Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emend (aprepitant) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A04AD12

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEmend
Kodiċi ATCA04AD12
Sustanzaaprepitant
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

EMEND kapsuli iebsin 40 mg

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 40 mg ta' aprepitant.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 40 mg ta’ sucrose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Il-kapsuli huma opaki b'parti bajda u b'kappa safra kulur il-mustarda b'“464” u “40 mg” stampati b'mod radjali b'linka sewda fuq il-parti l-bajda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

EMEND 40 mg hu indikat għall-prevenzjoni ta' nawseja u rimettar wara operazzjoni (PONV) fl-adulti.

4.2Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Pożoloġija

Linji gwida għal trattament kliniku għandhom jiġu kkunsidrati fir-rigward ta' trattament profilattiku għal nawseja u rimettar wara operazzjoni (PONV).

Id-doża orali ta' EMEND rakkomandata hi doża waħda ta' 40 mg fi żmien 3 sigħat qabel l-induzzjoni tal-loppju.

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani ( 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża m'huwa meħtieġ għall-anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Sess

M’hemm bżonn ta’ ebda aġġustament fid-doża abbażi tas-sess (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament m'huwa meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment renali jew għal pazjenti li jinsabu fl-aħħar fażi tal-mard renali u li jkunu qegħdin jagħmlu ħemodijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament m'huwa meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku ħafif. Hemm data limitata dwar pazjenti b'indeboliment epatiku moderat u ma teżisti l-ebda data dwar pazjenti b'indeboliment epatiku serju. Aprepitant għandu jintuża b’attenzjoni f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ EMEND 40 mg fit-tfal u adoloxxenti b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjonijiet 5.1 u 5.2, imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsula iebsa għandha timbela sħiħa.

EMEND jista’ jittieħed mal-ikel kif ukoll mhux mal-ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti b’indeboliment epatiku minn moderat sa sever

Hemm data limitata f'pazjenti li għandhom indeboliment epatiku moderat u m'hemmx data f'pazjenti li għandhom indeboliment epatiku serju. EMEND għandu jintuża b'attenzjoni f'dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Interazzjonijiet ta’ CYP3A4

EMEND (40 mg) għandu jintuża b'attenzjoni f'pazjenti li qed jieħdu wkoll pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride jew derivati ta' ergot alkaloid. L-impediment ta' cytochrome P450 isoenżim 3A4 (CYP3A4) minħabba aprepitant jista’ jirriżulta f'konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma ta' dawn is- sustanzi attivi, li potenzjalment jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet avversi (ara sezzjoni 4.5).

Għoti flimkien ma’ kontraċettivi ormonali

L-effikaċja tal-kontraċettivi ormonali tista’ titnaqqas matul u għal 28 jum wara l-għoti ta’ EMEND. Waqt kura b’EMEND u għal xahrejn wara l-aħħar doża ta’ EMEND għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn (ara sezzjoni 4.5).

Għal aktar tagħrif fuq il-potenzjal tal-interazzjoni ta’ aprepitant f’dożi aktar għoljin u multipli, jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal EMEND 80 mg kapsuli iebsin u EMEND 125 mg kapsuli iebsin.

Eċċipjenti

Il-kapsuli EMEND fihom sucrose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose, nuqqas ta’ assorbiment ta’ glucose-galactose jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Aprepitant huwa sottostrat, u inibitur dipendenti fuq id-doża, u jinduċi CYP3A4. Aprepitant jinduċi wkoll CYP2C9. Waqt it-trattament, id-doża waħda ta’ 40 mg ta' aprepitant rakkomandata għal PONV tirriżulta f’inibizzjoni dgħajfa ta’ CYP3A4. Wara t-trattament, EMEND jikkawża induzzjoni ħafifa temporanja ta’ CYP2C9, CYP3A4 u glukoronidazzjoni. Aprepitant ġie studjat f'dożi aktar għoljin. Waqt trattament għan-nawseja u rimettar ikkaġunati mill-kimoterapija (CINV), il-kors ta’

125 mg/80 mg ta’ apretitant għal 3 ijiem huwa inibitur moderat ta’ CYP3A4. Aprepitant ma jidhirx li jinteraġġixxi mat-trasportatur ta’ P-glycoprotein, kif issuġġerit min-nuqqas ta’ interazzjoni ta’ aprepitant ma’ digoxin.

Effett ta' inibizzjoni CYP3A4 b’aprepitant fuq il-farmakokinetiċi ta' sustanzi attivi oħrajn

Inibizzjoni ta’ CYP3A4

Bħala inibitur dgħajjef ta’ CYP3A4, aprepitant (40 mg) jista’ jżid l-konċenterazzjonijiet fil-plażma ta’ sustanzi attivi oħra mogħtija flimkien mill-ħalq li huma metabolizzati permezz ta’ CYP3A4. L- espożizzjoni totali ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija mill-ħalq tista’ tiżdied sa bejn wieħed u ieħor

darba u nofs wara doża waħda ta’ 40 mg aprepitant; l-effett ta’ aprepitant fuq konċentrazzjonijiet tal- plażma ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija fil-vina huwa mistenni li jkun iċken.

EMEND 40 mg għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti li qegħdin jieħdu pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride, jew derivati ta' ergot alkaloid. Inibizzjoni ta’ CYP3A4 b'aprepitant tista’ tirriżulta f’konċentrazzjonijiet ogħla ta’ dawn is-sustanzi attivi fil-plażma, li potenzjalment jistgħu jikkaġunaw reazzjonijiet serji.

Kortikosterojdi

Dexamethasone: Doża waħda ta’ aprepitant 40 mg, meta mogħtija flimkien ma’ doża orali waħda ta’ dexamethasone 20 mg, żiedet l-AUC ta’ dexamethasone b’1.45 drabi. L-ebda aġġustament fid-doża m'huwa rakkomandat.

Methylprednisolone: Għalkemm l-għoti fl-istess ħin ta’ methylprednisolone ma’ doża waħda ta’ 40mg ta’ aprepitant ma ġiex studjat, doża waħda ta’ 40 mg ta’ aprepitant tikkawża inibizzjoni dgħajfa ta’ CYP3A4 u m'hijiex mistennija li tibdel il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ methylprednisolone fil- plażma sa xi grad klinikament sinifikattiv. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża m'huwa rakkomandat.

Midazolam

L-AUC ta’ midazolam mogħti oralment żdiedet b’1.2 drabi meta doża waħda ta’ 40 mg aprepitant ingħatat flimkien ma’ doża waħda ta’ 2 mg midazolam; dan l-effett ma tqisx klinikament importanti.

Induzzjoni

Bħala induttur ħafif ta’ CYP2C9, CYP3A4 u glukuronidazzjoni, aprepitant jista’ jnaqqas il- konċentrazzjonijiet tal-plasma ta’ substrati eliminati permezz ta’ dawn ir-rotot fi żmien ġimagħtejn mill-bidu u t-tmiem tal-kura. Għas-substrati ta’ CYP2C9 u CYP3A4 l-induzzjoni hija waħda temporanja bl-effett massimu jintlaħaq wara 3-5 ijiem. L-effett jista’ jinżamm għal ftit jiem u huwa mistenni li jkun klinikament sinjifikanti sa ġimagħtejn wara t-tmiem tal-kura b’EMEND. M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-effetti ta’ CYP2C8 u CYP2C19. L-għoti fl-istess ħin ta’ EMEND ma’ sustanzi attivi li huma magħrufin li jiġu metabolizzati b’CYP2C9 (eż., phenytoin, warfarin), jista’ jirriżulta f’konċentrazzjonijiet aktar baxxi ta’ dawn is-sustanzi fil-plasma. Fuq il-bażi tal-istudji ta’ interazzjoni ma’ tolbutamide u kontraċettivi orali, l-esponiment totali ta’ sustanzi attivi amministrati fl-istess ħin metabolizzati minn CYP2C9 jew CYP3A4 jista’ jitnaqqas b’madwar 15-30 %.

Kontraċettivi ormonali

L-effikaċja tal-kontraċettivi ormonali tista’ titnaqqas matul u għal 28 jum wara l-għoti ta’ EMEND. Għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn matul il-kura b’EMEND u għal xahrejn wara l-aħħar doża ta’ EMEND.

Antagonisti ta’ 5-HT3

Fi studji dwar interazzjonijiet kliniċi, aprepitant ma kellux effetti klinikament importanti fuq il- farmakokinetiċi ta’ ondansetron, granisetron, jew hydrodolasetron (il-metabolit attiv ta’ dolasetron).

Effett ta' prodotti mediċinali oħrajn fuq il-farmakokinetiċi ta' aprepitant

L-għoti fl-istess ħin ta' EMEND ma' sustanzi attivi li jimpedixxu l-attività ta’ CYP3A4 (eż., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin,

nefazodone, u inibituri tal-protease) għandu jsir b'kawtela billi l-kombinazzjoni hija mistennija li tirriżulta f'konċentrazzjonijiet ħafna drabi ogħla ta' aprepitant fil-plażma (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti fl-istess ħin ta' EMEND ma' sustanzi attivi li jinduċu b'mod qawwi l-attività ta’ CYP3A4 (eż., rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) għandu jiġi evitat billi l-kombinazzjoni tirriżulta fi tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta' aprepitant fil-plażma li jista’ jirriżulta fi tnaqqis fl-effikaċja ta’ EMEND. L-għoti ta' EMEND flimkien ma' preparazzjonijiet erbali li fihom St. John’s wort (Hypericum perforatum) mhuwiex rakkomandat.

Ketoconazole

Meta doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant ingħatat f’Jum 5 ta’ kors ta’ 10 tijiem ta’ 400 mg kuljum ta’ ketoconazole, impeditur qawwi ta’ CYP3A4, l-AUC ta’ aprepitant żdiedet bejn wieħed u ieħor b’ ħames darbiet u l-half-life terminali medja żdiedet bejn wieħed u ieħor bi 3 darbiet.

Rifampicin

Meta doża waħda ta’ 375 mg ta’ aprepitant ingħatat f’Jum 9 ta’ kors ta’ 14-il jum ta’ 600 mg kuljum ta’ rifampicin, li jinduċi b’mod qawwi CYP3A4, l-AUC ta’ aprepitant naqset 91 % u l-half-life terminali medja naqset b'68 %.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

L-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali tista’ titnaqqas matul u għal 28 jum wara l-għoti ta’ EMEND. Waqt kura b’EMEND u għal xahrejn wara l-aħħar doża ta’ EMEND għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Tqala

Għal aprepitant m’hemmx dejta klinika disponibbli dwar tqaliet esposti. Fi studji li saru fuq l-annimali ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ effetti ta’ ħsara diretta jew indiretta fir-rigward tat-tqala, żvilupp tal-embriju/fetu, it-twelid u l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). L-effetti potenzjali fuq ir-riproduzzjoni ta' alterazzjonijiet fir-regolazzjoni ta' newrokinin m'humiex magħrufa. EMEND m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemm verament bżonn.

Treddigħ

Aprepitant joħroġ fil-ħalib ta' firien li jreddgħu. Mhux magħruf jekk aprepitant jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt trattament b’EMEND.

Fertilità

Studji dwar il-fertilità ma jindikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti rigward it-tgħammir, fertilità, żvilupp tal-embriju/fetu, jew għadd u motilità tal-isperma (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

EMEND jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Sturdament u għeja jistgħu jseħħu wara l-għoti ta’ EMEND (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta' aprepitant ġie evalwat f'madwar 6,500 adult.

Reazzjonijiet avversi ġew irraportati f'madwar 4 % tal-adulti trattati b'40 mg aprepitant meta mqabbla ma' madwar 6 % tal-pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’4 mg ondansetron fil-vini. Fi studji kliniċi kkontrollati, li saru f'adulti li kienu qed jirċievu anestesija ġenerali, 564 pazjent ingħataw 40 mg aprepitant mill-ħalq u 538 pazjent ingħataw 4 mg ondansetron fil-vini. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi rrapportati f'dawn l-istudji kliniċi ġew deskritti bħala ta' intensità ħafifa sa moderata.

Ir-reazzjoni avversa l-aktar komuni li kienet irrapportata aktar f'adulti ttrattati b'40 mg aprepitant (1.1 %) milli b'ondansetron (1.0 %) kienet żieda fl-ALT.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew osservati fi studji PONV f'adulti ttrattati b'aprepitant f'inċidenza akbar minn dik b'ondansetron jew waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq:

Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħrufa (ma jistgħux jiġu stmati mit-tagħrif disponibbli).

Klassi tas-sistemi u tal-organi

Reazzjoni Avversa

Frekwenza

Disturbi fis-sistema immuni

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż

mhux

 

reazzjonijiet anafilattiċi

magħrufa

Disturbi psikjatriċi

insomnja

mhux komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

disartrija, ipoesteżija, disturbi tas-sensazzjoni

mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

mijosi, tnaqqis fl-akutezza viżiva

mhux komuni

Disturbi fil-qalb

bradikardija

mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

dispneja, tħarħir

mhux komuni

medjastinali

 

 

Disturbi gastrointestinali

uġigħ addominali fil-parti ta' fuq, ħsejjes mhux

mhux komuni

 

normali fl-imsaren, ħalq niexef, nawseja,

 

 

skumdità fl-istonku, stitikezza*, sub-ileus*

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

ħakk, raxx, urtikarja, sindrome ta’ Stevens-

mhux

taħt il-ġilda

Johnson/nekroliżi tossika tal-epidermide

magħrufa

Investigazzjonijiet

żjieda f’ALT

komuni

* Irrappurtati f’pazjenti li jieħdu doża ogħla ta’ aprepitant.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi addizzjonali ġew osservati f’adulti ttrattati b’kors ta’ aprepitant (125 mg/80 mg) għad-dardir u rimettar ikkawżati mill-kimoterapija (CINV) u f’inċidenza akbar milli b’terapija standard: nefħa fl-addome, uġigħ addominali, akne, anemija, ansjetà, żieda fl-AST, astenja, żjieda f’alkaline phosphatase fid-demm, tnaqqis ta’ sodium fid-demm, kandidajiżi, disturb kardjovaskulari, skumdita’ fis-sider, disturbi kognitivi, konġuntivité, sogħla, tnaqqis fl-aptit, diżorjentament, sturdament, perforazzjoni ta’ ulċera duwodenali, disgewżja, dispepsja, disurja, tifwiq, burdata ewforika, ippurgar iebes, għeja, newtropenja bid-deni, gass fl-istonku, disturb fil-mixi, marda ta’ refluss gastroesofaġejali, preżenza ta’ glucose fl-awrina, sulluzzu, fwawar, iperiderożi, letarġija, telqa tal-ġisem, spażmi fil-muskoli, dgħufija tal-muskoli, dardir*, kolite newtropenika, tnaqqis fl-għadd tan- newtrofils, edima, uġigħ fil-ħalq u fil-farinġi, palpitazzjonijiet, reazzjoni ta’ fotosensittività, pollakjurja, polidipsja, taqtir min-naħa ta’ wara tal-imnieħer, raxx bil-ħakk, awrina pożittiva għal ċelluli ħomor tad-demm, ġilda żejtnija, leżjonijiet tal-ġilda, għatis, ħedla tan-ngħas, infezzjonijiet bi staphylococcus, stomatité, irritazzjoni fil-gerżuma, tinnitus, żjieda fit-tneħħija tal-awrina, rimettar*, telf fil-piż.

*In-nawseja u r-rimettar kienu parametri tal-effikaċja fl-ewwel 5 tijiem wara t-trattament bil- kimoterapija u ġew irrapportati biss bħala esperjenzi avversi minn hemm ‘il quddiem.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, EMEND għandu jitwaqqaf u għandu jiġi pprovdut trattament ġenerali ta’ appoġġ u monitoraġġ. Minħabba l-attività antiemetika ta’ aprepitant, rimettar imqanqal minn prodott mediċinali jista’ ma jkunx effettiv.

Aprepitant ma jistax jiġi eliminat bil-ħemodijalisi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Anti-emetiċi u mediċini ta’ kontra t-tqallih, Kodiċi ATC: A04AD12

Aprepitant huwa antagonist selettiv b’affinità għolja għar-riċetturi tas-sustanza P newrokinina 1 (NK1) tal-bniedem.

Fi studji kliniċi li saru b'mod każwali, double-blind, ikkontrollati, b'komparatur attiv fi grupp parallel ta’ fażi III f'żewġ ċentri multipli fl-adulti, aprepitant tqabbel ma’ ondansetron għall-prevenzjoni ta’ PONV f’1,685 pazjent li saritilhom kirurġija addominali miftuħa. Il-maġġoranza tal-adulti kienu nisa (> 90 %), fil-parti l-kbira tagħhom kienu għaddejin minn kirurġija ġinekoloġika. Il-pazjenti ġew maqsumin sabiex b'mod każwali jingħataw 40 mg aprepitant, 125 mg aprepitant, jew 4 mg ondansetron. Aprepitant ingħata oralment ma’ 50 mL ilma, minn siegħa sa 3 sigħat qabel il-loppju. Ondansetron ingħata mill-vina immedjatament qabel l-għoti tal-loppju. L-attività anti-emetika ta’ aprepitant ġiet evalwata waqt il-perijodu ta’ 0 sa 48 siegħa wara tmiem il-kirurġija.

Ir-riżultati juru li perċentwal ogħla ta’ adulti esperjenzaw rispons sħiħ (l-ebda rimettar u l-ebda użu ta’ salvataġġ) wara l-kirurgija b’40 mg aprepitant milli b’ 4 mg ondansetron (il-limitu t’isfel tal-C.I. huwa 0.0 li jindika li s-sinifikant tiegħu hi borderline) kif deskritt fit-Tabella 1.

Tabella 1

Perċentwal ta' adulti wara operazzjoni li rrispondew skont il-grupp ta' kura

Riżultati kkombinati minn 2 Provi ta’ Fażi III

 

Aprepitant

Ondansetron

Id-differenza f’punt

 

40 mg mill-ħalq

4 mg fil-vini

 

perċentwali

 

(N=541)

(N=526)

 

(%) §

 

 

 

 

 

u 95 % C.I. #

 

n/m

(%)

n/m

(%)

%

 

95 % C.I.

Rispons sħiħ (0-24 siegħa) †

298/541

(55.1)

258/526

(49.0)

5.9

 

(0.0, 11.8)

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispons sħiħ: L-ebda emesi u l-ebda użu ta' salvataġġ

§Differenza (%) kkalkulata bħala Aprepitant 40 mg nieqes Ondansetron 4 mg

#Differenza (%) u 95 % C.I. ikkalkulata permezz tal-metodu stratifikat ta' Miettinen-Nurminen permezz tal- piżijiet Cochran-Mantel-Haenszel

It-tnaqqis fir-riskju għal episodju ta' rimettar fuq perijodu ta' 0 sa 24 siegħa b'aprepitant 40 mg meta mqabbel ma' ondansetron 4 mg kien ta' 53.3 % (95 % C.I.: 35.3 sa 66.3) f'analiżi li ma tikkalkulax lill- pazjenti waqt l-użu ta' salvataġġ.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja esploratorja ta’ aprepitant ġew ivvalutati fi studju kliniku ta’ Fażi I (n=50) bl- użu ta’ 40 mg trab għal suspensjoni orali. Il-perċentwal ta’ individwi li ma rrappurtaw l-ebda rimettar fl-ewwel 24 siegħa wara l-kirurġija kien simili għal individwi li kienu qed jirċievu aprepitant versus ondansetron. Ma ġie identifikat l-ebda tħassib ġdid dwar is-sigurtà. Madankollu, id-dejta minn dan l- istudju żgħir ma tipprovdix konklużjoni dwar l-aħjar skeda ta’ għoti tad-dożi. Aktar studji li jevalwaw l-użu ta’ aprepitant f’pazjenti pedjatriċi għadhom għaddejjin (ara sezzjoni 4.2 għal tagħrif dwar użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Aprepitant juri farmakokinetika mhux lineari. Kemm ir-rata ta' eliminazzjoni kif ukoll il- bijodisponibilità assoluta jonqsu meta tiżdied d-doża.

Assorbiment

Il-biodisponibilità orali assoluta medja ta’ aprepitant hija 67 % għall-kapsula ta’ 80 mg u 59 % għall- kapsula ta’ 125 mg. Il-konċentrazzjoni massima medja fil-plażma (Cmax) ta’ aprepitant seħħet bejn wieħed u ieħor fir-4 siegħa (tmax).

Wara l-għoti ta’ doża waħda orali ta’ 40 mg ta' EMEND fi stat ta’ sawm, l-AUC0- (medja±SD) kienet 8.0±2.1 µg sigħat/mL u s-Cmax kien 0.7±0.24 µg/mL. It-tmax medjan kien 3.0 sigħat.

It-teħid fl-istess ħin ta’ doża ta’ 40 mg ma’ kolazzjon standard naqqset is-Cmax ta' aprepitant bi 18 % iżda ma affettwatx l-AUC. Dan mhuwiex meqjus klinikament importanti.

Distribuzzjoni

Aprepitant jintrabat b’mod qawwi mal-proteini, b’medja ta’ 97 %. Fil-bnedmin, il-medja ġeometrika tal-volum apparenti tad-distribuzzjoni fi stat fiss (Vdss) huwa bejn wieħed u ieħor 66 L.

Bijotransformazzjoni

Aprepitant jgħaddi minn metaboliżmu estensiv. F'adulti żgħar b'saħħithom aprepitant huwa responsabbli għal bejn wieħed u ieħor 19 % tar-radjoattività fil-plażma fuq perijodu ta’ 72 siegħa wara l-għoti mill-vina ta’ doża waħda ta’ 100 mg ta’ [14C]-fosaprepitant, promediċina għal aprepitant, li tindika l-preżenza sostanzjali ta’ metaboliti fil-plażma. Tnax-il metabolit ta’ aprepitant ġew identifikati fil-plażma umana. Il-metaboliżmu ta’ aprepitant iseħħ fil-parti l-kbira permezz ta’ ossidazzjoni fiċ- ċirku morpholine u s-side chains tiegħu u l-metaboliti li rriżultaw kienu biss ta’ attività dgħajfa. Studji in vitro bl-użu ta’ mikrosomi tal-fwied umani ndikaw li aprepitant huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ CYP3A4 u potenzjalment b’kontribuzzjoni minuri permezz ta’ CYP1A2 u CYP2C19.

Eliminazzjoni

Aprepitant ma jiġix eliminat mhux mibdul fl-awrina. Il-metaboliti jiġu eliminati fl-awrina u permezz ta’ eliminazzjoni biljarja fl-ippurgar. Wara l-għoti mill-vina ta’ doża waħda ta’ 100 mg ta’ [14C]- fosaprepitant, promediċina għal aprepitant f’individwi b’saħħithom, 57 % tar-radjoattività ġiet irkuprata fl-awrina u 45 % fl-ippurgar.

Ir-rata tal-eliminazzjoni ta’ aprepitant fil-plażma hija dipendenti fuq id-doża, tonqos maż-żieda fid- doża u tvarja minn bejn wieħed u ieħor 60 sa 72mL/min fil-limiti tad-doża terapewtika. Il-half-life terminali hija bejn wieħed u ieħor 9 sigħat wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ 40 mg.

Farmakokinetiċi f'popolazzjonijiet speċjali

Anzjani: Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant f’Jum 1 u 80 mg darba kuljum fil-Jiem 2 sa 5, l-AUC0-24hr ta’ aprepitant kienet 21% ogħla f’Jum 1 u 36 % ogħla f’Jum 5 fl- anzjani ( 65 sena) meta mqabbla ma’ adulti iżgħar fl-età. Is-Cmax kien 10 % ogħla f'Jum 1 u 24 % ogħla f'Jum 5 fl-anzjani meta mqabbel ma' adulti iżgħar fl-età. Dawn id-differenzi m'humiex meqjusin klinikament sinifikattivi. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND ma huwa meħtieġ fl-anzjani.

Ġeneru: Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant, is-Cmax għal aprepitant huwa 16 % ogħla fin-nisa meta mqabbel mal-irġiel. Il-half-life ta’ aprepitant hija 25 % aktar baxxa fin-nisa meta mqabbel mal-irġiel u t-tmax tiegħu jseħħ bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin Dawn id-differenzi m'humiex meqjusin klinikament sinifikattivi. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND ma huwa meħtieġ fuq il-bażi tal-ġeneru.

Indeboliment epatiku: Indeboliment epatiku ħafif Child-Pugh klassi A) ma jaffettwax il- farmakokinetika ta’ aprepitant sa punt klinikament rilevanti. L-ebda aġġustament m'huwa meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku ħafif. Ma jistgħux isiru konklużjonijiet dwar l- influwenza ta’ indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh klassi B) fuq il-farmakokinetiċi ta’ aprepitant mid-data disponibbli. Ma hemm l-ebda data klinika jew farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child-Pugh klassi C).

Indeboliment renali Doża waħda ta’ 240 mg ta’ aprepitant ingħatat lill-pazjenti b’indeboliment renali serju (CrCl < 30 mL/min) u lil pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) li jeħtieġu l- emodijaliżi.

F’pazjenti b’indeboliment renali serju, l-AUC0- ta’ aprepitant totali (dak mhux marbut u dak marbut mal-proteina) naqset b’ 21 % u Cmax naqset bi 32 %, meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom. F’pazjenti b’ESRD li jkunu qegħdin taħt emodijaliżi, l- AUC0- ta’ aprepitant totali naqset b’42 % u Cmax naqset bi 32 %. Minħabba tnaqqis moderat fl-irbit ta’ aprepitant mal-proteini f’pazjenti b’mard renali, l-AUC tal-mediċina farmakoloġikament attiva mhux marbuta ma ġietx affettwata b’mod

sinifikanti f’pazjenti b’indeboliment renali meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. Emodijaliżi magħmula minn 4 jew 48 siegħa wara d-dożaġġ, ma kellha l-ebda effett sinifikattiv fuq il- farmakokinetika ta’ aprepitant; inqas minn 0.2 % tad-doża ġiet irkuprata fid-dijażilat.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment renali u f’pazjenti b’ESRD li tkun qed issirilhom ħemodijaliżi.

Popolazzjoni pedjatrika: Fi studju bl-użu tal-formulazzjoni ta’ trab għal suspensjoni orali, doża waħda ta’ 40 mg aprepitant mogħtija lil pazjenti adolexxenti (ta’ età minn 12 sa 17-il sena) wasslet għal AUC0-48hr medja ta’ 6 µg/mL bl-ogħla konċentrazzjoni medja fil-plażma (Cmax) ta’ 0.5 µg/mL li sseħħ wara madwar 4 sigħat. L-għoti ta’ dożi aġġustati għall-erja tas-superfiċje tal-ġisem lill-pazjenti ta’ età

minn 6 xhur sa inqas minn 12-il sena kiseb AUC0-48hr medja ta’ aktar minn 4 µg/mL b’Cmax medja ta’ aktar minn 0.5 µg/mL li sseħħ wara madwar 3 sigħat.

Relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni u l-effett

Bl-użu ta’ traċċatur speċifiku ħafna għar-riċettur NK1, studji positron emission tomography (PET) f’irġiel għadhom żgħar u b’saħħithom urew li aprepitant jippenetra fil-moħħ u jokkupa r-riċetturi-NK1 b'mod li jiddipendi fuq id-doża u l-konċentrazzjoni fil-plażma. Huwa maħsub li konċentrazzjonijiet ta’ aprepitant fil-plażma milħuqin bil-kors ta’ tlett-ijiem ta’ EMEND jokkupaw aktar minn 95 % tar- riċetturi-NK1 tal-moħħ.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali dwar l-effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l- iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Għandu jigi nnotat li espożizzjoni sistemika fil-firien irġiel adulti kienet aktar baxxa mill-espożizzjoni fil-bnedmin b’doża ta’ 40 mg. Konsegwentement, ma tista' ssir ebda stima adegwata ta’ effetti potenzjali fuq il-fertilità fil-firien irġiel. Madankollu, fi studju ta’ 9 xhur, li sar fuq il-klieb, ma ġiet osservata l-ebda bidla fil-piż tal- organi, lanqas tisjib gross jew ħistomorfoloġiku fl-organi riproduttivi tal-irġiel wara espożizzjoni sistematika ta' 35 darba aktar mill-espożizzjoni terapewtika fil-bnedmin b’ doża ta’ 40 mg. Għalkemm ma ġie nnotat l-ebda effett avvers fi stħarriġ fuq ir-riproduzzjoni meta annimali nisa adulti ġew esposti għal 3.5 sa 4 darbiet aktar mill-espożizzjoni terapewtika fil-bnedmin b’doża ta’ 40 mg, l-effetti potenzjali fuq ir-riproduzzjoni ta’ alterazzjonijiet fir-regolazzjoni ta’ newrokinina mhumiex magħrufin.

Fi studju dwar it-tossiċità fil-frieħ f’firien ittrattati minn jum 10 sa jum 63 wara t-twelid, aprepitant wassal għall-ftuħ aktar bikri tal-vaġina fil-firien femminili minn 250 mg/kg b.i.d. u għall-firda ttardjata tal-prepuzju fil-firien maskili minn 10 mg/kg b.i.d. Ma kien hemm l-ebda marġini għal esponiment rilevanti b’mod kliniku. Ma kien hemm l-ebda effetti marbuta mat-trattament fuq it-tgħammir, il- fertilità jew is-sopravivenza tal-embriju/fetu, u l-ebda bidliet patoloġiċi fl-organi tar-riproduzzjoni. Fi studju dwar it-tossiċità fil-frieħ fi klieb ittrattati minn jum 14 sa jum 42 wara t-twelid, deher tnaqqis fil-piż tat-testikoli u d-daqs taċ-ċelluli ta’ Leydig fl-irġiel b’6 mg/kg/jum u żieda fil-piż tal-utru, ipertrofija tal-utru u taċ-ċerviċi, u edima fit-tessuti tal-vaġina dehru fin-nisa minn 4 mg/kg/jum. Ma kien hemm l-ebda marġini għal esponiment rilevanti b’mod kliniku għal aprepitant. Għal trattament għal perjodu qasir ta’ żmien skont l-iskeda ta’ għoti ta’ dożi rakkomandati dawn is-sejbiet huma meqjusa li mhux probabbli li jkunu rilevanti b’mod kliniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta' eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Sucrose

Microcrystalline cellulose (E 460)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Sodium laurilsulfate

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E 171)

Yellow iron oxide (E 172)

Linka tal-istampar

Shellac

Potassium hydroxide

Black iron oxide (E 172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Żomm fil-pakkett oriġinali sabiex tipproteġi mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Hemm disponibbli daqsijiet differenti tal-pakkett.

Folja tal-aluminju li fiha kapsula waħda ta' 40 mg.

5 folji tal-aluminju li kull waħda minnhom fiha kapsula waħda ta' 40 mg.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 11 ta' Novembru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 22 ta’ Settembru 2008

10.DATA TA' REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

EMEND 165 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 165 mg ta’ aprepitant.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 165 mg ta’ sucrose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Il-kapsuli huma opaki b’għatu ċelesti u korp abjad b’“466” u “165 mg” stampati b'mod radjali b’linka sewda fuq naħa waħda tal-korp u l-lowgo ta’ Merck fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar akuti u li jdumu ma jitfaċċaw assoċjati ma’ kimoterapija tal-kanċer emetoġenika ħafna bbażata fuq cisplatin fl-adulti.

Prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar assoċjati ma’ kimoterapija tal-kanċer li hija emetoġenika b’mod moderat fl-adulti.

EMEND 165 mg jingħata bħala parti minn terapija mħallta (ara sezzjoni 4.2).

4.2 Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Pożoloġija

EMEND 165 mg jingħata fil-Jum 1 biss, madwar siegħa qabel il-bidu tal-kimoterapija, bħala parti minn skeda ta’ għoti ta’ dożi li tinkludi kortikosterojd u antagonist ta’ 5-HT3.

L-iskedi li ġejjin huma rrakkomandati fl-adulti biex jilqgħu kontra nawsja u rimettar assoċjati ma’ kimoterapija emetoġenika tal-kanċer:

Skeda ta’ għoti ta’ Kimoterapija Emetoġenika Ħafna

 

Jum 1

Jum 2

Jum 3

Jum 4

EMEND

165 mg mill-ħalq

xejn

xejn

xejn

Dexamethasone

12-il mg mill-ħalq

8 mg mill-ħalq

8 mg mill-ħalq

8 mg mill-ħalq

 

 

 

darbtejn

darbtejn

 

 

 

kuljum

kuljum

Antagonisti ta’ 5-HT3

Doża standard tal-

xejn

xejn

xejn

 

antagonisti ta’

 

 

 

 

5-HT3. Ara t-

 

 

 

 

tagħrif dwar il-

 

 

 

 

prodott tal-

 

 

 

 

antagonista ta’

 

 

 

 

5-HT3 magħżul,

 

 

 

 

għal informazzjoni

 

 

 

 

xierqa dwar l-għoti

 

 

 

 

tad-doża

 

 

 

Dexamethasone għandu jingħata 30 minuta qabel il-kura bil-kimoterapija fil-Jum 1 u filgħodu f’Jiem 2 sa 4. Dexamethasone għandu jingħata wkoll filgħaxija fil-Jiem 3 u 4. Id-doża ta’ dexamethasone tagħmel tajjeb għall-interazzjonijiet tas-sustanza attiva.

Skeda ta’ għoti ta’ Kimoterapija Emetoġenika b’mod Moderat

 

Jum 1

EMEND

165 mg mill-ħalq

Dexamethasone

12-il mg mill-ħalq

Antagonisti ta’ 5-HT3

Doża standard tal-

 

antagonisti ta’ 5-HT3.

 

Ara t-tagħrif dwar il-

 

prodott tal-antagonista

 

ta’ 5-HT3 magħżul, għal

 

informazzjoni xierqa

 

dwar l-għoti tad-doża

Dexamethasone għandu jingħata 30 minuta qabel il-kura bil-kimoterapija fil-Jum 1. Id-doża ta’ dexamethasone tagħmel tajjeb għall-interazzjonijiet tas-sustanza attiva.

Id-dejta dwar l-effikaċja meta jingħata flimkien ma’ kortikosterojdi u antagonisti ta’ 5-HT3 oħrajn hija limitata. Għal aktar tagħrif dwar l-għoti flimkien ma’ kortikosterojdi, ara sezzjoni 4.5. Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tal-prodotti mediċinali antagonisti ta’ 5-HT3 mogħtija flimkien miegħu.

Fosaprepitant 150 mg, promediċina lijofilizzata ta’ aprepitant għal għoti minn ġol-vina, hija disponibbli wkoll bħala doża singola u tista’ tintuża minflok EMEND 165 mg mill-ħalq.

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani ( 65 sena)

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għall-anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Sess

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża fuq bażi ta’ sess (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew għal pazjenti b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju li qed jagħmlu d-dijalisi tad-demm (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied. Hemm dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied u m’hemm l-ebda dejta f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-fwied. Aprepitant għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ EMEND 165 mg fit-tfal u adoloxxenti taħt it-18-il sena ma ġewx determinati. Dejta mhux disponibbli. Forom/qawwiet farmaċewtiċi oħra jistgħu jkunu aktar xierqa għal għoti lil din il-popolazzjoni.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsula iebsa għandha tinbela sħiħa.

EMEND jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajru.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti flimkien ma’ pimozide, terfenadine, astemizole jew cisapride (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti b’indeboliment minn moderat sa qawwi tal-fwied

Hemm dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat u ma hemm l-ebda dejta f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied qawwi. EMEND għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Interazzjonijiet ta’ CYP3A4

EMEND għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li, flimkien miegħu, jieħdu sustanzi attivi li huma mmetabolizzati prinċipalment permezz ta’ CYP3A4 u b’medda terapewtika stretta, bħal cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati tal-alkalojdi ergot, fentanyl, u quinidine (ara sezzjoni 4.5). Barra minn hekk, l-għoti flimkien ma’ irinotecan għandu jsir b’kawtela partikolari minħabba li t-taħlita tista’ twassal għal żieda fit-tossiċità.

L-għoti flimkien ma’ warfarin (sustrat ta’ CYP2C9)

F’pazjenti li qegħdin fuq terapija kronika b’warfarin, il-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR - International Normalised Ratio) għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib waqt kura b’EMEND u għal

14-il jum wara l-użu ta’ EMEND (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti flimkien ma’ kontraċettivi tal-ormoni

L-effikaċja ta’ kontraċettivi tal-ormoni tista’ titnaqqas waqt u għal 28 jum wara għoti ta’ EMEND. Waqt kura b’EMEND u għal xaharejn wara l-aħħar doża ta’ EMEND għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn (ara sezzjoni 4.5).

Eċċipjenti

Il-kapsuli EMEND fihom is-sucrose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, assorbiment ħażin tal-glucose-galactose jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Aprepitant huwa sustrat, inibitur moderat, u induttur ta’ CYP3A4. Aprepitant huwa wkoll induttur ta’ CYP2C9. Waqt kura b’EMEND, jkun hemm inibizzjoni ta’ CYP3A4 sa 4 ijiem wara. EMEND jikkawża induzzjoni ħafifa, temporanja ta’ CYP2C9, CYP3A4 u glukorinidazzjoni madwar ġimgħa

wara l-kura. Aprepitant ma jidhirx li jkollu interazzjoni mat-trasportatur tal-glikoproteina P, kif issuġġerit min-nuqqas ta’ interazzjoni ta’ aprepitant ma’ digoxin.

L-effett ta’ aprepitant fuq il-farmakokinetika ta’ sustanzi attivi oħra

Inibizzjoni ta’ CYP3A4

Bħala inibitur moderat ta’ CYP3A4, aprepitant jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustanzi attivi oħra mogħtija flimkien miegħu, li huma metabolizzati permezz ta’ CYP3A4. L-esponiment totali ta’ sustrati ta’ CYP3A4 mogħtija mill-ħalq jista’ jiżdied sa madwar 3 darbiet aktar għal jumejn wara doża waħda ta’ 165 mg ta’ EMEND u jonqos sal-linja bażi madwar 4 ijiem wara li tingħata doża ta’ 165 mg ta’ EMEND. L-effett ta’ aprepitant fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija fil-vina huwa mistenni li jkun iżgħar. EMEND m’għandux jintuża fl-istess ħin ma’ pimozide, terfenadine, astemizole, jew cisapride (ara sezzjoni 4.3). L-inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn aprepitant tista’ twassal għal konċentrazzjonijiet għoljin ta’ dawn is-sustanzi attivi fil-plażma, li jista’ jikkawża reazzjonijiet serji jew ta’ theddida għall-ħajja. Hija rrikmandata l-kawtela meta EMEND jingħata flimkien ma’ sustanzi attivi li huma mmetabolizzati l-aktar permezz ta' CYP3A4 u b’medda terapewtika stretta, bħal cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamine, ergotamine, fentanyl, u quinidine (ara sezzjoni 4.4).

Kortikosterojdi

Dexamethasone: Ma sarux studji dwar interazzjoni bejn 165 mg ta’ aprepitant u dexamethasone; madankollu, l-istudju li ġej b’200 mg ta’ aprepitant għandu jiġi kkunsidrat meta wieħed juża 165 mg ta’ EMEND ma’ dexamethasone mill-ħalq. Aprepitant, meta jingħata bħala doża waħda ta’ 200 mg fl- istat mitmugħ (kolazzjon ħafif standard) fil-Jum 1 ma’ dexamethasone mill-ħalq, mogħti flimkien

miegħu mill-ħalq bħala 12–il mg f’Jum 1 u 8 mg fil-Jiem 2 sa 4, żied l-AUC0-24siegħa ta’ dexamethasone b’2.1 u 2.3 drabi aktar fil-Jiem 1 u 2, u fi grad anqas (żieda ta’ 1.4 darba aktar) fil-Jum 3, u ma kellu l-

ebda effett fil-Jum 4 (1.1 darba ogħla). Id-doża ta’ dexamethasone kuljum fil-Jiem 1 u 2 għandha titnaqqas b’madwar 50 % meta tingħata flimkien ma’ 165 mg ta’ EMEND fil-Jum 1 biex jinkisbu esponimenti għal dexamethasone jixbhu lil dawk li jinkisbu meta jingħata mingħajr 165 mg ta’ EMEND.

Methylprednisolone: Ma sarux studji dwar interazzjoni bejn 165 mg ta’ aprepitant u methylprednisolone; madakollu, l-istudju li ġej bi skeda ta’ ghoti ta’ aprepitant 125 mg/80 mg għandu jiġi kkunsidrat meta wieħed juża165 mg ta’ EMEND ma’ methylprednisolone. EMEND, meta jingħata bħala skeda ta' 125 mg f'Jum 1 u 80 mg/jum fil-Jiem 2 u 3, żied l-AUC ta' methylprednisolone, li hu sustrat ta' CYP3A4, b'1.3 drabi aktar f'Jum 1 u b' 2.5 drabi aktar f'Jum 3, meta methylprednisolone ngħata flimkien miegħu, ġol-vina bħala 125 mg f'Jum 1 u mill-ħalq bħala 40 mg fil-Jiem 2 u 3.

Waqt kura kontinwa b'methylprednisolone, l-AUC ta' methylprednisolone tista' tonqos f’ċertu ħin aktar tard, fi żmien 14-il jum minn wara l-bidu tad-doża b'EMEND, minħabba l-effett induttiv ta' aprepitant fuq CYP3A4. Dan l-effett mistenni jkun aktar qawwi fuq methylprednisolone mogħti mill- ħalq.

Prodotti mediċinali kimoterapewtiċi

Ma sarux studji dwar interazzjoni bejn 165 mg ta’ aprepitant u prodotti mediċinali kimoterapewtiċi; madankollu, fuq bażi ta’ studji bi skeda ta’ għoti ta’ aprepitant mill-ħalq u docetaxel u vinorelbine għal 3 ijiem, 165 mg ta’ EMEND mhuwiex mistenni li jkollu interazzjoni rilevanti b’mod kliniku ma’ docetaxel u vinorelbine mogħtijin minn ġol-vina. Fi studji farmakokinetiċi, EMEND, meta ngħata bi skeda ta’ 125 mg f’Jum 1 u 80 mg/jum fil-Jiem 2 u 3, ma influwenzatx il-farmakokinetika ta’ docetaxel mogħti fil-vina f’Jum 1 jew ta’ vinorelbine mogħti ġol-vina f’Jum 1 jew Jum 8. Minħabba li l-effett ta’ EMEND fuq il-farmakokinetika ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija mill-ħalq huwa ikbar mill-effett ta’ EMEND fuq il-farmakokinetika ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija ġol-vini, interazzjoni ma’ prodotti mediċinali kimoterapewtiċi metabolizzati prinċipalment jew parzjalment minn CYP3A4 (eż., etoposide, vinorelbine) ma tistax tiġi eskluża. Huwa rakkomandat li jkun hemm kawtela u jista’ jkun xieraq monitoraġġ addizzjonali f'pazjenti li jirċievu prodotti mediċinali metabolizzati prinċipalment jew parzjalment minn CYP3A4 (ara sezzjoni 4.4). Każijiet ta’ newrotossiċità, reazzjoni avversa li tista’ sseħħ b’ifosfamide, ġew irrappurtati li seħħew wara t-tqegħid fis-suq wara li aprepitant ingħata flimkien ma’ ifosfamide.

Immunosoppressanti

Wara doża waħda ta’ 165 mg ta’ aprepitant, hija mistennija żieda moderata temporanja għal jumejn possibilment segwita minn tnaqqis żgħir fl-esponiment tal-immunosoppressanti mmetabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (eż., cyclosporine, tacrolimus, everolimus u sirolimus). Meta wieħed iqis it-tul ta’ żmien qasir għaż-żieda fl-esponiment, tnaqqis fid-doża tal-immunosoppressant fuq bażi ta’ Monitoraġġ tad-Doża Terapewtika mhuwiex rrakkomandat fil-jum tal-għoti ta’ 165 mg ta’ EMEND u fil-jum ta’ wara.

Midazolam

Ma sarux studji dwar interazzjoni bejn 165 mg ta’ aprepitant u midazolam; madankollu, l-istudju li jmiss b’200 mg ta’ aprepitant għandu jitqies meta wieħed juża 165 mg ta’ EMEND ma’ prodotti mediċinali mmetabolizzati permezz ta’ CYP3A4. Fi studju b’2 mg ta’ midazolam mogħti mill-ħalq flimkien ma’ 200 mg ta’ aprepitant fl-istat mitmugħ (kolazzjon standard ħafif), l-AUC0-∞ ta’ midazolam, sustrat sensittiv ta’ CYP3A4, żdiedet bi 3.2 drabi aktar fil-Jum 1. Ma rriżulta l-ebda effett importanti b’mod kliniku fil-Jum 4 (żieda ta’ 1.2 drabi aktar fl-AUC0-∞ ta’ midazolam) u bidla żgħira fl- AUC0-∞ ta’ midazolam kienet osservata fil-Jum 8 (tnaqqis ta’ 35 %).

L-effetti ta’ żieda li jista’ jkun hemm fil-konċentrazzjonijiet ta’ midazolam jew ta’ benzodiazepines oħra fil-plażma mmetabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (alprazolam, triazolam) għandhom jiġu kkunsidrati meta wieħed jagħti dawn il-prodotti mediċinali flimkien ma’ 165 mg ta’ EMEND.

Induzzjoni

Bħala induttur ħafif ta’ CYP2C9, CYP3A4 u glukuronidazzjoni, aprepitant jista’ jnaqqas il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustrati mneħħija minn dawn ir-rotot. Dan l-effett jista’ jiġi jidher madwar 7 ijiem wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ 165 mg ta’ EMEND. L-effett jista’ jibqa’ għal xi ftit jiem, imbagħad jonqos bil-mod il-mod u jsir isinifikanti b’mod kliniku fi żmien 14-il jum wara li tispiċċa l-kura b’EMEND. Doża waħda ta’ 200 mg ta’ aprepitant f’Jum 1 mogħtija flimkien ma’ midazolam, sustrat sensittiv ta’ CYP3A4, fil-Jiem 1, 4 u 8 wassal għal tnaqqis ta’ 35 % fl-AUC0-∞ ta’ midazolam fil-Jum 8. Huwa mistenni li 165 mg ta’ EMEND jikkawża induzzjoni tixxiebah ta’ CYP2C9, CYP3A4, u glukuronidazzjoni bħal dak ikkawżat bl-għoti tal-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant għal 3 ijiem mill-ħalq, fejn ġiet osservata induzzjoni temporanja bl-akbar effett minn 6 sa 8 ijiem wara l-ewwel doża ta’ aprepitant. L-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant mill-ħalq għal 3 ijiem wasslet għal tnaqqis ta’ madwar 30-35 % fl-AUC ta’ sustrati ta’ CYP2C9 u tnaqqis sa 64 % fl-anqas konċentrazzjonijiet ta’ ethinyl estradiol. Hemm nuqqas ta’ dejta dwar l-effetti fuq CYP2C8 u CYP2C19. Hija rrikmandata l-kawtela meta warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, phenytoin jew sustanzi attivi oħra li huma magħrufa li huma mmetabolizzati permezz ta’ CYP2C9 jingħataw ma’ 165 mg ta’ EMEND.

Warfarin

F'pazjenti li qegħdin fuq terapija kronika ta’ warfarin, il-ħin tal-prothrombin (INR) għandu jiġi sorveljat mill-qrib waqt il-kura b’EMEND u għal 14-il jum wara l-użu ta’ 165 mg ta’ EMEND għal nawseja u rimettar ikkawżati mill-kimoterapija (ara sezzjoni 4.4). Meta doża waħda ta’ 125 mg ta’ EMEND ingħatat f’Jum 1 u 80 mg/jum ingħataw fil-Jiem 2 u 3 lil individwi f’saħħithom li kienu stabbilizzati fuq terapija kronika ta’ warfarin, ma kien hemm l-ebda effett ta’ EMEND fuq l-AUC ta’ warfarin R(+) jew S(-) fil-plażma stabbilita fil-Jum 3; madankollu, kien hemm tnaqqis ta’ 34 % fil- konċentrazzjoni l-aktar baxxa ta' warfarin S(-) (sustrat ta' CYP2C9) li kien akkumpanjat bi tnaqqis ta’ 14 % fl-INR 5 ijiem wara t-tmiem ta’ EMEND.

Tolbutamide

Meta EMEND ingħata bħala 125 mg f’Jum 1 u 80 mg/jum fil-Jiem 2 u 3, huwa naqqas l-AUC ta’ tolbutamide (sustrat ta’ CYP2C9) bi 23 % fil-Jum 4, bi 28 % fil-Jum 8, u bi 15 % fil-Jum 15, meta doża waħda ta’ 500 mg ta’ tolbutamide ngħatat mill-ħalq qabel l-għoti tal-iskeda ta’ għoti ta’ EMEND għal 3 ijiem u fil-Jiem 4, 8 u 15.

Kontraċettivi tal-ormoni

L-effikaċja tal-kontraċettivi tal-ormoni tista’ titnaqqas waqt u għal 28 jum wara l-għoti ta' EMEND. Metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni għandhom jintużaw bħala sostenn waqt kura b’EMEND u għal xahrejn wara l-aħħar doża ta’ EMEND.

Fi studju kliniku, dożi individwali ta’ kontraċettiv orali li fih ethinyl estradiol u norethindrone ngħataw fil-Jiem 1 sa 21 flimkien ma’ EMEND, li ngħata bi skeda ta’ 125 mg fil-Jum 8 u 80 mg/jum fil-Jiem 9 u 10 ma’ 32 mg ta’ ondansetron minn ġol-vini fil-Jum 8 u dexamethasone mill-ħalq mogħti bħala 12-il mg fil-Jum 8 u 8 mg/jum fil-Jiem 9, 10 u 11. F’dan l-istudju, matul il-jiem 9 sa 21, kien hemm saħansitra sa tnaqqis ta’ 64 % fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ ethinyl estradiol u saħansitra sa tnaqqis ta’ 60 % fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ norethindrone

Antagonisti ta’ 5-HT3

Fi studji ta’ interazzjoni klinika, aprepitant, meta ngħata bi skeda ta’ 125 mg fil-Jum 1 u 80 mg fil- Jiem 2 u 3, ma kellux effetti importanti b’mod kliniku fuq il-farmakokinetika ta’ ondansetron, granisetron, jew hydrodolasetron (il-metabolit attiv ta’ dolasetron).

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetika ta’ aprepitant

L-għoti ta’ EMEND flimkien ma’ sustanzi attivi li jimpedixxu l-attività ta’ CYP3A4

(eż., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, u impedituri ta’ protease) għandu jsir b’kawtela, minħabba li t-taħlita tagħhom flimkien hija mistennija li twassal għal żieda ta’ ħafna drabi aktar fil-konċentrazzjonijiet ta’ aprepitant fil- plażma (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti ta’ EMEND flimkien ma’ sustanzi attivi li jinduċu b’mod qawwi l-attività ta’ CYP3A4 (eż., rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) għandu jiġi evitat minħabba li t-taħlita tagħhom flimkien twassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ aprepitant fil-plażma li tista’ twassal għal tnaqqis fl-effikaċja ta’ EMEND. L-għoti ta’ EMEND flimkien ma’ preparazzjonijiet tal-ħxejjex li fihom St. John’s Wort (Hypericum perforatum) mhuwiex irrakkomandat.

Ketoconazole

Meta doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant ingħatat fil-Jum 5 fi skeda ta’ għoti ta’ 400 mg/jum ta’ ketoconazole, impeditur qawwi ta’ CYP3A4, għal 10 ijiem, l-AUC ta’ aprepitant żdiedet b’madwar ħames darbiet aktar u l-half-life terminali medja ta’ aprepitant żdiedet b’madwar 3 darbiet aktar.

Rifampicin

Meta doża waħda ta’ 375 mg ta’ aprepitant ingħatat fil-Jum 9 fi skeda ta’ għoti ta’ 600 mg/jum ta’ rifampicin, li jinduċi b’mod qawwi CYP3A4, għal 14-il jum, l-AUC ta’ aprepitant naqset b’91 % u l- half-life terminali medja naqset bi 68 %.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fin-nisa u fl-irġiel

L-effikaċja ta’ kontraċettivi tal-ormoni tista’ titnaqqas waqt u għal 28 jum wara l-għotja ta’ EMEND. Għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn waqt il-kura b’EMEND u għal xahrejn wara li tingħata l-aħħar doża ta’ EMEND (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Pregnancy

Ma hemm l-ebda dejta klinika dwar tqaliet esposti għal aprepitant. Il-possibbiltà li aprepitant jikkawża tossiċità riproduttiva għadu ma ġiex ikkaratterizzat kompletament, minħabba li livelli ta’ esponiment ogħla mil-livell ta' esponiment terapewtiku fil-bniedem bid-dożi ta' 125 mg/80 mg u 165 mg ma setgħux jintlaħqu fl-istudji bl-annimali. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effetti ta’ ħsara diretta jew indiretta fir-rigward ta’ tqala, żvilupp tal-embriju/fetu, it-twelid u l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). L-effetti li jista’ jkun hemm fuq ir-riproduzzjoni ta’ tibdiliet fir-regolazzjoni ta’ newrokinin m’humiex magħrufa. EMEND m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ikun meħtieġ b'mod ċar

Treddigħ

Aprepitant joħroġ fil-ħalib ta’ firien li jreddgħu. Mhux magħruf jekk aprepitant jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt trattament b’EMEND.

Fertilità

Il-possibbiltà ta’ effetti ta’ aprepitant fuq il-fertilità ma ġietx ikkaratterizzata b’mod sħiħ minħabba li fl-istudji bl-annimali ma setgħux jinkisbu livelli ta’ esponiment ogħla mill-esponiment terapewtiku fil- bnedmin. Dawn l-istudji dwar il-fertilità ma indikawx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti rigward il- kapaċità tat-tgħammir, il-fertilità, l-iżvilupp tal-embriju jew tal-fetu, u l-għadd tal-isperma u l- moviment tagħha (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

EMEND jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Sturdament u għejja jistgħu jseħħu wara l-għoti ta’ EMEND (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ aprepitant ġie evalwat f'madwar 6,500 adult.

Fuq bażi ta’ profil farmakokinetiku/farmakodinamiku jixxiebah, l-iskeda ta’ għoti ta’ 165 mg ta’ EMEND mill-ħalq għal jum wieħed huwa mistenni li jkollu profil ta’ sigurtà u tollerabbiltà jixbah lil dak tal-iskeda ta’ għoti ta’ 150 mg ta’ fosaprepitant għal jum wieħed u l-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant għal 3 ijiem f’pazjenti li qed jieħdu l-kimoterapija (ara sezzjoni 5.2).

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni rrappurtati f'inċidenza akbar f'pazjenti adulti kkurati bl-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant mill-ħalq għal 3 ijiem milli bit-terapija standard, f'pazjenti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika Ħafna (HEC) kienu: sulluzzu (4.6 % kontra 2.9 %), żieda fl-alanine aminotransferase (ALT) (2.8 % kontra 1.1 %), dispepsja (2.6 % kontra 2.0 %), stitikezza (2.4 % kontra 2.0 %), uġigħ ta' ras (2.0 % kontra 1.8 %), u tnaqqis fl-aptit (2.0 % kontra 0.5 %). L-aktar reazzjoni avversa komuni rrappurtata f'inċidenza akbar f'pazjenti kkurati bl-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant mill- ħalq għal 3 ijiem milli bit-terapija standard f'pazjenti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika b’Mod Moderat (MEC) kienet l-għejja (1.4 % kontra 0.9 %).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew osservati f’analiżi miġbura tal-istudji ta’ HEC u MEC b’inċidenza akbar b’aprepitant minn b'terapija standard fl-adulti jew waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq:

Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mit-tagħrif disponibbli).

Klassifika tas-sistemi u tal-organi

Reazzjoni avversa

Frekwenza

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

kandidjasi, infezzjoni bl-istafilokokki

rari

Disturbi tad-demm u tas-sistema

newtropenja bid-deni, anemija

mhux komuni

limfatika

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inklużi

mhux magħruf

 

reazzjonijiet anafilattiċi

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

tnaqqis fl-aptit

komuni

nutrizzjoni

polidipsja

rari

Disturbi psikjatriċi

ansjetà

mhux komuni

 

diżorjentazzjoni, ewforja

rari

Disturbi fis-sistema nervuża

uġigħ ta' ras

komuni

 

sturdament, ħedla ta’ ngħas

mhux komuni

 

disturb konoxxittiv, letarġija, disgewżja

rari

Disturbi fl-għajnejn

konġuntivite

rari

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

tinnitus

rari

labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

palpitazzjonijiet

mhux komuni

 

bradikardija, disturb kardjovaskulari

rari

Disturbi vaskulari

fwawar

mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

sulluzzu

komuni

medjastinali

uġigħ fil-ħalq u fil-farinġi, għatis, sogħla,

rari

 

taqtir min-naħa ta’ wara tal-imnieħer,

 

 

irritazzjoni fil-griżmejn

 

Disturbi gastro-intestinali

stitikezza, dispepsja

komuni

 

tifwiq, nawsja*, rimettar*, mard ta' rifluss

mhux komuni

 

gastroesofagali, uġigħ addominali, ħalq xott,

 

 

gass

 

 

titqib ta’ ulċera duwodenali, stomatite, nefħa

rari

 

fl-addome, ippurgar iebes, kolite

 

 

newtropenika

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

raxx, akne

mhux komuni

taħt il-ġilda

reazzjoni ta’ fotosensittività, għaraq żejjed,

rari

 

ġilda żejtnija, ferita fil-ġilda, raxx bil-ħakk,

 

 

sindrome ta’ Stevens-Johnson/nekroliżi

 

 

tossika tal-epidermide

 

 

ħakk, urtikarja

mhux magħruf

Disturbi muskolu-skeltriċi u tat-

dgħufija fil-muskoli, spażmi fil-muskoli

rari

tessuti konnettivi

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

disurja

mhux komuni

urinarja

pollakijurja

rari

Disturbi ġenerali u

għeja

komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

astenja, telqa tal-ġisem mingħajr sinjali ta’

mhux komuni

 

mard

 

 

edima, skonfort fis-sider, disturb fil-mixi

rari

Investigazzjonijiet

l-ALT jiżdied

komuni

 

jiżdied l-AST, jiżdied l-alkaline phosphatase

mhux komuni

 

fid-demm

 

 

awrina pożittiva għaċ-ċelluli ħomor tad-

rari

 

demm, tnaqqis fis-sodium fid-demm, tnaqqis

 

 

fil-piż, tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili,

 

 

preżenza ta’ glucose fl-awrina, żieda fit-

 

 

tneħħija tal-awrina

 

*In-nawsja u r-rimettar kienu parametri tal-effikaċja fl-ewwel 5 ijiem wara l-kura bil-kimoterapija u ġew irrappurtati biss bħala esperjenzi avversi minn hemm ’il quddiem.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Il-profili tar-reazzjonijiet avversi fl-adulti fl-estensjoni Ċiklu Multiplu tal-istudji ta’ HEC u MEC sa 6 ċikli addizzjonali ta’ kimoterapija kienu ġeneralment jixbhu lil dawk osservati f’Ċiklu 1.

Fi studju kliniku addizzjonali kkontrollat b’mod attiv f’1,169 pazjent adult li kienu qed jirċievu l- iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant mill-ħalq għal 3 ijiem u HEC, il-profil tar-reazzjonijet avversi kien ġeneralment jixbah lil dak li deher fl-istudji l-oħra b’HEC bl-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant mill-ħalq għal 3 ijiem.

Reazzjonijiet avversi addizzjonali ġew osservati f’pazjenti kkurati b’aprepitant għal nawsja u rimettar ta’ wara l-operazzjoni (PONV) u f’inċidenza akbar milli b'ondansetron: uġigħ fil-parti ta' fuq tal- addome, ħsejjes mhux normali fil-musrana, stitikezza*, disartrija, qtugħ ta’ nifs, ipoestesja, insomnija, mijożi, nawsja, disturbi fis-sensi, skonfort fl-istonku, sub-ileus*, tnaqqis fl-akutezza tal-vista, tisfir fis- sider.

*Irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu doża ogħla ta’ aprepitant

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, EMEND għandu jitwaqqaf u għandha tiġi pprovduta kura ġenerali ta’ appoġġ u monitoraġġ. Minħabba l-attività antiemetika ta’ aprepitant, rimettar imqanqal minn prodott mediċinali jista’ ma jkunx effettiv.

Aprepitant ma jistax jitneħħa permezz tad-dijalisi tad-demm.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini ta’ kontra t-tqalligħ u mediċini kontra d-dardir, Kodiċi ATC: A04AD12

Aprepitant huwa antagonist selettiv b’affinità kbira għar-riċetturi tas-sustanza umana P neurokinin 1 (NK1). Fosaprepitant, promediċina ta’ aprepitant, meta jingħata minn ġol-vina jinbidel malajr f’aprepitant.

Fuq bażi li l-profil farmakokinetiku/farmakodinamiku jixxiebah, l-iskeda ta’ għoti ta’ 165 mg ta’ EMEND mill-ħalq għal jum wieħed biss huwa mistenni li jkollu profil ta’ effikaċja jixbah lil dak tal- iskeda ta’ għoti ta’150 mg ta’ fosaprepitant għal jum wieħed biss u tal-iskeda ta’ għoti ta’ 150 mg ta’ aprepitant mill-ħalq għal 3 ijiem (ara sezzjoni 5.2).

L-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant għal 3 ijiem fl-adulti

F'żewġ studji randomised, double-blind li kienu jkopru total ta' 1,094 pazjent adult li kienu qed jirċievu kimoterapija li kienet tinkludi cisplatin 70 mg/m2, aprepitant flimkien ma’ skeda ta’ għoti ta’ ondansetron/dexamethasone (ara sezzjoni 4.2) tqabbel ma’ skeda ta’ għoti standard (plaċebo flimkien ma’ 32 mg ta’ ondansetron ġol-vina li ngħata f’Jum 1 flimkien ma’ 20 mg ta’ dexamethasone mogħti mill-ħalq f’Jum 1 u 8 mg mogħti mill-ħalq darbtejn kuljum fil-Jiem 2 sa 4). Għalkemm fi provi kliniċi ntużat doża ta’ 32 mg ta’ ondansetron fil-vina, din m’għadhiex id-doża rrakkomandata. Ara t-tagħrif dwar il-prodott tal-antagonista ta’ 5-HT3 magħżul, għal informazzjoni xierqa dwar l-għoti tad-doża.

L-effikaċja kienet ibbażata fuq evalwazzjoni tal-miżura komposta li ġejja: rispons sħiħ (imfisser bħala l-ebda episodji ta’ rimettar u l-ebda użu ta’ terapija ta’ salvataġġ) prinċipalment waqt Ċiklu 1. Ir- riżultati ġew evalwati għal kull studju individwali u għaż-żewġ studji flimkien.

Sommarju tar-riżultati l-aktar importanti mill-analiżi miġbura flimkien qed tintwera f’Tabella 1.

Tabella 1

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika Ħafna li qed jirrispondu skont il- grupp ta’ kura u l-fażi — Ċiklu 1

 

Skeda ta’

Terapija

 

Differenzi*

 

għoti ta'

Standard

 

 

MIŻURI KOMPOSTI

Aprepitant

(N= 524)

 

 

 

(N= 521)

%

%

(95 % CI)

 

%

 

 

 

Rispons sħiħ (l-ebda rimettar u l-ebda terapija ta’ salvataġġ)

Globalment (0-120 siegħa)

67.7

47.8

19.9

(14.0, 25.8)

0-24 siegħa

86.0

73.2

12.7

(7.9, 17.6)

25-120 siegħa

71.5

51.2

20.3

(14.5, 26.1)

MIŻURI INDIVIDWALI

L-ebda rimettar (l-ebda każijiet ta’ rimettar mingħajr ma jitqies l-użu ta’ terapija ta’ salvataġġ)

Globalment (0-120 siegħa)

71.9

49.7

22.2

(16.4, 28.0)

0-24 siegħa

86.8

74.0

12.7

(8.0, 17.5)

25-120 siegħa

76.2

53.5

22.6

(17.0, 28.2)

L-Ebda nawsja sinifikanti (VAS massimu < 25 mm fuq skala ta’ 0-100 mm)

Globalment (0-120 siegħa)

72.1

64.9

7.2

(1.6, 12.8)

25-120 siegħa

74.0

66.9

7.1

(1.5, 12.6)

* L-intervalli ta’ kunfidenza ġew ikkalkulati mingħajr l-ebda aġġustament għas-sess tal-persuna u għall- kimoterapija li kienet qed tingħata fl-istess ħin, li kienu inklużi fl-analiżi primarja tal-odds ratios u l- mudelli loġistiċi.

Pazjent wieħed fl-iskeda ta’ għoti ta’ Aprepitant kellu dejta biss fil-fażi akuta u kien eskluż mill-analiżi globali u tal-fażi mdewwma; pazjent wieħed fl-iskeda ta’ għoti Standard kellu dejta biss fil-fażi mdewwma u kien eskluż mill-analiżi globali u tal-fażi akuta.

Il-ħin stmat għall-ewwel emesi fl-analiżi miġbura flimkien hija deskritta permezz tal-plot Kaplan- Meier f'Figura 1.

Figura 1

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika Ħafna li jibqgħu mingħajr rimettar mal-ħin– Ċiklu 1

Percentwal ta’ Pazjenti

100%

Skeda ta’ ghoti ta’ Aprepitant(N=520)

 

Terapija Standard (N=523)

90%

80%

70%

60%

50%

40%

0 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hin (sighat)

Differenzi sinifikanti b’mod statistiku fl-effikaċja kienu wkoll osservati f’kull wieħed miż-żewġ studji individwali.

Fl-istess 2 studji kliniċi, 851 pazjent adult komplew fl-estensjoni taċ-Ċiklu Multiplu sa 5 ċikli ta’ kimoterapija addizzjonali. L-effikaċja tal-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant dehret li nżammet matul iċ- ċikli kollha.

Fi studju randomised, double blind, f’total ta’ 866 pazjent adult (864 mara, 2 irġiel) li kienu qed jingħataw kimoterapija li kienet tinkludi cyclophosphamide 750-1500 mg/m2; jew cyclophosphamide 500-1500 mg/m2 u doxorubicin (< 60 mg/m2) jew epirubicin (< 100 mg/m2), aprepitant flimkien ma’ skeda ta’ għoti ta’ ondansetron/dexamethasone (ara sezzjoni 4.2) tqabbel ma’ terapija standard (plaċebo u 8 mg ta’ ondansetron mill-ħalq (darbtejn f’Jum 1, u kull 12-il siegħa fil-Jiem 2 u 3) flimkien ma’ 20 mg ta’ dexamethasone mill-ħalq f’Jum 1).

L-effikaċja kienet ibbażata fuq evalwazzjoni tal-miżura komposta: rispons sħiħ (imfisser bħala l-ebda każijiet ta’ rimettar u l-ebda użu ta’ terapija ta’ salvataġġ) prinċipalment waqt Ċiklu 1.

Sommarju tar-riżultati prinċipali tal-istudju qed jintwera f’Tabella 2.

Tabella 2

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li qed jirrispondu skont il-grupp ta’ kura u l-fażi —Ċiklu 1 Kimoterapija Emetoġenika b’mod Moderat

 

Kors ta'

Terapija

Differenzi*

 

Aprepitant

Standard

 

 

MIŻURI KOMPOSTI

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Rispons sħiħ (l-ebda rimettar u l-ebda terapija ta' salvataġġ)

 

 

Globalment (0-120 siegħa)

50.8

42.5

8.3

(1.6, 15.0)

0-24 siegħa

75.7

69.0

6.7

(0.7, 12.7)

25-120 siegħa

55.4

49.1

6.3

(-0.4, 13.0)

MIŻURI INDIVIDWALI

 

 

 

 

L-ebda rimettar (l-ebda każijiet ta’ rimettar mingħajr ma jitqies l-użu ta’

 

terapija ta’ salvataġġ)

 

 

 

 

Globalment (0-120 siegħa)

75.7

58.7

17.0

(10.8, 23.2)

0-24 siegħa

87.5

77.3

10.2

(5.1, 15.3)

25-120 siegħa

80.8

69.1

11.7

(5.9, 17.5)

L-ebda nawsja sinifikanti (VAS massimu < 25 mm fuq skala minn

 

 

0-100 mm)

 

 

 

 

Globalment (0-120 siegħa)

60.9

55.7

5.3

(-1.3, 11.9)

0-24 siegħa

79.5

78.3

1.3

(-4.2, 6.8)

25-120 siegħa

65.3

61.5

3.9

(-2.6, 10.3)

* L-intervalli ta' kunfidenza ġew ikkalkulati mingħajr l-ebda aġġustament għall-kategorija tal-età (< 55 sena, ≥ 55 sena) u għall-grupp tal-investigatur, li kienu inklużi fl-analiżi primarja tal-odds ratios u mudelli loġistiċi.

Pazjent wieħed fl-iskeda ta’ għoti ta’ Aprepitant kellu dejta biss fil-fażi akuta u kien eskluż mill-analiżi globali u tal-fażi mdewwma.

Fl-istess studju kliniku, 744 pazjent adult komplew fl-estensjoni taċ-Ċiklu Multiplu sa 3 ċikli ta’ kimoterapija addizzjonali. L-effikaċja tal-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant dehret li nżammet matul iċ- ċikli kollha.

Fit-tieni studju kliniku, multiċentriku, randomised, double-blind, fi grupp parallel, l-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant tqabblet ma’ kura standard f’848 pazjent adult (652 mara, 196 raġel) li kienu qed jingħataw skeda ta’ għoti ta’ kimoterapija li kien jinkludi kwalunkwe doża ġol-vini ta’ oxaliplatin, carboplatin, epirubicin, idarubicin, ifosfamide, irinotecan, daunorubicin, doxorubicin;

cyclophosphamide ġol-vini (< 1,500 mg/m2); jew cytarabine ġol-vini (> 1 g/m2). Pazjenti li kienu qed jirċievu l-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant kienu qed jirċievu kimoterapija għal diversi tipi ta’ tumuri li kienu jinkludu 52 % b’kanċer tas-sider, 21 % b’tumuri gastrointestinali li jinkludu kanċer tal-musrana l-kbira u r-rektum, 13 % b’kanċer tal-pulmun u 6 % b’tumuri ġinekoloġiċi. L-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant flimkien mal-iskeda ta’ għoti ta’ ondansetron/dexamethasone (ara sezzjoni 4.2) tqabblet ma’ kura standard (plaċebo flimkien ma’ 8 mg ta’ ondansetron mill-ħalq (darbtejn fil-Jum 1, u kull

12-il siegħa fil-Jiem 2 u 3) flimkien ma’ 20 mg ta’ dexamethasone mill-ħalq fil-Jum 1).

L-effikaċja kienet ibbażata fuq l-istima tal-iskopijiet primarji u l-iskopijiet sekondarji importanti li ġejjin: L-ebda rimettar fil-perijodu globali (minn 0 sa 120 siegħa wara l-kimoterapija), stima tas- sigurtà u t-tollerabilità tal-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant għal nawsja u rimettar ikkawżati minn kimoterapija (CINV - chemotherapy induced nausea and vomiting), u r-rispons sħiħ (iddefinit bħala l- ebda rimettar u l-ebda użu ta’ kura ta’ salvataġġ) fil-perijodu globali (minn 0 sa 120 siegħa wara l- kimoterapija). Flimkien ma’ dan, l-ebda nawsja sinifikanti fil-perijodu globali (minn 0 sa 120 siegħa wara l-kimoterapija) kien stmat bħala skop aħħari esplorattiv, u fil-fażijiet akuti u mdewma bħala analiżi post-hoc.

Sommarju tar-riżultati importanti tal-istudju qed jintwera f’Tabella 3.

Tabella 3

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li qed jirrispondu skont il-grupp ta’ kura u l-fażi għall-Istudju 2 – Ċiklu 1

Kimoterapija Emetoġenika b’mod Moderat

L-iskeda ta’

Kura

 

Differenzi*

għoti ta’ ta’

Standard

 

 

Aprepitant

(N= 406)

 

 

(N= 425)

%

%

(95 % CI)

%

 

 

 

Rispons sħiħ (l-ebda rimettar u l-ebda terapija ta’ slavataġġ)

Globalment (0-120 siegħa)

68.7

56.3

12.4

(5.9, 18.9)

0-24 siegħa

89.2

80.3

8.9

(4.0, 13.8)

25-120 siegħa

70.8

60.9

9.9

(3.5, 16.3)

L-ebda rimettar (l-ebda każijiet ta’ rimettar mingħajr ma jitqies l-użu tal-

 

kura ta’ salvataġġ)

 

 

 

 

Globalment (0-120 siegħa)

76.2

62.1

14.1

(7.9, 20.3)

0-24 siegħa

92.0

83.7

8.3

(3.9, 12.7)

25-120 siegħa

77.9

66.8

11.1

(5.1, 17.1)

L-ebda nawsja sinifikanti (VAS massimu < 25 mm fuq skala minn 0-100 mm)

Globalment (0-120 siegħa)

73.6

66.4

7.2

(1.0,

13.4)

0-24 siegħa

90.9

86.3

4.6

(0.2,

9.0)

25-120 siegħa

74.9

69.5

5.4

(-0.7, 11.5)

*L-intervalli ta’ kunfidenza kienu kkalkulati mingħajr l-ebda aġġustament għas-sess u r-reġjun, li kienu inklużi fl-analiżi primarja bl-użu ta’ mudelli loġistiċi.

Il-benefiċċju ta’ kura mħallta b’aprepitant fil-popolazzjoni kollha tal-istudju kien il-biċċa l-kbira mmexxi mir-riżultati osservati f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati tajjeb bl-iskeda ta’ kura standard bħal fin-nisa, minkejja l-fatt li r-riżultati kienu b’mod numeriku aħjar mingħajr ma tqieset l-età, it-tip ta’ tumur jew is-sess. Rispons sħiħ għall-iskeda ta’ kura b’aprepitant u t-terapija standard, rispettivament, inkiseb f’209/324 (65 %) u 161/320 (50 %) fin-nisa u f’83/101 (82 %) u 68/87 (78 %) tal-irġiel.

Skeda ta’ għoti ta’ 150 mg ta’ fosaprepitant għal jum 1 fl-adulti

Fi studju randomised, paralell, double blind, ikkontrollat b’mod attiv, 150 mg ta’ fosaprepitant (N=1,147) tqabbel mal-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant għal 3 ijiem (N=1,175) f’pazjenti adulti li kienu qed jirċievu skeda ta’ għoti ta’ HEC li kienet tinkludi cisplatin (≥ 70 mg/m2). L-iskeda ta’ għoti ta’ fosaprepitant kienet tikkonsisti f’150 mg ta’ fosaprepitant fil-Jum 1 flimkien ma’ 32 mg ta’ ondansetron minn ġol-vini fil-Jum 1 u 12-il mg ta’ dexamethasone fil-Jum 1, 8 mg fil-Jum 2, u 8 mg darbtejn kuljum fil-Jiem 3 u 4. L-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant kienet tikkonsisti f’125 mg ta’ aprepitant fil-Jum 1 u 80 mg/jum fil-Jiem 2 u 3 flimkien ma’ 32 mg ta’ ondansetron minn ġol-vini f’Jum 1 u 12-il mg ta’ dexamethasone fil-Jum 1 u 8 mg kuljum fil-Jiem 2 sa 4. Il-plaċebo ta’ fosaprepitant, il-plaċebo ta’ aprepitant, u l-plaċebo ta’ dexamethasone (filgħaxijiet tal-Jiem 3 u 4) intużaw biex l-istudju jibqa’ blind (ara sezzjoni 4.2). Għalkemm fi provi kliniċi ntużat doża ta’ 32 mg ta’ ondansetron fil-vina, din m’għadhiex id-doża rrakkomandata. Ara t-tagħrif dwar il-prodott tal- antagonista ta’ 5-HT3 magħżul, għal informazzjoni xierqa dwar l-għoti tad-doża.

L-effikaċja kienet ibbażata fuq l-istima tal-miżuri komposti li ġejjin: rispons sħiħ kemm fil-fażijiet globali kif ukoll fil-fażijiet imdewma u l-ebda rimettar fil-fażi ġlobali. Intwera li 150 mg ta’ fosaprepitant ma kienx inferjuri għal dak tal-iskeda ta’ għoti ta’ aprepitant għal 3 ijiem. Sommarju tal- iskopijiet primarji u sekondarji fi tmiem l-istudju qed jintwera f’Tabella 4.

Tabella 4

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika Ħafna li rrispondew skont il-grupp ta’ kura u l-fażi — Ċiklu 1

SKOPIJIET*

L-iskeda ta’ għoti

L-iskeda ta’ għoti

Differenza

 

ta’ Fosaprepitant

ta’ Aprepitant

(95 % CI)

 

(N =1,106) **

(N =1,134) **

 

 

%

%

 

Rispons sħiħ

 

 

 

Globalment§

71.9

72.3

-0.4 (-4.1, 3.3)

Fażi mdewma§§

74.3

74.2

0.1 (-3.5, 3.7)

L-ebda rimettar

 

 

 

Globalment§

72.9

74.6

-1.7 (-5.3, 2.0)

*L-iskop primarju jidher b’tipa grassa.

**N: Numru ta’ pazjenti li ġew inklużi fl-analiżi primarja tar-rispons sħiħ.

†Id-Differenza u l-confidence interval (CI) ġew ikkalkulati bl-użu tal-metodu ssuġġerit minn Miettinen u Nurminen u aġġustat għas-Sess tal-persuna.

‡Rispons sħiħ = l-ebda rimettar u l-ebda użu ta’ terapija ta’ salvataġġ. §Globalment = 0 sa 120 siegħa wara l-bidu ta’ kimoterapija b’cisplatin.

§§Fażi mdewma = 25 sa 120 siegħa wara li tkun inbdiet kimoterapija b’cisplatin.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji li jevalwaw l-użu ta’ aprepitant f’pazjenti pedjatriċi għadhom għaddejjin (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Aprepitant juri farmakokinetika mhux lineari. Kemm ir-rata ta’ tneħħija kif ukoll il-bijodisponibbiltà assoluta jonqsu ma’ żieda fid-doża.

Assorbiment

L-AUC0-∞ ta’ aprepitant wara għoti ta’ 165 mg mill-ħalq kien ekwivalenti għall-AUC0-∞ ta’ 150 mg ta’ fosaprepitant mogħti minn ġol-vina, filwaqt li s-Cmax kienet 2.4 drabi aktar baxxa.

Wara doża waħda ta’ 165 mg ta’ aprepitant mill-ħalq lill-voluntiera f’saħħithom, l-AUC0-∞ medja ta’ aprepitant kienet 32.5 µg siegħa/mL u l-konċentrazzjoni massima medja ta’ aprepitant kienet

1.67 µg/mL.

L-ogħla konċentrazzjoni medja (Cmax) ta’ aprepitant fil-plażma seħħet f’madwar 4 sigħat (tmax). L-ogħti tal-kapsula mill-ħalq ma’ kolazzjon ħafif standard u kolazzjon b’kontenut għoli ta’ xaħam wassal għal żieda sa 8 % u 47 % fl-AUC0-∞ ta’ aprepitant, rispettivament. Din iż-żieda mhijiex meqjusa rilevanti b’mod kliniku.

Distribuzzjoni

Aprepitant jintrabat b’mod qawwi mal-proteini, b’medja ta’ 97 %. Fil-bnedmin il-volum ġeometriku medju ta’ distribuzzjoni li jidher fl-istat fiss (Vdss) huwa madwar 66 L.

Bijotransformazzjoni

Aprepitant jgħaddi minn metaboliżmu estensiv. F'adulti żgħar f'saħħithom, aprepitant jirrapreżenta bejn wieħed u ieħor 19 % tar-radjuattività fil-plażma fuq perijodu ta’ 72 siegħa wara l-għoti mill-vina ta’ doża waħda ta’ 100 mg ta’ [14C]-fosaprepitant, promediċina għal aprepitant, li tindika l-preżenza sostanzjali ta’ metaboliti fil-plażma. Tnax-il metabolit ta’ aprepitant ġew identifikati fil-plażma umana. Il-metaboliżmu ta’ aprepitant iseħħ fil-parti l-kbira permezz ta’ ossidazzjoni fiċ-ċirku morpholine u l-katini tal-ġnieb tiegħu u l-metaboliti li rriżultaw kellhom biss attività dgħajfa. Studji in vitro bl-użu ta’ mikrosomi tal-fwied uman indikaw li aprepitant huwa l-biċċa l-kbira metabolizzat permezz ta’ CYP3A4 u possibilment b’kontribuzzjoni żgħira ta’ CYP1A2 u CYP2C19.

Eliminazzjoni

Aprepitant ma jitneħħiex mhux mibdul fl-awrina. Il-metaboliti jitneħħew fl-awrina u permezz ta’ tneħħija mal-bajl fl-ippurgar. Wara l-għoti mill-vina ta’ doża waħda ta’ 100 mg ta’ [14C]-fosaprepitant, promediċina ta’ aprepitant, lill-individwi f’saħħithom, 57 % tar-radjuattività ġiet irkuprata fl-awrina u 45 % fl-ippurgar.

Ir-rata ta’ tneħħija ta’ aprepitant mill-plażma hija dipendenti mid-doża, tonqos ma’ żieda fid-doża u varjat fuq medda minn madwar 60 sa 72 mL/min fil-limiti tad-doża terapewtika. Il-half-life terminali varjat fuq medda minn madwar 9 sa 13-il siegħa.

Farmakokinetika f'popolazzjonijiet speċjali

Anzjani: Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant f’Jum 1 u 80 mg darba kuljum fil-Jiem 2 sa 5, l-AUC0-24hr ta’ aprepitant kienet 21 % ogħla f’Jum 1 u 36 % ogħla f’Jum 5 fl- anzjani ( 65 sena) meta mqabbla ma’ adulti iżgħar fl-età. Is-Cmax kien 10 % ogħla f'Jum 1 u 24 % ogħla f'Jum 5 fl-anzjani meta mqabbel ma’ adulti iżgħar fl-età. Dawn id-differenzi m’humiex meqjusin klinikament sinifikanti. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND f’pazjenti anzjani.

Sess: Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant, is-Cmax għal aprepitant hija 16 % ogħla fin-nisa meta mqabbel mal-irġiel. Il-half-life ta’ aprepitant hija 25 % aktar baxxa fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel u t-tmax tiegħu jseħħ bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin. Dawn id-differenzi m'humiex meqjusin klinikament sinifikanti. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND fuq bażi tas-sess tal-persuna.

Indeboliment tal-fwied: Indeboliment ħafif tal-fwied (Klassi A ta’ Child-Pugh) ma jaffettwax il- farmakokinetika ta’ aprepitant sa punt klinikament rilevanti. Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif tal-fwied. Ma jistgħux isiru konklużjonijiet dwar l-influwenza ta’ indeboliment moderat tal-fwied (Klassi B ta’ Child-Pugh) fuq il- farmakokinetika ta’ aprepitant mid-dejta disponibbli. Ma hemm l-ebda dejta klinika jew farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-fwied (Klassi C ta’ Child-Pugh).

Indeboliment tal-kliewi:Doża waħda ta’ 240 mg ta’ aprepitant ingħatat lill-pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi (CrCl < 30 mL/min) u lill-pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) li jeħtieġu l-emodijaliżi.

F’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi, l-AUC0- ta’ aprepitant totali (dak mhux marbut u dak marbut mal-proteina) naqset b’21 % u s-Cmax naqset bi 32 %, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom. F’pazjenti b’ESRD li jkunu qegħdin jagħmlu l-emodijaliżi, l-AUC0- ta’ aprepitant totali

naqset bi 42 % u s-Cmax naqset bi 32 %. Minħabba tnaqqis moderat fl-irbit ta’ aprepitant mal-proteini f’pazjenti b’mard tal-kliewi, l-AUC ta’ aprepitant farmakoloġikament attiv mhux marbut ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom. Emodijaliżi li saret minn 4 sigħat sa 48 siegħa wara li ngħatat id-doża, ma kellha l-ebda effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ aprepitant; inqas minn 0.2 % tad-doża ġiet irkuprata mill- likwidu tad-dijaliżi.

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew għal pazjenti b’ESRD li qed jagħmlu l-emodijaliżi.

Relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni u l-effett

Bl-użu ta’ traċċatur speċifiku ħafna għar-riċettur NK1, studji ta’ tomografija ta’ emmissjoni ta’ pożitroni (PET) f’irġiel żgħażaġħ f’saħħithom urew li aprepitant jippenetra ġol-moħħ u jokkupa r- riċetturi NK1 b’mod li jiddipendi mid-doża u mill-konċentrazzjoni fil-plażma. Konċentrazzjonijiet ta’ aprepitant fil-plażma li jinkisbu bl-iskeda ta’ tlett ijiem ta’ EMEND huma mbassra li jokkupaw aktar minn 95 % tar-riċetturi NK1 tal-moħħ.

Studju PET f’irġiel żgħażagħ f’saħħithom li ngħataw doża waħda ta’ 165 mg ta’ aprepitant mill-ħalq jew doża waħda ta’ 150 mg ta’ fosaprepitant minn ġol-vini wera okkupazzjoni tar-riċetturi NK1 fil-

moħħ fit-tmax, (≥ 99 %) tixxiebah, 24 siegħa (≥ 99 %), 48 siegħa (≥ 97 %), u 120 siegħa (37 sa 76 %) wara l-għoti tad-doża. L-okkupazzjoni tar-riċetturi NK1 tal-moħħ minn aprepitant ikkorrelata tajjeb

mal-konċentrazzjonijiet ta’ aprepitant fil-plasma.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali dwar effett tossiku minn għoti ta’ doża waħda jew dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Madankollu, għandu jiġi nnutat li esponiment sistemiku f’annimali gerriema kienet tixbah jew kienet saħansitra inqas mill- esponiment terapewtiku fil-bnedmin bid-dożi ta’ 125 mg/80 mg u 165 mg. B'mod partikolari, għalkemm ma ġew innutati l-ebda effetti avversi fl-istudji dwar ir-riproduzzjoni fil-livelli tal- esponiment uman, l-esponimenti tal-annimali m’humiex biżżejjed sabiex wieħed jagħmel stima xierqa dwar ir-riskju fil-bniedem.

Fi studju dwar it-tossiċità fil-frieħ f’firien ittrattati minn jum 10 sa jum 63 wara t-twelid, aprepitant wassal għall-ftuħ aktar bikri tal-vaġina fil-firien femminili minn 250 mg/kg b.i.d. u għall-firda ttardjata tal-prepuzju fil-firien maskili minn 10 mg/kg b.i.d. Ma kien hemm l-ebda marġini għal esponiment rilevanti b’mod kliniku. Ma kien hemm l-ebda effetti marbuta mat-trattament fuq it-tgħammir, il- fertilità jew is-sopravivenza tal-embriju/fetu, u l-ebda bidliet patoloġiċi fl-organi tar-riproduzzjoni. Fi studju dwar it-tossiċità fil-frieħ fi klieb ittrattati minn jum 14 sa jum 42 wara t-twelid, deher tnaqqis fil-piż tat-testikoli u d-daqs taċ-ċelluli ta’ Leydig fl-irġiel b’6 mg/kg/jum u żieda fil-piż tal-utru, ipertrofija tal-utru u taċ-ċerviċi, u edima fit-tessuti tal-vaġina dehru fin-nisa minn 4 mg/kg/jum. Ma kien hemm l-ebda marġini għal esponiment rilevanti b’mod kliniku għal aprepitant. Għal trattament għal perjodu qasir ta’ żmien skont l-iskeda ta’ għoti ta’ dożi rakkomandati dawn is-sejbiet huma meqjusa li mhux probabbli li jkunu rilevanti b’mod kliniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Sucrose

Microcrystalline cellulose (E 460)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Sodium laurilsulfate

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E 171)

Indigo carmine (E 132)

Linka tal-istampar

Shellac

Potassium hydroxide

Iron oxide iswed (E 172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja tal-aluminju li fiha kapsula waħda ta' 165 mg.

6 folji tal-aluminju li kull waħda minnhom fiha kapsula waħda ta' 165 mg.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 11 ta’ Novembru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 22 ta’ Settembru 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

EMEND 125 mg kapsuli iebsin

EMEND 80 mg kapsuli iebsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula ta' 125 mg fiha 125 mg ta' aprepitant. Kull kapsula ta' 80 mg fiha 80 mg ta' aprepitant.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 125 mg ta’ sucrose (fil-kapsula ta’ 125 mg).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kapsula fiha 80 mg ta’ sucrose (fil-kapsula ta’ 80 mg).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Il-kapsuli ta' 125 mg huma opaki b'parti bajda u b'kappa roża b'“462” u “125 mg” stampati b'mod radjali b'linka sewda fuq il-parti l-bajda. Il-kapsuli ta' 80 mg huma opaki bojod u b'kappa tal-istess kulur b'“461” u “80 mg” stampati b'mod radjali b'linka sewda fuqhom.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar assoċjati ma’ kimoterapija tal-kanċer emetoġenika ferm u emetoġenika b’mod moderat f’adulti u adolexxenti mill-età ta’ 12-il sena.

EMEND 125 mg/80 mg jingħata bħala parti minn terapija ta' kombinazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

4.2 Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti

EMEND jingħata għal tlett ijiem bħala parti minn kors li jinkludi kortikosterojd u antagonista ta’ 5- HT3. Id-doża rrakkomandata hija ta’ 125 mg li tingħata mill-ħalq darba kuljum siegħa qabel il-bidu tal-kimoterapija fl-1 Jum u 80 mg mill-ħalq darba kuljum fil-Jiem 2 u 3 filgħodu.

L-iskedi li ġejjin huma rrakkomandati fl-adulti biex jilqgħu kontra nawsja u rimettar assoċjati ma’ kimoterapija emetoġenika tal-kanċer:

Kors ta' Kimoterapija Ferm Emetoġenika

 

Jum 1

Jum 2

Jum 3

Jum 4

EMEND

125 mg

80 mg mill-

80 mg mill-

xejn

 

mill-ħalq

ħalq

ħalq

 

Dexamethasone

12 mg mill-

8 mg mill-

8 mg mill-ħalq

8 mg mill-

 

ħalq

ħalq

 

ħalq

Antagonisti ta’

Doża

xejn

xejn

xejn

5-HT3

standard tal-

 

 

 

 

antagonisti

 

 

 

 

ta’ 5-HT3.

 

 

 

 

Ara t-tagħrif

 

 

 

 

dwar il-

 

 

 

 

prodott tal-

 

 

 

 

antagonista

 

 

 

 

ta’ 5-HT3

 

 

 

 

magħżul,

 

 

 

 

għal

 

 

 

 

informazzjo

 

 

 

 

ni xierqa

 

 

 

 

dwar l-għoti

 

 

 

 

tad-doża

 

 

 

Dexamethasone għandu jingħata 30 minuta qabel it-trattament kimoterapewtiku fl-1 Jum u filgħodu ta' Jiem 2 sa 4. Id-doża ta' dexamethasone tagħmel tajjeb għal interazzjonijiet ta' sustanzi attivi.

Kors ta' Kimoterapija Moderatament Emetoġenika

 

Jum 1

Jum 2

Jum 3

EMEND

125 mg mill-ħalq

80 mg mill-ħalq

80 mg mill-ħalq

Dexamethasone

12 mg mill-ħalq

xejn

xejn

Antagonisti ta’

Doża standard tal-

xejn

xejn

5-HT3

antagonisti ta’

 

 

 

5-HT3. Ara t-tagħrif

 

 

 

dwar il-prodott tal-

 

 

 

antagonista ta’

 

 

 

5-HT3 magħżul, għal

 

 

 

informazzjoni xierqa

 

 

 

dwar l-għoti tad-

 

 

 

doża

 

 

Dexamethasone għandu jingħata 30 minuta qabel it-trattament ta' kimoterapija fl-1 Jum. Id-doża ta' dexamethasone tagħmel tajjeb għal interazzjonijiet ta' sustanzi attivi.

Popolazzjoni pedjatrika

Adolexxenti (b’età minn 12 sa 17-il sena)

EMEND jingħata għal 3 ijiem bħala parti minn kors li jinkludi antagonist ta’ 5-HT3. Id-doża rakkomandata ta’ kapsuli ta’ EMEND hija ta’ 125 mg mill-ħalq f’Jum 1 u 80 mg mill-ħalq fil-Jiem 2 u 3. EMEND jingħata mill-ħalq siegħa qabel il-kimoterapija f’Jiem 1, 2 u 3. Jekk ma tingħata l-ebda kimoterapija f’Jiem 2 u 3, EMEND għandu jingħata filgħodu. Ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott (SmPC - Summary of Product Characteristics) tal-antagonist ta’ 5-HT3 li jintgħażel għal informazzjoni xierqa dwar l-għoti tad-dożi. Jekk kortikosterojd, bħal dexamethasone, jingħata flimkien ma’ EMEND, id-doża tal-kortikosterojd li tingħata għandha tkun 50 % tad-doża tas-soltu (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-kapsuli ta’ 80 mg u 125 mg fit-tfal b’età inqas minn 12-il sena ma ntwerewx. Dejta mhux disponibbli. Irreferi għall-SmPC tat-trab għal suspensjoni orali għal għoti ta’ dożi xierqa fit-trabi, tfal żgħar u tfal ta’ età minn 6 xhur sa anqas minn 12-il sena.

Ġenerali

Id-dejta dwar l-effikaċja meta jingħata flimkien ma’ kortikosterojdi u antagonisti ta’ 5-HT3 oħrajn hija limitata. Għal aktar tagħrif dwar l-għoti flimkien ma’ kortikosterojdi, ara sezzjoni 4.5. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tal-prodotti mediċinali antagonisti ta’ 5-HT3 mogħtija flimkien miegħu.

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani (65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża m'huwa meħtieġ għall-anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Sess

M’hemm bżonn ta’ ebda aġġustament fid-doża abbażi tas-sess (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament m'huwa meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment renali jew għal pazjenti li jinsabu fl-aħħar fażi tal-mard renali u li jkunu qegħdin jagħmlu ħemodijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament m'huwa meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku ħafif. Hemm data limitata dwar pazjenti b'indeboliment epatiku moderat u ma teżisti l-ebda data dwar pazjenti b'indeboliment epatiku serju. Aprepitant għandu jintuża b’attenzjoni f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsula iebsa għandha timbela sħiħa.

EMEND jista’ jittieħed mal-ikel kif ukoll mhux mal-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Għoti flimkien ma' pimozide, terfenadine, astemizole jew cisapride (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti b’indeboliment epatiku minn moderat sa sever

Hemm data limitata f'pazjenti li għandhom indeboliment epatiku moderat u m'hemmx data f'pazjenti li għandhom indeboliment epatiku serju. EMEND għandu jintuża b'attenzjoni f'dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Interazzjonijiet ta’ CYP3A4

EMEND għandu jintuża b'attenzjoni f'pazjenti li jieħdu, flimkien miegħu, sustanzi attivi li jittieħdu mill-ħalq li huma metabolizzati prinċipalment permezz tas-CYP3A4 u b’medda terapewtika dejqa, bħal cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati tal-alkalojdi ergot, fentanyl, u quinidine (ara sezzjoni 4.5). Barra minn hekk, l-għoti flimkien ma' irinotecan għandu jsir b'attenzjoni partikolari billi l-kombinazzjoni tista' tirriżulta f'żieda fit-tossiċità.

Għoti flimkien ma’ warfarin (substrat ta’ CYP2C9)

F’pazjenti fuq terapija kronika ta’ warfarin, il-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR - International Normalised Ratio) għandu jiġi ssorveljat b’attenzjoni waqt kura b’EMEND u għal 14-il jum wara kull kors ta’ 3 ijiem ta’ EMEND (ara sezzjoni 4.5).

Għoti flimkien ma’ kontraċettivi ormonali

L-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali għandha mnejn tkun imnaqqsa waqt u għal 28 jum wara l-għoti ta’ EMEND. Waqt kura b’EMEND u għal xaharejn wara l-aħħar doża ta’ EMEND għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn (ara sezzjoni 4.5).

Eċċipjenti

Il-kapsuli EMEND fihom sucrose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Aprepitant (125 mg/80 mg) huwa substrat, inibitur moderat, u jinduċi CYP3A4. Aprepitant jinduċi wkoll CYP2C9. Matul trattament b'EMEND, CYP3A4 huwa inibit. Wara t-tmiem tat-trattament, EMEND jikkawża induzzjoni moderata li mhiex permanenti ta’ CYP2C9 u induzzjoni ħafifa li mhiex permanenti ta’ CYP3A4 u glukorinidazzjoni. Aprepitant ma jidhirx li jinteraġixxi mat-trasportatur ta’ P-glycoprotein, kif issuġġerit min-nuqqas ta’ interazzjoni ta’ aprepitant ma’ digoxin.

L-effett ta’ inibizzjoni CYP3A4 b’aprepitant fuq il-farmakokinetiċi ta' sustanzi attivi oħrajn

Inibizzjoni ta’ CYP3A4

Bħala inibitur moderat ta’ CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) jista’ jżid l-konċenterazzjonijiet fil- plażma ta’ sustanzi attivi oħra mogħtija flimkien, mill-ħalq li huma metabolizzati permezz ta’ CYP3A4. L-espożizzjoni totali ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija mill-ħalq tista’ tiżdied sa bejn wieħed u ieħor 3 darbiet aktar waqt kors ta’ 3 ijiem b’EMEND; l-effett ta’ aprepitant fuq konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija fil-vina huwa mistenni li jkun iċken. Emend ma għandux jintuża fl-istess ħin ma’ pimozide, terfenadine, astemizole, jew cisapride (ara sezzjoni 4.3). L-inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn aprepitant tista’ tirriżulta f’konċentrazzjonijiet għoljin ta’ plażma ta’ dawn is-sustanzi attivi u dan jista’ jikkawża reazzjonijiet serji jew ta’ theddida għall-ħajja. Hija rrikmandata li tingħata attenzjoni meta EMEND jingħata flimkien ma’ sustanzi attivi li jingħataw oralment li jiġu metabolizzati primarjament permezz ta' CYP3A4 u b’medda terapewtika dejqa, bħal cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamine, ergotamine, fentanyl, u quinidine (ara s-sezzjoni 4.4).

Kortikosterojdi

Dexamethasone: Id-doża ta' dexamethasone orali li ġeneralment tingħata għandha titnaqqas b'madwar 50 % meta mogħtija flimkien ma' kors ta' EMEND 125 mg/80 mg. Id-doża ta' dexamethasone fi provi kliniċi ta' nawseja u rimettar ikkaġunati minn kimoterapija intagħżlet sabiex tagħmel tajjeb għall- interazzjonijiet tas-sustanzi attivi (ara sezzjoni 4.2). EMEND, meta mogħti bħala kors ta' 125 mg flimkien ma' dexamethasone orali f'doża ta' 20 mg f'Jum 1, u EMEND meta mogħti bħala 80 mg kuljum day flimkien ma' 8 mg dexamethasone orali fil-Jiem 2 sa 5, żied l-AUC ta' dexamethasone, sottostrat ta' CYP3A4, bi 2.2 drabi fil-Jiem 1 u 5.

Methylprednisolone: Id-doża ta' methylprednisolone li ġeneralment tingħata ġol-vina għandha titnaqqas b'madwar 25 %, u d-doża ta' methylprednisolone li ġeneralment tingħata mill-ħalq għandha titnaqqas b'madwar 50 % meta tingħata flimkien ma' kors ta' EMEND 125 mg/80 mg. EMEND, meta mogħti bħala kors ta' 125 mg f'Jum 1 u 80 mg kuljum fil-Jiem 2 u 3, żied l-AUC ta' methylprednisolone, li hu sottostrat ta' CYP3A4, b'1.3 drabi f'Jum 1 u b' 2.5 drabi f'Jum 3, meta methylprednisolone ngħata flimkien miegħu, ġol-vina bħala 125 mg f'Jum 1 u oralment bħala 40 mg fil-Jiem 2 u 3.

Waqt trattament kontinwu b'methylprednisolone, l-AUC ta' methylprednisolone tista' tonqos aktar tardfi żmien ġimagħtejn minn wara l-bidu tad-doża ta’ EMEND, minħabba l-effett induttiv ta' aprepitant fuq CYP3A4. Dan l-effett mistenni jkun aktar qawwi fuq methylprednisolone mogħti mill- ħalq.

Prodotti mediċinali kimoterapewtiċi

Fi studji farmakokinetiċi, EMEND, meta mogħti bħala reġimen ta’ 125 mg f’Jum 1 u 80 mg/kuljum f’Jiem 2 u 3, ma nfluwenzax il-farmakokinetiċi ta’ docetaxel mogħti fil-vina (b'mod intravenuż) f’Jum 1 jew ta’ vinorelbine mogħti ġol-vina f’Jum 1 u Jum 8. Minħabba li l-effett ta’ EMEND fuq il- farmakokinetiċi ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija mill-ħalq huwa ikbar mill-effett ta’ EMEND fuq il-farmakokinetiċi ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija ġol-vini, interazzjoni ma’ prodotti mediċinali kimoterapewtiċi metabolizzati prinċipalment jew parzjalment minn CYP3A4 (eż., etoposide, vinorelbine) ma tistax tiġi eskluża. Huwa rakkomandat li tingħata attenzjoni u jista' jkun hemm bżonn ta' monitoraġġ addizzjonali f'pazjenti li jirċievu prodotti mediċinali metabolizzati prinċipalment jew parzjalment minn CYP3A4 (ara sezzjoni 4.4). Każijiet ta’ newrotossiċità, reazzjoni avversa li tista’ sseħħ b’ifosfamide, ġew irrappurtati li seħħew wara t-tqegħid fis-suq wara li aprepitant ingħata flimkien ma’ ifosfamide.

Immunosuppressanti

Matul ir-reġimen CINV ta’ 3 ijiem, hija mistennija żieda moderata temporanja segwita minn tnaqqis ħafif fl-esponiment ta’ immunosuppressanti metabolizzati minn CYP3A4 (eż., cyclosporine, tacrolimus, everolimus u sirolimus). Minħabba ż-żmien qasir tar-reġimen ta’ 3 ijiem u l-bidliet limitati dipendenti fuq il-ħin fl-esponiment, tnaqqis fid-doża tal-immunosuppressant mhuwiex rakkomandat matul it-3 ijiem tal-għoti flimkien ma’ EMEND.

Midazolam

L-effetti potenzjali ta’ żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ midazolam fil-plażma jew benzodiazepines oħra metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (alprazolam, triazolam) għandhom jiġu kkunsiderati meta dawn il-prodotti mediċinali jingħataw flimkien ma’ EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND żied l-AUC ta’ midazolam, sottostrat sensittiv ta’ CYP3A4, bi 2.3 drabi f’Jum 1 u bi 3.3 drabi f’Jum 5, meta ngħatat miegħu doża waħda ta’ 2mg midazolam fil-Jiem 1 u 5 ta’ kors ta’ EMEND 125 mg f’Jum 1 u 80 mg kuljum fil-Jiem 2 sa 5.

Fi studju ieħor fejn ingħata midazolam ġol-vina, EMEND ingħata bħala 125 mg f’Jum 1 u

80 mg kuljum fil-Jiem 2 u 3, u 2 mg midazolam ingħataw ġol-vina qabel l-għoti ta’ kors ta’ tlett ijiem ta’ EMEND u fil-Jiem 4, 8, u 15. EMEND żied l-AUC ta’ midazolam b’25 % f’Jum 4 u naqqas l-AUC ta’ midazolam b' 19 % f’Jum 8 u b’4 % f’Jum 15. Dawn l-effetti ma tqiesux klinikament importanti.

Fit-tielet stħarriġ fejn midazolam ingħata mil-vina u mill-ħalq /kuljum fil-Jiem 2 u 3, flimkien ma’ 32 mg ondansetron f’Jum 1,12 mg dexamethasone f’Jum 1 u 8 mg fil-Jiem 2-4. Din it-taħlita (jiġifieri EMEND, ondansetron u dexamethasone) naqqset l-AUC ta’ midazolam mill-ħalq b’16 % f’Jum 6, b’9 % f’Jum 8, b’7 % f’Jum15 u bi 17 % f’Jum 22. Dawn l-effetti ma tqiesux klinikament importanti.

Sar studju addizzjonali fejn midazolam ingħata mill- vina flimkien ma’ EMEND. 2 mg midazolam ġol-vini ingħataw siegħa wara ta' doża waħda orali ta' 125 mg EMEND. L-AUC ta' midazolam żdiedet b'darba u nofs. Dan l-effett ma tqiesx klinikament importanti.

Induzzjoni

Bħala induttur ħafif ta' CYP2C9 u induttur ħafif tas-CYP3A4 u glukoronidazzjoni, aprepitant jista' jnaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta' sottostrati eliminati b'dawn il-modi fi żmien ġimagħtejn mill-bidu u t-tmiem tal-kura. Dan l-effett jista' biss jidher aktar ċar wara t-tmiem ta’ trattament ta’

3 ijiem b'EMEND. Għal sottostrati ta' CYP2C9 u CYP3A4, l-induzzjoni mhiex permanenti b'effett massimu milħuq 3-5 ijiem wara tmiem it-tlett ijiem trattament b'EMEND. M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-effetti ta’ CYP2C8 u CYP2C19. L-effett jibqa' għal ftit jiem, imbagħad jibda jonqos bil-mod u jsir klinikament insinifikanti fi żmien ġimagħtejn minn tmiem it-trattament b'EMEND. Tidher ukoll induzzjoni ħafifa ta' glukoronidazzjoni permezz ta’ 80 mg aprepitant mogħti mill-ħalq għal 7 ijiem. M'hemmx biżżejjed dejta dwar l-effetti fuq CYP2C8 u CYP2C19. Huwa rrakkomandat li tingħata attenzjoni meta warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, phenytoin jew sustanzi attivi oħrajn li huma magħrufin li huma mmetabolizzati permezz ta’ CYP2C9 jingħataw matul dan il-perjodu.

Warfarin

F'pazjenti li qegħdin fuq terapija kronika tal-warfarina, il-prothrombin time (INR) għandu jiġi sorveljat mill-qrib waqt it-trattament b'EMEND u għal ġimagħtejn wara kull kors ta' tlett ijiem ta' EMEND għal nawseja u rimettar ikkawżati mill-kimoterapija (ara sezzjoni 4.4). Meta doża waħda ta' 125 mg ta' EMEND ingħatat f'Jum 1 u 80 mg/kuljum fil-Jiem 2 u 3 f'individwi b'saħħithom li kienu stabbilizzati fuq terapija ta' warfarina kronika, ma kien hemm l-ebda effett ta' EMEND fuq l- AUC fil- plażma ta' warfarin R(+) jew S(-) stabbilita fil-Jum 3; madankollu, kien hemm tnaqqis ta' 34 % fil- konċentrazzjoni l-aktar baxxa ta' warfarin S(-) (sottostrat ta' CYP2C9) li kien akkumpanjat bi tnaqqis ta' 14 % f'INR 5 ijiem wara t-tmiem tal-kura b'EMEND.

Tolbutamide

Meta EMEND ngħata bħala 125 mg f’Jum 1 u 80 mg/kuljum f’Jiem 2 u 3, naqqas l-AUC ta’ tolbutamide (sottostrat ta’ CYP2C9) bi 23 % f’Jum 4, 28 % f’Jum 8, u 15 % f’Jum 15, meta doża waħda ta’ 500 mg tolbutamide ingħatat oralment qabel l-għoti ta’ kors ta’ tlett ijiem ta’ EMEND u fil- Jiem 4, 8 u 15.

Kontraċettivi ormonali

L-effikaċja tal-kontraċettivi ormonali tista’ titnaqqas waqt u għal 28 jum wara l-għoti ta' EMEND. Waqt it-trattament b'EMEND u għal xahrejn wara l-aħħar doża ta' EMEND għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn.

Fi studju kliniku, ingħataw dożi waħdanin ta’ kontraċettiv orali li fih ethinyl estradiol u norethindrone, f’Jiem 1 sa 21 flimkien ma’ EMEND, mogħti bħala kors ta’ 125 mg f’Jum 8 u 80 mg/kuljum f’Jiem 9 u 10 ma' ondansetron 32 mg IV f'Jum 8 u dexamthasome orali mogħti bħala 12 mg f'Jum 8 u 8 mg kuljum fil-Jiem 9, 10 u 11. F’dan l-istudju matul il-jiem 9 sa 21, kien hemm sa 64 % tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet aktar baxxi ta’ ethinyl estradiol u sa 60 % tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ norethindrone.

Antagonisti ta' 5-HT3

Fi studji ta’ interazzjonijiet kliniċi, aprepitant ma kellux effetti klinikament importanti fuq il- farmakokinetiċi ta’ ondansetron, granisetron, jew hydrodolasetron (il-metabolit attiv ta’ dolasetron).

Effett ta' prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetiċi ta' aprepitant

L-għoti fl-istess ħin ta' EMEND ma' sustanzi attivi li jimpedixxu l-attività ta’ CYP3A4 (eż., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone u inibituri tal-protease) għandu jsir b'kawtela billi flimkien dawn huma mistennija li jirriżultaw f'konċentrazzjonijiet bosta drabi ogħla ta' aprepitant fil-plażma (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti fl-istess ħin ta' ta' EMEND ma' sustanzi attivi li jinduċu b'mod qawwi l-attività ta' CYP3A4 (eż., rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) għandu jiġi evitat billi flimkien jirriżultaw fi tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta' aprepitant fil-plażma li jistgħu jirriżultaw fi tnaqqis fl-effikaċja ta’ EMEND. L-għoti ta' EMEND flimkien ma' St. John’s wort (Hypericum perforatum) mhuwiex rakkomandat.

Ketoconazole

Meta doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant ingħatat f’Jum 5 ta’ kors ta’ 10 ijiem ta’ 400 mg kuljum ta’ ketoconazole, impeditur qawwi ta’ CYP3A4, l-AUC ta’ aprepitant żdiedet bejn wieħed u ieħor b’ ħames darbiet u l-half-life terminali medja żdiedet bejn wieħed u ieħor bi 3 darbiet.

Rifampicin

Meta doża waħda ta’ 375 mg ta’ aprepitant ingħatat f’Jum 9 ta’ kors ta’ 14-il jum ta’ 600 mg kuljum ta’ rifampicin,li jinduċi b’mod qawwi CYP3A4, l-AUC ta’ aprepitant naqset b’91 % u l-half-life terminali medja naqset b'68 %.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

L-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali tista’ titnaqqas matul u għal 28 jum wara l-għoti ta’ EMEND. Waqt kura b’EMEND u għal xahrejn wara l-aħħar doża ta’ EMEND għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Tqala

Għal aprepitant m’hemmx dejta klinika disponibbli dwar tqaliet esposti. EMEND m'għandux jingħata waqt it-tqala għajr jekk ikun meħtieġ b'mod ċar. Il-potenzjal ta' aprepitant għal tossiċità fis-sistema riproduttiva għadu ma ġiex ikkaratterizzat kompletament, minħabba li l-livelli ta' esponiment ogħla mil-livell ta' esponiment terapewtikua fil-bniedem fid-doża ta' 125 mg/80 mg ma setgħux jintlaħqu fl- istudji bl-annimali. Dawn l-istudji ma urew l-ebda indikazzjoni ta’ effetti ta’ ħsara diretta jew indiretta fir-rigward tat-tqala, żvilupp tal-embriju/fetu, it-twelid u l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). L-effetti potenzjali fuq ir-riproduzzjoni ta' alterazzjonijiet fir-regolazzjoni ta' newrokinin m'humiex magħrufa.

Treddigħ

Aprepitant joħroġ fil-ħalib ta' firien li jreddgħu. Mhux magħruf jekk aprepitant jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt trattament b’EMEND.

Fertilità

Il-potenzjal ta’ effetti ta’ aprepitant fuq il-fertilità ma ġiex kompletament ikkaratterizzat minħabba li livelli ta’ esponiment ogħla mill-esponiment terapewtiku fil-bniedem ma setgħux jintlaħqu fi studji fuq annimali. Dawn l-istudji dwar il-fertilità ma jindikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti rigward it- tgħammir, fertilità, żvilupp tal-embriju/fetu, jew għadd u motilità tal-isperma (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

EMEND jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq karozza, issuq rota u tħaddem magni. Sturdament u għeja jistgħu jseħħu wara l-għoti ta’ EMEND (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta' aprepitant ġie evalwat f'madwar 6,500 adult f’aktar minn 50 studju u 184 tfal u adolexxenti f’2 provi kliniċi pivitali fit-tfal.

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni rrappurtati b’inċidenza akbar f'adulti trattati bil-kors ta' aprepitant milli bit-terapija standard, f'pazjenti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika Ħafna (HEC) kienu: sulluzzu (4.6 % kontra 2.9 %), żieda fl-alanine aminotransferase (ALT) (2.8 % kontra 1.1 %), dispepsja (2.6 % kontra 2.0 %), stitikezza (2.4 % kontra 2.0 %), uġigħ ta' ras (2.0 % kontra 1.8 %), u tnaqqis fl-aptit (2.0 % kontra 0.5 %). L-aktar reazzjoni avversa komuni rrapportata f'inċidenza akbar f'pazjenti ttrattati bil-kors ta' aprepitant milli bit-terapija standard f'pazjenti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika b’mod Moderat (MEC) kienet l-għeja (1.4 % kontra 0.9 %).

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni rrappurtati b’inċidenza akbar f'pazjenti pedjatriċi trattati bil- kors ta' aprepitant milli bil-kors ta’ kontroll waqt li kienu qed jirċievu kimoterapija emetoġenika kontra l-kanċer kienu sulluzzu (3.3 % versus 0.0 %) u fwawar (1.1 % versus 0.0 %).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew osservati f’analiżi miġbura tal-istudji HEC u MEC b’inċidenza akbar b’aprepitant minn b'terapija standard fl-adulti jew f’pazjenti pedjatriċi jew waqt l-użu ta’ wara t- tqegħid fis-suq. Il-kategoriji ta’ frekwenza mogħtija fit-tabella huma bbażati fuq l-istudji fl-adulti; il- frekwenzi osservati fl-istudji pedjatriċi kienu simili jew kienu inqas, ħlief jekk dawn qed jintwerew fit- tabella. Xi wħud mill-ADRs inqas komuni fil-popolazzjoni adulta ma kinux osservati fl-istudji pedjatriċi.

Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Klassi tas-sistemi u tal-organi

Reazzjoni Avversa

Frekwenza

Infezzjonijiet u

kandidajażi, infezzjoni ta’ staphylococcus

rari

infestazzjonijiet

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

newtropenja bid-deni, anemija

mhux komuni

sistema limfatika

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż

mhux

 

reazzjonijiet anafilattiċi

magħrufa

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

tnaqqis fl-aptit

komuni

nutrizzjoni

polidipsija

rari

Disturbi psikjatriċi

ansjetà

mhux komuni

 

diżorjentament, burdata ewforika

rari

Disturbi fis-sistema nervuża

uġigħ ta' ras

komuni

 

sturdament, ħedla tan-ngħas

mhux komuni

 

disturbikonoxxittiv, letarġija, disgewżja

rari

Disturbi fl-għajnejn

konġuntivite

rari

Disturbi fil-widnejn u fis-

tinnite

rari

sistema labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

palpitazzjonijiet

mhux komuni

 

bradikardija, disturb kardjovaskulari

rari

Disturbi vaskulari

fawra ta’ sħana/fawra

mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

sulluzzu

komuni

medjastinali

uġigħ fil-ħalq u fil-farinġi, għatis, sogħla, taqtir

rari

 

min-naħa ta’ wara tal-imnieħer, irritazzjoni fil-

 

 

griżmejn

 

Disturbi gastrointestinali

stitikezza, dispepsja

komuni

 

tifwiq, nawsja, rimettar, mard ta' rifluss

mhux komuni

 

gastroesofagali, uġigħ addominali, ħalq niexef,

 

 

gass

 

 

perforazzjoni ta’ ulċera duwodenali, stomatite,

rari

 

nefħa fl-addome, ippurgar iebes, kolite

 

 

newtropenika

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

raxx, akne

mhux komuni

ta’ taħt il-ġilda

reazzjoni ta’ fotosensittività, għaraq eċċessiv,

rari

 

ġilda żejtnija, ferita fil-ġilda, raxx bil-ħakk,

 

 

sindrome ta’ Stevens-Johnson/nekroliżi tossika

 

 

tal-epidermide

 

 

ħakk, urtikarja

mhux

 

 

magħrufa

Disturbi muskolu-skeletriċi u

dgħufija fil-muskoli, spażmi fil-muskoli

rari

tat-tessuti konnettivi

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

disurja

mhux komuni

urinarja

pollakjurja

rari

Disturbi ġenerali u

għeja

komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn

astenja, telqa tal-ġisem

mhux komuni

jingħata

edima, skumdità fis-sider, disturb fil-mixi

rari

Investigazzjonijiet

żjieda f’ALT

komuni

 

żjieda f’AST, żjieda f’alkaline phosphatase fid-

mhux komuni

 

demm

 

 

awrina pożittiva għaċ-ċelluli ħomor tad-demm,

rari

 

tnaqqis fis-sodium fid-demm, tnaqqis fil-piż,

 

 

tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili, preżenza ta’

 

 

glucose fl-awrina, żjieda fit-tneħħija tal-awrina

 

†In-nawsja u r-rimettar kienu parametri tal-effikaċja fl-ewwel 5 ijiem wara t-trattament bil-kimoterapija u ġew irrapportati biss bħala esperjenzi avversi wara.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Il-profili tar-reazzjonijiet avversi fl-adulti fl-estensjoni Multiple-Cycle tal-istudji ta’ HEC u MEC sa 6 ċikli addizzjonali ta' kimoterapija kienu ġeneralment simili għal dawk osservati f'Ċiklu 1.

Fi studju kliniku ieħor ikkontrollat b’mod attiv fuq 1,169 pazjent adult li kienu qed jirċievu aprepitant u HEC, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi ġeneralment kien simili għal dak li deher fl-istudji HEC oħra b’aprepitant.

Reazzjonijiet avversi addizzjonali ġew osservati f'pazjenti adulti ttrattati b'aprepitant għal nawseja u remettar (PONV) ta' wara l-operazzjoni u f'inċidenza akbar milli b'ondansetron: uġigħ fil-parti ta' fuq tal-addome, ħsejjes anormali fil-musrana, stitikezza*, disartrija, dispneja, ipoestesja, insomnja, mijożi, nawseja, disturbi fis-seni, skonfort fl-istonku, sub-ileus*, tnaqqis fl-akutezza tal-vista, tħarħir.

*Irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu doża ogħla ta’ aprepitant

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, EMEND għandu jitwaqqaf u għandu jiġi pprovdut trattament ġenerali ta’ appoġġ u monitoraġġ. Minħabba l-attività antiemetika ta’ aprepitant, rimettar imqanqal minn prodott mediċinali jista’ ma jkunx effettiv.

Aprepitant ma jistax jiġi eliminat bil-ħemodijalisi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Anti-emetiċi u mediċini ta’ kontra t-tqallih, Kodiċi ATC: A04AD12

Aprepitant huwa antagonist selettiv b’affinità għolja għar-riċetturi tas-sustanza P newrokinina 1 (NK1) tal-bniedem.

Kors ta’ 3 ijiem ta’ aprepitant fl-adulti

F'żewġ studji b'mod każwali u double-blind li kienu jkopru total ta' 1,094 pazjent adult li kienu qed jirċievu l-kimoterapija li kienet tinkludi cisplatin 70 mg/m2, aprepitant flimkien ma' kors ta’ ondansetron/dexamethasone (ara sezzjoni 4.2) ġie mqabbel ma' kors standard (plaċebo flimkien ma' 32 mg ondansetron ġol-vina li ngħata f'Jum 1 flimkien ma' dexamethasone 20 mg mogħti mill-ħalq f'Jum 1 u 8 mg mogħtija darbtejn kuljum fil-Jiem 2 sa 4). Għalkemm fi provi kliniċi ntużat doża ta’ 32 mg ta’ ondansetron fil-vina, din m’għadhiex id-doża rrakkomandata. Ara t-tagħrif dwar il-prodott tal-antagonista ta’ 5-HT3 magħżul, għal informazzjoni xierqa dwar l-għoti tad-doża.

L-effikaċja kienet ibbażata fuq evalwazzjoni tal-miżura komposta li ġejja: rispons sħiħ (imfisser bħala mingħajr episodji emetiċi u l-ebda użu ta' terapija ta' salvataġġ) prinċipalment waqt Ċiklu 1. Ir-riżultati ġew evalwati għal kull studju individwali u għaż-żewġ studji kkombinati.

Sommarju tar-riżultati ewlenin tal-istudju mill-analiżi kombinata hija murija fit-Tabella 1.

Tabella 1

Perċentwal ta' pazjenti adulti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Ferm Emetoġenika li jirrispondu skont il-grupp u fażi ta' kura — Ċiklu 1

 

Kors ta'

Terapija

 

Differenzi*

 

aprepitant

standard

 

 

MIŻURI KOMPOSTI

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

Rispons sħiħ (l-ebda emesi u l-ebda terapija ta' salvataġġ)

Globali (0-120 siegħa)

67.7

47.8

19.9

(14.0, 25.8)

0-24 siegħa

86.0

73.2

12.7

(7.9, 17.6)

25-120 siegħa

71.5

51.2

20.3

(14.5, 26.1)

MIŻURI INDIVIDWALI

L-ebda emesi (l-ebda każ ta' emesi minkejja l-użu ta' terapija ta' salvataġġ)

Globali (0-120 siegħa)

71.9

49.7

22.2

(16.4, 28.0)

0-24 siegħa

86.8

74.0

12.7

(8.0, 17.5)

25-120 siegħa

76.2

53.5

22.6

(17.0, 28.2)

L-ebda nawsja sinifikanti (massimu ta' VAS < 25 mm fuq skala ta'

 

 

0-100 mm)

 

 

 

 

Globali (0-120 siegħa)

72.1

64.9

7.2

(1.6, 12.8)

25-120 siegħa

74.0

66.9

7.1

(1.5, 12.6)

* L-intervalli ta' kunfidenza ġew ikkalkulati mingħajr ebda aġġustament għall-ġeneru tal-persuna u għal kimoterapija li kienet qed tingħata fl-istess ħin, li kienu inklużi fl-analiżi primarja tal-odds ratios u mudelli loġistiċi.

Pazjent wieħed fuq kors ta’ Aprepitant kellu dejta biss fil-fażi akuta u kien eskluż mill-analiżi globali u ta’ fażi mdewma; pazjent wieħed fuq kors Standard kellu dejta biss fil-fażi mdewma u kien eskluż mill-analiżi globali u ta’ fażi akuta.

Il-ħin stmat għall-ewwel emesi fl-analiżi kkombinata hu muri bil-Kaplan-Meier plot f'Figura 1.

Figura 1

Perċentwal ta' pazjenti adulti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Ferm Emetoġenika li jibqgħu mingħajr emesi maż-żmien – Ċiklu 1

Percentwal ta’ Pazjenti

100%

Kors ta’ Aprepitant (N=520)

 

Terapija standard (N=523)

90%

80%

70%

60%

50%

40%

0 0

Emesi 869 52-54 A1 Lulju 25, 2002

Hin (sighat)

Statistikament, ġew osservati differenzi sinifikanti fl-effikaċja f'kull wieħed miż-żewġ studji.

Fl-istess 2 studji kliniċi, 851 pazjent adult komplew fl-estensjoni taċ-Ċiklu-Multiplu għal sa 5 ċikli ta’ kimoterapija addizzjonali. Apparentament, l-effikaċja tal-kors ta’ aprepitant inżammet matul iċ-ċikli kollha.

Fi stħarriġ double-blind, b'mod każwali, f’total ta’ 866 pazjent adult (864 mara, 2 irġiel) li kienu qed jingħataw il-kimoterapija li nkludiet cyclophosphamide 750-1,500 mg/m2; jew cyclophosphamide 500-1,500 mg/m2 u doxorubicin (< 60 mg/m2) jew epirubicin (< 100 mg/m2), aprepitant flimkien ma’ kors ta’ ondansetron/dexamethasone (ara sezzjoni 4.2) tqabbel ma’ terapija standard (plaċebo u 8 mg ondansetron oralment (darbtejn f’Jum 1, u kull 12-il siegħa f’Jiem 2 u 3) flimkien ma’ 20 mg dexamethasone oralment f’Jum 1).

L-effikaċja kienet ibbażata fuq evalwazzjoni tal-miżura komposta li ġejja: rispons sħiħ (imfisser bħala mingħajr episodji emetiċi u l-ebda użu ta' terapija ta' salvataġġ) prinċipalment waqt Ċiklu 1.

Sommarju tar-riżultati ewlenin tal-istudju hija murija fit-Tabella 2.

Tabella 2

Perċentwali ta' pazjenti adulti li jirrispondu skont il-grupp u fażi ta' kura — Ċiklu 1 Kimoterapija Moderatament Emetoġenika

 

Kors ta'

Terapija

 

Differenzi*

 

aprepitant

standard

 

 

MIŻURI KOMPOSTI

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Rispons sħiħ (l-ebda emesi u l-ebda terapija ta' salvataġġ)

 

 

Globali (0-120 siegħa)

50.8

42.5

8.3

(1.6, 15.0)

0-24 siegħa

75.7

69.0

6.7

(0.7, 12.7)

25-120 siegħa

55.4

49.1

6.3

(-0.4, 13.0)

MIŻURI INDIVIDWALI

L-ebda emesi (l-ebda każ ta' emesi minkejja l-użu ta' terapija ta' salvataġġ)

Globali (0-120 siegħa)

75.7

58.7

17.0

(10.8, 23.2)

0-24 siegħa

87.5

77.3

10.2

(5.1, 15.3)

25-120 siegħa

80.8

69.1

11.7

(5.9, 17.5)

L-ebda nawsja sinifikanti (massimu ta' VAS < 25 mm fuq skala ta'

 

 

0-100 mm)

 

 

 

 

Globali (0-120 siegħa)

60.9

55.7

5.3

(-1.3, 11.9)

0-24 siegħa

79.5

78.3

1.3

(-4.2, 6.8)

25-120 siegħa

65.3

61.5

3.9

(-2.6, 10.3)

* L-intervalli ta' kunfidenza ġew ikkalkulati bla ebda aġġustament għall-kategorija t'età (< 55 sena, ≥ 55 sena) u għall-grupp tal-investigatur, li kienu inklużi fl-analiżi primarja tal-odds ratios u mudelli loġistiċi.

Pazjent wieħed fuq kors ta’ Aprepitant kellu dejta biss fil-fażi akuta u kien eskluż mill-analiżi globali u ta’ fażi mdewma.

Fl-istess studju kliniku, 744 pazjent adult komplew fl-estensjoni taċ-Ċiklu-Multiplu għal sa 3 ċikli ta’ kimoterapija addizzjonali. Apparentament, l-effikaċja tal-kors inżammet matul iċ-ċikli kollha.

Fit-tieni studju kliniku, multiċentriku, randomised, double-blind, fi gruppi paralleli, ir-reġimen ta’ aprepitant tqabbel ma’ kura standard f’848 pazjent adult (652 mara, 196 raġel) li kienu qed jingħataw reġimen ta’ kimoterapija li kien jinkludi kwalunkwe doża għal ġol-vini ta’ oxaliplatin, carboplatin, epirubicin, idarubicin, ifosfamide, irinotecan, daunorubicin, doxorubicin; cyclophosphamide għal ġol- vini (< 1,500 mg/m2); jew cytarabine għal ġol-vini (> 1 g/m2). Pazjenti li kienu qed jirċievu r-reġimen ta’ aprepitant kienu qed jirċievu kimoterapija għal diversi tipi ta’ tumuri li kienu jinkludu 52 % b’kanċer tas-sider, 21 % b’tumuri gastrointestinali li jinkludu kanċer tal-musrana l-kbira u r-rektum, 13 % b’kanċer tal-pulmun u 6 % b’tumuri ġinekoloġiċi. Ir-reġimen ta’ aprepitant flimkien mar- reġimen ta’ ondansetron/dexamethasone (ara sezzjoni 4.2) tqabbel ma’ kura standard (plaċebo flimkien ma’ ondansetron 8 mg mill-ħalq (darbtejn fil-Jum 1, u kull 12-il siegħa fil-Jiem 2 u 3) flimkien ma’ dexamethasone 20 mg mill-ħalq fil-Jum 1).

L-effikaċja kienet ibbażata fuq l-istima tal-punti primarji u l-punti sekondarji importanti fil-mira li ġejjin: L-ebda rimettar fil-perjodu globali (minn 0 sa 120 siegħa wara l-kimoterapija), stima tas-sigurtà u t-tollerabilità tar-reġimen ta’ aprepitant għal nawsja u rimettar ikkawżati minn kimoterapija (CINV - chemotherapy induced nausea and vomiting), u r-rispons sħiħ (iddefinit bħala l-ebda rimettar u l-ebda użu ta’ kura ta’ salvataġġ) fil-perjodu globali (minn 0 sa 120 siegħa wara l-kimoterapija). Flimkien ma’ dan, l-ebda nawsja sinifikanti fil-perjodu globali (minn 0 sa 120 siegħa wara l-kimoterapija) kienet stmata bħala punt aħħari esplorattiv, u fil-fażijiet akuti u mdewma bħala analiżi post-hoc.

Sommarju tar-riżultati importanti tal-istudju qed jintwera f’Tabella 3.

Tabella 3

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li qed jirrispondu skont il-grupp ta’ kura u l-fażi għall-Istudju 2 – Ċiklu 1

Kimoterapija Moderatament Emetoġenika

Ir-reġimen

Kura

 

Differenzi*

ta’

standard

 

 

aprepitant

(N= 406)

 

 

(N= 425)

%

%

(95 % CI)

%

 

 

 

Rispons sħiħ (l-ebda emesi u l-ebda terapija ta’ slavataġġ)

Globalment (0-120 siegħa)

68.7

56.3

12.4

(5.9, 18.9)

0-24 siegħa

89.2

80.3

8.9

(4.0, 13.8)

25-120 siegħa

70.8

60.9

9.9

(3.5, 16.3)

L-ebda emesi (l-ebda episodji ta’ emesi mingħajr ma jingħata kas tal-użu tal- kura ta’ salvataġġ)

Globalment (0-120 siegħa)

76.2

62.1

14.1

(7.9, 20.3)

0-24 siegħa

92.0

83.7

8.3

(3.9, 12.7)

25-120 siegħa

77.9

66.8

11.1

(5.1, 17.1)

L-ebda nawsja sinifikanti (VAS massimu < 25 mm fuq skala minn 0-100 mm)

Globalment (0-120 siegħa)

73.6

66.4

7.2

(1.0,

13.4)

0-24 siegħa

90.9

86.3

4.6

(0.2,

9.0)

25-120 siegħa

74.9

69.5

5.4

(-0.7, 11.5)

*L-intervalli ta’ kunfidenza kienu kkalkulati mingħajr l-ebda aġġustament għas-sess u r-reġjun, li kienu inklużi fl-analiżi primarja bl-użu ta’ mudelli loġistiċi.

Il-benefiċċju ta’ kura mħallta b’aprepitant fil-popolazzjoni kollha tal-istudju kien il-biċċa l-kbira mmexxi mir-riżultati osservati f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati tajjeb bl-iskeda ta’ kura standard bħal fin-nisa, minkejja l-fatt li r-riżultati kienu b’mod numeriku aħjar mingħajr ma ngħata kas tal-età, tat-tip ta’ tumur jew tas-sess. Rispons sħiħ għall-iskeda ta’ kura b’aprepitant u t-terapija standard, rispettivament, inkiseb f’209/324 (65 %) u 161/320 (50 %) fin-nisa u f’83/101 (82 %) u 68/87 (78 %) tal-irġiel.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju kliniku, ikkontrollat b’kumparatur attiv, fejn la l-pazjenti li ntagħżlu b’mod arbitrarju u lanqas l-investigaturi ma kienu jafu liema sustanza qed tintuża, li kien jinkludi 302 itfal u adolexxenti (ta’ età minn 6 xhur sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu kimoterapija emetoġenika b’mod moderat jew emetoġenika ħafna, il-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant tqabbel mal-kors terapewtiku ta’ trattament ta’ kontroll biex jiġi evitat CINV. L-effikaċja tal-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant ġiet ivvalutata f’ċiklu wieħed (Ċiklu 1). Il-pazjenti kellhom l-opportunità` li jkunu jafu li huma qed jirċievu aprepitant fiċ-ċikli li kien imiss (Ċikli 2-6 Mhux Obbligatorji); madankollu l- effikaċja ma ġietx stmata f’dawn iċ-ċikli mhux obbligatorji. Il-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant għal adolexxenti ta’ età minn 12 sa 17- il sena (n=47) kien jikkonsisti f’għoti ta’ kapsuli EMEND 125 mg mill-ħalq f’Jum 1 u 80 mg/jum fil-Jiem 2 u 3 flimkien ma’ ondansetron f’Jum 1. Il- kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant għal tfal ta’ età minn 6 xhur sa inqas minn 12-il sena (n=105) kien jikkonsisti fi trab għal susupensjoni orali ta’ EMEND 3.0 mg/kg (sa 125 mg) mill-ħalq f’Jum 1 u 2.0 mg/kg (sa 80 mg) mill-ħalq fil-Jiem 2 u 3 flimkien ma’ ondansetron f’Jum 1. Il-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll fl-adolexxenti ta’ età minn 12 sa 17-il sena (n=48) u tfal ta’ età minn 6 xhur sa inqas minn 12-il sena (n=102) kien jikkonsisti fi plaċebo għal aprepitant fil-Jiem 1, 2 u 3 flimkien ma’ ondansetron f’Jum 1. EMEND jew plaċebo u ondansetron ingħataw siegħa u

30 minuta qabel il-bidu tal-kimoterapija, rispettivament. Dexamethasone fil-vini tħalla jintuża bħala parti mill-kors ta’ trattament antiemetiku għal pazjenti pedjatriċi fiż-żewġ gruppi ta’ etajiet, skont id- diskrezzjoni tat-tabib. Kien meħtieġ tnaqqis fid-doża (50 %) ta’ dexamethasone għal pazjenti pedjatriċi li kienu qed jirċievu aprepitant. Ma kienx meħtieġ tnaqqis fid-doża ta’ pazjenti pedjatriċi li kienu qed jirċievu il-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll. Mill-pazjenti pedjatriċi, 29 % fil-kors

terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant u 28 % fil-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll użaw dexamethasone bħala parti mill-kors terapewtiku ta’ trattament f’Ċiklu 1.

L-attività antiemetika ta’ EMEND ġiet ivvalutata fuq perjodu ta’ 5 ijiem (120 siegħa) wara l-bidu tal- kimoterapija f’Jum 1. L-iskop finali primarju kien rispons sħiħ fil-fażi ttardjata (25 sa 120 siegħa mill- bidu tal-kimoterapija) f’Ċiklu 1. Sommarju tar-riżultati prinċipali tal-istudju qed jintwerew

f’Tabella 4.

Tabella 4

Numru (%) ta’ pazjenti pedjatriċi b’rispons sħiħ u bl-ebda rimettar skont il-grupp ta’ trattament u l- fażi – Ċiklu 1 (Popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata)

 

Kors terapewtiku ta’

Kors terapewtiku

 

trattament b’aprepitant

ta’ trattament

 

n/m (%)

b’kontroll

 

 

n/m (%)

SKOP FINALI PRIMARJU

 

 

Rispons sħiħ * – Fażi ttardjata

77/152 (50.7)

39/150 (26.0)

SKOPIJIET FINALI OĦRA SPEĊIFIKATI MINN QABEL

 

Rispons sħiħ* – Fażi akuta

101/152 (66.4)

78/150 (52.0)

Rispons sħiħ* – Fażi totali

61/152 (40.1)

30/150 (20.0)

L-ebda rimettar§ – Fażi totali

71/152 (46.7)

32/150 (21.3)

*Rispons sħiħ = L-ebda rimettar jew tqalligħ jew sforz biex tirremetti u l-ebda użu ta’ mediċini li jeħilsuk minn dan.

p < 0.01 meta mqabbel mal-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll

p < 0.05 meta mqabbel mal-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll §L-ebda rimettar = L-ebda rimettar jew tqalligħ jew sforz biex tirremetti

n/m = Numru ta’ pazjenti bir-rispons mixtieq/numru ta’ pazjenti inklużi fil-punt ta’ żmien. Fażi akuta: 0 sa 24 siegħa mill-bidu tal-kimoterapija.

Fażi ttardjata: 25 sa 120 siegħa mill-bidu tal-kimoterapija. Fażi totali: 0 sa 120 siegħa mill-bidu tal-kimoterapija.

Il-ħin stmat sal-ewwel rimettar mill-bidu tat-trattament b’kimoterapija kien itwal bil-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant (il-ħin medjan stmat sal-ewwel rimettar kien ta’ 94.5 sigħat) meta mqabbel mal-grupp tal-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll (il-ħin medjan stmat sal-ewwel rimettar kien ta’ 26.0 siegħa) kif muri fil-kurvi Kaplan-Meier f’Figura 2.

Figura 2

Ħin sal-ewwel episodju ta’ rimettar minn meta jibda l-għoti tal-kimoterapija - pazjenti pedjatriċi fil- fażi totali-Ċiklu 1 (Popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata)

Analiżi tal-effikaċja fis-sottopopolazzjonijiet f’Ċiklu 1 uriet li, irrispettivament mill-kategorija tal-età, is-sess tal-persuna, l-użu ta’ dexamethasone għal profilassi kontra r-rimettar, u l-emetoġeniċità tal- kimoterapija, il-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant ipprovda kontroll aħjar mill-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll f’dak li għandu x’jaqsam mal-iskopijiet finali ta’ rispons sħiħ.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Aprepitant juri farmakokinetika mhux lineari. Kemm ir-rata ta' eliminazzjoni kif ukoll il- bijodisponibilità assoluta jonqsu meta tiżdied d-doża.

Assorbiment

Il-biodisponibilità orali assoluta medja ta’ aprepitant hija 67 % għall-kapsula ta’ 80 mg u 59 % għall- kapsula ta’ 125 mg. Il-konċentrazzjoni massima medja fil-plażma (Cmax) ta’ aprepitant seħħet bejn wieħed u ieħor fir-4 siegħa (tmax). Amministrazzjoni orali tal-kapsula b'kolazzjon standard ta' madwar 800 Kcal irriżulta f'żieda ta' 40 % fl-AUC ta' aprepitant. Din iż-żieda m'hiex meqjusa klinikament rilevanti.

Il-farmakokinetiċi ta' aprepitant m'humiex lineari fil-firxa kollha tad-doża klinika. F'adulti żgħar b'saħħithom, iż-żieda fl-AUC0- kienet ta' 26 % ogħla mid-doża proporzjonali ta' bejn 80 mg u 125 mg ta' dożi waħdenin mogħtija wara li jkunu kielu.

Wara l-għoti mill-ħalq ta' doża waħda ta' 125 mg ta' EMEND f'Jum 1u 80 mg darba kuljum fil-Jiem 2

u 3, l-AUC0-24hr (medja±SD) kienet ta' 19.6 ± 2.5 µg siegħa/mL u 21.2 ± 6.3 µg siegħa/mL fil-Jiem 1 u 3, rispettivament. Cmax kien 1.6 ± 0.36 µg/mL u 1.4 ± 0.22 µg/mL f'Jiem 1 u 3, rispettivament.

Distribuzzjoni

Aprepitant jintrabat b’mod qawwi mal-proteini, b’medja ta’ 97 % Fil-bnedmin, il-medja ġeometrika tal-volum apparenti tad-distribuzzjoni fi stat fiss (Vdss) huwa bejn wieħed u ieħor 66 L.

Bijotransformazzjoni

Aprepitant jgħaddi minn metaboliżmu estensiv. F'adulti żgħar b'saħħithom aprepitant huwa responsabbli għal bejn wieħed u ieħor 19 % tar-radjoattività fil-plażma fuq perijodu ta’ 72 siegħa wara l-għoti mill-vina ta’ doża waħda ta’ 100 mg ta’ [14C]-fosaprepitant, promediċina għal aprepitant, li tindika l-preżenza sostanzjali ta’ metaboliti fil-plażma. Tnax-il metabolit ta’ aprepitant ġew identifikati fil-plażma umana. Il-metaboliżmu ta’ aprepitant iseħħ fil-parti l-kbira permezz ta’ ossidazzjoni fiċ- ċirku morpholine u s-side chains tiegħu u l-metaboliti li rriżultaw kienu biss ta’ attività dgħajfa. Studji in vitro bl-użu ta’ mikrosomi tal-fwied umani ndikaw li aprepitant huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ CYP3A4 u potenzjalment b’kontribuzzjoni minuri permezz ta’ CYP1A2 u CYP2C19.

Eliminazzjoni

Aprepitant ma jiġix eliminat mhux mibdul fl-awrina. Il-metaboliti jiġu eliminati fl-awrina u permezz ta’ eliminazzjoni biljarja fl-ippurgar. Wara l-għoti mill-vina ta’ doża waħda ta’ 100 -mg ta’ [14C]-fosaprepitant, promediċina għal aprepitant f’individwi b’saħħithom, 57 % tar-radjoattività ġiet irkuprata fl-awrina u 45 % fl-ippurgar.

Ir-rata tal-eliminazzjoni ta’ aprepitant fil-plażma hija dipendenti fuq id-doża, tonqos maż-żieda fid- doża u tvarja minn bejn wieħed u ieħor 60 sa 72 mL/min fil-limiti tad-doża terapewtika. Il-half-life terminali kienet bejn 9 u 13-il siegħa, bejn wieħed u ieħor.

Farmakokinetiċi f'popolazzjonijiet speċjali

Anzjani: Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant f’Jum 1 u 80 mg darba kuljum fil-Jiem 2 sa 5, l-AUC0-24hr ta’ aprepitant kienet 21 % ogħla f’Jum 1 u 36 % ogħla f’Jum 5 fl- anzjani ( 65 sena) meta mqabbla ma’ adulti iżgħar fl-età. Is-Cmax kien 10 % ogħla f'Jum 1 u 24 % ogħla f'Jum 5 fl-anzjani meta mqabbel ma' adulti iżgħar fl-età. Dawn id-differenzi m'humiex meqjusin klinikament sinifikattivi. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND ma huwa meħtieġ fl-anzjani.

Ġeneru: Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant, is-Cmax għal aprepitant huwa 16 % ogħla fin-nisa meta mqabbel mal-irġiel. Il-half-life ta’ aprepitant hija 25 % aktar baxxa fin-nisa meta mqabbel mal-irġiel u t-tmax tiegħu jseħħ bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin Dawn id-differenzi m'humiex meqjusin klinikament sinifikattivi. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND ma huwa meħtieġ fuq il-bażi tal-ġeneru.

Indeboliment epatiku: Indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh klassi A) ma jaffettwax il- farmakokinetika ta’ aprepitant sa punt klinikament rilevanti. L-ebda aġġustament m'huwa meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku ħafif. Ma jistgħux isiru konklużjonijiet dwar l- influwenza ta’ indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh klassi B) fuq il-farmakokinetiċi ta’ aprepitant mid-data disponibbli. Ma hemm l-ebda data klinika jew farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child-Pugh klassi C).

Indeboliment renali Doża waħda ta’ 240 mg ta’ aprepitant ingħatat lill-pazjenti b’indeboliment renali serju (CrCl < 30 mL/min) u lil pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) li jeħtieġu l- emodijaliżi.

F’pazjenti b’indeboliment renali serju, l-AUC0- ta’ aprepitant totali (dak mhux marbut u dak marbut mal-proteina) naqset b’ 21 % u Cmax naqset bi 32 %, meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom. F’pazjenti b’ESRD li jkunu qegħdin taħt emodijaliżi, l- AUC0- ta’ aprepitant totali naqset b’42 % u Cmax naqset bi 32 %. Minħabba tnaqqis moderat fl-irbit ta’ aprepitant mal-proteini f’pazjenti b’mard renali, l-AUC tal-mediċina farmakoloġikament attiva mhux marbuta ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti f’pazjenti b’indeboliment renali meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. Emodijaliżi magħmula minn 4 jew 48 siegħa wara d-dożaġġ, ma kellha l-ebda effett sinifikattiv fuq il- farmakokinetika ta’ aprepitant; inqas minn 0.2 % tad-doża ġiet irkuprata fid-dijażilat.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment renali u f’pazjenti b’ESRD li tkun qed issirilhom ħemodijaliżi.

Popolazzjoni pedjatrika: Bħala parti minn kors terapewtiku ta’ 3 ijiem, l-għoti ta’ dożi ta’ kapsuli aprepitant (125/80/80-mg) f’pazjenti adolexxenti (b’etajiet minn 12 sa 17-il sena) kiseb AUC0-24hr ta’ aktar minn 17 µg•siegħa/mL f’Jum 1 b’konċentrazzjonijiet (Cmin) fi tmiem Jiem 2 u 3 ta’ aktar minn 0.4 µg/mL f’maġġoranza ta’ pazjenti. Il-medjan tal-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) kien madwar 1.3 µg/mL f’Jum 1, li seħħ wara madwar 4 sigħat. Bħala parti mill-kors terapewtiku ta’

3 ijiem, l-għoti ta’ dożi ta’ aprepitant trab għal suspensjoni orali (3/2/2-mg/kg) f’pazjenti ta’ età minn

6 xhur sa anqas minn 12-il sena kiseb AUC0-24hr ta’ aktar minn 17 µg•siegħa/mL f’Jum 1 b’konċentrazzjonijiet (Cmin) fi tmiem Jiem 2 u 3 ta’ aktar minn 0.1 µg/mL f’maġġoranza ta’ pazjenti.

Il-medjan tal-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) kien madwar 1.2 µg/mL f’Jum 1, li seħħ f’bejn 5 u 7 sigħat.

Analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni ta’ aprepitant f’pazjenti pedjatriċi (ta’ età minn 6 xhur sa 17-il sena) tissuġġerixxi li s-sess tal-persuna u r-razza m’għandhom l-ebda effett ta’ sinifikat kliniku fuq il-farmakokinetika ta’ aprepitant.

Relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni u l-effett

Bl-użu ta’ traċċatur speċifiku ħafna għar-riċettur NK1, studji positron emission tomography (PET) f’irġiel għadhom żgħar u b’saħħithom urew li aprepitant jippenetra fil-moħħ u jokkupa r-riċetturi-NK1 b'mod li jiddipendi fuq id-doża u l-konċentrazzjoni fil-plażma. Huwa maħsub li konċentrazzjonijiet ta’ aprepitant fil-plażma milħuqin bil-kors ta’ tlett ijiem ta’ EMEND fl-adulti jokkupaw aktar minn 95 % tar-riċetturi-NK1 tal-moħħ.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali dwar l-effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l- iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Madankollu, għandu jiġi nnotat li espożizzjoni sistematika f'annimali gerriema kienet simili jew saħansita inqas minn espożizzjoni terapewtika fil-

bnedmin fid-doża ta' 125 mg/80 mg. B'mod partikolari, għalkemm l-ebda effetti avversi ma ġew innotati fl-istudju dwar ir-riproduzzjoni f'livelli ta' espożizzjoni għall-bniedem, l-espożizzjonijiet għall-annimali m'humiex biżżejjed sabiex issir stima adegwata dwar ir-riskju fil-bniedem.

Fi studju dwar it-tossiċità fil-frieħ f’firien ittrattati minn jum 10 sa jum 63 wara t-twelid, aprepitant wassal għall-ftuħ aktar bikri tal-vaġina fil-firien femminili minn 250 mg/kg b.i.d. u għall-firda ttardjata tal-prepuzju fil-firien maskili minn 10 mg/kg b.i.d. Ma kien hemm l-ebda marġini għal esponiment rilevanti b’mod kliniku. Ma kien hemm l-ebda effetti marbuta mat-trattament fuq it-tgħammir, il- fertilità jew is-sopravivenza tal-embriju/fetu, u l-ebda bidliet patoloġiċi fl-organi tar-riproduzzjoni. Fi studju dwar it-tossiċità fil-frieħ fi klieb ittrattati minn jum 14 sa jum 42 wara t-twelid, deher tnaqqis fil-piż tat-testikoli u d-daqs taċ-ċelluli ta’ Leydig fl-irġiel b’6 mg/kg/jum u żieda fil-piż tal-utru, ipertrofija tal-utru u taċ-ċerviċi, u edima fit-tessuti tal-vaġina dehru fin-nisa minn 4 mg/kg/jum. Ma kien hemm l-ebda marġini għal esponiment rilevanti b’mod kliniku għal aprepitant. Għal trattament għal perjodu qasir ta’ żmien skont l-iskeda ta’ għoti ta’ dożi rakkomandati dawn is-sejbiet huma meqjusa li mhux probabbli li jkunu rilevanti b’mod kliniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta' eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Sucrose

Microcrystalline cellulose (E 460)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Sodium laurilsulfate

Il-qoxra tal-kapsula (125 mg)

Gelatin

Titanium dioxide (E 171)

Red iron oxide (E 172)

Yellow iron oxide (E 172)

Il-qoxra tal-kapsula (80 mg)

Gelatin

Titanium dioxide (E 171)

Linka tal-istampar

Shellac

Potassium hydroxide

Black iron oxide (E 172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Żomm fil-pakkett oriġinali sabiex tipproteġi mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Daqsijiet differenti tal-pakketti li jinkludu qawwiet differenti huma disponibbli.

Folja tal-aluminju li fiha kapsula waħda ta' 80 mg. Folja tal-aluminju li fiha żewġ kapsuli ta' 80 mg.

5 folji tal-aluminju li kull waħda minnhom fiha kapsula waħda ta' 80 mg.

Folja tal-aluminju li fiha kapsula waħda ta' 125 mg.

5 folji tal-aluminju li kull waħda minnhom fiha kapsula waħda ta' 125 mg.

Folja tal-aluminju li fiha kapsula waħda ta' 125 mg u żewġ kapsuli ta' 80 mg.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 11 ta' Novembru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 22 ta' Settembru 2008

10. DATA TA' REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

EMEND 125 mg trab għal suspensjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull qartas fih 125 mg ta' aprepitant. Wara r-rikostituzzjoni, 1 mL ta’ suspensjoni orali jkun fiha 25 mg ta’ aprepitant.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull qartas fih madwar 125 mg ta’ sucrose u 468.7 mg lactose (bħala anidru).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal suspensjoni orali.

Trab roża sa roża ċar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar assoċjati ma’ kimoterapija tal-kanċer emetoġenika ferm u emetoġenika b’mod moderat fi tfal, tfal żgħar u trabi mill-età ta’ 6 xhur sa inqas minn 12-il sena.

EMEND trab għal suspensjoni orali jingħata bħala parti minn terapija kombinata (ara sezzjoni 4.2).

4.2 Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Pożoloġija

Popolazzjoni pedjatrika

Tfal, tfal żgħar u trabi (ta’ età minn 6 xhur sa anqas minn 12-il sena, u mhux inqas minn 6 kg)

EMEND jingħata għal 3 ijiem bħala parti minn kors li jinkludi antagonist ta’ 5-HT3. Id-doża rakkomandata ta’ EMEND trab għal suspensjoni orali hija bbażata fuq il-piż kif speċifikat fit-tabella taħt. EMEND jingħata mill-ħalq siegħa qabel il-kimoterapija f’Jiem 1, 2 u 3. Jekk ma tingħata l-ebda kimoterapija f’Jiem 2 u 3, EMEND għandu jingħata filgħodu. Ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott (SmPC - Summary of Product Characteristics) tal-antagonist ta’ 5-HT3 li jintgħażel għal informazzjoni xierqa dwar l-għoti tad-dożi. Jekk kortikosterojd, bħal dexamethasone, jingħata flimkien ma’ EMEND, id-doża tal-kortikosterojd li tingħata għandha tkun 50 % tad-doża tas-soltu (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Doża u volum rakkomandati ta’ EMEND suspensjoni orali f’pazjenti pedjatirċi ta’ età minn 6 xhur sa inqas minn 12-il sena

Piż tal-ġisem

Volum tad-doża tas-suspensjoni li għandu jingħata mill-ħalq

 

 

Jum 1

 

 

Jum 2

 

 

Jum 3

inqas minn 6 kg

 

 

Mhux rakkomandat

 

 

 

6 kg sa inqas minn 8 kg

1 mL

(25 mg)

0.6 mL

(15 mg)

0.6 mL

(15 mg)

8 kg sa inqas minn 10 kg

1.2 mL

(30 mg)

0.8 mL

(20 mg)

0.8 mL

(20 mg)

10 kg sa inqas minn 12 kg

1.4 mL

(35 mg)

1 mL

(25 mg)

 

1 mL

(25 mg)

12 kg sa inqas minn 15 kg

1.8 mL

(45 mg)

1.2 mL

(30 mg)

1.2 mL

(30 mg)

15 kg sa inqas minn 20 kg

2.4 mL

(60 mg)

1.6 mL

(40 mg)

1.6 mL

(40 mg)

20 kg sa inqas minn 25 kg

3 mL

(75 mg)

2 mL

(50 mg)

 

2 mL

(50 mg)

25 kg sa inqas minn 30 kg

3.6 mL

(90 mg)

2.4 mL

(60 mg)

2.4 mL

(60 mg)

30 kg u iktar

Iġbed il-

(125 mg)

3.2 mL

(80 mg)

3.2 mL

(80 mg)

 

kontenut

 

 

 

 

 

 

 

 

kollu

 

 

 

 

 

 

 

 

minn ġot-

 

 

 

 

 

 

 

 

tazza li

 

 

 

 

 

 

 

 

tħallat

 

 

 

 

 

 

 

 

fiha għal

 

 

 

 

 

 

 

 

ġos-

 

 

 

 

 

 

 

 

siringa

 

 

 

 

 

 

 

 

orali

 

 

 

 

 

 

 

 

(~5 mL)

 

 

 

 

 

 

 

L-effikaċja ta’ 125 mg trab għal suspensjoni orali għadha ma ġietx stabbilita fi tfal ta’ 12-il sena jew aktar. Għal adolexxenti ta’ età minn 12-17-il sena, EMEND huwa disponibbli bħala kapsuli li fihom 80 mg, jew 125 mg ta’ aprepitant.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ EMEND trab għal suspensjoni orali fi trabi ta’ taħt is-6 xhur jew li jiżnu inqas minn 6 kg ma ġewx determinati. Dejta mhux disponibbli.

Ġenerali

Id-dejta dwar l-effikaċja meta jingħata flimkien ma’ kortikosterojdi u antagonisti ta’ 5-HT3 oħrajn hija limitata. Għal aktar tagħrif dwar l-għoti flimkien ma’ kortikosterojdi, ara sezzjoni 4.5. Jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tal-prodotti mediċinali antagonisti ta’ 5-HT3 mogħtija flimkien miegħu.

Popolazzjonijet speċjali Sess

M’hemm bżonn ta’ ebda aġġustament fid-doża abbażi tas-sess (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament m'huwa meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment renali jew għal pazjenti li jinsabu fl-aħħar fażi tal-mard renali u li jkunu qegħdin jagħmlu ħemodijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament m'huwa meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku ħafif. Hemm data limitata dwar pazjenti b'indeboliment epatiku moderat u ma teżisti l-ebda data dwar pazjenti

b'indeboliment epatiku serju. Aprepitant għandu jintuża b’attenzjoni f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Is-suspensjoni orali tista’ tittieħed mal-ikel kif ukoll mhux mal-ikel.

Għal dettalji dwar il-preparazzjoni u l-għoti tas-suspensjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Għoti flimkien ma' pimozide, terfenadine, astemizole jew cisapride (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti b’indeboliment epatiku minn moderat sa sever

Hemm data limitata f'pazjenti li għandhom indeboliment epatiku moderat u m'hemmx data f'pazjenti li għandhom indeboliment epatiku serju. EMEND għandu jintuża b'attenzjoni f'dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Interazzjonijiet ta’ CYP3A4

EMEND għandu jintuża b'attenzjoni f'pazjenti li jieħdu, flimkien miegħu, sustanzi attivi li jittieħdu mill-ħalq li huma metabolizzati prinċipalment permezz tas-CYP3A4 u b’medda terapewtika dejqa, bħal cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati tal-alkalojdi ergot, fentanyl, u quinidine (ara sezzjoni 4.5). Barra minn hekk, l-għoti flimkien ma' irinotecan għandu jsir b'attenzjoni partikolari billi l-kombinazzjoni tista' tirriżulta f'żieda fit-tossiċità.

Għoti flimkien ma’ warfarin (substrat ta’ CYP2C9)

F’pazjenti fuq terapija kronika ta’ warfarin, il-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR - International Normalised Ratio) għandu jiġi ssorveljat b’attenzjoni waqt kura b’EMEND u għal 14-il jum wara kull kors ta’ 3 ijiem ta’ EMEND (ara sezzjoni 4.5).

Għoti flimkien ma’ kontraċettivi ormonali

L-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali għandha mnejn tkun imnaqqsa waqt u għal 28 jum wara l-għoti ta’ EMEND. Waqt kura b’EMEND u għal xaharejn wara l-aħħar doża ta’ EMEND għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn (ara sezzjoni 4.5).

Eċċipjenti

EMEND trab għal suspensjoni orali fih sucrose u lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fructose jew galactose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase, jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Aprepitant (125 mg/80 mg) huwa substrat, inibitur moderat, u jinduċi CYP3A4. Aprepitant jinduċi wkoll CYP2C9. Matul trattament b'EMEND, CYP3A4 huwa inibit. Wara t-tmiem tat-trattament, EMEND jikkawża induzzjoni ħafifa, li mhiex permanenti ta’ CYP2C9, CYP3A4 u glukorinidazzjoni. Aprepitant ma jidhirx li jinteraġġixxi mat-trasportatur ta’ P-glycoprotein, kif issuġġerit min-nuqqas ta’ interazzjoni ta’ aprepitant ma’ digoxin.

L-effett ta’ inibizzjoni CYP3A4 b’aprepitant fuq il-farmakokinetiċi ta' sustanzi attivi oħrajn

Inibizzjoni ta’ CYP3A4

Bħala inibitur moderat ta’ CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) jista’ jżid l-konċenterazzjonijiet fil- plażma ta’ sustanzi attivi oħra mogħtija flimkien, mill-ħalq li huma metabolizzati permezz ta’ CYP3A4. L-espożizzjoni totali ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija mill-ħalq tista’ tiżdied sa bejn wieħed u ieħor 3 darbiet aktar waqt kors ta’ 3 ijiem b’EMEND; l-effett ta’ aprepitant fuq

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija fil-vina huwa mistenni li jkun iċken. Emend ma għandux jintuża fl-istess ħin ma’ pimozide, terfenadine, astemizole, jew cisapride (ara sezzjoni 4.3). L-inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn aprepitant tista’ tirriżulta f’konċentrazzjonijiet għoljin ta’ plażma ta’ dawn is-sustanzi attivi u dan jista’ jikkawża reazzjonijiet serji jew ta’ theddida għall-ħajja. Hija rrikmandata li tingħata attenzjoni meta EMEND jingħata flimkien ma’ sustanzi attivi li jingħataw oralment li jiġu metabolizzati primarjament permezz ta' CYP3A4 u b’medda terapewtika dejqa, bħal cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamine, ergotamine, fentanyl, u quinidine (ara sezzjoni 4.4).

Kortikosterojdi

Dexamethasone: Id-doża ta' dexamethasone orali li ġeneralment tingħata għandha titnaqqas b'madwar 50 % meta mogħtija flimkien ma' kors ta' EMEND 125 mg/80 mg. Id-doża ta' dexamethasone fi provi kliniċi ta' nawseja u rimettar ikkaġunati minn kimoterapija ntagħżlet sabiex tagħmel tajjeb għall- interazzjonijiet tas-sustanzi attivi (ara sezzjoni 4.2). EMEND, meta mogħti bħala kors ta' 125 mg flimkien ma' dexamethasone orali f'doża ta' 20 mg f'Jum 1, u EMEND meta mogħti bħala 80 mg kuljum flimkien ma' 8 mg dexamethasone orali fil-Jiem 2 sa 5, żied l-AUC ta' dexamethasone, sottostrat ta' CYP3A4, bi 2.2 drabi fil-Jiem 1 u 5.

Methylprednisolone: Id-doża ta' methylprednisolone li ġeneralment tingħata ġol-vina għandha titnaqqas b'madwar 25 %, u d-doża ta' methylprednisolone li ġeneralment tingħata mill-ħalq għandha titnaqqas b'madwar 50 % meta tingħata flimkien ma' kors ta' EMEND 125 mg/80 mg. EMEND, meta mogħti bħala kors ta' 125 mg f'Jum 1 u 80 mg kuljum fil-Jiem 2 u 3, żied l-AUC ta' methylprednisolone, li hu sottostrat ta' CYP3A4, b'1.3 drabi f'Jum 1 u b' 2.5 drabi f'Jum 3, meta methylprednisolone ngħata flimkien miegħu, ġol-vina bħala 125 mg f'Jum 1 u oralment bħala 40 mg fil-Jiem 2 u 3.

Waqt trattament kontinwu b'methylprednisolone, l-AUC ta' methylprednisolone tista' tonqos aktar tard, fi żmien ġimagħtejn minn wara l-bidu tad-doża ta’ EMEND, minħabba l-effett induttiv ta' aprepitant fuq CYP3A4. Dan l-effett mistenni jkun aktar qawwi fuq methylprednisolone mogħti mill- ħalq.

Prodotti mediċinali kimoterapewtiċi

Fi studji farmakokinetiċi, EMEND, meta mogħti bħala reġimen ta’ 125 mg f’Jum 1 u 80 mg/kuljum f’Jiem 2 u 3, ma nfluwenzax il-farmakokinetiċi ta’ docetaxel mogħti fil-vina (b'mod intravenuż) f’Jum 1 jew ta’ vinorelbine mogħti ġol-vina f’Jum 1 u Jum 8. Minħabba li l-effett ta’ EMEND fuq il- farmakokinetiċi ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija mill-ħalq huwa ikbar mill-effett ta’ EMEND fuq il-farmakokinetiċi ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija ġol-vini, interazzjoni ma’ prodotti mediċinali kimoterapewtiċi metabolizzati prinċipalment jew parzjalment minn CYP3A4 (eż., etoposide, vinorelbine) ma tistax tiġi eskluża. Huwa rakkomandat li tingħata attenzjoni u jista' jkun hemm bżonn ta' monitoraġġ addizzjonali f'pazjenti li jirċievu prodotti mediċinali metabolizzati prinċipalment jew parzjalment minn CYP3A4 (ara sezzjoni 4.4). Każijiet ta’ newrotossiċità, reazzjoni avversa li tista’ sseħħ b’ifosfamide, ġew irrappurtati li seħħew wara t-tqegħid fis-suq wara li aprepitant ingħata flimkien ma’ ifosfamide.

Immunosuppressanti

Matul ir-reġimen CINV ta’ 3 ijiem, hija mistennija żieda moderata temporanja segwita minn tnaqqis ħafif fl-esponiment ta’ immunosuppressanti metabolizzati minn CYP3A4 (eż., cyclosporine, tacrolimus, everolimus u sirolimus). Minħabba ż-żmien qasir tar-reġimen ta’ 3 ijiem u l-bidliet limitati dipendenti fuq il-ħin fl-esponiment, tnaqqis fid-doża tal-immunosuppressant mhuwiex rakkomandat matul it-3 ijiem tal-għoti flimkien ma’ EMEND.

Midazolam

L-effetti potenzjali ta’ żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ midazolam fil-plażma jew benzodiazepines oħra metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (alprazolam, triazolam) għandhom jiġu kkunsiderati meta dawn il-prodotti mediċinali jingħataw flimkien ma’ EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND żied l-AUC ta’ midazolam, sottostrat sensittiv ta’ CYP3A4, bi 2.3 drabi f’Jum1 u bi 3.3 drabi f’Jum 5, meta ngħatat miegħu doża waħda ta’ 2mg midazolam fil-Jiem 1 u 5 ta’ kors ta’ EMEND 125 mg f’Jum 1 u 80 mg kuljum fil-Jiem 2 sa 5.

Fi studju ieħor fejn ingħata midazolam ġol-vina, EMEND ingħata bħala 125 mg f’Jum 1 u 80 mg kuljum fil-Jiem 2 u 3, u 2 mg midazolam ingħataw ġol-vina qabel l-għoti ta’ kors ta’ tlett ijiem ta’ EMEND u fil-Jiem 4, 8, u 15. EMEND żied l-AUC ta’ midazolam b’25 % f’Jum 4 u naqqas l-AUC ta’ midazolam b’19 % f’Jum 8 u b’4 % f’Jum 15. Dawn l-effetti ma tqiesux klinikament importanti.

Fit-tielet stħarriġ fejn midazolam ingħata mil-vina u mill-ħalq, EMEND ingħata bħala 125 mg f’Jum 1 u 80 mg kuljum fil-Jiem 2 u 3, flimkien ma’ 32 mg ondansetron f’Jum 1, 12 mg dexamethasone f’Jum 1 u 8 mg fil-Jiem 2-4. Din it-taħlita (jiġifieri EMEND, ondansetron u dexamethasone) naqqset l-AUC ta’ midazolam mill-ħalq b’16 % f’Jum 6, b’9 % f’Jum 8, b’7 % f’Jum 15 u bi 17 % f’Jum 22. Dawn l-effetti ma tqiesux klinikament importanti.

Sar studju addizzjonali fejn midazolam ingħata mill-vina flimkien ma’ EMEND. 2 mg midazolam ġol- vini ingħataw siegħa wara doża waħda orali ta' 125 mg EMEND. L-AUC ta' midazolam fil-plażma żdiedet b'darba u nofs. Dan l-effett ma tqiesx klinikament importanti.

Induzzjoni

Bħala induttur ħafif ta' CYP2C9, CYP3A4 u glukoronidazzjoni, aprepitant jista' jnaqqas il- konċentrazzjonijiet tal-plażma ta' sottostrati eliminati b'dawn il-modi fi żmien ġimagħtejn mill-bidu u t-tmiem tal-kura. Dan l-effett jista' biss jidher aktar ċar wara t-tmiem ta’ trattament ta’ 3 ijiem b'EMEND. Għal sottostrati ta' CYP2C9 u CYP3A4, l-induzzjoni mhiex permanenti, b'effett massimu milħuq 3-5 ijiem wara tmiem it-tlett ijiem trattament b'EMEND. M’hemmx dejta biżżejjed dwar l- effetti ta’ CYP2C8 u CYP2C19. L-effett jibqa' għal ftit jiem, imbagħad jibda jnaqqas bil-mod u jsir klinikament insinifikanti fi żmiem ġimagħtejn minn tmiem it-trattament b'EMEND. Tidher ukoll induzzjoni ħafifa ta' glucoronidazzjoni permezz ta’ 80mg 'aprepitant orali għal 7 ijiem. M'hemmx biżżejjed data dwar l-effetti fuq CYP2C8 u CYP2C19. Huwa rrakkomandat li tingħata attenzjoni meta warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, phenytoin jew sustanzi attivi oħrajn li huma magħrufin li huma metabolizzati permezz ta’ CYP2C9 jingħataw matul dan il-perijodu.

Warfarin

F'pazjenti li qegħdin fuq terapija kronika tal-warfarina, il-prothrombin time (INR) għandu jiġi sorveljat mill-qrib waqt it-trattament b'EMEND u għal ġimagħtejn wara kull kors ta' tlett ijiem ta' EMEND għal nawseja u rimettar ikkawżati mill-kimoterapija (ara sezzjoni 4.4). Meta doża waħda ta' 125 mg ta' EMEND ingħatat f'Jum 1 u 80 mg kuljum ingħataw fil-Jiem 2 u 3 f'individwi b'saħħithom li kienu stabbilizzati fuq terapija ta' warfarina kronika, ma kien hemm l-ebda effett ta' EMEND fuq l- AUC fil-plażma ta' warfarin R(+) jew S(-) stabbilita fil-Jum 3; madankollu, kien hemm tnaqqis ta'

34 % fil-konċentrazzjoni l-aktar baxxa ta' warfarin S(-) (sottostrat ta' CYP2C9) li kien akkumpanjat bi tnaqqis ta' 14 % f'INR 5 ijiem wara t-tmiem tal-kura b'EMEND.

Tolbutamide

Meta EMEND ngħata bħala 125 mg f’Jum 1 u 80 mg kuljum f’Jiem 2 u 3, naqqas l-AUC ta’ tolbutamide (sottostrat ta’ CYP2C9) bi 23 % f’Jum 4, 28 % f’Jum 8, u 15 % f’Jum 15, meta doża waħda ta’ 500 mg tolbutamide ngħatat oralment qabel l-għoti ta’ kors ta’ tlett ijiem ta’ EMEND u fil- Jiem 4, 8 u 15.

Kontraċettivi ormonali

L-effikaċja tal-kontraċettivi ormonali tista’ titnaqqas waqt u għal 28 jum wara l-għoti ta' EMEND. Waqt it-trattament b'EMEND u għal xahrejn wara l-aħħar doża ta' EMEND għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn.

Fi studju kliniku ieħor, ingħataw dożi waħdanin ta’ kontraċettiv orali li fih ethinyl estradiol u norethindrone, f’Jiem 1 sa 21 flimkien ma’ EMEND, mogħti bħala kors ta’ 125 mg f’Jum 8 u 80 mg kuljum f’Jiem 9 u 10 ma' ondansetron 32 mg IV f'Jum 8 u dexamthasome orali mogħti bħala 12 mg f'Jum 8 u 8 mg kuljum fil-Jiem 9, 10 u 11. F’dan l-istudju matul il-jiem 9 sa 21, kien hemm sa 64 %

tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ ethinyl estradiol u sa 60 % tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ norethindrone.

Antagonisti ta’ 5-HT3

Fi studji ta’ interazzjonijiet kliniċi, aprepitant ma kellux effetti klinikament importanti fuq il- farmakokinetiċi ta’ ondansetron, granisetron, jew hydrodolasetron (il-metabolit attiv ta’ dolasetron).

Effett ta' prodotti mediċinali oħrajn fuq il-farmakokinetiċi ta' aprepitant

L-għoti fl-istess ħin ta' EMEND ma' sustanzi attivi li jimpedixxu l-attività ta’ CYP3A4 (eż., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone u inibituri tal-protease) għandu jsir b'kawtela billi flimkien dawn huma mistennija li jirriżultaw f'konċentrazzjonijiet bosta drabi ogħla ta' aprepitant fil-plażma (ara s-sezzjoni 4.4).

L-għoti fl-istess ħin ta' EMEND ma' sustanzi attivi li jinduċu b'mod qawwi l-attività ta’ CYP3A4 (eż., rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) għandu jiġi evitat billi flimkien jirriżultaw fi tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta' aprepitant fil-plażma li jistgħu jirriżultaw fi tnaqqis fl-effikaċja ta’ EMEND. L-għoti ta' EMEND flimkien ma' St. John’s wort mhuwiex rakkomandat.

Ketoconazole

Meta doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant ingħatat f’Jum 5 ta’ kors ta’ 10 tijiem ta’ 400 mg kuljum ta’ ketoconazole, impeditur qawwi ta’ CYP3A4, l-AUC ta’ aprepitant żdiedet bejn wieħed u ieħor b’ ħames darbiet u l-half-life terminali medja żdiedet bejn wieħed u ieħor bi 3 darbiet.

Rifampicin

Meta doża waħda ta’ 375 mg ta’ aprepitant ingħatat f’Jum 9 ta’ kors ta’ 14-il jum ta’ 600 mg kuljum ta’ rifampicin,li jinduċi b’mod qawwi CYP3A4, l-AUC ta’ aprepitant naqset b’91 % u l-half-life terminali medja naqset b'68 %.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

L-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali tista’ titnaqqas matul u għal 28 jum wara l-għoti ta’ EMEND. Waqt kura b’EMEND u għal xahrejn wara l-aħħar doża ta’ EMEND għandhom jintużaw metodi alternattivi ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni bħala sostenn (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Tqala

Għal aprepitant m’hemmx dejta klinika disponibbli dwar tqaliet esposti. Il-potenzjal ta' aprepitant għal tossiċità fis-sistema riproduttiva għadu ma ġiex ikkaratterizzat kompletament, minħabba li l-livelli ta' esponiment ogħla mil-livell ta' esponiment terapewtiku fil-bniedem fid-doża ta' 125 mg/80 mg ma setgħux jintlaħqu fl-istudji bl-annimali. Dawn l-istudji ma urew l-ebda indikazzjoni ta’ effetti ta’ ħsara diretta jew indiretta fir-rigward tat-tqala, żvilupp tal-embriju/fetu, it-twelid u l-iżvilupp ta’ wara t- twelid (ara sezzjoni 5.3). L-effetti potenzjali fuq ir-riproduzzjoni ta' alterazzjonijiet fir-regolazzjoni ta' newrokinin m'humiex magħrufa.

Treddigħ

Aprepitant joħroġ fil-ħalib ta' firien li jreddgħu. Mhux magħruf jekk aprepitant jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem; għalhekk, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt trattament b’EMEND.

Fertilità

Il-potenzjal ta’ effetti ta’ aprepitant fuq il-fertilità ma ġiex ikkaratterizzat kompletament minħabba li livelli ta’ esponiment ogħla mill-esponiment terapewtiku fil-bniedem ma setgħux jintlaħqu fi studji fuq annimali. Dawn l-istudji dwar il-fertilità ma jindikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti rigward it- tgħammir, fertilità, żvilupp tal-embriju/fetu, jew għadd u motilità tal-isperma (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

EMEND jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq rota u tħaddem magni. Sturdament u għeja jistgħu jseħħu wara l-għoti ta’ EMEND (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta' aprepitant ġie evalwat f'madwar 6,500 adult f’aktar minn 50 studju u 184 tfal u adolexxenti f’2 provi kliniċi pivitali fit-tfal.

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni rrappurtati b’inċidenza akbar f'adulti trattati bil-kors ta' aprepitant milli bit-terapija standard, f'pazjenti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika Ħafna (HEC) kienu: sulluzzu (4.6 % kontra 2.9 %), żieda fl-alanine aminotransferase (ALT) (2.8 % kontra 1.1 %), dispepsja (2.6 % kontra 2.0 %), stitikezza (2.4 % kontra 2.0 %), uġigħ ta' ras (2.0 % kontra 1.8 %), u tnaqqis fl-aptit (2.0 % kontra 0.5 %). L-aktar reazzjoni avversa komuni rrapportata f'inċidenza akbar f'pazjenti ttrattati bil-kors ta' aprepitant milli bit-terapija standard f'pazjenti adulti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika b’mod Moderat (MEC) kienet l-għeja (1.4 % kontra 0.9 %).

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni rrappurtati b’inċidenza akbar f'pazjenti pedjatriċi trattati bil- kors ta' aprepitant milli bil-kors ta’ kontroll waqt li kienu qed jirċievu kimoterapija emetoġenika kontra l-kanċer kienu sulluzzu (3.3 % versus 0.0 %) u fwawar (1.1 % versus 0.0 %).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew osservati f’analiżi miġbura tal-istudji HEC u MEC b’inċidenza akbar b’aprepitant minn b'terapija standard jew waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-kategoriji ta’ frekwenza mogħtija fit-tabella huma bbażati fuq l-istudji fl-adulti; il-frekwenzi osservati fl-istudji pedjatriċi kienu simili jew kienu inqas, ħlief jekk dawn qed jintwerew fit-tabella. Xi wħud mill-ADRs inqas komuni fil-popolazzjoni adulta ma kinux osservati fl-istudji pedjatriċi.

Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Klassi tas-sistemi u tal-organi

Reazzjoni Avversa

Frekwenza

Infezzjonijiet u

kandidajażi, infezzjoni ta’ staphylococcus

rari

infestazzjonijiet

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

newtropenja bid-deni, anemija

mhux komuni

sistema limfatika

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż

mhux

 

reazzjonijiet anafilattiċi

magħrufa

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

tnaqqis fl-aptit

komuni

nutrizzjoni

polidipsija

rari

Disturbi psikjatriċi

ansjetà

mhux komuni

 

diżorjentament, burdata ewforika

rari

Disturbi fis-sistema nervuża

uġigħ ta' ras

komuni

 

sturdament, ħedla tan-ngħas

mhux komuni

 

disturbikonoxxittiv, letarġija, disgewżja

rari

Disturbi fl-għajnejn

konġuntivite

rari

Disturbi fil-widnejn u fis-

tinnite

rari

sistema labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

palpitazzjonijiet

mhux komuni

 

bradikardija, disturb kardjovaskulari

rari

Disturbi vaskulari

fawra ta’ sħana/fawra

mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

sulluzzu

komuni

medjastinali

uġigħ fil-ħalq u fil-farinġi, għatis, sogħla, taqtir

rari

 

min-naħa ta’ wara tal-imnieħer, irritazzjoni fil-

 

 

griżmejn

 

Disturbi gastrointestinali

stitikezza, dispepsja

komuni

 

tifwiq, nawsja, rimettar, mard ta' rifluss

mhux komuni

 

gastroesofagali, uġigħ addominali, ħalq niexef,

 

 

gass

 

 

perforazzjoni ta’ ulċera duwodenali, stomatite,

rari

 

nefħa fl-addome, ippurgar iebes, kolite

 

 

newtropenika

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

raxx, akne

mhux komuni

ta’ taħt il-ġilda

reazzjoni ta’ fotosensittività, għaraq eċċessiv,

rari

 

ġilda żejtnija, ferita fil-ġilda, raxx bil-ħakk,

 

 

sindrome ta’ Stevens-Johnson/nekroliżi tossika

 

 

tal-epidermide

 

 

ħakk, urtikarja

mhux

 

 

magħrufa

Disturbi muskolu-skeletriċi u

dgħufija fil-muskoli, spażmi fil-muskoli

rari

tat-tessuti konnettivi

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

disurja

mhux komuni

urinarja

pollakjurja

rari

Disturbi ġenerali u

għeja

komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn

astenja, telqa tal-ġisem

mhux komuni

jingħata

edima, skumdità fis-sider, disturb fil-mixi

rari

Investigazzjonijiet

żjieda f’ALT

komuni

 

żjieda f’AST, żjieda f’alkaline phosphatase fid-

mhux komuni

 

demm

 

 

awrina pożittiva għaċ-ċelluli ħomor tad-demm,

rari

 

tnaqqis fis-sodium fid-demm, tnaqqis fil-piż,

 

 

tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili, preżenza ta’

 

 

glucose fl-awrina, żjieda fit-tneħħija tal-awrina

 

†In-nawsja u r-rimettar kienu parametri tal-effikaċja fl-ewwel 5 ijiem wara t-trattament bil-kimoterapija u ġew irrapportati biss bħala esperjenzi avversi wara.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Il-profili tar-reazzjonijiet avversi fl-adulti fl-estensjoni Multiple-Cycle tal-istudji ta’ HEC u MEC sa 6 ċikli addizzjonali ta' kimoterapija kienu ġeneralment simili għal dawk osservati f'Ċiklu 1.

Fi studju kliniku ieħor ikkontrollat b’mod attiv fuq 1,169 pazjent li kienu qed jirċievu aprepitant u HEC, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi ġeneralment kien simili għal dak li deher fl-istudji HEC oħra b’aprepitant.

Reazzjonijiet avversi addizzjonali ġew osservati f'pazjenti adulti ttrattati b'aprepitant għal nawseja u remettar (PONV) ta' wara l-operazzjoni u f'inċidenza akbar milli b'ondansetron: uġigħ fil-parti ta' fuq tal-addome, ħsejjes anormali fil-musrana, stitikezza*, disartrija, dispneja, ipoestesja, insomnja, mijożi, nawseja, disturbi fis-seni, skonfort fl-istonku, sub-ileus*, tnaqqis fl-akutezza tal-vista, tħarħir.

*Irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu doża ogħla ta’ aprepitant

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

F’każ ta’ doża eċċessiva, EMEND għandu jitwaqqaf u għandu jiġi pprovdut trattament ġenerali ta’ appoġġ u monitoraġġ. Minħabba l-attività antiemetika ta’ aprepitant, rimettar imqanqal minn prodott mediċinali jista’ ma jkunx effettiv.

Aprepitant ma jistax jiġi eliminat bil-ħemodijalisi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Anti-emetiċi u mediċini ta’ kontra t-tqallih, Kodiċi ATC: A04AD12

Aprepitant huwa antagonist selettiv b’affinità għolja għar-riċetturi tas-sustanza P newrokinina 1 (NK1) tal-bniedem.

Kors ta’ 3 ijiem ta’ aprepitant fl-adulti

F'żewġ studji b'mod każwali u double-blind li kienu jkopru total ta' 1,094 pazjent adult li kienu qed jirċievu l-kimoterapija li kienet tinkludi cisplatin 70 mg/m2, aprepitant flimkien ma' kors ta’ ondansetron/dexamethasone (ara sezzjoni 4.2) ġie mqabbel ma' kors standard (plaċebo flimkien ma' 32 mg ondansetron ġol-vina li ngħata f'Jum 1 flimkien ma' dexamethasone 20 mg mogħti mill-ħalq f'Jum 1 u 8 mg mogħtija darbtejn kuljum fil-Jiem 2 sa 4). Għalkemm fi provi kliniċi ntużat doża ta’ 32 mg ta’ ondansetron fil-vina, din m’għadhiex id-doża rrakkomandata. Ara t-tagħrif dwar il-prodott tal-antagonista ta’ 5-HT3 magħżul, għal informazzjoni xierqa dwar l-għoti tad-doża.

L-effikaċja kienet ibbażata fuq evalwazzjoni tal-miżura komposta li ġejja: rispons sħiħ (imfisser bħala mingħajr episodji emetiċi u l-ebda użu ta' terapija ta' salvataġġ) prinċipalment waqt Ċiklu 1. Ir-riżultati ġew evalwati għal kull studju individwali u għaż-żewġ studji kkombinati.

Sommarju tar-riżultati ewlenin tal-istudju mill-analiżi kombinata hija murija fit-Tabella 1.

Tabella 1

Perċentwal ta' pazjenti adulti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Ferm Emetoġenika li jirrispondu skont il-grupp u fażi ta' kura — Ċiklu 1

 

Kors ta'

Terapija

 

Differenzi*

 

aprepitant

standard

 

 

MIŻURI KOMPOSTI

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

Rispons sħiħ (l-ebda emesi u l-ebda terapija ta' salvataġġ)

Globali (0-120 siegħa)

67.7

47.8

19.9

(14.0, 25.8)

0-24 siegħa

86.0

73.2

12.7

(7.9, 17.6)

25-120 siegħa

71.5

51.2

20.3

(14.5, 26.1)

MIŻURI INDIVIDWALI

L-ebda emesi (l-ebda każ ta' emesi minkejja l-użu ta' terapija ta' salvataġġ)

Globali (0-120 siegħa)

71.9

49.7

22.2

(16.4, 28.0)

0-24 siegħa

86.8

74.0

12.7

(8.0, 17.5)

25-120 siegħa

76.2

53.5

22.6

(17.0, 28.2)

L-ebda nawsja sinifikanti (massimu ta' VAS < 25 mm fuq skala ta'

 

 

0-100 mm)

 

 

 

 

Globali (0-120 siegħa)

72.1

64.9

7.2

(1.6, 12.8)

25-120 siegħa

74.0

66.9

7.1

(1.5, 12.6)

* L-intervalli ta' kunfidenza ġew ikkalkulati mingħajr ebda aġġustament għall-ġeneru tal-persuna u għal kimoterapija li kienet qed tingħata fl-istess ħin, li kienu inklużi fl-analiżi primarja tal-odds ratios u mudelli loġistiċi.

Pazjent wieħed fuq kors ta’ Aprepitant kellu dejta biss fil-fażi akuta u kien eskluż mill-analiżi globali u ta’ fażi mdewma; pazjent wieħed fuq kors Standard kellu dejta biss fil-fażi mdewma u kien eskluż mill-analiżi globali u ta’ fażi akuta.

Il-ħin stmat għall-ewwel emesi fl-analiżi kkombinata hu muri bil-Kaplan-Meier plot f'Figura 1.

Figura 1

Perċentwal ta' pazjenti adulti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Ferm Emetoġenika li jibqgħu mingħajr emesi maż-żmien – Ċiklu 1

Percentwal ta’ Pazjenti

100%

Kors ta’ Aprepitant (N=520)

 

Terapija standard (N=523)

90%

80%

70%

60%

50%

40%

0 0

Emesi 869 52-54 A1 Lulju 25, 2002

Hin (sighat)

Statistikament, ġew osservati differenzi sinifikanti fl-effikaċja f'kull wieħed miż-żewġ studji.

Fl-istess 2 studji kliniċi, 851 pazjent adult komplew fl-estensjoni taċ-Ċiklu-Multiplu għal sa 5 ċikli ta’ kimoterapija addizzjonali. Apparentament, l-effikaċja tal-kors ta’ aprepitant inżammet matul iċ-ċikli kollha.

Fi stħarriġ double-blind, b'mod każwali, f’total ta’ 866 pazjent adult (864 mara, 2 irġiel) li kienu qed jingħataw il-kimoterapija li nkludiet cyclophosphamide 750-1,500 mg/m2; jew cyclophosphamide 500-1,500 mg/m2 u doxorubicin (< 60 mg/m2) jew epirubicin (< 100 mg/m2), aprepitant flimkien ma’ kors ta’ ondansetron/dexamethasone (ara sezzjoni 4.2) tqabbel ma’ terapija standard (plaċebo u 8 mg ondansetron oralment (darbtejn f’Jum 1, u kull 12-il siegħa f’Jiem 2 u 3) flimkien ma’ 20 mg dexamethasone oralment f’Jum 1).

L-effikaċja kienet ibbażata fuq evalwazzjoni tal-miżura komposta li ġejja: rispons sħiħ (imfisser bħala mingħajr episodji emetiċi u l-ebda użu ta' terapija ta' salvataġġ) prinċipalment waqt Ċiklu 1.

Sommarju tar-riżultati ewlenin tal-istudju hija murija fit-Tabella 2.

Tabella 2

Perċentwali ta' pazjenti adulti li jirrispondu skont il-grupp u fażi ta' kura — Ċiklu 1 Kimoterapija Moderatament Emetoġenika

 

Kors ta'

Terapija

 

Differenzi*

 

aprepitant

standard

 

 

MIŻURI KOMPOSTI

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(95 % CI)

 

 

 

Rispons sħiħ (l-ebda emesi u l-ebda terapija ta' salvataġġ)

 

 

Globali (0-120 siegħa)

50.8

42.5

8.3

(1.6, 15.0)

0-24 siegħa

75.7

69.0

6.7

(0.7, 12.7)

25-120 siegħa

55.4

49.1

6.3

(-0.4, 13.0)

MIŻURI INDIVIDWALI

L-ebda emesi (l-ebda każ ta' emesi minkejja l-użu ta' terapija ta' salvataġġ)

Globali (0-120 siegħa)

75.7

58.7

17.0

(10.8, 23.2)

0-24 siegħa

87.5

77.3

10.2

(5.1, 15.3)

25-120 siegħa

80.8

69.1

11.7

(5.9, 17.5)

L-ebda nawsja sinifikanti (massimu ta' VAS < 25 mm fuq skala ta'

 

 

0-100 mm)

 

 

 

 

Globali (0-120 siegħa)

60.9

55.7

5.3

(-1.3, 11.9)

0-24 siegħa

79.5

78.3

1.3

(-4.2, 6.8)

25-120 siegħa

65.3

61.5

3.9

(-2.6, 10.3)

* L-intervalli ta' kunfidenza ġew ikkalkulati bla ebda aġġustament għall-kategorija t'età (< 55 sena, ≥ 55 sena) u għall-grupp tal-investigatur, li kienu inklużi fl-analiżi primarja tal-odds ratios u mudelli loġistiċi.

† Pazjent wieħed fuq kors ta’ Aprepitant kellu dejta biss fil-fażi akuta u kien eskluż mill-analiżi globali u ta’ fażi mdewma.

Fl-istess studju kliniku, 744 pazjent adult komplew fl-estensjoni taċ-Ċiklu-Multiplu għal sa 3 ċikli ta’ kimoterapija addizzjonali. Apparentament, l-effikaċja tal-kors inżammet matul iċ-ċikli kollha.

Fit-tieni studju kliniku, multiċentriku, randomised, double-blind, fi gruppi paralleli, ir-reġimen ta’ aprepitant tqabbel ma’ kura standard f’848 pazjent adult (652 mara, 196 raġel) li kienu qed jingħataw reġimen ta’ kimoterapija li kien jinkludi kwalunkwe doża għal ġol-vini ta’ oxaliplatin, carboplatin, epirubicin, idarubicin, ifosfamide, irinotecan, daunorubicin, doxorubicin; cyclophosphamide għal ġol- vini (< 1,500 mg/m2); jew cytarabine għal ġol-vini (> 1 g/m2). Pazjenti li kienu qed jirċievu r-reġimen ta’ aprepitant kienu qed jirċievu kimoterapija għal diversi tipi ta’ tumuri li kienu jinkludu 52 % b’kanċer tas-sider, 21 % b’tumuri gastrointestinali li jinkludu kanċer tal-musrana l-kbira u r-rektum, 13 % b’kanċer tal-pulmun u 6 % b’tumuri ġinekoloġiċi. Ir-reġimen ta’ aprepitant flimkien mar- reġimen ta’ ondansetron/dexamethasone (ara sezzjoni 4.2) tqabbel ma’ kura standard (plaċebo

flimkien ma’ ondansetron 8 mg mill-ħalq (darbtejn fil-Jum 1, u kull 12-il siegħa fil-Jiem 2 u 3) flimkien ma’ dexamethasone 20 mg mill-ħalq fil-Jum 1).

L-effikaċja kienet ibbażata fuq l-istima tal-punti primarji u l-punti sekondarji importanti fil-mira li ġejjin: L-ebda rimettar fil-perjodu globali (minn 0 sa 120 siegħa wara l-kimoterapija), stima tas-sigurtà u t-tollerabilità tar-reġimen ta’ aprepitant għal nawsja u rimettar ikkawżati minn kimoterapija (CINV - chemotherapy induced nausea and vomiting), u r-rispons sħiħ (iddefinit bħala l-ebda rimettar u l-ebda użu ta’ kura ta’ salvataġġ) fil-perjodu globali (minn 0 sa 120 siegħa wara l-kimoterapija). Flimkien ma’ dan, l-ebda nawsja sinifikanti fil-perjodu globali (minn 0 sa 120 siegħa wara l-kimoterapija) kienet stmata bħala punt aħħari esplorattiv, u fil-fażijiet akuti u mdewma bħala analiżi post-hoc.

Sommarju tar-riżultati importanti tal-istudju qed jintwera f’Tabella 3.

Tabella 3

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li qed jirrispondu skont il-grupp ta’ kura u l-fażi għall-Istudju 2 – Ċiklu 1

Kimoterapija Moderatament Emetoġenika

 

Ir-reġimen

Kura

Differenzi*

 

ta’

standard

 

 

 

aprepitant

(N= 406)

 

 

 

(N= 425)

%

%

(95 % CI)

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispons sħiħ (l-ebda emesi u l-ebda terapija ta’ slavataġġ)

 

 

Globalment (0-120 siegħa)

68.7

56.3

12.4

(5.9, 18.9)

0-24 siegħa

89.2

80.3

8.9

(4.0, 13.8)

25-120 siegħa

70.8

60.9

9.9

(3.5, 16.3)

L-ebda emesi (l-ebda episodji ta’ emesi mingħajr ma jingħata kas tal-użu tal-

 

kura ta’ salvataġġ)

 

 

 

 

Globalment (0-120 siegħa)

76.2

62.1

14.1

(7.9, 20.3)

0-24 siegħa

92.0

83.7

8.3

(3.9, 12.7)

25-120 siegħa

77.9

66.8

11.1

(5.1, 17.1)

L-ebda nawsja sinifikanti (VAS massimu < 25 mm fuq skala minn 0-100 mm)

 

Globalment (0-120 siegħa)

73.6

66.4

7.2

(1.0, 13.4)

0-24 siegħa

90.9

86.3

4.6

(0.2, 9.0)

25-120 siegħa

74.9

69.5

5.4

(-0.7, 11.5)

*L-intervalli ta’ kunfidenza kienu kkalkulati mingħajr l-ebda aġġustament għas-sess u r-reġjun, li kienu inklużi fl-analiżi primarja bl-użu ta’ mudelli loġistiċi.

Il-benefiċċju ta’ kura mħallta b’aprepitant fil-popolazzjoni kollha tal-istudju kien il-biċċa l-kbira mmexxi mir-riżultati osservati f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati tajjeb bl-iskeda ta’ kura standard bħal fin-nisa, minkejja l-fatt li r-riżultati kienu b’mod numeriku aħjar mingħajr ma ngħata kas tal-età, tat-tip ta’ tumur jew tas-sess. Rispons sħiħ għall-iskeda ta’ kura b’aprepitant u t-terapija standard, rispettivament, inkiseb f’209/324 (65 %) u 161/320 (50 %) fin-nisa u f’83/101 (82 %) u 68/87 (78 %) tal-irġiel.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju kliniku, ikkontrollat b’kumparatur attiv, fejn la l-pazjenti li ntagħżlu b’mod arbitrarju u lanqas l-investigaturi ma kienu jafu liema sustanza qed tintuża, li kien jinkludi 302 itfal u adolexxenti (ta’ età minn 6 xhur sa 17-il sena) li kienu qed jirċievu kimoterapija emetoġenika b’mod moderat jew emetoġenika ħafna, il-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant tqabbel mal-kors terapewtiku ta’ trattament ta’ kontroll biex jiġi evitat CINV. L-effikaċja tal-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant ġiet ivvalutata f’ċiklu wieħed (Ċiklu 1). Il-pazjenti kellhom l-opportunità` li jkunu jafu li huma qed jirċievu aprepitant fiċ-ċikli li kien imiss (Ċikli 2-6 Mhux Obbligatorji); madankollu l- effikaċja ma ġietx stmata f’dawn iċ-ċikli mhux obbligatorji. Il-kors terapewtiku ta’ trattament

b’aprepitant għal adolexxenti ta’ età minn 12 sa 17- il sena (n=47) kien jikkonsisti f’għoti ta’ kapsuli EMEND 125 mg mill-ħalq f’Jum 1 u 80 mg/jum fil-Jiem 2 u 3 flimkien ma’ ondansetron f’Jum 1. Il- kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant għal tfal ta’ età minn 6 xhur sa inqas minn 12-il sena (n=105) kien jikkonsisti fi trab għal susupensjoni orali ta’ EMEND 3.0 mg/kg (sa 125 mg) mill-ħalq f’Jum 1 u 2.0 mg/kg (sa 80 mg) mill-ħalq fil-Jiem 2 u 3 flimkien ma’ ondansetron f’Jum 1. Il-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll fl-adolexxenti ta’ età minn 12 sa 17-il sena (n=48) u tfal ta’ età minn 6 xhur sa inqas minn 12-il sena (n=102) kien jikkonsisti fi plaċebo għal aprepitant fil-Jiem 1, 2 u 3 flimkien ma’ ondansetron f’Jum 1. EMEND jew plaċebo u ondansetron ingħataw siegħa u

30 minuta qabel il-bidu tal-kimoterapija, rispettivament. Dexamethasone fil-vini tħalla jintuża bħala parti mill-kors ta’ trattament antiemetiku għal pazjenti pedjatriċi fiż-żewġ gruppi ta’ etajiet, skont id- diskrezzjoni tat-tabib. Kien meħtieġ tnaqqis fid-doża (50 %) ta’ dexamethasone għal pazjenti pedjatriċi li kienu qed jirċievu aprepitant. Ma kienx meħtieġ tnaqqis fid-doża ta’ pazjenti pedjatriċi li kienu qed jirċievu il-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll. Mill-pazjenti pedjatriċi, 29 % fil-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant u 28 % fil-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll użaw dexamethasone bħala parti mill-kors terapewtiku ta’ trattament f’Ċiklu 1.

L-attività antiemetika ta’ EMEND ġiet ivvalutata fuq perjodu ta’ 5 ijiem (120 siegħa) wara l-bidu tal- kimoterapija f’Jum 1. L-iskop finali primarju kien rispons sħiħ fil-fażi ttardjata (25 sa 120 siegħa mill- bidu tal-kimoterapija) f’Ċiklu 1. Sommarju tar-riżultati prinċipali tal-istudju qed jintwerew

f’Tabella 4.

Tabella 4

Numru (%) ta’ pazjenti pedjatriċi b’rispons sħiħ u bl-ebda rimettar skont il-grupp ta’ trattament u l- fażi – Ċiklu 1 (Popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata)

 

Kors terapewtiku ta’

Kors terapewtiku

 

trattament b’aprepitant

ta’ trattament

 

n/m (%)

b’kontroll

 

 

n/m (%)

SKOP FINALI PRIMARJU

 

 

Rispons sħiħ * – Fażi ttardjata

77/152 (50.7)

39/150 (26.0)

SKOPIJIET FINALI OĦRA SPEĊIFIKATI MINN QABEL

 

Rispons sħiħ* – Fażi akuta

101/152 (66.4)

78/150 (52.0)

Rispons sħiħ* – Fażi totali

61/152 (40.1)

30/150 (20.0)

L-ebda rimettar§ – Fażi totali

71/152 (46.7)

32/150 (21.3)

*Rispons sħiħ = L-ebda rimettar jew tqalligħ jew sforz biex tirremetti u l-ebda użu ta’ mediċini li jeħilsuk minn dan.

p < 0.01 meta mqabbel mal-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll

p < 0.05 meta mqabbel mal-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll §L-ebda rimettar = L-ebda rimettar jew tqalligħ jew sforz biex tirremetti

n/m = Numru ta’ pazjenti bir-rispons mixtieq/numru ta’ pazjenti inklużi fil-punt ta’ żmien. Fażi akuta: 0 sa 24 siegħa mill-bidu tal-kimoterapija.

Fażi ttardjata: 25 sa 120 siegħa mill-bidu tal-kimoterapija. Fażi totali: 0 sa 120 siegħa mill-bidu tal-kimoterapija.

Il-ħin stmat sal-ewwel rimettar mill-bidu tat-trattament b’kimoterapija kien itwal bil-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant (il-ħin medjan stmat sal-ewwel rimettar kien ta’ 94.5 sigħat) meta mqabbel mal-grupp tal-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll (il-ħin medjan stmat sal-ewwel rimettar kien ta’ 26.0 siegħa) kif muri fil-kurvi Kaplan-Meier f’Figura 2.

Figura 2

Ħin sal-ewwel episodju ta’ rimettar minn meta jibda l-għoti tal-kimoterapija - pazjenti pedjatriċi fil- fażi totali-Ċiklu 1 (Popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata)

Analiżi tal-effikaċja fis-sottopopolazzjonijiet f’Ċiklu 1 uriet li, irrispettivament mill-kategorija tal-età, is-sess tal-persuna, l-użu ta’ dexamethasone għal profilassi kontra r-rimettar, u l-emetoġeniċità tal- kimoterapija, il-kors terapewtiku ta’ trattament b’aprepitant ipprovda kontroll aħjar mill-kors terapewtiku ta’ trattament b’kontroll f’dak li għandu x’jaqsam mal-iskopijiet finali ta’ rispons sħiħ.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Aprepitant juri farmakokinetika mhux lineari. Kemm ir-rata ta' eliminazzjoni kif ukoll il- bijodisponibilità assoluta jonqsu meta tiżdied d-doża.

Assorbiment

Il-biodisponibilità orali assoluta medja ta’ aprepitant hija 67 % għall-kapsula ta’ 80 mg u 59 % għall- kapsula ta’ 125 mg. Il-konċentrazzjoni massima medja fil-plażma (Cmax) ta’ aprepitant seħħet bejn wieħed u ieħor fir-4 siegħa (tmax). Amministrazzjoni orali tal-kapsula b'kolazzjon standard ta' madwar 800 Kcal irriżulta f'żieda ta' 40 % fl-AUC ta' aprepitant. Din iż-żieda m'hiex meqjusa klinikament rilevanti.

Il-farmakokinetiċi ta' aprepitant m'humiex lineari fil-firxa kollha tad-doża klinika. F'adulti żgħar b'saħħithom, iż-żieda fl-AUC0- kienet ta' 26 % ogħla mid-doża proporzjonali ta' bejn 80 mg u 125 mg ta' dożi waħdenin mogħtija wara li jkunu kielu.

Wara l-għoti mill-ħalq ta' doża waħda ta' 125 mg ta' EMEND f'Jum 1u 80 mg darba kuljum fil-Jiem 2

u 3, l-AUC0-24hr (medja±SD) kienet ta' 19.6 ± 2.5 µg siegħa/mL u 21.2 ± 6.3 µg siegħa/mL fil-Jiem 1 u 3, rispettivament. Cmax kien 1.6 ± 0.36 µg/mL u 1.4 ± 0.22 µg/mL f'Jiem 1 u 3, rispettivament.

Distribuzzjoni

Aprepitant jintrabat b’mod qawwi mal-proteini, b’medja ta’ 97 % Fil-bnedmin, il-medja ġeometrika tal-volum apparenti tad-distribuzzjoni fi stat fiss (Vdss) huwa bejn wieħed u ieħor 66 L.

Bijotransformazzjoni

Aprepitant jgħaddi minn metaboliżmu estensiv. F'adulti żgħar b'saħħithom aprepitant huwa responsabbli għal bejn wieħed u ieħor 19 % tar-radjoattività fil-plażma fuq perijodu ta’ 72 siegħa wara l-għoti mill-vina ta’ doża waħda ta’ 100 mg ta’ [14C]-fosaprepitant, promediċina għal aprepitant, li tindika l-preżenza sostanzjali ta’ metaboliti fil-plażma. Tnax-il metabolit ta’ aprepitant ġew identifikati fil-plażma umana. Il-metaboliżmu ta’ aprepitant iseħħ fil-parti l-kbira permezz ta’ ossidazzjoni fiċ- ċirku morpholine u s-side chains tiegħu u l-metaboliti li rriżultaw kienu biss ta’ attività dgħajfa. Studji in vitro bl-użu ta’ mikrosomi tal-fwied umani ndikaw li aprepitant huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ CYP3A4 u potenzjalment b’kontribuzzjoni minuri permezz ta’ CYP1A2 u CYP2C19.

Eliminazzjoni

Aprepitant ma jiġix eliminat mhux mibdul fl-awrina. Il-metaboliti jiġu eliminati fl-awrina u permezz ta’ eliminazzjoni biljarja fl-ippurgar. Wara l-għoti mill-vina ta’ doża waħda ta’ 100 -mg ta’ [14C]-fosaprepitant, promediċina għal aprepitant f’individwi b’saħħithom, 57 % tar-radjoattività ġiet irkuprata fl-awrina u 45 % fl-ippurgar.

Ir-rata tal-eliminazzjoni ta’ aprepitant fil-plażma hija dipendenti fuq id-doża, tonqos maż-żieda fid- doża u tvarja minn bejn wieħed u ieħor 60 sa 72 mL/min fil-limiti tad-doża terapewtika. Il-half-life terminali kienet bejn 9 u 13-il siegħa, bejn wieħed u ieħor.

Farmakokinetiċi f'popolazzjonijiet speċjali

Ġeneru: Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 125 mg ta’ aprepitant, is-Cmax għal aprepitant huwa 16 % ogħla fin-nisa meta mqabbel mal-irġiel. Il-half-life ta’ aprepitant hija 25 % aktar baxxa fin-nisa meta mqabbel mal-irġiel u t-tmax tiegħu jseħħ bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin Dawn id-differenzi m'humiex meqjusin klinikament sinifikattivi. L-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND ma huwa meħtieġ fuq il-bażi tal-ġeneru.

Indeboliment epatiku: Indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh klassi A) ma jaffettwax il- farmakokinetika ta’ aprepitant sa punt klinikament rilevanti. L-ebda aġġustament m'huwa meħtieġ għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku ħafif. Ma jistgħux isiru konklużjonijiet dwar l- influwenza ta’ indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh klassi B) fuq il-farmakokinetiċi ta’ aprepitant mid-data disponibbli. Ma hemm l-ebda data klinika jew farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child-Pugh klassi C).

Indeboliment renali Doża waħda ta’ 240 mg ta’ aprepitant ingħatat lill-pazjenti b’indeboliment renali serju (CrCl < 30mL/min) u lil pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) li jeħtieġu l- emodijaliżi.

F’pazjenti b’indeboliment renali serju, l-AUC0- ta’ aprepitant totali (dak mhux marbut u dak marbut mal-proteina) naqset b’ 21 % u Cmax naqset bi 32 %, meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom. F’pazjenti b’ESRD li jkunu qegħdin taħt emodijaliżi, l- AUC0- ta’ aprepitant totali naqset b’42 % u Cmax naqset bi 32 %. Minħabba tnaqqis moderat fl-irbit ta’ aprepitant mal-proteini f’pazjenti b’mard renali, l-AUC tal-mediċina farmakoloġikament attiva mhux marbuta ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti f’pazjenti b’indeboliment renali meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. Emodijaliżi magħmula minn 4 jew 48 siegħa wara d-dożaġġ, ma kellha l-ebda effett sinifikattiv fuq il- farmakokinetika ta’ aprepitant; inqas minn 0.2 % tad-doża ġiet irkuprata fid-dijażilat.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ EMEND ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment renali u f’pazjenti b’ESRD li tkun qed issirilhom ħemodijaliżi.

Popolazzjoni pedjatrika: Bħala parti minn kors terapewtiku ta’ 3 ijiem, l-għoti ta’ dożi ta’ kapsuli aprepitant (125/80/80-mg) f’pazjenti adolexxenti (b’etajiet minn 12 sa 17-il sena) kiseb AUC0-24hr ta’ aktar minn 17 µg•siegħa/mL f’Jum 1 b’konċentrazzjonijiet (Cmin) fi tmiem Jiem 2 u 3 ta’ aktar minn 0.4 µg/mL f’maġġoranza ta’ pazjenti. Il-medjan tal-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) kien madwar 1.3 µg/mL f’Jum 1, li seħħ wara madwar 4 sigħat. Bħala parti mill-kors terapewtiku ta’

3 ijiem, l-għoti ta’ dożi ta’ aprepitant trab għal suspensjoni orali (3/2/2-mg/kg) f’pazjenti ta’ età minn

6 xhur sa anqas minn 12-il sena kiseb AUC0-24hr ta’ aktar minn 17 µg•siegħa/mL f’Jum 1 b’konċentrazzjonijiet (Cmin) fi tmiem Jiem 2 u 3 ta’ aktar minn 0.1 µg/mL f’maġġoranza ta’ pazjenti.

Il-medjan tal-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma (Cmax) kien madwar 1.2 µg/mL f’Jum 1, li seħħ f’bejn 5 u 7 sigħat.

Analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni ta’ aprepitant f’pazjenti pedjatriċi (ta’ età minn 6 xhur sa 17-il sena) tissuġġerixxi li s-sess tal-persuna u r-razza m’għandhom l-ebda effett ta’ sinifikat kliniku fuq il-farmakokinetika ta’ aprepitant.

Relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni u l-effett

Bl-użu ta’ traċċatur speċifiku ħafna għar-riċettur NK1, studji positron emission tomography (PET) f’irġiel għadhom żgħar u b’saħħithom urew li aprepitant jippenetra fil-moħħ u jokkupa r-riċetturi-NK1 b'mod li jiddipendi fuq id-doża u l-konċentrazzjoni fil-plażma. Huwa maħsub li konċentrazzjonijiet ta’ aprepitant fil-plażma milħuqin bil-kors ta’ tlett ijiem ta’ EMEND fl-adulti jokkupaw aktar minn 95 % tar-riċetturi-NK1 tal-moħħ.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali dwar l-effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l- iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Madankollu, għandu jiġi nnotat li espożizzjoni sistematika f'annimali gerriema kienet simili jew saħansita inqas minn espożizzjoni terapewtika fil- bnedmin fid-doża ta' 125 mg/80 mg. B'mod partikolari, għalkemm l-ebda effetti avversi ma ġew innotati fl-istudju dwar ir-riproduzzjoni f'livelli ta' espożizzjoni għall-bniedem, l-espożizzjonijiet għall-annimali m'humiex biżżejjed sabiex issir stima adegwata dwar ir-riskju fil-bniedem.

Fi studju dwar it-tossiċità fil-frieħ f’firien ittrattati minn jum 10 sa jum 63 wara t-twelid, aprepitant wassal għall-ftuħ aktar bikri tal-vaġina fil-firien femminili minn 250 mg/kg b.i.d. u għall-firda ttardjata tal-prepuzju fil-firien maskili minn 10 mg/kg b.i.d. Ma kien hemm l-ebda marġini għal esponiment rilevanti b’mod kliniku. Ma kien hemm l-ebda effetti marbuta mat-trattament fuq it-tgħammir, il- fertilità jew is-sopravivenza tal-embriju/fetu, u l-ebda bidliet patoloġiċi fl-organi tar-riproduzzjoni. Fi studju dwar it-tossiċità fil-frieħ fi klieb ittrattati minn jum 14 sa jum 42 wara t-twelid, deher tnaqqis fil-piż tat-testikoli u d-daqs taċ-ċelluli ta’ Leydig fl-irġiel b’6 mg/kg/jum u żieda fil-piż tal-utru, ipertrofija tal-utru u taċ-ċerviċi, u edima fit-tessuti tal-vaġina dehru fin-nisa minn 4 mg/kg/jum. Ma kien hemm l-ebda marġini għal esponiment rilevanti b’mod kliniku għal aprepitant. Għal trattament għal perjodu qasir ta’ żmien skont l-iskeda ta’ għoti ta’ dożi rakkomandati dawn is-sejbiet huma meqjusa li mhux probabbli li jkunu rilevanti b’mod kliniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta' eċċipjenti

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Sodium laurilsulfate (E 487)

Sucrose

Lactose (anidru)

Iron oxide aħmar (E 172)

Sodium stearyl fumarate (E 485)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Qartas mhux miftuħ: sentejn

Wara r-rikostituzzjoni: Is-suspensjoni orali tista’ tinżamm sa 3 sigħat f’temperatura tal-kamra (mhux aktar minn 30°C). Tista’ tinħażen ukoll sa 72 siegħa fi friġġ (bejn 2°C u 8°C) .

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċniali m’għandu bżonn l-ebda kundizzjoni ta’ temperature speċjali għall-ħażna. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Qratas ta’ PET/aluminium/LLDPE. Kartuna biex tintuża darba biss

Kull kartuna fiha qartas wieħed bit-trab għas-suspensjoni orali, dispenser orali wieħed ta’ 1 mL u wieħed ta’ 5 mL (tal-polypropylene b’o-ring tas-silikon), għatu wieħed, u tazza waħda li tħallat fiha (tal-polypropylene).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġjar ieħor

Il-kontenut ta’ kull qartas li jintuża darba biss għandu jitħallat ma’ 4.6 mL ta’ ilma li jagħti konċentrazzjoni finali ta’ 25 mg f’kull mL.

Għal aktar dettalji dwar il-preparazzjoni u l-għoti tas-suspensjoni, ara l-fuljett ta’ tagħrif u l- istruzzjonijiet għall-preparazzjoni tas-suspensjoni orali għall-professjonisti fil-qasam mediku.’

Uża d-dipsenser orali ta’ 5 mL biex tkejjel 4.6 mL ta’ ilma, li għandhom jitpoġġew fit-tazza li tħallat fiha.

Ferra’ l-kontenut kollu tal-qartas ġol-4.6 mL ta’ ilma u ħawwad.

Ladarba jitħallat, kejjel il-volum rakkomandat (doża) ta’ suspensjoni bid-dipenser orali. Agħżel id-dipenser orali skont id-doża. Uża d-dispenser orali ta’ 1 mL jekk id-doża hija ta’ 1 mL jew inqas u uża d-dispenser orali ta’ 5 mL jekk id-doża hija aktar minn 1 mL. Agħti d-doża mill- ħalq. Jekk id-doża ma tingħatax immedjatament wara li titkejjel, id-dispenser orali mimli jista’ jitpoġġa fil-friġġ (bejn 2°C u 8°C) sa 72 siegħa qabel ma’ jintuża.

Qabel ma tingħata is-suspensjoni orali tista’ tinżamm sa 3 sigħat f’temperatura tal-kamra (mhux aktar minn 30°C).

Armi kwalunkwe fdal ta’ suspensjoni u skart.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/262/011

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 11 ta' Novembru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 22 ta’ Settembru 2008

10. DATA TA' REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati