Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erivedge (vismodegib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX43

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaErivedge
Kodiċi ATCL01XX43
Sustanzavismodegib
ManifatturRoche Registration Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa soġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati effetti sekondarji.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Erivedge 150 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 150 mg ta’ vismodegib.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kapsula iebsa fiha 71.5 mg lactose monohydrate f’kull kapsula.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Qafas opâk ta’ lewn roża mmarkat b’“150 mg” u għatu griż opâk immarkat b’“VISMO” b’linka sewda. Id-daqs tal-kapsula huwa ‘Daqs 1’ (dimensjonijiet 19.0 x 6.6 mm).

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Erivedge huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’:

karċinoma metastatika sintomatika taċ-ċelluli bażi

karċinoma taċ-ċelluli bażi avanzata lokalment li mhux adattata għall-kirurġija jew radjuterapija

(ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Erivedge għandu jiġi preskritt biss minn jew taħt is-superviżjoni ta’ tabib speċjalist b’esperjenza fl- immaniġġar tal-indikazzjoni approvata.

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata hija ta’ kapsula waħda ta’ 150 mg li tittieħed darba kuljum.

Dożi maqbuża

Jekk tinqabeż doża, il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex ma jeħdux id-doża maqbuża, iżda biex ikomplu bid-doża pprogrammata li jmiss.

Tul tal-kura

Fi provi kliniċi, kura b’Erivedge tkompliet sal-progressjoni tal-marda jew sa tossiċità inaċċettabbli. Interruzzjonijiet fil-kura sa 4 ġimgħat kienu permessi bbażat fuq it-tollerabilità individwali.

Il-benefiċċju ta’ kura kontinwa għandu jiġi evalwat regolarment, bl-aħjar tul ta’ terapija ivarja għal kull pazjent individwali.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’età ta’ ≥ 65 sena (ara sezzjoni 5.2). Minn numru totali ta’ 138 pazjent f’4 provi kliniċi dwar Erivedge f’karċinoma avanzata taċ-ċelluli bażi, madwar

40% tal-pazjenti kellhom età ta’ ≥ 65 sena u ma kienet osservata l-ebda differenza globali fis-sigurtà u l-effikaċja bejn dawn il-pazjenti u pazjenti iżgħar.

Indeboliment renali

Indeboliment renali ħafif u moderat mhux mistenni li jkollu effett fuq it-tneħħija ta’ vismodegib u mhux meħtieġ aġġustament fid-doża. Hemm disponibbli dejta limitata ħafna f’pazjenti b’indeboliment renali sever. Pazjenti b’indeboliment renali sever għandhom jiġu sorveljati b’attenzjoni għal reazzjonijiet avversi.

Indeboliment epatiku

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif, moderat jew sever definit abbażi ta’ kriterji ta’ indeboliment epatiku tan-National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG):

ħafif: bilirubina totali (TB - total bilirubin) ≤ limitu ta’ fuq tan-normal (ULN - upper limit of normal), aspartate aminotransferase (AST) > ULN jew ULN < TB ≤ 1.5 x ULN, kull AST

moderat: 1.5 x ULN < TB < 3 x ULN, kull AST

sever: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, kull AST

(ara sezzjoni 5.2)

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Erivedge fit-tfal u adolexxenti ta’ età inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx stabbiliti. Dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża fi tfal u adolexxenti ta’ età inqas minn 18-il sena minħabba tħassib dwar is- sigurtà (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Erivedge huwa għall-użu orali. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma, mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2). Biex jiġi evitat esponiment mhux intenzjonat lill-pazjenti u lill-professjonisti fil-qasam mediku, il-kapsuli m’għandhomx jinfetħu.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fis-sezzjoni 6.1.

Nisa li huma tqal jew li qed ireddgħu (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux konformi mal-Programm għall-Prevenzjoni tat-Tqala ta’ Erivedge (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Għoti fl-istess żmien ta’ St John’s wort (Hypericum perforatum) (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Mewt tal-embriju-fetu jew difetti severi tat-twelid

Erivedge jista’ jikkawża mewt tal-embriju-fetu jew difetti severi tat-twelid meta jingħata lil mara tqila (ara sezzjoni 4.6). Inibituri tar-rotta Hedgehog, (ara sezzjoni 5.1) bħal vismodegib intwerew li huma embrijotossiċi u/jew teratoġeniċi f’ħafna speċi ta’ annimali u jistgħu jikkawżaw malformazzjonijiet severi, inklużi anomaliji fil-kranju u l-wiċċ, difetti fil-linja tan-nofs u difetti fir-riġlejn u d-dirgħajn

(ara sezzjoni 5.3). Erivedge m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Kriterji għal mara li tista’ toħroġ tqila (WCBP - woman of child-bearing potential) WCBP hija definita fil-Programm għall-Prevenzjoni tat-Tqala ta’ Erivedge bħala:

mara matura sesswalment li

kellha pirjid mestrwali fi kwalunkwe żmien matul l-aħħar 12-il xahar konsekuttiv,

ma tkunx saritilha isterektomija jew tneħħija taż-żewġ ovarji, jew li m’għandhiex insuffiċjenza prematura permanenti tal-ovarji kkonfermata b’mod mediku,

m’għandhiex ġenotip XY, sindrome ta’ Turner, jew aġenesi tal-utru,

il-pirjid mestrwali tagħha jieqaf wara terapija għall-kanċer, inkluż kura b’Erivedge.

Għoti ta’ pariri

Għal WCBP

Erivedge huwa kontraindikat f’WCBP li ma tkunx konformi mal-Programm għall-Prevenzjoni tat- Tqala ta’ Erivedge.

WCBP trid tifhem li:

Erivedge jesponi lit-tarbija li għadha ma twelditx għal riskju teratoġeniku,

Hija m’għandhiex tieħu Erivedge jekk tkun tqila jew qed tippjana li toħroġ tqila,

Għandu jkollha test tat-tqala negattiv, imwettaq minn professjonist fil-qasam mediku fi

żmien 7 ijiem qabel tibda kura b’Erivedge,

Għandu jkollha test tat-tqala negattiv kull xahar waqt il-kura, anki jekk issir amenorrejika,

M’għandhiex toħroġ tqila waqt li qed tieħu Erivedge u għal 24 xahar wara l-aħħar doża tagħha,

Għandha tkun konformi ma’ miżuri ta’ kontraċezzjoni effettiva,

Għandha tuża 2 metodi ta’ kontraċezzjoni rrakkomandati (ara s-sezzjoni ‘Kontraċezzjoni’ taħt u sezzjoni 4.6) waqt li tkun qed tieħu Erivedge, sakemm ma tikkommettix ruħha li ma jkollhiex x’taqsam sesswalment (astinenza),

Trid tgħid lill-professjonist fil-qasam mediku tagħha jekk iseħħ xi wieħed minn dawn li ġejjin waqt il-kura jew waqt l-24 xahar ta’ wara l-aħħar doża tagħha:

Jekk toħroġ tqila jew għal xi raġuni taħseb li tista’ tkun tqila,

Jekk ma jiġihiex il-pirjid mestrwali mistenni tagħha,

Jekk tieqaf tuża kontraċezzjoni sakemm ma tikkommettix ruħha li ma jkollhiex x’taqsam sesswalment (astinenza),

Jekk teħtieġ li tbiddel il-kontraċezzjoni waqt il-kura,

M’għandhiex tredda’ waqt li tkun qed tieħu Erivedge u għal 24 xahar wara l-aħħar doża.

Għall-irġiel

Vismodegib huwa preżenti fis-semen. Biex jiġi evitat esponiment potenzjali lill-fetu waqt it-tqala, pazjent maskili jrid jifhem li:

Erivedge jesponi lit-tarbija li għadha ma twelditx għal riskju teratoġeniku jekk huwa jkollu attività sesswali mingħajr protezzjoni ma’ mara tqila,

dejjem għandu juża l-kontraċezzjoni rrakkomandata (ara s-sezzjoni ‘Kontraċezzjoni’ taħt u sezzjoni 4.6),

Huwa se jgħid lill-professjonist fil-qasam mediku tiegħu jekk is-sieħba femminili tiegħu toħroġ tqila waqt li jkun qed jieħu Erivedge jew matul ix-xahrejn ta’ wara l-aħħar doża tiegħu.

Għall-professjonisti fil-qasam mediku (HCP - health care providers)

HCPs għandhom jedukaw il-pazjenti sabiex dawn jifhmu u jirrikonoxxu l-kondizzjonijiet kollha tal- Programm għall-Prevenzjoni tat-Tqala ta’ Erivedge.

Kontraċezzjoni

WCBP

Pazjenti nisa għandhom jużaw żewġ metodi ta’ kontraċezzjoni rrakkomandati nkluż metodu effettiv ħafna u metodu ta’ barriera waqt terapija b’Erivedge u għal 24 xahar wara l-aħħar doża

(ara sezzjoni 4.6).

Irġiel

Pazjenti rġiel dejjem għandhom jużaw kondom (bi spermiċida, jekk disponibbli), anki wara vażektomija, meta jagħmlu sess ma’ sieħba femminili waqt li jkunu qed jieħdu Erivedge u għal xahrejn wara l-aħħar doża (ara sezzjoni 4.6).

Ittestjar għat-tqala

F’WCBP, għandu jsir test tat-tqala taħt superviżjoni medika, imwettaq minn professjonist fil-qasam mediku, fis-7 ijiem qabel ma tinbeda l-kura u kull xahar waqt il-kura. Testijiet tat-tqala għandu jkollhom sensittività minima ta’ 25 mIU/mL skont id-disponibbiltà lokali. Pazjenti li waqt il-kura b’Erivedge ma jkollhomx pirjid mestrwali għandhom ikomplu jittestjaw għat-tqala kull xahar waqt il- kura.

Restrizzjonijiet ta’ preskrizzjoni u ta’ għoti għal WCBP

Il-preskrizzjoni u l-għoti tal-bidu ta’ Erivedge għandhom isiru fi żmien massimu ta’ 7 ijiem wara test tat-tqala negattiv (il-jum li fih twettaq it-test tat-tqala = jum 1). Riċetti ta’ Erivedge għandhom ikunu limitati għal 28 jum ta’ kura u l-kontinwazzjoni tal-kura teħtieġ riċetta ġdida.

Materjal edukattiv

Sabiex professjonisti fil-qasam mediku u pazjenti jiġu assistiti biex jevitaw li embrijuni u feti jiġu esposti għal Erivedge, id-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq se jipprovdi materjal edukattiv (Programm għall-Prevenzjoni tat-Tqala ta’ Erivedge) biex jissaħħaħ it-tagħrif dwar ir-riskji potenzjali assoċjati mal-użu ta’ Erivedge.

Effetti fuq l-iżvilupp ta’ wara t-twelid

F’pazjenti esposti għal Erivedge kienet irrappurtata fużjoni prematura tal-epifisi. Minħabba li l-half- life tal-eliminazzjoni tal-mediċina hija twila, jista’ jkun li l-fużjoni sseħħ jew tavvanza wara li tkun twaqqfet il-mediċina. Fi speċi ta’ annimali, vismodegib intwera li jikkawża bidliet irriversibbli severi fi snien li qed jiżviluppaw (deġenerazzjoni/nekrosi tal-odontoblasti, formazzjoni ta’ ċesti mimlija bil- fluwidu fil-polpa tas-snien, ossifikazzjoni tal-kanal tal-għerq, u emorraġija) u għeluq tas-saff tat- tkabbir tal-epifisi. Dawn is-sejbiet jindikaw riskju potenzjali ta’ statura qasira u deformità fis-snien għat-trabi u t-tfal (ara sezzjoni 5.3).

Donazzjoni ta’ demm

Il-pazjenti m’għandhomx jagħtu demm waqt li qed jieħdu Erivedge u għal 24 xahar wara l-aħħar doża.

Donazzjoni ta’ semen

Pazjenti rġiel m’għandhomx jagħtu semen waqt li qed jieħdu Erivedge u għal xahrejn wara l-aħħar doża.

Interazzjonijiet

Kura flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP (eż. rifampicin, carbamazepine jew phenytoin) għandha tiġi evitata, peress li ma jistax jiġi eskluż riskju ta’ konċentrazzjonijiet imnaqqsa fil-plażma u effikaċja mnaqqsa ta’ vismodegib (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Karċinoma taċ-ċellula skwamuża fil-ġilda (cuSCC - Cutaneous squamous cell carcinoma) Pazjenti b’BCC avanzata għandhom riskju akbar li jiżviluppaw cuSCC. Każijiet ta’ cuSCC kienu

rrappurtati f’pazjenti b’BCC avanzata kkurati b’Erivedge. Ma ġiex stabbilit jekk cuSCC hijiex relatata ma’ kura b’Erivedge. Għalhekk, il-pazjenti kollha għandhom jiġu mmonitorjati b’mod regolari waqt li jkunu qed jieħdu Erivedge, u cuSCC għandha tiġi kkurata skont kura standard.

Prekawzjonijiet addizzjonali

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex qatt ma jagħtu dan il-prodott mediċinali lil xi persuna oħra. Fl-aħħar tal-kura kwalunkwe kapsuli mhux użati għandhom jintremew immedjatament mill-pazjent skont kif jitolbu l-liġijiet lokali (pereżempju billi l-kapsuli jittieħdu lura lill-ispiżjar jew lit-tabib tagħhom, jekk applikabbli).

Eċċipjenti

Kapsuli Erivedge fihom lactose monohydrate. Pazjenti bi problema ereditarja rari ta’ intolleranza għal galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Dan il-prodott mediċinali fih inqas minn 1 mmol ta’ sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘bla sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess żmien fuq vismodegib

Interazzjonijiet farmakokinetiċi (PK - pharmacokinetic) klinikament sinifikanti bejn vismodegib u sustanzi li jgħollu l-pH mhumiex mistennija. Riżultati minn studju kliniku urew tnaqqis ta’ 33% fil- konċentrazzjonijiet ta’ vismodegib mhux imwaħħla (unbound) wara 7 ijiem ta’ kura fl-istess waqt b’20 mg rabeprazole (inibitur tal-pompa tal-protoni) mogħti sagħtejn qabel kull għoti ta’ vismodegib. Din l-interazzjoni mhix mistennija li tkun klinikament sinifikanti.

Mhumiex mistennija interazzjonijiet PK klinikament sinifikanti bejn vismodegib u inibituri ta’

CYP450. Riżultati minn studju kliniku wrew żieda ta’ 57% fil-konċentrazzjonijiet ta’ vismodegib mhux imwaħħla (unbound) f’jum 7 wara kura fl-istess waqt b’400 mg fluconazole (inibitur moderat ta’ CYP2C9) kuljum, iżda din l-interazzjoni mhix mistennija li tkun klinikament sinifikanti. 200 mg kuljum ta’ itraconazole (inibitur qawwi ta’ CYP3A4) ma influwenzawx AUC0-24h ta’ vismodegib wara 7 ijiem ta’ kura fl-istess waqt f’voluntiera f’saħħithom.

Interazzjonijiet PK klinikament sinifikanti bejn vismodegib u inibituri ta’ P-gp mhumiex mistennija. Riżultati minn studju kliniku ma wrew l-ebda interazzjoni PK klinikament sinifikanti bejn vismodegib u itraconazole (inibitur qawwi ta’ glikoproteina P) f’voluntiera f’saħħithom.

Meta vismodegib jingħata ma’ indutturi ta’ CYP (rifampicin, carbamazepine, phenytoin, St. John’s wort), l-esponiment għal vismodegib jista’ jonqos (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Effetti ta’ vismodegib fuq prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess żmien

Sterojdi kontraċettivi

Riżultati ta’ studju ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra magħmul f’pazjenti bil-kanċer wera li l- esponiment sistemiku għal ethinyl estradiol u norethindrone ma jinbidilx meta jingħataw flimkien ma’ vismodegib. Madankollu, l-istudju ta’ interazzjoni dam biss 7 ijiem u ma jistax jiġi eskluż li vismodegib b’kura aktar fit-tul huwa induttur ta’ enzimi li jimmetabolizzaw sterojdi kontraċettivi. Induzzjoni tista’ twassal għal tnaqqis fl-esponiment sistemiku għall-sterojdi kontraċettivi u b’hekk tnaqqas l-effikaċja kontraċettiva.

Effetti fuq enzimi u trasportaturi speċifiċi

Studji in vitro jindikaw li vismodegib għandu l-potenzjal li jaġixxi bħala inibitur tal-proteina ta’ reżistenza tal-kanċer tas-sider (BCRP - breast cancer resistance protein). Mhux disponibbli dejta in vivo dwar interazzjoni. Ma jistax jiġi eskluż li vismodegib jista’ jwassal għal esponiment akbar għal prodotti mediċinali trasportati minn din il-proteina, bħal rosuvastatin, topotecan, u sulfasalazin. Għoti flimkien għandu jsir b’kawtela u għandu mnejn ikun hemm bżonn ta’ aġġustament fid-doża.

Mhumiex mistennija interazzjonijiet PK klinikament sinifikanti bejn vismodegib u sottostrati ta’ CYP450. In vitro, CYP2C8 kien l-aktar isoforma ta’ CYP sensittiv għall-inibizzjoni ta’ vismodegib.

Madankollu, riżultati ta’ studju ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra mwettaq f’pazjenti bil-kanċer urew li l-esponiment sistemiku għal rosiglitazone (sottostrat ta’ CYP2C8) ma jinbidilx meta jingħata flimkien ma’ vismodegib. Għalhekk inibizzjoni in vivo ta’ enzimi CYP minn vismodegib tista’ tiġi eskluża.

In vitro, vismodegib huwa inibitur ta’ OATP1B1. Ma jistax jiġi eskluż li vismodegib jista’ jżid l- esponiment għal sottostrati ta’ OATP1B1, eż. bosentan, ezetimibe, glibenclamide, repaglinide, valsartan u statins. B’mod partikolari, għandu jkun hemm attenzjoni jekk vismodegib jingħata flimkien ma’ kwalunkwe statin.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal (WCBP - women of child-bearing potential)

Minħabba r-riskju ta’ mewt tal-embriju-fetu jew difetti severi tat-twelid ikkawżati minn vismodegib, nisa li jieħdu Erivedge m’għandhomx ikunu tqal jew joħorġu tqal waqt il-kura u għal 24 xahar wara l- aħħar doża (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Erivedge huwa kontraindikat f’WCBP u li ma jkunux konformi mal-Programm għall-Prevenzjoni tat- Tqala ta’ Erivedge.

F’każ ta’ tqala jew ta’ pirjids mestrwali maqbuża

Jekk il-pazjenta toħroġ tqila, ma jiġihiex il-pirjid mestrwali, jew għal xi raġuni tissuspetta li tista’ tkun tqila, għandha tgħarraf lit-tabib li qed jikkuraha immedjatament.

Persistenza ta’ nuqqas ta’ pirjid mestrwali waqt kura b’Erivedge għandha titqies li tindika tqala sakemm issir valutazzjoni u konferna medika.

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal (WCBP - Women of child-bearing potential)

WCBP trid tkun tista’ tikkonforma ma’ miżuri ta’ kontraċezzjoni effettiva. Hija għandha tuża żewġ metodi rrakkomandati ta’ kontraċezzjoni li jinkludu metodu effettiv ħafna u metodu ta’ barriera waqt terapija b’Erivedge u għal 24 xahar wara l-aħħar doża.

WCBP, li l-pirjids tagħha huma irregolari jew waqfu, għandha ssegwi l-parir kollu dwar kontraċezzjoni effettiva.

Irġiel

Vismodegib huwa preżenti fis-semen. Biex jiġi evitat esponiment potenzjali lill-fetu waqt it-tqala, pazjenti maskili għandhom dejjem jużaw kondom (bi spermiċida, jekk disponibbli), anki wara vażektomija, meta jagħmlu sess ma’ sieħba femminili waqt li jkunu qed jieħdu Erivedge u matul x- xahrejn ta’ wara l-aħħar doża.

Li ġejjin huma forom irrakkomandati ta’ metodi effettivi ħafna:

Injezzjoni depot ta’ ormoni,

Sterilizzazzjoni tat-tubi,

Vasektom ija,

Apparat ġewwa l-utru (IUD - intrauterine device).

Li ġejjin huma forom irrakkomandati ta’ metodi ta’ barriera:

Kull kondom għall-irġiel (bi spermiċida, jekk disponibbli),

Dijaframma (bi spermiċida, jekk disponibbli).

Tqala

Erivedge jista’ jikkawża mewt tal-embriju-fetu jew difetti severi tat-twelid meta jingħata lil mara tqila (ara sezzjoni 4.4). Inibituri tar-rotta Hedgehog (ara sezzjoni 5.1) bħal vismodegib intwerew li huma embrijotossiċi u/jew teratoġeniċi f’ħafna speċi ta’ annimali u jistgħu jikkawżaw malformazzjonijiet severi, inkluż anomaliji fil-kranju u l-wiċċ, difetti fil-linja tan-nofs u difetti fir-riġlejn u d-dirgħajn (ara sezzjoni 5.3). F’każ ta’ tqala f’mara kkurata b’Erivedge, il-kura għandha titwaqqaf minnufih.

Treddigħ

L-ammont ta’ vismodegib li jitneħħa fil-ħalib tas-sider mhux magħruf. Minħabba l-potenzjal tiegħu li jikkawża difetti serji fl-iżvilupp, nisa m’għandhomx ireddgħu waqt li qed jieħdu Erivedge u għal 24 xahar wara l-aħħar doża (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.3).

Fertilità

Il-fertilità femminili fil-bniedem tista’ tiġi kompromessa permezz ta’ kura b’Erivedge (ara sezzjoni 5.3.). Mhux magħruf jekk l-indeboliment fil-fertilità huwiex riversibbli. Barra dan, fi provi

kliniċi f’WCBP kien osservat telf tal-pirjid mestrwali (ara sezzjoni 4.8). Strateġiji ta’ preservazzjoni tal-fertilità għandhom jiġu diskussi ma’ WCBP qabel ma tinbeda kura b’Erivedge.

Mhux mistenni indeboliment fil-fertilità fl-irġiel (ara Sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Erivedge m’għandu l-ebda influwenza jew influwenza negliġibbli fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADR - adverse drug reactions) komuni li jseħħu f’≥ 30% tal-pazjenti, kienu spażmi fil-muskoli (74.6%), alopeċja (65.9%), disġewżja (58.7%), tnaqqis fil-piż (50.0%), għeja (47.1%), tqalligħ (34.8%), u dijarea (33.3%).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

L-ADRs huma ppreżentati f’tabella 1 taħt skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi (SOC - system organ class) u l-frekwenza assoluta.

Il-frekwenzi huma definiti bħala: Komuni ħafna (≥ 1/10)

Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10)

Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100) Rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000)

Rari ħafna (< 1/10,000)

Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-ADRs huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l- ewwel.

Is-sigurtà ta’ Erivedge ġiet evalwata fi provi kliniċi b’138 pazjent ikkurati għall-karċinoma avanzata taċ-ċelluli bażi (aBCC - advanced basal cell carcinoma), li tinkludi kemm BCC metastatika (mBCC - metastatic BCC) kif ukoll BCC avanzata lokalment (laBCC - locally advanced BCC). F’erba’ provi kliniċi open label ta’ fażi 1 u 2, il-pazjenti kienu kkurati b’mill-inqas doża waħda ta’ monoterapija ta’

Erivedge f’dożi ta’ ≥ 150 mg. Dożi ta’ > 150 mg ma rriżultawx f’konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma fil-provi kliniċi u pazjenti fuq dożi ta’ > 150 mg kienu inklużi fl-analiżi. Barra minn hekk, is-sigurtà kienet evalwata fi studju ta’ wara l-approvazzjoni li kien jinkludi 1215-il pazjent b’aBCC li setgħu jiġu evalwati għas-sigurtà u ttrattati b’150 mg. B’mod ġenerali l-profil tas-sigurtà osservat kien konsistenti kemm f’pazjenti b’mBCC kif ukoll f’dawk b’laBCC u matul l-istudji kif deskritt hawn taħt.

Tabella 1

ADRs li seħħew f’pazjenti kkurati b’Erivedge fil-provi kliniċi

 

 

 

 

 

SOC MedDRA

 

Komuni ħafna

Komuni

Frekwenza mhux

 

 

 

 

magħrufa

Disturbi fil-

 

Tnaqqis fl-aptit

Deidratazzjoni

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Disġewżja

Ipoġewżja

 

nervuża

 

Aġewżja

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Tqalligħ

Uġigħ fil-parti ta’ fuq

 

intestinali

 

Dijarea

tal-addome

 

 

 

Stitikezza

Uġigħ addominali

 

 

 

Rimettar

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

Żieda fl-enzimi tal-

 

fil-marrara

 

 

fwied**

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Alopeċja

Telf tax-xagħar tal-

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

Ħakk

għajnejn

 

 

 

Raxx

Tkabbir ta’ xagħar

 

 

 

 

mhux normali

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

Spażmi fil-muskoli

Uġigħ ta’ dahar

Fużjoni prematura tal-

skeletriċi u tat-tessuti

Uġigħ fil-ġogi

Uġigħ muskolu-

epifisi****

konnettivi

 

Uġigħ fl-estremitajiet

skeletriku fis-sider

 

 

 

 

Uġigħ fil-muskoli

 

 

 

 

Uġigħ fil-ġenbejn

 

 

 

 

Uġigħ muskolu-

 

 

 

 

skeletrikuŻieda ta’

 

 

 

 

creatine phosphokinase

 

 

 

 

fid-demm***

 

Disturbi fis-sistema

Telf tal-pirjid

 

 

riproduttiva u fis-

mestrwali*

 

 

sider

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Tnaqqis fil-piż

Astenja

 

kondizzjonijiet ta’

Għeja

 

 

mnejn jingħata

 

Uġigħ

 

 

Ir-rappurtar kollu huwa bbażat fuq ADRs ta’ kull grad bl-użu tal-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-

Avvenimenti Avversi v 3.0 tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer għajr fejn hemm nota.

*Minn 138 pazjent b’BCC avanzata, 10 kienu WCBP. Fost dawn in-nisa, telf tal-pirjid mestrwali kien osservat fi 3 pazjenti (30%).

MedDRA = Dizzjunarju Mediku għall-Attivitajiet Regolatorji.

**Tinkludi termini ppreferuti: test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali, żieda ta’ bilirubina fid-demm, żieda ta’ gamma-glutamyl transferase, żieda f’aspartate aminotransferase, żieda f’alkaline phosphatase, żieda fl-enzimi tal-fwied.

*** Osservati f’pazjenti waqt studju ta’ wara l-approvazzjoni b’1215-il pazjent li setgħu jiġu evalwati għas- sigurtà.

**** Waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ġew irrappurtati każijiet individwali f’pazjenti b’medulloblastoma

(ara sezzjoni 4.4)

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Erivedge ingħata f’dożi 3.6 darbiet ogħla mid-doża rrakkomandata ta’ 150 mg kuljum. Waqt dawn il- provi kliniċi ma kinux osservati żidiet fil-livelli fil-plażma ta’ vismodegib jew fit-tossiċità.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, sustanzi antineoplastiċi oħra, kodiċi ATC: L01XX43.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Vismodegib huwa molekula żgħira disponibbli b’mod orali li tinibixxi r-rotta Hedgehog. Is-sinjalar tar-rotta Hedgehog permezz tal-Proteina transmembranika llixxjata (SMO - Smoothened transmembrane protein) iwassal għall-attivazzjoni u għal-lokalizzazzjoni nukleari ta’ fatturi ta’ transkrizzjoni tal-Onkoġene Assoċjata ma’ Glijoma (GLI - Glioma-Associated Oncogene) u għall- induzzjoni ta’ ġeni fil-mira ta’ Hedgehog. Ħafna minn dawn il-ġeni huma involuti fil-proliferazzjoni, sopravivenza, u divrenzjar. Vismodegib jeħel ma’ u jinibixxi l-proteina SMO u b’hekk jimblokka t- transduzzjoni tas-sinjal Hedgehog.

Effikaċja klinika u sigurtà

Il-prova pivitali ERIVANCE BCC (SHH4476g) kienet studju internazzjonali, bi grupp wieħed, b’aktar minn ċentru wieħed, b’żewġ ko-orti. BCC metastatika kienet definita bħala BCC li nfirxet il-bogħod mill-ġilda għal partijiet oħra tal-ġisem, inklużi l-glandoli tal-limfa, il-pulmun, l-għadam u/jew l-organi interni. Pazjenti b’laBCC kellhom leżjonijiet fil-ġilda li ma kinux xierqa għall-kirurġija (ma setgħux jiġu operati, immultiplikaw b’mod rikorrenti fejn fejqan permezz ta’ tneħħija kirurġika kien meqjus bħala mhux probabbli jew li għalihom kirurġija kienet twassal għal deformità jew morbidità sostanzjali) u li għaliha radjuterapija ma kinitx ta’ suċċess jew kienet kontraindikata jew ma kinitx xierqa. Qabel ma daħlu fl-istudju, dijanjosi ta’ BCC kienet ikkonfermata permezz ta’ istoloġija.

Pazjenti bis-sindrome ta’ Gorlin li kellhom mill-inqas leżjoni waħda ta’ aBCC u li ssodisfaw il-kriterji għall-inklużjoni kienu eliġibbli biex jipparteċipaw fl-istudju. Il-pazjenti kienu kkurati b’dożaġġ orali ta’ kuljum ta’ Erivedge 150 mg.

L-età medjana tal-popolazzjoni li setgħet tiġi evalwata għall-effikaċja kienet ta’ 62 sena (46% kellhom mill-inqas 65 sena), 61% kienu rġiel u 100% kienu ta’ razza bajda. Għall-ko-orti ta’ mBCC, 97% tal- pazjenti ħadu terapija preċedenti inkluż kirurġija (97%), radjuterapija (58%), u terapiji sistemiċi (30%). Għall-ko-orti ta’ laBCC (n = 63), 94% tal-pazjenti ħadu terapija preċedenti inkluża kirurġija (89%), radjuterapija (27%), u terapiji sistemiċi/topiċi (11%). It-tul medjan tal-kura kien ta’ 12.9 xhur (firxa minn 0.7 sa 47.8 xhur).

Il-mira primarja kienet ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR - objective response rate) kif evalwat minn faċilità ta’ analiżi indipendenti (IRF - independent review facility) kif miġbura fil-qosor f’Tabella 2. Rispons oġġettiv kien definit bħala rispons komplut jew parzjali determinat f’żewġ stimi konsekuttivi separati b’minn tal-inqas 4 ġimgħat. Fil-ko-orti ta’ mBCC, rispons tat-tumur kien evalwat skont il- Kriterji tal-Valutazzjoni tar-Rispons f’Tumuri Solidi (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) verżjoni 1.0. Fil-ko-orti ta’ laBCC, rispons tat-tumur kien evalwat ibbażat fuq valutazzjoni viżiva tat-tumur estern u tal-ulċerazzjoni, immaġini tat-tumur (fejn xieraq), u bijopsija tat-tumur. Fil- ko-orti ta’ laBCC pazjent kien meqjus bħala li rrisponda jekk mill-inqas wieħed mill-kriterji li ġejjin kien sodisfat u l-pazjent ma kellux progressjoni: (1) tnaqqis ta’ ≥ 30 % fid-daqs tal-leżjoni [total tal- itwal dijametru (SLD - sum of the longest diameter)], mil-linja bażi ta’ leżjonijiet immirati minn radjografija; (2) tnaqqis ta’ ≥ 30 % f’SLD mil-linja bażi fid-dimensjoni viżibbli esterna ta’ leżjonijiet immirati; (3) Fejqan komplut tal-ulċerazzjoni fil-leżjonijiet immirati kollha. Dejta importanti hija miġbura fil-qosor f’Tabella 2:

Tabella 2 Riżulati tal-Effikaċja ta’ Erivedge SHH4476g (IRF 21 xahar ta’ segwitu u Evalwat mill-Investigatur 39 xahar ta’ segwitu wara li ddaħħal l-aħħar pazjent): pazjenti li l-effikaċja tagħhom setgħet tiġi evalwata*,†

 

Evalwat minn IRF

Evalwat mill-Investigatur

 

mBCC

laBCC**

mBCC

laBCC**

 

(n = 33)

(n = 63)

(n = 33)

(n = 63)

Pazjenti li rrispondew

11 (33.3 %)

30 (47.6%)

16 (48.5 %)

38 (60.3 %)

CI ta’ 95 % għal

(19.2%, 51.8%)

(35.5 %, 60.6%)

(30.8%, 66.2 %)

(47.2 %, 71.7 %)

rispons globali

 

 

 

 

Rispons Komplut

14 (22.2%)

20 (31.7%)

Rispons Parzjali

11 (33.3%)

16 (25.4%)

16 (48.5%)

18 (28.6%)

Marda stabbli

Marda progressiva

Tul Medjan tar-

7.6

9.5

14.8

26.2

Rispons (xhur)

 

 

 

 

(CI ta’ 95 %)

(5.5, 9.4)

(7.4, 21.4)

(5.6, 17.0)

(9.0, 37.6)

Sopravivenza

9.5

9.5

9.3

12.9

Mingħajr Progressjoni

 

 

 

 

medjana (xhur)

 

 

 

 

(CI ta’ 95 %)

(7.4,11.1)

(7.4, 14.8)

(7.4, 16.6)

(10.2, 28.0)

OS medjana,

 

 

33.4

NE

(xhur)

 

 

(18.1, NE)

(NE, NE)

(CI ta’ 95 %)

 

 

 

 

Rata ta’ sopravivenza

 

 

78.7%

93.2%

ta’ sena waħda

 

 

(64.7, 92.7)

(86.8, 99.6)

(CI ta’ 95 %)

 

 

 

 

NE = ma jistax jiġi stmat

* Popolazzjoni ta’ pazjenti li l-effikaċja tagħhom setgħet tiġi evalwata hija definita bħala l-pazjenti kollha li daħlu fl- istudju li rċevew kwalunkwe ammont ta’ Erivedge u li għalihom l-interpretazzjoni tal-patologu indipendenti ta’ tessut arkivjat jew bijopsija fil-linja bażi kienet konsistenti ma’ BCC.

Ma tistax tiġi stmata/dejta nieqsa kienet tinkludi pazjent wieħed b’mBCC u 4 pazjenti b’laBCC.

‡ Progressjoni fil-ko-orti ta’ laBCC hija definita bħala li ssodisfaw xi waħda mill-kriterji li ġejjin: (1) żieda ta’

≥ 20% fit-total tal-itwal qisien (SLD - sum of the longest dimensions) minn nadir fil-leżjonijiet immirati (osservati permezz ta’ radjografija jew mid-dimensjoni viżibbli esternament), (2) Ulċerazzjoni ġdida tal-leżjonijiet immirati li ppersistiet mingħajr evidenza ta’ fejqan għal mill-inqas ġimagħtejn, (3) Leżjonijiet ġodda osservati permezz ta’ radjografija jew eżami fiżiku, (4) Progressjoni ta’ leżjonijiet mhux fil-mira skont RECIST.

**54 % tal-pazjenti b’laBCC ma kellhomx evidenza istopatoloġika ta’ BCC wara 24 ġimgħa.

Kif muri fil-waterfall plots fil-figuri 1 u 2, li juru t-tnaqqis massimu fid-daqs tal-leżjoni(jiet) immirata/i għal kull pazjent, il-maġġoranza tal-pazjenti fiż-żewġ ko-orti kellhom tnaqqis tat-tumur kif evalwat mill-IRF.

Figura 1 Ko-orti ta’ BCC Metastatika f’SHH4476g

Nota: Id-daqs tat-tumur huwa bbażat fuq it-total tal-itwal dimensjonijiet tal-leżjonijiet immirati. PD = marda progressiva, SD = marda stabbli, PR = rispons parzjali. 3 pazjenti kellhom l-aħjar bidla perċentwali fid-daqs tat-tumur ta’ 0; dawn huma rappreżentati minn strixxi pożittivi minimi fil-figura. Erba’ pazjenti kienu esklużi mill-figura: 3 pazjenti b’marda stabbli kienu evalwati skont il-leżjonijiet mhux fil-mira biss u pazjent wieħed ma setax jiġi evalwat.

Figura 2 Ko-orti ta’ BCC Avanzata Lokalment f’SHH4476g

Nota: Id-daqs tat-tumur huwa bbażat fuq it-total tal-itwal dimensjonijiet tal-leżjonijiet immirati. PD = marda progressiva, SD = marda stabbli, R = rispons, * = fejqan komplut tal-ulċerazzjoni(jiet). Valutazzjoni tar-rispons kienet ibbażata fuq punt finali (endpoint) kompost definit kif imsemmi hawn fuq. Erba’ pazjenti ma kellhomx kejl tal-leżjoni u ma kinux inklużi fil- plot.

Żmien sa tnaqqis massimu tat-tumur

Fost il-pazjenti li laħqu tnaqqis tat-tumur, iż-żmien medjan sa tnaqqis massimu tat-tumur seħħ fi żmien 5.6 u 5.5 xhur għall-pazjenti b’laBCC u b’mBCC rispettivament, ibbażat fuq valutazzjoni minn IRF. Skont il-valutazzjoni mill-investigatur, iż-żmien medjan sa tnaqqis massimu tat-tumur seħħ fi żmien 6.7 u 5.5 xhur għal pazjenti b’laBCC u b’mBCC rispettivament.

Elettrofiżjoloġija kardijaka

Fi studju dettaljat dwar QTc f’60 individwu f’saħħtu, ma kien hemm l-ebda effett ikkawżat minn dożi terapewtiċi ta’ Erivedge fuq l-intervall QTc.

Riżultati tal-istudju ta’ wara l-approvazzjoni

Twettqet prova klinika ta’ fażi II wara l-approvazzjoni, open-label, mhux komparattiva, b’aktar minn

ċentru wieħed (MO25616) fuq1232 pazjent b’BCC avanzata, li minnhom 1215-il pazjent b’laBCC (n = 1119) jew mBCC (n = 96) setgħu jiġu evalwati għall-effikaċja u s-sigurtà. LaBCC kienet definita bħala leżjonijiet fil-ġilda li ma kinux adattati għall-kirurġija (ma setgħux jiġu operati, jew li għalihom kirurġija kienet twassal għal deformità sostanzjali) u li għalihom radjuterapija ma rnexxietx jew kienet kontraindikata. BCC metastatika kienet definita bħala metastasi fil-bogħod ikkonfermata istoloġikament. Qabel dħul fl-istudju, id-dijanjosi ta’ BCC kienet ikkonfermata permezz tal-istoloġija. Il-pazjenti kienu ttrattati b’dożaġġ orali kuljum ta’ Erivedge 150 mg.

L-età medjana għall-pazjenti kollha kienet 72 sena. Il-maġġoranza tal-pazjenti kienu rġiel (57%); 8% kellhom mBCC waqt li 92% kellhom laBCC. Għall-ko-orti metastatiku, il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom terapiji preċedenti, inklużi kirurġija (91%), radjuterapija (62%) u terapija sistemika (16%). Għall-ko-orti b’avanz lokali, il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom terapiji preċedenti, inklużi kirurġija (85%), radjuterapija (28%) u terapija sistemika (7%). It-tul medjan tat-trattament għall-pazjenti kollha kien ta’ 8.6 xhur (firxa 0 sa 44.1).

Fost il-pazjenti fil-popolazzjoni li setgħet tiġi evalwata għall-effikaċja, bil-marda li setgħet titkejjel u tiġi kkonfermata istoloġikament, 68.5% u 36.9% irrispondew għat-trattament fil-ko-orti ta’ laBCC u mBCC, rispettivament, permezz ta’ RECIST v1.1. Mill-pazjenti li kellhom rispons ikkonfermat (parzjali jew komplut), it-Tul medjan tar-Rispons kien ta’ 23.0 xahar (CI ta’ 95%: 20.4, 26.7) fil-ko- orti ta’ laBCC u 13.9 xhur (CI ta’ 95%: 9.2, NE) fil-ko-orti ta’ mBCC. Rispons komplut inkiseb f’4.8% tal-pazjenti fil-ko-orti ta’ mBCC u fi 33.4% fil-ko-orti ta’ laBCC. Rispons parzjali nkiseb fi 32.1% tal-pazjenti fil-ko-orti ta’ mBCC u f’35.1% fil-ko-orti ta’ laBCC.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’Erivedge fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b’karċinoma taċ-ċelluli bażi (ara sezzjoni

4.2għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Erivedge huwa kompost permeabbli ħafna b’solubilità baxxa fl-ilma (BCS Klassi 2). Il- bijodisponibilità assoluta medja (CV %) ta’ doża waħda ta’ Erivedge hija ta’ 31.8 (14.5) %. L- assorbiment huwa saturabbli kif muri min-nuqqas ta’ żieda proporzjonali mad-doża fl-esponiment wara doża waħda ta’ 270 mg u 540 mg ta’ Erivedge. Taħt kondizzjonijiet klinikament rilevanti (stat fiss), il-PK ta’ vismodegib mhux affettwata mill-ikel. Għalhekk, Erivedge jista’ jittieħed mingħajr kunsiderazzjoni ta’ ikliet.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni għal vismodegib huwa baxx, u jvarja minn 16.4 sa 26.6 L. Twaħħil in vitro ta’ vismodegib mal-proteini fil-plażma umana huwa għoli (97%) f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Vismodegib jintrabat kemm ma’ albumin kif ukoll ma’ glikoproteina alpha-1-acid (AAG - alpha-1-acid glycoprotein) fis-serum uman. Twaħħil in vitro ma’ AAG huwa saturabbli f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Twaħħil ex vivo mal-proteini fil-plażma f’pazjenti umani huwa > 99%. Il-konċentrazzjonijiet ta’ vismodegib huma korrelatati sew mal-livelli ta’ AAG, u juru

varjazzjonijiet paralleli ta’ AAG u vismodegib totali matul iż-żmien u b’mod konformi livelli baxxi ta’ vismodegib mhux marbut.

Bijotrasformazzjoni

Vismodegib huwa eliminat bil-mod permezz ta’ taħlita ta’ metaboliżmu u ta’ tneħħija tas-sustanza mediċinali oriġinali. Vismodegib huwa predominanti fil-plażma, b’konċentrazzjonijiet li jirrappreżentaw aktar minn 98% tal-konċentrazzjonijiet totali fiċ-ċirkolazzjoni (inkluż metaboliti assoċjati). Rotot metaboliċi ta’ vismodegib fil-bnedmin jinkludu ossidazzjoni, glukuronidazzjoni, u qsim mhux komuni taċ-ċirku ta’ pyridine. CYP2C9 jidher li jikkontribwixxi parzjalment għall- metaboliżmu ta’ vismodegib in vivo.

Eliminazzjoni

Wara għoti orali ta’ doża radjutikkettata, vismodegib huwa assorbit u eliminat bil-mod permezz ta’ taħlita ta’ metaboliżmu u eskrezzjoni tas-sustanza mediċinali oriġinali, li l-maġġoranza tagħha hija rkuprata fl-ippurgar (82 % tad-doża mogħtija), b’4.4 % tad-doża mogħtija rkuprata fl-awrina.

Vismodegib u prodotti metaboliċi assoċjati huma eliminati primarjament permezz tar-rotta epatika.

Wara dożaġġ kontinwu ta’ darba kuljum, il-farmakokinetika ta’ vismodegib tidher li mhux lineari minħabba assorbiment saturabbli u twaħħil mal-proteini saturabbli. Wara doża orali waħda, vismodegib għandu half-life terminali ta’ madwar 12-il ġurnata.

Il-half-life evidenti ta’ vismodegib fi stat fiss hija stmata li hija ta’ 4 ijiem b’dożaġġ kontinwu ta’ kuljum. Wara dożaġġ kontinwu ta’ kuljum, ikun hemm akkumulazzjoni ta’ 3 darbiet il- konċentrazzjonijiet totali ta’ vismodegib fil-plażma.

Vismodegib jinibixxi UGT2B7 in vitro u ma jistax jiġi eskluż li l-inibizzjoni tista’ sseħħ in vivo fl- imsaren.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Hemm dejta limitata f’persuni ta’ età akbar. Fi provi kliniċi dwar aBCC, madwar 40% tal-pazjenti kellhom età ġerjatrika (≥ 65 sena). Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni tissuġġerixxi li l-età ma kellhiex impatt klinikament sinifikanti fuq il-konċentrazzjoni fi stat fiss ta’ vismodegib.

Sess

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta ikkombinata minn 121 raġel u 104 mara, is-sess ma deherx li jaffettwa l-farmakokinetika ta’ vismodegib.

Razza

Hemm dejta limitata minn pazjenti mhux Kawkasi. Peress li l-għadd ta’ individwi li ma kinux

Kawkasi kien biss < 3% tal-popolazzjoni totali (6 Suwed, 219 Kawkasi), ir-razza ma kinitx evalwata bħala kovarjabbli fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

Tneħħija renali ta’ vismodegib mogħti mill-ħalq hija baxxa. Għalhekk, indeboliment renali ħafif u moderat mhux probabbli li jkollu effett klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ vismodegib.

Ibbażat fuq analiżi PK tal-popolazzjoni f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif (CrCl skont l-indiċi tal- BSA 50 sa 80 mL/min, n=58) u moderat (CrCl skont l-indiċi tal-BSA 30 sa 50 mL/min, n=16), indeboliment ħafif u moderat fil-funzjoni renali ma kellu l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il- farmakokinetika ta’ vismodegib (ara sezzjoni 4.2). Hemm disponibbli dejta limitata ħafna f’pazjenti b’indeboliment renali sever.

Indeboliment tal-fwied

Ir-rotot ewlenin ta’ tneħħija ta’ vismodegib jinvolvu metaboliżmu epatiku u sekrezzjoni biljari/intestinali. Fi studju kliniku f’pazjenti b’indeboliment epatiku (grad ta’ indeboliment ibbażat fuq il-livelli tal-AST u tal-bilirubina totali tal-individwu) wara dożi multipli ta’ vismodegib, ġie muri li f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (kriterji NCI-ODWG, n=8), moderat (kriterji NCI-ODWG, n=6), u sever (kriterji NCI-ODWG, n=3), il-profil farmakokinetiku ta’ vismodegib kien komparabbli ma’ dak ta’ individwi b’funzjoni epatika normali (n=9) (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Hemm dejta farmakokinetika insuffiċjenti dwar pazjenti pedjatriċi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku ta’ Erivedge kien evalwat fil-ġrieden, firien, u klieb.

Effett tossiku minn dożi ripetuti

B’mod ġenerali, it-tollerabilità ta’ Erivedge fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien u l-klieb kienet limitata minn manifestazzjonijiet mhux speċifiċi ta’ tossiċità inkluż tnaqqis fiż-żieda fil- piż tal-ġisem u l-konsum tal-ikel. Sejbiet addizzjonali f’esponimenti klinikament rilevanti jinkludu bidliet fl-ippurgar; kontrazzjonijiet jew rogħda fil-muskoli skeletrali; alopeċja, nefħa, iperkeratosi follikulari, u infjammazzjoni fil-qiegħ tas-saqajn; u żieda fil-kolesterol LDL u HDL. Tnaqqis fl- ematokrit jew fl-għadd tal-plejtlits kien osservat f’xi klieb f’esponimenti klinikament rilevanti; madankollu, ma kienx hemm evidenza ta’ effett primarju fuq il-mudullun f’annimali affettwati.

Karċinoġeniċità

Twettqu studji dwar il-karċinoġeniċità fil-ġrieden u l-firien. Ġie identifikat potenzjal karċinoġeniku fil-firien biss u kien limitat għal tumuri beninni tal-follikolu tax-xagħar, inklużi pilomatrikomi u keratoakantomi rispettivament f’≥ 0.1 darbiet u ≥0.6 darbiet l-AUC(0-24siegħa) fi stat fiss tad-doża rakkomandata fil-bniedem. Ma ġie identifikat l-ebda tumur malinn fl-ebda speċi ttestjata. Tumuri beninni tal-follikolu tax-xagħar ma kinux irrappurtati fi provi kliniċi b’Erivedge, u r-rilevanza ta’ din is-sejba għall-bnedmin mhux ċerta.

Mutaġeniċità

Ma kienx hemm evidenza ta’ effett tossiku fuq il-ġeni f’analiżi in vitro (mutaġenesi riversiva tal- batterji [Ames] u analiżi ta’ anormalitajiet fil-kromożomi tal-limfoċiti umani) jew fl-analiżi in vivo tal- mikronukleju tal-mudullun tal-firien.

Fertilità

Fl-istudju dedikat ta’ 26 ġimgħa dwar l-effett ta’ vismodegib fuq il-fertilità fil-far, kienu osservati

żidiet sinifikanti fil-piżijiet assoluti ta’ seminal vesicles u tnaqqis fil-piżijiet assoluti tal-prostata. Barra dan, il-proporzjon tal-piż tal-organi għall-piż terminali tal-ġisem żdied b’mod sinifikanti għall- epididymis, cauda epididymis, testikoli u seminal vesicles. Fl-istess studju ma kien hemm l-ebda sejbiet istopatoloġiċi fl-organi riproduttivi maskili u l-ebda effetti fuq il-punti finali tal-fertilità maskili, inkluż il-perċentwali ta’ sperma li tiċċaqlaq, osservati b’100 mg/kg/jum fl-aħħar tad-dożaġġ jew fil-fażi ta’ rkupru (li tikkorrispondi għal 1.3 darbiet l-AUC0-24siegħa fi stat fiss bid-doża rakkomandata fil-bniedem). Barra dan, fl-istudji ġenerali dwar l-effett tossiku ta’ vismodegib sa 26 ġimgħa f’firien u klieb maturi sesswalment, ma kienu osservati l-ebda effetti fuq organi riproduttivi maskili. Iż-żieda fin-numru ta’ ċelluli ġerminali li qed jiddeġeneraw u ipospermija fi klieb sesswalment immaturi osservati b’≥ 50 mg/kg/jum fl-istudju ġenerali ta’4 ġimghat dwar l-effett tossiku ma kellhiex relazzjoni determinata għal vismodegib.

Fl-istudju dedikat ta’ 26 ġimgħa dwar l-effett ta’ vismodegib fuq il-fertilità fil-far, l-effetti marbuta ma’ vismodegib fuq organi riproduttivi femminili kienu osservati b’100 mg/kg/jum immedjatament wara l-waqfien tat-trattament, u kienu jinkludu tnaqqis fl-impjantazzjoni, żieda fil-perċentwali ta’ telf qabel l-impjantazzjoni, u numru mnaqqas ta’ firien nisa b’embrijuni vijabbli. Sejbiet simili ma kinux osservati wara perjodu ta’ rkupru ta’ 16-il ġimgħa. Ma kinux osservati bidliet istopatoloġiċi korrelatti. L-esponiment fil-firien nisa b’100 mg/kg jikkorrispondi għal 1.2 darbiet l-AUC0-24siegħa fi stat fiss bid-doża rakkomandata fil-bniedem. Barra dan, fl-istudju ta’ 26 ġimgħa dwar l-effett tossiku ġenerali ta’ vismodegib, kien osservat tnaqqis fin-numru ta’ corpora lutea b’100 mg/kg/ jum; l-effett ma reġax lura għan-normal sal-aħħar ta’ perjodu ta’ rkupru ta’ 8 ġimgħat.

Teratoġeniċità

Fi studju dwar l-iżvilupp tal-embriju-fetu li fih firien tqal ingħataw vismodegib kuljum matul l- organoġenesi, vismodegib għadda mill-plaċenta u kien tossiku ħafna għall-embriju. Malformazzjonijiet, inkluż anomaliji tal-kranju u tal-wiċċ, perineum miftuħ, u swaba nieqsa u/jew imwaħħlin flimkien, kienu osservati fil-feti ta’ ommijiet b’dożi li jikkorrispondu għal 20 % tal- esponiment tipiku fi stat fiss fil-pazjenti, u b’dożi ogħla kienet osservata inċidenza ta’ mewt tal- embriju ta’ 100 %.

Żvilupp wara t-twelid

Ma sarux studji dedikati biex jiġi evalwat il-potenzjal ta’ vismodegib li jaffettwa l-iżvilupp ta’ wara t- twelid. Madankollu, difetti mhux riversibbli fi snien li qed jikbru u għeluq prematur tas-saff tat-tkabbir femorali, osservati fi studji dwar l-effett tossiku fuq il-firien b’esponimenti klinikament rilevanti, jirrappreżentaw riskji għall-iżvilupp ta’ wara t-twelid.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Microcrystalline cellulose

Lactose monohydrate

Sodium lauril sulfate

Povidone (K29/32)

Sodium starch glycolate (Tip A)

Talc

Magnesium stearate

Qoxra tal-kapsula

Iron oxide iswed (E172)

Iron oxide aħmar (E172)

Titanium dioxide (E171)

Ġelatina

Linka għall-istampar

Shellac glaze

Iron oxide iswed (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 °C.

Żomm il-flixkun magħluq sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għatu bil-kamin li ma jinfetaħx mit-tfal li fih 28 kapsula iebsa. Kull pakkett fih flixkun wieħed. L-għatu tal-flixkun huwa magħmul minn Polypropylene. Il-kisja tal-għatu hija kartuna ratba miksija bix-xama’ u inforrata b’fojl tal-aluminju.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Fl-aħħar tal-kura kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża għandu jintrema immedjatament mill-pazjent skont kif jitolbu l-liġijiet lokali (pereżempju billi l-kapsuli jittieħdu lura lill-ispiżjar jew lit-tabib, jekk applikabbli).

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/848/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 ta’ Lulju 2013

Data tal-aħħar tiġdid: 26 ta’ Mejju 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati