Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEdurant
Kodiċi ATCJ05AG05
Sustanzarilpivirine hydrochloride
ManifatturJanssen-Cilag International N.V.   

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

EDURANT 25 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha rilpivirine hydrochloride ekwivalenti għal 25 mg ta’ rilpivirine.

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola miksija b’rita fiha 56 mg ta’ lactose monohydrate.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pillola minn bajda sa ofwajt, tonda, konvessa miż-żewġ naħat, miksija b’rita b’dijametru ta’ 6.4 mm, imnaqqxa b’“TMC” fuq naħa waħda u b’“25” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

EDURANT, flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra, huwa indikat għall-kura ta’ infezzjoni bil-virus tat-tip 1 tal-immunodefiċjenza umana (HIV-1) f’pazjenti b’età ta’ 12-il sena jew aktar li qatt ma ħadu kura antiretrovirali qabel b’tagħbija virali ta’ ≤ 100,000 kopja/ml ta’ RNA ta’ HIV-1.

Ittestjar għar-reżistenza ġenotipika għandu jkun il-gwida għall-użu ta’ EDURANT (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġar ta’ infezzjoni tal-HIV.

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ EDURANT hija ta’ pillola waħda ta’ 25 mg li tittieħed darba kuljum.

EDURANT għandu jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Aġġustament tad-doża

Għal pazjenti li jkunu qed jieħdu rifabutin fl-istess żmien, id-doża ta’ EDURANT għandha tiżdied għal 50 mg (żewġ pilloli ra’ 25 mg kull waħda) li tittieħed darba kuljum. Meta t-teħid konġunt ma’ rifabutin jitwaqqaf, id-doża ta’ EDURANT għandha titnaqqas għal 25 mg darba kuljum (ara sezzjoni 4.5).

Doża maqbuża

Jekk il-pazjent jaqbeż doża ta’ EDURANT fi żmien 12-il siegħa mill-ħin li s-soltu tittieħed, il-pazjent għandu jieħu il-mediċina ma’ ikla kemm jista’ jkun malajr u jkompli jieħu d-dożi skont l-iskeda normali tas-soltu. Jekk pazjent jaqbeż doża ta’ EDURANT b’aktar minn 12-il siegħa, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża maqbuża, iżda għandu jkompli l-iskeda ta’ teħid ta’ dożi tas-soltu.

Jekk pazjent jirremetti fi żmien 4 sigħat minn meta jieħu l-mediċina, għandha tittieħed pillola oħra ta’

EDURANT mal-ikel. Jekk pazjent jirremetti wara aktar minn 4 sigħat minn meta jkun ħa l-mediċina, il-pazjent ma jkollux bżonn jieħu doża oħra ta’ EDURANT sakemm jieħu d-doża li jkun imiss skont l- iskeda tas-soltu.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Hemm informazzjoni limitata dwar l-użu ta’ EDURANT f’pazjenti li għandhom > 65 sena. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ EDURANT għal pazjenti akbar fl-età (ara sezzjoni 5.2). EDURANT għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

EDURANT ġie studjat prinċipalment f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali. Ma huwa meħtieġ l- ebda aġġustament fid-doża ta’ rilpivirine f’pazjenti b’indeboliment minn ħafif sa moderat tal-kliewi. F’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju, rilpivirine għandu jintuża b’kawtela. F’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju, il- kombinazzjoni ta’ rilpivirine flimkien ma’ impeditur qawwi ta’ CYP3A (eż. impeditur tal-protease tal- HIV rinforzat b’ritonavir) għandha tintuża biss jekk il-benefiċċju jkun akbar mir-riskju (ara

sezzjoni 5.2).

Trattament b’rilpivirine wassal għal żieda żgħira bikrija fil-livelli medji tal-kreatinina fis-serum li baqgħet stabbli maż-żmien u mhix meqjusa rilevanti b’mod kliniku (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment tal-fwied

Hemm informazzjoni limitata dwar l-użu ta’ EDURANT f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-fwied (punteġġ A jew B ta’ Child-Pugh). Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ EDURANT f’pazjenti b’indeboliment minn ħafif sa moderat tal-fwied. EDURANT għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. EDURANT ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-fwied (punteġġ Ċ ta’ Child-Pugh). Għalhekk, EDURANT mhuwiex rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ EDURANT fit-tfal minn età ta’ < 12-il sena għadhom ma ġewx iddeterminati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

EDURANT għandu jittieħed mill-ħalq, darba kuljum ma’ ikla (ara sezzjoni 5.2). Huwa rrakkomandat li l-pillola miksija b’rita tinbela’ sħiħa mal-ilma u li wieħed ma jomgħodiex jew ma jfarrakhiex.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

EDURANT m’għandux jingħata flimkien mal-prodotti mediċinali li ġejjin minħabba li jista’ jseħħ tnaqqis sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-plażma (minħabba induzzjoni tal-enzima CYP3A jew żieda fil-pH tal-istonku), li tista’ twassal għal telf tal-effett terapewtiku ta’ EDURANT (ara sezzjoni 4.5):

-l-antikonvulżivi carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin

-l-antimikobatteriċi rifampicin, rifapentine

-l-impedituri tal-pompa tal-proton, bħalma huma omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole

-il-glukokortikojd sistemiku dexamethasone, ħlief meta jingħata bħala kura b’doża waħda

-St John’s wort (Hypericum perforatum).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Falliment viroloġiku u żvilupp ta’ reżistenza

EDURANT ma ġiex evalwat f’pazjenti li diġà kellhom falliment viroloġiku bi kwalunkwe waħda mit- terapiji antiretrovirali l-oħra. Il-lista ta’ mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal rilpivirine ippreżentata f’sezzjoni 5.1 għanda sservi biss ta’ gwida għall-użu ta’ EDURANT fil-popolazzjoni li qatt ma ngħatat kura qabel.

Fil-ġabra ta’ analiżi tal-effikaċja mill-provi tal-Fażi III fl-adulti b’tul ta’ 96 ġimgħa, il-pazjenti kkurati b’rilpivirine li kellhom tagħbija virali ta’ > 100,000 kopja/ml ta’ RNA tal-HIV-1 fil-linja bażi kellhom riskju akbar ta’ falliment viroloġiku (18.2% b’rilpivirine versus 7.9% b’efavirenz) meta mqabbla ma’ pazjenti b’tagħbija virali ta’ ≤ 100,000 kopja/ml ta’ RNA tal-HIV-1 fil-linja bażi (5.7% b’rilpivirine versus 3.6% b’efavirenz). Ir-riskju akbar ta’ falliment viroloġiku għall-pazjenti fil-fergħa ta’ rilpivirine

ġie osservat fl-ewwel 48 ġimgħa ta’ dawn il-provi (ara sezzjoni 5.1). Pazjenti b’tagħbija virali ta’

> 100,000 kopja/ml ta’ RNA tal-HIV-1 fil-linja bażi li kellhom falliment viroloġiku wrew rata ogħla ta’ reżistenza li feġġet minħabba l-kura għall-klassi tal-impeditur ta’ reverse transcriptase mhux nucleoside (NNRTI). Aktar pazjenti li fallew b’mod viroloġiku meta kienu qed jieħdu rilpivirine milli dawk li fallew b’mod viroloġiku meta kienu qed jieħdu efavirenz żviluppaw reżistenza assoċjata ma’ lamivudine/emtricitabine (ara sezzjoni 5.1).

Riżultati f’adolexxenti (12-il sena jew li m’għalqux it-18-il sena) fil-prova C213 kienu ġeneralment f’konformità ma’ dan it-tagħrif (għal dettalji ara sezzjoni 5.1).

Adolexxenti biss li huma meqjusa li għandhom aderenza tajba għal terapija antiretrovirali għandhom jiġu trattati b’rilpivirine, peress li aderenza sottottimali tista’ twassal għall-iżvilupp ta’ reżistenza u t- tnaqqas l-għażliet ta’ trattament fil-futur.

Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra, ittestjar għar-rezistenza għandu jkun il-gwida għall-użu ta’ rilpivirine (ara sezzjoni 5.1).

Kardjovaskulari

F’dożi akbar mid-doża terapewtika (75 u 300 mg darba kuljum), rilpivirine kien assoċjat ma’ intervall tal-QTc tal-elettrokardjogramma (ECG) imtawwal (ara sezzjonijiet 4.5, 4.8 u 5.2). EDURANT bid- doża rrakkomandata ta’ 25 mg darba kuljum ma kienx assoċjat ma’ effett rilevanti b’mod kliniku fuq l-intervall QTc. EDURANT għandu jintuża b’kawtela meta jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali b’riskju magħruf ta’ Torsade de Pointes.

Sindrome ta’ riattivazzjoni immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV b’immunodefiċjenza immuni qawwija fiż-żmien meta jinbeda CART, tista’ sseħħ reazzjoni infjammatorja għal patoġeni asintomatiċi jew opportunistiċi residwi li tikkawża kundizzjonijiet kliniċi serji jew taħrix tas-sintomi. B’mod tipiku, reazzjonijiet bħal dawn kienu osservati fl-ewwel ġimgħat jew xhur mill-bidu ta’ kura b’CART. Eżempji rilevanti huma retinite kkawżata minn ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatteriċi mifruxa u/jew fokali u pulmonite kkawżata minn Pneumocystis jiroveci. Kwalunkwe sintomi ta’ infjammazzjoni għandhom jiġu evalwati u għandha tinbeda kura meta jkun meħtieġ.

Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.8).

Informazzjoni importanti dwar uħud mill-ingredjenti ta’ EDURANT

EDURANT fih lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinal.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali li jaffettwaw l-esponiment għal rilpivirine

Il-biċċa l-kbira ta’ rilpivirine hija metabolizzat permezz taċ-ċitokroma P450 (CYP)3A. Prodotti mediċinali li jinduċu jew jimpedixxu CYP3A jistgħu għalhekk jaffettwaw it-tneħħija ta’ rilpivirine

(ara sezzjoni 5.2). L-għoti ta’ rilpivirine flimkien ma’ prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A kien osservat li jnaqqas il-konċentrazzjonijiet mnaqqsa ta’ rilpivirine fil-plażma, li jista’ jkun li jnaqqsu l- effett terapewtiku ta’ rilpivirine.

L-għoti ta’ rilpivirine flimkien ma’ prodotti mediċinali li jimpedixxu CYP3A kien osservat li jżid il- konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-plażma.

L-għoti ta’ rilpivirine flimkien ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-pH tal-istonku jista’ jwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-plażma li possibbilment jista’ jnaqqas l-effett terapewtiku ta’ EDURANT.

Prodotti mediċinali li jiġu affettwati mill-użu ta’ rilpivirine

Rilpivirine f’doża ta’ 25 mg darba kuljum x’aktarx ma jkollux effett klinikament rilevanti fuq l- esponiment ta’ prodotti mediċinali mmetabolizzati permezz tal-enzimi CYP.

Rilpivirine jimpedixxi P-glycoprotein in vitro (IC50 is 9.2 μM). Fi studju kliniku, rilpivirine m’affettwax sinifikament il-farmakokinetika ta’ digoxin. Madankollu, ma jistax jiġi’ kompletament eskluż li rilpivirine jista’ jżid l-esponiment għal mediċini oħra trasportati minn P-glycoprotein li huma aktar sensittivi għal inibizzjoni ta’ P-gp intestinali, e.ż. dabigatran etexilate.

In vitro rilpivirine huwa impeditur tat-trasportatur MATE-2K b’IC50 ta’ < 2.7 nM. L-implikazzjonijiet kliniċi ta’ dan ir-riżultat mhumiex magħrufa għalissa.

Interazzjonijiet stabbiliti u teoretiċi b’għażla ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali u mhux antiretrovirali huma elenkati fit-tabella 1.

Tabella ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Interazzjonijiet bejn rilpivirine u prodotti mediċinali li jingħataw miegħu huma elenkati fit-tabella 1 (żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, l-ebda bidla bħala “↔”, ma japplikax bħala “NA”, intervall ta’ kunfidenza bħala “CI”).

Tabella 1: INTERAZZJONIJIET U RAKKOMANDAZZJONIJIET TA’ DOŻI FLIMKIEN MA’

PRODOTTI MEDIĊINALI OĦRA

Prodotti mediċinali skont

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet marbuta

l-oqsma terapewtiċi

Bidla ġeometrika medja (%)

ma’ mediċini mogħtija flimkien

 

 

ma’ rilpivirine

ANTI-INFETTIVI

 

 

Antiretrovirali

 

 

HIV NRTIs/N[t]RTIs

 

 

Didanosine*#

didanosine AUC ↑ 12%

Ma huwa meħtieġ l-ebda

400 mg darba kuljum

didanosine Cmin NA

aġġustament fid-doża. Didanosine

 

didanosine Cmax

għandu jingħata mill-anqas sagħtejn

 

rilpivirine AUC ↔

qabel jew mill-anqas erba’ sigħat

 

rilpivirine Cmin

wara rilpivirine.

 

rilpivirine Cmax

 

Tenofovir disoproxil

tenofovir AUC ↑ 23%

Ma huwa meħtieġ l-ebda

fumarate*#

tenofovir Cmin ↑ 24%

aġġustament fid-doża.

300 mg darba kuljum

tenofovir Cmax ↑ 19%

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

rilpivirine Cmin

 

 

rilpivirine Cmax

 

NRTIs oħra

Ma ġewx studjati. Ma hija mistennija l-

Ma huwa meħtieġ l-ebda

(abacavir, emtricitabine,

ebda interazzjoni rilevanti b’mod kliniku

aġġustament fid-doża.

lamivudine, stavudine u

bejn mediċina u oħra.

 

zidovudine)

 

 

HIV NNRTIs

 

 

NNRTIs

Ma ġewx studjati.

L-għoti ta’ rilpivirine flimkien ma’

(delavirdine, efavirenz,

 

NNRTIs oħra mhuwiex

etravirine, nevirapine)

 

rakkomandat.

HIV PIs – mogħtija flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir

Darunavir/ritonavir*#

darunavir AUC ↔

 

L-użu ta’ rilpivirine flimkien ma’

800/100 mg darba

darunavir Cmin ↓ 11%

 

PIs rinforzati b’ritonavir jikkawża

kuljum

darunavir Cmax

 

żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’

 

rilpivirine AUC ↑ 130%

 

rilpivirine fil-plażma iżda ma huwa

 

rilpivirine Cmin ↑ 178%

 

meħtieġ l-ebda aġġustament fid-

 

rilpivirine Cmax ↑ 79%

 

doża.

 

(inibizzjoni tal-enzimi CYP3A)

 

 

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↔

 

 

(kapsula ratba tal-ġel)*#

lopinavir Cmin ↓ 11%

 

 

400/100 mg darbtejn

lopinavir Cmax

 

 

kuljum

rilpivirine AUC ↑ 52%

 

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 74%

 

 

 

rilpivirine Cmax ↑ 29%

 

 

 

(inibizzjoni tal-enzimi CYP3A)

 

 

PIs rinforzati oħra

Ma ġewx studjati.

 

 

(atazanavir/ritonavir,

 

 

 

fosamprenavir/ritonavir,

 

 

 

saquinavir/ritonavir,

 

 

 

tipranavir/ritonavir)

 

 

 

HIV PIs – mogħtija mingħajr doża baxxa ta’ ritonavir

 

PIs mhux rinforzati

Ma ġewx studjati. Hija mistennija żieda

 

Ma huwa meħtieġ l-ebda

(atazanavir,

fl-esponiment ta’ rilpivirine.

 

aġġustament fid-doża.

fosamprenavir,

 

 

 

indinavir, nelfinavir)

(inibizzjoni tal-enzimi CYP3A)

 

 

Antagonisti ta’ CCR5

 

 

 

Maraviroc

Ma ġiex studjat. Ma hija mistennija l-

 

Ma huwa meħtieġ l-ebda

 

ebda interazzjoni rilevanti b’mod kliniku

 

aġġustament fid-doża.

 

bejn mediċina u oħra.

 

 

HIV Impedituri tat-trasferiment tad-DNA tal-virus permezz ta’ Integrase

 

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 9%

 

Ma huwa meħtieġ l-ebda

 

raltegravir Cmin ↑ 27%

 

aġġustament fid-doża.

 

raltegravir Cmax ↑ 10%

 

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

 

rilpivirine Cmin

 

 

 

rilpivirine Cmax

 

 

Sustanzi antivirali oħrajn

 

 

 

Ribavirin

Ma ġiex studjat. Ma hija mistennija l-

 

Ma huwa meħtieġ l-ebda

 

ebda interazzjoni rilevanti b’mod kliniku

 

aġġustament fid-doża.

 

bejn mediċina u oħra.

 

 

Telaprevir*

telaprevir AUC ↓ 5%

 

Ma huwa meħtieġ l-ebda

750 mg kull 8 sigħat

telaprevir Cmin ↓ 11%

 

aġġustament fid-doża.

 

telaprevir Cmax ↓ 3%

 

 

 

rilpivirine AUC ↑ 78%

 

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 93%

 

 

 

rilpivirine Cmax ↑ 49%

 

 

SUSTANZI OĦRA

 

 

 

ANTIKONVULŻIVI

 

 

 

Carbamazepine

Ma ġewx studjati. Huwa mistenni

Oxcarbazepine

tnaqqis sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet

Phenobarbital

ta’ rilpivirine fil-plażma.

Phenytoin

(induzzjoni tal-enzimi CYP3A)

 

 

 

Rilpivirine m’għandux jintuża flimkien ma’ dawn l-antikonvulżivi minħabba li l-għoti tagħhom flimkien jista’ jwassal għal telf tal- effett terapewtiku ta’ rilpivirine (ara sezzjoni 4.3).

SUSTANZI AZOLE KONTRA L-MOFFA

Ketoconazole*#

ketoconazole AUC ↓ 24%

Bid-doża rrakkomandata ta’ 25 mg

400 mg darba kuljum

ketoconazole Cmin

↓ 66%

darba kuljum ma huwa meħtieġ l-

 

ketoconazole Cmax

ebda aġġustament fid-doża meta

 

(induzzjoni ta’ CYP3A minħabba d-doża

rilpivirine jingħata flimkien ma’

 

ketoconazole.

 

qawwija ta’ rilpvirine fl-istudju)

 

 

rilpivirine AUC ↑ 49%

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 76%

 

 

rilpivirine Cmax ↑ 30%

 

 

(inibizzjoni tal-enzimi CYP3A)

 

Fluconazole

Ma ġewx studjati. L-użu ta’ EDURANT

Ma huwa meħtieġ l-ebda

Itraconazole

flimkien ma’ sustanzi azole kontra l-

aġġustament fid-doża.

Posaconazole

moffa jista’ jikkawża żieda fil-

 

Voriconazole

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-

 

 

plażma

 

 

 

(inibizzjoni tal-enzimi CYP3A)

 

ANTIMIKOBATTERIĊI

 

 

 

Rifabutin*

rifabutin AUC ↔

 

Matul l-għoti flimkien ta’ rilpivirine

300 mg darba kuljum

rifabutin Cmin

 

ma’ rifabutin, id-doża ta’ rilpivirine

 

rifabutin Cmax

 

għandha tiżdied minn 25 mg darba

 

25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↔

kuljum għal 50 mg darba kuljum.

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmin

Meta l-għoti konġunt ma’ rifabutin

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmax

jitwaqqaf, id-doża ta’ rilpivirine

 

rilpivirine AUC ↓ 42%

għandha tonqos għal 25 mg darba

300 mg darba kuljum

kuljum.

(+ 25 mg rilpivirine

rilpivirine Cmin ↓ 48%

 

darba kuljum)

rilpivirine Cmax ↓ 31%

 

300 mg darba kuljum

rilpivirine AUC ↑ 16%*

 

(+ 50 mg rilpivirine

rilpivirine Cmin ↔*

 

darba kuljum)

rilpivirine Cmax ↑ 43%*

 

 

* meta mqabbla ma’ 25 mg rilpivirine waħdu li

 

 

jingħata darba kuljum

 

 

 

(induzzjoni tal-enzimi CYP3A)

 

Rifampicin*#

rifampicin AUC ↔

Rilpivirine m’għandux jintuża

600 mg darba kuljum

rifampicin Cmin NA

flimkien ma’ rifampicin minħabba li

 

rifampicin Cmax

 

l-għoti tagħhom flimkien x’aktarx

 

25-desacetyl-rifampicin AUC ↓ 9%

iwassal għal telf tal-effett

 

25-desacetyl-rifampicin Cmin NA

terapewtiku ta’ rilpivirine (ara

 

25-desacetyl-rifampicin Cmax

sezzjoni 4.3).

 

rilpivirine AUC ↓ 80%

 

 

rilpivirine Cmin ↓ 89%

 

 

rilpivirine Cmax ↓ 69%

 

 

(induzzjoni tal-enzimi CYP3A)

 

Rifapentine

Ma ġiex studjat. Huwa mistenni tnaqqis

Rilpivirine m’għandux jintuża

 

sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet ta’

flimkien ma’ rifapentine minħabba li

 

rilpivirine fil-plażma.

l-għoti tagħhom flimkien x’aktarx

 

(induzzjoni tal-enzimi CYP3A)

iwassal għal telf tal-effett

 

terapewtiku ta’ rilpivirine (ara

 

 

 

sezzjoni 4.3).

ANTIBIJOTIĊI MACROLIDE

 

 

Clarithromycin

Ma ġewx studjati. Hija mistennija żieda

Fejn hu possibbli, għandhom jiġu

Erythromycin

fl-esponiment ta’ rilpivirine.

kkunsidrati alternattivi bħalma hu

 

(inibizzjoni tal-enzimi CYP3A).

azithromycin.

 

 

GLUKOKORTIKOJDI

Dexamethasone

Ma ġiex studjat. Huwa mistenni tnaqqis

Rilpivirine m’għandux jintuża

(sistemiku, ħlief meta

skont id-doża fil-konċentrazzjonijiet ta’

flimkien ma’ dexamethasone

jintuża bħala doża

rilpivirine fil-plażma.

sistemiku (ħlief bħala doża waħda)

waħda)

(induzzjoni tal-enzimi CYP3A)

minħabba li l-għoti tagħhom

 

flimkien jista’ jwassal għal telf tal-

 

 

effett terapewtiku ta’ rilpivirine (ara

 

 

sezzjoni 4.3). Għandhom jiġu

 

 

kkunsidrati alternattivi, b’mod

 

 

partikolari għal użu għal tul ta’

 

 

żmien.

IMPEDITURI TAL-POMPA TAL-PROTON

 

Omeprazole*#

omeprazole AUC ↓ 14%

Rilpivirine m’għandux jintuża

20 mg darba kuljum

omeprazole Cmin NA

flimkien ma’ impedituri tal-pompa

 

omeprazole Cmax ↓ 14%

tal-proton minħabba li l-għoti

 

rilpivirine AUC ↓ 40%

tagħhom flimkien x’aktarx li jwassal

 

rilpivirine Cmin ↓ 33%

għal telf tal-effett terapewtiku ta’

 

rilpivirine Cmax ↓ 40%

rilpivirine (ara sezzjoni 4.3).

 

(tnaqqis fl-assorbiment minħabba żieda

 

 

fil-pH tal-istonku)

 

Lansoprazole

Ma ġewx studjati. Huwa mistenni

 

Rabeprazole

tnaqqis sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet

 

Pantoprazole

ta’ rilpivirine fil-plażma.

 

Esomeprazole

(tnaqqis fl-assorbiment minħabba żieda

 

 

 

 

fil-pH tal-istonku)

 

ANTAGONISTI TAR-RIĊETTUR H2

 

Famotidine*#

rilpivirine AUC ↓ 9%

It-taħlita ta’ rilpivirine u antagonisti

Doża waħda ta’ 40 mg li

rilpivirine Cmin NA

tar-riċettur H2 għandhom jintużaw

ttieħdet 12-il siegħa

rilpivirine Cmax

b’kawtela partikolari. Għandhom

qabel rilpivirine

 

jintużaw biss antagonisti tar-riċettur

Famotidine*#

rilpivirine AUC ↓ 76%

H2 li jistgħu jingħataw darba kuljum.

Doża waħda ta’ 40 mg li

rilpivirine Cmin NA

Għandha tintuża skeda stretta ta’

ttieħdet sagħtejn qabel

rilpivirine Cmax ↓ 85%

għoti ta’ dożi, b’teħid tal-antagonisti

rilpivirine

 

tar-riċettur H2 mill-anqas

 

(tnaqqis fl-assorbiment minħabba żieda

12-il siegħa qabel jew mill-anqas

 

fil-pH tal-istonku)

4 sigħat wara rilpivirine.

Famotidine*#

rilpivirine AUC ↑ 13%

 

Doża waħda ta’ 40 mg li

rilpivirine Cmin NA

 

ttieħdet 4 sigħat wara

rilpivirine Cmax ↑ 21%

 

rilpivirine

 

 

Cimetidine

Ma ġewx studjati.

 

Nizatidine

(tnaqqis fl-assorbiment minħabba żieda

 

Ranitidine

 

 

fil-pH tal-istonku)

 

ANTAĊIDI

 

 

Antaċidi (eż., aluminium

Ma ġewx studjati. Huwa mistenni

It-taħlita ta’ rilpivirine u antaċidi

jew magnesium

tnaqqis sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet

għandha tintuża b’kawtela

hydroxide, calcium

ta’ rilpivirine fil-plażma.

partikolari. L-antaċidi għandhom

carbonate)

(tnaqqis fl-assorbiment minħabba żieda

jingħataw biss mill-anqas sagħtejn

 

qabel jew mill-anqas 4 sigħat wara

 

fil-pH tal-istonku)

rilpivirine.

ANALĠEŻIĊI NARKOTIĊI

 

Methadone*

R(-) methadone AUC ↓ 16%

Ma huwa meħtieġ l-ebda

60-100 mg darba

R(-) methadone Cmin ↓ 22%

aġġustament fid-doża ta’ rilpivirine

kuljum, doża

R(-) methadone Cmax ↓ 14%

meta jinbeda l-għoti ta’ methadone

individwalizzata

rilpivirine AUC ↔*

flimkien miegħu. Madankollu, huwa

 

rilpivirine Cmin ↔*

rrakkomandat monitoraġġ kliniku

 

rilpivirine Cmax ↔*

minħabba li terapija ta’ manteniment

 

* ibbażat fuq kontrolli storiċi

ta’ methadone jista’ jkollha bżonn

 

 

tiġi aġġustata f’xi pazjenti.

ANTIARRITMIĊI

Digoxin*

 

digoxin AUC ↔

 

 

 

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

 

 

digoxin Cmin NA

 

 

 

 

doża.

 

 

digoxin Cmax

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

 

 

Dabigatran etexilate

 

Ma ġiex studjat. Riskju ta’ żieda fil-

It-taħlita ta’ rilpivirine u dabigatran

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ dabigatran fil-

etexilate għandha tintuża b’kawtela.

 

 

plażma ma jistax jigi’ eskluż

 

 

 

(inibizzjoni ta’ P-gp tal-intestini)

 

ANTIDIJABETIĊI

 

 

 

 

 

 

 

Metformin*

 

metformin AUC ↔

 

Ma huwa meħtieġ l-ebda

850 mg doża waħda

 

metformin Cmin

NA

 

aġġustament fid-doża.

 

 

metformin Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

PRODOTTI MAGĦMULA MILL-ĦXEJJEX

 

 

 

St John's wort

 

Ma ġiex studjat. Huwa mistenni tnaqqis

Rilpivirine m’għandux jintuża

(Hypericum perforatum)

 

sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet ta’

flimkien ma’ prodotti li fihom

 

 

rilpivirine fil-plażma.

St John’s wort minħabba li l-għoti

 

 

(induzzjoni tal-enzimi CYP3A)

tagħhom flimkien jista’ jwassal għal

 

 

telf tal-effett terapewtiku ta’

 

 

 

 

 

 

 

rilpivirine (ara sezzjoni 4.3).

ANALĠEŻIĊI

 

 

 

 

 

 

 

Paracetamol*#

 

paracetamol AUC ↔

Ma huwa meħtieġ l-ebda

Doża waħda ta’ 500 mg

 

paracetamol Cmin

NA

aġġustament fid-doża.

 

 

paracetamol Cmax

 

 

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

 

 

 

rilpivirine Cmin ↑ 26%

 

 

 

rilpivirine Cmax

 

 

 

KONTRAĊETTIVI MILL-ĦALQ

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol*

 

ethinylestradiol AUC ↔

Ma huwa meħtieġ l-ebda

0.035 mg darba kuljum

 

ethinylestradiol Cmin

aġġustament fid-doża.

Norethindrone*

 

ethinylestradiol Cmax

↑ 17%

 

1 mg darba kuljum

 

norethindrone AUC ↔

 

 

 

norethindrone Cmin

 

 

 

norethindrone Cmax

 

 

 

rilpivirine AUC ↔*

 

 

 

 

rilpivirine Cmin ↔*

 

 

 

 

 

rilpivirine Cmax ↔*

 

 

 

 

 

* ibbażat fuq kontrolli storiċi

 

IMPEDITURI TA’ HMG CO-A REDUCTASE

 

 

Atorvastatin*#

 

atorvastatin AUC ↔

 

Ma huwa meħtieġ l-ebda

40 mg darba kuljum

 

atorvastatin Cmin ↓ 15%

aġġustament fid-doża.

 

 

atorvastatin Cmax ↑ 35%

 

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

 

 

 

rilpivirine Cmin

 

 

 

 

 

rilpivirine Cmax ↓ 9%

 

 

IMPEDITURI TA’ PHOSPHODIESTERASE TAT-TIP 5 (PDE-5)

 

Sildenafil*#

 

sildenafil AUC ↔

 

 

Ma huwa meħtieġ l-ebda

Doża waħda ta’ 50 mg

 

sildenafil Cmin NA

 

 

aġġustament fid-doża.

 

 

sildenafil Cmax

 

 

 

 

 

 

rilpivirine AUC ↔

 

 

 

 

 

rilpivirine Cmin

 

 

 

 

 

rilpivirine Cmax

 

 

 

Vardenafil

 

Ma ġewx studjati.

 

 

Ma huwa meħtieġ l-ebda

Tadalafil

 

 

 

 

 

 

aġġustament fid-doża.

*

L-interazzjoni bejn rilpivirine u l-prodott mediċinali ġiet evalwata fi studju kliniku. L-interazzjonijiet l-oħra kollha murija bejn

 

#

mediċina u oħra huma mbassra.

Dan l-istudju ta’ interazzjoni sar b’doża ogħla mid-doża rrakkomandata għal rilpivirine li tistma l-effett massimu fuq il-prodott

 

 

mediċinali mogħti flimkien miegħu. Ir-rakkomandazzjoni tad-doża tapplika għad-doża rrakkomandata ta’ 25 mg ta’ rilpivirine darba

kuljum.

Dan l-istudju ta’ interazzjoni sar b’doża ogħla mid-doża rakkomandata għal rilpivirine.

 

Prodotti mediċinali li jtawlu l-QT

Hemm informazzjoni limitata disponibbli dwar il-possibbiltà ta’ interazzjoni farmakodinamika bejn rilpivirine u prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall QTc tal-ECG. Fi studju ta’ individwi f’saħħithom, dożi ta’ rilpivirine akbar mid-doża terapewtika (75 mg darba kuljum u 300 mg darba kuljum) intwerew li jtawlu l-intervall QTc tal-ECG (ara sezzjoni 5.1). EDURANT għandu jintuża b’kawtela meta jingħata flimkien ma’ prodott mediċinali magħruf li għandu riskju ta’ Torsade de Pointes.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għall-rilpivirine m’hemmx dejta jew hemm dejta limitata (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) dwar l- użu f’nisa tqal.

Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Bћala prekawzjoni hu preferribli li ma jintuzax EDURANT waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk rilpivirine joħroġx fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Rilpivirine jitneħħa fil-ħalib tal- firien. Kemm minħabba l-possibbiltà ta’ trasmissjoni tal-HIV kif ukoll il-possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi fi trabi li jitreddgħu, l-ommijiet għandhom jiġu avżati biex ma jreddgħux jekk ikunu qed jieħdu rilpivirine.

Fertilità

Ma hija disponibbli l-ebda dejta dwar il-bnedmin rigward l-effett ta’ rilpivirine fuq il-fertilità. Ma dehru l-ebda effetti klinikament rilevanti fuq il-fertilità fi studji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

EDURANT m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, għeja kbira, sturdament u ħedla tan-ngħas ġew irrappurtati f’xi pazjenti li kienu qed jieħdu EDURANT u għandhom jiġu kkunsidrati meta wieħed jevalwa jekk il-pazjent għandux il- ħila li jsuq jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Matul il-programm ta’ żvilupp kliniku (1,368 pazjent fil-provi kkontrollati tal-Fażi III TMC278-C209 (ECHO) u TMC278-C215 (THRIVE)) 55.7% tal-individwi kellhom mill-anqas reazzjoni avversa waħda għall-mediċina (ara sezzjoni 5.1). L-aktar reazzjonijiet avversi għall-mediċina rrappurtati b’mod frekwenti (ADRs - adverse drug reactions) (≥ 2%) li mill-anqas kienu ta’ intensità moderata kienu depressjoni (4.1%), uġigħ ta’ ras (3.5%), insomnja (3.5%), raxx (2.3%), u uġigħ fl-addome (2.0%). L-aktar ADRs frekwenti serji marbuta mat-trattament ġew irrappurtati f’7 (1.0%) pazjenti li kienu qed jirċievu rilpivirine. It-tul ta’ żmien medjan ta’ esponiment għal pazjenti fil-fergħa ta’ rilpivirine u fil-fergħa ta’ efavirenz kien ta’ 104.3 u 104.1 ġimgħa, rispettivament. Il-maġġorparti tal- ADRs seħħew fl-ewwel 48 ġimgħa ta’ kura.

Anormalitajiet kliniċi tal-laboratorju magħżula li jitfaċċaw minħabba t-trattament (ta’ grad 3 jew grad 4), meqjusa bħala ADRs, irrappurtati f’pazjenti ttrattati b’EDURANT kienu żieda fl-amylase tal-frixa (3.8%), żieda fl-AST (2.3%), żieda fl-ALT (1.6%), żieda fil-kolesterol LDL (stat ta’ sawm, 1.5%), tnaqqis fin-numru ta’ ċelluli tad-demm bojod (1.2%), żieda fil-lipase (0.9%), żieda fil-bilirubin (0.7%), żieda fit-trigliċeridi (stat ta’ sawm, 0.6%), żieda fl-emoglobina (0.1%), tnaqqis fl-għadd tal- plejtlits (0.1%), u żieda fil-kolesterol totali (stat ta’ sawm, 0.1%).

Reazzjonijiet avversi fil-qosor miġbura f’tabella

L-ADRs irrappurtati f’pazjenti adulti kkurati b’rilpivirine huma mqassra fit-Tabella 2. Għażla ta’ anormalitajiet kliniċi tal-laboratorju li fiġġu minħabba l-kura (ta’ grad 3 jew grad 4), u li huma kkunsidrati bħala ADRs, huma inklużi f’nota tal-qiegħ taħt it-tabella 2. L-ADRs huma elenkati skont

il-klassi tas-sistemi u tal-organi (SOC) u l-frekwenza. Il-frekwenzi huma ddefiniti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10) u mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100). F’kull grupp ta’ frekwenza l-ADRs huma ppreżentati skont il-frekwenza tagħhom b’dawk l-aktar serji mniżżlin l- ewwel.

Tabella 2: ADRs irrappurtati f’pazjenti adulti infettati b’HIV-1 li qatt ma ħadu kura b’mediċini antiretrovirali qabel ikkurati b’Rilpivirine

(ġabra ta’ dejta mill-analiżi tal-ġimgħa 96 mill-provi ta’ fażi III ECHO u THRIVE) N=686

Klassi tas-Sistemi u tal-

Kategorija ta’

L-ADRs

Organi (SOC)

Frekwenza

(Rilpivirine + BR)

Disturbi fid-demm u s-sistema

komuni

tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli bojod tad-

limfatika

 

demm

 

 

tnaqqis fl-emoglobina

 

 

tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits

Disturbi fis-sistema immuni

mhux komuni

sindrome ta’ riattivazzjoni

 

 

immunitarja

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

komuni ħafna

żieda fil-kolesterol totali (stat ta’

nutrizzjoni

 

sawm)

 

 

żieda fil-kolesterol LDL (stat ta’

 

 

sawm)

 

komuni

tnaqqis fl-aptit

 

 

żieda fit-triglycerides (stat ta’ sawm)

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

insomnja

 

komuni

ħolm mhux normali

 

 

depressjoni

 

 

disturbi fl-irqad

 

 

burdata depressa

Disturbi fis-sistema nervuża

komuni ħafna

uġigħ ta’ ras

 

 

sturdament

 

komuni

ħedla tan-ngħas

Disturbi gastro-intestinali

komuni ħafna

nawsja

 

 

żieda fl-amylase tal-frixa

 

komuni

uġigħ fl-addome

 

 

rimettar

 

 

żieda fil-lipase

 

 

skonfort fl-addome

 

 

ħalq xott

Disturbi Epatobiljari

komuni ħafna

żieda fit-transaminases

 

komuni

żieda fil-bilirubin

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

komuni

raxx

ta’ taħt il-ġilda

 

 

Disturbi ġenerali u

komuni

għeja

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

BR=skeda ta’ mediċini fl-isfond

 

 

N=numru ta’ individwi

 

 

Anormalitajiet tal-laboratorju

Fil-fergħa ta’ kura b’rilpivirine fl-analiżi tal-ġimgħa 96 tal-provi ta’ fażi III ECHO u THRIVE, il-bidla medja mil-linja bażi fil-kolesterol totali (stat ta’ sawm) kienet ta’ 5 mg/dl, fil-kolesterol HDL (stat ta’ sawm) kienet ta’ 4 mg/dl, fil-kolesterol LDL (stat ta’ sawm) kienet ta’ 1 mg/dl, u fit-triglicerides (stat ta’ sawm) kienet ta’ -7 mg/dl.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sindrome ta’ riattivazzjoni immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immuni qawwija fiż-żmien meta tinbeda terapija antiretrovali mħallta (CART), tista’ sseħħ reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi asintomatiċi jew residwi. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż- żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l- bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika (b’età ta’ 12 sa inqas minn 18-il sena)

Il-valutazzjoni tas-sigurtà hija bbażata fuq l-analiżi tal-ġimgħa 48 tal-prova TMC278-C213, ta’ Fażi 2 b’fergħa waħda, fejn kemm l-investigaturi kif ukoll il-pazjenti kienu jafu liema sustanza qed tintuża, li fiha 36 pazjent adoloxxenti infettati b’HIV-1 li qatt ma kienu ħadu trattament b’antiretrovirali qabel u jiżnu mill-inqas 32 kg rċivew rilpivirine (25 mg darba kuljum) flimkien ma’ sustanzi antiretrovirali oħra (ara sezzjoni 5.1). Il-medjan tat-tul ta’ żmien ta’ esponiment tal-pazjenti kien 63.5 ġimgħat. Ma kien hemm l-ebda pazjenti li waqqfu t-trattament minħabba ADRs. Ma ġew identifikati l-ebda ADRs

ġodda meta mqabbla ma dawk li dehru fl-adulti.

Il-parti l-kbira tal-ADRs kienu ta’ Grad 1 jew 2. L-aktar ADRs komuni (il-gradi kollha, aktar minn jew ta’ 10%) kienu uġigħ ta’ ras (19.4%), depressjoni (19.4%), ħedla tan-ngħas (13.9%), u nawsja

(11.1%). Ma ġew irrappurtati l-ebda anormalitajiet tal-laboratorju ta’ grad 3-4 għal AST/ALT jew ADRs ta’ grad 3-4 ta’ żieda fit-transaminase.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ rilpivirine fi tfal li għandhom < 12-il sena għadhom ma ġewx iddeterminati s’issa. Ma hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Pazjenti koinfettati bil-virus tal-epatite B u/jew Ċ

F’pazjenti koinfettati bil-virus tal-epatite B jew Ċ li kienu qed jingħataw rilpivirine, l-inċidenza ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied kienet ogħla milli f’pazjenti li kienu qed jingħataw rilpivirine u li ma kinux koinfettati. Din l-osservazzjoni kienet l-istess fil-fergħa ta’ efavirenz. L-esponiment farmakokinetiku ta’ rilpivirine f’pazjenti koinfettati kien jixbah lil dak f’pazjenti mingħajr koinfezzjoni.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għat-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ EDURANT. Esperjenza b’dożi eċċessivi ta’ rilpivirine fil-bnedmin hija limitata. Sintomi ta’ doża eċċessiva jistgħu jinkludu uġigħ ta’ ras, nawsja, sturdament u/jew ħolm mhux normali. Trattament ta’ doża eċċessiva b’rilpivirine jikkonsisti f’miżuri ġenerali ta’ sapport li jinkludu monitoraġġ għas-sinjali tal-ħajja u tal-ECG (l- intervall QT) kif ukoll osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent. L-għoti ta’ faħam tal-kannol attivat jista’ jintuża biex jgħin fit-tneħħija tas-sustanza attiva li tkun għandha ma ġietx assorbita. Minħabba li rilpivirine jintrabat b’mod qawwi mal-proteini tal-plażma, id-dijaliżi x’aktarx ma twassalx għal tneħħija sinifikanti tas-sustanza attiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku, impeditur ta’ reverse transcriptase mhux nucleoside, Kodiċi ATC: J05AG05.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Rilpivirine huwa diarylpyrimidine NNRTI ta’ HIV-1. L-attività ta’ rilpivirine hija medjata minn inibizzjoni mhux kompetittiva ta’ reverse transcriptase (RT) ta’ HIV-1. Rilpivirine ma jinibixxix il- polymerases α, β u γ tad-DNA taċ-ċelluli umani.

Attività antivirali in vitro

Rilpivirine wera attività kontra razez ta’ HIV-1 tal-laboratorju li jinsabu fin-natura f’linja ta’ ċelluli T infettati b’mod akut b’valur EC50 medjan għal HIV-1/IIIB ta’ 0.73 nM (0.27 ng/ml). Għalkemm rilpivirine wera attività limitata in vitro kontra HIV-2 b’valuri EC50 fuq medda bejn 2,510 u

10,830 nM (920 sa 3,970 ng/ml), il-kura tal-infezzjoni ta’ HIV-2 b’rilpivirine mhijiex rakkomandata fin-nuqqas ta’ dejta klinika.

Rilpivirine wera wkoll attività antivirali kontra grupp sostanzjali ta’ iżolati primarji tal-grupp M (sottotip A, B, C, D, F, G, H) ta’ HIV-1 b’valuri EC50 fuq medda bejn 0.07 u 1.01 nM (0.03 sa

0.37ng/ml) u iżolati primarji tal-grupp O b’valuri EC50 fuq medda bejn 2.88 u 8.45 nM (1.06 sa

3.10ng/ml).

Reżistenza

F’koltura taċ-ċelluli

Razez reżistenti għal rilpivirine ntgħażlu f’koltura ta’ ċelluli li bdew minn HIV-1 minn oriġini differenti li jinstab fin-natura u sottotipi kif ukoll HIV-1 reżistenti għal NNRTI. L-aktar mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza li feġġew li kienu osservati b’mod komuni kienu jinkludu L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C u M230I.

Reżistenza għal rilpivirine kienet stabbilità fil-bidla (FC- fold change) fil-valur EC50 ’il-fuq mill-punt ta’ riferiment (BCO – biological cut-off) tal-analiżi.

F’individwi adulti li qatt ma ħadu kura qabel

Għall-analiżi ta’ reżistenza, definizzjoni ta’ falliment viroloġiku li ġiet użata kienet usa minn dik użata fl-analiżi ta’ effikċja primali. F’analiżi ta’ ġabra ta’ dejta ta’ gimgħa 48 dwar reżistenza mill-provi tal- Fażi III, 62 (minn total ta’ 72) falliment viroloġiku fil-fergħa ta’ rilpivirine kellhom dejta dwar reżistenza fil-linja bażi u fiż-żmien tal-falliment. F’dan l-analiżi, il-mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza (RAMs) għall-NNRTI li żviluppaw f’mill-inqas 2 fallimenti viroloġiċi b’rilpivirine kienu:

V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I,Y181C, V189I, H221Y u F227C. Fil-provi, il-preżenza tal- mutazzjonijiet V90I u V189I, fil-linja bażi, m’affetwatx ir-rispons. Is-sostituzzjoni E138K ħarġet l- iktar frekwenti waqt il-kura b’rilpivirine, komunement ikkumbinat bis-sostituzzjoni M184I. Fl-analiżi ta’ ġimgħa 48, 31 minn 62 fallimenti viroloġiċi b’rilpivirine kellhom RAMs għal NNRTI u NRTI fl- istess ħin; 17 minn dawk il-31 kellhom il-kumbinazzjoni ta’ E138K u M184I. Il-mutazzjonijiet l-iktar komuni kienu l-istess fl-analiżi ta’ gimgħa 48 kif ukoll ta’ ġimgħa 96.

Fl-analiżi miġbura ta’ gimgħa 96 dwar reżistenza, rati iktar baxxi ta’ falliment viroloġiku ġew osservati fit-tieni 48 ġimgħa milli fl-ewwel 48 ġimgħa ta’ kura. Mill-analiżi ta’ bejn ġimgħa 48 u 96, 24 (3.5%) u 14 (2.1%) ta’ fallimenti viroloġiċi addizzjonali seħħew fil-fergħat ta’ kura b’rilpivirine u efavirenz, rispettivament. Minn dawn il-fallimenti viroloġiċi, 9 minn 24 u 4 minn 14 seħħew f’pazjenti b’tagħbija virali fil-linja bażi ta’ < 100,000 kopji/ml, rispettivament.

Meta wieħed jikkunsidra d-dejta kollha in vitro u in vivo disponibbli f’individwi li qatt ma ħadu kura qabel, il-mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza li ġejjin, meta jkunu preżenti fil-linja bażi, jistgħu jaffettwaw l-attività ta’ rilpivirine: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, u M230L. Dawn il-mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal rilpivirine għandhom iservu biss ta’ gwida għall-użu ta’ EDURANT fil- popolazzjoni li qatt ma ħadet kura qabel. Dawn il-mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza nkisbu minn dejta in vivo li kienet tinvolvi biss individwi li qatt ma kienu ħadu kura qabel u għalhekk ma tistax tintuża biex tbassar l-attività ta’ rilpivirine f’individwi li fallew b’mod viroloġiku skeda ta’ kura b’mediċini antiretrovirali.

Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra, l-ittestjar għar-reżistenza għandu jservi ta’ gwida għall-użu ta’ EDURANT.

Reżistenza inkroċjata

Virus b’mutazzjoni mmirata lejn is-sit ta’ NNRTI

Fi grupp ta’ 67 razza tal-laboratorju rikombinanti ta’ HIV-1 b’mutazzjoni waħda assoċjata ma’ reżistenza fil-pożizzjonijiet RT assoċjati ma’ reżistenza għal NNRTI, inkluż K103N u Y181C li jinstabu bl-aktar mod komuni, rilpivirine wera attività antivirali kontra 64 (96%) waħda minn dawn ir- razez. Il-mutazzjonijiet singoli assoċjati ma’ reżistenza li kienu assoċjati ma’ telf ta’ suxxettibbiltà għal rilpivirine kienu: K101P, Y181I u Y181V. Is-sostituzzjoni K103N waħdu ma rriżultax f’nuqqas fis-suxxettibilità għal rilpivirine, imma l-kombinazzjoni ta’ K103N u L100I irriżulta f’tnaqqis ta’ 7 darbiet fis-suxxettibilità għal rilpivirine.

Iżolati kliniċi rikombinanti

Rilpivirine żamm is-sensittività (FC ≤ BCO) kontra 62% mill-4,786 iżolat kliniku rikombinanti ta’ HIV-1 reżistenti għal efavirenz u/jew nevirapine.

Pazjenti adulti infettati b’HIV-1 li qatt ma ħadu kura qabel

Fil-ġabra ta’ analiżi ta’ reżistenza fil-ġimgħa 96 mill-provi tal-Fażi III (ECHO u THRIVE), 42 minn 86 individwu b’falliment viroloġiku li kienu qed jieħdu rilpivirine urew reżistenza għal rilpivirine li bdiet ħierġa waqt il-kura (analiżi ġenotipika). F’dawn il-pazjenti, reżistenza inkroċjata fenotipika għal NNRTIs oħra ġiet innutata kif imiss: etravirine 32/42, efavirenz 30/42, u nevirapine 16/42. F’pazjenti li għandhom tagħbija virali fil-linja bażi ta’ ≤ 100,000 kopji/ml, 9 minn 27 pazjent b’falliment viroloġiku għal rilpivirine urew reżistenza li bdiet ħierġa waqt il-kura għal rilpivirine (analiżi ġenotipika), bil-frekwenza ta’ reżistenza inkroċjata fenotipika kif imiss: etravirine 4/9, efavirenz 3/9, u nevirapine 1/9.

Effetti fuq l-elettrokardjogramma

L-effett ta’ rilpivirine fid-doża rrakkomandata ta’ 25 mg darba kuljum fuq l-intervall QTcF kien evalwat fi studju randomised, crossover, ikkontrollat bi plaċebo u b’mod attiv (moxifloxacin 400 mg darba kuljum) f’60 adult f’saħħtu, bi 13-il kejl tul perijodu ta’ 24 siegħa fl-istat fiss. EDURANT fid- doża rrakkomandata ta’ 25 mg darba kuljum ma kienx assoċjat ma’ effett klinikament rilevanti fuq il- QTc.

Meta kienu studjati dożi sopraterapewtiċi ta’ 75 mg darba kuljum u ta’ 300 mg darba kuljum ta’ rilpivirine f’adulti f’saħħithom, id-differenzi massimi medji mqabbla għall-ħin (95% upper confidence bound) fl-intervall QTcF mill-plaċebo wara li ġiet ikkoreġuta l-linja bażi kienu 10.7 (15.3) u 23.3

(28.4) ms, rispettivament. L-għoti ta’ 75 mg darba kuljum u 300 mg darba kuljum ta’ rilpivirine fl-istat fiss wassal għal Cmax medja madwar 2.6-drabi u 6.7 drabi ogħla, rispettivament, mis-Cmax medja fl-istat fiss osservata bid-doża rrakkomandata ta’ 25 mg darba kuljum ta’ rilpivirine.

Effikaċja u sigurtà klinika

Pazjenti adulti infettati b’HIV-1 li qatt ma ħadu kura qabel

L-evidenza tal-effikaċja ta’ rilpivirine hija bbażata fuq l-analiżi ta’ dejta ta’ 96 ġimgħa minn żewġ provi tal-Fażi III randomised, double-blinded, ikkontrollati b’mod attiv, TMC278-C209 (ECHO) u TMC278-C215 (THRIVE). Il-provi kienu mfassla b’mod identiku, ħlief għall-iskeda ta’ kura fl-isfond (BR). Fl-analiżi tal-effikaċja fil-ġimgħa 96, ir-rata ta’ rispons viroloġiku [tagħbija virali kkonfermata li ma tistax titkejjel (< 50 HIV-1 RNA kopja/ml)] ġiet evalwata f’pazjenti li kienu qed jirċievu rilpivirine 25 mg darba kuljum flimkien ma’ BR versus pazjenti li kienu qed jirċievu efavirenz 600 mg darba kuljum flimkien ma’ BR. Effikaċja tixxiebah għal rilpivirine dehret f’kull prova, bir-riżultat li ntwera nuqqas ta’ inferjorità għal efavirenz.

Pazjenti infettati b’HIV-1 li qatt ma ħadu kura antiretrovirali qabel u li kellhom RNA ta’ HIV-1 ta’

≥ 5,000 kopja/ml iddaħħlu fl-istudju u sarilhom eżami dwar is-suxxettibbiltà tagħhom għal N(t)RTIs u għan-nuqqas ta’ mutazzjonijiet speċifiċi assoċjati ma’ reżistenza għal NNRTI. F’ECHO, il-BR kien dejjem l-istess bl-N(t)RTIs tenofovir disoproxil fumarate flimkien ma’ emtricitabine. Fi THRIVE, il-

BR kien jikkonsisti f’żewġ N(t)RTIs magħżulin mill-investigatur: tenofovir disoproxil fumarate flimkien ma’ emtricitabine jew zidovudine flimkien ma’ lamivudine jew abacavir flimkien ma’ lamivudine. F’ECHO, ir-randomisation kienet ikklassifikata permezz ta’ eżami tat-tagħbija virali. Fi THRIVE, ir-randomisation kienet ikklassifikata permezz ta’ eżami tat-tagħbija virali u tal-BR b’N(t)RTI.

Din l-analiżi kienet tinkludi 690 pazjent f’ECHO u 678 pazjent fi THRIVE li kienu temmew 96 ġimgħa ta’ kura jew li waqfu qabel.

Fil-ġabra ta’ analiżi minn ECHO u THRIVE, karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi ġew ibbilanċjati bejn il-fergħa ta’ rilpivirine u l-fergħa ta’ efavirenz. Tabella 3 turi għażla ta’ karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi ta’ pazjenti fil-fergħat ta’ rilpivirine u ta’ efavirenz.

Tabella 3: Karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi ta’ individwi adulti infettati b’HIV-1 li qatt ma ħadu kura antiretrovirali qabel fil-provi ECHO u THRIVE (ġabra ta’ analiżi)

 

Ġabra ta’ dejta mill-provi ECHO u THRIVE

 

Rilpivirine + BR

Efavirenz + BR

 

N=686

N=682

Karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi

 

 

Linja bażi medjana ta’ RNA ta’ HIV-1 fil-

5.0

5.0

plażma (medda), log10 kopji/ml

(2-7)

(3-7)

Linja bażi medjana tal-għadd taċ-ċelluli CD4+

(medda), x 106 ċellula/l

(1-888)

(1-1,137)

Perċentwal ta’ individwi:

 

 

b’koinfezzjoni bil-virus tal-epatite B/Ċ

7.3%

9.5%

Perċentwal ta’ pazjenti bl-iskedi ta’ kura fl-

 

 

isfond li ġejjin:

 

 

tenofovir disoproxil fumarate flimkien ma’

80.2%

80.1%

emtricitabine

 

 

zidovudine flimkien ma’ lamivudine

14.7%

15.1%

abacavir flimkien ma’ lamivudine

5.1%

4.8%

BR=skeda ta’ kura fl-isfond

It-tabella 4 hawn taħt turi r-riżultati tal-analiżi ta’ effikaċja fil-ġimgħa 48 u fil-ġimgħa 96 għall- pazjenti kkurati b’rilpivirine u għall-pazjenti kkurati b’efavirenz mid-dejta miġbura mill-provi ECHO u THRIVE. Ir-rata ta’ rispons (tagħbija virali kkonfermata li ma tistax titkejjel < 50 HIV-1 RNA kopja/ml) f’ġimgħa 96 kienet komparabbli bejn il-fergħa ta’ rilpivirine u l-fergħa ta’ efavirenz. L- inċidenza ta’ falliment viroloġiku kienet ogħla fil-fergħa ta’ rilpivirine milli fil-fergħa ta’ efavirenz fil- ġimgħa 96; iżda il-maġġorparti tal-fallimenti viroloġiċi seħħew fl-ewwel 84 ġimgħa ta’ kura. Twaqqif minħabba avvenimenti avversi kien ogħla fil-fergħa ta’ efavirenz f’ġimgħa 96 milli fil-fergħa ta’ rilpivirine. Il-maġġorparti ta’ dawn it-twaqqif seħħew fl-ewwel 48 ġimgħa ta’ kura.

Tabella 4: Riżultat viroloġiku f’individwi adulti mill-provi ECHO u THRIVE

(ġabra ta’ dejta fil-ġimgħa 48 (primarja) u analiżi fil-ġimgħa 96; ITT-TLOVR*)

 

Riżultat fl-analiżi fil-ġimgħa 48

Riżultat fl-analiżi fil-ġimgħa 96

 

Rilpivirine

Efaviren

Differenza

Rilpivirine

Efavire

Differenza

 

+ BR

z + BR

osservata

+ BR

nz + BR

osservata

 

N=686

N=682

(95% CI) ±

N=686

N=682

(95% CI) ±

Rispons (ikkomfermat

84.3%

82.3%

2.0

77.6%

77.6%

< 50 HIV-1 RNA

(578/686)

(561/682)

(-2.0; 6.0)

(532/686)

(529/68

(-4.4; 4.4)

kopja/ml)§#

 

 

 

 

2)

 

Nuqqas ta’ respons

 

 

 

 

 

 

Falliment viroloġiku

 

 

 

 

 

 

Ġenerali

9.0%

4.8%

MS

11.5%

5.9%

MS

 

(62/686)

(33/682)

 

(79/686)

(40/682)

 

≤ 100,000

3.8%

3.3%

MS

5.7%

3.6%

MS

 

(14/368)

(11/330)

 

(21/368)

(12/329)

 

> 100,000

15.1%

6.3%

MS

18.2%

7.9%

MS

 

(48/318)

(22/352)

 

(58/318)

(28/353)

 

Mewt

0.1%

0.4%

MS

0.1%

0.9%

MS

 

(1/686)

(3/682)

 

(1/686)

(6/682)

 

Waqfien minħabba każ

2.0%

6.7%

MS

3.8%

7.6%

MS

avvers (AE)

(14/686)

(46/682)

 

(26/682)

(52/682)

 

Waqfien minħabba

4.5%

5.7%

MS

7.0%

8.1%

MS

raġuni mhux AE

(31/686)

(39/682)

 

(48/682)

(55/682)

 

Rispons skont is-sottokategorija

Skont l-isfond NRTI

Tenofovir/emtricitabin

83.5%

82.4%

1.0

76.9%

77.3%

-0.4%

e

(459/550)

(450/546)

(-3.4; 5.5)

(423/550)

(422/54

(-5.4; 4.6)

 

 

 

 

 

6)

 

Zidovudine/lamivudine

87.1%

80.6%

6.5

81.2%

76.7%

4.5%

 

(88/101)

(83/103)

(-3.6; 16.7)

(82/101)

(79/103)

(-6.8; 15.7)

Abacavir/lamivudine

88.6%

84.8%

3.7

77.1%

84.8%

-7.7%

 

(31/35)

(28/33)

(-12.7;

(27/35)

(28/33)

(-26.7;

 

 

 

20.1)

 

 

11.3)

Skont it-tagħbija virali fil-linja bażi (kopji/ml)

 

 

 

 

≤ 100,000

90.2%

83.6%

6.6

84.0%

79.9%

4.0

 

(332/368)

(276/330)

(1.6; 11.5)

(309/368)

(263/32

(-1.7; 9.7)

 

 

 

 

 

9)

 

> 100,000

77.4%

81.0%

-3.6

70.1%

75.4%

-5.2

 

(246/318)

(285/352)

(-9.8; 2.5)

(223/318)

(266/35

(-12.0;1.5)

 

 

 

 

 

3)

 

Skont l-għadd CD4 fil-linja bażi (x 106

ċelluli/l)

 

 

 

 

< 50

58.8%

80.6%

-21.7

55.9%

69.4%

-13.6

 

(20/34)

(29/36)

(-43.0; -0.5)

(19/34)

(25/36)

(-36.4; 9.3)

50-< 200

80.4%

81.7%

-1.3

71.1%

74.9%

-3.7

 

(156/194)

(143/175)

(-9.3; 6.7)

(138/194)

(131/17

(-12.8; 5.4)

 

 

 

 

 

5)

 

200-< 350

86.9%

82.4%

4.5

80.5%

79.5%

1.0

 

(272/313)

(253/307)

(-1.2; 10.2)

(252/313)

(244/30

(-5.3; 7.3)

 

 

 

 

 

7)

 

≥ 350

90.3%

82.9%

7.4

85.4%

78.7%

6.8

 

(130/144)

(136/164)

(-0.3; 15.0)

(123/144)

(129/16

(-1.9; 15.4)

 

 

 

 

 

4)

 

N=numru ta’ individwi skont il-grupp ta’ kura. MS=Mhux stabbilit

*żmien maħsub għall-għoti tal-kura mqabbel ma’ telf ta’ rispons viroloġiku.

±Fuq il-bażi ta’ approssimazzjoni normali.

§L-individwi kisbu rispons viroloġiku (żewġ tagħbijiet virali konsekuttivi ta’ < 50 kopja/ml) u żammewh sal-ġimgħa 48/96.

#

Differenza mbassra fir-rati ta’ rispons (95% CI): għall-analiżi tal-ġimgħa 48: 1.6% (-2.2%; 5.3%) u għall-analiżi tal-ġimgħa 96: -0.4%

 

 

(-4.6%; 3.8%); għat-tnejn valur p < 0.0001 (mhux inferjuri b’marġini ta’ 12%) mill-mudell ta’ rigressjoni loġistika, inkluż fatturi ta’

klassifikazzjoni u studju.

Falliment viroloġiku fl-analiżi ta’ effikaċja miġbura: tinkludi individwi li reġgħu lura għal li kienu (tagħbija virali kkonfermata ta’

 

 

≥ 50 kopja/ml wara li kienu rrispondew għall-kura) jew li qatt ma kienu ġew soppressi (l-ebda tagħbija virali kkonfermata ta’

< 50 kopja/ml, kemm jekk il-kura għadha għaddejja kif ukoll jekk twaqqfet minħabba nuqqas jew telf ta’ effikaċja).

eż. ma ġewx segwiti, ma ħadux il-mediċina kif suppost, irtiraw il-kunsens.

Fil-ġimgħa 96, Il-bidla medja mil-linja bażi fl-għadd taċ-ċelluli CD4+ kienet +228 x 106 ċelluli/l fil- fergħa ta’ rilpivirine u +219 x 106 ċellula/l fil-fergħa ta’ efavirenz fil-ġabra ta’ analiżi mill-provi ECHO u THRIVE [stima ta’ differenza fil-kura (95% CI): 11.3 (-6.8; 29.4)].

Mill-analiżi ta’ reżistenza miġbura tal-ġimgħa 96, ir-riżultat ta’ reżistenza għal pazjenti li fallew b’mod viroloġiku definit fi protokoll, u ġenotipi akkoppjati (linja bażi u falliment) huwa muri fit- tabella 5.

Tabella 5: Riżultat ta’ reżistenza permezz ta’ reġim ta’ sfond NRTI

(ġabra ta’ analiżi ta’ reżistenza tal-ġimgħa 96 mill-provi tal-ECHO u THRIVE)

 

tenofovir/

zidovudine/

abacavir/

Kollha*

 

emtricitabine

lamivudine

lamivudine

 

Ikkurati b’Rilpivirine

 

 

 

 

Resistenza# għal

6.9 (38/550)

3.0 (3/101)

8.6 (3/35)

6.4 (44/686)

emtricitabine/lamivudine

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Reżistenza għal rilpivirine

6.5 (36/550)

3.0 (3/101)

8.6 (3/35)

6.1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

Ikkurati b’efavirenz

 

 

 

 

Reżistenza għal

1.1 (6/546)

1.9 (2/103)

3.0 (1/33)

1.3 (9/682)

emtricitabine/lamivudine

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Reżistenza għal efavirenz

2.4 (13/546)

2.9 (3/103)

3.0 (1/33)

2.5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

*

In-numru ta’ pazjenti li fallew b’mod viroloġiku u b’ġenotipi akkoppjati (linja bażi u falliment) kien ta’ 71, 11, u 4 għal rilpivirine u

 

#

30, 10, u 2 għal efavirenz, għal sistemi ta’ tenofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine, u abacavir/lamivudine, rispettivament.

Reżistenza kienet definiti bħala l-ħruġ ta’ mutazzjoni assoċjata ma reżistenza fil-falliment.

 

Għal dawk il-pazjenti li fallew it-terapija b’rilpivirine u li żviluppaw reżistenza għal rilpivirine,

ġeneralment irriżultat reżistenza inkroċjata għal NNRTIs (etravirine, efavirenz, nevirapine) approvati oħra.

L-istudju TMC278-C204 kienet prova randomised, ikkontrollata b’mod attiv, tal-Fażi IIb f’pazjenti adulti infettati b’HIV-1 li qatt ma ħadu kura antiretrovirali qabel li jikkonsisti minn żewg partijiet: parti inizjali blinded biex tinstab id-doża [dożi ta’ rilpivirine blinded] sa 96 ġimgħa, segwita minn parti fuq perijodu twil ta’ żmien open label. Fil-parti open label tal-prova, pazjenti li oriġinarjament kienu randomised għal waħda minn tliet dożi ta’ rilpivirine kienu lkoll ikkurati bi 25 mg ta’ rilpivirine darba kuljum flimkien ma’ BR, ladarba kienet intgħażlet id-doża għall-istudji tal-Fażi III. Pazjenti fil-fergħa ta’ kontroll ingħataw 600 mg ta’ efavirenz darba kuljum flimkien ma’ BR fiż-żewġ partijiet tal-istudju. Il-BR kien jikkonsisti f’żewġ N(t)RTIs magħżula mill-investigatur: zidovudine flimkien ma’ lamivudine jew tenofovir disoproxil fumarate flimkien ma’ emtricitabine.

L-istudju TMC278-C204 ġabar fih 368 pazjent adult infettat b’HIV-1 li qatt ma kienu ħadu kura qabel li kellhom RNA ta’ HIV-1 ta’ ≥ 5,000 kopja/ml fil-plażma, u li qabel rċevew ≤ ġimagħtejn ta’ kura b’N(t)RTI jew b’impeditur ta’ protease, ma użaw l-ebda NNRTIs qabel u sarilhom eżami ta’ suxxettibbiltà għal N(t)RTI u għan-nuqqas ta’ mutazzjonijiet speċifiċi assoċjati ma’ reżistenza għal

NNRTI.

Fis-96 ġimgħa, il-proporzjon ta’ pazjenti b’RNA ta’ HIV-1 < 50 kopja/ml li kienu qed jingħataw

25 mg ta’ rilpivirine (N=93) imqabbel ma’ pazjenti li kienu qed jingħataw efavirenz (N=89) kien ta’ 76% u 71%, rispettivament. Iż-żieda medja mil-linja bażi fl-għadd ta’ ċelluli CD4+ kienet ta’

146 x 106 ċellula/l f’pazjenti li kienu qed jingħataw 25 mg ta’ rilpivirine u ta’ 160 x 106 ċellula/l f’pazjenti li kienu qed jingħataw efavirenz.

Minn dawk il-pazjenti li rrispondew għall-kura fil-ġimgħa 96, 74% tal-pazjenti li rċevew rilpivirine baqgħu b’tagħbija virali li ma setgħetx titkejjel (< 50 kopja/ml ta’ RNA ta’ HIV-1) fil-ġimgħa 240 meta mqabbel ma’ 81% tal-pazjenti li rċevew efavirenz. Ma ġie identifikat l-ebda tħassib dwar sigurtà fl-analiżi tal-ġimgħa 240.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika, is-sigurtà, it-tollerabilità u l-effikaċja ta’ rilpivirine 25 mg darba kuljum, flimkien ma’ BR magħżul mill-investigatur li kien fih żewġ NRTIs, ġew ivvalutati fil-prova TMC278-C213, b’fergħa waħda, ta’ Fażi 2, fejn kemm l-investigaturi kif ukoll il-pazjenti kienu jafu liema sustanza qed tintuża, f’individwi adoloxxenti infettati b’HIV-1 li qatt ma kienu ħadu trattament b’antiretrovirali qabel u jiżnu mill-inqas 32 kg. Din l-analiżi kienet tinkludi 36 pazjent li kienu temmew mill-inqas

48 ġimgħa ta’ trattament jew waqfu qabel.

Is-36 individwu kellhom medjan ta’ età ta’ 14.5 snin (firxa: minn 12 sa 17-il sena), u 55.6% kienu nisa, 88.9% kienu Suwed u 11.1%kienu Asjatiċi. Il-medjan tal- linja bażi ta’ RNA ta’ HIV-1 fil- plasma kien 4.8 log10 kopji kull mL, u l-medjan tal-linja bażi tal-għadd ta’ ċelluli CD4+ kien

414 x 106 ċellula/l (firxa: 25 sa 983 x 106 ċellula/l).

Il-proporzjon ta’ individwi b’< 50 kopja/mL ta’ RNA ta’ HIV-1 f’ġimgħa 48 (TLOVR) kien 72.2% (26/36). Il-proporzjon ta’ dawk li rrispondew għat-trattament kien ogħla f’indivdwi b’tagħbija virali ta’ ≤ 100,000 kopja/mL (78.6%, 22/28) fil-linja bażi meta mqabbla ma’ dawk b’taghbija virali ta’

>100,000 kopja/mL (50.0%, 4/8) fil-linja bażi. Il-proporzjon ta’ fallimenti viroloġiċi kien ta’ 22.2% (8/36). Il-proporzjon ta’ fallimenti viroloġiċi kien inqas fl-individwi b’tagħbija virali ta’

100,000 kopja/mL (17.9%, 5/28) fil-linja bażi meta mqabbla ma’ tagħbija virali ta’

>100,000 kopja/mL fil-linja bażi (37.5%, 3/8). Mutazzjonijiet ta’ reżistenza għal rilpivirine kienu osservati f’62.5% (5/8) ta’ individwi b’falliment viroloġiku. F’4 minn dawn il-5 indivdwi, kienet osservata reżistenza għall NRTI ukoll. Individwu wieħed waqaf minħabba avveniment avvers u individwu wieħed waqqaf it-trattament minħabba raġunijiet oħra li ma kinux avveniment avvers jew

falliment viroloġiku. F’ġimgħa 48, il-medja taż-żieda fl-għadd taċ-ċelluli CD4+ mill-linja bażi kienet

201.2 x 106 ċelluli/l.

L-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’ rilpivirine f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament ta’ infezzjoni bil- Virus tal-Immunodefiċjena Umana (HIV-1) (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-kwalitajiet farmakokinetiċi ta’ rilpivirine kienu evalwati f’individwi adulti f’saħħithom u f’pazjenti ta’ 12-il sena jew aktar infettati b’HIV-1 li qatt ma ħadu kura b’mediċini antiretrovirali qabel. Esponiment għal rilpivirine ġeneralment kien aktar baxx f’pazjenti infettati b’HIV-1 milli f’individwi f’saħħithom.

Assorbiment

Wara għoti mill-ħalq, l-ogħla konċentrazzjoni ta’ rilpivirine fil-plażma ġeneralment tinkiseb fi żmien 4-5 sigħat. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ EDURANT mhijiex magħrufa.

Effett tal-ikel fuq l-assorbiment

L-esponiment għal rilpivirine kien madwar 40% anqas meta EDURANT ingħata fi stat ta’ sawm meta mqabbel ma’ ikla b’ammont normali ta’ kaloriji (533 kkal) jew ikla b’ammont ogħli ta’ xaħam u kaloriji (928 kkal). Meta EDURANT ingħata ma’ xarba ta’ nutriment li kien fiha ħafna proteini biss, l- esponimenti kienu 50% aktar baxxi minn meta ngħata ma’ ikla. EDURANT għandu jittieħed ma’ ikla biex jinkiseb l-aħjar assorbiment. Meta wieħed jieħu EDURANT fi stat ta’ sawm jew jieħdu ma’ xarba ta’ nutriment biss dan jista’ jwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-plażma, li possibbilment jista’ jnaqqas l-effett terapewtiku ta’ EDURANT (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

In vitro madwar 99.7% ta’ rilpivirine huwa marbut ma’ proteini tal-plażma, l-biċċa l-kbira mal- albumin. Id-distribuzzjoni ta’ rilpivirine f’kompartimenti minbarra l-plażma (eż. fluwidu tal-moħħ u tas-sinsla, tnixxija tal-passaġġ ġenitali) ma kinux evalwati fil-bnedmin.

Bijotransformazzjoni

Esperimenti in vitro jindikaw li l-biċċa l-kbira ta’ rilpivirine tgħaddi minn metaboliżmu ossidattiv medjat mis-sistema taċ-ċitokroma P450 (CYP) 3A.

Eliminazzjoni

Il-half life terminali ta’ rilpivirine hija ta’ madwar 45 siegħa. Wara għoti ta’ doża waħda ta’ rilpivirine 14C mill-ħalq, medja ta’ 85% u 6.1% tar-radjuattività setgħet tiġi rkuprata mill-ippurgar u mill-awrina, rispettivament. Fl-ippurgar rilpivirine mhux mibdul kien jirrappreżenta bejn wieħed u ieħor madwar

25% tad-doża mogħtija. Kienu biss traċċi ta’ rilpivirine mhux mibdul (< 1% tad-doża) li setgħu jitkejlu fl-awrina.

Informazzjoni addizzjonali dwar popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika (b’età inqas minn 18-il sena)

Il-farmakokinetika ta’ rilpivirine f’individwi adolexxenti infettati b’HIV-1 li qatt ma kienu ħadu trattament antiretrovirali qabel li kienu qed jirċievu EDURANT 25 mg darba kuljum kienet kumparabbli ma’ dik f’adulti infettati b’HIV-1 li qatt ma kienu ħadu trattament antiretrovirali qabel li kienu qed jirċievu EDURANT 25 mg darba kuljum. B’xebh ma’ dak li ġie osservat fl-adulti, il-piż tal- ġisem ma kellu l-ebda impatt fuq il-farmakokinetika ta’ rilpivirine f’individwi pedjatriċi fil-prova C213 (33 to 93 kg).

Il-farmakokinetika ta’ rilpivirine f’pazjenti pedjatriċi b’età ta’ inqas minn 12-il sena għadha qed tiġi investigata. Ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet għad-doża ta’ pazjenti pedjatriċi b’età ta’ inqas minn 12-il sena minħabba li m’hemmx dejta biżżejjed (ara sezzjoni 4.2).

Persuni akbar fl-età

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti infettati bl-HIV uriet li l-farmakokinetika ta’ rilpivirine mhijiex differenti tul il-medda ta’ etajiet (18 sa 78 sena) li ġew evalwati, fejn 3 individwi biss kellhom 65 sena jew aktar. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ EDURANT ma huwa meħtieġ f’pazjenti akbar fl-età. EDURANT għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Sess

Ma kienu osservati l-ebda differenzi rilevanti b’mod kliniku fil-farmakokinetika ta’ rilpivirine bejn in- nisa u l-irġiel.

Razza

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni għal rilpivirine f’pazjenti infettati bl-HIV indikat li r-razza ma kellha l-ebda effett rilevanti b’mod kliniku fuq l-esponiment ta’ rilpivirine.

Indeboliment tal-fwied

Il-biċċa l-kbira ta’ rilpivirine jiġi mmetabolizzat u mneħħi mill-fwied. Fi studju li qabbel 8 pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (punteġġ A ta’ Child-Pugh) ma’ 8 individwi jaqblu magħhom bħala kontroll, u 8 pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (punteġġ B ta’ Child-Pugh) ma’ 8 individwi jaqblu magħhom bħala kontroll, l-esponiment ta’ rilpivirine wara ħafna dożi kien 47% ogħla f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied u 5% ogħla f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. Madankollu, ma jistax jiġi eskluż li l-esponiment farmakoloġikament attiv, mingħajr limiti ta’ rilpivirine jiżdied b’mod sinifikanti f’indeboliment moderat tal-fwied.

Ma huwa ssuġġerit l-ebda aġġustament fid-doża iżda hija rrakkomandata l-kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. EDURANT ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal- fwied (punteġġ Ċ ta’ Child-Pugh). Għalhekk, EDURANT mhuwiex rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Koinfezzjoni b’epatite B u/jew b’epatite Ċ

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li koinfezzjoni bil-virus tal-epatite B u/jew Ċ ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq l-esponiment għal rilpivirine.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ rilpivirine ma ġietx studjata f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi. It-tneħħija ta’ rilpivirine mill-kliewi hija insinifikanti. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi. F’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi jew mard tal- kliewi tal-aħħar stadju, EDURANT għandu jintuża b’kawtela, minħabba li konċentrazzjonijiet tal- plażma jistgħu jiżdiedu bħala riżultat ta’ bidla fl-assorbiment, fid-distribuzzjoni u/jew fil-metaboliżmu tal-mediċina kkawżati minn funzjonament ħażin tal-kliewi. F’pazjenti b’indeboliment qawwi tal- kliewi jew mard tal-kliewi tal-aħħar stadju, EDURANT għandu jintuża ma’ impeditur qawwi ta’ CYP3A biss jekk il-benefiċċju jkun akbar mir-riskju. Minħabba li rilpivirine jintrabat b’mod qawwi mal-proteini tal-plażma, x’aktarx li ma jitneħħiex b’mod sinifikanti permezz tad-dijalisi tad-demm jew tal-peritonew (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità minn dożi ripetuti

Tossiċità tal-fwied assoċjata ma’ induzzjoni tal-enzimi tal-fwied kienet osservata fl-annimali gerriema. Fil-klieb kienu nnutati effetti bħal tal-kolestażi.

Studji dwar tossiċità riproduttiva

Studji fl-annimali ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċita rilevanti tal-embriju jew tal-fetu jew effett fuq il-funzjoni riproduttiva. Ma kien hemm l-ebda teratoġeniċità b’rilpivirine fil-firien u fil-fniek. L- esponimenti tal-embriju u l-fetu fil-Livelli Fejn Ma Kien Osservat l-Ebda Każ Avvers (NOAELs) fil- firien u l-fniek kienu rispettivament 15 u 70 darba ogħla mill-esponiment tal-bnedmin bid-doża rrakkomandata ta’ 25 mg darba kuljum

Każijiet ta’ kanċer u ta’ tibdiliet ġenetiċi

Rilpivirine kien evalwat għall-possibbiltà ta’ kanċer permezz ta’ għoti sfurzat mill-ħalq lill-ġrieden u lill-firien sa 104 ġimgħat. Bl-aktar dożi baxxi ttestjati fl-istudji dwar jekk jikkawżax kanċer, l- esponimenti sistemiċi (ibbażati fuq l-AUC) għal rilpivirine kienu 21 darba aktar (ġrieden) u 3 darbiet aktar (firien), meta mqabbla ma’ dawk osservati fil-bnedmin bid-doża rrakkomandata (25 mg darba kuljum). Fil-firien, ma kien hemm l-ebda neoplażmi marbuta mal-mediċina. Fil-ġrieden, rilpivirine kien pożittiv għal nepolażmi epatoċellulari kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa. Is-sejbiet epatoċellulari osservati fil-ġrieden jistgħu jkunu speċifiċi għall-annimali gerriema.

It-testijet għal rilpivirine irriżultaw fin-negattiv fin-nuqqas u l-preżenza ta’ sistema ta’ attivazzjoni metabolika fl-analiżi in vitro ta’ tibdil ġenetiku bil-kontra Ames u l-klastoġeniċità in vitro fl-analiżi ta’ limfoma fil-ġrieden. Rilpivirine ma kkawżax ħsara fil-kromosomi waqt it-test in vivo tal-mikronukleju fil-ġrieden.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Croscarmellose sodium

Povidone K30

Polysorbate 20

Silicified microcrystalline cellulose

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Lactose monohydrate

Hypromellose 2910 6 mPa.s

Titanium dioxide E171

Macrogol 3000

Triacetin

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-flixkun oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun ta’ 75 ml tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene (PP) li ma jistax jinfetaħ mit-tfal u b’siġill ġewwa mqabbad bis-sħana. Kull kartuna fiha flixkun wieħed ta’

30 pillola.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Il-Belġju

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/736/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 Novembru 2011

Data tal-aħħar tiġdid: JJ Xahar SSSS

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati