Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEbymect
Kodiċi ATCA10BD15
Sustanzadapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
ManifatturAstraZeneca AB

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ebymect 5 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Ebymect 5 mg/1,000 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ebymect 5 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha dapagliflozin propanediol monohydrate ekwivalenti għal 5 mg dapagliflozin u 850 mg ta’ metformin hydrochloride.

Ebymect 5 mg/1,000 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha dapagliflozin propanediol monohydrate ekwivalenti għal 5 mg dapagliflozin u 1,000 mg ta’ metformin hydrochloride.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Ebymect 5 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli miksijin b’rita kannella, ibbuzzati fuq iż-żewġ naħat, 9.5 x 20 mm ovali, b’“5/850” minquxa fuq naħa u “1067” minquxa fuq in-naħa l-oħra.

Ebymect 5 mg/1,000 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli miksijin b’rita sofor, ibbuzzati fuq iż-żewġ naħat, 10.5 x 21.5 mm ovali, b’“5/1000” minquxa fuq naħa u “1069” minquxa fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ebymect huwa indikat għall-użu fl-adulti ta’ 18-il sena jew iktar bid-dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2 bħala żieda mad-dieta u l-eżerċizzju biex itejjeb il-kontroll gliċemiku

f’pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament bid-doża massima ttollerata ta’ metformin waħdu

f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu l-glukożju, inkluża l-insulina, f’pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament b’metformin u b’dawn il-prodotti mediċinali (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għat-tagħrif disponibbli dwar kombinazzjonijiet differenti)

f’pazjenti li diġà qegħdin jiġu kkurati bil-kombinazzjoni ta’ dapagliflozin u metformin bħala pilloli separati.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti b’funzjoni renali normali (GFR≥ 90 mL/min)

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq il-monoterapija ta’metformin jew metformin f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali li jbaxxu l-glukożju, inkluża l-insulina

Id-doża rakkomandata hija pillola waħda darbtejn kuljum. Kull pillola fiha doża fissa ta’ dapagliflozin u metformin (ara sezzjoni 2). Pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq metformin waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu l-glukożju, inkluża l-insulina, għandhom jirċievu doża totali ta’ kuljum ta’ Ebymect ekwivalenti għal 10 mg dapagliflozin, flimkien mad-doża totali ta’ kuljum ta’ metformin, jew l-eqreb doża terapewtikament xierqa li diġà tkun qiegħda tittieħed. Meta Ebymect jintuża f’kombinazzjoni mal-insulina jew ma’ sekretagoga tal-insulina bħal sulphonylurea, tista’ tiġi kkunsidrata doża iktar baxxa ta’ insulina jew ta’ sulphonylurea biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Għal pazjenti li jaqilbu minn pilloli separati ta’ dapagliflozin u metformin

Pazjenti li jaqilbu minn pilloli separati ta’ dapagliflozin (doża totali ta’ kuljum ta’ 10 mg) u metformin għal Ebymect għandhom jirċievu l-istess doża ta’ kuljum ta’ dapagliflozin u metformin li diġà tkun qiegħda tittieħed jew l-eqreb doża terapewtikament xierqa ta’ metformin.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

Mhuwiex rakkomandat aġġustament tad-doża għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif, GFR 60 – 89 mL/min. Id-doża massima ta’ kuljum hija ta’ 3000 mg ta’ metformin u preferibbilment għandha

tinqasam fi 2 – 3 dożi kuljum. Madankollu, jista' jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża b’rabta mat-tnaqqis fil- funzjoni renali. Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Ebymect, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill-inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl-anzjani, il- funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3-6 xhur.

Ebymect mhuwiex rakkomandat biex jintuża fuq pazjenti b’GFR < 60 ml/min (ara sezzjoni 4.4). L- effikaċja ta’ dapagliflozin tiddependi fuq il-funzjoni tal-kliewi, u l-effikaċja tonqos f’pazjenti b’indeboliment renali moderat u x’aktarx li tkun assenti f’pazjenti b’indeboliment renali sever.

Indeboliment tal-fwied

Dan il-prodott mediċinali ma għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.2).

Anzjani (≥ 65 sena)

Billi metformin jiġi parzjalment eliminat mill-kliewi, u billi pazjenti akbar fl-età għandhom iktar ċans li jsofru minn indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi, dan il-prodott mediċinali għandu jintuża b’kawtela iktar ma tiżdied l-età. Il-monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi huwa neċessarju sabiex jgħin fil-prevenzjoni ta’ aċidożi lattika assoċjata ma’metformin, b’mod partikolari f’pazjenti akbar fl-età (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). Ir-riskju ta’ tnaqqis tal-volum b’dapagliflozin għandu jitqies ukoll (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Minħabba l-esperjenza terapewtika limitata b’dapagliflozin f’pazjenti ta’ 75 sena jew ikbar, mhuwiex rakkomandat li tinbeda terapija f’din il-popolazzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Ebymect fit-tfal u l-adolexxenti minn età ta’ 0 sa < 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Ebymect għandu jingħata darbtejn kuljum mal-ikel biex jitnaqqsu r-reazzjonijiet avversi gastrointestinali assoċjati ma’ metformin.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Ebymect huwa kontraindikat f’pazjenti b’:

-sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1

-kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi dijabetika);

-stat dijabetiku ta’ qabel il-koma;

-insuffiċjenza renali severa (GFR <30 mL/min) (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2);

-kundizzjonijiet akuti li potenzjalment jistgħu jbiddlu l-funzjoni tal-kliewi bħalma huma:

-deidratazzjoni,

-infezzjoni severa,

-xokk;

-mard akut jew kroniku li jista’ jikkawża ipoksja tat-tessut bħalma huwa:

-insuffiċjenza kardijaka jew respiratorja,

-infart mijokardijaku reċenti,

-xokk;

-indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2);

-intossifikazzjoni akuta bl-alkoħol, alkoħoliżmu (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Ebymect m’għandux jintuża f’pazjenti bid-dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 1 jew għall-kura tal- ketoaċidożi dijabetika.

Aċidożi lattika

Aċidożi lattika, komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (dijarea severa jew rimettar, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), metformin għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’metformin. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara

sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija kkaratterizzata minn qtugħ ta’ nifs aċidotiku, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil-muskoli, astenija u ipotermija segwiti minn koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu metformin u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/L) u żieda fl-anion gap u l-proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Funzjoni renali

L-effikaċja ta’ dapagliflozin, li huwa komponent ta’ dan il-prodott mediċinali, tiddependi mill-funzjoni renali, u l-effikaċja tonqos f’pazjenti li jkollhom indeboliment renali moderat u aktarx li tkun assenti f’pazjenti b’indeboliment renali sever. Għaldaqstant, dan il-prodott mediċinali mhuwiex rrakkomandat biex jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali moderat sa sever (pazjenti b’GFR < 60 ml/min) ( ara sezzjoni 4.2).

Metformin jiġi eliminat mill-kliewi, u insuffiċjenza renali minn moderata għal qawwija żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika (ara sezzjoni 4.4).

Il-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi vvalutata:

Qabel ma tinbeda l-kura u regolarment wara dan (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, 5.1 u 5.2).

Għal funzjoni renali b’livelli GFR li jqarrbu dawk ta’ indeboliment renali moderat u f’pazjenti anzjani, tal-anqas darbtejn sa erba' darbiet fis-sena.

•Qabel ma jibdew jintużaw prodotti mediċinali fl-istess ħin li jistgħu jnaqqsu l-funzjoni tal-kliewi u mbagħad perjodikament wara dan

Jekk il-funzjoni renali taqa’ taħt GFR < 60 ml/min, il-kura għandha titwaqqaf.

Metformin huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR ta’ < 30 mL/min u għandu jintwaqqaf temporanjament jekk ikun hemm kundizzjonijiet li jbiddlu l-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.3).

Funzjoni renali mnaqqsa f’pazjenti akbar fl-età hija frekwenti u asintomatika. Għandha tiġi eżerċitata kawtela speċjali f’sitwazzjonijiet fejn il-funzjoni tal-kliewi tista’ tiġi mxekkla, pereżempju meta tinbeda terapija kontra l-pressjoni jew dijuretika jew meta tinbeda kura b’NSAID.

Użu f’pazjenti f’riskju minħabba nuqqas fil-volum, pressjoni baxxa tad-demm u/jew żbilanċi fl-elettroliti Minħabba l-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu, dapagliflozin iżid id-dijureżi assoċjata ma’ tnaqqis modest fil- pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 5.1), li jista’ jkun aktar qawwi f’pazjenti b’konċentrazzjonijiet għoljin ta’ glukożju fid-demm.

Dan il-prodott mediċinali mhuwiex irrakkomandat għall-użu f’pazjenti li qegħdin jirċievu dijuretiċi loop (ara sezzjoni 4.5) jew li għandhom nuqqas fil-volum, eż. minħabba mard akut (bħalma hu mard gastrointestinali).

Għandha tiġi eżerċitata kawtela f’pazjenti li għalihom, it-tnaqqis fil-pressjoni tad-demm ikkaġunat minn dapagliflozin jista’ jkun ta’ riskju, bħal pazjenti b’mard kardjovaskulari magħruf, pazjenti fuq terapija kontra l-pressjoni għolja li jkollhom passat mediku ta’ pressjoni tad-demm baxxa jew pazjenti akbar fl-età.

Għal pazjenti li qed jirċievu dan il-prodott mediċinali, f’każ ta’ kundizzjonijiet li jitfaċċaw minn żmien għal żmien li jistgħu jwasslu għal nuqqas fil-volum, huwa rrakkomandat monitoraġġ bir-reqqa tal-istatus tal-volum (eż. eżami fiżiku, kejl tal-pressjoni tad-demm, testijiet tal-laboratorju inkluż l-ematokrit) u tal- elettroliti. Huwa rrakkomandat li l-kura b’dan il-prodott mediċinali titwaqqaf temporanjament fil-każ ta’ pazjenti li jiżviluppaw tnaqqis fil-volum sakemm it-tnaqqis jiġi korrett (ara sezzjoni 4.8).

Ketoaċidożi dijabetika

Każijiet rari ta’ ketoaċidożi dijabetika (DKA), inklużi każijiet ta’ theddida għall-ħajja, ġew irrapportati fi provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq, ikkurati b’inibituri SGLT2, inkluż dapagliflozin. F’numru ta’ każijiet, il-preżentazzjoni tal-kundizzjoni kienet atipika b’żieda moderata biss fil-valuri tal-glucose fid- demm, inqas minn 14 mmol/L (250 mg/dL). Mhuwiex magħruf jekk id-DKA hijiex aktar probabbli li sseħħ b’dożi ogħla ta’ dapagliflozin.

Ir-riskju ta’ ketoaċidożi dijabetika għandu jitqies fil-każ ta’ sintomi mhux speċifiċi bħal dardir, rimettar, anorexja, uġigħ addominali, għatx eċċessiv, diffikultà biex tieħu nifs, konfużjoni, għeja mhux tas-soltu u ngħas. Il-pazjenti għandhom jiġu vvalutati għal ketoaċidożi minnufih jekk dawn is-sintomi jseħħu, irrispettivament mil-livell tal-glucose fid-demm.

F’pazjenti fejn hemm suspett jew dijanjożi tad-DKA, il-kura b’dapagliflozin għandha titwaqqaf minnufih.

Il-kura għandha tiġi interrotta f’pazjenti li jiġu rikoverati l-isptar għal proċeduri kirurġiċi maġġuri jew mard mediku serju akut. Fiż-żewġ każijiet, il-kura b’dapagliflozin tista’ terġa’ tinbeda ladarba l- kundizzjoni tal-pazjent tiġi stabbilizzata.

Qabel jinbeda dapagliflozin, għandhom jitqiesu fatturi fl-istorja tal-pazjent li jistgħu jippredisponu għal ketoaċidożi.

Pazjenti li jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ DKA jinkludu pazjenti b’riżerva baxxa tal-funzjoni taċ-ċellula beta (eż. pazjenti b’dijabete tat-tip 2 b’C-peptide baxx jew dijabete awtoimmuni moħbija fl-adulti (LADA) jew pazjenti bi storja ta’ pankreatite), pazjenti b’kundizzjonijiet li jwasslu għal teħid ristrett tal- ikel jew b’deidrazzjoni severa, pazjenti li għalihom id-dożi tal-insulina huma mnaqqsa u pazjenti b’żieda fir-rekwiżiti tal-insulina minħabba mard mediku akut, kirurġija jew abbuż mill-alkoħol. L-inibituri AGLT2 għandhom jintużaw b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Il-bidu mill-ġdid ta’ kura bl-inibitur SGLT2 f’pazjenti li kellhom DKA preċedenti waqt li jkunu fuq kura bl-inibitur SGLT2 mhuwiex rakkomandat, sakemm ma jiġix identifikat u riżolt fattur preċipitanti ċar ieħor.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dapagliflozin b’dijabete tat-tip 1 ma ġewx determinati u dapagliflozin m’għandux jintuża għall-kura f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 1. Dejta limitata minn provi kliniċi tissuġġerixxi li d-DKA sseħħ bi frekwenza komuni meta l-pazjenti b’dijabete tat-tip 1 jiġu kkurati b’inibituri SGLT2.

Infezzjonijiet fil-passaġġ urinarju

Infezzjonijiet fil-passaġġ urinarju kienu rrapportati b’mod aktar frekwenti għal dapagliflozin meta mqabbel ma’ plaċebo f’analiżi miġbura sa 24 ġimgħa (ara sezzjoni 4.8). Il-pjelonefrite ma kinitx komuni u seħħet bi frekwenza simili għal tal-kontroll. It-tneħħija tal-glukożju permezz tal-awrina tista’ tiġi assoċjata ma’ żieda fir-riskju ta’ infezzjoni fil-passaġġ urinarju; għaldaqstant, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif temporanju ta’ Ebymect waqt il-kura tal-pjelonefrite jew urosepsis.

Anzjani (≥ 65 sena)

Pazjenti akbar fl-età għandhom iktar ċans li jbatu minn indeboliment renali, u/jew li jiġu kkurati bi prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni għolja li jistgħu jikkaġunaw bidliet fil-funzjoni tal-kliewi bħalma huma impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin (ACE-I) u sustanzi li jimblokkaw ir-riċetturi angiotensin II ta’ tip 1 (ARB). L-istess rakkomandazzjonijiet għall-funzjoni renali japplikaw għal pazjenti akbar fl-età bħal fil-każ tal-pazjenti kollha (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, 4.8 u 5.1).

F’pazjenti ta’ ≥ 65 sena, proporzjon ikbar ta’ suġġetti li ġew ikkurati b’dapagliflozin kellhom reazzjonijiet avversi relatati ma’ indeboliment jew insuffiċjenza renali meta mqabbel ma’ plaċebo. L-aktar reazzjoni avversa rrapportata relatata mal-funzjoni renali kienet żidiet tal-kreatinina fis-serum, li l-biċċa l-kbira tagħhom kienu temporanji u riversibbli (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti akbar fl-età jistgħu jkunu f’riskju ikbar ta’ tnaqqis fil-volum u għandhom iżjed ċans li jiġu kkurati b’dijuretiċi. F’pazjenti ta’ ≥ 65 sena, proporzjon ikbar ta’ individwi kkurati b’dapagliflozin kellhom reazzjonijiet avversi relatati ma’ tnaqqis fil-volum (ara sezzjoni 4.8).

L-esperjenza terapewtika f’pazjenti ta’ 75 sena jew ikbar hija limitat. Mhuwiex rakkomandabbli li tinbeda terapija f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Insuffiċjenza kardijaka

L-esperjenza fl-NYHA klassi I-II hija limitata, u m’hemmx esperjenza ta’ studji kliniċi b’dapagliflozin fl- NYHA klassi III-IV.

Użu f’pazjenti kkurati bi pioglitazone

Filwaqt li aktarx li m’hemmx rabta kawżali bejn dapagliflozin u l-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.3), bħala miżura ta’ prekawzjoni, mhuwiex irrakkomandat li dan il-prodott mediċinali jintuża f’pazjenti li qegħdin jiġu kkurati fl-istess waqt bi pioglitazone. It-tagħrif epidemjoloġiku disponibbli għal pioglitazone jissuġġerixxi żieda ċkejkna fir-riskju ta’ kanċer fil-bużżieqa tal-awrina f’pazjenti dijabetiċi kkurati bi pioglitazone.

Żieda fl-ematokrit

Ġiet osservata żieda fl-ematokrit bil-kura b’dapagliflozin (ara sezzjoni 4.8); għaldaqstant, hija meħtieġa kawtela f’pazjenti li diġà għandhom ematokrit għoli.

Amputazzjonijiet tal-parti t’isfel tar-riġlejn

Fi studji kliniċi fit-tul li għadhom għaddejjin, ġiet osservata żieda fil-każijiet ta’ amputazzjoni tal-parti t’isfel tar-riġlejn (primarjament is-saba’ l-kbir tas-sieq) ma’ inibitur SGLT2 ieħor. Mhuwiex magħruf jekk dan jikkostitwixxix effett ta’ klassi. Bħal fil-każ tal-pazjenti dijabetiċi kollha, huwa importanti li l-pazjenti jiġu rrakkomandati fuq kura tas-saqajn preventiva ta’ rutina.

Eżami tal-awrina fil-laboratorju

Minħabba l-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu, pazjenti li jieħdu dan il-prodott mediċinali jittestjaw pożittiv għall-glukożju fl-awrina tagħhom.

Għoti ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill-kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Metformin għandu jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill- inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5.

Kirurġija

Metformin għandu jitwaqqaf fil-ħin ta’ kirurġija taħt anestesija ġenerali, fis-sinsla tad-dahar jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel 48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li tinbeda mill- ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli.

Bidla fl-istat kliniku ta’ pazjenti b’dijabete tat-tip 2 li diġà kienet ikkontrollata

Billi dan il-prodott mediċinali fih metformin, pazjent bid-dijabete tat-tip 2 li diġà kienet ikkontrollata tajjeb bih, li jiżviluppa anormalitajiet tal-laboratorju jew mard kliniku (speċjalment mard vag u mard mhux ċar biżżejjed) għandu jiġi eżaminat immedjatament għal evidenza ta’ ketoaċidożi jew aċidożi lattika. L-eżami għandu jinkludi l-elettroliti u l-ketoni fis-serum, il-glukożju fid-demm u, jekk indikat, il- livelli ta’ pH, lactate, pyruvate u meformin fid-demm. Jekk isseħħ aċidożi ta’ forma jew oħra, il-kura għandha titwaqqaf immedjatament u jinbdew miżuri korrettivi adattati.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-għoti ta’ dożi multipli ta’ dapagliflozin u metformin flimkien ma jbiddilx b’mod sinifikanti l- farmakokinetika ta’ dapagliflozin jew ta’ metformin f’individwi b’saħħithom.

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni bi Ebymect. Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu l- informazzjoni disponibbli dwar is-sustanzi attivi individwali.

Dapagliflozin

Interazzjonijiet farmakodinamiċi Dijuretiċi

Dan il-prodott mediċinali jista’ jkattar l-effett dijuretiku ta’ thiazide u dijuretiċi loop u jista’ jżid ir-riskju ta’ deidratazzjoni u pressjoni tad-demm baxxa (ara sezzjoni 4.4).

Insulina u segretagogi tal-insulina

L-insulina u s-segretagogi tal-insulina, bħalma huma sulphonylureas, jikkaġunaw l-ipogliċemija. Għaldaqstant, doża inqas ta’ insulina jew ta’ segretagogu tal-insulina tista’ tkun meħtieġa biex jitnaqqas ir-riskju tal-ipogliċemija meta użati flimkien ma’ dapagliflozin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Il-metaboliżmu ta’ dapagliflozin jsir primarjament permezz tal-konjugazzjoni ma’ glucuronide medjata b’UDP-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Fi studji in vitro, dapagliflozin la impedixxa cytochrome P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, u lanqas induċa CYP1A2, CYP2B6 jew CYP3A4. Għalhekk, dan il-prodott mediċinali mhuwiex mistenni li jbiddel it-tneħħija metabolika ta’ prodotti mediċinali mogħtija flimkien li huma metabolizzati b’dawn l-enzimi.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq dapagliflozin

Studji dwar l-interazzjoni li saru fuq individwi b’saħħithom, prinċipalment bl-użu ta’ disinn ta’ doża waħda, jissuġġerixxu li l-farmakokinetika ta’ dapagliflozin ma titbiddilx b’pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, hydrochlorothiazide, bumetanide, valsartan, jew simvastatin.

Wara l-għoti ta’ dapagliflozin flimkien ma’ rifampicin (induttur ta’ diversi trasportaturi attivi u enzimi li jaħdmu fil-metaboliżmu tal-mediċini) ġie osservat tnaqqis ta’ 22 % fl-esponiment sistemiku ta’ dapagliflozin (AUC), imma mingħajr effett kliniku sinifikanti fuq it-tneħħija tal-glukożju fl-awrina f’24 siegħa. Ma huwa rrakkomandat ebda aġġustament. Mhuwiex mistenni xi effett kliniku rilevanti b’indutturi oħrajn (eż. carbamazepine, phenytoin, phenobarbital).

Wara l-għoti ta’ dapagliflozin flimkien ma’ mefenamic acid (impeditur ta’ UGT1A9), ġiet innotata żieda ta’ 55 % fl-esponiment sistemiku ta’ dapagliflozin, imma mingħajr effett kliniku sinifikanti fuq it-tneħħija tal-glukożju fl-awrina f’24 siegħa. Ma huwa rrakkomandat ebda aġġustament fid-doża.

L-effett ta’ dapagliflozin fuq prodotti mediċinali oħrajn

Fi studji dwar l-interazzjoni li saru fuq individwi b’saħħithom, prinċipalment bl-użu ta’ disinn ta’ doża waħda, dapagliflozin ma biddilx il-farmakokinetika ta’ pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, hydrochlorothiazide, bumetanide, valsartan, digoxin (sostrat ta’ P-gp) jew warfarin (S-warfarin, sostrat ta’ CYP2C9), jew l-effetti antikoagulanti ta’ warfarin kif imkejlin mill-INR. Il-kombinazzjoni ta’ doża waħda ta’ 20 mg ta’ dapagliflozin u simvastatin (sostrat ta’ CYP3A4) irriżultat f’żieda ta’ 19 % fl-AUC ta’ simvastatin u 31 % fl-AUC ta’ simvastatin acid. Iż-żieda fl-esponimenti ta’ simvastatin u simvastatin acid mhijiex meqjusa klinikament rilevanti.

Interazzjonijiet oħrajn

L-effetti tat-tipjip, tad-dieta, ta’ prodotti erbali u tal-użu tal-alkoħol fuq il-farmakokinetika ta’ dapagliflozin ma ġewx studjati.

Interferenza ma’ assaġġ ta’ 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Il-monitoraġġ tal-kontroll gliċemiku b’assaġġ ta’ 1,5-AG mhuwiex irrakkomandat peress li r-riżultati mkejla ta’ 1,5-AG mhumiex affidabbli fil-valutazzjoni tal-kontroll gliċemiku f’pazjenti li jieħdu inibituri SGLT2. Uża metodi alternattivi biex timmonitorja l-kontroll gliċemiku.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji dwar l-interazzjoni saru biss fuq adulti.

Metformin

Użu fl-istess waqt mhuwiex rakkomandat

Sustanzi katajoniċi li jiġu eliminati permezz ta’ tnixxija mit-tubuli tal-kliewi (eż. cimetidine) jistgħu jinteraġixxu ma’ metformin billi jikkompetu għal sistemi komuni ta’ trasport tubulari renali. Studju li sar fuq seba’ voluntieri normali b’saħħithom wera li cimetidine, mogħti f’dożi ta’ 400 mg darbtejn kuljum, żied l-esponiment sistemiku (AUC) ta’ metfromin b’50 % u Cmax b’81 %. Għaldaqstant, meta jingħataw fl- istess ħin prodotti mediċinali katajoniċi li jiġu eliminati permezz ta’ tnixxija mit-tubuli tal-kliewi, għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ mill-qrib tal-kontroll gliċemiku, aġġustament tad-doża skont il-pożoloġija rrakkomandata u tibdil fil-kura dijabetika.

Alkoħol

Intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ aċidożi lattika, b’mod partikulari f’każijiet ta’ sawm, malnutrizzjoni jew indeboliment epatiku (ara sezzjoni 4.4). Għandu jiġi evitat il-konsum tal- alkoħol u ta’ prodotti mediċinali li fihom l-alkoħol.

Sustanzi ta’ kuntrast bil-jodju

L-għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast bil-jodju jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mis- sustanzi ta’ kuntrast, li jwassal għall-akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Ebymect irid jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Taħlita li tirrikjedi prekawzjonijiet għall-użu

Il-glukokortikojdi (mogħtija permezz ta’ rotot sistemiċi u lokali), l-agonisti beta-2, u d-dijuretiċi għandhom attività ipergliċemika intrinsika. Il-pazjent għandu jiġi infurmat u għandu jsir monitoraġġ aktar frekwenti tal-glukożju fid-demm, speċjalment fil-bidu tal-kura bi prodotti mediċinali bħal dawn. Jekk ikun meħtieġ, id-doża tal-prodott mediċinali li jbaxxi l-glukożju għandha tiġi aġġustata waqt it-terapija bil- prodott mediċinali l-ieħor u malli jitwaqqaf.

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ metformin, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

L-insulina u s-sekretagogi tal-insulina

L-insulina u s-sekretagogi tal-insulina, bħas-sulphonylureas, jikkawżaw l-ipogliċemija. Għalhekk tista’ tkun meħtieġa doża aktar baxxa ta’ insulina jew ta’ sekretagogu tal-insulina biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta jintuża flimkien ma’ metformin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8)

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemm ebda tagħrif dwar l-użu ta’ Ebymect jew dapagliflozin f’nisa tqal. Studji fuq firien ikkurati b’dapagliflozin urew effett tossiku fl-iżvilupp tal-kliewi fil-perjodu ta’ żmien li jikkorrispondi mat-tieni u t-tielet trimestru tat-tqala umana (ara sezzjoni 5.3). Għalhekk, l-użu ta’ dan il-prodott mediċinali matul it- tieni u t-tielet trimestru tat-tqala mhuwiex irrakkomandat. Ammont limitat ta’ tagħrif mill-użu ta’ metformin f’nisa tqal ma jindikax riskju akbar ta’ malformazzjonijiet konġenitali. Studji dwar metformin fl-annimali ma jindikawx effetti ta’ ħsara fir-rigward tat-tqala, l-iżvilupp tal-embriju jew tal-fetu, il-ħlas jew l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Meta l-pazjenta tippjana li tinqabad tqila, u waqt it-tqala, huwa rakkomandat li d-dijabete ma tiġix ikkontrollata b’dan il-prodott mediċinali, iżda tintuża l-insulina biex il-livelli tal-glukożju fid-demm jinżammu kemm jista’ jkun qrib in-normal, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ malformazzjonijiet tal-fetu assoċjati ma’ livelli abnormali ta’ glukożju fid-demm.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk dan il-prodott mediċinali jew dapagliflozin (u/jew il-metaboliti tiegħu) jiġux eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. It-tagħrif farmakodinamiku/tossikoloġiku disponibbli fl-annimali wera t- tneħħija ta’ dapagliflozin/metaboliti mal-ħalib, kif ukoll effetti medjati b’mod farmakoloġiku fi frieħ li treddgħu (ara sezzjoni 5.3). Metformin jiġi eliminat f’ammonti żgħar fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ma jistax jiġi eskluż xi riskju għat-trabi tat-twelied / tfal żgħar .

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

L-effett ta’ dan il-prodott mediċinali jew dapagliflozin fuq il-fertilità fil-bnedmin ma ġiex studjat. F’firien irġiel u nisa, dapagliflozin ma wera ebda effett fuq il-fertilità fi kwalunkwe doża li ġiet ittestjata. Għal metformin, studji fl-annimali ma wrewx tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Dapagliflozin jew metformin ma għandhomx influwenza, jew għandhom influwenza negliġibbli, fuq il- ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissijin dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija meta dan il-prodott mediċinali jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jbaxxu l-glukożju li huma magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Intwera li Ebymect huwa bijoekwivalenti għal dapagliflozin u metformin amministrati flimkien (ara sezzjoni 5.2). Ma saret ebda prova klinika terapewtika bil-pilloli Ebymect.

Dapagliflozin flimkien ma’ metformin

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

F’analiżi ta’ 5 studji kkontrollati bi plaċebo dwar dapagliflozin miżjud ma’ metformin, ir-riżultati ta’ sigurtà kienu simili għal dawk tal-analiżi miġbura speċifikata minn qabel ta’ 12-il studju dwar dapagliflozin kkontrollati bi plaċebo (ara Dapagliflozin, Sommarju tal-profil ta’ sigurtà hawn taħt). Ma ġewx identifikati reazzjonijiet avversi għall-grupp ta’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin meta mqabblin ma’ dawk irrappurtati għall-komponenti individwali. Fl-analiżi miġbura separata dwar dapagliflozin bħala żieda ma’ metformin, 623 individwu ġew ittrattati b’10 mg dapagliflozin bħala żieda ma’ metformin u 523 ġew ittrattati bi plaċebo ma’ metformin.

Dapagliflozin

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

F’analiżi miġbura speċifikata minn qabel ta’ 13-il studju kkontrollati bi plaċebo, 2,360 individwu ġew ikkurati b’10 mg dapagliflozin u 2,295 ġew ittrattati bi plaċebo.

L-aktar reazzjoni avversa li ġiet irrapportata b’mod frekwenti kienet l-ipogliċemija, li kienet tiddependi fuq it-tip ta’ terapija ta’ sfond użata f’kull studju. Il-frekwenza ta’ episodji minuri ta’ ipogliċemija kienet simili bejn il-gruppi tal-kura, inkluż il-plaċebo, bl-eċċezzjonijiet ta’ studji b’terapiji addizzjonali b’sulphonylurea (SU) u bl-insulina. Terapiji mħalltin b’sulphonylurea u b’żieda ta’ insulina kellhom rati ogħla ta’ ipogliċemija (ara Ipogliċemija hawn taħt).

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew identifikati fil-provi kliniċi ta’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin kkontrollati bi plaċebo, fil-provi kliniċi ta’ dapagliflozin u fil-provi kliniċi ta’ metformin, u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Ebda waħda minnhom ma nstabet li kellha x’taqsam mad-doża. Ir-reazzjonijiet avversi mniżżlin hawn taħt huma kklassifikati skont il-frekwenza u skont is-sistema tal-klassifika tal- organi. Il-kategoriji tal-frekwenza huma definiti skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi fi prova klinika ta’ rilaxx immedjat ta’ dapagliflozin u metformin u f’dejta wara t-tqegħid fis-suqa

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari ħafna

klassifikazzjoni

 

 

 

 

 

tal-organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Vulvovaginite,

Infezzjoni

 

 

infestazzjonijiet

 

balanite u

fungali**

 

 

 

 

infezzjonijiet

 

 

 

 

 

ġenitali

 

 

 

 

 

relatati*,b,c

 

 

 

 

 

Infezzjoni fil-

 

 

 

 

 

passaġġ

 

 

 

 

 

urinarju*,b,d

 

 

 

Disturbi fil-

Ipogliċemija

 

Tnaqqis fil-

Ketoaċidożi

Aċidożi lattika

metaboliżmu u

(meta użat ma’

 

volumb,e

dijabetika

Defiċjenza ta’

n-nutrizzjoni

SU jew mal-

 

Għatx**

k

vitamina B12

 

insulina)b

 

 

 

h,§

Disturbi fis-

 

Disturb fit-

 

 

 

sistema nervuża

 

togħma§

 

 

 

 

 

Sturdament

 

 

 

Disturbi gastro-

Sintomi

 

Stitikezza**

 

 

intestinali

gastrointestinalii,§

 

Ħalq xott**

 

 

Disturbi fil-fwied

 

 

 

 

Disturbi fil-

u fil-marrara

 

 

 

 

funzjoni tal-

 

 

 

 

 

fwied§

 

 

 

 

 

Epatite§

Disturbi fil-ġilda

 

Raxxl

 

 

Urtikarja§

u fit-tessuti ta’

 

 

 

 

Eritema§

taħt il-ġilda

 

 

 

 

Prurite§

Disturbi muskolu-

 

Uġigħ fid-

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

dahar*

 

 

 

tessuti

 

 

 

 

 

konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

Disurja

Nokturja**

 

 

u fis-sistema

 

Poliurja*,f

Indeboliment

 

 

urinarja

 

 

fil-kliewi**,b

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

Prurite

 

 

sistema

 

 

vulvovaġinali

 

 

riproduttiva u

 

 

**

 

 

 

 

Prurite

 

 

fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

ġenitali**

 

 

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni Rari

Rari ħafna

klassifikazzjoni

 

 

 

 

tal-organi

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fl-

Żieda tal-

 

 

 

ematokritg

kreatinina fid-

 

 

 

Tnaqqis fl-

demm**,b

 

 

 

eliminazzjon

Żieda tal-urea

 

 

 

i tal-

fid-demm**

 

 

 

kreatinina

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

mill-kliewib

**

 

 

 

Dislipidemjaj

 

 

aIt-tabella turi reazzjonijiet avversi identifikati minn dejta sa 24 ġimgħa (perjodu qasir) irrispettivament mis-salvataġġ gliċemiku, ħlief dawk immarkati b’§, li għalihom il-kategoriji tar-reazzjonijiet avversi u tal-frekwenza huma bbażati fuq informazzjoni mis-Sommarju tal-Karatterisiċi tal-prodott ta’ metformin disponibbli fl-Unjoni Ewropea.

bAra s-subsezzjoni korrispondenti hawn taħt għal iktar informazzjoni.

cVulvovaginite, balanite u infezzjonijiet ġenitali relatati jinkludu, eż. it-termini ppreferuti predefiniti: infezzjoni mikotika vulvovaġinali, infezzjoni vaġinali, balanite, infezzjoni fungali ġenitali, kandidjażi vulvovaġinali, vulvovaginite, balanite candida, kandidjażi ġenitali, infezzjoni ġenitali, infezzjoni ġenitali fl-irġiel, infezzjoni fil-pene, vulvite, vaginite batterjali, axxessi vulvali.

d Infezzjoni tal-passaġġ urinarju tinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin, elenkati f’ordni skont il-frekwenza rrapportata: infezzjoni fil-passaġġ urinarju, ċistite, infezzjoni tal-passaġġ urinarju b’Escherichia, infezzjoni tal-passaġġ ġenitourinarju, pajelonefrite, trigonite, uretrite, infezzjoni tal-kliewi u prostatite. eTnaqqis fil-volum jinkludi, eż. it-termini ppreferuti predefiniti: deidratazzjoni, ipovolemija, pressjoni baxxa.

fPoliurja tinkludi t-termini ppreferuti: pollakurja, poliurja, żieda fil-produzzjoni tal-awrina.

gIl-bidliet medji mil-linja bażi fl-ematokrit kienu 2.30 % għal 10 mg dapagliflozin kontra -0.33 % għal plaċebo. Valuri tal-ematokrit >55 % ġew irrapportati f’1.3 % tal-individwi kkurati b’10 mg dapagliflozin

meta mqabbel ma’ 0.4 % tal-individwi fuq plaċebo

hIl-kura fit-tul b’metformin ġiet assoċjata ma’ tnaqqis fl-assorbiment tal-vitamina B12 li rari ħafna jista’ jwassal għal defiċjenza klinikament sinifikanti tal-vitamina B12 (eż. anemija megaloblastika).

iSintomi gastrointestinali bħal dardir, rimettar, dijarea, uġigħ addominali u nuqqas ta’ aptit iseħħu l-iktar frekwenti matul il-bidu tat-terapija u fil-biċċa l-kbira tal-każi jitfejqu spontanjament.

j Il-bidla medja perċentwali mil-linja bażi għal 10 mg dapagliflozin meta mqabbla ma’ plaċebo, rispettivament, kienet:

kolesterol totali 2.5 % kontra 0.0 %; kolesterol HDL 6.0 % kontra 2.7 %; kolesterol LDL 2.9 % kontra - 1.0 %; trigliċeridi -2.7 % kontra – 0.7 %.

k Ara sezzjoni 4.4

lPermezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq bl-użu ta’ dapagliflozin, ġiet identifikata reazzjoni avversa. Raxx jinkludi t-termini ppreferuti li ġejjin, elenkati skont il-frekwenza fi provi kliniċi: raxx, raxx ġeneralizzat, raxx pruritiku, raxx makulari, raxx makulo-papulari, raxx pustulari, raxx vexxikulari, u raxx eretematuż. Fi provi kliniċi attivi u kkontrollati bi plaċebo (dapagliflozin, N=5936, Kull kontroll, N=3403), il-frekwenza tar-raxx kienet simili għal dapagliflozin (1.4%) u kull kontroll (1.4%), rispettivament.

*Irrapportati f’≥ 2 % tal-individwi u ≥ 1 % aktar u għallinqas 3 individwi aktar ikkurati b’10 mg dapagliflozin meta mqabbel ma’ plaċebo.

**Irrapportati mill-investigaturi bħala possibbilment relatati, probabbilment relatati jew relatati mal-kura tal-istudju u rrapportati f’≥ 0.2 % tal-individwi u ≥ 0.1 % iktar u mill-inqas 3 individwi iktar ittrattati b’10 mg dapagliflozin meta mqabbla ma’ plaċebo.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Dapagliflozin flimkien ma’ metformin

Ipogliċemija

Fi studji b’dapagliflozin f’kombinazzjoni ta’ żieda ma’ metformin, ġew irrapportati episodji minuri ta’ ipogliċemija fi frekwenzi simili għal tal-grupp ikkurat b’10 mg dapagliflozin flimkien ma’ metformin (6.9 %) u fil-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ metformin (5.5 %). Ma ġewx irrappurtati avvenimenti maġġuri ta’ ipogliċemija.

F’żieda għal studju ta’ metformin u sulphonylurea, sa 24 ġimgħa, ġew irrapportati episodji minuri ta’ ipogliċemija fi 12.8 % tal-individwi li rċevew dapagliflozin 10 mg u metformin u sulphonylurea u fi 3.7 % tal-individwi li rċevew plaċebo u metformin u sulphonylurea. Ma ġie rrapportat ebda avveniment maġġuri ta’ ipogliċemija.

Dapagliflozin

Ipogliċemija

Il-frekwenza tal-ipogliċemija kienet tiddependi fuq it-tip ta’ terapija ta’ sfond użata f’kull studju.

Għal studji dwar dapagliflozin bħala żieda ma’ metformin jew bħala żieda ma’ sitagliptin (b’metformin jew mingħajru), il-frekwenza ta’ episodji minuri ta’ ipogliċemija kienet simili (< 5 %) bejn il-gruppi ta’ kura, inkluż il-plaċebo sa 102 ġimgħat ta’ kura. Fl-istudji kollha, avvenimenti maġġuri ta’ ipogliċemija ma kinux komuni u kienu paragunabbli bejn il-gruppi kkurati b’dapagliflozin jew bi plaċebo. Fi studju b’terapija ta’ żieda bl-insulina, ġew osservati rati ogħla ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.5).

Fi studju dwar żieda mal-insulina sa 104 ġimgħat, ġew irrapportati episodji maġġuri ta’ ipogliċemija f’0.5 % u 1.0 % tal-individwi f’10 mg dapagliflozin flimkien mal-insulina fil-ġimgħat 24 u 104,

rispettivament, u f’0.5 % tal-individwi ttrattati bi gruppi ta’ plaċebo flimkien mal-insulina fil-ġimgħat 24 u 104. Fil-ġimgħat 24 u 104, ġew irrapportati episodji minuri ta’ ipogliċemija, rispettivament, f’40.3 % u fi 53.1 % tal-individwi li rċevew 10 mg dapagliflozin flimkien mal-insulina u f’34.0 % u f’41.6 % tal- pazjenti li rċevew plaċebo flimkien mal-insulina.

Tnaqqis fil-volum

Ġew irrapportati reazzjonijiet relatati ma’ tnaqqis fil-volum (inklużi, rapporti ta’ idratazzjoni, ipovolemija jew pressjoni baxxa) f’1.1 % u 0.7 % tal-pazjenti li rċevew 10 mg dapagliflozin u plaċebo, rispettivament; reazzjonijiet serji seħħew f’< 0.2 % tal-pazjenti mqassmin bejn 10 mg dapagliflozin u plaċebo (ara sezzjoni 4.4).

Vulvovaginitis, balanite u infezzjonijiet ġenitali relatati

Ġew irrapportati vulvovaġinite, balanite u infezzjonijiet ġenitali relatati f’5.5 % u f’0.6 % tal-pazjenti li rċevew 10 mg dapagliflozin u plaċebo, rispettivament. Ħafna mill-infezzjonijiet kienu ħfief għal moderati, u l-pazjenti rrispondew għal kors inizjali ta’ kura standard u rarament wasslu għall-waqfien mill-kura b’dapagliflozin. Dawn l-infezzjonijiet kienu aktar frekwenti fin-nisa (8.4 % u 1.2 % għal dapagliflozin u plaċebo, rispettivament), u individwi b’passat mediku ta’ mard kellhom iktar ċans ta’ infezzjoni li tirrepeti ruħha.

Infezzjonijiet fil-passaġġ urinarju

L-infezzjonijiet fil-passaġġ urinarju ġew irrapportati b’mod aktar frekwenti għal dapagliflozin meta mqabbel ma’ plaċebo (4.7 % kontra 3.5 %, rispettivament; ara sezzjoni 4.4). Ħafna mill-infezzjonijiet kienu ħfief għal moderati, u l-pazjenti rrispondew għal kors inizjali ta’ kura standard u rarament wasslu f’waqfien mill-kura b’dapagliflozin. Dawn l-infezzjonijiet kienu aktar frekwenti fin-nisa, u individwi b’passat mediku preċedenti ta’ mard kellhom iktar ċans ta’ infezzjoni li tirrepeti ruħha.

Żieda fil-kreatinina

Reazzjonijiet avversi għall-mediċina relatati ma’ żieda fil-kreatinina ġew raggruppati (eż. tnaqqis fl- eliminazzjoni tal-kreatinina mill-kliewi, indeboliment renali, żieda tal-kreatinina fid-demm u rata mnaqqsa ta’ filtrazzjoni glomerulari). Dan ir-raggruppament ta’ reazzjonijiet ġie rrapportat fi 3.2 % u f’1.8 % tal- pazjenti li rċevew dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament. F’pazjenti b’funzjoni renali normali jew b’indeboliment renali ħafif (eGFR tal-linja bażi ≥ 60 mL/min/1.73 m2) dan ir-raggruppament ta’ reazzjonijiet ġie rrapportat f’1.3 % u 0.8 % tal-pazjenti li rċevew dapagliflozin 10 mg u plaċebo, rispettivament. Dawn ir-reazzjonijiet kienu aktar komuni f’pazjenti b’eGFR tal-linja bażi ≥ 30 u < 60 mL/min/1.73 m2 (18.5 % dapagliflozin 10 mg vs 9.3 % plaċebo).

Evalwazzjoni ulterjuri tal-pazjenti li kellhom avvenimenti avversi relatati mal-kliewi uriet li ħafna kellhom tibdil fil-kreatinina fis-serum ta’ ≤ 0.5 mg/dL mil-linja bażi. Iż-żidiet fil-kreatinina kienu ġeneralment temporanji matul kura kontinwa jew riversibbli wara t-twaqqif tal-kura.

Ormon tal-paratirojde (PTH)

Ġew osservati żidiet żgħar fil-livelli ta’ PTH fis-serum, biż-żidiet ikunu ikbar f’individwi b’konċentrazzjonijiet ta’ PTH ogħla fil-linja bażi . Il-kejl tad-densità minerali tal-għadam f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali jew b’mard ħafif ma wera ebda telf tal-għadam wara perjodu ta’ kura ta’ sentejn.

Mard malinn

Waqt provi kliniċi, il-proporzjon totali ta’ pazjenti b’tumuri malinni jew mhux speċifikati kien simili bejn dawk ikkurati b’dapagliflozin (1.50 %) u dawk ikkurati bi plaċebo/prodott ta’ paragun (1.50 %), u ma kienx hemm sinjal ta’ karċinoġenità jew mutaġeniċità fid-dejta minn annimali (ara sezzjoni 5.3). Meta ġew ikkunsidrati l-każi ta’ tumuri li seħħew fis-sistemi ta’ organi differenti, ir-riskju relattiv assoċjat ma’ dapagliflozin kien ta’ iktar minn wieħed għal xi tumuri (fil-bużżieqa tal-awrina, fil-prostata, fis-sider) u ta’ inqas minn 1 għal oħrajn (eż. fid-demm u fis-sistema limfatika, fl-ovarji u fil-passaġġ renali), b’mod li ma rriżultatx żieda ġenerali fir-riskju ta’ tumur assoċjata ma’ dapagliflozin. Iż-żieda jew it-tnaqqis fir-riskju ma kinitx statistikament sinifikanti f’xi waħda mis-sistemi tal-organi. Meta jitqiesu n-nuqqas ta’ sejbiet ta’ tumuri fi studji mhux kliniċi kif ukoll il-perjodu qasir bejn l-ewwel esponiment għall-mediċina u d- dijanjożi tat-tumur, aktarx li m’hemmx relazzjoni kawżali. Billi l-iżbilanċ numeriku tat-tumuri fis-sider, fil-bużżieqa tal-awrina u fil-prostata għandu jiġi kkunsidrat b’kawtela, se jiġi investigat iktar fi studji wara l-awtorizzazzjoni.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (≥ 65 sena)

F’pazjenti ta’ ≥ 65 sena, ġew irrappurtati reazzjonijiet avversi relatati ma’ indeboliment jew insuffiċjenza renali fi 7.7 % tal-individwi ttrattati b’dapagliflozin u f’3.8 % tal-individwi ttrattati bi plaċebo (ara sezzjoni 4.4). L-iktar reazzjoni avversa komuni li ġiet irrapportata marbuta mal-funzjoni renali kienet iż- żieda tal-kreatinina fis-serum. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn ir-reazzjonijiet kienu temporanji u riversibbli. F’pazjenti ta’ ≥ 65 sena, ġew irrapportati reazzjonijiet avversi ta’ tnaqqis fil-volum, irrapportati l-aktar bħala pressjoni tad-demm baxxa, f’1.7 % u f’0.8 % tal-individwi ttrattati b’dapagliflozin u ta’ dawk ittrattati bi plaċebo, rispettivament (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni ta’ dan il-prodott mediċinali. Dan jippermetti l-monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla fAppendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

It-tneħħija ta’ dapagliflozin bl-emodijaliżi ma ġietx studjata. L-aktar metodu effettiv biex jitneħħew metformin u l-lactate huwa l-emodijaliżi.

Dapagliflozin

Dapagliflozin ma weriex tossiċità f’individwi b’saħħithom f’dożi singoli orali sa 500 mg (50 darba iktar mid-doża massima rrakkomandata għall-bnedmin). Dawn l-individwi kellhom il-glukożju perċepibbli fl- awrina għal perjodu ta’ żmien relatat mad-doża (mill-inqas 5 ijiem għad-doża ta’ 500 mg), mingħajr rapporti ta’ deidratazzjoni, pressjoni baxxa jew żbilanċ fl-elettroliti, u mingħajr effett klinikament sinifikanti fuq l-intervall QTc. L-inċidenza tal-ipogliċemija kienet simili għal ta’ plaċebo. Fi studji kliniċi li fihom ingħatat doża kuljum sa 100 mg (10 darbiet iktar mid-doża massima rrakkomandata għall- bnedmin) għal ġimagħtejn lil individwi b’saħħithom u lil individiwi b’dijabete tat-tip 2, l-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ftit ogħla minn plaċebo u ma kinitx relatata mad-doża. Ir-rati ta’ avvenimenti avversi, inklużi d-deidratazzjoni u l-pressjoni baxxa, kienu simili għal plaċebo, u ma kienx hemm bidliet klinikament sinifikanti relatati mad-doża fil-paramentri tal-laboratorju, inklużi l-elettroliti fis-serum u l- bijomarkaturi tal-funzjoni renali.

F’każ ta’ doża eċċessiva, għandha tinbeda kura ta’ appoġġ adatta skont ma jitlob l-istat kliniku tal-pazjent.

Metformin

Doża eċċessiva għolja jew riskji konkomitanti ta’ metformin jistgħu jwasslu għal aċidożi lattika. L-aċidożi lattika hija emerġenza medika u għandha tiġi ttrattata l-isptar.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete, kombinazzjonijiet ta’ mediċini orali li jbaxxu l-glukożju fid-demm, Kodiċi ATC: A10BD15

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ebymect jgħaqqad żewġ prodotti mediċinali għal kontra l-ipergliċemija b’mekkaniżmi ta’ azzjoni differenti u kumplimentari biex itejjeb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 2: dapagliflozin, impeditur tal-kotrasportatur 2 tas-sodium-glucose (SGLT2), u metformin hydrochloride, membru tal- klassi biguanide.

Dapagliflozin

Dapagliflozin huwa impeditur qawwi ħafna (Ki: 0.55 nM), selettiv u riversibbli, tal-kotrasportatur 2 tas- sodium-glucose (SGLT2).

L-SGLT2 huwa espress b’mod selettiv fil-kliewi, mingħajr ebda espressjoni perċepita f’iktar minn 70 tessut ieħor, inklużi l-fwied, il-muskoli skeletali, it-tessut xaħmi, is-sider, il-bużżieqa tal-awrina u l-moħħ. SGLT2 huwa t-trasportatur predominanti responsabbli għar-riassorbiment tal-glukożju mill-filtrat tal- glomeruli lura fiċ-ċirkulazzjoni. Minkejja l-preżenza tal-ipergliċemija fid-dijabete tat-tip 2, ir- riassorbiment tal-glukożju ffiltrat jibqa’ sejjer. Dapagliflozin itejjeb il-livelli tal-glukożju fil-plasma kemm waqt is-sawm kif ukoll wara l-ikel billi jnaqqas ir-riassorbiment renali tal-glukożju u jwassal għat-tneħħija

tal-glukożju mal-awrina. Din it-tneħħija tal-glukożju (effett glukuretiku) tiġi osservata wara l-ewwel doża, tibqa’ għaddejja matul l-intervall ta’ 24 siegħa fid-doża, u tinżamm matul il-kura. L-ammont ta’ glukożju mneħħi permezz tal-kliewi bis-saħħa ta’ dan il-mekkaniżmu jiddependi fuq il-konċentrazzjoni tal-glukożju fid-demm u fuq il-GFR. Dapagliflozin ma jxekkilx il-produzzjoni endoġena normali tal-glukożju bħala rispons għall-ipogliċemija. Dapagliflozin jaġixxi indipendentament mit-tnixxija tal-insulina u mill-azzjoni tal-insulina. Ġie osservat titjib fil-mudell omeostatiku ta’ valutazzjoni għall-funzjoni taċ-ċelluli beta (HOMA beta-cell) fi studji kliniċi b’dapagliflozin.

It-tneħħija tal-glukożju mal-awrina (glukureżi) indotta minn dapagliflozin hija assoċjata ma’ telf ta’ kaloriji u tnaqqis fil-piż. L-impediment tat-trasport tal-glukożju flimkien mas-sodju minnħabba dapagliflozin huwa assoċjat ukoll ma’ dijureżi ħafifa u natrijureżi temporanja.

Dapagliflozin ma jimpedixxix trasportaturi oħrajn tal-glukożju li huma importanti għat-trasport tal- glukożju f’tessuti periferali u huwa > 1,400 darba iktar selettiv għal SGLT2 milli għal SGLT1, it- trasportatur ewlieni fil-musrana li huwa responsabbli għall-assorbiment tal-glukożju.

Metformin

Metformin huwa biguanide b’effetti għal kontra l-ipergliċemija, li jbaxxi l-glukożju fil-plażma kemm fuq livell bażali kif ukoll wara l-ikel. Ma jistimulax it-tnixxija tal-insulina u għalhekk ma jipproduċix ipogliċemija.

Metformin jista’ jaġixxi permezz ta’ tliet mekkaniżmi:

-bit-tnaqqis tal-produzzjoni tal-glukożju fil-fwied billi jimpedixxi l-glukoneoġenesi u l- glikoġenoliżi;

-billi jżid bi ftit is-sensittività għall-insulina, u b’hekk itejjeb it-teħid u l-użu periferiku tal-glukożju fil-muskoli;

-billi jittardja l-assorbiment intestinali tal-glukożju.

Metformin jistimula s-sinteżi tal-glikoġen intraċellulari billi jaġixxi fuq glycogen synthase. Metformin iżid il-kapaċità ta’ trasport minn ġol-membrana ta’ tipi speċifiċi ta’ trasportaturi tal-glukożju (GLUT-1 u GLUT-4).

Effetti farmakodinamiċi

Dapagliflozin

Ġew osservati żidiet fl-ammont ta’ glukożju mneħħi mal-awrina f’individwi b’saħħithom u f’individwi bid-dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2 wara l-għoti ta’ dapagliflozin. Bejn wieħed u ieħor tneħħew 70 g ta’ glukożju mal-awrina kuljum (korrispondenti għal 280 kcal kuljum) b’doża ta’ 10 mg dapagliflozin kuljum f’pazjenti bid-dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2 għal 12-il ġimgħa. Dehret evidenza ta’ tneħħija sostnuta ta’ glukożju f’individwi bid-dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2 li ngħataw 10 mg dapagliflozin kuljum sa żmien sentejn.

It-tneħħija tal-glukożju mal-awrina b’dapagliflozin twassal ukoll għal dijureżi ożmotika u żidiet fil-volum tal-awrina f’pazjenti bid-dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2. Iż-żidiet fil-volum tal-awrina f’pazjenti bid- dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2 li ġew ittrattati b’10 mg dapagliflozin kienu sostnuti wara 12-il ġimgħa u kienu jammontaw għal madwar 375 mL kuljum. Iż-żieda fil-volum tal-awrina kienet assoċjata ma’ żieda ċkejkna u temporanja fit-tneħħija tas-sodju urinarju li ma kinitx assoċjata ma’ bidliet fil- konċentrazzjonijiet tas-sodju fis-serum.

It-tneħħija tal-uric acid mal-awrina żdiedet ukoll b’mod temporanju (għal 3-7 ijiem) u kienet imsieħba minn tnaqqis sostnut fil-konċentrazzjoni tal-uric acid fis-serum. Wara 24 ġimgħa, it-tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet tal-uric acid fis-serum kienu jvarjaw minn -48.3 sa -18.3 micromoles/L (-0.87 sa - 0.33 mg/dL).

Ġiet ipparagunata l-farmakodinamika ta’ 5 mg dapagliflozin darbtejn kuljum u ta’ 10 mg dapagliflozin darba kuljum f’individwi b’saħħithom. L-inibizzjoni ta’ stat fiss tar-riassorbiment renali tal-glukożju u l- ammont ta’ tneħħija ta’ glukożju mal-awrina matul perjodu ta’ 24 siegħa kienu l-istess għaż-żewġ korsijiet ta’ dożi.

Metformin

Indipendentament mill-azzjoni tiegħu fuq il-gliċemija, metformin għandu effetti favorevoli fuq il- metaboliżmu tal-lipidi fil-bnedmin. Dan intwera b’dożi terapewtiċi fi studji kliniċi kkontrollati fuq perjodi medji jew fit-tul: metformin inaqqas il-kolesterol totali, il-kolesterol LDL u l-livelli ta’ trigliċeridi.

Fl-istudji kliniċi, l-użu ta’ metformin kien assoċjat jew ma’ piż stabbli tal-ġisem jew ma’ telf modest fil- piż.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-għoti ta’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin ġie studjat f’individwi b’dijabete tat-tip 2 mhux ikkontrollata b’mod adegwat fuq metformin waħdu jew f’taħlita ma’ impeditur DPP-4 (sitagliptin), sulphonylurea jew mal-insulina. Il-kura b’dapagliflozin flimkien ma’ metformin fid-dożi kollha pproduċiet titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti f’HbA1c u fil-glukożju fil-plażma waqt is-sawm meta mqabbla ma’ plaċebo f’kombinazzjoni ma’ metformin. Dawn l-effetti gliċemiċi klinikament rilevanti kienu sostnuti f’estensjonijiet fit-tul sa 104 ġimgħat. Deher tnaqqis fl-HbA1c fis-sottogruppi kollha inklużi s-sess, l-età, ir-razza, it-tul ta’ żmien tal-marda, u l-linja bażi tal-indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI). Barra minn hekk, fl-24 ġimgħa, deher titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fil- bidliet medji fil-piż tal-ġisem mil-linja bażi b’kuri ta’ kombinazzjoni ta’ dapagliflozin u metformin meta mqabblin mal-kontroll. It-tnaqqis fil-piż tal-ġisem kien sostnut f’estensjonijiet fit-tul sa 208 ġimgħat. Barra minn hekk, il-kura darbtejn kuljum b’dapagliflozin bħala żieda ma’ metformin intweriet li hija effettiva u sigura f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2. Barra minn hekk, saru żewġ studji ta’ 12-il ġimgħa kkontrollati bi plaċebo f’pazjenti b’dijabete tip 2 u bi pressjoni għolja kkontrollati b’mod mhux adegwat.

Kontroll gliċemiku

Fi studju kkontrollat attivament ta’ nuqqas ta’ inferjorità fuq 52 ġimgħa (b’perjodi ta’ estensjoni ta’ 52 ġimgħa u 104 ġimgħat), 10 mg dapagliflozin ġew evalwati bħala terapija miżjuda ma’ metformin meta mqabbla ma’ sulphonylurea (glipizide) bħala terapija miżjuda ma’ metformin f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux adegwat (HbA1c > 6.5 % u ≤ 10 %). Ir-riżultati wrew tnaqqis medju simili fl-HbA1c mil- linja bażi sat-52 ġimgħa, meta mqabbel ma’ glipizide, u b’hekk urew nuqqas ta’ inferjorità (Tabella 2). F’ġimgħa 104, il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi fl-HbA1c kienet ta’ -0.32 % għal dapagliflozin u - 0.14 % għal glipizide, rispettivament. Fil-ġimgħa 208, it-tibdil medju aġġustat mil-linja bażi f’HbA1c kien ta’ -0.10 % għal dapagliflozin u ta’ 0.20 % għal glipizide, rispettivament. Fil-ġimgħat 52, 104 u 208, proporzjon ferm aktar baxx ta’ individwi mill-grupp ikkurat b’dapagliflozin (3.5 %, 4.3 % u 5.0 % rispettivament) esperjenza mill-inqas avveniment wieħed ta’ ipogliċemija meta mqabbel mal-grupp ikkurat bi glipizide (40.8 %, 47 % u 50.0 % rispettivament). Il-proporzjon ta’ pazjenti li kien baqa’ fl- istudju fil-Ġimgħa 104 u fil-Ġimgħa 208 kien ta’ 56.2 % u 39.7 % għall-grupp ikkurat b’dapagliflozin u ta’ 50.0 % u 34.6 % għall-grupp ikkurat bi glipizide.

Tabella 2. Riżultati fil-Ġimgħa 52 (LOCFa) fi studju kkontrollat attivament li jqabbel dapagliflozin ma’ glipizide bħala żieda ma’ metformin

 

Dapagliflozin

Glipizide

Parametru

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Linja bażi (medja)

7.69

7.74

Bidla mil-linja bażic

-0.52

-0.52

Differenza minn glipizide + metforminc

0.00d

 

(95 % CI)

(-0.11, 0.11)

 

Piż tal-ġisem (kg)

 

 

Linja bażi (medja)

88.44

87.60

Bidla mil-linja bażic

-3.22

1.44

Differenza minn glipizide + metforminc

-4.65*

 

(95 % CI)

(-5.14, -4.17)

 

aLOCF: L-aħħar osservazzjoni miġjuba ’l quddiem

bPazjenti magħżula fuq bażi każwali u ttrattati, bil-kejl tal-effikaċja tal-linja bażi u l-kejl tal- effikaċja ta’ mill-inqas 1 wara l-linja bażi

cIl-medja tal-inqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi dMhux inferjuri għal glipizide + metformin

*valur-p < 0.0001

Dapagliflozin bħala żieda jew ma’ metformin waħdu, jew ma’ metformin f’taħlita ma’ sitagliptin, sulphonylurea jew insulina (bi prodotti mediċinali orali addizzjonali li jbaxxu l-glukożju jew mingħajrhom, inkluż metformin) wassal għal tnaqqis medju statistikament sinifikanti fl-HbA1c fl-24 ġimgħa meta mqabbel ma’ individwi li rċevew plaċebo (p < 0.0001; Tabelli 3, 4 u 5). 5 mg dapagliflozin darbtejn kuljum ipprovda tnaqqis statistikament sinifikanti fl-HbA1c fis-16-il ġimgħa meta mqabbel ma’ individwi li rċevew plaċebo (p < 0.0001; Tabella 3).

It-tnaqqis fl-HbA1c osservat fil-ġimgħa 24 kien sostnut fl-istudji dwar kombinazzjonijiet miżjuda. Fl- isudju dwar iż-żieda ma’ metformin, it-tnaqqis fl-HbA1c kien sostnut sal-ġimgħa 102 (bidla medja aġġustata ta’ -0.78 % u 0.02 % mil-linja bażi għal 10 mg dapagliflozin u plaċebo, rispettivament). Fil- ġimgħa 48 għal metformin flimkien ma’ sitagliptin, il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi għal 10 mg dapagliflozin u plaċebo kienet ta’ -0.44 % u 0.15 %, rispettivament. Fil-ġimgħa 104 għall-insulina (bi prodotti mediċinali orali addizzjonali li jbaxxu l-glukożju jew mingħajrhom, inkluż metformin), it-tnaqqis fl-HbA1c kien ta’ bidla medja aġġustata ta’ -0.71 % u -0.06 % mil-linja bażi għal 10 mg dapagliflozin u plaċebo, rispettivament. Fil-ġimgħat 48 u 104, id-doża tal-insulina baqgħet stabbli meta mqabbla mal-linja bażi f’pazjenti ttrattati b’10 mg dapagliflozin f’doża medja ta’ 76 IU kuljum. Fil-grupp tal-plaċebo kien hemm żieda ta’ 10.5 IU kuljum u 18.3 IU kuljum mil-linja bażi (doża medja ta’ 84 u 92 IU kuljum) fil- ġimgħat 48 u 104, rispettivament. Il-proporzjon tal-pazjenti li kienu baqgħu fl-istudju fil-ġimgħa 104 kien ta’ 72.4 % għall-grupp ittrattat b’10 mg dapagliflozin u ta’ 54.8 % għall-grupp tal-plaċebo.

F’analiżi separata ta’ individwi fuq l-insulina flimkien ma’ metformin, deher tnaqqis simili fl-HbA1c għal dak li deher fil-popolazzjoni totali tal-istudju f’pazjenti ttrattati b’dapagliflozin mal-insulina flimkien ma’ metformin. Fil-ġimgħa 24, il-bidla fl-HbA1c mil-linja bażi f’pazjenti ttrattati b’dapagliflozin flimkien ma’ insulina bil-metformin kienet ta’ -0.93 %.

Tabella 3. Riżultati ta’ studji kkontrollati bi plaċebo (LOCFa) sa 24 ġimgħa ta’ dapagliflozin f’kombinazzjoni miżjuda ma’ metformin jew ma’ metformin flimkien ma’ sitagliptin

Kumbinazzjoni miżjuda

Metformin1

Metformin1, b

Metformin1 + Sitagliptin2

 

 

 

 

Dapagliflozin

Plaċebo

Dapagliflozin

Plaċebo

Dapagliflozin

Plaċebo

Nc

10 mg QD

QD

5 mg BID

BID

10 mg QD

QD

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

Linja bażi

7.92

8.11

7.79

7.94

7.80

7.87

 

(medja)

 

 

 

 

 

 

 

Bidla mil-linja

-0.84

-0.30

-0.65

-0.30

-0.43

-0.02

 

bażid

-0.54*

 

-0.35*

 

-0.40*

 

 

Differenza

 

 

 

 

mill-plaċebod

(-0.74, -0.34)

 

(-0.52, -0.18)

 

(-0.58, -0.23)

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

Individwi (%) li

 

 

 

 

 

 

 

kisbu:

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

 

Aġġustat għal-

40.6**

 

38.2**

 

 

 

 

linja bażi

25.9

21.4

 

 

 

 

 

 

(N=90)

(N=87)

 

 

 

Piż tal-ġisem

86.28

87.74

93.62

88.82

93.95

94.17

 

(kg)

 

Linja bażi

 

 

 

 

 

 

 

(medja)

-2.86

-0.89

-2.74

-0.86

-2.35

-0.47

 

Bidla mil-linja

 

 

 

 

 

 

 

bażid

-1.97*

 

-1.88***

 

-1.87*

 

 

Differenza

(-2.63, -1.31)

 

(-2.52, -1.24)

 

(-2.61, -1.13)

 

 

mill-plaċebod

 

 

 

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

Taqsiriet: QD: darba kuljum; BID: darbtejn kuljum 1Metformin ≥ 1500 mg kuljum;

2Sitagliptin 100 mg kuljum

aLOCF: L-aħħar osservazzjoni (qabel is-salvataġġ fil-każ ta’ pazjenti salvati) miġjuba ’l quddiem bStudju fuq 16-il ġimgħa kkontrollat bi plaċebo

cL-individwi kollha magħżula b’mod każwali li ħadu mill-inqas doża waħda ta’ prodott mediċinali ta’ studju double-blind matul il-perjodu double-blind ta’ terminu qasir

dIl-medja tal-inqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi

*valur-p < 0.0001 kontra plaċebo + prodott mediċinali orali li jbaxxi l-glukożju **valur-p < 0.05 kontra placebo + prodott mediċinali orali li jbaxxi l-glukożju

***Il-bidla perċentwali fil-piż tal-ġisem kienet analizzata bħala riżultat aħħari sekondarju ewlieni (p < 0.0001); il-bidla assoluta fil-piż tal-ġisem (f’kg) ġiet analizzata b’valur-p nominali (p < 0.0001).

Tabella 4. Riżultati ta’ studju kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa ta’ dapagliflozin f’kombinazzjoni miżjuda ma’ metformin u sulphonylurea

 

Kombinazzjoni miżjuda

 

 

Sulphonylurea

 

 

+ Metformin1

 

 

Dapagliflozin

Plaċebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

8.08

8.24

Linja bażi (medja)

Bidla mil-Linja Bażic

-0.86

-0.17

Differenza minn Plaċeboc

−0.69*

 

(95 % CI)

(−0.89, −0.49)

 

Individwi (%) li kisbu:

 

 

HbA1c < 7 %

31.8*

11.1

Aġġustat għal-linja bażi

Piż tal-ġisem (kg)

 

 

Linja bażi (medja)

88.57

90.07

Bidla mil-linja bażic

Differenza minn Plaċeboc

-2.65

-0.58

(95 % CI)

−2.07*

 

 

(−2.79, −1.35)

 

1Metformin (formulazzjonijiet ta’ rilaxx immedjat jew estiż) ≥1500 mg/kuljum flimkien ma’ doża massima ttollerata, li għandha tkun għallinqas nofs id-doża massima, ta’ sulphonylurea għal mill- inqas 8 ġimgħat qabel ir-reġistrazzjoni.

aPazjenti randomizzati u kkurati b’linja bażi u għallinqas 1 kejl tal-effikaċja ta’ wara l-linja bażi. bHbA1c analizzat permezz ta’ LRM (Analiżi tal-kejl ripetut lonġitudinali)

cIl-medja tal-inqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi

* valur-p < 0.0001 kontra plaċebo + prodott(i) mediċinali orali li jbaxxi(u) l-glukożju

Tabella 5. Ir-riżultati fil-Ġimgħa 24 (LOCFa) fi studju kkontrollat bi plaċebo dwar dapagliflozin f’kombinazzjoni mal-insulina (weħidha jew ma’ prodotti mediċinali orali li jbaxxu l-glukożju, inkluż metformin)

 

Dapagliflozin 10 mg

Plaċebo

 

+ insulina

+ insulina

 

± prodotti mediċinali orali li

± prodotti mediċinali orali li

Parametru

jbaxxu l-glukożju2

jbaxxu l-glukożju2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Linja bażi (medja)

8.58

8.46

Bidla mil-linja bażic

-0.90

-0.30

Differenza mill-plaċeboc

-0.60*

 

(95 % CI)

(-0.74, -0.45)

 

Piż tal-ġisem (kg)

 

 

Linja bażi (medja)

94.63

94.21

Bidla mil-linja bażic

-1.67

0.02

Differenza mill-plaċeboc

-1.68*

 

(95 % CI)

(-2.19, -1.18)

 

Doża medja ta’ insulina

 

 

kuljum (IU)1

77.96

73.96

Linja bażi (medja)

-1.16

5.08

Bidla mil-linja bażic

-6.23*

 

Differenza mill-plaċeboc

(-8.84, -3.63)

 

(95 % CI)

 

 

Individwi bi tnaqqis medju

19.7**

 

fid-doża tal-insulina ta’ mill-

11.0

inqas 10 % kuljum (%)

 

 

aLOCF: L-aħħar osservazzjoni (qabel id-data jew dakinhar tal-ewwel żieda fid-doża tal-insulina, jekk meħtieġ) miġjuba ’l quddiem

bL-individwi kollha magħżula b’mod każwali li ħadu mill-inqas doża waħda ta’ prodott mediċinali ta’ studju double-blind matul il-perjodu double-blind ta’ terminu qasir

cIl-medja tal-inqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi u l-preżenza ta’ prodott mediċinali orali li jbaxxi l-glukożju

*valur-p < 0.0001 kontra plaċebo + insulina ± prodott mediċinali orali li jbaxxi l-glukożju **valur-p < 0.05 kontra plaċebo + insulina ± prodott mediċinali orali li jbaxxi l-glukożju

1Żieda fid-dożi tal-insulina (inkluż insulina li taħdem għal żmien qasir, intermedja jew bażali) kienet permessa biss jekk il-pazjenti kienu jissodisfaw il-kriterji FPG definiti minn qabel

2Ħamsin fil-mija tal-pazjenti kienu fuq monoterapija bl-insulina fil-linja bażi; 50 % kienu fuq prodott jew żewġ prodotti mediċinali orali li jbaxxu l-glukożju miżjuda mal-insulina: Minn dan il-grupp tal-aħħar,

80 % kienu fuq metformin waħdu, 12 % kienu fuq terapija ta’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea, u l- bqija kienu fuq prodotti mediċinali orali oħrajn li jbaxxu l-glukożju.

Terapija kkombinata ma’ exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod

Fi studju attiv ikkontrollat ta’ paragun, double-blind, ta’ 28 ġimgħa, il-kombinazzjoni ta’ dapagliflozin u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod (agonist tar-riċettur GLP-1) tqabblet ma’ dapagliflozin waħdu u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod waħdu f’individwi b’kontroll gliċemiku inadegwat fuq metformin waħdu (HbA1c ≥ 8% u ≤ 12%). Il-gruppi ta’ kura kollha kellhom tnaqqis fl-HbA1c meta mqabbla mal- linja bażi. Il-kura kkombinata mal-grupp ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod wera tnaqqis superjuri fl-HbA1c mil-linja bażi meta mqabbel ma’ dapagliflozin waħdu u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod waħdu (Tabella 6).

Tabella 6. Riżultati ta’ prova waħda ta’ 28 ġimgħa ta’ dapagliflozin u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod meta mqabbla ma’ dapagliflozin waħdu u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod waħdu, f’kombinazzjoni ma’ metformin (intenzjoni li jikkura l-pazjenti)

 

Dapagliflozin 10 mg

Dapagliflozin 10 mg

Exenatide 2 mg li

 

QD

QD

jerħi l-mediċina

 

+

+

bil-mod QW

 

Exenatide 2 mg li

Plaċebo QW

+

 

jerħi l-mediċina bil-

 

Placebo QD

Parametru

mod QW

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Linja bażi (medja)

9.29

9.25

9.26

Bidla mil-linja bażia

-1.98

-1.39

-1.60

Differenza medja fil-bidla

 

-0.59*

-0.38**

mil-linja bażi bejn il-

 

kombinazzjoni u l-aġent attiv

 

(-0.84, -0.34)

(-0.63, -0.13)

uniku (95% CI)

 

 

 

Individwi (%) li jilħqu

44.7

19.1

26.9

HbA1c 7%

 

 

 

Piż tal-ġisem (kg)

 

 

 

Linja bażi (medja)

92.13

90.87

89.12

Bidla mil-linja bażia

-3.55

-2.22

-1.56

Differenza medja fil-bidla

 

 

 

mil-linja bażi bejn il-

 

-1.33*

-2.00*

kombinazzjoni u l-aġent attiv

 

(-2.12, -0.55)

(-2.79, -1.20)

uniku (95% CI)

 

 

 

QD=darba kuljum, QW=darba fil-ġimgħa, N=numru ta’ pazjenti, CI=intervall ta’ kunfidenza.

aMedji aġġustati tal-inqas kwadrati (Medji LS) u differenza/differenzi fil-grupp ta’ kura fil-bidla mill-valuri fil- linja bażi fit-28 Ġimgħa huma mmudellati permezz ta’ mudell imħallat b’kejliet ripetuti (MMRM) inklużi l- kura, ir-reġjun, l-istrat HbA1c fil-linja bażi (< 9.0% or ≥ 9.0%), il-ġimgħa, u l-kura skont l-interazzjoni tal- ġimgħa bħala fatturi fissi, u valur fil-linja bażi bħala kovarjant.

*p < 0.001, **p < 0.01.

Il-valuri-p huma kollha valuri-p aġġustati għall-multipliċità.

L-analiżijiet jeskludu kejliet wara t-terapija ta’ salvataġġ u wara twaqqif prematur tal-prodott mediċinali tal- istudju.

Glukożju fil-plażma waqt is-sawm

Il-kura b’dapagliflozin bħala żieda jew ma’ metformin waħdu (10 mg dapagliflozin QD jew 5 mg dapagliflozin BID) jew ma’ metformin flimkien ma’ sitagliptin, sulphonylurea jew mal-insulina rriżultat fi tnaqqis statistikament sinifikanti fil-glukożju fil-plażma waqt is-sawm (-1.90 sa -1.20 mmol/L [-34.2 sa - 21.7 mg/dL]) imqabbel ma’ plaċebo (-0.58 sa 0.18 mmol/L [-10.4 sa 3.3 mg/dL]) fil-ġimgħa 16 (5 mg BID) jew fil-ġimgħa 24. Dan l-effett ġie osservat fl-ewwel ġimgħa tal-kura u baqa’ jinżamm fi studji estiżi sal-ġimgħa 104.

Terapija kkombinata ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod irriżultat f’tnaqqis konsiderevolment ikbar fil-glukożju fil-plażma waqt is-sawm fit-28 Ġimgħa -3.66 mmol/L (-65.8 mg/dL), meta mqabbel ma’ -2.73 mmol/L (-49.2 mg/dL) għal dapagliflozin waħdu (p < 0.001) u -2.54 mmol/L (-45.8 mg/dL) għal exenatide waħdu (p < 0.001).

Glukożju wara l-ikel

Il-kura b’10 mg dapagliflozin bħala żieda ma’ sitagliptin flimkien ma’ metformin irriżultat fi tnaqqis fil- glukożju sagħtejn wara l-ikel fl-24 ġimgħa li nżamm sal-ġimgħa 48.

Terapija kkombinata ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod irriżultat f’tnaqqis konsiderevolment ikbar f’sagħtejn wara l-glukożju prandjali fit-28 Ġimgħa meta mqabbel ma’ wieħed mill-aġenti biss.

Piż tal-ġisem

Dapagliflozin bħala żieda ma’ metformin waħdu jew ma’ metformin flimkien ma’ sitagliptin, sulphonylurea jew mal-insulina (bi prodotti mediċinali orali addizzjonali li jbaxxu l-glukożju jew mingħajrhom, inkluż metformin) irriżulta fi tnaqqis statistikament sinifikanti fil-piż tal-ġisem sa 24 ġimgħa (p < 0.0001, Tabelli 3, 4 u 5). Dawn l-effetti ġew sostnuti fi provi aktar fit-tul. Wara 48 ġimgħa, id-differenza għal dapagliflozin bħala żieda ma’ metformin flimkien ma’ sitagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo kienet ta’ -2.07 kg. Fil-ġimgħa 102, id-differenza għal dapagliflozin bħala żieda ma’ metformin meta mqabbel ma’ plaċebo jew bħala żieda mal-insulina meta mqabbel ma’ plaċebo kienet ta’ -2.14 u - 2.88 kg, rispettivament.

Bħala terapija miżjuda ma’ metformin fi studju kkontrollat attivament dwar nuqqas ta’ inferjorità, dapagliflozin wassal għal bidla statistikament sinifikanti fil-piż tal-ġisem meta mqabbel ma’ glipizide ta’ - 4.65 kg fil-ġimgħa 52 (p < 0.0001, Tabella 2) li kienet sostnuta sal-ġimgħat 104 u 208 (-5.06 kg u -4.38 kg rispettivament).

Il-kombinazzjoni ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod uriet tnaqqis konsiderevolment ikbar fil-piż meta mqabbel ma’ wieħed mill-aġenti biss (Tabella 6).

Fi studju ta’ 24 ġimgħa fuq 182 pazjent dijabetiku bl-użu tal-assorbimetrika tal-X-ray dual energy (DXA) sabiex tiġi eżaminata l-kompożizzjoni tal-ġisem, deher tnaqqis b’10 mg dapagliflozin flimkien ma’ metformin meta mqabbel ma’ plaċebo flimkien ma’ metformin, rispettivament, fil-piż tal-ġisem u fil- massa tax-xaħam tal-ġisem kif imkejla mid-DXA aktar milli telf tat-tessut bla xaħam jew tal-fluwidi. Il- kura b’10 mg dapagliflozin flimkien ma’ metformin uriet tnaqqis numeriku fit-tessut xaħmi tal-vixxri meta mqabbel ma’ kura bi plaċebo flimkien ma’ metformin f’sottostudju tal-ħruġ tal-immaġni bir- reżonanza manjetika.

Pressjoni tad-demm

F’analiżi miġbura speċifikata minn qabel ta’ 13-il studju kkontrollat bi plaċebo, il-kura b’10 mg dapagliflozin irriżultat f’bidla ta’ -3.7 mmHg fil-pressjoni sistolika tad-demm mil-linja bażi u ta’ - 1.8 mmHg fil-pressjoni dijastolika tad-demm kontra -0.5 mmHg fil-pressjoni sistolika tad-demm u -

0.5 mmHg fil-pressjoni dijastolika għall-grupp tal-plaċebo fil-ġimgħa 24. Tnaqqis simili ġie osservat f’sa 104 ġimgħat.

Terapija kkombinata ta’ dapagliflozin 10 mg u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod irriżultat f’tnaqqis konsiderevolment ikbar fi pressjoni tad-demm s fit-28 Ġimgħa (-4.3 mmHg) meta mqabbel ma’ dapagliflozin waħdu (-1.8 mmHg, p < 0.05) u exenatide li jerħi l-mediċina bil-mod waħdu (-1.2 mmHg, p < 0.01).

F’żewġ studji ta’ 12-il ġimgħa kkontrollati bi plaċebo, total ta’ 1,062 pazjent b’dijabete tip 2 u bi pressjoni għolja mhux ikkontrollata b’mod adegwat (minkejja kura stabbli pre-eżistenti fi studju ieħor) ġew ikkurati b’dapagliflozin 10 mg jew bi plaċebo. F’Ġimgħa 12 għaż-żewġ studji, dapagliflozin 10 mg flimkien ma’ kura antidijabetika normali ta titjib f’HbA1c u naqqas il-pressjoni tad-demm sistolika kkoreġuta bi plaċebo bħala medja bi 3.1 u 4.3 mmHg, rispettivament.

Sigurtà kardjovaskulari

Saret metaanaliżi tal-avvenimenti kardjovaskulari fil-programm kliniku. Fil-programm kliniku, 34.4 % tal- pazjenti kellhom storja ta’ mard kardjovaskulari (minbarra l-pressjoni għolja) fil-linja bażi u 67.9 % kellhom pressjoni għolja. L-episodji kardjovaskulari ġew iġġudikati minn kumitat aġġudikanti indipendenti. Il-mira ewlenija kienet iż-żmien sal-ewwel avveniment ta’ wieħed mill-eżiti li ġejjin: mewt kardjovaskulari, puplesija, infart mijokardijaku (MI) jew ammissjoni fl-isptar b’anġina instabbli. L- episodji primarji seħħew bir-rata ta’ 1.62 % kull sena ta’ pazjent f’pazjenti ttrattati b’dapagliflozin u b’rata ta’ 2.06 % f’pazjenti ttrattati bi prodott ta’ paragun. Il-proporzjon ta’ riskju li jqabbel lil dapagliflozin ma’ prodott ta’ paragun kien ta’ 0.79 (95 % Intervall ta’ fiduċja [CI]: 0.58, 1.07), li jindika li f’din l-analiżi dapagliflozin mhuwiex assoċjat ma’ żieda fir-riskju kardjovaskulari f’pazjenti b’dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2. Il-mewt kardjovaskulari, l-MI u l-puplesija kienu osservati bi proporzjon ta’ riskju ta’ 0.77 (95 % CI: 0.54, 1.10).

Pazjenti b’linja bażi HbA1c ≥ 9 %

F’analiżi speċifikata minn qabel ta’ pazjenti b’linja bażi tal-HbA1c ≥ 9.0 %, il-kura b’10 mg dapagliflozin irriżultat fi tnaqqis statistikament sinifikanti fl-HbA1c fil-ġimgħa 24 bħala żieda ma’ metformin (il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi: -1.32 % u -0.53 % għal dapagliflozin u plaċebo, rispettivament).

Metformin

L-istudju prospettiv fejn l-individwi intgħaż lu(UKPDS) stabbilixxa l-benefiċċju fit-tul tal-kontroll intensiv tal-glukożju fid-demm fid-dijabete tat-tip 2. L-analiżi tar-riżultati ta’ pazjenti b’piż żejjed li ġew ittrattati b’metformin wara li d-dieta weħidha ma rnexxietx uriet:

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe kumplikazzjoni relatata mad-dijabete fil-grupp ta’ metformin (29.8 avveniment/1,000 sena ta’ pazjent) meta mqabbel mad-dieta weħidha

(43.3 avveniment/1,000 sena ta’ pazjent), p=0.0023, u meta mqabbel mal-gruppi tal-monoterapija ta’ sulphonylurea flimkien mal-insulina (40.1 avveniment/1,000 sena ta’ pazjent), p=0.0034;

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe mewt relatata mad-dijabete: metformin

7.5 avvenimenti/1,000 sena ta’ pazjent, dieta weħidha 12.7-il avveniment/1,000 sena ta’ pazjent, p=0.017;

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ mortalità b’mod ġenerali: metformin 13.5-il avveniment/1,000 sena ta’ pazjent imqabbel mad-dieta weħidha 20.6 avveniment/1,000 sena ta’ pazjent, (p=0.011), u mqabbel mal-gruppi tal-monoterapija b’sulphonylurea flimkien mal-insulina 18.9-il avveniment/1,000 sena ta’ pazjent (p=0.021);

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ infart mijokardijaku: metformin 11-il avveniment/1,000 sena ta’ pazjent, dieta weħidha 18-il avveniment/1,000 sena ta’ pazjent, (p=0.01).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Ebymect f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dijabete tat-tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-pilloli kombinati Ebymect huma kkunsidrati bijoekwivalenti għall-amministrazzjoni konġunta ta’ dożi korrispondenti ta’ dapagliflozin u metformin hydrochloride mogħtija flimkien bħala pilloli individwali.

Il-farmakokinetika ta’ 5 mg dapagliflozin darbtejn kuljum u ta’ 10 mg dapagliflozin darba kuljum ġew imqabblin f’individwi b’saħħithom. L-amministrazzjoni ta’ 5 mg dapagliflozin darbtejn kuljum tat esponimenti totali simili (AUCss) fuq perjodu ta’ 24 siegħa għal dawk ta’ 10 mg dapagliflozin mogħtija darba kuljum. Kif kien mistenni, 5 mg dapagliflozin mogħtija darbtejn kuljum imqabbla ma’ 10 mg dapagliflozin darba kuljum irriżultaw f’konċentrazzjonijiet massimi aktar baxxi ta’ dapagliflozin fil- plażma (Cmax) u konċentrazzjonijiet l-iżjed baxxi ogħla ta’ dapagliflozin fil-plażma (Cmin).

Interazzjoni mal-ikel

L-amministrazzjoni ta’ dan il-prodott mediċinali f’voluntieri b’saħħithom wara ikla b’ammont kbir ta’ xaħam imqabbla mal-amministrazzjoni wara stat sajjem irriżultat fl-istess livell ta’ esponiment kemm għal dapagliflozin kif ukoll għal metformin. L-ikla rriżultat f’ittardjar ta’ siegħa sa sagħtejn fil- konċentrazzjonijiet massimi u fi tnaqqis fil-konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’ 29 % għal dapagliflozin u 17 % għal metformin. Dawn il-bidliet mhumiex meqjusa klinikament sinifikanti.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika fil-popolazzjoni pedjatrika ma ġietx studjata.

L-istqarrijiet li ġejjin jirriflettu l-kwalitajiet farmakokinetiċi tas-sustanzi attivi individwali ta’ dan il- prodott mediċinali.

Dapagliflozin

Assorbiment

Dapagliflozin kien assorbit malajr u tajjeb wara l-amministrazzjoni orali. Il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ dapagliflozin fil-plażma (Cmax) ġeneralment inkisbu fi żmien sagħtejn wara l-amministrazzjoni fl-istat sajjem. Il-valuri Cmax u AUCτ medji ġeometriċi ta’ dapagliflozin fi stat fiss wara dożi ta’ 10 mg dapagliflozin darba kuljum kienu ta’ 158 ng/mL u 628 ng h/mL, rispettivament. Il-bijodisponibbiltà orali assoluta ta’ dapagliflozin wara l-amministrazzjoni ta’ doża ta’ 10 mg hija ta’ 78 %.

Distribuzzjoni

Dapagliflozin huwa madwar 91 % marbut mal-proteini. Ir-rabta mal-proteini ma tbiddlitx fi stati diversi ta’ mard (eż. mard tal-kliewi jew indeboliment tal-fwied). Il-volum medju ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ dapagliflozin kien ta’ 118-il litru.

Bijotrasformazzjoni

Dapagliflozin huwa metabolizzat b’mod estensiv, primarjament biex jipproduċu dapagliflozin 3-O- glucuronide, li huwa metabolit inattiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronide jew metaboliti oħrajn ma jikkontribwux għall-effetti tat-tnaqqis fil-glukożju. Il-formazzjoni ta’ dapagliflozin 3-O-glucuronide hija medjata minn UGT1A9, enzima preżenti fil-fwied u fil-kliewi, u l-metaboliżmu permezz ta’ CYP kien mogħdija ta’ eliminazzjoni minuri fil-bniedem.

Eliminazzjoni

Il-half-life (t1/2) terminali medja fil-plażma għal dapagliflozin kienet ta’ 12.9-il sigħat wara doża orali waħda ta’ 10 mg dapagliflozin mogħtija lil individwi b’saħħithom. L-eliminazzjoni sistemika totali medja ta’ dapagliflozin amministrat ġol-vini kienet ta’ 207 mL/min. Dapagliflozin u metaboliti relatati jiġu eliminati primarjament permezz tat-tneħħija fl-awrina b’inqas minn 2 % bħala dapagliflozin mhux mibdul. Wara l-amministrazzjoni ta’ doża ta’ 50 mg [14C]-dapagliflozin, 96 % kien irkuprat, 75 % fl-awrina u

21 % fl-ippurgar. Fl-ippurgar, madwar 15 % tad-doża tneħħiet bħala mediċina oriġinali.

Linearità

L-esponiment ta’ dapagliflozin żdied b’mod proporzjonat għaż-żieda fid-doża ta’ dapagliflozin fuq medda ta’ 0.1 sa 500 mg u l-faramakokinetika tiegħu ma nbidlitx maż-żmien wara dożi ripetuti ta’ kuljum sa 24 ġimgħa.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

Fi stat fiss (20 mg dapagliflozin darba kuljum għal 7 ijiem), pazjenti bid-dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2 u b’indeboliment renali ħafif, moderat jew sever (kif iddeterminat mill-eliminazzjoni ta’ iohexol mill- plażma) kellhom esponimenti sistemiċi medji ta’ dapagliflozin ta’ 32 %, 60 % u 87 % ogħla, rispettivament, minn ta’ dawk il-pazjenti bid-dijabete (diabetes mellitus) tat-tip 2 u funzjoni renali normali. It-tneħħija tal-glukożju fl-awrina fl-istat fiss f’24 siegħa kienet tiddependi ħafna mill-funzjoni renali u 85, 52, 18 u 11 g ta’ glukożju kuljum tneħħew minn pazjenti bid-dijabete (diabetes mellitus) tat- tip 2 u b’funzjoni renali normali jew b’indeboliment renali ħafif, moderat jew sever, rispettivament. L- impatt tal-emodijaliżi fuq l-esponiment ta’ dapagliflozin mhuwiex magħruf.

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (Klassijiet Child-Pugh A u B), is-Cmax u l-AUC medji ta’ dapagliflozin kienu sa 12 % u 36 % ogħla, rispettivament, meta mqabbla ma’ individwi korrispondenti b’saħħithom bħala kontroll. Dawn id-differenzi ma kinux meqjusin klinikament sinifikanti. F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (Klassi Child-Pugh C) is-Cmax u l-AUC medji ta’ dapagliflozin kienu 40 % u 67 % ogħla minn ta’ korrispondenti b’saħħithom bħala kontroll, rispettivament.

Anzjani (≥ 65 sena)

Ma hemmx żieda klinikament sinifikanti fl-esponiment ibbażat fuq l-età weħidha f’individwi sa 70 sena. Madankollu, wieħed jista’ jistenna żieda fl-esponiment minħabba tnaqqis fil-funzjoni renali b’rabta mal- età. M’hemmx dejta biżżejjed biex isiru konklużjonijiet fir-rigward tal-esponiment f’pazjenti ta’ > 70 sena.

Sess

L-AUCss medju ta’ dapagliflozin fin-nisa kien stmat li huwa madwar 22 % ogħla milli fl-irġiel.

Razza

Ma kienx hemm differenzi klinikament rilevanti fl-esponimenti sistemiċi bejn ir-razez bojod, suwed jew Ażjatiċi.

Piż tal-ġisem

L-esponiment ta’ dapagliflozin instab li jonqos maż-żieda fil-piż. Għaldaqstant, pazjenti b’piż baxx jista’ jkollhom esponiment xi ftit ogħla u pazjenti b’ħafna piż esponiment xi ftit aktar baxx. Madankollu, id- differenzi fl-esponiment ma kinux meqjusin klinikament sinifikanti.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika fil-popolazzjoni pedjatrika ma ġietx studjata.

Metformin

Assorbiment

Wara doża orali ta’ metformin, it-tmax jintlaħaq f’sagħtejn u nofs. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ pillola ta’ metformin ta’ 500 mg jew ta’ 850 mg hija bejn wieħed u ieħor 50-60 % f’individwi b’saħħithom. Wara doża orali, il-frazzjoni mhux assorbita rkuprata fl-ippurgar kienet ta’ 20-30 %.

Wara l-amministrazzjoni orali, l-assoribiment ta’ metformin huwa saturabbli u mhux komplet. Huwa kkunsidrat li l-farmakokinetika tal-assorbiment ta’ metformin mhijiex lineari. Bid-dożi u l-iskedi tad-dożi tas-soltu ta’ metformin, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fl-istat fiss jintlaħqu fi żmien 24-48 siegħa u huma ġeneralment inqas minn 1 μg/mL. Fi provi kliniċi kkontrollati, il-livelli massimi ta’ metformin fil- plażma (Cmax) ma qabżux l-5 μg/mL, anke b’dożi massimi.

Distribuzzjoni

L-irbit mal-proteini fil-plażma huwa negliġibbli. Metformin jitqassam fl-eritroċiti. L-ogħla kwantità fid- demm huwa inqas minn dik fil-plażma u titfaċċa bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin. Iċ-ċelluli ħomor tad- demm probabbilment jirrappreżentaw kompartiment sekondarju ta’ distribuzzjoni. Il-Vd medju kien ivarja bejn 63-276 l.

Bijotrasformazzjoni

Metformin jitneħħa mingħajr tibdil fl-awrina. Ma ġewx identifikati metaboliti fil-bnedmin.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni renali ta’ metformin hija ta’ > 400 mL/min, li turi li metformin jiġi eliminat b’filtrazzjoni glomerulari u bi tnixxija tubulari. Wara doża orali, il-half-life ta’ eliminazzjoni terminali apparenti hija madwar 6 sigħat u nofs.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

F’pazjenti b’funzjoni renali mnaqqsa (abbażi tal-kejl tal-eliminazzjoni tal-kreatinina), il-half-life ta’ metformin fil-plażma u fid-demm titwal u l-eliminazzjoni renali tonqos b’mod proporzjonat ma’ kemm tonqos l-eliminazzjoni tal-kreatinina, u hekk twassal għal livelli ogħla ta’ metformin fil-plażma.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-amministrazzjoni ta’ dapagliflozin ma’ metformin

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali tal-effett tossiku minn dożi ripetuti ma juri ebda riskju speċjali għall-bnedmin

L-istqarrijiet li ġejjin jirriflettu tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tas-sustanzi attivi individwali ta’ Ebymect.

Dapagliflozin

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali dwar sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer u fertilità, ma juri ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Dapagliflozin ma kkaġunax tumuri fil-ġrieden jew fil-firien b’xi waħda mid-dożi evalwati f’sentejn ta’ studji dwar il-karċinoġeniċità.

Tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp

L-amministrazzjoni diretta ta’ dapagliflozin lil firien żgħar miftumin u l-esponiment indirett lejn l-aħħar tat-tqala (il-perjodi taż-żmien jikkorrispondu mat-tieni u t-tielet trimestru tat-tqala fir-rigward tal- maturazzjoni tal-kliewi umani) u matul it-treddigħ huma kollha assoċjati ma’ inċidenza ogħla u/jew ma’ severità ta’ dilatazzjoni tal-pelvi u tat-tubuli renali fil-frieħ.

Fi studju dwar l-effett tossiku il-frieħ; , meta dapagliflozin kien mogħti direttament lil firien żgħar minn 21 jum wara t-twelid sa 90 jum wara t-twelid, kienu rrappurtati dilatazzjonijiet fil-pelvi u fit-tubuli renali fil- livelli kollha tad-dożi; l-esponimenti fil-frieħ bl-inqas doża ttestjata kienu ≥ 15-il darba tal-massimu rrakkomandat għal dożi umani. Dawn is-sejbiet kienu assoċjati ma’ żidiet fil-piż tal-kliewi u ma’ tkabbir makroskopiku tal-kliewi f’relazzjoni mad-doża, li ġew osservati fid-dożi kollha. Id-dilatazzjonijiet tal- pelvi u tat-tubuli renali osservati fil-frieħ tal-annimali ma reġgħux kompletament għal li kienu f’perjodu ta’ rkupru ta’ madwar xahar.

Fi studju separat dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid, il-firien materni ingħataw dożi mis-6 jum tat-tqala sal-21 jum wara l-ħlas, u l-frieħ ġew esposti indirettament in utero u waqt it-treddigħ. (Sar studju satellita biex jeżamina l-esponimenti ta’ dapagliflozin fil-ħalib u fil-frieħ.) Ġiet osservata żieda fl-inċidenza jew fis-severità tad-dilatazzjoni tal-pelvi renali fl-ulied adulti tal-ommijiet li ġew ittrattati, imma biss għall-

ogħla doża li ġiet ittestjata (l-esponimenti assoċjati materni u tal-frieħ għal dapagliflozin kienu 1,415-il darba u 137 darba, rispettivament, iktar mill-valuri umani għad-doża massima rrakkomandata għall- bnedmin). L-effett tossiku addizzjonali fuq l-iżvilupp kien limitat għal tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-frieħ f’relazzjoni mad-doża, u ġie osservat biss f’dożi ta’ ≥ 15 mg/kg kuljum (assoċjat ma’ esponimenti fil-frieħ li huma ≥ 29 darba iktar mill-valuri umani għad-doża massima rrakkomandata għall-bnedmin). L-effett tossiku fuq l-ommijiet kien evidenti biss fl-ogħla doża li ġiet ittestjata, u kien limitat għal tnaqqis temporanju fil-piż tal-ġisem u fil-konsum tal-ikel mad-doża. Il-livell bla ebda effett ħażin osservat (NOAEL) għall-effett tossiku fuq l-iżvilupp, jiġifieri l-iktar doża baxxa li ġiet ittestjata, huwa assoċjat ma’ multiplu ta’ esponiment sistemiku matern li huwa madwar 19-il darba iktar mill-valur uman għad-doża massima rrakkomandata għall-bnedmin.

Fi studji addizzjonali dwar l-iżvilupp embrijofetali tal-firien u tal-fniek, dapagliflozin ġie amministrat f’intervalli li jikkoinċidu mal-perjodi maġġuri tal-organoġenesi ta’ kull speċi. Ma ġie osservat ebda effett tossiku fuq l-ommijiet jew fuq l-iżvilupp fil-fniek fi kwalunkwe doża li ġiet ittestjata; l-ogħla doża ttestjata hija assoċjata ma’ multiplu ta’ esponiment sistemiku ta’ madwar 1,191 darba iktar mid-doża massima rrakkomandata għall-bnedmin. Fil-firien, dapagliflozin la kkawża l-mewt tal-embriju u lanqas kien teratoġeniku f’esponimenti sa 1,441 darba iktar mid-doża massima rrakkomandata għall-bnedmin.

Metformin

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Hydroxypropyl cellulose (E463)

Microcrystalline cellulose (E460(i))

Magnesium stearate (E470b)

Sodium starch glycolate tip A

Kisja b’rita:

Ebymect 5 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

Polyvinyl alcohol (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talc (E553b)

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

Polyvinyl alcohol (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talc (E553b)

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja tal-PVC/PCTFE/Alu.

Daqsijiet tal-pakkett:

14, 28, 56 u 60 pillola miksija b’rita f’folji mhux perforati. 60x1 pilloli miksijin b’rita f’folji perforati ta’ doża waħda.

Pakkett multiplu li fih 196 (2 pakketti ta’ 98) pillola miksija b’rita f’folji mhux perforati.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Ebymect 5 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita EU/1/15/1051/001 5mg/850mg 14-il pillola EU/1/15/1051/002 5mg/850mg 28 pillola EU/1/15/1051/003 5mg/850mg 56 pillola EU/1/15/1051/004 5mg/850mg 60 pillola EU/1/15/1051/005 5mg/850mg 60 x 1 pillola (doża waħda)

EU/1/15/1051/006 5mg/850mg 196 (2x98) pillola (pakkett multiplu)

Ebymect 5 mg/1,000 mg pilloli miksijin b’rita EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14-il pillola EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 pillola EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 pillola EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 pillola EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 pillola (doża waħda)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) pillola (pakkett multiplu)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

16 ta’ Novembru 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati