Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epivir (lamivudine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AF05

Updated on site: 06-Oct-2017

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Epivir 150 mg pilloli miksija b'rita

Epivir 300 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Epivir 150 mg pilloli miksija b'rita

Kull pillola miksija b'rita jkun fiha 150 mg lamivudine.

Epivir 300 mg pilloli miksija b'rita

Kull pillola miksija b’rita jkun fiha 300 mg lamivudine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Epivir 150 mg pilloli miksijin b’rita

Pillola miksija b'rita

Pillola bajda, forma ta' djamant b’marka biex taqsamha minn-nofs u b’ "GX CJ7 " inċiż fuq iż-żewġ naħat.

Epivir 300 mg pilloli miksijin b’rita

Pillola miksija b’rita

Pillola griża, forma ta’ djamant b’“GX EJ7” inċiż fuq naħa waħda

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Epivir huwa indikat bħala parti mit-terapija antiretrovirali ikkombinata għall-kura ta' adulti u tfal kontra l-Virus ta' l-Immunodefiċjenza fil-Bniedem (HIV)

4.2Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib ta' esperjenza fil-kura ta' l-infezzjoni HIV.

Epivir jista’ jingħata ma’ l-ikel jew fuq stonku vojt.

Biex jiġi żgurat li tingħata d-doża kollha, il-pillola/pilloli għandha/għandhom idealment tinbela’/jinbelgħu mingħajr ma titfarrak/jitfarrku.

Epivir huwa disponibbli wkoll bħala soluzzjoni orali għal tfal li għandhom iktar minn tliet xhur u li jiżnu inqas minn 14 kg jew għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu l-pilloli (ara sezzjoni 4.4).

Inkella, għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu pilloli, il-pillola/pilloli tista’/jistgħu tifarrak/jitfarrku u tiżdied/jiżdiedu ma’ ammont żgħir ta’ ikel semi-solidu jew likwidu, li għandu jiġi kkunsmat kollu kemm hu minnufih (ara sezzjoni 5.2).

Adulti, adolexxenti u tfal (li tal-inqas jiżnu 25 kg):

Id-doża rrakkomandata ta' Epivir hi ta' 300 mg kuljum. Din tista’ tingħata jew 150 mg darbtejn kuljum jew 300 mg darba kuljum (ara taqsima 4.4).

Il-pillola ta’ 300 mg hija xierqa biss għall-kors ta’ darba kuljum.

Tfal (li jiżnu inqas minn 25 kg):

Huwa rrakkomandat dożaġġ skont strixxi ta’ piż għal pilloli ta’ Epivir.

Tfal li jiżnu minn ≥ 20 kg sa <25 kg: Id-doża rakkomandata hija 225 mg kuljum. Din tista’ tingħata bħala 75 mg (nofs pillola ta’ 150 mg) li tittieħed filgħodu u 150 mg (pillola sħiħa ta’ 150 mg) li tittieħed filgħaxija, jew 225 mg (pillola u nofs ta’ 150 mg) li tittieħed darba kuljum.

Tfal li jiżnu minn 14 sa < 20 kg: Id-doża rakkomandata hija 150 mg kuljum. Din tista’ tingħata bħala

75 mg (nofs pillola ta’ 150 mg) li tittieħed darbtejn kuljum, jew 150 mg (pillola waħda ta’ 150 mg) li tittieħed darba kuljum.

Tfal ta’ anqas minn tlett xhur: L-informazzjoni limitata li hemm disponibbli ma hijiex biżżejjed għal rakkomandazzjonijiet speċifiċi ta' dożaġġ (ara sezzjoni 5.2).

Tfal li għandhom tal-inqas minn tliet xhur: Peress li dożaġġ preċiż ma jistax jintlaħaq bil- formulazzjoni tal-pillola ta’ 300 mg mingħajr marka biex taqsamha min-nofs f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti, huwa rrakkomandat li tintuża l-formulazzjoni tal-pillola ta’ Epivir 150 mg b’marka biex taqsmaha min-nofs u li jiġu segwiti l-istruzzjonijiet ta’ dożaġġ rakkomandanti korrispondenti li ġejjin.

Pazjenti li jaqilbu mid-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum għal reġimen ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum għandhom jieħdu d-doża rakkomandata darba kuljum (kif deskritt hawn fuq) bejn wieħed u ieħor 12- il siegħa wara l-aħħar doża ta’ darbtejn kuljum, u mbagħad għandhom ikomplu jieħdu d-doża rrakkomandata darba kuljum (kif deskritt hawn fuq) bejn wieħed u ieħor kull 24 siegħa. Meta jerġgħu jaqilbu għal reġimen ta’ darbtejn kuljum, il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża rrakkomandata darbtejn kuljum bejn wieħed u ieħor 24 siegħa wara l-aħħar doża ta’ darba kuljum.

Popolazzjoni speċjali:

Persuni akbar fl-età: Ebda dejta speċifika disponibbli; madankollu, huwa rrakkomandat li tingħata kura speċjali f’dan il-grupp ta’ età minħabba tibdiliet assoċjati mal-età bħat-tnaqqis fil-funzjoni tal- kliewi u tibdil fil-parametri ematoloġiċi.

Indeboliment tal-kliewi:- Il-konċentrazzjonijiet ta’ lamivudine jiżdiedu f'pazjenti b'indeboliment moderat jew sever tal-kliewi minħabba nuqqas ta' tneħħija mill-ġisem. Għalhekk id-doża għandha tinbidel għal soluzzjoni orali ta' Epivir f'pazjenti li t-tneħħija ta' krejatinina tinżel għal inqas minn

30 ml/min (ara t-tabelli).

Rakkomandazzjonijiet dwar id-dożi Adulti, adolexxenti u tfal (li jiżnu tal-inqas 25 kg) :

Tneħħija ta'

L-ewwel doża

Doża regolari

krejatinina

 

 

(ml/min)

 

 

50

300 mg

300 mg darba kuljum

 

jew

150 mg darbtejn kuljum

 

150 mg

 

30-<50

150 mg

150 mg darba kuljum

<30 Billi huma meħtieġa dożi ta’ inqas minn 150 mg huwa rrakkomandat l-użu ta’ soluzzjoni orali

15 sa <30

150 mg

 

100 mg darba kuljum

 

 

 

5 sa <15

150 mg

50 mg darba kuljum

<5

50 mg

25 mg darba kuljum

M'hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ lamivudine fit-tfal b’indeboliment tal-kliewi. Fuq is-suppożizzjoni li t-tneħħija ta' krejatinina u t-tneħħija ta’ lamivudine huma korrelatati l-istess fit-tfal u fl-adulti hu rrakkomandat li d-dożaġġ fi tfal b'indeboliment tal-kliewi għandu jitnaqqas skont it- tneħħija ta’ krejatinina bl-istess proporzjon bħal fil-każ ta' l-adulti. Is-soluzzjoni orali ta’ Epivir

10 mg/ml tista’ tkun l-għamla l-iktar xierqa biex tintlaħaq id-doża ta’ manteniment irrakkomandata f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment renali.

Rakkomandazzjonijiet dwar id-dożi - Tfal li għandhom mill-anqas 3 xhur u li jiżnu anqas minn 25kg:

Tneħħija ta'

L-ewwel doża

Doża regolari

krejatinina (ml/min)

 

 

≥50

8 mg/kg

8mg/kg darba kuljum

 

jew

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg darbtejn kuljum

30 to<50

4 mg/kg

4 mg/kg darba kuljum

15 to <30

4 mg/kg

2.6 mg/kg darba kuljum

5 to <15

4 mg/kg

1.3 mg/kg darba kuljum

<5

1.3 mg/kg

0.7 mg/kg darba kuljum

Indeboliment tal-fwied: Informazzjoni miksuba minn pazjenti b'indeboliment moderat jew sever tal- fwied turi li l-farmakokinetika ta’ lamivudine ma tiġix affettwata b’mod sinifikanti meta jkun hemm indeboliment tal-fwied. Fuq il-bażi ta' din l-informazzjoni, m'hemmx bżonn ta' tibdil ta' doża f'pazjenti li jbatu minn indeboliment moderat jew sever tal-fwied sakemm ma jkunx hemm ukoll indeboliment tal-kliewi.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittivita' eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li trażżin virali effettiv b’terapija antiretrovirali ntwera li jnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont linji gwida nazzjonali sabiex tiġi pprevenuta trasmissjoni.

Epivir mhux rakkomandat għal użu bħala monoterapija.

Indeboliment tal-kliewi: F'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, il-half-life terminali ta’ lamivudine fil-plażma tiżdied minħabba tnaqqis fit-tneħħija mill-ġisem, għalhekk id-doża trid tinbidel (ara taqsima 4.2).

Terapija triplika bin-nukleosidi: Kien hemm rapporti ta’ rata għolja ta' falliment viroloġiku u tfaċċat reżistenza kmieni fl-istadju meta lamivudine kien ikkombinat ma’ tenofovir disoproxil fumarate u abacavir kif ukoll ma’ tenofovir disoproxil fumarate u didanosine b’sistema ta’ kura ta’ darba kuljum.

Infezzjonijiet opportunistiċi: Pazjenti li jkunu qed jieħdu Epivir jew xi terapija antiretrovirali oħra jistgħu ikomplu jaqbduhom infezzjonijiet opportunistiċi jew xi kumplikazzjonjiet oħra ta’ l- infezzjonijiet ta' l-HIV, u għalhekk għandhom jibqgħu jiġu osservati mill-qrib klinikament minn tobba ta' esperjenza fil-kura ta' pazjenti b'mard assoċjat ma' l-HIV.

Pankreatite: Każi rari ta' pankreatite. Madanakollu, mhuwiex żgur jekk dawn il-każijiet ġrawx b'riżultat tal-kura antiretrovirali jew ta' l-istess marda ta' l-HIV. Il-kura b’Epivir għandha titwaqqaf minnufih jekk jitfaċċaw xi sinjali, sintomi jew anormalitajiet kliniċi li jindikaw pankreatite.

Disfunzjoni mitokondrijali wara l-espożizzjoni in utero

Analogi tan-nukleosidi u tan-nekleotidi jistgħu jaffettwaw il-funzjoni mitokondrjali sa grad varjabbli, li ġiet innutata l-iktar bi stavudine, didanosine u zidovudine. Kien hemm rapporti ta’ każi ta' funzjonament mitokondrjali ħażin fi trabi negattivi għall-HIV, li kienu esposti, in utero u/jew wara t-twelid, għal analogi tan-nukleosidi: dawn kienu predominantament jikkonċernaw kura b’korsijiet li fihom zidovudine. L- aktar reazzjonijiet avversi rappurtati huma mard ematoloġiku (anemija, newtropenja) u disturbi ta' metaboliżmu (iperlaktejtimja, iperlajpejżimja). Dawn spiss kienu reazzjonijiet li jgħaddu. Rarament ġew irrappurtati disturbi newroloġiċi li ma tfaċċawx mill-ewwel (ipertonja, aċċessjoni, imġiba mhux normali). Mhuwiex magħruf jekk id-disturbi newroloġiċi bħal dawn humiex tal-mument jew permanenti. Dawn is-sejbiet għandhom jitqiesu għal kull tarbija li tkun ġiet esposta in utero għal analogi tan-nukleosidi u tan-nukleotidi, li tippreżenta sejbiet kliniċi serji ta’ etjoloġija mhux magħrufa b’mod partikolari sejbiet newroloġiċi. Dawn is-sejbiet m'għandhomx jaffettwaw ir-rakkomandazzjonijiet fis-seħħ dwar l-użu ta' terapija antiretrovirali fil-każ ta' nisa tqal biex tiġi evitata t-trasmissjoni vertikali ta' l-HIV.

Piż u parametri metaboliċi: Matul terapija antiretrovirali, tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu relatati ma’ kontroll tal-mard u mal- istil tal-ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Sindromu ta’ Rijattivazzjoni Immunitarja: F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza severa tal- immunita’ fiż-żmien li tkun inbdiet it-terapija antiretrovirali kkombinata (CART), jista’ jkun hemm reazzjoni infjammatorja għall-mikrobi opportunistiċi moħbija jew residwi li jwasslu għall- kundizzjonijiet kliniċi serji jew li sintomi jmorru għall-agħar. Dawn ir-reazzjonijiet ġew osservati l- aktar spiss fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tal-CART. Eżempji relevanti jinkludu retinite b’cytomegalovirus, infezzjonijiet lokali jew mifruxa b’mycobacterium, u pnewmonja b’Pneumocystis carinii. Kull sintomi ta’ infjammazzjoni għandhom ikunu evalwati u t-trattament jinbeda fejn hemm bżonn. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura.

Mard tal-fwied: Jekk lamivudine ikunu qed jintuża fl-istess ħin għall-kura ta' l-HIV u l-HBV, aktar tagħrif dwar l-użu ta’ lamivudine għall-kura ta’ infezzjoni ta' l-epatite B jinsab fl-SPC ta’ Zeffix.

Pazjenti bl-epatite kronika B jew C li jkunu fuq terapija antiretrovirali kkombinata jkunu f'riskju ogħla ta' avvenimenti avversi serji u li jistgħu ikunu fatali. Fil-każ li tkun qed tittieħed ukoll terapija antivirali għall-epatite B jew C, jekk jogħġbok ara wkoll it-tagħrif relevanti dwar il-prodott għal dawn il-prodotti mediċinali.

Jekk Epivir jitwaqqaf f'pazjenti ko-infettati bil-virus ta' l-epatite B, huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta' testijiet għall-funzjoni tal-fwied u sustanzi li jimmarkaw ir-replikazzjoni ta' l-HBV, għaliex it-twaqqif ta’ lamivudine jista' jikkawża li l-epatite f’qasir żmien tmur għall-agħar (ara Zeffix

SPC).

Pazjenti li kienu diġa' jbatu b'disfunzjoni tal-fwied, inkluża l-epatite kronika attiva, ikollhom żjieda fil- frekwenza ta' anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt it-terapija kkombinata antiretrovirali, u għandhom ikunu monitorjati skont kif isir is-soltu. Jekk f'dawn il-pazjenti jidhru xi sinjali li l-mard

tal-fwied ikun sejjer għall-agħar, wieħed għandu jikkunsidra li l-kura titwaqqaf għal ftit jew għal kollox.

Popolazzjoni pedjatrika: Fi studju mwettaq f’pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 5.1 studju ARROW), rati aktar baxxi ta’ soppressjoni viroloġika u reżistenza virali aktar frekwenti ġew irrapportati fi tfal li rċevew is-soluzzjoni orali ta’ Epivir meta mqabbla ma’ dawk li rċevew il-formulazzjoni tal-pillola. Fit-tfal, kull meta possibbli, għandu preferibbilment jintuża Epivir fl-għamla tal-pillola..

Ostejonekrożi: Għalkemm il-kawża tista’ tkun minħabba ħafna fatturi, (li jinkludu l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ alkoħol, trażżin serju fl-immunita’, body mass index għoli), każi ta’ nekrożi fl-għadam instab li huma partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’HIV avvanzat u/jew użu ta’ terapija antiretrovirali kkombinata (CART) fit-tul. Il-pazjenti għandhom ifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ jew ebusija fil-ġogi jew isibuha diffiċli biex jiċċaqalqu.

Interazzjonijiet Mediċinali: Epivir m’għandux jittieħed ma’ prodotti mediċinali oħra li fihom lamivudine jew prodotti mediċinali li fihom emtricitabine (ara sezzjoni 4.5).

It-taħlita ta’ lamivudine ma’ cladribine mhix irrakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Il-probabbilta' ta' interazzjonijiet metaboliċi hi baxxa minħabba l-metaboliżmu limitat, l-għaqda mal- proteina fil-plażma u t-tneħħija kważi totali mill-kliewi.

L-għoti ta’ 160 mg/800 mg trimethoprim/sulphamethoxazole jirriżulta fi żjieda ta' 40% fl-espożizzjoni ta’ lamivudine , minħabba l-komponent trimethoprim; ma kienx hemm interazzjonijiet mal-komponent sulphamethoxazole. Madankollu, sakemm il-pazjent ma jkollux mard tal-kliewi, ma jkunx hemm bżonn ta' bdil fid-dożaġġ ta’ lamivudine (ara taqsima 4.2). Lamivudine m'għandu l-ebda effett fuq il- farmakokinetika ta’ trimethoprim jew ta’ sulphamethoxazole. Meta tinħass il-ħtieġa li dawn jingħataw flimkien, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati klinikament. L-għoti ta’ lamivudine flimkien ma' dożi qawwija ta co-trimoxazole għall-kura tal-pulmonite Pneumocystis carinii (PCP) u toxoplażmożi għandu jiġi evitat.

Il-possibbilta’ ta' interazzjonijiet ma' prodotti mediċinali oħra li jingħataw fl-istess ħin għandha tiġi kkunsidrata, partikolarment meta r-rotta ewlenija tat-tneħħija tkun is-sekrezzjoni attiva mill-kliewi permezz tas-sistema organika u ketajonika ta' trasport, eż. trimethoprim. Prodotti mediċinali oħra (e.ż. ranitidine, cimetidine) jitneħħew biss parzjalment b'dan il-mekkaniżmu u ntwera li ma hemmx interazzjonijiet ma’ lamivudine. L-analogi nuklejosidi (eż. didanosine) bħal zidovudine, ma jitneħħewx b'dan il-mod u x'aktarx ma jkunx hemm interazzjonijiet ma’ lamivudine.

Żjieda moderata ta' Cmax(28%) ġiet osservata meta zidovudine ingħata ma’ lamivudine, madankollu l- espożizzjoni ġenerali (AUC) ma tinbidilx b'mod sinifikanti. Zidovudine ma jaffettwax il- farmakokinetika ta’ lamivudine (ara sezzjoni 5.2)

Minħabba similaritajiet, Epivir ma għandux jingħata b’mod konkomittanti ma’ analogi ta’ cytidine oħrajn bħal emtricitabine. Barra minn hekk, Epivir ma għandux jittieħed ma’ prodotti mediċinali oħrajn li fihom lamivudine (ara sezzjoni 4.4).

In vitro lamivudine jinibixxi l-fosforizzazjoni intraċellulari ta’ cladribine u b’hekk iwassal għal riskju potenzjali ta’ telf tal-effikaċja ta’ cladribine fil-każ li jittieħdu flimkien fl-ambjent kliniku. Xi sejbiet kliniċi ukoll jappoġġaw il-possibbiltà ta’ interazzjoni bejn lamivudine u cladribine. Għalhekk, l-użu ta’ lamivudine flimkien ma’ cladribine mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Il-metaboliżmu ta’ lamivudine ma jinvolvix CYP3A, u għalhekk mhux probabbli li jkun hemm interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati b’din is-sistema (e.ż PI).

4.6Fertilità, tqala u Treddigħ

Tqala

Bħala regola ġenerali, meta tabib jiddeċiedi li jagħti sustanzi antiretrovirali għall-kura ta’ infezzjoni tal-HIV f’nisa tqal u konsegwentament għat-tnaqqis tar-riskju ta’ trasmissjoni vertikali tal-HIV lit- tarbija li tkun għadha kif twieldet, id-dejta mill-annimali kif ukoll l-esperjenza klinika f’nisa tqal għandhom jiġu kkunsidrati. Studji fl-annimali b’lamivudine urew żieda fl-imwiet embrijoniċi bikrin fil-fniek iżda mhux fil-firien (ara sezzjoni 5.3). Fl-umani, intwera li jseħħ it-trasferiment ta’ lamivudine għal ġewwa l-plaċenta.

Aktar minn 1000 riżultat mill-espożizzjoni fl-ewwel trimestru u aktar minn 1000 riżultat mill- espożizzjoni fit-tieni u fit-tielet trimestru f’nisa tqal ma jindikaw ebda effett malformattiv jew effett fuq il-fetu/tarbija li tkun għadha kif twieldet. Epivir jista’ jintuża matul it-tqala jekk dan ikun klinikament meħtieġ. Abbażi ta’ din id-dejta, ir-riskju malformattiv mhuwiex probabbli fil-bnedmin.

F’dawk il-pazjenti li huma infettati wkoll bl-epatite u li qed jirċievu kura b’lamivudine u sussegwentement joħorġu tqal, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità li terġa’ titfaċċa l-epatite kif iwaqqfu l-lamivudine.

Disfunzjoni tal-mitokondrija:

Analogi nukleosidi u nukleotidi jikkawżaw ħsara mitokondrjali varjabbli kemm in vitro u kemm in vivo. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi li kienu esposti in utero u/jew wara t- twelid għall-analogi nukleosidi (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Wara li ttieħed mill-ħalq lamivudine instab fil-ħalib tas-sider f'konċentrazzjonijiet simili għal dawk li kien hemm fis-serum. Abbażi ta’ aktar minn 200 par ta’ omm/wild ikkurati għall-HIV, il- konċentrazzjonijiet ta’ lamivudine fis-serum fi trabi mreddgħin ta’ ommijiet ikkurati għall-HIV huma baxxi ħafna (<4% tal-konċentrazzjonijiet fis-serum tal-omm) u progressivament jonqsu għal livelli mhux traċċabbli meta trabi mreddgħin jaslu fl-età ta’ 24 gimgħa. Ma hemm ebda dejta disponibbli dwar is-sigurtà ta’ lamivudine meta mogħti lil trabi li għandhom inqas minn tliet xhur. Hu rrakkomandat li nisa nfettati bl-HIV taħt l-ebda ċirkostanza m'għandhom ireddgħu lit-trabi tagħhom biex ma jgħaddulhomx l-HIV.

Fertilità

Studji fl-annimali urew li lamivudine ma għandu ebda effett fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

4.8Effetti mhux mixtieqa

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew irrappurtati waqt terapija b’Epivir għall-marda tal-HIV.

Ir-reazzjonijiet avversi meqjusa li huma għallinqas possibbilment relatati mal-kura huma elenkati hawn taħt skont is-sistema fil-bniedem, il-klassi tal-organi u l-frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa ≥1/10 ), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000).. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Mhux komuni: Newtropenja u anemija (it-tnejn li huma kultant serji), tromboċitopenja Rari ħafna: Aplasja pura taċ-ċelluli l-ħomor

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Rari ħafna: Aċidożi lattika

Disturbi tas-sistema nervuża

Komuni: Uġigħ ta' ras, insonnja

Rari ħafna: Newropatija periferali (jew parasteżja).

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni: Sogħla, sintomi fl-imnieħer

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Dardir, remettar, uġigħ ta’ żaqq jew spażmi, dijareja

Rari: Pankreatite, żjidiet fl-amylase tas-serum

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni: Għoli mhux permanenti fil-livelli ta' l-enzimi tal-fwied (AST, ALT) Rari: Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħta

Komuni: Raxx, alopeċja

Rari: Anġjoedema

Disturbi muskolu-skeltali, tat-tessut konnettiv u ta’ l-għadam

Komuni: Artralġja, disturbi fil-muskoli

Rari: Rabdomajaliżi

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jittieħed

Komuni: Għeja, telqa, deni.

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immunitarja severa fiż-żmien li tkun inbdiet it-terapija antiretrovirali kkombinata (CART), jista’ jkun hemm reazzjoni infjammatorja għall-mikrobi opportunistiċi moħbija jew residwi. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijet ta’ nekrożi fl-għadam instab li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa, b’HIV avvanzat jew użu ta’ terapija antiretrovirali kkombinata (CART) fit-tul. Il- frekwenza ta’ din m’hijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

1206 pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV li kellhom bejn 3 xhur u 17-il sena ġew irreġistrati fil-Prova ARROW (COL105677), 669 minnhom ingħataw abacavir u lamivudine darba jew darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1). Ma ġiet identifikata ebda kwistjoni ta’ sigurtà addizzjonali f’individwi pedjatriċi li rċevew dożaġġ ta’ darba jew darbtejn kuljum meta mqabbel mal-adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studji akuti fl- annimali l-għoti ta’ lamivudine f'livelli ta' dożi għolja ħafna ma rriżultax f'tossiċita' ta' l-organi. L-informazzjoni disponibbli dwar il-konsegwenzi ta' inġestjoni ta' dożi eċċessivi akuti fil- bniedem hija limitata. Ma kien hemm l-ebda fatalitajiet, u l-pazjenti fiequ. Ma ġewx identifikati sinjali jew sintomi speċifiċi wara t-teħid ta' dożi eċċessivi bħal dawn.

Fil-każ ta' doża eċċessiva il-pazjent għandu jkun immonitorjat, u għandu jingħata l-għajnuna permezz tal-kura standard li jkun hemm bżonn. Billi lamivudine jista' jiġi dijalisizzat, dijalisi kontinwa tad- demm tista' tiġi użata fil-kura ta' doża eċċessiva, għalkemm din ma ġietx studjata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Propjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: analogu ta’ nukleoside, Kodiċi ATC: J05 AF05.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lamivudine huwa analogu nukleoside li jaħdem kontra l-virus ta' l-immunodefiċjenza (HIV) u l-virus ta' l-epatite B (HBV) fil-bniedem. Jiġi mmetabolizzat fiċ-ċelluli għal komponent attiv, lamivudine 5'- triphosphate. Il-metodu prinċipali ta' l-azzjoni tiegħu hu li jwawwaf ir-reverse transcription tal-virus. It-triphosphate għandu attivita' inibitorja selettiva kontra r-replikazzjoni in vitro ta' l-HIV-1 u l-HIV-2, hu attiv ukoll kontra iżolati kliniċi ta' l-HIV li huma reżistenti għal zidovudine. Ma deher ebda effett antiagonistiku in vitro b’lamivudine u b’antiretrovirali oħrajn (aġenti ttestjati: abacavir, didanosine, nevirapine u zidovudine).

Reżistenza

Ir-reżistenza ta’ HIV-1 għal lamivudine tinvolvi l-iżvilupp ta' bidla fl-aċidu amino M184V qrib is-sit attiv tar-reverse transcriptase tal-virus (RT). Dan il-varjant joħroġ kemm in vitro kif ukoll f'pazjenti infettati bl-HIV-1 li jkunu fuq terapija antiretrovirali li jkun fiha lamivudine. Mutanti ta' l-M184V juru suxxettibilita' mnaqqsa ħafna għal lamivudine u juru tnaqqis fil-kapaċita' replikattiva virali in vitro. Studji in vitro jindikaw li iżolati tal-virus reżistenti għal zidovudine jistgħu isiru sensittivi għal zidovudine meta fl-istess ħin jibnu reżistenza għal lamivudine. Madankollu, ir-relevanza klinika ta' dawn is-sejbiet tibqa' mhux definita.

Data in vitro għandha t-tendenza li turi li l-kontinwazzjoni ta' lamivudine f’sistema ta’ kura antiretrovirali minkejja li l-iżvilupp ta’ M184V jista’ jipprovdi attivita’ antiretrovirali residwa (li tista’ tiġri minħabba li l-virus ma jibqax jiffunzjona sewwa). Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet m’hijiex stabbilita. Ċertament, id-data klinika disponibbli hija limitata ħafna u ma tħallix li ssir konklużjoni fil-qasam li ta’ min joqgħod fuqha. F’kull ċirkostanza, huwa dejjem preferibbli li jinbdew NRTI suxxettibli milli terapija regolari b'lamivudine. Għaldaqstant, għandha tiġi kkunsidrata terapija regolari b’lamivudine minkejja li titfaċċa mutazzjoni ta’ M184V biss fejn l-ebda NRTI attivi oħra ma’ jkunu disponibbli.

Ir-reżistenza inkroċjata li jagħti l-M184V RT hi limitata fil-grupp tal-inibituri nukleosidi ta' prodotti antiretrovirali. Zidovudine u stavudine iżommu l-attivitajiet antiretrovirali tagħhom kontra l-HIV-1 li jkunu reżistenti għal lamivudine. Abacavir iżomm l-attivitajiet antiretrovirali tiegħu kontra l-HIV-1 li jkunu jirreżistu għal lamivudine waqt li jżomm biss il-mutazzjoni M184V. Il-mutant M184V juri tnaqqis ta' <4 darbiet fis-suxxettibilta' tiegħu għal didanosine; l-importanza klinika ta' dawn is-sejbiet mhix magħrufa. It-testjar tas-suxxettibbilta' in vitro ma ġiex standardizzat u r-riżultati jistgħu ivarjaw skont fatturi metodoloġiċi.

Lamivudine juri ċitotossiċita' baxxa għal-limfoċiti periferali tad-demm, għal-linji ta' ċelluli stabbiliti ta' limfoċiti u monoċiti-makrofaġi, u għal varjeta' ta' ċelluli proġenituri tal-mudullun in vitro.

Effikaċja klinika u sigurtà

Waqt provi kliniċi, lamivudine mogħti flimkien ma’ zidovudine wera li jnaqqas mill-ammont ta' viri tal-HIV-1 u jżid fl-għadd taċ-ċelluli CD4. Informazzjoni klinika ta' l-aħħar stadju tindika li lamivudine mogħti flimkien ma’ zinovudine jirriżulta fi tnaqqis sinifikanti tar-riskju li l-marda tmur għall-agħar jew li tirriżulta f'mewt.

Evidenza minn studji kliniċi turi li meta lamivudine u zinovudine jittieħdu flimikien idumu aktar ma jitfaċċaw milli jitfaċċaw iżolati reżistenti għal zinovudine f'dawk li ma jkunux ħadu terapija antiretrovirali qabel.

Lamivudine intuża ħafna bħala komponent ta' terapija kkombinata antiretrovirali ma' prodotti oħra antiretrovirali ta' l-istess klassi (NRTI) jew ta' klassijiet differenti (PI, inibituri ta’ reverse transcriptase li mhumiex nuklejosidi)

Evidenza ta’ provi kliniċi minn pazjenti pedjatriċi li rċevew lamivudine ma’ mediċini antiretrovirali oħrajn (abacavir, nevirapine/efavirenz jew zidovudine) uriet li l-profil tar-reżistenza osservat f’pazjenti pedjatriċi huwa simili għal dak osservat fl-adulti, f’termini tas-sostituzzjonijiet ġenetiċi mikxufin u l- frekwenza relattiva tagħhom.

Tfal li rċevew is-soluzzjoni orali ta’ lamivudine b’mod konkomitanti ma’ soluzzjonijiet orali antiretrovirali oħrajn fi provi kliniċi żviluppaw reżistenza virali iktar ta’ spiss mit-tfal li rċevew il- pilloli (ara d-deskrizzjoni tal-esperjenza klinika fil-popolazzjoni pedjatrika (studju ARROW) u sezzjoni 5.2).

It-terapija anti-retrovirali b’aktar minn mediċina waħda li tinkludi lamivudine irriżulta li kienet effettiva f'pazjenti naïve għal retrovirali kif ukoll f'pazjenti bil-virus bil-mutazzjonijiet M184V.

Ir-relazzjoni bejn is-suxxettibilita' in vitro ta' l-HIV għal lamivudine u r-reazzjoni klinika għal terapija b’lamivudine għadha qed tiġi investigata.

Lamivudine f'doża ta' 100 mg kuljum wera wkoll li hu effettiv fil-kura ta' pazjenti adulti li jbatu minn infezzjoni kronika ta' l-HBV (għad-dettalji ta' l-istudji kliniċi, ara t-tagħrif għall-preskrizzjoni ta’ Zeffix). Madankollu, għall-kura ta' l-infezzjoni HIV doża ta' 300 mg kuljum ta' lavimudine biss

(flimkien ma' prodotti oħra antiretrovirali) irriżulta li kienet effikaċi.

Lamivudine ma ġiex investigat speċifikament f'pazjenti bl-HIV ko-infettati bl-HBV.

Doża ta’ darba kuljum (300mg darba kuljum): studju kliniku wera n-nuqqas ta’ inferjorita’ bejn sistemi ta’ kura b’Epivir darba kuljum u Epivir darbtejn kuljum. Dawn ir-riżultati inkisbu f’popolazzjoni mingħajr esperjenza ta’ kura antiretrovirali, li tikkonsisti primarjament minn pazjenti infettati bl-HIV mingħajr sintomi (CDC stadju A).

Popolazzjoni pedjatrika:

twettaq paragun randomizzat ta’ reġimen li jinkludi dożaġġ ta’ darba kuljum kontra dożaġġ ta’ darbtejn kuljum ta’ abacavir u lamivudine bi studju kkontrollot, randomizzat, multiċentriku, ta’ pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV. 1206 pazjenti pedjatriċi li kellhom bejn 3 xhur sa 17-il sena rreġistraw fil-Prova ARROW (COL105677) u ngħataw dożi skont ir-rakkomandazzjonijiet għad- dożaġġ tal-piż u l-faxxa fil-linji gwida għall-kura tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (Terapija antiretrovirali tal-infezzjoni tal-HIV fi trabi u tfal, 2006). Wara 36 ġimgħa fuq reġimen li jinkludi abacavir u lamivudine darbtejn kuljum, 669 individwu eliġibbli kienu randomizzati biex ikomplu b’dożaġġ ta’ darbtejn kuljum jew jeqilbu għal abacavir u lamivudine darba kuljum għal tal-inqas 96

Ġimgħa. Ta’ min jinnota, minn dan l-istudju, li ma kienx hemm dejta klinika disponibbli għal tfal li għandhom inqas minn sena. Ir-riżultati huma miġburin fil-qosor fit-tabella ta’ hawn taħt:

Rispons Viroloġiku Bbażat fuq HIV-1 RNA fil-Plażma inqas minn 80 kopja/ml f’Ġimgħa 48 u

Ġimgħa 96 fir-randomizzazzjoni ta’ abacavir + lamivudine Darba Kuljum kontra Darbtejn Kuljum ta’ ARROW (Analiżi Osservata)

 

Darbtejn Kuljum

Darba Kuljum

 

N (%)

N (%)

Ġimgħa 0 (Wara 36 Ġimgħa ta’ Kura)

RNA HIV-1 fil-Plażma

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-4.8% (95% CI -11.5% to +1.9%), p=0.16

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

 

Ġimgħa 48

 

RNA HIV-1 fil-Plażma

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-1.6% (95% CI -8.4% to +5.2%), p=0.65

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

 

Ġimgħa 96

 

RNA HIV-1 fil-Plażma

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-2.3% (95% CI -9.3% to +4.7%), p=0.52

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

Fi studju farmakokinetiku (PENTA 15), erba’ individwi kkontrollati viroloġikament li kellhom inqas minn 12-il xahar qelbu minn reġimen ta’ soluzzjoni orali darbtejn kuljum għal darba kuljum ta’ abacavir flimkien ma’ lamivudine. Tlett individwi kellhom tagħbija virali li ma setgħetx titkejjel u wieħed kellu HIV-RNA plażmatika ta’ 900 kopja/ml wara Ġimgħa 48. Ma kien osservat ebda tħassib dwar is-sigurtà f’dawn l-individwi.

Il-grupp ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum ta’ abacavir + lamivudine ntwera li mhuwiex inferjuri għal grupp ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum skont il-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità speċifikat minn qabel ta’ -

12 %, għall-punt ta’ tmiem primarju ta’ <80 c/ml f’Ġimgħa 48 kif ukoll f’Ġimgħa 96 (punt ta’ tmiem sekondarju) u l-livelli limitu l-oħrajn kollha li ġew ittestjati (<200 c/ml, <400 c/ml, <1000 c/ml), li kollha waqgħu sew f’dan il-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità. L-ittestjar tal-analiżi tas-sottogrupp għall- eteroġeneità ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum kontra darbtejn kuljum ma wera ebda effett sinifikanti fuq is- sess, l-età, jew it-tagħbija virali fir-randomizzazzjoni. Il-konklużjonijiet appoġġjaw in-nuqqas ta’ inferjorità irrispettivament mill-metodu ta’ analiżi.

Fil-ħin tar-randomizzazzjoni għal dożaġġ ta’ darba kuljum vs darbtejn kuljum (Ġimgħa 0), dawk il- pazjenti li rċevew formulazzjonijiet tal-pillola kellhom rata ogħla ta’ soppressjoni ta’ tagħbija virali minn dawk li kienu rċevew kwalunkwe formulazzjoni tas-soluzzjoni fi kwalunkwe ħin. Dawn id- differenzi ġew osservati f’kull grupp differenti ta’ età studjat. Din id-differenza fir-rati tas- soppressjoni bejn il-piloli u s-soluzzjoni baqgħet sa Ġimgħa 96 b’dożaġġ ta’ darba kuljum.

Proporzjonijiet ta’ Individwi f’Darba Kuljum kontra Darbtejn Kuljum Abacavir+Lamivudine Randomizzazzjoni ta’ ARROW bi Plasma HIV-1 RNA <80 kopji/ml: Analiżi tas-Sottogrupp permezz tal-Formulazzjoni

 

Darbtejn Kuljum

Darba Kuljum

 

Plażma HIV-1 RNA

Plażma HIV-1 RNA

 

<80 c/ml:

<80 c/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Ġimgħa 0 (wara 36 ġimgħa ta’ Kura)

 

 

Kwalunkwe reġimen ta’ soluzzjoni fi

14/26 (54)

15/30 (50)

kwalunkwe ħin

 

 

Kull reġimen ibbażat fuq il-pilloli f’kull

236/305 (77)

222/305 (73)

parti

 

 

Ġimgħa 96

 

 

Kwalunkwe reġimen ta’ soluzzjoni fi

13/26 (50)

17/30 (57)

kwalunkwe ħin

 

 

Kull reġimen ibbażat fuq il-pilloli f’kull

221/300 (74)

213/301 (71)

parti

 

 

Saru analiżijiet dwar ir-reżistenza ġenotipika fuq kampjuni bi plażma ta’ HIV-1 RNA >1000 kopja/ml. Aktar każijiet ta’ reżistenza ġew mikxufin fost pazjenti li kienu rċevew is-soluzzjoni lamivudine flimkien ma’ soluzzjonijiet antiretrovirali oħrajn, meta mqabbla ma’ dawk li rċevew dożi simili ta’ formulazzjoni tal-pillola. Dan huwa konsistenti mar-rati aktar baxxi ta’ soppressjoni antivirali osservata f’dawn il-pazjenti.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lamivudine jiġi assorbit tajjeb mis-sistema gastrointestinali, u l-biodisponibilita` ta’ lamivudine li jittieħed mill-ħalq fl-adulti hi normalment bejn it-80 u l-85%. Wara li jittieħed mill-ħalq, il-ħin medju (tmax) biex jintlaħqu konċentrazzjonijiet massimi fis-serum (Cmax) hu ta' madwar siegħa. Ibbażat fuq informazzjoni miksuba minn studju li sar fuq voluntieri f'saħħithom, b'doża terapewtika ta' 150 gm darbtejn kuljum, Cmax medju (CV) fi stat stabbli u Cmin medju fi stat stabbli ta' lamivudine fil-plażma huma 1.2 µg/ml (24%) u 0.09 µg/ml (27%), rispettivament. Il-medja (CV) AUC matul intervall fid- dożi ta' 12-il siegħa hi 4.7 µg.h/ml (18%). B'doża terapewtika ta' 300 mg kuljum, Cmax medju, Cmin medju fi stat stabbli u 24h AUC f’24 siegħa huma 2.0 µg/ml (26%), 0.04 µg/ml (34%) u 8.9 µg.h/ml (21%), rispettivament.

Il-pillola tal-150 mg hi bioekwivalenti u proporzjonali fid-doża għall-pillola tat

-300 mg fir-rigward tal-AUC, Cmax, u tmax. L-għoti tal-pilloli ta’ Epivir huwa bijoekwivalenti għas- soluzzjoni orali ta’ Epivir fir-rigward tal-AUC u s-Cmax fl-adulti. Ġew osservati differenzi fl-

assorbiment bejn il-popolazzjoni tal-adulti u dik pedjatrika (ara Popolazzjonijiet speċjali).

Meta lamivudine jingħata ma' l-ikel dan jirriżulta f'dewmien tat-tmax. u f' Cmax aktar baxx (imnaqqas b'47%). Madankollu, il-kwantita' (ibbażata fuq l-AUC) ta’ lamivudine li tiġi assorbita ma tkunx

affettwata.

It-teħid ta’ pilloli mfarrka b’ammont żgħir ta’ ikel semi-solidu jew likwidu ma jkunx mistenni li jkollu effett fuq il-kwalita’ farmaċewtika, u għalhekk ma jkunx mistenni li jbiddel l-effett kliniku. Din il- konklużjuni hija bbażata fuq id-data fiżikokimika u farmakokinetika meta wieħed jassumi li l-pazjent ifarrak u jittrasferixxi 100% tal-pillola u jeħodha minnufih.

Meta jittieħed ma’ zidovudine ikun hemm żjieda ta 13% fl-espożizzjoni ta’ zidovudine u żjieda ta' 28% fl-ogħla livelli fil-plażma. Dan mhux meqjus ta' importanza għas-sigurta' tal-pazjent u għalhekk ma jkunx hemm il-ħtieġa ta' tibdil fid-dożaġġ.

Distribuzzjoni

Minn studji dwar it-teħid minn ġol-vini jirriżulta li l-volum medju ta' distribuzzjoni hu 1.3 l/kg. Il- half-life ta’ eliminazzjoni osservata dwar it-teħid minn ġol-vini hi ta' bejn 5 u 7 sigħat. Il-medja tat- tneħħija sistemika ta’ lamivudine hi madwar 0.32 l/h/kg, bi tneħħija predominanti mill-kliewi (>70%) permezz tas-sistema tat-trasport organika u katjonika.

Lamivudine juri farmakokinetika lineari fuq il-medja tad-dożi terapewtiċi u juri tagħqid limitat ma' l- albumina prinċipali tal-plażma. (<16% - 36% għall-albumina tas-serum fi studji in vitro).

Informazzjoni limitata turi li lamivudine jidħol fis-sistema nervuża ċentrali u jilħaq il-fluwidu ċerebro- spinali (CSF). Il- proporzjon medju ta’ CSF/konċentrazzjoni ta’ lamivudine fis-serum 2-4 sigħat wara t-teħid mill-ħalq kien ta' madwar 0.12. Kemm verament jippenetra jew ir-relazzjoni ma' l-effikaċja klinika mhux magħruf.

Bijotrasformazzjoni

Il-komponent attiv ta’ lamivudine triphosphate fiċ-ċelluli għandu half-life terminali imtawwla fiċ- ċellula (16 sa 19-il siegħa) meta mqabbel mal-half-life fil-plażma (5 sa 7 sigħat). F'60 voluntier adulti f'saħħithom, ġie stabbilit li 300 mg ta' Epivir mogħtija darba kuljum huma farmakokinetikament ekwivalenti fi stat stabbli għal 150 mg Epivir mogħtija darbtejn kuljum fir-rigward AUC24 u Cmax. ta' triphosphate fiċ-ċelluli.

Il-biċċa l-kbira ta’ lamivudine jitneħħa mill-ġisem mingħajr ma jinbidel permezz ta’ sekrezzjoni mill- kliewi. Il-probabbilta' ta’ interazzjonijiet metaboliċi ta’ lamivudine ma' prodotti mediċinali oħra hija żgħira minħabba li l-ammont ta’ metaboliżmu fil-fwied huwa żgħir (5-10%) t-tagħqid mal-proteini tal- plażma huwa baxx.

Eliminazzjoni

Studji li saru f'pazjenti b’indeboliment tal-kliewi juru li t-tneħħija ta’ lamivudine mill-ġisem tiġi affettwata meta l-kliewi ma jaħdmux tajjeb. Dożaġġ irrakkomandat għal pazjenti bi tneħħija tal- krejatinina inqas minn 50 ml/min jidher fit-taqsima dwar dożaġġ (ara taqsima 4.2).

Interazzjoni ma' trimethropim, kostitwent ta’ co-trimoxazole , tikkawża żjieda ta' 40% fl-espożizzjoni ta’ lamivudine f'dożi terapewtiċi. Dan ma jkunx jeħtieġ tibdil tad-doża sakemm il-pazjent ma jkunx ibati wkoll minn indeboliment tal-kliewi (ara taqsimiet 4.5 u 4.2). L-għoti ta’ co-trimoxazole ma’ lamivudine lil pazjenti b’indeboliment tal-kliewi għandu jitqies b'attenzjoni kbira.

Popolazzjonijiet speċjali

Tfal: Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ lamivudine (madwar 58-66 %) kienet inqas f’pazjenti pedjatriċi li kellhom inqas minn 12-il sena. Fit-tfal, l-għoti ta’ pilloli mogħtija b’mod konkomitanti ma’ pilloli

antiretrovirali oħrajn wassal għal AUCu Cmax ta’ lamviduine fil-plażma ogħla mis-soluzzjoni orali mogħtija b’mod konkomitanti ma’ soluzzjonijiet antiretrovirali oħrajn. It-tfal li jirċievu s-soluzzjoni orali ta’ lamivudine skont ir-reġimen ta’ dożaġġ irrakkomandat jilħqu espożizzjoni ta’ lamivudine fil- plażma fil-medda tal-valuri osservati fl-adulti. It-tfal li jirċievu pilloli orali ta’ lamivudine skont ir- reġimen ta’ dożaġġi irrakkomandat jilħqu espożizzjoni ta’ lamivudine fil-plażma ogħla minn tfal li jirċievu soluzzjoni orali peress li jingħataw dożi ta’ mg/kg ogħla bil-formolazzjonijiet tal-pilloli u l- għamla ta’ pilloli għandha bijodisponibbiltà ogħla (ara sezzjoni 4.2). L-istudji dwar il-farmakokinetika pedjatrika kemm bis-soluzzjoni orali kif ukoll bil-formolazzjonijiet tal-pilloli wrew li dożaġġ ta’ darba kuljum jipprovdi AUC0-24 ekwivalenti għal darbtejn kuljum id-dożaġġ tal-istess doża totali ta’ kuljum. Hemm informazzjoni limitata dwar il-farmakokinetika għal pazjenti ta' inqas minn tlett xhur. Fi trabi ta' ġimgħa, it-tneħħija ta’ lamivudine orali naqset meta mqabbla ma' pazjenti pedjatriċi u dan aktarx minħabba li l-kliewi jkunu għadhom ma bdewx jaħdmu biżżejjed u minħabba li l-assorbiment ivarja. Għalhekk biex tinkiseb espożizzjoni simili fl-adulti u fit-tfal, id-doża xierqa għal trabi tat-twelid hi ta'

4 mg/kg/kuljum. Stimi ta' filtrazzjoni glomerulari jindikaw li biex tinkiseb espożizzjoni simili fl-adulti u fit-tfal, id-doża xierqa għal tfal ta' sitt ġimgħat u aktar tista' tkun ta' 8 mg/kg/kuljum.

Id-dejta farmakokinetika ġiet derivata minn 3 studji farmakokinetiċi (PENTA 13, PENTA 15 u Sottostudju PK ARROW) li għalih irreġistraw tfal li għandhom inqas minn 12-il sena. Id-dejta hija murija fit-tabella ta’ hawn taħt:

Sommarju tal-AUC ta’ Lamivudine fil-Plażma fi Stat Fiss (0-24) (µg.h/ml) u Paraguni Statistiċi għal Għoti Orali ta’ Darba Kuljum u Darbtejn Kuljum fl-Istudji Kollha

 

 

Medja

Medja

Proporzjon

Studju

Grupp ta’ Etajiet

Ġeometrika ta’

Ġeometrika ta’

Medju ta’ GLS

 

 

Dożaġġ ta’

ta’ Dożaġġ ta’

ta’ Paragun bejn

 

 

Darba Kuljum

Darbtejn

Dożaġġ ta’

 

 

ta’ Lamivudine

Kuljum ta’

Darba Kuljum u

 

 

8mg/kg (95% Cl)

Lamivudine

Darbtejn

 

 

 

4 mg/kg (95%

Kuljum (90%

 

 

 

Cl)

Cl)

Sottostudju PK

3 sa 12-il sena

13.0

12.0

1.09

ARROW

(N=35)

(11.4,14.9)

(10.7, 13.4)

(0.979, 1.20)

Parti 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 sa 12-il sena

9.80

8.88

1.12

 

(N=19)

(8.64, 11.1)

(7.67, 10.3)

(1.03, 1.21)

PENTA 15

3 sa 36 xahar

8.66

9.48

0.91

 

(N=17)

(7.46, 10.1)

(7.89, 11.40)

(0.79, 1.06)

Fi studju PENTA 15, il-medja ġeometrika ta’ AUC ta’ lamivudine fil-plażma (0-24) (95 % CI) tal- erba’ individwi li għandhom inqas minn 12-il xahar li jeqilbu minn reġimen ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum għal wieħed ta’ darba kuljum (ara sezzjoni 5.1) hija 10.31 (6.26, 17.0) µg.h/ml fid-dożaġġ ta’ darba kuljum u 9.24 (4.66, 18.3) µg.h/ml) fid-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum.

Tqala: Wara t-teħid mill-ħalq, il-farmakokinetika ta’ lamivudine fi tqala avvanzata kienet simili għal dawk ta' nisa mhux tqal.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għoti ta’ lamivudine f'dożi qawwija fi studji dwar tossiċita' ta' l-annimali ma ġiex assoċjat ma' xi tossiċita' għolja ta' organi. Fl-ogħla livelli ta' dożaġġi, dehru xi effetti żgħar fl-indikaturi tal-funzjoni tal-fwied u tal-kliewi kultant flimkien ma' tnaqqis fil-piż tal-fwied. L-effetti kliniċi relevanti li ġew osservati kienu tnaqqis ta' l-għadd taċ-ċelluli ħomor u newtropenja.

Lamivudine ma nstabx li hu mutaġeniku f'testijiet batterjali imma, bħal ħafna analogi nuklejosidi, wera attivita' f'analiżi ċitoġenetika in vitro u fl-analiżi ta' linfoma fil-ġrieden. Lamivudine ma kienx ġenotossiku in vivo f'dożi li pproduċew konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' madwar 40-50 darba aktar mill-livelli kliniċi fil-plażma imbassra. Billi l-attivita' mutaġenika in vitro ta’ lamivudine ma setgħetx tiġi kkonfermata f'testijiet in vivo, ġie konkluż li lamivudine m'għandux jiġi meqjus ta' periklu ġenotossiku f'pazjenti li jkunu qed jieħdu l-kura.

Studju ġenotossiku transplaċentali li sar fix-xadini qabbel zidovudine waħdu mat-taħlita ta' zidovudine u lamivudine f'espożizzjonijiet ekwivalenti fil-bniedem. L-istudju wera li feti esposti in utero għat-taħlita sostnew livelli ogħla ta’ inkorporazzjoni fid-DNA ta’ analogi tan-nukleosidi f’ħafna mill-organi tal-fetu, u kien hemm evidenza ta’ aktar tqassir ta’ telomere minn dawk esposti għal zidovudine waħdu. Mhix magħrufa l-importanza klinika ta’ dawn is-sejbiet.

Ir-riżultati ta' studji fit-tul dwar il-karċinoġeniċita’ fuq firien u ġrieden ma wrew l-ebda potenzjal karċinoġeniku relevanti għall-bniedem.

Studju tal-fertilità fil-firien wera li lamivudine ma kellu ebda effett fuq il-fertilità tal-irġiel jew tan- nisa.

6 TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Epivir 150 mg pilloli miksijin b’rita

Il-qalba tal-pillola:

Microcrystalline cellulose

Sodium starch glycollate

Magnesium Stearate

Ir-rita tal-pillola:

Hypromellose (E464)

Macrogol

Polysorbate 80

Epivir 300 mg pilloli miksijin b’rita

Il-qalba tal-pillola:

Microcrystalline cellulose (E460),

Sodium starch glycollate

Magnesium stearate

Ir-rita tal-pillola:

Hypromellose (E464),

Titanium dioxide (E171),

Black iron oxide (E172),

Macrogol, Polysorbate 80

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Epivir 150 mg pilloli miksijin b’rita

 

Fliexken tal-HDPE:

5 snin

Pakketti b'folji ta' PVC/aluminju:

sentejn

Epivir 300 mg pilloli miksijin b’rita

 

Fliexken tal-HDPE:

3 snin

Pakketti b’folji ta’ PVC/aluminju:

sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżnux f'temperatura ’l fuq minn 30°C

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Epivir 150 mg pilloli miksijin b’rita

Fliexken tal-HDPE li ma jinfetħux mit-tfal jew f'pakketti b'folji tal-PVC/aluminju li jkun fihom 60 pillola kull wieħed.

Epivir 300 mg pilloli miksijin b’rita

Fliexken tal-HDPE li ma jinfetħux mit-tfal jew f’pakketti b’folji tal-PVC/aluminju li jkun fihom 30 pillola kull wieħed

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7 DETENTUR TAL-AWTORIZZAZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8 NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Epivir 150 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/96/015/001 (Flixkun)

EU/1/96/015/004 (Pakkett bil-folji)

Epivir 300 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/96/015/003 (Flixkun)

EU/1/96/015/005 (Pakkett bil-folji)

9 DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Epivir 150 mg pilloli miksijin b’rita

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 8 ta’Awwissu 1996

Data tal-aħħar tiġdid: 28 ta’ Lulju 2006

Epivir 300 mg pilloli miksijin b’rita

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Novembru 2001

Data tal-aħħar tiġdid: 28 ta’ Lulju 2006

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Epivir 10 mg/ml soluzzjonili li tittieħed mill-ħalq

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni li tittieħed mill-ħalq fiha 10 mg ta' lamivudine.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Sucrose 20% (3g/15ml)

Methyl parahydoxybenzoate

Propyl parahydroxybenzoate

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni li tittieħed mill-ħalq

Soluzzjoni ċara, bla kulur jew tagħti fl-isfar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Epivir huwa indikat bħala parti mit-terapija antiretrovirali kkombinata għall-kura ta' adulti u tfal kontra l-Virus ta' l-Immunodefiċjenza fil-Bniedem (HIV)

4.2 Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib ta' esperjenza fil-kura ta' l-infezzjoni HIV.

Epivir jista’ jingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Epivir huwa wkoll disponibbli f’għamla ta’ pilloli għal pazjenti li jiżnu għall-anqas 14kg (ara sezzjoni 4.4)

Għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu pilloli, il-pillola/pilloli tista’/jistgħu tifarrak/jitfarrku u tiżdied/jiżdiedu ma’ ammont żgħir ta’ ikel semi-solidu jew likwidu, li għandu jiġi kkunsmat kollu kemm hu minnufih (ara sezzjoni 5.2).

Adulti, adolexxenti u tfal (li jiżnu tal-inqas 25 kg):

Id-doża rrakkomandata ta' Epivir hi ta’ 300 mg kuljum. Din tista tingħata jew 150 mg (15 ml) darbtejn kuljum jew 300 mg (30 ml) darba kuljum (ara sezzjoni 4.4).

Tfal (li jiżnu inqas minn 25 kg):

Tfal li għandhom minn sena: Id-doża rrakkomandata hija 4 mg/kg darbtejn kuljum, jew 8 mg/kg darba kuljum sa doża totali massima ta’ kuljum ta’ 300 mg (30 ml).

Tfal minn tliet xhur sa sena: Id-doża rrakkomandata hija 4 mg/kg darbtejn kuljum. Jekk reġimen ta’ darbtejn kuljum mhuwiex fattibbli, jista’ jiġi kkunsidrat reġimen ta’ darba kuljum (8 mg/kg/kuljum).

Wieħed għandu jqis li d-dejta għar-reġimen ta’ darba kuljum hija limitata ħafna f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.4, 5.1 u 5.2).

Tfal li għandhom inqas minn tliet xhur: L-informazzjoni disponibbli hija limitata u mhix biżżejjed biex wieħed jirrakkomanda xi dożaġġ speċifiku (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti li jaqilbu mid-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum għal reġimen ta’ dożaġġ darba kuljum għandhom jieħdu d-doża rrakkomandata darba kuljum (kif deskritt hawn fuq) bejn wieħed u ieħor 12-il siegħa wara l-aħħar doża ta’ darbtejn kuljum, u mbagħad għandhom ikomplu jieħdu d-doża rrakkomandata darba kuljum (kif deskritt hawn fuq) bejn wieħed u ieħor kull 24 siegħa. Meta jerġgħu jaqilbu għal reġimen ta’ darbtejn kuljum, il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża rrakkomandata darbtejn kuljum bejn wieħed u ieħor 24 siegħa wara l-aħħar doża ta’ darba kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali:

Persuni akbar fl-età: Ebda dejta speċifika disponibbli; madankollu, huwa rrakkomandat li tingħata kura speċjali f’dan il-grupp ta’ età minħabba tibdiliet assoċjati mal-età bħat-tnaqqis fil-funzjoni tal- kliewi u tibdil fil-parametri ematoloġiċi.

Indeboliment tal-kliewi: Il-konċentrazzjonijiet ta’ lamivudine jiżdiedu f'pazjenti b'indeboliment moderat jew sever tal-kliewi minħabba nuqqas ta' tneħħija mill-ġisem. Id-doża għandha, għalhekk tinbidel, għal soluzzjoni orali ta' Epivir f'pazjenti li t-tneħħija ta' krejatinina tagħhom tinżel għal inqas minn 30 ml/min (ara t-tabelli).

Rakkomandazzjonijiet dwar id-dożi - Adulti, adolexxenti u tfal (li jiżnu tal-inqas 25 kg):

Tneħħija ta'

L-ewwel doża

 

Doża regolari

krejatinina

 

 

 

(ml/min)

 

 

 

≥50

300 mg (30 ml)

jew

300 mg (30 ml) darba kuljum

 

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) darbtejn kuljum

 

 

30 sa <50

150 mg (15ml)

 

150 mg (15ml) darba kuljum

15 sa <30

150 mg (15ml)

 

100mg (10ml) darba kuljum

5 sa <15

150 mg (15ml)

 

50mg (5ml) darba kuljum

<5

50mg (5m)

 

25mg (2.5ml) darba kuljum

M'hemmx informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ lamivudine fit-tfal b’indeboliment tal-kliewi. Fuq is-suppożizzjoni li t-tneħħija ta' krejatinina u t-tneħħija ta’ lamivudine huma korrelatati l-istess fit-tfal u fl-adulti hu rrakkomandat li d-dożaġġ fi tfal b'indeboliment tal-kliewi għandu jitnaqqas skont it- tneħħija krejatinina bl-istess proporzjon bħal fil-każ ta' l-adulti. .

Rakkomandazzjonijiet dwar id dożi - Tfal li għandhom tal-inqas 3 xhur u li jiżnu inqas minn 25 kg:

Tneħħija ta'

L-ewwel doża

Doża regolari

krejatinina (ml/min)

 

 

≥50

8 mg/kg

8 mg/kg darba kuljum

 

jew

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg darbtejn kuljum

30 sa<50

4 mg/kg

4 mg/kg darba kuljum

15 sa <30

4 mg/kg

2.6 mg/kg darba kuljum

5 sa <15

4 mg/kg

1.3 mg/kg darba kuljum

<5

1.3 mg/kg

0.7 mg/kg darba kuljum

Indeboliment tal-fwied: Informazzjoni miksuba minn pazjenti b'indeboliment moderat jew sever tal- fwied turi li l-farmakokinetiċi ta’ lamivudine ma jiġux affettwati b’mod sinifikanti meta jkun hemm indeboliment tal-fwied. Fuq il-bażi ta' din l-informazzjoni, m'hemmx il-ħtieġa ta' tibdil ta' doża

f'pazjenti li jbatu minn indeboliment moderat jew sever tal-fwied sakemm ma jkunx hemm ukoll indeboliment tal-kliewi.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittivita' eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1..

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Epivir mhux rakkomandat għal użu bħala monoterapija .

Indeboliment tal-kliewi: F'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi moderat jew sever, il-half-life terminali ta’ lamivudine fil-plażma tiżdied minħabba tnaqqis fit-tneħħija mill-ġisem, għalhekk id-doża trid tinbidel (ara taqsima 4.2).

Terapija triplika bin-nukleosidi: Kien hemm rapporti ta’ rata għolja ta' falliment viroloġiku u ta’ emerġenza ta’ reżistenza kmieni fl-istadju meta lamivudine kien ikkombinat ma’ tenofovir disoproxil fumarate u abacavir kif ukoll ma’ tenofovir disoproxil fumarate u didanosine b’sistema ta’ kura ta’ darba kuljum.

Infezzjonijiet opportunistiċi: Pazjenti li jkunu qed jieħdu Epivir jew xi terapija antiretrovirali oħra jistgħu ikomplu jaqbduhom infezzjonijiet opportunistiċi jew xi kumplikazzjonjiet oħra ta’l- infezzjonijiet ta' l-HIV, u għalhekk għandhom jibqgħu jiġu osservati mill- qrib klinikament minn tobba ta' esperjenza fil-kura ta' pazjenti b'mard assoċjat ma' l-HIV.

Tixrid ta’ HIV: Il-pazjenti għandhom jitwissew li t-terapija antiretrovirali li hemm bħal issa, inkluż Epivir, ma ġietx pruvata li tneħħi r-riskju li l-HIV tittieħed minn kuntatt sesswali jew minn kontaminazzjoni bid-demm. Il-prekawzjonijiet meħtieġa għandhom ikomplu jittieħdu.

Pankreatite: Każijiet rari ta' pankreatite. Madanakollu, mhuwiex żgur jekk dawn il-każijiet ġrawx b'riżultat tal-kura antiretrovirali jew ta' l-istess marda ta' l-HIV. Il-kura b’Epivir għandha titwaqqaf minnufih jekk jitfaċċaw xi sinjali, sintomi jew anormalitajiet kliniċi li jindikaw pankreatite.

Disfunzjoni mitokondrijali wara l-espożizzjoni in utero

Analogi tan-nukleosidi u tan-nekleotidi jistgħu jaffettwaw il-funzjoni mitokondrjali sa grad varjabbli, li ġiet innutata l-iktar bi stavudine, didanosine u zidovudine. Kien hemm rapporti ta’ każi ta' funzjonament mitokondrjali ħażin fi trabi negattivi għall-HIV, li kienu esposti, in utero u/jew wara t-twelid, għal analogi tan-nukleosidi: dawn kienu predominantament jikkonċernaw kura b’korsijiet li fihom zidovudine. L- aktar reazzjonijiet avversi rappurtati huma mard ematoloġiku (anemija, newtropenja) u disturbi ta' metaboliżmu (iperlaktejtimja, iperlajpejżimja). Dawn spiss kienu reazzjonijiet li jgħaddu. Rarament ġew irrappurtati disturbi newroloġiċi li ma tfaċċawx mill-ewwel (ipertonja, aċċessjoni, imġiba mhux normali). Mhuwiex magħruf jekk id-disturbi newroloġiċi bħal dawn humiex tal-mument jew permanenti. Dawn is-sejbiet għandhom jitqiesu għal kull tarbija li tkun ġiet esposta in utero għal analogi tan-nukleosidi u tan-nukleotidi, li tippreżenta sejbiet kliniċi serji ta’ etjoloġija mhux magħrufa b’mod partikolari sejbiet newroloġiċi. Dawn is-sejbiet m'għandhomx jaffettwaw ir-rakkomandazzjonijiet fis-seħħ dwar l-użu ta' terapija antiretrovirali fil-każ ta' nisa tqal biex tiġi evitata t-trasmissjoni vertikali ta' l-HIV.

Piż u parametri metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali, tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu relatati ma’ kontroll tal-mard u mal-istil tal-ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet, hemm evidenza tal-effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir

referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Sindromu ta’ Rijattivazzjoni Immunitarja: F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immunitarja severa fiż-żmien li tkun inbdiet it-terapija antiretrovirali kkombinata (CART), jista’ jkun hemm reazzjoni infjammatorja għall-mikrobi opportunistiċi moħbija jew residwi li jwasslu għall-kundizzjonijiet kliniċi serji jew li sintomi jmorru għall-agħar. Dawn ir-reazzjonijiet ġew osservati l-aktar spiss fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tal-CART. Eżempji relevanti jinkludu retinite b’cytomegalovirus, infezzjonijiet lokali jew mifruxa b’mycobacterium, u pnewmonja b’Pneumocvstis carinii. Kull sintomi ta’ infjammazzjoni għandhom ikunu evalwati u t-trattament jinbeda fejn hemm bżonn. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura.

Mard tal-fwied: Jekk lamivudine ikunu qed jintuża fl-istess ħin għall-kura ta' l-HIV u l-HBV, aktar tagħrif dwar l-użu ta’ lamivudine għal kura ta’ infezzjoni ta' l-epatite B jinsab fl-SPC ta’ Zeffix.

Pazjenti bl-epatite kronika B jew C li jkun fuq terapija antiretrovirali kkombinata ikunu f'riskju ogħla ta' avvenimenti avversi serji u li jistgħu ikunu fatali. Fil-każ li tkun qed tittieħed ukoll terapija antivirali għall-epatite B jew C, jekk jogħġbok ara wkoll it-tagħrif relevanti dwar il-prodott għal dawn il-prodotti mediċinali.

Jekk Epivir jitwaqqaf f'pazjenti ko-infettati bil-virus ta' l-epatite B, huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta' testijiet għall-funzjoni tal-fwied u sustanzi li jimmarkaw ir-replikazzjoni ta' l-HBV, għaliex it-twaqqif ta’lamivudine jista' jikkawża lill-epatite tmur għal agħar b’mod akut (ara taqsima

Zeffix SPC).

Pazjenti li kienu diġa' jbatu b'disfunzjoni tal-fwied, inkluża l-epatite kronika attiva, ikollhom Żjieda fil-frekwenza ta' anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt it-terapija kkombinata antiretrovirali, u għandhom ikunu monitorjati skont il-prattika standard. Jekk f'dawn il-pazjenti jidhru xi sinjali li l- mard tal-fwied ikun sejjer għall-agħar, għandha tiġi kkunsidrata l-interruzzjoni jew it-twaqqif tal-kura (ara taqsima 4.8).

Eċċipjenti: Pazjenti dijabetiċi għandhom ikunu mwissija li kull doża (150mg =15ml) fiha 3g ta’ sucrose.

Pazjenti bi problemi rari ereditarji ta’ ntolleranza ta’ fructose, ħdim ħażin ta’ glukosju-galactose mill- musrana ż-żgħira jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Epivir fih methyl parahydroxybenzoate u propyl parahydroxybenzoate. Dan jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi. (li jistgħu ikunu ttardjati).

Popolazzjoni pedjatrika: Fi studju mwettaq f’pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 5.1 studju ARROW), rati aktar baxxi ta’ soppressjoni viroloġika u reżistenza virali aktar frekwenti ġew irrapportati fi tfal li rċevew is-soluzzjoni orali ta’ Epivir meta mqabbla ma’ dawk li rċevew il-formulazzjoni tal-pillola. Fit-tfal, kull meta possibbli, għandu preferibbilment jintuża Epivir fl-għamla tal-pillola..

Ostejonekrożi: Għalkemm il-kawża tista’ tkun minħabba ħafna fatturi, (li jinkludu l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ alkoħol, trażżin serju fl-immunita’, body mass index għoli), każijiet ta’ nekrożi fl-għadam instab li huma partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’HIVavvanzat u/jew użu ta’ terapija antiretrovirali kkombinata (CART) fit-tul. Il-pazjenti għandhom ifittxu parir mediku jekk iħossu xi uġigħ jew ebusija fil-ġogi jew isibuha diffiċli biex jiċċaqilqu.

Interazzjonijiet Mediċinali: Epivir m’għandux jittieħed ma’ prodotti mediċinali oħra li fihom lamivudine jew prodotti mediċinali li fihom emtricitabine (ara sezzjoni 4.5).

It-taħlita ta’ lamivudine ma’ cladribine mhix irrakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Il-probabbilta' ta' interazzjonijiet metaboliċi hi baxxa minħabba l-metaboliżmu limitat u t-tagħqid mal- proteina fil-plażma u t-tneħħija kważi totali mill-kliewi.

L-għoti ta’ 160 mg/800 mg trimethoprim/sulphamethoxazole jirriżulta f'Żjieda ta' 40% fl-espożizzjoni ta’ lamivudine , minħabba l-komponent trimethoprim; Ma kienx hemm interazzjonijiet mal- komponent sulphamethoxazole. Madankollu, sakemm il-pazjent ma jkollux mard tal-kliewi, ma jkunx hemm bżonn ta' bdil fid-dożaġġ ta’ lamivudine (ara taqsima 4.2). Lamivudine m'għandu l-ebda effett fuq il-farmakokinetiċi ta’trimethoprim jew ta’ sulphamethoxazole. Meta tinħass il-ħtieġa li dawn jingħataw flimkien, il-pazjenti għandhom ikunu monitorjati klinikament. L-għoti ta’ lamivudine flimkien ma' dożi qawwija ta co-trimoxazole għall-kura tal-pulmonite Pneumocystis carinii (PCP) u toxoplażmożi għandu jiġi evitat.

Il-possibbilta’ ta' nuqqas ta' interazzjonijiet ma' prodotti mediċinali oħra li jingħataw fl-istess ħin għandha tiġi kkunsidrata, partikolarment meta r-rotta ewlenija tat-tneħħija tkun is-sekrezzjoni attiva mill-kliewi permezz tas-sistema tat-trasport organika u ketajonika ta' trasport e.ż trimethoprim. Prodotti mediċinali oħra (e.ż ranitidine, cimetidine) jitneħħew biss parzjalment b'dan il-mekkaniżmu u ntwera li ma hemmx interazzjonijiet ma’ lamivudine. L-analogi nuklejosidi (e.ż didanosine) bħal zidovudine, ma jitneħħewx b'dan il-mekkaniżmu u x'aktarx ma jkunx hemm interazzjonijiet ma’ lamivudine.

Żjieda moderata ta' Cmax(28%) ġiet osservata meta zidovudine ingħata ma’ lamivudine, madankollu l- espożizzjoni ġenerali (AUC) ma tinbidilx b'mod sinifikanti. Zidovudine ma jeffettwax il- farmakokinetiċi ta’ lamivudine (ara sezzjoni 5.2)

Minħabba similaritajiet, Epivir ma għandux jingħata b’mod konkomittanti ma’ analogi ta’ cytidine oħrajn bħal emtricitabine. Barra minn hekk, Epivir ma għandux jittieħed ma’ prodotti mediċinali oħrajn li fihom lamivudine (ara sezzjoni 4.4).

In vitro lamivudine jinibixxi l-fosforizzazjoni intraċellulari ta’ cladribine u b’hekk iwassal għal riskju potenzjali ta’ telf tal-effikaċja ta’ cladribine fil-każ li jittieħdu flimkien fl-ambjent kliniku. Xi sejbiet kliniċi ukoll jappoġġaw il-possibbiltà ta’ interazzjoni bejn lamivudine u cladribine. Għalhekk, l-użu ta’ lamivudine flimkien ma’ cladribine mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Il-metaboliżmu ta’ lamivudine ma jinvolvix CYP3A, u għalhekk mhux probabbli li jkun hemm interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati b’din is-sistema (e.ż PI).

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Tqala

Bħala regola ġenerali, meta tabib jiddeċiedi li jagħti sustanzi antiretrovirali għall-kura ta’ infezzjoni tal-HIV f’nisa tqal u konsegwentament għat-tnaqqis tar-riskju ta’ trasmissjoni vertikali tal-HIV lit- tarbija li tkun għadha kif twieldet, id-dejta mill-annimali kif ukoll l-esperjenza klinika f’nisa tqal għandhom jiġu kkunsidrati.

Studji fl-annimali b’lamivudine urew żieda fl-imwiet embrijoniċi bikrin fil-fniek iżda mhux fil-firien (ara sezzjoni 5.3). Fl-umani, intwera li jseħħ it-trasferiment ta’ lamivudine għal ġewwa l-plaċenta.

Aktar minn 1000 riżultat mill-espożizzjoni fl-ewwel trimestru u aktar minn 1000 riżultat mill- espożizzjoni fit-tieni u fit-tielet trimestru f’nisa tqal ma jindikaw ebda effett malformattiv jew effett fuq il-fetu/tarbija li tkun għadha kif twieldet. Epivir jista’ jintuża matul it-tqala jekk dan ikun klinikament meħtieġ. Abbażi ta’ din id-dejta, ir-riskju malformattiv mhuwiex probabbli fil-bnedmin.

F’dawk il-pazjenti li huma infettati wkoll bl-epatite u li qed jirċievu kura b’lamivudine u sussegwentement joħorġu tqal, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità li terġa’ titfaċċa l-epatite kif iwaqqfu l-lamivudine.

Disfunzjoni tal-mitokondrija:

Analogi nukleosidi u nukleotidi jikkawżaw ħsara mitokondrjali varjabbli kemm in vitro u kemm in vivo. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi li kienu esposti in utero u/jew wara t- twelid għall-analogi nukleosidi (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Wara li ttieħed mill-ħalq lamivudine instab fil-ħalib tas-sider f'konċentrazzjonijiet simili għal dawk li kien hemm fis-serum. Abbażi ta’ aktar minn 200 par ta’ omm/wild ikkurati għall-HIV, il- konċentrazzjonijiet ta’ lamivudine fis-serum fi trabi mreddgħin ta’ ommijiet ikkurati għall-HIV huma baxxi ħafna (<4% tal-konċentrazzjonijiet fis-serum tal-omm) u progressivament jonqsu għal livelli mhux traċċabbli meta trabi mreddgħin jaslu fl-età ta’ 24 gimgħa. Ma hemm ebda dejta disponibbli dwar is-sigurtà ta’ lamivudine meta mogħti lil trabi li għandhom inqas minn tliet xhur. Hu rrakkomandat li nisa nfettati bl-HIV taħt l-ebda ċirkostanza m'għandhom ireddgħu lit-trabi tagħhom biex ma jgħaddulhomx l-HIV.

Fertilità

Studji fl-annimali urew li lamivudine ma għandu ebda effett fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew irrappurtati waqt terapija għall-marda tal-HIV b’Epivir.

Ir-reazzjonijiet avversi meqjusa li huma għallinqas possibbilment relatati mal-kura huma elenkati hawn taħt skont is-sistema fil-bniedem, il-klassi tal-organi u l-frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000 F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Mhux komuni: Newtropenja u anemija (it-tnejn li huma kultant serji), tromboċitopenja Rari ħafna: Aplasija pura ta ċ-ċelluli l-ħomor

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Rari ħafna: Aċidożi lattika

Disturbi tas-sistema nervuża

Komuni: Uġigħ ta' ras, insomnja

Rari ħafna: Newropatija periferali (jew parasteżja) .

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni: Sogħla, sintomi fl-imnieħer

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Dardir, remettar, uġigħ addominali jew spażmi, dijarreja

Rari: Pankreatite, żjidiet fl-amylase tas-serum

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux komuni: Għoli mhux permanenti fil-livelli ta' l-enzimi tal-fwied (AST, ALT). Rari: Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħta

Komuni: Raxx, alopeċja

Rari: Anġjoedema

Disturbi muskolu-skeltali, tat-tessut konnettivu ta’ l-għadam

Komuni: Artralġija, disturbi fil-muskoli

Rari: Rabdomajalożi

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta' mnejn jittieħed

Komuni: Għeja, telqa, deni

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’defiċjenza immunitarja severa fiż-żmien li tkun inbdiet it-terapija antiretrovirali kkombinata (CART), jista’ jkun hemm reazzjoni infjammatorja għall-mikrobi opportunistiċi moħbija jew residwi. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Każijet ta’ nekrożi fl-għadam instab li huwa partikolarment aktar komuni f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju magħrufa, b’HIVavvanzat jew użu ta’ terapija antiretrovirali kkombinata (CART) fit-tul. Il-frekwenza ta’ din m’hijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

1206 pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV li kellhom bejn 3 xhur u 17-il sena ġew irreġistrati fil-Prova ARROW (COL105677), 669 minnhom ingħataw abacavir u lamivudine darba jew darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1). Ma ġiet identifikata ebda kwistjoni ta’ sigurtà addizzjonali f’individwi pedjatriċi li rċevew dożaġġ ta’ darba jew darbtejn kuljum meta mqabbel mal-adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fi studji akuti dwar annimali l-għoti ta’lamivudine f'livelli ta' dożi għolja ħafna ma rriżultax f'tossiċita' ta' l-organi. L-informazzjoni limitati huma disponibbli dwar il-konsegwenzi ta' inġestjoni ta' dożi eċċessivi akuti fil-bniedem hija limitata. Ma kien hemm l-ebda fatalitajiet, u l-pazjenti fiequ. Ma

ġewx identifikati sinjali jew sintomi speċifiċi wara t-teħid ta' dożi eċċessivi bħal dawn.

Fil-każ ta' doża eċċessiva il-pazjent għandu jkun monitorjat, u għandu jingħata l-għajnuna permezz tal- kura standard li jkun hemm bżonn. Billi l-lamivudine jista' jiġi dijalisizzat, dijalisi kontinwa tad- demm tista' tiġi użata fil-kura ta' doża eċċessiva, għalkemm din ma ġietx studjata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Propjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: analogu ta’ nukleoside, Kodiċi ATC: J05 AF05.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lamivudine huwa analogu nukleoside li jaħdem kontra l-virus ta' l-immunodefiċjenza (HIV) u l-virus ta' l-epatite B (HBV) fil-bniedem . Jiġi metabolizzat fiċ-ċelluli għal komponent attiv, lamivudine 5'- triphosphate. Il-metodu prinċipali ta' l-azzjoni tiegħu hu li jwawwaf ir-reverse transcription tal-virus. It-triphosphate għandu attivita' inibitorja selettiva kontra r-replikazzjoni in vitro ta' l-HIV-1 u l-HIV-2, hu attiv ukoll kontra iżolati kliniċi ta' l-HIV li huma reżistenti għal zidovudine. Ma deher ebda effett antiagonistiku in vitro b’lamivudine u b’antiretrovirali oħrajn (aġenti ttestjati: abacavir, didanosine, nevirapine u zidovudine).

Reżistenza

Ir-reżistenza ta’ HIV-1 għal lamivudine tinvolvi l-iżvilupp ta' bidla fl-aċidu amino M184V qrib is-sit attiv tar- reverse transcriptase tal-virus (RT). Dan il-varjant joħroġ kemm in vitro kif ukoll f'pazjenti infettati bl-HIV-1 li jkunu fuq terapija antiretrovirali li jkun fiha lamivudine. Mutanti ta' l-M184V juru suxxettibilta' mnaqqsa ħafna għal-lamivudine u juru tnaqqis fil-kapaċita' replikattiva virali in vitro imnaqqsa. Studji in vitro jindikaw li iżolati tal-virus reżistenti għal zidovudine jistgħu isiru sensittivi għal zidovudine meta fl-istess ħin jibnu reżistenza għal lamivudine. Madankollu, ir-relevanza klinika ta' dawn is-sejbiet tibqa' mhux definita.

Data in vitro għandha t-tendenza li turi li l-kontinwazzjoni ta' lamivudine f’sistema ta’ kura antiretrovirali minkejja li l-iżvilupp ta’ M184V jista’ jipprovdi attivita’ antiretrovirali residwa (li tista’ tiġri minħabba li l-virus ma jibqax jiffunzjona sewwa). Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet m’hijiex stabbilita. Ċertament, id-data klinika disponibbli hija limitata ħafna u ma tħallix li ssir konklużzjoni fil-qasam li ta’ min joqgħod fuqha. F’kull ċirkostanza, huwa dejjem preferibbli li jinbdew NRTI suxxettibli milli terapija regolari b'lamivudine. Għaldaqstant, għandha tiġi kkunsidrata terapija regolari b’lamivudine minkejja li titfaċċa mutazzjoni ta’ M184V biss fejn l-ebda NRTI attivi oħra ma’ jkunu disponibbli.

Ir-reżistenza inkroċjata li jagħti l-M184V RT hi limitata fil-grupp tal-inibituri nukleosidi ta' prodotti antiretrovirali. Zidovudine u stavudine iżommu l-attivitajiet antiretrovirali tagħhom kontra l-HIV-1 li jkunu reżistenti għal-lamivudine. Abacavir iżomm l-attivitajiet antiretrovirali tiegħu kontra l-HIV-1 li jkunu jirreżistu għal lamivudine waqt li jżomm biss il-mutazzjoni M184V. Il-mutant M184V juri tnaqqis ta' <4 darbiet fis-suxxettibilta' tiegħu għal didanosine; l-importanza klinika ta' dawn is-sejbiet mhix magħrufa. It-testjar tas-suxxettibilta' in vitro ma ġiex standardizzat u r-riżultati jistgħu ivarjaw skont fatturi metodoloġiċi.

Lamivudine juri ċitotossiċita' baxxa għal-limfoċiti periferali tad-demm, għal-linji ta' ċelluli stabbiliti ta' limfoċiti u monoċiti-makrofagi, u għal varjeta' ta' ċelluli proġenituri tal-mudullun in vitro.

Effikaċja klinika u sigurtà

Waqt provi kliniċi, lamivudine mgħoti flimkien ma’ zidovudine wera li jnaqqas mill-ammont ta' viri tal-HIV-1 u jżid fl-għadd taċ-ċelluli CD4. Informazzjoni klinika ta' l-aħħar stadju tindika li lamivudine mgħoti flimkien ma’ zinovudine jirriżulta fi tnaqqis sinifikanti tar-riskju li l-marda tmur għall-agħar jew li tirriżulta f'mewt.

Evidenza minn studji kliniċi turi li meta lamivudine u zinovudine jittieħdu flimikien idumu aktar ma jitfaċċaw milli jitfaċċaw iżolati reżistenti għal zinovudine f'dawk li ma jkunux ħadu terapija antiretrovirali qabel.

Lamivudine intuża ħafna bħala komponent ta' terapija kkombinata antiretrovirali ma' prodotti oħra antiretrovirali ta' l-istess klassi (NRTI) jew ta' klassijiet differenti (PI, non-inibituri ta’ reverse transcriptase b’analogi nuklejosidi)

Evidenza ta’ provi kliniċi minn pazjenti pedjatriċi li rċevew lamivudine ma’ mediċini antiretrovirali oħrajn (abacavir, nevirapine/efavirenz jew zidovudine) uriet li l-profil tar-reżistenza osservat f’pazjenti pedjatriċi huwa simili għal dak osservat fl-adulti, f’termini tas-sostituzzjonijiet ġenetiċi mikxufin u l- frekwenza relattiva tagħhom.

Tfal li rċevew is-soluzzjoni orali ta’ lamivudine b’mod konkomitanti ma’ soluzzjonijiet orali antiretrovirali oħrajn fi provi kliniċi żviluppaw reżistenza virali iktar ta’ spiss mit-tfal li rċevew il- pilloli (ara d-deskrizzjoni tal-esperjenza klinika fil-popolazzjoni pedjatrika (studju ARROW) u sezzjoni 5.2).

It-terapija anti-retrovali b’aktar minn mediċina waħda li tinkludi lamivudine irriżulta li kienet effettiva f'pazjenti naïve anti-retroviralment kif ukoll f'pazjenti bil-virus bil-mutazzjonijiet M184V.

Ir-relazzjoni bejn is-suxxettibilta' in vitro ta' l-HIV għal lamivudine u r-reazzjoni klinika għal terapija b’lamivudine għadha qed tiġi investigata.

Lamivudine f'doża ta' 100 mg kuljum wera wkoll li hu effettiv fil-kura ta' pazjenti adulti li jbatu minn infezzjoni kronika ta' l-HBV (għad-dettalji ta' l-istudji kliniċi, ara t-tagħrif għall-preskrizzjoni ta’

Zeffix). Madankollu, għall-kura ta' l-infezzjoni HIV doża ta' 300 mg kuljum ta' lavimudine biss (flimkien ma' prodotti oħra antiretrovirali) irriżulta li kienet effikaċi.

Lamivudine ma ġiex investigat speċifikament f'pazjenti bl-HIV ko-infettati bl-HBV.

Doża ta' darba kuljum (300 mg darba kuljum): studju kliniku wera li m'hemmx inferjorita' bejn it- teħid ta' Epivir darba kuljum u Epivir darbtejn kuljum. Dawn ir-riżultati nkisbu minn popolazzjoni inġenwa antiretrovirali, li kienet tikkonsisti prinċipalment f'pazjenti infettati bl-HIV li ma għandhomx sintomi (CDC stadju A).

Popolazzjoni pedjatrika:

twettaq paragun randomizzat ta’ reġimen li jinkludi dożaġġ ta’ darba kuljum kontra dożaġġ ta’ darbtejn kuljum ta’ abacavir u lamivudine bi studju kkontrollot, randomizzat, multiċentriku, ta’ pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV. 1206 pazjenti pedjatriċi li kellhom bejn 3 xhur sa 17-il sena rreġistraw fil-Prova ARROW (COL105677) u ngħataw dożi skont ir-rakkomandazzjonijiet għad- dożaġġ tal-piż u l-faxxa fil-linji gwida għall-kura tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (Terapija antiretrovirali tal-infezzjoni tal-HIV fi trabi u tfal, 2006). Wara 36 ġimgħa fuq reġimen li jinkludi abacavir u lamivudine darbtejn kuljum, 669 individwu eliġibbli kienu randomizzati biex ikomplu b’dożaġġ ta’ darbtejn kuljum jew jeqilbu għal abacavir u lamivudine darba kuljum għal tal-inqas 96

Ġimgħa. Ta’ min jinnota, minn dan l-istudju, li ma kienx hemm dejta klinika disponibbli għal tfal li għandhom inqas minn sena. Ir-riżultati huma miġburin fil-qosor fit-tabella ta’ hawn taħt:

Rispons Viroloġiku Bbażat fuq HIV-1 RNA fil-Plażma inqas minn 80 kopja/ml wara Ġimgħa 48 u Ġimgħa 96 fir-randomizzazzjoni ta’ abacavir + lamivudine Darba Kuljum kontra Darbtejn Kuljum ta’ ARROW (Analiżi Osservata)

 

Darbtejn Kuljum

Darba Kuljum

 

N (%)

N (%)

Ġimgħa 0 (Wara ≥36 Ġimgħa ta’ Kura)

RNA HIV-1 fil-Plażma

250/331 (76)

237/335 (71)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-4.8% (95% CI -11.5% to +1.9%), p=0.16

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

 

Ġimgħa 48

 

RNA HIV-1 fil-Plażma

242/331 (73)

236/330 (72)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-1.6% (95% CI -8.4% to +5.2%), p=0.65

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

 

Ġimgħa 96

 

RNA HIV-1 fil-Plażma

234/326 (72)

230/331 (69)

<80 c/ml

 

 

Differenza fir-riskju

-2.3% (95% CI -9.3% to +4.7%), p=0.52

(darba kuljum-darbtejn

 

 

kuljum)

 

 

Fi studju farmakokinetiku (PENTA 15), erba’ individwi kkontrollati viroloġikament li kellhom inqas minn 12-il xahar qelbu minn reġimen ta’ soluzzjoni orali darbtejn kuljum għal darba kuljum ta’ abacavir flimkien ma’ lamivudine. Tlett individwi kellhom tagħbija virali li ma setgħetx titkejjel u wieħed kellu HIV-RNA plażmatika ta’ 900 kopja/ml wara Ġimgħa 48. Ma kien osservat ebda tħassib dwar is-sigurtà f’dawn l-individwi.

Il-grupp ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum ta’ abacavir + lamivudine ntwera li mhuwiex inferjuri għal grupp ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum skont il-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità speċifikat minn qabel ta’ -

12 %, għall-punt ta’ tmiem primarju ta’ <80 c/ml wara Ġimgħa 48 kif ukoll Ġimgħa 96 (punt ta’ tmiem sekondarju) u l-livelli limitu l-oħrajn kollha li ġew ittestjati (<200 c/ml, <400 c/ml,

<1000 c/ml), li kollha waqgħu sew f’dan il-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità. L-ittestjar tal-analiżi tas- sottogrupp għall-eteroġeneità ta’ dożaġġ ta’ darba kuljum kontra darbtejn kuljum ma wera ebda effett sinifikanti fuq is-sess, l-età, jew it-tagħbija virali fir-randomizzazzjoni. Il-konklużjonijiet appoġġjaw in-nuqqas ta’ inferjorità irrispettivament mill-metodu ta’ analiżi.

Fil-ħin tar-randomizzazzjoni għal dożaġġ ta’ darba kuljum vs darbtejn kuljum (Ġimgħa 0), dawk il- pazjenti li rċevew formulazzjonijiet tal-pillola kellhom rata ogħla ta’ soppressjoni ta’ tagħbija virali minn dawk li kienu rċevew kwalunkwe formulazzjoni tas-soluzzjoni fi kwalunkwe ħin. Dawn id- differenzi ġew osservati f’kull grupp differenti ta’ età studjat. Din id-differenza fir-rati tas- soppressjoni bejn il-piloli u s-soluzzjoni baqgħet sa Ġimgħa 96 b’dożaġġ ta’ darba kuljum.

Proporzjonijiet ta’ Individwi f’Darba Kuljum kontra Darbtejn Kuljum Abacavir+Lamivudine Randomizzazzjoni ta’ ARROW bi Plasma HIV-1 RNA <80 kopji/ml: Analiżi tas-Sottogrupp permezz tal-Formulazzjoni

 

Darbtejn Kuljum

Darba Kuljum

 

Plażma HIV-1 RNA

Plażma HIV-1 RNA

 

<80 c/ml:

<80 c/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Ġimgħa 0 (wara 36 ġimgħa ta’ Kura)

 

 

Kwalunkwe reġimen ta’ soluzzjoni fi

14/26 (54)

15/30 (50)

kwalunkwe ħin

 

 

Kull reġimen ibbażat fuq il-pilloli f’kull

236/305 (77)

222/305 (73)

parti

 

 

Ġimgħa 96

 

 

Kwalunkwe reġimen ta’ soluzzjoni fi

13/26 (50)

17/30 (57)

kwalunkwe ħin

 

 

Kull reġimen ibbażat fuq il-pilloli f’kull

221/300 (74)

213/301 (71)

parti

 

 

Saru analiżijiet dwar ir-reżistenza ġenotipika fuq kampjuni bi plażma ta’ HIV-1 RNA >1000 kopja/ml. Aktar każijiet ta’ reżistenza ġew mikxufin fost pazjenti li kienu rċevew is-soluzzjoni lamivudine flimkien ma’ soluzzjonijiet antiretrovirali oħrajn, meta mqabbla ma’ dawk li rċevew dożi simili ta’ formulazzjoni tal-pillola. Dan huwa konsistenti mar-rati aktar baxxi ta’ soppressjoni antivirali osservata f’dawn il-pazjenti.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lamivudine jiġi assorbit tajjeb mis-sistema gastrointestinali, u l-biodisponibilita` ta’ lamivudine li jittieħed mill-ħalq fl-adulti hi normalment bejn it-80 u l-85%. Wara li jittieħed mill-ħalq, il-ħin medju (tmax) biex jintlaħqu konċentrazzjonijiet massimi fis-serum (Cmax) hu ta' madwar siegħa. Bbażat fuq informazzjoni miksuba minn studju li sar fuq voluntieri f'saħħithom, f'doża terapewtika ta' 150 gm darbtejn kuljum, Cmax medju (CV) fi stat stabbli u Cmin medju fi stat stabbli ta' lamivudine fil-plażma huma 1.2 µg/ml (24%) u 0.09 µg/ml (27%), rispettivament. Il-medja (CV) AUC matul intervall fid- dożi ta' 12-il siegħa hi 4.7 µg.h/ml (18%). B'doża terapewtika ta' 300 mg kuljum, Cmax medju, Cmin medju fi stat stabbli u 24h AUC f’24 siegħa huma 2.0 µg/ml (26%), 0.04 µg/ml (34%) u 8.9 µg.h/ml

(21%), rispettivament.

Meta lamivudine jingħata mal-ikel dan jirriżulta f’dewmien ta’ Tmax. u f’Cmax aktar baxx ( imnaqqas b’47%). Madankollu, il-kwantità (ibbażata fuq l-AUC) ta’ lamivudine li tiġi assorbita ma tkunx

affettwata.

It-teħid ta’ pilloli mfarrka b’ammont żgħir ta’ ikel semi-solidu jew likwidu ma jkunx mistenni li jkollu effett fuq il-kwalita’ farmaċewtika, u għalhekk ma jkunx mistenni li jbiddel l-effett kliniku. Din il- konklużjuni hija bbażata fuq id-data fiżikokimika u farmakokinetika meta wieħed jassumi li l-pazjent ifarrak u jittrasferixxi 100% tal-pillola u jeħodha minnufih.Meta jittieħed ma’ zidovudine ikun hemm

żjieda ta 13% fl-espożizzjoni ta’ zidovudine u f'żjieda ta' 28% fl-ogħla livelli fil-plażma. Dan mhux meqjus ta' importanza għas-sigurta' tal-pazjent u għalhekk ma jkunx hemm il-ħtieġa ta' tibdil fid- dożaġġ.

Distribuzzjoni

Minn studji dwar it-teħid minn ġol-vini jirriżulta li l-volum medju ta' distribuzzjoni hu 1.3 l/kg. Il- half-life ta’ eliminazzjoni osservata dwar it-teħid minn ġol-vini hi ta' bejn 5 u 7 sigħat. Il-medja tat-

tneħħija sistemika ta’ lamivudine hi madwar 0.32 l/h/kg, bi tneħħija predomonanti mill-kliewi (>70%) permezz tas-sistema tat-trasport organika u katajonika.

Lamivudine juri farmakokinetiċi lineari fuq il-medja tad-dożi terapewtiċi u juri tagħqid limitat ma' l- albumin prinċipali tal-plażma. (<16% - 36% għall-albumin tas-serum fi studji in vitro).

Informazzjoni limitata turu li lamivudine jidħol fis-sistema nervuża ċentrali u jilħaq il-fluwidu ċerebro-spinali (CSF). Il- proporzjon medju ta’ CSF/konċentrazzjoni ta’ lamivudine fis-serum 2-4 sigħat wara t-teħid mill-ħalq kienet ta' madwar 0.12. Kemm verament jippenetra jew ir-relazzjoni ma' l-effikaċja klinika mhux magħrufa.

Bijotrasformazzjoni

Il-komponent attiv ta’ lamivudine triphosphate fiċ-ċelluli għandu half-life terminali imtawwla fiċ- ċellula (16 sa 19-il siegħa) meta mqabbel mal-half-life fil-plażma (5 sa 7 sigħat). F'60 voluntier adulti f'saħħithom, ġie stabbilit li 300 mg ta' Epivir mogħtija darba kuljum huma farmakokinetikament ekwivalenti fi stat stabbli għal 150 mg Epivir mogħtija darbtejn kuljum fir-rigward ta' triphosphate fiċ-

ċelluli AUC24 u Cmax.

Il-biċċa l-kbira ta’ lamivudine jitneħħa mill-ġisem mingħajr ma jinbidel permezz ta’ sekrezzjoni mill- kliewi. Il-probabbilta' ta’ interazzjonijiet metaboliċi ta’ lamivudine ma' prodotti mediċinali oħra hija żgħira minħabba li l-ammont ta’ metaboliżmu fil-fwied huwa żgħir (5-10%) t-tagħqid mal-proteini tal- plażma huwa baxx.

Eliminazzjoni

Studji li saru f'pazjenti b’indeboliment tal-kliewi juru li t-tneħħija ta’ lamivudine mill-ġisem tiġi affettwata meta l-kliewi ma jaħdmux tajjeb. Dożaġġ rakkomandat għal pazjenti bi tneħħija tal- krejatinina inqas minn 50 ml/min jidher fit-taqsima dwar dożaġġ (ara taqsima 4.2).

Interazzjoni ma' trimethropim, kostitwent ta’ co-trimoxazole , tikkawża Żjieda ta' 40% fl-espożizzjoni ta’ lamivudine f'dożi terapewtiċi. Dan ma jkunx jeħtieġ tibdil tad-doża sakemm il-pazjent ma jkunx ibati wkoll minn indeboliment tal-kliewi (ara taqsimiet 4.5 u 4.2). L-għoti ta’ co-trimoxazole ma’ lamivudine lil pazjenti b’indeboliment tal-kliewi għandu jitqies b'attenzjoni kbira.

Popolazzjonijiet speċjali

Tfal: Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ lamivudine (madwar 58-66 %) kienet inqas f’pazjenti pedjatriċi li kellhom inqas minn 12-il sena. Fit-tfal, l-għoti ta’ pilloli mogħtija b’mod konkomitanti ma’ pilloli antiretrovirali oħrajn wassal għal AUCu Cmax ta’ lamviduine fil-plażma ogħla mis-soluzzjoni orali mogħtija b’mod konkomitanti ma’ soluzzjonijiet antiretrovirali oħrajn. It-tfal li jirċievu s-soluzzjoni orali ta’ lamivudine skont ir-reġimen ta’ dożaġġ irrakkomandat jilħqu espożizzjoni ta’ lamivudine fil- plażma fil-medda tal-valuri osservati fl-adulti. It-tfal li jirċievu pilloli orali ta’ lamivudine skont ir- reġimen ta’ dożaġġi rrakkomandat jilħqu espożizzjoni ta’ lamivudine fil-plażma ogħla minn tfal li jirċievu soluzzjoni orali peress li jingħataw dożi ta’ mg/kg ogħla bil-formolazzjonijiet tal-pilloli u l- għamla ta’ pilloli għandha bijodisponibbiltà ogħla (ara sezzjoni 4.2). L-istudji dwar il-farmakokinetika pedjatrika kemm bis-soluzzjoni orali kif ukoll bil-formolazzjonijiet tal-pilloli wrew li dożaġġ ta’ darba kuljum jipprovdi AUC0-24 ekwivalenti għal darbtejn kuljum id-dożaġġ tal-istess doża totali ta’ kuljum.

Hemm informazzjoni limitata dwar il-farmakokinetiċi għal pazjenti ta' inqas minn tlett xhur. Fi trabi ta' ġimgħa, it-tneħħija ta’ lamivudine orali naqset meta mqabbla ma' pazjenti pedjatriċi u dan aktarx minħabba li l-kliewi jkunu għadhom ma bdewx jaħdmu biżżejjed u minħabba li l-assorbiment ivarja.

Għalhekk biex tinkiseb espożizzjoni simili fl- adulti u fit-tfal, id-doża xierqa għal trabi tat-twelid hi ta' 4 mg/kg/kuljum. Stimi ta' filtrazzjoni gromerulari jindikaw li biex tinkiseb espożizzjoni simili fl- adulti u fit-tfal, id-doża xierqa għal tfal ta' sitt ġimgħat u aktar tista' tkun ta' 8 mg/kg/kuljum.

Id-dejta farmakokinetika ġiet derivata minn 3 studji farmakokinetiċi (PENTA 13, PENTA 15 u Sottostudju PK ARROW) li għalih irreġistraw tfal li għandhom inqas minn 12-il sena. Id-dejta hija murija fit-tabella ta’ hawn taħt:

Sommarju tal-AUC ta’ Lamivudine fil-Plażma fi Stat Fiss (0-24) (µg.h/ml) u Paraguni Statistiċi għal Għoti Orali ta’ Darba Kuljum u Darbtejn Kuljum fl-Istudji Kollha

 

 

Medja

Medja

Proporzjon

Studju

Grupp ta’

Ġeometrika ta’

Ġeometrika ta’

Medju ta’ GLS

 

Etajiet

Dożaġġ ta’

ta’ Dożaġġ ta’

ta’ Paragun bejn

 

 

Darba Kuljum

Darbtejn Kuljum

Dożaġġ ta’

 

 

ta’ Lamivudine

ta’ Lamivudine

Darba Kuljum u

 

 

8mg/kg (95% Cl)

4 mg/kg (95%

Darbtejn

 

 

 

Cl)

Kuljum (90%

 

 

 

 

Cl)

Sottostudju PK

3 sa 12-il sena

13.0

12.0

1.09

ARROW

(N=35)

(11.4,14.9)

(10.7, 13.4)

(0.979, 1.20)

Parti 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 sa 12-il sena

9.80

8.88

1.12

 

(N=19)

(8.64, 11.1)

(7.67, 10.3)

(1.03, 1.21)

PENTA 15

3 sa 36 xahar

8.66

9.48

0.91

 

(N=17)

(7.46, 10.1)

(7.89, 11.40)

(0.79, 1.06)

Fi studju PENTA 15, il-medja ġeometrika ta’ AUC ta’ lamivudine fil-plażma (0-24) (95 % CI) tal- erba’ individwi li għandhom inqas minn 12-il xahar li jeqilbu minn reġimen ta’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum għal wieħed ta’ darba kuljum (ara sezzjoni 5.1) hija 10.31 (6.26, 17.0) µg.h/mL fid-dożaġġ ta’ darba kuljum u 9.24 (4.66, 18.3) µg.h/ml) fid-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum.

Tqala: Wara t-teħid mill-ħalq, il-farmakokinetiċi ta’ lamivudine fi tqala avvanzata kienu simili għal dawk ta' nisa mhux tqal.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għoti tal-lamivudine f'dożi qawwija fi studji dwar tossiċita' ta' l-annimali ma ġiex assoċjat ma' xi tossiċita' għolja ta' organi. Fl-ogħla livelli ta' dożaġġi, dehru xi effetti żgħar fuq indikaturi tal- funzjonament tal-fwied u l-kliewi kultant flimkien ma' tnaqqis fil-piż tal-fwied. L-effetti kliniċi relevanti li ġew osservati kienu tnaqqis ta' l-għadd ta' ċelluli ħomor u newtropenja.

Lamivudine ma nstabx li hu mutaġeniku f'testijiet batterjali imma, bħal ħafna analogi nuklejosidi, wera attivita' f'analiżi ċitoġenetika in vitro u fl-analiżi ta' linfoma fil-ġrieden. Lamivudine ma kienx ġenotossiku in vivo f'dożi li pproduċew konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' madwar 40-50 darba aktar mill-livelli kliniċi ta' plażma imbassra. Billi l-attivita' mutaġenika in vitro ta’lamivudine ma setgħetx tiġi konfermata f'testijiet in vivo, ġie konkluż li lamivudine m'għandux jiġi meqjus ta' periklu ġenotossiku f'pazjenti li jkunu qed jieħdu t-trattament.

Studju transplaċentali ġenotossiku li sar fix-xadini qabbel zidovudine waħdu mat-taħlita ta' zidovudine u lamivudine f'espożizzjonijiet ekwivalenti fil-bniedem. L-istudju wera li feti esposti in utero għat- taħlita sostnew livelli għola ta’ inkorporazzjoni fid-DNA ta’ analogi tan-nukleosidi f’ħafna mill- organi tal-fetu, u wrew evidenza ta’ aktar tqassir ta’ telomere minn dawk esposti għal zidovudine waħdu. Ma hijiex magħrufa l-importanza klinika ta’ dawn is-sejbiet.

Ir-riżultati ta' studji fit-tul dwar il-karċinoġeniċita’ fuq firien u ġrieden ma wrew ebda potenzjal karċinoġeniku relevanti għall-bniedem.

Studju tal-fertilità fil-firien wera li lamivudine ma kellu ebda effett fuq il-fertilità tal-irġiel jew tan- nisa.

6 TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sucrose 20 % (3g/15ml)

Methyl parahydroxybenzoate

Propyl parahydroxybenzoate

Citric acid anhydrous

Propylene glycol

Sodium citrate

Togħma artifiċjali ta' frawli

Togħm artifiċjali ta' banana

Ilma purifikat

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

Armi s-soluzzjoni li tittieħed mill-ħalq xahar wara li tinfetaħ.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f'temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kaxex li jkun fihom 240 ml ta' soluzzjoni fi flixkun abjad tal-polietilin ta' densita' għolja (HDPE), li jingħalaq bla periklu jekk jiġi f'idejn it-tfal. Dan il-pakkett fih ukoll adapter tal-polyethylene għas- siringa, u siringa ta’ 10 ml għall-għoti ta’ dożi mill-ħalq magħmula minn tubu ċilindriku tal- polypropylene (b’kejl ta’ ml mnaqqax fuqu) u planġer tal-polyethylene.

Siringa għad-dożaġġ mill-ħalq tingħata għall-kejl tajjeb tad-doża preskritta tat-soluzzjoni. Tagħrif għall-użu ikun qiegħed fil-pakkett.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/015/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 8 ta’Awwissu 1996

Data tal-aħħar tiġdid: 28 ta’ Lulju 2006

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati