Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eurartesim (piperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - P01BF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEurartesim
Kodiċi ATCP01BF05
Sustanzapiperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin
ManifatturSigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Eurartesim 160 mg/20 mg pilloli miksija b’rita.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 160 mg ta’ piperaquine tetraphosphate (bħala t-tetrahydrate; PQP) u 20 mg ta’ artenimol.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola miksija b’rita, bajda, oblunga (daqs ta’ 11.5x5.5mm/ħxuna 4.4mm) u mżaqqa fiż-żewġ naħat u mmarkata fuq naħa waħda bl-ittri “S” u “T”.

Il-pillola tista’ tinqasam f’dożi ndaqs.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Eurartesim hu indikat għall-kura ta’ malarja mhux ikkumplikata minħabba Plasmodium falciparum f’persuni adulti, fl-adolexxenti, fit-tfal u trabi ta’ 6 xhur u aktar u li jiżnu 5 kg jew iżjed.

Għandha tingħata konsiderazzjoni għall-gwida uffiċjali dwar l-użu kif suppost ta’ prodotti mediċinali kontra l-malarja.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Eurartesim għandu jingħata fuq perjodu ta’ tlett ijiem konsekuttivi għal total ta’ tliet dożi li jittieħdu fl-istess ħin kuljum.

Id-dożaġġ għandu jiġi bbażat fuq il-piż tal-ġisem kif muri fit-tabella hawn taħt:

Piż

Doża ta’ kuljum (mg)

 

tal-ġisem

 

 

Qawwa tal-pillola u numru ta’ pilloli f’kull doża

PQP

Artenimol

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

5 sa <7

½ x 160 mg/20 mg pillola

 

 

 

 

7 sa <13

1 x 160 mg / 20 mg pillola

 

 

 

 

13 sa <24

1 x 320 mg / 40 mg pillola

 

 

 

 

24 sa <36

2 x 320 mg / 40 mg pilloli

 

 

 

 

36 sa <75

3 x 320 mg / 40 mg pilloli

 

 

 

 

75 sa 100

1,280

4 x 320 mg / 40 mg pilloli

 

 

 

 

>100

M’hemm l-ebda dejta fuq xiex wieħed jibbaża rakkomandazzjoni dwar doża

 

f’pazjenti li jiżnu >100 kg.

 

 

 

 

 

Jekk pazjent jirremetti fi żmien 30 minuta minn x’ħin ikun ħa Eurartesim, id-doża kollha għandha terġa’ tingħata; jekk pazjent jirremetti fi żmien 30-60 minuta, nofs id-doża għandha terġa’ tingħata. M’għandux isir aktar minn tentattiv wieħed ta’ dożaġġ mill-ġdid b’Eurartesim. Jekk il-pazjent jirremetti t-tieni doża, terapija alternattiva kontra l-malarja għandha tinbeda.

Jekk wieħed jinsa jieħu doża, din għandha tittieħed hekk kif wieħed jirrealizza li nesa jeħodha, u mbagħad il-kors rakkomandat għandu jitkompla sakemm il-kors sħiħ tal-kura jkun tlesta.

M’hemm l-ebda dejta dwar it-tieni kors ta’ kura.

Ma jistgħux jingħataw iktar minn żewġ korsijiet ta’ Eurartesim f’perjodu ta’ 12-il xahar (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3).

It-tieni kors ta’ kura b’Eurartesim m’għandux jingħata fi żmien xahrejn wara l-ewwel kors minħabba l-half-life tal-eliminazzjoni twila ta’ piperaquine (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni specjali

Anzjani

Studji kliniċi dwar il-pilloli Eurartesim ma kienux jinkludu pazjenti li kellhom 65 sena u iżjed, u għalhekk ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar id-dożaġġ. Meta tiġi kkunsidrata l-possibbiltà ta’ tnaqqis tal-funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi assoċjat mal-età, kif ukoll potenzjal għal disturbi tal- qalb (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4), għandu jkun hemm kawtela meta tagħti l-prodott lil persuni anzjani.

Indeboliment tal-Fwied u tal-Kliewi

Eurartesim ma ġiex evalwat f’persuni b’insuffiċjenza moderata jew severa tal-kliewi jew tal-fwied. Għalhekk, il-kawtela hi rakkomandata meta wieħed jagħti Eurartesim lil dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Eurartesim fit-trabi minn età ta’ inqas minn 6 xhur u fi tfal li jiżnu inqas minn 5 kg ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli f’dawn is-subsets pedjatriċi.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Eurartesim għandu jittieħed oralment bl-ilma u mingħajr l-ikel.

Kull doża għandha tittieħed mhux inqas minn 3 sigħat wara l-aħħar ikla.

L-ebda ikel m’għandu jittieħed sa 3 sigħat wara kull doża.

Għal pazjenti li ma jkunux kapaċi jibilgħu l-pilloli, bħal trabi u tfal żgħar, Eurartesim jista’ jitfarrak u jitħallat mal-ilma. It-taħlita għandha tintuża immedjatament wara l-preparazzjoni.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

-Malarja severa skont id-definizzjoni tal-WHO.

-Storja medika fil-familja ta’ mewt għal għarrieda jew ta’ titwil konġenitali tal-intervall QTc.

-Titwil konġenitali magħruf tal-intervall tal-QTc jew kwalunkwe kundizzjoni klinika magħrufa li ttawwal l-intervall QTc.

-Storja medika ta’ arritmiji kardijaċi sintomatiċi jew bi bradikardija klinikament rilevanti.

-Kwalunkwe kundizzjonijiet kardijaċi li jippredisponu għal arritmija bħal pressjoni għolja severa, ipertrofija ventrikulari tax-xellug (li tinkludi kardjomijopatija ipertrofika) jew insuffiċjenza kardijaka konġestiva akkompanjata minn tnaqqis fil-porzjon ta’ tfigħ ’il barra mill- ventrikulu tax-xellug.

-Disturbi fl-elettroliti, partikularment ipokalemija, ipokalċemija jew ipomanjesemija.

-It-teħid ta’ prodotti mediċinali li hu magħruf li jtawlu l-intervall QTc. Dawn jinkludu (iżda mhumiex limitati għal):

Antiarritimiċi (eż. amiodarone, disopyramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).

Newroleptiċi (eż. phenothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine, haloperidol, mesoridazine, pimozide, jew thioridazine), prodotti mediċinali antidipressivi.

Ċerti prodotti mediċinali kontra l-mikrobi li jinkludu xi prodotti mediċinali tal-klassijiet li

ġejjin:

-macrolides (eż. erythromycin, clarithromycin),

-fluoroquinolones (eż. moxifloxacin, sparfloxacin),

-imidazole u triazole t-tnejn huma prodotti mediċinali antifungali

u wkoll pentamidine u saquinavir.

Ċerti antistamini mhux sedattivi (eż. terfenadine, astemizole, mizolastine).

Cisapride, droperidol, domperidone, bepridil, diphemanil, probucol, levomethadyl, methadone, vinca alkalojdi, arsenic trioxide.

-Kura riċenti bi prodotti mediċinali li huma magħrufa li jtawlu l-intervall tal-QTc li jistgħu jkunu għadhom jiċċirkolaw fil-ħin li jinbeda Eurartesim (eż. mefloquine, halofantrine, lumefantrine, chloroquine, quinine u prodotti mediċinali oħra kontra l-malarja), u billi wieħed jikkunsidra l- half-life tal-eliminazzjoni tagħhom.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Eurartesim m’għandux jintuża għall-kura ta’ malarja severa minħabba falciparum (ara sezzjoni 4.3) u, minħabba dejta insuffiċjenti, m’għandux jintuża għall-kura ta’ malarja minħabba Plasmodium vivax, Plasmodium malariae jew Plasmodium ovale.

Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-half-life twila ta’ piperaquine (madwar 22 jum) f’każ li tinbeda mediċina oħra kontra l-malarja mhux ikkumplikata minħabba li l-kura ma tkunx ħadmet jew minħabba infezzjoni ġdida bil-malarja (ara hawn taħt u sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Piperaquine hu inibitur ħafif ta’ CYP3A4. Il-kawtela hi rakkomandata meta Eurartesim jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li juru ritmi varjabbli ta’ inibizzjoni, induzzjoni jew kompetizzjoni għal CYP3A4, għax l-effetti terapewtiċi u/jew tossiċi ta’ xi wħud mill-prodotti mediċinali mogħtija flimkien jistgħu jinbidlu

Piperaquine hu wkoll sottostrat ta’ CYP3A4. Żieda moderata fil-konċentrazzjonijiet ta’ piperaquine fil-plażma (< darbtejn) ġiet osservata meta ngħata ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4, li rriżultat f’aggravament potenzjali tal-effett fuq it-titwil tal-QTc (ara sezzjoni 4.5).

L-esponiment għal piperaquine jista’ jiżdied ukoll meta jingħata ma’ inibituri ħfief sa moderati ta’ CYP3A4 (eż. kontraċettivi orali). Għalhekk, għandu jkun hemm kawtela meta Eurartesim jingħata flimkien ma’ kwalunkwe inibitur ta’ CYP3A4, u għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ permezz ta’ ECG.

Minħabba n-nuqqas ta’ dejta PK dwar dożi multipli għal piperaquine, l-għoti ta’ kwalunkwe inibituri qawwija ta’ CYP3A4 għandu jiġi skoraġġit wara li jibda jingħata (i.e. l-ewwel doża) Eurartesim (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.2).

Eurartesim m’għandux jintuża waqt it-tqala f’sitwazzjonijiet fejn mediċini oħrajn adattati u effettivi kontra l-malarja jkunu disponibbli (ara sezzjoni 4.6).

Fl-assenza ta’ dejta minn studji dwar il-karċinoġeneċità, u minħabba n-nuqqas ta’ esperjenza klinika b’korsijiet ripetuti ta’ kura fil-bnedmin, m’għandhomx jingħataw iktar minn żewġ korsijiet ta’ Eurartesim f’perjodu ta’ 12-il xahar (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.3).

Effetti fuq ir-ripolarizzazzjoni kardijaka

Fil-provi kliniċi b’Eurartesim, inkisbu ECGs limitati matul il-kura. Dawn urew li titwil tal-QTc seħħ b’mod aktar frekwenti u fi grad akbar b’rabta mat-terapija b’Eurartesim milli mal-komparaturi (ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji tal-komparaturi). Analiżi ta’ każijiet kardijaċi avversi fil-provi kliniċi wriet li dawn kienu rrappurtati aktar b’mod frekwenti f’pazjenti kkurati b’Eurartesim milli f’dawk ikkurati b’komparaturi kontra l-malarja (ara sezzjoni 4.8). Qabel it-tielet doża ta’ Eurartesim, f’wieħed miż-żewġ studji ta’ Fażi III, ġie rrappurtat li 3/767 pazjent (0.4%) kellhom valur ta’ QTcF ta’

> 500 ms kontra xejn fil-grupp komparatur.

Il-potenzjal għal Eurartesim li jtawwal l-intervall QTc ġie mistħarreġ fi gruppi paralleli ta’ voluntiera b’saħħithom li ħadu kull doża ma’ ikel b’ammont għoli (~1000 Kcal) jew baxx (~400 Kcal) ta’ xaħam/kaloriji jew f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem. Meta mqabbel mal-plaċebo, iż-żidiet medji massimi fil-QTcF f’Jum 3 tad-dożaġġ b’Eurartesim kienu 45.2, 35.5 u 21.0 msek, taħt kundizzjonijiet tad-dożaġġ rispettivi. It-titwil fil-QTcF osservat f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem dam bejn 4 u 11-il siegħa wara li l-aħħar doża ngħatat f’Jum 3. Il-medja tat-titwil fil-QTcF meta mqabbla mal-plaċebo naqset għal 11.8 msek wara 24 siegħa u għal 7.5 msek wara 48 siegħa. L-ebda individwu b’saħħtu li ngħata d-dożaġġ f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem ma wera QTcF ta’ aktar minn 480 msek, jew żieda fuq il-linja bażi ta’ aktar minn 60 msek. In-numru ta’ individwi bi QTcF ta’ iktar minn 480 msek wara dożaġġ ma’ ikel b’ammont baxx ta’ xaħam kien ta’ 3/64, filwaqt li 10/64 kellhom valuri tal-QTcF fuq dan il-limitu wara d-dożaġġ ma’ ikel b’ammont għoli ta’ xaħam. L-ebda individwu ma kellu valur ta’

QTcF akbar minn 500 msek fi kwalunkwe minn dawn il-kundizzjonijiet ta’ dożaġġ.

Għandu jinkiseb ECG kemm jista’ jkun malajr matul il-kura b’Eurartesim u monitoraġġ b’ECG għandu jiġi applikat f’pazjenti li jista’ jkollhom riskju ogħla li jiżviluppaw arritmija b’rabta ma’ titwil tal-QTc (ara hawn taħt).

Meta jkun klinikament adattat, wieħed għandu jikkunsidra li jikseb ECG mill-pazjenti kollha qabel tittieħed l-aħħar mit-tliet dożi ta’ kuljum u madwar 4-6 sigħat wara l-aħħar doża, għax ir-riskju ta’

titwil tal-intervall tal-QTc jista’ jkun l-akbar matul dan il-perjodu (ara sezzjoni 5.2). Intervalli tal-QTc ta’ iktar minn 500 ms huma assoċjati ma’ riskju notevoli għal takiarritmiji ventrikulari li potenzjalment jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Għalhekk, monitoraġġ bl-ECG matul l-

24-48 siegħa ta’ wara għandu jiġi applikat għal pazjenti li jinstab li għandhom titwil sa dan il-grad. Dawn il-pazjenti m'għandhomx jirċievu doża oħra ta’ Eurartesim u għandha tinbeda terapija alternattiva kontra l-malarja.

Meta mqabbla ma’ rġiel adulti, pazjenti nisa u pazjenti anzjani għandhom intervalli tal-QTc itwal. Għalhekk, jistgħu jkunu iktar sensittivi għall-effetti ta’ mediċini li jtawlu l-QTc bħal Eurartesim, u għalhekk kawtela speċjali hi meħtieġa.

Popolazzjoni pedjatrika

Hi rakkomandata kawtela speċjali fi tfal żgħar meta jirremettu, għax x’aktarx li se jiżviluppaw disturbi fl-elettroliti. Dawn jistgħu jżidu l-effett ta’ Eurartesim li jtawwal il-QTc (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment tal-fwied u tal-kliewi

Eurartesim ma ġiex evalwat f’pazjenti b’insuffiċjenza moderata jew severa tal-kliewi jew tal-fwied (ara sezzjoni 4.2). Minħabba l-potenzjal li jseħħu konċentrazzjonijiet ogħla ta’ piperaquine fil-plażma, il-kawtela hi rakkomandata jekk Eurartesim jingħata lil pazjenti bis-suffejra u/jew b’insuffiċjenza moderata jew severa tal-kliewi jew tal-fwied, u hu rakkomandat li jsir monitoraġġ bl-ECG u tal-livell tal-potassium fid-demm.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Eurartesim hu kontraindikat f’pazjenti li jkunu diġà qed jieħdu prodotti mediċinali oħrajn li huma magħrufa li jtawlu l-intervall tal-QTc minħabba r-riskju ta’ interazzjoni farmakodinamika li twassal għal effett addittiv fuq l-intervall tal-QTc (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Twettaq numru limitat ta’ studji dwar l-interazzjoni farmaċewtika ta’ Eurartesim f’individwi adulti b’saħħithom. Għalhekk, l-evalwazzjoni tal-potenzjal li jseħħu interazzjonijiet ta’ mediċina fuq oħra hi bbażata fuq studji jew in vivo jew in vitro.

L-effett ta’ Eurartesim fuq prodotti mediċinali li jingħataw fl-istess ħin

Piperaquine jiġi mmetabolizzat minn, u hu wkoll inibitur ta’ CYP3A4. L-għoti fl-istess ħin ta’ Eurartesim orali ma’ 7.5 mg midazolam orali, test b’sottostrat ta’ CYP3A4, wassal għal żieda modesta (≤ darbtejn) fl-esponiment għal midazolam u l-metaboliti tiegħu f’individwi adulti b’saħħithom. Dan l- effett inibitorju ma kienx għadu evidenti ġimgħa wara l-aħħar għoti ta’ Eurartesim. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni partikulari meta prodotti mediċinali li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (eż. prodotti mediċinali antiretrovirali u cyclosporine) jingħataw flimkien ma’ Eurartesim.

Minn dejta in vitro, piperaquine jgħaddi minn livell baxx ta’ metaboliżmu minn CYP2C19 u hu wkoll inibitur ta’ din l-enzima. Hemm il-potenzjal li titnaqqas ir-rata ta’ metaboliżmu ta’ substrati oħrajn ta’ din l-enzima, bħal omeprazole, b’żieda konsegwenti tal-konċentrazzjoni fil-plażma tagħhom, u għalhekk tat-tossiċità tagħhom.

Piperaquine għandu l-potenzjal li jżid ir-rata ta’ metaboliżmu għal substrati ta’ CYP2E1 li tirriżulta fi tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ substrati bħal paracetamol jew theophylline, u l-gassijiet anestetiċi enflurane, halothane u isoflurane. Il-konsegwenza ewlenija ta’ din l-interazzjoni tista’ tkun tnaqqis tal-effikaċja tal-prodotti mediċinali li jingħataw flimkien.

L-għoti ta’ artenimol jista’ jirriżulta fi tnaqqis żgħir fl-attività ta’ CYP1A2. Għalhekk, il-kawtela hi rakkomandata meta Eurartesim jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn din l-enzima u li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq, bħal theophylline. Kwalunkwe effetti mhumiex mistennija li jippersistu għal aktar minn 24 siegħa wara l-aħħar teħid ta’ artenimol.

Effetti ta’ prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin fuq Eurartesim

Piperaquine jiġi mmetabolizzat minn CYP3A4 in vitro. L-għoti fl-istess ħin ta’ doża orali waħda ta’ clarithromycin orali, (test b’impeditur qawwi ta’ CYP3A4), b’doża orali waħda ta’ Eurartesim wassal għal żieda modesta (≤ darbtejn) fl-esponiment ta’ piperaquine f’individwi adulti b’saħħithom. Din iż- żieda fl-esponiment għall-kombinazzjoni antimalarjali tista’ tirriżulta f’aggravament tal-effett fuq il- QTc (ara sezzjoni 4.4). Għalhekk, kawtela partikulari hi meħtieġa jekk Eurartesim jingħata lil pazjenti li jkunu qed jieħdu inibituri potenti ta’ CYP3A4 (eż. xi inibituri tal-protease [amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodone jew verapamil), u monitoraġġ tal-ECG għandu jiġi kkunsidrat minħabba r-riskju ta’ konċentrazzjonijiet ogħla ta’ piperaquine fil-plażma (ara

sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali li jinduċu l-enzimi bħal rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital,

St John’s Wort (Hypericum perforatum), x’aktarx li se jwasslu għal tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ piperaquine fil-plażma. Il-konċentrazzjoni ta’ artenimol tista’ wkoll titnaqqas. Il-kura fl-istess ħin bi prodotti mediċinali bħal dawn mhijiex rakkommandata.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji dwar l-interazzjonijiet bejn mediċina u oħra saru biss fl-adulti. Il-grad ta’ interazzjonijiet fil-popolazzjoni pedjatrika mhuwiex magħruf. L-interazzjonijiet imsemmija hawn fuq għall-adulti u t-twissijiet f’sezzjoni 4.4 għandhom jiġu kkunsidrati għall-popolazzjoni pedjatrika.

Kontraċettivi orali

Meta ngħata lil nisa b’saħħithom, Eurartesim eżerċita biss effett minimu fuq kura b’kombinazzjoni ta’ kontraċettivi orali ta’ estroġenu/proġestinika, li żiedet ir-rata ta’ assorbiment ta’ ethynilestradiol (espressa permezz tal-medja ġeometrika tas-Cmax) b’madwar 28%, iżda ma bidilx b’mod sinifikanti l-esponiment għal ethynilestradiol u levonorgestrel, u ma influwenzax l-attività ta’ kontraċezzjoni kif muri mill-konċentrazzjonijiet simili fil-plażma tal-ormon li jistimula l-follikuli (FSH), l-ormon luteinizing (LH) u progesterone, osservati wara l-kura b’kontraċettivi orali bi jew mingħajr l-għoti fl-istess ħin ta’ Eurartesim.

Interazzjoni mal-ikel

L-assorbiment ta’ piperaquine jiżdied fil-preżenza ta’ ikel li jkun fih ix-xaħam (ara sezzjonijiet 4.4

u 5.2), li jista’ jżid l-effett tiegħu fuq l-intervall QTc. Għalhekk, Eurartesim għandu jittieħed mal-ilma biss kif deskritt f’sezzjoni 4.2. Eurartesim m’għandux jittieħed mal-meraq tal-grejpfrut għax dan x’aktarx li jwassal għal żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ piperaquine fil-plażma.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ artenimol u piperaquine f’nisa tqal. Ibbażat fuq dejta miksuba mill-annimali, Eurartesim hu suspettat li jikkawża difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt l-ewwel trimestru tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3). Studji dwar ir-riproduzzjoni b’derivati ta’ artemisinin urew potenzjal teratoġeniku b’żieda fir-riskju fil-perjodu bikri tat-tqala (ara sezzjoni 5.3). Piperaquine ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek. Fi studji ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, piperaquine kien assoċjat ma’ kumplikazzjonijiet waqt il-ħlas. Madankollu, ma kien hemm l-ebda dewmien fl-iżvilupp tal-frieħ wara l-espożizzjoni in utero jew permezz tal-ħalib.

Eurartesim m’għandux jintuża matul it-tqala f’sitwazzjonijiet fejn mediċini oħrajn adattati u effettivi kontra l-malarja jkunu disponibbli (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Dejta mill-annimali tissuġġerixxi l-eliminazzjoni ta’ piperaquine fil-ħalib tas-sider tal-bniedem iżda l-ebda dejta mhi disponibbli fil-bnedmin. Nisa li jkunu qed jieħdu Eurartesim m’għandhomx ireddgħu waqt il-kura tagħhom.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta speċifika relatata mal-effetti ta’ piperaquine fuq il-fertilità, madankollu, l-ebda effetti avversi ma kienu rrappurtati matul użu kliniku. Flimkien ma’ dan, dejta miksuba fi studji fuq l-annimali turi evidenza li l-fertilità mhijiex affettwata minn artenimol kemm fin-nisa kif ukoll fl-irġiel.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Dejta dwar avvenimenti avversi miġbura fi provi kliniċi tissuġġerixxi li Eurartesim m’għandu l-ebda effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni ġaladarba l-pazjent ikun rkupra mill-infezzjoni akuta.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ Eurartesim ġiet evalwata f’żewġ studji open-label ta’ fażi III li kienu jinvolvu

1,239 pazjent pedjatriku li kellhom sa 18-il sena u 566 pazjent adult li kellhom >18 sena kkurati b’Eurartesim.

Fi prova li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, li fihom 767 persuna adulta u tfal li kellhom malarja mhux ikkumplikata minħabba P. falciparum, kienu esposti għal Eurartesim, 25% tal-individwi kienu ġġudikati li kellhom reazzjoni avversa tal-mediċina (ADR). L-ebda tip wieħed ta’ ADR ma seħħet f’inċidenza ta’ ≥5%. Ir-reazzjonijiet avversi l-iktar frekwenti li kienu osservati f’inċidenza ta’ ≥1.0% kienu: Uġigħ ta’ Ras (3.9%), Titwil fil-QTc fl-elettrokardjogramm (3.4%), Infezzjoni

b’P. falciparum (3.0%), Anemija (2.8%), Esinofilja (1.7%), Tnaqqis fl-emoglobina (1.7%), Takikardija tas-sinus (1.7%), Astenja (1.6%), [tnaqqis] fl-ematokrit (1.6%), Deni (1.5%), Tnaqqis fl-Għadd taċ-Ċelluli tad-Demm Ħomor (1.4%). Total ta’ 6 (0.8%) tal-individwi kellhom reazzjonijiet avversi serji fl-istudju.

Fit-tieni prova, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, 1,038 tifel u tifla li kellhom bejn 6 xhur u 5 snin kienu esposti għal Eurartesim u 71% kienu ġġudikati li kellhom ADR. L-ADRs li ġejjin kienu osservati f’inċidenza ta’ ≥5.0%: Sogħla (32%), Deni (22.4%), Influwenza (16.0%), infezzjoni

b’P. falciparum (14.1%), Dijarea (9.4%), Rimettar (5.5%) u Anoreksja (5.2%). Total ta’ 15 (1.5%) tal-individwi kellhom ADRs serji fl-istudju.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-tabelli t’hawn taħt, ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina huma elenkati taħt il-klassi tal-organi tas-sistema (SOC) u kklassifikati skont intestaturi ta’ frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati f’sekwenza ta’ serjetà dejjem tonqos, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). It-tabella f’din is-sezzjoni hi għal pazjenti adulti biss. Tabella li tikkorrispondi għal pazjenti pedjatriċi tinsab fis-sezzjoni speċifika hawn taħt.

Frekwenza ta’ ADRs f’pazjenti adulti li pparteċipaw fi studji kliniċi b’Eurartesim:

SOC (System Organ

Komuni

 

 

Class – Sistema tal-

Komuni

Mhux komuni

Ħafna

Klassifika tal-Organi)

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Infezzjoni

Infezzjoni tal-apparat

 

respiratorju

infestazzjonijiet

 

b’P. falciparum

 

Influwenza

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Anemija

 

tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

Anoreksja

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

SOC (System Organ

Komuni

 

 

Class – Sistema tal-

Komuni

Mhux komuni

Ħafna

Klassifika tal-Organi)

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjoni

nervuża

 

Sturdament

 

 

 

 

 

Disturbi fil-konduzzjoni

Disturbi fil-qalb

 

QTc imtawwal

tal-qalb

 

Takikardija

Arritmiji tas-sinus

 

 

 

 

 

Bradikardija

Disturbi respiratorji,

 

 

Sogħla

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

 

Rimettar

Disturbi gastro-

 

 

Dijarea

intestinali

 

 

Nawseja

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

 

Epatite

Disturbi fil-fwied u

 

 

Epatomegalija

 

 

Testijiet tal-funzjoni tal-

fil-marrara

 

 

 

 

fwied b’riżultati mhux

 

 

 

 

 

 

normali

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

 

Ħakk

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

Artralġja

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

 

Mijalġja

konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

Astenja

 

kondizzjonijiet ta’

 

 

 

Deni

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina osservati għal Eurartesim kienu ġeneralment ħfief fis-severità tagħhom, u l-maġġoranza ma kinux serji. Reazzjonijiet bħal sogħla, deni, uġigħ ta’ ras, infezzjoni

b’P. falciparum, anemija, astenja, anoreksja u t-tibdil osservat fil-parametri taċ-ċelluli tad-demm huma konsistenti ma’ dak mistenni f’pazjenti b’malarja akuta. L-effett fuq it-titwil tal-intervall tal-QTc kien osservat f’Jum 2 u kien fieq sa Jum 7 (fil-punt ta’ żmien li jkun imiss li fih kienu saru l-ECGs).

Popolazzjoni pedjatrika

Deskrizzjoni tabulari fil-qosor tal-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi tal-mediċina f’pazjenti pedjatriċi qed tingħata hawn taħt. Il-maġġoranza tal-esperjenza pedjatrika nkisbet minn tfal Afrikani li kellhom bejn 6 xhur u 5 snin.

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina f’pazjenti pedjatriċi li kienu qed jipparteċipaw fi studji kliniċi b’Eurartesim:

SOC - (System Organ

 

 

 

Class – Sistema tal-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Klassifika tal-Organi)

 

 

 

 

Influwenza

Infezzjoni tal-apparat

 

Infezzjonijiet u

respiratorju

 

Infezzjoni

 

infestazzjonijiet

Infezzjoni fil-

 

b’P. falciparum

 

 

widnejn

 

 

 

 

SOC - (System Organ

 

 

 

Class – Sistema tal-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Klassifika tal-Organi)

 

 

 

 

 

Tromboċitopenija

 

 

 

Lewkopeniji/

Tromboċitemija

 

 

newtropenija

Disturbi tad-demm u tas-

 

Splenomegalija

 

Lewkoċitożi mhux

sistema limfatika

 

Limfadenopatija

 

ikklassifikata

 

 

Ipokromasija

 

 

x’imkien ieħor

 

 

 

 

 

Anemija

 

Disturbi fil-metaboliżmu

 

Anoreksja

 

u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Konvulżjoni

nervuża

 

 

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fl-għajnejn

 

Konġuntivite

 

 

 

 

 

 

 

Titwil fil-QT/QTc

Disturbi fil-konduzzjoni

Disturbi fil-qalb

 

Rata irregolari ta’

kardijaka

 

 

taħbit tal-qalb

Tħaxwix kardijaku

Disturbi respiratorji,

 

 

Ħruġ ta’ likwidu mill-

Sogħla

 

imnieħer

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Tinfaraġ

 

 

 

 

 

Rimettar

Stomatite

Disturbi gastro-intestinali

 

Dijarea

 

Nawseja

 

 

Uġigħ addominali

 

 

 

 

 

 

Epatite

 

 

 

Epatomegalija

Disturbi fil-fwied u

 

 

Testijiet tal-funzjoni tal-

fil-marrara

 

 

fwied b’riżultati mhux

 

 

 

normali

 

 

 

Suffejra

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Dermatite

Akantożi

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Raxx

Ħakk

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

Artralġja

konnettivi

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Deni

Astenja

 

ta’ mnejn jingħata

 

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fil-provi kliniċi, disa’ pazjenti rċivew id-doppju tad-doża kumulattiva ta’ Eurartesim. Il-profil tas-sigurtà ta’ dawn il-pazjenti ma kienx differenti minn dak ta’ pazjenti li jirċievu d-doża rakkomandata bl-ebda pazjent li rrapporta SAEs (Każijiet Avversi Severi).

F’każijiet ta’ doża eċċessiva ssuspettata, terapija sintomatika u ta’ sapport għandha tingħata skont il-bżonn, li tinkludi monitoraġġ bl-ECG minħabba l-possibbiltà tat-titwil tal-intervall tal-QTc (ara sezzjoni 4.4).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiprotożoali, mediċini kontra l-malarja, artemisinin u derivati, kombinazzjonijiet, Kodiċi ATC: P01BF05

Effetti farmakodinamiċi

Artenimol hu kapaċi jilħaq konċentrazzjonijiet għoljin fl-eritroċiti bil-parassiti. Hu maħsub li l-pont ta’ endoperoxide tiegħu hu essenzjali għall-attività tiegħu kontra l-malarja, u jikkawża ħsara lil free-radicals lis-sistemi tal-membrani tal-parassiti li jinkludu:

Inibizzjoni ta’ falciparum reticulum calcium ATPase sarkoplażmiku-endoplażmiku.

Interferenza fit-trasport tal-elettroni mitokondrijali.

Interferenza fil-proteini tat-trasport tal-parassiti.

Interruzzjoni tal-funzjoni mitokondrijali tal-parassiti.

Il-mekkaniżmu eżatt tal-azzjoni ta’ piperaquine mhuwiex magħruf, iżda x’aktarx li hu l-istess bħal dak ta’ chloroquine, analogu bi struttura simili. Chloroquine jeħel ma’ eme tossiku (miskub mill-emoglobina tal-pazjent) fil-parassita tal-malarja, u jimpedixxi d-ditossifikazzjoni tiegħu permezz ta’ pass ta’ polimerizzazzjoni.

Piperaquine hu bisquinoline u din il-klassi wriet attività tajba kontra l-malarja kontra razez ta’ Plasmodium in vitro reżistenti għal chloroquine. L-istruttura goffa ta’ bisquinolone tista’ tkun importanti għall-attività kontra razez reżistenti għal chloroquine u tista’ taġixxi permezz tal-mekkaniżmi li ġejjin:

Inibizzjoni tat-trasportaturi li jagħmlu l-effluss ta’ chloroquine mill-vacuole tal-ikel tal-parassiti

Inibizzjoni tal-passaġġ tad-diġestjoni tal-eme fil-vacuole tal-ikel tal-parassiti.

Ġiet irrappurtata reżistenza għal piperaquine (meta jingħata waħdu).

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Eurartesim ġew evalwati f’żewġ provi kliniċi kbar open-label li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali:

Studju DM040010 twettaq fuq pazjenti adulti u pedjatriċi Asjatiċi b’malarja mhux ikkumplikata minħabba P. falciparum. Il-kura b’Eurartesim tqabblet ma’ Artesunate + Mefloquine (AS + MQ). Il-punt aħħari primarju kien ir-rata ta’ kura kkoreġuta għal PCR f’Jum 63.

Studju DM040011 twettaq fuq pazjenti pedjatriċi Afrikani b’malarja mhux ikkumplikata minħabba

P. alciparum. Il-kura b’Eurartesim tqabblet ma’ Artemeter + Lumefantrine (A + L). Il-punt aħħari primarju kien rata ta’ kura kkoreġuta għal PCR f’Jum 28.

Ir-riżultati għall-punt aħħari primarju fil-popolazzjonijiet modified intent to treat (m-ITT) (definiti bħala l-pazjenti kollha li ntgħażlu b’mod każwali li rċivew mill-inqas doża waħda tal-kura tal-istudju, bl-esklużjoni ta’ dawk il-pazjenti li ntilfu fil-follow-up għal raġunijiet mhux magħrufa) kienu kif ġej:

 

 

Rata ta’ kura kkoreġuta għal PCR (m-ITT)

 

 

 

 

 

95% two-sided CI fuq

Studju

Eurartesim

 

AS + MQ

A + L

id-differenza tal-kura

 

 

(Eurartesim -

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komparatur); valur p

DM040010 (n=1087)

97.0%

 

95.3%

-

(-0.84, 4.19)%; p=0.161

DM040011 (n=1524)

92.7%

 

-

94.8%

(-4.59, 0.45)%; p=0.128

 

 

 

 

F’kull każ, ir-riżultati kkonfermaw li Eurartesim ma kienx inferjuri għall-prodott mediċinali komparatur. Fiż-żewġ studji, ir-rata reali ta’ falliment tal-kura kienet taħt il-limitu ta’ 5% tal-effikaċja stabbilita mill-WHO.

Rati ta’ kura kkoreġuti għal PCR speċifiċi għall-età fil-popolazzjonijiet m-ITT huma tabulati hawn taħt għall-istudji Asjatiċi u Afrikani, rispettivament:

 

 

Rata ta’ kura kkoreġuta għal PCR (m-ITT)

 

 

 

 

 

95% two-sided CI fuq

Studju

Eurartesim

 

AS + MQ

A + L

id-differenza tal-kura

 

 

(Eurartesim - Komparatur);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

-

≤5 snin

100.0%

 

100.0%

-

 

(-3.67, 7.09)%; 0.605

>5 sa ≤12-il sena

98.2%

 

96.5%

-

 

(-6.40, 0.99)%; 1.000

>12 sa ≤18-il sena

97.3%

 

100.0%

-

 

(-0.98, 5.30)%; 0.146

>18 sa ≤64 sena

96.6%

 

94.4%

-

 

 

 

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

 

≤sena

91.5%

 

-

98.5%

(-12.66, -1.32)%(1); 0.064

>sena sa ≤sentejn

92.6%

 

-

94.6%

(-6.76, 2.63)%; 0.413

>sentejn sa ≤5 snin

93.0%

 

-

94.0%

(-4.41, 2.47)%; 0.590

(1) Dan is-CI hu asintomatiku għax is-CI preċiż tiegħu ma setgħax jiġi kkalkulat

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-profili farmakokinetiċi ta’ artenimol u piperaquine ġew investigati f’mudelli ta’ annimali u f’popolazzjonijiet differenti ta’ bnedmin (voluntiera b’saħħithom, pazjenti adulti u pazjenti pedjatriċi).

Assorbiment

Artenimol jiġi assorbit malajr ħafna. It-Tmax hu ta’ madwar minn siegħa sa sagħtejn wara doża waħda jew multipla. Fil-pazjenti, il-medja tas-Cmax (CV%) u tal-AUCINF ta’ artenimol (osservati wara l-ewwel doża ta’ Eurartesim) kienu 752 (47%) ng/ml u 2,002 (45%) ng/ml*h, rispettivament.

Il-bijodisponibilità ta’ artenimol tidher li hi ogħla f’pazjenti bil-malarja milli f’voluntiera b’saħħithom, possibbilment minħabba li l-malarja per se għandha effett fuq id-dispożizzjoni ta’ artenimol. Dan jista’ jirrifletti indeboliment tal-funzjoni tal-fwied assoċjat mal-malarja, li jikkawża żieda fil-bijodisponibilità ta’ artenimol (tnaqqis tal-ewwel effett epatiku) mingħajr ma jaffettwa l-half-life apparenti tal-eliminazzjoni tiegħu, li hi limitata mir-rata ta’ assorbiment. F’voluntiera rġiel b’saħħithom f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem, il-medja tas-Cmax u tal-AUCINF ta’ artenimol varjat bejn 180-252 ng/ml u 516-684 ng/ml*h, rispettivament.

L-espożizzjoni sistemika għal artenimol kienet ftit aktar baxxa wara l-aħħar doża ta’ Eurartesim (iktar baxxa b’sa 15% minn dik wara l-ewwel doża). Instab li l-parametri farmakokinetiċi ta’ artenimol kienu simili f’voluntiera b’saħħithom ta’ oriġini Asjatika u Kawkasa. L-espożizzjoni sistemika għal artenimol fl-aħħar jum tal-kura kienet ogħla fin-nisa minn fl-irġiel, bid-differenza li kienet fil-medda ta’ 30%.

F’voluntiera b’saħħithom, l-espożizzjoni għal artenimol żdiedet bi 43% meta ngħata ma’ ikla b’ammont għoli ta’ xaħam/ammont għoli ta’ kaloriji.

Piperaquine, kompost lipofiliku ħafna, jiġi assorbit bil-mod. Fil-bnedmin, piperaquine għandu Tmax ta’ madwar 5 sigħat wara l-għoti ta’ dożi waħidhom u ripetuti. Fil-pazjenti, il-medja (CV%) tas- Cmax u l-AUC0-24 (osservata wara l-ewwel doża ta’ Eurartesim) kienu 179 (62%) ng/ml u

1,679 (47%) ng/ml*h, rispettivament. Minħabba l-eliminazzjoni tiegħu bil-mod, piperaquine jakkumula fil-plażma wara dożi multipli b’fattur ta’ akkumulazzjoni ta’ madwar 3. Instab li

l-parametri farmakokinetiċi ta’ piperaquine kienu simili f’voluntiera b’saħħithom ta’ oriġini Asjatika u

Kawkasa. Mill-banda l-oħra, fl-aħħar jum tal-kura b’Eurartesim, il-konċentrazzjoni massima ta’ piperaquine fil-plażma kienet ogħla f’voluntiera b’saħħithom nisa milli f’voluntiera b’saħħithom irġiel, bid-differenza li kienet ta’ bejn 30 sa 50%.

F’voluntiera b’saħħithom, l-espożizzjoni għal piperaquine żdiedet b’madwar 3 darbiet meta ngħata ma’ ikla b’ammont għoli ta’ xaħam/ammont għoli ta’ kaloriji. Dan l-effett farmakokinetiku hu akkompanjat minn żieda fl-effett fuq it-titwil tal-intervall tal-QT. Għaldaqstant, Eurartesim għandu jingħata flimkien mal-ilma mhux inqas minn 3 sigħat wara l-aħħar ikla, u l-ebda ikel m’għandu jittieħed sa 3 sigħat wara kull doża (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Kemm piperaquine kif ukoll artenimol jeħlu ħafna mal-proteini tal-plażma tal-bniedem: it-twaħħil mal-proteini osservat fi studji in vitro kien ta’ 44-93% għal artenimol u >99% għal piperaquine. Flimkien ma’ dan, minn dejta in vitro u in vivo fl-annimali, piperaquine kif ukoll artenimol għandhom tendenza li jakkumulaw fiċ-ċelluli ħomor tad-demm.

Artenimol kien osservat li għandu volum żgħir ta’ distribuzzjoni fil-bnedmin (0.8 l/kg; CV 35.5%). Il-parametri farmakokinetiċi osservati għal piperaquine fil-bnedmin jindikaw li din is-sustanza attiva għandha volum kbir ta’ distribuzzjoni (730 l/kg; CV 37.5%).

Bijotrasformazzjoni

Artenimol jiġi prinċipalment mibdul għal α-artenimol-β-glucuronide (α-artenimol-G). Studji li saru f’mikrosomi tal-fwied tal-bniedem urew li artenimol ġie mmetabolizzat mill-UDP- glucuronosyltransferase (UGT1A9 u UGT2B7) għal α-artenimol-G mingħajr l-ebda metaboliżmu medjat minn ċitokrom P450. Studji formali in vitro dwar l-interazzjonijiet ta’ mediċina fuq oħra żvelaw li artenimol hu inibitur ta’ CYP1A2, u għalhekk hemm il-potenzjal għal artenimol li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ substrati ta’ CYP1A2 (ara sezzjoni 4.5).

Studji in-vitro dwar il-metaboliżmu wrew li piperaquine hu mmetabolizzat minn epatoċiti tal-bniedem (kien baqa’ madwar 85% ta’ piperaquine wara sagħtejn ta’ inkubazzjoni f’temperatura ta’ 37°C). Piperaquine kien prinċipalment immetabolizzat minn CYP3A4 u fi grad anqas minn CYP2C9 u CYP2C19. Instab li piperaquine kien inibitur ta’ CYP3A4 (b’mod li kien jiddependi fuq il-ħin ukoll) u fi grad anqas ta’ CYP2C19, filwaqt li stimula l-attività ta’ CYP2E1.

Ma kien osservat l-ebda effett fuq il-profil tal-metaboliti ta’ piperaquine f’epatoċiti tal-bniedem meta piperaquine kien inkubat flimkien ma’ artenimol. Il-metaboliti maġġuri ta’ peraquine kienu prodott magħmul minn carboxyl acid u prodott mono-N-oxidated.

Fi studji fuq il-bnedmin, instab li piperaquine kien inibitur ħafif tal-enzima ta’ CYP3A4 filwaqt li inibituri qawwija tal-attività ta’ CYP3A4 ikkawżaw inibizzjoni ħafifa tal-metaboliżmu ta’ piperaquine

(ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Il-half-life tal-eliminazzjoni ta’ artenimol hi ta’ madwar siegħa. Il-medja tat-tneħħija orali għal pazjenti adulti bil-malarja kienet ta’ 1.34 l/siegħa/kg. Il-medja tat-tneħħija orali kienet ftit ogħla għal pazjenti pedjatriċi, madankollu d-differenzi kienu żgħar fil-grad tal-qawwa tagħhom (<20%). Artenimol jiġi eliminat permezz tal-metaboliżmu (prinċipalment minn glukurokonjugazzjoni). Instab li t-tneħħija tiegħu kienet ftit iktar baxxa f’voluntiera b’saħħithom nisa milli f’dawk irġiel. Dejta dwar it-tneħħija ta’ artenimol fil-bnedmin hi skarsa. Madankollu, hemm rapporti fil-letteratura li t-tneħħija tas-sustanza attiva mhux mibdula fl-awrina tal-bniedem u fl-ippurgar hi negliġibbli għal derivati ta’ artemisinin.

Il-half-life tal-eliminazzjoni ta’ piperaquine hi ta’ madwar 22 jum għal pazjenti adulti u madwar

20 jum għal pazjenti pedjatriċi. Il-medja tat-tneħħija orali għal pazjenti adulti bil-malarja kienet ta’ 2.09 l/siegħa/kg, filwaqt li f’pazjenti pedjatriċi kienet ta’ 2.43 l/siegħa/kg. Minħabba l-half-life twila tal-eliminazzjoni tiegħu, piperaquine jakkumula wara dożaġġ multiplu.

Studji fuq l-annimali wrew li piperaquine radjutikkettat jitneħħa mir-rotta biljari, filwaqt li t-tneħħija mill-awrina hi negliġibbli.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Ma saru l-ebda studji farmakokinetiċi speċifiċi f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied jew tal-kliewi, jew f’persuni anzjani.

Fi studju farmakokinetiku pedjatriku u bbażat fuq ammont limitat ħafna ta’ kampjuni, kienu osservati differenzi żgħar għal farmakokinetika ta’ artenimol bejn il-popolazzjonijiet pedjatriċi u adulti. Il-medja tat-tneħħija (1.45 l/siegħa/kg) kienet ftit iktar mgħaġla fil-pazjenti pedjatriċi milli fil-pazjenti adulti (1.34 l/siegħa/kg), filwaqt li l-medja tal-volum tad-distribuzzjoni fil-pazjenti pedjatriċi

(0.705 l/kg) kienet iktar baxxa milli f’pazjenti adulti (0.801 l/kg).

L-istess paragun wera li l-kostant tar-rata ta’ assorbiment u l-half-life terminali ta’ piperaquine fit-tfal kienu fil-biċċa l-kbira tagħhom simili għal dawk li kienu osservati f’persuni adulti. Madankollu, it-tneħħija apparenti kienet iktar mgħaġla (1.30 kontra 1.14 l/siegħa/kg) u volum totali apparenti tad-distribuzzjoni kien iktar baxx fil-popolazzjoni pedjatrika (623 kontra 730 l/kg).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità Ġenerali

Dejta mil-letteratura dwar it-tossiċità kronika ta’ piperaquine fil-klieb u fix-xadini tindika xi epatotossiċità u tnaqqis ħafif riversibbli tal-għadd totali ta’ ċelluli bojod u newtrofili.

L-iktar riżultat importanti dwar is-sigurtà mhux klinika wara dożaġġ ripetut kienet l-infiltrazzjoni ta’ makrofaġi b’materjal granulari basofiliku intraċitoplażmiku li hu konsistenti ma’ fosfolipidosi u leżjonijiet deġenerattivi f’organi u tessut numerużi. Dawn l-effetti mhux mixtieqa dehru f’annimali f’livelli ta’ esponiment simili għal-livelli ta’ esponiment kliniku u b’rilevanza possibbli għall-użu kliniku. Mhuwiex magħruf jekk dawn l-effetti tossiċi humiex riversibbli.

Artenimol u piperaquine ma kinux ġenotossiċi / klastoġeniċi bbażat fuq ittestjar in vitro u in vivo

Ma sarux studji dwar il-karċinoġeneċità.

Artenimol ikkawża embrijoletalità u teratoġeniċità fil-firien u fil-fniek.

Piperaquine ma kkawżax malformazzjoni fil-firien u fil-fniek. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid (segment III) f’firien nisa kkurati b’80 mg/kg, xi wħud minnhom kellhom dewmien fil-

ħlas, u dan ikkaġuna l-mortalità tal-frieħ. Fil-firien nisa li kellhom ħlas normali, l-iżvilupp, l-imġiba u t-tkabbir tal-frieħ li għexu kienu normali wara l-espożizzjoni in utero jew permezz tal-ħalib.

Ma saru l-ebda studji dwar it-tossiċità fir-riproduzzjoni bil-kombinazzjoni ta’ artenimol u piperaquine.

Tossiċità tas-sistema nervuża ċentrali (CNS)

Hemm potenzjal għal newrotossiċità ta’ derivati ta’ artemisinin fil-bniedem u fl-annimali, li hi relatata bil-qawwa mad-doża, ir-rotta u l-formulazzjonijiet tal-pro-mediċini differenti ta’ artenimol. Fil- bnedmin, in-newrotossiċità potenzjali ta’ artenimol mogħti mill-ħalq tista’ tiġi kkunsidrata li hi diffiċli ħafna li sseħħ, minħabba t-tneħħija mgħaġla ta’ artenimol u l-espożizzjoni qasira tiegħu (3 ijiem ta’ kura għal pazjenti bil-malarja). Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ leżjonijiet ikkaġunati minn artenimol fin-nuklei speċifiċi fil-firien jew fil-klieb, anki f’doża letali.

Tossiċità Kardjovaskulari

L-effetti fuq il-pressjoni tad-demm, u fuq it-tul ta’ żmien ta’ PR u QRS kienu osservati f’dożi għoljin ta’ piperaquine. L-iktar effett kardijaku potenzjali importanti kien marbut mal-konduzzjoni kardijaka.

Fit-test hERG, l-IC50 kien ta’ 0.15 µmol għal piperaquine u 7.7 µmol għal artenimol. L-assoċjazzjoni ta’ artenimol u piperaquine ma tipproduċix inibizzjoni hERG akbar minn dik tal-komposti waħidhom.

Fototossiċità

M’hemm l-ebda tħassib dwar il-fototossiċità b’artenimol, għax ma jassorbix fil-medda ta’ 290-700 nm.

Piperaquine għandu massimu ta’ assorbiment f’352 nm. Billi piperaquine jinsab fil-ġilda (madwar 9% f’firien mhux ippigmentati u 3% f’firien ippigmentati), reazzjonijiet fototossiċi żgħar (nefħa u eritema) kienu osservati 24 siegħa wara l-kura orali fi ġrieden esposti għal radjazzjoni UV.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-Pillola

Pre-gelatinised starch,

Dextrin,

Hypromellose (E464),

Croscarmellose sodium,

Magnesium stearate (E572).

Kisja tar-rita

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 400

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Il-pilloli Eurartesim huma ppakkjati f’folji tal-PVC/PVDC/aluminju li fihom 3 pilloli.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Ruma

L-Italja

Tel: +39 06 5926443

Fax: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/716/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Ottubru 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 09 ta'settembru, 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Eurartesim 320 mg/40 mg pilloli miksija b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 320 mg ta’ piperaquine tetraphosphate (bħala t-tetrahydrate; PQP) u 40 mg ta’ artenimol.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola miksija b’rita, bajda, oblunga (daqs ta’ 16x8mm/ħxuna 5.5mm) u mżaqqa fiż-żewġ naħat u mmarkata fuq naħa waħda b’żewġ ittri “σ”.

Il-pillola tista’ tinqasam f’dożi ndaqs.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Eurartesim hu indikat għall-kura ta’ malarja mhux ikkumplikata minħabba Plasmodium falciparum f’persuni adulti, fl-adolexxenti, fit-tfal u trabi ta’ 6 xhur u aktar u li jiżnu 5 kg jew iżjed.

Għandha tingħata konsiderazzjoni għall-gwida uffiċjali dwar l-użu kif suppost ta’ prodotti mediċinali kontra l-malarja.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Eurartesim għandu jingħata fuq perjodu ta’ tlett ijiem konsekuttivi għal total ta’ tliet dożi li jittieħdu fl-istess ħin kuljum.

Id-dożaġġ għandu jiġi bbażat fuq il-piż tal-ġisem kif muri fit-tabella hawn taħt:

Piż

Doża ta’ kuljum (mg)

 

tal-ġisem

 

 

Qawwa tal-pillola u numru ta’ pilloli f’kull doża

PQP

Artenimol

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

5 sa <7

½ x 160 mg/20 mg pillola

 

 

 

 

7 sa <13

1 x 160 mg / 20 mg pillola

 

 

 

 

13 sa <24

1 x 320 mg / 40 mg pillola

 

 

 

 

24 sa <36

2 x 320 mg / 40 mg pilloli

 

 

 

 

36 sa <75

3 x 320 mg / 40 mg pilloli

 

 

 

 

75 sa 100

1,280

4 x 320 mg / 40 mg pilloli

 

 

 

 

>100

M’hemm l-ebda dejta fuq xiex wieħed jibbaża rakkomandazzjoni dwar doża

 

f’pazjenti li jiżnu >100 kg.

 

 

 

 

 

Jekk pazjent jirremetti fi żmien 30 minuta minn x’ħin ikun ħa Eurartesim, id-doża kollha għandha terġa’ tingħata; jekk pazjent jirremetti fi żmien 30-60 minuta, nofs id-doża għandha terġa’ tingħata. M’għandux isir aktar minn tentattiv wieħed ta’ dożaġġ mill-ġdid b’Eurartesim. Jekk il-pazjent jirremetti t-tieni doża, terapija alternattiva kontra l-malarja għandha tinbeda.

Jekk wieħed jinsa jieħu doża, din għandha tittieħed hekk kif wieħed jirrealizza li nesa jeħodha, u mbagħad il-kors rakkomandat għandu jitkompla sakemm il-kors sħiħ tal-kura jkun tlesta.

M’hemm l-ebda dejta dwar it-tieni kors ta’ kura.

Ma jistgħux jingħataw iktar minn żewġ korsijiet ta’ Eurartesim f’perjodu ta’ 12-il xahar (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3).

It-tieni kors ta’ kura b’Eurartesim m’għandux jingħata fi żmien xahrejn wara l-ewwel kors minħabba l-half-life tal-eliminazzjoni twila ta’ piperaquine (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni specjali

Anzjani

Studji kliniċi dwar il-pilloli Eurartesim ma kienux jinkludu pazjenti li kellhom 65 sena u iżjed, u għalhekk ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar id-dożaġġ. Meta tiġi kkunsidrata l-possibbiltà ta’ tnaqqis tal-funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi assoċjat mal-età, kif ukoll potenzjal għal disturbi tal-qalb (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4), għandu jkun hemm kawtela meta tagħti l-prodott lil persuni anzjani.

Indeboliment tal-Fwied u tal-Kliewi

Eurartesim ma ġiex evalwat f’persuni b’insuffiċjenza moderata jew severa tal-kliewi jew tal-fwied. Għalhekk, il-kawtela hi rakkomandata meta wieħed jagħti Eurartesim lil dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Eurartesim fit-trabi minn età ta’ inqas minn 6 xhur u fi tfal li jiżnu inqas minn 5 kg ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli f’dawn is-subsets pedjatriċi.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Eurartesim għandu jittieħed oralment bl-ilma u mingħajr l-ikel.

Kull doża għandha tittieħed mhux inqas minn 3 sigħat wara l-aħħar ikla.

L-ebda ikel m’għandu jittieħed sa 3 sigħat wara kull doża.

Għal pazjenti li ma jkunux kapaċi jibilgħu l-pilloli, bħal trabi u tfal żgħar, Eurartesim jista’ jitfarrak u jitħallat mal-ilma. It-taħlita għandha tintuża immedjatament wara l-preparazzjoni.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

-Malarja severa skont id-definizzjoni tal-WHO.

-Storja medika fil-familja ta’ mewt għal għarrieda jew ta’ titwil konġenitali tal-intervall QTc.

-Titwil konġenitali magħruf tal-intervall tal-QTc jew kwalunkwe kundizzjoni klinika magħrufa li ttawwal l-intervall QTc.

-Storja medika ta’ arritmiji kardijaċi sintomatiċi jew bi bradikardija klinikament rilevanti.

-Kwalunkwe kundizzjonijiet kardijaċi li jippredisponu għal arritmija bħal pressjoni għolja severa, ipertrofija ventrikulari tax-xellug (li tinkludi kardjomijopatija ipertrofika) jew insuffiċjenza kardijaka konġestiva akkompanjata minn tnaqqis fil-porzjon ta’ tfigħ ’il barra mill- ventrikulu tax-xellug.

-Disturbi fl-elettroliti, partikularment ipokalemija, ipokalċemija jew ipomanjesemija.

-It-teħid ta’ prodotti mediċinali li hu magħruf li jtawlu l-intervall QTc. Dawn jinkludu (iżda mhumiex limitati għal):

Antiarritimiċi (eż. amiodarone, disopyramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).

Newroleptiċi (eż. phenothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine, haloperidol, mesoridazine, pimozide, jew thioridazine), prodotti mediċinali antidipressivi.

Ċerti prodotti mediċinali kontra l-mikrobi li jinkludu xi prodotti mediċinali tal-klassijiet li

ġejjin:

-macrolides (eż. erythromycin, clarithromycin),

-fluoroquinolones (eż. moxifloxacin, sparfloxacin),

-imidazole u triazole t-tnejn huma prodotti mediċinali antifungali

u wkoll pentamidine u saquinavir.

Ċerti antistamini mhux sedattivi (eż. terfenadine, astemizole, mizolastine).

Cisapride, droperidol, domperidone, bepridil, diphemanil, probucol, levomethadyl, methadone, vinca alkalojdi, arsenic trioxide.

-Kura riċenti bi prodotti mediċinali li huma magħrufa li jtawlu l-intervall tal-QTc li jistgħu jkunu għadhom jiċċirkolaw fil-ħin li jinbeda Eurartesim (eż. mefloquine, halofantrine, lumefantrine, chloroquine, quinine u prodotti mediċinali oħra kontra l-malarja), u billi wieħed jikkunsidra l-half-life tal-eliminazzjoni tagħhom.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Eurartesim m’għandux jintuża għall-kura ta’ malarja severa minħabba falciparum (ara sezzjoni 4.3) u, minħabba dejta insuffiċjenti, m’għandux jintuża għall-kura ta’ malarja minħabba Plasmodium vivax, Plasmodium malariae jew Plasmodium ovale.

Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-half-life twila ta’ piperaquine (madwar 22 jum) f’każ li tinbeda mediċina oħra kontra l-malarja mhux ikkumplikata minħabba li l-kura ma tkunx ħadmet jew minħabba infezzjoni ġdida bil-malarja (ara hawn taħt u sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Piperaquine hu inibitur ħafif ta’ CYP3A4. Il-kawtela hi rakkomandata meta Eurartesim jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li juru ritmi varjabbli ta’ inibizzjoni, induzzjoni jew kompetizzjoni għal CYP3A4, għax l-effetti terapewtiċi u/jew tossiċi ta’ xi wħud mill-prodotti mediċinali mogħtija flimkien jistgħu jinbidlu

Piperaquine hu wkoll sottostrat ta’ CYP3A4. Żieda moderata fil-konċentrazzjonijiet ta’ piperaquine fil-plażma (< darbtejn) ġiet osservata meta ngħata ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4, li rriżultat f’aggravament potenzjali tal-effett fuq it-titwil tal-QTc (ara sezzjoni 4.5).

L-esponiment għal piperaquine jista’ jiżdied ukoll meta jingħata ma’ inibituri ħfief sa moderati ta’ CYP3A4 (eż. kontraċettivi orali). Għalhekk, għandu jkun hemm kawtela meta Eurartesim jingħata flimkien ma’ kwalunkwe inibitur ta’ CYP3A4, u għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ permezz ta’ ECG.

Minħabba n-nuqqas ta’ dejta PK dwar dożi multipli għal piperaquine, l-għoti ta’ kwalunkwe inibituri qawwija ta’ CYP3A4 għandu jiġi skoraġġit wara li jibda jingħata (i.e. l-ewwel doża) Eurartesim (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.2).

Eurartesim m’għandux jintuża waqt it-tqala f’sitwazzjonijiet fejn mediċini oħrajn adattati u effettivi kontra l-malarja jkunu disponibbli (ara sezzjoni 4.6).

Fl-assenza ta’ dejta minn studji dwar il-karċinoġeneċità, u minħabba n-nuqqas ta’ esperjenza klinika b’korsijiet ripetuti ta’ kura fil-bnedmin, m’għandhomx jingħataw iktar minn żewġ korsijiet ta’ Eurartesim f’perjodu ta’ 12-il xahar (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.3).

Effetti fuq ir-ripolarizzazzjoni kardijaka

Fil-provi kliniċi b’Eurartesim, inkisbu ECGs limitati matul il-kura. Dawn urew li titwil tal-QTc seħħ b’mod aktar frekwenti u fi grad akbar b’rabta mat-terapija b’Eurartesim milli mal-komparaturi (ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji tal-komparaturi). Analiżi ta’ każijiet kardijaċi avversi fil-provi kliniċi wriet li dawn kienu rrappurtati aktar b’mod frekwenti f’pazjenti kkurati b’Eurartesim milli f’dawk ikkurati b’komparaturi kontra l-malarja (ara sezzjoni 4.8). Qabel it-tielet doża ta’ Eurartesim, f’wieħed miż-żewġ studji ta’ Fażi III, ġie rrappurtat li 3/767 pazjent (0.4%) kellhom valur ta’ QTcF ta’

> 500 ms kontra xejn fil-grupp komparatur.

Il-potenzjal għal Eurartesim li jtawwal l-intervall QTc ġie mistħarreġ fi gruppi paralleli ta’ voluntiera b’saħħithom li ħadu kull doża ma’ ikel b’ammont għoli (~1000 Kcal) jew baxx (~400 Kcal) ta’ xaħam/kaloriji jew f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem. Meta mqabbel mal-plaċebo, iż-żidiet medji massimi fil-QTcF f’Jum 3 tad-dożaġġ b’Eurartesim kienu 45.2, 35.5 u 21.0 msek, taħt kundizzjonijiet tad-dożaġġ rispettivi. It-titwil fil-QTcF osservat f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem dam bejn 4 u 11-il siegħa wara li l-aħħar doża ngħatat f’Jum 3. Il-medja tat-titwil fil-QTcF meta mqabbla mal-plaċebo naqset għal 11.8 msek wara 24 siegħa u għal 7.5 msek wara 48 siegħa. L-ebda individwu b’saħħtu li ngħata d-dożaġġ f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem ma wera QTcF ta’ aktar minn 480 msek, jew żieda fuq il-linja bażi ta’ aktar minn 60 msek. In-numru ta’ individwi bi QTcF ta’ iktar minn 480 msek wara dożaġġ ma’ ikel b’ammont baxx ta’ xaħam kien ta’ 3/64, filwaqt li 10/64 kellhom valuri tal-QTcF fuq dan il-limitu wara d-dożaġġ ma’ ikel b’ammont għoli ta’ xaħam. L-ebda individwu ma kellu valur ta’

QTcF akbar minn 500 msek fi kwalunkwe minn dawn il-kundizzjonijiet ta’ dożaġġ.

Għandu jinkiseb ECG kemm jista’ jkun malajr matul il-kura b’Eurartesim u monitoraġġ b’ECG għandu jiġi applikat f’pazjenti li jista’ jkollhom riskju ogħla li jiżviluppaw arritmija b’rabta ma’ titwil tal-QTc (ara hawn taħt).

Meta jkun klinikament adattat, wieħed għandu jikkunsidra li jikseb ECG mill-pazjenti kollha qabel tittieħed l-aħħar mit-tliet dożi ta’ kuljum u madwar 4-6 sigħat wara l-aħħar doża, għax ir-riskju ta’

titwil tal-intervall tal-QTc jista’ jkun l-akbar matul dan il-perjodu (ara sezzjoni 5.2). Intervalli tal-QTc ta’ iktar minn 500 ms huma assoċjati ma’ riskju notevoli għal takiarritmiji ventrikulari li potenzjalment jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Għalhekk, monitoraġġ bl-ECG matul l-24-48 siegħa ta’ wara għandu jiġi applikat għal pazjenti li jinstab li għandhom titwil sa dan il-grad. Dawn il-pazjenti m'għandhomx jirċievu doża oħra ta’ Eurartesim u għandha tinbeda terapija alternattiva kontra l-malarja.

Meta mqabbla ma’ rġiel adulti, pazjenti nisa u pazjenti anzjani għandhom intervalli tal-QTc itwal. Għalhekk, jistgħu jkunu iktar sensittivi għall-effetti ta’ mediċini li jtawlu l-QTc bħal Eurartesim, u għalhekk kawtela speċjali hi meħtieġa.

Popolazzjoni pedjatrika

Hi rakkomandata kawtela speċjali fi tfal żgħar meta jirremettu, għax x’aktarx li se jiżviluppaw disturbi fl-elettroliti. Dawn jistgħu jżidu l-effett ta’ Eurartesim li jtawwal il-QTc (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment tal-fwied u tal-kliewi

Eurartesim ma ġiex evalwat f’pazjenti b’insuffiċjenza moderata jew severa tal-kliewi jew tal-fwied (ara sezzjoni 4.2). Minħabba l-potenzjal li jseħħu konċentrazzjonijiet ogħla ta’ piperaquine fil-plażma, il-kawtela hi rakkomandata jekk Eurartesim jingħata lil pazjenti bis-suffejra u/jew b’insuffiċjenza moderata jew severa tal-kliewi jew tal-fwied, u hu rakkomandat li jsir monitoraġġ bl-ECG u tal-livell tal-potassium fid-demm.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Eurartesim hu kontraindikat f’pazjenti li jkunu diġà qed jieħdu prodotti mediċinali oħrajn li huma magħrufa li jtawlu l-intervall tal-QTc minħabba r-riskju ta’ interazzjoni farmakodinamika li twassal għal effett addittiv fuq l-intervall tal-QTc (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Twettaq numru limitat ta’ studji dwar l-interazzjoni farmaċewtika ta’ Eurartesim f’individwi adulti b’saħħithom. Għalhekk, l-evalwazzjoni tal-potenzjal li jseħħu interazzjonijiet ta’ mediċina fuq oħra hi bbażata fuq studji jew in vivo jew in vitro.

L-effett ta’ Eurartesim fuq prodotti mediċinali li jingħataw fl-istess ħin

Piperaquine jiġi mmetabolizzat minn, u hu wkoll inibitur ta’ CYP3A4. L-għoti fl-istess ħin ta’ Eurartesim orali ma’ 7.5 mg midazolam orali, test b’sottostrat ta’ CYP3A4, wassal għal żieda modesta (≤ darbtejn) fl-esponiment għal midazolam u l-metaboliti tiegħu f’individwi adulti b’saħħithom. Dan l-effett inibitorju ma kienx għadu evidenti ġimgħa wara l-aħħar għoti ta’ Eurartesim. Għalhekk, għandha tingħata attenzjoni partikulari meta prodotti mediċinali li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (eż. prodotti mediċinali antiretrovirali u cyclosporine) jingħataw flimkien ma’ Eurartesim.

Minn dejta in vitro, piperaquine jgħaddi minn livell baxx ta’ metaboliżmu minn CYP2C19 u hu wkoll inibitur ta’ din l-enzima. Hemm il-potenzjal li titnaqqas ir-rata ta’ metaboliżmu ta’ substrati oħrajn ta’ din l-enzima, bħal omeprazole, b’żieda konsegwenti tal-konċentrazzjoni fil-plażma tagħhom, u għalhekk tat-tossiċità tagħhom.

Piperaquine għandu l-potenzjal li jżid ir-rata ta’ metaboliżmu għal substrati ta’ CYP2E1 li tirriżulta fi tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ substrati bħal paracetamol jew theophylline, u l-gassijiet anestetiċi enflurane, halothane u isoflurane. Il-konsegwenza ewlenija ta’ din l-interazzjoni tista’ tkun tnaqqis tal-effikaċja tal-prodotti mediċinali li jingħataw flimkien.

L-għoti ta’ artenimol jista’ jirriżulta fi tnaqqis żgħir fl-attività ta’ CYP1A2. Għalhekk, il-kawtela hi rakkomandata meta Eurartesim jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn din l-enzima u li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq, bħal theophylline. Kwalunkwe effetti mhumiex mistennija li jippersistu għal aktar minn 24 siegħa wara l-aħħar teħid ta’ artenimol.

Effetti ta’ prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin fuq Eurartesim

Piperaquine jiġi mmetabolizzat minn CYP3A4 in vitro. L-għoti fl-istess ħin ta’ doża orali waħda ta’ clarithromycin orali, (test b’impeditur qawwi ta’ CYP3A4), b’doża orali waħda ta’ Eurartesim wassal għal żieda modesta (≤ darbtejn) fl-esponiment ta’ piperaquine f’individwi adulti b’saħħithom. Din iż-żieda fl-esponiment għall-kombinazzjoni antimalarjali tista’ tirriżulta f’aggravament tal-effett fuq il-QTc (ara sezzjoni 4.4). Għalhekk, kawtela partikulari hi meħtieġa jekk Eurartesim jingħata lil pazjenti li jkunu qed jieħdu inibituri potenti ta’ CYP3A4 (eż. xi inibituri tal-protease [amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodone jew verapamil), u monitoraġġ tal-ECG għandu jiġi kkunsidrat minħabba r-riskju ta’ konċentrazzjonijiet ogħla ta’ piperaquine fil-plażma (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali li jinduċu l-enzimi bħal rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital,

St John’s Wort (Hypericum perforatum), x’aktarx li se jwasslu għal tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ piperaquine fil-plażma. Il-konċentrazzjoni ta’ artenimol tista’ wkoll titnaqqas. Il-kura fl-istess ħin bi prodotti mediċinali bħal dawn mhijiex rakkommandata.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji dwar l-interazzjonijiet bejn mediċina u oħra saru biss fl-adulti. Il-grad ta’ interazzjonijiet fil-popolazzjoni pedjatrika mhuwiex magħruf. L-interazzjonijiet imsemmija hawn fuq għall-adulti u t-twissijiet f’sezzjoni 4.4 għandhom jiġu kkunsidrati għall-popolazzjoni pedjatrika.

Kontraċettivi orali

Meta ngħata lil nisa b’saħħithom, Eurartesim eżerċita biss effett minimu fuq kura b’kombinazzjoni ta’ kontraċettivi orali ta’ estroġenu/proġestinika, li żiedet ir-rata ta’ assorbiment ta’ ethynilestradiol (espressa permezz tal-medja ġeometrika tas-Cmax) b’madwar 28%, iżda ma bidilx b’mod sinifikanti l-esponiment għal ethynilestradiol u levonorgestrel, u ma influwenzax l-attività ta’ kontraċezzjoni kif muri mill-konċentrazzjonijiet simili fil-plażma tal-ormon li jistimula l-follikuli (FSH), l-ormon luteinizing (LH) u progesterone, osservati wara l-kura b’kontraċettivi orali bi jew mingħajr l-għoti fl-istess ħin ta’ Eurartesim.

Interazzjoni mal-ikel

L-assorbiment ta’ piperaquine jiżdied fil-preżenza ta’ ikel li jkun fih ix-xaħam (ara sezzjonijiet 4.4

u 5.2), li jista’ jżid l-effett tiegħu fuq l-intervall QTc. Għalhekk, Eurartesim għandu jittieħed mal-ilma biss kif deskritt f’sezzjoni 4.2. Eurartesim m’għandux jittieħed mal-meraq tal-grejpfrut għax dan x’aktarx li jwassal għal żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ piperaquine fil-plażma.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ artenimol u piperaquine f’nisa tqal. Ibbażat fuq dejta miksuba mill-annimali, Eurartesim hu suspettat li jikkawża difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt l-ewwel trimestru tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.3). Studji dwar ir-riproduzzjoni b’derivati ta’ artemisinin urew potenzjal teratoġeniku b’żieda fir-riskju fil-perjodu bikri tat-tqala (ara sezzjoni 5.3). Piperaquine ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek. Fi studji ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, piperaquine kien assoċjat ma’ kumplikazzjonijiet waqt il-ħlas. Madankollu, ma kien hemm l-ebda dewmien fl-iżvilupp tal-frieħ wara l-espożizzjoni in utero jew permezz tal-ħalib.

Eurartesim m’għandux jintuża matul it-tqala f’sitwazzjonijiet fejn mediċini oħrajn adattati u effettivi kontra l-malarja jkunu disponibbli (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Dejta mill-annimali tissuġġerixxi l-eliminazzjoni ta’ piperaquine fil-ħalib tas-sider tal-bniedem iżda l-ebda dejta mhi disponibbli fil-bnedmin. Nisa li jkunu qed jieħdu Eurartesim m’għandhomx ireddgħu waqt il-kura tagħhom.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta speċifika relatata mal-effetti ta’ piperaquine fuq il-fertilità, madankollu, l-ebda effetti avversi ma kienu rrappurtati matul użu kliniku. Flimkien ma’ dan, dejta miksuba fi studji fuq l-annimali turi evidenza li l-fertilità mhijiex affettwata minn artenimol kemm fin-nisa kif ukoll fl- irġiel.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Dejta dwar avvenimenti avversi miġbura fi provi kliniċi tissuġġerixxi li Eurartesim m’għandu l-ebda effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni ġaladarba l-pazjent ikun rkupra mill-infezzjoni akuta.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ Eurartesim ġiet evalwata f’żewġ studji open-label ta’ fażi III li kienu jinvolvu

1,239 pazjent pedjatriku li kellhom sa 18-il sena u 566 pazjent adult li kellhom >18 sena kkurati b’Eurartesim.

Fi prova li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, li fihom 767 persuna adulta u tfal li kellhom malarja mhux ikkumplikata minħabba P. falciparum, kienu esposti għal Eurartesim, 25% tal-individwi kienu ġġudikati li kellhom reazzjoni avversa tal-mediċina (ADR). L-ebda tip wieħed ta’ ADR ma seħħet f’inċidenza ta’ ≥5%. Ir-reazzjonijiet avversi l-iktar frekwenti li kienu osservati f’inċidenza ta’ ≥1.0% kienu: Uġigħ ta’ Ras (3.9%), Titwil fil-QTc fl-elettrokardjogramm (3.4%), Infezzjoni

b’P. falciparum (3.0%), Anemija (2.8%), Esinofilja (1.7%), Tnaqqis fl-emoglobina (1.7%), Takikardija tas-sinus (1.7%), Astenja (1.6%), [tnaqqis] fl-ematokrit (1.6%), Deni (1.5%), Tnaqqis fl-Għadd taċ-Ċelluli tad-Demm Ħomor (1.4%). Total ta’ 6 (0.8%) tal-individwi kellhom reazzjonijiet avversi serji fl-istudju.

Fit-tieni prova, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, 1,038 tifel u tifla li kellhom bejn 6 xhur u

5 snin kienu esposti għal Eurartesim u 71% kienu ġġudikati li kellhom ADR. L-ADRs li ġejjin kienu osservati f’inċidenza ta’ ≥5.0%: Sogħla (32%), Deni (22.4%), Influwenza (16.0%), infezzjoni

b’P. falciparum (14.1%), Dijarea (9.4%), Rimettar (5.5%) u Anoreksja (5.2%). Total ta’ 15 (1.5%) tal-individwi kellhom ADRs serji fl-istudju.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-tabelli t’hawn taħt, ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina huma elenkati taħt il-klassi tal-organi tas-sistema (SOC) u kklassifikati skont intestaturi ta’ frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati f’sekwenza ta’ serjetà dejjem tonqos, bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). It-tabella f’din is-sezzjoni hi għal pazjenti adulti biss. Tabella li tikkorrispondi għal pazjenti pedjatriċi tinsab fis-sezzjoni speċifika hawn taħt.

Frekwenza ta’ ADRs f’pazjenti adulti li pparteċipaw fi studji kliniċi b’Eurartesim:

SOC (System Organ

Komuni

 

 

Class – Sistema tal-

Komuni

Mhux komuni

Ħafna

Klassifika tal-Organi)

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Infezzjoni

Infezzjoni tal-apparat

 

respiratorju

infestazzjonijiet

 

b’P. falciparum

 

Influwenza

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Anemija

 

tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

Anoreksja

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

SOC (System Organ

Komuni

 

 

Class – Sistema tal-

Komuni

Mhux komuni

Ħafna

Klassifika tal-Organi)

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Uġigħ ta’ ras

Konvulżjoni

nervuża

 

Sturdament

 

 

 

 

 

Disturbi fil-konduzzjoni

Disturbi fil-qalb

 

QTc imtawwal

tal-qalb

 

Takikardija

Arritmiji tas-sinus

 

 

 

 

 

Bradikardija

Disturbi respiratorji,

 

 

Sogħla

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

 

Rimettar

Disturbi gastro-

 

 

Dijarea

intestinali

 

 

Nawseja

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

 

Epatite

Disturbi fil-fwied u

 

 

Epatomegalija

 

 

Testijiet tal-funzjoni tal-

fil-marrara

 

 

 

 

fwied b’riżultati mhux

 

 

 

 

 

 

normali

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

 

Ħakk

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

Artralġja

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

 

Mijalġja

konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

Astenja

 

kondizzjonijiet ta’

 

 

 

Deni

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina osservati għal Eurartesim kienu ġeneralment ħfief fis-severità tagħhom, u l-maġġoranza ma kinux serji. Reazzjonijiet bħal sogħla, deni, uġigħ ta’ ras, infezzjoni

b’P. falciparum, anemija, astenja, anoreksja u t-tibdil osservat fil-parametri taċ-ċelluli tad-demm huma konsistenti ma’ dak mistenni f’pazjenti b’malarja akuta. L-effett fuq it-titwil tal-intervall tal-QTc kien osservat f’Jum 2 u kien fieq sa Jum 7 (fil-punt ta’ żmien li jkun imiss li fih kienu saru l-ECGs).

Popolazzjoni pedjatrika

Deskrizzjoni tabulari fil-qosor tal-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi tal-mediċina f’pazjenti pedjatriċi qed tingħata hawn taħt. Il-maġġoranza tal-esperjenza pedjatrika nkisbet minn tfal Afrikani li kellhom bejn 6 xhur u 5 snin.

Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina f’pazjenti pedjatriċi li kienu qed jipparteċipaw fi studji kliniċi b’Eurartesim:

SOC (System Organ

 

 

 

Class – Sistema tal-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Klassifika tal-Organi)

 

 

 

 

Influwenza

Infezzjoni tal-apparat

 

Infezzjonijiet u

respiratorju

 

Infezzjoni

 

infestazzjonijiet

Infezzjoni fil-

 

b’P. falciparum

 

 

widnejn

 

 

 

 

SOC (System Organ

 

 

 

Class – Sistema tal-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Klassifika tal-Organi)

 

 

 

 

 

Tromboċitopenija

 

 

 

Lewkopeniji/

Tromboċitemija

 

 

newtropenija

Disturbi tad-demm u tas-

 

Splenomegalija

 

Lewkoċitożi mhux

sistema limfatika

 

Limfadenopatija

 

ikklassifikata

 

 

Ipokromasija

 

 

x’imkien ieħor

 

 

 

 

 

Anemija

 

Disturbi fil-metaboliżmu

 

Anoreksja

 

u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Konvulżjoni

nervuża

 

 

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fl-għajnejn

 

Konġuntivite

 

 

 

 

 

 

 

Titwil fil-QT/QTc

Disturbi fil-konduzzjoni

Disturbi fil-qalb

 

Rata irregolari ta’

kardijaka

 

 

taħbit tal-qalb

Tħaxwix kardijaku

Disturbi respiratorji,

 

 

Ħruġ ta’ likwidu mill-

Sogħla

 

imnieħer

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Tinfaraġ

 

 

 

 

 

Rimettar

Stomatite

Disturbi gastro-intestinali

 

Dijarea

 

Nawseja

 

 

Uġigħ addominali

 

 

 

 

 

 

Epatite

 

 

 

Epatomegalija

Disturbi fil-fwied u

 

 

Testijiet tal-funzjoni tal-

fil-marrara

 

 

fwied b’riżultati mhux

 

 

 

normali

 

 

 

Suffejra

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Dermatite

Akantożi

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Raxx

Ħakk

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

Artralġja

konnettivi

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Deni

Astenja

 

ta’ mnejn jingħata

 

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Fil-provi kliniċi, disa’ pazjenti rċivew id-doppju tad-doża kumulattiva ta’ Eurartesim. Il-profil tas-sigurtà ta’ dawn il-pazjenti ma kienx differenti minn dak ta’ pazjenti li jirċievu d-doża rakkomandata bl-ebda pazjent li rrapporta SAEs (Każijiet Avversi Severi).

F’każijiet ta’ doża eċċessiva ssuspettata, terapija sintomatika u ta’ sapport għandha tingħata skont il-bżonn, li tinkludi monitoraġġ bl-ECG minħabba l-possibbiltà tat-titwil tal-intervall tal-QTc (ara sezzjoni 4.4).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiprotożoali, mediċini kontra l-malarja, artemisinin u derivati, kombinazzjonijiet, Kodiċi ATC: P01BF05

Effetti farmakodinamiċi

Artenimol hu kapaċi jilħaq konċentrazzjonijiet għoljin fl-eritroċiti bil-parassiti. Hu maħsub li l-pont ta’ endoperoxide tiegħu hu essenzjali għall-attività tiegħu kontra l-malarja, u jikkawża ħsara lil free-radicals lis-sistemi tal-membrani tal-parassiti li jinkludu:

Inibizzjoni ta’ falciparum reticulum calcium ATPase sarkoplażmiku-endoplażmiku.

Interferenza fit-trasport tal-elettroni mitokondrijali.

Interferenza fil-proteini tat-trasport tal-parassiti.

Interruzzjoni tal-funzjoni mitokondrijali tal-parassiti.

Il-mekkaniżmu eżatt tal-azzjoni ta’ piperaquine mhuwiex magħruf, iżda x’aktarx li hu l-istess bħal dak ta’ chloroquine, analogu bi struttura simili. Chloroquine jeħel ma’ eme tossiku (miskub mill-emoglobina tal-pazjent) fil-parassita tal-malarja, u jimpedixxi d-ditossifikazzjoni tiegħu permezz ta’ pass ta’ polimerizzazzjoni.

Piperaquine hu bisquinoline u din il-klassi wriet attività tajba kontra l-malarja kontra razez ta’

Plasmodium in vitro reżistenti għal chloroquine. L-istruttura goffa ta’ bisquinolone tista’ tkun importanti għall-attività kontra razez reżistenti għal chloroquine u tista’ taġixxi permezz

tal mekkaniżmi li ġejjin:

Inibizzjoni tat-trasportaturi li jagħmlu l-effluss ta’ chloroquine mill-vacuole tal-ikel tal-parassiti

Inibizzjoni tal-passaġġ tad-diġestjoni tal-eme fil-vacuole tal-ikel tal-parassiti.

Ġiet irrappurtata reżistenza għal piperaquine (meta jingħata waħdu).

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Eurartesim ġew evalwati f’żewġ provi kliniċi kbar open-label li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali:

Studju DM040010 twettaq fuq pazjenti adulti u pedjatriċi Asjatiċi b’malarja mhux ikkumplikata minħabba P. falciparum. Il-kura b’Eurartesim tqabblet ma’ Artesunate + Mefloquine (AS + MQ). Il-punt aħħari primarju kien ir-rata ta’ kura kkoreġuta għal PCR f’Jum 63.

Studju DM040011 twettaq fuq pazjenti pedjatriċi Afrikani b’malarja mhux ikkumplikata minħabba P. falciparum. Il-kura b’Eurartesim tqabblet ma’ Artemeter + Lumefantrine (A + L). Il-punt aħħari primarju kien rata ta’ kura kkoreġuta għal PCR f’Jum 28.

Ir-riżultati għall-punt aħħari primarju fil-popolazzjonijiet modified intent to treat (m-ITT) (definiti bħala l-pazjenti kollha li ntgħażlu b’mod każwali li rċivew mill-inqas doża waħda tal-kura tal-istudju, bl-esklużjoni ta’ dawk il-pazjenti li ntilfu fil-follow-up għal raġunijiet mhux magħrufa) kienu kif ġej:

 

 

Rata ta’ kura kkoreġuta għal PCR (m-ITT)

 

 

 

 

 

95% two-sided CI fuq

Studju

Eurartesim

 

AS + MQ

A + L

id-differenza tal-kura

 

 

(Eurartesim -

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komparatur); valur p

DM040010 (n=1087)

97.0%

 

95.3%

-

(-0.84, 4.19)%; p=0.161

DM040011 (n=1524)

92.7%

 

-

94.8%

(-4.59, 0.45)%; p=0.128

 

 

 

 

F’kull każ, ir-riżultati kkonfermaw li Eurartesim ma kienx inferjuri għall-prodott mediċinali komparatur. Fiż-żewġ studji, ir-rata reali ta’ falliment tal-kura kienet taħt il-limitu ta’ 5% tal-effikaċja stabbilita mill-WHO.

Rati ta’ kura kkoreġuti għal PCR speċifiċi għall-età fil-popolazzjonijiet m-ITT huma tabulati hawn taħt għall-istudji Asjatiċi u Afrikani, rispettivament:

 

 

Rata ta’ kura kkoreġuta għal PCR (m-ITT)

 

 

 

 

 

95% two-sided CI fuq

Studju

Eurartesim

 

AS + MQ

A + L

id-differenza tal-kura

 

 

(Eurartesim - Komparatur);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

-

≤5 snin

100.0%

 

100.0%

-

 

(-3.67, 7.09)%; 0.605

>5 sa ≤12-il sena

98.2%

 

96.5%

-

 

(-6.40, 0.99)%; 1.000

>12 sa ≤18-il sena

97.3%

 

100.0%

-

 

(-0.98, 5.30)%; 0.146

>18 sa ≤64 sena

96.6%

 

94.4%

-

 

 

 

 

 

 

 

 

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

 

≤sena

91.5%

 

-

98.5%

(-12.66, -1.32)%(1); 0.064

>sena sa ≤sentejn

92.6%

 

-

94.6%

(-6.76, 2.63)%; 0.413

>sentejn sa ≤5 snin

93.0%

 

-

94.0%

(-4.41, 2.47)%; 0.590

(1) Dan is-CI hu asintomatiku għax is-CI preċiż tiegħu ma setgħax jiġi kkalkulat

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-profili farmakokinetiċi ta’ artenimol u piperaquine ġew investigati f’mudelli ta’ annimali u f’popolazzjonijiet differenti ta’ bnedmin (voluntiera b’saħħithom, pazjenti adulti u pazjenti pedjatriċi).

Assorbiment

Artenimol jiġi assorbit malajr ħafna. It-Tmax hu ta’ madwar minn siegħa sa sagħtejn wara doża waħda jew multipla. Fil-pazjenti, il-medja tas-Cmax (CV%) u tal-AUCINF ta’ artenimol (osservati wara l-ewwel doża ta’ Eurartesim) kienu 752 (47%) ng/ml u 2,002 (45%) ng/ml*h, rispettivament.

Il-bijodisponibilità ta’ artenimol tidher li hi ogħla f’pazjenti bil-malarja milli f’voluntiera b’saħħithom, possibbilment minħabba li l-malarja per se għandha effett fuq id-dispożizzjoni ta’ artenimol. Dan jista’ jirrifletti indeboliment tal-funzjoni tal-fwied assoċjat mal-malarja, li jikkawża żieda fil-bijodisponibilità ta’ artenimol (tnaqqis tal-ewwel effett epatiku) mingħajr ma jaffettwa l-half-life apparenti tal-eliminazzjoni tiegħu, li hi limitata mir-rata ta’ assorbiment. F’voluntiera rġiel b’saħħithom f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem, il-medja tas-Cmax u tal-AUCINF ta’ artenimol varjat bejn 180-252 ng/ml u 516-684 ng/ml*h, rispettivament.

L-espożizzjoni sistemika għal artenimol kienet ftit aktar baxxa wara l-aħħar doża ta’ Eurartesim (iktar baxxa b’sa 15% minn dik wara l-ewwel doża). Instab li l-parametri farmakokinetiċi ta’ artenimol kienu simili f’voluntiera b’saħħithom ta’ oriġini Asjatika u Kawkasa. L-espożizzjoni sistemika għal artenimol fl-aħħar jum tal-kura kienet ogħla fin-nisa minn fl-irġiel, bid-differenza li kienet fil-medda ta’ 30%.

F’voluntiera b’saħħithom, l-espożizzjoni għal artenimol żdiedet bi 43% meta ngħata ma’ ikla b’ammont għoli ta’ xaħam/ammont għoli ta’ kaloriji.

Piperaquine, kompost lipofiliku ħafna, jiġi assorbit bil-mod. Fil-bnedmin, piperaquine għandu Tmax ta’ madwar 5 sigħat wara l-għoti ta’ dożi waħidhom u ripetuti. Fil-pazjenti, il-medja (CV%) tas- Cmax u l-AUC0-24 (osservata wara l-ewwel doża ta’ Eurartesim) kienu 179 (62%) ng/ml u

1,679 (47%) ng/ml*h, rispettivament. Minħabba l-eliminazzjoni tiegħu bil-mod, piperaquine jakkumula fil-plażma wara dożi multipli b’fattur ta’ akkumulazzjoni ta’ madwar 3. Instab li

l-parametri farmakokinetiċi ta’ piperaquine kienu simili f’voluntiera b’saħħithom ta’ oriġini Asjatika u Kawkasa. Mill-banda l-oħra, fl-aħħar jum tal-kura b’Eurartesim, il-konċentrazzjoni massima ta’ piperaquine fil-plażma kienet ogħla f’voluntiera b’saħħithom nisa milli f’voluntiera b’saħħithom irġiel, bid-differenza li kienet ta’ bejn 30 sa 50%.

F’voluntiera b’saħħithom, l-espożizzjoni għal piperaquine żdiedet b’madwar 3 darbiet meta ngħata ma’ ikla b’ammont għoli ta’ xaħam/ammont għoli ta’ kaloriji. Dan l-effett farmakokinetiku hu akkompanjat minn żieda fl-effett fuq it-titwil tal-intervall tal-QT. Għaldaqstant, Eurartesim għandu jingħata flimkien mal-ilma mhux inqas minn 3 sigħat wara l-aħħar ikla, u l-ebda ikel m’għandu jittieħed sa 3 sigħat wara kull doża (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Kemm piperaquine kif ukoll artenimol jeħlu ħafna mal-proteini tal-plażma tal-bniedem: it-twaħħil mal-proteini osservat fi studji in vitro kien ta’ 44-93% għal artenimol u >99% għal piperaquine. Flimkien ma’ dan, minn dejta in vitro u in vivo fl-annimali, piperaquine kif ukoll artenimol għandhom tendenza li jakkumulaw fiċ-ċelluli ħomor tad-demm.

Artenimol kien osservat li għandu volum żgħir ta’ distribuzzjoni fil-bnedmin (0.8 l/kg; CV 35.5%). Il-parametri farmakokinetiċi osservati għal piperaquine fil-bnedmin jindikaw li din is-sustanza attiva għandha volum kbir ta’ distribuzzjoni (730 l/kg; CV 37.5%).

Bijotrasformazzjoni

Artenimol jiġi prinċipalment mibdul għal α-artenimol-β-glucuronide (α-artenimol-G). Studji li saru f’mikrosomi tal-fwied tal-bniedem urew li artenimol ġie mmetabolizzat mill-UDP- glucuronosyltransferase (UGT1A9 u UGT2B7) għal α-artenimol-G mingħajr l-ebda metaboliżmu medjat minn ċitokrom P450. Studji formali in vitro dwar l-interazzjonijiet ta’ mediċina fuq oħra żvelaw li artenimol hu inibitur ta’ CYP1A2, u għalhekk hemm il-potenzjal għal artenimol li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ substrati ta’ CYP1A2 (ara sezzjoni 4.5).

Studji in-vitro dwar il-metaboliżmu wrew li piperaquine hu mmetabolizzat minn epatoċiti tal-bniedem (kien baqa’ madwar 85% ta’ piperaquine wara sagħtejn ta’ inkubazzjoni f’temperatura ta’ 37°C).

Piperaquine kien prinċipalment immetabolizzat minn CYP3A4 u fi grad anqas minn CYP2C9 u CYP2C19. Instab li piperaquine kien inibitur ta’ CYP3A4 (b’mod li kien jiddependi fuq il-ħin ukoll) u fi grad anqas ta’ CYP2C19, filwaqt li stimula l-attività ta’ CYP2E1.

Ma kien osservat l-ebda effett fuq il-profil tal-metaboliti ta’ piperaquine f’epatoċiti tal-bniedem meta piperaquine kien inkubat flimkien ma’ artenimol. Il-metaboliti maġġuri ta’ peraquine kienu prodott magħmul minn carboxyl acid u prodott mono-N-oxidated.

Fi studji fuq il-bnedmin, instab li piperaquine kien inibitur ħafif tal-enzima ta’ CYP3A4 filwaqt li inibituri qawwija tal-attività ta’ CYP3A4 ikkawżaw inibizzjoni ħafifa tal-metaboliżmu ta’ piperaquine

(ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Il-half-life tal-eliminazzjoni ta’ artenimol hi ta’ madwar siegħa. Il-medja tat-tneħħija orali għal pazjenti adulti bil-malarja kienet ta’ 1.34 l/siegħa/kg. Il-medja tat-tneħħija orali kienet ftit ogħla għal pazjenti pedjatriċi, madankollu d-differenzi kienu żgħar fil-grad tal-qawwa tagħhom (<20%). Artenimol jiġi eliminat permezz tal-metaboliżmu (prinċipalment minn glukurokonjugazzjoni). Instab li t-tneħħija tiegħu kienet ftit iktar baxxa f’voluntiera b’saħħithom nisa milli f’dawk irġiel. Dejta dwar it- tneħħija ta’ artenimol fil-bnedmin hi skarsa. Madankollu, hemm rapporti fil-letteratura li t-tneħħija tas- sustanza attiva mhux mibdula fl-awrina tal-bniedem u fl-ippurgar hi negliġibbli għal derivati ta’ artemisinin.

Il-half-life tal-eliminazzjoni ta’ piperaquine hi ta’ madwar 22 jum għal pazjenti adulti u madwar 20 jum għal pazjenti pedjatriċi. Il-medja tat-tneħħija orali għal pazjenti adulti bil-malarja kienet ta’

2.09 l/siegħa/kg, filwaqt li f’pazjenti pedjatriċi kienet ta’ 2.43 l/siegħa/kg. Minħabba l-half-life twila tal-eliminazzjoni tiegħu, piperaquine jakkumula wara dożaġġ multiplu.

Studji fuq l-annimali wrew li piperaquine radjutikkettat jitneħħa mir-rotta biljari, filwaqt li t-tneħħija mill-awrina hi negliġibbli.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Ma saru l-ebda studji farmakokinetiċi speċifiċi f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-fwied jew tal-kliewi, jew f’persuni anzjani.

Fi studju farmakokinetiku pedjatriku u bbażat fuq ammont limitat ħafna ta’ kampjuni, kienu osservati differenzi żgħar għal farmakokinetika ta’ artenimol bejn il-popolazzjonijiet pedjatriċi u adulti. Il- medja tat-tneħħija (1.45 l/siegħa/kg) kienet ftit iktar mgħaġla fil-pazjenti pedjatriċi milli fil-pazjenti adulti (1.34 l/siegħa/kg), filwaqt li l-medja tal-volum tad-distribuzzjoni fil-pazjenti pedjatriċi

(0.705 l/kg) kienet iktar baxxa milli f’pazjenti adulti (0.801 l/kg).

L-istess paragun wera li l-kostant tar-rata ta’ assorbiment u l-half-life terminali ta’ piperaquine fit-tfal kienu fil-biċċa l-kbira tagħhom simili għal dawk li kienu osservati f’persuni adulti. Madankollu, it- tneħħija apparenti kienet iktar mgħaġla (1.30 kontra 1.14 l/siegħa/kg) u volum totali apparenti tad- distribuzzjoni kien iktar baxx fil-popolazzjoni pedjatrika (623 kontra 730 l/kg).

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità Ġenerali

Dejta mil-letteratura dwar it-tossiċità kronika ta’ piperaquine fil-klieb u fix-xadini tindika xi epatotossiċità u tnaqqis ħafif riversibbli tal-għadd totali ta’ ċelluli bojod u newtrofili.

L-iktar riżultat importanti dwar is-sigurtà mhux klinika wara dożaġġ ripetut kienet l-infiltrazzjoni ta’ makrofaġi b’materjal granulari basofiliku intraċitoplażmiku li hu konsistenti ma’ fosfolipidosi u leżjonijiet deġenerattivi f’organi u tessut numerużi. Dawn l-effetti mhux mixtieqa dehru f’annimali f’livelli ta’ esponiment simili għal-livelli ta’ esponiment kliniku u b’rilevanza possibbli għall-użu kliniku. Mhuwiex magħruf jekk dawn l-effetti tossiċi humiex riversibbli.

Artenimol u piperaquine ma kinux ġenotossiċi / klastoġeniċi bbażat fuq ittestjar in vitro u in vivo

Ma sarux studji dwar il-karċinoġeneċità.

Artenimol ikkawża embrijoletalità u teratoġeniċità fil-firien u fil-fniek.

Piperaquine ma kkawżax malformazzjoni fil-firien u fil-fniek. Fi studju dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid (segment III) f’firien nisa kkurati b’80 mg/kg, xi wħud minnhom kellhom dewmien fil- ħlas, u dan ikkaġuna l-mortalità tal-frieħ. Fil-firien nisa li kellhom ħlas normali, l-iżvilupp, l-imġiba u t-tkabbir tal-frieħ li għexu kienu normali wara l-espożizzjoni in utero jew permezz tal-ħalib.

Ma saru l-ebda studji dwar it-tossiċità fir-riproduzzjoni bil-kombinazzjoni ta’ artenimol u piperaquine.

Tossiċità tas-sistema nervuża ċentrali (CNS)

Hemm potenzjal għal newrotossiċità ta’ derivati ta’ artemisinin fil-bniedem u fl-annimali, li hi relatata bil-qawwa mad-doża, ir-rotta u l-formulazzjonijiet tal-pro-mediċini differenti ta’ artenimol. Fil- bnedmin, in-newrotossiċità potenzjali ta’ artenimol mogħti mill-ħalq tista’ tiġi kkunsidrata li hi diffiċli ħafna li sseħħ, minħabba t-tneħħija mgħaġla ta’ artenimol u l-espożizzjoni qasira tiegħu (3 ijiem ta’ kura għal pazjenti bil-malarja). Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ leżjonijiet ikkaġunati minn artenimol fin-nuklei speċifiċi fil-firien jew fil-klieb, anki f’doża letali.

Tossiċità Kardjovaskulari

L-effetti fuq il-pressjoni tad-demm, u fuq it-tul ta’ żmien ta’ PR u QRS kienu osservati f’dożi għoljin ta’ piperaquine. L-iktar effett kardijaku potenzjali importanti kien marbut mal-konduzzjoni kardijaka.

Fit-test hERG, l-IC50 kien ta’ 0.15 µmol għal piperaquine u 7.7 µmol għal artenimol. L-assoċjazzjoni ta’ artenimol u piperaquine ma tipproduċix inibizzjoni hERG akbar minn dik tal-komposti waħidhom.

Fototossiċità

M’hemm l-ebda tħassib dwar il-fototossiċità b’artenimol, għax ma jassorbix fil-medda ta’

290-700 nm.

Piperaquine għandu massimu ta’ assorbiment f’352 nm. Billi piperaquine jinsab fil-ġilda (madwar 9% f’firien mhux ippigmentati u 3% f’firien ippigmentati), reazzjonijiet fototossiċi żgħar (nefħa u eritema) kienu osservati 24 siegħa wara l-kura orali fi ġrieden esposti għal radjazzjoni UV.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-Pillola

Pre-gelatinised starch,

Dextrin,

Hypromellose (E464),

Croscarmellose sodium,

Magnesium stearate (E572).

Kisja tar-rita

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 400

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Il-pilloli Eurartesim huma ppakkjati f’folji tal-PVC/PVDC/aluminju li fihom 3, 6, 9 jew 12 il-pillola.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Viale Shakespeare 47

00144 Ruma

L-Italja

Tel: +39 06 5926443

Fax: +39 06 5926600

Email: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/716/001

EU/1/11/716/002

EU/1/11/716/003

EU/1/11/716/004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Ottubru 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 09 ta'settembru, 2016

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati