Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEviplera
Kodiċi ATCJ05AR08
Sustanzaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
ManifatturGilead Sciences International Ltd  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 200 mg ta’ emtricitabine, 25 mg ta’ rilpivirine (bħala hydrochloride) u

245 mg ta’ tenofovir disoproxil (bħala fumarate).

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 277 mg ta’ lactose monohydrate u 4 mikrogrammi ta’ sunset yellow aluminium lake (E110).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola miksija b’rita, ta’ lewn jagħti fil-vjola-roża, forma ta’ kapsula, b’daqs ta’ 19 mm x 8.5 mm, b’“GSI” imnaqqxa fuq naħa waħda u xejn fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Eviplera hu indikat għall-kura ta’ adulti infettati bil-virus tal-immunodefiċjenza umana ta’ tip 1 (HIV-1) mingħajr mutazzjonijiet magħrufa assoċjati ma’ reżistenza għall-klassi ta’ non-inibitur ta’ nucleoside reverse transcriptase (NNRTI), tenofovir jew emtricitabine, u b’ammont virali ta’

≤ 100,000 HIV-1 RNA kopji/mL (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

L-ittestjar għar-reżistenza ġenotipika u/jew id-dejta dwar ir-reżistenza storika għandu jiggwida l-użu ta’ Eviplera (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Eviplera għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-immaniġġjar ta’ infezzjoni HIV.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rakkomandata ta’ Eviplera hija ta’ pillola waħda, orali, meħuda darba kuljum. Eviplera irid jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Meta t-twaqqif tat-terapija b’wieħed mill-komponenti ta’ Eviplera jkun indikat, jew meta tibdil fid- doża jkun meħtieġ, preparazzjonijiet separati ta’ emtricitabine, rilpivirine hydrochloride u tenofovir disoproxil fumarate huma disponibbli. Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott għal dawn il-prodotti mediċinali.

Jekk pazjent jinsa jieħu doża ta’ Eviplera fi żmien 12-il siegħa mill-ħin li fih tittieħed is-soltu, il- pazjent għandu jieħu Eviplera mal-ikel kemm jista’ jkun malajr u jkompli bl-iskeda tad-dożaġġ normali. Jekk pazjent jinsa jieħu doża ta’ Eviplera b’iktar minn 12-il siegħa, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża maqbuża u għandu sempliċement ikompli bl-iskeda tad-dożaġġ tas-soltu.

Jekk pazjent jirremetti fi żmien 4 sigħat minn meta jkun ħa Eviplera, għandha tittieħed pillola oħra ta’ Eviplera mal-ikel. Jekk pazjent jirremetti iktar minn 4 sigħat wara li jkun ħa Eviplera, m’hemmx bżonn jieħu doża oħra ta’ Eviplera sad-doża skedata li jmiss regolarment.

Aġġustament fid-doża

Jekk Eviplera jingħata flimkien ma’ rifabutin, pillola addizzjonali ta’ 25 mg ta’ rilpivirine kuljum hi rakkomandata li tittieħed fl-istess ħin ma’ Eviplera, għal kemm idum l-għoti flimkien ta’ rifabutin (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Eviplera ma ġiex studjat f’pazjenti ta’ ’l fuq minn 65 sena. Eviplera għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti anzjani (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali

Il-kura b’Eviplera irriżultat f’żieda bikrija żgħira fil-medja tal-livelli tal-krejatinina fis-serum li baqgħu stabbli maż-żmien u li mhumiex ikkunsidrati li huma klinikament rilevanti (ara sezzjoni 4.8).

Informazzjoni limitata minn studji kliniċi tappoġġja d-dożaġġ ta’ Eviplera darba kuljum f’pazjenti b’indeboliment ħafif renali (tneħħija tal-krejatinina ta’ 50-80 mL/min). Madankollu, dejta dwar is- sigurtà fit-tul għall-komponenti ta’emtricitabine u tenofovir disoproxil fumarate ta’ Eviplera ma kinitx evalwata f’pazjenti b’indeboliment ħafif renali. Għalhekk, f’pazjenti b’indeboliment ħafif renali, Eviplera għandha tintuża biss jekk il-benefiċċji potenzjali tat-trattament jiżbqu r-riskji potenzjali

(ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Eviplera mhuwiex rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment moderat jew sever renali (tneħħija tal- krejatinina ta’ < 50 mL/min). Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever renali jeħtieġu aġġustament fl-intervall tad-doża ta’ emtricitabine u tenofovir disoproxil fumarate li ma jistax jinkiseb bil-pillola kombinata (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment epatiku

Hemm informazzjoni limitata dwar l-użu ta’ Eviplera f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Punteġġ ta’ Child-Pugh-Turcotte (CPT) ta’ A jew B). L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat epatiku. Eviplera għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat epatiku. Eviplera ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever epatiku (Punteġġ CPT Ċ). Għalhekk, Eviplera mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment sever epatiku (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Jekk Eviplera jitwaqqaf f’pazjenti infettati kemm bl-HIV u bil-virus tal-epatite B (HBV), dawn il- pazjenti għandhom ikunu immonitorjati mill-qrib għal evidenza jekk l-epatite tmur għall-agħar (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Eviplera fit-tfal taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.2, imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Eviplera irid jittieħed b’mod orali, darba kuljum, mal-ikel (ara sezzjoni 5.2). Hu rakkomandat li Eviplera jinbela’ sħiħ mal-ilma. Il-pillola miksija b’rita m’għandhiex tintmagħad, titfarrak jew tinqasam għax jista’ jkollha impatt fuq l-assorbiment ta’ Eviplera.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Eviplera m’għandux jingħata flimkien mal-prodotti mediċinali li ġejjin għax tnaqqis sinifikanti tal- konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-plażma jistgħu jseħħu (minħabba l-induzzjoni tal-enzima CYP3A jew żieda fil-pH gastriku), li jista’ jirriżulta fit-telf tal-effett terapewtiku ta’ Eviplera:

il-mediċini kontra l-konvulżjoni carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin;

l-antimikobatterjali rifampicin, rifapentine;

inibituri tal-pompa tal-proton, bħal omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole;

il-glukokortikojde sistemiku dexamethasone, ħlief bħala kura b’doża waħda;

St John’s wort (Hypericum perforatum).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li soppressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

Insuffiċjenza viroloġika u l-iżvilupp tar-reżistenza

Eviplera ma ġiex evalwat f’pazjenti b’insuffiċjenza viroloġika fil-passat għal kwalunkwe terapija antiretrovirali oħra. M’hemmx dejta biżżejjed biex tiġġustifika l-użu f’pazjenti b’falliment NNRTI fil- passat. L-ittestjar għar-reżistenza u/jew id-dejta tar-reżistenza storika għandhom jiggwidaw l-użu ta’ Eviplera (ara sezzjoni 5.1).

Fl-analiżi tal-effikaċja miġbura miż-żewġ studji kliniċi ta’ fażi III (C209 [ECHO] u C215 [THRIVE]) sa 96 ġimgħa, pazjenti kkurati b’emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine b’ammont virali fil-linja bażi ta’ > 100,000 HIV-1 RNA kopji/mL kellhom riskju akbar ta’ insuffiċjenza viroloġika (17.6% b’rilpivirine versus 7.6% b’efavirenz) meta mqabbel ma’ pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi ta’ ≤ 100,000 HIV-1 RNA kopji/mL (5.9% b’rilpivirine versus 2.4% b’efavirenz). Ir-rata ta’ insuffiċjenza viroloġika f’pazjenti kkurati b’emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine f’ġimgħa 48 u f’ġimgħa 96 kienet ta’ 9.5% u 11.5% rispettivament, u 4.2% u 5.1% fil-parti tal-istudju dwar emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + efavirenz. Id-differenza fir-rata ta’ insuffiċjenzi viroloġiċi ġodda mill-analiżi ta’ ġimgħa 48 sa ġimgħa 96 bejn il-partijiet tal-istudju dwar rilpivirine u efavirenz ma kinitx statistikament sinifikanti. Pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi

ta’ > 100,000 HIV-1 RNA kopji/mL li kellhom insuffiċjenza viroloġika, urew rata ogħla ta’ reżistenza għall-klassi ta’ NNRTI li tirriżulta mill-kura. Aktar pazjenti b’insuffiċjenza viroloġika fuq rilpivirine minn dawk b’insuffiċjenza viroloġika fuq efavirenz, żviluppaw reżistenza assoċjata ma’ lamivudine/ emtricitabine (ara sezzjoni 5.1).

Sistema kardjovaskulari

F’dożi supraterapewtika (75 mg u 300 mg darba kuljum), rilpivirine ġie assoċjat ma’ titwil fl-intervall tal-QTc tal-elettrokardjogramm (ECG) (ara sezzjonijiet 4.5, 4.8 u 5.2). Rilpivirine fid-doża rakkomandata ta’ 25 mg darba kuljum mhuwiex assoċjat ma’ effett klinikament rilevanti fuq il-QTc. Eviplera għandu jintuża b’kawtela meta jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali b’riskju magħruf għal Torsade de Pointes.

L-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn

Eviplera m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn li fihom emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide, jew analogi ta’ cytidine oħrajn, bħal lamivudine (ara sezzjoni 4.5). Eviplera m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ rilpivirine hydrochloride ħlief jekk ikun meħtieġ għal aġġustament fid-doża ma’ rifabutin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5). Eviplera m’għandhux jingħata fl-istess ħin ma’ adefovir dipivoxil (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti flimkien ta’ Eviplera u didanosine mhuwiex rakkomandat għax l-esponiment għad-didanosine jiżdied b’mod sinifikanti wara l-għoti flimkien ma’ tenofovir disoproxil fumarate, li jista’ jżid ir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi relatati ma’ didanosine (ara sezzjoni 4.5). B’mod rari, ġew irrappurtati pankreatite u aċidożi lattika li kultant kienu fatali.

Indeboliment renali

Eviplera mhuwiex rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment moderat jew sever renali (tneħħija tal- krejatinina ta’ < 50 mL/min). Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever renali jeħtieġu aġġustament fl-intervall tad-doża ta’ emtricitabine u tenofovir disoproxil fumarate li ma jistax jinkiseb bil-pillola kombinata (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). L-użu ta’ Eviplera għandu jiġi evitat mal-użu fl-istess ħin jew l- użu riċenti ta’ prodott mediċinali nefrotossiku (ara sezzjoni 4.5). Jekk l-użu fl-istess ħin ta’ Eviplera u ta’ mediċini nefrotossiċi ma jkunx jistax jiġi evitat, il-funzjoni renali trid tiġi mmonitorjata kull ġimgħa (ara sezzjoni 4.5).

Każijiet ta’ kollass tal-kliewi akuta wara l-bidu ta’ doża għolja jew mediċini multipli anti- infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs) ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’tenofovir disoproxil fumarate, u b’fatturi ta’ riskju għal disfunzjoni renali. Jekk Eviplera jingħata flimkien ma’ NSAID, il-funzjoni renali għandha tkun immonitorjata b’mod adegwat.

Kollass renali, indeboliment renali, żieda fil-krejatinina, ipofosfatimja u tubulopatija prossimali

(inkluż is-sindromu ta’ Fanconi) kienu rrappurtati bl-użu ta’ tenofovir disoproxil fumarate fl-użu kliniku (ara sezzjoni 4.8).

Hu rakkomandat li t-tneħħija tal-krejatinina tkun ikkalkulata fil-pazjenti kollha qabel ma tinbeda t- terapija b’Eviplera u l-funzjoni renali (tneħħija tal-krejatinina u phosphate fis-serum) tkun wkoll immonitorjata wara ġimagħtejn sa erba’ ġimgħat ta’ trattament, wara tliet xhur ta’ trattament u wara kull tlieta sa sitt xhur ta’ trattament wara dak il-perjodu f’pazjenti mingħajr fatturi ta’ riskju renali. F’pazjenti li qegħdin f’riskju għal indeboliment renali, monitoraġġ iktar frekwenti tal-funzjoni renali hu meħtieġ.

Jekk il-phosphate fis-serum huwa < 1.5 mg/dL (0.48 mmol/L) jew it-tneħħija tal-krejatinina tonqos għal < 50 mL/min, fi kwalunkwe pazjent li qed jirċievi Eviplera, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata mill-ġdid fi żmien ġimgħa, inkluż il-kejl tal-konċentrazzjonijiet tal-glucose fid-demm, tal- potassium fid-demm u tal-glucose fl-awrina (ara sezzjoni 4.8, tubulopatija prossimali). Billi Eviplera hu prodott kombinat u l-intervall tad-dożaġġ tal-komponenti individwali ma jistax jinbidel, it- trattament b’Eviplera irid jiġi interrott f’pazjenti b’konferma ta’ tneħħija tal-krejatinina mnaqqsa għal < 50 mL/min jew tnaqqis tal-phosphate fis-serum għal < 1.0 mg/dL (0.32 mmol/L). L-interruzzjoni tat-trattament b’Eviplera għandu wkoll jiġi kkunsidrat f’każ ta’ tnaqqis progressiv tal-funzjoni renali meta l-ebda kawża oħra ma tkun ġiet identifikata. Fejn it-twaqqif tat-terapija b’wieħed mill- komponenti ta’ Eviplera ikun indikat, jew meta jkun meħtieġ tibdil fid-doża, preparazzjonijiet separati ta’ emtricitabine, rilpivirine hydrochloride u tenofovir disoproxil fumarate huma disponibbli.

Effetti fuq l-għadam

Sottostudju ta’ dual energy x-ray absorptiometry (DEXA) għaż-żewġ studji ta’ fażi III (C209 u C215) investiga l-effett ta’ rilpivirine kif imqabbel mal-kontroll, globalment u permezz ta’ kors fl-isfond dwar tibdil fid-densità minerali tal-għadam (bone mineral density, BMD) tal-ġisem sħiħ u fil-kontenut minerali tal-għadam (BMC) f’ġimgħa 48 u ġimgħa 96. Sottostudji DEXA wrew li tnaqqis żgħir iżda statistikament sinifikanti mil-linja bażi fil-BMD tal-ġisem sħiħ u l-BMC kienu simili għal rilpivirine u għall-kontroll f’ġimgħa 48 u ġimgħa 96. Ma kien hemm l-ebda differenza mil-linja bażi fil-BMD tal- ġisem sħiħ jew il-BMC għal rilpivirine meta mqabbel mal-kontroll, fil-popolazzjoni globali jew f’dawk il-pazjenti kkurati b’kors fl-isfond li jinkludi tenofovir disoproxil fumarate.

Fi studju kliniku kkontrollat ta’ 144 ġimgħa fejn tqabblu tenofovir disoproxil fumarate ma’ stavudine mogħti flimkien ma’ lamivudine u efavirenz f’pazjenti li qatt ma’ kienu ngħataw mediċini antiretrovirali qabel, tnaqqis żgħir fil-BMD tal-ġenbejn u tas-sinsla tad-dahar kienu osservati fiż-żewġ gruppi tat-trattament. Tnaqqis fil-BMD tas-sinsla tad-dahar u tibdil fil-bijomarkaturi mil-linja bażi kienu ogħla b’mod sinifikanti fil-grupp tat-trattament ta’ tenofovir disoproxil fumarate fil-144 ġimgħa. Tnaqqis fil-BMD tal-ġenbejn kienu ogħla b’mod sinifikanti f’dan il-grupp sa 96 ġimgħa. Madankollu, ma kienx hemm riskju akbar ta’ ksur jew evidenza ta’ anormalitajiet fl-għadam klinikament rilevanti matul 144 ġimgħa.

Fi studji oħrajn (prospettivi u cross-sectional), l-aktar tnaqqis evidenti fil-BMD ġie osservat f’pazjenti kkurati b’tenofovir disoproxil fumarate bħala parti minn kors li fih impeditur ta’ protease imsaħħaħ. Korsijiet alternattivi ta’ kura għandhom jiġu kkunsidrati għal pazjenti b’osteoporożi li jkunu f’riskju għoli ta’ ksur.

Anormalitajiet fl-għadam (li b’mod mhux frekwenti jikkontribwixxu għal ksur) jistgħu jkunu assoċjati ma’ tubulopatija renali prossimali (ara sezzjoni 4.8). Jekk ikun hemm suspett ta’ xi anormalitajiet fl- għadam, konsultazzjoni xierqa għandha tinkiseb.

Pazjenti infettati kemm bl-HIV kif ukoll bil-virus ta’ l-epatite B jew Ċ

Pazjenti b’epatite kronika B jew Ċ u li huma ttrattati b’terapija antiretrovirali huma f’riskju akbar għal reazzjonijiet avversi epatiċi severi u potenzjalment fatali.

It-tobba għandhom jirreferu għal-linji gwida kurrenti tat-trattament ta’ l-HIV għall-aħjar immaniġġjar ta’ infezzjoni bl-HIV f’pazjenti li huma infettati ukoll b’HBV.

Fil-każ ta’ terapija antivirali konkomitanti għall-epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok irreferi wkoll għas- Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott rilevanti għal dawn il-prodotti mediċinali.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Eviplera ma ġewx stabbiliti għat-trattament ta’ infezzjoni kronika bl-HBV. Emtricitabine u tenofovir meħuda individwalment u flimkien urew attività kontra HBV fi studji farmakokinetiċi (ara sezzjoni 5.1).

It-twaqqif tat-trattament b’Eviplera f’pazjenti infettati kemm bl-HIV kif ukoll bl-HBV jista’ jkun assoċjat ma’ epatite severa u akuta li tmur għall-agħar. Pazjenti infettati kemm bl-HIV kif ukoll bl- HBV li jwaqqfu Eviplera għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib b’eżaminazzjonijiet kemm kliniċi u kemm tal-laboratorju almenu għal diversi xhur wara li jitwaqqaf it-trattament. Jekk ikun xieraq, it- tkomplija mill-ġdid tat-trattament kontra l-epatite B tista’ tkun meħtieġa. F’pazjenti b’mard avvanzat epatiku jew ċirrożi, it-twaqqif tat-trattament mhuwiex rakkomandat għax li l-epatite tmur għall-agħar wara t-trattament jista’ jwassal għal dikumpens epatiku.

Mard epatiku

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Eviplera ma kienux stabbiliti f’pazjenti b’disturbi epatiku sinifikanti. Il- farmakokinetiċi ta’ emtricitabine ma ġewx studjati f’pazjenti b’indeboliment epatiku. Emtricitabine ma jiġix metabolizzat b’mod sinifikanti mill-enzimi epatiċi, u għalhekk l-impatt ta’ indeboliment epatiku għandu jkun limitat. M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal rilpivirine hydrochloride f’pazjenti li għandhom indeboliment minn ħafif sa moderat epatiku (Punteġġ CPT A jew B). Rilpivirine hydrochloride ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever epatiku (Punteġġ CPT Ċ). Il-farmakokinetiċi ta’ tenofovir ġew studjati f’pazjenti b’indeboliment epatiku u l-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’dawn il-pazjenti.

Mhux probabbli li aġġustament fid-doża ser ikun meħtieġ għal Eviplera f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat epatiku (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Eviplera għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat epatiku (Punteġġ CPT B) u mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment sever epatiku (Punteġġ CPT Ċ).

Pazjenti li diġà jbatu minn disfunzjoni epatika li tinkludi epatite kronika attiva, għandhom żieda fil- frekwenza ta’ anormalitajiet epatiċi waqt it-terapija antiretrovirali kombinata (CART) u jeħtieġ li jiġu monitorjati skond il-prattika normali. Jekk ikun hemm xi evidenza li l-mard epatiku qed imur għall- agħar f’pazjenti bħal dawn, l-interruzzjoni jew it-twaqqif tat-trattament għandhom ikunu kkunsidrati.

Reazzjonijiet severi tal-ġilda

Każijiet ta’ reazzjonijiet severi tal-ġilda b’sintomi sistemiċi ġew irrappurtati matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’Eviplera, li jinkludu, iżda mhumiex limatati għal, raxxijiet akkumpanjati minn deni, infafet, konġuntivite, anġjoedema, testijiet tal-funzjoni tal-fwied b’riżultati għoljin, u/jew eosinofilija. Dawn is-sintomi fiequ wara li Eviplera twaqqaf. Hekk kif jiġu osservati reazzjonijiet serji tal-ġilda u/jew tal-mukuża, Eviplera jrid jitwaqqaf u għandha tinbeda terapija adatta.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Disfunzjoni mitokondrijali wara esponiment in utero

Analogi tan-nukleos(t)idi jista’ jkollhom impatt fuq il-funzjoni tal-mitokondrija sa grad varjabbli, li hu l-aktar notevoli bi stavudine, didanosine u zidovudine. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal- mitokondrija fi trabi li huma negattivi għal HIV li kienu esposti fl-utru u/jew wara t-twelid għall- analogi tan-nukleos(t)idi; dawn kienu jikkonċernaw b’mod predominanti l-kura b’korsijiet li kien fihom zidovudine. L-effetti avversi ewlenin li kienu rrappurtati huma disturbi ematoloġiċi (anemija,

newrotropenja), u disturbi fil-metaboliżmu (iperlaktejtimja, iperlajpejżimja). Dawn l-avvenimenti ta’ spiss kienu transitorji. Disturbi newroloġiċi li dehru iktar tard ġew irrappurtati b’mod rari (ipertonja, konvulżjoni, imġieba mhux normali). Bħalissa għadu mhux magħruf jekk dawn id-disturbi newroloġiċi jgħaddux maż-żmien jew huwiex permanenti. Dawn is-sejbiet għandhom jiġu kkunsidrati għal kull tarbija esposta fl-utru għall-analogi tan-nukleos(t)idi li jkollhom riżultati kliniċi severi ta’

etjoloġija mhux magħrufa, b’mod partikulari riżultati newroloġiċi. Dawn is-sejbiet ma jaffettwawx ir- rakkomandazzjonijiet nazzjonali kurrenti għall-użu tat-terapija antiretrovirali f’nisa tqal għall- prevenzjoni tat-trasmissjoni vertikali ta’ HIV.

Sindromu tar-Riattivazzjoni Immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immuni severa fiż-żmien tal-bidu ta’ CART, reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunistiċi asintomatiċi jew residwali tista’ sseħħ u tikkawża kundizzjonijiet kliniċi serji, jew tiggrava s-sintomi. Tipikament, reazzjonijiet bħal dawn kienu osservati matul l-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta’ CART. Eżempji rilevanti huma retinite ċitomegalovirus, infezzjonijiet mikobatterjali ġeneralizzati u/jew fokali, u pulmonite tat-tip Pneumocystis jirovecii. Kwalunkwe sintomu ta’ infjammazzjoni għandu jiġu evalwat u t-trattament jinbeda meta meħtieġ.

Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hi kkunsidrata li tkun ġejja minn ħafna fatturi (li jinkludi l-użu ta’ kortikosterojdi, konsum ta’ l-alkoħol, immunosoppressjoni severa, indiċi ogħla tal-piż tal-ġisem), kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrożi partikularment f’pazjenti li jkollhom mard tal-HIV li jkun fi stadju avvanzat u/jew esponiment fit-tul għal CART. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jieħdu parir mediku jekk ikollhom uġigħ fil-ġogi, ebusija fil-ġogi jew jekk ikollhom diffikultà biex jitħarrku.

Anzjani

Eviplera ma ġiex studjat f’pazjenti li jkollhom iktar minn 65 sena. Pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom tnaqqis tal-funzjoni renali, għalhekk għandha tingħata attenzjoni partikulari meta pazjenti anzjani jkunu qed jingħataw it-trattament b’Eviplera (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Eċċipjenti

Eviplera fih lactose monohydrate. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew għandhom problemi biex jassorbu l-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Eviplera fih kolorant imsejjaħ sunset yellow aluminium lake (E110), li jista’ jikkawża reazzjonijiet allerġiċi.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba li Eviplera fiha emtricitabine, rilpivirine hydrochloride u tenofovir disoproxil fumarate, kull interazzjoni li ġiet identifikata ma’ dawn is-sustanzi attivi individwalment tista’ sseħħ b’Eviplera. Studji ta’ interazzjoni b’dawn is-sustanzi attivi twettqu biss fl-adulti.

Rilpivirine primarjament jiġi metabolizzat minn ċitokrom P450 (CYP3A). Prodotti mediċinali li jinduċu jew jinibixxu CYP3A jistgħu għaldaqstant jaffettwaw it-tneħħija ta’ rilpivirine (ara sezzjoni 5.2).

L-użu fl-istess ħin hu kontraindikat

L-għoti flimkien ta’ Eviplera u prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A ġie osservat li jnaqqas il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ rilpivirine li jista’ potenzjalment iwassal għat-telf tal-effett terapewtiku ta’ Eviplera (ara sezzjoni 4.3).

L-għoti flimkien ta’ Eviplera ma’ inibituri tal-pompa tal-proton ġie osservat li jnaqqas il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ rilpivirine (minħabba żieda fil-pH gastriku) li jista’ potenzjalment iwassal għat-telf tal-effett terapewtiku ta’ Eviplera (ara sezzjoni 4.3).

L-użu fl-istess ħin mhuwiex rakkomandat

Eviplera m’għandhux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn li fihom emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate jew tenofovir alafenamide. Eviplera m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ rilpivirine hydrochloride ħlief jekk ikun meħtieġ għal aġġustament fid-doża ma’ rifabutin (ara sezzjoni 4.2).

Minħabba similaritajiet ma’ emtricitabine, Eviplera m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ analogi ta’ cytidine oħrajn, bħal lamivudine (ara sezzjoni 4.4). Eviplera m’għandhux jingħata fl-istess ħin ma’ adefovir dipivoxil.

Didanosine

L-għoti ta’ Eviplera flimkien ma’ didanosine mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4 u Tabella 1).

Prodotti mediċinali eliminati mill-kliewi

Minħabba li emtricitabine u tenofovir huma primarjament eliminati mill-kliewi, l-għoti ta’ Eviplera flimkien ma’ prodotti mediċinali li jnaqqsu l-funzjoni renali jew jikkompetu għas-sekrezzjoni tubulari attiva (eż. cidofovir) jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ emtricitabine, tenofovir u/jew il- prodotti mediċinali li jingħataw flimkien.

L-użu ta’ Eviplera għandu jiġi evitat mal-użu fl-istess ħin jew l-użu riċenti ta’ prodott mediċinali nefrotossiku. Xi eżempji jinkludu, iżda mhumiex limitati għal, aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir jew interleukin-2 (imsejjaħ ukoll aldesleukin).

NNRTIs oħrajn

Mhux rakkomandat li tagħti flimkien Eviplera ma’ NNRTIs oħrajn.

L-użu fl-istess ħin meta l-kawtela tkun rakkomandata

Inibituri tal-enzima ta’ ċitokrom P450

L-għoti flimkien ta’ Eviplera ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu l-attività tal-enzima CYP3A ġie osservat li jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-plażma.

Prodotti mediċinali li jtawlu l-QT

Eviplera għandu jintuża b’kawtela meta jingħata flimkien ma’ prodott mediċinali b’riskju magħruf ta’ Torsade de Pointes. Hemm informazzjoni limitata disponibbli dwar il-potenzjal għal interazzjoni farmakodinamika bejn rilpivirine u prodotti mediċinali li jtawlu l-intervall tal-QTc tal- elettrokardjogramm. Fi studju fuq individwi b’saħħithom, intwera li dożi supraterapewtiċi ta’ rilpivirine (75 mg darba kuljum u 300 mg darba kuljum) itawlu l-intervall tal-QTc tal-ECG (ara sezzjoni 5.1).

Substrati ta’ P-glikoproteina

Rilpivirine jinibixxi P-glikoproteina in vitro (IC50 hi 9.2 μM). Fi studju kliniku rilpivirine ma affettwax b’mod sinifikanti l-farmakokinetika ta’ digoxin. Madankollu, ma jistax jiġi eskluż kompletament li rilpivirine jista’ jżid l-esponiment għal prodotti mediċinali oħrajn li jiġu ttrasportati minn P-glikoproteina li huma iktar sensittivi għal inibizzjoni ta’ P-glikoproteina intestinali (eż. dabigatran etexilate).

Rilpivirine hu inibitur in vitro tat-trasportatur MATE-2K b’IC50 ta’ < 2.7 nM. L-implikazzjonijiet kliniċi ta’ din is-sejba bħalissa mhumiex magħrufa.

Interazzjonijiet oħra

Interazzjonijiet bejn Eviplera u l-komponent(i) individwali tiegħu u prodotti mediċinali mogħtija fl- istess ħin, huma elenkati fit-Tabella 1 hawn taħt (żieda hija indikata b’“↑”, tnaqqis b’“↓” u l-ebda bidla b’“↔”).

Tabella 1: Interazzjonijiet bejn Eviplera jew il-komponent(i) individwali tiegħu u prodotti mediċinali oħra

Prodott mediċinali skont iż-

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

ANTI-INFETTIVI

 

 

Antiretrovirali

 

 

Inibituri ta’ Nucleoside jew ta’ Nucleotide Reverse Transcriptase (NRTIs/N[t]RTIs)

Didanosine/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti flimkien ta’ Eviplera u

Didanosine (400 mg darba

Didanosine:

didanosine mhuwiex rakkomandat

kuljum)/Rilpivirine1

AUC: ↑ 12%

(ara sezzjoni 4.4).

 

Cmin: Mhux evalwat

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Didanosine/Tenofovir disoproxil

L-għoti flimkien ta’ tenofovir

 

fumarate

disoproxil fumarate u didanosine

 

 

jirriżulta f’żieda ta’ 40-60% fl-

 

 

espożizzjoni sistemika għal

 

 

didanosine, li tista’ żżid ir-riskju

 

 

għal avvenimenti avversi assoċjati

 

 

ma’ didanosine.

 

 

B’mod rari, ġew irrappurtati

 

 

pankreatite u aċidożi lattika li

 

 

kultant kienu fatal. L-għoti

 

 

flimkien ta’ tenofovir disoproxil

 

 

fumarate u didanosine f’doża ta’

 

 

400 mg kuljum kien assoċjat ma’

 

 

tnaqqis sinifikanti fl-għadd ta’

 

 

ċelluli CD4, possibbilment

 

 

minħabba interazzjoni

 

 

intraċellulari li żżid didanosine

 

 

phosphorylated (i.e. attiv).

 

 

Dożaġġ imnaqqas ta’ 250 mg ta’

 

 

didanosine mogħti flimkien ma’

 

 

terapija b’tenofovir disoproxil

 

 

fumarate ġie assoċjat ma’ rapporti

 

 

ta’ rati għoljin ta’ insuffiċjenza

 

 

viroloġika f’diversi

 

 

kombinazzjonijiet li kienu ttestjati

 

 

għall-kura ta’ infezzjoni bl-

 

 

HIV-1.

 

Inibituri tal-Protease (PI) - Imsaħħa (bl-għoti flimkien ma’ doża baxxa ta’ ritonavir)

Atazanavir/Ritonavir/

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-użu fl-istess ħin ta’ Eviplera ma’ PIs

Emtricitabine

 

imsaħħa b’'ritonavir jikkawża żieda fil-

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

Atazanavir (300 mg darba

Atazanavir:

rilpivirine (inibizzjoni tal-enzimi ta’

kuljum)/Ritonavir (100 mg darba

AUC: ↓ 25%

CYP3A).

kuljum)/Tenofovir disoproxil

Cmax: ↓ 28%

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

fumarate (300 mg darba kuljum)

Cmin: ↓ 26%

 

Tenofovir:

meħtieġ.

 

 

 

AUC: ↑ 37%

 

 

Cmax: ↑ 34%

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

Darunavir/Ritonavir/

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

Emtricitabine

 

 

Prodott mediċinali skont iż-

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

Darunavir (800 mg darba

Darunavir:

 

kuljum)/Ritonavir (100 mg darba

AUC: ↔

 

kuljum)/Rilpivirine1

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↑ 130%

 

 

Cmin: ↑ 178%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

Darunavir (300 mg darba

Darunavir:

 

kuljum)/Ritonavir (100 mg darba

AUC: ↔

 

kuljum)/Tenofovir disoproxil

Cmin: ↔

 

fumarate (300 mg darba kuljum)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 22%

 

 

Cmin: ↑ 37%

 

Lopinavir/Ritonavir/

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

Emtricitabine

 

 

Lopinavir (400 mg darbtejn

Lopinavir:

 

kuljum)/Ritonavir (100 mg

AUC: ↔

 

darbtejn kuljum)/Rilpivirine1

Cmin: ↓ 11%

 

(kapsula ratba)

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↑ 52%

 

 

Cmin: ↑ 74%

 

 

Cmax: ↑ 29%

 

Lopinavir (400 mg darbtejn

Lopinavir/Ritonavir:

 

kuljum)/Ritonavir (100 mg

AUC: ↔

 

darbtejn kuljum)/Tenofovir

Cmax: ↔

 

disoproxil fumarate

Cmin: ↔

 

(300 mg darba kuljum)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 32%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

Antagonisti ta’ CCR5

 

 

Maraviroc/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda interazzjoni klinikament

Maraviroc/Rilpivirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

Maraviroc (300 mg darbtejn

AUC: ↔

mistennija.

kuljum)/Tenofovir disoproxil

Cmax: ↔

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

fumarate (300 mg darba kuljum)

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

tenofovir mhux imkejlin, l-ebda

meħtieġ.

 

effett mhu mistenni.

 

Inibituri tat-Trasferiment tal-Istrand Integrase

 

Raltegravir/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda interazzjoni klinikament

Raltegravir/Rilpivirine

Raltegravir:

rilevanti bejn mediċina u oħra mhi

 

AUC: ↑ 9%

mistennija.

 

Cmin: ↑ 27%

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

 

Cmax: ↑ 10%

 

Rilpivirine:

meħtieġ.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Prodott mediċinali skont iż-

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

Raltegravir (400 mg darbtejn

Raltegravir:

 

kuljum)/Tenofovir disoproxil

AUC: ↑ 49%

 

fumarate

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(mekkaniżmu tal-interazzjoni

 

 

mhuwiex magħruf)

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Mediċini Antivirali Oħrajn

 

 

Ledipasvir/Sofosbuvir

Ledipasvir:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

(90 mg/400 mg darba kuljum)/

AUC: ↔

rakkomandat. Iż-żieda fl-espniment ta’

Emtricitabine/Rilpivirine/

Cmax: ↔

tenofovir jista’ jsaħħaħ effetti avversi

Tenofovir disoproxil fumarate

Cmin: ↔

marbuta ma’ tenofovir disoproxil

(200 mg/25 mg/300 mg darba

Sofosbuvir:

fumarate, li jinkludu disturbi renali. Il-

kuljum)

funzjoni renali għandha tkun

 

AUC: ↔

immonitorjata mill-qrib (ara

 

Cmax: ↔

sezzjoni 4.4).

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Prodott mediċinali skont iż-

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

Sofosbuvir/Velpatasvir

Sofosbuvir:

L-ebda aġġustament fid-doża mhu

(400 mg/100 mg darba kuljum)/

AUC: ↔

rakkomandat. Iż-żieda fl-esponiment

Emtricitabine/Rilpivirine/Tenofo

Cmax: ↔

ta’ tenofovir tista’ ssaħħaħ reazzjonijiet

vir disoproxil fumarate

GS-3310074:

avversi marbuta ma’ tenofovir

(200 mg/25 mg/300 mg darba

disoproxil fumarate, li jinkludu disturbi

kuljum)

AUC: ↔

renali. Il-funzjoni renali għandha tkun

 

Cmax: ↔

immonitorjata mill-qrib (ara

 

Cmin: ↔

sezzjoni 4.4).

 

Velpatasvir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Sofosbuvir/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata

L-ebda aġġustament tad-doża mhu

Sofosbuvir (400 mg darba

Sofosbuvir:

meħtieġ

kuljum)/Rilpivirine (25 mg darba

AUC: ↔

 

kuljum)

Cmax: ↑ 21%

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Sofosbuvir/Tenofovir disoproxil

L-interazzjoni ma ġietx studjata

 

fumarate

 

 

Ribavirin/Tenofovir disoproxil

Ribavirin:

L-ebda aġġustament tad-doża mhu

fumarate

AUC: ↔

meħtieġ.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Telaprevir (750 mg kull 8 sigħat)/

Telaprevir:

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

Rilpivirine

AUC: ↓ 5%

meħtieġ.

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↑ 78%

 

 

Cmin: ↑ 93%

 

 

Cmax: ↑ 49%

 

Prodott mediċinali skont iż-

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

Mediċini antivirali kontra l-virus tal-herpes

 

Famciclovir/Emtricitabine

Famciclovir:

L-ebda aġġustament tad-doża mhu

 

AUC: ↔

meħtieġ.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Antifungali

 

 

Ketoconazole/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-użu fl-istess ħin ta’ Eviplera ma’

Ketoconazole (400 mg darba

Ketoconazole:

mediċini antifungali azole jista’

kuljum)/Rilpivirine1

AUC: ↓ 24%

jikkawża żieda tal-konċentrazzjonijiet

 

Cmin: ↓ 66%

fil-plażma ta’ rilpivirine (inibizzjoni

 

Cmax: ↔

tal-enzimi ta’ CYP3A).

Fluconazole2

Rilpivirine:

F’doża ta’ 25 mg ta’ rilpivirine, l-ebda

Itraconazole2

AUC: ↑ 49%

aġġustament fid-doża m’ hu meħtieġ.

Posaconazole2

Cmin: ↑ 76%

 

Voriconazole2

Cmax: ↑ 30%

 

Ketoconazole/Tenofovir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

disoproxil fumarate

 

 

Antimikobatterjali

 

 

Rifabutin/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti flimkien x’aktarx li jikkawża

Rifabutin (300 mg darba kuljum)/

Rifabutin:

tnaqqis sinifikanti tal-

Rilpivirine3

AUC: ↔

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-

 

Cmin: ↔

plażma (induzzjoni tal-enzimi ta’

 

Cmax: ↔

CYP3A). Meta Eviplera jingħata

 

 

flimkien ma’ rifabutin, pillola

 

25-O-desacetyl-rifabutin:

addizzjonali ta’ 25 mg ta’ rilpivirine

 

AUC: ↔

kuljum hi rakkomandata li tittieħed fl-

 

Cmin: ↔

istess ħin ma’ Eviplera, għal kemm

 

Cmax: ↔

idum l-għoti flimkien ta’ rifabutin.

Rifabutin (300 mg darba kuljum)/

Rilpivirine:

 

Rilpivirine (25 mg darba kuljum)

AUC: ↓ 42%

 

 

Cmin: ↓ 48%

 

Rifabutin (300 mg darba kuljum)/

Cmax: ↓ 31%

 

Rilpivirine:

 

Rilpivirine (50 mg darba kuljum)

 

 

AUC: ↑ 16%*

 

 

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43%*

 

 

*imqabbel ma’ 25 mg darba

 

 

kuljum ta’ rilpivirine waħdu

 

Prodott mediċinali skont iż-

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

Rifabutin/Tenofovir disoproxil

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

fumarate

 

 

Rifampicin/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Eviplera m’għandux jintuża flimkien

Rifampicin (600 mg darba

Rifampicin:

ma’ rifampicin għax l-għoti flimkien

kuljum)/Rilpivirine1

AUC: ↔

x’aktarx li jikkawża tnaqqis sinifikanti

 

Cmin: Mhux evalwat

tal-konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine

 

Cmax: ↔

fil-plażma (induzzjoni tal-enzimi ta’

 

 

CYP3A). Dan jista’ jirriżulta fit-telf

 

25-desacetyl-rifampicin:

tal-effett terapewtiku ta’ Eviplera (ara

 

AUC: ↓ 9%

sezzjoni 4.3).

 

Cmin: Mhux evalwat

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

Rifampicin (600 mg darba

Rifampicin:

 

kuljum)/Tenofovir disoproxil

AUC: ↔

 

fumarate (300 mg darba kuljum)

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifapentine2

L-interazzjoni ma ġietx studjata

Eviplera m’għandux jintuża flimkien

 

ma’ kwalunkwe mill-komponenti

ma’ rifapentine għax l-għoti flimkien

 

ta’ Eviplera.

x’aktarx li jikkawża tnaqqis sinifikanti

 

 

tal-konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine

 

 

fil-plażma (induzzjoni tal-enzimi ta’

 

 

CYP3A). Dan jista’ jirriżulta fit-telf

 

 

tal-effett terapewtiku ta’ Eviplera (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

Antibijotiċi macrolide

 

 

Clarithromycin

L-interazzjoni ma ġietx studjata

Il-kombinazzjoni ta’ Eviplera ma’

Erythromycin

ma’ kwalunkwe mill-komponenti

dawn l-antibijotiċi macrolide tista’

 

ta’ Eviplera.

tikkawża żieda tal-konċentrazzjonijiet

 

 

fil-plażma ta’ rilpivirine (inibizzjoni

 

 

tal-enzimi ta’ CYP3A).

 

 

Fejn ikun possibbli, għandhom jiġu

 

 

kkunsidrati alternattivi bħal

 

 

azithromycin.

MEDIĊINI KONTRA L-KONVULŻJONI

 

Carbamazepine

L-interazzjoni ma ġietx studjata

Eviplera m’għandux jintuża flimkien

Oxcarbazepine

ma’ kwalunkwe mill-komponenti

ma’ dawn il-mediċini kontra l-

Phenobarbital

ta’ Eviplera.

konvulżjonijiet għax l-għoti flimkien

Phenytoin

 

jista’ jikkawża tnaqqis sinifikanti tal-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-

 

 

plażma (induzzjoni tal-enzimi ta’

 

 

CYP3A). Dan jista’ jirriżulta fit-telf

 

 

tal-effett terapewtiku ta’ Eviplera (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

Prodott mediċinali skont iż-

 

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

 

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

GLUKOKORTIKOJDI

 

 

Dexamethasone (sistemiku, ħlief

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata

Eviplera m’għandux jintuża flimkien

għal użu b’doża waħda)

 

ma’ kwalunkwe mill-komponenti

ma’ dexamethasone sistemiku (ħlief

 

 

ta’ Eviplera.

bħala doża waħda) għax l-għoti

 

 

 

flimkien jista’ jikkawża tnaqqis

 

 

 

sinifikanti li jiddependi mid-doża tal-

 

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-

 

 

 

plażma (induzzjoni tal-enzimi ta’

 

 

 

CYP3A). Dan jista’ jirriżulta fit-telf

 

 

 

tal-effett terapewtiku ta’ Eviplera

 

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

 

 

 

Għandhom jiġu kkunsidrati,

 

 

 

partikularment għall-użu fit-tul.

INIBITURI TAL-POMPA TAL-PROTON

 

Omeprazole/Emtricitabine

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Eviplera m’għandux jintuża flimkien

Omeprazole (20 mg darba

 

Omeprazole:

ma’ inibituri tal-pompa tal-proton għax

 

kuljum)/Rilpivirine1

 

AUC: ↓ 14%

l-għoti flimkien x’aktarx li jikkawża

 

 

Cmin: Mhux evalwat

tnaqqis sinifikanti fil-

 

 

Cmax: ↓ 14%

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-

 

 

 

plażma (tnaqqis fl-assorbiment, żieda

Lansoprazole2

 

Rilpivirine:

fil-pH gastriku). Dan jista’ jirriżulta fit-

Rabeprazole2

 

AUC: ↓ 40%

telf tal-effett terapewtiku ta’ Eviplera

Pantoprazole2

 

Cmin: ↓ 33%

(ara sezzjoni 4.3).

Esomeprazole2

 

Cmax: ↓ 40%

 

Omeprazole/Tenofovir disoproxil

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

fumarate

 

 

 

ANTAGONISI TA’ RIĊETTUR H2

 

 

Famotidine/Emtricitabine

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Il-kombinazzjoni ta’ Eviplera u ta’

Famotidine (doża waħda ta’

 

Rilpivirine:

antagonisti ta’ riċettur ta’ H2 għandhom

40 mg meħuda 12-il siegħa qabel

 

AUC: ↓ 9%

jintuża b’kawtela partikolari għax l-

rilpivirine)/Rilpivirine1

 

Cmin: Mhux evalwat

għoti flimkien jista’ jikkawża tnaqqis

 

 

Cmax: ↔

sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet ta’

Cimetidine2

 

 

rilpivirine fil-plażma (tnaqqis fl-

Nizatidine2

 

 

assorbiment, żieda fil-pH gastriku).

Ranitidine2

 

 

Ta’ antagonisti ta’ riċettur ta’ H2 biss li

Famotidine (doża waħda ta’

 

Rilpivirine:

jistgħu jingħataw darba kuljum

40 mg meħuda sagħtejn qabel

 

AUC: ↓ 76%

għandhom jintużaw. Skeda stretta ta’

rilpivirine)/Rilpivirine1

 

Cmin: Mhux evalwat

dożaġġ bit-teħid ta’ antagonisti tar-

 

 

Cmax: ↓ 85%

riċetturi H2 mill-inqas 12-il siegħa

Famotidine (doża waħda ta’

 

Rilpivirine:

qabel jew mill-inqas 4 sigħat wara

 

40 mg meħuda 4 sigħat wara

 

AUC: ↑ 13%

Eviplera għandha tintuża.

rilpivirine)/Rilpivirine1

 

Cmin: Mhux evalwat

 

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

Famotidine/Tenofovir disoproxil

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

fumarate

 

 

 

ANTAĊIDI

 

 

Antaċidi (eż. aluminium jew

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata

Il-kombinazzjoni ta’ Eviplera u

magnesium hydroxide, calcium

 

ma’ kwalunkwe mill-komponenti

antaċidi għandha tintuża b’kawtela

carbonate)

 

ta’ Eviplera.

għax l-għoti flimkien jista’ jikkawża

 

 

 

tnaqqis sinifikanti fil-

 

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-

 

 

 

plażma (tnaqqis fl-assorbiment, żieda

 

 

 

fil-pH gastriku). L-antaċidi għandhom

 

 

 

jingħataw biss jew mill-inqas sagħtejn

 

 

 

qabel jew mill-inqas 4 sigħat wara

 

 

 

Eviplera.

Prodott mediċinali skont iż-

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

ANALĠESIĊI NARKOTIĊI

 

 

Methadone/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

Methadone (60-100 mg darba

R(-) methadone:

meħtieġ meta jinbeda l-għoti flimkien

kuljum, doża

AUC: ↓ 16%

ta’ methadone ma’ Eviplera.

individwalizzata)/Rilpivirine

Cmin: ↓ 22%

Madankollu, il-monitoraġġ kliniku hu

 

Cmax: ↓ 14%

rakkomandat għax it-terapija ta’

 

 

manteniment b’methadone jista’

 

Rilpivirine:

jkollha bżonn tiġi aġġustata f’xi

 

AUC: ↔*

pazjenti.

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*ibbażat fuq kontrolli storiċi

 

Methadone/Tenofovir disoproxil

Methadone:

 

fumarate

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANALĠESIĊI

 

 

Paracetamol/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

Paracetamol (doża waħda ta’

Paracetamol:

meħtieġ.

500 mg)/Rilpivirine1

AUC: ↔

 

 

Cmin: Mhux evalwat

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

Paracetamol/Tenofovir disoproxil

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

fumarate

 

 

Prodott mediċinali skont iż-

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

KONTRAĊETTIVI ORALI

 

 

Ethinylestradiol/Norethindrone/

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

Emtricitabine

 

meħtieġ.

Ethinylestradiol (0.035 mg darba

Ethinylestradiol:

 

kuljum)/Rilpivirine

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Norethindrone (1 mg darba

Cmax: ↑ 17%

 

kuljum)/Rilpivirine

Norethindrone:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*ibbażat fuq kontrolli storiċi

 

Ethinylestradiol/Norethindrone/

Ethinylestradiol:

 

Tenofovir disoproxil fumarate

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgestimate/Ethinyl oestradiol/

Norgestimate:

L-ebda aġġustament tad-doża mhu

Tenofovir disoproxil fumarate

AUC: ↔

meħtieġ.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Ethinyl oestradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

MEDIĊINI ANTIARRITIMIĊI

 

 

Digoxin/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

Digoxin/Rilpivirine

Digoxin:

meħtieġ.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: Mhux evalwat

 

 

Cmax: ↔

 

Digoxin/

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

Tenofovir disoproxil fumarate

 

 

MEDIĊINI KONTRA T-TAGĦQID TAD-DEMM

 

Dabigatran etexilate

L-interazzjoni ma ġietx studjata

Riskju għal żidiet tal-

 

ma’ kwalunkwe mill-komponenti

konċentrazzjonijiet ta' dabigatran fil-

 

ta’ Eviplera.

plażma ma jistax jiġi eskluż

 

 

(inibizzjoni ta’ P-glikoproteina

 

 

intestinali).

 

 

Il-kombinazzjoni ta’ Eviplera u

 

 

dabigatran etexilate għandha tintuża

 

 

b’kawtela.

Prodott mediċinali skont iż-

Effetti fuq il-livelli tal-prodotti

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti

żoni terapewtiċi

mediċinali

flimkien ma’ Eviplera

 

Bidla medja f’perċentwali

 

 

fl-AUC, Cmax, Cmin

 

IMMUNOSOPPRESSANTI

 

 

Tacrolimus/Tenofovir disoproxil

Tacrolimus:

L-ebda aġġustament tad-doża mhu

fumarate/Emtricitabine

AUC: ↔

meħtieġ.

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

MEDIĊINI KONTRA D-DIJABETE

 

Metformin/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

Metformin (doża waħda ta’

Metformin:

meħtieġ.

850 mg)/ Rilpivirine

AUC: ↔

 

 

Cmin: Mhux evalwat

 

 

Cmax: ↔

 

Metformin/ Tenofovir disoproxil

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

fumarate

 

 

PRODOTTI LI ĠEJJIN MILL-ĦXEJJEX

 

St John’s wort

L-interazzjoni ma ġietx studjata

Eviplera m’għandux jintuża flimkien

(Hypericum perforatum)

ma’ kwalunkwe mill-komponenti

ma’ prodotti li jkun fihom St John’s

 

ta’ Eviplera.

wort, għax l-għoti flimkien jista’

 

 

jikkawża tnaqqis sinifikanti fil-

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine fil-

 

 

plażma. Dan jista’ jirriżulta fit-telf tal-

 

 

effett terapewtiku ta’ Eviplera

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

INIBITURI TA’ HMG-COA REDUCTASE

 

Atorvastatin/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

Atorvastatin (40 mg darba

Atorvastatin:

meħtieġ.

kuljum)/Rilpivirine1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

Atorvastatin/Tenofovir disoproxil

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

fumarate

 

 

INIBITURI PHOSPHODIESTERASE TA’ TIP 5 (PDE-5)

 

Sildenafil/Emtricitabine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża m’ hu

Sildenafil (doża waħda ta’

Sildenafil:

meħtieġ.

50 mg)/Rilpivirine1

AUC: ↔

 

 

Cmin: Mhux evalwat

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirine:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafil2

Cmin: ↔

 

Tadalafil2

Cmax: ↔

 

Sildenafil/Tenofovir disoproxil

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

fumarate

 

 

NC = mhux ikkalkulat

1Dan l-istudju dwar l-interazzjonijiet twettaq b’doża ogħla mid-doża rakkomandata għal rilpivirine hydrochloride biex jiġi evalwat l-effett massimu fuq il-prodott mediċinali mogħti fl-istess ħin. Ir-rakkomandazzjoni dwar dożaġġ hi applikabbli għad-doża rakkomandata ta’ rilpivirine ta’ 25 mg darba kuljum.

2Dawn huma prodotti mediċinali fi ħdan il-klassi fejn interazzjonijiet simili setgħu jitbassru.

3Dan l-istudju dwar l-interazzjonijiet twettaq b’doża ogħla mid-doża rakkomandata għal rilpivirine hydrochloride biex jiġi

evalwat l-effett massimu fuq il-prodott mediċinali mogħti fl-istess ħin. 4 Il-metabolit predominanti ta’ sofosbuvir fiċ-ċirkolazzjoni.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

L-użu ta’ Eviplera irid jiġi akkompanjat mill-użu ta’ kontraċezzjoni effettiva (ara sezzjoni 4.5).

Tqala

M’hemm l-ebda studju adegwat u kkontrollat tajjeb ta’ Eviplera jew il-komponenti f’nisa tqal. M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata (inqas min 300 riżultat ta’ tqala) dwar l-użu ta’ rilpivirine fin-nisa tqal. Ammont kbir ta’ dejta dwar l-użu waqt it-tqala (iktar minn 1000 rizultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-uzu ta’ disoproxil emtricitabine u tenofovir disoproxil.

Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3) bil- komponenti ta’ Eviplera.

Bћala prekawzjoni hu preferribli li ma jintuzax Eviplera waqt it-tqala.

Treddigħ

Emtricitabine u tenofovir disoproxil huma eliminati fil-ћalib tas-sider tal-bniedem. Mhux magħruf jekk rilpivirine jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem.

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-effetti tal-komponenti kollha ta’ Eviplera fit-trabi ta’ twelid/trabi. It-treddigħ għandu jitwaqqaf matul il-kura b’Eviplera

Sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-HIV lit-tarbija, huwa rakkomandat li nisa infettati bl-HIV ma jreddgħux lit-trabi tagħhom taħt l-ebda ċirkustanza.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-effett ta’ Eviplera fuq il-fertilità fil-bniedem. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena fuq il-fertilità minn emtricitabine, rilpivirine hydrochloride jew tenofovir disoproxil fumarate.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Eviplera m’għandu l-ebda effett, jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li l-għeja, l-isturdament u n-ngħas kienu rrappurtati waqt it-trattament bil-komponenti ta’ Eviplera (ara sezzjoni 4.8). Dan għandu jiġi kkunsidrat meta tiġi evalwata l-ħila ta’ pazjent biex isuq jew iħaddem makkinarju.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-kombinazzjoni ta’ emtricitabine, rilpivirine u tenofovir disoproxil fumarate ġiet studjata bħala l- prodotti komponenti f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (studji C209 u 215 ta’ Fażi III). Il-kors ta’ pillola waħda (STR – single tablet regimen), Eviplera, ġie studjat f’pazjenti viroloġikament soppressi li qalbu minn kors li fih inibitur tal-protease imsaħħaħ b’ritronavir (studju GS-US-264-0106

ta’ Fażi III) jew minn efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (studju GS-US-264-0111 ta’ Fażi IIb). F’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat, l-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod frekwenti u li kienu kkunsidrati bħala possibbilment jew probabbilment relatati ma’ rilpivirine hydrochloride u emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, kienu t-tqalligħ (9%), sturdament (8%), ħolm anormali (8%), uġigħ ta’ ras (6%), d-dijarea (5%) u nuqqas ta’ rqad (5%) (dejta miġbura mill-istudji kliniċi ta’ Fażi III C209 u C215, ara sezzjoni 5.1). F’pazjenti viroloġikament soppressi li qalbu għal Eviplera, l-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod frekwenti u li kienu kkunsidrati bħala possibbilment jew probabbilment relatati ma’ Eviplera kienu għeja (3%), d-dijarea (3%), t-tqalligħ (2%) u nuqqas ta’ rqad (2%) (dejta ta’ 48 ġimgħa miġbura mill- istudji kliniku ta’ Fażi III GS-US-264-0106). Il-profil tas-sigurtà ta’ emtricitabine u tenofovir disoproxil fumarate f’dawn l-istudji kien konsistenti ma’ l-esperjenza fil-passat tal-komponenti individwali mogħtija ma’ sustanzi antiretrovirali oħra.

F’pazjenti li jkunu qed jirċievu tenofovir disoproxil fumarate, avvenimenti rari ta’ indeboliment renali, kollass renali u avvenimenti mhux komuni ta’ tubulopatija renali prossimali (inkluż is-sindromu ta’ Fanconi), li xi kultant wasslu għal anormalitajiet fl-għadam (li b’mod mhux frekwenti jikkontribwixxu għal ksur) kienu rrappurtati. Monitoraġġ tal-funzjoni renali hu rakkomandat għal pazjenti li jkunu qed jirċievu Eviplera (ara sezzjoni 4.4).

It-twaqqif tat-trattament b’Eviplera f’pazjenti infettati kemm bl-HIV kif ukoll bl-HBV jista’ jkun assoċjat ma’ epatite severa u akuta li tmur għall-agħar (ara sezzjoni 4.4).

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi kkunsidrati li kienu mill-inqas possibbilment relatati mat-trattament bil- komponenti ta’ Eviplera, li dehru fi studju kliniku u mill-esperjenza miksuba wara li l-prodott tpoġġa fuq is-suq, huma elenkati f’Tabella 2, hawn taħt, skond il-klassi ta’ sistema ta’ l-organi fil-ġisem u skond il-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. Il-frekwenzi huma deskritti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100) jew rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000).

Tabella 2: Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi għal Eviplera bbażat fuq studju kliniku u esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’Eviplera u l-komponenti individwali tiegħu

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:

newtropenja1, tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli tad-demm bojod2, tnaqqis fl-emoglobina2, tnaqqis

 

fl-għadd tal-plejtlits2

Mhux komuni:

anemija1, 4

Disturbi fis-sistema

immuni

Komuni:

reazzjoni allergika1

Mhux komuni:

sindrome tal-attivazzjoni mill-ġdid immuni

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna:

żieda fil-kolesterol totali (fl-istat sajjem)2, żieda fil-kolesterol LDL (fl-istat sajjem)2,

 

ipofosfatimja3, 5

Komuni:

ipertrigliċeridimija1, 2, ipergliċemija1, tnaqqis fl-aptit2

Mhux komuni:

ipokalimja3, 5

Rari:

aċidożi lattika3

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni ħafna:

nuqqas ta’ rqad1, 2

Komuni:

dipressjoni2, burdata dipressa2, disturbi fl-irqad2, ħolm anormali1, 2

Disturbi fis-sistema

nervuża

Komuni ħafna:

uġigħ ta’ ras1, 2, 3, sturdament1, 2, 3

Komuni:

ngħas2

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

Disturbi gastrointestinali

Komuni ħafna:

żieda f’amylase pankreatika2, rimettar1, 2, 3, dijarea1, 3, dardir1, 2, 3

Komuni:

żieda f’amylase, li tinkludi żieda f’amylase pankreatika1, żieda fis-serum lipase1, 2, uġigħ

 

addominali1, 2, 3, skonfort addominali2, nefħa addominali3, dispepsja1, gass3, ħalq xott2

Mhux komuni:

pankreatite3

Disturbi fil-fwied u

fil-marrara

Komuni ħafna:

żieda fit-transaminases (AST u/jew ALT)1, 2, 3

Komuni:

żieda fil-bilirubina1, 2

Rari:

epatite3, steatożi tal-fwied3

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna:

raxx1, 2, 3

Komuni:

raxx bl-imsiemer1, raxx bil-ponot1, urtikarja1, telf tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-

 

pigmentazzjoni)1, 4, raxx makulopapulari1, ħakk1

Mhux komuni:

anġjoedema1, 3, 6, reazzjonijiet severi tal-ġilda b’sintomi sistemiċi7

Disturbi muskolu-

skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

livell għoli ta’ creatine kinase1

Mhux komuni:

rabdomijolożi3, 5, dgħmuskolari3, 5

Rari:

osteomalaċja (li tidher bħala wġigħ fl-għadam u b’mod mhux frekwenti tikkontribwixxi

 

għal ksur)3, 5, 8, mijopatija3, 5

Disturbi fil-kliewi u

fis-sistema urinarja

Mhux komuni:

tubulopatija renali prossimali li tinkludi s-sindromu ta’ Fanconi3, żieda fil-kreatinina3,

 

proteinurija3

Rari:

insuffiċjenza tal-kliewi (akuta u kronika) 3, nekrożi tubulari akuta3, nefrite (li tinkludi nefrite

 

akuta interstizjali)3, 8, dijabete insipidus nefroġenika3

Disturbi ġenerali u

kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna:

astenja1, 3

Komuni:uġigħ1, għeja2

1Reazzjoni avversa identifikata għal emtricitabine.

2Reazzjoni avversa identifikata għal rilpivirine hydrochloride.

3Reazzjoni avversa identifikata għal tenofovir disoproxil fumarate.

4L-anemija kienet komuni u t-tibdil fil-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni) kien komuni ħafna meta emtricitabine ingħata lil pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.8, Popolazzjoni pedjatrika).

5Din ir-reazzjoni avversa tista’ sseħħ bħala konsegwenza ta’ tubulopatija renali prossimali. Mhijiex ikkunsidrata li hi assoċjata b’mod kawżali ma’ tenofovir disoproxil fumarate fl-assenza ta’ din il-kundizzjoni.

6Din kienet reazzjoni avversa rari għal tenofovir disoproxil fumarate. Ġiet identifikata wkoll bħala reazzjoni avversa għal emtricitabine permezz ta’ sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq, iżda ma ġietx osservata fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali fl-adulti, jew fi studji kliniċi dwar emtricitabine f’pazjenti pedjatriċi. Il-kategorija ta’ frekwenza ta’ mhux komuni ġiet stmata minn kalkolazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal emtricitabine f’dawn l-istudji kliniċi (n=1,563).

7Din ir-reazzjoni avversa ġiet identifikata permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq għal Eviplera (kombinazzjoni ta’ doża fissa) iżda ma ġietx osservata fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali għal Eviplera. Il-kategorija ta’ frekwenza ġiet stmata minn kalkolazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal Eviplera jew il-komponenti kollha tiegħu, fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (n=1,261). Ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula.

8Din ir-reazzjoni avversa ġiet identifikata permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq għal tenofovir disoproxil fumarate, iżda ma ġietx osservata fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali għal tenofovir disoproxil fumarate. Il-kategorija ta’ frekwenza ġiet stmata mill-kalkolazzjoni statistika bbażata fuq in-numru totali ta’ pazjenti esposti għal tenofovir disoproxil fumarate fi studji kliniċi kkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u l-programm ta’ aċċess imkabbar (n=7,319).

Anormalitajiet tal-laboratorju

Lipidi

Wara 96 ġimgħa fl-istudji ta’ Fażi III miġbura C209 u C215 ta’ pazjenti li qatt ma rċivew kura fil- passat, fil-parti tal-istudju dwar rilpivirine, il-medja tal-bidla mil-linja bażi fil-kolesterol totali (fl-istat sajjem) kienet ta’ 5 mg/dL, fil-kolesterol HDL (fl-istat sajjem) 4 mg/dL, fil-kolesterol LDL (fl-istat sajjem) 1 mg/dL, u fit-triglycerides (fl-istat sajjem) -7 mg/dL. Wara 48 ġimgħa fl-istudju GS-US-264-0106 ta’ Fażi III ta’ pazjenti soppressi viroloġikament li qalbu għal Eviplera minn kors li fih inibitur tal-protease imsaħħaħ b’ritonavir, il-medja tal-bidla mil-linja bażi fil-kolesterol totali (fl- istat sajjem) kienet ta’ -24 mg/dL, fil-kolesterol HDL (fl-istat sajjem) -2 mg/dL, fil-kolesterol LDL (fl-istat sajjem) -16 mg/dL, u fit-triglycerides (fl-istat sajjem) -64 mg/dL.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Indeboliment renali

Billi Eviplera jista’ jikkawża ħsara renali, il-monitoraġġ tal-funzjoni renali hu rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8 Sommarju tal-profil tas-sigurtà). Tubulopatija renali prossimali ġeneralment fieqet jew marret għall-aħjar wara t-twaqqif ta’ tenofovir disoproxil fumarate. Madankollu, f’xi pazjenti, tnaqqis fit-tneħħija tal-krejatinina m’għaddietx kompletament minkejja t-twaqqif ta’ tenofovir disoproxil fumarate. Pazjenti f’riskju ta’ indeboliment renali (bħal pazjenti b’fatturi ta’ riskju renali fil-linja bażi, mard ta’ l-HIV li jkun fi stadju avvanzat, jew pazjenti li jkunu qed jirċievu prodotti mediċinali nefrotossiċi fl-istess ħin) ghandhom riskju akbar li jkollhom irkupru mhux komplet tal- funzjoni renali minkejja t- twaqqif ta’ tenofovir disoproxil fumarate (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjoni ma’ didanosine

L-għoti ta’ Eviplera flimkien ma’ didanosine mhuwiex rakkomandat għax jista’ jirriżulta f’żieda ta’ 40-60% fl-esponiment sistemiku għal didanosine li jista’ jżid ir-riskju għal reazzjonijiet avversi relatati ma’ didanosine (ara sezzjoni 4.5). B’mod rari, ġew irrappurtati pankreatite u aċidożi lattika li kultant kienu fatali.

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Sindromu tar-Riattivazzjoni Immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV b’defiċjenza immuni severa fiż-żmien tal-bidu ta’ CART, tista’ sseħħ reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi asintomatiċi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal- bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi

Kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrożi, partikularment f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju li huma magħrufa b’mod ġenerali, mard ta’ l-HIV li jkun fi stadju avvanzat jew esponiment fit-tul għal CART. Il-frekwenza ta’ dan il-mard mhijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet severi tal-ġilda

Reazzjonijiet severi tal-ġilda b’sintomi sistematiċi, ġew irrappurtati matul l-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq b’Eviplera, li jinkludu raxxijiet akkumpanjati minn deni, infafet, konġuntivite, anġjoedema, testijiet tal-funzjoni tal-fwied b’riżultati għoljin, u/jew eosinofilija (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx biżżejjed informazzjoni għal tfal ta’ taħt it-18-il sena. Eviplera mhuwiex rakkomandat f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Meta emtricitabine (wieħed mill-komponenti ta’ Eviplera) ingħata lil pazjenti pedjatriċi, ir- reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew osservati b’mod aktar frekwenti flimkien mar-reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-adulti: anemija kienet komuni (9.5%) u tibdil tal-kulur tal-ġilda (żieda fil-pigmentazzjoni) kien komuni ħafna (31.8%) f’pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.8, Sommarju tabulat tar-reazzjonijiet avversi).

Popolazzjoni(jiet) speċjali oħrajn

Anzjani

Eviplera ma ġiex studjat f’pazjenti li jkollhom iktar minn 65 sena. Pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom tnaqqis tal-funzjoni renali, għalhekk għandha tingħata attenzjoni partikulari meta pazjenti anzjani jkunu qed jingħataw it-trattament b’Eviplera (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment renali

Billi tenofovir disoproxil fumarate jista’ jikkawża tossiċità renali, monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali hu rakkomandat fi kwalunkwe pazjent b’indeboliment renali kkurat b’Eviplera (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2).

Pazjenti infettati kemm bl-HIV/HBV jew bl-HCV

Il-profil tar-reazzjoni avversa ta’ emtricitabine, rilpivirine hydrochloride u tenofovir disoproxil fumarate f’pazjenti infettati kemm bl-HIV/HBV jew bl-HIV/HCV kien jixbah lil dak osservat f’pazjenti infettati bl-HIV biss. Madankollu, bħalma jkun mistenni f’dan il-grupp ta’ pazjenti, żieda fl-AST u l-ALT seħħet iżjed ta’ spiss milli fil-popolazzjoni ġenerali infettatata bl-HIV.

Epatite li tmur għall-agħar wara t-twaqqif tat-trattament

F’pazjenti infettati bl-HIV li kienu infettati wkoll bl-HBV, seħħet evidenza klinika u tal-laboratorju ta’ epatite wara t-twaqqif tal-trattament (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Żieda fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversa assoċjati ma’ Eviplera u l-komponenti individwali tiegħu tista’ tiġi osservata fil-każ ta’ doża eċċessiva.

Jekk iseħħ każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal sinjali ta’ tossiċità (ara sezzjoni 4.8), u t-trattament ta’ appoġġ regolari għandu jingħata kif meħtieġ li jinkludi l-osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent u l-monitoraġġ tas-sinjali vitali u ECG (intervall tal-QT).

M’hemm l-ebda antidot speċifiku għal doża eċċessiva b’Eviplera. Sa 30% tad-doża ta’ emtricitabine u madwar 10% tad-doża ta’ tenofovir tista titneħħa permezz ta’ dijaliżi tad-demm. Mhux magħruf jekk emtricitabine jew tenofovir jistgħux jitneħħew permezz ta’ dijaliżi peritoneali. Billi rilpivirine jeħel ħafna mal-proteina, id-dijalisi mhux mistennija li tirriżulta fi tneħħija sinifikanti tas-sustanza attiva.

L-għoti ta’ faħam attivat jista’ jintuża wkoll biex jgħin fit-tneħħija ta’ rilpivirine hydrochloride mhux assorbit.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku; antivirali ghat-trattament ta’ infezzjonijiet tal-HIV, kombinazzjonijiet. Kodiċi ATC: J05AR08.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Emtricitabine huwa analogu tan-nukleosidi ta’ cytidine. Tenofovir disoproxil fumarate jinbdel in vivo għal tenofovir, li huwa analogu ta’ nucleoside monophosphate (nucleotide) analogu ta’ adenosine monophosphate. Kemm emtricitabine kif ukoll tenofovir għandhom attività li hi speċifika għall-virus ta’ l-immunodefiċjenza uman (HIV-1 u HIV-2) u l-virus ta’ l-epatite B.

Rilpivirine hu diarylpyrimidine NNRTI ta’ HIV-1. L-attività ta’ rilpivirine hi medjata minn inibizzjoni mhux kompetittiva ta’ HIV-1 reverse transcriptase (RT).

Emtricitabine u tenofovir jiġu fosforilati permezz ta’ enzimi ċellulari biex jifformaw emtricitabine triphosphate u tenofovir diphosphate, rispettivament. Studji in vitro wrew li kemm emtricitabine u tenofovir jistgħu jkunu fosforilati b’mod sħiħ meta kkombinati flimkien fiċ-ċelluli. Emtricitabine triphosphate u tenofovir diphosphate jinibixxu kompetittivament ir-RT ta’ l-HIV-1 li jirriżulta fit- terminazzjoni tal-katina tad-DNA.

Kemm emtricitabine triphosphate u tenofovir diphosphate huma inibituri dgħajfa tal-polimerases tad- DNA mammifera u ma kienx hemm evidenza ta’ tossiċità lill-mitokondrija in vitro jew in vivo. Rilpivirine ma jinibixxix il-polymerases ta’ DNA ċellulari bniedem α, β u polymerase ta’ DNA mitokondrijali γ.

Attività antivirali in vitro

Il-kombinazzjoni tripla ta’ emtricitabine, rilpivirine u tenofovir wera attività antivirali sinerġistika fil- koltura taċ-ċelluli.

L-attività antivirali ta’ emtricitabine kontra iżolati tal-laboratorju u kliniċi ta’ HIV-1 ġiet evalwata f’razza ta’ ċelluli limfoblastojde, ir-razza ta’ ċelluli MAGI-CCR5, u ċelluli mononukleari fid-demm periferali. Il-valuri tal-konċentrazzjoni effettiva ta’ 50% (EC50) għal emtricitabine kienu fil-medda ta’ 0.0013 sa 0.64 µM.

Emtricitabine wera attività antivirali fil-koltura taċ-ċelluli kontra sottotip ta’ HIV-1 A, B, Ċ, D, E, F, u G (il-valuri EC50 varjaw minn 0.007 sa 0.075 µM) u wera attività speċifika tar-razza kontra HIV-2 (il-valuri EC50 varjaw minn 0.007 sa 1.5 µM).

Fi studji dwar il-kombinazzjoni ta’ emtricitabine ma’ NRTIs (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir, u zidovudine), NNRTIs (delavirdine, efavirenz, nevirapine, u rilpivirine), u PIs (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, u saquinavir), ġew osservati effetti minn additivi sa sinerġistiċi.

Rilpivirine wera attività kontra razez tal-laboratorju ta’ wild-type HIV-1 fi f’razez ta’ ċelluli T infettati b’mod akut b’medjan ta’ valur EC50 għal HIV-1/IIIB ta’ 0.73 nM (0.27 ng/mL). Għalkemm rilpivirine wera attività limitata in vitro kontra HIV-2 b’valuri EC50 li jvarjaw minn 2,510 sa 10,830 nM (920 sa 3,970 ng/mL), il-kura ta’ infezzjoni b’HIV-2 b’rilpivirine hydrochloride mhijiex rakkomandata fl-assenza ta’ dejta klinika.

Rilpivirine wera wkoll attività antivirali kontra sensiela wiesgħa ta’ iżolati primarji ta’ HIV-1 grupp M (sottotip A, B, Ċ, D, F, G, H) b’valuri EC50 li jvarjaw minn 0.07 sa 1.01 nM (0.03 sa 0.37 ng/mL) u iżolati primarji ta’ grupp O b’valuri EC50 li jvarjaw minn 2.88 sa 8.45 nM (1.06 sa 3.10 ng/mL).

L-attività antivirali ta’ tenofovir kontra iżolati tal-laboratorju u kliniċi ta’ HIV-1 ġiet evalwata f’razza ta’ ċelluli limfoblastojdi, ċelluli monoċiti/makrofagi primarji u limfoċiti tad-demm periferali. Il-valuri EC50 għal tenofovir kienu fil-medda ta’ 0.04 sa 8.5 µM.

Tenofovir wera attività antivirali fil-koltura taċ-ċelluli kontra sottotip ta’ HIV-1 A, B, Ċ, D, E, F, G u O (il-valuri EC50 varjaw minn 0.5 sa 2.2 µM) u wera attività speċifika tar-razza kontra HIV-2 (il-valuri EC50 varjaw minn 1.6 sa 5.5 µM).

Fi studji dwar il-kombinazzjoni ta’ tenofovir ma’ NRTIs (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, u zidovudine), NNRTIs (delavirdine, efavirenz, nevirapine, u rilpivirine),

u Pis (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, u saquinavir), ġew osservati effetti minn additivi sa sinerġistiċi.

Reżistenza

Meta tiġi kkunsidrata d-dejta kollha disponibbli in vitro u d-dejta ġġenerata f’pazjenti mhux ikkurati, il-mutazzjonijiet assoċjati mar-reżistenza f’reverse transcriptase HIV-1, li ġejjin, meta jkunu preżenti fil-linja bażi, jistgħu jaffettwaw l-attività ta’ Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G,

E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L u l-kombinazzjoni ta’ L100I u K103N.

Impatt negattiv minn mutazzjonijiet NNRTI ħlief dawk elenkati hawn fuq (eż. mutazzjonijiet K103N jew L100I bħala mutazzjonijiet waħidhom) ma jistgħux jiġu esklużi, għax dan ma ġiex studjat in vivo f’numru suffiċjenti ta’ pazjenti.

Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħrajn, l-ittestjar għar-reżistenza u/jew id-dejta tar- reżistenza storika għandhom jiggwidaw l-użu ta’ Eviplera (ara sezzjoni 4.4).

Fil-koltura taċ-ċelluli

Ir-reżistenza għal emtricitabine jew tenofovir intweriet in vitro u f’xi pazjenti infettati bl-HIV-1 minħabba l-iżvilupp tas-sostituzzjoni M184V jew M184I f’RT b’emtricitabine jew is-sostituzzjoni K65R f’RT b’tenofovir. Flimkien ma’ dan, sostituzzjoni K70E f’reverse transcriptase HIV-1 intgħażlet minn tenofovir u tirriżulta f’tnaqqis ta’ livell baxx fis-suxxettibilità għal abacavir, emtricitabine, tenofovir u lamivudine. Ma kienu identifikati l-ebda passaġġi ta’ reżistenza oħra għal emtricitabine jew tenofovir. Il-viri reżistenti għal emtricitabine bil-mutazzjoni M184V/I kienu cross- resistant għal lamivudine, iżda żammew is-sensittività għal didanosine, stavudine, tenofovir, zalcitabine u zidovudine. Il-mutazzjoni K65R tista’ ukoll tintgħażel minn abacavir jew didanosine u tikkawża tnaqqis fis-suxxettibilità għal dawn il-mediċini flimkien għal lamivudine, emtricitabine u tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarate għandu jkun evitat f’pazjenti bl-HIV-1 bil-mutazzjoni K65R. Il-mutants K65R, M184V, u K65R+M184V ta’ HIV-1 jibqgħu suxxettibbli b’mod sħiħ għal rilpivirine.

Razez reżistenti għal rilpivirine intgħażlu fil-koltura taċ-ċelluli li tibda minn wild-type HIV-1 ta’ oriġini u sottotipi differenti kif ukoll HIV-1 reżistenti għal NNRTI. L-iktar mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza osservati b’mod komuni li rriżultaw kienu jinkludu L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C u M230I.

F’pazjenti infettati bl-HIV li qatt ma rċivew kura fil-passat

Għall-analiżijiet tar-reżistenza, intużat definizzjoni iktar wiesgħa ta’ insuffiċjenza viroloġika milli fl- analiżi tal-effikaċja primarja. Fl-analiżi kumulattiva miġbura tar-reżistenza f’ġimgħa 96 għal pazjenti li kienu qed jirċievu rilpivirine flimkien ma’ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, ġie osservat riskju akbar ta’ insuffiċjenza viroloġika għal pazjenti fil-parti tal-istudju dwar rilpivirine matul l- ewwel 48 ġimgħa ta’ dawn l-istudji (11.5% fil-parti tal-istudju dwar rilpivirine u 4.2% fil-parti tal- istudju dwar efavirenz) filwaqt li kienu osservati rati baxxi ta’ insuffiċjenza viroloġika, li kienu simili bejn il-partijiet tal-istudju, mill-analiżi ta’ ġimgħa 48 sa ġimgħa 96 (15-il pazjent jew 2.7% fil-parti tal-istudju dwar rilpivirine u 14-il pazjent jew 2.6% fil-parti tal-istudju dwar efavirenz). Minn dawn l- insuffiċjenzi viroloġiċi, 5/15 (rilpivirine) u 5/14 (efavirenz) kienu f’pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi ta’ ≤ 100,000 kopja/mL.

F’analiżi tar-reżistenza miġbura f’ġimgħa 96 għal pazjenti li kienu qed jirċievuemtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine hydrochloride fl-istudji kliniċi ta’ Fażi III C209 u C215, kien hemm 78 pazjent b’insuffiċjenza viroloġika b’informazzjoni dwar ir-reżistenza ġenotipika disponibbli għal 71 minn dawk il-pazjenti. F’din l-analiżi, il-mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal NNRTIs li żviluppaw bl-iktar mod komuni f’dawn pazjenti kienu: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y u F227C. L-iktar mutazzjonijiet komuni kienu l-istess fl-analiżijiet ta’ ġimgħa 48 u ġimgħa 96. Fl-istudji, il-preżenza tal-mutazzjonijiet V90I u V189I fil-linja bażi ma affettwatx ir- rispons. 52% tal-pazjenti b’insuffiċjenza viroloġika fil-parti tal-istudju dwar rilpivirine żviluppaw mutazzjonijiet NNRTIs u NRTIs fl-istess ħin. Is-sostituzzjoni E138K ħarġet bl-iktar mod frekwenti matul il-kura b’rilpivirine, b’mod komuni flimkien mas-sostituzzjoni M184I. Il-mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal NRTIs li żviluppaw fi 3 jew iktar pazjenti kienu: K65R, K70E, M184V/I u K219E matul il-perjodu ta’ kura.

Sa ġimgħa 96, inqas pazjenti fil-parti tal-istudju dwar rilpivirine b’ammont virali fil-linja bażi ta’ ≤ 100,000 kopja/mL kellhom sostituzzjonijiet ġodda assoċjati mar-reżistenza u/jew reżistenza

fenotipika għal rilpivirine (7/288) minn pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi ta’ > 100,000 kopja/mL (30/262). Fost dawk il-pazjenti li żviluppaw reżistenza għal rilpivirine, 4/7 pazjenti b’ammont virali

fil-linja bażi ta’ ≤ 100,000 kopja/mL u 28/30 pazjent b’ammont virali fil-linja bażi ta’ > 100,000 kopja/mL kellhom cross-resistance għal NNRTIs oħrajn.

F’pazjenti viroloġikament soppressi infettati bl-HIV-1

Studju GS-US-264-0106: Mill-469 pazjent li rċivew kura b’Eviplera [317-il pazjent li qalbu għal Eviplera fil-linja bażi (parti tal-istudju ta’ Eviplera) u 152 pazjent li qalbu fil-ġimgħa 24 (parti tal- istudju tal-Qlib Ittardjat)], b’kollox ġew analizzati 7 pazjenti għall-iżvilupp ta’ reżistenza u kollha kellhom dejta ġenotipika u fenotipika disponibbli. Sal-ġimgħa 24, żewġ pazjenti li qalbu għal Eviplera fil-linja bażi (2 minn 317-il pazjent, 0.6%) u pazjent wieħed li żammew il-kors tagħhom abbażi ta’ inibitur tal-protease imsaħħaħ b’ritonavir [parti tal-istudju li Baqgħu fuq il-Kors fil-Linja Bażi (SBR)] (pazjent 1 minn 159, 0.6%) żviluppaw reżistenza ġenotipika u/jew fenotipika għall-mediċini tal- istudju. Wara l-ġimgħa 24, l-HIV-1 minn 2 pazjenti addizzjonali fil-parti tal-istudju ta’ Eviplera żviluppaw reżistenza sal-ġimgħa 48 (total ta’ 4 minn 469 pazjent, 0.9%). It-3 pazjenti li kien għad fadal li rċivew kura b’Eviplera ma kellhomx reżistenza emerġenti.

L-aktar mutazzjonijiet komuni ta’ reżistenza emerġenti f’pazjenti li rċivew kura b’Eviplera kienu M184V/I u E138K f’reverse transcriptase. Il-pazjenti kollha baqgħu suxxettibbli għal tenofovir. Mill- 24 pazjent li rċivew kura b’Eviplera li kellhom is-sostituzzjoni K103N assoċjata ma’ NNRTI pre- eżistenti fil-linja bażi fl-HIV-1 tagħhom, 17 minn 18-il pazjent fil-parti tal-istudju ta’ Eviplera u

5 minn 6 pazjenti fil-parti tal-istudju ta’ SBR żammew soppressjoni viroloġika wara li qalbu għal Eviplera sat-48 ġimgħa u l-24 ġimgħa ta’ kura, rispettivament. Pazjent wieħed b’K103N pre-eżistenti fil-linja bażi kellu insuffiċjenza viroloġika b’reżistenza emerġenti addizzjonali sal-ġimgħa 48.

Studju GS-US-264-0111: Sal-ġimgħa 48, ma żviluppat l-ebda reżistenza emerġenti fiż-2 pazjenti b’insuffiċjenza viroloġika fost il-pazjenti li qalbu għal Eviplera minn efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil (0 minn 49 pazjent).

Cross-resistance

Ma ntweriet l-ebda cross-resistance sinifikanti bejn varjanti ta’ HIV-1 reżistenti għal rilpivirine u emtricitabine jew tenofovir, jew bejn varjanti reżistenti għal emtricitabine jew tenofovir u rilpivirine.

Fil-koltura taċ-ċelluli Emtricitabine

Il-viruses reżistenti għal emtricitabine mal-sostituzzjoni M184V/I kienu cross-resistant għal lamivudine, iżda żammew is-sensittività għal didanosine, stavudine, tenofovir, u zidovudine.

Viruses li jkun fihom sostituzzjonijiet li jikkawżaw tnaqqis fis-suxxettibilità għal stavudine u zidovudine (mutazzjonijiet assoċjati ma’ analogi ta’ thymidine, TAMs) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), jew li jikkawżaw tnaqqis fis-suxxettibilità għal didanosine (L74V) baqgħu sensittivi għal emtricitabine. HIV-1 li jkun fih is-sostituzzjoni K103N jew sostituzzjonijiet oħrajn assoċjati ma’ reżistenza għal rilpivirine u NNRTIs oħrajn, kien suxxettibbli għal emtricitabine.

Rilpivirine hydrochloride

F’sensiela ta’ 67 razza ta’ HIV-1 rikombinanti fil-laboratorju b’mutazzjoni waħda assoċjata ma’ reżistenza f’pożizzjonijiet RT assoċjati ma’ reżistenza għal NNRTI, li kienu jinkludu l-iktar K103N u Y181C li jinsabu b’mod komuni, rilpivirine wera attività antivirali kontra 64 (96%) minn dawn ir- razez. Dawn il-mutazzjonijiet waħidhom assoċjati ma’ reżistenza assoċjati ma’ telf ta’ suxxettibilità għal rilpivirine kienu: K101P u Y181V/I. Is-sostituzzjoni K103N waħidha ma rriżultatx f’suxxettibilità mnaqqsa għal rilpivirine, iżda l-kombinazzjoni ta’ K103N u L100I irriżultat f’suxxettibilità seba’ darbiet aktar imnaqqsa għal rilpivirine. Fi studju ieħor, is-sostituzzjoni Y188L irriżultat fi tnaqqis tas-suxxettibilità għal rilpivirine ta’ 9 darbiet għal iżolati kliniċi u 6 darbiet għal mutants diretti għas-sit.

Tenofovir disoproxil fumarate

Is-sostituzzjoni K65R u wkoll K70E tirriżulta fi tnaqqis tas-suxxettibilità għal abacavir, didanosine, lamivudine, emtricitabine u tenofovir, iżda żżomm is-sensittività għal zidovudine.

Pazjenti li l-marda tal-HIV tagħhom kellha 3 TAMs jew aktar li kienu jinkludu s-sostituzzjoni M41L jew L210W reverse transcriptase wrew tnaqqis fir-rispons għal tenofovir disoproxil fumarate.

Rispons viroloġiku għal tenofovir disoproxil fumarate ma tnaqqasx f’pazjenti bl-HIV-1 li kien jesprimi s-sostituzzjoni M184V assoċjata mar-reżistenza għal abacavir/emtricitabine/lamivudine.

HIV-1 li kien fih il-mutazzjoni K103N jew Y181C, jew sostituzzjonijiet assoċjati ma’ rilpivirine b’reżistenza għal NNRTIs, kien suxxettibbli għal tenofovir.

F’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat

Riżultati tar-reżistenza, li jinkludu reżistenza inkroċjata għal NNRTIs oħrajn, f’pazjenti li rċivew rilpivirine hydrochloride flimkien ma’ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate fi studji ta’ Fażi III (dejta miġbura minn C209 u C215) u li kellhom insuffiċjenza viroloġika, qed jintwerew hawn taħt f’Tabella 3.

Tabella 3: Riżultati ta’ reżistenza fenotipika u cross-resistance minn studji C209 u C215 (dejta miġbura) għal pazjenti li rċivew rilpivirine hydrochloride flimkien ma’ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate f’ġimgħa 96 (ibbażat fuq analiżi tar-reżistenza)

 

F’pazjenti b’dejta

F’pazjenti b’ammont

F’pazjenti b’ammont

 

fenotipika (n = 66)

virali fil-linja bażi ta’

virali fil-linja bażi

 

 

≤ 100,000 kopja/mL

ta’ > 100,000 kopja/mL

 

 

(n = 22)

(n = 44)

Reżistenza għal rilpivirine1

31/66

4/22

27/44

Cross-resistance2 għal

 

 

 

etravirine

28/31

25/27

efavirenz

27/31

24/27

nevirapine

13/31

12/27

Reżistenza għal

40/66

9/22

31/44

emtricitabine/lamivudine

 

 

 

(M184I/V)

 

 

 

Reżistenza għal tenofovir

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Reżistenza fenotipika għal (bidla ta’ > 3.7 meta mqabbel mal-kontroll).

2Reżistenza fenotipika (Antivirogram).

F’pazjenti viroloġikament soppressi infettati bl-HIV-1

Fi studju GS-US-264-0106, 4 mill-469 pazjent li qalbu minn kors ibbażat fuq inibitur tal-protease imsaħħaħ b’ritonavir għal Eviplera kellhom HIV-1 b’suxxettibilità mnaqqsa għal mill-inqas komponent wieħed ta’ Eviplera sa ġimgħa 48. Dehret reżistenza de novo għal emtricitabine/ lamivudine f’4 każijiet, kif ukoll għal rilpivirine f’2 każijiet, bi cross-resistance konsegwenti għal efavirenz (2/2), nevirapine (2/2) u etravirine (1/2).

Effetti fuq l-elettrokardjogramm

L-effett ta’ rilpivirine hydrochloride fid-doża rakkomandata ta’ 25 mg darba kuljum fuq l-intervall tal-QTcF ġie evalwata fi studju crossover, randomised, ikkontrollat bi plaċebo u b’mod attiv (moxifloxacin 400 mg darba kuljum) f’60 b’individwu adulta b’saħħithom, bi 13-il kejl fuq perjodu ta’ 24 sigħat fl-istat fiss. Rilpivirine hydrochloride fid-doża rakkomandata ta’ 25 mg darba kuljum, mhuwiex assoċjat ma’ effett klinikament rilevanti fuq il-QTc.

Meta dożi supraterapewtiċi ta’ 75 mg darba kuljum u 300 mg darba kuljum ta’ rilpivirine hydrochloride ġew studjati f’individwi adulti b’saħħithom, il-medja tad-differenzi massimi time-matched (95% upper confidence bound) fl-intervall tal-QTcF mill-plaċebo wara l-korrezzjoni tal-linja bażi kienu ta’ 10.7 (15.3) u 23.3 (28.4) ms, rispettivament. L-għoti fl-istat fiss ta’ rilpivirine hydrochloride 75 mg darba kuljum u 300 mg darba kuljum, irriżulta f’medja tas-Cmax ta’ madwar 2.6 drabi iżjed u 6.7 drabi iżjed, rispettivament, ogħla mill-medja tas-Cmax fl-istat fiss osservat bid- doża rakkomandata ta’ 25 mg ta’ rilpivirine hydrochloride darba kuljum.

Esperjenza klinika

Pazjenti infettati bl-HIV-1 li qatt ma rċivew kura fil-passat

L-effikaċja ta’ Eviplera hi bbażata fuq l-analiżijiet ta’ dejta ta’ 96 ġimgħa minn żewġ studji kkontrollati, randomised, double-blind, C209 u C215. Pazjenti infettati bl-HIV-1 li qatt ma rċivew kura b’antiretrovirali fil-passat, kienu rreġistrati (n = 1,368); dawn kellhom HIV-1 RNA fil-plażma ta’ ≥ 5,000 kopja/mL u ġew kienu skrinjati għal suxxettibilità għal N(t)RTI u għall-assenza ta’ mutazzjonijiet assoċjati mar-reżistenza għal NNRTI speċifiċi. L-istudji huma identiċi fid-disinn tagħhom bl-eċċezzjoni tal-kors fl-isfond (background regimen). Il-pazjenti ġew randomised fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew rilpivirine hydrochloride 25 mg (n = 686) darba kuljum jew efavirenz 600 mg (n = 682) darba kuljum flimkien ma’ mal-kors fl-isfond. Fi studju C209 (n = 690), il-kors fl-isfond kien emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate. Fi studju C215 (n = 678), il-kors fl- isfond kien jikkonsisti minn 2 N(t)RTIs magħżula mill-investigatur: emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (60%, n = 406) jew lamivudine/zidovudine (30%, n = 204) jew abacavir flimkien ma’ lamivudine (10%, n = 68).

F’analiżi miġbura għal C209 u C215 ta’ pazjenti li rċivew kors fl-isfond ta’ emtricitabine/

tenofovir disoproxil fumarate, il-karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi kienu bbilanċjati bejn il-parti tal-istudju dwar rilpivirine u efavirenz. Tabella 4: turi karatteristiċi demografiċi u karatteristiċi tal- marda fil-linja bażi magħżula. Il-medjan tal-HIV-1 RNA fil-plażma kienet ta’ 5.0 u 5.0 log10 kopji/mL u l-medjan tal-għadd ta’ CD4 kien ta’ 247 x 106 ċelluli/L u 261 x 106 ċelluli/L għal pazjenti li ġew randomised fil-parti tal-istudju dwar rilpivirine u efavirenz, rispettivament.

Tabella 4: Il-karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi tal-pazjenti adulti infettati bl-HIV-1 li qatt ma rċivew kura b’antiretrovirali fil-passat, fi Studji C209 u C215 (dejta miġbura għal pazjenti li kienu qed jirċievu rilpivirine hydrochloride jew efavirenz flimkien ma’ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate) f’ġimgħa 96

 

 

Rilpivirine +

Efavirenz +

 

 

Emtricitabine/Tenofovir

Emtricitabine/Tenofovir

 

 

disoproxil fumarate

disoproxil fumarate

 

 

n = 550

n = 546

Karatteristiċi Demografiċi

 

 

Medjan ta’ età (medda), snin

 

36.0

36.0

 

 

(18-78)

(19-69)

Sess

 

 

 

Raġel

 

78%

79%

Mara

 

22%

21%

Etniċità

 

 

 

Bojod

 

64%

61%

Suwed/Afrikani Amerikani

 

25%

23%

Asjatiċi

 

10%

13%

Oħrajn

 

1%

1%

Mhux permess li jiġu

 

1%

1%

mistoqsija skont ir-regolamenti

 

 

 

lokali

 

 

 

Karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi

 

 

Medjan ta’ plażma fil-linja bażi

 

5.0

5.0

HIV-1 RNA (medda),

 

(2-7)

(3-7)

log10 kopji/mL

 

 

 

Medjan fil-linja bażi CD4+ għadd

 

ta’ ċelluli (medda), x 106 ċelluli/L

 

(1-888)

(1-857)

Perċentwali ta’ pazjenti infettati

 

7.7%

8.1%

wkoll bil-virus tal-epatite B/Ċ

 

 

 

Analiżi ta’ sottogrupp tar-rispons viroloġiku (< 50 HIV-1 RNA kopji/mL) kemm wara 48 ġimgħa kif ukoll wara 96 ġimgħa, u insuffiċjenza viroloġika skont l-ammont virali fil-linja bażi (dejta miġbura miż-żewġ studji kliniċi ta' Fażi III, C209 u C215, għal pazjenti li rċevew il-kors fl-isfond ta'

emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate) qed tiġi ppreżentata f’Tabella 5. Ir-rata ta’ rispons (ammont virali kkonfermat li ma jistax jiġi osservat ta’ < 50 HIV-1 RNA kopji/mL) f’ġimgħa 96 kienet komparabbli bejn il-parti tal-istudju dwar rilpivirine u l-parti tal-istudju dwar efavirenz. L-inċidenza ta’ insuffiċjenza viroloġika kienet ogħla fil-parti tal-istudju dwar rilpivirine milli fil-parti tal-istudju dwar efavirenz f’ġimgħa 96; madankollu, il-biċċa l-kbira tal-insuffiċjenzi viroloġiċi seħħew fi żmien l-ewwel 48 ġimgħa ta’ kura. It-twaqqif tal-kura minħabba avvenimenti avversi kien ogħla fil- parti tal-istudju dwar efavirenz f’ġimgħa 96 minn fil-parti tal-istudju dwar rilpivirine.

Tabella 5: Riżultati viroloġiċi ta’ kura ta’ parteċipanti li ġew randomised ta’ studji C209 u C215 (dejta miġbura għal pazjenti li kienu qed jirċievu rilpivirine hydrochloride jew efavirenz flimkien ma’ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate) f’gimgħa 48 (primarja) u ġimgħa 96

 

Rilpivirine +

Efavirenz +

Rilpivirine +

Efavirenz +

 

Emtricitabine/

Emtricitabine/

Emtricitabine/

Emtricitabine/

 

Tenofovir disoproxil

Tenofovir disoproxil

Tenofovir

Tenofovir

 

fumarate

fumarate

disoproxil fumarate

disoproxil fumarate

 

n = 550

n = 546

n = 550

n = 546

 

Ġimgħa 48

Ġimgħa 96

Rispons Globali

83.5% (459/550)

82.4% (450/546)

76.9% (423/550)

77.3% (422/546)

(HIV-1 RNA

(80.4, 86.6)

(79.2, 85.6)

 

 

< 50 kopji/mL

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Skont l-ammont virali fil-linja bażi (kopji/mL)

≤ 100,000

89.6% (258/288)

84.8% (217/256)

83.7% (241/288)

80.8% (206/255)

 

(86.1, 93.1)

(80.4, 89.2)

 

 

> 100,000

76.7% (201/262)

80.3% (233/290)

69.5% (182/262)

74.2% (216/291)

 

(71.6, 81.8)

(75.8, 84.9)

 

 

Skont l-għadd ta’ CD4 fil-linja bażi (x 106 ċelluli/L)

< 50

51.7% (15/29)

79.3% (23/29)

48.3%

72.4%

 

(33.5, 69.9)

(64.6, 94.1)

(28.9, 67.6)

(55.1, 89.7)

50-200

80.9%

(123/152)

80.7%

(109/135)

71.1%

72.6%

 

(74.7, 87.2)

(74.1, 87.4)

(63.8, 78.3)

(65.0, 80.2)

200-350

86.3%

(215/249)

82.3%

(205/249)

80.7%

78.7%

 

(82.1, 90.6)

(77.6, 87.1)

(75.8, 85.7)

(73.6, 83.8)

≥ 350

89.1%

(106/119)

85.0%

(113/133)

84.0%

80.5%

 

(83.5, 94.7)

(78.9, 91.0)

(77.4, 90.7)

(73.6, 87.3)

Xejn rispons

 

 

 

 

 

 

Insuffiċjenza

9.5%

(52/550)

4.2%

(23/546)

11.5% (63/550)c

5.1% (28/546)d

viroloġika

 

 

 

 

 

 

(il-pazjenti kollha)

 

 

 

 

 

 

Skont l-ammont virali fil-linja bażi (kopji/mL)

 

 

 

≤ 100,000

4.2% (12/288)

2.3% (6/256)

5.9% (17/288)

2.4% (6/255)

> 100,000

15.3% (40/262)

5.9%

(17/290)

17.6% (46/262)

7.6% (22/291)

Mewt

 

0.2% (1/546)

0.7% (4/546)

Imwaqqfa

2.2%

(12/550)

7.1%

(39/546)

3.6% (20/550)

8.1% (44/546)

minħabba

 

 

 

 

 

 

avveniment avvers

 

 

 

 

 

 

(AE)

 

 

 

 

 

 

Imwaqqfa

4.9%

(27/550)

6.0%

(33/546)

8% (44/550)

8.8% (48/546)

minħabba raġuni

 

 

 

 

 

 

mhux AEe

 

 

 

 

 

 

n = numru totali ta’ pazjenti f’kull grupp ta’ kura.

aITT TLOVR = Żmien ta’ intenzjoni li tikkura sa telf ta’ rispons viroloġiku (TLOVR, time to loss of virologic response).

bId-differenza fir-rata ta’ rispons rata hi ta’ 1% (95% intervall ta’ kunfidenza -3% sa 6%) bl-użu ta’ approssimazzjoni normali.

ċKien hemm 17-il insuffiċjenza viroloġika ġdida bejn l-analiżi primarja ta’ ġimgħa 48 u ġimgħa 96 (6 pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi ta’ ≤ 100,000 kopja/mL u 11-il pazjent b’ammont virali fil-linja bażi ta’ > 100,000 kopja/mL). Kien hemm ukoll klassifikazzjonijiet mill-ġdid fl-analiżi primarja ta’ ġimgħa 48 bl-iktar komuni tkun il-klassifikazzjoni mill- ġdid minn insuffiċjenza viroloġika għal twaqqif minħabba raġunijiet mhux ta’ AE.

dKien hemm 10 insuffiċjenzi viroloġiċi ġodda bejn l-analiżi primarja ta’ ġimgħa 48 u ġimgħa 96 (3 pazjenti b’ammont

virali fil-linja bażi ta’ ≤ 100,000 kopja/mL u 7 pazjenti b’ammont virali fil-linja bażi ta’ > 100,000 kopja/mL). Kien hemm ukoll klassifikazzjonijiet mill-ġdid fl-analiżi primarja ta’ ġimgħa 48 bl-iktar komuni tkun il-klassifikazzjoni mill- ġdid minn insuffiċjenza viroloġika għal twaqqif minħabba raġunijiet mhux ta’ AE.

e eż. mitlufa fil-follow-up, non-konformità, kunsens irtirat.

Intwera li emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine hydrochloride li ma kienx inferjuri fil-ksib ta’ HIV-1 RNA < 50 kopji/mL meta mqabbel ma’ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate + efavirenz.

F’ġimgħa 96 it-tibdil medju fl-għadd ta’ ċelluli CD4 mil-linja bażi kien +226 x 106 ċelluli/L u +222 x 106 ċelluli/L għall-parti tal-istudju dwar rilpivirine u efavirenz, rispettivament, tal-pazjenti li rċevew il-kors fl-isfond ta’ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate.

Ma kienx hemm mudelli ġodda ta’ cross-resistance f’ġimgħa 96 meta mqabbel ma’ ġimgħa 48. Ir- riżultat tar-reżistenza għal pazjenti b’insuffiċjenza viroloġika u reżistenza fenotipika f’ġimgħa 96 qed jintwerew f’Tabella 6:

Tabella 6: Riżultati ta’ reżistenza fenotipika minn studji C209 u C215 (dejta miġbura għal pazjenti li jirċievu rilpivirine hydrochloride jew efavirenz flimkien ma’ emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate) f’ġimgħa 96 (ibbażat fuq analiżi tar-reżistenza)

 

Rilpivirine +

Efavirenz +

 

Emtricitabine/Tenofovir

Emtricitabine/Tenofovir

 

disoproxil fumarate

disoproxil fumarate

 

n = 550

n = 546

Reżistenza għal

7.3% (40/550)

0.9% (5/546)

emtricitabine/lamivudine

 

 

Reżistenza għal rilpivirine

5.6% (31/550)

Reżistenza għal efavirenz

5.1% (28/550)

2.2% (12/546)

Għal dawk il-pazjenti li ma rnexxewx bit-terapija b’Eviplera u li żviluppaw reżistenza għal Eviplera, ġeneralment ġiet osservata cross-resistance għal NNRTIs approvati oħrajn (etravirine, efavirenz, nevirapine).

Pazjenti viroloġikament soppressi infettati bl-HIV-1 Studju GS-US-264-0106

L-effikaċja u s-sigurtà tal-qlib minn inibitur tal-protease imsaħħaħ b’ritonavir f’kombinazzjoni ma’ żewġ NRTIs għal Eviplera STR ġew evalwati fi studju randomised, open-label f’adulti soppressi viroloġikament infettati bl-HIV-1. Il-pazjenti kellhom ikunu jew fuq l-ewwel jew fuq it-tieni kors antiretrovirali bl-ebda storja ta’ insuffiċjenza viroloġika, ma jkollhom l-ebda storja attwali jew passata ta’ reżistenza għal xi wieħed mit-tliet komponenti ta’ Eviplera, u kellhom ikunu soppressi b’mod stabbli (HIV-1 RNA < 50 kopja/mL) għal mill-inqas 6 xhur qabel l-iskrinjar. Il-pazjenti kienu randomised fi proporzjon ta’ 2:1 għal jew qlib għal Eviplera fil-linja bażi (parti tal-istudju ta’ Eviplera, n = 317), jew jibqgħu fuq il-kors antiretrovirali tagħhom fil-linja bażi għal 24 ġimgħa (parti tal-istudju ta’ SBR, n = 159) qabel ma qalbu għal Eviplera għal 24 ġimgħa addizzjonali (parti tal-istudju tal- Qalba Ttardjata, n = 152). Il-pazjenti kellhom età medja ta’ 42 sena (firxa 19-73), 88% kienu rġiel, 77% kienu Bojod, 17% kienu Suwed, u 17% kienu Ispaniċi/Latino. L-għadd medju taċ-ċelluli CD4 fil- linja bażi kien ta’ 584 x 106 ċelluli/L (firxa 42-1,484). Ir-randomizzazzjoni kienet stratifikata bl-użu ta’tenofovir disoproxil fumarate u/jew lopinavir/ritonavir fil-kors fil-linja bażi.

Ir-riżultati tal-kura sa 24 ġimgħa huma ppreżentati f’Tabella 7.

Tabella 7: Ir-riżultati ta’ kura randomised fl-istudju GS-US-264-0106 fil-ġimgħa 24a

 

Parti tal-istudju ta’

Parti tal-istudju ta’ Pazjenti

 

Eviplera n = 317

li Baqgħu fuq il-Kors fil-

 

 

Linja Bażi (SBR) n = 159

Suċċess viroloġiku wara 24 ġimgħa ta’ kurab

94% (297/317)

90% (143/159)

HIV-1 RNA < 50 kopja/mL

 

 

Insuffiċjenza viroloġikac

1% (3/317)

5% (8/159)

L-ebda dejta viroloġika fil-perjodu sal-

 

 

ġimgħa 24

 

 

Waqqfu l-mediċina tal-istudju minħabba

2% (6/317)

0%

AE jew mewtd

 

 

Waqqfu l-mediċina tal-istudju minħabba

3% (11/317)

3% (5/159)

raġunijiet oħra u l-aħħar

 

 

HIV-1 RNA < 50 kopja/mL disponibblie

 

 

Dejta nieqsa matul il-perjodu iżda fuq

0%

2% (3/159)

il-mediċina tal-istudju

 

 

Żieda medjana fis-CD4 mil-linja bażi

+10

+22

(x 106 ċelluli/L)

 

 

aIl-perjodu sal-ġimgħa 24 huwa bejn jum 127 u 210 (inklużi).

bAnaliżi snapshot.

cJinkludi pazjenti li kellhom HIV-1 RNA ≥ 50 kopja/mL fil-perjodu sal-ġimgħa 24, pazjenti li waqfu kmieni minħabba

nuqqas jew telf ta’ effikaċja, pazjenti li waqfu għal raġunijiet minbarra avveniment avvers jew mewt, u fiż-żmien tal- waqfien kellhom valur virali ta’ ≥ 50 kopja/mL.

dJinkludi pazjenti li waqfu minħabba avveniment avvers jew mewt fi kwalunkwe punt minn jum 1 sal-perjodu sal-

ġimgħa 24 li ma wassal għall-ebda dejta viroloġika dwar il-kura matul il-perjodu speċifikat.

eJinkludi pazjenti li waqfu minħabba raġunijiet minbarra avveniment avvers, mewt jew nuqqas jew telf ta’ effikaċja, eż., irtiraw il-kunsens, intilfu fil-follow-up, eċċ.

Il-qlib għal Eviplera ma kienx inferjuri fiż-żamma tal-HIV-1 RNA < 50 kopja/mL meta mqabbel ma’ pazjenti li baqgħu fuq inibitur tal-protease imsaħħaħ b’ritonavir f’kombinazzjoni ma’ żewġ NRTIs [Differenza fil-kura (95% CI): + 3.8% (-1.6% sa 9.1%)].

Fost il-pazjenti fil-parti tal-istudju ta’ SBR li żammew il-kors tagħhom fil-linja bażi għal 24 ġimgħa u mbagħad qalbu għal Eviplera, 92% (140/152) tal-pazjenti kellhom HIV-1 RNA < 50 kopja/mL wara 24 ġimgħa ta’ Eviplera, u dan kien konsistenti mar-riżultati tal-ġimgħa 24 għal pazjenti li qalbu għal

Eviplera fil-linja bażi.

Fil-ġimgħa 48, 89% (283/317) tal-pazjenti randomised biex jaqilbu għal Eviplera fil-linja bażi (Eviplera) kellhom HIV-1 RNA < 50 kopja/mL, 3% (8/317) u ġew ikkunsidrati bħala insuffiċjenzi viroloġiċi (HIV RNA ≥ 50 kopja/mL), u 8% (26/317) ma kellhomx dejta disponibbli fil-perjodu sal- ġimgħa 48. Mis-26 pazjent mingħajr dejta disponibbli fil-perjodu sal-ġimgħa 48, 7 pazjenti waqfu minħabba avveniment avvers jew mewt, 16-il pazjent waqfu għal raġunijiet oħra, u 3 pazjenti kellhom dejta nieqsa iżda baqgħu fuq il-mediċina tal-istudju. It-tibdil medjan fl-għadd taċ-ċelluli CD4 fil- ġimgħa 48 kien ta’ +17 x 106 ċelluli/L, fl-analiżi fuq il-kura.

Kien hemm 7/317-il pazjent (2%) fil-parti tal-istudju ta’ Eviplera u 6/152 pazjent (4%) fil-parti tal- istudju tal-Qlib Ittardjata li waqqfu l-mediċina tal-istudju b’mod permanenti minħabba avvenimenti avversi b’riżultat tal-kura (TEAE). L-ebda pazjent ma waqaf mill-istudju minħabba TEAE fil-parti tal-istudju dwar SBR.

Studju GS-US-264-0111

L-effikaċja, is-sigurtà, u l-farmakokinetika tal-qlib minn efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil STR għal Eviplera STR ġew evalwati fi studju open-label fuq adulti viroloġikament soppressi infettati bl-HIV-1. Il-pazjenti kellhom ikunu pazjenti li preċedentement kienu rċivew biss efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil bħala l-ewwel kors antiretrovirali għal mill-inqas tliet xhur, u xtaqu jaqilbu l-kors minħabba intolleranza għal efavirenz. Il-pazjenti kellhom ikunu soppressi b’mod stabbli għal mill-inqas 8 ġimgħat qabel ma daħlu fl-istudju, ma jkollhom l-ebda storja attwali jew passata ta’ reżistenza għal xi wieħed mit-tliet komponenti ta’ Eviplera, u jkollhom

HIV-1 RNA < 50 kopja/mL waqt l-iskrinjar. Il-pazjenti inqalbu minn efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil għal Eviplera mingħajr perjodu ta’ washout. Fost id-49 pazjent li rċivew mill-inqas doża waħda ta’ Eviplera, 100% tal-pazjenti baqgħu soppressi (HIV-1 RNA < 50 kopja/mL) fil-ġimgħa 12 u l-ġimgħa 24. Fil-ġimgħa 48, 94% (46/49) tal-pazjenti baqgħu soppressi, u 4% (2/49) ġew ikkunsidrati bħala insuffiċjenzi viroloġiċi (HIV-1 RNA ≥ 50 kopja/mL). Pazjent wieħed (2%) ma kellux dejta disponibbli fil-perjodu sal-ġimgħa 48; il-mediċina tal-istudju twaqqfet minħabba ksur fil-protokoll (jiġifieri raġuni minbarra AE jew mewt) u l-aħħar HIV-1 RNA disponibbli kien ta’ < 50 kopja/mL.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Eviplera f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ HIV-1 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijoekwivalenza ta’ pillola waħda miksija b’rita ta’ Eviplera flimkien ma’ kapsula iebsa ta’ 200 mg emtricitabine, pillola waħda miksija b’rita ta’ 25 mg ta’ rilpivirine (bħala hydrochloride) u pillola waħda miksija b’rita ta’ 245 mg tenofovir disoproxil (bħala fumarate) kienet stabbilita wara li ngħatat doża waħda lill-individwi f’saħħithom fl-istat mhux sajjem. Wara l-għoti mill-ħalq ta’ Eviplera mal- ikel, emtricitabine jiġi assorbit malajr u b’mod estensiv b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma li jseħħu fi żmien 2.5 sigħat wara d-doża. Il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ tenofovir jiġu osservati fil- plażma fi żmien sagħtejn u l-konċentrazzjonijiet massimi ta’ rilpivirine fil-plażma ġeneralment jintlaħqu fi żmien 4-5 sigħat. Wara l-għoti mill-ħalq ta’ tenofovir disoproxil fumarate lil pazjenti infettati bl-HIV, tenofovir disoproxil fumarate jiġi assorbit malajr u jinbidel għal tenofovir. Il- bijodisponibilità assoluta ta’ emtricitabine minn 200 mg ġiet stmata li hi 93%. Il-bijodisponibilità orali ta’ tenofovir minn pilloli ta’ tenofovir disoproxil fumarate f’pazjenti fl-istat sajjem kienet ta’ madwar 25%. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ rilpivirine mhijiex magħrufa. L-għoti ta’ Eviplera lil individwi adulti b’saħħithom jew ma’ ikla ħafifa (390 kcal) jew ikla standard (540 kcal) irriżultat f’żieda fl- espożizzjonijiet ta’ rilpivirine u tenofovir meta mqabbla mal-kundizzjonijiet tal-istat sajjem. Is-Cmax

u l-AUC ta’ rilpivirine żdiedu b’34% u 9% (ikla ħafifa) u 26% u 16% (ikla standard), rispettivament. Is-Cmax u l-AUC għal tenofovir żdiedu bi 12% u 28% (ikla ħafifa) u 32% u 38% (ikla standard), rispettivament. L- espożizzjonijiet ta’ emtricitabine ma kinux affettwati mill-ikel. Eviplera irid jingħata mal-ikel biex jiġi aċċertat l-aħjar assorbiment (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Wara l-għoti minn ġol-vina, il-volum ta’ distribuzzjoni tal-komponenti waħidhom ta’ emtricitabine u tenofovir kien ta’ madwar 1,400 mL/kg u 800 mL/kg, rispettivament. Wara l-għoti mill-ħalq tal- komponenti waħidhom ta’ emtricitabine u tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine u tenofovir jitqassmu jiġu distribwiti sew madwar il-ġisem. It-twaħħil in vitro ta’ emtricitabine ma’ proteini tal-plażma umana kienet ta’ < 4% u indipendenti mill-konċentrazzjoni fil-medda ta’ 0.02-200 μg/mL. Ir-rabta in vitro ta’ rilpivirine mal-proteini tal-plażma umana hu ta’ madwar 99.7%, primarjament mal-albumina. Ir-rabta in vitro ta’ tenofovir ma’ proteini tal-plażma jew proteini fis-serum kienet anqas minn 0.7% u 7.2%, rispettivament, ogħla mill-medda tal-konċentrazzjoni ta’ tenofovir 0.01 sa 25 μg/mL.

Bijotrasformazzjoni

Hemm metaboliżmu limitat ta’ emtricitabine. Il-biotrasformazzjoni ta’ emtricitabine tinkludi l- ossidazzjoni tat-thiol moiety biex tifforma 3’-sulphoxide diastereomers (madwar 9% tad-doża) u l-konjugazzjoni ma’ glucuronic acid biex tifforma 2’-O-glucuronide (madwar 4% tad-doża). Esperimenti in vitro jindikaw li rilpivirine hydrochloride primarjament jgħaddi minn metaboliżmu ossidattiv medjat mis-sistema ta’ ċitokrom P450 (CYP)3A. Studji in vitro wrew li la tenofovir disoproxil fumarate u lanqas tenofovir ma huma sottostrati għall-enzimi CYP450. La emtricitabine u

lanqas tenofovir ma inibixxew in vitro l-metaboliżmu tal-mediċina medjat minn xi wieħed mill- iżoformi umani maġġuri ta’ CYP450 involuti fil-bijotrasformazzjoni tal-mediċina. Emtricitabine, ukoll, ma impedixxix lill-enzima uridine-5’ diphosphoglucuronyl transferase, li hija responsabbli għall- glukoronidazzjoni.

Eliminazzjoni

Emtricitabine jiġi eliminat prinċipalment mill-kliewi bl-irkupru komplet tad-doża fl-awrina (madwar 86%) u fl-ippurgar (madwar 14%). Tlettax fil-mija tad-doża ta’ emtricitabine ġiet irkuprata fl-awrina bħala liet metaboli. It-tneħħija sistemika ta’ emtricitabine kienet medja ta’ 307 mL/min. Wara l-għoti mill-ħalq, il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ emtricitabine hija ta’ madwar ta’ 10 sigħat.

Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ rilpivirine hi ta’ madwar 45 siegħa. Wara l-għoti ta’ doża waħda orali ta’ 14C-rilpivirine, bħala medja 85% u 6.1% tar-radjuattività setgħet tinkiseb lura fl-ippurgar u fl-awrina, rispettivament. Fl-ippurgar, rilpivirine mhux mibdul kien, bħala medja,

25% tad-doża mogħtija. Ammonti żgħar ġafna biss ta’ rilpivirine mhux mibdul (< 1% tad-doża) ġew osservati fl-awrina.

Tenofovir jitneħħa mill-ġisem prinċipalment mill-kliewi kemm permezz tal-filtrazzjoni kif ukoll permezz ta’ sistema attiva ta’ trasport tubulari (trasportatur enajoniku organiku uman 1 [hOAT1]) b’madwar 70-80% tad-doża titneħħa mingħajr tibdil fl-awrina wara l-għoti minn ġol-vina. It-tneħħija apparenti ta’ tenofovir kellha medja ta’ madwar 307 mL/min. It-tneħħija mill-kliewi ġiet stmata li hi madwar 210 mL/min), li huwa iżjed mir-rata tal-filtrazzjoni glomerulari. Dan jindika li s-sekrezzjoni tubulari attiva hija parti importanti mill-eliminazzjoni ta’ tenofovir. Wara li jittieħed mill-ħalq il-half life ta’ l-eliminazzjoni ta’ tenofovir hi ta’ madwar 12 sa 18-il siegħa.

Anzjani

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti infettati bl-HIV uriet li l-farmakokinetika ta’ rilpivirine mhijiex differenti fuq il-medda ta’ età (18 sa 78 sena) li ġiet evalwata, b’2 pazjenti biss li kellhom 65 sena jew aktar.

Sess

Il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine u tenofovir huma simili f’pazjenti rġiel u nisa. L-ebda differenzi farmakokinetiċi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ rilpivirine ma ġew osservati bejn l-irġiel u n-nisa.

Etniċità

L-ebda differenzi farmakokinetiċi klinikament importanti minħabba l-etniċità ma ġew identifikati.

Popolazzjoni pedjatrika

B’mod ġenerali, il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine fit-trabi, tfal u adolexxenti (età ta’ bejn 4 xhur sa 18-il sena) huma simili għal dawk osservati fl-adulti. Il-farmakokinetika ta’ rilpivirine u tenofovir disoproxil fumarate fi tfal u l-adolexxenti qed tiġi investigata. Ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ għal pazjenti pedjatriċi minħabba dejta insuffiċjenti (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Informazzjoni limitata minn studji kliniċi tappoġġja d-dożaġġ ta’ Eviplera darba kuljum f’pazjenti b’indeboliment ħafif renali (tneħħija tal-krejatinina ta’ 50-80 mL/min). Madankollu, dejta dwar is- sigurtà fit-tul għall-komponenti ta’ emtricitabine u tenofovir disoproxil fumarate ta’ Eviplera ma ġietx evalwata f’pazjenti b’indeboliment ħafif renali. Għalhekk, f’pazjenti b’indeboliment ħafif renali Eviplera għandu jintuża biss jekk il-benefiċċji potenzjali tal-kura jiġu kkunsidrati li jiżbqu r-riskji potenzjali (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Eviplera mhuwiex rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment moderat jew sever renali (tneħħija tal- krejatinina ta’ < 50 mL/min). Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever renali jeħtieġu aġġustament fl-intervall tad-doża ta’ emtricitabine u tenofovir disoproxil fumarate li ma jistax jinkiseb bil-pillola kombinata (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Il-parametri farmakokinetiċi kienu deċiżi primarjament wara l-għoti ta’ dożi waħedhom ta’ 200 mg emtricitabine jew 245 mg tenofovir disoproxil lil pazjenti mhux infettati b’HIV b’livelli differenti ta’ indeboliment renali. Il-grad ta’ indeboliment renali kien definit skond il-linja bażi tat-tneħħija tal- krejatinina (CrCL) (funzjoni renali normali meta CrCL > 80 mL/min; indeboliment ħafif b’CrCL = 50-79 mL/min; indeboliment moderat b’CrCL = 30-49 mL/min u indeboliment sever b’CrCL = 10-29 mL/min).

L-esponiment medju tal-mediċina ta’ emtricitabine (%CV) żdied minn 12 (25%) µg•h/mL f’pazjenti b’funzjoni renali normali, għal 20 (6%) µg•h/mL, 25 (23%) µg•h/mL u 34 (6%) µg•h/mL, f’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat u sever rispettivament.

L-esponiment medju tal-mediċina ta’ tenofovir (%CV) żdiedet minn 2,185 (12%) ng•h/mL f’pazjenti b’funzjoni renali normali, għal 3,064 (30%) ng•h/mL, 6,009 (42%) ng•h/mL u 15,985 (45%) ng•h/mL f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderat u sever, rispettivament.

F'pazjenti b'mard renali tal-aħħar stadju (ESRD) li jeħtieġ emodijalisi, l-esponimenti tal-mediċina bejn id-dijalisi żdiedu b'mod sostanzjali fuq 72 siegħa għal 53 µg•h/mL (19%) ta’ emtricitabine, u fuq

48 siegħa għal 42,857 ng•h/mL (29%) ta’ tenofovir.

Sar studju kliniku żgħir biex jevalwa s-sigurtà, l-attività antivirali u l-farmakokinetika ta’ tenofovir disoproxil fumarate flimkien ma’ emtricitabine f’pazjenti infettati bl-HIV li kellhom indeboliment renali. Sotto-grupp ta’ pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina fil-linja bażi bejn 50 u 60 mL/min, li rċivew dożaġġ ta’ darba kuljum, kellhom esponiment ogħla ta’ 2-4 darbiet aktar għal tenofovir u l-funzjoni renali marret għall-agħar.

Il-farmakokinetiċi ta’ rilpivirine ma ġewx studjati f’pazjenti b’insuffiċjenza renali. It-tneħħija ta’ rilpivirine mill-kliewi hi negliġibbli. F’pazjenti b’indeboliment sever renali jew ESRD, il- konċentrazzjonijiet fil-plażma jistgħu jiżdiedu minħabba t-tibdil fl-assorbiment tal-mediċina, distribuzzjoni u/jew metaboliżmu li jkunu rriżultaw minn disfunzjoni renali. Billi rilpivirine jeħel ħafna mal-proteini tal-plażma, x’aktarx li mhuwiex ser jitneħħa b’mod sinifikanti permezz ta’ emodijalisi jew dijalisi peritoneali (ara sezzjoni 4.9).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Eviplera mhu ssuġġerit, iżda hu rakkomandat li jkun hemm kawtela f’pazjenti b’indeboliment moderat epatiku. Eviplera ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever epatiku (Punteġġ CPT Ċ). Għalhekk, Eviplera mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment sever epatiku (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Il-farmakokinetiċi ta’ emtricitabine ma ġewx studjati f’pazjenti bi gradi diversi ta’ insuffiċjenza epatika.

Rilpivirine hydrochloride jiġi metabolat u eliminat primarjament mill-fwied. Fi studju li qabbel 8 pazjenti b’indeboliment ħafif epatiku (Punteġġ CPT A) ma’ 8 kontrolli mqabbla u 8 pazjenti b’indeboliment moderat epatiku (Punteġġ CPT B) ma’ 8 kontrolli mqabbla, l-espożizzjoni ta’ doża multipla ta’ rilpivirine kienet 47% ogħla f’pazjenti b’indeboliment ħafif epatiku u 5% ogħla f’pazjenti b’indeboliment moderat epatiku. Rilpivirine ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment

sever epatiku (Punteġġ CPT Ċ) (ara sezzjoni 4.2). Madankollu, ma jistax jiġi eskluż li espożizzjoni farmakoloġikament attiva għal rilpivirine mhux imwaħħal, tiżdied b’mod sinifikanti f’indeboliment moderat.

Doża waħda ta’ 245 mg ta’ tenofovir disoproxil ngħatat lill-individwi li ma kienux infettati b’HIV li kellhom indeboliment epatiku fi stadji differenti skond il-klassifikazzjoni CPT. Il-farmakokinetiċi ta’ tenofovir ma nbidlux sostanzjalment f’individwi b’indeboliment epatiku, li jissuġġerixxi li l-ebda aġġustament fid-doża mhuwa meħtieġ f’dawn l-individwi. Il-medja (%CV) tal-valuri ta’ Cmax

ta’ tenofovir u l-valuri ta’ l-AUC0-∞ kienu ta’ 223 (34.8%) ng/mL u 2,050 (50.8%) ng•h/mL rispettivament, f’individwi normali, meta pparagunata ma’ 289 (46.0%) ng/mL u

2,310 (43.5%) ng•h/mL f’individwi b’indeboliment epatiku moderat, u 305 (24.8%) ng/mL u 2,740 (44.0%) ng•h/mL f’individwi b’indeboliment epatiku sever.

Koinfezzjoni bil-virus tal-epatite B u/jew epatite Ċ

B'mod ġenerali, il-farmakokinetiċi ta' emtricitabine f'pazjenti infettati bl-HBV kienu simili għal dawk f'individwi f'saħħithom u f'pazjenti infettati bl-HIV.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li koinfezzjoni bil-virus tal-epatite B u/jew Ċ ma kellha l-ebda effett klinikament rilevanti fuq l-espożizzjoni għal rilpivirine.

Qlib minn kors abbażi ta’ efavirenz

Id-dejta dwar l-effikaċja mill-istudju GS-US-264-0111 (ara sezzjoni 5.1) tindika li l-perjodu qasir ta’ esponiment aktar baxx għal rilpivirine m’għandux impatt fuq l-effikaċja antivirali ta’ Eviplera. Minħabba t-tnaqqis fil-livelli ta’ efavirenz fil-plażma, l-effett induttiv naqas u l-konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine bdew jinnormalizzaw. Matul il-perjodu ta’ żmien ta’ livelli ta’ efavirenz jonqsu fil-plażma u livelli ta’ rilpivirine jiżdiedu fil-plażma wara l-qlib, l-ebda wieħed mill-pazjenti ma kellu livelli ta’ efavirenz jew rilpivirine taħt il-livelli IC90 rispettivi tagħhom fl-istess ħin. L-ebda aġġustament tad- doża mhu meħtieġ wara l-qlib minn kors li fih efavirenz.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku dwar emtricitabine, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer u effett tossiku fuq is- sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Tagħrif mhux kliniku fuq rilpivirine hydrochloride, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, dispożizzjoni tal-mediċina, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, u effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Tossiċità epatiku assoċjata mal-induzzjoni tal-enzima epatiku ġiet osservata f’annimali gerriema. Fil-klieb, kienu osservati effetti qishom kolestasi.

Studji dwar il-karċinoġeneċità b’rilpivirine fil-ġrieden u l-firien żvelaw potenzjal tumoriġeniku speċifiku għal dawn l-ispeċi, iżda huma meqjusa bħala li m’għandhom l-ebda rilevanza għal bnedmin.

Studji fl-annimali wrew mogħdija limitata ta’ rilpivirine mill-plaċenta. Mhux magħruf jekk it- trasferiment ta’ rilpivirine mill-plaċenta jseħħx f’nisa tqal. Ma kien hemm l-ebda teratoġeniċità b’rilpivirine fil-firien u fil-fniek.

Tagħrif mhux kliniku fuq tenofovir disoproxil fumarate, ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, u effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Ir-riżultati ta’ studji dwar effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien, klieb u xadini f’livelli ta’ esponiment li kienu akbar minn jew daqs dawk kliniċi u jista’ jkollhom rilevanza għall-użu kliniku kienu jinkludu tubdil fil-kliewi u fl-għadam u tnaqqis fil- konċentrazzjoni ta’ phosphate fis-serum. It-tossiċità fl-għadam kienet dijanjostikata bħala osteomalaċja (fix-xadini) u tnaqqis fil-BMD (fil-firien u l-klieb).

Studji dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni u studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti li damu xahar jew inqas dwar emtricitabine u tenofovir disproxil fumarate, ma sabu l-ebda taħrix ta’ effetti tossikoloġiċi, meta mqabbla ma’ studji bil-komponenti separati.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Croscarmellose sodium

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Microcrystalline cellulose

Polysorbate 20

Povidone

Pregelatinised maize starch

Kisja b’rita

Hypromellose

Indigo carmine aluminium lake

Lactose monohydrate

Polyethylene glycol

Red iron oxide

Sunset yellow aluminium lake (E110)

Titanium dioxide

Triacetin

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun ta’ densità għolja tal-polyethylene (HDPE) b’għatu li ma jinfetħax mit-tfal tal-polypropylene li fih 30 pillola miksija b’rita u ġel dessikant tas-silika.

Id-daqsijiet tal-pakketti li ġejjin huma disponibbli: kartun ta’ barra li fihom 1 flixkun ta’ 30 pillola miksija b’rita u kartun ta’ barra li fihom 90 (3 fliexken ta’ 30) pillola miksija b’rita. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Novembru 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 22 ta’ Lulju 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati