Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emtriva (emtricitabine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AF09

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEmtriva
Kodiċi ATCJ05AF09
Sustanzaemtricitabine
ManifatturGilead Sciences International Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Emtriva 200 mg kapsuli iebsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 200 mg ta’ emtricitabine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kull kapsula hija bajda opakab’għatu ċelesti opak ċar, b’daqs ta’ 19.4 mm x 6.9 mm. Kull kapsula fiha “200 mg” stampat fuq l-għatu u “GILEAD” u [logo ta’ Gilead] fuq il-parti l-oħra b’linka sewda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Emtriva hija indikata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra għat-trattament ta’ adulti u tfal infettati bl-HIV-1 minn età ta’ 4 xhur u aktar.

Din l-indikazzjoni hija bbażata fuq studji f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu din it-terapija qabel u f’pazjenti esperjenzati bil-kura b’kontroll viroloġiku stabbli. M’hemmx esperjenza ta’ l-użu ta’ Emtriva f’pazjenti li ma kienux qegħdin jirnexxu fil-kors kurrenti tagħhom jew li ma kienux irnexxew f’diversi korsijiet (ara sezzjoni 5.1).

Meta wieħed ikun qiegħed jagħżel kors ġdid għal pazjenti li jkunu fallew kors antiretrovirali, attenzjoni partikulari għandha tingħata lill-forom ta’ mutazzjonijiet marbuta ma’ prodotti mediċinali differenti u l-istorja tat-trattament tal-pazjent individwali. Fejn ikun possibbli, l-ittestjar tar-reżistenza jista’ jkun adattat.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ infezzjoni HIV.

Pożoloġija

Emtriva 200 mg kapsuli iebsin jistgħu jittieħdu ma’ l-ikel jew mingħajr ikel.

Adulti: Id-doża rakkomandata ta’ Emtriva hija ta’ kapsula iebsa waħda ta’ 200 mg, li tittieħed mill- ħalq, darba kuljum.

Jekk pazjent jinsa jieħu doża ta’ Emtriva fi żmien 12-il siegħa mill-ħin li fih tittieħed is-soltu, il- pazjent għandu jieħu Emtriva mal-ikel jew mingħajr ikel kemm jista’ jkun malajr u jkompli bl-iskeda tad-dożaġġ normali. Jekk pazjent jinsa jieħu doża ta’ Emtriva b’iktar minn 12-il siegħa u jkun kważi wasal il-ħin għad-doża li jmiss, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża maqbuża u għandu sempliċement ikompli bl-iskeda tad-dożaġġ tas-soltu.

Jekk il-pazjent jirremetti fi żmien siegħa minn meta jkun ħa Emtriva, għandha tittieħed doża oħra. Jekk il-pazjent jirremetti iktar minn siegħa wara li jkun ħa Emtriva, m’hemmx bżonn jieħu doża oħra.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani: M’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti ta’ ’l fuq minn 65 sena. Madankollu l-ebda aġġustament fid-doża rakkomandata ta’ kuljum għall-adulti ma jkun meħtieġ sakemm ma jkunx hemm indikazzjoni ta’ insuffiċjenza renali.

Insuffiċjenza renali: Emtricitabine hija eliminata permezz ta’ tneħħija renali u l-esponiment għal emtricitabine jiżdied b’mod sinifikanti f’pazjenti b’insuffiċjenza renali (ara sezzjoni 5.2). Aġġustament fid-doża jew fl-intervall tad-doża jkun meħtieġ fil-pazjenti kollha li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min (ara sezzjoni 4.4).

Tabella 1 t’hawn taħt tipprovdi l-linji gwida ta’ l-aġġustament fl-intervall tad-doża għall-kapsuli iebsin ta’ 200 mg skond il-grad ta’ insuffiċjenza renali. Is-sigurtà u l-effikaċja tat-tibdil fl-intervalli tad-doża għal kull 72 jew 96 siegħa f’pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ < 30 ml/min ma ġewx evalwati b’mod kliniku. Għalhekk, ir-rispons kliniku għat-trattament u l-funzjoni renali għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’insuffiċjenza renali jistgħu jiġu mmaniġġjati bl-għoti ta’ soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml biex tkun ipprovduta doża mnaqqsa ta’ emtricitabine kuljum. Jekk jogħġbok ara S-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tas-soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml.

Tabella 1: Linji gwida għall-intervall tad-doża għall-kapsuli iebsin ta’ 200 mg aġġustati skont it- tneħħija tal-krejatinina

 

Tneħħija tal-Krejatinina (CLcr) (ml/min)

 

 

 

 

 

≥ 30

15-29

< 15 (funzjonalità

 

 

 

anefrika, teħtieġ

 

 

 

dijaliżi tad-demm

 

 

 

intermittenti)*

 

 

 

 

Intervall tad-doża

Kapsula iebsa waħda

Kapsula iebsa waħda

Kapsula iebsa waħda

rakkomandat għall-

ta’ 200 mg kull

ta’ 200 mg kull

ta’ 200 mg kull

kapsuli iebsin ta’

24 siegħa

72 siegħa

96 siegħa

200 mg

 

 

 

 

 

 

 

* Tassumi seduta ta’ 3 sigħat ta’ dijaliżi tad-demm tliet darbiet fil-ġimgħa, li jibdew mill-inqas 12-il siegħa wara l-għoti ta’ l-aħħar doża ta’ emtricitabine.

Pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju (end-stage renal disease, ESRD) immaniġġjati b’forom oħra ta’ dijaliżi bħalma hi d-dijaliżi peritoneali ambulanti, ma ġewx studjati u l-ebda rakkomandazzjoni dwar id-doża ma’ tista’ tingħata.

Insuffiċjenza epatika: M’hemmx informazzjoni disponibbli fuqhiex wieħed jista’ jagħmel rakkomandazzjoni dwar id-doża f’pazjenti b’insuffiċjenza epatika. Madankollu, ibbażat fuq il- metaboliżmu minimu ta’ emtricitabine u r-rotta ta’ l-eliminazzjoni renali, huwa improbabbli li jkun meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’insuffiċjenza epatika (ara sezzjoni 5.2).

Jekk Emtriva jitwaqqaf f’pazjenti infettati kemm bl-HIV kif ukoll bl-HBV, dawn il-pazjenti għandhom ikunu immonitorjati mill-qrib għal evidenza jekk l-epatite tmur għall-agħar (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika: Id-doża rakkomandata ta’ Emtriva għat-tfal minn età ta’ 4 xhur u aktar u adolexxenti sa 18-il sena li jiżnu mill-inqas 33 kg u li huma kapaċi jibilgħu kapsuli iebsin, hija ta’ kapsula iebsa waħda ta’ 200 mg, li tittieħed mill-ħalq, darba kuljum.

M’hemmx informazzjoni dwar l-effikaċja u hemm biss informazzjoni limitata ħafna dwar is-sigurtà ta’ emtricitabine fi trabi ta’ anqas minn 4 xhur. Għalhekk Emtriva mhux rakkomandat għall-użu fi trabi ta’ anqas minn 4 xhur (għal tagħrif farmakokinetiku fil-grupp ta’ din l-età, ara sezzjoni 5.2).

M’hemmx informazzjoni disponibbli fuqhiex wieħed jista’ jagħmel rakkomandazzjoni dwar id-doża f’pazjenti pedjatriċi b’insuffiċjenza renali.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Emtriva 200 mg kapsuli iebsin għandhom jittieħdu darba kuljum, mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel.

Emtriva hija disponibbli ukoll bħala soluzzjoni orali ta’ 10 mg/ml għall-użu fi trabi minn età ta’ 4 xhur u aktar, tfal jew pazjenti li ma jistgħux jibilgħu kapsuli iebsin u pazjenti b’insuffiċjenza renali. Jekk jogħġbok ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tas-soluzzjoni orali ta’ Emtriva 10mg/ml. Minħabba d-differenza fil-biodisponibiltà ta’ emtricitabine bejn l-għamliet ta’ kapsuli iebsin u s- soluzzjoni orali, 240 mg ta’ emtricitabine mogħtija bħala soluzzjoni orali, għandhom jilħqu livelli fil- plażma bħal dawk li jkunu osservati wara l-għoti ta’ kapsula iebsa waħda ta’ 200 mg ta’ emtricitabine

(ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Emtricitabine mhijiex rakkomandata bħala monoterapija għat-trattament ta’ l-infezzjoni bl-HIV. Għandha tintuża flimkien ma’ antiretrovirali oħra. Jekk jogħġbok ara wkoll iS-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott tal-prodotti mediċinali antiretrovirali l-oħra li jintużaw fil-kors ikkombinat.

L-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra

Emtriva m’għandux jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn li fihom emtricitabine jew prodotti mediċinali li fihom lamivudine.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Pazjenti li jieħdu emtricitabine jew terapija antiretrovirali oħra jistgħu jkomplu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi u kumplikazzjonijiet oħra ta’ l-infezzjoni ta’ l-HIV u għalhekk għandhom jibqgħu taħt osservazzjoni klinika mill-qrib minn tobba b’esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti b’mard konness ma’ l-HIV.

Trasmissjoni ta’ HIV

Filwaqt li soppressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Funzjoni renali

Emtricitabine hija eliminata prinċipalment mill-kliewi permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari u sekrezzjoni tubulari attiva. L-esponiment għal emtricitabine jista’ jiżdied b’mod sinifikanti f’pazjenti b’insuffiċjenza renali severa (tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min) li jirċievu dożi ta’ 200 mg ta’ emtricitabine bħala kapsuli iebsin, jew 240 mg ta’ soluzzjoni orali kuljum. Għalhekk, jew aġġustament ta’ l-intervall tad-doża (permezz ta’ kapsuli iebsin Emtriva ta’ 200 mg) jew tnaqqis tad-doża ta’ kuljum ta’ emtricitabine (permezz ta’ soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml) ikun meħtieġ fil-pazjenti kollha bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min. Is-sigurtà u l-effikaċja tal-linji ta’ gwida dwar it- tibdil fl-intervalli tad-doża pprovdut f’sezzjoni 4.2 huma bbażati fuq informazzjoni u mmudellar farmakokinetiku ta’ doża waħda u ma ġewx evalwati klinikament. Għalhekk, ir-rispons kliniku għat- trattament u l-funzjoni renali għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib f’pazjenti ttrattati b’emtricitabine għal intervalli ta’ dożaġġ fit-tul (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Għandha tingħata attenzjoni partikulari meta emtricitabine tkun mogħtija ma’ prodotti mediċinali oħra li huma eliminati permezz ta’ sekrezzjoni tubulari attiva peress li dan l-għoti flimkien jista’ jwassal

għal żieda ta’ konċentrazzjonijiet ta’ serum ta’ emtricitabine jew ta’ prodott mediċinali li jkunu ttieħdu flimkien minħabba l-kompetizzjoni għal dan ir-rotta ta’ l-eliminazzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Funzjoni tal-fwied

Pazjenti li diġa jbatu minn disfunzjoni tal-fwied li tinkludi l-epatite kronika attiva, għandhom żdieda fil-frekwenza ta’ anormalitajiet tal-funzjoni tal-fwied waqt CART u jeħtieġ li jiġu monitorjati skond il- prattika normali. Pazjenti b’epatite kronika B jew Ċ ttrattati b’CART huma f’riskju akbar li jsofru minn avvenimenti avversi epatiċi severi jew potenzjalment fatali. Fil-każ ta’ terapija antivirali konkomitanti għall-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok ara S-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rilevanti għal dawn il-prodotti mediċinali.

Jekk ikun hemm xi evidenza li l-mard tal-fwied imur għall-agħar fil-pazjenti, l-interruzzjoni jew it- twaqqif tat-trattament għandhom ikunu kkunsidrati.

Pazjenti infettati ukoll bil-virus ta’ l-epatite B (HBV)

Emtricitabine hija attiva in vitro kontra l-HBV. Madankollu, informazzjoni limitata hija disponibbli dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ emtricitabine (bħala kapsula iebsa ta’ 200 mg darba kuljum) f’pazjenti infettati wkoll bl-HIV u bl-HBV. L-użu ta’ emtricitabine f’pazjenti b’infezzjoni ta’ l-HBV kronika jikkawża l-istess forma ta’ mutazzjoni fil-motiv tal-YMDD bħal dak osservat bit-trattament b’lamivudine. Il-mutazzjoni YMDD tikkawża reżistenza kemm għal emtricitabine u anke għal lamivudine.

Pazjenti infettati bl-HIV u bl-HBV għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib, b’eżaminazzjonijiet kliniċi u tal-laboratorju, almenu għal diversi xhur wara li jitwaqqaf it-trattament b’emtricitabine għal evidenza jekk l-epatite tmur għall-agħar. Aggravar bħal dan kien osservat wara li twaqqaf it-trattament b’emtricitabine f’pazjenti infettati bl-HBV mingħajr infezzjoni konkomitanti bl-HIV, u dan kien osservat primarjament permezz ta’ żidiet fil-livell ta’ alanine aminotransferase fis-serum (ALT) flimkien mad-dehra mill-ġdid tad-DNA tal-HBV. F’xi wħud minn dawn il-pazjenti, l-attivazzjoni mill- ġdid tal-HBV kienet assoċjata ma’ mard tal-fwied iktar sever, li kien jinkludi d-dikumpens u l-kollass tal-fwied. M’hemmx evidenza biżżejjed biex jiġi stabbilit jekk il-bidu mill-ġdid ta’ emtricitabine jibdilx il-fatt li l-epatite tmur għall-agħar wara t-trattament. F’pazjenti b’mard avvanzat tal-fwied jew

ċirrożi, it-twaqqif tat-trattament mhuwiex rakkomandat, għax li l-epatite tmur għall-agħar wara t- trattament jista’ jwassal għal dikumpensazzjoni epatika.

Disfunzjoni tal-mitokondrija wara esponiment in utero

Analogi tan-nukleos(t)idi jista’ jkollhom impatt fuq il-funzjoni tal-mitokondrija sa grad varjabbli, li hu l-aktar notevoli bi stavudine, didanosine u zidovudine. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal- mitokondrija fi trabi li huma negattivi għal HIV li kienu esposti fl-utru u/jew wara t-twelid għall- analogi tan-nukleos(t)idi; dawn kienu jikkonċernaw b’mod predominanti l-kura b’korsijiet li kien fihom zidovudine. L-effetti avversi ewlenin li kienu rrappurtati huma disturbi ematoloġiċi (anemija, newrotropenja), u disturbi fil-metaboliżmu (iperlaktejtimja, iperlajpejżimja). Dawn l-avvenimenti ta’ spiss kienu transitorji. Disturbi newroloġiċi li dehru iktar tard ġew irrappurtati b’mod rari (ipertonja, konvulżjoni, imġieba mhux normali). Bħalissa għadu mhux magħruf jekk dawn id-disturbi newroloġiċi jgħaddux maż-żmien jew huwiex permanenti. Dawn is-sejbiet għandhom jiġu kkunsidrati għal kull tarbija esposta fl-utru għall-analogi tan-nukleos(t)idi li jkollhom riżultati kliniċi severi ta’ etjoloġija mhux magħrufa, b’mod partikulari riżultati newroloġiċi. Dawn is-sejbiet m’għandhomx jaffettwaw r-rakkomandazzjonijiet nazzjonali kurrenti għall-użu tat-terapija antiretrovirali f’nisa tqal għall-prevenzjoni tat-trasmissjoni vertikali ta’ HIV.

Sindromu tar-Riattivazzjoni Immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immuni severa fiż-żmien tal-bidu ta’ CART, reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunistiċi asintomatiċi jew residwali tista’ sseħħ u tikkawża kundizzjonijiet kliniċi serji, jew tiggrava s-sintomi. Tipikament, reazzjonijiet bħal dawn kienu osservati matul l-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta’ CART. Eżempji rilevanti jinkludu retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali ġeneralizzati u/jew fokali, u pulmonite tat-tip Pneumocystis jirovecii. Kwalunkwe sintomu ta’ infjammazzjoni għandu jiġu evalwat u t-trattament jinbeda meta meħtieġ.

Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hi kkunsidrata li tkun ġejja minn ħafna fatturi (li jinkludi l-użu ta’ kortikosterojdi, konsum ta’ l-alkoħol, immunosoppressjoni severa, indiċi ogħla tal-piż tal-ġisem), kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrożi partikularment f’pazjenti li jkollhom mard tal-HIV li jkun fi stadju avvanzat u/jew esponiment fit-tul għal CART. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jieħdu parir mediku jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, ebusija fil-ġogi jew jekk ikollhom diffikultà biex jitħarrku.

Anzjani

Emtriva ma ġiex studjat f’pazjenti li jkollhom iktar minn 65 sena. Pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom tnaqqis tal-funzjoni renali, għalhekk għandha tingħata attenzjoni partikulari meta pazjenti anzjani jkunu qed jingħataw it-trattament b’Emtriva.

Popolazzjoni pedjatrika

Flimkien mar-reazzjonijiet avversi li jkollom l-adulti, anemija u telf tal-kulur tal-ġilda seħħew b’mod iktar frekwenti fi studji kliniċi li kienu jinvolvu pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV (ara sezzjoni 4.8).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

In vitro, emtricitabine ma impedixxix il-metaboliżmu medjat mill-iżoformi CYP450 umani li ġejjin:

1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 u 3A4. Emtricitabine ma impedixxix l-enzima responsabbli għall- glukoronidazzjoni. Ibbażat fuq dawn ir-riżultati ta’ dawn l-esperimenti in vitro u r-rotta ta’ l- eliminazzjoni magħrufa ta’ emtricitabine, il-kapaċità għal interazzjonijiet medjati minn CYP450 li jinvolvu emtricitabine ma’ prodotti mediċinali oħra, hija baxxa.

M’hemmx interazzjonijiet kliniċi sinifikanti meta emtricitabine jingħata flimkien ma’ indinavir, zidovudine, stavudine, famciclovir, jew tenofovir disoproxil fumarate.

Emtricitabine jitneħħa mill-ġisem, primarjament, permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari u sekrezzjoni tubulari attiva. Ħlief għal famciclovir u tenofovir disoproxil fumarate, l-effett ta’ l-għoti ta’ emtricitabine flimkien ma’ prodotti mediċinali li jitneħħew mill-ġisem permezz tar-rotta renali, jew prodotti mediċinali oħra magħrufa li jaffettwaw il-funzjoni renali, ma ġiex evalwat. L-għoti ta’ emtricitabine flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma eliminati permezz ta’ sekrezzjoni tubulari attiva tista’ twassal għal żieda ta’ konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ emtricitabine jew tal-prodott mediċinali li jkun qed jingħata miegħu minħabba kompetizzjoni għal din ir-rotta ta’ l-eliminazzjoni.

Għad m’hemm l-ebda esperjenza klinika dwar l-għoti ta’ analogi ta’ cytidine. Konsegwentement l-użu ta’ emtricitabine flimkien ma’ lamivudine għat-trattament ta’ infezzjoni bl-HIV ma’ jistax jiġi rakkomandat bħalissa.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ammont moderat ta’dejta dwar l-użu waqt it-tqala (bejn 300 sa 1,000 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid assoċjati ma’ emtricitabine. Studji f’annimali ma urewx effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva. L-użu ta’ emtricitabine jista jkun ikkunsidrat waqt it-tqala, jekk hemm il-bżonn gћalih.

Treddigħ

Intwera li emtricitabine huwa eliminat fil-ћalib tas-sider tal-bniedem. M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-effetti ta’ emtricitabine fit-trabi ta’ twelid. Għalhekk Emtriva m’għandux jintuża waqt it-treddigћ.

Bħala regola ġenerali, huwa rakkomandat li nisa infettati bl-HIV ma jreddgħux lit-trabi tagħhom taħt l-ebda ċirkustanza sabiex jevitaw li jgħaddu HIV lit-tarbija.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-effett ta’ emtricitabine fil-bniedem. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena fuq il-fertilità minn emtricitabine.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li l-isturdament kien irrappurtat waqt it-trattament b’emtricitabine.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi studji kliniċi fuq pazjenti adulti li kienu infettati bl-HIV, l-iktar reazzjonijiet avversi għal emtricitabine li seħħew b’mod aktar frekwenti kienu dijarrea (14.0%), uġigħ ta’ ras (10.2%), creatine kinase għolja (10.2%) u tqalligħ (10.0%). Flimkien mar-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti adulti, anemija (9.5%) u telf tal-kulur tal-ġilda (31.8%) seħħew b’mod iktar frekwenti fi studji kliniċi li kienu jinvolvu pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV.

It-twaqqif tat-terapija b’Emtriva f’pazjenti infettati kemm bl-HIV kif ukoll bl-HBV jista’ jkun assoċjat ma’ epatite li tmur għall-agħar severa u akuta (ara sezzjoni 4.4).

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

L-istima ta’ reazzjonijiet avversi minn dejta ta’ studji kliniċi hija bbażata fuq esperjenza minn tliet studji fl-adulti (n = 1,479) u tliet studji pedjatriċi (n = 169). Fl-istudji fl-adulti, 1,039 pazjent li qatt ma kienu ħadu din it-terapija qabel u 440 pazjent esperjenzati bil-kura, irċivew emtricitabine (n = 814) jew prodott mediċinali biex iqabbel (n = 665) għal 48 ġimgħa flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra.

Ir-reazzjonjiet avversi b’rabta suspetta (almenu possibbli) mat-trattament fl-adulti minn studju kliniku u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma elenkati f’Tabella 2 hawn taħt skond il-klassi ta’ sistema ta’ l-organu fil-ġisem u skond il-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Il-frekwenza hija deskritta bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10) jew mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100).

Tabella 2: Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ emtricitabine bbażat fuq studju kliniku u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Frekwenza

Emtricitabine

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

Komuni:

newtropenja

Mhux komuni:

anemija2

Disturbi fis-sistema immuni:

Komuni:

reazzjoni allerġika

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni:

Komuni:

ipertrigliċeridimija, ipergliċemija

Disturbi psikjatriċi:

 

Komuni:

nuqqas ta’ rqad, ħolm anormali

Disturbi fis-sistema nervuża:

Komuni ħafna:

uġigħ ta’ ras

Komuni:

sturdament

Disturbi gastro-intestinali:

Komuni ħafna:

dijarrea, tqalligħ

Komuni:

amylase għoli li jinkludi amylase pankreatika għolja, lipase fis-serum għoli,

 

rimettar, uġigħ addominali, dispepsja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Komuni:

aspartate aminotransferase (AST) għoli fis-serum u/jew alanine aminotransferase

 

(ALT) għoli fis-serum, iperbilirubinimja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni:

raxx vesikulobullożu, raxx bil-ponot, raxx makulari bl-imfafet, raxx, ħakk,

 

urtikarja, telf tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni)1,2

Mhux komuni:

anġjoedema3

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnetivi:

Komuni ħafna:

creatine kinase għolja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata:

Komuni:

uġigħ, astenja

1Ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula għal aktar dettalji.

2Anemija kienet komuni u t-telf tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni) kienet komuni ħafna meta emtricitabine ngħata lil pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.8, Popolazzjoni pedjatrika).

3Din ir-reazzjoni avversa li kienet identifikata minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq ma kinitx osservata fi studji kliniċi kkontrollati randomised fuq persuni adulti u fi studji kliniċi fuq persuni pedjatriċi bl-HIV dwar emtricitabine. Il-kategorija ta’ frekwenza ta’ mhux komuni kienet stmata mill-kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal emtricitabine f’dawn l-istudji kliniċi (n = 1,563).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Telf tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni): Telf tal-kulur tal-ġilda, li jidher bħala iperpigmentazzjoni primarjament fil-kefef tal-idejn u/jew fil-qiegħ tas-saqajn, ġeneralment kien ħafif, asintomatiku u klinikament ftit sinifikanti. Il-mekkaniżmu mhuwiex magħruf.

Parametri metaboliċi: Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Sindromu tar-Riattivazzjoni Immuni: F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immuni severa fiż-żmien tal-bidu ta’ CART, tista’ sseħħ reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi asintomatiċi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż- żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l- bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi: Kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrożi, partikularment f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju li huma magħrufa b’mod ġenerali, mard ta’ l-HIV li jkun fi stadju avvanzat jew esponiment fit-tul għal CART. Il-frekwenza ta’ dan il-mard mhijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

L-istima ta’ reazzjonijiet avversi f’pazjenti pedjatriċi ta’ dejta minn studji kliniċi hija bbażata fuq esperjenza minn tliet studji pedjatriċi (n = 169) fejn pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV li kellhom minn 4 xhur sa 18-il sena, li qatt ma kienu ħadu din it-terapija qabel (n = 123) u dawk esperjenzati bil-kura (n = 46), kienu ttrattati b’emtricitabine flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħrajn.

Flimkien mar-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti adulti (ara sezzjoni 4.8, Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi), ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu osservati b'mod iktar frekwenti f’pazjenti pedjatriċi: anemija kienet komuni (9.5%) u telf tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni) kien komuni ħafna (31.8%) f’pazjenti pedjatriċi.

Popolazzjoni(jiet) speċjali oħrajn

Anzjani: Emtriva ma ġiex studjat f’pazjenti li jkollhom iktar minn 65 sena. Pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom tnaqqis tal-funzjoni renali, għalhekk għandha tingħata attenzjoni partikulari meta pazjenti anzjani jkunu qed jingħataw it-trattament b’Emtriva (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti b’indeboliment renali: Emtricitabine hija eliminata permezz ta’ tneħħija renali u l-esponiment għal emtricitabine jiżdied b’mod sinifikanti f’pazjenti b’insuffiċjenza renali. Aġġustament fid-doża jew fl-intervall tad-doża jkun meħtieġ fil-pazjenti kollha li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’

< 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2).

Pazjenti infettati kemm bl-HIV/HBV: Il-profil tar-reazzjonijiet avversi f’pazjenti infettati wkoll bl-

HBV jixbah lil dak osservat f’pazjenti infettati bl-HIV biss mingħajr infezzjoni bl-HBV. Madankollu, bħalma jkun mistenni f’dan il-grupp ta’ pazjenti, żiediet fl-AST u l-ALT seħħew b’mod iktar frekwenti milli fil-popolazzjoni ġenerali infettatata bl-HIV.

Epatite li tmur għall-agħar wara t-twaqqif tat-trattament: F’pazjenti infettati bl-HIV li jkunu infettati wkoll bl-HBV, jistgħu jseħħu epatite li tmur għall-agħar wara t-twaqqif tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-għoti ta’ emtricitabine sa 1,200 mg ġie konness mar-reazzjonijiet avversi elenkati hawn fuq. (ara sezzjoni 4.8).

Jekk iseħħ każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal sinjali ta’ tossiċità u t- trattament ta’ appoġġ regolari għandu jingħata kif meħtieġ.

Sa 30% tad-doża ta’ emtricitabine tista’ titneħħa permezz ta’ dijaliżi tad-demm. Mhux magħruf jekk emtricitabine tistax titneħħa permezz ta’ dijaliżi peritoneali.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Impedituri ta’ nucleoside u nucleotide reverse transcriptase,

Kodiċi ATC: J05AF09

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Emtricitabine huwa analogu tan-nukleosidi ta’ cytidine sintetika b’attività li hija speċifika għall-virus ta’ l-immunodefiċjenza uman (HIV-1 u HIV-2) u l-virus ta’ l-epatitie B (HBV).

Emtricitabine huwa fosforilat permezz ta’ enzimi ċellulari biex jifforma emtricitabine 5’-trifosfat li tinibixxi kompetittivament ir-reverse transcriptase ta’ l-HIV-1 li jirriżulta fit-terminazzjoni tal-katina tad-DNA. Emtricitabine hija impeditur dgħajjef tal-polimerat tad-DNA mammifera α, β u ε u polimerat mitokondrijali tad-DNA γ.

Emtricitabine ma jinibixxix ċitotossiċità f’ċelluli mononukleari tad-demm periferali (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), f’razza ta’ ċelluli stabbiliti tal-limfoċiti u tal-makrofaġi monoċitiċi jew f’ċelluli progenitriċi tal-mudullun in vitro. Ma kienx hemm evidenza ta’ tossiċità lill-mitokondrija

in vitro jew in vivo.

Attività antivirali in vitro: Il-valur tal-konċentrazzjoni inibitorja ta’ 50% (IC50) ta’ emtricitabine kontra isolates tal-laboratorju u kliniċi ta’ l-HIV-1 kienet fil-medda ta’ 0.0013 sa 0.5 µmol/l. Fi studji kombinati ta’ emtricitabine flimkien ma’ impedituri tal-protease, impedituri ta’ l-analogi tan- nukleosidi, nukleotidi u mhux nukleosidi tar-reverse transcriptase ta’ l-HIV, żidiet ma’ l-effetti sinerġistiċi ġew osservati. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn il-kumbinazzjonijiet ma ġewx studjati fil-bniedem.

Meta ttestajta għall-attività kontra strejns tal-HBV tal-laboratorju, il-valur ta’ konċentrazzjoni inibitorja ta’ 50% (IC50) għal emtricitabine kien fil-medda ta’ 0.01 sa 0.04 µmol/l.

Reżistenza: Ir-reżistenza ta’ l-HIV-1 għal emtricitabine tiżviluppa bħala riżultat ta’ tibdil fil-kodon 184 li jikkawża li methionine tinbidel f’valine (isoleucine intermedja ġiet osservata wkoll) ta’ l-HIV reverse transcriptase. Din il-mutazzjoni tal-HIV-1 ġiet osservata in vitro u f’pazjenti infettati bl- HIV-1.

Il-viri reżistenti għal emtricitabine kienu cross-resistant għal lamivudine, iżda żammew is-sensittività għall-impedituri ta’ nucleoside reverse transcriptase oħra (NRTI) (zidovudine, stavudine, tenofovir, abacavir u didanosine), l-impedituri ta’ non-nucleoside reverse transcriptase kollha (NNRTI) u l- impedituri tal-protease kollha (PIs). Il-viri reżistenti għal zidovudine, didanosine u l-NNRTIs żammew is-sensittività għal emtricitabine (IC50=0.002 µmol/l sa 0.08 µmol/l).

Effikaċja klinika u sigurtà

Emtricitabine kombinata ma’ mediċini antiretrovirali oħra, fosthom analogi tan-nukleosidi, analogi mhux nukleosidi u impedituri tal-protease, uriet li hija effettiva fit-trattament ta’ l-infezzjoni ta’ l-HIV f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu din it-terapija qabel u pazjenti esperjenzati bil-kura b’kontroll viroloġiku stabbli. M’hemmx esperjenza ta’ l-użu ta’ emtricitabine f’pazjenti li ma jkunux qed jirnexxu fil-kors kurrenti tagħhom jew li ma rnexxewx f’diversi korsijiet.

F’adulti li qatt ma kienu ħadu din it-terapija antiretrovirali qabel, l-emtricitabine kienet aħjar b’mod sinifikanti minn stavudine meta ż-żewġ prodotti kkombinati ngħataw ma’ didanosine u efavirenz matul 48 ġimgħa ta’ trattament. Analiżi fenotipika ma wriet l-ebda tibdil sinifikanti fis-suxxettibiltà għal emtricitabine sakemm ma kinetx żviluppat il-mutazzjoni M184V/1.

F’adulti esperjenzati bil-kura, viroloġikament stabbli, emtricitabine kkombinata ma’ NRTI (jew stavudine jew zidovudine) u impeditur tal-protease (PI) jew NNRTI wriet li mhijiex inferjuri għal lamivudine rigward il-proporzjon ta’ responders (< 400 kopja/ml) matul 48 ġimgħa (77% emtricitabine, 82% lamivudine). Ma’ dan, fit-tieni studju, adulti esperjenzati bil-kura f’kors ta’ terapija antiretrovirali attiva ħafna, ibbażata fuq PI stabbli (HAART) kienu randomised għal kors ta’ darba kuljum li fih emtricitabine, jew li jkomplu bil-kors bil-PI-HAART tagħhom. Wara 48 ġimgħa ta’ trattament il-kors li kien fih emtricitabine wera proporzjon ekwivalenti ta’ pazjenti bl-RNA tal-HIV b’

<440 kopja/ml (94% emtricitabine kontra 92%) u proporzjon akbar ta’ pazjenti bl-RNA tal-HIV b’

<50 kopja/ml (95% emtricitabine kontra 87%) meta mqabbel mal-pazjenti li komplew il-kors PI-

HAART tagħhom.

Popolazzjoni pedjatrika

Fit-trabi u fit-tfal li kellhom iktar minn 4 xhur, il-maġġoranza tal-pazjenti laħqu jew żammew soppressjoni kompleta tal-RNA tal-HIV-1 tal-plażma matul 48 ġimgħa (89% laħqu ≤ 400 kopja/ml u 77% laħqu ≤ 50 kopja/ml).

M’hemmx esperjenza klinika ta’ l-użu ta’ emtricitabine fi trabi iżgħar minn 4 xhur.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Emtricitabine tiġi assorbita malajr u b’mod estensiv wara li tittieħed mill-ħalq, bl-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ plażma li jintlaħqu siegħa jew sagħtejn wara d-dożaġġ. F’20 individwu infettati bl-HIV li kienu qegħdin jieħdu 200 mg ta’ emtricitabine kuljum f’kapsuli iebsin, l-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ emtricitabine fil-plażma fissa (Cmax), konċentrazzjonijiet l-iżjed baxxi (Cmin), u l-erja taħt il-kurva tal-ħin tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma matul interval ta’ dożaġġ ta’ 24 siegħa (AUC) kienu ta’ 1.8±0.7 µg/ml, 0.09±0.07 µg/ml u 10.0±3.1 µg·h/ml, rispettivament. L-inqas livelli ta’ konċentrazzjonijiet tal-plażma fissa laħqu livelli bejn wieħed u ieħor erba’ darbiet ogħla mill-valuri IC50 in vitro għall-attività anti-HIV.

Ir-rata tal-biodisponibiltà assoluta ta’ emtricitabine mill-kapsuli iebsin Emtriva ta’ 200 mg ġiet stmata li hi ta’ 93%, u r-rata tal-biodisponibiltà mis-soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml kienet stmata li hi ta’ 75%.

Fi studju pilota fit-tfal u fi studju definittiv ta’ bijoekwivalenza fl-adulti, is-soluzzjoni orali Emtriva ta’

10 mg/ml ntwera li għandha bejn wieħed u ieħor 80% tar-rata tal-biodisponibiltà tal-kapsuli iebsin

Emtriva ta’ 200 mg. Ir-raġuni għal din id-differenza mhijiex magħrufa. Minħabba din id-differenza fil- biodisponibiltà, 240 mg ta’ emtricitabine mogħtija bħala soluzzjoni orali għandha tipprovdi livelli ta’ plażma li jixbħu li dawk osservati wara li tingħata kapsula iebsa waħda ta’ 200 mg. Għalhekk, tfal li jiżnu mill-inqas 33 kg jistgħu jieħdu jew kapsula iebsa waħda ta’ 200 mg kuljum, jew is-soluzzjoni orali, sa doża massima ta’ 240 mg (24 ml) darba kuljum.

L-għoti ta’ kapsuli iebsin ta’ 200 mg ta’ Emtriva flimkien ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam jew l- għoti tas-soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml flimkien ma’ ikla b’kontenut baxx jew ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam ma’ kellhomx effett fuq l-esponiment sistemiku (AUC0-∞) ta’ emtricitabine; għalhekk il-kapsuli iebsin ta’ Emtriva ta’ 200 mg u soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml jistgħu jingħataw ma’ l-ikel jew mingħajr l-ikel.

Distribuzzjoni

It-twaħħil in vitro ta’ emtricitabine ma’ proteini tal-plażma umana kienet ta’ < 4% u indipendenti mill- konċentrazzjoni fil-medda ta’ 0.02-200 µg/ml. Il-konċentrazzjoni medja tar-ratio tad-demm mal- plażma kien ta’ bejn wieħed u ieħor 1.0 u l-medja tar-ratio fil-proporzjon ta’ konċentrazzjoni tas- semen mal-plażma kien ta’ bejn wieħed u ieħor 4.0.

Il-volum apparenti ta’ distribuzzjoni wara għoti ġol-vini ta’ emtricitabine kien ta’ 1.4±0.3 l/kg, li jindika li emtricitabine tinfirex mal-ġisem kollu fl-ispazji fluwidi kemm dawk intraċellurlari u kemm ekstraċellulari.

Biotrasformazzjoni

Hemm metaboliżmu limitat ta’ emtricitabine. Il-biotrasformazzjoni ta’ emtricitabine tinkludi l- ossidazzjoni tat-thiol moiety biex tifforma 3’-sulphoxide diastereomers (madwar 9% tad-doża) u l- konjugazzjoni ma’ glucuronic acid biex tifforma 2’-O-glucuronide (madwar 4% tad-doża).

Emtricitabine ma impedixxix in vitro l-metaboliżmu tal-mediċina medjat bl-iżoenzimi CYP450 umani li ġejjin: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 u 3A4.

Emtricitabine, ukoll, ma impedixxix lill-enzima uridine-5’-diphosphoglucuronyl transferase, li hija responsabbli għall-glukoronidazzjoni.

Eliminazzjoni

Emtricitabine jiġi eliminat prinċipalment mill-kliewi bl-irkupru komplet tad-doża fl-awrina (madwar 86%) u fl-ippurgar (madwar 14%). Tlettax fil-mija tad-doża ta’ emtricitabine ġiet irkuprata fl-awrina bħala liet metaboli. It-tneħħija sistemika ta’ emtricitabine kienet medja ta’ 307 ml/min

(4.03 ml/min/kg). Wara l-għoti mill-ħalq, il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ emtricitabine hija ta’ madwar ta’ 10 sigħat.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine hum proporzjonali għad-doża fuq il-medda tad-dożaġġ ta’ 25-200 mg, wara l-għotja ta’ darba jew ripetuta.

Farmakokinetiċi intraċellulari: Fi studju kliniku, il-half-life intraċellulari ta’ emtricitabine-trifosfat f’ċelluli mononukleari tad-demm periferali kienet ta’ 39 siegħa. Il-livelli ta’ trifosfat intraċellulari żdiedu mad-doża, iżda laħqu livell għoli u stabbli b’dożi ta’ 200 mg jew ogħla.

Adulti b’insuffiċjenza renali

Il-parametri farmakokinetiċi kienu stabbiliti wara li ngħatat doża waħda ta’ kapsuli iebsa ta’ 200 mg ta’ emtricitabine lil 30 individwu mhux infettati bl-HIV, b’livelli varji ta’ insuffiċjenza renali. L- individwi tqassmu skond il-linja bażi tat-tneħħija tal-krejatinina (> 80 ml/min bħala funzjoni normali; 50-80 ml/min bħala indeboliment ħafif; 30-49 ml/min bħala indeboliment moderat; < 30 ml/min bħala indeboliment sever; < 15 ml/min bħala funzjonament anefriku li jeħtieġ l-dijaliżi tad-demm).

L-esponiment sistemiku ta’ emtricitabine (medja ± devjazzjoni standard) żdiedet minn

11.8±2.9 µg·h/ml f’individwi b’funzjoni renali normali, għal 19.9±1.1, 25.0±5.7 u 34.0±2.1 µg·h/ml, f’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat u sever rispettivament.

F’pazjenti bl-ESRD fuq l-dijaliżi tad-demm, madwar 30% tad-doża ta’ emtricitabine ġiet irkuprata fid- dijalizzat fuq 3 sigħat ta’ dijaliżi li nbdiet sa siegħa u nofs mid-dożaġġ b’emtricitabine (rata tat- tnixxija tad-demm ta’ 400 ml/min u rata tat-tnixxija ta’ dijalizzat ta’ madwar 600 ml/min).

Insuffiċjenza epatika

Il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine ma ġewx studjati f’individwi li m’humiex infettati bl-HBV, bi gradi diversi ta’ insuffiċjenza epatika. B’mod ġenerali il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine f’individwi infettati bl-HBV kienu simili għal dawk f’individwi f’saħħithom u f’individwi infettati bl-HIV.

Età

M’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar l-anzjani (ta’ aktar minn 65 sena).

Sess

Għalkemm il-medja ta’ Cmax u ta’ Cmin kienet ta’ madwar 20% ogħla u l-medja tal-AUC kienet ta’ 16% ogħla fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel, din id-differenza ma kinetx ikkunsidrata li kienet klinikament

sinifikanti.

Etniċità

L-ebda differenza farmakokinetika klinikament importanti minħabba l-etniċità ma ġiet identifikata.

Popolazzjoni pedjatrika

B’mod ġenerali, il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine fit-trabi, tfal u adolexxenti (età ta’ bejn 4 xhur sa 18-il sena) huwa simili għal dawk osservati fl-adulti.

L-AUC medja f’77 tarbija, tfal u adolexxenti li kienu jirċievu 6 mg/kg ta’ emtricitabine darba kuljum bħala soluzzjoni orali jew 200 mg ta’ emtricitabine bħal kapsuli iebsin darba kuljum, kienet tixbah lill- medja ta’ l-AUC ta’ 10.0 µg·h/ml f’20 adult, li kienu jirċievu 200 mg kapsuli iebsin darba kuljum.

Fi studju open-label, mhux komparattiv, tagħrif farmakokinetiku nkiseb minn 20 tarbija tat-twelid ta’ ommijiet infettati bl-HIV li rċivew żewġ korsijiet ta’ 4 ijiem ta’ soluzzjoni orali emtricitabine bejn l- ewwel ġimgħa tal-ħajja u l-età ta’ 3 xhur, f’livell ta’ doża ta’ 3 mg/kg darba kuljum. Din id-doża hi nofs ta’ dik approvata għat-trabi li għandhom 4 xhur u iktar (6 mg/kg). It-tneħħija totali apparenti mill- ġisem fl-istat fiss (CL/F) żdiedet ma’ l-età fuq il-perijodu ta’ dawn it-3 xhur bi tnaqqis korrispondenti fl-AUC. L-esponiment ta’ emtricitabine fil-plażma (AUC) fi trabi li kellhom sa 3 xhur li rċivew

3 mg/kg ta’ emtricitabine darba kuljum kienet simili għal dik li kienet osservata bl-użu ta’ dożi ta’

6 mg/kg kuljum f’adulti u tfal infettati bl-HIV li kellhom 4 xhur jew iktar.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku dwar emtricitabine ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is- sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Crospovidone

Magnesium stearate (E572)

Microcrystalline cellulose (E460)

Povidone (E1201)

Qoxra tal-kapsula

Gelatin

Indigotine (E132)

Titanium dioxide (E171)

Linka ta’ l-istampar fiha

Black iron oxide (E172)

Shellac (E904)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun ta’ densità għolja tal-polyethylene (HDPE) b’għatu li ma jinfetaħx mit-tfal tal-polypropylene li fih 30 kapsula iebsin.

Folja ta’ polychlorotrifluorethylene (PCTFE)/polyethylene (PE)/polyvinylchloride (PVC)/aluminju. Kull folja fil-pakkett fiha 30 kapsula iebsin.

Daqs tal-pakkett: 30 kapsula iebsin.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/261/001

EU/1/03/261/002

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta l-ewwel awtorizzazzjoni: 24 t’Ottubru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 22 ta’ Settembru 2008

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Emtriva 10 mg/ml soluzzjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ Emtriva soluzzjoni orali fih 10 mg ta’ emtricitabine.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull doża (24 ml) fiha 36 mg ta’ methyl parahydroxybenzoate (E218), 3.6 mg propyl parahydroxybenzoate (E216), 1.2 mg Sunset yellow (E110) u għandha kontenut ta’ sodium ta’ 36 mg.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali.

Il-kulur tas-soluzzjoni orali trasparenti huwa oranġjo jagħti għal oranġjo skur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Emtriva hija indikata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra għat-trattament ta’ adulti u tfal infettati bl-HIV-1 minn età ta’ 4 xhur u aktar.

Din l-indikazzjoni hija bbażata fuq studji f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu din it-terapija qabel u f’pazjenti esperjenzati bil-kura b’kontroll viroloġiku stabbli. M’hemmx esperjenza ta’ l-użu ta’ Emtriva f’pazjenti li ma kienux qegħdin jirnexxu fil-kors kurrenti tagħhom jew li ma kienux irnexxew f’diversi korsijiet (ara sezzjoni 5.1).

Meta wieħed ikun qiegħed jagħżel kors ġdid għal pazjenti li jkunu fallew kors antiretrovirali, attenzjoni partikulari għandha tingħata lill-forom ta’ mutazzjonijiet marbuta ma’ prodotti mediċinali differenti u l-istorja tat-trattament tal-pazjent individwali. Fejn ikun possibbli, l-ittestjar tar-reżistenza jista’ jkun adattat.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ infezzjoni HIV.

Pożoloġija

Emtriva 10 mg/ml soluzzjoni orali tista’ tittieħed ma’ l-ikel jew mingħajr ikel. Tazza tal-kejl hija pprovduta (ara sezzjoni 6.5).

Adulti: Id-doża rakkomandata ta’ Emtriva 10 mg/ml soluzzjoni orali hija ta’ 240 mg (24 ml) darba kuljum.

Jekk pazjent jinsa jieħu doża ta’ Emtriva fi żmien 12-il siegħa mill-ħin li fih tittieħed is-soltu, il- pazjent għandu jieħu Emtriva mal-ikel jew mingħajr ikel kemm jista’ jkun malajr u jkompli bl-iskeda tad-dożaġġ normali. Jekk pazjent jinsa jieħu doża ta’ Emtriva b’iktar minn 12-il siegħa u jkun kważi wasal il-ħin għad-doża li jmiss, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża maqbuża u għandu sempliċement ikompli bl-iskeda tad-dożaġġ tas-soltu.

Jekk il-pazjent jirremetti fi żmien siegħa minn meta jkun ħa Emtriva, għandha tittieħed doża oħra. Jekk il-pazjent jirremetti iktar minn siegħa wara li jkun ħa Emtriva, m’hemmx bżonn jieħu doża oħra.

Kapsuli iebsin ta’ Emtriva ta’ 200 mg huma disponibbli għall-adulti, adolexxenti u tfal li jiżnu mill- inqas 33 kg u li jistgħu jibilgħu kapsuli iebsin. Jekk jogħġbok ara S-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott ta’ Emtriva 200 mg kapsuli iebsin. Minħabba d-differenza fil-biodisponibiltà ta’ emtricitabine bejn l-għamliet ta’ kapsuli iebsin u s-soluzzjoni orali, 240 mg ta’ emtricitabine mogħtija bħala soluzzjoni orali (24 ml), għandhom jagħtu livelli ta’ plażma bħal dawk li jkunu osservati wara l-għoti ta’ kapsula iebsa waħda ta’ 200 mg ta’ emtricitabine (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani: M’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti ta’ ’l fuq minn 65 sena. Madankollu l-ebda aġġustament fid-doża rakkomandata ta’ kuljum għall-adulti ma jkun meħtieġ sakemm ma jkunx hemm indikazzjoni ta’ insuffiċjenza renali.

Insuffiċjenza renali: Emtricitabine hija eliminata permezz ta’ tneħħija renali u l-esponiment għal emtricitabine jiżdied b’mod sinifikanti f’pazjenti b’insuffiċjenza renali (ara sezzjoni 5.2). Aġġustament fid-doża jew fl-intervall tad-doża jkun meħtieġ fil-pazjenti kollha li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min (ara sezzjoni 4.4).

Tabella 1 t’hawn taħt tipprovdi d-dożi ta’ kuljum ta’ Emtriva 10 mg/ml soluzzjoni orali skond il-grad ta’ insuffiċjenza renali. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dawn id-dożi ma ġewx evalwati b’mod kliniku. Għalhekk, ir-rispons kliniku għat-trattament u l-funzjoni renali għandhom ikunu mmonitorjati mill- qrib f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’insuffiċjenza renali jistgħu jiġu mmaniġġjati wkoll bl-għoti ta’ Emtriva 200 mg kapsuli iebsin f’intervalli ta’ dożaġġ modifikati. Jekk jogħġbok ara S-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ Emtriva 200 mg kapsuli iebsin.

Tabella 1: Dożi ta’ kuljum ta’ Emtriva 10 mg/ml soluzzjoni orali aġġustati skont it-tneħħija tal- krejatinina

 

 

Tneħħija tal-Krejatinina (CLcr) (ml/min)

 

 

 

 

 

 

≥ 30

 

15-29

< 15 (funzjonalità

 

 

 

 

anefrika, teħtieġ

 

 

 

 

dijaliżi tad-demm

 

 

 

 

intermittenti)*

 

 

 

 

 

Doża rakkomandata

240 mg

 

80 mg

60 mg

ta’ Emtriva

(24 ml)

 

(8 ml)

(6 ml)

10 mg/ml soluzzjoni

 

 

 

 

 

orali kull 24 siegħa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Tassumi seduta ta’ 3 sigħat ta’ dijaliżi tad-demm tliet darbiet fil-ġimgħa, li jibdew mill-inqas 12-il siegħa wara l-għoti ta’ l-aħħar doża ta’ emtricitabine.

Pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju (end-stage renal disease, ESRD) immaniġġjati b’forom oħra ta’ dijaliżi bħalma hi d-dijaliżi peritoneali ambulanti, ma ġewx studjati u l-ebda rakkomandazzjoni dwar id-doża ma’ tista’ tingħata.

Insuffiċjenza epatika: M’hemmx informazzjoni disponibbli fuqhiex wieħed jista’ jagħmel rakkomandazzjoni dwar id-doża f’pazjenti b’insuffiċjenza epatika. Madankollu, ibbażat fuq il- metaboliżmu minimu ta’ emtricitabine u r-rotta ta’ l-eliminazzjoni renali, huwa improbabbli li jkun meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’insuffiċjenza epatika (ara sezzjoni 5.2).

Jekk Emtriva jitwaqqaf f’pazjenti infettati kemm bl-HIV kif ukoll bl-HBV, dawn il-pazjenti għandhom ikunu immonitorjati mill-qrib għal evidenza jekk l-epatite tmur għall-agħar (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika: Id-doża rakkomandata ta’ Emtriva 10 mg/ml soluzzjoni orali hija ta’ 6 mg/kg sa massimu ta’ 240 mg (24 ml) darba kuljum.

Tfal li li għandhom 4 xhur u aktar, li jiżnu mill-inqas 33 kg jistgħu jieħdu jew kapsula iebsa waħda ta’ 200 mg kuljum jew jieħdu emtricitabine bħala soluzzjoni orali sa massimu ta’ 240 mg darba kuljum.

M’hemmx informazzjoni dwar l-effikaċja u hemm biss informazzjoni limitata ħafna dwar is-sigurtà ta’ emtricitabine fi trabi ta’ anqas minn 4 xhur. Għalhekk Emtriva mhux rakkomandat għall-użu fi trabi ta’ anqas minn 4 xhur (għal tagħrif farmakokinetiku fil-grupp ta’ din l-età, ara sezzjoni 5.2).

M’hemmx informazzjoni disponibbli fuqhiex wieħed jista’ jagħmel rakkomandazzjoni dwar id-doża f’pazjenti pedjatriċi b’insuffiċjenza renali.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Emtriva 10 mg/ml soluzzjoni orali għandha tittieħed darba kuljum, mill-ħalq mal-ikel jew mingħajr ikel. Tazza tal-kejl hija pprovduta (ara sezzjoni 6.5).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Emtricitabine mhijiex rakkomandata bħala monoterapija għat-trattament ta’ l-infezzjoni bl-HIV.

Għandha tintuża flimkien ma’ antiretrovirali oħra. Jekk jogħġbok ara wkoll iS-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott tal-prodotti mediċinali antiretrovirali l-oħra li jintużaw fil-kors ikkombinat.

L-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra

Emtriva m’għandux jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn li fihom emtricitabine jew prodotti mediċinali li fihom lamivudine.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Pazjenti li jieħdu emtricitabine jew terapija antiretrovirali oħra jistgħu jkomplu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi u kumplikazzjonijiet oħra ta’ l-infezzjoni ta’ l-HIV u għalhekk għandhom jibqgħu taħt osservazzjoni klinika mill-qrib minn tobba b’esperjenza fit-trattament ta’ pazjenti b’mard konness ma’ l-HIV.

Trasmissjoni ta’ HIV

Filwaqt li soppressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Funzjoni renali

Emtricitabine hija eliminata prinċipalment mill-kliewi permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari u sekrezzjoni tubulari attiva. L-esponiment għal emtricitabine jista’ jiżdied b’mod sinifikanti f’pazjenti b’insuffiċjenza renali severa (tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min) li jirċievu dożi ta’ 200 mg ta’ emtricitabine bħala kapsuli iebsin, jew 240 mg ta’ soluzzjoni orali kuljum. Għalhekk, jew aġġustament ta’ l-intervall tad-doża (permezz ta’ kapsuli iebsin Emtriva ta’ 200 mg) jew tnaqqis tad-doża ta’ kuljum ta’ emtricitabine (permezz ta’ soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml) ikun meħtieġ fil-pazjenti kollha bi tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min. Is-sigurtà u l-effikaċja tad-dożi mnaqqsa pprovduti f’sezzjoni 4.2 huma bbażati fuq informazzjoni u mmudellar farmakokinetiku ta’ doża waħda u ma

ġewx evalwati klinikament. Għalhekk, ir-rispons kliniku għat-trattament u l-funzjoni renali għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib f’pazjenti ttrattati b’doża mnaqqsa ta’ emtricitabine (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Għandha tingħata attenzjoni partikulari meta emtricitabine tkun mogħtija ma’ prodotti mediċinali oħra li huma eliminati permezz ta’ sekrezzjoni tubulari attiva peress li dan l-għoti flimkien jista’ jwassal għal żieda ta’ konċentrazzjonijiet ta’ serum ta’ emtricitabine jew ta’ prodott mediċinali li jkunu ttieħdu flimkien minħabba l-kompetizzjoni għal dan ir-rotta ta’ l-eliminazzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Funzjoni tal-fwied

Pazjenti li diġa jbatu minn disfunzjoni tal-fwied li tinkludi l-epatite kronika attiva, għandhom żdieda fil-frekwenza ta’ anormalitajiet tal-funzjoni tal-fwied waqt CART u jeħtieġ li jiġu monitorjati skond il- prattika normali. Pazjenti b’epatite kronika B jew Ċ ttrattati b’CART huma f’riskju akbar li jsofru minn avvenimenti avversi epatiċi severi jew potenzjalment fatali. Fil-każ ta’ terapija antivirali konkomitanti għall-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok ara S-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rilevanti għal dawn il-prodotti mediċinali.

Jekk ikun hemm xi evidenza li l-mard tal-fwied imur għall-agħar fil-pazjenti, l-interruzzjoni jew it- twaqqif tat-trattament għandhom ikunu kkunsidrati.

Pazjenti infettati ukoll bil-virus ta’ l-epatite B (HBV)

Emtricitabine hija attiva in vitro kontra l-HBV. Madankollu, informazzjoni limitata hija disponibbli dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ emtricitabine (bħala kapsula iebsa ta’ 200 mg darba kuljum) f’pazjenti infettati wkoll bl-HIV u bl-HBV. L-użu ta’ emtricitabine f’pazjenti b’infezzjoni ta’ l-HBV kronika jikkawża l-istess forma ta’ mutazzjoni fil-motiv tal-YMDD bħal dak osservat bit-trattament b’lamivudine. Il-mutazzjoni YMDD tikkawża reżistenza kemm għal emtricitabine u anke għal lamivudine.

Pazjenti infettati bl-HIV u bl-HBV għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib, b’eżaminazzjonijiet kliniċi u tal-laboratorju, almenu għal diversi xhur wara li jitwaqqaf it-trattament b’emtricitabine għal evidenza jekk l-epatite tmur għall-agħar. Aggravar bħal dan kien osservat wara li twaqqaf it-trattament b’emtricitabine f’pazjenti infettati bl-HBV mingħajr infezzjoni konkomitanti bl-HIV, u dan kien osservat primarjament permezz ta’ żidiet fil-livell ta’ alanine aminotransferase fis-serum (ALT) flimkien mad-dehra mill-ġdid tad-DNA tal-HBV. F’xi wħud minn dawn il-pazjenti, l-attivazzjoni mill- ġdid tal-HBV kienet assoċjata ma’ mard tal-fwied iktar sever, li kien jinkludi d-dikumpens u l-kollass tal-fwied. M’hemmx evidenza biżżejjed biex jiġi stabbilit jekk il-bidu mill-ġdid ta’ emtricitabine jibdilx il-fatt li l-epatite tmur għall-agħar wara t-trattament. F’pazjenti b’mard avvanzat tal-fwied jew ċirrożi, it-twaqqif tat-trattament mhuwiex rakkomandat, għax li l-epatite tmur għall-agħar wara t- trattament jista’ jwassal għal dikumpensazzjoni epatika.

Disfunzjoni tal-mitokondrija

Analogi tan-nukleos(t)idi jista’ jkollhom impatt fuq il-funzjoni tal-mitokondrija sa grad varjabbli, li hu l-aktar notevoli bi stavudine, didanosine u zidovudine. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal- mitokondrija fi trabi li huma negattivi għal HIV li kienu esposti fl-utru u/jew wara t-twelid għall- analogi tan-nukleos(t)idi; dawn kienu jikkonċernaw b’mod predominanti l-kura b’korsijiet li kien fihom zidovudine. L-effetti avversi ewlenin li kienu rrappurtati huma disturbi ematoloġiċi (anemija, newrotropenja), u disturbi fil-metaboliżmu (iperlaktejtimja, iperlajpejżimja). Dawn l-avvenimenti ta’ spiss kienu transitorji. Disturbi newroloġiċi li dehru iktar tard ġew irrappurtati b’mod rari (ipertonja, konvulżjoni, imġieba mhux normali). Bħalissa għadu mhux magħruf jekk dawn id-disturbi

newroloġiċi jgħaddux maż-żmien jew huwiex permanenti. Dawn is-sejbiet għandhom jiġu kkunsidrati għal kull tarbija esposta fl-utru għall-analogi tan-nukleos(t)idi li jkollhom riżultati kliniċi severi ta’ etjoloġija mhux magħrufa, b’mod partikulari riżultati newroloġiċi. Dawn is-sejbiet m’għandhomx jaffettwaw r-rakkomandazzjonijiet nazzjonali kurrenti għall-użu tat-terapija antiretrovirali f’nisa tqal għall-prevenzjoni tat-trasmissjoni vertikali ta’ HIV.

Sindromu tar-Riattivazzjoni Immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immuni severa fiż-żmien tal-bidu ta’ CART, reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunistiċi asintomatiċi jew residwali tista’ sseħħ u tikkawża kundizzjonijiet kliniċi serji, jew tiggrava s-sintomi. Tipikament, reazzjonijiet bħal dawn kienu osservati matul l-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta’ CART. Eżempji rilevanti jinkludu retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali ġeneralizzati u/jew fokali, u pulmonite tat-tip Pneumocystis jirovecii. Kwalunkwe sintomu ta’ infjammazzjoni għandu jiġu evalwat u t-trattament jinbeda meta meħtieġ.

Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hi kkunsidrata li tkun ġejja minn ħafna fatturi (li jinkludi l-użu ta’ kortikosterojdi, konsum ta’ l-alkoħol, immunosoppressjoni severa, indiċi ogħla tal-piż tal-ġisem), kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrożi partikularment f’pazjenti li jkollhom mard tal-HIV li jkun fi stadju avvanzat u/jew esponiment fit-tul għal CART. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jieħdu parir mediku jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, ebusija fil-ġogi jew jekk ikollhom diffikultà biex jitħarrku.

Emtriva soluzzjoni orali fiha Sunset yellow (E110) li jista’ jikkawża reazzjonijiet allerġiċi, methyl parahydroxybenzoate (E218) u propyl parahydroxybenzoate (E216) li jista’ jikkawża reazzjonijiet allerġiċi (li jistgħu jittardjaw). Dan il-prodott mediċinali fih 36 mg ta’ sodium f’kull doża u dan għandu jitqies f’pazjenti li jikkontrollaw l-ammont ta’ sodium li jieħdu fid-dieta.

Anzjani

Emtriva ma ġiex studjat f’pazjenti li jkollhom iktar minn 65 sena. Pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom tnaqqis tal-funzjoni renali, għalhekk għandha tingħata attenzjoni partikulari meta pazjenti anzjani jkunu qed jingħataw it-trattament b’Emtriva.

Popolazzjoni pedjatrika

Flimkien mar-reazzjonijiet avversi li jkollom l-adulti, anemija u telf tal-kulur tal-ġilda seħħew b’mod iktar frekwenti fi studji kliniċi li kienu jinvolvu pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

In vitro, emtricitabine ma impedixxix il-metaboliżmu medjat mill-iżoformi CYP450 umani li ġejjin:

1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 u 3A4. Emtricitabine ma impedixxix l-enzima responsabbli għall- glukoronidazzjoni. Ibbażat fuq dawn ir-riżultati ta’ dawn l-esperimenti in vitro u r-rotta ta’ l- eliminazzjoni magħrufa ta’ emtricitabine, il-kapaċità għal interazzjonijiet medjati minn CYP450 li jinvolvu emtricitabine ma’ prodotti mediċinali oħra, hija baxxa.

M’hemmx interazzjonijiet kliniċi sinifikanti meta emtricitabine jingħata flimkien ma’ indinavir, zidovudine, stavudine, famciclovir, jew tenofovir disoproxil fumarate.

Emtricitabine jitneħħa mill-ġisem, primarjament, permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari u sekrezzjoni tubulari attiva. Ħlief għal famciclovir u tenofovir disoproxil fumarate, l-effett ta’ l-għoti ta’ emtricitabine flimkien ma’ prodotti mediċinali li jitneħħew mill-ġisem permezz tar-rotta renali, jew prodotti mediċinali oħra magħrufa li jaffettwaw il-funzjoni renali, ma ġiex evalwat. L-għoti ta’

emtricitabine flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma eliminati permezz ta’ sekrezzjoni tubulari attiva tista’ twassal għal żieda ta’ konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ emtricitabine jew tal-prodott mediċinali li jkun qed jingħata miegħu minħabba kompetizzjoni għal din ir-rotta ta’ l-eliminazzjoni.

Għad m’hemm l-ebda esperjenza klinika dwar l-għoti ta’ analogi ta’ cytidine. Konsegwentement l-użu ta’ emtricitabine flimkien ma’ lamivudine għat-trattament ta’ infezzjoni bl-HIV ma’ jistax jiġi rakkomandat bħalissa.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ammont moderat ta’dejta dwar l-użu waqt it-tqala (bejn 300 sa 1,000 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid assoċjati ma’ emtricitabine. Studji f’annimali ma urewx effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva. L-użu ta’ emtricitabine jista jkun ikkunsidrat waqt it-tqala, jekk hemm il-bżonn gћalih.

Treddigħ

Intwera li emtricitabine huwa eliminat fil-ћalib tas-sider tal-bniedem. M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-effetti ta’ emtricitabine fit-trabi ta’ twelid. Għalhekk Emtriva m’għandux jintuża waqt it-treddigћ.

Bħala regola ġenerali, huwa rakkomandat li nisa infettati bl-HIV ma jreddgħux lit-trabi tagħhom taħt l-ebda ċirkustanza sabiex jevitaw li jgħaddu HIV lit-tarbija.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-effett ta’ emtricitabine fil-bniedem. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena fuq il-fertilità minn emtricitabine.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li l-isturdament kien irrappurtat waqt it-trattament b’emtricitabine.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi studji kliniċi fuq pazjenti adulti li kienu infettati bl-HIV, l-iktar reazzjonijiet avversi għal emtricitabine li seħħew b’mod aktar frekwenti kienu dijarrea (14.0%), uġigħ ta’ ras (10.2%), creatine kinase għolja (10.2%) u tqalligħ (10.0%). Flimkien mar-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti adulti, anemija (9.5%) u telf tal-kulur tal-ġilda (31.8%) seħħew b’mod iktar frekwenti fi studji kliniċi li kienu jinvolvu pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV.

It-twaqqif tat-terapija b’Emtriva f’pazjenti infettati kemm bl-HIV kif ukoll bl-HBV jista’ jkun assoċjat ma’ epatite li tmur għall-agħar severa u akuta (ara sezzjoni 4.4).

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

L-istima ta’ reazzjonijiet avversi minn dejta ta’ studji kliniċi hija bbażata fuq esperjenza minn tliet studji fl-adulti (n = 1,479) u tliet studji pedjatriċi (n = 169). Fl-istudji fl-adulti, 1,039 pazjent li qatt ma kienu ħadu din it-terapija qabel u 440 pazjent esperjenzati bil-kura, irċivew emtricitabine (n = 814) jew prodott mediċinali biex iqabbel (n = 665) għal 48 ġimgħa flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra.

Ir-reazzjonjiet avversi b’rabta suspetta (almenu possibbli) mat-trattament fl-adulti minn studju kliniku u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma elenkati f’Tabella 2 hawn taħt skond il-klassi ta’ sistema ta’ l-organu fil-ġisem u skond il-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Il-frekwenza hija deskritta bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10) jew mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100).

Tabella 2: Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ emtricitabine bbażat fuq studju kliniku u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Frekwenza

Emtricitabine

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

Komuni:

newtropenja

Mhux komuni:

anemija2

Disturbi fis-sistema immuni:

Komuni:

reazzjoni allerġika

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni:

Komuni:

ipertrigliċeridimija, ipergliċemija

Disturbi psikjatriċi:

 

Komuni:

nuqqas ta’ rqad, ħolm anormali

Disturbi fis-sistema nervuża:

Komuni ħafna:

uġigħ ta’ ras

Komuni:

sturdament

Disturbi gastro-intestinali:

Komuni ħafna:

dijarrea, tqalligħ

Komuni:

amylase għoli li jinkludi amylase pankreatika għolja, lipase fis-serum għoli,

 

rimettar, uġigħ addominali, dispepsja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Komuni:

aspartate aminotransferase (AST) għoli fis-serum u/jew alanine aminotransferase

 

(ALT) għoli fis-serum, iperbilirubinimja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni:

raxx vesikulobullożu, raxx bil-ponot, raxx makulari bl-imfafet, raxx, ħakk,

 

urtikarja, telf tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni)1,2

Mhux komuni:

anġjoedema3

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnetivi:

Komuni ħafna:

creatine kinase għolja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata:

Komuni:

uġigħ, astenja

1Ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula għal aktar dettalji.

2Anemija kienet komuni u t-telf tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni) kienet komuni ħafna meta emtricitabine ngħata lil pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.8, Popolazzjoni pedjatrika).

3Din ir-reazzjoni avversa li kienet identifikata minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq ma kinitx osservata fi studji kliniċi kkontrollati randomised fuq persuni adulti u fi studji kliniċi fuq persuni pedjatriċi bl-HIV dwar emtricitabine. Il-kategorija ta’ frekwenza ta’ mhux komuni kienet stmata mill-kalkulazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal emtricitabine f’dawn l-istudji kliniċi (n = 1,563).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Telf tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni): Telf tal-kulur tal-ġilda, li jidher bħala iperpigmentazzjoni primarjament fil-kefef tal-idejn u/jew fil-qiegħ tas-saqajn, ġeneralment kien ħafif, asintomatiku u klinikament ftit sinifikanti. Il-mekkaniżmu mhuwiex magħruf.

Parametri metaboliċi: Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Sindromu tar-Riattivazzjoni Immuni: F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immuni severa fiż-żmien tal-bidu ta’ CART, tista’ sseħħ reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi asintomatiċi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż- żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l- bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi: Kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrożi, partikularment f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju li huma magħrufa b’mod ġenerali, mard ta’ l-HIV li jkun fi stadju avvanzat jew esponiment fit-tul għal CART. Il-frekwenza ta’ dan il-mard mhijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

L-istima ta’ reazzjonijiet avversi f’pazjenti pedjatriċi ta’ dejta minn studji kliniċi hija bbażata fuq esperjenza minn tliet studji pedjatriċi (n = 169) fejn pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV li kellhom minn 4 xhur sa 18-il sena, li qatt ma kienu ħadu din it-terapija qabel (n = 123) u dawk esperjenzati bil-kura (n = 46), kienu ttrattati b’emtricitabine flimkien ma’ mediċini antiretrovirali oħrajn.

Flimkien mar-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti adulti (ara sezzjoni 4.8, Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi), ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu osservati b'mod iktar frekwenti f’pazjenti pedjatriċi: anemija kienet komuni (9.5%) u telf tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni) kien komuni ħafna (31.8%) f’pazjenti pedjatriċi.

Popolazzjoni(jiet) speċjali oħrajn

Anzjani: Emtriva ma ġiex studjat f’pazjenti li jkollhom iktar minn 65 sena. Pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom tnaqqis tal-funzjoni renali, għalhekk għandha tingħata attenzjoni partikulari meta pazjenti anzjani jkunu qed jingħataw it-trattament b’Emtriva (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti b’indeboliment renali: Emtricitabine hija eliminata permezz ta’ tneħħija renali u l-esponiment għal emtricitabine jiżdied b’mod sinifikanti f’pazjenti b’insuffiċjenza renali. Aġġustament fid-doża jew fl-intervall tad-doża jkun meħtieġ fil-pazjenti kollha li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’

< 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2).

Pazjenti infettati kemm bl-HIV/HBV: Il-profil tar-reazzjonijiet avversi f’pazjenti infettati wkoll bl- HBV jixbah lil dak osservat f’pazjenti infettati bl-HIV biss mingħajr infezzjoni bl-HBV. Madankollu, bħalma jkun mistenni f’dan il-grupp ta’ pazjenti, żiediet fl-AST u l-ALT seħħew b’mod iktar frekwenti milli fil-popolazzjoni ġenerali infettatata bl-HIV.

Epatite li tmur għall-agħar wara t-twaqqif tat-trattament: F’pazjenti infettati bl-HIV li jkunu infettati wkoll bl-HBV, jistgħu jseħħu epatite li tmur għall-agħar wara t-twaqqif tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-għoti ta’ emtricitabine sa 1,200 mg ġie konness mar-reazzjonijiet avversi elenkati hawn fuq. (ara sezzjoni 4.8).

Jekk iseħħ każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal sinjali ta’ tossiċità u t- trattament ta’ appoġġ regolari għandu jingħata kif meħtieġ.

Sa 30% tad-doża ta’ emtricitabine tista’ titneħħa permezz ta’ dijaliżi tad-demm. Mhux magħruf jekk emtricitabine tistax titneħħa permezz ta’ dijaliżi peritoneali.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Impedituri ta’ nucleoside u nucleotide reverse transcriptase,

Kodiċi ATC: J05AF09

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Emtricitabine huwa analogu tan-nukleosidi ta’ cytidine sintetika b’attività li hija speċifika għall-virus ta’ l-immunodefiċjenza uman (HIV-1 u HIV-2) u l-virus ta’ l-epatitie B (HBV).

Emtricitabine huwa fosforilat permezz ta’ enzimi ċellulari biex jifforma emtricitabine 5’-trifosfat li tinibixxi kompetittivament ir-reverse transcriptase ta’ l-HIV-1 li jirriżulta fit-terminazzjoni tal-katina tad-DNA. Emtricitabine hija impeditur dgħajjef tal-polimerat tad-DNA mammifera α, β u ε u polimerat mitokondrijali tad-DNA γ.

Emtricitabine ma jinibixxix ċitotossiċità f’ċelluli mononukleari tad-demm periferali (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), f’razza ta’ ċelluli stabbiliti tal-limfoċiti u tal-makrofaġi monoċitiċi jew f’ċelluli progenitriċi tal-mudullun in vitro. Ma kienx hemm evidenza ta’ tossiċità lill-mitokondrija

in vitro jew in vivo.

Attività antivirali in vitro: Il-valur tal-konċentrazzjoni inibitorja ta’ 50% (IC50) ta’ emtricitabine kontra isolates tal-laboratorju u kliniċi ta’ l-HIV-1 kienet fil-medda ta’ 0.0013 sa 0.5 µmol/l. Fi studji kombinati ta’ emtricitabine flimkien ma’ impedituri tal-protease, impedituri ta’ l-analogi tan- nukleosidi, nukleotidi u mhux nukleosidi tar-reverse transcriptase ta’ l-HIV, żidiet ma’ l-effetti sinerġistiċi ġew osservati. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn il-kumbinazzjonijiet ma ġewx studjati fil-bniedem.

Meta ttestajta għall-attività kontra strejns tal-HBV tal-laboratorju, il-valur ta’ konċentrazzjoni inibitorja ta’ 50% (IC50) għal emtricitabine kien fil-medda ta’ 0.01 sa 0.04 µmol/l.

Reżistenza: Ir-reżistenza ta’ l-HIV-1 għal emtricitabine tiżviluppa bħala riżultat ta’ tibdil fil-kodon 184 li jikkawża li methionine tinbidel f’valine (isoleucine intermedja ġiet osservata wkoll) ta’ l-HIV reverse transcriptase. Din il-mutazzjoni tal-HIV-1 ġiet osservata in vitro u f’pazjenti infettati bl- HIV-1.

Il-viri reżistenti għal emtricitabine kienu cross-resistant għal lamivudine, iżda żammew is-sensittività għall-impedituri ta’ nucleoside reverse transcriptase oħra (NRTI) (zidovudine, stavudine, tenofovir, abacavir u didanosine), l-impedituri ta’ non-nucleoside reverse transcriptase kollha (NNRTI) u l- impedituri tal-protease kollha (PIs). Il-viri reżistenti għal zidovudine, didanosine u l-NNRTIs żammew is-sensittività għal emtricitabine (IC50=0.002 µmol/l sa 0.08 µmol/l).

Effikaċja klinika u sigurtà

Emtricitabine kombinata ma’ mediċini antiretrovirali oħra, fosthom analogi tan-nukleosidi, analogi mhux nukleosidi u impedituri tal-protease, uriet li hija effettiva fit-trattament ta’ l-infezzjoni ta’ l-HIV f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu din it-terapija qabel u pazjenti esperjenzati bil-kura b’kontroll viroloġiku stabbli. M’hemmx esperjenza ta’ l-użu ta’ emtricitabine f’pazjenti li ma jkunux qed jirnexxu fil-kors kurrenti tagħhom jew li ma rnexxewx f’diversi korsijiet.

F’adulti li qatt ma kienu ħadu din it-terapija antiretrovirali qabel, l-emtricitabine kienet aħjar b’mod sinifikanti minn stavudine meta ż-żewġ prodotti kkombinati ngħataw ma’ didanosine u efavirenz matul 48 ġimgħa ta’ trattament. Analiżi fenotipika ma wriet l-ebda tibdil sinifikanti fis-suxxettibiltà għal emtricitabine sakemm ma kinetx żviluppat il-mutazzjoni M184V/1.

F’adulti esperjenzati bil-kura, viroloġikament stabbli, emtricitabine kkombinata ma’ NRTI (jew stavudine jew zidovudine) u impeditur tal-protease (PI) jew NNRTI wriet li mhijiex inferjuri għal lamivudine rigward il-proporzjon ta’ responders (< 400 kopja/ml) matul 48 ġimgħa (77% emtricitabine, 82% lamivudine). Ma’ dan, fit-tieni studju, adulti esperjenzati bil-kura f’kors ta’ terapija antiretrovirali attiva ħafna, ibbażata fuq PI stabbli (HAART) kienu randomised għal kors ta’ darba kuljum li fih emtricitabine, jew li jkomplu bil-kors bil-PI-HAART tagħhom. Wara 48 ġimgħa ta’ trattament il-kors li kien fih emtricitabine wera proporzjon ekwivalenti ta’ pazjenti bl-RNA tal-HIV b’

<440 kopja/ml (94% emtricitabine kontra 92%) u proporzjon akbar ta’ pazjenti bl-RNA tal-HIV b’

<50 kopja/ml (95% emtricitabine kontra 87%) meta mqabbel mal-pazjenti li komplew il-kors PI-

HAART tagħhom.

Popolazzjoni pedjatrika

Fit-trabi u fit-tfal li kellhom iktar minn 4 xhur, il-maġġoranza tal-pazjenti laħqu jew żammew soppressjoni kompleta tal-RNA tal-HIV-1 tal-plażma matul 48 ġimgħa (89% laħqu ≤ 400 kopja/ml u 77% laħqu ≤ 50 kopja/ml).

M’hemmx esperjenza klinika ta’ l-użu ta’ emtricitabine fi trabi iżgħar minn 4 xhur.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Emtricitabine tiġi assorbita malajr u b’mod estensiv wara li tittieħed mill-ħalq, bl-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ plażma li jintlaħqu siegħa jew sagħtejn wara d-dożaġġ. F’20 individwu infettati bl-HIV li kienu qegħdin jieħdu 200 mg ta’ emtricitabine kuljum f’kapsuli iebsin, l-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ emtricitabine fil-plażma fissa (Cmax), konċentrazzjonijiet l-iżjed baxxi (Cmin), u l-erja taħt il-kurva tal-ħin tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma matul interval ta’ dożaġġ ta’ 24 siegħa (AUC) kienu ta’ 1.8±0.7 µg/ml, 0.09±0.07 µg/ml u 10.0±3.1 µg·h/ml, rispettivament. L-inqas livelli ta’ konċentrazzjonijiet tal-plażma fissa laħqu livelli bejn wieħed u ieħor erba’ darbiet ogħla mill-valuri IC50 in vitro għall-attività anti-HIV.

Ir-rata tal-biodisponibiltà assoluta ta’ emtricitabine mill-kapsuli iebsin Emtriva ta’ 200 mg ġiet stmata li hi ta’ 93%, u r-rata tal-biodisponibiltà mis-soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml kienet stmata li hi ta’ 75%.

Fi studju pilota fit-tfal u fi studju definittiv ta’ bijoekwivalenza fl-adulti, is-soluzzjoni orali Emtriva ta’

10 mg/ml ntwera li għandha bejn wieħed u ieħor 80% tar-rata tal-biodisponibiltà tal-kapsuli iebsin

Emtriva ta’ 200 mg. Ir-raġuni għal din id-differenza mhijiex magħrufa. Minħabba din id-differenza fil- biodisponibiltà, 240 mg ta’ emtricitabine mogħtija bħala soluzzjoni orali għandha tipprovdi livelli ta’ plażma li jixbħu li dawk osservati wara li tingħata kapsula iebsa waħda ta’ 200 mg. Għalhekk, tfal li jiżnu mill-inqas 33 kg jistgħu jieħdu jew kapsula iebsa waħda ta’ 200 mg kuljum, jew is-soluzzjoni orali, sa doża massima ta’ 240 mg (24 ml) darba kuljum.

L-għoti ta’ kapsuli iebsin ta’ 200 mg ta’ Emtriva flimkien ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam jew l- għoti tas-soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml flimkien ma’ ikla b’kontenut baxx jew ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam ma’ kellhomx effett fuq l-esponiment sistemiku (AUC0-∞) ta’ emtricitabine; għalhekk il-kapsuli iebsin ta’ Emtriva ta’ 200 mg u soluzzjoni orali Emtriva ta’ 10 mg/ml jistgħu jingħataw ma’ l-ikel jew mingħajr l-ikel.

Distribuzzjoni

It-twaħħil in vitro ta’ emtricitabine ma’ proteini tal-plażma umana kienet ta’ < 4% u indipendenti mill- konċentrazzjoni fil-medda ta’ 0.02-200 µg/ml. Il-konċentrazzjoni medja tar-ratio tad-demm mal- plażma kien ta’ bejn wieħed u ieħor 1.0 u l-medja tar-ratio fil-proporzjon ta’ konċentrazzjoni tas- semen mal-plażma kien ta’ bejn wieħed u ieħor 4.0.

Il-volum apparenti ta’ distribuzzjoni wara għoti ġol-vini ta’ emtricitabine kien ta’ 1.4±0.3 l/kg, li jindika li emtricitabine tinfirex mal-ġisem kollu fl-ispazji fluwidi kemm dawk intraċellurlari u kemm ekstraċellulari.

Biotrasformazzjoni

Hemm metaboliżmu limitat ta’ emtricitabine. Il-biotrasformazzjoni ta’ emtricitabine tinkludi l- ossidazzjoni tat-thiol moiety biex tifforma 3’-sulphoxide diastereomers (madwar 9% tad-doża) u l- konjugazzjoni ma’ glucuronic acid biex tifforma 2’-O-glucuronide (madwar 4% tad-doża).

Emtricitabine ma impedixxix in vitro l-metaboliżmu tal-mediċina medjat bl-iżoenzimi CYP450 umani li ġejjin: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 u 3A4.

Emtricitabine, ukoll, ma impedixxix lill-enzima uridine-5’-diphosphoglucuronyl transferase, li hija responsabbli għall-glukoronidazzjoni.

Eliminazzjoni

Emtricitabine jiġi eliminat prinċipalment mill-kliewi bl-irkupru komplet tad-doża fl-awrina (madwar 86%) u fl-ippurgar (madwar 14%). Tlettax fil-mija tad-doża ta’ emtricitabine ġiet irkuprata fl-awrina bħala liet metaboli. It-tneħħija sistemika ta’ emtricitabine kienet medja ta’ 307 ml/min

(4.03 ml/min/kg). Wara l-għoti mill-ħalq, il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ emtricitabine hija ta’ madwar ta’ 10 sigħat.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine hum proporzjonali għad-doża fuq il-medda tad-dożaġġ ta’ 25-200 mg, wara l-għotja ta’ darba jew ripetuta.

Farmakokinetiċi intraċellulari: Fi studju kliniku, il-half-life intraċellulari ta’ emtricitabine-trifosfat f’ċelluli mononukleari tad-demm periferali kienet ta’ 39 siegħa. Il-livelli ta’ trifosfat intraċellulari żdiedu mad-doża, iżda laħqu livell għoli u stabbli b’dożi ta’ 200 mg jew ogħla.

Adulti b’insuffiċjenza renali

Il-parametri farmakokinetiċi kienu stabbiliti wara li ngħatat doża waħda ta’ kapsuli iebsa ta’ 200 mg ta’ emtricitabine lil 30 individwu mhux infettati bl-HIV, b’livelli varji ta’ insuffiċjenza renali. L- individwi tqassmu skond il-linja bażi tat-tneħħija tal-krejatinina (> 80 ml/min bħala funzjoni normali; 50-80 ml/min bħala indeboliment ħafif; 30-49 ml/min bħala indeboliment moderat; < 30 ml/min bħala indeboliment sever; < 15 ml/min bħala funzjonament anefriku li jeħtieġ l-dijaliżi tad-demm).

L-esponiment sistemiku ta’ emtricitabine (medja ± devjazzjoni standard) żdiedet minn

11.8±2.9 µg·h/ml f’individwi b’funzjoni renali normali, għal 19.9±1.1, 25.0±5.7 u 34.0±2.1 µg·h/ml, f’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat u sever rispettivament.

F’pazjenti bl-ESRD fuq l-dijaliżi tad-demm, madwar 30% tad-doża ta’ emtricitabine ġiet irkuprata fid- dijalizzat fuq 3 sigħat ta’ dijaliżi li nbdiet sa siegħa u nofs mid-dożaġġ b’emtricitabine (rata tat- tnixxija tad-demm ta’ 400 ml/min u rata tat-tnixxija ta’ dijalizzat ta’ madwar 600 ml/min).

Insuffiċjenza epatika

Il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine ma ġewx studjati f’individwi li m’humiex infettati bl-HBV, bi gradi diversi ta’ insuffiċjenza epatika. B’mod ġenerali il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine f’individwi infettati bl-HBV kienu simili għal dawk f’individwi f’saħħithom u f’individwi infettati bl-HIV.

Età

M’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar l-anzjani (ta’ aktar minn 65 sena).

Sess

Għalkemm il-medja ta’ Cmax u ta’ Cmin kienet ta’ madwar 20% ogħla u l-medja tal-AUC kienet ta’ 16% ogħla fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel, din id-differenza ma kinetx ikkunsidrata li kienet klinikament

sinifikanti.

Etniċità

L-ebda differenza farmakokinetika klinikament importanti minħabba l-etniċità ma ġiet identifikata.

Popolazzjoni pedjatrika

B’mod ġenerali, il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine fit-trabi, tfal u adolexxenti (età ta’ bejn 4 xhur sa 18-il sena) huwa simili għal dawk osservati fl-adulti.

L-AUC medja f’77 tarbija, tfal u adolexxenti li kienu jirċievu 6 mg/kg ta’ emtricitabine darba kuljum bħala soluzzjoni orali jew 200 mg ta’ emtricitabine bħal kapsuli iebsin darba kuljum, kienet tixbah lill- medja ta’ l-AUC ta’ 10.0 µg·h/ml f’20 adult, li kienu jirċievu 200 mg kapsuli iebsin darba kuljum.

Fi studju open-label, mhux komparattiv, tagħrif farmakokinetiku nkiseb minn 20 tarbija tat-twelid ta’ ommijiet infettati bl-HIV li rċivew żewġ korsijiet ta’ 4 ijiem ta’ soluzzjoni orali emtricitabine bejn l- ewwel ġimgħa tal-ħajja u l-età ta’ 3 xhur, f’livell ta’ doża ta’ 3 mg/kg darba kuljum. Din id-doża hi nofs ta’ dik approvata għat-trabi li għandhom 4 xhur u iktar (6 mg/kg). It-tneħħija totali apparenti mill- ġisem fl-istat fiss (CL/F) żdiedet ma’ l-età fuq il-perijodu ta’ dawn it-3 xhur bi tnaqqis korrispondenti fl-AUC. L-esponiment ta’ emtricitabine fil-plażma (AUC) fi trabi li kellhom sa 3 xhur li rċivew

3 mg/kg ta’ emtricitabine darba kuljum kienet simili għal dik li kienet osservata bl-użu ta’ dożi ta’

6 mg/kg kuljum f’adulti u tfal infettati bl-HIV li kellhom 4 xhur jew iktar.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku dwar emtricitabine ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is- sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Cotton candy flavouring

Disodium edetate

Hydrochloric acid

Methyl parahydroxybenzoate (E218)

Propylene glycol

Propyl parahydroxybenzoate (E216)

Sodium hydroxide

Sodium phosphate monobasic hydrate

Sunset yellow (E110)

Purified water

Xylitol (E967)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Wara l-ewwel darba li jinfetaħ: 45 jum.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C).

Wara li jinfetaħ: Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun ta’ kulur safrani tal-polyethylene terephthalate (PET) b’għatu li ma jinfetaħx mit-tfal. Il- pakkett fih ukoll tazza tal-kejl ta’ 30 ml bi gradazzjonijiet ta’ 1.0 ml. Il-flixkun fih 170 ml ta’ soluzzjoni orali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir li kull soluzzjoni li jibqa’ fil-flixkun 45 jum wara li jinfetaħ għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali jew tintradd lura lill-ispiżerija.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/261/003

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta l-ewwel awtorizzazzjoni: 24 t’Ottubru 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 22 ta’ Settembru 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati