Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eliquis (apixaban) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AF02

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEliquis
Kodiċi ATCB01AF02
Sustanzaapixaban
ManifatturBristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Eliquis 2.5 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 2.5 mg apixaban.

Eċċipjenti bl-effett magħruf

Kull pillola ta’ 2.5mg miksija b’rita fiha 51.43 mg ta’ lactose (ara sezzjoni 4.4).

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Pilloli sofor, tondi mnaqqxin b’893 fuq naħa waħda u b’2½ fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-prevenzjoni ta’ avvenimenti tromboemboliċi venużi (VTE) f’pazjenti adulti li jkunu għamlu kirurġija ta’ sostituzzjoni elettiva tal-ġenbejn jew tal-irkoppa.

Il-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti adulti b’fibrillazzjoni tal-atriju mhux valvulari (NVAF) u b’fattur ta’ riskju wieħed jew aktar bħal puplesija jew attakk iskemiku għal żmien qasir (TIA) li jkunu ġraw qabel; età ≥ 75 sena; pressjoni għolja; dijabete mellitus; insuffiċjenza sintomatika tal-qalb (NYHA Klassi ≥ II).

It-trattament ta’ trombożi tal-vini profondi (DVT) u emboliżmu pulmonari (PE), u l-prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti fl-adulti (ara sezzjoni 4.4 għal pazjenti b’PE emodinamikament instabbli).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ VTE (VTEp): kirurġija ta’ sostituzzjoni elettiva tal-ġenbejn jew tal-irkoppa

Id-doża rakkomandata ta’ apixaban hija 2.5 mg li tittieħed darbtejn kuljum. Id-doża inizjali għandha tittieħed 12 sa 24 siegħa wara l-kirurġija.

It-tobba jistgħu jikkunsidraw il-benefiċċji potenzjali ta’ antikoagulazzjoni aktar bikrija għal profilassi tal-VTE kif ukoll ir-riskji ta’ fsada wara kirurġija huma u jiddeċiedu fuq il-ħin tal-amministrazzjoni fi ħdan dan il-perjodu ta’ żmien.

Pazjenti rikoverati li jkunu qegħdin jagħmlu kirurġija ta’ sostituzzjoni tal-ġenbejn

It-tul rakkomandat tat-trattament huwa ta’ 32 sa 38 jum.

Pazjenti rikoverati li jkunu qegħdin jagħmlu kirurġija ta’ sostituzzjoni tal-irkoppa

It-tul rakkomandat tat-trattament huwa ta’ 10 sa 14-il jum.

Prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju mhux valvulari (NVAF)

Id-doża rakkomandata ta’ apixaban hija 5 mg li tittieħed mill-ħalq darbtejn kuljum.

Tnaqqis fid-doża

Id-doża rakkomandata ta’ apixaban hija 2.5 mg li tittieħed mill-ħalq darbtejn kuljum f’pazjenti b’NVAF u mill-inqas żewġ karatteristiċi milli ġejjin: età ≥ 80 sena, piż tal-ġisem ≤ 60 kg, jew kreatinina fis-serum ≥ 1.5 mg/dL (133 mikromol/L).

It-terapija għandha titkompla fit-tul.

Trattament ta’ DVT, Trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt)

Id-doża rakkomandata ta’ apixaban għat-trattament ta’ DVT akuta u trattament ta’ PE hi ta’ 10 mg meħuda mill-ħalq darbtejn kuljum għall-ewwel 7 ijiem segwita minn 5 mg meħuda mill-ħalq darbtejn kuljum. Skont il-linji gwida mediċi disponibbli, tul ta’ żmien qasir tat-trattament (mill-inqas 3 xhur) irid ikun ibbażat fuq fatturi ta’ riskju temporanji (eż., operazzjoni riċenti, trawma, immobilizzazzjoni).

Id-doża rakkomandata ta’ apixaban għall-prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti hi ta’ 2.5 mg meħuda mill-ħalq darbtejn kuljum. Meta l-prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti tkun indikata, id-doża ta’ 2.5 mg darbtejn kuljum għandha tinbeda wara t-tlestija ta’ 6 xhur ta’ trattament b’apixaban 5 mg

darbtejn kuljum jew b’antikoagulant ieħor, kif indikat f’Tabella 1 hawn taħt (ara wkoll sezzjoni 5.1).

Tabella 1:

 

Skeda ta’ dożaġġ

Doża massima ta’

 

 

kuljum

Trattament ta’ DVT jew PE

10 mg darbtejn kuljum għall-ewwel

20 mg

 

7 ijiem

 

 

segwita minn 5 mg darbtejn kuljum

10 mg

 

 

 

Prevenzjoni ta’ DVT rikorrenti

2.5 mg darbtejn kuljum

5 mg

u/jew PE wara t-tlestija ta’ 6 xhur

 

 

ta’ trattament għal DVT jew PE

 

 

It-tul ta’ żmien tat-terapija globali għandu jiġi individwalizzat wara evalwazzjoni b’attenzjoni tal- benefiċċju tat-trattament kontra r-riskju ta’ ħruġ ta’ demm (ara sezzjoni 4.4).

Doża maqbuża

Jekk jaqbeż doża, il-pazjent għandu jieħu Eliquis minnufih u mbagħad għandu jkompli b’teħid ta’ darbtejn kuljum bħal qabel.

Tibdil fit-trattament

Tibdil fit-trattament minn antikoagulanti parenterali għal Eliquis (u viċi-versa) jista’ jsir fid-doża skedata li jkun imiss (ara sezzjoni 4.5). Dawn il-prodotti mediċinali m’għandhomx jingħataw fl-istess ħin.

Tibdil minn terapija b’antagonist ta’ vitamina K (VKA) għal Eliquis

Meta fil-pazjenti t-terapija b’antagonist ta’ vitamina K (VKA) tinbidel għal Eliquis, il-warfarin jew terapija b’VKA oħra għandhom jitwaqqfu u Eliquis għandu jinbeda meta l-proporzjoni normalizzat internazzjonali (INR) huwa < 2.

Tibdil minn Eliquis għal terapija b’VKA

Meta fil-pazjenti jkun hemm tibdil fi-trattament minn Eliquis għal terapija b’VKA, l-amministrazzjoni ta’ Eliquis għandha titkompla għal mill-inqas jumejn wara li tinbeda it-terapija b’VKA. Wara jumejn ta’ amministrazzjoni ta’ Eliquis flimkien ma’ terapija b’VKA, għandu jinkiseb INR qabel ma’ ssir id- doża skedata ta’ Eliquis li jkun imiss. L-amministrazzjoni ta’ Eliquis flimkien ma’ terapija b’VKA għandha titkompla sakemm l-INR huwa ≥ 2.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin japplikaw:

-għall-prevenzjoni ta’ VTE f’operazzjoni mhux obbligatorja tas-sostituzzjoni tal-ġenbejn u tal-irkoppa (VTEp), it-trattament ta’ DVT, trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt), ma hemmx bżonn ta’ ebda’ aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 5.2).

-għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF u bi krejatinina fis-serum ta’ ≥ 1.5 mg/dL (133 mikromol/L) assoċjata ma’ età ta’ ≥ 80 sena jew piż tal-ġisem ta’ ≤ 60 kg tnaqqis fid-doża hija meħtieġa u deskritta aktar ‘il fuq. Fin-nuqqas ta’ kriteriji oħra għal tnaqqis fid-doża (età, piż tal-ġisem), l-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

F’pazjeni b’indeboliment sever tal-kliewi (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 15-29 mL/min) ir- rakkomandazzjonijiet li ġejjin japplikaw (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2):

-għall-prevenzjoni ta’ VTE f’operazzjoni mhux obbligatorja tas-sostituzzjoni tal-ġenbejn u tal-irkoppa (VTEp), it-trattament ta’ DVT, trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt), apixaban għandu jintuża b’kawtela;

-għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF, il-pazjenti għandhom jirċievu d-doża aktar baxxa ta’ apixaban 2.5 mg darbtejn kuljum.

F’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 15 mL/min, jew f’pazjenti li jkunu fuq id-dijalisi, m’hemmx ebda esperjenza klinika, u għalhekk apixaban mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Eliquis huwa kontra-indikat f’pazjenti b’mard tal-fwied assoċjat ma’ koagulopatija u b’riskju ta’ fsada klinikament relevanti (ara sezzjoni 4.3).

Mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.4. u 5.2).

Jista’ jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (Child Pugh A jew B). Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Pazjenti b’livelli ta’ enżimi tal-fwied elevati alanine aminotransferase (ALT)/aspartate aminotransferase (AST) >2 x ULN jew total ta’ bilirubin ≥1.5 x ULN ma kienux inklużi fil-provi kliniċi. Għalhekk Eliquis għandu jintuża b’kawtela f’din il-poplazzjoni (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Qabel ma’ jinbeda Eliquis, għandhom isiru testijiet tal-funzjoni tal-fwied.

Piż tal-ġisem

VTEp u VTEt - Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

NVAF - Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża, sakemm il-kriterji għal tnaqqis fid-doża huma milħuqa (ara Tnaqqis fid-doża fil-bidu ta’ sezzjoni 4.2).

Sess

Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani

VTEp u VTEt - Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

NVAF - Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża, sakemm il-kriterji għal tnaqqis fid-doża huma milħuqa (ara Tnaqqis fid-doża fil-bidu ta’ sezzjoni 4.2).

Kardjoverżjoni (NVAF)

Il-pazjenti jistgħu jibqgħu jieħdu apixaban waqt il-kardjoverżjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Eliquis fi tfal u adoloxxenti taħt it-18-il sena għadhom ma ġewx stabbiliti. Ma hemm ebda dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif jingħata

Użu orali

Eliquis għandu jinbela mal-ilma, bi jew mingħajr ikel.

Għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu pilloli sħaħ, il-pilloli ta’ Eliquis jistgħu jitfarrku jew jiġu sospiżi fl-ilma, jew f’5% dextrose fl-ilma (D5W), jew fil-meraq tat-tuffieħ jew jitħalltu mal-polpa tat-tuffieħ u jingħataw mill-ħalq immedjatament (ara sezzjoni 5.2). Inkella, il-pilloli ta’ Eliquis jistgħu jitfarrku u jiġu sospiżi f’60 mL ta’ ilma jew f’D5W u jingħataw immedjatament permezz ta’ tubu nażogastriku (ara sezzjoni 5.2).

Il-pilloli mfarrkin ta’ Eliquis huma stabbli fl-ilma, f’D5W, fil-meraq tat-tuffieħ, u fil-polpa tat-tuffieħ sa 4 sigħat.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti elenkati f’sezzjoni 6.1.

Fsada attiva klinikament sinifikanti.

Mard tal-fwied assoċjat ma’ koagulopatija u riskju ta’ fsada klinikament relevanti (ara sezzjoni 5.2).

Leżjoni jew kundizzjoni jekk ikunu kkunsidrati bħala fatturi ta’ riskju sinifikanti ta’ ħruġ maġġuri ta’ demm. Dan jista’ jinkludi ulċerazzjoni gastrointestinali kurrenti jew reċenti, preżenza ta’ neoplażmi malinni f’riskju għoli ta’ fsada, korriment reċenti fil-moħħ jew fis- sinsla, kirurġija reċenti fil-moħħ, fis-sinsla jew kirurġija oftalmoloġika, emorraġija intrakranjali reċenti, variċi esofagali magħrufa jew issuspettati, malformazzjonijiet arterjovenużi, anewriżmi vaskulari jew anormalitajiet vaskulari maġġuri intraspinali jew intraċerebrali.

It-trattament fl-istess ħin bi kwalunkwe mediċina li traqqaq id-demm, eż., eparina mhux frazzjonata (UFH), eparini b’piż molekulari baxx (enoxaparin, dalteparin, eċċ.), derivattivi tal- eparina (fondaparinux, eċċ.), mediċini orali kontra l-koagulazzjoni tad-demm (warfarin, rivaroxaban, dabigatran eċċ.) ħlief f’ċirkustanzi speċifiċi meta tinqaleb it-terapija bl- antikoagulanti (ara sezzjoni 4.2) jew meta UFH tingħata f’dożi meħtieġa biex iżżomm kateter venuż ċentrali jew arterjali miftuħ (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Riskju ta’ emorraġija

Bħal b’antikoagulanti oħrajn, pazjenti li qegħdin jieħdu Eliquis għandhom jiġu osservati b’attenzjoni għal sinjali ta’ fsada. Huwa rrakkomandat li jintuża b’kawtela f’kundizzjonijiet b’riskju miżjud ta’ emorraġija. L-għoti ta’ Eliquis għandu jitwaqqaf jekk isseħħ emorraġija severa (ara sezzjonijiet 4.8 u 4.9).

Għalkemm trattament b’apixaban ma jeħtieġx monitoraġġ ta’ rutina tal-espożizzjoni, l-eżami anti- Fattur Xa kwantitattiv ikkalibrat jista’ jkun utli f’sitwazzjonijiet eċċezzjonali fejn l-għarfien tal- espożizzjoni ta’ apixaban jista’ jgħin biex joffri informazzjoni f’deċiżjonijiet kliniċi, e.ż., doża eċċessiva u kirurġija ta’ emerġenza (ara sezzjoni 5.1).

Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw l-emostasi

Minħabba żieda fir-riskju ta’ fsada, trattament flimkien ma’ kwalunkwe antikoagulanti oħra huwa kontaindikat (ara sezzjoni 4.3).

L-użu ta’ Eliquis flimkien ma’ sustanzi kontra l-plejtlits iżid ir-riskju ta’ fsada (ara sezzjoni 4.5).

Għandha tingħata attenzjoni jekk pazjenti jiġu kkurati b’mod konkomittanti b’mediċini anti- infjammatorji mhux sterojdali (NSAIDs) inkluż acetylsalicylic acid.

Wara operazzjoni, mhux rakkomandat li inibituri oħra tal-aggregazzjoni tal-plejtlits jingħataw flimkien ma’ Eliquis (ara sezzjoni 4.5).

F’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju u kundizzjonijiet li jeħtieġu terapija waħda jew żewġ terapiji kontra l-plejtlits, għandha ssir eżaminazzjoni b’kawtela għal benefiċċji potenzali kontra r-riskji potenzjali qabel tingħata il-kombinazzjoni ta’ din it-terapija ma’ Eliquis.

Fi prova klinika f’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju, l-użu flimkien ma’ ASA żied ir-riskju ta’ fsada b’apixaban minn 1.8% fis-sena għal 3.4% fis-sena, u żieda fir-riskju ta’ fsada bil-warfarin minn 2.7% fis-sena għal 4.6% fis-sena. F’din il-prova klinika, kien hemm użu limitat (2.1%) ta’ użu flimkien ma’ żewġ terapiji kontra l-plejtlits.

Fi prova klinika f’pazjenti b’riskju ogħli wara sindromu koronarju akut, ikkaratterizzat minn komorbożitajiet kardijaċi multipli jew mhux kardijaċi, li rċivew ASA jew kombinazzjoni ta’ ASA flimkien ma’ clopidogrel, kienet irrapurtata żieda sinifikanti fir-riskju ta’ fsada maġġuri tal-ISTH (Soċjetà Internazzjonali fuq Trombożi u Emostasi) b’apixaban (5.13% fis-sena) meta mqabbla mal- plaċebo (2.04% fis-sena).

Użu ta’ aġenti trombolitiċi għat-trattament ta’ puplesija iskemika akuta

Hemm esperjenza limitata ħafna fuq l-uż ta’ aġenti trombolitiċi għat-trattament ta’ puplesija iskemika akuta f’pazjenti li kienu amministrati apixaban.

Pazjenti b’valvoli prostetiċi tal-qalb

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Eliquis ma ġewx studjati f’pazjenti b’valvoli prostetiċi tal-qalb, bi jew mingħajr fibrillazzjoni tal-atriju. Għalhekk, l-użu ta’ Eliquis m’huwiex irrakkomandat f’dawn iċ- ċirkustanzi.

Kirurġija u proċeduri invażivi

Eliquis għandu jitwaqqaf mill-inqas 48 siegħa qabel kirurġija elettiva jew proċeduri invażivi b’riskju moderat jew ogħli ta’ fsada. Dan jinkludi interventi fejn il-probabilità ta’ fsada klinikament sinifikanti ma tistax tiġi eskluża jew ir-riskju ta’ fsada m’huwiex aċċettabbli.

Eliquis għandu jitwaqqaf mill-inqas 24 siegħa qabel kirurġija elettiva jew proċeduri invażivi b’riskju baxx ta’ fsada. Dan jinkludi interventi fejn xi fsada li jsseħħu huma mistennija li jkunu minimi u mhux kritiċi fis-sit tagħhom jew ikkontrollati faċilment.

Għandha tintuża kawtela xierqa, u ż-żieda fil-fsada għandha tkun kkunsidrata, jekk kirurġija jew proċeduri invażivi ma jkunux jistgħu jiġu posposti. Ir-riskju ta’ fsada għandu jitqabbel mal-urġenza tal-intervent.

Jekk is-sitwazzjoni klinika tippermetti u emostasi adegwata tkun stabbilita, Eliquis għandu jerġa jinbeda mill-aktar fis possibli wara l-proċedura invażiva jew l-intervent kirurġiku (għall- kardjoverżjoni ara sezzjoni 4.2).

Twaqqif temporanju

Twaqqif ta’ antikoagulanti, inkluż Eliquis, għal fsada attiva, kirurġija elettiva, jew proċeduri invażivi jista’ jżid ir-riskju ta’ trombożi fil-pazjenti. Twaqqif tat-terapija għal perjodu ta’ żmien għandu jkun evitat u jekk l-antikoagulazzjoni b’Eliquis għandu jitwaqqaf b’mod temporanju għal xi raġuni, it- terapija għandha terġa tinbeda mill-aktar fis possibli.

Anesteżija spinali/epidurali jew titqib

Meta tintuża anesteżija newrassjali (anesteżija spinali/epidurali) jew ikun hemm titqib spinali/epidurali, pazjenti kkurati b’sustanzi antitrombotiċi għall-prevenzjoni ta’ kumplikazzjonijiet tromboemboliċi huma f’riskju li jiżviluppaw ematoma epidurali jew spinali li tista’ twassal għal paraliżi fit-tul jew permanenti. Ir-riskju ta’ dawn l-avvenimenti jista’ jiżdied bl-użu wara l-kirurġija ta’ katiters epidurali tat-tip ‘indwelling’ jew l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jaffettwaw l-

emostasi. Katiters epidurali jew intratekali tat-tip ‘indwelling’ għandhom jitneħħew għallinqas 5 sigħat qabel l-ewwel doża ta’ Eliquis. Ir-riskju jista’ jiżdied ukoll b’titqib epidurali jew spinali trawmatiku jew ripetut. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati ta’ spiss għal sinjali u sintomi ta’ indeboliment newroloġiku (eż., tnemnim jew dgħjufija tas-saqajn, imsaren jew disfunzjoni tal-bużżieqa tal-awrina). Jekk jiġi nnotat kompromess newroloġiku, ikun hemm bżonn ta’ dijanjożi u ta’ trattamenturġenti. Qabel intervent newrassjali, it-tabib għandu jqis il-benefiċċju potenzjali kontra r-riskju f’pazjenti antikoagulati jew f’pazjenti li għandhom jiġu antikoagulati għal tromboprofilassi.

M’hemm l-ebda esperjenza klinika bl-użu ta’ apixaban ma’ kateters użati intratekali jew epidurali tat- tip “indwelling”. F’każ li hemm bżonn ta’ dan, u fuq bażi ta’ informazzjoni ta’ PK, għandu jkun hemm intervall ta’ 20-30 siegħa (i.e., 2 x il-half-life) bejn l-aħħar doża ta’ apixaban u t-tneħħija tal-kateter, u mill-inqas doża waħda għandha titħalla barra qabel t-tneħħija tal-kateter. Id-doża li jmiss ta’ apixaban tista’ tingħata mill-anqas 5 sigħat wara t-tneħħija tal-kateter. Bħal kull prodott mediċinali antikoagulant ġdid, l-esperjenza fuq imblokk newrassjali hija limitata u attenzjoni estrema hija għalhekk rakkomandat meta apixaban se jintuża meta jkun hemm imblokk newrassjali.

Pazjenti b’PE emodinamikament instabbli jew pazjenti li jeħtieġu trombolisi jew embolektomija pulmonari

Eliquis mhuwiex rakkomandat bħala alternattiva għal eparina mhux frazzjonata f’pazjenti b’emboliżmu pulmonari li huma emodinamikament instabbli jew li jistgħu jirċievu trombolisi jew embolektomija pulmonari billi s-sigurtà u l-effikaċja ta’ apixaban ma ġewx stabbiliti f’dawn is- sitwazzjonijiet kliniċi.

Pazjenti b’kanċer attiv

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ apixaban fit-trattament ta’ DVT, trattamentta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt) f’pazjenti b’kanċer attiv ma ġewx determinati s’issa.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Dejta klinika limitata tindika li l-konċentrazzjonijiet ta’ apixaban fil-plażma jiżdiedu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 15-29 mL/min) li jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ fsada. Għall-prevenzjoni ta’ VTE f’operazzjoni mhux obbligatorja tas-sostituzzjoni tal-ġenbejn u tal-irkoppa (VTEp), it-trattament ta’ DVT, it-trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt), apixaban għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 15-29 mL/min) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF, pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 15-29 mL/min), u pazjenti bi krejatinina fis-serum ta’ ≥ 1.5 mg/dL (133 mikromol/L) assoċjata ma’ età ta’ ≥ 80 sena jew piż tal-ġisem ta’ ≤ 60 kg, għandhom jirċievu d-doża aktar baxxa ta’ apixaban 2.5 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 15 mL/min, jew f’pazjenti li jkunu fuq id-dijalisi, m’hemmx ebda esperjenza klinika, u għalhekk apixaban mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti anzjani

Iż-żieda fl-età tista’ żżid riskju emorraġiku (ara sezzjoni 5.2).

Flimkien ma’ dan, għandu jintuża b’kawtela meta jkun hemm amministrazzjoni ta’ Eliquis flimkien ma’ ASA f’pazjenti anzjani minħabba riskju ta’ fsada potenzjalment ogħla.

Piż tal-ġisem

Piż tal-ġisem baxx (< 60 kg) jista’jżid riskju emorraġiku (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Eliquis huwa kontra-indikat f’pazjenti b’mard tal-fwied assoċjat ma’ koagulopatija u b’riskju ta’ fsada klinikament relevanti (ara sezzjoni 4.3).

Mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (Child Pugh A jew B) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti b’enzimi tal-fwied għoljin ALT/AST > 2 x ULN jew bilirubin totali ≥ 1.5 x ULN ġew esklużi mill-provi kliniċi. Għalhekk, Eliquis għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2). Qabel ma’ jingħata Eliquis, għandhom isiru testijiet tal-funzjoni tal-fwied.

Interazzjoni ma’ inibituri kemm ta’ cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) kif ukoll ta’ P-glycoprotein (P- gp)

L-użu ta’ Eliquis mhuwiex rakkomandat ’f’pazjenti li jkunu qed jirċievu trattament sistemiku konkomittanti b’inibituri b’saħħithom kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, bħal azole-antimycotics (eż., ketoconazole, itraconazole, voriconazole u posaconazole) u inibituri tal-protease tal-HIV (eż., ritonavir). Dawn il-prodotti mediċinali jistgħu jżidu l-esponiment għal apixaban b’darbtejn (ara sezzjoni 4.5) jew iktar fil-preżenza ta’ fatturi addizzjonali li jżidu l-esponiment għal apixaban (eż., indeboliment renali sever).

Interazzjoni ma’ indutturi kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp

L-użu konkomittanti ta’ Eliquis ma’ indutturi CYP3A4 u P-gp b’saħħithom (eż., rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital jew St. John’s Wort) jista’ jwassal għal tnaqqis ta’ ~50% fl- espożizzjoni għal apixaban. Fi studju kliniku f’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju, kien osservat tnaqqis fl-effikaċja u żieda fir-riskju ta’ fsada meta apixaban ingħata fl-istess ħin ma’ indutturi b’saħħithom ta’ CYP3A4 u P-gp meta mqabbel mal-għoti ta’ apixaban waħdu.

F’pazjenti li jkunu qed jirċievu trattament sistemiku fl-istess ħin b’indutturi qawwijin kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin japplikaw (ara sezzjoni 4.5):

-għall-prevenzjoni ta’ VTE f’operazzjoni mhux obbligatorja tas-sostituzzjoni tal-ġenbejn u tal- irkoppa, għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF u għall- prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti, apixaban għandu jintuża b’kawtela;

-għat-trattament ta’ DVT u trattamentta’ PE, apixaban m’għandux jintuża għax l-effikaċja tista’ tiġi kompromessa.

Kirurġija ta’ ksur tal-ġenbejn

Apixaban ma ġiex studjat f’pazjenti li jkunu qegħdin għaddejjin minn kirurġija wara ksur tal-ġenbejn sabiex tiġi evalwata l-effikaċja u s-sigurtà f’dawn il-pazjenti. Għalhekk, mhuwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti.

Parametri tal-laboratorju

Kif mistenni, testijiet ta’ tgħaqid tad-demm [eż., il-ħin għal prothrombin (PT), INR, u l-ħin għal thomboplastin parzjali attivat (aPTT)] huma affetwati mil-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ apixaban. Tibdiliet osservati fit-testijiet tal-għaqid fid-doża terapewtika mistennija huma żgħar u soġġetti għal grad għoli ta’ varjabbiltà (ara sezzjoni 5.1).

Informazzjoni dwar is-sustanzi mhux attivi

Eliquis fih lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew l-assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose ma għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Inibituri ta’ CYP3A4 u P-gp

L-għoti fl-istess ħin ta’ apixaban u ketoconazole (400 mg darba kuljum), inibitur b’saħħtu kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, wassal għal żieda darbtejn l-AUC medja ta’ apixaban AUC u żieda ta’ 1.6-darba is-Cmax medju ta’ apixaban.

L-użu ta’ Eliquis mhuwiex rakkomandat f’pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu trattamentsistemiku konkomittanti b’inibituri b’saħħithom kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, bħal azole-antimycotics (eż., ketoconazole, itraconazole, voriconazole u posaconazole) u inibituri tal-protease tal-HIV (eż., ritonavir) (ara sezzjoni 4.4).

Sustanzi attivi li mhumiex ikkunsidrati inibituri b’saħħithom kemm għal CYP3A4 kif ukoll għal P-gp, (eż., diltiazem, naproxen, amiodarone, verapamil, quinidine) huma mistennija li jżidu l- konċentrazzjoni ta’ apixaban fil-plasma sa ċertu punt. Diltiazem (360 mg darba kuljum), pereżempju, meqjus bħala inibitur ta’ CYP3A4 moderat u inibitur ta’ P-gp dgħajjef, wassal għal żieda ta’ 1.4 drabi fl-AUC medju ta’ apixaban u żieda ta’ 1.3 drabi fis-Cmax. Naproxen (500 mg, doża singola), inibitur ta’

P-gp iżda mhux inibitur ta’ CYP3A4, wassal għal żieda ta’ 1.5 u ta’ 1.6 fl-AUC u fis-Cmax medju ta’ apixaban, rispettivament. Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament fid-doża għal apixaban meta mogħti fl-

istess ħin ma’ inibituri inqas b’saħħithom ta’ CYP3A4 u/jew P-gp.

Indutturi ta’ CYP3A4 u P-gp

L-għoti fl-istess ħin ta’ apixaban u rifampicin, induttur qawwi kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, wassal għal tnaqqis ta’ madwar 54% u 42% fl-AUC u Cmax medji ta’ apixaban, rispettivament. L-użu konkomittanti ta’ apixaban ma’ indutturi b’saħħtihom oħrajn ta’ CYP3A4 u P-gp (eż., phenytoin, carbamazepine, phenobarbital jew St. John’s Wort) jista’ jwassal ukoll għal konċentrazzjonijiet tal- plasma ta’ apixaban. Ebda aġġustament tad-doża għal apixaban ma huwa meħtieġ matul trattament fl- istess ħin ma’ prodotti mediċinali bħal dawn, madankollu f’pazjenti li jkunu qed jirċievu trattament sistemiku fl-istess ħin b’indutturi qawwijin kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, apixaban għandu jintuża b’kawtela għall-prevenzjoni ta’ VTE f’operazzjoni mhux obbligatorja tas-sostituzzjoni tal- ġenbejn u tal-irkoppa, għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF u għall-prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti.

Apixaban mhuwiex rakkomandat għat-trattament ta’ DVT u PE f’pazjenti li jkunu qed jirċievu trattament sistemiku fl-istess ħin b’indutturi qawwijin kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, għax l- effikaċja tista’ tiġi kompromessa (ara sezzjoni 4.4).

Antikoagulanti, inibituri ta’ aggregazzjoni tal-plejtlits u NSAIDs

Minħabba riskju miżjud ta’ fsada, għandha tingħata attenzjoni jekk il-pazjenti jiġu kkurati fl-istess ħin b’ xi antikoagulanti oħrajn (ara sezzjoni 4.3).

Wara għoti kkombinat ta’ enoxaparin (doża waħda ta’ 40 mg) ma’ apixaban (doża waħda ta’ 5 mg), ġie osservat effett addittiv fuq l-attività ta’anti-Factor Xa.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi ma kinux evidenti meta apixaban ingħata fl- istess ħin ma’ ASA 325 mg darba kuljum.

Apixaban meta mogħti fl-istess ħin ma’ clopidogrel (75 mg darba kuljum) jew bil-kombinazzjoni ta’ clopidogrel 75 mg u ASA 162 mg darba kuljum , jew ma’ prasugrel (60 mg segwit minn 10 mg darba kuljum) fl-istudji ta’ Fażi I, ma weriex żieda relevanti fil-ħin ta’ fsada tat-template, jew aktar inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits, meta mqabbel ma’ amministrazzjoni tas-sustanzi antiplejtlits mingħajr apixaban. Żidiet fit-testijiet ta’ għaqid tad-demm (PT, INR, u aPTT) kienu konsistenti mal- effetti ta’ apixaban waħdu.

Naproxen (500 mg), inibitur ta’ P-gp, wassal għal żieda ta’ 1.5 u 1.6 drabi l-AUC u Cmax medji ta’ apixaban rispettivament. Żidiet korrespondenti fit-testijiet ta’ għaqid ġew osservati għal apixaban.

Ebda tibdil ma ġie osservat fl-effett ta’ naproxen fuq aggregazzjoni indotta minn arachidonic acid u ebda prolungament klinikament relevanti ta’ ħin ta’ fsada ma ġie osservat wara għoti konkomittanti ta’ apixaban u naproxen.

Minkejja dawn is-sejbiet, jista’ jkun hemm individwi b’rispons farmakodinamiku iktar qawwi meta aġenti kontra l-plejtlits jingħataw flimkien ma’ apixaban. Eliquis għandu jintuża bi twissija meta jingħata flimkien ma’ NSAIDs (inkluż acetylsalicylic acid) għaliex dawn il-prodotti mediċinali

tipikament iżidu ir-riskju ta’ fsada. Żieda sinifikanti fir-riskju ta’ fsada ġiet irrapportata bil- kombinazzjoni tripla ta’ apixaban, ASA u clopidogrel fi studju kliniku f’pazjenti b’sindromu koronarju akut (ara sezzjoni 4.4).

Mhux rakkomandat użu b’mod konkomitanti ta’ prodotti mediċinali assoċjati ma’ fsada serja ma’ Eliquis, bħal: sustanzi trombolitiċi, antagonisti għar-riċetturi GPIIb/IIIa, thienopyridines (e.ż., clopidogrel), dipyridamole, dextran u sulfinpyrazone.

Terapiji konkomittanti oħrajn

Ebda interazzjoni farmakokinetika jew farmakodinamika klinikament sinifikanti ma ġiet osservata meta apixaban ingħata fl-istess ħin ma’ atenolol jew ma’ famotidine. L-għoti fl-istess ħin ta’ apixaban 10 mg ma’ atenolol 100 mg ma kellux effett klinikament relevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ apixaban. Wara l-għoti taż-żewġ prodotti mediċinali flimkien, l-AUC u l-Cmax medji ta’ apixaban kienu 15% u 18% inqas milli meta ngħataw waħidhom. L-għoti ta’ apixaban 10 mg ma’ famotidine 40 mg ma kellu ebda effett fuq l-AUC jew l-Cmax ta’ apixaban.

Effett ta’ apixaban fuq prodotti mediċinali oħrajn

Studji ta’ apixaban in vitro ma urew ebda effett inibitorju fuq l-attività ta’ CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 jew CYP3A4 (IC50 > 45 M) u effett inibitorju dgħajjef fuq l-attività ta’ CYP2C19 (IC50 > 20 M) f’konċentrazzjonijiet li huma ferm ikbar mill-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plasma osservati f’pazjenti. Apixaban ma induċiex lil CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 f’konċentrazzjoni sa 20 M. Għaldaqstant, apixaban mhuwiex mistenni li jibdel l- eliminazzjoni metabolika ta’ prodotti mediċinali ko-amministrati li huma metabolizzati minn dawn l- enzimi. Apixaban mhuwiex inibitur sinifikanti ta’ P-gp.

Fi studji mwettqa f’suġġetti b’saħħithom, kif deskritt taħt, apixaban ma bidilx b’mod sinifikanti l- farmakokinetiċi ta’ digoxin, naproxen, jew atenolol.

Digoxin

L-għoti fl-istess ħin ta’ apixaban (20 mg darba kuljum) u digoxin (0.25 mg darba kuljum), substrat ta’ P-gp, ma affettwax l-AUC jew is-Cmax ta’ digoxin. Għaldaqstant, apixaban ma jimpedixxix it-trasport tas-substrat medjat ta’ P-gp.

Naproxen

L-għoti fl-istess ħin ta’ dożi singoli ta’ apixaban (10 mg) u naproxen (500 mg), NSAID użat b’mod komuni, ma kellu ebda effett fuq l-AUC jew Cmax ta’ naproxen.

Atenolol

L-għoti fl-istess ħin ta’ doża singola ta’ apixaban (10 mg) u atenolol (100 mg), beta-imblokkatur komuni, ma bidilx il-farmakokinetiċi ta’ atenolol.

Faħam attivat

Amministrazzjoni ta’ faħam attivat inaqqas l-esponiment ta’ apixaban (ara sezzjoni 4.9).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ma hemm ebda tagħrif mill-użu ta’ apixaban f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali ma jindikawx effetti diretti jew indiretti ta’ ħsara fir-rigward tat-tossiċità riproduttiva. Apixaban mhuwiex rakkomandat matul tqala.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk apixaban jew il-metaboliti tiegħu joħorġux fil-ħalib tal-bniedem. Tagħrif disponibbli fl-annimali wera li apixaban ikun preżenti fil-ħalib. Fil-ħalib tal-firien, instab proporzjon għoli ta’ ħalib għal plasma materna (Cmax ta’ madwar 8, AUC ta’ madwar 30), possibbilment minħabba trasport attiv fil-ħalib. Ma jistax jiġi eskluż riskju għal trabi tat-twelid u tfal żgħar.

Għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew għandhiex titwaqqaf/issir astenenza minn trattamentb’apixaban.

Fertilità

Studji fl-annimali ddożati b’apixaban ma urew ebda effett fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Eliquis m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ apixaban ġiet investigata f’7 studji kliniċi ta’ Fażi III li kienu jinkludu iktar minn 21,000 pazjent: iktar minn 5,000 pazjent fi studji dwar VTEp, iktar minn 11,000 pazjent fi studji dwar NVAF u iktar minn 4,000 pazjent fi studji dwar it-trattament ta’ VTE (VTEt), għal medja ta’ esponiment totali ta’ 20 jum, 1.7 snin u 221 jum rispettivament (ara sezzjoni 5.1).

Reazzjonijiet avversi komuni kienu emorraġija, kontużjoni, epistassi, u ematoma (ara Tabella 2 għall- profil u l-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi skont l-indikazzjoni).

Fl-istudji dwar VTEp, b’kollox, 11% tal-pazjenti ikkurati b’apixaban 2.5 mg darbtejn kuljum kellhom reazzjonijiet avversi. L-inċidenza globali ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ ħruġ ta’ demm b’apixaban kienet ta’ 10% fl-istudji dwar apixaban kontra enoxaparin.

Fl-istudji dwar NVAF, l-inċidenza globali ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ ħruġ ta’ demm b’apixaban kienet ta’ 24.3% fl-istudji dwar apixaban kontra warfarin u ta’ 9.6% fl-istudju dwar apixaban kontra l-aspirina. Fl-istudju dwar apixaban kontra warfarin, l-inċidenza ta’ ħruġ ta’ demm gastrointestinali maġġuri ISTH (li jinkludi in-naħa ta’ fuq tal-GI, il-parti t’isfel tal-GI, u ħruġ ta’ demm mir-rektum) b’apixaban kienet ta’ 0.76%/sena. L-inċidenza ta’ ħruġ ta’ demm intraokulari maġġuri ISTH b’apixaban kienet ta’ 0.18%/sena.

Fl-istudji dwar VTEt, l-inċidenza globali ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ ħruġ ta’ demm b’apixaban kienet ta’ 15.6% fl-istudju dwar apixaban kontra enoxaparin/warfarin u ta’ 13.3% fl- istudju dwar apixaban kontra plaċebo.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Tabella 2 turi r-reazzjonijiet avversi elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il- frekwenza bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma setgħetx tittieħed stima mid-dejta disponnibli) għal VTEp, NVAF, u VTEt rispettivament.

Tabella 2

Sistema tal-Klassifika tal-

Prevenzjoni ta’

Prevenzjoni ta’

Trattament ta’ DVT u

Organi

VTE f’pazjenti

puplesija u

PE, u prevenzjoni ta’

 

adulti li

emboliżmu

DVT u PE rikorrenti

 

kellhom

sistemiku

(VTEt)

 

operazzjoni

f’pazjenti adulti

 

 

mhux

b’NVAF,

 

 

obbligatorja

b’fattur ta’

 

 

tal-ġenbejn jew

riskju wieħed

 

 

tal-irkoppa

jew aktar

 

 

(VTEp)

(NVAF)

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Anemija

Komuni

-

-

Tromboċitopenja

Mhux komuni

-

-

Sistema tal-Klassifika tal-

Prevenzjoni ta’

Prevenzjoni ta’

Trattament ta’ DVT u

Organi

VTE f’pazjenti

puplesija u

PE, u prevenzjoni ta’

 

adulti li

emboliżmu

DVT u PE rikorrenti

 

kellhom

sistemiku

(VTEt)

 

operazzjoni

f’pazjenti adulti

 

 

mhux

b’NVAF,

 

 

obbligatorja

b’fattur ta’

 

 

tal-ġenbejn jew

riskju wieħed

 

 

tal-irkoppa

jew aktar

 

 

(VTEp)

(NVAF)

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

 

 

 

Sensittività eċċessiva, edima

Rari

Mhux komuni

-

allerġika u Anafilassi

 

 

 

Ħakk

Mhux komuni

Mhux komuni

Mhux komuni*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

 

Emorraġija fil-moħħ

-

Mhux komuni

Rari

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

 

 

Emorraġija fl-għajnejn (inkluż

Rari

Komuni

Mhux komuni

emorraġija konġuntivali)

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

 

 

Emorraġija, ematoma

Komuni

Komuni

Komuni

Pressjoni baxxa (inkluż pressjoni

Mhux komuni

-

-

proċedurali baxxa)

 

 

 

Emorraġija ġol-addome

-

Mhux komuni

-

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

 

Epistassi

Mhux komuni

Komuni

Komuni

Emoptisi

Rari

Mhux komuni

Mhux komuni

Emorraġija fit-tratt respiratorju

-

Rari

Rari

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

Dardir

Komuni

-

-

Emorraġija gastro-intestinali

Mhux komuni

Komuni

Komuni

Emorraġija fil-murliti, emorraġija

-

Mhux komuni

-

fil-ħalq

 

 

 

Ematokeżija

Mhux komuni

Mhux komuni

Mhux komuni

Emorraġija mir-rektum, fsada fil-

Rari

Komuni

Komuni

ħanek

 

 

 

Emorraġija retroperitonali

-

Rari

-

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fit-transaminases, żieda fl-

Mhux komuni

-

-

aspartate aminotransferase, żieda

 

 

 

fil-gamma-glutamyltransferase,

 

 

 

test tal-funzjoni tal-fwied mhux

 

 

 

normali, żieda fl-alkaline

 

 

 

phosphatase tad-demm, żieda fil-

 

 

 

livell ta’ bilirubin fid-demm

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

Raxx tal-ġilda

-

Mhux komuni

-

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

 

Emorraġija fil-muskoli

Rari

-

-

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

Ematurja

Mhux komuni

Komuni

Komuni

Sistema tal-Klassifika tal-

Prevenzjoni ta’

Prevenzjoni ta’

Trattament ta’ DVT u

Organi

VTE f’pazjenti

puplesija u

PE, u prevenzjoni ta’

 

adulti li

emboliżmu

DVT u PE rikorrenti

 

kellhom

sistemiku

(VTEt)

 

operazzjoni

f’pazjenti adulti

 

 

mhux

b’NVAF,

 

 

obbligatorja

b’fattur ta’

 

 

tal-ġenbejn jew

riskju wieħed

 

 

tal-irkoppa

jew aktar

 

 

(VTEp)

(NVAF)

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

 

 

Emorraġija mhux normali fil-

-

Mhux komuni

Mhux komuni

vaġina, emorraġija uroġenitali

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet fis-sit tal-amministrazzjoni

 

 

 

 

 

Fsada fis-sit tal-applikazzjoni

-

Mhux komuni

-

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

Demm pożittiv okkult

-

Mhux komuni

Mhux komuni

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

 

 

 

 

 

Kontużjoni

Komuni

Komuni

Komuni

 

 

 

 

Emorraġija ta’ wara l-proċedura

Mhux komuni

-

-

(inkluż ematoma ta’ wara l-

 

 

 

proċedura, emorraġija tal-ferita,

 

 

 

ematoma fis-sit tat-titqib tal-

 

 

 

vina/arterja u emorraġija fis-sit

 

 

 

tal-katiter), tnixxija minn ferita,

 

 

 

emorraġija fis-sit tal-inċiżjoni

 

 

 

(inkluż ematoma fis-sit tal-

 

 

 

inċiżjoni), emorraġija operattiva

 

 

 

Emorraġija trawmatika,

-

Mhux komuni

Mhux komuni

emorraġija ta’ wara l-proċedura,

 

 

 

emorraġija fis-sit tal-inċiżjoni

 

 

 

* Ma kienx hemm okkorrenzi ta’ ħakk ġeneralizzat f’CV185057 (prevenzjoni fit-tul ta’ VTE)

L-użu ta’ Eliquis jista’ jkun assoċjat ma’ riskju miżjud ta’ fsada moħbija jew li tidher minn kwalunkwe tessut jew organu, li tista’ tirriżulta f’anemija wara emorraġija. Is-sinjali, sintomi u severità jvarjaw skont il-post u l-grad jew firxa tal-fsada (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar it-trattament tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma hemm ebda antidotu għal Eliquis. Doża eċċessiva ta’ apixaban tista’ tirriżulta f’riskju akbar ta’ fsada. Fil-każ ta’ kumplikazzjonijiet emorraġiċi, it-trattament għandhu titwaqqaf u s-sors tal-fsada għandu jiġi investigat. Għandu jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ trattament adegwat, eż. emostasi kirurġika jew ta’ trasfużjoni ta’ plasma ffriżata friska.

Fi provi kliniċi kkontrollati, apixaban mogħti mill-ħalq f’suġġetti b’saħħithom f’dożi sa 50 mg kuljum għal 3 sa 7 ijiem (25 mg darbtejn kuljum (bid) għal 7 ijiem jew 50 mg darba kuljum (od) għal 3 ijiem) ma kellu ebda effett avvers klinikament relevanti.

F’suġġetti b’saħħithom, amministrazzjoni ta’ faħam attivat 2 u 6 sigħat wara l-inġestjoni ta’ doża ta’ 20 mg ta’ apixaban naqqas il-medja tal-AUC ta’ apixaban b’50% u 27% rispettivament, u ma kellu l- ebda impatt fuq is-Cmax. Il-half-life medja ta’ apixaban naqset minn 13.4 sigħat meta apixaban kien amministrat waħdu, għal 5.3 sigħat u 4.9 sigħat, rispettivamen+t, meta faħam attivat kien amministrat 2 u 6 sigħat wara apixaban. Għalhekk, l-amministrazzjoni ta’ faħam attivat jista’ jkun utli fl- immaniġġjar ta’ doża eċċessiva ta’ apixaban jew inġestjoni aċċidentali.

Jekk fsada ta’ theddida għall-ħajja ma tistax tiġi kkontrollata mill-miżuri ta’ hawn fuq, tista’ tiġi kkunsidrata amministrazzjoni ta’ konċentrati kumplessi tal-prothrombin (PCCs) jew fattur VIIa rikombinanti. It-treġġigħ lura tal-effetti farmakodinamiċi ta’ Eliquis, kif indikat mill-bidliet fl-eżami tal-ġenerazzjoni tat-trombina, kien evidenti fi tmiem l-infużjoni u laħaq il-valuri tal-linja bażi fi żmien 4 sigħat wara l-bidu tal-infużjoni ta’ 30 minuta ta’ PCC b’4 fatturi f’individwi b’saħħithom. Madankollu, ma hemm ebda esperjenza klinika bl-użu ta’ prodotti PCC b’4 fatturi biex titreġġa’ lura l- fsada f’individwi li ngħataw Eliquis. Bħalissa ma hemm ebda esperjenza bl-użu ta’ fattur VIIa rikombinanti f’individwi li jirċievu apixaban. Dożaġġ mill-ġdid ta’ fattur VIIa rikombinanti jista’ jitqies u jiġi titrat jiddependi fuq it-titjib tal-fsada.

Skont id-disponibilita lokali, konsultazzjoni ma’ espert fuq il-koagulazzjoni għandha tiġi kkunsidrata f'każ ta’ ħruġ ta’ demm maġġuri.

L-emodijaliżi naqqset l-AUC ta’ apixaban b’14% f’suġġetti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD), meta ġiet amministrata doża waħda ta’ apixaban 5 mg mill-ħalq. Għalhekk, huwa improbbabli li l- emodijaliżi hija mezz effettiv ta’ kif tiġi mmaniġġjata doża eċċessiva ta’ apixaban.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antitrombotiċi, inibituri tal-fattur dirett Xa, Kodiċi ATC: B01AF02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Apixaban huwa inibitur tas-sit attiv selettiv ħafna u dirett, riversibbli, orali qawwi ta’ fattur Xa. Ma jeħtieġx antithrombin III għal attività antitrombotika. Apixaban jinibixi fattur Xa ħieles u marbut bl- għaqid, u l-attività ta’ prothrombinase. Apixaban ma għandu ebda effett dirett fuq l-aggregazzjoni tal- plejtlits, iżda jinibixxi indirettament l-aggregazzjoni tal-plejtlits indotta minn trombina. Billi jinibixxi l-fattur Xa, apixaban jimpedixxi l-ġenerazzjoni ta’ trombina u l-iżvilupp ta’ thrombus. Studji prekliniċi ta’ apixaban f’mudelli ta’ annimali urew l-effikaċja antitrombotika fil-prevenzjoni ta’ trombożi arterjali u venuża f’dożi li ppreservaw l-emostażi.

Effetti farmakodinamiċi

L-effetti farmakodinamiċi ta’ apixaban jirriflettu l-mekkaniżmu ta’ azzjoni (inibizzjoni FXa). B’konsegwenza tal-inibizzjoni ta’ FXa, apixaban itawwal it-testijiet tal-għaqid bħall-ħin protrombin (PT), INR u ħin tromboplastin parzjali attivat (activated partial thromboplastin time - aPTT). Tibdiliet osservati fit-testijiet tal-għaqid fid-doża terapewtika mistennija huma żgħar u soġġetti għal grad għoli ta’ varjabbiltà. Mhumiex rakkomandati biex jivvalutaw l-effetti farmakodinamiċi ta’ apixaban. Fl- eżami tal-ġenerazzjoni tat-trombina, apixaban naqqas il-potenzjal tat-trombina endoġena, kejl tal- ġenerazzjoni tat-trombina fil-plażma tal-bniedem.

Apixaban juri wkoll attività anti-FXa kif inhu evidenti fl-attività tal-enzim tal-Fattur Xa f’kits anti-Fxa kummerċjali multipli, madankollu, ir-riżultati huma differenti bejn kit u ieħor. Dejta minn provi kliniċi hija disponibbli biss għall-eżami kromoġeniku ta’ Rotachrom® Heparin. Attività anti-FXa tesebixxi relazzjoni lineari diretta mill-qrib ma’ konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban, li tilħaq valuri massimi fil-valur ta’ konċentrazzjonijiet massimi tal-plasma ta’ apixaban. Ir-relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni

tal-plasma ta’ apixaban u l-attività anti-FXa hija madwar lineari fuq medda wiesgħa tad-doża ta’ apixaban.

It-Tabella 3 hawn taħt turi l-esponiment fi stat fiss u l-attività tal-anti-Fattur Xa mbassra għal kull indikazzjoni. F’pazjenti li qed jieħdu apixaban għall-prevenzjoni ta’ VTE wara kirurġija ta’ sostituzzjoni tal-ġenbejn jew tal-irkoppa, ir-riżultati juru varjazzjoni ta’ inqas minn 1.6 darbiet fil- livelli massimi sa minimi. F’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju mhux valvulari li qed jieħdu apixaban għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku, ir-riżultati juru varjazzjoni inqas minn 1.7 darbiet fil-livelli ta peak-to trough. F'pazjenti li jieħdu apixaban għat-trattament ta’ DVT u PE jew u prevenzjoni ta' DVT rikorrenti u PE, ir-riżultati juru varjazzjoni inqas minn 2.2 darbiet fil-livelli peak- to-trough.

Tabella 3: Esponiment fi Stat Fiss għal Apixaban u Attività Anti-Xa Mbassra

 

Apix.

Apix.

Apix. Anti-Xa

Apix. Anti-Xa

 

Cmax (ng/mL)

Cmin (ng/mL)

Attività Massima

Attività Minima

 

(IU/mL)

(IU/mL)

 

 

 

 

 

Medjan [il-5 u l-95 perċentil]

 

 

 

 

Prevenzjoni ta’ VTE: kirurġija elettiva ta’ sostituzzjoni tal-ġenbejn jew tal-irkoppa

 

 

 

 

 

 

2.5 mg darbtejn

77 [41, 146]

51 [23, 109]

1.3 [0.67, 2.4]

0.84 [0.37, 1.8]

kuljum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku: NVAF

 

 

 

 

 

 

 

2.5 mg darbtejn

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1.8 [1.0, 3.3]

1.2 [0.51, 2.4]

kuljum*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg darbtejn

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2.6 [1.4, 4.8]

1.5 [0.61, 3.4]

kuljum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trattament ta’ DVT, trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT rikkorenti u PE (VTEt)

 

 

 

 

 

2.5 mg darbtejn

67 [30, 153]

32 [11, 90]

1.0 [0.46, 2.5]

0.49 [0.17, 1.4]

kuljum

 

 

 

 

5 mg darbtejn

132 [59, 302]

63 [22, 177]

2.1 [0.91, 5.2]

1.0 [0.33, 2.9]

kuljum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg darbtejn

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4.2 [1.8, 10.8]

1.9 [0.64, 5.8]

kuljum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Popolazzjoni aġġustata skont id-doża fuq bażi ta’ żewġ kriterji ta’ tnaqqis fid-doża minn tlieta fl-istudju ARISTOTLE.

Għalkemm trattament b’apixaban ma teħtieġx monitoraġġ ta’ rutina tal-espożizzjoni, l-eżami anti- Fattur Xa kwantitattiv ikkalibrat jista’ jkun utli f’sitwazzjonijiet eċċezzjonali fejn l-għarfien tal- espożizzjoni ta’ apixaban jista’ jgħin biex joffri informazzjoni f’deċiżjonijiet kliniċi, e.ż., doża eċċessiva u kirurġija ta’ emerġenza.

Effikaċja klinika u sigurtà

Prevenzjoni ta’ VTE (VTEp): kirurġija ta’ sostituzzjoni elettiva tal-ġenbejn jew tal-irkoppa

Il-programm kliniku apixaban tfassal sabiex juri l-effikaċja u s-sigurtà ta’ apixaban għall-prevenzjoni ta’ VTE f’firxa wiesgħa ta’ pazjenti adulti li jkunu qegħdin jagħmlu sostituzzjoni elettiva tal-ġenbejn jew tal-irkoppa. Total ta’ 8464 pazjent ġew randomizzati f’żewġ studji pivotali, double-blind, multi- nazzjonali, li qabblu apixaban 2.5 mg mogħti mill-ħalq darbtejn klujum (4236 pazjent) jew enoxaparin 40 mg darba kuljum (4228 pazjent). Inklużi f’dan it-total kien hemm 1262 pazjent (618 fil-grupp ta’ apixaban) ta’ età ta’ 75 jew iktar, 1004 pazjenti (499 fil-grupp ta’ apixaban) b’piż baxx tal-ġisem

(≤ 60 kg), 1495 pazjent (743 fil-grupp ta’ apixaban) b’BMI ≥ 33 kg/m2, u 415-il pazjent (203 fil-grupp ta’ apixaban) b’indeboliment renali moderat.

L-istudju ADVANCE-3 inkluda 5407 pazjenti li kienu qegħdin jagħmlu sostituzzjoni elettiva tal- ġenbejn, u l-istudju ADVANCE-2 inkluda 3057 pazjent li kienu qegħdin jagħmlu sostituzzjoni elettiva tal-irkoppa. Suġġetti li rċevew jew apixaban 2.5 mg mogħti oralment darbtejn kuljum (po bid) jew enoxaparin 40 mg mogħti taħt il-ġilda darba kuljum (sc od). L-ewwel doża ta’ apixaban ingħatat 12 sa 24 siegħa wara l-kirurġija, filwaqt li enoxaparin inbeda 9 sa 15-il siegħa qabel il-kirurġija. Kemm apixaban kif ukoll enoxaparin ingħataw għal 32-38 jum fl-istudju ADVANCE-3 u għal 10-14-il jum fl-istudju ADVANCE-2.

Fuq il-bażi tal-istorja medika tal-pazjent fil-popolazzjoni studjata ta’ ADVANCE-3 u ADVANCE-2 (8464 pazjent), 46% kellhom pressjoni għolja, 10% kellhom iperlipidemija, 9% kellhom id-dijabete, u 8% kellhom mard fl-arterja koronarja.

Apixaban wera tnaqqis li huwa statistikament superjuri fil-punt ta’ tmiem primarju, kompost tal-VTE kollha/mewta b’kull kawża, u fil-punt ta’ tmiem tal-VTE Maġġuri, kompost ta’ DVT prossimali, PE mhux fatali u mewta relatata mal-VTE, meta mqabbel ma’ enoxaparin kemm f’kirurġija ta’ sostituzzjoni selettiva tal-ġenbejn kif ukoll f’dik tal-irkoppa (ara Tabella 4).

Tabella 4: Riżultati tal-Effikaċja minn Studji Pivotali ta’ Fażi III

Studju

ADVANCE-3 (ġenbejn)

ADVANCE-2 (irkoppa)

Trattament taħt studju

Apixaban

Enoxaparin

valur p

Apixaban

Enoxaparin

valur p

Doża

2.5 mg po

40 mg sc

 

2.5 mg po

40 mg sc

 

Tul tat-trattament

darbtejn

darba

 

darbtejn

darba

 

 

kuljum

kuljum

 

kuljum

kuljum

 

 

35 ± 3 d

35 ± 3 d

 

12 ± 2 d

12 ± 2 d

 

VTE totali/mewta b’kull kawża

 

 

 

 

 

Numru ta’

27/1,949

74/1,917

 

147/976

243/997

 

avvenimenti/suġġetti

 

 

 

 

 

 

Rata tal-avveniment

1.39%

3.86%

< 0.00

15.06%

24.37%

<0.000

Riskju Relattiv

0.36

 

0.62

 

95% CI

(0.22, 0.54)

 

 

(0.51, 0.74)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VTE maġġuri

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

10/2,199

25/2,195

 

13/1,195

26/1,199

 

avvenimenti/suġġetti

 

 

 

 

 

 

Rata tal-avveniment

0.45%

1.14%

0.0107

1.09%

2.17%

0.0373

Riskju Relattiv

0.40

 

 

0.50

 

 

95% CI

(0.15, 0.80)

 

 

(0.26, 0.97)

 

 

Il-punti ta’ tmiem ta’ sigurtà ta’ fsada maġġuri, il-kompost ta’ fsada maġġuri jew ta’ fsada mhux maġġuri klinikament relevanti (CRNM), u l-fsadiet kollha urew rati simili għall-pazjenti kkurati b’apixaban 2.5 mg meta mqabbel ma’ enoxaparin 40 mg (ara Tabella 5). Il-kriterji kollha ta’ fsada nkluż fsada fis-sit tal-kirurġija.

Tabella 5: Riżultati ta’ Fsada minn Riżultati minn Studji Pivotali ta’ Fażi III*

 

ADVANCE-3

ADVANCE-2

 

Apixaban

Enoxaparin

Apixaban

Enoxaparin

 

2.5 mg po

40 mg sc

2.5 mg po

40 mg sc

 

darbtejn

darba kuljum

darbtejn

darba kuljum

 

kuljum

35 ± 3 d

kuljum

12 ± 2 d

 

35 ± 3 d

 

12 ± 2 d

 

Dawk kollha

n = 2,673

n = 2,659

n = 1,501

n = 1,508

kkurati

 

 

 

 

Perjodu ta’trattament 1

 

 

 

Maġġuri

22 (0.8%)

18 (0.7%)

9 (0.6%)

14 (0.9%)

Fatali

Maġġuri +

129 (4.8%)

134 (5.0%)

53 (3.5%)

72 (4.8%)

CRNM

 

 

 

 

Kollha

313 (11.7%)

334 (12.6%)

104 (6.9%)

126 (8.4%)

Perjodu ta’ trattament wara l-kirurġija 2

 

 

Maġġuri

9 (0.3%)

11 (0.4%)

4 (0.3%)

9 (0.6%)

Fatali

Maġġuri +

96 (3.6%)

115 (4.3%)

41 (2.7%)

56 (3.7%)

CRNM

 

 

 

 

Kollha

261 (9.8%)

293 (11.0%)

89 (5.9%)

103 (6.8%)

* Il-kriterji kollha tal-fsada nkludew fsada fis-sit tal-kirurġija

1Jinkludi avvenimenti li seħħew wara l-ewwel doża ta’ enoxaparin (qabel il-kirurġija)

2Jinkludi avvenimenti li seħħew wara l-ewwel doża ta’ apixaban (wara l-kirurġija)

L-inċidenzi ġenerali ta’ reazzjonijiet avversi ta’ fsada, anemija u anormalitajiet ta’ transaminases (eż., livelli ta’ ALT) kienu numerikament iktar baxxi f’pazjenti fuq apixaban meta mqabbla ma’ enoxaparin fl-istudji ta’ fażi II u fażi III fil-kirurġija ta’ sostituzzjoni elettiva tal-ġenbejn u tal-irkoppa.

Fil-perjodu intenzjonat tat-trattament waqt l-istudju tal-kirurġija ta’ sostituzzjoni tal-irkoppa, 4 każijiet ta’ PE kienu dijanjostikati fil-pazjenti kkurati b’apibixan meta mqabbla ma l-ebda każ fil-pazjenti kkurati b’enoxaparin. L-ebda spjegazzjoni ma tista’ tingħata għal dan in-numru aktar għoli ta’ PE.

Prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju mhux valvulari (NVAF)

Total ta’ 23799 pazjent kienu magħżula b’ordni addoċċ fi program kliniku (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) inkluż 11,927 magħżula b’ordni addoċċ għal apixaban. Il-programm huwa ddisinjat biex juri l-effikaċja u s-sigurtà ta’ apixaban għal prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju mhux valvulari (NVAF) u li għandhom wieħed jew aktar fatturi ta’ riskju addizzjonali, bħal:

puplesija jew attakk iskemiku għal żmien qasir (TIA) li jkunu ġraw qabel

età ≥ 75 sena

pressjoni għolja

dijabete mellitus

insuffiċjenza sintomatika tal-qalb (NYHA Klassi ≥ II)

STUDJU ARISTOTLE

Fl-istudju ARISTOTLE, total ta’ 18,201 pazjent kienu magħżula b’ordni addoċċ għal trattament double-blind b’apixaban 5 mg darbtejn kuljum (jew 2.5 mg darbtejn kuljum f’pazjenti magħżula [4.7%], ara sezzjoni 4.2) jew warfarin (medda ta’ INR fil-mira 2.0-3.0). Il-pazjenti kienu esposti għal mediċina tal-istudju għal medja ta’ 20 xahar. L-età medja kienet 69.1 sena, r-riżultat medju ta’ CHADS2 kien 2.1 u 18.9% tal-pazjenti kellhom qabel puplesija jew TIA.

Fl-istudju, apixaban kiseb superjorità statistikament sinifikanti fil-punt tat-tmiem primarju tal- prevenzjoni ta’ puplesija (emorraġika jew iskemika) u emboliżmu sistemiku (ara Tabella 6) meta mqabbel ma’ warfarin.

Tabella 6: Riżultati tal-Effikaċja f’Pazjenti b’Fibrillazzjoni fl-Atriju fl-Istudju ARISTOTLE

 

Apixaban

Warfarin

Proporzjon ta’

 

 

N=9,120

N=9,081

riskju (95% CI)

valur p

 

n (%/yr)

n (%/yr)

 

 

Puplesija jew emboliżmu sistemiku

212 (1.27)

265 (1.60)

0.79 (0.66, 0.95)

0.0114

Puplesija

 

 

 

 

Iskemika jew mhux speċifika

162 (0.97)

175 (1.05)

0.92 (0.74, 1.13)

 

Emorraġika

40 (0.24)

78 (0.47)

0.51 (0.35, 0.75)

 

Emboliżmu sistemiku

15 (0.09)

17 (0.10)

0.87 (0.44, 1.75)

 

Għal pazjenti magħżula b’ordni addoċċ li ngħataw warfarin, il-persentaġġ medjan tal-ħin fil-medda terapewtika (TTR) (INR 2-3) kien 66%.

Apixaban wera tnaqqis ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku meta mqabbel ma’ warfarin fil-livelli differenti tat-TTR ċentrali; fl-ogħla kwartili tat-TTR skont iċ-ċentru, il-proporzjon ta’ riskju għal apixaban vs warfarin kien 0.73 (95% CI, 0.38, 1.40).

Punti tat-tmiem ewlenin sekondarji ta’ fsada maġġuri u mewt minn kull kawża kienu ttestjati fi strateġija ta’ ttestjar ġerarkiku speċifikat minn qabel biex jikkontrolla l-iżball totali tat-tip 1 fil-prova. Superjorità statistikament sinifikanti kienet ukoll milħuqa fil-punti tat-tmiem ewlenin sekondarji kemm tal-fsada maġġuri u kif ukoll tal-mewt minn kull kawża (ara Tabella 7). B’titjib fil-monitoraġġ tal-INR, kien hemm tnaqqis fil-benefiċċji osservati ta’ apixaban meta mqabbla ma’ warfarin fir- rigward ta’ mewt minn kull kawża.

Tabella 7: Punti tat-Tmiem Sekondarji f’Pazjenti b’Fibrillazzjoni fl-Atriju fl-Istudju ARISTOTLE

 

 

Apixaban

Warfarin

Proporzjon ta’

 

 

 

N = 9,088

N = 9,052

riskju (95% CI)

valur p

 

 

n (%/sena)

n (%/sena)

 

 

Riżultati ta’ Fsada

 

 

 

 

Maġġuri*

 

327 (2.13)

462 (3.09)

0.69 (0.60, 0.80)

< 0.0001

Fatali

 

10 (0.06)

37 (0.24)

 

 

Ġol-kranju

 

52 (0.33)

122 (0.80)

 

 

Maġġuri +

 

613 (4.07)

877 (6.01)

0.68 (0.61, 0.75)

< 0.0001

CRNM

 

 

 

 

 

Kollha

 

2356 (18.1)

3060 (25.8)

0.71 (0.68, 0.75)

< 0.0001

Punti tat-tmiem Oħra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt minn kull

 

603 (3.52)

669 (3.94)

0.89 (0.80, 1.00)

0.0465

kawża

 

 

 

 

 

Infart

 

90 (0.53)

102 (0.61)

0.88 (0.66, 1.17)

 

mijokardiku

 

 

 

 

 

* Fsada maġġuri definita skont il-kriterji tas-Soċjetà Internazzjonali tat-Trombożi u Emostasti (ISTH).

Ir-rata totali tat-twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kienet 1.8% għal apixaban u 2.6% għal warfarin fl-istudju ARISTOTLE.

Ir-riżultati tal-effikaċja għal sottogruppi speċifikati minn qabel, inkluż ir-riżultat CHADS2, età, piż tal-ġisem, sess, stat tal-funzjoni tal-kliewi, puplesija jew TIA li ġraw qabel u dijabete kienu konsistenti mar-riżultati tal-effikaċja primarja tal popolazzjoni totali studjata fil-prova.

L-inċidenza ta’ fsada maġġuri tal-ISTH gastrointestinali (inkluż il-parti ta’ fuq tal-GI, il-parti t’isfel tal-GI, u fsada fir-rektum) kienet 0.76%/sena b’apixaban u 0.86%/sena b’warfarin.

Ir-riżultati ta’ fsada maġġuri għal sottogruppi speċifikati minn qabel, inkluż ir-riżultat CHADS2, età, piż tal-ġisem, sess, stat tal-funzjoni tal-kliewi, puplesija jew TIA li ġraw qabel u dijabete kienu konsistenti mar-riżultati tal popolazzjoni totali studjata fil-prova.

STUDJU AVERROES

Fl-istudju AVERROES, total ta’ 5,598 pazjent kkunsidrati mhux xierqa għal VKA mill-investigaturi kienu magħżula b’ordni addoċċ għat-trattament b’apixaban 5 mg darbtejn kuljum (jew 2.5 mg darbtejn kuljum f’pazjenti magħżula [6.4%], ara sezzjoni 4.2) jew ASA. ASA ngħata darba kuljum b’doża ta’ 81 mg (64%), 162 (26.9%), 243 (2.1%), jew 324 mg (6.6%) bid-diskrezzjoni tal-investigatur. Pazjenti kienu esposti għall-mediċina tal-istudju għal medja ta’ 14-il xahar. L-età medja kienet 69.9 sena, r- riżultat medju CHADS2 kien 2.0 u 13.6% tal-pazjenti kellhom puplesija jew TIA qabel.

Raġunijiet komuni għaliex il-pazjenti ma kienux xierqa għat-terapija VKA fl-istudju AVERROES jinkludu jekk ma setgħux/kien improbbabli li jinkisbu l-INRs fl-intervalli mitluba (42.6%), il-pazjent rrifjuta t-trattament b’VKA (37.4%), ir-riżultat CHADS2 =1 u t-tabib ma rrikomandax VKA (21.3%), il-pazjent ma setgħax jkun fdat li jimxi mal-istruzzjonijiet tal-prodott mediċinali VKA (15.0%), u diffikultà/diffikultà mistennija biex jkun ikkuntatjat il-pazjent f’każ ta’ bidla fid-doża urġenti (11.7%).

AVERROES kien imwaqqaf kmieni fuq bażi tar-rakkomandazzjoni tal-Kumitat tal-Monitoraġġ tad- Dejta indipendenti minħabba evidenza ċara ta’ tnaqqis ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku bil-profil ta’ sigurtà aċċettabbli.

Ir-rata totali tat-twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kienet 1.5% għal apixaban u 1.3% għal ASA fl-istudju AVERROES.

Fl-istudju, apixaban kiseb superjorità statistikament sinifikanti fil-punt tat-tmiem primarju tal- prevenzjoni ta’ puplesija (emorraġika, iskemika jew mhux speċfika) u emboliżmu sistemiku (ara Tabella 8) meta mqabbel ma’ ASA.

Tabella 8: Riżultati Ewlenin tal-Effikaċja f’Pazjenti b’Fibrillazzjoni fl-Atriju fl-Istudju AVERROES

 

Apixaban

ASA

Proporzjon ta’

 

 

N = 2,807

N = 2,791

riskju (95% CI)

valur p

 

n (%/sena)

n (%/sena)

 

 

Puplesija jew emboliżmu

51 (1.62)

113 (3.63)

0.45 (0.32, 0.62)

< 0.0001

sistemiku *

 

 

 

 

Puplesija

 

 

 

 

Iskemika jew mhux

43 (1.37)

97 (3.11)

0.44 (0.31, 0.63)

 

speċifika

 

 

 

 

Emorraġika

6 (0.19)

9 (0.28)

0.67 (0.24, 1.88)

 

Emboliżmu sistemiku

2 (0.06)

13 (0.41)

0.15 (0.03, 0.68)

 

Puplesija, emboliżmu

132 (4.21)

197 (6.35)

0.66 (0.53, 0.83)

0.003

sistemiku, MI, jew mewt

 

 

 

 

vaskulari*

 

 

 

 

Infart mijokardiku

24 (0.76)

28 (0.89)

0.86 (0.50, 1.48)

 

Mewt vaskulari

84 (2.65)

96 (3.03)

0.87 (0.65, 1.17)

 

Mewt minn kull kawża

111 (3.51)

140 (4.42)

0.79 (0.62, 1.02)

0.068

* Eżaminat bi strateġija ta’ ttestjar b’sekwenza ddisinjata biex tikkontrolla l-iżball totali tat-tip 1 fil- prova

† Punt tat-tmiem sekondarju.

Ma kien hemm l-ebda differenza statistikament sinifikanti fl-inċdenza ta’ fsada maġġuri bejn apixaban u ASA (ara Tabella 9).

Tabella 9: Avvenimenti ta’ Fsada f’Pazjenti b’Fibrillazzjoni fl-Atriju fl-Istudju AVERROES

 

Apixaban

ASA

Proporzjon ta’

 

 

N = 2,798

N = 2,780

riskju (95% CI)

valur p

 

n(%/sena)

n (%/sena)

 

 

Maġġuri*

(1.41)

29 (0.92)

1.54 (0.96, 2.45)

0.0716

Fatali, n

5 (0.16)

5 (0.16)

 

 

Ġol-kranju, n

(0.34)

11 (0.35)

 

 

Maġġuri + CRNM†

140 (4.46)

101 (3.24)

1.38 (1.07, 1.78)

0.0144

Kollha

(10.85)

250 (8.32)

1.30 (1.10, 1.53)

0.0017

 

 

 

 

 

 

* Fsada maġġuri definita skont il-kriterji tas-Soċjetà Internazzjonali tat-Trombożi u Emostasti (ISTH).

† Klinikament Rilevanti Mhux Maġġuri

Trattament ta’ DVT, trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt)Il-programm kliniku (AMPLIFY: apixaban kontra enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban kontra plaċebo) kien maħsub biex juri l-effikaċja u s-sigurtà ta’ apixaban għat-trattament ta’ DVT u/jew PE (AMPLIFY), u terapija estiża għall-prevenzjoni ta’ DVT u/jew PE rikorrenti wara minn 6 sa 12-il xahar ta’ trattamentb’antikoagulanti għal DVT u/jew PE (AMPLIFY-EXT). Iż-żewġ studji kienu tat- tip fejn il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, grupp parallel, double-blind, provi multinazzjonali f’pazjenti b’DVT prossimali sintomatika jew PE sintomatika. Ir-riżultati kollha ewlenin tal-punti ta’ l- aħħar tas-sigurtà u l-effikaċja ġew aġġudikati minn kumitat indipendenti blinded.

L-ISTUDJU AMPLIFY

Fl-istudju AMPLIFY, total ta’ 5,395 pazjent intgħażlu b’mod każwali għat-trattament b’apixaban 10 mg darbtejn kuljum mill-ħalq għal 7 ijiem segwit minn apixaban 5 mg darbtejn kuljum mill-ħalq

għal 6 xhur, jew enoxaparin 1 mg/kg darbtejn kuljum taħt il-ġilda għal mill-inqas 5 ijiem (sa INR 2) u warfarin (medda ta’ mira INR ta’ 2.0-3.0) mill-ħalq għal 6 xhur.

L-età medja kienet ta’ 56.9 snin u 89.8% tal-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali kellhom avvenimenti VTE mhux ipprovokati.

Għal pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal warfarin, il-perċentwali medja taż-żmien fil-medda terapewtika (INR 2.0-3.0) kien ta’ 60.9%. Apixaban wera tnaqqis fl-imwiet relatati ma’ VTE sintomatika rikorrenti jew VTE fuq il-livelli kollha differenti ta’ center TTR; fl-ogħla quartile ta’ TTR skont center, ir-riskju relattiv għal apixaban kontra enoxaparin/warfarin kien ta’ 0.79 (95% CI, 0.39, 1.61).

Fl-istudju, intwera li apixaban kien mhux inferjuri għal enoxaparin/warfarin fil-punt ta’ tmiem primarju kombinat ta’ VTE sintomatika rikorrenti aġġudikata (DVT mhux fatali jew PE mhux fatali) jew mewt relatata ma’ VTE (ara Tabella 10).

Tabella 10: Riżultati tal-Effikaċja fl-Istudju AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparin/Warfar

Riskju Relattiv

 

N=2,609

in

(95% CI)

 

n (%)

N=2,635

 

 

 

n (%)

 

VTE jew mewt

59 (2.3)

71 (2.7)

0.84 (0.60, 1.18)*

relatata ma’ VTE

 

 

 

DVT

20 (0.7)

33 (1.2)

 

PE

27 (1.0)

23 (0.9)

 

Mewt relatata

12 (0.4)

15 (0.6)

 

ma’ VTE

 

 

 

VTE jew mewt mill-

84 (3.2)

104 (4.0)

0.82 (0.61, 1.08)

kawżi kollha

 

 

 

VTE jew mewt

61 (2.3)

77 (2.9)

0.80 (0.57, 1.11)

relatata ma’ CV

 

 

 

VTE, mewt relatata

73 (2.8)

118 (4.5)

0.62 (0.47, 0.83)

ma’ VTE, jew ħruġ

 

 

 

ta’ demm maġġuri

 

 

 

* Mhux inferjuri meta mqabbel ma’ enoxaparin/warfarin (valur p <0.0001)

L-effikaċja ta’ apixaban fit-trattament inizjali ta’ VTE kienet konsistenti bejn pazjenti li kienu kkurati għal PE [Riskju Relattiv 0.9; 95% CI (0.5, 1.6)] jew DVT [Riskju Relattiv 0.8; 95% CI (0.5, 1.3)]. L- effikaċja fost is-sottogruppi, li tinkludi l-età, is-sess tal-persuna, l-indiċi tal-piż tal-ġisem (BMI), il- funzjoni tal-kliewi, il-grad ta’ indiċi PE, il-post tal-embolu DVT, u l-użu fil-passat ta’ heparin parenterali, kienet ġeneralment konsistenti.

Il-punt ta’ l-aħħar tas-sigurtà primarja kien ħruġ ta’ demm maġġuri. Fl-istudju, apixaban kien statistikament superjuri għal enoxaparin/warfarin fil-punt ta’l-aħħar tas-sigurtà primarja [Riskju Relattiv 0.31, 95% intervall ta’ kunfidenza (0.17, 0.55), Valur p <0.0001] (ara Tabella 11).

Tabella 11: Riżultati tal-Ħruġ ta’ Demm fl-Istudju AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparin/

Riskju Relattiv

 

N=2,676

Warfarin

(95% CI)

 

n (%)

N=2,689

 

 

 

 

n (%)

 

Maġġuri

(0.6)

(1.8)

0.31 (0.17, 0.55)

Maġġuri + CRNM

115 (4.3)

261 (9.7)

0.44 (0.36, 0.55)

Minuri

(11.7)

(18.8)

0.62 (0.54, 0.70)

Kollha

(15.0)

(25.1)

0.59 (0.53, 0.66)

Il-ħruġ ta’ demm maġġuri aġġudikat u l-ħruġ ta’ demm CRNM fi kwalunkwe sit anatomiku kienu ġeneralment iktar baxxi fil-grupp ta’ apixaban meta mqabbla mal-grupp ta’ enoxaparin/warfarin. Ħruġ ta’ demm gastrointestinali maġġuri aġġudikat ISTH seħħ f’6 (0.2%) pazjenti kkurati b’apixaban u fi 17-il (0.6%) pazjent kkurati b’enoxaparin/warfarin.

L-ISTUDJU AMPLIFY-EXT

Fl-istudju AMPLIFY-EXT, total ta’ 2,482 pazjent intgħażlu b’mod każwali għat-trattament b’apixaban 2.5 mg darbtejn kuljum mill-ħalq, apixaban 5 mg darbtejn kuljum mill-ħalq, jew plaċebo għal 12-il xahar wara li temmew trattament inizjali b’antikoagulanti li damet minn 6 sa 12-il xahar. Minn dawn, 836 pazjent (33.7%) ipparteċipaw fl-istudju AMPLIFY qabel ma rreġistraw fl-istudju AMPLIFY-EXT.

L-età medja kienet ta’ 56.7 snin u 91.7% tal-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali kellhom avvenimenti VTE mhux ipprovokati.

Fl-istudju, iż-żewġ dożi ta’ apixaban kienu statistikament superjuri għal plaċebo fil-punt aħħari primarju ta’ VTE sintomatika, rikorrenti (DVT mhux fatali jew PE mhux fatali) jew mewt mill-kawżi kollha (ara Tabella 12).

Tabella 12: Riżultati tal-Effikaċja fl-Istudju AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Plaċebo

Riskju Relattiv (95% CI)

 

2.5 mg

5.0 mg

 

Apix 2.5 mg

Apix 5.0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

kontra Plaċebo

kontra Plaċebo

 

 

n (%)

 

 

 

VTE

19 (2.3)

14 (1.7)

77 (9.3)

0.24

0.19

rikorrenti jew

 

 

 

(0.15, 0.40)¥

(0.11, 0.33)¥

mewt mill-

 

 

 

 

 

kawżi kollha

 

 

 

 

 

DVT*

6 (0.7)

7 (0.9)

53 (6.4)

 

 

PE*

7 (0.8)

4 (0.5)

13 (1.6)

 

 

Mewt

6 (0.7)

3 (0.4)

11 (1.3)

 

 

mill-kawżi

 

 

 

 

 

kollha

 

 

 

 

 

VTE

14 (1.7)

14 (1.7)

73 (8.8)

0.19

0.20

rikorrenti jew

 

 

 

(0.11, 0.33)

(0.11, 0.34)

mewt relatata

 

 

 

 

 

ma’ VTE

 

 

 

 

 

VTE

14 (1.7)

14 (1.7)

76 (9.2)

0.18

0.19

rikorrenti jew

 

 

 

(0.10, 0.32)

(0.11, 0.33)

mewt relatata

 

 

 

 

 

ma’ CV

 

 

 

 

 

DVT mhux

6 (0.7)

8 (1.0)

53 (6.4)

0.11

0.15

fatali

 

 

 

(0.05, 0.26)

(0.07, 0.32)

PE mhux

8 (1.0)

4 (0.5)

15 (1.8)

0.51

0.27

fatali

 

 

 

(0.22, 1.21)

(0.09, 0.80)

Mewt relatata

2 (0.2)

3 (0.4)

7 (0.8)

0.28

0.45

ma’ VTE

 

 

 

(0.06, 1.37)

(0.12, 1.71)

¥ valur p < 0.0001

* Għal pazjenti b’iktar minn avveniment wieħed li jikkontribwixxi għall-punt aħħari kompost, l-ewwel avveniment biss ġie rrappurtat (eż. jekk individwu kellu kemm DVT u mbagħad PE, id-DVT biss ġiet irrappurtata)

† Persuni individwali seta’ jkollhom iktar minn avveniment wieħed u jkunu rrappreżentati fiż-żewġ klassifikazzjonijiet

L-effikaċja ta’ apixaban għal prevenzjoni ta’ rikorrenza ta’ VTE inżammet fis-sottogruppi kolha, li jinkludu l-età, is-sess tal-persuna, il-BMI, u l-funzjoni tal-kliewi.

Il-punt l-aħħar tas-sigurtà primarja kien ħruġ ta’ demm maġġuri matul il-perjodu tat-trattament. Fl- istudju, l-inċidenza ta’ ħruġ ta’ demm maġġuri għaż-żewġ dożi ta’ apixaban ma kinitx statistikament differenti mill-plaċebo. Ma kien hemm l-ebda differenza statistikament sinifikanti fl-inċidenza ta’ ħruġ ta’ demm maġġuri + CRNM, minuri, u l-ħruġ ta’ demm kollu bejn il-gruppi ta’ trattament ta’ apixaban 2.5 mg darbtejn kuljum u tal-plaċebo (ara Tabella 13).

Tabella 13: Riżultati tal-Ħruġ ta’ Demm fl-Istudju AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Plaċebo

Riskju Relattiv (95% CI)

 

2.5 mg

5.0 mg

 

Apix 2.5 mg

Apix 5.0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

kontra Plaċebo

kontra Plaċebo

 

 

n (%)

 

 

 

Maġġuri

2 (0.2)

1 (0.1)

4 (0.5)

0.49

0.25

 

 

 

 

(0.09, 2.64)

(0.03, 2.24)

Maġġuri +

27 (3.2)

35 (4.3)

22 (2.7)

1.20

1.62

CRNM

 

 

 

(0.69, 2.10)

(0.96, 2.73)

Minuri

75 (8.9)

98 (12.1)

58 (7.0)

1.26

1.70

 

 

 

 

(0.91, 1.75)

(1.25, 2.31)

Kollha

94 (11.2)

121 (14.9)

74 (9.0)

1.24

1.65

 

 

 

 

(0.93, 1.65)

(1.26, 2.16)

Ħruġ ta’ demm gastrointestinali maġġuri aġġudikat ISTH seħħ f’pazjent 1 (0.1%) ikkurat b’apixaban bid-doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum, fl-ebda pazjent fid-doża ta’ 2.5 mg darbtejn kuljum, u f’pazjent 1 (0.1%) ikkurat bi plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini iddifferiet l-obbligi li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Eliquis f’wieħed jew iktar subsettijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’emboliżmu u trombożi tal-vini u tal-arterji (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ apixaban hija ta’ madwar 50% għal dożi sa 10 mg. Apixaban jiġi assorbit malajr b’konċentrazzjonijiet massimi (Cmax) li jidhru 3 sa 4 sigħat wara li tittieħed il-pillola. It-teħid mal-ikel ma jaffettwax apixaban AUC jew Cmax fid-doża ta’ 10 mg. Apixaban jista’ jittieħed mal-ikel kif ukoll mhux mal-ikel.

Apixaban juri farmakokinetiċi lineari b’żidiet proporzjonali tad-doża fl-espożizzjoni għal dożi orali ta mhux aktar minn 10 mg. F’dożi ta’ 25 mg apixaban juri assorbiment limitat ta’ dissoluzzjoni b’bijodisponibbiltà mnaqqsa. Il-parametri ta’ espożizzjoni ta’ Apixaban juru varjabbiltà baxxa għal moderata riflessa minn varjabbiltà fi ħdan is-suġġett u bejn is-suġġetti ta’ ~20% CV u ~30% CV, rispettivament.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ 10 mg ta’ apixaban bħala 2 pilloli mfarrkin ta’ 5 mg sospiżi f’30 mL ilma, l- espożizzjoni kienet paragunabbli għal espożizzjoni wara l-għoti mill-ħalq ta’ 2 pilloli sħaħ ta’ 5 mg. Wara l-għoti mill-ħalq ta’ 10 mg ta’ apixaban bħala 2 pilloli mfarrkin ta’ 5 mg ma’ 30 g polpa tat- tuffieħ, is-Cmax u l-AUC kienu 20% u 16% aktar baxxi, rispettivament, meta mqabbel mal-għoti ta’

2 pilloli sħaħ ta’ 5 mg. It-tnaqqis fl-espożizzjoni mhuwiex ikkunsidrat klinikament rilevanti.

Wara l-għoti ta’ pillola mfarrka ta’ 5 mg ta’ apixaban sospiża f’60 mL D5W u mogħtija permezz ta’ tubu nażogastriku, l-espożizzjoni kienet simili għall-esposizzjoni osservata fi provi kliniċi oħrajn li kienu jinvolvu individwi b’saħħithom li kienu qed jingħataw doża ta’ pillola waħda ta’ 5 mg ta’ apixaban.

Fid-dawl tal-profil farmakokinetiku prevedibbli, proporzjonali mad-doża ta’ apixaban, ir-riżultati tal- biodisponibbiltà mill-istudji li saru huma applikabbli għal dożi aktar baxxi ta’ apixaban.

Distribuzzjoni

L-irbit tal-proteini tal-plasma fil-bnedmin huwa madwar 87%. Il-volum ta’ distribuzzjoni (Vss) huwa madwar 21 litru.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Apixaban għandu aktar minn rotta ta’ eliminazzjoni waħda. Mid-doża ta’ apixaban mogħtija fil- bnedmin, madwar 25% ġiet irkuprata bħala metaboliti, bil-maġġoranza rkuprata fl-ippurgar. L- eliminazzjoni renali ta’ apixaban tammonta għal madwar 27% tal-eliminazzjoni totali.

Kontribuzzjonijiet addizzjonali mill-eskrezzjoni intestinali biljari u diretta ġew osservati fi studji kliniċi u mhux kliniċi, rispettivament.

Apixaban għandu eliminazzjoni totali ta’ madwar 3.3 L/h u half-life ta’ madwar 12-il siegħa.

O-demethylation u hydroxylation fil-moiety ta’ 3-oxopiperidinyl huma s-siti maġġuri ta’ bijotrasformazzjoni. Apixaban jiġi metabolizzat prinċipalment permezz ta’ CYP3A4/5 b’kontribuzzjonijiet minuri minn CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, u 2J2. Apixaban mhux mibdul huwa l- komponent maġġuri relatat mal-mediċina fil-plasma tal-bniedem mingħajr ebda metabolit attiv li jiċċirkola preżenti. Apixaban huwa substrat ta’ proteini tat-trasport, P-gp u l-proteina ta’ reżistenza ta’ kanċer tas-sider (BCRP).

Indeboliment tal-kliewi

Ma kien hemm ebda impatt ta’ funzjoni renali indebolita fuq il-konċentrazzjoni massima ta’ apixaban. Kien hemm żieda fl-espożizzjoni ta’ apixaban korrelatata ma’ tnaqqis fil-funzjoni renali, kif ivvalutat permezz tal-eliminazzjoni tal-kreatinina mkejla. F’individwi b’indeboliment renali ħafif (eliminazzjoni tal-kreatinina 51 – 80 mL/min), moderat (eliminazzjoni tal-kreatinina 30 – 50 mL/min) u sever (eliminazzjoni tal-kreatinina15 – 29 mL/min), il-konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban (AUC) żdiedet b’16, 29, u 44% rispettivament, meta mqabbel ma’ individwi b’eliminazzjoni tal- kreatinina normali. Indeboliment renali ma kellu ebda effett evidenti fuq ir-relazzjoni bejn il- konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban u attività anti-FXa.

F’suġġetti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD), l-AUC ta’ apixaban żdiedet b’36% meta ngħatat doża waħda ta’ apixaban 5 mg eżatt wara l-emodijaliżi, meta mqabbla ma’ dik osservata f’suġġetti b’funzjoni normali tal-kliewi. L-emodijaliżi, mibdija sagħtejn wara l-amministrazzjoni ta’ doża waħda ta’ apixaban 5 mg, naqqset l-AUC ta’ apixaban b’14% f’dawn is-suġġetti b’ESRD, li tikkorrispondi għal tneħħija ta’ apixaban ta’ 18 mL/min bid-dijaliżi. Għalhekk, huwa improbbabli li l-emodijaliżi hija mezz effettiv ta’ kif tiġi mmaniġġjata doża eċċessiva ta’ apixaban.

Indeboliment tal-fwied

Fi studju li jqabbel 8 suġġetti b’indeboliment tal-fwied ħafif, Child-Pugh A score 5 (n = 6) u score 6 (n = 2), u 8 suġġetti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child Pugh B score 7 (n = 6) u score 8 (n = 2), ma’ 16-il suġġett ta’ kontroll b’saħħithom, il-farmakokinetiċi u l-farmakodinamiċi ta’ doża waħdanija ta’ apixaban 5 mg ma nbidlux f’suġġetti b’indeboliment tal-fwied. Tibdiliet f’attività anti-Fattur Xa u INR kienu komparabbli bejn suġġetti b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat u suġġetti b’saħħithom.

Anzjani

Pazjenti anzjani (aktar minn 65 sena) urew konċentrazzjonijiet ogħla ta’ plasma minn pazjenti iżgħar fl-età, filwaqt li valuri tal-AUC medji kienu bejn wieħed u ieħor 32% ogħla u ma kien hemm l-ebda differenza fis-Cmax.

Sess

L-espożizzjoni għal apixaban kienet madwar 18% ogħla fin-nisa milli kienet fl-irġiel.

Oriġini etnika u razza

Ir-riżultati tul l-istudji ta’ fażi I ma urew ebda differenza li tintgħaraf fil-farmakokinetiċi ta’ apixaban bejn suġġetti Bojod/Kawkażi, Asjatiċi u Suwed/Afrikani Amerikani. Sejbiet minn analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti li rċevew apixaban kienu ġeneralment konsistenti mar- riżultati ta’ fażi I.

Piż tal-ġisem

Meta mqabbel ma’ espożizzjoni ta’ apixaban f’suġġetti b’piż tal-ġisem ta’ 65 sa 85 kg, piż tal-ġisem > 120 kg kien assoċjat ma’ bejn wieħed u ieħor 30% espożizzjoni aktar baxxa u piż tal-ġisem < 50 kg kien assoċjat ma’ bejn wieħed u ieħor 30% espożizzjoni ogħla.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Ir-relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika (PK/PD) bejn il-konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban u l-bosta punti ta’ tmiem PD (attività anti-FXa, INR, PT, aPTT) ġiet evalwata wara għoti ta’ firxa wiesgħa ta’ dożi (0.5 – 50 mg). Ir-relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban u l- attività ta’ anti-Fattur Xa kienet deskritta l-aħjar b’mudell lineari. Ir-relazzjoni PK/PD osservata f’pazjenti li rċevew apixaban kienet konsistenti ma’ dik stabbilita f’suġġetti b’saħħithom.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, fertilità u l-iżvilupp embrijo-fetali u tossiċtà ġovanili, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

L-akbar effetti osservati fl-istudji ta’ tossiċità ripetuta kienu dawk relatati mal-azzjoni farmakodinamika ta’ apixaban fuq il-paramteri ta’ koagulazzjoni tad-demm. Fl-istudji tat-tossiċità, instabet ftit jew ebda żieda fit-tendenza tal-fsada. Madankollu, minħabba li dan jista’ jkun dovut għal sensittività iktar baxxa tal-ispeċi mhux kliniċi meta mqabbla mal-umani, dan ir-riżultat għandu jiġi interpretat b’attenzjoni meta jiġi estrapolat għall-bniedem.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Qalba tal-pillola:

Anhydrous lactose

Microcrystalline cellulose (E460)

Croscarmellose sodium

Sodium laurilsulfate

Magnesium stearate (E470b)

Kisja tar-rita tal-pillola:

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Triacetin (E1518)

Yellow iron oxide (E172)

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ta’ xi kundizzjoni ta’ ħżin speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-Alu-PVC/PVdC. Pakketti tal-kartun li fihom 10, 20, 60, 168 u 200 pillola miksija b’rita. Folji ta’ doża waħda mtaqqbin tal-Alu-PVC/PVdC ta’ 60x1 u 100x1 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 ta’ Mejju 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 14 ta’ Jannar 2016

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċnali tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Eliquis 5 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 5 mg apixaban.

Eċċipjenti bl-effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita ta’ 5 mg fiha 102.86 mg ta’ lactose (ara sezzjoni 4.4).

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Pilloli roża, ovali mnaqqxin b’894 fuq naħa waħda u b’5 fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti adulti b’fibrillazzjoni tal-atriju mhux valvulari (NVAF) u b’fattur ta’ riskju wieħed jew aktar bħal puplesija jew attakk iskemiku għal żmien qasir (TIA) li jkunu ġraw qabel; età ≥ 75 sena; pressjoni għolja; dijabete mellitus; insuffiċjenza sintomatika tal-qalb (NYHA Klassi ≥ II).

It-trattamentta’ trombożi tal-vini profondi (DVT) u emboliżmu pulmonari (PE), u l-prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti fl-adulti (ara sezzjoni 4.4 għal pazjenti b’PE emodinamikament instabbli).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’fibrilazzjoni atrijali mhux valvulari (NVAF)

Id-doża rakkomandata ta’ apixaban hija 5 mg li tittieħed mill-ħalq darbtejn kuljum.

Tnaqqis fid-doża

Id-doża rakkomandata ta’ apixaban hija 2.5 mg li tittieħed mill-ħalq darbtejn kuljum f’pazjenti b’NVAF u mill-inqas żewġ karatteristiċi milli ġejjin: età ≥ 80 sena, piż tal-ġisem ≤ 60 kg, jew kreatinina fis-serum ≥ 1.5 mg/dL (133 mikromol/L).

It-terapija għandha titkompla fit-tul.

Trattament ta’ DVT, Trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt)

Id-doża rakkomandata ta’ apixaban għat-trattamentta’ DVT akuta u trattament ta’ PE hi ta’ 10 mg meħuda mill-ħalq darbtejn kuljum għall-ewwel 7 ijiem segwita minn 5 mg meħuda mill-ħalq darbtejn kuljum. Skont il-linji gwida mediċi disponibbli, tul ta’ żmien qasir tat-trattament (mill-inqas 3 xhur) irid ikun ibbażat fuq fatturi ta’ riskju temporanji (eż., operazzjoni riċenti, trawma, immobilizzazzjoni).

Id-doża rakkomandata ta’ apixaban għall-prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti hi ta’ 2.5 mg meħuda mill-ħalq darbtejn kuljum. Meta l-prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti tkun indikata, id-doża ta’

2.5 mg darbtejn kuljum għandha tinbeda wara t-tlestija ta’ 6 xhur ta’ trattament b’apixaban 5 mg darbtejn kuljum jew b’antikoagulant ieħor, kif indikat f’Tabella 1 hawn taħt (ara wkoll sezzjoni 5.1).

Tabella 1:

 

Skeda ta’ dożaġġ

Doża massima ta’

 

 

kuljum

Trattament ta’ DVT jew PE

10 mg darbtejn kuljum għall-ewwel 7

20 mg

 

ijiem

 

 

 

 

 

segwita minn 5 mg darbtejn kuljum

10 mg

 

 

 

Prevenzjoni ta’ DVT rikorrenti

2.5 mg darbtejn kuljum

5 mg

u/jew PE wara t-tlestija ta’ 6 xhur

 

 

ta’ trattament għal DVT jew PE

 

 

It-tul ta’ żmien tat-terapija globali għandu jiġi individwalizzat wara evalwazzjoni b’attenzjoni tal- benefiċċju tat-trattament kontra r-riskju ta’ ħruġ ta’ demm (ara sezzjoni 4.4).

Doża maqbuża

Jekk jaqbeż doża, il-pazjent għandu jieħu Eliquis minnufih u mbagħad għandu jkompli b’teħid ta’ darbtejn kuljum bħal qabel.

Tibdil fit-trattament

Tibdil fit-trattament minn antikoagulanti parenterali għal Eliquis (u viċi-versa) jista’ jsir fid-doża skedata li jkun imiss (ara sezzjoni 4.5). Dawn il-prodotti mediċinali m’għandhomx jingħataw fl-istess ħin.

Tibdil minn terapija b’antagonist ta’ vitamina K (VKA) għal Eliquis

Meta fil-pazjenti t-terapija b’antagonist ta’ vitamina K (VKA) tinbidel għal Eliquis, il-warfarin jew terapija b’VKA oħra għandhom jitwaqqfu u Eliquis għandu jinbeda meta l-proporzjoni normalizzat internazzjonali (INR) huwa < 2.

Tibdil minn Eliquis għal terapija b’VKA

Meta fil-pazjenti jkun hemm tibdil fit-trattament minn Eliquis għal terapija b’VKA, l- amministrazzjoni ta’ Eliquis għandha titkompla għal mill-inqas jumejn wara li tinbeda it-terapija b’VKA. Wara jumejn ta’ amministrazzjoni ta’ Eliquis flimkien ma’ terapija b’VKA, għandu jinkiseb INR qabel ma’ ssir id-doża skedata ta’ Eliquis li jkun imiss. L-amministrazzjoni ta’ Eliquis flimkien ma’ terapija b’VKA għandha titkompla sakemm l-INR huwa ≥ 2.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin japplikaw:

-għall-prevenzjoni ta’ VTE f’operazzjoni mhux obbligatorja tas-sostituzzjoni tal-ġenbejn u tal-irkoppa (VTEp), it-trattament ta’ DVT, trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt), ma hemmx bżonn ta’ ebda’ aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 5.2).

-għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF u bi krejatinina fis-serum ta’ ≥ 1.5 mg/dL (133 mikromol/L) assoċjata ma’ età ta’ ≥ 80 sena jew piż tal-ġisem ta’ ≤ 60 kg tnaqqis fid-doża hija meħtieġa u deskritta aktar ‘il fuq. Fin-nuqqas ta’ kriteriji oħra għal tnaqqis fid-doża (età, piż tal-ġisem), l-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

F’pazjeni b’indeboliment sever tal-kliewi (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 15-29 mL/min) ir- rakkomandazzjonijiet li ġejjin japplikaw (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2):

- għat-trattament ta’ DVT, trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt), apixaban għandu jintuża b’kawtela;

- għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF, il-pazjenti għandhom jirċievu d-doża aktar baxxa ta’ apixaban 2.5 mg darbtejn kuljum.

F’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 15 mL/min, jew f’pazjenti li jkunu fuq id-dijalisi, m’hemm ebda esperjenza klinika, u għalhekk apixaban mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Eliquis huwa kontra-indikat f’pazjenti b’mard tal-fwied assoċjat ma’ koagulopatija u b’riskju ta’ fsada klinikament relevanti (ara sezzjoni 4.3).

Mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.4. u 5.2).

Jista’ jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (Child Pugh A jew B). Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Pazjenti b’livelli ta’ enżimi tal-fwied elevati alanine aminotransferase (ALT)/aspartate aminotransferase (AST) >2 x ULN jew total ta’ bilirubin ≥1.5 x ULN ma kienux inklużi fil-provi kliniċi. Għalhekk Eliquis għandu jintuża b’kawtela f’din il-poplazzjoni (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Qabel ma’ jinbeda Eliquis, għandhom isiru testijiet tal-funzjoni tal-fwied.

Piż tal-ġisem

VTEt – Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

NVAF - Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża, sakemm il-kriterji għal tnaqqis fid-doża huma milħuqa (ara Tnaqqis fid-doża fil-bidu ta’ sezzjoni 4.2).

Sess

Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża (ara sezzjoni 5.2)

Anzjani

VTEt - Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

NVAF - Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament tad-doża, sakemm il-kriterji għal tnaqqis fid-doża huma milħuqa (ara Tnaqqis fid-doża fil-bidu ta’ sezzjoni 4.2).

Kardjoverżjoni (NVAF)

Il-pazjenti jistgħu jibqgħu jieħdu apixaban waqt il-kardjoverżjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Eliquis fi tfal u adoloxxenti taħt it-18-il sena għadhom ma ġewx stabbiliti. Ma hemm ebda dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif jingħata

Użu orali

Eliquis għandu jinbela mal-ilma, bi jew mingħajr ikel.

Għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu pilloli sħaħ, il-pilloli ta’ Eliquis jistgħu jitfarrku jew jiġu sospiżi fl-ilma, jew f’5% dextrose fl-ilma (D5W), jew fil-meraq tat-tuffieħ jew jitħalltu mal-polpa tat-tuffieħ u jingħataw mill-ħalq immedjatament (ara sezzjoni 5.2). Inkella, il-pilloli ta’ Eliquis jistgħu jitfarrku u jiġu sospiżi f’60 mL -ilma jew f’D5W u jingħataw immedjatament permezz ta’ tubu nażogastriku (ara sezzjoni 5.2).

Il-pilloli mfarrkin ta’ Eliquis huma stabbli fl-ilma, f’D5W, fil-meraq tat-tuffieħ, u fil-polpa tat-tuffieħ sa 4 sigħat.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti elenkati f’sezzjoni 6.1.

Fsada attiva klinikament sinifikanti.

Mard tal-fwied assoċjat ma’ koagulopatija u riskju ta’ fsada klinikament relevanti (ara sezzjoni 5.2).

Leżjoni jew kundizzjoni jekk ikunu kkunsidrati bħala fatturi ta’ riskju sinifikanti ta’ ħruġ maġġuri ta’ demm. Dan jista’ jinkludi ulċerazzjoni gastrointestinali kurrenti jew reċenti, il- preżenza ta’ neoplażmi malinni f’riskju għoli ta’ fsada, korriment reċenti fil-moħħ jew fis- sinsla, kirurġija reċenti fil-moħħ, fis-sinsla jew kirurġija oftalmoloġika, emorraġija intrakranjali reċenti, variċi esofagali magħrufa jew issuspettati, malformazzjonijiet arterjovenużi, anewriżmi vaskulari jew anormalitajiet vaskulari maġġuri intraspinali jew intraċerebrali.

It-trattament fl-istess ħin bi kwalunkwe mediċina li traqqaq id-demm, eż., eparina mhux frazzjonata (UFH), eparini b’piż molekulari baxx (enoxaparin, dalteparin, eċċ.), derivattivi tal- eparina (fondaparinux, eċċ.), mediċini orali kontra l-koagulazzjoni tad-demm (warfarin, rivaroxaban, dabigatran eċċ.) ħlief f’ċirkustanzi speċifiċi meta tinqaleb it-terapija bl- antikoagulanti (ara sezzjoni 4.2) jew meta UFH tingħata f’dożi meħtieġa biex iżżomm kateter venuż ċentrali jew arterjali miftuħ (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Riskju ta’ emorraġija

Bħal b’antikoagulanti oħrajn, pazjenti li qegħdin jieħdu Eliquis għandhom jiġu osservati b’attenzjoni għal sinjali ta’ fsada. Huwa rrakkomandat li jintuża b’kawtela f’kundizzjonijiet b’riskju miżjud ta’ emorraġija. L-għoti ta’ Eliquis għandu jitwaqqaf jekk isseħħ emorraġija severa (ara sezzjonijiet 4.8 u 4.9).

Għalkemm trattament b’apixaban ma teħtieġx monitoraġġ ta’ rutina tal-espożizzjoni, l-eżami anti- Fattur Xa kwantitattiv ikkalibrat jista’ jkun utli f’sitwazzjonijiet eċċezzjonali fejn l-għarfien tal- espożizzjoni ta’ apixaban jista’ jgħin biex joffri informazzjoni f’deċiżjonijiet kliniċi, e.ż., doża eċċessiva u kirurġija ta’ emerġenza (ara sezzjoni 5.1).

Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw l-emostasi

Minħabba żieda fir-riskju ta’ fsada, trattament flimkien ma’ kwalunkwe antikoagulanti oħra huwa kontaindikat (ara sezzjoni 4.3).

L-użu ta’ Eliquis flimkien ma’ sustanzi kontra l-plejtlits iżid ir-riskju ta’ fsada (ara sezzjoni 4.5).

Għandha tingħata attenzjoni jekk pazjenti jiġu kkurati b’mod konkomittanti b’mediċini anti- infjammatorji mhux sterojdali (NSAIDs) inkluż acetylsalicylic acid.

Wara operazzjoni, mhux rakkomandat li inibituri oħra tal-aggregazzjoni tal-plejtlits jingħataw flimkien ma’ Eliquis (ara sezzjoni 4.5).

F’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju u kundizzjonijiet li jeħtieġu terapija waħda jew żewġ terapiji kontra l-plejtlits, għandha ssir eżaminazzjoni b’kawtela għal benefiċċji potenzali kontra r-riskji potenzjali qabel tingħata il-kombinazzjoni ta’ din it-terapija ma’ Eliquis.

Fi prova klinika f’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju, l-użu flimkien ma’ ASA żied ir-riskju ta’ fsada b’apixaban minn 1.8% fis-sena għal 3.4% fis-sena, u żieda fir-riskju ta’ fsada bil-warfarin minn 2.7% fis-sena għal 4.6% fis-sena. F’din il-prova klinika, kien hemm użu limitat (2.1%) ta’ użu flimkien ma’ żewġ terapiji kontra l-plejtlits.

Fi prova klinika f’pazjenti b’riskju ogħli wara sindromu koronarju akut, ikkaratterizzat minn komorbożitajiet kardijaċi multipli jew mhux kardijaċi, li rċivew ASA jew kombinazzjoni ta’ ASA flimkien ma’ clopidogrel, kienet irrapurtata żieda sinifikanti fir-riskju ta’ fsada maġġuri tal-ISTH

(Soċjetà Internazzjonali fuq Trombożi u Emostasi) b’apixaban (5.13% fis-sena) meta mqabbla mal- plaċebo (2.04% fis-sena).

Użu ta’ aġenti trombolitiċi għat-trattament ta’ puplesija iskemika akuta

Hemm esperjenza limitata ħafna fuq l-uż ta’ aġenti trombolitiċi għat-trattament ta’ puplesija iskemika akuta f’pazjenti li kienu amministrati apixaban.

Pazjenti b’valvoli prostetiċi tal-qalb

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Eliquis ma ġewx studjati f’pazjenti b’valvoli prostetiċi tal-qalb, bi jew mingħajr fibrillazzjoni tal-atriju. Għalhekk, l-użu ta’ Eliquis m’huwiex irrakkomandat f’dawn iċ- ċirkustanzi.

Kirurġija u proċeduri invażivi

Eliquis għandu jitwaqqaf mill-inqas 48 siegħa qabel kirurġija elettiva jew proċeduri invażivi b’riskju moderat jew ogħli ta’ fsada. Dan jinkludi interventi fejn il-probabilità ta’ fsada klinikament sinifikanti ma tistax tiġi eskluża jew ir-riskju ta’ fsada m’huwiex aċċettabbli.

Eliquis għandu jitwaqqaf mill-inqas 24 siegħa qabel kirurġija elettiva jew proċeduri invażivi b’riskju baxx ta’ fsada. Dan jinkludi interventi fejn xi fsada li jsseħħu huma mistennija li jkunu minimi u mhux kritiċi fis-sit tagħhom jew ikkontrollati faċilment.

Għandha tintuża kawtela xierqa, u ż-żieda fil-fsada għandha tkun kkunsidrata, jekk kirurġija jew proċeduri invażivi ma jkunux jistgħu jiġu posposti. Ir-riskju ta’ fsada għandu jitqabbel mal-urġenza tal-intervent.

Jekk is-sitwazzjoni klinika tippermetti u emostasi adegwata tkun stabbilita, Eliquisgħandu jerġa jinbeda mill-aktar fis possibli wara l-proċedura invażiva jew l-intervent kirurġiku (għall- kardjoverżjoni ara sezzjoni 4.2).

Twaqqif temporanju

Twaqqif ta’ antikoagulanti, inkluż Eliquis, għal fsada attiva, kirurġija elettiva, jew proċeduri invażivi jista’ jżid ir-riskju ta’ trombożi fil-pazjenti. Twaqqif tat-terapija għal perjodu ta’ żmien għandu jkun evitat u jekk l-antikoagulazzjoni b’Eliquis għandu jitwaqqaf b’mod temporanju għal xi raġuni, it- terapija għandha terġa tinbeda mill-aktar fis possibli.

Pazjenti b’PE emodinamikament instabbli jew pazjenti li jeħtieġu trombolisi jew embolektomija pulmonari

Eliquis mhuwiex rakkomandat bħala alternattiva għal eparina mhux frazzjonata f’pazjenti b’emboliżmu pulmonari li huma emodinamikament instabbli jew li jistgħu jirċievu trombolisi jew embolektomija pulmonari billi s-sigurtà u l-effikaċja ta’ apixaban ma ġewx stabbiliti f’dawn is- sitwazzjonijiet kliniċi.

Pazjenti b’kanċer attiv

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ apixaban fit-trattament ta’ DVT, fit-trattamentta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt) f’pazjenti b’kanċer attiv ma ġewx determinati s’issa.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Dejta klinika limitata tindika li l-konċentrazzjonijiet ta’ apixaban fil-plażma jiżdiedu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 15-29 mL/min) ) li jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ fsada. Għat-trattament ta’ DVT, trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt), apixaban għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 15–29 mL/min) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF, pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 15-29 mL/min), u pazjenti bi krejatinina fis-serum ta’ ≥ 1.5 mg/dL (133 mikromol/L) assoċjata ma’ età ta’ ≥ 80 sena jew piż tal-ġisem ta’ ≤ 60 kg, għandhom jirċievu d-doża aktar baxxa ta’ apixaban 2.5 mg darbtejn kuljum (ara sezzjoni 4.2);

F’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 15 mL/min, jew f’pazjenti li jkunu fuq id-dijalisi, m’hemm ebda esperjenza klinika, u għalhekk apixaban mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti anzjani

Iż-żieda fl-età tista’ żżid riskju emorraġiku (ara sezzjoni 5.2).

Flimkien ma’ dan, għandha tintuża b’kawtela meta jkun hemm amministrazzjoni ta’ Eliquis flimkien ma’ ASA f’pazjenti anzjani minħabba riskju ta’ fsada potenzjalment ogħla.

Piż tal-ġisem

Piż tal-ġisem baxx (< 60 kg) jista’jżid riskju emorraġiku (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Eliquis huwa kontra-indikat f’pazjenti b’mard tal-fwied assoċjat ma’ koagulopatija u b’riskju ta’ fsada klinikament relevanti (ara sezzjoni 4.3).

Mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif jew moderat (Child Pugh A jew B) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti b’enzimi tal-fwied għoljin ALT/AST > 2 x ULN jew bilirubin totali ≥ 1.5 x ULN ġew esklużi mill-provi kliniċi. Għalhekk, Eliquis għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2). Qabel ma’ jingħata Eliquis, għandhom isiru testijiet tal-funzjoni tal-fwied.

Interazzjoni ma’ inibituri kemm ta’ cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) kif ukoll ta’ P-glycoprotein (P- gp)

L-użu ta’ Eliquis mhuwiex rakkomandat ’f’pazjenti li jkunu qed jirċievu trattamentsistemiku konkomittanti b’inibituri b’saħħithom kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, bħal azole-antimycotics (eż., ketoconazole, itraconazole, voriconazole u posaconazole) u inibituri tal-protease tal-HIV (eż., ritonavir). Dawn il-prodotti mediċinali jistgħu jżidu l-esponiment għal apixaban b’darbtejn (ara sezzjoni 4.5) jew iktar fil-preżenza ta’ fatturi addizzjonali li jżidu l-esponiment għal apixaban (eż., indeboliment renali sever).

Interazzjoni ma’ indutturi kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp

L-użu konkomittanti ta’ Eliquis ma’ indutturi CYP3A4 u P-gp b’saħħithom (eż., rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital jew St. John’s Wort) jista’ jwassal għal tnaqqis ta’ ~50% fl- espożizzjoni għal apixaban. Fi studju kliniku f’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju, kien osservat tnaqqis fl-effikaċja u żieda fir-riskju ta’ fsada meta apixaban ingħata fl-istess ħin ma’ indutturi b’saħħithom ta’ CYP3A4 u P-gp meta mqabbel mal-għoti ta’ apixaban waħdu.

F’pazjenti li jkunu qed jirċievu trattament sistemiku fl-istess ħin b’indutturi qawwijin kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin japplikaw (ara sezzjoni 4.5):

-għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF u għall-prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti, apixaban għandu jintuża b’kawtela;

-għat-trattament ta’ DVT u trattament ta’ PE, apixaban m’għandux jintuża għax l-effikaċja tista’ tiġi kompromessa.

Parametri tal-laboratorju

Kif mistenni, testijiet ta’ tgħaqid tad-demm [eż., il-ħin għal prothrombin (PT), INR, u l-ħin għal thomboplastin parzjali attivat (aPTT)] huma affetwati mil-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ apixaban. Tibdiliet osservati fit-testijiet tal-għaqid fid-doża terapewtika mistennija huma żgħar u soġġetti għal grad għoli ta’ varjabbiltà (ara sezzjoni 5.1).

Informazzjoni dwar is-sustanzi mhux attivi

Eliquis fih lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew l-assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose ma għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Inibituri ta’ CYP3A4 u P-gp

L-għoti fl-istess ħin ta’ apixaban u ketoconazole (400 mg darba kuljum), inibitur b’saħħtu kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, wassal għal żieda darbtejn l-AUC medja ta’ apixaban AUC u żieda ta’ 1.6-darba is-Cmax medju ta’ apixaban.

L-użu ta’ Eliquis mhuwiex rakkomandat f’pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu trattament sistemiku konkomittanti b’inibituri b’saħħithom kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, bħal azole-antimycotics (eż., ketoconazole, itraconazole, voriconazole u posaconazole) u inibituri tal-protease tal-HIV (eż., ritonavir) (ara sezzjoni 4.4).

Sustanzi attivi li mhumiex ikkunsidrati inibituri b’saħħithom kemm għal CYP3A4 kif ukoll għal P-gp, (eż., diltiazem, naproxen, amiodarone, verapamil, quinidine) huma mistennija li jżidu l- konċentrazzjoni ta’ apixaban fil-plasma sa ċertu punt. Diltiazem (360 mg darba kuljum), pereżempju, meqjus bħala inibitur ta’ CYP3A4 moderat u inibitur ta’ P-gp dgħajjef, wassal għal żieda ta’ 1.4 drabi fl-AUC medju ta’ apixaban u żieda ta’ 1.3 drabi fis-Cmax. Naproxen (500 mg, doża singola), inibitur ta’

P-gp iżda mhux inibitur ta’ CYP3A4, wassal għal żieda ta’ 1.5 u ta’ 1.6 fl-AUC u fis-Cmax medju ta’ apixaban, rispettivament. Ma huwa meħtieġ ebda aġġustament fid-doża għal apixaban meta mogħti fl-

istess ħin ma’ inibituri inqas b’saħħithom ta’ CYP3A4 u/jew P-gp.

Indutturi ta’ CYP3A4 u P-gp

L-għoti fl-istess ħin ta’ apixaban u rifampicin, induttur qawwi kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, wassal għal tnaqqis ta’ madwar 54% u 42% fl-AUC u Cmax medji ta’ apixaban, rispettivament. L-użu konkomittanti ta’ apixaban ma’ indutturi b’saħħtihom oħrajn ta’ CYP3A4 u P-gp (eż., phenytoin, carbamazepine, phenobarbital jew St. John’s Wort) jista’ jwassal ukoll għal konċentrazzjonijiet tal- plasma ta’ apixaban. Ebda aġġustament tad-doża għal apixaban ma huwa meħtieġ matul trattament fl- istess ħin ma’ prodotti mediċinali bħal dawn, madankollu f’pazjenti li jkunu qed jirċievu trattament sistemiku fl-istess ħin b’indutturi qawwijin kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, apixaban għandu jintuża b’kawtela għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’NVAF u għall- prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti. Apixaban mhuwiex rakkomandat għat-trattament ta’ DVT u PE f’pazjenti li jkunu qed jirċievu trattament sistemiku fl-istess ħin b’indutturi qawwijin kemm ta’ CYP3A4 kif ukoll ta’ P-gp, għax l-effikaċja tista’ tiġi kompromessa (ara sezzjoni 4.4).

Antikoagulanti, inibituri ta’ aggregazzjoni tal-plejtlits u NSAIDs

Minħabba riskju miżjud ta’ fsada, għandha tingħata attenzjoni jekk il-pazjenti jiġu kkurati fl-istess ħin b’ xi antikoagulanti oħrajn (ara sezzjoni 4.3).

Wara għoti kkombinat ta’ enoxaparin (doża waħda ta’ 40 mg) ma’ apixaban (doża waħda ta’ 5 mg), ġie osservat effett addittiv fuq l-attività ta’anti-Factor Xa.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi ma kinux evidenti meta apixaban ingħata fl- istess ħin ma’ ASA 325 mg darba kuljum.

Apixaban meta mogħti fl-istess ħin ma’ clopidogrel (75 mg darba kuljum) jew bil-kombinazzjoni ta’ clopidogrel 75 mg u ASA 162 mg darba kuljum, jew ma’ prasugrel (60 mg segwit minn 10 mg darba kuljum) fl-istudji ta’ Fażi I, ma weriex żieda relevanti fil-ħin ta’ fsada tat-template, jew aktar inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits, meta mqabbel ma’ amministrazzjoni tas-sustanzi antiplejtlits mingħajr apixaban. Żidiet fit-testijiet ta’ għaqid tad-demm (PT, INR, u aPTT) kienu konsistenti mal- effetti ta’ apixaban waħdu.

Naproxen (500 mg), inibitur ta’ P-gp, wassal għal żieda ta’ 1.5 u 1.6 drabi l-AUC u Cmax medji ta’ apixaban rispettivament. Żidiet korrespondenti fit-testijiet ta’ għaqid ġew osservati għal apixaban.

Ebda tibdil ma ġie osservat fl-effett ta’ naproxen fuq aggregazzjoni indotta minn arachidonic acid u ebda prolungament klinikament relevanti ta’ ħin ta’ fsada ma ġie osservat wara għoti konkomittanti ta’ apixaban u naproxen.

Minkejja dawn is-sejbiet, jista’ jkun hemm individwi b’rispons farmakodinamiku iktar qawwi meta aġenti kontra l-plejtlits jingħataw flimkien ma’ apixaban. Eliquis għandu jintuża bi twissija meta jingħata flimkien ma’ NSAIDs (inkluż acetylsalicylic acid) għaliex dawn il-prodotti mediċinali tipikament iżidu ir-riskju ta’ fsada. Żieda sinifikanti fir-riskju ta’ fsada ġiet irrapportata bil- kombinazzjoni tripla ta’ apixaban, ASA u clopidogrel fi studju kliniku f’pazjenti b’sindromu koronarju akut (ara sezzjoni 4.4).

Mhux rakkomandat użu b’mod konkomitanti ta’ prodotti mediċinali assoċjati ma’ fsada serja ma’ Eliquis, bħal: sustanzi trombolitiċi, antagonisti għar-riċetturi GPIIb/IIIa, thienopyridines (e.ż., clopidogrel), dipyridamole, dextran u sulfinpyrazone.

Terapiji konkomittanti oħrajn

Ebda interazzjoni farmakokinetika jew farmakodinamika klinikament sinifikanti ma ġiet osservata meta apixaban ingħata fl-istess ħin ma’ atenolol jew ma’ famotidine. L-għoti fl-istess ħin ta’ apixaban 10 mg ma’ atenolol 100 mg ma kellux effett klinikament relevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ apixaban. Wara l-għoti taż-żewġ prodotti mediċinali flimkien, l-AUC u l-Cmax medji ta’ apixaban kienu 15% u 18% inqas milli meta ngħataw waħidhom. L-għoti ta’ apixaban 10 mg ma’ famotidine 40 mg ma kellu ebda effett fuq l-AUC jew l-Cmax ta’ apixaban.

Effett ta’ apixaban fuq prodotti mediċinali oħrajn

Studji ta’ apixaban in vitro ma urew ebda effett inibitorju fuq l-attività ta’ CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 jew CYP3A4 (IC50 > 45 M) u effett inibitorju dgħajjef fuq l-attività ta’ CYP2C19 (IC50 > 20 M) f’konċentrazzjonijiet li huma ferm ikbar mill-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plasma osservati f’pazjenti. Apixaban ma induċiex lil CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 f’konċentrazzjoni sa 20 M. Għaldaqstant, apixaban mhuwiex mistenni li jibdel l- eliminazzjoni metabolika ta’ mediċini ko-amministrati li huma metabolizzati minn dawn l-enzimi. Apixaban mhuwiex inibitur sinifikanti ta’ P-gp.

Fi studji mwettqa f’suġġetti b’saħħithom, kif deskritt taħt, apixaban ma bidilx b’mod sinifikanti l- farmakokinetiċi ta’ digoxin, naproxen, jew atenolol.

Digoxin

L-għoti fl-istess ħin ta’ apixaban (20 mg darba kuljum) u digoxin (0.25 mg darba kuljum), substrat ta’ P-gp, ma affettwax l-AUC jew is-Cmax ta’ digoxin. Għaldaqstant, apixaban ma jimpedixxix it-trasport tas-substrat medjat ta’ P-gp.

Naproxen

L-għoti fl-istess ħin ta’ dożi singoli ta’ apixaban (10 mg) u naproxen (500 mg), NSAID użat b’mod komuni, ma kellu ebda effett fuq l-AUC jew Cmax ta’ naproxen.

Atenolol

L-għoti fl-istess ħin ta’ doża singola ta’ apixaban (10 mg) u atenolol (100 mg), beta-imblokkatur komuni, ma bidilx il-farmakokinetiċi ta’ atenolol.

Faħam attivat

Amministrazzjoni ta’ faħam attivat inaqqas l-esponiment ta’ apixaban (ara sezzjoni 4.9).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ma hemm ebda tagħrif mill-użu ta’ apixaban f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali ma jindikawx effetti diretti jew indiretti ta’ ħsara fir-rigward tat-tossiċità riproduttiva. Apixaban mhuwiex rakkomandat matul tqala.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk apixaban jew il-metaboliti tiegħu joħorġux fil-ħalib tal-bniedem. Tagħrif disponibbli fl-annimali wera li apixaban ikun preżenti fil-ħalib. Fil-ħalib tal-firien, instab proporzjon għoli ta’ ħalib għal plasma materna (Cmax ta’ madwar 8, AUC ta’ madwar 30), possibbilment minħabba trasport attiv fil-ħalib. Ma jistax jiġi eskluż riskju għal trabi tat-twelid u tfal żgħar.

Għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew għandhiex titwaqqaf/issir astenenza minn trattament b’apixaban.

Fertilità

Studji fl-annimali ddożati b’apixaban ma urew ebda effett fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Eliquis m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ apixaban ġiet investigata f’4 studji kliniċi ta’ Fażi III li kienu jinkludu iktar minn 15,000 pazjent: iktar minn 11,000 pazjent fi studji dwar NVAF u iktar minn 4,000 pazjent fi studji dwar it-trattament ta’ VTE (VTEt), għal medja ta’ esponiment totali ta’ 1.7 snin u 221 jum rispettivament (ara sezzjoni 5.1).

Reazzjonijiet avversi komuni kienu emorraġija, kontużjoni, epistassi, u ematoma (ara Tabella 2 għall- profil u l-frekwenzi tar-reazzjonijiet avversi skont l-indikazzjoni).

Fl-istudji dwar NVAF, l-inċidenza globali ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ ħruġ ta’ demm b’apixaban kienet ta’ 24.3% fl-istudji dwar apixaban kontra warfarin u ta’ 9.6% fl-istudju dwar apixaban kontra l-aspirina. Fl-istudju dwar apixaban kontra warfarin, l-inċidenza ta’ ħruġ ta’ demm gastrointestinali maġġuri ISTH (li jinkludi in-naħa ta’ fuq tal-GI, il-parti t’isfel tal-GI, u ħruġ ta’ demm mir-rektum) b’apixaban kienet ta’ 0.76%/sena. L-inċidenza ta’ ħruġ ta’ demm intraokulari maġġuri ISTH b’apixaban kienet ta’ 0.18%/sena.

Fl-istudji dwar VTEt, l-inċidenza globali ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ ħruġ ta’ demm b’apixaban kienet ta’ 15.6% fl-istudju dwar apixaban kontra enoxaparin/warfarin u ta’ 13.3% fl- istudju dwar apixaban kontra plaċebo (ara sezzjoni 5.1).

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Tabella 2 turi r-reazzjonijiet avversi elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il- frekwenza bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma setgħetx tittieħed stima mid-dejta disponnibli) għal NVAF u VTEt rispettivament.

Tabella 2

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Prevenzjoni ta’

Trattament ta’

 

puplesija u

DVT u PE, u

 

emboliżmu sistemiku

prevenzjoni ta’

 

f’pazjenti adulti

DVT u PE

 

b’NVAF, b’fattur ta’

rikorrenti

 

riskju wieħed jew

(VTEt)

 

aktar

 

 

(NVAF)

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

 

 

Sensittività eċċessiva, edima allerġika u Anafilassi

Mhux komuni

-

Ħakk

Mhux komuni

Mhux komuni*

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

Emorraġija fil-moħħ

Mhux komuni

Rari

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Emorraġija fl-għajnejn (inkluż emorraġija konġuntivali)

Komuni

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

Emorraġija, ematoma

Komuni

Komuni

Emorraġija ġol-addome

Mhux komuni

-

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

Epistassi

Komuni

Komuni

Emoptisi

Mhux komuni

Mhux komuni

Emorraġija fit-tratt respiratorju

Rari

Rari

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

Emorraġija gastro-intestinali

Komuni

Komuni

Emorraġija fil-murliti, emorraġija fil-ħalq

Mhux komuni

-

Ematokeżija

Mhux komuni

Mhux komuni

Rectal haemorrhage, gingival bleeding

Komuni

Komuni

Emorraġija retroperitonali

Rari

-

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

Raxx tal-ġilda

Mhux komuni

-

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

Ematurja

Komuni

Komuni

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

 

Emorraġija mhux normali fil-vaġina, emorraġija

Mhux komuni

Mhux komuni

uroġenitali

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet fis-sit tal-amministrazzjoni

 

 

 

 

Fsada fis-sit tal-applikazzjoni

Mhux komuni

-

Investigazzjonijiet

 

 

 

 

 

Demm pożittiv okkult

Mhux komuni

Mhux komuni

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

 

 

 

 

Kontużjoni

Komuni

Komuni

 

 

 

Emorraġija trawmatika, emorraġija ta’ wara l-proċedura,

Mhux komuni

Mhux komuni

emorraġija fis-sit tal-inċiżjoni

 

 

* Ma kienx hemm okkorrenzi ta’ ħakk ġeneralizzat f’CV185057 (prevenzjoni fit-tul ta’ VTE)

L-użu ta’ Eliquis jista’ jkun assoċjat ma’ riskju miżjud ta’ fsada moħbija jew li tidher minn kwalunkwe tessut jew organu, li tista’ tirriżulta f’anemija wara emorraġija. Is-sinjali, sintomi u severità jvarjaw skont il-post u l-grad jew firxa tal-fsada (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar it-trattament tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma hemm ebda antidotu għal Eliquis. Doża eċċessiva ta’ apixaban tista’ tirriżulta f’riskju akbar ta’ fsada. Fil-każ ta’ kumplikazzjonijiet emorraġiċi, it-trattament għandhu jitwaqqaf u s-sors tal-fsada għandu jiġi investigat. Għandu jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ trattament adegwat, eż. emostasi kirurġika jew ta’ trasfużjoni ta’ plasma ffriżata friska.

Fi provi kliniċi kkontrollati, apixaban mogħti mill-ħalq f’suġġetti b’saħħithom f’dożi sa 50 mg kuljum għal 3 sa 7 ijiem (25 mg darbtejn kuljum (bid) għal 7 ijiem jew 50 mg darba kuljum (od) għal 3 ijiem) ma kellu ebda effett avvers klinikament relevanti.

F’suġġetti b’saħħithom, amministrazzjoni ta’ faħam attivat 2 u 6 sigħat wara l-inġestjoni ta’ doża ta’ 20 mg ta’ apixaban naqqas il-medja tal-AUC ta’ apixaban b’50% u 27% rispettivament, u ma kellu l- ebda impatt fuq is-Cmax. Il-half-life medja ta’ apixaban naqset minn 13.4 sigħat meta apixaban kien amministrat waħdu, għal 5.3 sigħat u 4.9 sigħat, rispettivament, meta faħam attivat kien amministrat 2 u 6 sigħat wara apixaban. Għalhekk, l-amministrazzjoni ta’ faħam attivat jista’ jkun utli fl- immaniġġjar ta’ doża eċċessiva ta’ apixaban jew inġestjoni aċċidentali.

Jekk fsada ta’ theddida għall-ħajja ma tistax tiġi kkontrollata mill-miżuri ta’ hawn fuq, tista’ tiġi kkunsidrata amministrazzjoni ta’ konċentrati kumplessi tal-prothrombin (PCCs) jew fattur VIIa rikombinanti. It-treġġigħ lura tal-effetti farmakodinamiċi ta’ Eliquis, kif indikat mill-bidliet fl-eżami tal-ġenerazzjoni tat-trombina, kien evidenti fi tmiem l-infużjoni u laħaq il-valuri tal-linja bażi fi żmien 4 sigħat wara l-bidu tal-infużjoni ta’ 30 minuta ta’ PCC b’4 fatturi f’individwi b’saħħithom. Madankollu, ma hemm ebda esperjenza klinika bl-użu ta’ prodotti PCC b’4 fatturi biex titreġġa’ lura l- fsada f’individwi li ngħataw Eliquis. Bħalissa ma hemm ebda esperjenza bl-użu ta’ fattur VIIa rikombinanti f’individwi li jirċievu apixaban. Dożaġġ mill-ġdid ta’ fattur VIIa rikombinanti jista’ jitqies u jiġi titrat jiddependi fuq it-titjib tal-fsada.

Skont id-disponibilita lokali, konsultazzjoni ma’ espert fuq il-koagulazzjoni għandha tiġi kkunsidrata f'każ ta’ ħruġ ta’ demm maġġuri.

L-emodijaliżi naqqset l-AUC ta’ apixaban b’14% f’suġġetti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju, meta ngħatat mill-ħalq doża waħda ta’ apixaban 5 mg. Għalhekk, huwa improbbabli li l-emodijaliżi hija mezz effettiv ta’ kif tiġi mmaniġġjata doża eċċessiva ta’ apixaban.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antitrombotiċi, inibituri tal-fattur dirett Xa, Kodiċi ATC: B01AF02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Apixaban huwa inibitur tas-sit attiv selettiv ħafna u dirett, riversibbli, orali qawwi ta’ fattur Xa. Ma jeħtieġx antithrombin III għal attività antitrombotika. Apixaban jinibixi fattur Xa ħieles u marbut bl- għaqid, u l-attività ta’ prothrombinase. Apixaban ma għandu ebda effett dirett fuq l-aggregazzjoni tal- plejtlits, iżda jinibixxi indirettament l-aggregazzjoni tal-plejtlits indotta minn thrombin. Billi jinibixxi l-fattur Xa, apixaban jimpedixxi l-ġenerazzjoni ta’ thrombin u l-iżvilupp ta’ thrombus. Studji

prekliniċi ta’ apixaban f’mudelli ta’ annimali urew l-effikaċja antitrombotika fil-prevenzjoni ta’ trombożi arterjali u venuża f’dożi li ppreservaw l-emostażi.

Effetti farmakodinamiċi

L-effetti farmakodinamiċi ta’ apixaban jirriflettu l-mekkaniżmu ta’ azzjoni (inibizzjoni FXa). B’konsegwenza tal-inibizzjoni ta’ FXa, apixaban itawwal it-testijiet tal-għaqid bħall-ħin protrombin (PT), INR u ħin tromboplastin parzjali attivat (activated partial thromboplastin time - aPTT). Tibdiliet osservati fit-testijiet tal-għaqid fid-doża terapewtika mistennija huma żgħar u soġġetti għal grad għoli ta’ varjabbiltà. Mhumiex rakkomandati biex jivvalutaw l-effetti farmakodinamiċi ta’ apixaban. Fl- eżami tal-ġenerazzjoni tat-trombina, apixaban naqqas il-potenzjal tat-trombina endoġena, kejl tal- ġenerazzjoni tat-trombina fil-plażma tal-bniedem.

Apixaban juri wkoll attività anti-FXa kif inhu evidenti fl-attività tal-enzim tal-Fattur Xa f’kits anti-Fxa kummerċjali multipli, madankollu, ir-riżultati huma differenti bejn kit u ieħor. Dejta minn provi kliniċi hija disponibbli biss għall-eżami kromoġeniku ta’ Rotachrom® Heparin. Attività anti-FXa tesebixxi relazzjoni lineari diretta mill-qrib ma’ konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban, li tilħaq valuri massimi fil-valur ta’ konċentrazzjonijiet massimi tal-plasma ta’ apixaban. Ir-relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban u l-attività anti-FXa hija madwar lineari fuq medda wiesgħa tad-doża ta’ apixaban.

It-Tabella 3 hawn taħt turi l-esponiment fi stat fiss u l-attività tal-anti-Fattur Xa mbassra. F’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju mhux valvulari li qed jieħdu apixaban għall-prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku, ir-riżultati juru varjazzjoni inqas minn 1.7 darbiet fil-livelli ta peak-to trough. F'pazjenti li jieħdu apixaban għat-trattament ta’ DVT u PE jew u prevenzjoni ta' DVT rikorrenti u PE, ir-riżultati juru varjazzjoni inqas minn 2.2 darbiet fil-livelli peak-to-trough.

Tabella 3: Esponiment fi Stat Fiss għal Apixaban u Attività Anti-Xa Mbassra

 

Apix.

Apix.

Apix. Anti-Xa

Apix. Anti-Xa

 

Cmax (ng/mL)

Cmin (ng/mL)

Attività Massima

Attività Minima

 

 

 

(IU/mL)

(IU/mL)

 

 

Medjan [il-5 u l-95 Perċentil]

 

 

 

 

 

Prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku: NVAF

 

 

 

 

 

 

 

2.5 mg darbtejn

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1.8 [1.0, 3.3]

1.2 [0.51, 2.4]

kuljum*

 

 

 

 

5 mg darbtejn

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2.6 [1.4, 4.8]

1.5 [0.61, 3.4]

kuljum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trattament ta’ DVT, trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT rikkorenti u PE (VTEt)

 

 

 

 

 

2.5 mg darbtejn

2.5 mg BID

2.5 mg BID

2.5 mg BID

2.5 mg BID

kuljum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg darbtejn

5 mg BID

5 mg BID

5 mg BID

5 mg BID

kuljum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10 mg darbtejn

10 mg BID

10 mg BID

10 mg BID

10 mg BID

kuljum

 

 

 

 

* Popolazzjoni aġġustata skont id-doża fuq bażi ta’ żewġ kriterji ta’ tnaqqis fid-doża minn 3 fl-istudju ARISTOTLE.

Għalkemm trattament b’apixaban ma jeħtieġx monitoraġġ ta’ rutina tal-espożizzjoni, l-eżami anti- Fattur Xa kwantitattiv ikkalibrat jista’ jkun utli f’sitwazzjonijiet eċċezzjonali fejn l-għarfien tal- espożizzjoni ta’ apixaban jista’ jgħin biex joffri informazzjoni f’deċiżjonijiet kliniċi, e.ż., doża eċċessiva u kirurġija ta’ emerġenza.

Effikaċja klinika u sigurtà

Prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’fibrilazzjoni atrijali mhux valvulari (NVAF)

Total ta’ 23799 pazjent kienu magħżula b’ordni addoċċ fi program kliniku (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) inkluż 11927 magħżula b’ordni addoċċ għal apixaban. Il-programm huwa ddisinjat biex juri l-effikaċja u s-sigurtà ta’ apixaban għal prevenzjoni ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku f’pazjenti b’fibrillazzjoni tal-atriju mhux valvulari (NVAF) u li għandhom wieħed jew aktar fatturi ta’ riskju addizzjonali, bħal:

puplesija jew attakk iskemiku għal żmien qasir (TIA) li jkunu ġraw qabel

età ≥ 75 sena

pressjoni għolja

dijabete mellitus

insuffiċjenza sintomatika tal-qalb (NYHA Klassi ≥ II)

STUDJU ARISTOTLE

Fl-istudju ARISTOTLE, total ta’ 18201 pazjent kienu magħżula b’ordni addoċċ għal trattament double-blind b’apixaban 5 mg darbtejn kuljum (jew 2.5 mg darbtejn kuljum f’pazjenti magħżula [4.7%], ara sezzjoni 4.2) jew warfarin (medda ta’ INR fil-mira 2.0-3.0). Il-pazjenti kienu esposti għal mediċina tal-istudju għal medja ta’ 20 xahar. L-età medja kienet 69.1 sena, r-riżultat medju ta’ CHADS2 kien 2.1 u 18.9% tal-pazjenti kellhom qabel puplesija jew TIA.

Fl-istudju, apixaban kiseb superjorità statistikament sinifikanti fil-punt tat-tmiem primarju tal- prevenzjoni ta’ puplesija (emorraġika jew iskemika) u emboliżmu sistemiku (ara Tabella 3) meta mqabbel ma’ warfarin.

Tabella 4: Riżultati tal-Effikaċja f’Pazjenti b’Fibrillazzjoni fl-Atriju fl-Istudju ARISTOTLE

 

Apixaban

Warfarin

Proporzjon ta’

 

 

N=9,120

N=9,081

riskju (95% CI)

Valur p

 

n (%/yr)

n (%/yr)

 

 

Puplesija jew emboliżmu sistemiku

212 (1.27)

265 (1.60)

0.79 (0.66, 0.95)

0.0114

Puplesija

 

 

 

 

Iskemika jew mhux speċifika

162 (0.97)

175 (1.05)

0.92 (0.74, 1.13)

 

Emorraġika

40 (0.24)

78 (0.47)

0.51 (0.35, 0.75)

 

Emboliżmu sistemiku

15 (0.09)

17 (0.10)

0.87 (0.44, 1.75)

 

Għal pazjenti magħżula b’ordni addoċċ li ngħataw warfarin, il-persentaġġ medjan tal-ħin fil-medda terapewtika (TTR) (INR 2-3) kien 66%.

Apixaban wera tnaqqis ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku meta mqabbel ma’ warfarin fil-livelli differenti tat-TTR ċentrali; fl-ogħla kwartili tat-TTR skont iċ-ċentru, il-proporzjon ta’ riskju għal apixaban vs warfarin kien 0.73 (95% CI, 0.38, 1.40).

Punti tat-tmiem ewlenin sekondarji ta’ fsada maġġuri u mewt minn kull kawża kienu ttestjati fi strateġija ta’ ttestjar ġerarkiku speċifikat minn qabel biex jikkontrolla l-iżball totali tat-tip 1 fil-prova. Superjorità statistikament sinifikanti kienet ukoll milħuqa fil-punti tat-tmiem ewlenin sekondarji kemm tal-fsada maġġuri u kif ukoll tal-mewt minn kull kawża (ara Tabella 5). B’titjib fil-monitoraġġ tal-INR, kien hemm tnaqqis fil-benefiċċji osservati ta’ apixaban meta mqabbla ma’ warfarin fir- rigward ta’ mewt minn kull kawża.

Tabella 5: Punti tat-Tmiem Sekondarji f’Pazjenti b’Fibrillazzjoni fl-Atriju fl-Istudju ARISTOTLE

 

 

Apixaban

Warfarin

Proporzjon ta’

 

 

 

N = 9,088

N = 9,052

riskju (95% CI)

Valur p

 

 

n (%/sena)

n (%/sena)

 

 

Riżultati ta’ Fsada

 

 

 

 

Maġġuri*

 

327 (2.13)

462 (3.09)

0.69 (0.60, 0.80)

< 0.0001

Fatali

 

10 (0.06)

37 (0.24)

 

 

Ġol-kranju

 

52 (0.33)

122 (0.80)

 

 

Maġġuri +

 

613 (4.07)

877 (6.01)

0.68 (0.61, 0.75)

< 0.0001

CRNM

 

 

 

 

 

Kollha

 

2356 (18.1)

3060 (25.8)

0.71 (0.68, 0.75)

< 0.0001

Punti tat-tmiem Oħra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt minn kull

 

603 (3.52)

669 (3.94)

0.89 (0.80, 1.00)

0.0465

kawża

 

 

 

 

 

Infart

 

90 (0.53)

102 (0.61)

0.88 (0.66, 1.17)

 

mijokardiku

 

 

 

 

 

* Fsada maġġuri definita skont il-kriterji tas-Soċjetà Internazzjonali tat-Trombożi u Emostasti (ISTH).

† Klinikament Rilevanti Mhux Maġġuri

Ir-rata totali tat-twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kienet 1.8% għal apixaban u 2.6% għal warfarin fl-istudju ARISTOTLE.

Ir-riżultati tal-effikaċja għal sottogruppi speċifikati minn qabel, inkluż ir-riżultat CHADS2, età, piż tal-ġisem, sess, stat tal-funzjoni tal-kliewi, puplesija jew TIA li ġraw qabel u dijabete kienu konsistenti mar-riżultati tal-effikaċja primarja tal popolazzjoni totali studjata fil-prova.

L-inċidenza ta’ fsada maġġuri tal-ISTH gastrointestinali (inkluż il-parti ta’ fuq tal-GI, il-parti t’isfel tal-GI, u fsada fir-rektum) kienet 0.76%/sena b’apixaban u 0.86%/sena b’warfarin.

Ir-riżultati ta’ fsada maġġuri għal sottogruppi speċifikati minn qabel, inkluż ir-riżultat CHADS2, età, piż tal-ġisem, sess, stat tal-funzjoni tal-kliewi, puplesija jew TIA li ġraw qabel u dijabete kienu konsistenti mar-riżultati tal popolazzjoni totali studjata fil-prova.

STUDJU AVERROES

Fl-istudju AVERROES, total ta’ 5598 pazjent kkunsidrati mhux xierqa għal VKA mill-investigaturi kienu magħżula b’ordni addoċċ għat-trattament b’apixaban 5 mg darbtejn kuljum (jew 2.5 mg darbtejn kuljum f’pazjenti magħżula [6.4%], ara sezzjoni 4.2) jew ASA. ASA ngħata darba kuljum b’doża ta’ 81 mg (64%), 162 (26.9%), 243 (2.1%), jew 324 mg (6.6%) bid-diskrezzjoni tal-investigatur. Pazjenti kienu esposti għall-mediċina tal-istudju għal medja ta’ 14-il xahar. L-età medja kienet 69.9 sena, r- riżultat medju CHADS2 kien 2.0 u 13.6% tal-pazjenti kellhom puplesija jew TIA qabel.

Raġunijiet komuni għaliex il-pazjenti ma kienux xierqa għat-terapija VKA fl-istudju AVERROES jinkludu jekk ma setgħux/kien improbbabli li jinkisbu l-INRs fl-intervalli mitluba (42.6%), il-pazjent rrifjuta t-trattament b’VKA (37.4%), ir-riżultat CHADS2 =1 u t-tabib ma rrikomandax VKA (21.3%), il-pazjent ma setgħax jkun fdat li jimxi mal-istruzzjonijiet tal-prodott mediċinali VKA (15.0%), u diffikultà/diffikultà mistennija biex jkun ikkuntatjat il-pazjent f’każ ta’ bidla fid-doża urġenti (11.7%).

AVERROES kien imwaqqaf kmieni fuq bażi tar-rakkomandazzjoni tal-Kumitat tal-Monitoraġġ tad- Dejta indipendenti minħabba evidenza ċara ta’ tnaqqis ta’ puplesija u emboliżmu sistemiku bil-profil ta’ sigurtà aċċettabbli.

Ir-rata totali tat-twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi kienet 1.5% għal apixaban u 1.3% għal ASA fl-istudju AVERROES.

Fl-istudju, apixaban kiseb superjorità statistikament sinifikanti fil-punt tat-tmiem primarju tal- prevenzjoni ta’ puplesija (emorraġika, iskemika jew mhux speċfika) u emboliżmu sistemiku (ara Tabella 6) meta mqabbel ma’ ASA.

Tabella 6: Riżultati Ewlenin tal-Effikaċja f’Pazjenti b’Fibrillazzjoni fl-Atriju fl-Istudju AVERROES

 

Apixaban

ASA

Proporzjon ta’

 

 

N = 2,807

N = 2,791

riskju (95% CI)

Valur p

 

n (%/sena)

n (%/sena)

 

 

Puplesija jew emboliżmu

51 (1.62)

113 (3.63)

0.45 (0.32, 0.62)

< 0.0001

sistemiku *

 

 

 

 

Puplesija

 

 

 

 

Iskemika jew mhux

43 (1.37)

97 (3.11)

0.44 (0.31, 0.63)

 

speċifika

 

 

 

 

Emorraġika

6 (0.19)

9 (0.28)

0.67 (0.24, 1.88)

 

Emboliżmu sistemiku

2 (0.06)

13 (0.41)

0.15 (0.03, 0.68)

 

Puplesija, emboliżmu

132 (4.21)

197 (6.35)

0.66 (0.53, 0.83)

0.003

sistemiku, MI, jew mewt

 

 

 

 

vaskulari*

 

 

 

 

Infart mijokardiku

24 (0.76)

28 (0.89)

0.86 (0.50, 1.48)

 

Mewt vaskulari

84 (2.65)

96 (3.03)

0.87 (0.65, 1.17)

 

Mewt minn kull kawża

111 (3.51)

140 (4.42)

0.79 (0.62, 1.02)

0.068

* Eżaminat bi strateġija ta’ ttestjar b’sekwenza ddisinjata biex tikkontrolla l-iżball totali tat-tip 1 fil- prova

† Punt tat-tmiem sekondarju.

Ma kien hemm l-ebda differenza statistikament sinifikanti fl-inċdenza ta’ fsada maġġuri bejn apixaban u ASA (ara Tabella 7).

Tabella 7: Avvenimenti ta’ Fsada f’Pazjenti b’Fibrillazzjoni fl-Atriju fl-Istudju AVERROES

 

Apixaban

ASA

Proporzjon ta’

 

 

N = 2,798

N = 2,780

riskju (95% CI)

Valur p

 

n(%/sena)

n (%/sena)

 

 

Maġġuri*

(1.41)

29 (0.92)

1.54 (0.96, 2.45)

0.0716

Fatali, n

5 (0.16)

5 (0.16)

 

 

Ġol-kranju, n

(0.34)

11 (0.35)

 

 

Maġġuri + CRNM

140 (4.46)

101 (3.24)

1.38 (1.07, 1.78)

0.0144

Kollha

(10.85)

250 (8.32)

1.30 (1.10, 1.53)

0.0017

 

 

 

 

 

 

* Fsada maġġuri definita skont il-kriterji tas-Soċjetà Internazzjonali tat-Trombożi u Emostasti (ISTH).

† Klinikament Rilevanti Mhux Maġġuri

Trattament ta’ DVT, trattament ta’ PE u prevenzjoni ta’ DVT u PE rikorrenti (VTEt)

Il-programm kliniku (AMPLIFY: apixaban kontra enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban kontra plaċebo) kien maħsub biex juri l-effikaċja u s-sigurtà ta’ apixaban għat-trattament ta’ DVT u/jew PE (AMPLIFY), u terapija estiża għall-prevenzjoni ta’ DVT u/jew PE rikorrenti wara minn 6 sa 12-il xahar ta’ trattament b’antikoagulanti għal DVT u/jew PE (AMPLIFY-EXT). Iż-żewġ studji kienu tat-tip fejn il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, grupp parallel, double-blind, provi multinazzjonali f’pazjenti b’DVT prossimali sintomatika jew PE sintomatika. Ir-riżultati kollha ewlenin tal-punti aħħarin tas-sigurtà u l-effikaċja ġew aġġudikati minn kumitat indipendenti blinded.

L-ISTUDJU AMPLIFY

Fl-istudju AMPLIFY, total ta’ 5,395 pazjent intgħażlu b’mod każwali għat-trattamentb’apixaban 10 mg darbtejn kuljum mill-ħalq għal 7 ijiem segwit minn apixaban 5 mg darbtejn kuljum mill-ħalq

għal 6 xhur, jew enoxaparin 1 mg/kg darbtejn kuljum taħt il-ġilda għal mill-inqas 5 ijiem (sa INR 2) u warfarin (medda ta’ mira INR ta’ 2.0-3.0) mill-ħalq għal 6 xhur.

L-età medja kienet ta’ 56.9 snin u 89.8% tal-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali kellhom avvenimenti VTE mhux ipprovokati.

Għal pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal warfarin, il-perċentwali medja taż-żmien fil-medda terapewtika (INR 2.0-3.0) kien ta’ 60.9%. Apixaban wera tnaqqis fl-imwiet relatati ma’ VTE

sintomatika rikorrenti jew VTE fuq il-livelli kollha differenti ta’ center TTR; fl-ogħla quartile ta’ TTR skont center, ir-riskju relattiv għal apixaban kontra enoxaparin/warfarin kien ta’ 0.79 (95% CI, 0.39, 1.61).

Fl-istudju, intwera li apixaban kien mhux inferjuri għal enoxaparin/warfarin fil-punt aħħari primarju kombinat ta’ VTE sintomatika rikorrenti aġġudikata (DVT mhux fatali jew PE mhux fatali) jew mewt relatata ma’ VTE (ara Tabella 8).

Tabella 8: Riżultati tal-Effikaċja fl-Istudju AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparin/Warfar

Riskju Relattiv

 

N=2,609

in

(95% CI)

 

n (%)

N=2,635

 

 

 

n (%)

 

VTE jew mewt

59 (2.3)

71 (2.7)

0.84 (0.60, 1.18)*

relatata ma’ VTE

 

 

 

DVT

20 (0.7)

33 (1.2)

 

PE

27 (1.0)

23 (0.9)

 

Mewt relatata

12 (0.4)

15 (0.6)

 

ma’ VTE

 

 

 

VTE jew mewt mill-

84 (3.2)

104 (4.0)

0.82 (0.61, 1.08)

kawżi kollha

 

 

 

VTE jew mewt

61 (2.3)

77 (2.9)

0.80 (0.57, 1.11)

relatata ma’ CV

 

 

 

VTE, mewt relatata

73 (2.8)

118 (4.5)

0.62 (0.47, 0.83)

ma’ VTE, jew ħruġ

 

 

 

ta’ demm maġġuri

 

 

 

* Mhux inferjuri meta mqabbel ma’ enoxaparin/warfarin (valur p < 0.0001)

L-effikaċja ta’ apixaban fit-trattament inizjali ta’ VTE kienet konsistenti bejn pazjenti li kienu kkurati għal PE [Riskju Relattiv 0.9; 95% CI (0.5, 1.6)] jew DVT [Riskju Relattiv 0.8; 95% CI (0.5, 1.3)]. L- effikaċja fost is-sottogruppi, li tinkludi l-età, is-sess tal-persuna, l-indiċi tal-piż tal-ġisem (BMI), il- funzjoni tal-kliewi, il-grad ta’ indiċi PE, il-post tal-embolu DVT, u l-użu fil-passat ta’ heparin parenterali, kienet ġeneralment konsistenti.

Il-punt aħħari tas-sigurtà primarja kien ħruġ ta’ demm maġġuri. Fl-istudju, apixaban kien statistikament superjuri għal enoxaparin/warfarin fil-punt aħħari tas-sigurtà primarja [Riskju Relattiv 0.31, 95% intervall ta’ kunfidenza (0.17, 0.55), Valur p < 0.0001] (ara Tabella 9).

Tabella 9: Riżultati tal-Ħruġ ta’ Demm fl-Istudju AMPLIFY

 

Apixaban

Enoxaparin/

Riskju Relattiv

 

N=2,676

Warfarin

(95% CI)

 

n (%)

N=2,689

 

 

 

 

n (%)

 

Maġġuri

(0.6)

(1.8)

0.31 (0.17, 0.55)

Maġġuri + CRNM

115 (4.3)

261 (9.7)

0.44 (0.36, 0.55)

Minuri

(11.7)

(18.8)

0.62 (0.54, 0.70)

Kollha

(15.0)

(25.1)

0.59 (0.53, 0.66)

Il-ħruġ ta’ demm maġġuri aġġudikat u l-ħruġ ta’ demm CRNM fi kwalunkwe sit anatomiku kienu ġeneralment iktar baxxi fil-grupp ta’ apixaban meta mqabbla mal-grupp ta’ enoxaparin/warfarin. Ħruġ ta’ demm gastrointestinali maġġuri aġġudikat ISTH seħħ f’6 (0.2%) pazjenti kkurati b’apixaban u fi 17-il (0.6%) pazjent kkurati b’enoxaparin/warfarin.

L-ISTUDJU AMPLIFY-EXT

Fl-istudju AMPLIFY-EXT, total ta’ 2,482 pazjent intgħażlu b’mod każwali għat-trattament b’apixaban 2.5 mg darbtejn kuljum mill-ħalq, apixaban 5 mg darbtejn kuljum mill-ħalq, jew plaċebo għal 12-il xahar wara li temmew trattament inizjali b’antikoagulanti li dam minn 6 sa 12-il xahar. Minn dawn, 836 pazjent (33.7%) ipparteċipaw fl-istudju AMPLIFY qabel ma rreġistraw fl-istudju AMPLIFY-EXT. L-età medja kienet ta’ 56.7 snin u 91.7% tal-pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali kellhom avvenimenti VTE mhux ipprovokati.

Fl-istudju, iż-żewġ dożi ta’ apixaban kienu statistikament superjuri għal plaċebo fil-punt aħħari primarju ta’ VTE sintomatika, rikorrenti (DVT mhux fatali jew PE mhux fatali) jew mewt mill-kawżi kollha (ara Tabella 10).

Tabella 10: Riżultati tal-Effikaċja fl-Istudju AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Placebo

Riskju Relattiv (95% CI)

 

2.5 mg

5.0 mg

 

Apix 2.5 mg

Apix 5.0 mg

 

(N=840)

(N=813)

(N=829)

kontra Plaċebo

kontra Plaċebo

 

 

n (%)

 

 

 

VTE

19 (2.3)

14 (1.7)

77 (9.3)

0.24

0.19

rikorrenti jew

 

 

 

(0.15, 0.40)¥

(0.11, 0.33)¥

mewt mill-

 

 

 

 

 

kawżi kollha

 

 

 

 

 

DVT*

6 (0.7)

7 (0.9)

53 (6.4)

 

 

PE*

7 (0.8)

4 (0.5)

13 (1.6)

 

 

Mewt

6 (0.7)

3 (0.4)

11 (1.3)

 

 

mill-kawżi

 

 

 

 

 

kollha

 

 

 

 

 

VTE

14 (1.7)

14 (1.7)

73 (8.8)

0.19

0.20

rikorrenti jew

 

 

 

(0.11, 0.33)

(0.11, 0.34)

mewt relatata

 

 

 

 

 

ma’ VTE

 

 

 

 

 

VTE

14 (1.7)

14 (1.7)

76 (9.2)

0.18

0.19

rikorrenti jew

 

 

 

(0.10, 0.32)

(0.11, 0.33)

mewt relatata

 

 

 

 

 

ma’ CV

 

 

 

 

 

DVT mhux

6 (0.7)

8 (1.0)

53 (6.4)

0.11

0.15

fatali

 

 

 

(0.05, 0.26)

(0.07, 0.32)

PE mhux

8 (1.0)

4 (0.5)

15 (1.8)

0.51

0.27

fatali

 

 

 

(0.22, 1.21)

(0.09, 0.80)

Mewt relatata

2 (0.2)

3 (0.4)

7 (0.8)

0.28

0.45

ma’ VTE

 

 

 

(0.06, 1.37)

(0.12, 1.71)

¥ valur p < 0.0001

* Għal pazjenti b’iktar minn avveniment wieħed li jikkontribwixxi għall-punt aħħari kompost, l-ewwel avveniment biss ġie rrappurtat (eż. jekk individwu kellu kemm DVT u mbagħad PE, id-DVT biss ġiet irrappurtata)

† Persuni individwali seta’ jkollhom iktar minn avveniment wieħed u jkunu rrappreżentati fiż-żewġ klassifikazzjonijiet

L-effikaċja ta’ apixaban għal prevenzjoni ta’ rikorrenza ta’ VTE inżammet fis-sottogruppi kolha, li jinkludu l-età, is-sess tal-persuna, il-BMI, u l-funzjoni tal-kliewi.

Il-punt aħħari tas-sigurtà primarja kien ħruġ ta’ demm maġġuri matul il-perjodu tat-trattament. Fl- istudju, l-inċidenza ta’ ħruġ ta’ demm maġġuri għaż-żewġ dożi ta’ apixaban ma kinitx statistikament differenti mill-plaċebo. Ma kien hemm l-ebda differenza statistikament sinifikanti fl-inċidenza ta’ ħruġ

ta’ demm maġġuri + CRNM, minuri, u l-ħruġ ta’ demm kollu bejn il-gruppi ta’ trattamentta’ apixaban 2.5 mg darbtejn kuljum u tal-plaċebo (ara Tabella 11).

Tabella 11: Riżultati tal-Ħruġ ta’ Demm fl-Istudju AMPLIFY-EXT

 

Apixaban

Apixaban

Plaċebo

Riskju Relattiv (95% CI)

 

2.5 mg

5.0 mg

 

Apix 2.5 mg

Apix 5.0 mg

 

(N=840)

(N=811)

(N=826)

kontra Plaċebo

kontra Plaċebo

 

 

n (%)

 

 

 

Maġġuri

2 (0.2)

1 (0.1)

4 (0.5)

0.49

0.25

 

 

 

 

(0.09, 2.64)

(0.03, 2.24)

Maġġuri +

27 (3.2)

35 (4.3)

22 (2.7)

1.20

1.62

CRNM

 

 

 

(0.69, 2.10)

(0.96, 2.73)

Minuri

75 (8.9)

98 (12.1)

58 (7.0)

1.26

1.70

 

 

 

 

(0.91, 1.75)

(1.25, 2.31)

Kollha

94 (11.2)

121 (14.9)

74 (9.0)

1.24

1.65

 

 

 

 

(0.93, 1.65)

(1.26, 2.16)

Ħruġ ta’ demm gastrointestinali maġġuri aġġudikat ISTH seħħ f’pazjent 1 (0.1%) ikkurat b’apixaban bid-doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum, fl-ebda pazjent fid-doża ta’ 2.5 mg darbtejn kuljum, u f’pazjent 1 (0.1%) ikkurat bi plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini iddifferiet l-obbligi li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’ Eliquis f’wieħed jew iktar subsettijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’emboliżmu u trombożi tal-vini u tal-arterji (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ apixaban hija ta’ madwar 50% għal dożi sa 10 mg. Apixaban jiġi assorbit malajr b’konċentrazzjonijiet massimi (Cmax) li jidhru 3 sa 4 sigħat wara li tittieħed il-pillola. It-teħid mal-ikel ma jaffettwax apixaban AUC jew Cmax fid-doża ta’ 10 mg. Apixaban jista’ jittieħed mal-ikel kif ukoll mhux mal-ikel.

Apixaban juri farmakokinetiċi lineari b’żidiet proporzjonali tad-doża fl-espożizzjoni għal dożi orali ta mhux aktar minn 10 mg. F’dożi ta’ 25 mg apixaban juri assorbiment limitat ta’ dissoluzzjoni b’bijodisponibbiltà mnaqqsa. Il-parametri ta’ espożizzjoni ta’ Apixaban juru varjabbiltà baxxa għal moderata riflessa minn varjabbiltà fi ħdan is-suġġett u bejn is-suġġetti ta’ ~20% CV u ~30% CV, rispettivament.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ 10 mg ta’ apixaban bħala 2 pilloli mfarrkin ta’ 5 mg sospiżi f’30 mL ilma, l- espożizzjoni kienet paragunabbli għal espożizzjoni wara l-għoti mill-ħalq ta’ 2 pilloli sħaħ ta’ 5 mg. Wara l-għoti mill-ħalq ta’ 10 mg ta’ apixaban bħala 2 pilloli mfarrkin ta’ 5 mg ma’ 30 g polpa tat- tuffieħ, is-Cmax u l-AUC kienu 20% u 16% aktar baxxi, rispettivament, meta mqabbel mal-għoti ta’

2 pilloli sħaħ ta’ 5 mg. It-tnaqqis fl-espożizzjoni mhuwiex ikkunsidrat klinikament rilevanti.

Wara l-għoti ta’ pillola mfarrka ta’ 5 mg ta’ apixaban sospiża f’60 mL D5W u mogħtija permezz ta’ tubu nażogastriku, l-espożizzjoni kienet simili għall-esposizzjoni osservata fi provi kliniċi oħrajn li kienu jinvolvu individwi b’saħħithom li kienu qed jingħataw doża ta’ pilllola waħda ta’ 5 mg ta’ apixaban.

Fid-dawl tal-profil farmakokinetiku prevedibli, proporzjonali mad-doża prevedibbli ta’ apixaban, ir- riżultati tal-biodisponibbiltà mill-istudji li saru huma applikabbli għal dożi aktar baxxi ta’ apixaban.

Distribuzzjoni

L-irbit tal-proteini tal-plasma fil-bnedmin huwa madwar 87%. Il-volum ta’ distribuzzjoni (Vss) huwa madwar 21 litru.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Apixaban għandu aktar minn rotta ta’ eliminazzjoni waħda. Mid-doża ta’ apixaban mogħtija fil- bnedmin, madwar 25% ġiet irkuprata bħala metaboliti, bil-maġġoranza rkuprata fl-ippurgar. L- eliminazzjoni renali ta’ apixaban tammonta għal madwar 27% tal-eliminazzjoni totali.

Kontribuzzjonijiet addizzjonali mill-eskrezzjoni intestinali biljari u diretta ġew osservati fi studji kliniċi u mhux kliniċi, rispettivament.

Apixaban għandu eliminazzjoni totali ta’ madwar 3.3 L/h u half-life ta’ madwar 12-il siegħa.

O-demethylation u hydroxylation fil-moiety ta’ 3-oxopiperidinyl huma s-siti maġġuri ta’ bijotrasformazzjoni. Apixaban jiġi metabolizzat prinċipalment permezz ta’ CYP3A4/5 b’kontribuzzjonijiet minuri minn CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, u 2J2. Apixaban mhux mibdul huwa l- komponent maġġuri relatat mal-mediċina fil-plasma tal-bniedem mingħajr ebda metabolit attiv li jiċċirkola preżenti. Apixaban huwa substrat ta’ proteini tat-trasport, P-gp u l-proteina ta’ reżistenza ta’ kanċer tas-sider (BCRP).

Indeboliment tal-kliewi

Ma kien hemm ebda impatt ta’ funzjoni renali indebolita fuq il-konċentrazzjoni massima ta’ apixaban. Kien hemm żieda fl-espożizzjoni ta’ apixaban korrelatata ma’ tnaqqis fil-funzjoni renali, kif ivvalutat permezz tal-eliminazzjoni tal-kreatinina mkejla. F’individwi b’indeboliment renali ħafif (eliminazzjoni tal-kreatinina 51 – 80 ml/min), moderat (eliminazzjoni tal-kreatinina 30 – 50 ml/min) u sever (eliminazzjoni tal-kreatinina15 – 29 ml/min), il-konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban (AUC) żdiedet b’16, 29, u 44% rispettivament, meta mqabbel ma’ individwi b’eliminazzjoni tal-kreatinina normali. Indeboliment renali ma kellu ebda effett evidenti fuq ir-relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni tal- plasma ta’ apixaban u attività anti-FXa.

F’suġġetti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD), l-AUC ta’ apixaban żdiedet b’36% meta ngħatat doża waħda ta’ apixaban 5 mg eżatt wara l-emodijaliżi, meta mqabbla ma’ dik osservata f’suġġetti b’funzjoni normali tal-kliewi. L-emodijaliżi, mibdija sagħtejn wara l-amministrazzjoni ta’ doża waħda ta’ apixaban 5 mg, naqqset l-AUC ta’ apixaban b’14% f’dawn is-suġġetti b’ESRD, li tikkorrispondi għal tneħħija ta’ apixaban ta’ 18 mL/min bid-dijaliżi. Għalhekk, huwa improbbabli li l-emodijaliżi hija mezz effettiv ta’ kif tiġi mmaniġġjata doża eċċessiva ta’ apixaban .

Indeboliment tal-fwied

Fi studju li jqabbel 8 suġġetti b’indeboliment tal-fwied ħafif, Child-Pugh A score 5 (n = 6) u score 6 (n = 2), u 8 suġġetti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child Pugh B score 7 (n = 6) u score 8 (n = 2), ma’ 16-il suġġett ta’ kontroll b’saħħithom, il-farmakokinetiċi u l-farmakodinamiċi ta’ doża waħdanija ta’ apixaban 5 mg ma nbidlux f’suġġetti b’indeboliment tal-fwied. Tibdiliet f’attività anti-Fattur Xa u INR kienu komparabbli bejn suġġetti b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat u suġġetti b’saħħithom.

Anzjani

Pazjenti anzjani (aktar minn 65 sena) urew konċentrazzjonijiet ogħla ta’ plasma minn pazjenti iżgħar fl-età, filwaqt li valuri tal-AUC medji kienu bejn wieħed u ieħor 32% ogħla u ma kien hemm l-ebda differenza fis-Cmax.

Sess

L-espożizzjoni għal apixaban kienet madwar 18% ogħla fin-nisa milli kienet fl-irġiel.

Oriġini etnika u razza

Ir-riżultati tul l-istudji ta’ fażi I ma urew ebda differenza li tintgħaraf fil-farmakokinetiċi ta’ apixaban bejn suġġetti Bojod/Kawkażi, Asjatiċi u Suwed/Afrikani Amerikani. Sejbiet minn analiżi

farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti li rċevew apixaban kienu ġeneralment konsistenti mar- riżultati ta’ fażi I.

Piż tal-ġisem

Meta mqabbel ma’ espożizzjoni ta’ apixaban f’suġġetti b’piż tal-ġisem ta’ 65 sa 85 kg, piż tal-ġisem > 120 kg kien assoċjat ma’ bejn wieħed u ieħor 30% espożizzjoni aktar baxxa u piż tal-ġisem < 50 kg kien assoċjat ma’ bejn wieħed u ieħor 30% espożizzjoni ogħla.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Ir-relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika (PK/PD) bejn il-konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban u l-bosta punti ta’ tmiem PD (attività anti-FXa, INR, PT, aPTT) ġiet evalwata wara għoti ta’ firxa wiesgħa ta’ dożi (0.5 – 50 mg). Ir-relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni tal-plasma ta’ apixaban u l- attività ta’ anti-Fattur Xa kienet deskritta l-aħjar b’mudell lineari. Ir-relazzjoni PK/PD osservata f’pazjenti li rċevew apixaban kienet konsistenti ma’ dik stabbilita f’suġġetti b’saħħithom.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, fertilità u l-iżvilupp embrijo-fetali u tossiċtà ġovanili, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

L-akbar effetti osservati fl-istudji ta’ tossiċità ripetuta kienu dawk relatati mal-azzjoni farmakodinamika ta’ apixaban fuq il-paramteri ta’ koagulazzjoni tad-demm. Fl-istudji tat-tossiċità, instabet ftit jew ebda żieda fit-tendenza tal-fsada. Madankollu, minħabba li dan jista’ jkun dovut għal sensittività iktar baxxa tal-ispeċi mhux kliniċi meta mqabbla mal-umani, dan ir-riżultat għandu jiġi interpretat b’attenzjoni meta jiġi estrapolat għall-bniedem.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Qalba tal-pillola:

Anhydrous lactose

Microcrystalline cellulose (E460)

Croscarmellose sodium

Sodium laurilsulfate

Magnesium stearate (E470b)

Kisja tar-rita tal-pillola:

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Triacetin (E1518)

Iron oxide red (E172)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ta’ xi kundizzjoni ta’ ħżin speċjali.

6.5 In-natura

tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-Alu-PVC/PVdC. Pakketti tal-kartun li fihom 14, 20, 28, 56, 60, 168 u 200 pillola miksija b’rita.

Folji ta’ doża waħda mtaqqbin tal-Alu-PVC/PVdC ta’ 100x1 pillola miksija b’rita. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/691/006

EU/1/11/691/007

EU/1/11/691/008

EU/1/11/691/009

EU/1/11/691/010

EU/1/11/691/011

EU/1/11/691/012

EU/1/11/691/014

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 ta’ Mejju 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 14 ta’ Jannar 2016

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċnali tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati