Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exelon (rivastigmine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaExelon
Kodiċi ATCN06DA03
Sustanzarivastigmine
ManifatturNovartis Europharm Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exelon 1.5 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha rivastigmine hydrogen tartrate li jikkorrispondi għal 1.5 mg rivastigmine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsuli ibsin

Trab offwajt li jagħti ħarira fl-isfar, f’kapsula b’għatu isfar u korp isfar, u stampata bl-aħmar “EXELON 1.5 mg” fuq il-korp.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja ta’ Alzheimer li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat. Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat f’pazjenti bil-marda ta’

Parkinson idjopatika.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun segwita minn tabib li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ dimenzja ta’ Alzheimer jew dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Id-dijanjosi għandha tiġi magħmula skont il-linji gwida kurrenti. It-terapija b’rivastigmine għandha tinbeda biss jekk persuna li tista’ tagħti l-kura tkun disponibbli biex timmonitorja regolarment it-teħid tal-prodott mediċinali mill- pazjent.

Pożoloġija

Rivastigmine għandu jingħata darbtejn kuljum, mal-ikliet ta’ filgħodu u ta’ filgħaxija. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ.

Doża tal-bidu

1.5 mg darbtejn kuljum.

Titration tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Jekk din id-doża tiġi ttollerata sew wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura, id-doża tista’ tiġi miżjuda għal 3 mg darbtejn kuljum. Żidiet sussegwenti għal 4.5 mg u mbagħad għal 6 mg darbtejn kuljum, għandhom jiġu bbażati fuq kemm wieħed jittollera d- doża kurrenti. Dawn jistgħu jiġu kkunsidrati wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura b’dak il-livell ta’ doża.

Jekk jiġu osservati reazzjonijiet avversi (eż. dardir, rimettar, uġigħ fl-addome jew nuqqas ta’ aptit) jew tnaqqis fil-piż jew sintomi ekstrapiramidali jmorru għall-agħar (eż. tregħid) f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson waqt il-kura, dawn jistgħu jitnaqqsu billi tiġi maqbuża doża waħda jew aktar. Jekk ir-reazzjonijiet avversi jippersistu, id-doża ta’ kuljum għandha tiġi mnaqqsa temporanjament għal dik id-doża preċedenti li kienet ittollerata sew.

Doża ta’ manteniment

Id-doża effettiva hija ta’ bejn 3 u 6 mg darbtejn kuljum; biex jinkiseb il-benefiċċju massimu mill-kura, il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-aktar doża għolja li jittolleraw. Id-doża massima rrikkmandata ta’ kuljum hija ta’ 6 mg darbtejn kuljum.

Il-kura ta’ manteniment tista’ titkompla sakemm tkun ta’ benefiċċju terapewtiku għall-pazjent. Għalhekk, il-benefiċċju kliniku ta’ rivastigmine għandu jerġa’ jiġi vvalutat fuq bażi regolari, speċjalment għal dawk il-pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’dożi ta’ anqas minn 3 mg darbtejn kuljum. Jekk wara 3 xhur ta’ kura bid-doża ta’ manteniment ir-rata li biha s-sintomi ta’ dimenzja ma jurux bidla favorevoli, il-kura għandha titwaqqaf. Għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif jekk ikun jidher li l-effett terapewtiku jkun intilef.

Ir-rispons individwali għal rivastigmine ma jistax jiġi mbassar. Madankollu, effett akbar mill-kura deher f’pazjenti bil-Parkinson b’dimenzja moderata. B’mod simili, effett akbar deher f’pazjenti bil- marda ta’ Parkinson li kellhom alluċinazzjonijiet viżivi (ara sezzjoni 5.1).

L-effett tal-kura ma ġiex studjat fi provi, kkontrollati bi plaċebo għal aktar minn 6 xhur.

Meta terġa’ tinbeda t-terapija

Jekk il-kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’doża ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Iż-żieda fid-doża mbagħad għandha tiġi magħmula hekk kif spjegat hawn fuq.

Indeboliment renali u epatiku

M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku minn ħafif għal moderat. Madanakollu, minħabba żieda fl-esponiment f’dawn il-popolazzjonijiet ir- rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skond it-tolleranza ta’ l-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa minħabba li pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati, madankollu, kapsuli Exelon jistgħu jintużaw f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti sakemm ikun hemm monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Exelon fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti fejn jidħol it-trattament tal-marda ta’ Alzheimer.

4.3Kontraindikazzjonijiet

L-użu ta’ dan il-prodott mediċinali huwa kontraindikat għal pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għas-sustanza attiva rivastigmine, għal derivattivi tat-tip carbamate jew għal kwalunkwe wieħed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Teżisti storja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-inċidenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment jiżdiedu b’dożi aktar għoljin. Jekk il- kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’1.5 mg darbtejn kuljum, sabiex titnaqqas il-possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi (eż. rimettar).

Jista’ jkun hemm reazzjonijiet minħabba l-garża ta’ rivastigmine fis-sit tal-applikazzjoni fuq il-ġilda u li normalment ikunu ħfief jew moderati fl-intensità. Dawn ir-reazzjonijiet mhumiex fihom infushom indikazzjoni ta' sensittività. Madanakollu, l-użu tal-garża ta' rivastigmine jista' jwassal għal dermatite minħabba kuntatt allerġiku.

Wieħed għandu jissuspetta li hemm dermatite minħabba kuntatt allerġiku jekk ir-reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni jinfirxu lil hinn mid-daqs tal-garża, jekk ikun hemm evidenza ta’ reazzjoni lokali aktar qawwija (eż. żieda fl-eritema, edima, infafet, bżieżaq) u jekk is-sintomi ma jmorrux għall-aħjar b'mod qawwi fi żmien 48 siegħa minn meta titneħħa l-garża. F’każijiet bħal dawn, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine u li xorta għad għandhom bżonn it-trattament b’rivastivmine għandhom jaqilbu biss għal rivastigmine mill-ħalq wara li testijiet allerġiċi negattivi u taħt kontroll mediku mill-qrib. Jista’ jkun li xi pazjenti li spiċċaw sensittivi għal rivastigmine wara li kienu esposti għall-garża ta’ rivastigmine ma jkunux jistgħu jieħdu rivastigmine fl-ebda forma.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm rapporti rari minn pazjenti li esperjenzaw dermatite allerġika (mifruxa) meta mogħtija rivastigmine irrispettivament mill-mod kif dan ingħata (mill-ħalq, mill-ġilda). F’dawn il-każijiet, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Wieħed għandu jgħarraf kif jixraq lill-pazjenti u lil min jipprovdi l-kura.

Żieda tad-doża: Ġew osservati reazzjonijiet avversi (eż. pressjoni għolja u alluċinazzjonijiet f’pazjenti b’dimenzja ta’ Alzheimer u sintomi ekstrapiramidali marru għall-agħar, l-aktar tregħid, f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson) ftit wara li ġiet miżjuda d-doża. Dawn jistgħu jitnaqqsu bi tnaqqis fid-doża. F’każijiet oħra, Exelon ġie mwaqqaf (ara sezzjoni 4.8).

Jista’ jkun hemm problemi fis-sistema gastrointestinali bħal dardir, rimettar u dijarea huma relatati mad-doża u, l-aktar meta tinbeda l-kura u/jew meta tiżdied id-doża (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir- reazzjonijiet avversi jseħħu b’mod aktar komuni fin-nisa. Pazjenti li juru sinjali jew sintomi ta’ deidrazzjoni minħabba rimettar jew dijarea kontinwi jistgħu jiġu kkurati bl-għoti ta’ fluwidi mill-vina u billi titnaqqas jew titwaqqaf id-doża kemm-il darba dak li jkun jinduna bihom u jittrattahom minnufih. Id-deidrazzjoni tista’ tkun assoċjata ma’ episodji serji.

Pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer jistgħu jonqsu fil-piż. Inibituri tat-tip cholinesterase, inkluż rivastigmine, kienu assoċjati ma’ tnaqqis fil-piż f’dawn il-pazjenti. Waqt it-terapija, il-piż tal-pazjent għandu jiġi mmonitorjat.

F’każ li l-pazjent jibda’ jirremetti ħafna meta jingħata kura b’rivastigmine, id-doża għandha tiġi aġġustata hekk kif irrikkmandat f’sezzjoni 4.2. Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-esofagu (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet dehru li jseħħu l-aktar wara żidiet fid-dożi jew b’dożi għoljin ta’ rivastigmine.

Rivastigmine jista’ jikkawża bradikardija li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsade de pointes, b’mod predominanti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti b’riskju ogħla li jiżviluppaw torsade de pointes; pereżempju, dawk b’insuffiċjenza tal-qalb mhux ikkumpensata, infart mijokardiku riċenti, bradiarritmiji, predispożizzjoni għal ipokalemija jew ipomagnesimja, jew l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jinduċu titwil tal-QT u/jew torsade de pointes (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Għandha tingħata attenzjoni meta jintuża rivastigmine f’pazjenti bis-sindrome tas-sinus marid jew b’difetti tal-konduttività fil-qalb (imblukkar sinoatrijali, imblukkar atrijuventrikulari) (ara sezzjoni 4.8).

Rivastigmine jista’ jikkawża żieda ta’ aċidu fl-istonku. Għandha tingħata attenzjoni meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti b’ulċeri attivi fl-istonku jew duwodenali, jew pazjenti predisposti għal dawn il- kondizzjonjiet.

Għandha tingħata attenzjoni meta inibituri ta’ cholinesterase jingħataw lill-pazjenti li fil-passat kellhom attakki tal-ażma jew mard ostruttiv tal-pulmun.

Il-kolinomimetiċi jistgħu jikkaġunaw jew jaggravaw ostruzzjoni awrinarja, u aċċessjonijiet. L- attenzjoni hija rrikkmandata meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti predisposti għal dan il-mard.

L-użu ta’ rivastigmine f’pazjenti li jbatu b’dimenzja severa ta’ Alzheimer jew dik assoċjata mal-marda ta’ Parkinson, b’tipi oħra ta’ dimenzja jew b’tipi oħra ta’ mard li jxekklu l-memorja (eż. tnaqqis fl- għarfien relatat mal-età) għadu ma ġiex investigat u għalhekk l-użu tiegħu f’dawn il-pazjenti mhuwiex irrakkomandat.

Bħal kolinomimetiċi oħrajn, rivastigmine jista’ jħarrax jew jikkaġuna sintomi ekstrapiramidali. Aggravar (inkluż bradikajniżja, diskajniżja, mixja mhux normali) u żieda fil-każijiet jew severità tat- tregħid dehru f’pazjenti li jbatu b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet wasslu għat-twaqqif ta’ rivastigmine f’xi pazjenti (eż. twaqqif minħabba t-tregħid 1.7% fuq rivastigmine kontra 0% fuq plaċebo). Huwa rrikkmandat monitoraġġ kliniku għal dawn ir- reazzjonijiet avversi.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Rakkomandazzjonijiet biex id-doża tiġi miżjuda skont it-tolleranza individwali għandhom jiġu segwiti mill-qrib. Pazjenti b’indeboliment epatiku gravi ma ġewx studjati. Madanakollu, Exelon jista’ jintuża f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti u għandu jkun hemm monitoraġġ mill-qrib jekk meħtieġ.

Pazjenti li jkollhom piż taħt il-50 kg jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi u hemm aktar ċans li jwaqqfuh minħabba r-reazzjonijiet avversi.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Bħala sustanza li tinibixxi cholinesterase, rivastigmine jista’ jeżaġera l-effetti rilassanti tal-muskoli tat- tip succinylcholine waqt il-loppju. Hija rakkomandata attenzjoni fl-għażla ta’ sustanzi tal-loppju.

Tista’ tiġi kkunsidrata l-possibiltà ta’ aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura jekk meħtieġa.

Minħabba l-effetti farmakodinamiċi u l-effetti addittivi possibbli tiegħu, rivastigmine m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi oħrajn tat-tip kolinomimetiċi. Rivastigmine jista’ jfixkel l-attività ta’ prodotti mediċinali tat-tip antikolinerġiċi (eż. oxybutynin, tolterodine).

Ġew irrapportati effetti addittivi li jwasslu għal bradikardija (li tista’ tirriżulta f’sinkope) bl-użu kkombinat ta’ diversi imblukkaturi beta (inkluż atenolol) u rivastigmine. L-imblukkaturi beta tat-tip kardjovaskulari mistennija jkunu assoċjati mal-akbar riskju, iżda waslu wkoll rapporti dwar pazjenti li jużaw imblukkaturi beta oħrajn. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta rivastigmine jiġi kkombinat mal-imblukkaturi beta kif ukoll ma’ aġenti oħrajn li jikkawżaw bradikardija (eż. aġenti antiarritmiċi tal-kategorija III, antagonisti tal-kanali tal-calcium, digitalis glycoside, pilocarpin).

Peress li bradikardija tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsades de pointes, il- kombinazzjoni ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jinduċu torsades de pointes bħal antipsikotiċi jiġifieri xi phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, methadone, pentamidine u moxifloxacine għandha tiġi osservata b’attenzjoni u jista’ jkun meħtieġ ukoll monitoraġġ kliniku (ECG).

Fi studji fuq voluntiera b’saħħithom, ma dehret l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn rivastigmine u digoxin, warfarin, diazepam, jew fluoxetine. Iż-żieda fil-ħin tal-protrombin li hija kkaġunata minn warfarin mhix affettwata meta jingħata rivastigmine. Ma ġew osservati l-ebda effetti ħżiena fuq il- konduttività kardijaka, meta ngħataw digoxin u rivastigmine fl-istess ħin.

Minħabba l-metaboliżmu tiegħu, mhux mistenni li jkun hemm interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħrajn, għalkemm rivastigmine jista’ jinibixxi l-metaboliżmu medjat minn butyrylcholinesterase ta’ sustanzi oħrajn.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’annimali tqal, rivastigmine u/jew il-metaboliti tiegħu għaddew fil-plaċenta. Mhuwiex magħruf jekk dan iseħħx fil-bnedmin. M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Fi studji ta’ madwar/wara t-twelid li saru fuq il-firien, ġiet osservata żieda fiż-żmien ta’ ġestazzjoni. Rivastigmine m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Fl-annimali rivastigmine joħroġ mal-ħalib. Mhux magħruf jekk rivastigmine joħroġx mal-ħalib tas- sider tal-bniedem. Għalhekk, in-nisa li jkunu qed jieħdu rivastigmine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma kenux osservati effetti avversi minħabba rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil- firien (ara sezzjoni 5.3). L-effetti ta’ rivastigmine fuq il-fertilità fost il-bnedmin mhumiex magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer tista’ tikkawża tnaqqis gradwali fil-ħila tas-sewqan jew tikkomprometti l-ħila biex jitħaddem makkinarju. Barra dan, rivastigmine jista’ jikkaġuna sturdament jew ngħas, l-aktar fil- bidu tal-kura jew meta tkun qed tiżdied id-doża. Bħala konsegwenza, rivastigmine għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Għalhekk, il-ħila li jkomplu jsuqu jew li jħaddmu magni kumplessi, ta’ pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer u li jkunu qed jieħdu rivastigmine, għandha tiġi evalwata bħala rutina mit-tabib li jkun qed jagħtihom il-kura.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi (ADRs) l-aktar komuni huma dawk fis-sistema gastrointestinali, u dawn jikludu dardir (38%) u rimettar (23%), speċjalment waqt li tkun qed tiġi miżjuda d-doża. Waqt studji kliniċi, il-pazjenti nisa kienu aktar suxxettibbli mill-irġiel li jkollhom reazzjonijiet avversi fis-sistema gastrointestinali, u tnaqqis fil-piż.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonjiet avversi f’Tabella 1 u Tabella 2 huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-orgni u l-kategorija tal-frekwenza f’MedDRA. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal- konvenzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna ( 1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati hawn taħt f’Tabella 1, kienu miġbura minn pazjenti kkurati b’Exelon għal dimenzja t’Alzheimer.

Tabella 1

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Rari ħafna

Infezzjoni fis-sistema tal-awrina

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

Anoressija

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

Mhux magħruf

Deidrazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ħolm ikrah

Komuni

Aġitazzjoni

Komuni

Konfużjoni

Komuni

Ansjetà

Mhux komuni

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni

Depressjoni

Rari ħafna

Alluċinazzjonijiet

Mhux magħruf

Aggressjoni, nuqqas ta’ kwiet

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Sturdament

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Ngħas

Komuni

Tregħid

Mhux komuni

Sinkope

Rari

Aċċessjonijiet

Rari ħafna

Sintomi ekstrapiramidali (li jinkludu aggravar tal-marda ta’

 

Parkinson)

Disturbi fil-qalb

 

Rari

Angina pectoris

Rari ħafna

Problemi fir-ritmu tat-taħbit tal-qalb (eż. bradikardija,

 

imblukkar atrijuventrikulari, fibrillazzjoni tal-atrija u

 

takikardija)

Mhux magħruf

Sindrome ta’ sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Rari ħafna

Pressjoni għolja

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni ħafna

Dijarea

Komuni

Uġigħ addominali u dispepsja

Rari

Ulċeri gastriċi u duwodenali

Rari ħafna

Emorraġiji gastrointestinali

Rari ħafna

Pankreatite

Mhux magħruf

Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-

 

esofagu (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Mhux komuni

Livelli għolja tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Rari

Raxx

Mhux magħruf

Ħakk, dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Tħossok ma tiflaħx

Mhux komuni

Waqgħat

Investigazzjonijiet

 

Komuni

Tnaqqis fil-piż

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin dehru bil-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon: thewdin, deni, tnaqqis fl-aptit, inkontinenza fl-awrina (komuni), attività psikomotorili eċċessiva (mhux komuni), eritema, urtikarja, nfafet, dermatite allerġika (mhux magħrufa).

Tabella 2 turi reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt studji kliniċi mwettqa f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson ikkurati bil-kapsuli Exelon.

Tabella 2

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Nuqqas ta’ aptit

Komuni

Deidratazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

Komuni

Ansjetà

Komuni

Nuqqas ta’ kwiet

Komuni

Alluċinazzjonijiet, viżivi

Komuni

Dipressjoni

Mhux magħruf

Aggressjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Tregħid

Komuni

Sturdament

Komuni

Ħedla tan-ngħas

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Marda ta’ Parkinson (taggrava)

Komuni

Bradikajneżja

Komuni

Diskajneżja

Komuni

Ipokajneżja

Komuni

Riġidità tar-rota tal-ingranaġġ

Mhux komuni

Distonja

Disturbi fil-qalb

 

Komuni

Bradikardija

Mhux komuni

Fibrillazzjoni tal-atriju

Mhux komuni

Imblokk atrijuventrikulari

Mhux magħruf

Sindrome tas-sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Komuni

Pressjoni għolja

Mhux komuni

Pressjoni baxxa

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni

Dijarea

Komuni

Uġigħ fl-addome u dispepsja

Komuni

Tnixxija ta’ bżiq

Disturbi fil-fwied u l-marrara

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Mhux komuni

Dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

Taqa’

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Disturbi fil-mixi

Komuni

Parkinson fil-mixi

 

Ir-reazzjoni l-oħra mhux mixtieqa li ġejja dehret waqt studju fost pazjenti b’dimenzja assoċjata ma’ Parkinson ikkurati bil-garżi Exelon li jipprovdu medċina li tgħaddi minn ġol-ġilda: aġitazzjoni

(komuni).

Tabella 3 telenka n-numru u l-perċentwal ta’ pazjenti minn studju kliniku speċifiku ta’ 24-gimgha li sar b’Exelon f’pazjenti bid-dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson b’każijiet avversi li kienu ddefiniti minn qabel li jistgħu jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Tabella 3

Każijiet avversi ddefiniti minn qabel li jistgħu

Exelon

Plaċebo

jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’

n (%)

n (%)

Parkinson f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda

 

 

 

 

ta’ Parkinson

 

 

 

 

Total tal-pazjenti studjati

362 (100)

179 (100)

Total tal-pazjenti b’effetti avversi

(27.3)

(15.6)

Tregħid

(10.2)

(3.9)

Waqgħa

21 (5.8)

11 (6.1)

Marda ta’ Parkinson (tmur għall-agħar)

12 (3.3)

(1.1)

Sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq

(1.4)

 

Diskajneżja

(1.4)

(0.6)

Sintomi tal-marda ta’ Parkinson

(2.2)

(0.6)

Ipokajneżja

(0.3)

 

Disturbi fil-moviment

(0.3)

 

Bradikajneżja

(2.5)

(1.7)

Distonja

(0.8)

(0.6)

Mixi mhux normali

(1.4)

 

Ebusija fil-muskoli

(0.3)

 

Disturbi fl-ekwilibriju

(0.8)

(1.1)

Riġidità muskolu-skeletrali

(0.8)

 

Ebusija tal-ġisem

(0.3)

 

Taħsir fil-funzjoni taċ-ċaqlieq

(0.3)

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rapportar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Il-maġġoranza tal-każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ma kinux assoċjati ma’ sinjali jew sintomi kliniċi, u kważi l-pazjenti kollha li kienu involuti komplew il-kura b’rivastigmine 24 siegħa wara d- doża eċċessiva.

Kienet irrappurtata tossiċità kolinerġika b’sintomi muskariniċi li huma osservati b’avvelenament moderat bħal mijosi, fwawar, disturbi diġestivi inklużi uġigħ addominali, dardir, rimettar u dijarea, bradikardija, bronkospażmu u żieda ta’ sekrezzjonijiet mill-bronki, għaraq eċċessiv, awrina u/jew purgar involontarji, dmugħ, pressjoni baxxa u sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq.

F’każijiet aktar severi jistgħu jiżviluppaw effetti nikotiniċi bħal dgħufija muskolari, faxxikulazzjonijiet, aċċessjonijiet u arrest respiratorju b’possibbiltà ta’ riżultat fatali.

Barra dan kien hemm każijiet wara t-tqegħid fis-suq ta’ sturdament, rogħda, uġigħ ta’ ras, ngħas, stat konfuż, pressjoni għolja, alluċinazzjonijiet u telqa.

Immaniġġjar

Minħabba li rivastigmine għandu half-life fil-plażma ta’ xi siegħa, u l-inibizzjoni ta’ acetylcholinesterase iddum xi 9 sigħat, huwa rrikkmandat li fil-każijiet ta’ doża eċċessiva bla sintomi, m’għandha tingħata l-ebda doża oħra ta’ rivastigmine għall-24 siegħa ta’ wara. Fil-każ ta’ doża eċċessiva li tkun akkumpanjata b’dardir sever u rimettar, l-użu ta’ antiemetiċi għandu jiġi kkunsidrat. Kura sintomatika għal reazzjonijiet avversi oħrajn għandha tingħata hekk kif ikun hemm bżonn.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva massiva, jista’ jintuża atropine. Fil-bidu huwa rrikkmandat li tintuża doża ta’ 0.03 mg/kg atropine sulphate minn ġol-vina, bid-dożi ta’ wara din ibbażati fuq ir-rispons kliniku. L-użu ta’ scopolamine bħala antidot mhux irrikkmandat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikoanalettiċi, anticholinesterases, Kodiċi ATC: N06DA03

Rivastigmine huwa inibitur ta’ acetyl- u butyrylcholinesterase tat-tip carbamate, li hu maħsub li jiffaċilita t-trasmissjoni kolinerġika fin-newroni, billi jnaqqas id-degradazzjoni ta’ acetylcholine li jkun meħlus minn newroni kolinerġiċi li jkollhom il-funzjoni intatta. B’dan il-mod, rivastigmine jista’ jkollu effett li jtejjeb id-diffikultajiet ta’ għarfien li jkunu medjati b’mod kolinerġiku u li huma assoċjati mal-marda ta’ Alzheimer u l-marda ta’ Parkinson.

Rivastigmine jkollu interazzjoni mal-enzimi speċifiċi tiegħu billi jifforma kumpless marbut b’mod kovalenti li temporanjament jagħmel l-enzimi inattivi. F’ġuvnotti b’saħħithom, doża mill-ħalq ta’

3 mg tnaqqas l-attività tat-tip acetylcholinesterase (AChE) fis-CSF bejn wieħed u ieħor b’40% fi żmien l-ewwel 1.5 sigħat wara li tkun ingħatat. L-attività tal-enzima tiġi lura għall-livelli tal-linja bażi, madwar 9 sigħat wara li l-effett inibitorju massimu jkun intlaħaq. F’pazjenti li jbatu bil-marda ta’

Alzheimer, l-inibizzjoni ta’ AChE fis-CSF b’rivastigmine kienet tiddependi fuq id-doża, meta d-doża kienet sa 6 mg darbtejn kuljum, li hija l-ogħla doża ttestjata. L-inibizzjoni tal-attività tat-tip butyrylcholinesterase fis-CSF ta’ 14-il pazjent bil-marda ta’ Alzheimer li kienu kkurati b’rivastigmine kienet simili għal dik ta’ AChE.

Studji kliniċi f’dimenzja ta’ Alzheimer

L-effikaċja ta’ rivastigmine kienet stabbilita permezz ta’ tliet għoddod ta’ stima indipendenti u speċifiċi għad-dominju, u dawn kienu stmati f’intervalli perjodiċi waqt perjodi ta’ trattament ta’

6 xhur. Dawn jinkludu l-ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, sistema ta’ kejl tal-konjizzjoni bbażata fuq il-ħila), is-CIBIC-Plus (Intervista mit-Tabib Imsejsa fuq Impressjoni ta' Change-Plus, stima globali komprensiva tal-pazjent mit-tabib, li tinkorpora l-involviment ta’ min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa), u l-PDS (Skala ta’ Deterjorazzjoni Progressiva, stima magħmula minn min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa, tal-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum li jinkludu l-iġene personali, l-ikel, l-ilbies, il-faċendi tad-dar bħax-xiri, iż-żamma tal-ħila li wieħed jorjenta ruħu fl-ambjent tal-madwar, kif ukoll l-involviment f’attivitajiet relatati ma’ finanzi eċċ.).

Il-pazjenti studjati kellhom punteġġ MMSE (Eżami Żgħir tal-Istat Mentali) ta’ 10-24.

Ir-riżultati ta’ pazjenti li wrew titjib klinikament rilevanti, li kienu miġbura minn żewġ studji bid-doża flessibbli minn 3 studji multiċentriċi pivitali ta’ 26 ġimgħa fuq pazjenti li kienu jbatu minn dimenzja ta’ Alzheimer ta’ severità ħafifa għal moderatament severa, jinsabu f’Tabella 4 hawn taħt. F’dawn l- istudji, it-titjib klinikament rilevanti kien definit a priori bħala mill-anqas titjib b’4 punti fl-ADAS-

Cog, bħala titjib fis-CIBIC-Plus, jew titjib b’tal-anqas 10% fil-PDS.

Barra dan, definizzjoni post-hoc ta’ reazzjoni hija mogħtija fl-istess tabella. Definizzjoni sekondarja ta’ rispons kienet teħtieġ titjib ta’ 4 punti jew aktar fl-ADAS-Cog, li l-iskala tas-CIBIC-Plus u dik tal-

PDS ma jmorrux għall-agħar. Id-doża medja attwali ta’ kuljum għal dawk li wrew rispons fil-grupp ta’ minn 6 mg sa 12-il mg li tikkorrispondi ma’ din id-definizzjoni hija ta’ 9.3 mg. Huwa importanti li wieħed jinnota li l-iskali wżati f’din l-indikazzjoni jvarjaw, u li paraguni diretti tar-riżultati għal aġenti terapewtiċi differenti mhumiex validi.

Tabella 4

 

Pazjenti b’Rispons Klinikament Sinifikanti (%)

 

 

Intenzjoni li tittratta

L-Aħħar Osservazzjoni Trasferita ‘l

 

 

 

Quddiem

 

Kejl tar-Rispons

Rivastigmine

Plaċebo

Rivastigmine

 

Plaċebo

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

 

N=444

ADAS-Cog: titjib

21***

25***

 

ta’ mill-anqas

 

 

 

 

 

4 punti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: titjib

29***

32***

 

PDS: titjib ta’

26***

30***

 

mill-anqas 10%

 

 

 

 

 

Titjib ta’ mill-

10*

12**

 

anqas 4 punti fl-

 

 

 

 

 

ADAS-Cog u li

 

 

 

 

 

ma jiħżienux is-

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus u l-

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001

Studji kliniċi f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson

L-effikaċja ta’ rivastigmine f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson intweriet fi studju ċentrali ta’ 24-ġimgħa multiċentriku, double-blind, kontrollat bil-plaċebo u bil-fażi tal-estenzjoni tiegħu ta’ 24- ġimgħa open-label. Il-pazjenti involuti f’dan l-istudju kellhom punteġġ ta’ MMSE (Eżami Żgħir tal- Istat Mentali) ta’ 10-24. L-effikaċja kienet stabbilita bl-użu ta’ żewġ skali indipendenti li kienu evalwati f’intervalli regolari waqt il-perjodu ta’ 6 xhur ta’ kura hekk kif jidher f’Tabella 5 hawn taħt: l-ADAS-Cog, kejl tal-konjizzjoni, u l-miżura globali ADCS-CGIC (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer – L-impressjoni Globali tat-Tabib fuq il-Bidla).

Tabella 5

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Marda ta’ Parkinson

Exelon

Plaċebo

CGIC

 

Plaċebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Medja tal-linja bażi ± SD

23.8

± 10.2

24.3 ± 10.5

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.1

± 8.2

-0.7 ± 7.5

3.8 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

2.881

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

0.0072

Popolazzjoni ITT -

(n=287)

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

LOCF

 

 

 

 

 

 

Medja tal-linja bażi ± SD

24.0

± 10.3

24.5 ± 10.6

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.5

± 8.4

-0.8 ± 7.5

3.7 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

3.541

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

<0.0012

1Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u l-linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

2Għall-konvenjenza qed tintwera l-medja tad-dejta, l-analiżi kategorika saret bit-test Elteren

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura; LOCF: L-aħħar osservazzjoni trasferita ’l quddiem

Għalkemm intwera effett tat-trattament fil-popolazzjoni globali kollha tal-istudju, id-dejta indikat li kien hemm effett tal-kura akbar meta mqabbel mal-plaċebo fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’dimenzja moderata assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Bl-istess mod, effett tal-kura akbar deher f’dawk il- pazjenti b’alluċinazzjonijiet viżivi (ara Tabella 6).

Tabella 6

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

marda ta’ Parkinson

Exelon

 

Plaċebo

Exelon

 

Plaċebo

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’alluċinazzjonijiet

Pazjenti mingħajr

 

viżwali

 

 

alluċinazzjonijiet viżwali

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Medja tal-linja bażi ± SD

25.4 ± 9.9

 

27.4 ± 10.4

23.1 ± 10.4

 

22.5 ± 10.1

Bidla medja mal-

1.0 ± 9.2

 

-2.1 ± 8.3

2.6 ± 7.6

 

0.1 ± 6.9

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.271

 

2.091

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0151

 

Pazjenti b’dimenzja

Pazjenti b’dimenzja ħafifa

 

moderata (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

popolazzjoni ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Medja tal-linja bażi ± SD

32.6 ± 10.4

 

33.7 ± 10.3

20.6 ± 7.9

 

20.7 ± 7.9

Bidla medja mal-

2.6 ± 9.4

 

-1.8 ± 7.2

1.9 ± 7.7

 

-0.2 ± 7.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.731

 

2.141

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0101

1 Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b'Exelon f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer u fit-trattament tad- dimenzja f’pazjenti bil-marda idjopatika tal-Parkinson (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Rivastigmine huwa assorbit malajr u kompletament. Konċentrazzjonijiet fil-plażma l-aktar għolja jintlaħqu bejn wieħed u ieħor fi żmien siegħa. Bħala konsegwenza tal-attività ta’ rivastigmine mal- enzima targit, iż-żieda ta’ biodisponibilità hija ta’ madwar darba u nofs aktar minn dik mistennija miż- żieda fid-doża. Iż-żieda assoluta fir-rata ta’ biodisponibilità, wara doża ta’ 3 mg, hija ta’ madwar

36% 13%. Meta rivastigmine jingħata mal-ikel, l-assorbiment (tmax) jittardja b’90 minuta u s-Cmax jonqos u l-AUC jiżdied b’bejn wieħed u ieħor 30%.

Distribuzzjoni

Rivastigmine huwa marbut b’mod dgħajjef mal-proteini fil-plażma (bejn wieħed u ieħor 40%). Huwa jaqsam malajr il-barriera ta’ bejn il-moħħ u d-demm u għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni b’firxa ta’ bejn 1.8–2.7 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Rivastigmine huwa mmetabolizzat malajr u b’mod estensiv f’metabolu decarbamylated (half-life fil- plażma, madwar siegħa), l-aktar b’idroliżi mmedjata minn cholinesterase. In vitro din is-sustanza li tifforma fil-metaboliżmu turi inibizzjoni minima għal acetylcholinesterase (<10%).

Skont studji in vitro, mhix mistennija ebda interazzjoni farmakokinetika bi prodotti mediċinali metabolizzati mill-iżoenzimi tas-cytochrome li ġejjin: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, jew CYP2B6. Ibbażat fuq l-evidenza ta’ studji fuq l-annimali, l- iżoenzimi tas-cytochrome P 450 importanti huma minimament involuti fil-metaboliżmu ta’ rivastigmine. Wara doża minn ġol-vina ta’ 0.2 mg it-tneħħija totali ta’ rivastigmine mill-plażma kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 130 l/siegħa, u din naqset għal 70 l/siegħa wara doża minn ġol-vini ta’ 2.7 mg.

Eliminazzjoni

Rivastigmine mhux mibdul ma jinstabx fl-awrina; it-tneħħija renali, tas-sustanzi fformati fil- metaboliżmu, hija l-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni. Wara li ngħata l-14C-rivastigmine, l-eliminazzjoni mill-kliewi kienet mgħaġġla u kienet kważi kompleta (>90%) fi żmien 24 siegħa. Anqas minn 1% tad- doża mogħtija tneħħiet mill-ġisem mal-ippurgar. Ma jkun hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ rivastigmine jew tal-metabolu decarbamylated li jifforma, f’pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-użu tan-nikotina jżid it-tneħħija orali ta’ rivastigmine bi 23% f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer (n=75 li jpejpu u 549 li ma jpejpux) wara dożi sa 12-il mg/jum f’forma ta’ kapsula orali ta’ rivastigmine.

L-anzjani

Filwaqt li l-biodisponibilità ta’ rivastigmine hija ogħla fl-anzjani milli fil-voluntiera żgħażagħ b’saħħithom, studji fuq pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer li kellhom bejn 50 u 92 sena ma wrew l-ebda tibdil fil-biodisponibilità bl-eta`.

Indeboliment epatiku

Is-Cmax ta’ rivastigmine kien bejn wieħed u ieħor 60% ogħla u l-AUC ta’ rivastigmine kien aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment epatiku ħafif għal moderat, meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

Indeboliment renali

Is-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine kienu aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment renali moderat meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom; madankollu ma kien hemm l- ebda tibdiliet fis-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine f’pazjenti li kellhom indeboliment renali serju.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tat-tossiċità bid-doża ripetuta li saru fuq firien, ġrieden u klieb, wrew biss effetti assoċjati ma’ azzjoni farmakoloġika esaġerata. Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità ta’ organi targit. Ma ġew milħuqa l-ebda marġini ta’ sigurta` bħall-esponiment fil-bniedem waqt studji fuq l-annimali minħabba s- sensittività tal-annimali użati.

Rivastigmine ma kienx mutaġeniku f’ġabra ta’ testijiet standard in vitro u in vivo, ħlief f’test ta’ aberrazzjoni tal-kromosomi f’limfoċiti umani periferali meta ngħatat doża ta’ 104 darbiet ogħla mill- esponiment kliniku. It-test tal-mikronukleju in vivo kien negattiv. Il-metabolit ewlieni NAP226-90 ukoll ma weriex potenzjal ġenotossiku.

Ma nstabet l-ebda evidenza ta’ kanċeroġeniċità fi studji fuq ġrieden u firien meta ngħatat id-doża massima tollerata, għalkemm il-livell ta’ rivastigmine u l-metaboli tiegħu, li kienu esposti għalih, kienu anqas minn dawk fil-bniedem. Meta ġew imqabbla skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, l- esponiment għal rivastigmine u l-metaboli tiegħu kienet bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għad-doża massima rrikkmandata ta’ 12 mg kuljum; madankollu, meta mqabbla mad-doża massima fil-bniedem, livelli ta’ bejn wieħed u ieħor 6 darbiet aktar kienu milħuqa fl-annimali.

Fl-annimali, rivastigmine jgħaddi mill-plaċenta u joħroġ mal-ħalib. Studji mill-ħalq fuq firien u fniek tqal ma taw l-ebda indikazzjoni ta’ potenzjal teratoġeniku b’rivastigmine. Waqt studji ta’ teħid mill-

ħalq b’firien irġiel u nisa, ma kienx hemm effetti avversi minn rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil-ġenerazzjoni ta’ kwalunkwe wieħed mill-ġenituri jew fil-frieħ tal-ġenituri.

Kien identifikat potenzjal ta’ irritazzjoni ħafifa fl-għajn/fil-mukoża minn rivastigmine waqt studju bil- fniek.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Gelatin

Magnesium stearate

Hypromellose

Microcrystalline cellulose

Silica, colloidal anhydrous

Yellow iron oxide (E172)

Red iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Shellac

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

-Folja bi trej ċar tal-PVC bil-wiċċ tal-fojl blu b’14-il kapsula. Kull kaxxa jkun fiha 28, 56 jew 112-il kapsula.

-Fliexken tal-HDPE bit-tapp tal-plastik bis-siġill ta’ ġewwa bl-induzzjoni. Kull flixkun fih 250 kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/066/014

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 12 Mejju 2008

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exelon 3.0 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha rivastigmine hydrogen tartrate li jikkorrispondi għal 3.0 mg rivastigmine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsuli ibsin

Trab offwajt li jagħti ħarira fl-isfar, f’kapsula b’għatu isfar u korp orangjo, u stampata bl-aħmar “EXELON 3 mg” fuq il-korp.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja ta’ Alzheimer li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat. Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat f’pazjenti bil-marda ta’

Parkinson idjopatika.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun segwita minn tabib li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ dimenzja ta’ Alzheimer jew dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Id-dijanjosi għandha tiġi magħmula skont il-linji gwida kurrenti. It-terapija b’rivastigmine għandha tinbeda biss jekk persuna li tista’ tagħti l-kura tkun disponibbli biex timmonitorja regolarment it-teħid tal-prodott mediċinali mill- pazjent.

Pożoloġija

Rivastigmine għandu jingħata darbtejn kuljum, mal-ikliet ta’ filgħodu u ta’ filgħaxija. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ.

Doża tal-bidu

1.5 mg darbtejn kuljum.

Titration tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Jekk din id-doża tiġi ttollerata sew wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura, id-doża tista’ tiġi miżjuda għal 3 mg darbtejn kuljum. Żidiet sussegwenti għal 4.5 mg u mbagħad għal 6 mg darbtejn kuljum, għandhom jiġu bbażati fuq kemm wieħed jittollera d- doża kurrenti. Dawn jistgħu jiġu kkunsidrati wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura b’dak il-livell ta’ doża.

Jekk jiġu osservati reazzjonijiet avversi (eż. dardir, rimettar, uġigħ fl-addome jew nuqqas ta’ aptit) jew tnaqqis fil-piż jew sintomi ekstrapiramidali jmorru għall-agħar (eż. tregħid) f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson waqt il-kura, dawn jistgħu jitnaqqsu billi tiġi maqbuża doża waħda jew aktar. Jekk ir-reazzjonijiet avversi jippersistu, id-doża ta’ kuljum għandha tiġi mnaqqsa temporanjament għal dik id-doża preċedenti li kienet ittollerata sew.

Doża ta’ manteniment

Id-doża effettiva hija ta’ bejn 3 u 6 mg darbtejn kuljum; biex jinkiseb il-benefiċċju massimu mill-kura, il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-aktar doża għolja li jittolleraw. Id-doża massima rrikkmandata ta’ kuljum hija ta’ 6 mg darbtejn kuljum.

Il-kura ta’ manteniment tista’ titkompla sakemm tkun ta’ benefiċċju terapewtiku għall-pazjent. Għalhekk, il-benefiċċju kliniku ta’ rivastigmine għandu jerġa’ jiġi vvalutat fuq bażi regolari, speċjalment għal dawk il-pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’dożi ta’ anqas minn 3 mg darbtejn kuljum. Jekk wara 3 xhur ta’ kura bid-doża ta’ manteniment ir-rata li biha s-sintomi ta’ dimenzja ma jurux bidla favorevoli, il-kura għandha titwaqqaf. Għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif jekk ikun jidher li l-effett terapewtiku jkun intilef.

Ir-rispons individwali għal rivastigmine ma jistax jiġi mbassar. Madankollu, effett akbar mill-kura deher f’pazjenti bil-Parkinson b’dimenzja moderata. B’mod simili, effett akbar deher f’pazjenti bil- marda ta’ Parkinson li kellhom alluċinazzjonijiet viżivi (ara sezzjoni 5.1).

L-effett tal-kura ma ġiex studjat fi provi, kkontrollati bi plaċebo għal aktar minn 6 xhur.

Meta terġa’ tinbeda t-terapija

Jekk il-kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’doża ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Iż-żieda fid-doża mbagħad għandha tiġi magħmula hekk kif spjegat hawn fuq.

Indeboliment renali u epatiku

M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku minn ħafif għal moderat. Madanakollu, minħabba żieda fl-esponiment f’dawn il-popolazzjonijiet ir- rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skond it-tolleranza ta’ l-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa minħabba li pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati, madankollu, kapsuli Exelon jistgħu jintużaw f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti sakemm ikun hemm monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Exelon fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti fejn jidħol it-trattament tal-marda ta’

Alzheimer.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

L-użu ta’ dan il-prodott mediċinali huwa kontraindikat għal pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għas-sustanza attiva rivastigmine, għal derivattivi tat-tip carbamate jew għal kwalunkwe wieħed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Teżisti storja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-inċidenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment jiżdiedu b’dożi aktar għoljin. Jekk il- kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’1.5 mg darbtejn kuljum, sabiex titnaqqas il-possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi (eż. rimettar).

Jista’ jkun hemm reazzjonijiet minħabba l-garża ta’ rivastigmine fis-sit tal-applikazzjoni fuq il-ġilda u li normalment ikunu ħfief jew moderati fl-intensità. Dawn ir-reazzjonijiet mhumiex fihom infushom indikazzjoni ta' sensittività. Madanakollu, l-użu tal-garża ta' rivastigmine jista' jwassal għal dermatite minħabba kuntatt allerġiku.

Wieħed għandu jissuspetta li hemm dermatite minħabba kuntatt allerġiku jekk ir-reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni jinfirxu lil hinn mid-daqs tal-garża, jekk ikun hemm evidenza ta’ reazzjoni lokali aktar qawwija (eż. żieda fl-eritema, edima, infafet, bżieżaq) u jekk is-sintomi ma jmorrux għall-aħjar b'mod qawwi fi żmien 48 siegħa minn meta titneħħa l-garża. F’każijiet bħal dawn, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine u li xorta għad għandhom bżonn it-trattament b’rivastivmine għandhom jaqilbu biss għal rivastigmine mill-ħalq wara li testijiet allerġiċi negattivi u taħt kontroll mediku mill-qrib. Jista’ jkun li xi pazjenti li spiċċaw sensittivi għal rivastigmine wara li kienu esposti għall-garża ta’ rivastigmine ma jkunux jistgħu jieħdu rivastigmine fl-ebda forma.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm rapporti rari minn pazjenti li esperjenzaw dermatite allerġika (mifruxa) meta mogħtija rivastigmine irrispettivament mill-mod kif dan ingħata (mill-ħalq, mill-ġilda). F’dawn il-każijiet, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Wieħed għandu jgħarraf kif jixraq lill-pazjenti u lil min jipprovdi l-kura.

Żieda tad-doża: Ġew osservati reazzjonijiet avversi (eż. pressjoni għolja u alluċinazzjonijiet f’pazjenti b’dimenzja ta’ Alzheimer u sintomi ekstrapiramidali marru għall-agħar, l-aktar tregħid, f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson) ftit wara li ġiet miżjuda d-doża. Dawn jistgħu jitnaqqsu bi tnaqqis fid-doża. F’każijiet oħra, Exelon ġie mwaqqaf (ara sezzjoni 4.8).

Jista’ jkun hemm problemi fis-sistema gastrointestinali bħal dardir, rimettar u dijarea huma relatati mad-doża u, l-aktar meta tinbeda l-kura u/jew meta tiżdied id-doża (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir- reazzjonijiet avversi jseħħu b’mod aktar komuni fin-nisa. Pazjenti li juru sinjali jew sintomi ta’ deidrazzjoni minħabba rimettar jew dijarea kontinwi jistgħu jiġu kkurati bl-għoti ta’ fluwidi mill-vina u billi titnaqqas jew titwaqqaf id-doża kemm-il darba dak li jkun jinduna bihom u jittrattahom minnufih. Id-deidrazzjoni tista’ tkun assoċjata ma’ episodji serji.

Pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer jistgħu jonqsu fil-piż. Inibituri tat-tip cholinesterase, inkluż rivastigmine, kienu assoċjati ma’ tnaqqis fil-piż f’dawn il-pazjenti. Waqt it-terapija, il-piż tal-pazjent għandu jiġi mmonitorjat.

F’każ li l-pazjent jibda’ jirremetti ħafna meta jingħata kura b’rivastigmine, id-doża għandha tiġi aġġustata hekk kif irrikkmandat f’sezzjoni 4.2. Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-esofagu (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet dehru li jseħħu l-aktar wara żidiet fid-dożi jew b’dożi għoljin ta’ rivastigmine.

Rivastigmine jista’ jikkawża bradikardija li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsade de pointes, b’mod predominanti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti b’riskju ogħla li jiżviluppaw torsade de pointes; pereżempju, dawk b’insuffiċjenza tal-qalb mhux ikkumpensata, infart mijokardiku riċenti, bradiarritmiji, predispożizzjoni għal ipokalemija jew ipomagnesimja, jew l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jinduċu titwil tal-QT u/jew torsade de pointes (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Għandha tingħata attenzjoni meta jintuża rivastigmine f’pazjenti bis-sindrome tas-sinus marid jew b’difetti tal-konduttività fil-qalb (imblukkar sinoatrijali, imblukkar atrijuventrikulari) (ara sezzjoni 4.8).

Rivastigmine jista’ jikkawża żieda ta’ aċidu fl-istonku. Għandha tingħata attenzjoni meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti b’ulċeri attivi fl-istonku jew duwodenali, jew pazjenti predisposti għal dawn il- kondizzjonjiet.

Għandha tingħata attenzjoni meta inibituri ta’ cholinesterase jingħataw lill-pazjenti li fil-passat kellhom attakki tal-ażma jew mard ostruttiv tal-pulmun.

Il-kolinomimetiċi jistgħu jikkaġunaw jew jaggravaw ostruzzjoni awrinarja, u aċċessjonijiet. L- attenzjoni hija rrikkmandata meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti predisposti għal dan il-mard.

L-użu ta’ rivastigmine f’pazjenti li jbatu b’dimenzja severa ta’ Alzheimer jew dik assoċjata mal-marda ta’ Parkinson, b’tipi oħra ta’ dimenzja jew b’tipi oħra ta’ mard li jxekklu l-memorja (eż. tnaqqis fl- għarfien relatat mal-età) għadu ma ġiex investigat u għalhekk l-użu tiegħu f’dawn il-pazjenti mhuwiex irrakkomandat.

Bħal kolinomimetiċi oħrajn, rivastigmine jista’ jħarrax jew jikkaġuna sintomi ekstrapiramidali. Aggravar (inkluż bradikajniżja, diskajniżja, mixja mhux normali) u żieda fil-każijiet jew severità tat- tregħid dehru f’pazjenti li jbatu b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet wasslu għat-twaqqif ta’ rivastigmine f’xi pazjenti (eż. twaqqif minħabba t-tregħid 1.7% fuq rivastigmine kontra 0% fuq plaċebo). Huwa rrikkmandat monitoraġġ kliniku għal dawn ir- reazzjonijiet avversi.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Rakkomandazzjonijiet biex id-doża tiġi miżjuda skont it-tolleranza individwali għandhom jiġu segwiti mill-qrib. Pazjenti b’indeboliment epatiku gravi ma ġewx studjati. Madanakollu, Exelon jista’ jintuża f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti u għandu jkun hemm monitoraġġ mill-qrib jekk meħtieġ.

Pazjenti li jkollhom piż taħt il-50 kg jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi u hemm aktar ċans li jwaqqfuh minħabba r-reazzjonijiet avversi.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Bħala sustanza li tinibixxi cholinesterase, rivastigmine jista’ jeżaġera l-effetti rilassanti tal-muskoli tat- tip succinylcholine waqt il-loppju. Hija rakkomandata attenzjoni fl-għażla ta’ sustanzi tal-loppju.

Tista’ tiġi kkunsidrata l-possibiltà ta’ aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura jekk meħtieġa.

Minħabba l-effetti farmakodinamiċi u l-effetti addittivi possibbli tiegħu, rivastigmine m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi oħrajn tat-tip kolinomimetiċi. Rivastigmine jista’ jfixkel l-attività ta’ prodotti mediċinali tat-tip antikolinerġiċi (eż. oxybutynin, tolterodine).

Ġew irrapportati effetti addittivi li jwasslu għal bradikardija (li tista’ tirriżulta f’sinkope) bl-użu kkombinat ta’ diversi imblukkaturi beta (inkluż atenolol) u rivastigmine. L-imblukkaturi beta tat-tip kardjovaskulari mistennija jkunu assoċjati mal-akbar riskju, iżda waslu wkoll rapporti dwar pazjenti li jużaw imblukkaturi beta oħrajn. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta rivastigmine jiġi kkombinat mal-imblukkaturi beta kif ukoll ma’ aġenti oħrajn li jikkawżaw bradikardija (eż. aġenti antiarritmiċi tal-kategorija III, antagonisti tal-kanali tal-calcium, digitalis glycoside, pilocarpin).

Peress li bradikardija tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsades de pointes, il- kombinazzjoni ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jinduċu torsades de pointes bħal antipsikotiċi jiġifieri xi phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, methadone, pentamidine u moxifloxacine għandha tiġi osservata b’attenzjoni u jista’ jkun meħtieġ ukoll monitoraġġ kliniku (ECG).

Fi studji fuq voluntiera b’saħħithom, ma dehret l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn rivastigmine u digoxin, warfarin, diazepam, jew fluoxetine. Iż-żieda fil-ħin tal-protrombin li hija kkaġunata minn warfarin mhix affettwata meta jingħata rivastigmine. Ma ġew osservati l-ebda effetti ħżiena fuq il- konduttività kardijaka, meta ngħataw digoxin u rivastigmine fl-istess ħin.

Minħabba l-metaboliżmu tiegħu, mhux mistenni li jkun hemm interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħrajn, għalkemm rivastigmine jista’ jinibixxi l-metaboliżmu medjat minn butyrylcholinesterase ta’ sustanzi oħrajn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’annimali tqal, rivastigmine u/jew il-metaboliti tiegħu għaddew fil-plaċenta. Mhuwiex magħruf jekk dan iseħħx fil-bnedmin. M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Fi studji ta’ madwar/wara t-twelid li saru fuq il-firien, ġiet osservata żieda fiż-żmien ta’ ġestazzjoni. Rivastigmine m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Fl-annimali rivastigmine joħroġ mal-ħalib. Mhux magħruf jekk rivastigmine joħroġx mal-ħalib tas- sider tal-bniedem. Għalhekk, in-nisa li jkunu qed jieħdu rivastigmine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma kenux osservati effetti avversi minħabba rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil- firien (ara sezzjoni 5.3). L-effetti ta’ rivastigmine fuq il-fertilità fost il-bnedmin mhumiex magħrufa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer tista’ tikkawża tnaqqis gradwali fil-ħila tas-sewqan jew tikkomprometti l-ħila biex jitħaddem makkinarju. Barra dan, rivastigmine jista’ jikkaġuna sturdament jew ngħas, l-aktar fil- bidu tal-kura jew meta tkun qed tiżdied id-doża. Bħala konsegwenza, rivastigmine għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Għalhekk, il-ħila li jkomplu jsuqu jew li jħaddmu magni kumplessi, ta’ pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer u li jkunu qed jieħdu rivastigmine, għandha tiġi evalwata bħala rutina mit-tabib li jkun qed jagħtihom il-kura.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi (ADRs) l-aktar komuni huma dawk fis-sistema gastrointestinali, u dawn jikludu dardir (38%) u rimettar (23%), speċjalment waqt li tkun qed tiġi miżjuda d-doża. Waqt studji kliniċi, il-pazjenti nisa kienu aktar suxxettibbli mill-irġiel li jkollhom reazzjonijiet avversi fis-sistema gastrointestinali, u tnaqqis fil-piż.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonjiet avversi f’Tabella 1 u Tabella 2 huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-orgni u l-kategorija tal-frekwenza f’MedDRA. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal-

konvenzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari (1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati hawn taħt f’Tabella 1, kienu miġbura minn pazjenti kkurati b’Exelon għal dimenzja t’Alzheimer.

Tabella 1

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Rari ħafna

Infezzjoni fis-sistema tal-awrina

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

Anoressija

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

Mhux magħruf

Deidrazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ħolm ikrah

Komuni

Aġitazzjoni

Komuni

Konfużjoni

Komuni

Ansjetà

Mhux komuni

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni

Depressjoni

Rari ħafna

Alluċinazzjonijiet

Mhux magħruf

Aggressjoni, nuqqas ta’ kwiet

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Sturdament

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Ngħas

Komuni

Tregħid

Mhux komuni

Sinkope

Rari

Aċċessjonijiet

Rari ħafna

Sintomi ekstrapiramidali (li jinkludu aggravar tal-marda ta’

 

Parkinson)

Disturbi fil-qalb

 

Rari

Angina pectoris

Rari ħafna

Problemi fir-ritmu tat-taħbit tal-qalb (eż. bradikardija,

 

imblukkar atrijuventrikulari, fibrillazzjoni tal-atrija u

 

takikardija)

Mhux magħruf

Sindrome ta’ sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Rari ħafna

Pressjoni għolja

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni ħafna

Dijarea

Komuni

Uġigħ addominali u dispepsja

Rari

Ulċeri gastriċi u duwodenali

Rari ħafna

Emorraġiji gastrointestinali

Rari ħafna

Pankreatite

Mhux magħruf

Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-

 

esofagu (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Mhux komuni

Livelli għolja tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Rari

Raxx

Mhux magħruf

Ħakk, dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Tħossok ma tiflaħx

Mhux komuni

Waqgħat

Investigazzjonijiet

 

Komuni

Tnaqqis fil-piż

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin dehru bil-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon: thewdin, deni, tnaqqis fl-aptit, inkontinenza fl-awrina (komuni), attività psikomotorili eċċessiva (mhux komuni), eritema, urtikarja, nfafet, dermatite allerġika (mhux magħrufa).

Tabella 2 turi reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt studji kliniċi mwettqa f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson ikkurati bil-kapsuli Exelon.

Tabella 2

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Nuqqas ta’ aptit

Komuni

Deidratazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

Komuni

Ansjetà

Komuni

Nuqqas ta’ kwiet

Komuni

Alluċinazzjonijiet, viżivi

Komuni

Dipressjoni

Mhux magħruf

Aggressjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Tregħid

Komuni

Sturdament

Komuni

Ħedla tan-ngħas

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Marda ta’ Parkinson (taggrava)

Komuni

Bradikajneżja

Komuni

Diskajneżja

Komuni

Ipokajneżja

Komuni

Riġidità tar-rota tal-ingranaġġ

Mhux komuni

Distonja

Disturbi fil-qalb

 

Komuni

Bradikardija

Mhux komuni

Fibrillazzjoni tal-atriju

Mhux komuni

Imblokk atrijuventrikulari

Mhux magħruf

Sindrome tas-sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Komuni

Pressjoni għolja

Mhux komuni

Pressjoni baxxa

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni

Dijarea

Komuni

Uġigħ fl-addome u dispepsja

Komuni

Tnixxija ta’ bżiq

Disturbi fil-fwied u l-marrara

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Mhux komuni

Dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

Taqa’

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Disturbi fil-mixi

Komuni

Parkinson fil-mixi

 

Ir-reazzjoni l-oħra mhux mixtieqa li ġejja dehret waqt studju fost pazjenti b’dimenzja assoċjata ma’ Parkinson ikkurati bil-garżi Exelon li jipprovdu medċina li tgħaddi minn ġol-ġilda: aġitazzjoni

(komuni).

Tabella 3 telenka n-numru u l-perċentwal ta’ pazjenti minn studju kliniku speċifiku ta’ 24-gimgha li sar b’Exelon f’pazjenti bid-dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson b’każijiet avversi li kienu ddefiniti minn qabel li jistgħu jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Tabella 3

Każijiet avversi ddefiniti minn qabel li jistgħu

Exelon

Plaċebo

jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’

n (%)

n (%)

Parkinson f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda

 

 

 

 

ta’ Parkinson

 

 

 

 

Total tal-pazjenti studjati

362 (100)

179 (100)

Total tal-pazjenti b’effetti avversi

(27.3)

(15.6)

Tregħid

(10.2)

(3.9)

Waqgħa

21 (5.8)

11 (6.1)

Marda ta’ Parkinson (tmur għall-agħar)

12 (3.3)

(1.1)

Sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq

(1.4)

 

Diskajneżja

(1.4)

(0.6)

Sintomi tal-marda ta’ Parkinson

(2.2)

(0.6)

Ipokajneżja

(0.3)

 

Disturbi fil-moviment

(0.3)

 

Bradikajneżja

(2.5)

(1.7)

Distonja

(0.8)

(0.6)

Mixi mhux normali

(1.4)

 

Ebusija fil-muskoli

(0.3)

 

Disturbi fl-ekwilibriju

(0.8)

(1.1)

Riġidità muskolu-skeletrali

(0.8)

 

Ebusija tal-ġisem

(0.3)

 

Taħsir fil-funzjoni taċ-ċaqlieq

(0.3)

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rapportar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Il-maġġoranza tal-każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ma kinux assoċjati ma’ sinjali jew sintomi kliniċi, u kważi l-pazjenti kollha li kienu involuti komplew il-kura b’rivastigmine 24 siegħa wara d- doża eċċessiva.

Kienet irrappurtata tossiċità kolinerġika b’sintomi muskariniċi li huma osservati b’avvelenament moderat bħal mijosi, fwawar, disturbi diġestivi inklużi uġigħ addominali, dardir, rimettar u dijarea, bradikardija, bronkospażmu u żieda ta’ sekrezzjonijiet mill-bronki, għaraq eċċessiv, awrina u/jew purgar involontarji, dmugħ, pressjoni baxxa u sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq.

F’każijiet aktar severi jistgħu jiżviluppaw effetti nikotiniċi bħal dgħufija muskolari, faxxikulazzjonijiet, aċċessjonijiet u arrest respiratorju b’possibbiltà ta’ riżultat fatali.

Barra dan kien hemm każijiet wara t-tqegħid fis-suq ta’ sturdament, rogħda, uġigħ ta’ ras, ngħas, stat konfuż, pressjoni għolja, alluċinazzjonijiet u telqa.

Immaniġġjar

Minħabba li rivastigmine għandu half-life fil-plażma ta’ xi siegħa, u l-inibizzjoni ta’ acetylcholinesterase iddum xi 9 sigħat, huwa rrikkmandat li fil-każijiet ta’ doża eċċessiva bla sintomi, m’għandha tingħata l-ebda doża oħra ta’ rivastigmine għall-24 siegħa ta’ wara. Fil-każ ta’ doża eċċessiva li tkun akkumpanjata b’dardir sever u rimettar, l-użu ta’ antiemetiċi għandu jiġi kkunsidrat. Kura sintomatika għal reazzjonijiet avversi oħrajn għandha tingħata hekk kif ikun hemm bżonn.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva massiva, jista’ jintuża atropine. Fil-bidu huwa rrikkmandat li tintuża doża ta’ 0.03 mg/kg atropine sulphate minn ġol-vina, bid-dożi ta’ wara din ibbażati fuq ir-rispons kliniku. L-użu ta’ scopolamine bħala antidot mhux irrikkmandat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikoanalettiċi, anticholinesterases, Kodiċi ATC: N06DA03

Rivastigmine huwa inibitur ta’ acetyl- u butyrylcholinesterase tat-tip carbamate, li hu maħsub li jiffaċilita t-trasmissjoni kolinerġika fin-newroni, billi jnaqqas id-degradazzjoni ta’ acetylcholine li jkun meħlus minn newroni kolinerġiċi li jkollhom il-funzjoni intatta. B’dan il-mod, rivastigmine jista’ jkollu effett li jtejjeb id-diffikultajiet ta’ għarfien li jkunu medjati b’mod kolinerġiku u li huma assoċjati mal-marda ta’ Alzheimer u l-marda ta’ Parkinson.

Rivastigmine jkollu interazzjoni mal-enzimi speċifiċi tiegħu billi jifforma kumpless marbut b’mod kovalenti li temporanjament jagħmel l-enzimi inattivi. F’ġuvnotti b’saħħithom, doża mill-ħalq ta’

3 mg tnaqqas l-attività tat-tip acetylcholinesterase (AChE) fis-CSF bejn wieħed u ieħor b’40% fi żmien l-ewwel 1.5 sigħat wara li tkun ingħatat. L-attività tal-enzima tiġi lura għall-livelli tal-linja bażi, madwar 9 sigħat wara li l-effett inibitorju massimu jkun intlaħaq. F’pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer, l-inibizzjoni ta’ AChE fis-CSF b’rivastigmine kienet tiddependi fuq id-doża, meta d-doża kienet sa 6 mg darbtejn kuljum, li hija l-ogħla doża ttestjata. L-inibizzjoni tal-attività tat-tip butyrylcholinesterase fis-CSF ta’ 14-il pazjent bil-marda ta’ Alzheimer li kienu kkurati b’rivastigmine kienet simili għal dik ta’ AChE.

Studji Kliniċi f’dimenzja ta’ Alzheimer

L-effikaċja ta’ rivastigmine kienet stabbilita permezz ta’ tliet għoddod ta’ stima indipendenti u speċifiċi għad-dominju, u dawn kienu stmati f’intervalli perjodiċi waqt perjodi ta’ trattament ta’

6 xhur. Dawn jinkludu l-ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, sistema ta’ kejl tal-konjizzjoni bbażata fuq il-ħila), is-CIBIC-Plus (Intervista mit-Tabib Imsejsa fuq Impressjoni ta' Change-Plus, stima globali komprensiva tal-pazjent mit-tabib, li tinkorpora l-involviment ta’ min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa), u l-PDS (Skala ta’ Deterjorazzjoni Progressiva, stima magħmula minn min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa, tal-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum li jinkludu l-iġene personali, l-ikel, l-ilbies, il-faċendi tad-dar bħax-xiri, iż-żamma tal-ħila li wieħed jorjenta ruħu fl-ambjent tal-madwar, kif ukoll l-involviment f’attivitajiet relatati ma’ finanzi eċċ.).

Il-pazjenti studjati kellhom punteġġ MMSE (Eżami Żgħir tal-Istat Mentali) ta’ 10-24.

Ir-riżultati ta’ pazjenti li wrew titjib klinikament rilevanti, li kienu miġbura minn żewġ studji bid-doża flessibbli minn 3 studji multiċentriċi pivitali ta’ 26 ġimgħa fuq pazjenti li kienu jbatu minn dimenzja ta’ Alzheimer ta’ severità ħafifa għal moderatament severa, jinsabu f’Tabella 4 hawn taħt. F’dawn l- istudji, it-titjib klinikament rilevanti kien definit a priori bħala mill-anqas titjib b’4 punti fl-ADAS-

Cog, bħala titjib fis-CIBIC-Plus, jew titjib b’tal-anqas 10% fil-PDS.

Barra dan, definizzjoni post-hoc ta’ reazzjoni hija mogħtija fl-istess tabella. Definizzjoni sekondarja ta’ rispons kienet teħtieġ titjib ta’ 4 punti jew aktar fl-ADAS-Cog, li l-iskala tas-CIBIC-Plus u dik tal-

PDS ma jmorrux għall-agħar. Id-doża medja attwali ta’ kuljum għal dawk li wrew rispons fil-grupp ta’ minn 6 mg sa 12-il mg li tikkorrispondi ma’ din id-definizzjoni hija ta’ 9.3 mg. Huwa importanti li wieħed jinnota li l-iskali wżati f’din l-indikazzjoni jvarjaw, u li paraguni diretti tar-riżultati għal aġenti terapewtiċi differenti mhumiex validi.

Tabella 4

 

Pazjenti b’Rispons Klinikament Sinifikanti (%)

 

 

Intenzjoni li tittratta

L-Aħħar Osservazzjoni Trasferita ‘l

 

 

 

Quddiem

 

Kejl tar-Rispons

Rivastigmine

Plaċebo

Rivastigmine

 

Plaċebo

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

 

N=444

ADAS-Cog: titjib

21***

25***

 

ta’ mill-anqas

 

 

 

 

 

4 punti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: titjib

29***

32***

 

PDS: titjib ta’

26***

30***

 

mill-anqas 10%

 

 

 

 

 

Titjib ta’ mill-

10*

12**

 

anqas 4 punti fl-

 

 

 

 

 

ADAS-Cog u li

 

 

 

 

 

ma jiħżienux is-

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus u l-

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001

Studji kliniċi f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson

L-effikaċja ta’ rivastigmine f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson intweriet fi studju ċentrali ta’ 24-ġimgħa multiċentriku, double-blind, kontrollat bil-plaċebo u bil-fażi tal-estenzjoni tiegħu ta’ 24- ġimgħa open-label. Il-pazjenti involuti f’dan l-istudju kellhom punteġġ ta’ MMSE (Eżami Żgħir tal- Istat Mentali) ta’ 10-24. L-effikaċja kienet stabbilita bl-użu ta’ żewġ skali indipendenti li kienu evalwati f’intervalli regolari waqt il-perjodu ta’ 6 xhur ta’ kura hekk kif jidher f’Tabella 5 hawn taħt: l-ADAS-Cog, kejl tal-konjizzjoni, u l-miżura globali ADCS-CGIC (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer – L-impressjoni Globali tat-Tabib fuq il-Bidla).

Tabella 5

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Marda ta’ Parkinson

Exelon

Plaċebo

CGIC

 

Plaċebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Medja tal-linja bażi ± SD

23.8

± 10.2

24.3 ± 10.5

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.1

± 8.2

-0.7 ± 7.5

3.8 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

2.881

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

0.0072

Popolazzjoni ITT -

(n=287)

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

LOCF

 

 

 

 

 

 

Medja tal-linja bażi ± SD

24.0

± 10.3

24.5 ± 10.6

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.5

± 8.4

-0.8 ± 7.5

3.7 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

3.541

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

<0.0012

1Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u l-linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

2Għall-konvenjenza qed tintwera l-medja tad-dejta, l-analiżi kategorika saret bit-test Elteren

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura; LOCF: L-aħħar osservazzjoni trasferita ’l quddiem

Għalkemm intwera effett tat-trattament fil-popolazzjoni globali kollha tal-istudju, id-dejta indikat li kien hemm effett tal-kura akbar meta mqabbel mal-plaċebo fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’dimenzja moderata assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Bl-istess mod, effett tal-kura akbar deher f’dawk il- pazjenti b’alluċinazzjonijiet viżivi (ara Tabella 6).

Tabella 6

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

marda ta’ Parkinson

Exelon

 

Plaċebo

Exelon

 

Plaċebo

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’alluċinazzjonijiet

Pazjenti mingħajr

 

viżwali

 

 

alluċinazzjonijiet viżwali

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Medja tal-linja bażi ± SD

25.4 ± 9.9

 

27.4 ± 10.4

23.1 ± 10.4

 

22.5 ± 10.1

Bidla medja mal-

1.0 ± 9.2

 

-2.1 ± 8.3

2.6 ± 7.6

 

0.1 ± 6.9

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.271

 

2.091

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0151

 

Pazjenti b’dimenzja

Pazjenti b’dimenzja ħafifa

 

moderata (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

popolazzjoni ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Medja tal-linja bażi ± SD

32.6 ± 10.4

 

33.7 ± 10.3

20.6 ± 7.9

 

20.7 ± 7.9

Bidla medja mal-

2.6 ± 9.4

 

-1.8 ± 7.2

1.9 ± 7.7

 

-0.2 ± 7.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.731

 

2.141

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0101

1 Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunjzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b'Exelon f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer u fit-trattament tad- dimenzja f’pazjenti bil-marda idjopatika tal-Parkinson (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Rivastigmine huwa assorbit malajr u kompletament. Konċentrazzjonijiet fil-plażma l-aktar għolja jintlaħqu bejn wieħed u ieħor fi żmien siegħa. Bħala konsegwenza tal-attività ta’ rivastigmine mal- enzima targit, iż-żieda ta’ biodisponibilità hija ta’ madwar darba u nofs aktar minn dik mistennija miż- żieda fid-doża. Iż-żieda assoluta fir-rata ta’ biodisponibilità, wara doża ta’ 3 mg, hija ta’ madwar

36% 13%. Meta rivastigmine jingħata mal-ikel, l-assorbiment (tmax) jittardja b’90 minuta u s-Cmax jonqos u l-AUC jiżdied b’bejn wieħed u ieħor 30%.

Distribuzzjoni

Rivastigmine huwa marbut b’mod dgħajjef mal-proteini fil-plażma (bejn wieħed u ieħor 40%). Huwa jaqsam malajr il-barriera ta’ bejn il-moħħ u d-demm u għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni b’firxa ta’ bejn 1.8–2.7 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Rivastigmine huwa mmetabolizzat malajr u b’mod estensiv f’metabolu decarbamylated (half-life fil- plażma, madwar siegħa), l-aktar b’idroliżi mmedjata minn cholinesterase. In vitro din is-sustanza li tifforma fil-metaboliżmu turi inibizzjoni minima għal acetylcholinesterase (<10%).

Skont studji in vitro, mhix mistennija ebda interazzjoni farmakokinetika bi prodotti mediċinali metabolizzati mill-iżoenzimi tas-cytochrome li ġejjin: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, jew CYP2B6. Ibbażat fuq l-evidenza ta’ studji fuq l-annimali, l- iżoenzimi tas-cytochrome P 450 importanti huma minimament involuti fil-metaboliżmu ta’ rivastigmine. Wara doża minn ġol-vina ta’ 0.2 mg it-tneħħija totali ta’ rivastigmine mill-plażma kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 130 l/siegħa, u din naqset għal 70 l/siegħa wara doża minn ġol-vini ta’ 2.7 mg.

Eliminazzjoni

Rivastigmine mhux mibdul ma jinstabx fl-awrina; it-tneħħija renali, tas-sustanzi fformati fil- metaboliżmu, hija l-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni. Wara li ngħata l-14C-rivastigmine, l-eliminazzjoni mill-kliewi kienet mgħaġġla u kienet kważi kompleta (>90%) fi żmien 24 siegħa. Anqas minn 1% tad- doża mogħtija tneħħiet mill-ġisem mal-ippurgar. Ma jkun hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ rivastigmine jew tal-metabolu decarbamylated li jifforma, f’pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-użu tan-nikotina jżid it-tneħħija orali ta’ rivastigmine bi 23% f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer (n=75 li jpejpu u 549 li ma jpejpux) wara dożi sa 12-il mg/jum f’forma ta’ kapsula orali ta’ rivastigmine.

L-anzjani

Filwaqt li l-biodisponibilità ta’ rivastigmine hija ogħla fl-anzjani milli fil-voluntiera żgħażagħ b’saħħithom, studji fuq pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer li kellhom bejn 50 u 92 sena ma wrew l-ebda tibdil fil-biodisponibilità bl-eta`.

Indeboliment epatiku

Is-Cmax ta’ rivastigmine kien bejn wieħed u ieħor 60% ogħla u l-AUC ta’ rivastigmine kien aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment epatiku ħafif għal moderat, meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

Indeboliment renali

Is-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine kienu aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment renali moderat meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom; madankollu ma kien hemm l- ebda tibdiliet fis-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine f’pazjenti li kellhom indeboliment renali serju.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tat-tossiċità bid-doża ripetuta li saru fuq firien, ġrieden u klieb, wrew biss effetti assoċjati ma’ azzjoni farmakoloġika esaġerata. Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità ta’ organi targit. Ma ġew milħuqa l-ebda marġini ta’ sigurta` bħall-esponiment fil-bniedem waqt studji fuq l-annimali minħabba s- sensittività tal-annimali użati.

Rivastigmine ma kienx mutaġeniku f’ġabra ta’ testijiet standard in vitro u in vivo, ħlief f’test ta’ aberrazzjoni tal-kromosomi f’limfoċiti umani periferali meta ngħatat doża ta’ 104 darbiet ogħla mill- esponiment kliniku. It-test tal-mikronukleju in vivo kien negattiv. Il-metabolit ewlieni NAP226-90 ukoll ma weriex potenzjal ġenotossiku.

Ma nstabet l-ebda evidenza ta’ kanċeroġeniċità fi studji fuq ġrieden u firien meta ngħatat id-doża massima tollerata, għalkemm il-livell ta’ rivastigmine u l-metaboli tiegħu, li kienu esposti għalih, kienu anqas minn dawk fil-bniedem. Meta ġew imqabbla skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, l- esponiment għal rivastigmine u l-metaboli tiegħu kienet bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għad-doża massima rrikkmandata ta’ 12 mg kuljum; madankollu, meta mqabbla mad-doża massima fil-bniedem, livelli ta’ bejn wieħed u ieħor 6 darbiet aktar kienu milħuqa fl-annimali.

Fl-annimali, rivastigmine jgħaddi mill-plaċenta u joħroġ mal-ħalib. Studji mill-ħalq fuq firien u fniek tqal ma taw l-ebda indikazzjoni ta’ potenzjal teratoġeniku b’rivastigmine. Waqt studji ta’ teħid mill- ħalq b’firien irġiel u nisa, ma kienx hemm effetti avversi minn rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil-ġenerazzjoni ta’ kwalunkwe wieħed mill-ġenituri jew fil-frieħ tal-ġenituri.

Kien identifikat potenzjal ta’ irritazzjoni ħafifa fl-għajn/fil-mukoża minn rivastigmine waqt studju bil- fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Gelatin

Magnesium stearate

Hypromellose

Microcrystalline cellulose

Silica, colloidal anhydrous

Yellow iron oxide (E172)

Red iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Shellac

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

-Folja bi trej ċar tal-PVC bil-wiċċ tal-fojl blu b’14-il kapsula. Kull kaxxa jkun fiha 28, 56 jew 112-il kapsula.

-Fliexken tal-HDPE bit-tapp tal-plastik bis-siġill ta’ ġewwa bl-induzzjoni. Kull flixkun fih 250 kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/066/015

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 12 Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exelon 4.5 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha rivastigmine hydrogen tartrate li jikkorrispondi għal 4.5 mg rivastigmine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsuli ibsin

Trab offwajt li jagħti ħarira fl-isfar, f’kapsula b’għatu aħmar u korp aħmar, u stampata bl-abjad “EXELON 4.5 mg” fuq il-korp.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja ta’ Alzheimer li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat. Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat f’pazjenti bil-marda ta’

Parkinson idjopatika.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun segwita minn tabib li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ dimenzja ta’ Alzheimer jew dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Id-dijanjosi għandha tiġi magħmula skont il-linji gwida kurrenti. It-terapija b’rivastigmine għandha tinbeda biss jekk persuna li tista’ tagħti l-kura tkun disponibbli biex timmonitorja regolarment it-teħid tal-prodott mediċinali mill- pazjent.

Pożoloġija

Rivastigmine għandu jingħata darbtejn kuljum, mal-ikliet ta’ filgħodu u ta’ filgħaxija. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ.

Doża tal-bidu

1.5 mg darbtejn kuljum.

Titration tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Jekk din id-doża tiġi ttollerata sew wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura, id-doża tista’ tiġi miżjuda għal 3 mg darbtejn kuljum. Żidiet sussegwenti għal 4.5 mg u mbagħad għal 6 mg darbtejn kuljum, għandhom jiġu bbażati fuq kemm wieħed jittollera d- doża kurrenti. Dawn jistgħu jiġu kkunsidrati wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura b’dak il-livell ta’ doża.

Jekk jiġu osservati reazzjonijiet avversi (eż. dardir, rimettar, uġigħ fl-addome jew nuqqas ta’ aptit) jew tnaqqis fil-piż jew sintomi ekstrapiramidali jmorru għall-agħar (eż. tregħid) f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson waqt il-kura, dawn jistgħu jitnaqqsu billi tiġi maqbuża doża waħda jew aktar. Jekk ir-reazzjonijiet avversi jippersistu, id-doża ta’ kuljum għandha tiġi mnaqqsa temporanjament għal dik id-doża preċedenti li kienet ittollerata sew.

Doża ta’ manteniment

Id-doża effettiva hija ta’ bejn 3 u 6 mg darbtejn kuljum; biex jinkiseb il-benefiċċju massimu mill-kura, il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-aktar doża għolja li jittolleraw. Id-doża massima rrikkmandata ta’ kuljum hija ta’ 6 mg darbtejn kuljum.

Il-kura ta’ manteniment tista’ titkompla sakemm tkun ta’ benefiċċju terapewtiku għall-pazjent. Għalhekk, il-benefiċċju kliniku ta’ rivastigmine għandu jerġa’ jiġi vvalutat fuq bażi regolari, speċjalment għal dawk il-pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’dożi ta’ anqas minn 3 mg darbtejn kuljum. Jekk wara 3 xhur ta’ kura bid-doża ta’ manteniment ir-rata li biha s-sintomi ta’ dimenzja ma jurux bidla favorevoli, il-kura għandha titwaqqaf. Għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif jekk ikun jidher li l-effett terapewtiku jkun intilef.

Ir-rispons individwali għal rivastigmine ma jistax jiġi mbassar. Madankollu, effett akbar mill-kura deher f’pazjenti bil-Parkinson b’dimenzja moderata. B’mod simili, effett akbar deher f’pazjenti bil- marda ta’ Parkinson li kellhom alluċinazzjonijiet viżivi (ara sezzjoni 5.1).

L-effett tal-kura ma ġiex studjat fi provi, kkontrollati bi plaċebo għal aktar minn 6 xhur.

Meta terġa’ tinbeda t-terapija

Jekk il-kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’doża ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Iż-żieda fid-doża mbagħad għandha tiġi magħmula hekk kif spjegat hawn fuq.

Indeboliment renali u epatiku

M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku minn ħafif għal moderat. Madanakollu, minħabba żieda fl-esponiment f’dawn il-popolazzjonijiet ir- rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skond it-tolleranza ta’ l-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa minħabba li pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati, madankollu, kapsuli Exelon jistgħu jintużaw f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti sakemm ikun hemm monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Exelon fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti fejn jidħol it-trattament tal-marda ta’

Alzheimer.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

L-użu ta’ dan il-prodott mediċinali huwa kontraindikat għal pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għas-sustanza attiva rivastigmine, għal derivattivi tat-tip carbamate jew għal kwalunkwe wieħed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Teżisti storja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-inċidenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment jiżdiedu b’dożi aktar għoljin. Jekk il- kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’1.5 mg darbtejn kuljum, sabiex titnaqqas il-possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi (eż. rimettar).

Jista’ jkun hemm reazzjonijiet minħabba l-garża ta’ rivastigmine fis-sit tal-applikazzjoni fuq il-ġilda u li normalment ikunu ħfief jew moderati fl-intensità. Dawn ir-reazzjonijiet mhumiex fihom infushom indikazzjoni ta' sensittività. Madanakollu, l-użu tal-garża ta' rivastigmine jista' jwassal għal dermatite minħabba kuntatt allerġiku.

Wieħed għandu jissuspetta li hemm dermatite minħabba kuntatt allerġiku jekk ir-reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni jinfirxu lil hinn mid-daqs tal-garża, jekk ikun hemm evidenza ta’ reazzjoni lokali aktar qawwija (eż. żieda fl-eritema, edima, infafet, bżieżaq) u jekk is-sintomi ma jmorrux għall-aħjar b'mod qawwi fi żmien 48 siegħa minn meta titneħħa l-garża. F’każijiet bħal dawn, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine u li xorta għad għandhom bżonn it-trattament b’rivastivmine għandhom jaqilbu biss għal rivastigmine mill-ħalq wara li testijiet allerġiċi negattivi u taħt kontroll mediku mill-qrib. Jista’ jkun li xi pazjenti li spiċċaw sensittivi għal rivastigmine wara li kienu esposti għall-garża ta’ rivastigmine ma jkunux jistgħu jieħdu rivastigmine fl-ebda forma.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm rapporti rari minn pazjenti li esperjenzaw dermatite allerġika (mifruxa) meta mogħtija rivastigmine irrispettivament mill-mod kif dan ingħata (mill-ħalq, mill-ġilda). F’dawn il-każijiet, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Wieħed għandu jgħarraf kif jixraq lill-pazjenti u lil min jipprovdi l-kura.

Żieda tad-doża: Ġew osservati reazzjonijiet avversi (eż. pressjoni għolja u alluċinazzjonijiet f’pazjenti b’dimenzja ta’ Alzheimer u sintomi ekstrapiramidali marru għall-agħar, l-aktar tregħid, f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson) ftit wara li ġiet miżjuda d-doża. Dawn jistgħu jitnaqqsu bi tnaqqis fid-doża. F’każijiet oħra, Exelon ġie mwaqqaf (ara sezzjoni 4.8).

Jista’ jkun hemm problemi fis-sistema gastrointestinali bħal dardir, rimettar u dijarea huma relatati mad-doża u, l-aktar meta tinbeda l-kura u/jew meta tiżdied id-doża (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir- reazzjonijiet avversi jseħħu b’mod aktar komuni fin-nisa. Pazjenti li juru sinjali jew sintomi ta’ deidrazzjoni minħabba rimettar jew dijarea kontinwi jistgħu jiġu kkurati bl-għoti ta’ fluwidi mill-vina u billi titnaqqas jew titwaqqaf id-doża kemm-il darba dak li jkun jinduna bihom u jittrattahom minnufih. Id-deidrazzjoni tista’ tkun assoċjata ma’ episodji serji.

Pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer jistgħu jonqsu fil-piż. Inibituri tat-tip cholinesterase, inkluż rivastigmine, kienu assoċjati ma’ tnaqqis fil-piż f’dawn il-pazjenti. Waqt it-terapija, il-piż tal-pazjent għandu jiġi mmonitorjat.

F’każ li l-pazjent jibda’ jirremetti ħafna meta jingħata kura b’rivastigmine, id-doża għandha tiġi aġġustata hekk kif irrikkmandat f’sezzjoni 4.2. Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-esofagu (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet dehru li jseħħu l-aktar wara żidiet fid-dożi jew b’dożi għoljin ta’ rivastigmine.

Rivastigmine jista’ jikkawża bradikardija li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsade de pointes, b’mod predominanti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti b’riskju ogħla li jiżviluppaw torsade de pointes; pereżempju, dawk b’insuffiċjenza tal-qalb mhux ikkumpensata, infart mijokardiku riċenti, bradiarritmiji, predispożizzjoni għal ipokalemija jew ipomagnesimja, jew l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jinduċu titwil tal-QT u/jew torsade de pointes (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Għandha tingħata attenzjoni meta jintuża rivastigmine f’pazjenti bis-sindrome tas-sinus marid jew b’difetti tal-konduttività fil-qalb (imblukkar sinoatrijali, imblukkar atrijuventrikulari) (ara sezzjoni 4.8).

Rivastigmine jista’ jikkawża żieda ta’ aċidu fl-istonku. Għandha tingħata attenzjoni meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti b’ulċeri attivi fl-istonku jew duwodenali, jew pazjenti predisposti għal dawn il- kondizzjonjiet.

Għandha tingħata attenzjoni meta inibituri ta’ cholinesterase jingħataw lill-pazjenti li fil-passat kellhom attakki tal-ażma jew mard ostruttiv tal-pulmun.

Il-kolinomimetiċi jistgħu jikkaġunaw jew jaggravaw ostruzzjoni awrinarja, u aċċessjonijiet. L- attenzjoni hija rrikkmandata meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti predisposti għal dan il-mard.

L-użu ta’ rivastigmine f’pazjenti li jbatu b’dimenzja severa ta’ Alzheimer jew dik assoċjata mal-marda ta’ Parkinson, b’tipi oħra ta’ dimenzja jew b’tipi oħra ta’ mard li jxekklu l-memorja (eż. tnaqqis fl- għarfien relatat mal-età) għadu ma ġiex investigat u għalhekk l-użu tiegħu f’dawn il-pazjenti mhuwiex irrakkomandat.

Bħal kolinomimetiċi oħrajn, rivastigmine jista’ jħarrax jew jikkaġuna sintomi ekstrapiramidali. Aggravar (inkluż bradikajniżja, diskajniżja, mixja mhux normali) u żieda fil-każijiet jew severità tat- tregħid dehru f’pazjenti li jbatu b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet wasslu għat-twaqqif ta’ rivastigmine f’xi pazjenti (eż. twaqqif minħabba t-tregħid 1.7% fuq rivastigmine kontra 0% fuq plaċebo). Huwa rrikkmandat monitoraġġ kliniku għal dawn ir- reazzjonijiet avversi.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Rakkomandazzjonijiet biex id-doża tiġi miżjuda skont it-tolleranza individwali għandhom jiġu segwiti mill-qrib. Pazjenti b’indeboliment epatiku gravi ma ġewx studjati. Madanakollu, Exelon jista’ jintuża f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti u għandu jkun hemm monitoraġġ mill-qrib jekk meħtieġ.

Pazjenti li jkollhom piż taħt il-50 kg jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi u hemm aktar ċans li jwaqqfuh minħabba r-reazzjonijiet avversi.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Bħala sustanza li tinibixxi cholinesterase, rivastigmine jista’ jeżaġera l-effetti rilassanti tal-muskoli tat- tip succinylcholine waqt il-loppju. Hija rakkomandata attenzjoni fl-għażla ta’ sustanzi tal-loppju.

Tista’ tiġi kkunsidrata l-possibiltà ta’ aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura jekk meħtieġa.

Minħabba l-effetti farmakodinamiċi u l-effetti addittivi possibbli tiegħu, rivastigmine m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi oħrajn tat-tip kolinomimetiċi. Rivastigmine jista’ jfixkel l-attività ta’ prodotti mediċinali tat-tip antikolinerġiċi (eż. oxybutynin, tolterodine).

Ġew irrapportati effetti addittivi li jwasslu għal bradikardija (li tista’ tirriżulta f’sinkope) bl-użu kkombinat ta’ diversi imblukkaturi beta (inkluż atenolol) u rivastigmine. L-imblukkaturi beta tat-tip kardjovaskulari mistennija jkunu assoċjati mal-akbar riskju, iżda waslu wkoll rapporti dwar pazjenti li jużaw imblukkaturi beta oħrajn. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta rivastigmine jiġi kkombinat mal-imblukkaturi beta kif ukoll ma’ aġenti oħrajn li jikkawżaw bradikardija (eż. aġenti antiarritmiċi tal-kategorija III, antagonisti tal-kanali tal-calcium, digitalis glycoside, pilocarpin).

Peress li bradikardija tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsades de pointes, il- kombinazzjoni ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jinduċu torsades de pointes bħal antipsikotiċi jiġifieri xi phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, methadone, pentamidine u moxifloxacine għandha tiġi osservata b’attenzjoni u jista’ jkun meħtieġ ukoll monitoraġġ kliniku (ECG).

Fi studji fuq voluntiera b’saħħithom, ma dehret l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn rivastigmine u digoxin, warfarin, diazepam, jew fluoxetine. Iż-żieda fil-ħin tal-protrombin li hija kkaġunata minn warfarin mhix affettwata meta jingħata rivastigmine. Ma ġew osservati l-ebda effetti ħżiena fuq il- konduttività kardijaka, meta ngħataw digoxin u rivastigmine fl-istess ħin.

Minħabba l-metaboliżmu tiegħu, mhux mistenni li jkun hemm interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħrajn, għalkemm rivastigmine jista’ jinibixxi l-metaboliżmu medjat minn butyrylcholinesterase ta’ sustanzi oħrajn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’annimali tqal, rivastigmine u/jew il-metaboliti tiegħu għaddew fil-plaċenta. Mhuwiex magħruf jekk dan iseħħx fil-bnedmin. M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Fi studji ta’ madwar/wara t-twelid li saru fuq il-firien, ġiet osservata żieda fiż-żmien ta’ ġestazzjoni. Rivastigmine m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Fl-annimali rivastigmine joħroġ mal-ħalib. Mhux magħruf jekk rivastigmine joħroġx mal-ħalib tas- sider tal-bniedem. Għalhekk, in-nisa li jkunu qed jieħdu rivastigmine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma kenux osservati effetti avversi minħabba rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil- firien (ara sezzjoni 5.3). L-effetti ta’ rivastigmine fuq il-fertilità fost il-bnedmin mhumiex magħrufa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer tista’ tikkawża tnaqqis gradwali fil-ħila tas-sewqan jew tikkomprometti l-ħila biex jitħaddem makkinarju. Barra dan, rivastigmine jista’ jikkaġuna sturdament jew ngħas, l-aktar fil- bidu tal-kura jew meta tkun qed tiżdied id-doża. Bħala konsegwenza, rivastigmine għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Għalhekk, il-ħila li jkomplu jsuqu jew li jħaddmu magni kumplessi, ta’ pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer u li jkunu qed jieħdu rivastigmine, għandha tiġi evalwata bħala rutina mit-tabib li jkun qed jagħtihom il-kura.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi (ADRs) l-aktar komuni huma dawk fis-sistema gastrointestinali, u dawn jikludu dardir (38%) u rimettar (23%), speċjalment waqt li tkun qed tiġi miżjuda d-doża. Waqt studji kliniċi, il-pazjenti nisa kienu aktar suxxettibbli mill-irġiel li jkollhom reazzjonijiet avversi fis-sistema gastrointestinali, u tnaqqis fil-piż.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonjiet avversi f’Tabella 1 u Tabella 2 huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-orgni u l-kategorija tal-frekwenza f’MedDRA. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal- konvenzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati hawn taħt f’Tabella 1, kienu miġbura minn pazjenti kkurati b’Exelon għal dimenzja t’Alzheimer.

Tabella 1

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Rari ħafna

Infezzjoni fis-sistema tal-awrina

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

Anoressija

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

Mhux magħruf

Deidrazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ħolm ikrah

Komuni

Aġitazzjoni

Komuni

Konfużjoni

Komuni

Ansjetà

Mhux komuni

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni

Depressjoni

Rari ħafna

Alluċinazzjonijiet

Mhux magħruf

Aggressjoni, nuqqas ta’ kwiet

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Sturdament

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Ngħas

Komuni

Tregħid

Mhux komuni

Sinkope

Rari

Aċċessjonijiet

Rari ħafna

Sintomi ekstrapiramidali (li jinkludu aggravar tal-marda ta’

 

Parkinson)

Disturbi fil-qalb

 

Rari

Angina pectoris

Rari ħafna

Problemi fir-ritmu tat-taħbit tal-qalb (eż. bradikardija,

 

imblukkar atrijuventrikulari, fibrillazzjoni tal-atrija u

 

takikardija)

Mhux magħruf

Sindrome ta’ sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Rari ħafna

Pressjoni għolja

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni ħafna

Dijarea

Komuni

Uġigħ addominali u dispepsja

Rari

Ulċeri gastriċi u duwodenali

Rari ħafna

Emorraġiji gastrointestinali

Rari ħafna

Pankreatite

Mhux magħruf

Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-

 

esofagu (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Mhux komuni

Livelli għolja tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Rari

Raxx

Mhux magħruf

Ħakk, dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Tħossok ma tiflaħx

Mhux komuni

Waqgħat

Investigazzjonijiet

 

Komuni

Tnaqqis fil-piż

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin dehru bil-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon: thewdin, deni, tnaqqis fl-aptit, inkontinenza fl-awrina (komuni), attività psikomotorili eċċessiva (mhux komuni), eritema, urtikarja, nfafet, dermatite allerġika (mhux magħrufa).

Tabella 2 turi reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt studji kliniċi mwettqa f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson ikkurati bil-kapsuli Exelon.

Tabella 2

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Nuqqas ta’ aptit

Komuni

Deidratazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

Komuni

Ansjetà

Komuni

Nuqqas ta’ kwiet

Komuni

Alluċinazzjonijiet, viżivi

Komuni

Dipressjoni

Mhux magħruf

Aggressjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Tregħid

Komuni

Sturdament

Komuni

Ħedla tan-ngħas

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Marda ta’ Parkinson (taggrava)

Komuni

Bradikajneżja

Komuni

Diskajneżja

Komuni

Ipokajneżja

Komuni

Riġidità tar-rota tal-ingranaġġ

Mhux komuni

Distonja

Disturbi fil-qalb

 

Komuni

Bradikardija

Mhux komuni

Fibrillazzjoni tal-atriju

Mhux komuni

Imblokk atrijuventrikulari

Mhux magħruf

Sindrome tas-sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Komuni

Pressjoni għolja

Mhux komuni

Pressjoni baxxa

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni

Dijarea

Komuni

Uġigħ fl-addome u dispepsja

Komuni

Tnixxija ta’ bżiq

Disturbi fil-fwied u l-marrara

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Mhux komuni

Dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

Taqa’

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Disturbi fil-mixi

Komuni

Parkinson fil-mixi

 

Ir-reazzjoni l-oħra mhux mixtieqa li ġejja dehret waqt studju fost pazjenti b’dimenzja assoċjata ma’ Parkinson ikkurati bil-garżi Exelon li jipprovdu medċina li tgħaddi minn ġol-ġilda: aġitazzjoni

(komuni).

Tabella 3 telenka n-numru u l-perċentwal ta’ pazjenti minn studju kliniku speċifiku ta’ 24-gimgha li sar b’Exelon f’pazjenti bid-dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson b’każijiet avversi li kienu ddefiniti minn qabel li jistgħu jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Tabella 3

Każijiet avversi ddefiniti minn qabel li jistgħu

Exelon

Plaċebo

jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’

n (%)

n (%)

Parkinson f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda

 

 

 

 

ta’ Parkinson

 

 

 

 

Total tal-pazjenti studjati

362 (100)

179 (100)

Total tal-pazjenti b’effetti avversi

(27.3)

(15.6)

Tregħid

(10.2)

(3.9)

Waqgħa

21 (5.8)

11 (6.1)

Marda ta’ Parkinson (tmur għall-agħar)

12 (3.3)

(1.1)

Sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq

(1.4)

 

Diskajneżja

(1.4)

(0.6)

Sintomi tal-marda ta’ Parkinson

(2.2)

(0.6)

Ipokajneżja

(0.3)

 

Disturbi fil-moviment

(0.3)

 

Bradikajneżja

(2.5)

(1.7)

Distonja

(0.8)

(0.6)

Mixi mhux normali

(1.4)

 

Ebusija fil-muskoli

(0.3)

 

Disturbi fl-ekwilibriju

(0.8)

(1.1)

Riġidità muskolu-skeletrali

(0.8)

 

Ebusija tal-ġisem

(0.3)

 

Taħsir fil-funzjoni taċ-ċaqlieq

(0.3)

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rapportar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Il-maġġoranza tal-każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ma kinux assoċjati ma’ sinjali jew sintomi kliniċi, u kważi l-pazjenti kollha li kienu involuti komplew il-kura b’rivastigmine 24 siegħa wara d- doża eċċessiva.

Kienet irrappurtata tossiċità kolinerġika b’sintomi muskariniċi li huma osservati b’avvelenament moderat bħal mijosi, fwawar, disturbi diġestivi inklużi uġigħ addominali, dardir, rimettar u dijarea, bradikardija, bronkospażmu u żieda ta’ sekrezzjonijiet mill-bronki, għaraq eċċessiv, awrina u/jew purgar involontarji, dmugħ, pressjoni baxxa u sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq.

F’każijiet aktar severi jistgħu jiżviluppaw effetti nikotiniċi bħal dgħufija muskolari, faxxikulazzjonijiet, aċċessjonijiet u arrest respiratorju b’possibbiltà ta’ riżultat fatali.

Barra dan kien hemm każijiet wara t-tqegħid fis-suq ta’ sturdament, rogħda, uġigħ ta’ ras, ngħas, stat konfuż, pressjoni għolja, alluċinazzjonijiet u telqa.

Immaniġġjar

Minħabba li rivastigmine għandu half-life fil-plażma ta’ xi siegħa, u l-inibizzjoni ta’ acetylcholinesterase iddum xi 9 sigħat, huwa rrikkmandat li fil-każijiet ta’ doża eċċessiva bla sintomi, m’għandha tingħata l-ebda doża oħra ta’ rivastigmine għall-24 siegħa ta’ wara. Fil-każ ta’ doża eċċessiva li tkun akkumpanjata b’dardir sever u rimettar, l-użu ta’ antiemetiċi għandu jiġi kkunsidrat. Kura sintomatika għal reazzjonijiet avversi oħrajn għandha tingħata hekk kif ikun hemm bżonn.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva massiva, jista’ jintuża atropine. Fil-bidu huwa rrikkmandat li tintuża doża ta’ 0.03 mg/kg atropine sulphate minn ġol-vina, bid-dożi ta’ wara din ibbażati fuq ir-rispons kliniku. L-użu ta’ scopolamine bħala antidot mhux irrikkmandat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikoanalettiċi, anticholinesterases, Kodiċi ATC: N06DA03

Rivastigmine huwa inibitur ta’ acetyl- u butyrylcholinesterase tat-tip carbamate, li hu maħsub li jiffaċilita t-trasmissjoni kolinerġika fin-newroni, billi jnaqqas id-degradazzjoni ta’ acetylcholine li jkun meħlus minn newroni kolinerġiċi li jkollhom il-funzjoni intatta. B’dan il-mod, rivastigmine jista’ jkollu effett li jtejjeb id-diffikultajiet ta’ għarfien li jkunu medjati b’mod kolinerġiku u li huma assoċjati mal-marda ta’ Alzheimer u l-marda ta’ Parkinson.

Rivastigmine jkollu interazzjoni mal-enzimi speċifiċi tiegħu billi jifforma kumpless marbut b’mod kovalenti li temporanjament jagħmel l-enzimi inattivi. F’ġuvnotti b’saħħithom, doża mill-ħalq ta’

3 mg tnaqqas l-attività tat-tip acetylcholinesterase (AChE) fis-CSF bejn wieħed u ieħor b’40% fi żmien l-ewwel 1.5 sigħat wara li tkun ingħatat. L-attività tal-enzima tiġi lura għall-livelli tal-linja bażi, madwar 9 sigħat wara li l-effett inibitorju massimu jkun intlaħaq. F’pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer, l-inibizzjoni ta’ AChE fis-CSF b’rivastigmine kienet tiddependi fuq id-doża, meta d-doża kienet sa 6 mg darbtejn kuljum, li hija l-ogħla doża ttestjata. L-inibizzjoni tal-attività tat-tip butyrylcholinesterase fis-CSF ta’ 14-il pazjent bil-marda ta’ Alzheimer li kienu kkurati b’rivastigmine kienet simili għal dik ta’ AChE.

Studji Kliniċi f’dimenzja ta’ Alzheimer

L-effikaċja ta’ rivastigmine kienet stabbilita permezz ta’ tliet għoddod ta’ stima indipendenti u speċifiċi għad-dominju, u dawn kienu stmati f’intervalli perjodiċi waqt perjodi ta’ trattament ta’

6 xhur. Dawn jinkludu l-ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, sistema ta’ kejl tal-konjizzjoni bbażata fuq il-ħila), is-CIBIC-Plus (Intervista mit-Tabib Imsejsa fuq Impressjoni ta' Change-Plus, stima globali komprensiva tal-pazjent mit-tabib, li tinkorpora l-involviment ta’ min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa), u l-PDS (Skala ta’ Deterjorazzjoni Progressiva, stima magħmula minn min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa, tal-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum li jinkludu l-iġene personali, l-ikel, l-ilbies, il-faċendi tad-dar bħax-xiri, iż-żamma tal-ħila li wieħed jorjenta ruħu fl-ambjent tal-madwar, kif ukoll l-involviment f’attivitajiet relatati ma’ finanzi eċċ.).

Il-pazjenti studjati kellhom punteġġ MMSE (Eżami Żgħir tal-Istat Mentali) ta’ 10-24.

Ir-riżultati ta’ pazjenti li wrew titjib klinikament rilevanti, li kienu miġbura minn żewġ studji bid-doża flessibbli minn 3 studji multiċentriċi pivitali ta’ 26 ġimgħa fuq pazjenti li kienu jbatu minn dimenzja ta’ Alzheimer ta’ severità ħafifa għal moderatament severa, jinsabu f’Tabella 4 hawn taħt. F’dawn l- istudji, it-titjib klinikament rilevanti kien definit a priori bħala mill-anqas titjib b’4 punti fl-ADAS-

Cog, bħala titjib fis-CIBIC-Plus, jew titjib b’tal-anqas 10% fil-PDS.

Barra dan, definizzjoni post-hoc ta’ reazzjoni hija mogħtija fl-istess tabella. Definizzjoni sekondarja ta’ rispons kienet teħtieġ titjib ta’ 4 punti jew aktar fl-ADAS-Cog, li l-iskala tas-CIBIC-Plus u dik tal-

PDS ma jmorrux għall-agħar. Id-doża medja attwali ta’ kuljum għal dawk li wrew rispons fil-grupp ta’ minn 6 mg sa 12-il mg li tikkorrispondi ma’ din id-definizzjoni hija ta’ 9.3 mg. Huwa importanti li wieħed jinnota li l-iskali wżati f’din l-indikazzjoni jvarjaw, u li paraguni diretti tar-riżultati għal aġenti terapewtiċi differenti mhumiex validi.

Tabella 4

 

Pazjenti b’Rispons Klinikament Sinifikanti (%)

 

 

Intenzjoni li tittratta

L-Aħħar Osservazzjoni Trasferita ‘l

 

 

 

Quddiem

 

Kejl tar-Rispons

Rivastigmine

Plaċebo

Rivastigmine

 

Plaċebo

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

 

N=444

ADAS-Cog: titjib

21***

25***

 

ta’ mill-anqas

 

 

 

 

 

4 punti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: titjib

29***

32***

 

PDS: titjib ta’

26***

30***

 

mill-anqas 10%

 

 

 

 

 

Titjib ta’ mill-

10*

12**

 

anqas 4 punti fl-

 

 

 

 

 

ADAS-Cog u li

 

 

 

 

 

ma jiħżienux is-

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus u l-

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001

Studji kliniċi f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson

L-effikaċja ta’ rivastigmine f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson intweriet fi studju ċentrali ta’ 24-ġimgħa multiċentriku, double-blind, kontrollat bil-plaċebo u bil-fażi tal-estenzjoni tiegħu ta’ 24- ġimgħa open-label. Il-pazjenti involuti f’dan l-istudju kellhom punteġġ ta’ MMSE (Eżami Żgħir tal- Istat Mentali) ta’ 10-24. L-effikaċja kienet stabbilita bl-użu ta’ żewġ skali indipendenti li kienu evalwati f’intervalli regolari waqt il-perjodu ta’ 6 xhur ta’ kura hekk kif jidher f’Tabella 5 hawn taħt: l-ADAS-Cog, kejl tal-konjizzjoni, u l-miżura globali ADCS-CGIC (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer – L-impressjoni Globali tat-Tabib fuq il-Bidla).

Tabella 5

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Marda ta’ Parkinson

Exelon

Plaċebo

CGIC

 

Plaċebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Medja tal-linja bażi ± SD

23.8

± 10.2

24.3 ± 10.5

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.1

± 8.2

-0.7 ± 7.5

3.8 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

2.881

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

0.0072

Popolazzjoni ITT -

(n=287)

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

LOCF

 

 

 

 

 

 

Medja tal-linja bażi ± SD

24.0

± 10.3

24.5 ± 10.6

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.5

± 8.4

-0.8 ± 7.5

3.7 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

3.541

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

<0.0012

1Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u l-linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

2Għall-konvenjenza qed tintwera l-medja tad-dejta, l-analiżi kategorika saret bit-test Elteren

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura; LOCF: L-aħħar osservazzjoni trasferita ’l quddiem

Għalkemm intwera effett tat-trattament fil-popolazzjoni globali kollha tal-istudju, id-dejta indikat li kien hemm effett tal-kura akbar meta mqabbel mal-plaċebo fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’dimenzja moderata assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Bl-istess mod, effett tal-kura akbar deher f’dawk il- pazjenti b’alluċinazzjonijiet viżivi (ara Tabella 6).

Tabella 6

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

marda ta’ Parkinson

Exelon

 

Plaċebo

Exelon

 

Plaċebo

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’alluċinazzjonijiet

Pazjenti mingħajr

 

viżwali

 

 

alluċinazzjonijiet viżwali

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Medja tal-linja bażi ± SD

25.4 ± 9.9

 

27.4 ± 10.4

23.1 ± 10.4

 

22.5 ± 10.1

Bidla medja mal-

1.0 ± 9.2

 

-2.1 ± 8.3

2.6 ± 7.6

 

0.1 ± 6.9

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.271

 

2.091

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0151

 

Pazjenti b’dimenzja

Pazjenti b’dimenzja ħafifa

 

moderata (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

popolazzjoni ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Medja tal-linja bażi ± SD

32.6 ± 10.4

 

33.7 ± 10.3

20.6 ± 7.9

 

20.7 ± 7.9

Bidla medja mal-

2.6 ± 9.4

 

-1.8 ± 7.2

1.9 ± 7.7

 

-0.2 ± 7.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.731

 

2.141

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0101

1 Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunjzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b'Exelon f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer u fit-trattament tad- dimenzja f’pazjenti bil-marda idjopatika tal-Parkinson (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Rivastigmine huwa assorbit malajr u kompletament. Konċentrazzjonijiet fil-plażma l-aktar għolja jintlaħqu bejn wieħed u ieħor fi żmien siegħa. Bħala konsegwenza tal-attività ta’ rivastigmine mal- enzima targit, iż-żieda ta’ biodisponibilità hija ta’ madwar darba u nofs aktar minn dik mistennija miż- żieda fid-doża. Iż-żieda assoluta fir-rata ta’ biodisponibilità, wara doża ta’ 3 mg, hija ta’ madwar

36% 13%. Meta rivastigmine jingħata mal-ikel, l-assorbiment (tmax) jittardja b’90 minuta u s-Cmax jonqos u l-AUC jiżdied b’bejn wieħed u ieħor 30%.

Distribuzzjoni

Rivastigmine huwa marbut b’mod dgħajjef mal-proteini fil-plażma (bejn wieħed u ieħor 40%). Huwa jaqsam malajr il-barriera ta’ bejn il-moħħ u d-demm u għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni b’firxa ta’ bejn 1.8–2.7 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Rivastigmine huwa mmetabolizzat malajr u b’mod estensiv f’metabolu decarbamylated (half-life fil- plażma, madwar siegħa), l-aktar b’idroliżi mmedjata minn cholinesterase. In vitro din is-sustanza li tifforma fil-metaboliżmu turi inibizzjoni minima għal acetylcholinesterase (<10%).

Skont studji in vitro, mhix mistennija ebda interazzjoni farmakokinetika bi prodotti mediċinali metabolizzati mill-iżoenzimi tas-cytochrome li ġejjin: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, jew CYP2B6. Ibbażat fuq l-evidenza ta’ studji fuq l-annimali, l- iżoenzimi tas-cytochrome P 450 importanti huma minimament involuti fil-metaboliżmu ta’ rivastigmine. Wara doża minn ġol-vina ta’ 0.2 mg it-tneħħija totali ta’ rivastigmine mill-plażma kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 130 l/siegħa, u din naqset għal 70 l/siegħa wara doża minn ġol-vini ta’ 2.7 mg.

Eliminazzjoni

Rivastigmine mhux mibdul ma jinstabx fl-awrina; it-tneħħija renali, tas-sustanzi fformati fil- metaboliżmu, hija l-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni. Wara li ngħata l-14C-rivastigmine, l-eliminazzjoni mill-kliewi kienet mgħaġġla u kienet kważi kompleta (>90%) fi żmien 24 siegħa. Anqas minn 1% tad- doża mogħtija tneħħiet mill-ġisem mal-ippurgar. Ma jkun hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ rivastigmine jew tal-metabolu decarbamylated li jifforma, f’pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-użu tan-nikotina jżid it-tneħħija orali ta’ rivastigmine bi 23% f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer (n=75 li jpejpu u 549 li ma jpejpux) wara dożi sa 12-il mg/jum f’forma ta’ kapsula orali ta’ rivastigmine.

L-anzjani

Filwaqt li l-biodisponibilità ta’ rivastigmine hija ogħla fl-anzjani milli fil-voluntiera żgħażagħ b’saħħithom, studji fuq pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer li kellhom bejn 50 u 92 sena ma wrew l-ebda tibdil fil-biodisponibilità bl-eta`.

Indeboliment epatiku

Is-Cmax ta’ rivastigmine kien bejn wieħed u ieħor 60% ogħla u l-AUC ta’ rivastigmine kien aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment epatiku ħafif għal moderat, meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

Indeboliment renali

Is-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine kienu aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment renali moderat meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom; madankollu ma kien hemm l- ebda tibdiliet fis-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine f’pazjenti li kellhom indeboliment renali serju.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tat-tossiċità bid-doża ripetuta li saru fuq firien, ġrieden u klieb, wrew biss effetti assoċjati ma’ azzjoni farmakoloġika esaġerata. Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità ta’ organi targit. Ma ġew milħuqa l-ebda marġini ta’ sigurta` bħall-esponiment fil-bniedem waqt studji fuq l-annimali minħabba s- sensittività tal-annimali użati.

Rivastigmine ma kienx mutaġeniku f’ġabra ta’ testijiet standard in vitro u in vivo, ħlief f’test ta’ aberrazzjoni tal-kromosomi f’limfoċiti umani periferali meta ngħatat doża ta’ 104 darbiet ogħla mill- esponiment kliniku. It-test tal-mikronukleju in vivo kien negattiv. Il-metabolit ewlieni NAP226-90 ukoll ma weriex potenzjal ġenotossiku.

Ma nstabet l-ebda evidenza ta’ kanċeroġeniċità fi studji fuq ġrieden u firien meta ngħatat id-doża massima tollerata, għalkemm il-livell ta’ rivastigmine u l-metaboli tiegħu, li kienu esposti għalih, kienu anqas minn dawk fil-bniedem. Meta ġew imqabbla skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, l- esponiment għal rivastigmine u l-metaboli tiegħu kienet bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għad-doża massima rrikkmandata ta’ 12 mg kuljum; madankollu, meta mqabbla mad-doża massima fil-bniedem, livelli ta’ bejn wieħed u ieħor 6 darbiet aktar kienu milħuqa fl-annimali.

Fl-annimali, rivastigmine jgħaddi mill-plaċenta u joħroġ mal-ħalib. Studji mill-ħalq fuq firien u fniek tqal ma taw l-ebda indikazzjoni ta’ potenzjal teratoġeniku b’rivastigmine. Waqt studji ta’ teħid mill- ħalq b’firien irġiel u nisa, ma kienx hemm effetti avversi minn rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil-ġenerazzjoni ta’ kwalunkwe wieħed mill-ġenituri jew fil-frieħ tal-ġenituri.

Kien identifikat potenzjal ta’ irritazzjoni ħafifa fl-għajn/fil-mukoża minn rivastigmine waqt studju bil- fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Gelatin

Magnesium stearate

Hypromellose

Microcrystalline cellulose

Silica, colloidal anhydrous

Yellow iron oxide (E172)

Red iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Shellac

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

-Folja bi trej ċar tal-PVC bil-wiċċ tal-fojl blu b’14-il kapsula. Kull kaxxa jkun fiha 28, 56 jew 112-il kapsula.

-Fliexken tal-HDPE bit-tapp tal-plastik bis-siġill ta’ ġewwa bl-induzzjoni. Kull flixkun fih 250 kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/066/016

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 12 Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exelon 6.0 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha rivastigmine hydrogen tartrate li jikkorrispondi għal 6.0 mg rivastigmine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsuli ibsin

Trab offwajt li jagħti ħarira fl-isfar, f’kapsula b’għatu aħmar, u korp oranġjo u stampata bl-aħmar “EXELON 6 mg” fuq il-korp.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja ta’ Alzheimer li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat. Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat f’pazjenti bil-marda ta’

Parkinson idjopatika.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun segwita minn tabib li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ dimenzja ta’ Alzheimer jew dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Id-dijanjosi għandha tiġi magħmula skont il-linji gwida kurrenti. It-terapija b’rivastigmine għandha tinbeda biss jekk persuna li tista’ tagħti l-kura tkun disponibbli biex timmonitorja regolarment it-teħid tal-prodott mediċinali mill- pazjent.

Pożoloġija

Rivastigmine għandu jingħata darbtejn kuljum, mal-ikliet ta’ filgħodu u ta’ filgħaxija. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sħaħ.

Doża tal-bidu

1.5 mg darbtejn kuljum.

Titration tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Jekk din id-doża tiġi ttollerata sew wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura, id-doża tista’ tiġi miżjuda għal 3 mg darbtejn kuljum. Żidiet sussegwenti għal 4.5 mg u mbagħad għal 6 mg darbtejn kuljum, għandhom jiġu bbażati fuq kemm wieħed jittollera d- doża kurrenti. Dawn jistgħu jiġu kkunsidrati wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura b’dak il-livell ta’ doża.

Jekk jiġu osservati reazzjonijiet avversi (eż. dardir, rimettar, uġigħ fl-addome jew nuqqas ta’ aptit) jew tnaqqis fil-piż jew sintomi ekstrapiramidali jmorru għall-agħar (eż. tregħid) f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson waqt il-kura, dawn jistgħu jitnaqqsu billi tiġi maqbuża doża waħda jew aktar. Jekk ir-reazzjonijiet avversi jippersistu, id-doża ta’ kuljum għandha tiġi mnaqqsa temporanjament għal dik id-doża preċedenti li kienet ittollerata sew.

Doża ta’ manteniment

Id-doża effettiva hija ta’ bejn 3 u 6 mg darbtejn kuljum; biex jinkiseb il-benefiċċju massimu mill-kura, il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-aktar doża għolja li jittolleraw. Id-doża massima rrikkmandata ta’ kuljum hija ta’ 6 mg darbtejn kuljum.

Il-kura ta’ manteniment tista’ titkompla sakemm tkun ta’ benefiċċju terapewtiku għall-pazjent. Għalhekk, il-benefiċċju kliniku ta’ rivastigmine għandu jerġa’ jiġi vvalutat fuq bażi regolari, speċjalment għal dawk il-pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’dożi ta’ anqas minn 3 mg darbtejn kuljum. Jekk wara 3 xhur ta’ kura bid-doża ta’ manteniment ir-rata li biha s-sintomi ta’ dimenzja ma jurux bidla favorevoli, il-kura għandha titwaqqaf. Għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif jekk ikun jidher li l-effett terapewtiku jkun intilef.

Ir-rispons individwali għal rivastigmine ma jistax jiġi mbassar. Madankollu, effett akbar mill-kura deher f’pazjenti bil-Parkinson b’dimenzja moderata. B’mod simili, effett akbar deher f’pazjenti bil- marda ta’ Parkinson li kellhom alluċinazzjonijiet viżivi (ara sezzjoni 5.1).

L-effett tal-kura ma ġiex studjat fi provi, kkontrollati bi plaċebo għal aktar minn 6 xhur.

Meta terġa’ tinbeda t-terapija

Jekk il-kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’doża ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Iż-żieda fid-doża mbagħad għandha tiġi magħmula hekk kif spjegat hawn fuq.

Indeboliment renali u epatiku

M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku minn ħafif għal moderat. Madanakollu, minħabba żieda fl-esponiment f’dawn il-popolazzjonijiet ir- rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skond it-tolleranza ta’ l-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa minħabba li pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati, madankollu, kapsuli Exelon jistgħu jintużaw f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti sakemm ikun hemm monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Exelon fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti fejn jidħol it-trattament tal-marda ta’

Alzheimer.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

L-użu ta’ dan il-prodott mediċinali huwa kontraindikat għal pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għas-sustanza attiva rivastigmine, għal derivattivi tat-tip carbamate jew għal kwalunkwe wieħed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Teżisti storja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-inċidenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment jiżdiedu b’dożi aktar għoljin. Jekk il- kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’1.5 mg darbtejn kuljum, sabiex titnaqqas il-possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi (eż. rimettar).

Jista’ jkun hemm reazzjonijiet minħabba l-garża ta’ rivastigmine fis-sit tal-applikazzjoni fuq il-ġilda u li normalment ikunu ħfief jew moderati fl-intensità. Dawn ir-reazzjonijiet mhumiex fihom infushom indikazzjoni ta' sensittività. Madanakollu, l-użu tal-garża ta' rivastigmine jista' jwassal għal dermatite minħabba kuntatt allerġiku.

Wieħed għandu jissuspetta li hemm dermatite minħabba kuntatt allerġiku jekk ir-reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni jinfirxu lil hinn mid-daqs tal-garża, jekk ikun hemm evidenza ta’ reazzjoni lokali aktar qawwija (eż. żieda fl-eritema, edima, infafet, bżieżaq) u jekk is-sintomi ma jmorrux għall-aħjar b'mod qawwi fi żmien 48 siegħa minn meta titneħħa l-garża. F’każijiet bħal dawn, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine u li xorta għad għandhom bżonn it-trattament b’rivastivmine għandhom jaqilbu biss għal rivastigmine mill-ħalq wara li testijiet allerġiċi negattivi u taħt kontroll mediku mill-qrib. Jista’ jkun li xi pazjenti li spiċċaw sensittivi għal rivastigmine wara li kienu esposti għall-garża ta’ rivastigmine ma jkunux jistgħu jieħdu rivastigmine fl-ebda forma.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm rapporti rari minn pazjenti li esperjenzaw dermatite allerġika (mifruxa) meta mogħtija rivastigmine irrispettivament mill-mod kif dan ingħata (mill-ħalq, mill-ġilda). F’dawn il-każijiet, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Wieħed għandu jgħarraf kif jixraq lill-pazjenti u lil min jipprovdi l-kura.

Żieda tad-doża: Ġew osservati reazzjonijiet avversi (eż. pressjoni għolja u alluċinazzjonijiet f’pazjenti b’dimenzja ta’ Alzheimer u sintomi ekstrapiramidali marru għall-agħar, l-aktar tregħid, f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson) ftit wara li ġiet miżjuda d-doża. Dawn jistgħu jitnaqqsu bi tnaqqis fid-doża. F’każijiet oħra, Exelon ġie mwaqqaf (ara sezzjoni 4.8).

Jista’ jkun hemm problemi fis-sistema gastrointestinali bħal dardir, rimettar u dijarea huma relatati mad-doża u, l-aktar meta tinbeda l-kura u/jew meta tiżdied id-doża (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir- reazzjonijiet avversi jseħħu b’mod aktar komuni fin-nisa. Pazjenti li juru sinjali jew sintomi ta’ deidrazzjoni minħabba rimettar jew dijarea kontinwi jistgħu jiġu kkurati bl-għoti ta’ fluwidi mill-vina u billi titnaqqas jew titwaqqaf id-doża kemm-il darba dak li jkun jinduna bihom u jittrattahom minnufih. Id-deidrazzjoni tista’ tkun assoċjata ma’ episodji serji.

Pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer jistgħu jonqsu fil-piż. Inibituri tat-tip cholinesterase, inkluż rivastigmine, kienu assoċjati ma’ tnaqqis fil-piż f’dawn il-pazjenti. Waqt it-terapija, il-piż tal-pazjent għandu jiġi mmonitorjat.

F’każ li l-pazjent jibda’ jirremetti ħafna meta jingħata kura b’rivastigmine, id-doża għandha tiġi aġġustata hekk kif irrikkmandat f’sezzjoni 4.2. Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-esofagu (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet dehru li jseħħu l-aktar wara żidiet fid-dożi jew b’dożi għoljin ta’ rivastigmine.

Rivastigmine jista’ jikkawża bradikardija li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsade de pointes, b’mod predominanti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti b’riskju ogħla li jiżviluppaw torsade de pointes; pereżempju, dawk b’insuffiċjenza tal-qalb mhux ikkumpensata, infart mijokardiku riċenti, bradiarritmiji, predispożizzjoni għal ipokalemija jew ipomagnesimja, jew l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jinduċu titwil tal-QT u/jew torsade de pointes (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Għandha tingħata attenzjoni meta jintuża rivastigmine f’pazjenti bis-sindrome tas-sinus marid jew b’difetti tal-konduttività fil-qalb (imblukkar sinoatrijali, imblukkar atrijuventrikulari) (ara sezzjoni 4.8).

Rivastigmine jista’ jikkawża żieda ta’ aċidu fl-istonku. Għandha tingħata attenzjoni meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti b’ulċeri attivi fl-istonku jew duwodenali, jew pazjenti predisposti għal dawn il- kondizzjonjiet.

Għandha tingħata attenzjoni meta inibituri ta’ cholinesterase jingħataw lill-pazjenti li fil-passat kellhom attakki tal-ażma jew mard ostruttiv tal-pulmun.

Il-kolinomimetiċi jistgħu jikkaġunaw jew jaggravaw ostruzzjoni awrinarja, u aċċessjonijiet. L- attenzjoni hija rrikkmandata meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti predisposti għal dan il-mard.

L-użu ta’ rivastigmine f’pazjenti li jbatu b’dimenzja severa ta’ Alzheimer jew dik assoċjata mal-marda ta’ Parkinson, b’tipi oħra ta’ dimenzja jew b’tipi oħra ta’ mard li jxekklu l-memorja (eż. tnaqqis fl- għarfien relatat mal-età) għadu ma ġiex investigat u għalhekk l-użu tiegħu f’dawn il-pazjenti mhuwiex irrakkomandat.

Bħal kolinomimetiċi oħrajn, rivastigmine jista’ jħarrax jew jikkaġuna sintomi ekstrapiramidali. Aggravar (inkluż bradikajniżja, diskajniżja, mixja mhux normali) u żieda fil-każijiet jew severità tat- tregħid dehru f’pazjenti li jbatu b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet wasslu għat-twaqqif ta’ rivastigmine f’xi pazjenti (eż. twaqqif minħabba t-tregħid 1.7% fuq rivastigmine kontra 0% fuq plaċebo). Huwa rrikkmandat monitoraġġ kliniku għal dawn ir- reazzjonijiet avversi.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Rakkomandazzjonijiet biex id-doża tiġi miżjuda skont it-tolleranza individwali għandhom jiġu segwiti mill-qrib. Pazjenti b’indeboliment epatiku gravi ma ġewx studjati. Madanakollu, Exelon jista’ jintuża f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti u għandu jkun hemm monitoraġġ mill-qrib jekk meħtieġ.

Pazjenti li jkollhom piż taħt il-50 kg jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi u hemm aktar ċans li jwaqqfuh minħabba r-reazzjonijiet avversi.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Bħala sustanza li tinibixxi cholinesterase, rivastigmine jista’ jeżaġera l-effetti rilassanti tal-muskoli tat- tip succinylcholine waqt il-loppju. Hija rakkomandata attenzjoni fl-għażla ta’ sustanzi tal-loppju.

Tista’ tiġi kkunsidrata l-possibiltà ta’ aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura jekk meħtieġa.

Minħabba l-effetti farmakodinamiċi u l-effetti addittivi possibbli tiegħu, rivastigmine m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi oħrajn tat-tip kolinomimetiċi. Rivastigmine jista’ jfixkel l-attività ta’ prodotti mediċinali tat-tip antikolinerġiċi (eż. oxybutynin, tolterodine).

Ġew irrapportati effetti addittivi li jwasslu għal bradikardija (li tista’ tirriżulta f’sinkope) bl-użu kkombinat ta’ diversi imblukkaturi beta (inkluż atenolol) u rivastigmine. L-imblukkaturi beta tat-tip kardjovaskulari mistennija jkunu assoċjati mal-akbar riskju, iżda waslu wkoll rapporti dwar pazjenti li jużaw imblukkaturi beta oħrajn. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta rivastigmine jiġi kkombinat mal-imblukkaturi beta kif ukoll ma’ aġenti oħrajn li jikkawżaw bradikardija (eż. aġenti antiarritmiċi tal-kategorija III, antagonisti tal-kanali tal-calcium, digitalis glycoside, pilocarpin).

Peress li bradikardija tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsades de pointes, il- kombinazzjoni ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jinduċu torsades de pointes bħal antipsikotiċi jiġifieri xi phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, methadone, pentamidine u moxifloxacine għandha tiġi osservata b’attenzjoni u jista’ jkun meħtieġ ukoll monitoraġġ kliniku (ECG).

Fi studji fuq voluntiera b’saħħithom, ma dehret l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn rivastigmine u digoxin, warfarin, diazepam, jew fluoxetine. Iż-żieda fil-ħin tal-protrombin li hija kkaġunata minn warfarin mhix affettwata meta jingħata rivastigmine. Ma ġew osservati l-ebda effetti ħżiena fuq il- konduttività kardijaka, meta ngħataw digoxin u rivastigmine fl-istess ħin.

Minħabba l-metaboliżmu tiegħu, mhux mistenni li jkun hemm interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħrajn, għalkemm rivastigmine jista’ jinibixxi l-metaboliżmu medjat minn butyrylcholinesterase ta’ sustanzi oħrajn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’annimali tqal, rivastigmine u/jew il-metaboliti tiegħu għaddew fil-plaċenta. Mhuwiex magħruf jekk dan iseħħx fil-bnedmin. M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Fi studji ta’ madwar/wara t-twelid li saru fuq il-firien, ġiet osservata żieda fiż-żmien ta’ ġestazzjoni. Rivastigmine m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Fl-annimali rivastigmine joħroġ mal-ħalib. Mhux magħruf jekk rivastigmine joħroġx mal-ħalib tas- sider tal-bniedem. Għalhekk, in-nisa li jkunu qed jieħdu rivastigmine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma kenux osservati effetti avversi minħabba rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil- firien (ara sezzjoni 5.3). L-effetti ta’ rivastigmine fuq il-fertilità fost il-bnedmin mhumiex magħrufa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer tista’ tikkawża tnaqqis gradwali fil-ħila tas-sewqan jew tikkomprometti l-ħila biex jitħaddem makkinarju. Barra dan, rivastigmine jista’ jikkaġuna sturdament jew ngħas, l-aktar fil- bidu tal-kura jew meta tkun qed tiżdied id-doża. Bħala konsegwenza, rivastigmine għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Għalhekk, il-ħila li jkomplu jsuqu jew li jħaddmu magni kumplessi, ta’ pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer u li jkunu qed jieħdu rivastigmine, għandha tiġi evalwata bħala rutina mit-tabib li jkun qed jagħtihom il-kura.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi (ADRs) l-aktar komuni huma dawk fis-sistema gastrointestinali, u dawn jikludu dardir (38%) u rimettar (23%), speċjalment waqt li tkun qed tiġi miżjuda d-doża. Waqt studji kliniċi, il-pazjenti nisa kienu aktar suxxettibbli mill-irġiel li jkollhom reazzjonijiet avversi fis-sistema gastrointestinali, u tnaqqis fil-piż.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonjiet avversi f’Tabella 1 u Tabella 2 huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-orgni u l-kategorija tal-frekwenza f’MedDRA. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal- konvenzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari (1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati hawn taħt f’Tabella 1, kienu miġbura minn pazjenti kkurati b’Exelon għal dimenzja t’Alzheimer.

Tabella 1

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Rari ħafna

Infezzjoni fis-sistema tal-awrina

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

Anoressija

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

Mhux magħruf

Deidrazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ħolm ikrah

Komuni

Aġitazzjoni

Komuni

Konfużjoni

Komuni

Ansjetà

Mhux komuni

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni

Depressjoni

Rari ħafna

Alluċinazzjonijiet

Mhux magħruf

Aggressjoni, nuqqas ta’ kwiet

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Sturdament

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Ngħas

Komuni

Tregħid

Mhux komuni

Sinkope

Rari

Aċċessjonijiet

Rari ħafna

Sintomi ekstrapiramidali (li jinkludu aggravar tal-marda ta’

 

Parkinson)

Disturbi fil-qalb

 

Rari

Angina pectoris

Rari ħafna

Problemi fir-ritmu tat-taħbit tal-qalb (eż. bradikardija,

 

imblukkar atrijuventrikulari, fibrillazzjoni tal-atrija u

 

takikardija)

Mhux magħruf

Sindrome ta’ sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Rari ħafna

Pressjoni għolja

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni ħafna

Dijarea

Komuni

Uġigħ addominali u dispepsja

Rari

Ulċeri gastriċi u duwodenali

Rari ħafna

Emorraġiji gastrointestinali

Rari ħafna

Pankreatite

Mhux magħruf

Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-

 

esofagu (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Mhux komuni

Livelli għolja tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Rari

Raxx

Mhux magħruf

Ħakk, dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Tħossok ma tiflaħx

Mhux komuni

Waqgħat

Investigazzjonijiet

 

Komuni

Tnaqqis fil-piż

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin dehru bil-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon: thewdin, deni, tnaqqis fl-aptit, inkontinenza fl-awrina (komuni), attività psikomotorili eċċessiva (mhux komuni), eritema, urtikarja, nfafet, dermatite allerġika (mhux magħrufa).

Tabella 2 turi reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt studji kliniċi mwettqa f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson ikkurati bil-kapsuli Exelon.

Tabella 2

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Nuqqas ta’ aptit

Komuni

Deidratazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

Komuni

Ansjetà

Komuni

Nuqqas ta’ kwiet

Komuni

Alluċinazzjonijiet, viżivi

Komuni

Dipressjoni

Mhux magħruf

Aggressjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Tregħid

Komuni

Sturdament

Komuni

Ħedla tan-ngħas

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Marda ta’ Parkinson (taggrava)

Komuni

Bradikajneżja

Komuni

Diskajneżja

Komuni

Ipokajneżja

Komuni

Riġidità tar-rota tal-ingranaġġ

Mhux komuni

Distonja

Disturbi fil-qalb

 

Komuni

Bradikardija

Mhux komuni

Fibrillazzjoni tal-atriju

Mhux komuni

Imblokk atrijuventrikulari

Mhux magħruf

Sindrome tas-sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Komuni

Pressjoni għolja

Mhux komuni

Pressjoni baxxa

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni

Dijarea

Komuni

Uġigħ fl-addome u dispepsja

Komuni

Tnixxija ta’ bżiq

Disturbi fil-fwied u l-marrara

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Mhux komuni

Dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

Taqa’

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Disturbi fil-mixi

Komuni

Parkinson fil-mixi

 

Ir-reazzjoni l-oħra mhux mixtieqa li ġejja dehret waqt studju fost pazjenti b’dimenzja assoċjata ma’ Parkinson ikkurati bil-garżi Exelon li jipprovdu medċina li tgħaddi minn ġol-ġilda: aġitazzjoni

(komuni).

Tabella 3 telenka n-numru u l-perċentwal ta’ pazjenti minn studju kliniku speċifiku ta’ 24-gimgha li sar b’Exelon f’pazjenti bid-dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson b’każijiet avversi li kienu ddefiniti minn qabel li jistgħu jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Tabella 3

Każijiet avversi ddefiniti minn qabel li jistgħu

Exelon

Plaċebo

jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’

n (%)

n (%)

Parkinson f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda

 

 

 

 

ta’ Parkinson

 

 

 

 

Total tal-pazjenti studjati

362 (100)

179 (100)

Total tal-pazjenti b’effetti avversi

(27.3)

(15.6)

Tregħid

(10.2)

(3.9)

Waqgħa

21 (5.8)

11 (6.1)

Marda ta’ Parkinson (tmur għall-agħar)

12 (3.3)

(1.1)

Sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq

(1.4)

 

Diskajneżja

(1.4)

(0.6)

Sintomi tal-marda ta’ Parkinson

(2.2)

(0.6)

Ipokajneżja

(0.3)

 

Disturbi fil-moviment

(0.3)

 

Bradikajneżja

(2.5)

(1.7)

Distonja

(0.8)

(0.6)

Mixi mhux normali

(1.4)

 

Ebusija fil-muskoli

(0.3)

 

Disturbi fl-ekwilibriju

(0.8)

(1.1)

Riġidità muskolu-skeletrali

(0.8)

 

Ebusija tal-ġisem

(0.3)

 

Taħsir fil-funzjoni taċ-ċaqlieq

(0.3)

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rapportar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Il-maġġoranza tal-każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ma kinux assoċjati ma’ sinjali jew sintomi kliniċi, u kważi l-pazjenti kollha li kienu involuti komplew il-kura b’rivastigmine 24 siegħa wara d- doża eċċessiva.

Kienet irrappurtata tossiċità kolinerġika b’sintomi muskariniċi li huma osservati b’avvelenament moderat bħal mijosi, fwawar, disturbi diġestivi inklużi uġigħ addominali, dardir, rimettar u dijarea, bradikardija, bronkospażmu u żieda ta’ sekrezzjonijiet mill-bronki, għaraq eċċessiv, awrina u/jew purgar involontarji, dmugħ, pressjoni baxxa u sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq.

F’każijiet aktar severi jistgħu jiżviluppaw effetti nikotiniċi bħal dgħufija muskolari, faxxikulazzjonijiet, aċċessjonijiet u arrest respiratorju b’possibbiltà ta’ riżultat fatali.

Barra dan kien hemm każijiet wara t-tqegħid fis-suq ta’ sturdament, rogħda, uġigħ ta’ ras, ngħas, stat konfuż, pressjoni għolja, alluċinazzjonijiet u telqa.

Immaniġġjar

Minħabba li rivastigmine għandu half-life fil-plażma ta’ xi siegħa, u l-inibizzjoni ta’ acetylcholinesterase iddum xi 9 sigħat, huwa rrikkmandat li fil-każijiet ta’ doża eċċessiva bla sintomi, m’għandha tingħata l-ebda doża oħra ta’ rivastigmine għall-24 siegħa ta’ wara. Fil-każ ta’ doża eċċessiva li tkun akkumpanjata b’dardir sever u rimettar, l-użu ta’ antiemetiċi għandu jiġi kkunsidrat. Kura sintomatika għal reazzjonijiet avversi oħrajn għandha tingħata hekk kif ikun hemm bżonn.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva massiva, jista’ jintuża atropine. Fil-bidu huwa rrikkmandat li tintuża doża ta’ 0.03 mg/kg atropine sulphate minn ġol-vina, bid-dożi ta’ wara din ibbażati fuq ir-rispons kliniku. L-użu ta’ scopolamine bħala antidot mhux irrikkmandat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikoanalettiċi, anticholinesterases, Kodiċi ATC: N06DA03

Rivastigmine huwa inibitur ta’ acetyl- u butyrylcholinesterase tat-tip carbamate, li hu maħsub li jiffaċilita t-trasmissjoni kolinerġika fin-newroni, billi jnaqqas id-degradazzjoni ta’ acetylcholine li jkun meħlus minn newroni kolinerġiċi li jkollhom il-funzjoni intatta. B’dan il-mod, rivastigmine jista’ jkollu effett li jtejjeb id-diffikultajiet ta’ għarfien li jkunu medjati b’mod kolinerġiku u li huma assoċjati mal-marda ta’ Alzheimer u l-marda ta’ Parkinson.

Rivastigmine jkollu interazzjoni mal-enzimi speċifiċi tiegħu billi jifforma kumpless marbut b’mod kovalenti li temporanjament jagħmel l-enzimi inattivi. F’ġuvnotti b’saħħithom, doża mill-ħalq ta’

3 mg tnaqqas l-attività tat-tip acetylcholinesterase (AChE) fis-CSF bejn wieħed u ieħor b’40% fi żmien l-ewwel 1.5 sigħat wara li tkun ingħatat. L-attività tal-enzima tiġi lura għall-livelli tal-linja bażi, madwar 9 sigħat wara li l-effett inibitorju massimu jkun intlaħaq. F’pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer, l-inibizzjoni ta’ AChE fis-CSF b’rivastigmine kienet tiddependi fuq id-doża, meta d-doża kienet sa 6 mg darbtejn kuljum, li hija l-ogħla doża ttestjata. L-inibizzjoni tal-attività tat-tip butyrylcholinesterase fis-CSF ta’ 14-il pazjent bil-marda ta’ Alzheimer li kienu kkurati b’rivastigmine kienet simili għal dik ta’ AChE.

Studji Kliniċi f’dimenzja ta’ Alzheimer

L-effikaċja ta’ rivastigmine kienet stabbilita permezz ta’ tliet għoddod ta’ stima indipendenti u speċifiċi għad-dominju, u dawn kienu stmati f’intervalli perjodiċi waqt perjodi ta’ trattament ta’

6 xhur. Dawn jinkludu l-ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, sistema ta’ kejl tal-konjizzjoni bbażata fuq il-ħila), is-CIBIC-Plus (Intervista mit-Tabib Imsejsa fuq Impressjoni ta' Change-Plus, stima globali komprensiva tal-pazjent mit-tabib, li tinkorpora l-involviment ta’ min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa), u l-PDS (Skala ta’ Deterjorazzjoni Progressiva, stima magħmula minn min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa, tal-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum li jinkludu l-iġene personali, l-ikel, l-ilbies, il-faċendi tad-dar bħax-xiri, iż-żamma tal-ħila li wieħed jorjenta ruħu fl-ambjent tal-madwar, kif ukoll l-involviment f’attivitajiet relatati ma’ finanzi eċċ.).

Il-pazjenti studjati kellhom punteġġ MMSE (Eżami Żgħir tal-Istat Mentali) ta’ 10-24.

Ir-riżultati ta’ pazjenti li wrew titjib klinikament rilevanti, li kienu miġbura minn żewġ studji bid-doża flessibbli minn 3 studji multiċentriċi pivitali ta’ 26 ġimgħa fuq pazjenti li kienu jbatu minn dimenzja ta’ Alzheimer ta’ severità ħafifa għal moderatament severa, jinsabu f’Tabella 4 hawn taħt. F’dawn l- istudji, it-titjib klinikament rilevanti kien definit a priori bħala mill-anqas titjib b’4 punti fl-ADAS-

Cog, bħala titjib fis-CIBIC-Plus, jew titjib b’tal-anqas 10% fil-PDS.

Barra dan, definizzjoni post-hoc ta’ reazzjoni hija mogħtija fl-istess tabella. Definizzjoni sekondarja ta’ rispons kienet teħtieġ titjib ta’ 4 punti jew aktar fl-ADAS-Cog, li l-iskala tas-CIBIC-Plus u dik tal-

PDS ma jmorrux għall-agħar. Id-doża medja attwali ta’ kuljum għal dawk li wrew rispons fil-grupp ta’ minn 6 mg sa 12-il mg li tikkorrispondi ma’ din id-definizzjoni hija ta’ 9.3 mg. Huwa importanti li wieħed jinnota li l-iskali wżati f’din l-indikazzjoni jvarjaw, u li paraguni diretti tar-riżultati għal aġenti terapewtiċi differenti mhumiex validi.

Tabella 4

 

Pazjenti b’Rispons Klinikament Sinifikanti (%)

 

 

Intenzjoni li tittratta

L-Aħħar Osservazzjoni Trasferita ‘l

 

 

 

Quddiem

 

Kejl tar-Rispons

Rivastigmine

Plaċebo

Rivastigmine

 

Plaċebo

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

 

N=444

ADAS-Cog: titjib

21***

25***

 

ta’ mill-anqas

 

 

 

 

 

4 punti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: titjib

29***

32***

 

PDS: titjib ta’

26***

30***

 

mill-anqas 10%

 

 

 

 

 

Titjib ta’ mill-

10*

12**

 

anqas 4 punti fl-

 

 

 

 

 

ADAS-Cog u li

 

 

 

 

 

ma jiħżienux is-

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus u l-

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001

Studji kliniċi f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson

L-effikaċja ta’ rivastigmine f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson intweriet fi studju ċentrali ta’ 24-ġimgħa multiċentriku, double-blind, kontrollat bil-plaċebo u bil-fażi tal-estenzjoni tiegħu ta’ 24- ġimgħa open-label. Il-pazjenti involuti f’dan l-istudju kellhom punteġġ ta’ MMSE (Eżami Żgħir tal- Istat Mentali) ta’ 10-24. L-effikaċja kienet stabbilita bl-użu ta’ żewġ skali indipendenti li kienu evalwati f’intervalli regolari waqt il-perjodu ta’ 6 xhur ta’ kura hekk kif jidher f’Tabella 5 hawn taħt: l-ADAS-Cog, kejl tal-konjizzjoni, u l-miżura globali ADCS-CGIC (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer – L-impressjoni Globali tat-Tabib fuq il-Bidla).

Tabella 5

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Marda ta’ Parkinson

Exelon

Plaċebo

CGIC

 

Plaċebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Medja tal-linja bażi ± SD

23.8

± 10.2

24.3 ± 10.5

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.1

± 8.2

-0.7 ± 7.5

3.8 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

2.881

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

0.0072

Popolazzjoni ITT -

(n=287)

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

LOCF

 

 

 

 

 

 

Medja tal-linja bażi ± SD

24.0

± 10.3

24.5 ± 10.6

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.5

± 8.4

-0.8 ± 7.5

3.7 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

3.541

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

<0.0012

1Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u l-linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

2Għall-konvenjenza qed tintwera l-medja tad-dejta, l-analiżi kategorika saret bit-test Elteren

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura; LOCF: L-aħħar osservazzjoni trasferita ’l quddiem

Għalkemm intwera effett tat-trattament fil-popolazzjoni globali kollha tal-istudju, id-dejta indikat li kien hemm effett tal-kura akbar meta mqabbel mal-plaċebo fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’dimenzja moderata assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Bl-istess mod, effett tal-kura akbar deher f’dawk il- pazjenti b’alluċinazzjonijiet viżivi (ara Tabella 6).

Tabella 6

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

marda ta’ Parkinson

Exelon

 

Plaċebo

Exelon

 

Plaċebo

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’alluċinazzjonijiet

Pazjenti mingħajr

 

viżwali

 

 

alluċinazzjonijiet viżwali

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Medja tal-linja bażi ± SD

25.4 ± 9.9

 

27.4 ± 10.4

23.1 ± 10.4

 

22.5 ± 10.1

Bidla medja mal-

1.0 ± 9.2

 

-2.1 ± 8.3

2.6 ± 7.6

 

0.1 ± 6.9

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.271

 

2.091

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0151

 

Pazjenti b’dimenzja

Pazjenti b’dimenzja ħafifa

 

moderata (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

popolazzjoni ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Medja tal-linja bażi ± SD

32.6 ± 10.4

 

33.7 ± 10.3

20.6 ± 7.9

 

20.7 ± 7.9

Bidla medja mal-

2.6 ± 9.4

 

-1.8 ± 7.2

1.9 ± 7.7

 

-0.2 ± 7.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.731

 

2.141

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0101

1 Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunjzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b'Exelon f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer u fit-trattament tad- dimenzja f’pazjenti bil-marda idjopatika tal-Parkinson (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Rivastigmine huwa assorbit malajr u kompletament. Konċentrazzjonijiet fil-plażma l-aktar għolja jintlaħqu bejn wieħed u ieħor fi żmien siegħa. Bħala konsegwenza tal-attività ta’ rivastigmine mal- enzima targit, iż-żieda ta’ biodisponibilità hija ta’ madwar darba u nofs aktar minn dik mistennija miż- żieda fid-doża. Iż-żieda assoluta fir-rata ta’ biodisponibilità, wara doża ta’ 3 mg, hija ta’ madwar

36% 13%. Meta rivastigmine jingħata mal-ikel, l-assorbiment (tmax) jittardja b’90 minuta u s-Cmax jonqos u l-AUC jiżdied b’bejn wieħed u ieħor 30%.

Distribuzzjoni

Rivastigmine huwa marbut b’mod dgħajjef mal-proteini fil-plażma (bejn wieħed u ieħor 40%). Huwa jaqsam malajr il-barriera ta’ bejn il-moħħ u d-demm u għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni b’firxa ta’ bejn 1.8–2.7 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Rivastigmine huwa mmetabolizzat malajr u b’mod estensiv f’metabolu decarbamylated (half-life fil- plażma, madwar siegħa), l-aktar b’idroliżi mmedjata minn cholinesterase. In vitro din is-sustanza li tifforma fil-metaboliżmu turi inibizzjoni minima għal acetylcholinesterase (<10%).

Skont studji in vitro, mhix mistennija ebda interazzjoni farmakokinetika bi prodotti mediċinali metabolizzati mill-iżoenzimi tas-cytochrome li ġejjin: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, jew CYP2B6. Ibbażat fuq l-evidenza ta’ studji fuq l-annimali, l- iżoenzimi tas-cytochrome P 450 importanti huma minimament involuti fil-metaboliżmu ta’ rivastigmine. Wara doża minn ġol-vina ta’ 0.2 mg it-tneħħija totali ta’ rivastigmine mill-plażma kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 130 l/siegħa, u din naqset għal 70 l/siegħa wara doża minn ġol-vini ta’ 2.7 mg.

Eliminazzjoni

Rivastigmine mhux mibdul ma jinstabx fl-awrina; it-tneħħija renali, tas-sustanzi fformati fil- metaboliżmu, hija l-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni. Wara li ngħata l-14C-rivastigmine, l-eliminazzjoni mill-kliewi kienet mgħaġġla u kienet kważi kompleta (>90%) fi żmien 24 siegħa. Anqas minn 1% tad- doża mogħtija tneħħiet mill-ġisem mal-ippurgar. Ma jkun hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ rivastigmine jew tal-metabolu decarbamylated li jifforma, f’pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-użu tan-nikotina jżid it-tneħħija orali ta’ rivastigmine bi 23% f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer (n=75 li jpejpu u 549 li ma jpejpux) wara dożi sa 12-il mg/jum f’forma ta’ kapsula orali ta’ rivastigmine.

L-anzjani

Filwaqt li l-biodisponibilità ta’ rivastigmine hija ogħla fl-anzjani milli fil-voluntiera żgħażagħ b’saħħithom, studji fuq pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer li kellhom bejn 50 u 92 sena ma wrew l-ebda tibdil fil-biodisponibilità bl-eta`.

Indeboliment epatiku

Is-Cmax ta’ rivastigmine kien bejn wieħed u ieħor 60% ogħla u l-AUC ta’ rivastigmine kien aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment epatiku ħafif għal moderat, meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

Indeboliment renali

Is-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine kienu aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment renali moderat meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom; madankollu ma kien hemm l- ebda tibdiliet fis-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine f’pazjenti li kellhom indeboliment renali serju.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tat-tossiċità bid-doża ripetuta li saru fuq firien, ġrieden u klieb, wrew biss effetti assoċjati ma’ azzjoni farmakoloġika esaġerata. Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità ta’ organi targit. Ma ġew milħuqa l-ebda marġini ta’ sigurta` bħall-esponiment fil-bniedem waqt studji fuq l-annimali minħabba s- sensittività tal-annimali użati.

Rivastigmine ma kienx mutaġeniku f’ġabra ta’ testijiet standard in vitro u in vivo, ħlief f’test ta’ aberrazzjoni tal-kromosomi f’limfoċiti umani periferali meta ngħatat doża ta’ 104 darbiet ogħla mill- esponiment kliniku. It-test tal-mikronukleju in vivo kien negattiv. Il-metabolit ewlieni NAP226-90 ukoll ma weriex potenzjal ġenotossiku.

Ma nstabet l-ebda evidenza ta’ kanċeroġeniċità fi studji fuq ġrieden u firien meta ngħatat id-doża massima tollerata, għalkemm il-livell ta’ rivastigmine u l-metaboli tiegħu, li kienu esposti għalih, kienu anqas minn dawk fil-bniedem. Meta ġew imqabbla skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, l- esponiment għal rivastigmine u l-metaboli tiegħu kienet bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għad-doża massima rrikkmandata ta’ 12 mg kuljum; madankollu, meta mqabbla mad-doża massima fil-bniedem, livelli ta’ bejn wieħed u ieħor 6 darbiet aktar kienu milħuqa fl-annimali.

Fl-annimali, rivastigmine jgħaddi mill-plaċenta u joħroġ mal-ħalib. Studji mill-ħalq fuq firien u fniek tqal ma taw l-ebda indikazzjoni ta’ potenzjal teratoġeniku b’rivastigmine. Waqt studji ta’ teħid mill- ħalq b’firien irġiel u nisa, ma kienx hemm effetti avversi minn rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil-ġenerazzjoni ta’ kwalunkwe wieħed mill-ġenituri jew fil-frieħ tal-ġenituri.

Kien identifikat potenzjal ta’ irritazzjoni ħafifa fl-għajn/fil-mukoża minn rivastigmine waqt studju bil- fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Gelatin

Magnesium stearate

Hypromellose

Microcrystalline cellulose

Silica, colloidal anhydrous

Yellow iron oxide (E172)

Red iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Shellac

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

-Folja bi trej ċar tal-PVC bil-wiċċ tal-fojl blu b’14-il kapsula. Kull kaxxa jkun fiha 28, 56 jew 112-il kapsula.

-Fliexken tal-HDPE bit-tapp tal-plastik bis-siġill ta’ ġewwa bl-induzzjoni. Kull flixkun fih 250 kapsula.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/066/010-12

EU/1/98/066/017

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 12 Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exelon 2 mg/ml soluzzjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml fih rivastigmine hydrogen tartrate li jikkorrispondi għal 2 mg rivastigmine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali

Soluzzjoni ċara, safra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja ta’ Alzheimer li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat. Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat f’pazjenti bil-marda ta’

Parkinson idjopatika.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun segwita minn tabib li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ dimenzja ta’ Alzheimer jew dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Id-dijanjosi għandha tiġi magħmula skont il-linji gwida kurrenti. It-terapija b’rivastigmine għandha tinbeda biss jekk persuna li tista’ tagħti l-kura tkun disponibbli biex timmonitorja regolarment it-teħid tal-prodott mediċinali mill- pazjent.

Pożoloġija

Rivastigmine bħala soluzzjoni orali, għandu jingħata darbtejn kuljum, mal-ikliet ta’ filgħodu u ta’ filgħaxija. L-ammont tas-soluzzjoni ordnat mit-tabib għandu jinġibed mill-kontenitur bl-użu tas- siringa pprovduta. Is-soluzzjoni orali ta’ rivastigmine tista’ tinbela’ direttament mis-siringa. Id-doża ta’ Rivastigmine tista’ tingħata bħala kapsuli jew soluzzjoni orali f’ammonti ekwivalenti.

Doża tal-bidu

1.5 mg darbtejn kuljum.

Titration tad-doża

Id-doża tal-bidu hija ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Jekk din id-doża tiġi ttollerata sew wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura, id-doża tista’ tiġi miżjuda għal 3 mg darbtejn kuljum. Żidiet sussegwenti għal 4.5 mg u mbagħad għal 6 mg darbtejn kuljum, għandhom jiġu bbażati fuq kemm wieħed jittollera d- doża kurrenti. Dawn jistgħu jiġu kkunsidrati wara minimu ta’ ġimagħtejn ta’ kura b’dak il-livell ta’ doża.

Jekk jiġu osservati reazzjonijiet avversi (eż. dardir, rimettar, uġigħ fl-addome jew nuqqas ta’ aptit) jew tnaqqis fil-piż jew sintomi ekstrapiramidali jmorru għall-agħar (eż. tregħid) f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson waqt il-kura, dawn jistgħu jitnaqqsu billi tiġi maqbuża doża waħda jew aktar. Jekk ir-reazzjonijiet avversi jippersistu, id-doża ta’ kuljum għandha tiġi mnaqqsa temporanjament għal dik id-doża preċedenti li kienet ittollerata sew.

Doża ta’ manteniment

Id-doża effettiva hija ta’ bejn 3 u 6 mg darbtejn kuljum; biex jinkiseb il-benefiċċju massimu mill-kura, il-pazjenti għandhom jinżammu fuq l-aktar doża għolja li jittolleraw. Id-doża massima rrikkmandata ta’ kuljum hija ta’ 6 mg darbtejn kuljum.

Il-kura ta’ manteniment tista’ titkompla sakemm tkun ta’ benefiċċju terapewtiku għall-pazjent. Għalhekk, il-benefiċċju kliniku ta’ rivastigmine għandu jerġa’ jiġi vvalutat fuq bażi regolari, speċjalment għal dawk il-pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’dożi ta’ anqas minn 3 mg darbtejn kuljum. Jekk wara 3 xhur ta’ kura bid-doża ta’ manteniment ir-rata li biha s-sintomi ta’ dimenzja ma jurux bidla favorevoli, il-kura għandha titwaqqaf. Għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif jekk ikun jidher li l-effett terapewtiku jkun intilef.

Ir-rispons individwali għal rivastigmine ma jistax jiġi mbassar. Madankollu, effett akbar mill-kura deher f’pazjenti bil-Parkinson b’dimenzja moderata. B’mod simili, effett akbar deher f’pazjenti bil- marda ta’ Parkinson li kellhom alluċinazzjonijiet viżivi (ara sezzjoni 5.1).

L-effett tal-kura ma ġiex studjat fi provi, kkontrollati bi plaċebo għal aktar minn 6 xhur.

Meta terġa’ tinbeda t-terapija

Jekk il-kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’doża ta’ 1.5 mg darbtejn kuljum. Iż-żieda fid-doża mbagħad għandha tiġi magħmula hekk kif spjegat hawn fuq.

Indeboliment renali u epatiku

M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku minn ħafif għal moderat. Madanakollu, minħabba żieda fl-esponiment f’dawn il-popolazzjonijiet ir- rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skond it-tolleranza ta’ l-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa minħabba li pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati, madankollu, Exelon soluzzjoni orali jista’ jintuża f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti sakemm ikun hemm monitoraġġ mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Exelon fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti fejn jidħol it-trattament tal-marda ta’ Alzheimer.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

L-użu ta’ dan il-prodott mediċinali huwa kontraindikat għal pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għas-sustanza attiva rivastigmine, għal derivattivi tat-tip carbamate jew għal kwalunkwe wieħed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Teżisti storja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-inċidenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment jiżdiedu b’dożi aktar għoljin. Jekk il- kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’1.5 mg darbtejn kuljum, sabiex titnaqqas il-possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi (eż. rimettar).

Jista’ jkun hemm reazzjonijiet minħabba l-garża ta’ rivastigmine fis-sit tal-applikazzjoni fuq il-ġilda u li normalment ikunu ħfief jew moderati fl-intensità. Dawn ir-reazzjonijiet mhumiex fihom infushom indikazzjoni ta' sensittività. Madanakollu, l-użu tal-garża ta' rivastigmine jista' jwassal għal dermatite minħabba kuntatt allerġiku.

Wieħed għandu jissuspetta li hemm dermatite minħabba kuntatt allerġiku jekk ir-reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni jinfirxu lil hinn mid-daqs tal-garża, jekk ikun hemm evidenza ta’ reazzjoni lokali aktar qawwija (eż. żieda fl-eritema, edima, infafet, bżieżaq) u jekk is-sintomi ma jmorrux għall-aħjar b'mod qawwi fi żmien 48 siegħa minn meta titneħħa l-garża. F’każijiet bħal dawn, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine u li xorta għad għandhom bżonn it-trattament b’rivastivmine għandhom jaqilbu biss għal rivastigmine mill-ħalq wara li testijiet allerġiċi negattivi u taħt kontroll mediku mill-qrib. Jista’ jkun li xi pazjenti li spiċċaw sensittivi għal rivastigmine wara li kienu esposti għall-garża ta’ rivastigmine ma jkunux jistgħu jieħdu rivastigmine fl-ebda forma.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm rapporti rari minn pazjenti li esperjenzaw dermatite allerġika (mifruxa) meta mogħtija rivastigmine irrispettivament mill-mod kif dan ingħata (mill-ħalq, mill-ġilda). F’dawn il-każijiet, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Wieħed għandu jgħarraf kif jixraq lill-pazjenti u lil min jipprovdi l-kura.

Żieda tad-doża: Ġew osservati reazzjonijiet avversi (eż. pressjoni għolja u alluċinazzjonijiet f’pazjenti b’dimenzja ta’ Alzheimer u sintomi ekstrapiramidali marru għall-agħar, l-aktar tregħid, f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson) ftit wara li ġiet miżjuda d-doża. Dawn jistgħu jitnaqqsu bi tnaqqis fid-doża. F’każijiet oħra, Exelon ġie mwaqqaf (ara sezzjoni 4.8).

Jista’ jkun hemm problemi fis-sistema gastrointestinali bħal dardir, rimettar u dijarea huma relatati mad-doża u, l-aktar meta tinbeda l-kura u/jew meta tiżdied id-doża (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir- reazzjonijiet avversi jseħħu b’mod aktar komuni fin-nisa. Pazjenti li juru sinjali jew sintomi ta’ deidrazzjoni minħabba rimettar jew dijarea kontinwi jistgħu jiġu kkurati bl-għoti ta’ fluwidi mill-vina u billi titnaqqas jew titwaqqaf id-doża kemm-il darba dak li jkun jinduna bihom u jittrattahom minnufih. Id-deidrazzjoni tista’ tkun assoċjata ma’ episodji serji.

Pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer jistgħu jonqsu fil-piż. Inibituri tat-tip cholinesterase, inkluż rivastigmine, kienu assoċjati ma’ tnaqqis fil-piż f’dawn il-pazjenti. Waqt it-terapija, il-piż tal-pazjent għandu jiġi mmonitorjat.

F’każ li l-pazjent jibda’ jirremetti ħafna meta jingħata kura b’rivastigmine, id-doża għandha tiġi aġġustata hekk kif irrikkmandat f’sezzjoni 4.2. Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-esofagu (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet dehru li jseħħu l-aktar wara żidiet fid-dożi jew b’dożi għoljin ta’ rivastigmine.

Rivastigmine jista’ jikkawża bradikardija li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsade de pointes, b’mod predominanti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti b’riskju ogħla li jiżviluppaw torsade de pointes; pereżempju, dawk b’insuffiċjenza tal-qalb mhux ikkumpensata, infart mijokardiku riċenti, bradiarritmiji, predispożizzjoni għal ipokalemija jew ipomagnesimja, jew l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jinduċu titwil tal-QT u/jew torsade de pointes (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Għandha tingħata attenzjoni meta jintuża rivastigmine f’pazjenti bis-sindrome tas-sinus marid jew b’difetti tal-konduttività fil-qalb (imblukkar sinoatrijali, imblukkar atrijuventrikulari) (ara sezzjoni 4.8).

Rivastigmine jista’ jikkawża żieda ta’ aċidu fl-istonku. Għandha tingħata attenzjoni meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti b’ulċeri attivi fl-istonku jew duwodenali, jew pazjenti predisposti għal dawn il- kondizzjonjiet.

Għandha tingħata attenzjoni meta inibituri ta’ cholinesterase jingħataw lill-pazjenti li fil-passat kellhom attakki tal-ażma jew mard ostruttiv tal-pulmun.

Il-kolinomimetiċi jistgħu jikkaġunaw jew jaggravaw ostruzzjoni awrinarja, u aċċessjonijiet. L- attenzjoni hija rrikkmandata meta jkunu qed jiġu kkurati pazjenti predisposti għal dan il-mard.

Waħda mis-sustanzi mhux attivi li tinsab f’Exelon soluzzjoni orali hija sodium benzoate. Benzoic acid jista’ jirrita b’mod ħafif il-ġilda, l-għajnejn u l-membrana mukuża.

L-użu ta’ rivastigmine f’pazjenti li jbatu b’dimenzja severa ta’ Alzheimer jew dik assoċjata mal-marda ta’ Parkinson, b’tipi oħra ta’ dimenzja jew b’tipi oħra ta’ mard li jxekklu l-memorja (eż. tnaqqis fl- għarfien relatat mal-età) għadu ma ġiex investigat u għalhekk l-użu tiegħu f’dawn il-pazjenti mhuwiex irrakkomandat.

Bħal kolinomimetiċi oħrajn, rivastigmine jista’ jħarrax jew jikkaġuna sintomi ekstrapiramidali. Aggravar (inkluż bradikajniżja, diskajniżja, mixja mhux normali) u żieda fil-każijiet jew severità tat- tregħid dehru f’pazjenti li jbatu b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson (ara sezzjoni 4.8). Dawn il-każijiet wasslu għat-twaqqif ta’ rivastigmine f’xi pazjenti (eż. twaqqif minħabba t-tregħid 1.7% fuq rivastigmine kontra 0% fuq plaċebo). Huwa rrikkmandat monitoraġġ kliniku għal dawn ir- reazzjonijiet avversi.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). Rakkomandazzjonijiet biex id-doża tiġi miżjuda skont it-tolleranza individwali għandhom jiġu segwiti mill-qrib. Pazjenti b’indeboliment epatiku gravi ma ġewx studjati. Madanakollu, Exelon jista’ jintuża f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti u għandu jkun hemm monitoraġġ mill-qrib jekk meħtieġ.

Pazjenti li jkollhom piż taħt il-50 kg jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi u hemm aktar ċans li jwaqqfuh minħabba r-reazzjonijiet avversi.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Bħala sustanza li tinibixxi cholinesterase, rivastigmine jista’ jeżaġera l-effetti rilassanti tal-muskoli tat- tip succinylcholine waqt il-loppju. Hija rakkomandata attenzjoni fl-għażla ta’ sustanzi tal-loppju.

Tista’ tiġi kkunsidrata l-possibiltà ta’ aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura jekk meħtieġa.

Minħabba l-effetti farmakodinamiċi u l-effetti addittivi possibbli tiegħu, rivastigmine m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi oħrajn tat-tip kolinomimetiċi. Rivastigmine jista’ jfixkel l-attività ta’ prodotti mediċinali tat-tip antikolinerġiċi (eż. oxybutynin, tolterodine).

Ġew irrapportati effetti addittivi li jwasslu għal bradikardija (li tista’ tirriżulta f’sinkope) bl-użu kkombinat ta’ diversi imblukkaturi beta (inkluż atenolol) u rivastigmine. L-imblukkaturi beta tat-tip kardjovaskulari mistennija jkunu assoċjati mal-akbar riskju, iżda waslu wkoll rapporti dwar pazjenti li jużaw imblukkaturi beta oħrajn. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta rivastigmine jiġi kkombinat mal-imblukkaturi beta kif ukoll ma’ aġenti oħrajn li jikkawżaw bradikardija (eż. aġenti antiarritmiċi tal-kategorija III, antagonisti tal-kanali tal-calcium, digitalis glycoside, pilocarpin).

Peress li bradikardija tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsades de pointes, il- kombinazzjoni ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jinduċu torsades de pointes bħal antipsikotiċi jiġifieri xi phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, methadone, pentamidine u moxifloxacine għandha tiġi osservata b’attenzjoni u jista’ jkun meħtieġ ukoll monitoraġġ kliniku (ECG).

Fi studji fuq voluntiera b’saħħithom, ma dehret l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn rivastigmine u digoxin, warfarin, diazepam, jew fluoxetine. Iż-żieda fil-ħin tal-protrombin li hija kkaġunata minn warfarin mhix affettwata meta jingħata rivastigmine. Ma ġew osservati l-ebda effetti ħżiena fuq il- konduttività kardijaka, meta ngħataw digoxin u rivastigmine fl-istess ħin.

Minħabba l-metaboliżmu tiegħu, mhux mistenni li jkun hemm interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħrajn, għalkemm rivastigmine jista’ jinibixxi l-metaboliżmu medjat minn butyrylcholinesterase ta’ sustanzi oħrajn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’annimali tqal, rivastigmine u/jew il-metaboliti tiegħu għaddew fil-plaċenta. Mhuwiex magħruf jekk dan iseħħx fil-bnedmin. M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Fi studji ta’ madwar/wara t-twelid li saru fuq il-firien, ġiet osservata żieda fiż-żmien ta’ ġestazzjoni. Rivastigmine m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Fl-annimali rivastigmine joħroġ mal-ħalib. Mhux magħruf jekk rivastigmine joħroġx mal-ħalib tas- sider tal-bniedem. Għalhekk, in-nisa li jkunu qed jieħdu rivastigmine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma kenux osservati effetti avversi minħabba rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil- firien (ara sezzjoni 5.3). L-effetti ta’ rivastigmine fuq il-fertilità fost il-bnedmin mhumiex magħrufa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer tista’ tikkawża tnaqqis gradwali fil-ħila tas-sewqan jew tikkomprometti l-ħila biex jitħaddem makkinarju. Barra dan, rivastigmine jista’ jikkaġuna sturdament jew ngħas, l-aktar fil- bidu tal-kura jew meta tkun qed tiżdied id-doża. Bħala konsegwenza, rivastigmine għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Għalhekk, il-ħila li jkomplu jsuqu jew li jħaddmu magni kumplessi, ta’ pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer u li jkunu qed jieħdu rivastigmine, għandha tiġi evalwata bħala rutina mit-tabib li jkun qed jagħtihom il-kura.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi (ADRs) l-aktar komuni huma dawk fis-sistema gastrointestinali, u dawn jikludu dardir (38%) u rimettar (23%), speċjalment waqt li tkun qed tiġi miżjuda d-doża. Waqt studji kliniċi, il-pazjenti nisa kienu aktar suxxettibbli mill-irġiel li jkollhom reazzjonijiet avversi fis-sistema gastrointestinali, u tnaqqis fil-piż.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonjiet avversi f’Tabella 1 u Tabella 2 huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-orgni u l-kategorija tal-frekwenza f’MedDRA. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal-

konvenzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari (1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati hawn taħt f’Tabella 1, kienu miġbura minn pazjenti kkurati b’Exelon għal dimenzja t’Alzheimer.

Tabella 1

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Rari ħafna

Infezzjoni fis-sistema tal-awrina

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

Anoressija

Komuni

Tnaqqis fl-aptit

Mhux magħruf

Deidrazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ħolm ikrah

Komuni

Aġitazzjoni

Komuni

Konfużjoni

Komuni

Ansjetà

Mhux komuni

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni

Depressjoni

Rari ħafna

Alluċinazzjonijiet

Mhux magħruf

Aggressjoni, nuqqas ta’ kwiet

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Sturdament

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Ngħas

Komuni

Tregħid

Mhux komuni

Sinkope

Rari

Aċċessjonijiet

Rari ħafna

Sintomi ekstrapiramidali (li jinkludu aggravar tal-marda ta’

 

Parkinson)

Disturbi fil-qalb

 

Rari

Angina pectoris

Rari ħafna

Problemi fir-ritmu tat-taħbit tal-qalb (eż. bradikardija,

 

imblukkar atrijuventrikulari, fibrillazzjoni tal-atrija u

 

takikardija)

Mhux magħruf

Sindrome ta’ sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Rari ħafna

Pressjoni għolja

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni ħafna

Dijarea

Komuni

Uġigħ addominali u dispepsja

Rari

Ulċeri gastriċi u duwodenali

Rari ħafna

Emorraġiji gastrointestinali

Rari ħafna

Pankreatite

Mhux magħruf

Xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma’ tiċrit tal-

 

esofagu (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Mhux komuni

Livelli għolja tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Rari

Raxx

Mhux magħruf

Ħakk, dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Tħossok ma tiflaħx

Mhux komuni

Waqgħat

Investigazzjonijiet

 

Komuni

Tnaqqis fil-piż

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin dehru bil-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon: thewdin, deni, tnaqqis fl-aptit, inkontinenza fl-awrina (komuni), attività psikomotorili eċċessiva (mhux komuni), eritema, urtikarja, nfafet, dermatite allerġika (mhux magħrufa).

Tabella 2 turi reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt studji kliniċi mwettqa f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson ikkurati bil-kapsuli Exelon.

Tabella 2

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Nuqqas ta’ aptit

Komuni

Deidratazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

Komuni

Ansjetà

Komuni

Nuqqas ta’ kwiet

Komuni

Alluċinazzjonijiet, viżivi

Komuni

Dipressjoni

Mhux magħruf

Aggressjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Tregħid

Komuni

Sturdament

Komuni

Ħedla tan-ngħas

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Marda ta’ Parkinson (taggrava)

Komuni

Bradikajneżja

Komuni

Diskajneżja

Komuni

Ipokajneżja

Komuni

Riġidità tar-rota tal-ingranaġġ

Mhux komuni

Distonja

Disturbi fil-qalb

 

Komuni

Bradikardija

Mhux komuni

Fibrillazzjoni tal-atriju

Mhux komuni

Imblokk atrijuventrikulari

Mhux magħruf

Sindrome tas-sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Komuni

Pressjoni għolja

Mhux komuni

Pressjoni baxxa

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna

Dardir

Komuni ħafna

Rimettar

Komuni

Dijarea

Komuni

Uġigħ fl-addome u dispepsja

Komuni

Tnixxija ta’ bżiq

Disturbi fil-fwied u l-marrara

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Iperidrożi

Mhux komuni

Dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna

Taqa’

Komuni

Għeja kbira u astenja

Komuni

Disturbi fil-mixi

Komuni

Parkinson fil-mixi

 

Ir-reazzjoni l-oħra mhux mixtieqa li ġejja dehret waqt studju fost pazjenti b’dimenzja assoċjata ma’ Parkinson ikkurati bil-garżi Exelon li jipprovdu medċina li tgħaddi minn ġol-ġilda: aġitazzjoni

(komuni).

Tabella 3 telenka n-numru u l-perċentwal ta’ pazjenti minn studju kliniku speċifiku ta’ 24-gimgha li sar b’Exelon f’pazjenti bid-dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson b’każijiet avversi li kienu ddefiniti minn qabel li jistgħu jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’ Parkinson.

Tabella 3

Każijiet avversi ddefiniti minn qabel li jistgħu

Exelon

Plaċebo

jirriflettu aggravament tas-sintomi tal-marda ta’

n (%)

n (%)

Parkinson f’pazjenti b’dimenzja assoċjata mal-marda

 

 

 

 

ta’ Parkinson

 

 

 

 

Total tal-pazjenti studjati

362 (100)

179 (100)

Total tal-pazjenti b’effetti avversi

(27.3)

(15.6)

Tregħid

(10.2)

(3.9)

Waqgħa

21 (5.8)

11 (6.1)

Marda ta’ Parkinson (tmur għall-agħar)

12 (3.3)

(1.1)

Sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq

(1.4)

 

Diskajneżja

(1.4)

(0.6)

Sintomi tal-marda ta’ Parkinson

(2.2)

(0.6)

Ipokajneżja

(0.3)

 

Disturbi fil-moviment

(0.3)

 

Bradikajneżja

(2.5)

(1.7)

Distonja

(0.8)

(0.6)

Mixi mhux normali

(1.4)

 

Ebusija fil-muskoli

(0.3)

 

Disturbi fl-ekwilibriju

(0.8)

(1.1)

Riġidità muskolu-skeletrali

(0.8)

 

Ebusija tal-ġisem

(0.3)

 

Taħsir fil-funzjoni taċ-ċaqlieq

(0.3)

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rapportar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Il-maġġoranza tal-każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ma kinux assoċjati ma’ sinjali jew sintomi kliniċi, u kważi l-pazjenti kollha li kienu involuti komplew il-kura b’rivastigmine 24 siegħa wara d- doża eċċessiva.

Kienet irrappurtata tossiċità kolinerġika b’sintomi muskariniċi li huma osservati b’avvelenament moderat bħal mijosi, fwawar, disturbi diġestivi inklużi uġigħ addominali, dardir, rimettar u dijarea, bradikardija, bronkospażmu u żieda ta’ sekrezzjonijiet mill-bronki, għaraq eċċessiv, awrina u/jew purgar involontarji, dmugħ, pressjoni baxxa u sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq.

F’każijiet aktar severi jistgħu jiżviluppaw effetti nikotiniċi bħal dgħufija muskolari, faxxikulazzjonijiet, aċċessjonijiet u arrest respiratorju b’possibbiltà ta’ riżultat fatali.

Barra dan kien hemm każijiet wara t-tqegħid fis-suq ta’ sturdament, rogħda, uġigħ ta’ ras, ngħas, stat konfuż, pressjoni għolja, alluċinazzjonijiet u telqa.

Immaniġġjar

Minħabba li rivastigmine għandu half-life fil-plażma ta’ xi siegħa, u l-inibizzjoni ta’ acetylcholinesterase iddum xi 9 sigħat, huwa rrikkmandat li fil-każijiet ta’ doża eċċessiva bla sintomi, m’għandha tingħata l-ebda doża oħra ta’ rivastigmine għall-24 siegħa ta’ wara. Fil-każ ta’ doża eċċessiva li tkun akkumpanjata b’dardir sever u rimettar, l-użu ta’ antiemetiċi għandu jiġi kkunsidrat. Kura sintomatika għal reazzjonijiet avversi oħrajn għandha tingħata hekk kif ikun hemm bżonn.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva massiva, jista’ jintuża atropine. Fil-bidu huwa rrikkmandat li tintuża doża ta’ 0.03 mg/kg atropine sulphate minn ġol-vina, bid-dożi ta’ wara din ibbażati fuq ir-rispons kliniku. L-użu ta’ scopolamine bħala antidot mhux irrikkmandat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikoanalettiċi, anticholinesterases, Kodiċi ATC: N06DA03

Rivastigmine huwa inibitur ta’ acetyl- u butyrylcholinesterase tat-tip carbamate, li hu maħsub li jiffaċilita t-trasmissjoni kolinerġika fin-newroni, billi jnaqqas id-degradazzjoni ta’ acetylcholine li jkun meħlus minn newroni kolinerġiċi li jkollhom il-funzjoni intatta. B’dan il-mod, rivastigmine jista’ jkollu effett li jtejjeb id-diffikultajiet ta’ għarfien li jkunu medjati b’mod kolinerġiku u li huma assoċjati mal-marda ta’ Alzheimer u l-marda ta’ Parkinson.

Rivastigmine jkollu interazzjoni mal-enzimi speċifiċi tiegħu billi jifforma kumpless marbut b’mod kovalenti li temporanjament jagħmel l-enzimi inattivi. F’ġuvnotti b’saħħithom, doża mill-ħalq ta’

3 mg tnaqqas l-attività tat-tip acetylcholinesterase (AChE) fis-CSF bejn wieħed u ieħor b’40% fi żmien l-ewwel 1.5 sigħat wara li tkun ingħatat. L-attività tal-enzima tiġi lura għall-livelli tal-linja bażi, madwar 9 sigħat wara li l-effett inibitorju massimu jkun intlaħaq. F’pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer, l-inibizzjoni ta’ AChE fis-CSF b’rivastigmine kienet tiddependi fuq id-doża, meta d-doża kienet sa 6 mg darbtejn kuljum, li hija l-ogħla doża ttestjata. L-inibizzjoni tal-attività tat-tip butyrylcholinesterase fis-CSF ta’ 14-il pazjent bil-marda ta’ Alzheimer li kienu kkurati b’rivastigmine kienet simili għal dik ta’ AChE.

Studji kliniċi f’dimenzja ta’ Alzheimer

L-effikaċja ta’ rivastigmine kienet stabbilita permezz ta’ tliet għoddod ta’ stima indipendenti u speċifiċi għad-dominju, u dawn kienu stmati f’intervalli perjodiċi waqt perjodi ta’ trattament ta’

6 xhur. Dawn jinkludu l-ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, sistema ta’ kejl tal-konjizzjoni bbażata fuq il-ħila), is-CIBIC-Plus (Intervista mit-Tabib Imsejsa fuq Impressjoni ta' Change-Plus, stima globali komprensiva tal-pazjent mit-tabib, li tinkorpora l-involviment ta’ min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa), u l-PDS (Skala ta’ Deterjorazzjoni Progressiva, stima magħmula minn min ikun qed jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa, tal-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum li jinkludu l-iġene personali, l-ikel, l-ilbies, il-faċendi tad-dar bħax-xiri, iż-żamma tal-ħila li wieħed jorjenta ruħu fl-ambjent tal-madwar, kif ukoll l-involviment f’attivitajiet relatati ma’ finanzi eċċ.).

Il-pazjenti studjati kellhom punteġġ MMSE (Eżami Żgħir tal-Istat Mentali) ta’ 10-24.

Ir-riżultati ta’ pazjenti li wrew titjib klinikament rilevanti, li kienu miġbura minn żewġ studji bid-doża flessibbli minn 3 studji multiċentriċi pivitali ta’ 26 ġimgħa fuq pazjenti li kienu jbatu minn dimenzja ta’ Alzheimer ta’ severità ħafifa għal moderatament severa, jinsabu f’Tabella 4 hawn taħt. F’dawn l- istudji, it-titjib klinikament rilevanti kien definit a priori bħala mill-anqas titjib b’4 punti fl-ADAS-

Cog, bħala titjib fis-CIBIC-Plus, jew titjib b’tal-anqas 10% fil-PDS.

Barra dan, definizzjoni post-hoc ta’ reazzjoni hija mogħtija fl-istess tabella. Definizzjoni sekondarja ta’ rispons kienet teħtieġ titjib ta’ 4 punti jew aktar fl-ADAS-Cog, li l-iskala tas-CIBIC-Plus u dik tal-

PDS ma jmorrux għall-agħar. Id-doża medja attwali ta’ kuljum għal dawk li wrew rispons fil-grupp ta’ minn 6 mg sa 12-il mg li tikkorrispondi ma’ din id-definizzjoni hija ta’ 9.3 mg. Huwa importanti li wieħed jinnota li l-iskali wżati f’din l-indikazzjoni jvarjaw, u li paraguni diretti tar-riżultati għal aġenti terapewtiċi differenti mhumiex validi.

Tabella 4

 

Pazjenti b’Rispons Klinikament Sinifikanti (%)

 

 

Intenzjoni li tittratta

L-Aħħar Osservazzjoni Trasferita ‘l

 

 

 

Quddiem

 

Kejl tar-Rispons

Rivastigmine

Plaċebo

Rivastigmine

 

Plaċebo

 

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

 

N=473

N=472

N=379

 

N=444

ADAS-Cog: titjib

21***

25***

 

ta’ mill-anqas

 

 

 

 

 

4 punti

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: titjib

29***

32***

 

PDS: titjib ta’

26***

30***

 

mill-anqas 10%

 

 

 

 

 

Titjib ta’ mill-

10*

12**

 

anqas 4 punti fl-

 

 

 

 

 

ADAS-Cog u li

 

 

 

 

 

ma jiħżienux is-

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus u l-

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001

Studji kliniċi f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson

L-effikaċja ta’ rivastigmine f’dimenzja assoċjata mal-marda ta’ Parkinson intweriet fi studju ċentrali ta’ 24-ġimgħa multiċentriku, double-blind, kontrollat bil-plaċebo u bil-fażi tal-estenzjoni tiegħu ta’ 24- ġimgħa open-label. Il-pazjenti involuti f’dan l-istudju kellhom punteġġ ta’ MMSE (Eżami Żgħir tal- Istat Mentali) ta’ 10-24. L-effikaċja kienet stabbilita bl-użu ta’ żewġ skali indipendenti li kienu evalwati f’intervalli regolari waqt il-perjodu ta’ 6 xhur ta’ kura hekk kif jidher f’Tabella 5 hawn taħt: l-ADAS-Cog, kejl tal-konjizzjoni, u l-miżura globali ADCS-CGIC (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer – L-impressjoni Globali tat-Tabib fuq il-Bidla).

Tabella 5

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADCS-

 

ADCS-CGIC

Marda ta’ Parkinson

Exelon

Plaċebo

CGIC

 

Plaċebo

 

 

 

 

Exelon

 

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=329)

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Medja tal-linja bażi ± SD

23.8

± 10.2

24.3 ± 10.5

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.1

± 8.2

-0.7 ± 7.5

3.8 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

2.881

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

0.0072

Popolazzjoni ITT -

(n=287)

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

LOCF

 

 

 

 

 

 

Medja tal-linja bażi ± SD

24.0

± 10.3

24.5 ± 10.6

n/a

 

n/a

Medja tal-bidla mal-

2.5

± 8.4

-0.8 ± 7.5

3.7 ± 1.4

 

4.3 ± 1.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

3.541

 

n/a

valur-p kontra l-plaċebo

 

<0.0011

 

<0.0012

1Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u l-linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

2Għall-konvenjenza qed tintwera l-medja tad-dejta, l-analiżi kategorika saret bit-test Elteren

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura; LOCF: L-aħħar osservazzjoni trasferita ’l quddiem

Għalkemm intwera effett tat-trattament fil-popolazzjoni globali kollha tal-istudju, id-dejta indikat li kien hemm effett tal-kura akbar meta mqabbel mal-plaċebo fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’dimenzja moderata assoċjata mal-marda ta’ Parkinson. Bl-istess mod, effett tal-kura akbar deher f’dawk il- pazjenti b’alluċinazzjonijiet viżivi (ara Tabella 6).

Tabella 6

Dimenzja assoċjata mal-

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

marda ta’ Parkinson

Exelon

 

Plaċebo

Exelon

 

Plaċebo

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’alluċinazzjonijiet

Pazjenti mingħajr

 

viżwali

 

 

alluċinazzjonijiet viżwali

Popolazzjoni ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Medja tal-linja bażi ± SD

25.4 ± 9.9

 

27.4 ± 10.4

23.1 ± 10.4

 

22.5 ± 10.1

Bidla medja mal-

1.0 ± 9.2

 

-2.1 ± 8.3

2.6 ± 7.6

 

0.1 ± 6.9

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.271

 

2.091

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0151

 

Pazjenti b’dimenzja

Pazjenti b’dimenzja ħafifa

 

moderata (MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

popolazzjoni ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Medja tal-linja bażi ± SD

32.6 ± 10.4

 

33.7 ± 10.3

20.6 ± 7.9

 

20.7 ± 7.9

Bidla medja mal-

2.6 ± 9.4

 

-1.8 ± 7.2

1.9 ± 7.7

 

-0.2 ± 7.5

24 ġimgħa ± SD

 

 

 

 

 

 

Differenza tal-kura

 

 

 

 

 

 

aġġustata

 

4.731

 

2.141

valur-p kontra plaċebo

 

0.0021

0.0101

1 Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u linja bażi ADAS-Cog bħala kovarjant. Bidla pożittiva tindika titjib.

ITT: Intenzjoni li jingħata t-trattament; RDO: Dawk li waqfu u ġew lura

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunjzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b'Exelon f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer u fit-trattament tad- dimenzja f’pazjenti bil-marda idjopatika tal-Parkinson (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Rivastigmine huwa assorbit malajr u kompletament. Konċentrazzjonijiet fil-plażma l-aktar għolja jintlaħqu bejn wieħed u ieħor fi żmien siegħa. Bħala konsegwenza tal-attività ta’ rivastigmine mal- enzima targit, iż-żieda ta’ biodisponibilità hija ta’ madwar darba u nofs aktar minn dik mistennija miż- żieda fid-doża. Iż-żieda assoluta fir-rata ta’ biodisponibilità, wara doża ta’ 3 mg, hija ta’ madwar 36%13%. Meta rivastigmine bħala soluzzjoni orali jingħata mal-ikel, l-assorbiment (tmax) jittardja b’74 minuta u is-Cmax jonqos b’43% u l-AUC jiżdied b’bejn wieħed u ieħor 9%.

Distribuzzjoni

Rivastigmine huwa marbut b’mod dgħajjef mal-proteini fil-plażma (bejn wieħed u ieħor 40%). Huwa jaqsam malajr il-barriera ta’ bejn il-moħħ u d-demm u għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni b’firxa ta’ bejn 1.8–2.7 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Rivastigmine huwa mmetabolizzat malajr u b’mod estensiv f’metabolu decarbamylated (half-life fil- plażma, madwar siegħa), l-aktar b’idroliżi mmedjata minn cholinesterase. In vitro din is-sustanza li tifforma fil-metaboliżmu turi inibizzjoni minima għal acetylcholinesterase (<10%).

Skont studji in vitro, mhix mistennija ebda interazzjoni farmakokinetika bi prodotti mediċinali metabolizzati mill-iżoenzimi tas-cytochrome li ġejjin: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, jew CYP2B6. Ibbażat fuq l-evidenza ta’ studji fuq l-annimali, l- iżoenzimi tas-cytochrome P 450 importanti huma minimament involuti fil-metaboliżmu ta’ rivastigmine. Wara doża minn ġol-vina ta’ 0.2 mg it-tneħħija totali ta’ rivastigmine mill-plażma kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 130 l/siegħa, u din naqset għal 70 l/siegħa wara doża minn ġol-vini ta’ 2.7 mg.

Eliminazzjoni

Rivastigmine mhux mibdul ma jinstabx fl-awrina; it-tneħħija renali, tas-sustanzi fformati fil- metaboliżmu, hija l-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni. Wara li ngħata l-14C-rivastigmine, l-eliminazzjoni mill-kliewi kienet mgħaġġla u kienet kważi kompleta (>90%) fi żmien 24 siegħa. Anqas minn 1% tad- doża mogħtija tneħħiet mill-ġisem mal-ippurgar. Ma jkun hemm l-ebda akkumulazzjoni ta’ rivastigmine jew tal-metabolu decarbamylated li jifforma, f’pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-użu tan-nikotina jżid it-tneħħija orali ta’ rivastigmine bi 23% f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer (n=75 li jpejpu u 549 li ma jpejpux) wara dożi sa 12-il mg/jum f’forma ta’ kapsula orali ta’ rivastigmine.

L-anzjani

Filwaqt li l-biodisponibilità ta’ rivastigmine hija ogħla fl-anzjani milli fil-voluntiera żgħażagħ b’saħħithom, studji fuq pazjenti li jbatu mill-marda ta’ Alzheimer li kellhom bejn 50 u 92 sena ma wrew l-ebda tibdil fil-biodisponibilità bl-eta`.

Indeboliment epatiku

Is-Cmax ta’ rivastigmine kien bejn wieħed u ieħor 60% ogħla u l-AUC ta’ rivastigmine kien aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment epatiku ħafif għal moderat, meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

Indeboliment renali

Is-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine kienu aktar minn darbtejn ogħla f’pazjenti li kellhom indeboliment renali moderat meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom; madankollu ma kien hemm l- ebda tibdiliet fis-Cmax u l-AUC ta’ rivastigmine f’pazjenti li kellhom indeboliment renali serju.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tat-tossiċità bid-doża ripetuta li saru fuq firien, ġrieden u klieb, wrew biss effetti assoċjati ma’ azzjoni farmakoloġika esaġerata. Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità ta’ organi targit. Ma ġew milħuqa l-ebda marġini ta’ sigurta` bħall-esponiment fil-bniedem waqt studji fuq l-annimali minħabba s- sensittività tal-annimali użati.

Rivastigmine ma kienx mutaġeniku f’ġabra ta’ testijiet standard in vitro u in vivo, ħlief f’test ta’ aberrazzjoni tal-kromosomi f’limfoċiti umani periferali meta ngħatat doża ta’ 104 darbiet ogħla mill- esponiment kliniku. It-test tal-mikronukleju in vivo kien negattiv. Il-metabolit ewlieni NAP226-90 ukoll ma weriex potenzjal ġenotossiku.

Ma nstabet l-ebda evidenza ta’ kanċeroġeniċità fi studji fuq ġrieden u firien meta ngħatat id-doża massima tollerata, għalkemm il-livell ta’ rivastigmine u l-metaboli tiegħu, li kienu esposti għalih, kienu anqas minn dawk fil-bniedem. Meta ġew imqabbla skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, l- esponiment għal rivastigmine u l-metaboli tiegħu kienet bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għad-doża massima rrikkmandata ta’ 12 mg kuljum; madankollu, meta mqabbla mad-doża massima fil-bniedem, livelli ta’ bejn wieħed u ieħor 6 darbiet aktar kienu milħuqa fl-annimali.

Fl-annimali, rivastigmine jgħaddi mill-plaċenta u joħroġ mal-ħalib. Studji mill-ħalq fuq firien u fniek tqal ma taw l-ebda indikazzjoni ta’ potenzjal teratoġeniku b’rivastigmine. Waqt studji ta’ teħid mill- ħalq b’firien irġiel u nisa, ma kienx hemm effetti avversi minn rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil-ġenerazzjoni ta’ kwalunkwe wieħed mill-ġenituri jew fil-frieħ tal-ġenituri.

Kien identifikat potenzjal ta’ irritazzjoni ħafifa fl-għajn/fil-mukoża minn rivastigmine waqt studju bil- fniek.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium benzoate

Citric acid

Sodium citrate

Quinoline yellow WS dye E104

Ilma purifikat

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Exelon bħala soluzzjoni orali għandha tintuża fi żmien xahar minn meta jinfetaħ il-flixkun.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C. Tagħmlux fil-friġġ jew friża.

Aħzen f’pożizzjoni wieqfa.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun, magħmul minn ħġieġ kannella tat-tip III, b’għatu li ma jinfetaħx mit-tfal, b’tubu biex tbill, u b’tapp li jipożizzjona lilu nnifsu. Flixkun ta’ 50 ml jew 120 ml. Is-soluzzjoni orali hija ppakkjata flimkien ma’ siringa orali, f’kontenitur f’forma ta’ tubu tal-plastik.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

L-ammont tas-soluzzjoni ordnat mit-tabib għandu jinġibed mill-flixkun bis-siringa orali pprovduta.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 12 Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exelon 4.6 mg/24 siegħa garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda terħi 4.6 mg ta’ rivastigmine kull 24 siegħa. Kull garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda ta’ 5 cm2 fiha 9 mg ta’ rivastigmine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda

Kull garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda hija rqiqa, garża tat-tip mejtriks li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda li fiha tliet saffi. In-naħa ta’ barra tas-saff ta’ wara huwa bex u tikkettat b’“Exelon”, “4.6 mg/24 h” u “AMCX”.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja ta’ Alzheimer li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun segwita minn tabib li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ dimenzja ta’ Alzheimer. Id-dijanjosi għandha tiġi magħmula skont il-linji gwida kurrenti. Bħal kull kura li tinbeda għall-pazjenti b’dimenzja, terapija b’rivastigmine għandha tibda tingħata biss jekk ikun hemm persuna li tieħu ħsieb il-kura sabiex jagħti u jommonitorja b’mod regolari l-kura.

Pożoloġija

Garżi li jipprovdu

Rata ta’ ħelsien ta’

mediċina li tgħaddi

Rivastigmine in vivo kull

minn ġol-ġilda

24 siegħa

Exelon 4.6 mg/24 h

4.6 mg

Exelon 9.5 mg/24 h

9.5 mg

Exelon 13.3 mg/24 h

13.3 mg

Doża tal-bidu

Il-kura tinbeda b’4.6 mg/24 siegħa.

Doża ta’ manteniment

Wara mill-anqas erba’ ġimgħat ta’ kura u jekk ikun ittollerat sew, skont it-tabib li jkun qed jikkura, din id-doża għandha tiġi miżjuda għal 9.5 mg/24 siegħa, li hija d-doża effettiva ta’ kuljum rakkomandata li tista’ tibqa tingħata sakemm il-pazjent ikun għadu juri benefiċċju terapewtiku.

Żieda fid-doża

9.5 mg/24 siegħa, li hija d-doża effettiva ta’ kuljum rakkomandata li għandha tibqa’ tingħata sakemm il-pazjent ikun għadu juri benefiċċju terapewtiku. Jekk ikun ittollerat tajjeb u biss wara minimu ta’ sitt xhur ta' kura b’9.5 mg/24 siegħa, it-tabib li jkun qed jikkura jista’ jikkunsidra li jżid id-doża għal 13.3 mg/24 siegħa f’pazjenti li wrew deterjorazzjoni konjittiva qawwija (eż. tnaqqis fl-MMSE) u/jew tnaqqis funzjonali (skont il-ġudizzjoni tat-tabib) waqt li jingħataw d-doża effettiva ta’ kuljum rakkomandata ta’ 9.5 mg/24h (ara sezzjoni 5.1).

Il-benefiċċju kliniku ta’ rivastigmine għandu jerġa’ jiġi evalwat fuq bażi regolari. Wieħed għandu wkoll iqis li jwaqqfu meta m'għadx fadal evidenza tatl-effett terapewtiku tal-aħjar doża.

Il-kura għandha titwaqqaf għal xi żmien jekk jidhru reazzjonijiet avversi gastrointestinali sakemm dawn ir-reazzjonijiet avversi jgħaddu. Il-kura b’garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda tista’ terġa’ tinbeda bl-istess doża jekk il-kura ma tkunx twaqqfet għal aktar minn tlitt ijiem. Inkella l- kura trid terġa’ tinbeda b’4.6 mg/24 siegħa.

Biex taqleb minn kapsuli jew soluzzjoni orali għall-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-

ġilda

Mit-tqabbil tal-esponimenti ta’ rivastigmine orali u dak li jgħaddi minn ġol-ġilda (ara sezzjoni 5.2), pazjenti ikkurati bil-kapsuli Exelon jew soluzzjoni orali jistgħu jinqalbu għall-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon kif ġej:

Pazjent fuq doża ta’ 3 mg/jum rivastigmine orali jistgħu jinqalbu għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Pazjent fuq doża ta’ 6 mg/jum rivastigmine orali jistgħu jinqalbu għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Pazjent fuq doża stabbli li jkun jiflaħ sew għaliha ta’ 9 mg/jum rivastigmine orali jista’jinqaleb għal 9.5 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. Jekk id-doża orali ta’ 9 mg/jum ma kinitx stabbli u l-pazjent ma kienx jiflaħ sew għaliha, huwa rakkomandat li jinqaleb għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Pazjent fuq doża ta’ 12 mg/24 siegħa rivastigmine orali jista’ jinqaleb għal 9.5 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Wara li jinqalbu għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, sakemm dawn ikunu jifilħu sew għalihom għal mill-anqas erba’ ġimgħat ta’ kura, id-doża ta’ 4.6 mg/24 siegħa għandha tiżdied għal 9.5 mg/24 siegħa, li hija d-doża effettiva rakkomandata.

Huwa rrikkmandat li l-ewwel garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda titwaħħal fil-jum ta’ wara l-aħħar doża orali.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika: Exelon fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti fejn jidħol it-trattament tal-marda ta’ Alzheimer.

Pazjenti b'piż tal-ġisem ta’ inqas minn 50 kg: Għandha tiġi eżerċitata kawtela speċjali fit- titrazzjoni pazjenti b’piż ta’ inqas minn 50 kg għad-doża effettiva rakkomandata ta' 9.5 mg/24 siegħa (ara sezzjoni 4.4). Dawn jistgħu jħossu aktar reazzjonijiet avversi, u huwa aktar probabbli li jkollha titwaqqfilhom il-kura minħabba reazzjonijiet avversi.

Indeboliment epatiku: Minħabba żieda fl-esponiment f’indeboliment epatiku ħafif sa moderat kif

ġie osservat bil-formulazzjonijiet orali, ir-rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skont it-tolleranza tal-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa. Pazjenti b’indeboliment epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali meta tiġi miżjuda d-doża f’dawn il-pazjent (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali: M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoniji 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda għandhom jitwaħħlu darba kuljum ma’ ġilda li tkun nadifa, xotta, mingħajr xagħar, intatta u b’saħħitha fuq in-naħa ta’ fuq jew t’isfel tad-dahar, parti ta’ fuq tad-driegħ jew sider, f’post fejn ma jkunx iħokk ma’ ħwejjeġ issikkati. Mhux irrikkmandat li twaħħal il-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda mal-koxxa jew l-addome minħabba t- tnaqqis fil-biodisponibilità ta’ rivastigmine li deher meta l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda twaħħlet f’dawn il-partijiet tal-ġisem.

Il-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda m’għandhiex titwaħħal ma’ ġilda li hi ħamra, irritata jew li jkun fiha xi qata’. It-twaħħil fl-istess parti tal-ġisem fi żmien 14-il jum għandu jiġi evitat sabiex jitnaqqas ir-riskju li jista’ jkun hemm ta’ irritazzjoni tal-ġilda.

Wieħed għandu jinforma kif meħtieġ lill-pazjenti u lil min qed jieħu ħsiebhom dwar kif għandhom jintużaw il-garżi:

Il-garża tal-jum ta’ qabel għandha titneħħa qabel ma titqiegħed oħra ġdida kuljum (ara sezzjoni 4.9)

Il-garża għandha titbiddel ma’ waħda ġdida wara 24 siegħa. Garża waħda biss għandha tintlibes f’kull ħin (ara sezzjoni 4.9).

Il-garża għandha tingħafas ’l isfel bis-saħħa għal mill-inqas 30 sekonda billi tuża l-pala ta’ idek sakemm it-trufijiet jeħlu sew.

Jekk il-garża tinqala’, għandha titwaħħal oħra ġdid għall-kumplament tal-ġurnata, u l-għada trid tinbidel ma’ waħda ġdida fl-istess ħin bħas-soltu.

Il-garża tista’ tintuża f'kull sitwazzjoni tal-ġurnata, inkluż waqt li qed tieħu banju jew meta t-temp ikun sħun.

Il-garża ma tistax tkun esposta għal kwalunkwe sors ta' sħana minn barra (eż. dawl żejjed tax- xemx, sawni, solarju) għal perjodi twal ta’ ħin.

Il-garża m’għandhiex tinqata’ f’biċċiet.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

L-użu ta’ dan il-prodott mediċinali huwa kontraindikat għal pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għas-sustanza attiva rivastigmine, għal derivati tat-tip carbamate jew għal kwalunkwe wieћed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Teżisti storja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-inċidenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment jiżdiedu b’dożi aktar għoljin, l-aktar meta jkun hemm tibdil fid-dożi. Jekk il-kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’4.6 mg/24 siegħa.

Użu ħażin tal-prodott mediċinali u żbalji fid-doża mogħtija li jwasslu għal doża eċċessiva

Użu ħażin tal-prodott mediċinali u żbalji fid-doża mogħtija bil-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda wasslu għal reazzjonijiet avversi serji; f’xi każijiet kien hemm bżonn li wieħed jiddaħħal l-isptar, u rarament wasslu għal mewt (ara sezzjoni 4.9). Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ użu ħażin tal-prodott mediċinali u żbalji fid-doża mogħtija kienu jinvolvu li dak li jkun ma neħħiex il- garża l-qadima meta qiegħed waħda ġdida u l-użu ta’ aktar minn garża waħda fl-istess ħin. Wieħed għandu jinforma kif meħtieġ lill-pazjenti u lil min qed jieħu ħsiebhom dwar kif għandhom jintużaw il- garżi Exelon li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda (ara sezzjoni 4.2).

Disturbi gastrointestinali

Disturbi gastrointestinali bħal dardir rimettar u dijarea huma relatati mad-doża, u jistgħu jseħħu meta tkun qed tinbeda l-kura u/jew tkun qed tiġi miżjuda d-doża (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir-reazzjonijiet avversi jseħħu b’mod aktar komuni fin-nisa. Pazjenti li juru sinjali jew sintomi ta’ deidrazzjoni minħabba rimettar jew dijarea kontinwi jistgħu jiġu kkurati bl-għoti ta’ fluwidi mill-vina u billi titnaqqas jew titwaqqaf id-doża kemm-il darba dak li jkun jinduna bihom u jittrattahom minnufih. Id- deidrazzjoni tista’ tkun assoċjata ma’ episodji serji.

Telf ta’ piż

Pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer jistgħu jitilfu l-piż waqt li jkunu qed jieħdu inibituri ta’ cholinesterase, inkluż rivastigmine. Il-piż tal-pazjent għandu jkun immonitorjat waqt it-terapija bil- garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon.

Bradikardija

Rivastigmine jista’ jikkawża bradikardija li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsade de pointes, b’mod predominanti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti b’riskju ogħla li jiżviluppaw torsade de pointes; pereżempju, dawk b’insuffiċjenza tal-qalb mhux ikkumpensata, infart mijokardjali riċenti, bradiaritmiji, predispożizzjoni għal ipokalemija jew ipomagnesemija, jew l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa bħala li jinduċu titwil tal- QT u/jew torsade de pointes (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Reazzjonijiet avversi oħrajn

Għandha ssir attenzjoni meta jiġu ordnati l-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda

Exelon:

lill-pazjenti b’sindrome ta’ sinus marid jew difetti tal-konduzzjoni (imblukkar sinoatrijali, imblukkar atrijuventrikulari) (ara sezzjoni 4.8);

lill-pazjenti b’ulċeri attivi fl-istonku jew tad-duwodenu jew pazjenti li huma predisposti għal dawn il-kondizzjonijiet għaliex rivastigmine jista’ jżid is-sekrezzjonijiet tal-istonku (ara sezzjoni 4.8);

lill-pazjenti li huma predisposti li jsofru minn imblukkar tal-awrina u aċċessjonijiet għaliex il- kolinomimetiċi jistgħu jikkawżaw jew jaggravaw dan il-mard;

lill-pazjenti li fil-passat sofrew bl-ażżma jew b’mard ostruttiv tal-pulmun.

Reazzjonijiet minħabba l-garża fis-sit tal-applikazzjoni

Jista’ jkun hemm reazzjonijiet minħabba l-garża ta’ rivastigmine fis-sit tal-applikazzjoni fuq il-ġilda u li normalment ikunu ħfief jew moderati fl-intensità. Wieħed għandu jinforma kif meħtieġ lill-pazjenti u lil min qed jieħu ħsiebhom.

Dawn ir-reazzjonijiet mhumiex fihom infushom indikazzjoni ta' sensittività. Madanakollu, l-użu tal- garża ta' rivastigmine jista' jwassal għal dermatite minħabba kuntatt allerġiku.

Wieħed għandu jissuspetta li hemm dermatite minħabba kuntatt allerġiku jekk ir-reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni jinfirxu lil hinn mid-daqs tal-garża, jekk ikun hemm evidenza ta’ reazzjoni lokali aktar qawwija (eż. żieda fl-eritema, edima, infafet, bżieżaq) u jekk is-sintomi ma jmorrux għall-aħjar b'mod qawwi fi żmien 48 siegħa minn meta titneħħa l-garża. F’każijiet bħal dawn, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine u li xorta għad għandhom bżonn it-trattament b’rivastivmine għandhom jaqilbu biss għal rivastigmine mill-ħalq wara li testijiet allerġiċi negattivi u taħt kontroll mediku mill-qrib. Jista’ jkun li xi pazjenti li spiċċaw sensittivi għal rivastigmine wara li kienu esposti għall-garża ta’ rivastigmine ma jkunux jistgħu jieħdu rivastigmine fl-ebda forma.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm rapporti rari minn pazjenti li esperjenzaw dermatite allerġika (mifruxa) meta mogħtija rivastigmine irrispettivament mill-mod kif dan ingħata (mill-ħalq, mill-ġilda). F’dawn il-każijiet, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Prekawzjonijiet u twissijiet oħrajn

Rivastigmine jista’ jaggrava jew jikkawża sintomi ekstrapiramidali.

Għandu jiġi evitat il-kuntatt mal-għajnejn wara li tkun missejt il-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon (ara sezzjoni 5.3). L-idejn għandhom jinħaslu bis-sapun u l-ilma wara li titneħħa l-garża. F’każ ta’ kuntatt mal-għajnejn jew l-għajnejn jiħmaru wara li tkun missejt il-garża, laħlaħ minnufih b’ħafna ilma u ħu parir mediku jekk is-sintomi ma jgħaddux.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti li jkollhom piż taħt il-50 kg jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi u hemm aktar ċans li jwaqqfuh minħabba r-reazzjonijiet avversi (ara sezzjoni 4.2). Ittitra lill-pazjenti b’kawtela filwaqt li timmontirjahom għal reazzjonijiet avversi (eż. dardir eċċessiv jew rimettar) u kkunsidra li tnaqqas id-doża ta’ manutenzjoni għall-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi għal ġol-ġilda b’doża ta’ 4.6 mg/24h jekk dawn ir-reazzjonijiet avversi jiżviluppaw.

Indeboliment epatiku: Pazjenti b’indeboliment epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi. Rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skont it- tolleranza tal-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali meta tiġi miżjuda d-doża f’dawn il- pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni speċifiku dwar interazzjonijiet bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon.

Bħala sustanza li tinibixxi cholinesterase, rivastigmine jista’ jeżaġera l-effetti rilassanti tal-muskoli tat- tip succinylcholine waqt il-loppju. Hija rakkomandata attenzjoni fl-għażla ta’ sustanzi tal-loppju.

Tista’ tiġi kkunsidrata l-possibiltà ta’ aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura jekk meħtieġa.

Minħabba l-effetti farmakodinamiċi u l-effetti addittivi possibbli tiegħu, rivastigmine m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi oħrajn tat-tip kolinomimetiċi. Rivastigmine jista’ jfixkel l-attività ta’ prodotti mediċinali tat-tip antikolinerġiċi (eż. oxybutynin, tolterodine).

Ġew irrapportati effetti addittivi li jwasslu għal bradikardija (li tista’ tirriżulta f’sinkope) bl-użu kkombinat ta’ diversi imblukkaturi beta (inkluż atenolol) u rivastigmine. L-imblukkaturi beta tat-tip kardjovaskulari mistennija jkunu assoċjati mal-akbar riskju, iżda waslu wkoll rapporti dwar pazjenti li jużaw imblukkaturi beta oħrajn. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta rivastigmine jiġi kkombinat mal-imblukkaturi beta kif ukoll ma’ aġenti oħrajn li jikkawżaw bradikardija (eż. aġenti antiarritmiċi tal-kategorija III, antagonisti tal-kanali tal-calcium, digitalis glycoside, pilocarpin).

Peress li bradikardija tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsades de pointes, il- kombinazzjoni ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jinduċu torsades de pointes bħal antipsikotiċi jiġifieri xi phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, methadone, pentamidine u moxifloxacine għandha tiġi osservata b’attenzjoni u jista’ jkun meħtieġ ukoll monitoraġġ kliniku (ECG).

Fi studji fuq voluntiera b’saħħithom, ma dehret l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn rivastigmine u digoxin, warfarin, diazepam, jew fluoxetine. Iż-żieda fil-ħin tal-protrombin li hija kkaġunata minn warfarin mhix affettwata meta jingħata rivastigmine. Ma ġew osservati l-ebda effetti ħżiena fuq il- konduttività kardijaka, meta ngħataw digoxin u rivastigmine fl-istess ħin.

L-għotja fl-istess ħin ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jiġu ordnati ta’ spiss, bħal antaċidi, antiemetiċi, antidijabetiċi, mediċini tal-pressjoni li jaħdmu b’mod ċentrali, imblukkaturi tal-kanali tal- calcium, sustanzi inotropiċi, mediċini għall-anġina, aġenti mhux setrojdali kontra l-infjammazzjoni, estroġeni, analġesiċi, benzodiażepini u antiistaminiċi, ma kinetx assoċjata ma’ tibdil fil-kinetika ta’ rivastigmine jew żieda fir-riskju ta’ effetti ħżiena klinikament rilevanti.

Minħabba l-metaboliżmu tiegħu, mhux mistenni li jkun hemm interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħra, għalkemm rivastigmine jista’ jinibixxi l-metaboliżmu medjat minn butyrylcholinesterase ta’ sustanzi oħrajn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’annimali tqal, rivastigmine u/jew il-metaboliti tiegħu għaddew fil-plaċenta. Mhuwiex magħruf jekk dan iseħħx fil-bnedmin. M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Fi studji ta’ madwar/wara t-twelid li saru fuq il-firien, ġiet osservata żieda fiż-żmien ta’ ġestazzjoni. Rivastigmine m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Fl-annimali rivastigmine joħroġ mal-ħalib. Mhux magħruf jekk rivastigmine joħroġx mal-ħalib tas- sider tal-bniedem. Għalhekk, in-nisa li jkunu qed jieħdu rivastigmine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma kenux osservati effetti avversi minħabba rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil- firien (ara sezzjoni 5.3). L-effetti ta’ rivastigmine fuq il-fertilità fost il-bnedmin mhumiex magħrufa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer tista’ tikkawża tnaqqis gradwali fil-ħila tas-sewqan jew tikkomprometti l-ħila biex jitħaddmu magni. Barra dan, rivastigmine jista’ jikkaġuna sinkope jew thewdin. Bħala konsegwenza, rivastigmine għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Għalhekk, f’pazjenti b’dimenzja li jkunu qed jiġu kkurati b’rivastigmine, il-ħila li jkomplu jsuqu jew li jħaddmu magni kumplessi għandha tiġi evalwata bħala rutina mit-tabib li jkun qed jagħtihom il-kura.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Reazzjonijiet tal-ġilda fis-sit tal-applikazzjoni (normalment eritema minn ħafifa sa moderata fis-sit tal- applikazzjoni), huma l-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti osservati bl-użu tal-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. It-tieni l-aktar reazzjonijiet avversi komuni huma gastrointestinali fin-natura tagħhom fosthom dardir u rimettar.

Ir-reazzjonjiet avversi f’Tabella 1 huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-orgni u l-kategorija tal-frekwenza f’MedDRA. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal-konvenzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Tabella 1 turi r-reazzjonijiet avversi rrappurtati fi 1,670 pazjent bid-dimenzja ta’ Alzheimer ikkurati fi studji kliniċi randomizzati, double-blind u kkontrollati bi plaċebo u b’mod attiv bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon u doża mmirata ta’ 9.5 mg/24 siegħa għal perjodu ta’ 24-48 ġimgħa u mid-data ta’ wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq.

Tabella 1

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

Infezzjoni fis-sistema tal-awrina

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Anoressija, tnaqqis fl-aptit

Mhux komuni

Deidrazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ansjetà, depressjoni, thewdin, aġitazzjoni

Mhux komuni

Aggressjoni

Mhux magħruf

Alluċinazzjonjiet, nuqqas ta’ kwiet, ħolm ikrah

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sinkope, sturdament

Mhux komuni

Attività psikomotorili eċċessiva

Rari ħafna

Sintomi ekstrapiramidali

Mhux magħruf

Marda ta’ Parkinson li tmur għall-agħar, aċċessjoni, rogħda, ngħas

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni

Bradikardija

Mhux magħruf

Imblokk atrijoventrikulari, fibrillazzjoni tal-atriju, takikardija,

 

sindrome ta’ sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni

Pressjoni għolja

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni

Dardir, rimettar, dijarea, dispepsja, uġigħ addominali

Mhux komuni

Ulċeri fl-istonku

Mhux magħruf

Pankreatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux magħruf

Epatite, livelli għolja tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Raxx

Mhux magħruf

Ħakk, eritema, urtikarja, infafet, dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni

Inkontinenza urinarja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Reazzjonijiet tal-ġilda mnejn tiġi applikata (eż. ħmura fejn tiġi

 

applikata*, ħakk fejn tiġi applikata*, edema fejn tiġi applikata*,

 

dermatite fejn tiġi applikata, irritazzjoni fejn tiġi applikata),

 

kundizzjonijiet asteniċi (eż. għeja, astenja), deni, telf tal-piż

Rari

Waqgħa

*Fi studju kkontrollat ta’ 24 ġimgħa fost pazjenti Ġappuniżi, kienu rrappurtati bħala “komuni ħafna” ħmura fejn tiġi applikata, edema fejn tiġi applikata u ħakk fejn tiġi applikata.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Meta dożi ogħla minn 13.3 mg/24 siegħa ntużaw f’dan l-istudju kkontrollat bi plaċebo ta’ hawn fuq, nuqqas ta’ rqad u insuffiċjenza kardijaka dehru aktar ta’ spiss milli bi 13.3 mg/24 siegħa jew plaċebo, li tindika li hemm relazzjoni mad-doża. Madankollu, dawn il-każijiet ma ġrawx b’mod aktar frekwenti b’garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon 13.3 mg/24 siegħa milli bi plaċebo.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin dehru biss bil-kapsuli u soluzzjoni orali Exelon u mhux fl-istudji kliniċi b’garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda: nuqqas ta’ saħħa, konfużjoni, żieda fl- għaraq (komuni); ulċeri fid-duwodenu, anġina pektoris (rari); emorraġija gastrointestinali (rari ħafna); u xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma tiċrit fl-esofagu (mhux magħruf).

Irritazzjoni tal-ġilda

Fi studji kliniċi kkontrollati double-blind, il-ħmura fejn tiġi applikata kienet fil-biċċa l-kbira bejn

ħafifa u moderata fil-gravità. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet tal-ġilda fejn tiġi applikata li jwasslu sabiex jitwaqqaf il-prodott kienet ta’ ≤2.3% fost pazjenti ttrattati b’garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet tal-ġilda fejn tiġi applikata li jwasslu sabiex jitwaqqaf il-prodott kienet ogħla fost il-popolazzjoni Asjatika b’4.9% u bi 8.4% fost il-popolazzjoni Ċiniża u Ġappuniża rispettivament.

Fi studji kliniċi double-blind, ikkontrollati bil-plaċebo u li damu 24 ġimgħa, ir-reazzjonijiet tal-ġilda tkejlu waqt kull viżta billi ntużat skala li tkejjel l-irritazzjoni tal-ġilda. Meta dawn kienu osservati f’pazjenti ttrattati b’Exelon garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, l-irritazzjoni tal- ġilda kienet ħafna drabi ftit jew ħafifa fil-gravità. Fi studju fil-Ġappun, din tkejlet bħala gravi fi ≤2.2% tal-pazjenti f’dawn l-istudji u fi ≤3.7% tal-pazjenti ttrattati b’Exelon garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rapportar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Il-maġġoranza tal-każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ta’ rivastigmine orali ma kinux assoċjati ma’ sinjali jew sintomi kliniċi, u kważi l-pazjenti kollha li kienu involuti komplew il-kura b’rivastigmine 24 siegħa wara d-doża eċċessiva.

Kienet irrappurtata tossiċità kolinerġika b’sintomi muskariniċi li huma osservati b’avvelenament moderat bħal mijosi, fwawar, disturbi diġestivi inklużi uġigħ addominali, dardir, rimettar u dijarea, bradikardija, bronkospażmu u żieda ta’ sekrezzjonijiet mill-bronki, għaraq eċċessiv, awrina u/jew purgar involontarji, dmugħ, pressjoni baxxa u sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq.

F’każijiet aktar severi jistgħu jiżviluppaw effetti nikotiniċi bħal dgħufija muskolari, faxxikulazzjonijiet, aċċessjonijiet u arrest respiratorju b’possibbiltà ta’ riżultat fatali.

Barra dan kien hemm każijiet wara t-tqegħid fis-suq ta’ sturdament, rogħda, uġigħ ta’ ras, ngħas, stat konfuż, pressjoni għolja, alluċinazzjonijiet u telqa. F’fażi fejn il-prodott kien diġà tqiegħed fis-suq, ġiet irrapurtata doża eċċessiva bil-garżi Exelon li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda li rriżultat minn użu ħażin/żball fid-dożaġġ (l-applikazzjoni ta’ iktar minn garża waħda kull darba), iżda dan kien rari fi provi kliniċi.

Immaniġġjar

Minħabba li rivastigmine għandu half-life fil-plażma ta’ xi 3.4 sigħat, u l-inibizzjoni ta’ acetylcholinesterase iddum xi 9 sigħat, huwa rrikkmandat li fil-każijiet ta’ doża eċċessiva bla sintomi l-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon kollha għandhom jitneħħew mill-ewwel u ma titwaħħal l-ebda garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda oħra fl-24 siegħa ta’ wara. Fil-każ ta’ doża eċċessiva li tkun akkumpanjata b’dardir sever u rimettar, l-użu ta’ antiemetiċi għandu jiġi kkunsidrat. Kura tas-sintomi għal reazzjonijiet avversi oħrajn għandha tingħata hekk kif ikun hemm bżonn.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva massiva, jista’ jintuża atropine. Fil-bidu huwa rrikkmandat li tintuża doża ta’ 0.03 mg/kg atropine sulphate minn ġol-vina, bid-dożi ta’ wara din ibbażati fuq ir-rispons kliniku. L-użu ta’ scopolamine bħala antidot mhux irrikkmandat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikoanalettiċi, anticholinesterases; Kodiċi ATC: N06DA03

Rivastigmine huwa inibitur ta’ acetyl- u butyrylcholinesterase tat-tip carbamate, li hu maħsub li jiffaċilita t-trasmissjoni kolinerġika fin-newroni, billi jnaqqas id-degradazzjoni ta’ acetylcholine li jkun meħlus minn newroni kolinerġiċi li jkollhom il-funzjoni intatta. B’dan il-mod, rivastigmine jista’ jkollu effett li jtejjeb id-difikultajiet ta’ għarfien li jkunu medjati b’mod kolinerġiku u li huma assoċjati mal-marda ta’ Alzheimer.

Rivastigmine jkollu interazzjoni mal-enzimi speċifiċi tiegħu billi jifforma kumpless marbut b’mod kovalenti li temporanjament jagħmel l-enzimi inattivi. F’ġuvnotti b’saħħithom, doża mill-ħalq ta’

3 mg tnaqqas l-attività tat-tip acetylcholinesterase (AChE) fis-CSF bejn wieħed u ieħor b’40% fi żmien l-ewwel 1.5 sigħat wara li tkun ingħatat. L-attività tal-enzima tiġi lura għall-livelli tal-linja bażi, madwar 9 sigħat wara li l-effett inibitorju massimu jkun intlaħaq. F’pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer, l-inibizzjoni ta’ AChE fis-CSF b’rivastigmine orali kienet tiddependi fuq id-doża, meta d- doża kienet sa 6 mg darbtejn kuljum, li hija l-ogħla doża ttestjata. L-inibizzjoni tal-attività tat-tip butyrylcholinesterase fis-CSF ta’ 14-il pazjent bil-marda ta’ Alzheimer li kienu kkurati b’rivastigmine orali kienet simili għall-inibizzjoni tal-attività ta’ AChE.

Studji kliniċi f’dimenzja ta’ Alzheimer

L-effikaċja tal-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon f’pazjenti bid-dimenzja ta’ Alzheimer intweriet fi studju ċentrali double-blind ikkontrollat bi plaċebo li dam 24 ġimgħa u l-fażi tal-estensjoni tiegħu open-label u fi studju ta’ paragun double-blind ta’ 48 ġimgħa.

Studju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo

Pazjenti li ħadu sehem fl-istudju kkontrollat bi plaċebo kellhom punteġġ MMSE (Eżami Żgħir tal-Istat Mentali) ta’ 10-20. L-effikaċja kienet stabbilita permezz ta’ għodod indipendenti li jevalwaw id- dominju speċifiku li kienu applikati f’intervalli regolari waqt il-perjodu ta’ 24 ġimgħa ta’ kura. Dawn jinkludu ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, kejl tal- konjizzjoni bbażata fuq il-ħila) u l-ADCS-CGIC (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer – L- Impressjoni Globali tat-Tabib fuq il-Bidla, evalwazzjoni globali tal-komprensjoni tal-pazjent mit-tabib li tinkludi tagħrif li tagħti l-persuna li tieħu ħsieb il-kura tas-saħħa), u l-ADCS-ADL (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer Attivitajiet ta’ Kuljum, evalwazzjoni stmata mill-persuna li tieħu ħsieb il-kura tas-saħħa tal-attivitajiet ta’ kuljum inkluż l-indafa personali, ħila biex jiekol, jilbes, u faċendi oħra bħal xiri, u l-ħila li jorjenta ruħu fl-ambjent kif ukoll l-involviment f’attivitajiet relatati mal-finanzi). Ir-riżultati ta’ 24 ġimgħa mit-tliet għodod ta’ stima qegħdin imqassra f’Tabella 2.

Tabella 2

 

Garżi li jipprovdu

Exelon

Plaċebo

 

mediċina li

kapsuli

 

 

tgħaddi minn ġol-

12 mg/jum

 

 

ġilda Exelon

 

 

 

9.5 mg/24 siegħa

 

 

Popolazzjoni ITT-LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Medja mill-linja bażi SD

27.0 10.3

27.9 9.4

28.6 9.9

Medja tal-bidla f’ġimgħa 24

 

 

 

SD

-0.6 6.4

-0.6 6.2

1.0 6.8

Valur-p kontra l-plaċebo

0.005*1

0.003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Medja tal-punteġġ SD

3.9 1.20

3.9 1.25

4.2 1.26

Valur-p kontra l-plaċebo

0.010*2

0.009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Medja mill-linja bażi SD

50.1 16.3

49.3 15.8

49.2 16.0

Medja tal-bidla f’ġimgħa 24

 

 

 

SD

-0.1 9.1

-0.5 9.5

-2.3 9.4

Valur-p kontra l-plaċebo

0.013*1

0.039*1

 

* p≤0.05 versus plaċebo

ITT: Intenzjoni-Li-Tikkura; LOCF: L-Aħħar Osservazzjoni li Tmexxiet ’L Quddiem

1Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u valur fil-linja bażi bħala kovarjant. Bidliet negattivi fil-ADAS-Cog jindikaw titjib. Bidliet fl-ADCS-ADL pożittivi jindikaw titjib.

2Ibbażat fuq l-eżami CMH (eżami van Elteren) li jimblokka għall-pajjiż. Punteġġi ADCS-CGIC ta’

<4 jindikaw titjib.

Ir-riżultati għal dawk li wrew rispons klinikament rilevanti mill-istudju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo qed jingħataw f’Tabella 3. Titjib klinikament rilevanti kien definit minn qabel bħala titjib ta’ mill-anqas 4 punti fuq l-ADAS-Cog, l-ADCS-CGIC ma jmurx għall-agħar, u l-ADCS-ADL ma jmurx għall-agħar.

Tabella 3

 

Pazjenti b’rispons klinikament rilevanti (%)

 

 

 

 

 

Garżi li

Kapsuli Exelon

Plaċebo

 

jipprovdu

12 mg/jum

 

 

mediċina li

 

 

Popolazzjoni ITT-LOCF

tgħaddi minn

N = 256

N = 282

 

ġol-ġilda Exelon

 

 

 

9.5 mg/24 siegħa

 

 

 

N = 251

 

 

Titjib ta’ mill-anqas 4 punti

17.4

19.0

10.5

fuq l-ADAS-Cog u l-ADCS-

 

 

 

CGIC u l-ADCS-ADL ma

 

 

 

jmorrux għall-agħar

 

 

 

valur-p kontra l-plaċebo

0.037*

0.004*

 

*p<0.05 kontra l-plaċebo

 

 

 

Hekk kif indikat minn mudellar tal-kompartimenti, garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-

ġilda 9.5 mg/24 siegħa urew esponiment simili għal dak li jinkiseb b’doża orali ta’ 12 mg/jum.

Studju ta’ paragun attiv ikkontrollat ta’ 48 ġimgħa

Pazjenti li ħadu sehem fl-istudju ta’ paragun attiv ikkontrollat kellhom punteġġ MMSE inizjali tal- linja bażi ta’ 10-24. L-istudju ġie maħsub b’mod li jqabbel l-effikaċja tal-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda 13.3 mg/24 siegħa mal-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda 9.5 mg/24 siegħa matul fażi ta' kura double-blind ta’ 48 ġimgħa f'pazjenti bil- marda ta’ Alzheimer li wrew tnaqqis funzjonali u konjittiv wara fażi inizjali ta’ trattament open-label ta’ 24-48 ġimgħa waqt li kienu qed jingħataw doża ta' manteniment ta’ garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda 9.5 mg/24 siegħa. It-tnaqqis funzjonali ġie evalwat mill- investigatur u t-tnaqqis konjittiv kien definit bħala tnaqqis fil-punteġġ MMSE ta’ >2 punti mill-viżta ta' qabel jew tnaqqis ta’ >3 punti mil-linja bażi. L-effikaċja ġiet stabbilita bl-użu tal-ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, kejl tal-konjizzjoni ibbażata fuq il-

ħila) u l-ADCS-IADL (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer - Attivitajiet Strumentali tal-Ħajja ta’ Kuljum), li jevalwaw attivitajiet strumentali li jinkludu ż-żamma tal-finanzi, il-preparazzjoni tal- ikel, ix-xirja, il-ħila li wieħed jorjenta ruħu għall-inħawi, il-ħila biex wieħed jitħalla waħdu. Ir-riżultati ta’ 48 ġimgħa għaż-żewġ għodod ta' valutazzjoni huma mqassra f’Tabella 4.

Tabella 4

 

 

Exelon 15 ċm2

Exelon 10 ċm2

Exelon 15 ċm2

Exelon

Popolazzjoni/Viżta

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 ċm2

 

 

n

Medja

n

Medja

DLSM

95% CI

Valur p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Linja bażi

34.4

34.9

 

 

 

Ġimgħa

Valur

38.5

39.7

 

 

 

DB 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla

4.1

4.9

-0.8

(-2.1, 0.5)

0.227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Linja bażi

27.5

25.8

 

 

 

Ġimgħa 48

Valur

23.1

19.6

 

 

 

 

Bidla

-4.4

-6.2

2.2

(0.8, 3.6)

0.002*

CI – intervall ta’ kunfidenza.

DLSM – differenza fl-inqas medji kwadri. LOCF – L-Aħħar Osservazzjoni Mgħoddija.

Punteġġi ADAS-cog: Differenza negattiva fid-DLSM tindika titjib akbar f’Exelon 15 ċm2 meta mqabbel ma’ Exelon 10 ċm2.

Punteġġi ADCS-IADL: Differenza pożittiva fid-DLSM tindika titjib akbar f’Exelon 15 ċm2 meta mqabbel ma’ Exelon 10 ċm2.

N huwa n-numru ta’ pazjenti b’evalwazzjoni fil-linja bażi (l-aħħar evalwazzjoni fil-fażi open-label inizjali) u b’mill-inqas evalwazzjoni 1 ta’ wara l-linja bażi (għal-LOCF).

Id-DLSM, 95% CI, u Valur p huma bbażati fuq mudell ANCOVA (analiżi ta’ kovarjanza) aġġustat għall-pajjiż u għall-punteġġ ADAS-cog tal-linja bażi.

* p<0.05

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Exelon f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Rivastigmine huwa assorbit bil-mod mill-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon. Wara l-ewwel doża, konċentrazzjonijiet fil-plażma li jistgħu jitkejlu jidhru wara intervall ta’ 0.5-siegħa. Cmax jintlaħaq wara 10-16-il siegħa. Wara li l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jaqgħu bil-mod fuq il-bqija tal-perjodu ta’ 24 siegħa ta’ wara li tiġi applikata. B’ħafna dożi (bħal fil-każ ta’ stat fiss), wara li l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda ta’ qabel tinbidel ma’ waħda ġdida, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma għall-ewwel jibdew jaqgħu bil-mod għal medja ta’ madwar

40 minuta, sakemm l-assorbiment tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda li tkun ġiet applikata jsir aktar mgħaġġel mir-rata ta’ tneħħija, u l-livelli fil-plażma jerġgħu jibdew jogħlew mill- ġdid sakemm tintlaħaq quċċata ġdida f’madwar 8 sigħat. Fi stat fiss, il-livelli l-aktar baxxi huma madwar 50% tal-ogħla livelli, b’kuntrast mal-għotja orali, li biha l-konċentrazzjonijiet jiġu tista’ tgħid fix-xejn bejn id-dożi. Għalkemm mhux daqs kemm jiġri bil-formulazzjoni orali, l-esponiment għal rivastigmine (Cmax u AUC) żdied b’mod sproporzjonat b’fattur ta’ 2.6 u 4.9 meta saret iż-żieda minn 4.6 mg/24 siegħa għal 9.5 mg/24 siegħa u għal 13.3 mg/24 siegħa, rispettivament. L-indiċi ta’ fluttwazzjoni (FI), kejl tad-differenza relattiva bejn l-ogħla konċentrazzjonijiet u dawk l-aktar baxxi ((Cmax-Cmin)/Cavg), kien 0.58 għal garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon

4.6 mg/24 siegħa, 0.77 għal garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon 9.5 mg/24 siegħa u 0.72 għal garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon

13.3 mg/24 siegħa, b’hekk dehret fluttwazzjoni iżgħar bejn l-ogħla konċentrazzjonijiet u dawk l-aktar baxxi minn b’dik tal-formulazzjoni orali (FI = 3.96 (6 mg/jum) u 4.15 (12 mg/jum)).

Id-doża ta’ rivastigmine li tinħeles mill-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda fuq perjodu ta’ 24 siegħa (mg/24 siegħa) ma tistax tiġi kkalkulata direttament mill-ammont (mg) ta’ rivastigmine li jkun hemm fil-kapsula mal-konċentrazzjoni fil-plażma li tinkiseb fuq perjodu ta’ 24 siegħa.

Il-varjabbilità bejn l-individwi b’doża waħda fil-parametri tal-farmakokinetika ta’ rivastigmine

(normalizzat għad-doża/kg piż tal-ġisem) kienet 43% (Cmax) u 49% (AUC0-24h) wara l-użu minn ġol-

ġilda kontra 74% u 103%, rispettivament, wara l-forma orali. Il-varjabbilità bejn il-pazjenti fi stat fiss

fl-istudju fuq id-dimenzja ta’ Alzheimer kienet mhux aktar minn 45% (Cmax) u 43% (AUC0-24h) wara l- użu tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, u 71% u 73% rispettivament, wara l-

għoti tal-għamla orali.

Relazzjoni bejn l-esponiment għas-sustanza attiva fi stat fiss (rivastigmine u l-metabolu NAP226-90) u l-piż tal-ġisem deher f’pazjenti bid-dimenzja ta’ Alzheimer. Meta mqabbel ma’ piż tal-ġisem ta’ 65 kg, il-konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ rivastigmine f’pazjent b’piż tal-ġisem ta’ 35 kg ikunu bejn wieħed u ieħor irduppjati, filwaqt li għal pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ 100 kg il-konċentrazzjonijiet ikunu bejn wieħed u ieħor imnaqqsin bin-nofs. L-effett tal-piż tal-ġisem fuq l-esponiment għas-sustanza attiva jindikaw li hemm bżonn ta’ attenzjoni speċjali f’pazjenti li għandhom piż tal-ġisem baxx ħafna meta tkun qed tiġi miżjuda d-doża (ara sezzjoni 4.4).

Esponiment (AUC) għal rivastigmine (u l-metabolu NAP266-90) kien l-ogħla meta l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda kienet applikata man-naħa ta’ isfel tad-dahar, sider jew parti ta’ fuq tad-driegħ u madwar 20-30% aktar baxxa meta tkun applikata mal-addome jew koxxa.

Ma kienx hemm akkumulazzjoni rilevanti ta’ rivastigmine jew il-metabolu NAP266-90 fil-plażma f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer, ħlief li l-livelli fil-plażma kienu ogħla fit-tieni jum tat-terapija bil- garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda milli fl-ewwel.

Distribuzzjoni

Rivastigmine huwa marbut b’mod dgħajjef mal-proteini fil-plażma (bejn wieħed u ieħor 40%). Huwa jaqsam malajr il-barriera ta’ bejn il-moħħ u d-demm u għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni b’medda ta’ bejn 1.8-2.7 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Rivastigmine huwa mmetabolizzat malajr u b’mod estensiv b’half-life ta’ eliminazzjoni apparenti ta’ madwar 3.4 sigħat wara li titneħħa l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. L- eliminazzjoni kienet limitata mir-rata ta’ assorbiment (kinetika flip-flop), li tispjega għalhiex it-t½ ikun itwal wara l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda (3.4 sigħat kontra l-għotjiet orali jew minn ġol-vini (1.4 sa 1.7 sigħat). Il-metaboliżmu huwa medjat l-aktar permezz ta’ idroliżi minn cholinesterase għall-metabolu NAP226-90. In vitro din is-sustanza turi inibizzjoni minima ta’ acetylcholinesterase (<10%).

Skont studji in vitro, mhix mistennija ebda interazzjoni farmakokinetika bi prodotti mediċinali metabolizzati mill-iżoenzimi tas-cytochrome li ġejjin: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, jew CYP2B6. Ibbażat fuq l-evidenza ta’ studji fuq l-annimali, l- iżoenzimi tas-cytochrome P 450 importanti huma minimament involuti fil-metaboliżmu ta’ rivastigmine. Wara doża minn ġol-vina ta’ 0.2 mg it-tneħħija totali mill-plażma ta’ rivastigmine kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 130 litru/siegħa, u din naqset għal 70 litru/siegħa wara doża minn ġol-vini ta’ 2.7 mg, li taqbel ma’ farmakokinetika sproporzjonali, mhux linejari ta’ rivastigmine minħabba li l- eliminazzjoni tiegħu tkun saturata.

Il-proporzjon AUCtal-metabolu mal-mediċina oriġinali kien madwar 0.7 wara l-amministrazzjoni ta’ garża kontra 3.5 wara li ngħata mill-ħalq, li jindika li seħħ ħafna anqas metaboliżmu wara kura mill-

ġilda meta mqabbla mal-kura orali. Jifforma anqas NAP226-90 wara l-applikazzjoni tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, li jista’ jkun minħabba li ma jkunx hemm metaboliżmu qabel ma jidħol fis-sistema (first pass epatiku), b’kuntrast mal-għotja mill-ħalq.

Eliminazzjoni

Traċċi ta’ rivastigmine mhux mibdul jinsab fl-awrina; it-tneħħija renali, tas-sustanzi fformati bil- metaboliżmu, hija l-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni wara l-użu tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. Wara li ngħata l-14C-rivastigmine, l-eliminazzjoni mill-kliewi kienet mgħaġġla u kienet kważi kompleta (>90%) fi żmien 24 siegħa. Anqas minn 1% tad-doża mogħtija tneħħiet mill-

ġisem mal-ippurgar.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-użu tan-nikotina jżid it-tneħħija orali ta’ rivastigmine bi 23% f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer (n=75 li jpejpu u 549 li ma jpejpux) wara dożi sa 12-il mg/jum f’forma ta’ kapsula orali ta’ rivastigmine.

L-anzjani

L-età ma kellha l-ebda effett fuq l-esponiment għal rivastigmine f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer ikkurati bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon.

Indeboliment epatiku

Ma sar l-ebda studju bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon f’individwi b’indeboliment epatiku. Wara li jittieħed mill-ħalq, is-Cmax ta’ rivastigmine kien bejn wieħed u ieħor 60% ogħla u l-AUC ta’ rivastigmine kien aktar minn darbtejn ogħla f’individwi li kellhom indeboliment epatiku ħafif għal moderat, meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

Wara doża orali waħda ta’ 3 mg jew 6 mg, it-tneħħija orali medja ta’ rivastigmine kienet madwar 46-63% inqas f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat (n=10, punteġġ Child- Pugh 5-12, bijopsija ppruvata) milli f’individwi f’saħħithom (n=10).

Indeboliment renali

Ma sar l-ebda studju bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon f’individwi b’indeboliment renali. Ibbażat fuq analiżi tal-popolazzjoni, it-tneħħija tal-krejatinina m’uriet l-ebda effett ċar fuq il-konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ rivastigmine jew tal-metabolit tiegħu. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tat-tossiċità bid-doża ripetuta orali u dik mogħtija b’mod topiku li saru fuq firien, ġrieden, fniek, klieb u minipigs wrew biss effetti assoċjati ma’ azzjoni farmakoloġika esaġerata. Ma ġiet osservata l- ebda tossiċità ta’ organi li jintlaqtu. Id-dużaġġi mogħtija b’mod orali u topiku fi studji bl-annimali kienu limitati minħabba s-sensittività tal-annimali użati bħala mudelli.

Rivastigmine ma kienx mutaġeniku f’ġabra ta’ testijiet standard in vitro u in vivo, ħlief f’test ta’ aberrazzjoni tal-kromosomi f’limfoċiti umani periferali meta ngħatat doża li qabżet l-104 darbiet l- esponiment kliniku mbassar. It-test tal-mikronukleju in vivo kien negattiv. Il-metabolit ewlieni NAP226-90 ukoll ma weriex potenzjal ġenotossiku.

Ma nstabet l-ebda evidenza ta’ kanċeroġeniċità fi studji orali u topiċi fuq ġrieden u fi studju orali fil- firien meta ngħatat id-doża massima tollerata. Il-livell ta’ rivastigmine u l-metaboli tiegħu, li kienu esposti għalih, kienu bejn wieħed u ieħor daqs dawk fil-bniedem bl-ogħla dożi tal-kapsuli rivastigmine u garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Fl-annimali, rivastigmine jaqsam mill-plaċenta u joħroġ mal-ħalib. Studji mill-ħalq fuq firien u fniek waqt it-tqala ma taw l-ebda indikazzjoni ta’ potenzjal teratoġeniku minn naħa ta’ rivastigmine. Waqt studji orali b’firien irġiel u nisa, ma kienx hemm effetti avversi minn rivastigmine fuq il-fertilità jew l- imġiba riproduttiva fil-ġenerazzjoni ta’ kwalunkwe wieħed mill-ġenituri jew fil-frieħ tal-ġenituri. Ma sarux studji speċifiċi fuq il-ġilda f’annimali waqt it-tqala.

Il-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda rivastigmine ma kinux fototossiċi u meqjusa bħala mhux sensitizzaturi. F’xi studji dwar it-tossiċità fuq il-ġilda, deher effett ħafif ta’ irritazzjoni f’annimali tal-laboratorju, inklużi l-kontroll. Dan jindika li l-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon jistgħu jikkawżaw ħmura ħafifa fil-pazjenti.

Kien identifikat potenzjal ta’ irritazzjoni ħafifa fl-għajn/fil-mukoża minn rivastigmine waqt studju bil- fniek. Għalhekk, il-pazjent/min jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa għandhom jevitaw li jmissu għajnejhom wara li jmissu l-garża (ara sezzjoni 4.4).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Saff ta’ wara:

-rita tal-polyethylene terephthalate, bil-lakka.

Matriċi li jkun fiha l-mediċina:

-alpha-tocopherol,

-poly(butylmethacrylate, methylmethacrylate),

-acrylic copolymer.

Matriċi li teħel:

-alpha-tocopherol,

-silicone oil,

-dimethicone.

Saff li jerħi:

-rita ta’ polyester, miksija bi fluoropolymer.

6.2 Inkompatibbiltajiet

Sabiex jiġi evitat li jiġu mxekkla l-karatteristiċi adeżivi tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, m’għandha tiġi applikata l-ebda krema, lozzjoni jew trab fil-parti tal-ġilda fejn ikun sejjer jiġi applikat il-prodott mediċinali.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25C.

Żomm il-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda fil-qartas sakemm tużaha.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull qartas reżistenti għat-tfal huwa magħmul minn materjal b’ħafna saffi tal- karta/polyester/aluminium/polyacrylonitrile. Kull qartas fih garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda waħda.

Jiġi f’pakketti li jkun fihom 7, 30 jew 42 qartas u f’pakketti b’ħafna li jkollhom 60, 84 jew 90 qartas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda użati għandhom jiġu mitwija fi tnejn, bil-parti li teħel fuq in-naħa ta’ ġewwa, imqiegħedha fil-qartas oriġinali u mormija b’mod sigur fejn ma jintlaħqux u ma jidhrux mit-tfal. Kwalunkwe garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda użata jew mhux użata għandha tintrema hekk kif jitolbu l-liġijiet lokali jew mreġġa’ lura l-ispiżerija.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Dat a tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 12 Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exelon 9.5 mg/24 siegħa garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda terħi 9.5 mg ta’ rivastigmine kull 24 siegħa. Kull garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda ta’ 10 cm2 fiha 18 mg ta’ rivastigmine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda

Kull garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda hija rqiqa, garża tat-tip mejtriks li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda li fiha tliet saffi. In-naħa ta’ barra tas-saff ta’ wara huwa bex u tikkettat b’“Exelon”, “9.5 mg/24 h” u “BHDI”.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja ta’ Alzheimer li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun segwita minn tabib li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ dimenzja ta’ Alzheimer. Id-dijanjosi għandha tiġi magħmula skont il-linji gwida kurrenti. Bħal kull kura li tinbeda għall-pazjenti b’dimenzja, terapija b’rivastigmine għandha tibda tingħata biss jekk ikun hemm persuna li tieħu ħsieb il-kura sabiex jagħti u jommonitorja b’mod regolari l-kura.

Pożoloġija

Garżi li jipprovdu

Rata ta’ ħelsien ta’

mediċina li tgħaddi

Rivastigmine in vivo kull

minn ġol-ġilda

24 siegħa

Exelon 4.6 mg/24 h

4.6 mg

Exelon 9.5 mg/24 h

9.5 mg

Exelon 13.3 mg/24 h

13.3 mg

Doża tal-bidu

Il-kura tinbeda b’4.6 mg/24 siegħa.

Doża ta’ manteniment

Wara mill-anqas erba’ ġimgħat ta’ kura u jekk ikun ittollerat sew, skont it-tabib li jkun qed jikkura, din id-doża għandha tiġi miżjuda għal 9.5 mg/24 siegħa, li hija d-doża effettiva ta’ kuljum rakkomandata li tista’ tibqa tingħata sakemm il-pazjent ikun għadu juri benefiċċju terapewtiku.

Żieda fid-doża

9.5 mg/24 siegħa, li hija d-doża effettiva ta’ kuljum rakkomandata li għandha tibqa’ tingħata sakemm il-pazjent ikun għadu juri benefiċċju terapewtiku. Jekk ikun ittollerat tajjeb u biss wara minimu ta’ sitt xhur ta' kura b’9.5 mg/24 siegħa, it-tabib li jkun qed jikkura jista’ jikkunsidra li jżid id-doża għal 13.3 mg/24 siegħa f’pazjenti li wrew deterjorazzjoni konjittiva qawwija (eż. tnaqqis fl-MMSE) u/jew tnaqqis funzjonali (skont il-ġudizzjoni tat-tabib) waqt li jingħataw d-doża effettiva ta’ kuljum rakkomandata ta’ 9.5 mg/24h (ara sezzjoni 5.1).

Il-benefiċċju kliniku ta’ rivastigmine għandu jerġa’ jiġi evalwat fuq bażi regolari. Wieħed għandu wkoll iqis li jwaqqfu meta m'għadx fadal evidenza tatl-effett terapewtiku tal-aħjar doża.

Il-kura għandha titwaqqaf għal xi żmien jekk jidhru reazzjonijiet avversi gastrointestinali sakemm dawn ir-reazzjonijiet avversi jgħaddu. Il-kura b’garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda tista’ terġa’ tinbeda bl-istess doża jekk il-kura ma tkunx twaqqfet għal aktar minn tlitt ijiem. Inkella l- kura trid terġa’ tinbeda b’4.6 mg/24 siegħa.

Biex taqleb minn kapsuli jew soluzzjoni orali għall-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-

ġilda

Mit-tqabbil tal-esponimenti ta’ rivastigmine orali u dak li jgħaddi minn ġol-ġilda (ara sezzjoni 5.2), pazjenti ikkurati bil-kapsuli Exelon jew soluzzjoni orali jistgħu jinqalbu għall-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon kif ġej:

Pazjent fuq doża ta’ 3 mg/jum rivastigmine orali jistgħu jinqalbu għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Pazjent fuq doża ta’ 6 mg/jum rivastigmine orali jistgħu jinqalbu għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Pazjent fuq doża stabbli li jkun jiflaħ sew għaliha ta’ 9 mg/jum rivastigmine orali jista’jinqaleb għal 9.5 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. Jekk id-doża orali ta’ 9 mg/jum ma kinitx stabbli u l-pazjent ma kienx jiflaħ sew għaliha, huwa rakkomandat li jinqaleb għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Pazjent fuq doża ta’ 12 mg/24 siegħa rivastigmine orali jista’ jinqaleb għal 9.5 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Wara li jinqalbu għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, sakemm dawn ikunu jifilħu sew għalihom għal mill-anqas erba’ ġimgħat ta’ kura, id-doża ta’ 4.6 mg/24 siegħa għandha tiżdied għal 9.5 mg/24 siegħa, li hija d-doża effettiva rakkomandata.

Huwa rrikkmandat li l-ewwel garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda titwaħħal fil-jum ta’ wara l-aħħar doża orali.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika: Exelon fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti fejn jidħol it-trattament tal-marda ta’ Alzheimer.

Pazjenti b'piż tal-ġisem ta’ inqas minn 50 kg: Għandha tiġi eżerċitata kawtela speċjali fit- titrazzjoni pazjenti b’piż ta’ inqas minn 50 kg għad-doża effettiva rakkomandata ta' 9.5 mg/24 siegħa (ara sezzjoni 4.4). Dawn jistgħu jħossu aktar reazzjonijiet avversi, u huwa aktar probabbli li jkollha titwaqqfilhom il-kura minħabba reazzjonijiet avversi.

Indeboliment epatiku: Minħabba żieda fl-esponiment f’indeboliment epatiku ħafif sa moderat kif ġie osservat bil-formulazzjonijiet orali, ir-rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skont it-tolleranza tal-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa. Pazjenti b’indeboliment epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali meta tiġi miżjuda d-doża f’dawn il-pazjent (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali: M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoniji 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda għandhom jitwaħħlu darba kuljum ma’ ġilda li tkun nadifa, xotta, mingħajr xagħar, intatta u b’saħħitha fuq in-naħa ta’ fuq jew t’isfel tad-dahar, parti ta’ fuq tad-driegħ jew sider, f’post fejn ma jkunx iħokk ma’ ħwejjeġ issikkati. Mhux irrikkmandat li twaħħal il-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda mal-koxxa jew l-addome minħabba t- tnaqqis fil-biodisponibilità ta’ rivastigmine li deher meta l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda twaħħlet f’dawn il-partijiet tal-ġisem.

Il-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda m’għandhiex titwaħħal ma’ ġilda li hi ħamra, irritata jew li jkun fiha xi qata’. It-twaħħil fl-istess parti tal-ġisem fi żmien 14-il jum għandu jiġi evitat sabiex jitnaqqas ir-riskju li jista’ jkun hemm ta’ irritazzjoni tal-ġilda.

Wieħed għandu jinforma kif meħtieġ lill-pazjenti u lil min qed jieħu ħsiebhom dwar kif għandhom jintużaw il-garżi:

Il-garża tal-jum ta’ qabel għandha titneħħa qabel ma titqiegħed oħra ġdida kuljum (ara sezzjoni 4.9)

Il-garża għandha titbiddel ma’ waħda ġdida wara 24 siegħa. Garża waħda biss għandha tintlibes f’kull ħin (ara sezzjoni 4.9).

Il-garża għandha tingħafas ’l isfel bis-saħħa għal mill-inqas 30 sekonda billi tuża l-pala ta’ idek sakemm it-trufijiet jeħlu sew.

Jekk il-garża tinqala’, għandha titwaħħal oħra ġdid għall-kumplament tal-ġurnata, u l-għada trid tinbidel ma’ waħda ġdida fl-istess ħin bħas-soltu.

Il-garża tista’ tintuża f'kull sitwazzjoni tal-ġurnata, inkluż waqt li qed tieħu banju jew meta t-temp ikun sħun.

Il-garża ma tistax tkun esposta għal kwalunkwe sors ta' sħana minn barra (eż. dawl żejjed tax- xemx, sawni, solarju) għal perjodi twal ta’ ħin.

Il-garża m’għandhiex tinqata’ f’biċċiet.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

L-użu ta’ dan il-prodott mediċinali huwa kontraindikat għal pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għas-sustanza attiva rivastigmine, għal derivati tat-tip carbamate jew għal kwalunkwe wieћed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Teżisti storja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-inċidenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment jiżdiedu b’dożi aktar għoljin, l-aktar meta jkun hemm tibdil fid-dożi. Jekk il-kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’4.6 mg/24 siegħa.

Użu ħażin tal-prodott mediċinali u żbalji fid-doża mogħtija li jwasslu għal doża eċċessiva

Użu ħażin tal-prodott mediċinali u żbalji fid-doża mogħtija bil-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda wasslu għal reazzjonijiet avversi serji; f’xi każijiet kien hemm bżonn li wieħed jiddaħħal l-isptar, u rarament wasslu għal mewt (ara sezzjoni 4.9). Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ użu ħażin tal-prodott mediċinali u żbalji fid-doża mogħtija kienu jinvolvu li dak li jkun ma neħħiex il- garża l-qadima meta qiegħed waħda ġdida u l-użu ta’ aktar minn garża waħda fl-istess ħin. Wieħed għandu jinforma kif meħtieġ lill-pazjenti u lil min qed jieħu ħsiebhom dwar kif għandhom jintużaw il- garżi Exelon li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda (ara sezzjoni 4.2).

Disturbi gastrointestinali

Disturbi gastrointestinali bħal dardir rimettar u dijarea huma relatati mad-doża, u jistgħu jseħħu meta tkun qed tinbeda l-kura u/jew tkun qed tiġi miżjuda d-doża (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir-reazzjonijiet avversi jseħħu b’mod aktar komuni fin-nisa. Pazjenti li juru sinjali jew sintomi ta’ deidrazzjoni minħabba rimettar jew dijarea kontinwi jistgħu jiġu kkurati bl-għoti ta’ fluwidi mill-vina u billi titnaqqas jew titwaqqaf id-doża kemm-il darba dak li jkun jinduna bihom u jittrattahom minnufih. Id- deidrazzjoni tista’ tkun assoċjata ma’ episodji serji.

Telf ta’ piż

Pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer jistgħu jitilfu l-piż waqt li jkunu qed jieħdu inibituri ta’ cholinesterase, inkluż rivastigmine. Il-piż tal-pazjent għandu jkun immonitorjat waqt it-terapija bil- garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon.

Bradikardija

Rivastigmine jista’ jikkawża bradikardija li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsade de pointes, b’mod predominanti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti b’riskju ogħla li jiżviluppaw torsade de pointes; pereżempju, dawk b’insuffiċjenza tal-qalb mhux ikkumpensata, infart mijokardjali riċenti, bradiaritmiji, predispożizzjoni għal ipokalemija jew ipomagnesemija, jew l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa bħala li jinduċu titwil tal- QT u/jew torsade de pointes (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Reazzjonijiet avversi oħrajn

Għandha ssir attenzjoni meta jiġu ordnati l-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda

Exelon:

lill-pazjenti b’sindrome ta’ sinus marid jew difetti tal-konduzzjoni (imblukkar sinoatrijali, imblukkar atrijuventrikulari) (ara sezzjoni 4.8);

lill-pazjenti b’ulċeri attivi fl-istonku jew tad-duwodenu jew pazjenti li huma predisposti għal dawn il-kondizzjonijiet għaliex rivastigmine jista’ jżid is-sekrezzjonijiet tal-istonku (ara sezzjoni 4.8);

lill-pazjenti li huma predisposti li jsofru minn imblukkar tal-awrina u aċċessjonijiet għaliex il- kolinomimetiċi jistgħu jikkawżaw jew jaggravaw dan il-mard;

lill-pazjenti li fil-passat sofrew bl-ażżma jew b’mard ostruttiv tal-pulmun.

Reazzjonijiet minħabba l-garża fis-sit tal-applikazzjoni

Jista’ jkun hemm reazzjonijiet minħabba l-garża ta’ rivastigmine fis-sit tal-applikazzjoni fuq il-ġilda u li normalment ikunu ħfief jew moderati fl-intensità. Wieħed għandu jinforma kif meħtieġ lill-pazjenti u lil min qed jieħu ħsiebhom.

Dawn ir-reazzjonijiet mhumiex fihom infushom indikazzjoni ta' sensittività. Madanakollu, l-użu tal- garża ta' rivastigmine jista' jwassal għal dermatite minħabba kuntatt allerġiku.

Wieħed għandu jissuspetta li hemm dermatite minħabba kuntatt allerġiku jekk ir-reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni jinfirxu lil hinn mid-daqs tal-garża, jekk ikun hemm evidenza ta’ reazzjoni lokali aktar qawwija (eż. żieda fl-eritema, edima, infafet, bżieżaq) u jekk is-sintomi ma jmorrux għall-aħjar b'mod qawwi fi żmien 48 siegħa minn meta titneħħa l-garża. F’każijiet bħal dawn, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine u li xorta għad għandhom bżonn it-trattament b’rivastivmine għandhom jaqilbu biss għal rivastigmine mill-ħalq wara li testijiet allerġiċi negattivi u taħt kontroll mediku mill-qrib. Jista’ jkun li xi pazjenti li spiċċaw sensittivi għal rivastigmine wara li kienu esposti għall-garża ta’ rivastigmine ma jkunux jistgħu jieħdu rivastigmine fl-ebda forma.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm rapporti rari minn pazjenti li esperjenzaw dermatite allerġika (mifruxa) meta mogħtija rivastigmine irrispettivament mill-mod kif dan ingħata (mill-ħalq, mill-ġilda). F’dawn il-każijiet, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Prekawzjonijiet u twissijiet oħrajn

Rivastigmine jista’ jaggrava jew jikkawża sintomi ekstrapiramidali.

Għandu jiġi evitat il-kuntatt mal-għajnejn wara li tkun missejt il-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon (ara sezzjoni 5.3). L-idejn għandhom jinħaslu bis-sapun u l-ilma wara li titneħħa l-garża. F’każ ta’ kuntatt mal-għajnejn jew l-għajnejn jiħmaru wara li tkun missejt il-garża, laħlaħ minnufih b’ħafna ilma u ħu parir mediku jekk is-sintomi ma jgħaddux.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti li jkollhom piż taħt il-50 kg jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi u hemm aktar ċans li jwaqqfuh minħabba r-reazzjonijiet avversi (ara sezzjoni 4.2). Ittitra lill-pazjenti b’kawtela filwaqt li timmontirjahom għal reazzjonijiet avversi (eż. dardir eċċessiv jew rimettar) u kkunsidra li tnaqqas id-doża ta’ manutenzjoni għall-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi għal ġol-ġilda b’doża ta’ 4.6 mg/24h jekk dawn ir-reazzjonijiet avversi jiżviluppaw.

Indeboliment epatiku: Pazjenti b’indeboliment epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi. Rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skont it- tolleranza tal-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali meta tiġi miżjuda d-doża f’dawn il- pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni speċifiku dwar interazzjonijiet bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon.

Bħala sustanza li tinibixxi cholinesterase, rivastigmine jista’ jeżaġera l-effetti rilassanti tal-muskoli tat- tip succinylcholine waqt il-loppju. Hija rakkomandata attenzjoni fl-għażla ta’ sustanzi tal-loppju.

Tista’ tiġi kkunsidrata l-possibiltà ta’ aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura jekk meħtieġa.

Minħabba l-effetti farmakodinamiċi u l-effetti addittivi possibbli tiegħu, rivastigmine m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi oħrajn tat-tip kolinomimetiċi. Rivastigmine jista’ jfixkel l-attività ta’ prodotti mediċinali tat-tip antikolinerġiċi (eż. oxybutynin, tolterodine).

Ġew irrapportati effetti addittivi li jwasslu għal bradikardija (li tista’ tirriżulta f’sinkope) bl-użu kkombinat ta’ diversi imblukkaturi beta (inkluż atenolol) u rivastigmine. L-imblukkaturi beta tat-tip kardjovaskulari mistennija jkunu assoċjati mal-akbar riskju, iżda waslu wkoll rapporti dwar pazjenti li jużaw imblukkaturi beta oħrajn. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta rivastigmine jiġi kkombinat mal-imblukkaturi beta kif ukoll ma’ aġenti oħrajn li jikkawżaw bradikardija (eż. aġenti antiarritmiċi tal-kategorija III, antagonisti tal-kanali tal-calcium, digitalis glycoside, pilocarpin).

Peress li bradikardija tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsades de pointes, il- kombinazzjoni ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jinduċu torsades de pointes bħal antipsikotiċi jiġifieri xi phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, methadone, pentamidine u moxifloxacine għandha tiġi osservata b’attenzjoni u jista’ jkun meħtieġ ukoll monitoraġġ kliniku (ECG).

Fi studji fuq voluntiera b’saħħithom, ma dehret l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn rivastigmine u digoxin, warfarin, diazepam, jew fluoxetine. Iż-żieda fil-ħin tal-protrombin li hija kkaġunata minn warfarin mhix affettwata meta jingħata rivastigmine. Ma ġew osservati l-ebda effetti ħżiena fuq il- konduttività kardijaka, meta ngħataw digoxin u rivastigmine fl-istess ħin.

L-għotja fl-istess ħin ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jiġu ordnati ta’ spiss, bħal antaċidi, antiemetiċi, antidijabetiċi, mediċini tal-pressjoni li jaħdmu b’mod ċentrali, imblukkaturi tal-kanali tal- calcium, sustanzi inotropiċi, mediċini għall-anġina, aġenti mhux setrojdali kontra l-infjammazzjoni, estroġeni, analġesiċi, benzodiażepini u antiistaminiċi, ma kinetx assoċjata ma’ tibdil fil-kinetika ta’ rivastigmine jew żieda fir-riskju ta’ effetti ħżiena klinikament rilevanti.

Minħabba l-metaboliżmu tiegħu, mhux mistenni li jkun hemm interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħra, għalkemm rivastigmine jista’ jinibixxi l-metaboliżmu medjat minn butyrylcholinesterase ta’ sustanzi oħrajn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’annimali tqal, rivastigmine u/jew il-metaboliti tiegħu għaddew fil-plaċenta. Mhuwiex magħruf jekk dan iseħħx fil-bnedmin. M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Fi studji ta’ madwar/wara t-twelid li saru fuq il-firien, ġiet osservata żieda fiż-żmien ta’ ġestazzjoni. Rivastigmine m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Fl-annimali rivastigmine joħroġ mal-ħalib. Mhux magħruf jekk rivastigmine joħroġx mal-ħalib tas- sider tal-bniedem. Għalhekk, in-nisa li jkunu qed jieħdu rivastigmine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma kenux osservati effetti avversi minħabba rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil- firien (ara sezzjoni 5.3). L-effetti ta’ rivastigmine fuq il-fertilità fost il-bnedmin mhumiex magħrufa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer tista’ tikkawża tnaqqis gradwali fil-ħila tas-sewqan jew tikkomprometti l-ħila biex jitħaddmu magni. Barra dan, rivastigmine jista’ jikkaġuna sinkope jew thewdin. Bħala konsegwenza, rivastigmine għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Għalhekk, f’pazjenti b’dimenzja li jkunu qed jiġu kkurati b’rivastigmine, il-ħila li jkomplu jsuqu jew li jħaddmu magni kumplessi għandha tiġi evalwata bħala rutina mit-tabib li jkun qed jagħtihom il-kura.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Reazzjonijiet tal-ġilda fis-sit tal-applikazzjoni (normalment eritema minn ħafifa sa moderata fis-sit tal- applikazzjoni), huma l-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti osservati bl-użu tal-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. It-tieni l-aktar reazzjonijiet avversi komuni huma gastrointestinali fin-natura tagħhom fosthom dardir u rimettar.

Ir-reazzjonjiet avversi f’Tabella 1 huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-orgni u l-kategorija tal-frekwenza f’MedDRA. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal-konvenzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Tabella 1 turi r-reazzjonijiet avversi rrappurtati fi 1,670 pazjent bid-dimenzja ta’ Alzheimer ikkurati fi studji kliniċi randomizzati, double-blind u kkontrollati bi plaċebo u b’mod attiv bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon u doża mmirata ta’ 9.5 mg/24 siegħa għal perjodu ta’ 24-48 ġimgħa u mid-data ta’ wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq.

Tabella 1

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

Infezzjoni fis-sistema tal-awrina

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Anoressija, tnaqqis fl-aptit

Mhux komuni

Deidrazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ansjetà, depressjoni, thewdin, aġitazzjoni

Mhux komuni

Aggressjoni

Mhux magħruf

Alluċinazzjonjiet, nuqqas ta’ kwiet, ħolm ikrah

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sinkope, sturdament

Mhux komuni

Attività psikomotorili eċċessiva

Rari ħafna

Sintomi ekstrapiramidali

Mhux magħruf

Marda ta’ Parkinson li tmur għall-agħar, aċċessjoni, rogħda, ngħas

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni

Bradikardija

Mhux magħruf

Imblokk atrijoventrikulari, fibrillazzjoni tal-atriju, takikardija,

 

sindrome ta’ sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni

Pressjoni għolja

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni

Dardir, rimettar, dijarea, dispepsja, uġigħ addominali

Mhux komuni

Ulċeri fl-istonku

Mhux magħruf

Pankreatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux magħruf

Epatite, livelli għolja tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Raxx

Mhux magħruf

Ħakk, eritema, urtikarja, infafet, dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni

Inkontinenza urinarja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Reazzjonijiet tal-ġilda mnejn tiġi applikata (eż. ħmura fejn tiġi

 

applikata*, ħakk fejn tiġi applikata*, edema fejn tiġi applikata*,

 

dermatite fejn tiġi applikata, irritazzjoni fejn tiġi applikata),

 

kundizzjonijiet asteniċi (eż. għeja, astenja), deni, telf tal-piż

Rari

Waqgħa

*Fi studju kkontrollat ta’ 24 ġimgħa fost pazjenti Ġappuniżi, kienu rrappurtati bħala “komuni ħafna” ħmura fejn tiġi applikata, edema fejn tiġi applikata u ħakk fejn tiġi applikata.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Meta dożi ogħla minn 13.3 mg/24 siegħa ntużaw f’dan l-istudju kkontrollat bi plaċebo ta’ hawn fuq, nuqqas ta’ rqad u insuffiċjenza kardijaka dehru aktar ta’ spiss milli bi 13.3 mg/24 siegħa jew plaċebo, li tindika li hemm relazzjoni mad-doża. Madankollu, dawn il-każijiet ma ġrawx b’mod aktar frekwenti b’garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon 13.3 mg/24 siegħa milli bi plaċebo.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin dehru biss bil-kapsuli u soluzzjoni orali Exelon u mhux fl-istudji kliniċi b’garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda: nuqqas ta’ saħħa, konfużjoni, żieda fl- għaraq (komuni); ulċeri fid-duwodenu, anġina pektoris (rari); emorraġija gastrointestinali (rari ħafna); u xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma tiċrit fl-esofagu (mhux magħruf).

Irritazzjoni tal-ġilda

Fi studji kliniċi kkontrollati double-blind, il-ħmura fejn tiġi applikata kienet fil-biċċa l-kbira bejn ħafifa u moderata fil-gravità. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet tal-ġilda fejn tiġi applikata li jwasslu sabiex jitwaqqaf il-prodott kienet ta’ ≤2.3% fost pazjenti ttrattati b’garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet tal-ġilda fejn tiġi applikata li jwasslu sabiex jitwaqqaf il-prodott kienet ogħla fost il-popolazzjoni Asjatika b’4.9% u bi 8.4% fost il-popolazzjoni Ċiniża u Ġappuniża rispettivament.

Fi studji kliniċi double-blind, ikkontrollati bil-plaċebo u li damu 24 ġimgħa, ir-reazzjonijiet tal-ġilda tkejlu waqt kull viżta billi ntużat skala li tkejjel l-irritazzjoni tal-ġilda. Meta dawn kienu osservati f’pazjenti ttrattati b’Exelon garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, l-irritazzjoni tal- ġilda kienet ħafna drabi ftit jew ħafifa fil-gravità. Fi studju fil-Ġappun, din tkejlet bħala gravi fi ≤2.2% tal-pazjenti f’dawn l-istudji u fi ≤3.7% tal-pazjenti ttrattati b’Exelon garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rapportar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Il-maġġoranza tal-każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ta’ rivastigmine orali ma kinux assoċjati ma’ sinjali jew sintomi kliniċi, u kważi l-pazjenti kollha li kienu involuti komplew il-kura b’rivastigmine 24 siegħa wara d-doża eċċessiva.

Kienet irrappurtata tossiċità kolinerġika b’sintomi muskariniċi li huma osservati b’avvelenament moderat bħal mijosi, fwawar, disturbi diġestivi inklużi uġigħ addominali, dardir, rimettar u dijarea, bradikardija, bronkospażmu u żieda ta’ sekrezzjonijiet mill-bronki, għaraq eċċessiv, awrina u/jew purgar involontarji, dmugħ, pressjoni baxxa u sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq.

F’każijiet aktar severi jistgħu jiżviluppaw effetti nikotiniċi bħal dgħufija muskolari, faxxikulazzjonijiet, aċċessjonijiet u arrest respiratorju b’possibbiltà ta’ riżultat fatali.

Barra dan kien hemm każijiet wara t-tqegħid fis-suq ta’ sturdament, rogħda, uġigħ ta’ ras, ngħas, stat konfuż, pressjoni għolja, alluċinazzjonijiet u telqa. F’fażi fejn il-prodott kien diġà tqiegħed fis-suq, ġiet irrapurtata doża eċċessiva bil-garżi Exelon li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda li rriżultat minn użu ħażin/żball fid-dożaġġ (l-applikazzjoni ta’ iktar minn garża waħda kull darba), iżda dan kien rari fi provi kliniċi.

Immaniġġjar

Minħabba li rivastigmine għandu half-life fil-plażma ta’ xi 3.4 sigħat, u l-inibizzjoni ta’ acetylcholinesterase iddum xi 9 sigħat, huwa rrikkmandat li fil-każijiet ta’ doża eċċessiva bla sintomi l-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon kollha għandhom jitneħħew mill-ewwel u ma titwaħħal l-ebda garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda oħra fl-24 siegħa ta’ wara. Fil-każ ta’ doża eċċessiva li tkun akkumpanjata b’dardir sever u rimettar, l-użu ta’ antiemetiċi għandu jiġi kkunsidrat. Kura tas-sintomi għal reazzjonijiet avversi oħrajn għandha tingħata hekk kif ikun hemm bżonn.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva massiva, jista’ jintuża atropine. Fil-bidu huwa rrikkmandat li tintuża doża ta’ 0.03 mg/kg atropine sulphate minn ġol-vina, bid-dożi ta’ wara din ibbażati fuq ir-rispons kliniku. L-użu ta’ scopolamine bħala antidot mhux irrikkmandat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikoanalettiċi, anticholinesterases; Kodiċi ATC: N06DA03

Rivastigmine huwa inibitur ta’ acetyl- u butyrylcholinesterase tat-tip carbamate, li hu maħsub li jiffaċilita t-trasmissjoni kolinerġika fin-newroni, billi jnaqqas id-degradazzjoni ta’ acetylcholine li jkun meħlus minn newroni kolinerġiċi li jkollhom il-funzjoni intatta. B’dan il-mod, rivastigmine jista’ jkollu effett li jtejjeb id-difikultajiet ta’ għarfien li jkunu medjati b’mod kolinerġiku u li huma assoċjati mal-marda ta’ Alzheimer.

Rivastigmine jkollu interazzjoni mal-enzimi speċifiċi tiegħu billi jifforma kumpless marbut b’mod kovalenti li temporanjament jagħmel l-enzimi inattivi. F’ġuvnotti b’saħħithom, doża mill-ħalq ta’

3 mg tnaqqas l-attività tat-tip acetylcholinesterase (AChE) fis-CSF bejn wieħed u ieħor b’40% fi żmien l-ewwel 1.5 sigħat wara li tkun ingħatat. L-attività tal-enzima tiġi lura għall-livelli tal-linja bażi, madwar 9 sigħat wara li l-effett inibitorju massimu jkun intlaħaq. F’pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer, l-inibizzjoni ta’ AChE fis-CSF b’rivastigmine orali kienet tiddependi fuq id-doża, meta d- doża kienet sa 6 mg darbtejn kuljum, li hija l-ogħla doża ttestjata. L-inibizzjoni tal-attività tat-tip butyrylcholinesterase fis-CSF ta’ 14-il pazjent bil-marda ta’ Alzheimer li kienu kkurati b’rivastigmine orali kienet simili għall-inibizzjoni tal-attività ta’ AChE.

Studji kliniċi f’dimenzja ta’ Alzheimer

L-effikaċja tal-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon f’pazjenti bid-dimenzja ta’ Alzheimer intweriet fi studju ċentrali double-blind ikkontrollat bi plaċebo li dam 24 ġimgħa u l-fażi tal-estensjoni tiegħu open-label u fi studju ta’ paragun double-blind ta’ 48 ġimgħa.

Studju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo

Pazjenti li ħadu sehem fl-istudju kkontrollat bi plaċebo kellhom punteġġ MMSE (Eżami Żgħir tal-Istat Mentali) ta’ 10-20. L-effikaċja kienet stabbilita permezz ta’ għodod indipendenti li jevalwaw id- dominju speċifiku li kienu applikati f’intervalli regolari waqt il-perjodu ta’ 24 ġimgħa ta’ kura. Dawn jinkludu ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, kejl tal- konjizzjoni bbażata fuq il-ħila) u l-ADCS-CGIC (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer – L- Impressjoni Globali tat-Tabib fuq il-Bidla, evalwazzjoni globali tal-komprensjoni tal-pazjent mit-tabib li tinkludi tagħrif li tagħti l-persuna li tieħu ħsieb il-kura tas-saħħa), u l-ADCS-ADL (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer Attivitajiet ta’ Kuljum, evalwazzjoni stmata mill-persuna li tieħu ħsieb il-kura tas-saħħa tal-attivitajiet ta’ kuljum inkluż l-indafa personali, ħila biex jiekol, jilbes, u faċendi oħra bħal xiri, u l-ħila li jorjenta ruħu fl-ambjent kif ukoll l-involviment f’attivitajiet relatati mal-finanzi). Ir-riżultati ta’ 24 ġimgħa mit-tliet għodod ta’ stima qegħdin imqassra f’Tabella 2.

Tabella 2

 

Garżi li jipprovdu

Exelon

Plaċebo

 

mediċina li

kapsuli

 

 

tgħaddi minn ġol-

12 mg/jum

 

 

ġilda Exelon

 

 

 

9.5 mg/24 siegħa

 

 

Popolazzjoni ITT-LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Medja mill-linja bażi SD

27.0 10.3

27.9 9.4

28.6 9.9

Medja tal-bidla f’ġimgħa 24

 

 

 

SD

-0.6 6.4

-0.6 6.2

1.0 6.8

Valur-p kontra l-plaċebo

0.005*1

0.003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Medja tal-punteġġ SD

3.9 1.20

3.9 1.25

4.2 1.26

Valur-p kontra l-plaċebo

0.010*2

0.009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Medja mill-linja bażi SD

50.1 16.3

49.3 15.8

49.2 16.0

Medja tal-bidla f’ġimgħa 24

 

 

 

SD

-0.1 9.1

-0.5 9.5

-2.3 9.4

Valur-p kontra l-plaċebo

0.013*1

0.039*1

 

* p≤0.05 versus plaċebo

ITT: Intenzjoni-Li-Tikkura; LOCF: L-Aħħar Osservazzjoni li Tmexxiet ’L Quddiem

1Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u valur fil-linja bażi bħala kovarjant. Bidliet negattivi fil-ADAS-Cog jindikaw titjib. Bidliet fl-ADCS-ADL pożittivi jindikaw titjib.

2Ibbażat fuq l-eżami CMH (eżami van Elteren) li jimblokka għall-pajjiż. Punteġġi ADCS-CGIC ta’

<4 jindikaw titjib.

Ir-riżultati għal dawk li wrew rispons klinikament rilevanti mill-istudju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo qed jingħataw f’Tabella 3. Titjib klinikament rilevanti kien definit minn qabel bħala titjib ta’ mill-anqas 4 punti fuq l-ADAS-Cog, l-ADCS-CGIC ma jmurx għall-agħar, u l-ADCS-ADL ma jmurx għall-agħar.

Tabella 3

 

Pazjenti b’rispons klinikament rilevanti (%)

 

 

 

 

 

Garżi li

Kapsuli Exelon

Plaċebo

 

jipprovdu

12 mg/jum

 

 

mediċina li

 

 

Popolazzjoni ITT-LOCF

tgħaddi minn

N = 256

N = 282

 

ġol-ġilda Exelon

 

 

 

9.5 mg/24 siegħa

 

 

 

N = 251

 

 

Titjib ta’ mill-anqas 4 punti

17.4

19.0

10.5

fuq l-ADAS-Cog u l-ADCS-

 

 

 

CGIC u l-ADCS-ADL ma

 

 

 

jmorrux għall-agħar

 

 

 

valur-p kontra l-plaċebo

0.037*

0.004*

 

*p<0.05 kontra l-plaċebo

 

 

 

Hekk kif indikat minn mudellar tal-kompartimenti, garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-

ġilda 9.5 mg/24 siegħa urew esponiment simili għal dak li jinkiseb b’doża orali ta’ 12 mg/jum.

Studju ta’ paragun attiv ikkontrollat ta’ 48 ġimgħa

Pazjenti li ħadu sehem fl-istudju ta’ paragun attiv ikkontrollat kellhom punteġġ MMSE inizjali tal- linja bażi ta’ 10-24. L-istudju ġie maħsub b’mod li jqabbel l-effikaċja tal-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda 13.3 mg/24 siegħa mal-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda 9.5 mg/24 siegħa matul fażi ta' kura double-blind ta’ 48 ġimgħa f'pazjenti bil- marda ta’ Alzheimer li wrew tnaqqis funzjonali u konjittiv wara fażi inizjali ta’ trattament open-label ta’ 24-48 ġimgħa waqt li kienu qed jingħataw doża ta' manteniment ta’ garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda 9.5 mg/24 siegħa. It-tnaqqis funzjonali ġie evalwat mill- investigatur u t-tnaqqis konjittiv kien definit bħala tnaqqis fil-punteġġ MMSE ta’ >2 punti mill-viżta ta' qabel jew tnaqqis ta’ >3 punti mil-linja bażi. L-effikaċja ġiet stabbilita bl-użu tal-ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, kejl tal-konjizzjoni ibbażata fuq il-

ħila) u l-ADCS-IADL (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer - Attivitajiet Strumentali tal-Ħajja ta’ Kuljum), li jevalwaw attivitajiet strumentali li jinkludu ż-żamma tal-finanzi, il-preparazzjoni tal- ikel, ix-xirja, il-ħila li wieħed jorjenta ruħu għall-inħawi, il-ħila biex wieħed jitħalla waħdu. Ir-riżultati ta’ 48 ġimgħa għaż-żewġ għodod ta' valutazzjoni huma mqassra f’Tabella 4.

Tabella 4

 

 

Exelon 15 ċm2

Exelon 10 ċm2

Exelon 15 ċm2

Exelon

Popolazzjoni/Viżta

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 ċm2

 

 

n

Medja

n

Medja

DLSM

95% CI

Valur p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Linja bażi

34.4

34.9

 

 

 

Ġimgħa

Valur

38.5

39.7

 

 

 

DB 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla

4.1

4.9

-0.8

(-2.1, 0.5)

0.227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Linja bażi

27.5

25.8

 

 

 

Ġimgħa 48

Valur

23.1

19.6

 

 

 

 

Bidla

-4.4

-6.2

2.2

(0.8, 3.6)

0.002*

CI – intervall ta’ kunfidenza.

DLSM – differenza fl-inqas medji kwadri. LOCF – L-Aħħar Osservazzjoni Mgħoddija.

Punteġġi ADAS-cog: Differenza negattiva fid-DLSM tindika titjib akbar f’Exelon 15 ċm2 meta mqabbel ma’ Exelon 10 ċm2.

Punteġġi ADCS-IADL: Differenza pożittiva fid-DLSM tindika titjib akbar f’Exelon 15 ċm2 meta mqabbel ma’ Exelon 10 ċm2.

N huwa n-numru ta’ pazjenti b’evalwazzjoni fil-linja bażi (l-aħħar evalwazzjoni fil-fażi open-label inizjali) u b’mill-inqas evalwazzjoni 1 ta’ wara l-linja bażi (għal-LOCF).

Id-DLSM, 95% CI, u Valur p huma bbażati fuq mudell ANCOVA (analiżi ta’ kovarjanza) aġġustat għall-pajjiż u għall-punteġġ ADAS-cog tal-linja bażi.

* p<0.05

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Exelon f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Rivastigmine huwa assorbit bil-mod mill-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon. Wara l-ewwel doża, konċentrazzjonijiet fil-plażma li jistgħu jitkejlu jidhru wara intervall ta’ 0.5-siegħa. Cmax jintlaħaq wara 10-16-il siegħa. Wara li l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jaqgħu bil-mod fuq il-bqija tal-perjodu ta’ 24 siegħa ta’ wara li tiġi applikata. B’ħafna dożi (bħal fil-każ ta’ stat fiss), wara li l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda ta’ qabel tinbidel ma’ waħda ġdida, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma għall-ewwel jibdew jaqgħu bil-mod għal medja ta’ madwar

40 minuta, sakemm l-assorbiment tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda li tkun ġiet applikata jsir aktar mgħaġġel mir-rata ta’ tneħħija, u l-livelli fil-plażma jerġgħu jibdew jogħlew mill- ġdid sakemm tintlaħaq quċċata ġdida f’madwar 8 sigħat. Fi stat fiss, il-livelli l-aktar baxxi huma madwar 50% tal-ogħla livelli, b’kuntrast mal-għotja orali, li biha l-konċentrazzjonijiet jiġu tista’ tgħid fix-xejn bejn id-dożi. Għalkemm mhux daqs kemm jiġri bil-formulazzjoni orali, l-esponiment għal rivastigmine (Cmax u AUC) żdied b’mod sproporzjonat b’fattur ta’ 2.6 u 4.9 meta saret iż-żieda minn 4.6 mg/24 siegħa għal 9.5 mg/24 siegħa u għal 13.3 mg/24 siegħa, rispettivament. L-indiċi ta’ fluttwazzjoni (FI), kejl tad-differenza relattiva bejn l-ogħla konċentrazzjonijiet u dawk l-aktar baxxi ((Cmax-Cmin)/Cavg), kien 0.58 għal garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon

4.6 mg/24 siegħa, 0.77 għal garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon 9.5 mg/24 siegħa u 0.72 għal garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon

13.3 mg/24 siegħa, b’hekk dehret fluttwazzjoni iżgħar bejn l-ogħla konċentrazzjonijiet u dawk l-aktar baxxi minn b’dik tal-formulazzjoni orali (FI = 3.96 (6 mg/jum) u 4.15 (12 mg/jum)).

Id-doża ta’ rivastigmine li tinħeles mill-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda fuq perjodu ta’ 24 siegħa (mg/24 siegħa) ma tistax tiġi kkalkulata direttament mill-ammont (mg) ta’ rivastigmine li jkun hemm fil-kapsula mal-konċentrazzjoni fil-plażma li tinkiseb fuq perjodu ta’ 24 siegħa.

Il-varjabbilità bejn l-individwi b’doża waħda fil-parametri tal-farmakokinetika ta’ rivastigmine

(normalizzat għad-doża/kg piż tal-ġisem) kienet 43% (Cmax) u 49% (AUC0-24h) wara l-użu minn ġol-

ġilda kontra 74% u 103%, rispettivament, wara l-forma orali. Il-varjabbilità bejn il-pazjenti fi stat fiss

fl-istudju fuq id-dimenzja ta’ Alzheimer kienet mhux aktar minn 45% (Cmax) u 43% (AUC0-24h) wara l- użu tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, u 71% u 73% rispettivament, wara l-

għoti tal-għamla orali.

Relazzjoni bejn l-esponiment għas-sustanza attiva fi stat fiss (rivastigmine u l-metabolu NAP226-90) u l-piż tal-ġisem deher f’pazjenti bid-dimenzja ta’ Alzheimer. Meta mqabbel ma’ piż tal-ġisem ta’ 65 kg, il-konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ rivastigmine f’pazjent b’piż tal-ġisem ta’ 35 kg ikunu bejn wieħed u ieħor irduppjati, filwaqt li għal pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ 100 kg il-konċentrazzjonijiet ikunu bejn wieħed u ieħor imnaqqsin bin-nofs. L-effett tal-piż tal-ġisem fuq l-esponiment għas-sustanza attiva jindikaw li hemm bżonn ta’ attenzjoni speċjali f’pazjenti li għandhom piż tal-ġisem baxx ħafna meta tkun qed tiġi miżjuda d-doża (ara sezzjoni 4.4).

Esponiment (AUC) għal rivastigmine (u l-metabolu NAP266-90) kien l-ogħla meta l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda kienet applikata man-naħa ta’ isfel tad-dahar, sider jew parti ta’ fuq tad-driegħ u madwar 20-30% aktar baxxa meta tkun applikata mal-addome jew koxxa.

Ma kienx hemm akkumulazzjoni rilevanti ta’ rivastigmine jew il-metabolu NAP266-90 fil-plażma f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer, ħlief li l-livelli fil-plażma kienu ogħla fit-tieni jum tat-terapija bil- garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda milli fl-ewwel.

Distribuzzjoni

Rivastigmine huwa marbut b’mod dgħajjef mal-proteini fil-plażma (bejn wieħed u ieħor 40%). Huwa jaqsam malajr il-barriera ta’ bejn il-moħħ u d-demm u għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni b’medda ta’ bejn 1.8-2.7 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Rivastigmine huwa mmetabolizzat malajr u b’mod estensiv b’half-life ta’ eliminazzjoni apparenti ta’ madwar 3.4 sigħat wara li titneħħa l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. L- eliminazzjoni kienet limitata mir-rata ta’ assorbiment (kinetika flip-flop), li tispjega għalhiex it-t½ ikun itwal wara l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda (3.4 sigħat kontra l-għotjiet orali jew minn ġol-vini (1.4 sa 1.7 sigħat). Il-metaboliżmu huwa medjat l-aktar permezz ta’ idroliżi minn cholinesterase għall-metabolu NAP226-90. In vitro din is-sustanza turi inibizzjoni minima ta’ acetylcholinesterase (<10%).

Skont studji in vitro, mhix mistennija ebda interazzjoni farmakokinetika bi prodotti mediċinali metabolizzati mill-iżoenzimi tas-cytochrome li ġejjin: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, jew CYP2B6. Ibbażat fuq l-evidenza ta’ studji fuq l-annimali, l- iżoenzimi tas-cytochrome P 450 importanti huma minimament involuti fil-metaboliżmu ta’ rivastigmine. Wara doża minn ġol-vina ta’ 0.2 mg it-tneħħija totali mill-plażma ta’ rivastigmine kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 130 litru/siegħa, u din naqset għal 70 litru/siegħa wara doża minn ġol-vini ta’ 2.7 mg, li taqbel ma’ farmakokinetika sproporzjonali, mhux linejari ta’ rivastigmine minħabba li l- eliminazzjoni tiegħu tkun saturata.

Il-proporzjon AUCtal-metabolu mal-mediċina oriġinali kien madwar 0.7 wara l-amministrazzjoni ta’ garża kontra 3.5 wara li ngħata mill-ħalq, li jindika li seħħ ħafna anqas metaboliżmu wara kura mill-

ġilda meta mqabbla mal-kura orali. Jifforma anqas NAP226-90 wara l-applikazzjoni tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, li jista’ jkun minħabba li ma jkunx hemm metaboliżmu qabel ma jidħol fis-sistema (first pass epatiku), b’kuntrast mal-għotja mill-ħalq.

Eliminazzjoni

Traċċi ta’ rivastigmine mhux mibdul jinsab fl-awrina; it-tneħħija renali, tas-sustanzi fformati bil- metaboliżmu, hija l-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni wara l-użu tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. Wara li ngħata l-14C-rivastigmine, l-eliminazzjoni mill-kliewi kienet mgħaġġla u kienet kważi kompleta (>90%) fi żmien 24 siegħa. Anqas minn 1% tad-doża mogħtija tneħħiet mill-

ġisem mal-ippurgar.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-użu tan-nikotina jżid it-tneħħija orali ta’ rivastigmine bi 23% f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer (n=75 li jpejpu u 549 li ma jpejpux) wara dożi sa 12-il mg/jum f’forma ta’ kapsula orali ta’ rivastigmine.

L-anzjani

L-età ma kellha l-ebda effett fuq l-esponiment għal rivastigmine f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer ikkurati bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon.

Indeboliment epatiku

Ma sar l-ebda studju bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon f’individwi b’indeboliment epatiku. Wara li jittieħed mill-ħalq, is-Cmax ta’ rivastigmine kien bejn wieħed u ieħor 60% ogħla u l-AUC ta’ rivastigmine kien aktar minn darbtejn ogħla f’individwi li kellhom indeboliment epatiku ħafif għal moderat, meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

Wara doża orali waħda ta’ 3 mg jew 6 mg, it-tneħħija orali medja ta’ rivastigmine kienet madwar 46-63% inqas f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat (n=10, punteġġ Child- Pugh 5-12, bijopsija ppruvata) milli f’individwi f’saħħithom (n=10).

Indeboliment renali

Ma sar l-ebda studju bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon f’individwi b’indeboliment renali. Ibbażat fuq analiżi tal-popolazzjoni, it-tneħħija tal-krejatinina m’uriet l-ebda effett ċar fuq il-konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ rivastigmine jew tal-metabolit tiegħu. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tat-tossiċità bid-doża ripetuta orali u dik mogħtija b’mod topiku li saru fuq firien, ġrieden, fniek, klieb u minipigs wrew biss effetti assoċjati ma’ azzjoni farmakoloġika esaġerata. Ma ġiet osservata l- ebda tossiċità ta’ organi li jintlaqtu. Id-dużaġġi mogħtija b’mod orali u topiku fi studji bl-annimali kienu limitati minħabba s-sensittività tal-annimali użati bħala mudelli.

Rivastigmine ma kienx mutaġeniku f’ġabra ta’ testijiet standard in vitro u in vivo, ħlief f’test ta’ aberrazzjoni tal-kromosomi f’limfoċiti umani periferali meta ngħatat doża li qabżet l-104 darbiet l- esponiment kliniku mbassar. It-test tal-mikronukleju in vivo kien negattiv. Il-metabolit ewlieni NAP226-90 ukoll ma weriex potenzjal ġenotossiku.

Ma nstabet l-ebda evidenza ta’ kanċeroġeniċità fi studji orali u topiċi fuq ġrieden u fi studju orali fil- firien meta ngħatat id-doża massima tollerata. Il-livell ta’ rivastigmine u l-metaboli tiegħu, li kienu esposti għalih, kienu bejn wieħed u ieħor daqs dawk fil-bniedem bl-ogħla dożi tal-kapsuli rivastigmine u garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Fl-annimali, rivastigmine jaqsam mill-plaċenta u joħroġ mal-ħalib. Studji mill-ħalq fuq firien u fniek waqt it-tqala ma taw l-ebda indikazzjoni ta’ potenzjal teratoġeniku minn naħa ta’ rivastigmine. Waqt studji orali b’firien irġiel u nisa, ma kienx hemm effetti avversi minn rivastigmine fuq il-fertilità jew l- imġiba riproduttiva fil-ġenerazzjoni ta’ kwalunkwe wieħed mill-ġenituri jew fil-frieħ tal-ġenituri. Ma sarux studji speċifiċi fuq il-ġilda f’annimali waqt it-tqala.

Il-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda rivastigmine ma kinux fototossiċi u meqjusa bħala mhux sensitizzaturi. F’xi studji dwar it-tossiċità fuq il-ġilda, deher effett ħafif ta’ irritazzjoni f’annimali tal-laboratorju, inklużi l-kontroll. Dan jindika li l-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon jistgħu jikkawżaw ħmura ħafifa fil-pazjenti.

Kien identifikat potenzjal ta’ irritazzjoni ħafifa fl-għajn/fil-mukoża minn rivastigmine waqt studju bil- fniek. Għalhekk, il-pazjent/min jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa għandhom jevitaw li jmissu għajnejhom wara li jmissu l-garża (ara sezzjoni 4.4).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Saff ta’ wara:

-rita tal-polyethylene terephthalate, bil-lakka.

Matriċi li jkun fiha l-mediċina:

-alpha-tocopherol,

-poly(butylmethacrylate, methylmethacrylate),

-acrylic copolymer.

Matriċi li teħel:

-alpha-tocopherol,

-silicone oil,

-dimethicone.

Saff li jerħi:

-rita ta’ polyester, miksija bi fluoropolymer.

6.2 Inkompatibbiltajiet

Sabiex jiġi evitat li jiġu mxekkela l-karatteristiċi adeżivi tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, m’għandha tiġi applikata l-ebda krema, lozzjoni jew trab fil-parti tal-ġilda fejn ikun sejjer jiġi applikat il-prodott mediċinali.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25C.

Żomm il-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda fil-qartas sakemm tużaha.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull qartas reżistenti għat-tfal huwa magħmul minn materjal b’ħafna saffi tal- karta/polyester/aluminium/polyacrylonitrile. Kull qartas fih garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda waħda.

Jiġi f’pakketti li jkun fihom 7, 30 jew 42 qartas u f’pakketti b’ħafna li jkollhom 60, 84 jew 90 qartas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda użati għandhom jiġu mitwija fi tnejn, bil-parti li teħel fuq in-naħa ta’ ġewwa, imqiegħedha fil-qartas oriġinali u mormija b’mod sigur fejn ma jintlaħqux u ma jidhrux mit-tfal. Kwalunkwe garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda użata jew mhux użata għandha tintrema hekk kif jitolbu l-liġijiet lokali jew mreġġa’ lura l-ispiżerija.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 12 Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exelon 13.3 mg/24 siegħa garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda terħi 13.3 mg ta’ rivastigmine kull 24 siegħa. Kull garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda ta’ 15 cm2 fiha 27 mg ta’ rivastigmine.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda

Kull garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda hija rqiqa, garża tat-tip mejtriks li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda li fiha tliet saffi. In-naħa ta’ barra tas-saff ta’ wara huwa bex u tikkettat b’“Exelon”, “13.3 mg/24 h” u “CNFU”.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Trattament ta’ sintomi ta’ dimenzja ta’ Alzheimer li jkunu ħfief għal severi b’mod moderat.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun segwita minn tabib li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ dimenzja ta’ Alzheimer. Id-dijanjosi għandha tiġi magħmula skont il-linji gwida kurrenti. Bħal kull kura li tinbeda għall-pazjenti b’dimenzja, terapija b’rivastigmine għandha tibda tingħata biss jekk ikun hemm persuna li tieħu ħsieb il-kura sabiex jagħti u jommonitorja b’mod regolari l-kura.

Pożoloġija

Garżi li jipprovdu

Rata ta’ ħelsien ta’

mediċina li tgħaddi

Rivastigmine in vivo kull

minn ġol-ġilda

24 siegħa

Exelon 4.6 mg/24 h

4.6 mg

Exelon 9.5 mg/24 h

9.5 mg

Exelon 13.3 mg/24 h

13.3 mg

Doża tal-bidu

Il-kura tinbeda b’4.6 mg/24 siegħa.

Doża ta’ manteniment

Wara mill-anqas erba’ ġimgħat ta’ kura u jekk ikun ittollerat sew, skont it-tabib li jkun qed jikkura, din id-doża għandha tiġi miżjuda għal 9.5 mg/24 siegħa, li hija d-doża effettiva ta’ kuljum rakkomandata li tista’ tibqa tingħata sakemm il-pazjent ikun għadu juri benefiċċju terapewtiku.

Żieda fid-doża

9.5 mg/24 siegħa, li hija d-doża effettiva ta’ kuljum rakkomandata li għandha tibqa’ tingħata sakemm il-pazjent ikun għadu juri benefiċċju terapewtiku. Jekk ikun ittollerat tajjeb u biss wara minimu ta’ sitt xhur ta' kura b’9.5 mg/24 siegħa, it-tabib li jkun qed jikkura jista’ jikkunsidra li jżid id-doża għal 13.3 mg/24 siegħa f’pazjenti li wrew deterjorazzjoni konjittiva qawwija (eż. tnaqqis fl-MMSE) u/jew tnaqqis funzjonali (skont il-ġudizzjoni tat-tabib) waqt li jingħataw d-doża effettiva ta’ kuljum rakkomandata ta’ 9.5 mg/24h (ara sezzjoni 5.1).

Il-benefiċċju kliniku ta’ rivastigmine għandu jerġa’ jiġi evalwat fuq bażi regolari. Wieħed għandu wkoll iqis li jwaqqfu meta m'għadx fadal evidenza tatl-effett terapewtiku tal-aħjar doża.

Il-kura għandha titwaqqaf għal xi żmien jekk jidhru reazzjonijiet avversi gastrointestinali sakemm dawn ir-reazzjonijiet avversi jgħaddu. Il-kura b’garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda tista’ terġa’ tinbeda bl-istess doża jekk il-kura ma tkunx twaqqfet għal aktar minn tlitt ijiem. Inkella l- kura trid terġa’ tinbeda b’4.6 mg/24 siegħa.

Biex taqleb minn kapsuli jew soluzzjoni orali għall-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-

ġilda

Mit-tqabbil tal-esponimenti ta’ rivastigmine orali u dak li jgħaddi minn ġol-ġilda (ara sezzjoni 5.2), pazjenti ikkurati bil-kapsuli Exelon jew soluzzjoni orali jistgħu jinqalbu għall-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon kif ġej:

Pazjent fuq doża ta’ 3 mg/jum rivastigmine orali jistgħu jinqalbu għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Pazjent fuq doża ta’ 6 mg/jum rivastigmine orali jistgħu jinqalbu għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Pazjent fuq doża stabbli li jkun jiflaħ sew għaliha ta’ 9 mg/jum rivastigmine orali jista’jinqaleb għal 9.5 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. Jekk id-doża orali ta’ 9 mg/jum ma kinitx stabbli u l-pazjent ma kienx jiflaħ sew għaliha, huwa rakkomandat li jinqaleb għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Pazjent fuq doża ta’ 12 mg/24 siegħa rivastigmine orali jista’ jinqaleb għal 9.5 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Wara li jinqalbu għal 4.6 mg/24 siegħa garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, sakemm dawn ikunu jifilħu sew għalihom għal mill-anqas erba’ ġimgħat ta’ kura, id-doża ta’ 4.6 mg/24 siegħa għandha tiżdied għal 9.5 mg/24 siegħa, li hija d-doża effettiva rakkomandata.

Huwa rrikkmandat li l-ewwel garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda titwaħħal fil-jum ta’ wara l-aħħar doża orali.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika: Exelon fil-popolazzjoni pedjatrika m’għandux użu rilevanti fejn jidħol it-trattament tal-marda ta’ Alzheimer.

Pazjenti b'piż tal-ġisem ta’ inqas minn 50 kg: Għandha tiġi eżerċitata kawtela speċjali fit- titrazzjoni pazjenti b’piż ta’ inqas minn 50 kg għad-doża effettiva rakkomandata ta' 9.5 mg/24 siegħa (ara sezzjoni 4.4). Dawn jistgħu jħossu aktar reazzjonijiet avversi, u huwa aktar probabbli li jkollha titwaqqfilhom il-kura minħabba reazzjonijiet avversi.

Indeboliment epatiku: Minħabba żieda fl-esponiment f’indeboliment epatiku ħafif sa moderat kif ġie osservat bil-formulazzjonijiet orali, ir-rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skont it-tolleranza tal-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa. Pazjenti b’indeboliment epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali meta tiġi miżjuda d-doża f’dawn il-pazjent (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali: M’hemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża għall-pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoniji 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda għandhom jitwaħħlu darba kuljum ma’ ġilda li tkun nadifa, xotta, mingħajr xagħar, intatta u b’saħħitha fuq in-naħa ta’ fuq jew t’isfel tad-dahar, parti ta’ fuq tad-driegħ jew sider, f’post fejn ma jkunx iħokk ma’ ħwejjeġ issikkati. Mhux irrikkmandat li twaħħal il-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda mal-koxxa jew l-addome minħabba t- tnaqqis fil-biodisponibilità ta’ rivastigmine li deher meta l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda twaħħlet f’dawn il-partijiet tal-ġisem.

Il-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda m’għandhiex titwaħħal ma’ ġilda li hi ħamra, irritata jew li jkun fiha xi qata’. It-twaħħil fl-istess parti tal-ġisem fi żmien 14-il jum għandu jiġi evitat sabiex jitnaqqas ir-riskju li jista’ jkun hemm ta’ irritazzjoni tal-ġilda.

Wieħed għandu jinforma kif meħtieġ lill-pazjenti u lil min qed jieħu ħsiebhom dwar kif għandhom jintużaw il-garżi:

Il-garża tal-jum ta’ qabel għandha titneħħa qabel ma titqiegħed oħra ġdida kuljum (ara sezzjoni 4.9)

Il-garża għandha titbiddel ma’ waħda ġdida wara 24 siegħa. Garża waħda biss għandha tintlibes f’kull ħin (ara sezzjoni 4.9).

Il-garża għandha tingħafas ’l isfel bis-saħħa għal mill-inqas 30 sekonda billi tuża l-pala ta’ idek sakemm it-trufijiet jeħlu sew.

Jekk il-garża tinqala’, għandha titwaħħal oħra ġdid għall-kumplament tal-ġurnata, u l-għada trid tinbidel ma’ waħda ġdida fl-istess ħin bħas-soltu.

Il-garża tista’ tintuża f'kull sitwazzjoni tal-ġurnata, inkluż waqt li qed tieħu banju jew meta t-temp ikun sħun.

Il-garża ma tistax tkun esposta għal kwalunkwe sors ta' sħana minn barra (eż. dawl żejjed tax- xemx, sawni, solarju) għal perjodi twal ta’ ħin.

Il-garża m’għandhiex tinqata’ f’biċċiet.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

L-użu ta’ dan il-prodott mediċinali huwa kontraindikat għal pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għas-sustanza attiva rivastigmine, għal derivati tat-tip carbamate jew għal kwalunkwe wieћed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Teżisti storja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-inċidenza u s-severità tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment jiżdiedu b’dożi aktar għoljin, l-aktar meta jkun hemm tibdil fid-dożi. Jekk il-kura tiġi mwaqqfa għal aktar minn tlitt ijiem, din għandha terġa’ tinbeda b’4.6 mg/24 siegħa.

Użu ħażin tal-prodott mediċinali u żbalji fid-doża mogħtija li jwasslu għal doża eċċessiva

Użu ħażin tal-prodott mediċinali u żbalji fid-doża mogħtija bil-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda wasslu għal reazzjonijiet avversi serji; f’xi każijiet kien hemm bżonn li wieħed jiddaħħal l-isptar, u rarament wasslu għal mewt (ara sezzjoni 4.9). Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ użu ħażin tal-prodott mediċinali u żbalji fid-doża mogħtija kienu jinvolvu li dak li jkun ma neħħiex il- garża l-qadima meta qiegħed waħda ġdida u l-użu ta’ aktar minn garża waħda fl-istess ħin. Wieħed għandu jinforma kif meħtieġ lill-pazjenti u lil min qed jieħu ħsiebhom dwar kif għandhom jintużaw il- garżi Exelon li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda (ara sezzjoni 4.2).

Disturbi gastrointestinali

Disturbi gastrointestinali bħal dardir rimettar u dijarea huma relatati mad-doża, u jistgħu jseħħu meta tkun qed tinbeda l-kura u/jew tkun qed tiġi miżjuda d-doża (ara sezzjoni 4.8). Dawn ir-reazzjonijiet avversi jseħħu b’mod aktar komuni fin-nisa. Pazjenti li juru sinjali jew sintomi ta’ deidrazzjoni minħabba rimettar jew dijarea kontinwi jistgħu jiġu kkurati bl-għoti ta’ fluwidi mill-vina u billi titnaqqas jew titwaqqaf id-doża kemm-il darba dak li jkun jinduna bihom u jittrattahom minnufih. Id- deidrazzjoni tista’ tkun assoċjata ma’ episodji serji.

Telf ta’ piż

Pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer jistgħu jitilfu l-piż waqt li jkunu qed jieħdu inibituri ta’ cholinesterase, inkluż rivastigmine. Il-piż tal-pazjent għandu jkun immonitorjat waqt it-terapija bil- garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon.

Bradikardija

Rivastigmine jista’ jikkawża bradikardija li tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsade de pointes, b’mod predominanti f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti b’riskju ogħla li jiżviluppaw torsade de pointes; pereżempju, dawk b’insuffiċjenza tal-qalb mhux ikkumpensata, infart mijokardjali riċenti, bradiaritmiji, predispożizzjoni għal ipokalemija jew ipomagnesemija, jew l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa bħala li jinduċu titwil tal- QT u/jew torsade de pointes (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Reazzjonijiet avversi oħrajn

Għandha ssir attenzjoni meta jiġu ordnati l-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda

Exelon:

lill-pazjenti b’sindrome ta’ sinus marid jew difetti tal-konduzzjoni (imblukkar sinoatrijali, imblukkar atrijuventrikulari) (ara sezzjoni 4.8);

lill-pazjenti b’ulċeri attivi fl-istonku jew tad-duwodenu jew pazjenti li huma predisposti għal dawn il-kondizzjonijiet għaliex rivastigmine jista’ jżid is-sekrezzjonijiet tal-istonku (ara sezzjoni 4.8);

lill-pazjenti li huma predisposti li jsofru minn imblukkar tal-awrina u aċċessjonijiet għaliex il- kolinomimetiċi jistgħu jikkawżaw jew jaggravaw dan il-mard;

lill-pazjenti li fil-passat sofrew bl-ażżma jew b’mard ostruttiv tal-pulmun.

Reazzjonijiet minħabba l-garża fis-sit tal-applikazzjoni

Jista’ jkun hemm reazzjonijiet minħabba l-garża ta’ rivastigmine fis-sit tal-applikazzjoni fuq il-ġilda u li normalment ikunu ħfief jew moderati fl-intensità. Wieħed għandu jinforma kif meħtieġ lill-pazjenti u lil min qed jieħu ħsiebhom.

Dawn ir-reazzjonijiet mhumiex fihom infushom indikazzjoni ta' sensittività. Madanakollu, l-użu tal- garża ta' rivastigmine jista' jwassal għal dermatite minħabba kuntatt allerġiku.

Wieħed għandu jissuspetta li hemm dermatite minħabba kuntatt allerġiku jekk ir-reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni jinfirxu lil hinn mid-daqs tal-garża, jekk ikun hemm evidenza ta’ reazzjoni lokali aktar qawwija (eż. żieda fl-eritema, edima, infafet, bżieżaq) u jekk is-sintomi ma jmorrux għall-aħjar b'mod qawwi fi żmien 48 siegħa minn meta titneħħa l-garża. F’każijiet bħal dawn, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet fis-sit tal-applikazzjoni li jissuġġerixxu dermatite minħabba kuntatt allerġiku għall-garża ta’ rivastigmine u li xorta għad għandhom bżonn it-trattament b’rivastivmine għandhom jaqilbu biss għal rivastigmine mill-ħalq wara li testijiet allerġiċi negattivi u taħt kontroll mediku mill-qrib. Jista’ jkun li xi pazjenti li spiċċaw sensittivi għal rivastigmine wara li kienu esposti għall-garża ta’ rivastigmine ma jkunux jistgħu jieħdu rivastigmine fl-ebda forma.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm rapporti rari minn pazjenti li esperjenzaw dermatite allerġika (mifruxa) meta mogħtija rivastigmine irrispettivament mill-mod kif dan ingħata (mill-ħalq, mill-ġilda). F’dawn il-każijiet, it-trattament għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Prekawzjonijiet u twissijiet oħrajn

Rivastigmine jista’ jaggrava jew jikkawża sintomi ekstrapiramidali.

Għandu jiġi evitat il-kuntatt mal-għajnejn wara li tkun missejt il-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon (ara sezzjoni 5.3). L-idejn għandhom jinħaslu bis-sapun u l-ilma wara li titneħħa l-garża. F’każ ta’ kuntatt mal-għajnejn jew l-għajnejn jiħmaru wara li tkun missejt il-garża, laħlaħ minnufih b’ħafna ilma u ħu parir mediku jekk is-sintomi ma jgħaddux.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti li jkollhom piż taħt il-50 kg jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi u hemm aktar ċans li jwaqqfuh minħabba r-reazzjonijiet avversi (ara sezzjoni 4.2). Ittitra lill-pazjenti b’kawtela filwaqt li timmontirjahom għal reazzjonijiet avversi (eż. dardir eċċessiv jew rimettar) u kkunsidra li tnaqqas id-doża ta’ manutenzjoni għall-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi għal ġol-ġilda b’doża ta’ 4.6 mg/24h jekk dawn ir-reazzjonijiet avversi jiżviluppaw.

Indeboliment epatiku: Pazjenti b’indeboliment epatiku klinikament sinifikanti jista’ jkollhom aktar reazzjonijiet avversi. Rakkomandazzjonijiet sabiex id-doża tkun miżjuda skont it- tolleranza tal-individwu għandhom jiġu segwiti bir-reqqa. Pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma kinux studjati. Għandu jkun hemm attenzjoni speċjali meta tiġi miżjuda d-doża f’dawn il- pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni speċifiku dwar interazzjonijiet bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon.

Bħala sustanza li tinibixxi cholinesterase, rivastigmine jista’ jeżaġera l-effetti rilassanti tal-muskoli tat- tip succinylcholine waqt il-loppju. Hija rakkomandata attenzjoni fl-għażla ta’ sustanzi tal-loppju.

Tista’ tiġi kkunsidrata l-possibiltà ta’ aġġustamenti tad-doża jew twaqqif temporanju tal-kura jekk meħtieġa.

Minħabba l-effetti farmakodinamiċi u l-effetti addittivi possibbli tiegħu, rivastigmine m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ sustanzi oħrajn tat-tip kolinomimetiċi. Rivastigmine jista’ jfixkel l-attività ta’ prodotti mediċinali tat-tip antikolinerġiċi (eż. oxybutynin, tolterodine).

Ġew irrapportati effetti addittivi li jwasslu għal bradikardija (li tista’ tirriżulta f’sinkope) bl-użu kkombinat ta’ diversi imblukkaturi beta (inkluż atenolol) u rivastigmine. L-imblukkaturi beta tat-tip kardjovaskulari mistennija jkunu assoċjati mal-akbar riskju, iżda waslu wkoll rapporti dwar pazjenti li jużaw imblukkaturi beta oħrajn. Għalhekk, wieħed għandu joqgħod attent meta rivastigmine jiġi kkombinat mal-imblukkaturi beta kif ukoll ma’ aġenti oħrajn li jikkawżaw bradikardija (eż. aġenti antiarritmiċi tal-kategorija III, antagonisti tal-kanali tal-calcium, digitalis glycoside, pilocarpin).

Peress li bradikardija tikkostitwixxi fattur ta’ riskju fl-okkorrenza ta’ torsades de pointes, il- kombinazzjoni ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jinduċu torsades de pointes bħal antipsikotiċi jiġifieri xi phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, methadone, pentamidine u moxifloxacine għandha tiġi osservata b’attenzjoni u jista’ jkun meħtieġ ukoll monitoraġġ kliniku (ECG).

Fi studji fuq voluntiera b’saħħithom, ma dehret l-ebda interazzjoni farmakokinetika bejn rivastigmine u digoxin, warfarin, diazepam, jew fluoxetine. Iż-żieda fil-ħin tal-protrombin li hija kkaġunata minn warfarin mhix affettwata meta jingħata rivastigmine. Ma ġew osservati l-ebda effetti ħżiena fuq il- konduttività kardijaka, meta ngħataw digoxin u rivastigmine fl-istess ħin.

L-għotja fl-istess ħin ta’ rivastigmine ma’ prodotti mediċinali li jiġu ordnati ta’ spiss, bħal antaċidi, antiemetiċi, antidijabetiċi, mediċini tal-pressjoni li jaħdmu b’mod ċentrali, imblukkaturi tal-kanali tal- calcium, sustanzi inotropiċi, mediċini għall-anġina, aġenti mhux setrojdali kontra l-infjammazzjoni, estroġeni, analġesiċi, benzodiażepini u antiistaminiċi, ma kinetx assoċjata ma’ tibdil fil-kinetika ta’ rivastigmine jew żieda fir-riskju ta’ effetti ħżiena klinikament rilevanti.

Minħabba l-metaboliżmu tiegħu, mhux mistenni li jkun hemm interazzjonijiet metaboliċi ma’ prodotti mediċinali oħra, għalkemm rivastigmine jista’ jinibixxi l-metaboliżmu medjat minn butyrylcholinesterase ta’ sustanzi oħrajn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

F’annimali tqal, rivastigmine u/jew il-metaboliti tiegħu għaddew fil-plaċenta. Mhuwiex magħruf jekk dan iseħħx fil-bnedmin. M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Fi studji ta’ madwar/wara t-twelid li saru fuq il-firien, ġiet osservata żieda fiż-żmien ta’ ġestazzjoni. Rivastigmine m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk m’hemmx bżonn ċar.

Treddigħ

Fl-annimali rivastigmine joħroġ mal-ħalib. Mhux magħruf jekk rivastigmine joħroġx mal-ħalib tas- sider tal-bniedem. Għalhekk, in-nisa li jkunu qed jieħdu rivastigmine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma kenux osservati effetti avversi minħabba rivastigmine fuq il-fertilità jew l-imġiba riproduttiva fil- firien (ara sezzjoni 5.3). L-effetti ta’ rivastigmine fuq il-fertilità fost il-bnedmin mhumiex magħrufa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer tista’ tikkawża tnaqqis gradwali fil-ħila tas-sewqan jew tikkomprometti l-ħila biex jitħaddmu magni. Barra dan, rivastigmine jista’ jikkaġuna sinkope jew thewdin. Bħala konsegwenza, rivastigmine għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Għalhekk, f’pazjenti b’dimenzja li jkunu qed jiġu kkurati b’rivastigmine, il-ħila li jkomplu jsuqu jew li jħaddmu magni kumplessi għandha tiġi evalwata bħala rutina mit-tabib li jkun qed jagħtihom il-kura.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Reazzjonijiet tal-ġilda fis-sit tal-applikazzjoni (normalment eritema minn ħafifa sa moderata fis-sit tal- applikazzjoni), huma l-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti osservati bl-użu tal-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. It-tieni l-aktar reazzjonijiet avversi komuni huma gastrointestinali fin-natura tagħhom fosthom dardir u rimettar.

Ir-reazzjonjiet avversi f’Tabella 1 huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-orgni u l-kategorija tal-frekwenza f’MedDRA. Kategoriji tal-frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal-konvenzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (1/10); komuni ( 1/100 sa <1/10); mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100); rari ( 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Tabella 1 turi r-reazzjonijiet avversi rrappurtati fi 1,670 pazjent bid-dimenzja ta’ Alzheimer ikkurati fi studji kliniċi randomizzati, double-blind u kkontrollati bi plaċebo u b’mod attiv bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon u doża mmirata ta’ 9.5 mg/24 siegħa għal perjodu ta’ 24-48 ġimgħa u mid-data ta’ wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq.

Tabella 1

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

Infezzjoni fis-sistema tal-awrina

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Anoressija, tnaqqis fl-aptit

Mhux komuni

Deidrazzjoni

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ansjetà, depressjoni, thewdin, aġitazzjoni

Mhux komuni

Aggressjoni

Mhux magħruf

Alluċinazzjonjiet, nuqqas ta’ kwiet, ħolm ikrah

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, sinkope, sturdament

Mhux komuni

Attività psikomotorili eċċessiva

Rari ħafna

Sintomi ekstrapiramidali

Mhux magħruf

Marda ta’ Parkinson li tmur għall-agħar, aċċessjoni, rogħda, ngħas

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni

Bradikardija

Mhux magħruf

Imblokk atrijoventrikulari, fibrillazzjoni tal-atriju, takikardija,

 

sindrome ta’ sinus marid

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni

Pressjoni għolja

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni

Dardir, rimettar, dijarea, dispepsja, uġigħ addominali

Mhux komuni

Ulċeri fl-istonku

Mhux magħruf

Pankreatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Mhux magħruf

Epatite, livelli għolja tat-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Raxx

Mhux magħruf

Ħakk, eritema, urtikarja, infafet, dermatite allerġika (mifruxa)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni

Inkontinenza urinarja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Reazzjonijiet tal-ġilda mnejn tiġi applikata (eż. ħmura fejn tiġi

 

applikata*, ħakk fejn tiġi applikata*, edema fejn tiġi applikata*,

 

dermatite fejn tiġi applikata, irritazzjoni fejn tiġi applikata),

 

kundizzjonijiet asteniċi (eż. għeja, astenja), deni, telf tal-piż

Rari

Waqgħa

*Fi studju kkontrollat ta’ 24 ġimgħa fost pazjenti Ġappuniżi, kienu rrappurtati bħala “komuni ħafna” ħmura fejn tiġi applikata, edema fejn tiġi applikata u ħakk fejn tiġi applikata.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Meta dożi ogħla minn 13.3 mg/24 siegħa ntużaw f’dan l-istudju kkontrollat bi plaċebo ta’ hawn fuq, nuqqas ta’ rqad u insuffiċjenza kardijaka dehru aktar ta’ spiss milli bi 13.3 mg/24 siegħa jew plaċebo, li tindika li hemm relazzjoni mad-doża. Madankollu, dawn il-każijiet ma ġrawx b’mod aktar frekwenti b’garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon 13.3 mg/24 siegħa milli bi plaċebo.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin dehru biss bil-kapsuli u soluzzjoni orali Exelon u mhux fl-istudji kliniċi b’garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda: nuqqas ta’ saħħa, konfużjoni, żieda fl- għaraq (komuni); ulċeri fid-duwodenu, anġina pektoris (rari); emorraġija gastrointestinali (rari ħafna); u xi każijiet ta’ rimettar sever kienu assoċjati ma tiċrit fl-esofagu (mhux magħruf).

Irritazzjoni tal-ġilda

Fi studji kliniċi kkontrollati double-blind, il-ħmura fejn tiġi applikata kienet fil-biċċa l-kbira bejn ħafifa u moderata fil-gravità. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet tal-ġilda fejn tiġi applikata li jwasslu sabiex jitwaqqaf il-prodott kienet ta’ ≤2.3% fost pazjenti ttrattati b’garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet tal-ġilda fejn tiġi applikata li jwasslu sabiex jitwaqqaf il-prodott kienet ogħla fost il-popolazzjoni Asjatika b’4.9% u bi 8.4% fost il-popolazzjoni Ċiniża u Ġappuniża rispettivament.

Fi studji kliniċi double-blind, ikkontrollati bil-plaċebo u li damu 24 ġimgħa, ir-reazzjonijiet tal-ġilda tkejlu waqt kull viżta billi ntużat skala li tkejjel l-irritazzjoni tal-ġilda. Meta dawn kienu osservati f’pazjenti ttrattati b’Exelon garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, l-irritazzjoni tal- ġilda kienet ħafna drabi ftit jew ħafifa fil-gravità. Fi studju fil-Ġappun, din tkejlet bħala gravi fi ≤2.2% tal-pazjenti f’dawn l-istudji u fi ≤3.7% tal-pazjenti ttrattati b’Exelon garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rapportar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Il-maġġoranza tal-każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ta’ rivastigmine orali ma kinux assoċjati ma’ sinjali jew sintomi kliniċi, u kważi l-pazjenti kollha li kienu involuti komplew il-kura b’rivastigmine 24 siegħa wara d-doża eċċessiva.

Kienet irrappurtata tossiċità kolinerġika b’sintomi muskariniċi li huma osservati b’avvelenament moderat bħal mijosi, fwawar, disturbi diġestivi inklużi uġigħ addominali, dardir, rimettar u dijarea, bradikardija, bronkospażmu u żieda ta’ sekrezzjonijiet mill-bronki, għaraq eċċessiv, awrina u/jew purgar involontarji, dmugħ, pressjoni baxxa u sekrezzjoni eċċessiva ta’ bżieq.

F’każijiet aktar severi jistgħu jiżviluppaw effetti nikotiniċi bħal dgħufija muskolari, faxxikulazzjonijiet, aċċessjonijiet u arrest respiratorju b’possibbiltà ta’ riżultat fatali.

Barra dan kien hemm każijiet wara t-tqegħid fis-suq ta’ sturdament, rogħda, uġigħ ta’ ras, ngħas, stat konfuż, pressjoni għolja, alluċinazzjonijiet u telqa. F’fażi fejn il-prodott kien diġà tqiegħed fis-suq, ġiet irrapurtata doża eċċessiva bil-garżi Exelon li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda li rriżultat minn użu ħażin/żball fid-dożaġġ (l-applikazzjoni ta’ iktar minn garża waħda kull darba), iżda dan kien rari fi provi kliniċi.

Immaniġġjar

Minħabba li rivastigmine għandu half-life fil-plażma ta’ xi 3.4 sigħat, u l-inibizzjoni ta’ acetylcholinesterase iddum xi 9 sigħat, huwa rrikkmandat li fil-każijiet ta’ doża eċċessiva bla sintomi l-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon kollha għandhom jitneħħew mill-ewwel u ma titwaħħal l-ebda garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda oħra fl-24 siegħa ta’ wara. Fil-każ ta’ doża eċċessiva li tkun akkumpanjata b’dardir sever u rimettar, l-użu ta’ antiemetiċi għandu jiġi kkunsidrat. Kura tas-sintomi għal reazzjonijiet avversi oħrajn għandha tingħata hekk kif ikun hemm bżonn.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva massiva, jista’ jintuża atropine. Fil-bidu huwa rrikkmandat li tintuża doża ta’ 0.03 mg/kg atropine sulphate minn ġol-vina, bid-dożi ta’ wara din ibbażati fuq ir-rispons kliniku. L-użu ta’ scopolamine bħala antidot mhux irrikkmandat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: psikoanalettiċi, anticholinesterases; Kodiċi ATC: N06DA03

Rivastigmine huwa inibitur ta’ acetyl- u butyrylcholinesterase tat-tip carbamate, li hu maħsub li jiffaċilita t-trasmissjoni kolinerġika fin-newroni, billi jnaqqas id-degradazzjoni ta’ acetylcholine li jkun meħlus minn newroni kolinerġiċi li jkollhom il-funzjoni intatta. B’dan il-mod, rivastigmine jista’ jkollu effett li jtejjeb id-difikultajiet ta’ għarfien li jkunu medjati b’mod kolinerġiku u li huma assoċjati mal-marda ta’ Alzheimer.

Rivastigmine jkollu interazzjoni mal-enzimi speċifiċi tiegħu billi jifforma kumpless marbut b’mod kovalenti li temporanjament jagħmel l-enzimi inattivi. F’ġuvnotti b’saħħithom, doża mill-ħalq ta’

3 mg tnaqqas l-attività tat-tip acetylcholinesterase (AChE) fis-CSF bejn wieħed u ieħor b’40% fi żmien l-ewwel 1.5 sigħat wara li tkun ingħatat. L-attività tal-enzima tiġi lura għall-livelli tal-linja bażi, madwar 9 sigħat wara li l-effett inibitorju massimu jkun intlaħaq. F’pazjenti li jbatu bil-marda ta’ Alzheimer, l-inibizzjoni ta’ AChE fis-CSF b’rivastigmine orali kienet tiddependi fuq id-doża, meta d- doża kienet sa 6 mg darbtejn kuljum, li hija l-ogħla doża ttestjata. L-inibizzjoni tal-attività tat-tip butyrylcholinesterase fis-CSF ta’ 14-il pazjent bil-marda ta’ Alzheimer li kienu kkurati b’rivastigmine orali kienet simili għall-inibizzjoni tal-attività ta’ AChE.

Studji kliniċi f’dimenzja ta’ Alzheimer

L-effikaċja tal-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon f’pazjenti bid-dimenzja ta’ Alzheimer intweriet fi studju ċentrali double-blind ikkontrollat bi plaċebo li dam 24 ġimgħa u l-fażi tal-estensjoni tiegħu open-label u fi studju ta’ paragun double-blind ta’ 48 ġimgħa.

Studju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo

Pazjenti li ħadu sehem fl-istudju kkontrollat bi plaċebo kellhom punteġġ MMSE (Eżami Żgħir tal-Istat Mentali) ta’ 10-20. L-effikaċja kienet stabbilita permezz ta’ għodod indipendenti li jevalwaw id- dominju speċifiku li kienu applikati f’intervalli regolari waqt il-perjodu ta’ 24 ġimgħa ta’ kura. Dawn jinkludu ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, kejl tal- konjizzjoni bbażata fuq il-ħila) u l-ADCS-CGIC (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer – L- Impressjoni Globali tat-Tabib fuq il-Bidla, evalwazzjoni globali tal-komprensjoni tal-pazjent mit-tabib li tinkludi tagħrif li tagħti l-persuna li tieħu ħsieb il-kura tas-saħħa), u l-ADCS-ADL (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer Attivitajiet ta’ Kuljum, evalwazzjoni stmata mill-persuna li tieħu ħsieb il-kura tas-saħħa tal-attivitajiet ta’ kuljum inkluż l-indafa personali, ħila biex jiekol, jilbes, u faċendi oħra bħal xiri, u l-ħila li jorjenta ruħu fl-ambjent kif ukoll l-involviment f’attivitajiet relatati mal-finanzi). Ir-riżultati ta’ 24 ġimgħa mit-tliet għodod ta’ stima qegħdin imqassra f’Tabella 2.

Tabella 2

 

Garżi li jipprovdu

Exelon

Plaċebo

 

mediċina li

kapsuli

 

 

tgħaddi minn ġol-

12 mg/jum

 

 

ġilda Exelon

 

 

 

9.5 mg/24 siegħa

 

 

Popolazzjoni ITT-LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Medja mill-linja bażi SD

27.0 10.3

27.9 9.4

28.6 9.9

Medja tal-bidla f’ġimgħa 24

 

 

 

SD

-0.6 6.4

-0.6 6.2

1.0 6.8

Valur-p kontra l-plaċebo

0.005*1

0.003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Medja tal-punteġġ SD

3.9 1.20

3.9 1.25

4.2 1.26

Valur-p kontra l-plaċebo

0.010*2

0.009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Medja mill-linja bażi SD

50.1 16.3

49.3 15.8

49.2 16.0

Medja tal-bidla f’ġimgħa 24

 

 

 

SD

-0.1 9.1

-0.5 9.5

-2.3 9.4

Valur-p kontra l-plaċebo

0.013*1

0.039*1

 

* p≤0.05 versus plaċebo

ITT: Intenzjoni-Li-Tikkura; LOCF: L-Aħħar Osservazzjoni li Tmexxiet ’L Quddiem

1Ibbażat fuq ANCOVA bil-kura u l-pajjiż bħala fatturi u valur fil-linja bażi bħala kovarjant. Bidliet negattivi fil-ADAS-Cog jindikaw titjib. Bidliet fl-ADCS-ADL pożittivi jindikaw titjib.

2Ibbażat fuq l-eżami CMH (eżami van Elteren) li jimblokka għall-pajjiż. Punteġġi ADCS-CGIC ta’

<4 jindikaw titjib.

Ir-riżultati għal dawk li wrew rispons klinikament rilevanti mill-istudju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo qed jingħataw f’Tabella 3. Titjib klinikament rilevanti kien definit minn qabel bħala titjib ta’ mill-anqas 4 punti fuq l-ADAS-Cog, l-ADCS-CGIC ma jmurx għall-agħar, u l-ADCS-ADL ma jmurx għall-agħar.

Tabella 3

 

Pazjenti b’rispons klinikament rilevanti (%)

 

 

 

 

 

Garżi li

Kapsuli Exelon

Plaċebo

 

jipprovdu

12 mg/jum

 

 

mediċina li

 

 

Popolazzjoni ITT-LOCF

tgħaddi minn

N = 256

N = 282

 

ġol-ġilda Exelon

 

 

 

9.5 mg/24 siegħa

 

 

 

N = 251

 

 

Titjib ta’ mill-anqas 4 punti

17.4

19.0

10.5

fuq l-ADAS-Cog u l-ADCS-

 

 

 

CGIC u l-ADCS-ADL ma

 

 

 

jmorrux għall-agħar

 

 

 

valur-p kontra l-plaċebo

0.037*

0.004*

 

*p<0.05 kontra l-plaċebo

 

 

 

Hekk kif indikat minn mudellar tal-kompartimenti, garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-

ġilda 9.5 mg/24 siegħa urew esponiment simili għal dak li jinkiseb b’doża orali ta’ 12 mg/jum.

Studju ta’ paragun attiv ikkontrollat ta’ 48 ġimgħa

Pazjenti li ħadu sehem fl-istudju ta’ paragun attiv ikkontrollat kellhom punteġġ MMSE inizjali tal- linja bażi ta’ 10-24. L-istudju ġie maħsub b’mod li jqabbel l-effikaċja tal-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda 13.3 mg/24 siegħa mal-garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda 9.5 mg/24 siegħa matul fażi ta' kura double-blind ta’ 48 ġimgħa f'pazjenti bil- marda ta’ Alzheimer li wrew tnaqqis funzjonali u konjittiv wara fażi inizjali ta’ trattament open-label ta’ 24-48 ġimgħa waqt li kienu qed jingħataw doża ta' manteniment ta’ garża Exelon li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda 9.5 mg/24 siegħa. It-tnaqqis funzjonali ġie evalwat mill- investigatur u t-tnaqqis konjittiv kien definit bħala tnaqqis fil-punteġġ MMSE ta’ >2 punti mill-viżta ta' qabel jew tnaqqis ta’ >3 punti mil-linja bażi. L-effikaċja ġiet stabbilita bl-użu tal-ADAS-Cog (Skala ta’ Evalwazzjoni tal-Marda ta’ Alzheimer Sottoskala konjittiva, kejl tal-konjizzjoni ibbażata fuq il-

ħila) u l-ADCS-IADL (Studju Kooperattiv tal-Marda ta’ Alzheimer - Attivitajiet Strumentali tal-Ħajja ta’ Kuljum), li jevalwaw attivitajiet strumentali li jinkludu ż-żamma tal-finanzi, il-preparazzjoni tal- ikel, ix-xirja, il-ħila li wieħed jorjenta ruħu għall-inħawi, il-ħila biex wieħed jitħalla waħdu. Ir-riżultati ta’ 48 ġimgħa għaż-żewġ għodod ta' valutazzjoni huma mqassra f’Tabella 4.

Tabella 4

 

 

Exelon 15 ċm2

Exelon 10 ċm2

Exelon 15 ċm2

Exelon

Popolazzjoni/Viżta

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

10 ċm2

 

 

n

Medja

n

Medja

DLSM

95% CI

Valur p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Linja bażi

34.4

34.9

 

 

 

Ġimgħa

Valur

38.5

39.7

 

 

 

DB 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla

4.1

4.9

-0.8

(-2.1, 0.5)

0.227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Linja bażi

27.5

25.8

 

 

 

Ġimgħa 48

Valur

23.1

19.6

 

 

 

 

Bidla

-4.4

-6.2

2.2

(0.8, 3.6)

0.002*

CI – intervall ta’ kunfidenza.

DLSM – differenza fl-inqas medji kwadri. LOCF – L-Aħħar Osservazzjoni Mgħoddija.

Punteġġi ADAS-cog: Differenza negattiva fid-DLSM tindika titjib akbar f’Exelon 15 ċm2 meta mqabbel ma’ Exelon 10 ċm2.

Punteġġi ADCS-IADL: Differenza pożittiva fid-DLSM tindika titjib akbar f’Exelon 15 ċm2 meta mqabbel ma’ Exelon 10 ċm2.

N huwa n-numru ta’ pazjenti b’evalwazzjoni fil-linja bażi (l-aħħar evalwazzjoni fil-fażi open-label inizjali) u b’mill-inqas evalwazzjoni 1 ta’ wara l-linja bażi (għal-LOCF).

Id-DLSM, 95% CI, u Valur p huma bbażati fuq mudell ANCOVA (analiżi ta’ kovarjanza) aġġustat għall-pajjiż u għall-punteġġ ADAS-cog tal-linja bażi.

* p<0.05

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Exelon f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Rivastigmine huwa assorbit bil-mod mill-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon. Wara l-ewwel doża, konċentrazzjonijiet fil-plażma li jistgħu jitkejlu jidhru wara intervall ta’ 0.5-siegħa. Cmax jintlaħaq wara 10-16-il siegħa. Wara li l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jaqgħu bil-mod fuq il-bqija tal-perjodu ta’ 24 siegħa ta’ wara li tiġi applikata. B’ħafna dożi (bħal fil-każ ta’ stat fiss), wara li l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda ta’ qabel tinbidel ma’ waħda ġdida, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma għall-ewwel jibdew jaqgħu bil-mod għal medja ta’ madwar

40 minuta, sakemm l-assorbiment tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda li tkun ġiet applikata jsir aktar mgħaġġel mir-rata ta’ tneħħija, u l-livelli fil-plażma jerġgħu jibdew jogħlew mill- ġdid sakemm tintlaħaq quċċata ġdida f’madwar 8 sigħat. Fi stat fiss, il-livelli l-aktar baxxi huma madwar 50% tal-ogħla livelli, b’kuntrast mal-għotja orali, li biha l-konċentrazzjonijiet jiġu tista’ tgħid fix-xejn bejn id-dożi. Għalkemm mhux daqs kemm jiġri bil-formulazzjoni orali, l-esponiment għal rivastigmine (Cmax u AUC) żdied b’mod sproporzjonat b’fattur ta’ 2.6 u 4.9 meta saret iż-żieda minn 4.6 mg/24 siegħa għal 9.5 mg/24 siegħa u għal 13.3 mg/24 siegħa, rispettivament. L-indiċi ta’ fluttwazzjoni (FI), kejl tad-differenza relattiva bejn l-ogħla konċentrazzjonijiet u dawk l-aktar baxxi ((Cmax-Cmin)/Cavg), kien 0.58 għal garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon

4.6 mg/24 siegħa, 0.77 għal garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon 9.5 mg/24 siegħa u 0.72 għal garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon

13.3 mg/24 siegħa, b’hekk dehret fluttwazzjoni iżgħar bejn l-ogħla konċentrazzjonijiet u dawk l-aktar baxxi minn b’dik tal-formulazzjoni orali (FI = 3.96 (6 mg/jum) u 4.15 (12 mg/jum)).

Id-doża ta’ rivastigmine li tinħeles mill-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda fuq perjodu ta’ 24 siegħa (mg/24 siegħa) ma tistax tiġi kkalkulata direttament mill-ammont (mg) ta’ rivastigmine li jkun hemm fil-kapsula mal-konċentrazzjoni fil-plażma li tinkiseb fuq perjodu ta’ 24 siegħa.

Il-varjabbilità bejn l-individwi b’doża waħda fil-parametri tal-farmakokinetika ta’ rivastigmine

(normalizzat għad-doża/kg piż tal-ġisem) kienet 43% (Cmax) u 49% (AUC0-24h) wara l-użu minn ġol-

ġilda kontra 74% u 103%, rispettivament, wara l-forma orali. Il-varjabbilità bejn il-pazjenti fi stat fiss

fl-istudju fuq id-dimenzja ta’ Alzheimer kienet mhux aktar minn 45% (Cmax) u 43% (AUC0-24h) wara l- użu tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, u 71% u 73% rispettivament, wara l-

għoti tal-għamla orali.

Relazzjoni bejn l-esponiment għas-sustanza attiva fi stat fiss (rivastigmine u l-metabolu NAP226-90) u l-piż tal-ġisem deher f’pazjenti bid-dimenzja ta’ Alzheimer. Meta mqabbel ma’ piż tal-ġisem ta’ 65 kg, il-konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ rivastigmine f’pazjent b’piż tal-ġisem ta’ 35 kg ikunu bejn wieħed u ieħor irduppjati, filwaqt li għal pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ 100 kg il-konċentrazzjonijiet ikunu bejn wieħed u ieħor imnaqqsin bin-nofs. L-effett tal-piż tal-ġisem fuq l-esponiment għas-sustanza attiva jindikaw li hemm bżonn ta’ attenzjoni speċjali f’pazjenti li għandhom piż tal-ġisem baxx ħafna meta tkun qed tiġi miżjuda d-doża (ara sezzjoni 4.4).

Esponiment (AUC) għal rivastigmine (u l-metabolu NAP266-90) kien l-ogħla meta l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda kienet applikata man-naħa ta’ isfel tad-dahar, sider jew parti ta’ fuq tad-driegħ u madwar 20-30% aktar baxxa meta tkun applikata mal-addome jew koxxa.

Ma kienx hemm akkumulazzjoni rilevanti ta’ rivastigmine jew il-metabolu NAP266-90 fil-plażma f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer, ħlief li l-livelli fil-plażma kienu ogħla fit-tieni jum tat-terapija bil- garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda milli fl-ewwel.

Distribuzzjoni

Rivastigmine huwa marbut b’mod dgħajjef mal-proteini fil-plażma (bejn wieħed u ieħor 40%). Huwa jaqsam malajr il-barriera ta’ bejn il-moħħ u d-demm u għandu volum apparenti ta’ distribuzzjoni b’medda ta’ bejn 1.8-2.7 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Rivastigmine huwa mmetabolizzat malajr u b’mod estensiv b’half-life ta’ eliminazzjoni apparenti ta’ madwar 3.4 sigħat wara li titneħħa l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. L- eliminazzjoni kienet limitata mir-rata ta’ assorbiment (kinetika flip-flop), li tispjega għalhiex it-t½ ikun itwal wara l-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda (3.4 sigħat kontra l-għotjiet orali jew minn ġol-vini (1.4 sa 1.7 sigħat). Il-metaboliżmu huwa medjat l-aktar permezz ta’ idroliżi minn cholinesterase għall-metabolu NAP226-90. In vitro din is-sustanza turi inibizzjoni minima ta’ acetylcholinesterase (<10%).

Skont studji in vitro, mhix mistennija ebda interazzjoni farmakokinetika bi prodotti mediċinali metabolizzati mill-iżoenzimi tas-cytochrome li ġejjin: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1,

CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, jew CYP2B6. Ibbażat fuq l-evidenza ta’ studji fuq l-annimali, l- iżoenzimi tas-cytochrome P 450 importanti huma minimament involuti fil-metaboliżmu ta’ rivastigmine. Wara doża minn ġol-vina ta’ 0.2 mg it-tneħħija totali mill-plażma ta’ rivastigmine kienet ta’ bejn wieħed u ieħor 130 litru/siegħa, u din naqset għal 70 litru/siegħa wara doża minn ġol-vini ta’ 2.7 mg, li taqbel ma’ farmakokinetika sproporzjonali, mhux linejari ta’ rivastigmine minħabba li l- eliminazzjoni tiegħu tkun saturata.

Il-proporzjon AUCtal-metabolu mal-mediċina oriġinali kien madwar 0.7 wara l-amministrazzjoni ta’ garża kontra 3.5 wara li ngħata mill-ħalq, li jindika li seħħ ħafna anqas metaboliżmu wara kura mill-

ġilda meta mqabbla mal-kura orali. Jifforma anqas NAP226-90 wara l-applikazzjoni tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, li jista’ jkun minħabba li ma jkunx hemm metaboliżmu qabel ma jidħol fis-sistema (first pass epatiku), b’kuntrast mal-għotja mill-ħalq.

Eliminazzjoni

Traċċi ta’ rivastigmine mhux mibdul jinsab fl-awrina; it-tneħħija renali, tas-sustanzi fformati bil- metaboliżmu, hija l-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni wara l-użu tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda. Wara li ngħata l-14C-rivastigmine, l-eliminazzjoni mill-kliewi kienet mgħaġġla u kienet kważi kompleta (>90%) fi żmien 24 siegħa. Anqas minn 1% tad-doża mogħtija tneħħiet mill-

ġisem mal-ippurgar.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-użu tan-nikotina jżid it-tneħħija orali ta’ rivastigmine bi 23% f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer (n=75 li jpejpu u 549 li ma jpejpux) wara dożi sa 12-il mg/jum f’forma ta’ kapsula orali ta’ rivastigmine.

L-anzjani

L-età ma kellha l-ebda effett fuq l-esponiment għal rivastigmine f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer ikkurati bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon.

Indeboliment epatiku

Ma sar l-ebda studju bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon f’individwi b’indeboliment epatiku. Wara li jittieħed mill-ħalq, is-Cmax ta’ rivastigmine kien bejn wieħed u ieħor 60% ogħla u l-AUC ta’ rivastigmine kien aktar minn darbtejn ogħla f’individwi li kellhom indeboliment epatiku ħafif għal moderat, meta dawn kienu mqabbla ma’ individwi b’saħħithom.

Wara doża orali waħda ta’ 3 mg jew 6 mg, it-tneħħija orali medja ta’ rivastigmine kienet madwar 46-63% inqas f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif sa moderat (n=10, punteġġ Child- Pugh 5-12, bijopsija ppruvata) milli f’individwi f’saħħithom (n=10).

Indeboliment renali

Ma sar l-ebda studju bil-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon f’individwi b’indeboliment renali. Ibbażat fuq analiżi tal-popolazzjoni, it-tneħħija tal-krejatinina m’uriet l-ebda effett ċar fuq il-konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ rivastigmine jew tal-metabolit tiegħu. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tat-tossiċità bid-doża ripetuta orali u dik mogħtija b’mod topiku li saru fuq firien, ġrieden, fniek, klieb u minipigs wrew biss effetti assoċjati ma’ azzjoni farmakoloġika esaġerata. Ma ġiet osservata l- ebda tossiċità ta’ organi li jintlaqtu. Id-dużaġġi mogħtija b’mod orali u topiku fi studji bl-annimali kienu limitati minħabba s-sensittività tal-annimali użati bħala mudelli.

Rivastigmine ma kienx mutaġeniku f’ġabra ta’ testijiet standard in vitro u in vivo, ħlief f’test ta’ aberrazzjoni tal-kromosomi f’limfoċiti umani periferali meta ngħatat doża li qabżet l-104 darbiet l- esponiment kliniku mbassar. It-test tal-mikronukleju in vivo kien negattiv. Il-metabolit ewlieni NAP226-90 ukoll ma weriex potenzjal ġenotossiku.

Ma nstabet l-ebda evidenza ta’ kanċeroġeniċità fi studji orali u topiċi fuq ġrieden u fi studju orali fil- firien meta ngħatat id-doża massima tollerata. Il-livell ta’ rivastigmine u l-metaboli tiegħu, li kienu esposti għalih, kienu bejn wieħed u ieħor daqs dawk fil-bniedem bl-ogħla dożi tal-kapsuli rivastigmine u garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda.

Fl-annimali, rivastigmine jaqsam mill-plaċenta u joħroġ mal-ħalib. Studji mill-ħalq fuq firien u fniek waqt it-tqala ma taw l-ebda indikazzjoni ta’ potenzjal teratoġeniku minn naħa ta’ rivastigmine. Waqt studji orali b’firien irġiel u nisa, ma kienx hemm effetti avversi minn rivastigmine fuq il-fertilità jew l- imġiba riproduttiva fil-ġenerazzjoni ta’ kwalunkwe wieħed mill-ġenituri jew fil-frieħ tal-ġenituri. Ma sarux studji speċifiċi fuq il-ġilda f’annimali waqt it-tqala.

Il-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda rivastigmine ma kinux fototossiċi u meqjusa bħala mhux sensitizzaturi. F’xi studji dwar it-tossiċità fuq il-ġilda, deher effett ħafif ta’ irritazzjoni f’annimali tal-laboratorju, inklużi l-kontroll. Dan jindika li l-garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda Exelon jistgħu jikkawżaw ħmura ħafifa fil-pazjenti.

Kien identifikat potenzjal ta’ irritazzjoni ħafifa fl-għajn/fil-mukoża minn rivastigmine waqt studju bil- fniek. Għalhekk, il-pazjent/min jieħu ħsieb il-kura tas-saħħa għandhom jevitaw li jmissu għajnejhom wara li jmissu l-garża (ara sezzjoni 4.4).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Saff ta’ wara:

-rita tal-polyethylene terephthalate, bil-lakka.

Matriċi li jkun fiha l-mediċina:

-alpha-tocopherol,

-poly(butylmethacrylate, methylmethacrylate),

-acrylic copolymer.

Matriċi li teħel:

-alpha-tocopherol,

-silicone oil,

-dimethicone.

Saff li jerħi:

-rita ta’ polyester, miksija bi fluoropolymer.

6.2 Inkompatibbiltajiet

Sabiex jiġi evitat li jiġu mxekkla l-karatteristiċi adeżivi tal-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda, m’għandha tiġi applikata l-ebda krema, lozzjoni jew trab fil-parti tal-ġilda fejn ikun sejjer jiġi applikat il-prodott mediċinali.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25C.

Żomm il-garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda fil-qartas sakemm tużaha.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull qartas reżistenti għat-tfal huwa magħmul minn materjal b’ħafna saffi tal- karta/polyester/aluminium/polyacrylonitrile. Kull qartas fih garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda waħda.

Jiġi f’pakketti li jkun fihom 7 jew 30 qartas u f’pakketti b’ħafna li jkollhom 60 jew 90 qartas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Garżi li jipprovdu mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda użati għandhom jiġu mitwija fi tnejn, bil-parti li teħel fuq in-naħa ta’ ġewwa, imqiegħedha fil-qartas oriġinali u mormija b’mod sigur fejn ma jintlaħqux u ma jidhrux mit-tfal. Kwalunkwe garża li tipprovdi mediċina li tgħaddi minn ġol-ġilda użata jew mhux użata għandha tintrema hekk kif jitolbu l-liġijiet lokali jew mreġġa’ lura l-ispiżerija.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/066/027-030

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 Mejju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 12 Mejju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati