Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evoltra (clofarabine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01BB06

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaEvoltra
Kodiċi ATCL01BB06
Sustanzaclofarabine
ManifatturGenzyme Europe B.V.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Evoltra 1 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ konċentrat fih 1 mg ta’ clofarabine.

Kull kunjett ta’ 20 ml fih 20 mg ta’ clofarabine.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kunjett ta’ 20 ml fih 180 mg ta’ sodium chloride.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Soluzzjoni ċara prattikament bla kulur b’pH ta’ minn 4.5 sa 7.5 u ożmolarità ta’ minn 270 sa 310 mOsm/l

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

It-trattament ta’ lewkimja akuta limfoblastika (ALL) f'pazjenti pedjatriċi li rkadew jew huma refrattarji wara li ngħataw qabel ta' l-anqas żewġ reġimeni u fejn ma hemm l-ebda għażla għal trattament ieħor li kien antiċipat li jwassal għal rispons dewwiem. Is-sigurtà u l-effikaċja kienu assessjati fi studji ta’ pazjenti ta’ ≤ 21 sena fid-dijanjosi inizjali (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija trid tibda u tkun issorveljata minn tabib li għandu esperjenza fil-immaniġġjar ta' pazjenti li għandhom lewkimji akuti.

Pożoloġija

Popolazzjoni adulta (inkluż l-anzjani)

Bħalissa m'hemmx tagħrif suffiċjenti biex tistabbilixxi s-sigurtà u l-effikaċja ta’ clofarabine f’pazjenti adulti (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Tfal u adolexxenti (≥ sena)

Id-doża rrakkomandata meta jintuża bħala monterapija hi ta’ 52 mg/m2 ta’ l-erja tas-superfiċje tal- ġisem mogħtija b’infużjoni għal ġol-vini fuq perijodu ta’ 2 sigħat kuljum matul 5 ġranet konsekuttivi. L-erja tas-superfiċje tal-ġisem tal-ġisem trid ikun ikkalkulata permezz ta’ l-użu tat-tul u piż attwali tal- pazjent qabel il-bidu ta’ kull ċiklu. Iċ-ċikli tat-trattament għandhom ikunu ripetuti minn kull 2 sa

6 ġimgħat (mill-ġurnata tal-bidu taċ-ċiklu ta' qabel) wara l-irkupru ta' l-ematopojesi normali (i.e. ANC ≥ 0.75 × 109/1) u għandna mmorru lura għall-funzjoni organika tal-linja bażi. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis ta’ 25% fid-doża f’pazjenti li qegħdin jesperjenzaw tossiċitajiet sinifikanti (ara hawn taħt). Bħalissa l-esperjenza dwar l-użu f'pazjenti li qed jirċievu aktar minn 3 ċikli ta' trattament hi limitata (ara sezzjoni 4.4).

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti li jirrispondu għal clofarabine jirnexxilhom jirrispondu wara ċiklu wieħed jew 2 ta' trattament (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, il-benefiċċju u r-riskji potenzjali assoċjati mat- terapija kontinwa f'pazjenti li ma juru l-ebda titjib ematoloġikali u/jew kliniku wara 2 ċikli ta' trattament għandhom ikunu assessjati mit-tabib kuranti (ara sezzjoni 4.4).

Tfal li jiżnu < 20 kg

Ħin ta’ infużjoni ta’ > 2 sigħat għandu jkun meqjus biex jgħin fit-tnaqqis ta’ sintomi ta’ ansjetà u irritabilità, u biex jiġu evitati konċentrazzjonijiet għoljin massimi ta’ clofarabine (ara sezzjoni 5.2).

Tfal < sena

M'hemm l-ebda tagħrif dwar il-farmakokinetiċi, sigurtà jew l-effikaċja ta’ clofarabine fit-trabi. Għalhekk għad trid tiġi stabbilita rakkomandazzjoni ta’ dożaġġ sigur u effettiv f' pazjenti (< 1 sena).

Tnaqqis fid-doża fil-każ ta’ pazjenti li qed ikollhom tossiċita` fid-demm

Jekk l-ANC ma jirkuprax sa 6 ġimgħat mill-bidu taċ-ċiklu ta' trattament, aspirat/biopsija tal-mudullun ta' l-għadma għandha ssir biex jiġi determinat jekk hemmx xi marda refrattarja. Jekk il-lewkimja persistenti mhix evidenti, hu rrakkomandat lid-doża għaċ-ċiklu li jmiss għandha titnaqqas b’25% tad- doża preċedenti wara l-irkuprar ta’ l-ANC għal ≥ 0.75 × 109/l. Jekk il-pazjenti jesperjenzaw

ANC < 0.5 × 109/l għal aktar minn 4 ġimgħat mill-bidu ta' l-aħħar ċiklu, hu rrakkomandat lid-doża għaċ-ċiklu li jmiss titnaqqas b'25%.

Tnaqqis fid-doża fil-każ ta’ pazjenti li qed ikollhom tossiċita`mhux fid-demmi Każi infettivi

Jekk pazjent jiżviluppa infezzjoni klinikalment sinifikanti, it-trattament b’clofarabine jista’ jitwaqqaf sakemm l-infezzjoni tkun ikkontrollata klinikalment. F’dan il-perijodu, it-trattament jista’ jerġa’ jinbeda u tingħata d-doża sħiħa. Jekk ikun hemm infezzjoni oħra sinifikanti klinikalment, it-trattament bil-clofarabine għandu jitwaqqaf sakemm l-infezzjoni tkun klinikalment ikkontrollata u tista’ terġa' tingħata bi tnaqqis fid-doża ta’ 25%.

Każi li mhumiex infettivi

Jekk il-pazjent jesperjenza wieħed jew aktar tossiċitajiet severi (tossiċitajiet Grad 3 tal-Kriterja tat- Tossiċità Komuni (CTC) ta’ l-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (NCI) ta’ l-US u liema tossiċitajiet jeskludu dardir u ramettar); it-trattament għandu jkun postpost sakemm it-tossiċitajiet jirrisolvu sal- parametri tal-linjabażi jew sal-punt fejn ma għadhomx severi aktar u l-benefiċċji potenzjali tat- trattament kontinwu b’clofarabine ikun akbar mir-riskju tat-tali kontinwazzjoni. Imbagħad hu rrakkomandat li clofarabine jingħata f’livell ta’ doża mnaqqsa b’25%.

Jekk pazjent jesperjenza l-istess tossiċità severa fit-tieni okkażjoni, it-trattament għandu jkun postpost sakemm it-tossiċità tirrisolvi sal-parametri tal-linjabażi jew sal-punt sakemm ma tkunx aktar severa u l-beneficcju potenzjali tat-trattament kontinwu b‘clofarabine ikun akbar mir-riskju ta’ tali kontinwazzjoni. Imbagħad hu rrakkomandat li clofarabine jingħata f’livell ta’ doża mnaqqsa bi 25% oħra.

Kwalunkwe pazjent li jesperjenza tossiċità severa fit-tielet okkażjoni, tossiċità severa li ma tirkuprax fi żmien 14-il ġurnata (ara hawn fuq għall-esklużjonijiet), jew tossiċità li tista’ tikkawża l-mewt jew tossiċità diżabbilanti (tossiċità Grad 4 ta’ CTC tal-NCI ta’ l-US) m’għandux jibqa’ jingħata trattament b’clofarabine (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Id-dejta limitata disponibbli tindika li clofarabine jista’ jakkumula f’pazjenti bi tneħħija mnaqqsa ta’ kreatinina (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Clofarabine hu kontra-indikat f’pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza severa renali (ara sezzjoni 4.3) u għandu jintuża bir-reqqa f’ pazjenti b’insuffiċjenza renali ħafifa għal moderata (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’ 30 – < 60 ml/min) jeħtieġu tnaqqis ta’ 50% fid-doża (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

M’hemmx esperjenza dwar l-użu f’pazjenti b’indeboliment epatiku (serum bilirubin > 1.5 x ULN (il- limitu ta’ fuq tan-normal) kif ukoll AST u ALT > 5 x ULN) u l-fwied hu organu potenzjali bersall għat-tossiċità. Għalhekk, clofarabine hu kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjoni 4.3) u għandu jintuża bir-reqqa f’pazjenti b’indeboliemt epatiku ħafif għal moderat (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Id-dożaġġ irrakkomandat għandu jingħata permezz ta' infużjoni għal ġol-vini għalkemm kien mogħti permezz ta’ kateter minn ġol-vina ċentrali f’provi kliniċi kontinwi. Evoltra ma għandhiex titħallat ma’ jew tingħata fl-istess ħin permezz ta' l-użu ta' l-istess linja minn ġol-vina ma’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 6.2). Għal istruzzjonijiet dwar il-dilwizzjoni tal-product mediċinali qabel ma jingħata (ara sezzjoni 6.6).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-użu f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza renali severa jew indeboliment epatiku sever.

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Evoltra hi aġent antineplastiku qawwi u għandha reazzjonijiet avversi ematoloġikali u non- ematoloġikali li huma potenzjalment sinifikanti (ara sezzjoni 4.8).

Il-parametri li ġejjin għandhom jkunu monitorjati bir-reqqa f’pazjenti li jingħataw trattament b’clofarabine:

L-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm u l-plejtlits għandhom jittieħdu f’intervalli regolari, aktar ta’ spiss f’pazjenti li jiżviluppaw ċitopeniji.

Il-funzjoni renali u epatika qabel, matul it-trattament attiv u wara t-terapija. Clofarabine għandu jitwaqqaf minnufih jekk ikunu osservati żidiet sostanzjali fil-kreatinina, fl-enzimi tal-fwied u/jew fil-bilirubin.

L-istatus respiratorju, pressjoni tad-demm, bilanċ tal-fluwidu u piż matul u immedjatament wara l- perijodu ta’ 5 ġranet ta’ għoti ta’ clofarabine.

It-trażżin tal-mudullun għandu jiġi antiċipat. Dan hu normalment riversibbli u jidher li jiddependi mid- doża. Trażżin sever tal-funzjoni tal-mudullun, li jinkludi newtropenija, anemija, u tromboċitopenija, kien osservat f’pazjenti kkurati bi clofarabine. Ġiet irrapportata l-emorraġija, li tinkludi l-emorraġija fil-moħħ, fl-imsaren u fil-pulmun u li tista’ tkun fatali. Il-parti l-kbira mill-każijiet kienu assoċjati ma’ tromboċitopinja (ara sezzjoni 4.8).

Barra minn hekk, fil-bidu tal-kura, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti fl-istudji kliniċi kellhom indeboliment fid-demm bħala manifestazzjoni ta’ lewkimja. Minħabba li dawn il-pazjenti jkollhom kundizzjoni immunokompromessa li tkun teżisti minn qabel , kif ukoll newtropenija fit-tul li tista’ tirriżulta mill- kura bi clofarabine, huma jkollhom riskju miżjud għal infezzjonijiet opportunistiċi severi, li jinkludu

sepsis severa b’riżultati potenzjalment fatali. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni u jiġu kkurati fil-pront.

Matul il-kura bi clofarabine kienu rrappurtati każi ta’ enterokolite, li jinkludu kolite newtropenika, infjammazzjoni tal-musrana l-għamja, kolite bi C. difficile. Dan seħħ b’mod iktar frekwenti fi żmien 30 jum mill-kura, u fl-isfond ta’ kimoterapija kkombinata. Enterokolite tista’ twassal għal nekrożi, perforazzjoni jew kumplikazzjonijiet relatati ma’ sepsis u tista’ tkun assoċjata ma’ riżultat fatali (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ enterokolite.

Ġew irrapportati s-sindromu ta’ Stevens-Johnson (SJS - Stevens - Johnson syndrome) kif ukoll nekroliżi epidermali tossika (TEN - toxic epidermal necrolysis), inklużi każijiet fatali (ara sezzjoni 4.8). Clofarabine għandu jitwaqqaf għal raxx li jinvolvi tqaxxir jew infafet, jew jekk ikun hemm suspett ta’ SJS jew TEN.

L-għoti ta’ clofarabine jirriżultata fi tnaqqis mgħaġġel taċ-ċelluli periferali tal-lewkimja.

Pazjenti li qed jirċievu trattament bi clofarabine għandhom ikunu evalwati u mmonitorjati għal sinjali u sintomi tas-sindromu tal-lysis tat-tumur u ħruġ ta’ ċitokini (p.e. takipneja, takikardija, ipotensjoni, odema pulmonari) li jistgħu jiżviluppaw f’Sindromu ta’ Rispons Infjammatorju Sistemiku (SIRS), sindromu ta’ tnixxija kapillari u/jew disfunzjoni organika (ara sezzjoni 4.8).

L-għoti profilattiku ta’ allopurinol għandu jiġi kkunsidrat jekk iperurikemija (minħabba li jinħall it-tumur) tkun mistennija.

Il-pazjenti għandhom jirċievu fluwidi fil-vina matul il-perijodu ta’ 5 ijiem tal-għoti ta’ clofarabine biex jitnaqqsu l-effetti ta’ lisi tat-tumur u avvenimenti oħra.

L-użu ta’ sterojdi profilattiċi (eż., 100 mg/m2 ta’ hydrocortisone f’Jiem 1 sa 3), jista’ jkun ta’ benefiċċju billi jimpedixxi sinjali jew sintomi ta’ SIRS jew tnixxija kapillari.

Clofarabine għandu jitwaqqaf minnufih jekk il-pazjenti juru sinjali bikrin jew sintomi ta’ SIRS/sindrom ta’ nixxija kapillari jew anormalità sostanzjali organika u għandhom jittieħdu miżuri adattati ta’ appoġġ. Flimkien ma’ dan, il-kura bi clofarabine għandha titwaqqaf jekk il-pazjent tibaxxielu l-pressjoni għal kwalunkwe raġuni matul il-5 ijiem tal-għoti. Aktar trattament bi clofarabine, ġeneralment b'doża aktar baxxa, jista' jitqies meta l-pazjenti ikunu stabilizzati u l-funzjoni ta' l-organu tkun marret lura għal-linja bażi.

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti li jirrispondu għal clofarabine jirnexxilhom jirrispondu wara ċiklu wieħed jew 2 ta' trattament (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, il-benefiċċju u r-riskji potenzjali assoċjati mat- terapija kontinwa f'pazjenti li ma juru l-ebda titjib ematoloġikali u/jew kliniku wara 2 ċikli ta' trattament għandhom ikunu assessjati mit-tabib kuranti.

Pazjenti li jbatu minn mard kardijaku u dawk li qed jieħdu prodotti mediċinali li hu magħruf li jaffettwaw il-pressjoni tad-demm jew funzjoni kardijaka għandhom ikunu mmonitorjati sewwa matul it-trattament b’clofarabine (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

M’hemmx esperjenza minn studji kliniċi dwar l-użu f’pazjenti pedjatriċi li jbatu minn insuffiċjenza tal-kliewi (definita fl-istudji kliniċi bħala kreatinina tas-serum ≥ 2 x ULN għall-età) u clofarabine fil- biċċa l-kbira tal-każi jitneħħa mill-kliewi. Dejta farmakokinetika tindika li clofarabine jista’ jakkumula f’pazjenti bi tnaqqis fil-krejatinina fis-serum (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk wieħed għandu joqgħod attent meta juża clofarabine fil-każ ta’ pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-kliewi li tvarja bejn mhux qawwija u moderata (ara sezzjonijiet 4.2 għal aġġustamenti fid-doża). Il-profil tas-sigurtà ta’ clofarabine ma ġiex stabbilit f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi jew f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija tas-sostituzzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3). L-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali li ġew assoċjati mat-tossiċità tal-kliewi u dawk eliminati mit-tnixxija tubulari, bħal NSAIDs, amphotericin B, methotrexate, aminosides, organoplatines, foscarnet, pentamidine, cyclosporin, tacrolimus, acyclovir u valganciclovir, għandhom ikunu evitati speċjalment matul il- perijodu ta’ għoti ta’ 5 ijiem ta’ clofarabine; preferenza għandha tingħata lil dawk il-prodotti mediċinali li mhumiex magħrufa li huma nefrotossiċi (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8). Insuffiċjenza renali jew insuffiċjenza renali akuta ġiet osservata bħala konsegwenza ta’ infezzjonijiet, sepsis u sindromu

ta’ lisi ta’ tumur (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti għal tossiċità renali u jekk ikun meħtieġ clofarabine għandu jitwaqqaf.

Ġie osservat li l-frekwenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi, b’mod partikulari l-infezzjoni, it- tnaqqis fl-attività tal-mudullun fl-għadam (newtropinja) u l-epatotossiċità, jiżdiedu meta clofarabine jintuża flimkien ma’ mediċini oħra. Minħabba f’hekk, il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-viċin meta clofarabine jintuża f’skedi ta’ dożaġġ flimkien ma’ mediċini oħra.

Il-pazjenti li jkunu qed jirċievu clofarabine jista’ jkollhom rimettar u dijarea; għalhekk għandhom jingħataw parir dwar miżuri adattati biex jevitaw id-deidratazzjoni. Il-pazjenti għandhom jingħataw twissija biex jieħdu parir mediku jekk ikollhom sintomi ta’ sturdament, episodji ta’ ħass ħażin, jew tnaqqis fl-ammont ta’ awrina li jipproduċu. Prodotti mediċinali profilattiċi anti-emetiċi għandhom jiġu kkunsidrati.

M’hemmx esperjenza dwar l-użu f’pazjenti li jbatu minn indeboliment epatiku (serum bilirubin

> 1.5 x ULN kif ukoll AST u ALT > 5 x ULN) u l-fwied hu organu potenzjali bersall għat-tossiċità. Għalhekk clofarabine għandu jintuża bir-reqqa f’ pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza epatika li hi bejn mhix qawwija u moderata (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). L-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali li kienu assoċjati mat-tossiċità epatika għandu jkun evitat kemm jista’ jkun (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8). Jekk pazjent ikollu newtropenija ta’ Grad 4 (ANC <0.5 x 109/l) li ddum ≥ 4 ġimgħat, minħabba tossiċità ematoloġika allura d-doża għandha titnaqqas b’25% għaċ-ċiklu li jmiss.

Kwalunkwe pazjent li jkollu tossiċità mhux ematoloġika severa għat-tielet darba (tossiċità Grad 3 ta’ CTC tal-NCI ta’ l-US), tossiċità severa li ma tirkuprax fi żmien 14-il ġurnata (ħlief għal dardir/rimettar) jew tossiċità mhux infettiva u mhux ematoloġika li tirriżulta f’diżabilita` jew tkun potenzjalment fatali (tossiċità Grad 4 ta’ CTC tal-NCI ta’ l-US) m’għandux jibqa’ jingħata trattament bi clofarabine (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti li fil-passat sarilhom trapjant ematopoietiku ta’ ċelluli staminali (HSCT) jistgħu jkunu f’riskju ogħla għal epatotossiċità li hi suġġestiva ta’ mard okklużiv tal-vini (VOD) wara l-kura bi clofarabine (40 mg/m2) meta jintuża flimkien ma’ etoposide (100 mg/m2) u cyclophosphamide (440 mg/m2). Matul il-perijodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq, wara l-kura b’clofarabine, reazzjonijiet avversi serji epatotossiċi ta’ VOD f’pazjenti pedjatriċi u adulti kienu assoċjati ma’ riżultati fatali. Ġew irrapportati każijiet ta’ epatite u ta’ insuffiċjenza epatika , inklużi b’riżultati fatali, b’trattament ta’ clofarabine (ara sezzjoni 4.8).

Il-biċċa l-kbira mill-pazjenti rċevew tipi ta’ kura ta’ kondizzjonament li kienu jinkludu busulfan, melphan, u/jew it-teħid flimkien ta’ cyclophosphamide u l-irradazzjoni totali tal-ġisem. Avvenimenti epatotossiċi severi kienu rrappurtati fi studju ta’ Fażi 1/2, li sar bi clofarabine flimkien ma’ mediċina oħra, f’pazjenti pedjatriċi li kellhom rikaduta ta’ lewkimja jew lewkimja akuta refrattarja.

Bħalissa hemm tagħrif limitat dwar is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clofarabine meta jingħata għal aktar minn 3 ċikli ta’ trattament.

Kull kunjett ta’ Evoltra fih 180 mg ta’ sodium chloride. Dan hu ekwivalenti għal 3.08 mmol (jew 70.77 mg) ta' sodju u għandu jkun ikkonsidrat fil-każ ta’ pazjenti li qegħdin fuq dieta kkontrollata tas- sodju.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma saru ebda studji ta’ interazzjoni. Imma, m’hemmx interazzjonijiet klinikalment sinifikanti ma’ prodotti mediċinali oħra jew ma’ testijiet tal-laboratorju.

Clofarabine mhuwiex metabolizzat b’mod li jingħaraf bis-sistema enżimatika cytochrome P450 (CYP). Għalhekk, x'aktarx ma jkun hemm l-ebda interazzjoni ma' sustanzi attivi li jinibixxu jew jikkaġunaw l-enżimi cytochrome P450. Barra minn dan, mhux probabbli li clofarabine jinibixxi kwalunkwe wieħed mill-5 iżoformi umani maġġuri CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 u 3A4) jew iħaffef 2

minn dawn l-iżoformi (1A2 u 3A4) fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma li jintlaħqu wara l-infużjoni għal ġol-vini ta’ 52 mg/m2/kuljum. B’hekk, mhux mistenni, li jaffettwa l-metaboliżmu ta’ sustanzi attivi li huma substrati magħrufa għal dawn l-enżimi.

Il-biċċa l-kbira ta’ clofarabine hu mneħħi permezz tal-kliewi. Għaldaqstant, l-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali li ġew assoċjati mat-tossiċità tal-kliewi u dawk eliminati mit-tnixxija tubulari, bħal NSAIDs u amphotericin B, methotrexate, aminosides, organoplatines, foscarnet, pentamidine, immunosoppressanti (cyclosporin, tacrolimus), acyclovir u valganciclovir, għandhom ikunu evitati partikularment matul il-perijodu ta’ għoti ta’ 5 ijiem ta’ clofarabine (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.2).

Il-fwied hu organu potenzjali li hu fil-mira għal tossiċità. Għaldaqstant, l-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali li kienu assoċjati ma’ tossiċità tal-fwied għandu jkun evitat kulmeta dan hu possibbli (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali li huma magħrufa li jaffettwaw l-pressjoni tad-demm jew funzjoni kardijaka għandhom ikunu monitorjati sewwa matul it-trattament b’clofarabine (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u rġiel li huma sesswalment attivi għandhom jużaw meżżi effettivi ta’ kontraċezzjoni matul il-kura.

Tqala

M’hemm l-ebda tagħrif dwar l-użu ta’ clofarabine minn nisa tqal. Studju fuq bhejjem urew tossiċità fis-sistema riproduttiva inkluża t-teratoġeniċità (ara sezzjoni 5.3). Clofarabine għandu mnejn jikkawża difetti serji tat-twelid meta jingħata matul it-tqala. Għalhekk, Evoltra m’għandhiex tintuża matul it- tqala, aktar u aktar matul l-ewwel trimestru, għajr meta tkun verament meħtieġa, (p.e. meta l- benefiċċju potenzjali għall-omm ikun akbar mir-riskju għall-fetu). Jekk il-pazjenta issir tqila matul it- trattament b’ clofarabine, għandhom ikunu informati dwar il-perikulu li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk clofarabine jew il-metaboliti tiegħu jinżilx fil-ħalib uman tas-sider. L-inżul ta’ clofarabine fil-ħalib ma ġiex studjat fil-bhejjem. Imma, minħabba il-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi serji fi tfal li huma mreddgħa, it-treddiegħ għandu jitwaqqaf qabel, matul u wara t-trattament b’Evoltra (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Tossiċitajiet marbuta mad-doża fuq organi riproduttivi maskili kienu osservati fil-ġrieden, firien u klieb, u tossiċitajiet fuq organi riproduttivi femminili kienu osservati fil-ġrieden (ara sezzjoni 5.3). Peress li l-effett tat-trattament b’ clofarabine fuq il-fertilità umana mhux magħruf, l-ippjanar riproduttiv għandu jkun diskuss mal-pazjenti b’mod adattat.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma saru l-ebda studji fuq l-effetti ta’ clofarabine fuq il-ħila biex issuq u tħaddem il-magni. Imma, il- pazjenti għandhom jingħataw parir li huma għandhom mnejn iħossu ċerti effetti mhux mixtieqa bħal sturdament, iħossuhom sturduti, każijiet ta’ ħass ħażin matul it-trattament u għandhom jgħidulhom biex ma jsuqux jew iħaddmu magni f'dawn iċ-ċirkustanzi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Kważi l-pazjenti kollha (98%) kellhom mill-inqas avveniment avvers wieħed li kien ikkunsidrat mill- investigatur tal-istudju li kien marbut ma’ clofarabine. L-avvenimenti avversi li kienu rrappurtati bl- iktar b’mod frekwenti kienu dardir (61% tal-pazjenti), rimettar (59%), newtropenija bid-deni (35%), uġigħ ta’ ras (24%), raxx (21%), dijarea (20%), ħakk (20%), deni (19%), sindrome ta’ eritrodisestesija palmar-plantar (15%), għeja kbira (14%), ansjetà (12%), infjammazzjoni tal-mukuża (11%), u fwawar (11%). Tmienja u sittin pazjent (59%) kellhom mill-inqas avveniment avvers serju wieħed li kien marbut ma’ clofarabine. Pazjent wieħed waqqaf il-kura wara li ngħata 52 mg/m2/kuljum ta’ clofarabine minħabba iperbilirubinemija ta’ grad 4 li kienet ikkunsidrata bħala li kienet marbuta ma’ clofarabine. Tliet pazjenti mietu minħabba avvenimenti avversi li kienu kkunsidrati mill-investigatur ta’ l-istudju li kienu marbuta mal-kura bi clofarabine: wieħed bi problemi respiratorji, ħsara epatoċellulari, u sindrome tat-tnixxija kapillari; pazjent wieħed minn infezzjoni VRE u insuffiċjenza ta’ diversi organi; u pazjent wieħed minn xokk settiku u insuffiċjenza ta’ diversi organi.

Lista f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

It-tagħrif ipprovdut hu bbażat fuq tagħrif miksub minn provi kliniċi li fihom 115-il pazjent (> 1 u < 21 sena) b'jew b'ALL jew lewkimja mijelojda akuta (AML) ingħataw ta’ l-anqas doża waħda ta’ clofarabine fid-doża rrakkomandata ta’ 52 mg/m2 kuljum x 5.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifikazzjoni tal-organi u l-frekwenza: (komuni ħafna (1/10); komuni (1/100 sa < 1/10), mhux komuni (1/1,000 sa < 1/100); rari

(1/10,000 sa < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000)) fit-tabella hawn taħt. Reazzjonijiet avversi rrappurtati matul il-perijodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma inklużi wkoll fit-tabella t’hawn taħt, taħt il-kategorija ta’ frekwenza “mhux magħrufa” (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont kemm huma serji, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel:

Pazjenti li kienu jinsabu fi stati avvanzati ta’ ALL jew AML għandhom mnejn ikollhom kondizzjonijiet mediċi li huma impossibbli tisseparahom li jagħmlu l-każwalità ta’ każi avversi diffiċli biex tassessjahom minħabba varjetà ta’ sintomi li għandhom x’jaqsmu ma’ l-marda fondamentali, l- progress tagħha u l-għotja flimkien ta' prodotti mediċinali numerużi.

Reazzjonijiet avversi meqjusa bħala marbuta ma’ clofarabine irrapportati fi frekwenzi ≥ 1/100

(p.e. f’> 1/115 pazjenti) fi studji kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

Infezzjonijiet u infestazzjoni

Komuni: Xokk settiku*, sepsis, batterimja, pnewmonja,

iet

herpes zoster, herpes simplex, kandidijasite tal-ħalq

 

Frekwenza mhux magħrufa: Ċ. kolite difficile

Neoplażmi beninni u malinni (li jinkludu

Komuni: Sindrome ta’ l-lisi tat-tumur*

ċesti u polipi)

 

 

Komuni ħafna: Newtropenija bid-deni

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni: Newtrop

limfatika

nija

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni: Sensittività eċċessiva

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni: Anoreksja, nuqqas t’aptit, deidratazzjoni

 

Frekwenza mhux magħrufa: iponatrimja

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna: Ansjetà

 

Komuni: Aġitazzjoni, nuqqas ta’ kwiet f’ġismek, tibdil

 

fl-istat mentali

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras

 

Komuni: Ngħas tqil, newropatija periferali, parestesija,

 

mejt, rogħda

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Komuni: Hypoacusis

labirintika

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni: Jinġema’ likwidu fil-perikardju*, takikardija*

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna: Fwawar*

 

Komuni: Pressjoni baxxa*, sindrome tat-tnixxija

 

kapillari, ematoma

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni: Problemi respiratorji, tinfaraġ, qtugħ ta’ nifs,

medjastinali

nifs mgħaġġel, sogħla

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna: Rimettar, nawsja, dijarea,

 

Komuni: Emorraġija fil-ħalq, ħruġ ta’ demm ġinġivali,

 

ematemesi, uġigħ addominali, stomatite, uġigħ

 

addominali fin-naħa ta’ fuq, proktalġija, ulċerazzjoni

 

tal-ħalq

 

Frekwenza mhux magħrufa: Pankreatite, żidiet fil-livelli

 

ta’ amylase u lipase fis-serum, enterokolite, kolite

 

newtropenika, keċite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni: Iperbilirubinemija, suffejra, mard okklużiv tal-

 

vini, żidiet fil-livelli ta’ alanine (ALT)* u f’aspartate

 

(AST)* aminotransferases, insuffiċjenza epatika

 

Mhux komuni: Epatite

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni ħafna: Għeja kbira, deni, infjammazzjoni tal-

mnejn jingħata

mukuża

 

Komuni: Insuffiċjenza ta’ diversi organi, sindrome tar-

 

rispons infjammatorju sistemiku*, uġigħ, tertir ta’ bard,

 

irritabilità, edema, edema periferali, tħoss is-sħana, ma

 

tħossokx f’siktek

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

Komuni ħafna: Sindrome tal-eritrodisestesija

ġilda

palmari-plantari, ħakk

 

Komuni: Raxx makulo-papulari, tikek żgħar ħomor,

 

eritema, raxx pruritiku, tqaxxir tal-ġilda, raxx

 

ġeneralizzat, alopeċja, iperpigmentazzjoni tal-ġilda,

 

eritema ġeneralizzata, raxx eritematuż, ġilda xotta,

 

iperidrosi

 

Frekwenza mhux magħrufa: Is-sindrome ta’ Stevens-

 

Johnson (SJS), nekrolisi epidermali

 

ossika (TEN)

Disturbi muskolu-skeletriċi tat-tessuti

Komuni: Uġigħ fl-estremitajiet, majalġja, uġigħ

konnettivi u tal-għadam

fl-għadam, uġigħ fil-ġnub tas-sider, artralġja, uġigħ

 

fl-għonq u fid-dahar

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni: Ematurja*

 

Komuni: Insuffiċjenza renali, insuffiċjenza renali akuta

Investigazzjonijiet

Komuni: Tnaqqis fil-piż

Korriment u avvelenament u

Komuni: Kontużjoni

komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

 

* = ara hawn taħt

**Ir-reazzjonijiet avversi kollha li seħħew mill-inqas darbtejn (i.e., 2 reazzjonijiet jew iktar (1.7%)) huma inklużi f’din it-tabella

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikulari

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Fit-testijiet tad-demm fil-laboratorju, l-iktar anormalitajiet frekwenti li kienu osservati f’pazjenti kkurati bi clofarabine kienu anemija (83.3%; 95/114); lewkopenija (87.7%; 100/114); limfopenija (82.3%; 93/113), newtropenija (63.7%; 72/113), u tromboċitopenija (80.7%; 92/114). Il-maġġoranza

ta’ dawn l-avvenimenti kienu ta’ grad ≥ 3.

Matul il-perijodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ġew irrappurtati ċitopeniji fit-tul (tromboċitopenija, anemija, newtropenija u lewkopenija) u insuffiċjenza tal-mudullun tal-għadam. Episodji ta’ fsada ġew osservati fl-isfond ta’ tromboċitopenija. Ġiet irrapportata l-emorraġija, li tinkludi l-emorraġija ċerebrali, gastrointestinali u pulmunarja u din jista’ jkollha konsegwenzi fatali (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi vaskulari

Erba’ u sittin pazjent minn 115 (55.7 %) kellhom ta’ l-anqas każ avvers wieħed ta’ disturbi vaskulari. Tlieta u għoxrin pazjent minn 115 kellhom disturb vaskulari li kien meqjus li kien marbut ma’ clofarabine, l-aktar wieħed komuni kien ħmura fil-wiċċ (13-il każ; mhux serju) u ipotensjoni (5 każi, kollha kienu meqjusa serji; ara sezzjoni 4.4). Imma, l-biċċa l-kbira ta’ dawn il-każi ipotensivi kienu rrapportati f’pazjenti li kellhom infezzjonijiet severi, li huma impossibbli tisseparahom.

Disturbi fil-qalb

Ħamsin fil-mija tal-pazjenti esperjenzaw ta’ l-anqas każ wieħed avvers ta’ disturbi fil-qalb. Ħdax-il avveniment f’115-il pazjent kienu meqjusa marbutin ma’ clofarabine, l-ebda wieħed minnhom ma kien serju, u l-aktar disturb kardijaku komuni rrappurtat kienet it-takikardija (35 %) (ara sezzjoni 4.4);

6.1 % (7/115) tat-takikardija tal-pazjenti kienet ikkunsidrata li hi marbuta ma’ clofarabine. Il-biċċa l- kbira tal-avvenimenti avversi kardijaċi kienu rrappurtati fl-ewwel 2 ċikli.

Effużjoni perikardjali u perikardite kienu rrapportati bħala każ avvers f’9% (10/115) tal-pazjenti. Tlieta minn dawn l-avvenimenti kienu sussegwentement assessjati bħala marbuta ma' clofarabine: effużjoni perikardjali (2 każi: wieħed minnhom kien serju) u perikardite (każ wieħed; mhux serju). Fil- każ tal-biċċa l-kbira tal-pazjenti (8/10), l-effużjoni perikardjali u l-perikardite kienu meqjusa li kienu asimptomatiċi u ta’ importanza żgħira jew ta’ l-ebda sinifikat kliniku skond assessjament ekocardjografiku. Imma, effużjoni perikardjali kienet klinkalment sinifikanti f’2 pazjenti b'xi kompromess emodinamiku assoċjat.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Tmienja u erbgħin fil-mija tal-pazjenti kellhom wieħed jew aktar minn infezzjoni kontinwa qabel ma rċevew trattament b’clofarabine. Total ta’ 83% tal-pazjenti kellhom mill-inqas infezzjoni waħda wara l-kura bi clofarabine, li jinkludu infezzjonijiet fungali, virali u batterjali (ara sezzjoni 4.4). Wieħed u għoxrin (18.3%) avveniment kienu meqjusa li kienu marbuta ma’ clofarabine li minnhom infezzjoni marbuta mal-kateter (każ wieħed), sepsis (2 każijiet), xokk septiku (2 każi; pazjent wieħed miet (ara hawn fuq)) kienu meqjusa serji.

Matul il-perijodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ġew irrappurtati infezzjonijiet batterjali, fungali u virali u jistgħu jkunu fatali. Dawn l-infezzjonijiet jistgħu jwasslu għal xokk settiku, insuffiċjenza respiratorja, insuffiċjenza renali, u/jew insuffiċjenza f’diversi organi.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Wieħed u erbgħin pazjent minn 115 (35.7 %) esperjenzaw ta’ l-anqas każ avvers wieħed ta’ disturbi fil-kliewi u tas-sistema urinarja. L-iktar tossiċità tal-kliewi komuni f’pazjenti pedjatriċi kienet żieda fil-livelli tal-krejatinina. Żieda fil-livell tal-krejatinina ta’ grad 3 jew 4 seħħet fi 8% tal-pazjenti.

Prodotti mediċinali nefrotossiċi, lisi tat-tumur, u lisi tat-tumur b’iperurikemija jistgħu jikkontribwixxu għal tossiċità tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). L-ematurja kienet osservata fi 13% tal-pazjenti kollha. Erba’ avvenimenti avversi tal-kliewi f’115-il pazjent kienu meqjusa li kienu marbuta ma’ clofarabine, fejn l-ebda wieħed minnhom ma kien serju; ematurja (3 każi) u insuffiċjenza akut tal-

kliewi (każ 1) (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Il-fwied hu potenzjalment organu bersall għat-tossiċità ta’ clofarabine u 25.2% tal-pazjenti batew minn ta' l-anqas każ wieħed avvers ta' disturbi fil-fwied u fil-marrara (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). Sitt każi kienu meqjusa bħala marbuta ma’ clofarabine li minnhom kien hemm koleċistite akuta (każ 1), kolelitijasi (każ 1), ħsara epatoċelluri (każ 1; il-pazjent miet (ara hawn fuq)) u iperbilirubinemja

(każ 1; il-pazjent ma kompliex it-terapija (ara hawn fuq) kienu meqjusa serji. Żewġ rapporti ta’

pazjenti pedjatriċi (1.7 %) ta’ mard okklużiv tal-vini (VOD) kienu kkunsidrati li huma marbuta mal- mediċina li kienet qed tiġi studjata.

Każijiet ta’ VOD li ġew irrappurtati matul il-perijodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti tfal u adulti kienu assoċjati ma’ riżultat fatali (ara sezzjoni 4.4).

Barra minn dan, 50/113-il pazjent li ngħataw clofarabine kellhom ta’ l-anqas ALT elevat b’mod qawwi (ta’ l-anqas Grad 3 ta’ CTC tal-NCI ta’ l-US), 36/100 AST elevat u 15/114 livelli elevati tal- bilirubin. Il-biċċa l-kbira ta’ elevazzjonijiet f’ALT u AST ġraw fi żmien 10 ijiem min meta ngħata l-

clofarabine u reġgħu lura għal ≤ grad 2 fi żmien 15-il jum. Fejn hemm dejta follow-up disponibbli, il- maġġoranza taż-żidiet fil-bilirubina reġgħu lura għal ≤ grad 2 fi żmien 10 ijiem.

Sindrom ta’ rispons infjammattorju sistemiku (SIRS) jew sindrom ta’ nixxija kapillari

SIRS, is-sindrome tat-tnixxija kapillari (sinjali u sintomi ta’ ħruġ ta’ cytokines, eż., takipnea, takikardija, pressjoni baxxa, edema pulmonari) kienu rrapportati bħala każ avvers f'5% (6/115) tal- pazjenti pedjatriċi (5 ALL, 1 AML) (ara sezzjoni 4.4). Tlettax-il avveniment tas-sindrome tal-lisi tat- tumur, sindrome tat-tnixxija kapillari jew SIRS kienu rrappurtati; SIRS (2 każi; it-tnejn kienu meqjusa bħala serji), sindrom ta’ nixxija kapillari (4 każi; 3 minnhom kienu kkunsidrati li huma serji u marbuta mal-mediċina), u sindrom ta’ lysis ta' tumur (7 każi; 6 minnhom kienu kkunsidrati li kienu marbuta mal-mediċina u 3 minnhom kienu serji).

Każijiet ta’ sindrome ta’ tnixxija kapillari rrapportati matul il-perjodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ġew assoċjati ma’ riżultat fatali (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi gastrointestinali

Okkorrenzi ta’ enterokolite, li jinkludu kolite newtropenika, inflammazzjoni tal-musrana l-gġamja u kolite minn C. difficile ġew irrappurtati matul kura bi clofarabine. Enterokolite tista’ twassal għal nekrożi, perforazzjoni jew kumplikazzjonijiet relatati ma’ sepsis u tista’ tkun assoċjata ma’ riżultat fatali (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Is-sindrome ta’ Stevens-Johnson (SJS) u nekroliżi epidermali tossika (TEN), li jinkludu każijiet fatali, ġew irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu jew li dan l-aħħar ġew ikkurati bi clofarabine. Ġew irrappurtati wkoll kundizzjonijiet oħrajn ta’ tqaxxir tal-ġilda.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi ssuspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrappurtat. Imma, possibilment is-sintomi ta’ doża eċċessiva huma mistennija li jinkludu dardir, irramettar, dijarea, u trażżin sever tal-mudulun. S’issa l-ogħla doża ta’ kuljum li ngħatat lill-bnedmin kienet 70 mg/m2 għal 5 ġranet konsekuttivi (2 pazjenti ALL pedjatriċi). It-tossiċitajiet osservati f’dawn il-pazjenti kienu jinkludu rramettar, iperbilirubinemja, u livelli elevati ta’ transaminasi u raxx makulo-papulari.

Immaniġġar

M’hemm l-ebda terapija speċifika antidotali. Il-waqfien immedjat tat-terapija, osservanza bir-reqqa u bidu ta' mizuri appoġġjati adattati huma rrakkomandati.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, antimetaboliti, Kodiċi ATC: L01BB06

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Clofarabine hu anti-metabolit purin nukleosijd. L-attività tiegħu ta’ kontra t-tumuri hi maħsuba li hi riżultat ta' 3 mekkaniżmi:

Inibizzjoni tad-DNA polymerase α li jwassal għat-tmiem ta’ l-elongazzjoni tal-katina tad-DNA u/jew sinteżi/tiswija tad-DNA.

Inibizzjoni ta’ Ribonucleotide reductase bi tnaqqis ta’ għadajjar ta’ cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP).

Tħarbit ta’ l-integrità tar-rita mitokondrjali bil-ħruġ ta’ cytochrome C u fatturi oħra proapoptotiċi li jirriżultaw fil-mewt programmata taċ-ċellula anki fl-limpoċiti li ma jkunux diviżi.

L-ewwelnettt clofarabine irid jinxtered jew ikun trasportat f'ċelluli bersall fejn ikun b’mod sekwenzjali fosforilatat għal mono- u bi-fosfat bil-kinasi intraċellulari, u fl-aħħar għal konjugat attiv, clofarabine 5'-triphosphate. Clofarabine għandu affinità għolja ma’ wieħed mill-enżimi attivanti li jiffosforilizzaw, deoxycytidine kinase, li hu akbar mis-sottostrat naturali, deoxycytidine.

Barra minn dan, clofarabine fih reżistenza akbar għad-degradazzjoni ċellulari b’adenosin deaminejs u suxxettibilità mnaqqsa għal qsim fosforolitiku minn sustanzi attivi oħra fil-klassi tiegħu waqt li l-

affinità ta’ clofarabine triphosphate għad-DNA polymerejs α u ribonukleotijd reduktejs hi simili għal jew akbar minn dik ta’ deoxyadenosine triphosphate.

Effetti farmakodinamiċi

Studji in vitro wrew li clofarabine jinibixxi l-iżvilupp taċ-ċelluli fil- u hu ċitotossiku għal varjetà ta’ linji ċellulari ta’ tumur solidi u dawk ematoloġikali li joktru malajr. Kien attiv wkoll kontra limfoċiti passivi u makrofaġi. Barra minn dan, clofarabine dewwem l-iżvilupp tat-tumur u f’xi każi, ikkawża rigress tat-tumur f’assortiment ta’ ksenograffi ta’ tumuri umani u murini li kienu mpjantati fil-ġrieden.

Effikaċja klinika u sigurtà

Effikaċja klinika: Biex jiffaċilita l-evalwazzjoni sistematika tar-risponsi li dehru fil-pazjenti, Panel tar- Reviżjoni tar-Rispons Indipendenti (IRRP) mhux għami, iddetermina dawn ir-rati ta’ risponsi li ġejjin ibbażati fuq id-definizzjonijiet ipproduċuti mill-Grupp ta' l-Onkoloġija tat-Tfal:

RK = Remissjoni Kompleta

Pazjenti li ssodisfaw kull wieħed mill-kriterji li ġejjin:

 

L-ebda xhieda ta’ ċelluli primittivi ċirkulanti jew mard

 

 

ekstramedullari

 

• Mudullun tal-għadam M1 (≤ 5% ċelluli primittivi)

 

• Rikopru ta’ kownts periferali (plejtlits ≥ 100 x 109/l u

 

 

ANC ≥ 1.0 x 109/l)

RKp – Remissjoni Kompleta fin-

• Pazjenti li jissodisfaw il-kriterji kollha tal-RK barra mil-

Nuqqas ta’ Rkupru Komplet ta’

 

irkupru tal-kownts tal-plejtlits għal > 100 x 109/l

Pjastrini

 

 

RP = Remissjoni Parzjali

Pazjenti li ssodisfaw kull wieħed mill-kriterji li ġejjin:

 

• Kien hemm assenza kompleta ta’ ċelluli primittivi

 

 

ċirkulanti

 

• Mudullun tal-għadma M2 (≥ 5% u ≤ 25% ċelluli

 

primittivi) u d-dehra ta' ċelluli normali proġenitriċi

 

Mudullun M1 li ma jikkwalifikax għal RK jew RKp

Rata ta’ Remissjoni Totali (RT)

• (Numru ta’ pazjenti b’RK + Numru ta’ pazjenti li

 

 

għandhom RKp) ÷ Numru ta’ pazjenti eliġibbli li rċevew

 

 

il-clofarabine

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clofarabine kienu evalwati fi studju ta’ fażi I, open-label, mhux-komparattiv, eskalazzjoni ta’ doża f’25 pazjent pedjatriku li kellhom lewkimja rkaduta jew refrattarja (17 ALL;

8 AML) li ma għaddewx mit-terapija standard jew li fil-każ tagħhom ma kienx hemm terapija oħra. Id- dożaġġ beda fil-11.25 b’eskalazzjoni għal 15, 30, 40, 52 u 70 mg/m2/kuljum b’infużjoni għal ġol-vini għal 5 ġranet minn kull 2 sa 6 ġimgħat dejjem jiddependi mit-tossiċità u r-rispons. Disa’ mis-17 il- pazjent ALL kienu kkurati bi clofarabine b’doża ta’ 52 mg/m2/kuljum ta’ clofarabine. Mis-17 ALL pazjent, 2 kellhom remissjoni kompleta (12 %; RK) u 2 remissjoni parzjali (12 % RP) f'dożi varji. Tossiċitajiet limitati mid-doża f’dan l-istudju kienu iperbilirubinemja, livelli elevati ta’ transaminasi u raxx makulo-papulari li nħassu f’70 mg/m2/kuljum (2 ALL pazjenti; ara sezzjoni 4.9).

Studju multi-ċentriku, fażi II, open-label, mhux-komparattiv ta’ clofarabine sar biex jiddetermina r- rata tar-remissjoni totali (RT) f’pazjenti li ngħataw trattament intensiv minn qabel (≤ 21 sena meta saret dijanjosi inizjali) b’ALL rikaduta jew refrattorja definit permezz ta’ l-użu tal-klassifika Franċiża- Amerikana-Brittanika. Id-doża massima ttolerata identifikata fl-istudju ta' fażi I deskritt hawn fuq ta' 52 mg/m2/kuljum ta’ clofarabine ġiet mogħtija permezz ta’ infużjoni għal ġol-vini għal 5 ġranet konsekuttivi minn kull 2 sa 6 ġimgħat. Il-tabella t’hawn taħt tagħti fil-qosor ir-riżultati prinċipali ta’ effikaċja ta’ dan l-istudju.

Pazjenti bil-ALL ma setgħux kienu eliġibbli għat-terapija għal-potenzjal kurattiv ogħla u jridu jkunu fit-tieni rikaduta jew dawk sussegwenti u/jew refrattorji i.e. ma rnexxilhomx li jkollhom remissjoni wara ta' l-anqas żewġ reġimeni ta' qabel. Qabel ma nkitbu għal din il-prova, 58 minn 61 pazjent (95%) kienu rċevew minn 2 sa 4 reġimeni differenti ta’ induzzjoni u 18/61 (30%) minn dawn il-pazjenti kienu rċevew minn qabel ta' l-anqas trapjant wieħed ta' ċelluli steminali ematoloġikali (HSCT). L-età medjana ta’ pazjenti li ngħataw it-trattament (37 maskili, 24 feminili) kienet ta' 12-il sena.

L-għoti ta' clofarabine wassal għal tnaqqis drammatiku u ta’ malajr fiċ-ċelluli periferali tal-lewkimja f’31 minn 33 pazjent (94 %) li kellhom kownt taċ-ċelluli primittivi assoluti li kien jista’ jitkejjel fil- linjabażi. It-12-il pazjent li kisbu remissjoni totali (RK + RKp) kellhom ħin medjan ta’ sopravivenza ta’ 66.6 ġimgħa mid-data meta twaqqaf il-ġbir tat-tagħrif. Ir-risponsi kienu investigati f’immunofenotipi differenti ta’ ALL, inklużi pre-B cellula u T-cellula. Għalkemm ir-rata ta’ trapjanti ma kienx l-għan aħħari ta' l-istudju, 10/61 pazjenti (16 %) komplew sejrin u rċevew HSCT wara t- trattament bil-clofarabine (3 wara li kisbu RK, 2 wara RKp, 3 wara RP, pazjent 1 li kien meqjus li m’għaddiex mit-trattament mill-IRRP u 1 kien meqjus li ma jistax jiġi evalwat mill-IRRP). Huwa diffiċli tissepara d-dewmien tar-rispons fil-każ ta’ pazjenti li rċevew HSCT.

Riżultati ta’ l-effikaċja minn studju pivotali f’pazjenti (≤ 21 sena fid-dijanjosi inizjali) b’ALL rikadut jew refrattarju wara ta' l-anqas żewġ reġimeni li ngħataw minn qabel

Kategorija

Pazjen

Dewmien medjan

Ħin medjan ta’

Is-sopravivenza

tar-rispons

ti ITT*

tar-remissjoni

progressjoni

totali medjana

 

(n =

(ġimgħat)

(ġimgħat)**

(ġimgħat)

 

61)

(95% CI)

(95% CI)

(95% CI)

Remissjoni

32.0

38.2

69.5

totali (RK +

(20%)

(9.7 sa 47.9)

(15.4 sa 56.1)

(58.6 sa -)

RKp)

 

 

 

 

RK

47.9

56.1

72.4

 

(12%)

(6.1 sa -)

(13.7 sa -)

(66.6 sa -)

RKp

28.6

37.0

53.7

 

(8%)

(4.6 sa 38.3)

(9.1 sa 42)

(9.1 sa -)

RP

11.0

14.4

33.0

 

(10%)

(5.0 sa -)

(7.0 sa -)

(18.1 sa -)

RK + RKp +

21.5

28.7

66.6

RP

(30%)

(7.6 sa 47.9)

(13.7 sa 56.1)

(42.0 sa -)

Falliment tat-

N/A

 

 

trattament

(54%)

 

4.0

7.6

Ma jistax jiġi

N/A

(3.4 sa 5.1)

(6.7 sa 12.6)

evalwat

(16%)

 

 

 

Il-pazjenti

N/A

5.4

12.9

kollha

(100%)

 

(4.0 sa 6.1)

(7.9 sa 18.1)

*ITT = intenzjoni li jingħata kura

** Pazjenti ħajjin u f’remissjoni fil-perijodu ta’ l-aħħar follow-up kienu ċċensurati minn dak il- punt tal-ħin għall-analiżi

Dejta dwar it-tul ta’ żmien tat-tnaqqis fil-mard u s-sopravivenza individwali għal pazjenti li kisbu CR jew CRp

 

 

Tul ta’ żmien tat-

 

 

 

Żmien għall-OR

tnaqqis fil-mard

 

Sopravivenza totali

L-aħjar rispons

(ġimgħat)

(ġimgħat)

 

(ġimgħat)

Pazjenti li ma kellhomx trapjant

 

 

 

CR

5.7

4.3

 

66.6

CR

14.3

6.1

 

58.6

CR

8.3

47.9

 

66.6

CRp

4.6

4.6

 

9.1

CR

3.3

58.6

 

72.4

CRp

3.7

11.7

 

53.7

Pazjenti li kellhom trapjant waqt li kellhom tnaqqis fil-mard kontinwu*

 

CRp

8.4

11.6+

 

145.1+

CR

4.1

9.0+

 

111.9+

CRp

3.7

5.6+

 

42.0

CR

7.6

3.7+

 

96.3+

Pazjenti li kellhom trapjant wara terapija alternattiva jew rikaduta*

 

CRp

4.0

35.4

 

113.3+**

CR

4.0

9.7

 

89.4***

* Tul ta’ żmien ta’ tnaqqis fil-mard evalwat meta sar it-trapjant

**Il-pazjent rċieva trapjant wara terapija alternattiva

***Il-pazjent rċieva trapjant wara rikaduta

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt ‘ċirkustanzi eċċezzjonali’. Dan ifisser li minħabba li l- marda hija rari ma kienx possibbli li tinkiseb informazzjoni kompluta dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi kull tip ta’ informazzjoni ġdida li toħroġ kull sena u ser taġġorna dan is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott, skont il-bżonn.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Adsorbiment u distribuzzjoni

Il-farmakokinetiċi ta’ clofarabine kienu studjati f’40 pazjent ta’ bejn 2 sa 19-il sena li kellhom ALL jew AML rikadut jew refrattorju. Il-pazjenti kienu miktuba f’fażi waħda I (n = 12) jew żewġ fażijiet II (n = 14/ n = 14) ta' studji tas-sigurtà u effikaċja, u rċevew aktar minn doża waħda ta’ clofarabine permezz ta’ infużjoni għal ġol-vini (ara sezzjoni 5.1).

Farmakokinetiċi f’pazjenti li kellhom bejn 2 sa 19-il sena b’ALL jew AML rikadut jew refrattorju wara l-għoti ta’ aktar minn doża waħda ta’ clofarabine permezz ta’ infużjoni għal ġol-vini

Parametru

Estimi bbażati fuq analiżi

Estimi bbażati fuq analiżi

 

non-kompartmentali

ieħor

 

(n = 14 / n = 14)

 

Distribuzzjoni:

 

 

Volum ta’ distribuzzjoni (rata stabbli)

172 1/m2

 

Irbit tal-proteina fil-plażma

 

47.1%

Serum albumin

 

27.0%

Tneħħija:

 

 

β half-life ta’ clofarabine

5.2 sigħat

 

Half-life ta’ clofarabine triphosphate

 

> 24 siegħa

Tneħħija sistematika

28.8 1/h/m2

 

Tneħħija renali

10.8 1/h/m2

 

Doża mneħħija fl-awrina

57%

 

L-analiżi multivarjata wera li l-farmakokinetiċi ta’ clofarabine jiddependi mill-piż u għalkemm il- kownt tal-lewkoċiti (WBC) kien identifikat li kellu impatt fuq il-farmakokinetiċi tal-clofarabine, dan ma kienx jidher li kien biżżejjed biex jindividwalizza ir-regimen tad-dożaġġ tal-pazjenti ibbażat fuq il- kownt tagħhom ta’ WBC. Infużjoni għal ġol-vini ta’ 52 mg/m2 ta’ clofarabine ipproduċiet esponiment ekwivalenti li kien mifrux fuq firxa wiesgħa ta' piżijiet. Imma, Cmax hu proporzjonalment invers għall- piż tal-pazjent u, għalhekk, tfal żgħar għandhom mnejn ikollhom Cmax ogħla fit-tmiem ta' l-infużjoni minn tifel tipiku li jiżen 40 kg li jingħata l-istess doża ta’ clofarabine kull m2. Għalhekk, wieħed għandu jqies jekk tfal li jiżnu < 20 kg (ara sezzjoni 4.2) għandhomx jingħataw ħinijiet itwal ta' infużjoni.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

Clofarabine jiġi eliminat permezz ta’ tneħħija renali u dik mhux renali. Wara 24 siegħa, madwar 60% tad-doża titkeċċa kif inhi fl-awrina. Ir-rati tat-tneħħija ta’ clofarabine jidhru li huma ħafna ogħla mir- rati tal-filtrazzjoni glomerulari li jissuġġerixxi li l-filtrazzjoni u t-tnixxija tubulari huma mekkaniżmi tat-tneħħija mill-kliewi. Biss, peress li clofarabine mhux metabolizzat b'mod li jidher bis-sistema ta’ l- enżim cytochrome P450 (CYP), s'issa għadna ma nafux fejn huma l-passaġġi tat-tneħħija li ma jinvolvux il-kliewi.

Ma ġiet osservata l-ebda differenza apparenti fil-farmakokinetiċi bejn pazjenti bil-ALL jew AML; jew bejn maskili u feminili.

Ma kienet stabbilita l-ebda relazzjoni bejn esponiment għal clofarabine jew clofarabine triphosphate u jew l-effikaċja jew it-tossiċità f’din il-popolazzjoni.

Popolazzjonijiet speċjali

Adulti (> 21 u < 65 sena)

Bħalissa m'hemmx tagħrif suffiċjenti biex tkun stabbilita s-sigurtà u l-effikaċja ta’ clofarabine f’pazjenti adulti. Imma, il-farmakokinetiċi ta’ clofarabine fl-adulti b’AML rikadut jew refrattarju wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ 40 mg/m2 ta’ clofarabine permezz ta’ infużjoni għal ġol-vini fuq perijodu ta’ siegħa kienu komparabbli ma’ dawk deskritti hawn fuq f’pazjenti ta’ bejn is-sentejn u 19-il sena b'ALL jew AML rikadut jew refrattarju wara l-għoti ta’ 52 mg/m2 ta’ clofarabine permezz ta’ infużjoni għal ġol-vini fuq perijodu ta’ sagħtejn għal 5 ġranet konsekuttivi.

Anzjani (≥ 65 sena)

Bħalissa m'hemmx tagħrif suffiċjenti biex tkun stabbilita s-sigurtà u l-effikaċja ta’ clofarabine f’pazjenti ta’ 65 sena jew akbar.

Indeboliment renali

S’issa, hemm tagħrif limitat dwar il-farmakokinetiċi ta’ clofarabine f’pazjenti pedjatriċi li jesperjenzaw tneħħija mnaqqsa ta' kreatinina. Imma, dan it-tagħrif jindika li l-clofarabine għandu mnejn jakkumula f’dawn il-pazjenti (ara l-figura hawn taħt).

Dejta farmakokinetika tal-popolazzjoni minn pazjenti adulti u pedjatriċi tissuġġerixxi li pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’ 30 – < 60 ml/min) li jkunu qed jirċievu tnaqqis ta’ 50% fid-doża jiksbu espożizzjoni simili għal clofarabine bħal dawk b’funzjoni normali tal- kliewi li jkunu qed jirċievu doża standard.

Clofarabine AUC0-24 sigħat bit-tneħħija kkalkulata tal-kreatinina skond il-linjabażi f'pazjenti ta' bejn 2 sa 19-il sena li għandhom ALL jew AML rikaduti jew refrattarji (n = 11 / n = 12) wara l- għoti ta’ aktar minn doża waħda ta’ clorabine permezz ta’ infużjoni għal ġol-vini

(tneħħija tal-kreatinina stimata permezz tal-użu tal-formula Schwartz)

Clofarabine 2500 AUC 0-24 hours

(ng*h/ml) 2000

Estimated creatinine clearance (ml/min)

Clofarabine AUC 0-24 hours (ng*h/ml) = Clofarabine AUC 0-24 sigħat (ng*h/ml) Estimated creatinine clearance (ml/min) = Tneħħija ta’ kreatinina stimata (ml/min)

Indeboliment epatiku

M’hemmx esperjenza dwar l-użu f’pazjenti b’indeboliment epatiku (serum bilirubin > 1.5 x ULN kif ukoll AST u ALT > 5 x ULN) u l-fwied hu organu potenzjali bersall għat-tossiċità (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tossikoloġiċi ta’ clofarabine fi ġrieden, firien u klieb urew lit-tessuti li jipproliferaw malajr kienu l-organi primarji tal-bersall tat-tossiċità.

L-effetti kardijaċi kienu osservati f'firien konsistenti ma’ kardjomijopatija u kkontribwew għal sinjali ta’ falliment kardijaku wara ċikli rripetuti ta' trattament. L-inċidenza ta’ dawn it-tossiċitajiet kienu jiddependu kemm fuq id-doża ta’ clofarabine mogħtija u fuq kemm dam it-trattament. Kienu rrapportati f‘livelli ta’ esponiment (Cmax) madwar minn 7 sa 13-il darba (wara 3 ċikli jew aktar ta’ dożaġġ) jew minn 16 sa 35 darba (wara ċiklu wieħed jew aktar ta’ dożaġġ) ogħla mill-esponimenti kliniki. L-effetti minimi li kienu osservati f’livelli aktar baxxi ta’ dożi jissuġerixxu li hemm livell minimu ta’ tossiċitajiet fuq il-qalb u l-farmakokinetiċi nonlineari fil-plażma fil-far għandhom mnejn jkollhom rwol fl-effetti osservati. Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

Kien hemm rapporti ta’ glomerulonefropatija fi firien fil-livell ta’ esponiment li kienu minn

3 sa 5 darbiet ogħla mill-AUC klinikali wara 6 ċikli ta’ dożaġġ ta’ clofarabine. Kien ikkaratterizzat minn ħxuna minuri tal-glomerular bejsment membrejn bi ħsara minima tubulari u ma kinitx assoċjata mat-tibdil fil-kimika tas-serum.

Effetti epatiċi kienu osservati fil-firien wara l-għoti kroniku ta’ clofarabine. Dawn x'aktarx jirrappreżentaw is-superimpozizzjoni ta' tibdil deġenerattiv u riġenerattiv bħala riżultat taċ-ċikli ta' trattament, u ma kinux assoċjati ma’ tibdil fil-kimika tas-serum. Xhieda istoloġikali ta’ effetti epatiċi kienet osservata fil-klieb wara l-għoti akut ta' dożi għolja, imma dan ma kienx akkumpanjat ma’ tibdil fil-kimika tas-serum.

Tossiċitajiet marbuta mad-doża fuq organi riproduttivi maskili kienu osservati fil-ġrieden, firien u klieb. Dawn l-effetti kienu jinkludu deġenerazzjoni bilaterali ta’ epiteljum seminiferus bi spermatidi miżmuma u atrofija ta’ ċelluli interstitjali fil-firien f’livelli esaġerati ta’ esponiment

(150 mg/m2/kuljum) u deġenerazzjoni ta’ cellula ta’ l-epididimis u deġenerazzjoni ta’ l-epiteljum seminiferus fil-klieb f’livelli ta’ esponiment relevanti kliniku (≥ 7.5 mg/m2/kuljum ta’ clofarabine).

Atrofija ovarjana postposta jew deġenerazzjoni u apoptożi mukosali uterina kienu osservati fi ġrieden feminili fil-livell ta’ l-unika doża li ntużat ta’ 225 mg/m2/kuljum ta’ clofarabine.

Clofarabine kien teratoġeniku fil-firien u l-fniek. Żidiet fit-telf ta’ postimplantazzjoni, nuqqas fil-piż tal-ġisem foetali u tnaqqis fid-daqs tal-boton flimkien ma' żieda fin-numru ta' malformazzjonijiet (esterni grossi, tessuti rotob), tibdil skeletrali (inkluż ossifikazzjoni ritardata) kienu rrapportati fil- firien li kienu qed jirċievu dożi li pproduċew madwar bejn 2 sa 3 darbiet ta’ esponiment kliniku

(54 mg/m2/kuljum) u fi fniek li kienu qed jirċievu 12 mg/m2/kuljum ta’ clofarabine. (M’hemmx tagħrif dwar l-esponiment fil-fniek.) Il-livell minimu għat-tossiċità developmentali kienet meqjusa li kienet

6 mg/m2/kuljum fil-firien u 1.2 mg/m2/kuljum fil-fniek. Il-livell ta’ l-effett mhux osservat fit-tossiċità maternali fil-firien kien 18 mg/m2/kuljum, fil-fniek kien aktar minn 12 mg/m2/kuljum. Ma sarux studji fuq il-fertilità.

Studji ta’ ġenotossiċità wrew li clofarabine ma kienx mutaġeniku fl-analiżi tal-mutazzjoni riversibbli tal-bakterja, imma induċa effetti klastoġeniċi fl’aberrazzjoni tal-analiżi tal-kromożomi mhux attivati fiċ-ċelluli ta’ l-Ovarji tal-Hamster Ċiniż (CHO) u f’analiżi in vivo mikronuklejuż fil-far.

Ma sarux studji fuq il-karċinoġeniċità.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m'għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Il-konċentrat dilwit hu stabbli kimikament u fiżikament għal 3 ijiem minn 2°C sa 8°C u fit-temperatura tal-kamra (sa 25°C). Mill-lat mikrobioloġikali, għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax immedjatament, il-ħin tal-ħażna meta jintuża u l-kondizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabiltà ta’ min juża l-prodott u normalment ma jkunux aktar minn 24 siegħa f’minn 2°C sa 8°C ħlief meta tkun saret id-dilwazzjoni taħt kondizzjonijiet aseptiċi kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Tip I kunjett tal-ħġieġ b'tapp tal-lastiku tal-bromobutijl, għatu tal-polipropijlene li tiflippjah u siġill sekondarju ta' l-aluminju. Il-kunjetti fihom 20 ml ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni u jkunu ppakkjati f’kaxxa. Kull kaxxa fiha 1, 3, 4, 10 jew 20 kunjett.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Prekawzjonijiet speċjali għal meta jingħata

Evoltra 1 mg/ml ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni għandha tkun dilwita qabel ma tingħata. Għandha tkun filtrata permezz ta’ filter ta’ sirinġa sterili ta’ 0.2 mikrometru u mbagħad dilwita b’infuzjoni għal ġol-vina ta’ sodium chloride ta’ 9 mg/ml (0.9%) biex tipproduċi volum totali skond l- eżempji li ngħataw fit-tabella t'hawn taħt. Imma, il-volum finali tad-dilwazzjoni għandu mnejn ivarja u dan jiddependi mill-istatus klinikali tal-pazjent u diskrezzjoni tat-tabib. (Jekk l-użu ta’ filtru ta’ sirinġa ta’ 0.2 mikrometru ma jistax jintuża, il-konċentrat għandu jkun pre-filtrat b'filtru ta' 5 mikrometru, dilwit u imbagħad mogħti permezz ta' filtru in-linja ta' 0.22 mikrometru.)

L-iskeda ssuġġerita ta’ dilwazzjoni ibbażata fuq id-dożaġġ irrakkomandat ta’ clofarabine ta’

52 mg/m2/kuljum

L-erja tas-superfiċje tal-ġisem

Konċentrat sterili (ml)*

Volum totali dilwit

(m2)

 

 

≤ 1.44

≤ 74.9

100 ml

1.45 sa 2.40

75.4 sa 124.8

150 ml

2.41 sa 2.50

125.3 sa 130.0

200 ml

*Kull ml ta’ konċentrat fih 1 mg ta’ clofarabine. Kull kunjett ta’ 20 ml fih 20 mg ta’ clofarabine.

Għalhekk, fil-każ tal-pazjenti li għandhom erja ta’ superfiċje tal-ġisem ta’ ≤ 0.38 m2, il- kontenuti parzjali ta’ kunjett ser ikunu meħtieġa biex jipproduċi id-dożaġġ rrakkomandat ta’

kuljum ta’ clofarabine. Għalhekk, fil-każ tal-pazjenti li għandhom erja ta’ superfiċje tal-ġisem ta’ > 0.38 m2, il-kontenuti ta’ bejn 1 sa 7 kunjetti ser ikun meħtieġ biex jipproduċi id-dożaġġ irrakkomandat ta’ kuljum ta’ clofarabine.

Il-konċentrat dilwit għandu jkun soluzzjoni ċara bla kulur. Għandu jiġi eżaminat viżwalwent għal xi fdal ta’ partikuli jew tibdil fil-kulur qabel ma jingħata.

Istruzzjonijiet għall-Immaniġġjar

Il-proċeduri għall-immaniġġjar sewwa ta' aġenti antineoplastiċi għandhom ikunu osservati. Prodotti mediċinali ċitotossiċi għandhom ikunu mmaniġġjati bir-reqqa.

L-użu ta’ ingwanti li wara l-użu għandhom jintremew u l-użu tal-ħwejjeġ protettivi hu rrakkomandat meta tkun qed tmiss Evoltra. Jekk ikun hemm kuntatt tal-prodott ma’ l-għajnejn, ġilda, membrani mukuża, laħlaq immedjatament bi kwantità kbira ta’ ilma.

Nisa tqal m’għandhomx imissu Evoltra.

Rimi

Evoltra hu biex jintuża darba waħda biss. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża, jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott, għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411DD Naarden

L-Olanda

Tel: +31 (0)35 699 12 00

Fax: +31 (0) 35 694 32 14

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/334/001 3 kunjetti

EU/1/06/334/002 4 kunjetti

EU/1/06/334/003 10 kunjetti

EU/1/06/334/004 20 kunjett

EU/1/06/334/005 kunjett 1

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 Mejju 2006.

Data tal-aħħar tiġdid: 14 Jannar 2016.

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati