Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Elaprase (idursulfase) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A16AB09

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaElaprase
Kodiċi ATCA16AB09
Sustanzaidursulfase
ManifatturShire Human Genetic Therapies AB Vasagatan 7, 111 20 Stockholm, Sweden

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti

identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Elaprase 2 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għal-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 6 mg ta’ idursulfase. Kull ml fih 2 mg ta’ idursulfase*.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kunjett fih 0.482 mmol ta’ sodium.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

* idursulfase hu magħmul permezz ta’ teknoloġija tad-DNA rekombinanti f’linja ta’ ċelloli umani kontinwa.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għal-infużjoni (konċentrat sterili).

Soluzzjoni bla kulur, ċara għal ftit opalexxenti.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Elaprase huwa indikat għat-trattament fuq tul ta’ żmien ta’ pazjenti bis-sindromu ta’ Hunter (Mucopolysaccharidosis II, MPS II).

Nisa eterożiġotiċi ma ġewx studjati fi provi kliniċi.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Dan it-trattament għandu jiġi segwit mill-qrib minn tabib jew minn professjonista tal-kura tas-saħħa ieħor li jkollu esperjenza fil-kura ta’ pazjenti bil-marda tal-MPS II jew fuq mard metaboliku ieħor li jintiret.

Pożoloġija

Elaprase jingħata f’doża ta’ 0.5 mg/kg piż tal-ġisem kull ġimgħa permezz ta’ infużjoni ġol-vina fuq perjodu ta’ 3 sigħat, li jista’ jitnaqqas gradwalment għal siegħa jekk ma jkunux osservati reazzjonijiet assoċjati ma’ l-infużjoni (ara sezzjoni 4.4).

Għall-istruzzjonijiet dwar l-użu, ara sezzjoni 6.6.

L-infużjoni fid-dar tista’ titqies għal pazjenti li jkunu rċevew bosta xhur ta’ kura fil-klinika u li jkunu qiegħdin jittolleraw l-infużjonijiet tagħhom sew. Infużjonijiet mid-dar għandhom isiru taħt is- sorveljanza ta’ tabib jew ta’ professjonista ieħor tal-kura tas-saħħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

Ma hemm l-ebda esperjenza klinika f’pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena.

Pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi jew tal-fwied

Ma hemm l-ebda esperjenza klinika f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi jew tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Id-doża fit-tfal u l-adolexxenti hija l-istess bħal dik għall-adulti, 0.5 mg/kg piż tal-ġisem kull ġimgħa.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva severa jew ta’ theddida għas-saħħa għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti, jekk is-sensittività eċċessiva ma tkunx kontrollabbli.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Pazjenti ittrattati b’idursulfase jistgħu jiżviluppaw reazzjonijiet assoċjati ma’ l-infużjoni (ara sezzjoni 4.8). Waqt provi kliniċi, l-aktar reazzjonijiet komuni relatati ma’ l-infużjoni inkludew reazzjonijiet fil-ġilda (raxx, prurite, urtikarja), deni, uġigħ ta’ ras, pressjoni għolja, u fwawar. Reazzjonijiet relatati ma’ l-infużjoni kienu ittrattati jew imtejjba billi tnaqqset ir-rata ta’ l-infużjoni, twaqqif ta’ l-infużjoni, jew permezz ta’ amministrazzjoni ta’ prodotti mediċinali, bħalma huma mediċini kontra l-ħistamina, kontra d-deni, kortikosterojdi f’doża baxxa (prednisone u methylprednisolone), jew nebulizzazzjoni b’agonist-beta. Waqt l-istudji kliniċi l-ebda pazjent ma waqqaf it-trattament minħabba reazzjoni mill-infużjoni.

Għandha tingħata attenzjoni speċjali meta tiġi amministrata infużjoni f’pazjenti b’mard serju diġà eżistenti tal-passaġġi ta’ l-arja. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati mill-qrib u mogħtija l- infużjoni f’sitwazzjoni klinika addattata. Fil-ġestjoni u t-trattament ta’ pazjenti bħal dawn għandha tiġi eżerċitata l-kawtela permezz ta’ limitazzjoni jew sorveljanza bir-reqqa ta’ l-użu ta’ prodotti mediċinali kontra l-ħistamina jew sedattivi oħra. L-użu ta’ pressjoni pożittiva fil-passaġġi ta’ l-arja tista’ tkun neċessarja f’xi każijiet.

F’pazjenti li jkollhom mard respiratorju akut bid-deni għandu jiġi kkunsidrat id-dewmien tal-infużjoni. Pazjenti li jużaw ossiġnu supplimentali għandu jkollhom dan it-trattament bil-lest waqt l-infużjoni fil- każ ta’ reazzjoni relatata ma’ l-infużjoni.

Reazzjonijiet anafilaktojdi/anafilattiċi

Reazzjonijiet anafilaktojdi/anafilattiċi, li għandhom il-potenzjal li jkunu ta’ theddida għall-ħajja, ġew osservati f’xi pazjenti ttrattati b’idursulfase sa bosta snin wara l-bidu tal-kura. Sintomi li joħorġu tard u sinjali ta’ reazzjonijiet anafilaktojdi/anafilattiċi ġew osservati għal 24 siegħa wara r-reazzjoni inizjali.

Jekk isseħħ reazzjoni anafilaktojdi/anafilattika, l-infużjoni għandha tiġi sospiża minnufih u għandu jingħata trattament xieraq u l-pazjent għandu jinżamm taħt osservazzjoni. Għandhom jiġu segwiti l- istandardis mediċi attwali għal trattament ta’ emerġenza. Pazjenti li jesperjenzaw reazzjonijiet anafilaktojdi/anafilattiċi severi jew refrattorji jistgħu jeħtieġu monitoraġġ kliniku fit-tul. Pazjenti li jkunu esperjenzaw reazzjonijiet anafilaktodji/anafilattiċi għandhom jiġu ttrattati b’kawtela meta idursulfase jingħatalhom mill-ġdid, matul l-infużjonijiet għandu jkun hemm disponibbli persunal imħarreġ bix-xieraq u apparat għal risuxxitazzjoni ta’ emerġenza (inkluż epinefrina). Sensittività eċċessiva severa jew potenzjalment ta’ theddida għas-saħħa hija kontraindikazzjoni għal għoti mill- ġdid, jekk is-sensittività eċċessiva ma tkunx kontrollabbli (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti bil-ġenotip ta' tħassir komplet/riarranġament kbir

Pazjenti pedjatriċi bil-ġenotip ta' tħassir komplet/riarranġament kbir għandhom probabilità għolja li jiżviluppaw antikorpi, inkluż antikorpi newtralizzanti, b'rispons għal espożizzjoni għal idursulfase. Pazjenti b'dan il-ġenotip għandhom probabilità akbar li jiżviluppaw episodji avversi relatati mal- infużjoni u għandhom it-tendenza li juru rispons imtaffi kif ivvalutat bi tnaqqis fl-ammont ta' glycosaminoglycans fl-awrina, id-daqs tal-fwied u l-volum tal-milsa meta mqabbla ma' pazjenti bil-

ġenotip ta' sens żbaljat. Għandha tittieħed deċiżjoni fuq il-ġestjoni ta' pazjenti fuq bażi individwali (ara sezzjoni 4.8).

Sodium

Din il-mediċina fiha 0.482 mmol ta’ sodium (jew 11.1 mg) kull kunjett. Dan għandu jitqies f’pazjenti li jikkontrollaw l-ammont ta’ sodium li jieħdu fid-dieta.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sar l-ebda studju formali ta’ interazzjoni tal-prodott mediċinali b’idursulfase.

Idursulfase m’huwiex kandidat għal interazzjonijiet medjati minn ċitokroma P450, fuq il-bażi tal- metaboliżmu tagħha f’liżożomi ċellulari.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ idursulfase f’nisa tqal. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bħala prekawzjoni hu preferibbli li ma j/tintuzax idursulfasewaqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk idursulfase jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ idursulfase fil-ħalib tas-sider (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju gћat-trabi tat- twelid mhux eskluż. Għandha tittieħed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigħ jew twaqqafx it- trattament b’idursulfase, wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament għall-mara.

Fertilità

L-ebda effett fuq il-fertilità tal-irġiel ma deher fi studji riproduttivi f’firien irġiel.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Idursulfase m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati għat-32 pazjent ittrattati b’0.5 mg/kg idursulfase fil-ġimgħa fl-istudju TKT024 fażi II/III ikkontrollat bi plaċebo ta’ 52 ġimgħa kienu kważi kollha ħfief għal moderati fis-serjetà tagħhom. L-aktar komuni kienu reazzjonijiet relatati ma’ l-infużjoni, li 202 minnhom ġew rapportati fi 22 minn 32 pazjent wara l-amministrazzjoni ta’ total ta’ 1580 infużjoni. Fil-grupp ta’ trattament bil-plaċebo, ġew irrapportati 128 reazzjoni relatata ma’ l-infużjoni f’21 minn 32 pazjent wara l-amministrazzjoni ta’ total ta’ 1612-il infużjoni. Minħabba li aktar minn reazzjoni relatata ma’ l-infużjoni waħda setgħet seħħet waqt kwalunkwe infużjoni waħda, in-numri ta’ hawn fuq x’aktarx jagħtu stima aktar għolja ta’ l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ l-infużjoni. Reazzjonijiet relatati fil-grupp tal-plaċebo kienu simili fin-natura u s-serjetà għal dawk fil-grupp ta’ trattament. L-aktar komuni fost dawn ir-reazzjonijiet relatati ma’ l-infużjoni kien hemm reazzjonijiet tal-ġilda (raxx, prurite, urtikarja), deni, uġigħ ta’ ras, pressjoni għolja u fwawar. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet relatati ma’ l-infużjoni naqsu matul iż-żmien bi trattament kontinwu.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati f’tabella 1 b’tagħrif ippreżentat permezz ta’ sistema tal- klassifika tal-organi u frekwenza. Il-frekwenza tingħata bħala komuni ħafna (≥1/10) jew komuni (≥1/100 sa <1/10). Is-seħħ ta’ reazzjoni avversa f’pazjent huwa definit bħala komuni minħabba n- numru ta’ pazjenti ittrattati. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu skond is-serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. Reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati biss wara l-perjodu tat-tqegħid fis-suq huma nklużi wkoll fit-tabella b’kategorija ta’ frekwenza “mhux magħruf” (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi minn provi kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti ttrattati b’Elaprase.

Sistema tal-

Reazzjoni avversa (terminu ppreferut)

 

klassifika tal-organi

Komuni ħafna

 

Komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

 

 

Reazzjoni

 

 

 

 

anafilaktojde/anafilattika

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

Sturdament, rogħda

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

 

 

Ċjanożi, arritmija,

 

 

 

 

takikardija

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Pressjoni għolja,

 

Pressjoni baxxa

 

 

ħmura fil-wiċċ

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Tħarħir, dispneja

 

Ipossija, takipneja,

 

 

 

 

bronkospażmu, sogħla

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Uġigħ addominali,

 

Nefħa fl-ilsien

 

 

dardir, dispepsija,

 

 

 

 

dijarea, rimettar

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Urtikarja, raxx, prurite

 

Eritema

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

Artralġja

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

Deni, uġigħ fis-sider,

 

Edima fil-wiċċ, edima

 

 

nefħa fis-sit ta’ l-

 

periferali

 

 

infużjoni

 

 

 

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Reazzjoni relatata mal- infużjoni

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Tul l-istudji kliniċi, reazzjonijiet avversi serji ġew irrapportati f’total ta’ 5 pazjenti li rċievew 0.5 mg/kg fil-ġimgħa jew ġimgħa iva u ġimgħa le. Erba’ pazjenti esperjenzaw episodju ipoxiku (nuqqas ta’ ossiġnu) waqt waħda jew xi uħud mill-infużjonijiet, li kien jeħtieġ terapija bl-ossiġnu fi 3 pazjenti b’mard ta’ mblukkar tal-passaġġi ta’ l-arja diġà eżistenti (2 bi trakeostomija diġà eżistenti). L-aktar episodju serju seħħ f’pazjent b’marda respiratorja bid-deni u kien assoċjat ma ipossija matul l- infużjoni, u rriżulta f’kollass għal qasir żmien. Fir-raba’ pazjent, li kellu mard diġà eżistenti inqas serju, ritorn spontanju għan-normal seħħ ftit wara li twaqfet l-infużjoni. Dawn l-episodji ma reġgħux seħħew b’infużjonijiet sussegwenti bl-użu ta’ rata ta’ infużjoni aktar bil-mod u amministrazzjoni ta’

prodotti mediċinali qabel l-infużjoni, ġeneralment sterojdi f’dożi baxxi, mediċini kontra l-ħistamina u nebulizzazzjoni b’agonist-beta. Il-ħames pazjent, li kellu kardjomajopatija diġà eżistenti, ġie dijanjożizzat li kellu kumplessi ventrikulari prematuri u emboliżmu pulmonari waqt l-istudju.

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ reazzjonijiet anafilaktojdi/anafilattiċi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’ġenotip ta’ tħassir komplet/riarranġament kbir għandhom probabilità akbar li jiżviluppaw episodji avversi relatati mal-infużjoni (ara sezzjoni 4.4).

Immunoġeniċità

Fil-medda ta’ 4 studji kliniċi (TKT008, TKT018, TKT024 u TKT024EXT), 53/107 pazjenti (50%) f’ċertu punt żviluppaw antikorpi IgG kontra idursulfase. Ir-rata totali ta’ antikorpi newtralizzanti kienet 26/107 pazjenti (24%).

Fl-analiżi tal-immunoġeniċità post-hoc ta' dejta mill-istudji TKT024/024EXT, 51% (32/63) pazjenti kkurati b'0.5 mg/kg kull ġimgħa, idursulfase kellu għallinqas kampjun 1 tad-demm li ġie ttestjat pożittiv għal anti-korpi kontra idursulfase, u 37% (23/63) ittestjaw pożittivi għal antikorpi fuq għallinqas 3 żjarat ta' studju konsekuttivi. Wieħed u għoxrin fil-mija (13/63) ittestjaw pożittivi għal antikorpi newtralizzanti għallinqas darba u 13% (8/63) ittestjaw pożittivi għal antikorpi newtralizzanti f'mill-inqas 3 żjarat ta' studju konsekuttivi.

L-istudju kliniku HGT-ELA-038 evalwa l-immunoġeniċità fi tfal ta' bejn 16-il xahar u 7.5 snin. Matul l-istudju ta' 53 ġimgħa, 67.9% (19 minn 28) tal-pazjenti kellhom għallinqas kampjun tad-demm wieħed li ttestja pożittiv għal antikorpi kontra idursulfase, u 57.1% (16 minn 28) ittestjaw pożittivi għal antikorpi f'għallinqas tliet żjarat konsekuttivi tal-istudju. Erbgħa u ħamsin fil-mija tal-pazjenti ttestjaw pożittivi għal korpi newtralizzanti u għallinqas darba u nofs il-pazjenti ttestjaw pożittivi għal antikorpi newtralizzanti f'mill-inqas tliet żjarat konsekuttivi tal-istudju.

Il-pazjenti kollha bil-ġenotip ta' tħassir komplet/arranġament kbir żviluppaw antikorpi, u l-maġġoranza tagħhom (7/8) ittestjaw pożittivi għal antikorpi newtralizzanti wkoll f'mill-inqas 3 okkażjonijiet konsekuttivi. Il-pazjenti kollha bil-ġenotip ta' mutazzjoni frameshift/splice site żviluppaw antikorpi u 4/6 ittestjaw ukoll pożittivi għall-antikorpi newtralizzanti f'mill-inqas 3 żjarat konsekuttivi tal-istudju. Pazjenti negattivi għall-anti-korpi instabu esklussivament fil-grupp tal-ġenotipi ta' mutazzjoni ta' sens żbaljat (ara s-sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Popolazzjoni pedjatrika

Reazzjonijiet avversi rrapportati fil-popolazzjoni pedjatrika kienu, b’mod ġenerali, simili għal dawk irrapportati fl-adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ta’ Elaprase ma ġie rrapurtat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti oħra tal-passaġġ ta’ l-ikel u metaboliżmu – enżimi, Kodiċi

ATC: A16AB09.

Mekkaniżmu ta' azzjoni

Is-sindromu Hunter huwa marda tat-tip X-linked ikkaġunata minn livelli insuffiċjenti ta’ l-enzima liżożomali iduronate-2-sulfatase. Iduronate-2-sulfatase taħdem biex tikkatabolizza glycosaminoglycans (GAG) dermatan sulfate u heparan sulphate permezz ta’ qsim ta’ oligosaccharide- linked sulfate moieties. Minħabba l-enzima iduronate-2-sulfatase nieqsa jew difettuża f’pazjenti bis- sindromu Hunter, il-glycoaminoglycans jakkumulaw progressivament fiċ-ċelloli, u jwasslu għal nefħa ċellolari, organomegalija, qerda tat-tessuti, u funzjoni ħażina tas-sistema ta’ l-organi.

Idursulfase hija l-forma ippurifikata ta’ l-enzima liżożomali iduronate-2-sulfatase, magħmula f’linja ta’ ċellula umana li tipprovdi profil ta’ glajkosilazzjoni umana, li hija analoga ma’ enzima li tinstab naturali. Idursulfase tiġi rilaxxata bħala 525 amino acid glycoprotein u fiha 8 siti ta’ N-linked glycosylation li huma okkupati minn ktajjen oligosaccharide tat-tip ibridi u b’ħafna mannose kumplessi. Idursulfase għandu piż molekulari ta’ madwar 76 kD.

Trattament intravenuż b’idursulfase fuq pazjenti bis-sindromu Hunter jipprovdi enzima eżoġena biex tittieħed fil-liżożomi ċellolari. Residwi ta’ mannose-6-phosphate (M6P) fuq il-ktajjen ta’ oligosaccharide iħallu rbit speċifiku ta’ l-enzima ma’ riċetturi M6P fuq il-wiċċ taċ-ċellola, li jwassal għal internalizzazzjoni ċellolari ta’ l-enzima, immirata għal liżożomi ċellolari u kataboliżmu sussegwenti ta’ GAG akkumulati.

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta' Elaprase intwerew fi tliet studji kliniċi: żewġ studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo randomizzati (TKT008 u TKT024) fl-adulti u fi tfal ta' aktar minn 5 snin u studju tas-sigurtà bit-tikketta mikxufa (HGT-ELA-038) fi tfal bejn l-etajiet ta’ 16-il xahar u 7.5 snin.

Total ta’ 108 pazjenti bis-sindromu Hunter bi spettru wiesa ta’ sintomi kienu inklużi fiż-żewġ studji kliniċi fuq bażi każwali, ikkontrollati bi plaċebo, 106 komplew it-trattament f’żewġ studji ta’ estensjoni b’tikketta mikxufa.

Studju TKT024

Fi studju kliniku ta’ 52 ġimgħa, fuq bażi każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, 96 pazjent ta’ età bejn 5 u 31 sena rċievew Elaprase 0.5 mg/kg kull ġimgħa (n=32) jew 0.5 mg/kg ġimgħa iva u ġimgħa le (n=32), jew plaċebo (n=32). L-istudju nkluda pazjenti b’defiċjenza dokumentata fl-attività ta’ l-enzima iduronate-2-sulfatase, FVC perċentwali mbassar <80%, u spettru wiesa’ ta’ serjetà tal- marda.

Il-punt tat-tmiem primarju ta’ l-effikaċja kien skor imżewwaq b’żewġ komponenti ibbażat fuq is- somma tar-ranki tal-bidla mil-linja bażi sat-tmiem ta’ l-istudju fid-distanza koperta matul sitt minuti (test ta’ mixja ta’ 6-minuti jew 6MWT) bħala miżura tal-kapaċità li wieħed jissaporti t-tbatija, u l- kapaċità % vitali sfurzata prevista (FVC) bħala miżura tal-funzjoni pulmonari. Il-punt ta’ tmiem kien ferm differenti mill-plaċebo għal pazjenti ittrattati kull ġimgħa (p=0.0049).

Saru analiżi ta’ benefiċċju kliniku addizzjonali fuq komponenti individwali ta’ l-iskor imżewwaq tal- punt ta’ tmiem primarju, bidliet assoluti fl-FVC, bidliet fil-livelli ta’ GAG awrinarji, volumi tal-fwied u l-milsa, miżura tal-volum tan-nifs sfurzat ’il barra (FEV1), u bidliet fil-massa ventrikulari tax-xellug (LVM). Ir-riżultati huma ppreżentati f’Tabella 2.

Tabella 2. Riżultati minn studju kliniku pivotali b’0.5 mg/kg kull ġimgħa (Studju TKT024).

Punt ta’ tmiem

52 ġimgħa ta’ trattament

 

 

 

0.5 mg/kg kull ġimgħa

 

 

 

Medja (SE)peżata marġinalment

Differenza medja

Valur-P

 

(OM)

 

fit-trattament

(imqabbel ma’

 

 

 

meta imqabbla

plaċebo)

 

Idursulfase

Plaċebo

ma’ plaċebo (SE)

 

Tiżwieqa (6MWT u

74.5 (4.5)

55.5 (4.5)

19.0 (6.5)

0.0049

%FVC)

 

 

 

 

6MWT (m)

43.3 (9.6)

8.2 (9.6)

35.1 (13.7)

0.0131

% FVC Previst

4.2 (1.6)

-0.04 (1.6)

4.3 (2.3)

0.0650

Volum assolut FVC

0.23 (0.04)

0.05 (0.04)

0.19 (0.06)

0.0011

(L)

 

 

 

 

Livelli ta’ GAG fl-

-223.3 (20.7)

52.23 (20.7)

-275.5 (30.1)

<0.0001

awrina (μg GAG/mg

 

 

 

 

kreatinin)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% Bidla fil-volum

-25.7 (1.5)

-0.5 (1.6)

-25.2 (2.2)

<0.0001

tal-fwied

 

 

 

 

% Bidla fil-volum

-25.5 (3.3)

7.7 (3.4)

-33.2 (4.8)

<0.0001

tal-milsa

 

 

 

 

Total ta’ 11-il pazjent minn 31 (36%) fil-grupp ta’ trattament ta’ kull ġimgħa kontra 5 pazjenti minn

31 (16%) fil-grupp tal-plaċebo kellhom żieda fl-FEV1 ta’ mill-inqas 0.02 l fi jew qabel tmiem l- istudju, u dan jindika titjib kontra l-imblokkar tal-passaġġ ta’ l-arja relatat mad-doża. Il-pazjenti fil- grupp ta’ trattament ta’ kull ġimgħa esperjenzaw titjib medju ta’ 15% klinikament sinifikattiv f’FEV1 fit-tmiem ta’ l-istudju.

Livelli ta’ GAG fl-awrina kienu innormalizzati taħt il-limitu ta’ fuq tan-normal (iddefiniti bħala 126.6 µg GAG/mg kreatinin) f’50% tal-pazjenti li jirċievu trattament ta’ kull ġimgħa.

Mill-25 pazjent bi fwied kbir b’mod anormali fil-linja bażi fil-grupp ta’ trattament ta’ kull ġimgħa,

80% (20 pazjent) kellhom tnaqqis fil-volum tal-fwied fi ħdan il-medda normali sa tmiem l-istudju.

Mid-9 pazjenti b’milsiet kbar b’mod anormali fil-linja bażi fil-grupp ta’ trattament ta’ kull ġimgħa, 3 kellhom volumi tal-milsa li innormalizzaw sa tmiem l-istudju.

Bejn wieħed u ieħor nofs il-pazjenti fil-grupp ta’ trattament ta’ kull ġimgħa (15 minn 32; 47%)

kellhom ipertrofija ventrikulari xellugija fil-linja bażi, iddefinita bħal indiċi LVM >103 g/m2. Minn dawn 6 (40%) kellhom LVM innormalizzat sa tmiem l-istudju.

Il-pazjenti kollha rċevew idursulfase kull ġimgħa sa 3.2 snin f’estensjoni għal dan l-istudju (TKT024EXT).

Fost il-pazjenti li oriġinalment ġew randomizzati għal idursulfase kull ġimgħa f’TKT024, it-titjib massimu medju fid-distanza li mxew matul sitt minuti seħħ f’Xahar 20 u l-FVC perċentwali medju mbassar laħaq il-massimu f’Xahar 16.

Fost il-pazjenti kollha, dehru żidiet medji statistikament sinifikanti mil-linja bażi tal-kura (linja bażi TKT024 għal pazjenti b’idursulfase ta’ TKT024 u l-linja bażi ta’ Ġimgħa 53 għal pazjenti ta’ TKT024 bi plaċebo) fid-distanza li mxew 6MWT fil-maġġoranza tal-punti ta’ żmien ittestjati, b’żidiet medji u perċentwali sinifikanti li jvarjaw minn 13.7 m għal 41.5 m (massimu f’Xahar 20) u minn 6.4% għal

13.3% (massimu f’Xahar 24) rispettivament. F’ħafna mill-punti ta’ żmien ittestjati, il-pazjenti li kienu mill-grupp ta’ kura ta’ kull ġimgħa ta’ TKT024 oriġinali tejjbu d-distanza li mxew ħafna iktar minn pazjenti fiż-2 gruppi ta’ kura l-oħrajn.

Fost il-pazjenti kollha, l-FVC % medju mbassar żdied b’mod sinifikanti f’Xahar 16, għalkemm b’Xahar 36, kien simili għal-linja bażi. Pazjenti bl-aktar indeboliment pulmonari serju fil-linja bażi

(kif imkejjel b’FVC % mbassar) kellhom it-tendenza li juru l-inqas titjib.

Żidiet statistikament sinifikanti mil-linja bażi tal-kura f’volum FVC assolut dehru f’ħafna miż-żjarat għall-gruppi ta’ kura kollha u għal kull wieħed mill-gruppi ta’ kura TKT024 preċedenti. It-tibdiliet medji kienu minn 0.07 l għal 0.31 l u l-perċentwal varja minn 6.3% għal 25.5% (massimu f’Xahar 30). It-tibdiliet medji u perċentwali mil-linja bażi tal-kura kienu l-ikbar fil-grupp ta’ pazjenti mill-istudju

TKT024 li kienu rċevew id-dożaġġ ta’ kull ġimgħa, tul il-punti ta’ żmien kollha.

Fil-viżta finali tagħhom, 21/31 pazjent fil-grupp ta’ Kull Ġimgħa ta’ TKT024, 24/32 fil-grupp ta’ TKT024 ġimgħa iva u ġimgħa le u 18/31 pazjent fil-grupp tal-plaċebo ta’ TKT024 kellhom livelli ta’

GAG tal-awrina normalizzati finali li kienu taħt il-limitu ta’ fuq tan-normal. Tibdiliet fil-livelli GAG tal-awrina kienu l-iktar sinjali bikrija tat-titjib kliniku bil-kura b’idursulfase u l-akbar tnaqqis fil-GAG tal-awrina ntwera fl-ewwel 4 xhur tal-kura fil-gruppi ta’ kura kollha; tibdiliet minn Xahar 4 sa 36 kienu żgħar. Aktar ma kienu għoljin il-livelli GAG tal-awrina fil-linja bażi, aktar ma kien kbir id-daqs tat-tnaqqis fil-GAG tal-awrina b’kura ta’ idursulfase.

It-tnaqqis osservat fil-volumi tal-fwied u tal-milsa fi tmiem l-istudju TKT024 (ġimgħa 53) inżamm tul l-istudju ta’ estensjoni (TKT024EXT) fil-pazjenti kollha, kienet x’kienet il-kura preċedenti li huma ġew assenjati. Il-volum tal-fwied innormalizza sa Xahar 24 għal 73% (52 minn 71) tal-pazjenti b’epatomegalija fil-linja bażi. Barra minn hekk, il-volum medju tal-fwied naqas għal firxa kważi massima sa Xahar 8 fil-pazjenti kollha li ġew ikkurati preċedentament, b’żieda ħafifa osservata f’Xahar 36. It-tnaqqis fil-volum tal-fwied medju deher minkejja l-età, is-serjetà tal-marda, l-istatus tal- antikorpi IgG jew l-istatus tal-antikorpi newtralizzaturi. Il-volum tal-milsa nnormalizza sa Xhur 12 u

24 għal 9.7% tal-pazjenti fil-grupp ta’ kull Ġimgħa ta’ TKT024 bi splenomegalija.

L-LVMI kardijaku medju baqa’ stabbli fuq 36 xahar ta’ kura b’idursulfase fi ħdan kull grupp ta’ kura

TKT024.

F'analiżi post-hoc tal-immunoġeniċità fl-istudji TKT024 u TKT024EXT (ara sezzjoni 4.8), il-pazjenti ntwerew li għandhom jew il-mutazzjoni ta' sens żbaljat jew il-mutazzjoni frameshift / ma tagħmilx sens. Wara 105 ġimgħat ta' espożizzjoni għal idursulfase, la l-istatus u lanqas il-ġenotip tal-antikorpi ma affettwaw it-tnaqqis fid-daqs tal-fwied u tal-milsa jew id-distanza li mxew fit-test tal-mixi ta' 6 minuti jew il-kejl tal-kapaċità vitali furzata. Pazjenti li ttestjaw pożittivi għall-antikorpi urew inqas tnaqqis fil-ħruġ fl-awrina ta' glycosaminoglycans meta mqabbla ma' pazjenti negattivi għall-antikorpi. L-effetti fuq perjodu ta' żmien itwal ta' żvilupp tal-antikorpi fuq riżultati kliniċi għadhom ma ġewx stabbiliti.

Studju HGT-ELA-038

Dan kien studju HGT-ELA-038 kien studju ta' fergħa waħda, bit-tikketta mikxufa, b'aktar minn ċentru wieħed ta' infużjonijiet ta' idursulfase f'pazjenti rġiel bis-sindromu ta' Hunter ta' bejn 16-il xahar u 7.5 snin.

Il-kura b'idursulfase irriżultat fi tnaqqis ta' mhux aktar minn 60% fl-eliminazzjoni ta' glycosaminoglycans fl-awrina u fi tnaqqis tad-daqs tal-fwied u tal-milsa: ir-riżultati kienu komparabbli ma' dawk li nstabu fl-istudju TKT024. It-tnaqqis kien evidenti sa ġimgħa 18 u nżamm sa ġimgħa 53. Pazjenti li żviluppaw titre għoli ta' antikorpi urew rispons inqas għal idursulfase kif ivvalutat mill- eliminazzjoni ta' glycosaminoglycans fl-awrina u mid-daqs tal-fwied u tal-milsa.

Analiżi ta' ġenotipi ta' pazjenti fi studju HGT-ELA-038

Il-pazjenti ġew ikklassifikati fil-gruppi li ġejjin: sens żbaljat (13), tħassir komplet/riarranġament kbir (8), u mutazzjonijiet frameshift/ splice site (5). Pazjent wieħed ma ġiex ikklassifikat / ma setax jiġi kklassifikat.

Il-ġenotip ta' tħassir komplet / riarranġament kbir kien spiss assoċjat mal-iżvilupp ta' titre għoli ta' antikorpi u ta' antikorpi newtralizzanti għal idursulfase u kien probabbli li juri rispons imtaffi għall- prodott mediċinali. Madankollu, ma kienx possibbli li r-riżultat kliniku individwali jiġi mbassar b'mod preċiż fuq il-bażi ta' rispons tal-antikorpi jew ġenotip.

Ma jeżisti l-ebda tagħrif kliniku li juri benefiċċju fuq il-manifestazzjonijiet newroloġiċi tad-disturb.

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt ‘ċirkustanzi eċċezzjonali’. Dan ifisser li minħabba li l- marda hija rari ma kienx possibbli li tinkiseb informazzjoni kompluta dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi kull tip ta’ informazzjoni ġdida li toħroġ kull sena u ser taġġorna dan is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott, skont il-bżonn.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Idursulfase jittieħed permezz ta’ mekkaniżmi selettivi medjati mir-riċetturi li jinvolvu rbit ma’ riċetturi ta’ mannose 6-phosphate. Jiġi lokalizzat fi ħdan il-liżożomi ċellolari, malli ssir internalizzazzjoni miċ-

ċelloli, u b’hekk tillimita d-distribuzzjoni tal-proteina. Degradazzjoni ta’ idursulfase tinkiseb permezz ta’ mekkaniżmi mifhuma sewwa ta’ idroliżi tal-proteina biex jipproduċu peptidi u aċidi amino, konsegwentemant funzjoni indebolita renali u tal-fwied mhix mistennija li taffettwa il-farmakokinetiċi ta’ idursulfase.

Il-parametri farmakokinetiċi mkejla matul l-ewwel infużjoni f'ġimgħa 1 tal-istudji TKT024 (fergħa ta'

0.5 mg/kg fil-ġimgħa) u HGT-ELA-038 huma murija f’tabella 3 u f’tabella 4 ta' hawn taħt bħala funzjoni tal-età u piż tal-ġisem, rispettivament.

Tabella 3. Il-parametri farmakokinetiċi f'ġimgħa 1 bħala funzjoni tal-età fi Studji TKT024 u HGT-ELA-038

 

 

 

 

 

Studju

 

 

HGT-ELA-038

 

 

 

TKT024

 

Età (snin)

1.4 sa 7.5

5 sa 11

 

12 sa 18

> 18

 

(n=27)

(n=11)

 

(n=8)

(n=9)

Cmax (μg/mL)

1.3

± 0.8

1.6

± 0.7

 

1.4 ± 0.3

1.9 ± 0.5

Medja ± SD

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

224.3 ± 76.9

238 ± 103.7

 

196 ± 40.5

262 ± 74.5

(min*μg/mL)

 

 

 

 

 

 

 

Medja ± SD

 

 

 

 

 

 

 

CL

2.4

± 0.7

2.7

± 1.3

 

2.8 ± 0.7

2.2 ± 0.7

(mL/min/kg)

 

 

 

 

 

 

 

Medja ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Vss (mL/kg)

± 423

± 109

 

184 ± 38

169 ± 32

Medja ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Il-pazjenti fl-istudji TKT024 u HGT-ELA-038 ġew stratifikati wkoll tul ħames kategoriji ta' piż, kif muri fit-tabella li ġejja:

Tabella 4. Il-parametri farmakokinetiċi f'ġimgħa 1 bħala funzjoni tal-piż tal-ġisem fi studji

TKT024 u HGT-ELA-038

Piż (kg)

<20

≥ 20 u < 30

≥ 30 u < 40

≥ 40 u < 50

≥ 50

 

(n=17)

(n=18)

(n=9)

(n=5)

(n=6)

Cmax (μg/mL)

1.2

± 0.3

1.5

± 1.0

1.7

± 0.4

1.7

± 0.7

1.7 ± 0.7

Medja ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞

206.2 ± 33.9

234.3

± 103.0

231.1

± 681.0

260.2

± 113.8

251.3 ± 86.2

(min*μg/mL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CL

2.5

± 0.5

2.6

± 1.1

2.4

± 0.6

2.4

± 1.0

2.4 ± 1.1

(mL/min/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medja ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vss

± 105

± 528

171 ± 52

160 ± 59

181 ± 34

(mL/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Volum akbar ta' distribuzzjoni fi stat fiss (Vss) ġie osservat fl-inqas gruppi ta' piż.

B'mod ġenerali, ma kien hemm ebda tendenza apparenti jew fl-espożizzjoni sistemika jew fir-rata ta' tneħħija ta' idursulfase fir-rigward tal-età jew tal-piż tal-ġisem.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku ta’ doża waħda, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp u għall- fertilità tar-raġel, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l- embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid.

Studji fuq l-annimali urew li idursulfase joħroġ fil-ħalib uman.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Polysorbate 20

Sodium chloride

Dibasic sodium phosphate, heptahydrate

Monobasic sodium phosphate, monohydrate

Ilma għal injezzjonijiet

6.2Inkompatibbilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Stabbiltà kimika u fiżika ta’ waqt l-użu ġiet murija għal 8 sigħat f’25°C.

Wara d-dilwizzjoni

Mil-lat ta’ sigurtà mikrobijoloġika, il-prodott dilwit għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, iż-żminijiet u l-kondizzjonijiet ta’ waqt l-użu huma r-responsabbiltà ta’ l-utent u m’għandhomx ikunu itwal minn 24 siegħa fi 2 sa 8°C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ 5 ml (ħġieġ tip I) b’tapp (lastiku butyl -miksi bi fluoro-resin), siġill f’biċċa waħda u kappa blu li titneħħa b’saba’ wieħed. Kull kunjett fih 3 ml ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 1, 4 u10 kunjetti. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis- suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull kunjett ta’ Elaprase huwa intenzjonat sabiex jintuża darba biss u fih 6 mg ta’ idursulfase f’soluzzjoni ta’ 3 ml. Elaprase huwa għal-infużjoni intravenuża u għandu jiġi dilwit f’soluzzjoni għal- infużjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) qabel l-użu. Huwa rakkomandat li tagħti l-volum totali tal-infużjoni permezz ta’ filtru ta’ 0.2 µm fil-linja. Elaprase ma għandux jingħata bħala infużjoni ma’ prodotti mediċinali oħrajn fit-tubu tal-infużjoni.

-In-numru ta’ kunjetti li jridu jiġu dilwiti għandu jiġi stabbilit fuq il-piż tal-pazjent individwali u d-doża irrikmandata ta’ 0.5 mg/kg.

-Is-soluzzjoni fil-kunjetti m’għandhiex tintuża jekk din tkun ta’ kulur imdennes jew jekk ikun fiha materjal imfarrak. Is-soluzzjoni m’għandhiex tiġi mħarrka.

-Il-volum ikkalkulat ta’ Elaprase għandu jinġibed minn numru xieraq ta’ kunjetti.

-Il-volum totali meħtieġ ta’ Elaprase għandu jiġi dilwit f’100 ml ta’ 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni ta’ sodium chloride għal infużjoni. Għandha tintuża l-kawtela biex tiġi żgurata l-isterilità tas- soluzzjoni ippreparata minħabba li Elaprase ma fihx preservattiv jew mediċina batterjostatika; għandha tiġi osservata teknika asettika. Ġa la darba dilwita, is-soluzzjoni għandha titħallat bil- mod, mingħajr ma titħarrek.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Shire Human Genetic Therapies AB

Vasagatan 7

111 20 Stockholm

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/365/001-003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 08 ta’ Jannar 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 3 ta’ Ottubru 2011

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati