Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exviera (dasabuvir sodium) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AX16

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaExviera
Kodiċi ATCJ05AX16
Sustanzadasabuvir sodium
ManifatturAbbVie Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Exviera 250 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 250 mg ta’ dasabuvir (bħala dasabuvir sodju monoidrat).

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola miksija b’rita fiha 44.9 mg lattożju (bħala monoidrat) .

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita (pillola).

Beige, ovali, pilloli miksijin b’rita, b’daqs ta’14.0 mm x 8.0 mm u imnaqqxa fuq naħa waħda bi ‘AV2’

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Exviera hija indikata f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura ta’ epatite Ċ kronika (EĊK) f’adulti (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

Għall-attività speċifika marbuta mal-ġenotip tal-virus ta’ epatite Ċ (HCV), ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Exviera għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn tabib espert fil-ġestjoni tal-epatite Ċ kronika.

Pożoloġija

Id-doża ta’ dasabuvir rrakkomandata hija ta’ 250 mg (pillola waħda) darbtejn kuljum (filgħodu u filgħaxija).

Exviera m'għandux jingħata bħala monoterapija . Exviera għandu jintuża f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura ta’ HCV(ara sezzjoni 5.1). Irreferi għas-Sommarju tal-

Karatteristiċi tal-Prodott tal-prodotti mediċinali li jintużaw flimkien ma’ Exviera.

Il- prodott(i) rrakkomandat(i) u tul ta’ żmien biex jintuża(w) flimkien ma’ Exviera huma pprovduti fit- tabella 1.

Tabella 1: Prodott(i) rrakkomandati biex jintuża(w) flimkien ma’ Exviera u tul ta’ kura b’ Exviera.

Popolazzjoni ta’ pazjenti

Kura*

Perjodu

Ġenotip 1b,

Exviera +

12-il ġimgħa

mingħajr jew b’ċirrożi

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

8 ġimgħat jistgħu jiġu kkunsidrati

kkumpensata

 

 

 

f’pazjenti infettati f’ġenotip 1b

 

 

b’fibrożi minima sa moderata li ma

 

 

kienux għadhom ġew ittrattati **

 

 

(ara sezzjoni 5.1, studju GARNET)

 

 

 

Ġenotip 1a,

Exviera +

 

mingħajr ċirrożi

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

12-il ġimgħa

 

ribavirin

 

Ġenotip 1b,

Exviera +

 

b’ċirrożi kkumpensata

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +

24 ġimgħa (ara sezzjoni 5.1)

 

ribavirin*

 

*Nota: Segwi l-rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ li jintuzaw għal pazjenti b’ġenotip 1a għal pazjenti b’sottotip ta’ ġenotip 1 mhux magħruf jew b’infezzjoni imħallta ta’ ġenotip 1.

** Meta tiġi vvalutata s-severità tal-marda tal-fwied b’użu ta’ metodi mhux invażivi, b’taħlita ta’ bijomarkaturi tad-demm jew il-kombinazzjoni ta’ kejl tal-ebusija tal-fwied u test tad-demm itejjeb il-preċiżjoni u għandhom isiru qabel it-8 ġimgħa tat-trattament fil-pazjenti kollha bi fibrożi moderata.

Dożi maqbuża

F’każ li doża ta’ Exviera tkun inqabżet, id-doża preskritta tista’ tittieħed fi żmien 6 sigħat. Jekk ikunu għaddew iktar minn 6 sigħat minn mindu normalment tittieħed Exviera, id-doża maqbuża M’GĦANDHIEX tittieħed u l-pazjent għandu jieħu d-doża li jmiss skont l-iskeda ta’ dożaġġ. Il- pazjenti għandhom jingħataw struzzjoni biex ma jieħdux doża doppja.

Popolazzjonijiet speċjali

Ko-infezzjoni ta’ HIV-1

Segwi r-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ f’Tabella 1. Għal rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ ma aġenti antivirali HIV, irreferi għal sezzjonijiet 4.4 u 4.5. Ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1 għal informazzjoni addizzjonali.

Pazjenti sottoposti għal trapjant tal-fwied

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir f'kombinazzjoni ma ribavirin huma rrakkomandati għal 24 ġimgħa f’ pazjenti li kellhom trapjant tal-fwied. Fil-bidu doża iktar baxxa ta’ ribavirin tista' tkun adattata. Fl-istudju li sar wara t-trapjant tal-fwied, id-dożi ta’ ribavirin kienu individwalizzati u ħafna mill-individwi rċevew 600-800 mg kuljum (ara sezzjoni 5.2). Għal rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ flimkien ma’ inibituri ta’ calcineurin irreferi għal sezzjoni 4.5.

Anzjani

Ma hemm bżonn ta’ ebda aġġustament tad-doża ta' Exviera f'pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

Ebda aġġustament tad-doża ta’ Exviera ma huwa meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderat jew sever jew pazjenti fuq dijalisi li għandom mard renali fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 5.2). Għal pazjenti li jeħtieġu Ribavirin, irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ Ribavirin għal tagħrif dwar l-użu f’pazjenti b’indeboliment renali.

Indeboliment epatiku

Ebda aġġustament tad-doża ta’ Exviera ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif

(Child-Pugh A). Exviera mhux rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh B) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Exviera m’għandhomx jintużaw f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Ċ) (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u effikaċja ta’ dasabuvir fi tfal ta’ età inqas minn 18 ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli miksijin b’rita huma għal użu orali. Il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjoni biex jibilgħu il-pilloli sħaħ (jiġifieri il-pazjenti ma għandhomx jomogħdu, ikissru jew iħollu l-pillola). Biex jiġi mmassimizzat l-assorbiment, il-pilloli ta’ Exviera għandhom jittieħdu mal-ikel mingħajr ma jiġi kkunsidrat il-kontenut ta’ xaħam u kaloriji (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-użu ta’ prodotti mediċinali li fihom ethinylestradiol bħal dawk li jinsabu f’ħafna mil-kontraċettivi orali kkombinati jew ċrieki vaġinali kontraċettivi (ara sezzjoni 4.4 u 4.5).

Għoti ta’ Exviera flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma indutturi tal-enżimi qawwija jew moderati huwa mistenni li jnaqqas il-konċentrazzjoni ta’ dasabuvir fil-plażma u jnaqqas l-effett terapewtiku tiegħu (ara sezzjoni 4.5). Eżempji ta ' indutturi kontraindikati huma pprovduti hawn taħt.

Indutturi ta’ l- enżimi:

carbamazepine, phenytoin, phenobarbital

efavirenz, nevirapine, etravirine

enzalutamide

mitotane

rifampicin

Fexfiex (Hypericum perforatum)

Prodotti mediċinali li huma inibituri qawwija ta’ CYP2C8 jistgħu jżidu il-konċentrazzjoni ta’ dasabuvir fil-plażma u m'għandhomx jingħataw flimkien ma’ Exviera (ara sezzjoni 4.5). Eżempji ta’ indutturi ta’ CYP2C8 li huma kontraindikati huma pprovduti hawn taħt.

Inibitur ta’ CYP2C8 :

gemfibrozil

Exviera jingħata ma ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Għall-kontraindikazzjonijiet ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir irreferi għas-Sommarju tal- Karatteristici tal-Prodott.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Exviera mhuwiex irrakkomandat għal amministrazzjoni bħala monoterapija u għandu jintuża f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura ta’ infezzjoni ta’ epatite Ċ (ara sezzjoni 4.2 u 5.1).

Riskju ta’ Dikumpens Epatiku u Insuffiċjenza tal-Fwied f’Pazjenti b’Ċirrożi

Dikumpensazzjoni tal-fwied u insuffiċjenza tal-fwied, inkluż trapjant tal-fwied jew riżultati fatali, kienu irrapportati wara t-tqegħid fuq is-suq f’pazjenti ttratati b’Exviera ma’ ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir bi u mingħajr ribavirin. Ħafna mill-pazjenti b’dawn ir-riżultati severi kellhom evidenza ta’ ċirrożi avvanzat jew dekompensata qabel ma tinbeda t-terapija. Għalkemm huwa diffiċli li tistabbilixxi l-kawża minħabba mard avvanzat tal-fwied fl-isfond, ma tistax tiġi eskluża l-possibbiltà ta’ riskju

Exviera mhux rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh B). Exviera m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku serju (Child-Pugh C) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8 u 5.2).

Għal pazjenti b’ċirrożi:

Tissorvelja għal sinjali kliniċi u sintomi ta’ dikompensazzjoni epatika (bħal axxite, enċefalopatija epatika, emorraġija variceal).

Ittestjar tal-fwied fil-laboratorju inkluż livelli tal-bilirubin dirett għandhom jitwettqu fil-linja bażi, matul l-ewwel 4 ġimgħat mill-bidu tat-trattament u kif klinikament indikat wara.

Waqqaf it-trattament f’pazjenti li jiżviluppaw evidenza ta’ dekompensazzjoni epatika.

Elevazzjonijet fl-ALT

Waqt il-provi kliniċi b’dasabuvir u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b’ribavirin jew mingħajru, elevazzjonijiet temporanji ta’ ALT iktar minn 5 darbiet tal-limitu massimu normali seħħew f'madwar

1% tal-individwi (35 minn 3039). Dawn l-elevazzjonijiet kienu bla sintomi, u ġeneralment seħħew waqt l-ewwel 4 ġimgħat ta’ kura , mingħajr elevazzjonijiet konkomitanti tal-bilirubin, u naqqsu fi żmien ta’ madwar ġimagħtejn mill-bidu ta’ dożaġġ kontinwu ta’ dasabuvir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b’ribavirin jew mingħajru.

Dawn l-elevazzjonijiet ta’ ALT kienu sinifikament aktar frekwenti fis- sottogrupp ta 'individwi li kienu qed jirċievu prodotti mediċinali li fihom ethinylestradiol bħal kontraċettivi orali kkombinati jew ċrieki vaġinali kontraċettivi (6 minn 25 individwi); (ara sezzjoni 4.3). B'kuntrast , ir-rata ta’ elevazzjonijiet ta’ ALT f’individwi li jużaw tipi oħra ta ' estroġeni kif tipikament jiġu użati fit-terapija bl-ormoni, bħala sostitut (jiġifieri estradiol orali u topiku u estroġeni konjugat ) kien simili għar-rata osservata f'pazjenti li ma kinux jużaw prodotti li fihom estroġenu (madwar 1% f'kull grupp) .

Pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali li fihom ethinylestradiol (jiġifieri ħafna mill-kontraċettivi orali kkombinati jew ċrieki vaġinali kontraċettivi) għandhom jaqilbu għal metodu alternattiv ta' kontraċezzjoni (pereżempju, kontraċezzjoni li tinvolvi progestin biss jew metodi li m’ humiex ormonali) qabel tinbeda terapija b’Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir /ritonavir (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Għalkemm elevazzjonijiet ta’ALT assoċjati ma’ dasabuvir u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kienu asintomatiċi, il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet biex josservaw sinjali bikrija ta' twissija ta' infjammazzjoni tal-fwied, bħal għeja, dgħjufija, nuqqas ta’ aptit, dardir u remettar, kif ukoll sinjali suċċessivi bħas suffejra u ppurgar bla kulur, u biex jikkonsultaw tabib minnufih jekk iseħħu dawn is- sintomi. M’huwiex meħtieġ monitoraġġ ta’ rutina ta' enzimi tal-fwied f’pazjenti li ma jkollhomx

ċirrożi (għal ċirrotiċi, ara hawn fuq). It-twaqqif bikri jista' jirriżulta f'reżistenza għall-mediċina imma implikazzjonijiet għall-terapija fil-futur mhumiex magħrufa .

Tqala u użu konkomitanti ma’ ribavirin

Ara wkoll sezzjoni 4.6.

Għandha tintuża kawtela estrema biex tiġi evitata tqala f’pazjenti femminili u fil-partner femminili ta’ pazjenti maskili meta Exviera jintuża flimkien ma’ ribavirin, ara sezzjoni 4.6 u rreferi għas- Sommarju tal-Karrateristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin għal informazzjoni addizzjonali.

Użu ma’ tacrolimus, sirolimus u everolimus

Għoti flimkien ta’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma’ tacrolimus, sirolimus jew everolimus sistemiċi iżid il-konċentrazzjonijiet tal-immunosoppressant minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP3A minn ritonavir (ara sezzjoni 4.5). Avvenimenti serji u/jew theddida għall-ħajja ġew osservati bl-għoti ta’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma’ tacrolimus sistemiku, u riskju simili jista’jkun mistenni ma’ sirolimus u everolimus.

Evita l-użu fl-istess ħin ta’ tacrolimus jew sirolimus ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sakemm il-benefiċċji jegħlbu r-riskji. Jekk tacrolimus jew sirolimus huma wżati flimkien ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, għandha tittieħed kawtela, u dożi rrakkomandati u l-istrateġiji ta’ monitoraġġ jistgħu jinstabu fit-taqsima 4.5. Everolimus ma jistax jintuża minħabba nuqqas ta’ammonti ta’ dożi xierqa għal aġġustamenti tad-doża.

Konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus jew tacrolimus fid-demm sħiħ għandhom jiġu mmonitorjati fil-bidu u matul l-amministrazzjoni ta’ Exviera flimkien ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u d-doża u/jew il-frekwenza tad-dożaġġ għandhom jiġu aġġustati kif meħtieġ. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati ta’ spiss għal xi bidliet fil-funzjoni renali jew avvenimenti avversi assoċjati ma’ tacrolimus jew sirolimus. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ tacrolimus jew sirolimus għall- istruzzjonijiet addizzjonali tad-dożaġġ u monitoraġġ.

Attività speċifika għall-ġenotip

Rigward korsijiet irrakkomandati b’ġenotipi differenti ta’ HCV, ara sezzjoni 4.2. Rigward attività klinika u viroloġika speċifika għall-ġenotip, ara sezzjoni 5.1.

L-effikaċja ta’ dasabuvir ma ġietx determinata f’ pazjenti li għandhom HCV ta’ ġenotip ieħor għajr ġenotip 1; Exviera m'għandiex tintuża għall-kura ta’ pazjenti infettati b’ġenotipi oħra għajr 1.

Għoti flimkien ma’ antivirali b’azzjoni diretta oħra kontra HCV

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Exviera ġew stabbiliti f’kombinazzjoni ma’ ombitasvir/paritaprevir /ritonavir bi jew mingħajr ribavirin. Amministrazzjoni ta’ Exviera flimkien ma’ antivirali oħra ma ġietx studjata u għalhekk ma jistax jiġi rrakkomandat.

Kura mill-ġdid

L-effikaċja ta’ dasabuvir bħala parti minn kors ta’ kura mil-ġdid f’pazjenti b’esponiment preċedenti għal dasabuvir jew għal prodotti mediċinali antiċipati li jkollhom reżistenza inkroċjata, ma ntwerietx.

Użu ma’ statins

Rosuvastatin

Dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir huwa mistenni li jżid l-espożizzjoni għal rosuvastatin b’aktar minn 3 darbiet. Jekk il-kura b’rosuvastatin huwa meħtieġ waqt il-perjodu ta’ kura, id-doża massima ta’ kuljum ta’ rosuvastatin għandha tkun ta’ 5 mg (ara sezzjoni 4.5, Tabella 2).

Pitavastatin u fluvastatin

L-interazzjonijiet ma’ pitavastatin u fluvastatin ma ġewx investigati. Teoretikament, dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir huwa mistenni li jżid l-espożizzjoni għall-pitavastatin u fluvastatin. Sospensjoni temporanja ta' pitavastatin/fluvastatin hija rrakkomandata għal-matul il-kura b’ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Jekk il-kura bi statin huwa meħtieġ waqt il-perijodu ta’ kura, tnaqqis fid-doża ta' pravastatin/rosuvastatin huwa possibbli (ara sezzjoni 4.5, Tabella 2).

Kura ta’ pazjenti b’ko-infezzjoni ta’ HIV

Exviera huwa rrakkomandat flimkien ma’ paritaprevir/ombitasvir/ritonavir,u ritonavir jista’ jagħżel reżistenza għall-PI f'pazjenti ko-infettati b'HIV mingħajr terapija antiretrovirali kontinwa. Pazjenti ko- infettati bl-HIV mingħajr terapija antiretrovirali soppressiva m'għandhomx jiġu kkurati b’dasabuvir. Interazzjonijiet tal-mediċina għandhom jitqiesu b'attenzjoni fil-każ ta' ko-infezzjoni bl-HIV (għad- dettalji ara sezzjoni 4.5, Tabella 2).

Atazanavir jista' jintuża f’kombinazzjoni ma' dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir jekk jingħata fl-istess ħin.Ta' min jinnota, li atazanavir għandhu jittieħed mingħajr ritonavir, peress li 100 mg ritonavir darba kuljum huwa pprovdut bħala parti mill-ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinazzjoni ta' doża fissa. Il-kombinazzjoni ġġorr riskju akbar għall iperbilirubinimja (inkluż ikterus okulari), b'mod partikolari meta ribavirin huwa parti mill-kors ta’ epatite Ċ.

Darunavir, mogħti 800 mg darba kuljum, jekk jingħata fl-istess ħin ma ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, jista’ jintuża fin-nuqqas ta' reżistenza estensiva ta’ PI (esponiment ta’ darunavir titbaxxa). Ta’ min jinnota, darunavir għandhu jittieħed mingħajr ritonavir, peress li ritonavir 100 mg darba kuljum huwa pprovdut bħala parti mill-kombinazzjoni ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ta' doża fissa.

Għall-użu ta’ inibituri ta’ HIV protease oħra għajr atazanavir u darunavir irreferi għas-Sommarju tal- Karatteristici tal-Prodott ta’ ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir.

L-espożizzjoni ta’ raltegravir tiżdied sostanzjalment (2 darbiet). Il-kombinazzjoni ma kienitx marbuta ma' xi kwistjonijiet partikolari ta' sigurtà f’sett limitat ta' pazjenti kkurati għal 12-24 ġimgħa.

L-espożizzjoni ta’ rilpivirine tiżdied sostanzjalment (3 darbiet) meta rilpivirine jingħata f’koamministrazjoni ma’ dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, b’konsegwenzi potenzjali għat-titwil ta’ QT. Jekk inibitur ta' HIV protease huwa miżjud (atazanavir, darunavir), l-espożizzjoni ta’ rilpivirine tista’ tiżdid anke aktar u għalhekk mhux rrakkomandat. Rilpivirine għandu jintuża b'kawtela, flimkien ma’monitoraġġ ta’ l-ECG ripetut.

NNRTIs minbarra rilpivirine (efavirenz, etravirine u nevirapine) huma kontraindikati (ara sezzjoni 4.3).

Riattivazzjoni tal-Virus tal-Epatite B

Każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV, hepatitis B virus), xi wħud minnhom fatali, ġew irrappurtati matul jew wara trattament b’sustanzi antivirali li jaħdmu b’mod dirett. Għandu jsir eżami għal HBV fil-pazjenti kollha qabel il-bidu tat-trattament. Pazjenti infettati bl-HBV/HCV f’daqqa qegħdin f’riskju għal attivazzjoni mill-ġdid ta’ HBV, u għalhekk għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont il-linji gwida kliniċi kurrenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u effikaċja ta’ dasabuvir ma ġewx determinati fi tfal taħt it-18-il sena. Dejta mhux disponibbli.

Lattożju

Exviera fih lattożju. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galattożju, defiċjenza Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glukożju u galattożju m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Dasabuvir dejjem għandu jiġi amministrat flimkien ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Meta jingħataw flimkien ikollhom effett reċiproku fuq xulxin (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, il-profil ta’ interazzjoni tal-prodotti għandha tiġi kkunsidrata bħala kombinazzjoni.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Koamministrazzjoni ma’ indutturi ta’ l-enżimi tista twassal għal riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi u elevazzjonijiet ta’ ALT (ara Tabella 2).

Koamministrazzjoni ma’ ethinylestradiol jista' jwassal għal riskju akbar ta’ żiediet fl-ALT (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4). Indutturi ta’ enżimi kontraindikati huma pprovduti fit-Taqsima 4.3.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Potenzjal ta’ Exviera li jeffetwa il-farmakokinetiċi ta’ mediċini oħra

Studji in vivo li jinvolvu l-interazzjoni tal-mediċina evalwaw l-effett nett tal-kura f’ kombinazzjoni, inkluż ritonavir.It-taqsima li ġejja tiddeskrivi t-trasportaturi speċifiċi u l-enżimi metabolizzanti li huma affettwati mill dasabuvir meta kkombinati.ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ara Tabella 2 għall- gwida dwar interazzjonijiet potenzjali u rakkomandazzjonijiet ta 'dożaġġ għal Exviera amministrata ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir .

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP3A4

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal dettalji (ara ukoll Tabella 2).

Prodotti mediċinali trasportati mill-familja OATP

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal dettalji dwar substrati OTAP1B1, OATP1B3 u OATP2B1 (ara wkoll Tabella 2).

Prodotti mediċinali trasportati minn BCRP

Dasabuvir huwa inibitur ta' BCRP in vivo. L-għoti ta’ dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma substrati ta' BCRP jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' dawn s-substrati trasportaturi, li potenzjalment jeħtieġu aġġustament fid-doża/monitoraġġ kliniku.

Prodotti mediċinali bħal dawn jinkludu sulfasalazine, imatinib u wħud mill-istatins (ara t-Tabella 2). Ara wkoll it-Tabella 2 għal parir speċifiku dwar rosuvastatin li ġie evalwat fi studju li jinvolvi interazzjoni tal-mediċina.

Prodotti mediċinal trasportati minn Pgp fil-musrana

Filwaqt li dasabuvir huwa inibitur in vitro ta’ P-gp, l-ebda bidla sinifikanti ma kienet osservata fl- esponiment tas-substrat ta' P-gp, digoxin, meta mogħti ma Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ma jistax jiġi eskluż li l-espożizzjoni sistemika ta’ dabigatran etexilate tiġi miżjuda b’dasabuvir minħabba l-inibizzjoni ta’ Pgp fil-musrana.

Prodotti mediċinali metabolizzati minn glukuronidazzjoni

Dasabuvir huwa inibitur ta' UGT1A1 in vivo. L-għoti ta’ dasabuvir ma’ prodotti mediċinali li huma primarjament metabolizzati minn UGT1A1 jirriżultaw f'żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' prodotti mediċinali bħal dawn; monitoraġġ kliniku ta' rutina huwa rrakkomandat għal prodotti mediċinali b’indiċi terapewtiku dejjaq (bħal levothyroxine). Ara wkoll it-Tabella 2 għal parir speċifiku dwar raltegravir u buprenorphine li ġew evalwati fi studji li jinvolvu interazzjoni tal-mediċina. Dasabuvir instab ukoll li jinibixxi UGT1A4, 1A6 u UGT2B7 intestinali in vitro f'konċentrazzjonijiet relevanti in vivo.

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP2C19

L-għoti ta’ dasabuvirma ombitasvir/paritaprevir/ritonavir jista’ jnaqqas l-espożizzjonijiet ta’ prodotti mediċinali li huma metabolizzati minn CYP2C19 (e.ż. lansoprazole, esomeprazole, s-mephenytoin) li jistgħu jeħtieġu aġġustament tad-doża/monitoraġġ kliniku . Substrati ta’ CYP2C19 evalwati fi studji ta' interazzjoni tal-mediċina jinkludu omeprazole u escitalopram (Tabella 2).

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP2C9

Dasabuvir amministrat ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma affetwax l-espożizzjoni tas-substrat tal-CYP2C9, warfarin. Substrati oħra ta' CYP2C9 (NSAIDs e.ż. ibuprofen), antidijabetiċi (e.ż. glimepiride, glipizide) m’humiex mistennija li jeħtieġu aġġustamenti fid-doża .

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP2D6 jew CYP1A2

Dasabuvir amministrat ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma affetwatx l-espożizzjonitas-substrat tal-CYP2D6/CYP1A2, duloxetine. Espożizzjonijiet ta’ cyclobenzaprine, substrat ta’ CYP1A2, kienu imnaqsin. Monitoraġġ kliniku u l-aġġustament fid-doża jista’ jkun meħtieġ għall-substrati oħra ta’

CYP1A2 (e.ż. ciprofloxacin, cyclobenzaprine, theophylline u kaffeina). Substrati ta’ CYP2D6 (e.ż. desipramine, metoprolol u dextromethorphan) mhumiex mistennija li jeħtieġu aġġustamenti fid-doża.

Prodotti mediċinali eliminati mill-kliewi permezz ta’ proteini tat-trasport

Dasabuvir ma jimpedixxix trasportatur anion organiku (OAT1) in vivo kif muri min-nuqqas ta’ interazzjoni ma’ tenofovir (substrat OAT1). Studji in vitro juru li dasabuvir mhuwiex inibitur tat- trasportaturi cation organiċi (OCT2), it-trasportaturi anion organiċi (OAT3), jew diversi mediċini u proteini li jestrudu tossini (MATE1 u MATE2K) f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

Għalhekk, dasabuvir, mhux mistenni li jaffettwa prodotti mediċinali li huma primarjament eliminati mill-kliewi permezz ta’ dawn it-trasportaturi (ara sezzjoni 5.2).

Potenzjal ta’ prodotti mediċinali oħra biex jaffetwaw il-farmakokinetiċi ta’ dasabuvir

Prodotti mediċinali li jinibixxu CYP2C8

Ko-amministrazzjoni ta’ dasabuvir ma' prodotti mediċinali li jinibixxu CYP2C8 (e.ż. teriflunomide, deferasirox) jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ dasabuvir fil-plażma. Inibituri qawwija ta' CYP2C8 huma kontraindikati ma’ dasabuvir (ara sezzjoni 4.3 u Tabella 2).

Indutturi tal-enżimi

L-għoti ta’ dasabuvir ma’ prodotti mediċinali li huma indutturi moderati jew qawwija huwa mistenni li jnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ dasabuvir fil-plażma u jnaqqas l-effett terapewtiku tiegħu. L- indutturi ta’ l-enżimi li huma kontraindikati huma pprovduti fit-Taqsima 4.3 ara Tabella 2.

Dasabuvir huwa substrat ta’ P-gp u BCRP in vitro u l-metabolit ewlieni tiegħu M1 huwa substrat tal- OCT1 in vitro. Inibizzjoni ta’ P-gp u BCRP mhijiex mistennija li turi żidiet klinikament relevanti fil - espożizzjonijiet ta’ dasabuvir (Tabella 2).

Il-metabolit dasabuvir M1 ġie kkwantifikat fl-istudji kollha ta’ l-interazzjoni tal-mediċinali. Bidliet fl- espożizzjonijiet tal-metabolit kienu ġeneralment konsistenti ma’ dawk osservati b’dasabuvir ħlief għall–istudji bl-inibitur CYP2C8, gemfibrozil, fejn l-espożizzjoni tal-metabolit tnaqsu sa 95% u l- induttur CYP3A, carbamazepine, fejn l-espożizzjoni tal-metabolit tnaqqsu biss sa 39% .

Pazjenti ttrattati b’antagonisti tal-vitamina K

Hekk kif l-funzjoni tal-fwied jista’ jinbidel waqt it-trattament ta’ Exviera ngħatat ma’ ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, monitoraġġ mill-qrib tal-valuri tal-International Normalised Ratio (INR) hu rrakkomandat.

Studji ta’ interazzjoni tal-prodotti mediċinali

Rakkomandazzjonijiet għal ko-amministrazzjoni ta’ Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għall numru ta’ prodotti mediċinali huma pprovduti f’Tabella 2.

Jekk pazjent diġà qed jieħu prodott(i) medicinali jew qed jibda prodotti mediċinali waqt li jkun qed jirċievi Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir li għalihom huwa mistenni potenzjal għal interazzjoni għall-mediċina, għandu jiġi kkunsidrat aġġustament tad-doża tal- prodott(i) medicinali li jkun(u) qed jittieħdu magħha jew għandha tiġi kkunsidrata sorveljanza klinika relevanti (Tabella 2).

Jekk isiru aġġustamenti tad-doża tal- prodotti mediċinali li jkunu qed jittieħdu flimkien magħhom minħabba kura b’Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, id-dożi għandhom jerġgħu jiġu aġġustati wara li jitlesta l-għoti ta’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Tabella 2 tipprovdi l-effett tal-Anqas Proporzjon tal-Mezzi Kwadrati (90% Intervall ta’ Fiduċja) fuq il- konċentrazzjonijiet ta’ dasabuvir u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u prodotti mediċinali li jittieħdu magħhom.

Id-direzzjoni tal-vleġġa tindika d-direzzjoni tal-bidla fl-espożizzjonijiet (Cmass, u AUC) f’paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir u l-prodotti mediċinali mogħtija flimkien magħhom (↑= żieda ta’ iktar minn

20%, = tnaqqis ta’ iktar minn 20%, = ebda tibdil jew tibdil inqas minn 20%).

Din mhix lista esklussiva. Exviera jingħata ma ombitasvir / paritaprevir /ritonavir. Għall- interazzjonijiet ma ombitasvir / paritaprevir / ritonavir irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott .

Tabella 2 Interazzjonijiet bejn Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u prodotti mediċinali oħrajn

Prodott

MOGĦTI

B’EFFETT

 

Cmass

AUC

Ctrough

Kummenti Kliniċi

Mediċinali

Ma’

 

 

 

 

 

 

/Mekkaniżmu

 

 

 

 

 

 

 

possibbli ta'

 

 

 

 

 

 

 

Interazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AMINOSALICYLATE

 

 

 

 

 

 

Sulfasalazine

Exviera +

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

Għandha tintuża

 

ombitasvir/

↑ sulfasalazine

 

 

 

kawtela meta

Mekkaniżmu:

paritaprevi

 

 

 

sulfasalazine huwa

Inibizzjoni ta’

r/ritonavir

 

 

 

 

 

ko-amministrat ma

BCRP minn

 

 

 

 

 

 

Exviera +

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

ritonavir u

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir.

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIARRITMIĊI

 

 

 

 

 

 

 

Digoxin

Exviera +

 

1.15

1.16

1.01

Filwaqt li mhuwa

 

ombitasvir/

digoxin

 

(1.04-1.27)

(1.09-

(0.97-1.05)

meħtieġ ebda

Doża waħda ta’

paritaprevi

 

 

 

1.23)

 

aġġustament fid-doża

0.5 mg

r/ritonavir

 

0.99

0.97

0.99

għal digoxin, hija

 

 

dasabuvir

 

(0.92-1.07)

(0.91-

(0.92-1.07)

rrakkomandata

 

 

 

 

 

1.02)

 

sorveljanza xierqa ta’

 

 

 

 

 

 

 

Mekkaniżmu:

 

1.03

 

1.00

0.99

livelli ta’ digoxin fis-

inibizzjoni ta’ P-gp

 

ombitasvir

(0.97-1.10)

 

(0.98-

(0.96-1.02)

serum.

minn dasabuvir,

 

 

 

 

1.03)

 

 

 

paritaprevir, u

 

0.92 (0.80-

 

0.94

0.92

 

ritonavir.

 

paritaprevir

1.06)

 

(0.81-

(0.82-1.02)

 

 

 

 

 

 

1.08)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIJOTIĊI (AMMINISTRAZZJONI SISTEMIKA)

 

 

 

 

Sulfamethoxazole,

Exviera +

↑ Sulfameth-

 

 

 

 

1.15

Mhuwa meħtieġ ebda

trimethoprim

ombitasvir/

oxazole,

 

 

 

 

(1.10-1.20)

aġġustament fid-doża

 

paritaprevi

 

 

 

1.17

 

 

għall-Exviera +

800/160 mg

r/ritonavir

 

 

 

(1.14-

 

 

ombitasvir/paritaprevi

Darbtejn kuljum

 

 

1.21

 

1.20)

 

 

r/ritonavir..

Mekkaniżmu: żieda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1.15-1.28)

 

 

 

 

 

f’dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

possibilment

 

 

 

1.22

 

 

 

minħabba l-

 

trimethoprim

1.17

 

 

1.25

 

inibizzjoni ta’

 

 

 

(1.18-

 

 

CYP2C8 mnn

 

 

(1.12-1.22)

 

1.26)

 

(1.19-1.31)

 

 

↑ dasabuvir

1.15

 

1.33

 

NA

 

trimethoprim

 

 

 

 

 

 

 

(1.02-1.31)

(1.23-

 

 

 

 

 

 

 

 

1.44)

 

 

 

 

 

 

 

0.85

 

 

 

 

 

ombitasvir

0.88

 

(0.80-

 

 

 

 

 

 

(0.83-0.94)

 

0.90)

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.78

 

0.87

 

NA

 

 

 

paritaprevir

(0.61-1.01)

 

(0.72-

 

 

 

 

 

 

 

 

1.06)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AĠENTI KONTRA L-KANĊER

 

 

 

 

 

 

 

Enzalutamide

Exviera +

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

 

Użu konkomitanti

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

huwa kontraindikat

Mitotane

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

 

r/ritonavir

↓ombitasvir

 

 

 

 

 

 

Mekkaniżmu:

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

induzzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 minn

 

 

 

 

 

 

 

 

enzalutamide jew

 

 

 

 

 

 

 

 

mitotane.

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib

Exviera +

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

 

Monitoraġġ kliniku u

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

dożi aktar baxxi ta’

Mekkaniżmu:

paritaprevi

↑ imatinib

 

 

 

 

 

imatinib huma

Inibizzjoni ta’

r/ritonavir

 

 

 

 

 

 

rrakkomandati.

BCRP minn

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir u

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

 

 

 

 

 

Warfarin

Exviera +

1.05

 

0.88

0.94

Filwaqt li ebda bidla

 

ombitasvir/

R-warfarin

(0.95-1.17)

 

(0.81-

(0.84-1.05)

fil-farmakokinetika

Doża waħda ta’

paritaprevi

 

 

 

0.95)

 

 

ta’ warfarin hu

5 mg u antagonisti

r/ritonavir

0.96

 

0.88

0.95

mistenni, hija

oħra tal-vitamina K

 

S-warfarin

(0.85-1.08)

 

(0.81-

(0.88-1.02)

rrakkomandata

 

 

 

 

 

0.96)

 

 

sorveljanza mill-qrib

 

 

0.97

 

0.98

1.03

tal- INR bl-

 

 

dasabuvir

(0.89-1.06)

 

(0.91-

(0.94-1.13)

antagonisti kollha tal-

 

 

 

 

 

1.06)

 

 

vitamina K. Dan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.94

0.96

0.98

huwa dovut għall-

 

 

ombitasvir

(0.89-1.00)

(0.93-

(0.95-1.02)

bidliet tal-funzjoni

 

 

 

 

1.00)

 

tal-fwied waqt it-

 

 

0.98

1.07

0.96

trattament b’Exviera

 

 

paritaprevir

(0.82-1.18)

(0.89-

(0.85-1.09)

+ ombitasvir /

 

 

 

 

1.27)

 

paritaprevir / ritonavir

Dabigatran

Exviera +

Mhux studjajt.

Mistenni:

 

 

Exviera +

etexilate

ombitasvir/

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

paritaprevi

↑ dabigatran etexilate

 

 

r/ritonavir jista' jżid

Mekkaniżmu:

r/ritonavir

 

 

 

 

il- konċentrazzjonijiet

Inibizzjoni

 

 

 

 

 

fil-plażma ta'

intestinali ta' P-gp

 

 

 

 

 

dabigatran etexilate.

minn paritaprevir u

 

 

 

 

 

Uża b'kawtela.

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTITKONVULSANTI

 

 

 

 

 

carbamazepine

Exviera +

↔ carba-

1.10

1.17

1.35

Użu konkomitanti

 

ombitasvir/

mazepine

(1.07-1.14)

(1.13-

(1.27-1.45)

huwa kontraindikat

200 mg darba

paritaprevi

 

 

1.22)

 

(ara sezzjoni 4.3).

kuljum segwita

r/ritonavir

↓ carbamaze

0.84

0.75

0.57

 

minn 200 mg

 

pine 10, 11-

(0.82-0.87)

(0.73-

(0.54-0.61)

 

darbtejn kuljum

 

epoxide

 

0.77)

 

 

 

 

0.45

0.30

Mhux

 

Mekkaniżmu:

 

dasabuvir

(0.41-0.50)

(0.27-

magħruf

 

 

 

 

0.33)

 

 

Induzzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

0.69

0.69

Mhux

 

CYP3A4 minn

 

 

 

ombitasvir

(0.61-0.78)

(0.64-

magħruf

 

carbamazepine.

 

 

 

 

 

0.74)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.34

0.30

Mhux

 

 

 

paritaprevir

(0.25-0.48)

(0.23-

magħruf

 

 

 

 

 

0.38)

 

 

Phenobarbital

Exviera +

Mhux studjajt.

Mistenni:

 

 

Użu konkomitanti

 

ombitasvir/

 

 

 

 

huwa kontraindikat

Mekkaniżmu:

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

Induzzjoni ta’

r/ritonavir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

CYP3A4 minn

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

phenobarbital.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Phenytoin

Exviera +

Mhux studjajt. Mistenni:

 

 

Użu konkomitanti

 

ombitasvir/

 

 

 

 

huwa kontraindikat

Mekkaniżmu:

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

Induzzjoni ta’

r/ ritonavir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

CYP3A4 minn

 

↓ ombitasvir

 

 

 

 

phenytoin.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S-mephenytoin

Exviera +

Mhux studjajt. Mistenni:

 

 

Monitoraġġ kliniku u

 

ombitasvir/

 

 

 

 

aġġustament fid-doża

Mekkaniżmu:

paritaprevi

S-mephenytoin

 

 

jista’ jkun meħtieġ

Induzzjoni ta’

r/ritonavir

 

 

 

 

għall-s-mephenytoin.

CYP2C19 minn

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESSANTI

Escitalopram

Exviera +

↔ es-

1.00

0.87

Mhux

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

citalopram

(0.96-1.05)

(0.80-

magħruf

aġġustament fid-doża

10 mg doża waħda

ombitasvir/

 

 

0.95)

 

għall-escitalopram.

 

paritaprevi

1.15

1.36

Mhux

 

 

r/ritonavir

S-Desmethyl

(1.10-1.21)

(1.03-

magħruf

 

 

 

citalopram

 

1.80)

 

 

 

 

1.10

1.01

0.89

 

 

 

dasabuvir

(0.95-1.27)

(0.93-

(0.79-1.00)

 

 

 

 

 

1.10)

 

 

 

 

1.09

1.02

0.97

 

 

 

ombitasvir

(1.01-1.18)

(1.00-

(0.92-1.02)

 

 

 

 

 

1.05)

 

 

 

 

1.12

0.98

0.71

 

 

 

paritaprevir

(0.88-1.43)

(0.85-

(0.56-0.89)

 

 

 

 

 

1.14)

 

 

Duloxetine

Exviera +

0.79

0.75

Mhux

M’huwa meħtieġ

60 mg doża waħda

ombitasvir/

duloxetine

(0.67-0.94)

(0.67-

magħruf

ebda aġġustament fid-

 

paritaprevi

 

 

0.83)

 

doża għall-

 

r/ritonavir

0.94

0.92

0.88

duloxetine.

 

 

dasabuvir

(0.81-1.09)

(0.81-

(0.76-1.01)

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

 

 

1.04)

 

 

 

0.98

1.00

1.01

aġġustament fid-doża

 

 

ombitasvir

(0.88-1.08)

(0.95-

(0.96-1.06)

għall-Exviera +

 

 

 

 

1.06)

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

0.79

0.83

0.77

r/ritonavir.

 

 

paritaprevir

(0.53-1.16)

(0.62-

(0.65-0.91)

 

 

 

 

 

1.10)

 

 

ANTIFUNGALI

 

 

 

 

 

 

Ketoconazole

Exviera +

↑ keto-

1.15

2.17

NA

Użu konkomitanti

400 mg darba

ombitasvir/

conazole

(1.09-1.21)

(2.05-

 

huwa kontraindikat

kuljum

paritaprevi

 

 

2.29)

 

(ara s-Sommarju tal-

 

r/ritonavir

1.16

1.42

NA

Karatteristiċi tal-

Mekkaniżmu:

 

dasabuvir

(1.03-1.32)

(1.26-

 

Prodott għal

Inibizzjoni ta’

 

 

 

1.59)

 

ombitasvir/

CYP3A4/P-gp

 

0.98

1.17

NA

paritaprevir/

minn ketoconazole

 

ombitasvir

(0.90-1.06)

(1.11-

 

ritonavir).

u paritaprevir

 

 

 

1.24)

 

 

/ritonavir/

 

1.37

1.98

NA

 

ombitasvir

 

paritaprevir

(1.11-1.69)

(1.63-

 

 

 

 

 

 

2.42)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIIPERLIPIDEMIĊI

 

 

 

 

 

Gemfibrozil 600

Exviera +

↑ dasabuvir

2.01

11.25

NA

L-użu konkomitanti

mg darbtejn

paritaprevi

 

(1.71-2.38)

(9.05-

 

huwa kontraindikat

kuljum

r/ritonavir

 

 

13.99)

 

(ara sezzjoni 4.3).

Mekkaniżmu:

 

1.21

1.38

NA

 

 

paritaprevir

(0.94-1.57)

(1.18-

 

 

Żieda fl-

 

 

 

1.61)

 

 

esponiment ta’

 

 

 

 

 

 

dasabuvir huwa

 

 

 

 

 

 

minħabba l-

 

 

 

 

 

 

inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

CYP2C8 u żieda f’

 

 

 

 

 

 

paritaprevir hija

 

 

 

 

 

 

possibbilment

 

 

 

 

 

 

minħabba l-

 

 

 

 

 

 

inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

OATP1B1 minn

 

 

 

 

 

 

gemfibrozil.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIMIKOBATTERJALI

Rifampicin

 

Exviera +

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

 

Użu konkomitanti

 

 

Ombitasvir

 

 

 

 

 

huwa kontraindikat

Mekkaniżmu:

 

/

↓ dasabuvir

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

Induzzjoni ta’

 

paritaprevi

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

CYP3A4/CYP2C8

 

r /ritonavir

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

minn rifampicin

 

 

 

 

 

 

 

 

BIGUANIDE ANTI-IPERGLIĊEMIĊI ORALI

 

 

 

 

 

Metformin

 

Exviera +

↓ metformin

0.77

0.90

NA

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

ombitasvir/

 

(0.71-0.83)

(0.84-

 

aġġustament fid-doża

500 mg doża

 

paritaprevi

 

 

0.97)

 

għal metformin meta

waħda

 

r/ritonavir

 

0.86

 

jiġi amministrat

 

 

 

dasabuvir

0.83

(0.78-

0.95

flimkien ma’ Exviera

 

 

 

 

(0.74-0.93)

0.94)

(0.84-1.07)

+

 

 

 

0.92

1.01

1.01

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

ombitasvir

(0.87-0.98)

(0.97-

(0.98-1.04)

r/ritonavir.

 

 

 

 

 

1.05)

 

 

 

 

 

0.63

0.80

1.22

 

 

 

 

paritaprevir

(0.44-0.91)

(0.61-

(1.13-1.31)

 

 

 

 

 

 

1.03)

 

 

IMBLOKKATURI TAL-KANAL TAL-KALĊJU

 

 

 

 

 

Amlodipine

 

Exviera +

1.26

 

2.57

--

Huwa rrakomandat

 

 

ombitasvir/

amlodipine

(1.11-1.44)

 

(2.31-

 

tnaqqis fid-doża ta’

5 mg doża waħda

 

paritaprevi

 

 

 

2.86)

 

amlodipine b’50% u

 

 

r/ritonavir

1.05

 

1.01

0.95

seqgwi l-pazjenti għal

Mekkaniżmu:

 

 

dasabuvir

(0.97-1.14)

 

(0.96-

(0.89-1.01)

effetti kliniċi.

Inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

1.06)

 

 

CYP3A4 b’

 

 

1.00

 

1.00

1.00

 

ritonavir.

 

 

ombitasvir

(0.95 -1.06)

 

(0.97-

(0.97-1.04)

 

 

 

 

 

 

 

1.04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.77

 

0.78

0.88

 

 

 

 

paritaprevir

(0.64-0.94)

 

(0.68-

(0.80-0.95)

 

 

 

 

 

 

 

0.88)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KONTRAĊETTIVI

 

 

 

 

 

 

 

ethinyl estradiol/

 

Exviera +

↔ ethinyl

1.16

 

1.06

1.12

Kontraċettivi orali li

norgestimate

 

ombitasvir/

estradiol

(0.90-1.50)

 

(0.96-

(0.94-1.33)

fihom ethinylestradiol

 

 

paritaprevi

 

 

 

1.17)

 

huma kontraindikati

0.035/0.25 mg

 

r/ritonavir

 

Metaboliti ta’ norgestimate:

 

(ara sezzjoni 4.3).

darba kuljum

 

 

↑ norgestrel

2.26

 

2.54

2.93

 

Mekkaniżmu:

 

 

 

(1.91-2.67)

 

(2.09-

(2.39-3.57)

.

 

 

 

 

 

3.09)

 

 

possibbilment

 

 

↑ nor-

2.01

 

2.60

3.11

 

minħabba l-

 

 

elgestromine

(1.77-2.29)

 

(2.30-

(2.51-3.85)

 

inibizzjoni ta’ UGT

 

 

 

 

 

2.95)

 

 

minn paritaprevir,

 

 

0.51

 

0.48

0.53

 

ombitasvir u

 

 

dasabuvir

(0.22-1.18)

 

(0.23-

(0.30- 0.95)

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

1.02)

 

 

 

 

 

1.05

 

0.97

1.00

 

 

 

 

ombitasvir

(0.81-1.35)

 

(0.81-

(0.88-1.12)

 

 

 

 

 

 

 

1.15)

 

 

 

 

 

0.70

 

0.66

0.87

 

 

 

 

paritaprevir

(0.40-1.21)

 

(0.42-

(0.67-1.14)

 

 

 

 

 

 

 

1.04)

 

 

nor-ethindrone

 

Exviera +

↔ nor-

0.83

0.91

0.85

Mhuwa meħtieġ ebda

(pillola ta’

 

ombitasvir/

ethindrone

(0.69-1.01)

(0.76-

(0.64-1.13)

aġġustament fid-doża

progestin biss)

 

paritaprevi

 

 

 

1.09)

 

għal norethindrone

 

 

r/ritonavir

1.01

0.96

0.95

jew Exviera +

0.35mg darba

 

 

 

dasabuvir

(0.90-1.14)

(0.85-

(0.80-1.13)

ombitasvir/paritaprevi

kuljum

 

 

 

 

 

 

1.09)

 

r/ritonavir.

 

 

 

 

1.00

0.99

0.97

 

 

 

 

 

ombitasvir

(0.93-1.08)

(0.94-

(0.90-1.03)

 

 

 

 

 

 

 

 

1.04)

 

 

 

 

 

 

1.24

1.23

1.43

 

 

 

 

 

paritaprevir

(0.95-1.62)

(0.96-

(1.13-1.80)

 

 

 

 

 

 

 

 

1.57)

 

 

DIJURETIĊI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Furosemide

 

Exviera +

↑ furosemide

1.42

1.08

--

Sorvelja l-pazjenti

 

 

ombitasvir/

 

(1.17-1.72)

(1.00-

 

għal effetti kliniċi;

20 mg doża waħda

 

paritaprevi

 

 

 

1.17)

 

tnaqqis fid-doża ta’

 

 

r/ritonavir

1.12

1.09

1.06

furosemide sa 50 %

Mekkaniżmu:

 

 

 

dasabuvir

(0.96-1.31)

(0.96-

(0.98-1.14)

jista’ jkun meħtieġ

 

 

 

 

 

 

1.23)

 

 

possibbilment

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.14

1.07

1.12

 

minħabba l-

 

 

 

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

 

ombitasvir

(1.03-1.26)

(1.01-

(1.08-1.16)

inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.12)

 

aġġustament fid-doża

UGT1A1 minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

għal Exviera +

 

 

 

0.93

0.92

1.26

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

(0.63-1.36)

(0.70-

(1.16-1.38)

ombitasvir/paritaprevi

ombitasvir u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.21)

 

r/ritonavir.

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRALI HCV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

 

Exviera +

↑ sofosbuvir

 

1.61

2.12

NA

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

ombitasvir/p

 

 

(1.38-1.88)

(1.91-

 

aġġustament fid-doża

400 mg darba

 

aritaprevir/ri

 

 

 

2.37)

 

għal sofosbuvir meta

kuljum

 

tonavir

GS-331007

 

1.02

1.27

NA

jiġi amministrat ma’

 

 

 

 

 

 

(0.90-1.16)

(1.14-

 

Exviera +

Mekkaniżmu:

 

 

 

 

 

 

1.42)

 

ombitasvir/paritaprevi

Inibizzjoni ta’

 

 

 

↔ dasabuvir

 

1.09

1.02

0.85

r/ritonavir.

BCRP u P-gp minn

 

 

 

 

 

(0.98-1.22)

(0.95-

(0.76-0.95)

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

1.10)

 

 

ritonavir u

 

 

 

 

0.93

0.93

0.92

 

dasabuvir

 

 

 

ombitasvir

 

(0.84-1.03)

(0.87-

(0.88-0.96)

 

 

 

 

 

 

 

 

0.99)

 

 

 

 

 

 

 

0.81

0.85

0.82

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(0.65-1.01)

(0.71-

(0.67-1.01)

 

 

 

 

 

 

 

 

1.01)

 

 

PRODOTTI ERBALI

 

 

 

 

 

 

 

Fexfiex

 

Exvie

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

Użu konkomitanti

(Hypericum perforatum)

ra +

↓ dasabuvir

 

 

 

 

huwa kontraindikat

 

 

 

ombit

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

Mekkaniżmu: induzzjoni

asvir/

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

ta’ CYP3A4 minn

 

parita

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

Fexfiex

 

previr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/riton

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avir

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRALI HIV: INIBITURI TA’ PROTEASE

Għal kumment ġenerali dwar il-kura ta' pazjenti ko-infettati bl-HIV, inkluż diskussjoni dwar korsijiet antiretrovirali differenti li jistgħu jintużaw, jekk jogħġbok ara sezzjoni 4.4 (Kura ta’ pazjenti ko-infettati bl-HIV) u s-Sommarju tal- Karatteristiċi tal -Prodott ta' ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Atazanavir

Exviera +

0.91

1.01

0. 90

Id-doża

300 mg darba

ombitasvir/

atazanavir

(0.84-0.99)

(0.93-

(0.81-1.01)

rrakkomandata ta’

kuljum (mogħti fl-

paritaprevi

 

 

1.10)

 

atazanavir hija 300

istess ħin)

r/ritonavir

 

 

 

 

mg , mingħajr

 

 

 

 

 

 

ritonavir, flimkien ma

 

 

↔ dasabuvir

0.83

0.82

0.79

Mekkaniżmu:

 

 

(0.71-0.96)

(0.71-

(0.66-0.94)

Exviera +

 

 

 

0.94)

 

ombitasvir/paritatprev

Żieda fl-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ir/ritonavir.

espożizzjonijiet ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir għandu

paritaprevir tista’

 

↓ ombitasvir

0.77

0.83

0.89

 

jingħata fl-istess ħin

tkun minħabba l-

 

 

(0.70-0.85)

(0.74-

(0.78-1.02)

inibizzjoni ta’

 

 

 

0.94)

 

li jingħata Exviera

 

 

 

 

+ombitasvir /

OATPs minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir .

atazanavir.

 

 

 

 

 

 

1.46

1.94

3.26

 

Doża ta’ ritonavir

 

 

paritaprevir

(1.06-1.99)

(1.34-

(2.06-5.16)

 

 

f’ombitasvir

 

 

 

 

2.81)

 

/paritaprevir

 

 

 

 

 

 

/ritonavir se tipprovdi

Atazanavir/

Exviera +

1.02

1.19

1.68

żieda

ritonavir

ombitasvir/

atazanavir

(0.92-1.13)

(1.11-

(1.44-1.95)

farmakokinetika ta’

 

paritaprevi

 

 

1.28)

 

atazanavir .

300/100mg darba

r/ritonavir

0.81

0.81

0.80

 

kuljum

 

dasabuvir

(0.73-0.91)

(0.71-

(0.65-0.98)

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

 

 

0.92)

 

aġġustament fid-doża

(amministrati fil-

 

0.83

0.90

1.00

għal Exviera +

għaxija)

 

ombitasvir

(0.72-0.96)

(0.78-

(0.89-1.13)

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

1.02)

 

r/ritonavir.

 

 

2.19

3.16

11.95

 

Mekkaniżmu:

 

paritaprevir

(1.61-2.98)

(2.40-

(8.94-15.98)

Il-kombinazzjoni ta’

Żieda fl-

 

 

 

4.17)

 

atazanavir u

espożizzjonijiet ta’

 

 

 

 

 

ombitasvir/

paritaprevir jistgħu

 

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

jkunu minħabba l-

 

 

 

 

 

+dasabuvir iżżid l-

inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

livelli ta’ bilirubin,

OATP1B1/B3 u

 

 

 

 

 

b'mod partikolari

CYP3A

 

 

 

 

 

meta ribavirin huwa

b’inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

parti mill-kors ta’

atazanavir u

 

 

 

 

 

epatite Ċ, ara

CYP3A bid-doża

 

 

 

 

 

sezzjonijiet 4.4 u 4.8.

żejda ta’ ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

↓ darunavir

0.92

0.76

0.52

Id-doża

Darunavir

ombitasvir/

 

(0.87-0.98)

(0.71-

(0.47-0.58)

rrakkomandata ta’

 

paritaprevi

 

 

0.82)

 

darunavir hija 800 mg

800 mg darba

r/ritonavir

↔ dasabuvir

1.10

0.94

0.90

darba kuljum,

kuljum (mogħti fl-

 

 

(0.88-1.37

(0.78-

(0.76-1.06)

mingħajr ritonavir,

istess ħin)

 

 

 

1.14)

 

flimkien ma

Mekkaniżmu:

 

0.86

0.86

0.87

ombitasvir

Mhux magħruf

 

ombitasvir

(0.77-0.95)

(0.79-

(0.82-0.92)

/paritaprevir/

 

 

 

 

0.94)

 

ritonavir + dasabuvir

 

 

 

 

 

 

(doża ta' ritonavir f’

 

 

 

 

 

 

ombitasvir

 

 

1.54

1.29

1.30

 

 

paritaprevir

(1.14-2.09)

(1.04-

(1.09-1.54)

/paritaprevir

 

 

 

 

1.61)

 

/ritonavir se tipprovdi

 

 

 

 

 

 

żieda

 

 

 

 

 

 

farmakokinetika ta’

Darunavir/

Exviera +

↔ darunavir

0.87

0.80

0.57

ritonavir

ombitasvir/

 

(0.79-0.96)

(0.74-

(0.48-0.67)

darunavir). Dan il-

 

paritaprevi

 

 

0.86)

 

kors jista' jintuża fin-

 

r/ritonavir

↓ dasabuvir

0.84

0.73

0.54

nuqqas ta' reżistenza

600/100 mg

 

 

(0.67-1.05)

(0.62-

(0.49-0.61)

estensiva għall-PI

darbtejn kuljum

 

 

 

0.86)

 

(jiġifieri nuqqas ta'

 

 

↓ ombitasvir

0.76

0.73

0.73

RAMs assoċjati ma’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0.65-0.88)

(0.66-

 

(0.64-0.83)

darunavir), ara wkoll

Mekkaniżmu:

 

 

 

0.80)

 

 

sezzjoni 4.4.

Mhux magħruf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.70

0.59

 

0.83

Darunavir flimkien

 

 

paritaprevir

(0.43-1.12)

(0.44-

 

(0.69-1.01)

ma ombitasvir /

 

 

 

 

0.79)

 

 

paritaprevir / ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

+ dasabuvir mhuwiex

 

 

 

 

 

 

 

rrakkomandat

Darunavir/

Exviera

↑ darunavir

0.79

1.34

 

0.54

f'pazjenti b'reżistenza

ritonavir

+ombitasvi

 

(0.70-0.90)

(1.25-

 

(0.48-0.62)

għall-PI estensiva.

 

r/paritapre

 

 

1.43)

 

 

 

800/100 mg darba

vir/ritonavi

↓ dasabuvir

0.75

0.72

 

0.65

Mhuwa meħtieġ ebda

kuljum

r

 

(0.64-0.88)

(0.64-

 

(0.58-0.72)

aġġustament fid-doża

 

 

 

 

0.82)

 

 

għal Exviera +

(amministrati fil-

 

0.87

0.87

 

0.87

 

 

ombitasvir/paritaprevi

għaxija)

 

ombitasvir

(0.82-0.93)

(0.81-

 

(0.80-0.95)

r/ritonavir.

 

 

 

 

0.93)

 

 

 

Mekkaniżmu:

 

 

 

 

 

 

 

 

0.70

0.81

 

1.59

 

Mhux magħruf

 

paritaprevir

(0.50-0.99)

(0.60-

 

(1.23-2.05)

 

 

 

 

 

1.09)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Exviera +

0.87

0.94

 

1.15

Lopinavir/ritonavir

 

ombitasvir/

lopinavir

(0.76-0.99)

(0.81-

 

(0.93-1.42)

400/100 mg darbtejn

400/100mg

paritaprevi

 

 

1.10)

 

 

kuljum jew 800/200

darbtejn kuljum1

r/ritonavir

 

 

 

 

 

mg darba kuljum

0.99

0.93

 

0.68

 

 

 

huwa kontraindikat

Mekkaniżmu:

 

dasabuvir

(0.75-1.31)

(0.75-

 

(0.57-0.80)

 

 

ma’ dasabuvir u

 

 

 

1.15)

 

 

Żieda fl-

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

1.14

1.17

 

1.24

espożizzjonijiet ta’

 

 

 

 

paritaprevir/ritonavir

paritaprevir jistgħu

 

ombitasvir

(1.01-1.28)

(1.07-

 

(1.14-1.34)

 

 

minħabba żieda fl-

jkunu minħabba l-

 

 

 

1.28)

 

 

 

 

 

 

 

espożizzjonijiet ta’

inibizzjoni ta’

 

2.04

2.17

 

2.36

 

 

paritaprevir (ara s-

CYP3A/trasportatu

 

paritaprevir

(1.30-3.20)

(1.63-

 

(1.00-5.55)

 

 

Sommarju tal-

ri ta' effluss minn

 

 

 

2.89)

 

 

lopinavir u doża

 

 

 

 

 

 

Karatteristiċi tal -

 

 

 

 

 

 

Prodott ta'

ogħla ta' ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir).

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRALI HIV: INIBITURI NON-NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE

 

Rilpivirine2

Exviera +

↑ rilpivirine

2.55

3.25

 

3.62

L-għoti flimkien ta’

 

ombitasvir/

 

(2.08-3.12)

(2.80-

 

(3.12-4.21)

exviera u ombitasvir/

25mg

paritaprevi

 

 

3.77)

 

 

paritaprevir/ritonavir

 

r/ ritonavir

1.18

1.17

 

1.10

ma’ rilpivirine darba

Darba kuljum

 

dasabuvir

(1.02-1.37)

(0.99-

 

(0.89-1.37)

kuljum għandha tiġi

 

 

 

1.38)

 

 

kkunsidrata biss

amministrati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

f'pazjenti mingħajr

 

1.11

1.09

 

1.05

filgħodu mal-ikel

 

 

 

ombitasvir

(1.02-1.20)

(1.04-

 

(1.01-1.08)

titwil fl-intervall QT -

 

 

 

Mekkaniżmu:

 

 

 

1.14)

 

 

mag ħruf, u mingħajr

 

 

 

 

 

 

il-koaminstrazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

Inibizzjoni ta’

 

 

1.30

1.23

 

0.95

ta’ prodotti

CYP3A4 minn

 

paritaprevir

 

(0.94-1.81)

(0.93-

 

(0.84-1.07)

mediċinali oħrajn li

ritonavir.

 

 

 

 

1.64)

 

 

jtawlu l-intervall QT.

 

 

 

 

 

 

 

 

Jekk il-

 

 

 

 

 

 

 

 

kombinazzjoni tkun

 

 

 

 

 

 

 

 

użata, għandu jsir,

 

 

 

 

 

 

 

 

monitoraġġ ta’ l-ECG

 

 

 

 

 

 

 

 

ripetut, ara sezzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4.

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

 

 

 

 

 

 

aġġustament fid-doża

 

 

 

 

 

 

 

 

għal Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz/

Exviera +

L-għoti flimkien ta’ efavirenz (induttur CYP3A4)

Użu konkomittanti

emtricitabine/tenof

ombitasvir/

abbażi tar-reġimi ma’ paritaprevir /ritonavir + dasabuvir

ma’ korsijiet li fihom

ovir disoproxil

paritaprevi

irriżulta f’elevazzjonijiet ALT u għalhekk, it-twaqqif

efavirenz huwa

fumarate

r/ritonavir

 

 

bikri tal-istudju.

 

kontraindikat (ara

600/300/200 mg

 

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.3).

darba kuljum

 

 

 

 

 

 

 

.

Mekkaniżmu:

 

 

 

 

 

 

 

 

Induzzjoni ta'

 

 

 

 

 

 

 

 

enżimi possibbli

 

 

 

 

 

 

 

 

minn efavirenz.

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevirapine

Exviera +

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

 

Użu konkomitanti

etravirine

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

huwa kontraindikat

 

paritaprevi

↓ dasabuvir

 

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.3).

 

r/ritonavir

↓ ombitasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIVIRALI HIV: INIBITUR TA’ INTEGRASE STRAND TRANSFER

 

 

Dolutegravir

Exviera +

 

1.22

1.38

 

1.36

Mhuwa meħtieġ ebda

 

ombitasvir/

dolutegravir

 

(1.30-

 

aġġustament fid-doża

 

 

(1.15-1.29)

 

(1.19-1.55)

50 mg darba

paritaprevi

 

 

1.47)

 

għal dolutegravir

 

 

 

 

 

kuljum

r/ritonavir

↔ dasabuvir

 

 

0.98

 

 

meta jiġi amministrat

 

 

 

 

1.01

(0.92-

 

0.92

ma’ Exviera +

Mekkaniżmu:

 

 

 

(0.92-1.11)

1.05)

 

(0.85-0.99)

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

0.95

 

 

r/ritonavir.

Possibilment

 

ombitasvir

 

0.96

(0.90-

 

0.92

 

minħabba

 

 

 

(0.89-1.03)

1.00)

 

(0.87-0.98)

 

inibizzjoni ta’

 

 

0.89

0.84

 

0.66

 

UGT1A1 minn

 

paritaprevir

 

(0.69-1.14)

(0.67-

 

(0.59-0.75)

 

paritaprevir,

 

 

 

 

1.04)

 

 

 

dasabuvir u

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir u

 

 

 

 

 

 

 

 

inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

Raltegravir

Exviera +

↑ raltegravir

 

2.33

2.34

 

2.00

Mhuwa meħtieġ ebda

 

ombitasvir/

 

 

(1.66-3.27)

(1.70-

 

(1.17-3.42)

aġġustament fid-doża

400 mg darbtejn

paritaprevi

 

 

 

3.24)

 

 

għal raltegravir jew

kuljum

r/ritonavir

Ebda tibdil

klinikament relevanti f’espożizzjonijiet ta’

Exviera +

 

 

dasabuvir, paritaprevir , u ombitasvir (ibbażat fuq

ombitasvir/paritaprevi

Mekkaniżmu:

 

tqabbil ma’ dejta storika) ma ġie osservat waqt

r/ritonavir.

 

 

amminstrazzjoni fl-istess ħin.

 

 

inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UGT1A1 minn

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir u dasabuvir.

ANTIVIRALI HIV: INIBITURI NUCLEOTIDE

Abacavir/

Exviera +

↔ abacavir

0.87

0.94

NA

Mhuwa meħtieġ ebda

lamivudine

ombitasvir/

 

(0.78-0.98)

(0.90-

 

aġġustament fid-doża

 

paritaprevi

 

 

0.99)

 

għall-abacavir jew

600/300 mg

r/ritonavir

↓ lamivudine

0.78

0.88

1.29

lamivudine meta

 

 

 

(0.72-0.84)

(0.82-

(1.05-1.58)

amministrat ma’

Darba kuljum

 

 

 

0.93)

 

Exviera +

 

↔ dasabuvir

0.94

0.91

0.95

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

(0.86-1.03)

(0.86-

(0.88-1.02)

r/ritonavir.

 

 

 

 

0.96)

 

 

 

 

0.82

0.91

0.92

 

 

 

ombitasvir

(0.76-0.89)

(0.87-

(0.88-0.96)

 

 

 

 

 

0.95)

 

 

 

 

0.84

0.82

0.73

 

 

 

paritaprevir

(0.69-1.02)

(0.70-

(0.63-0.85)

 

 

 

 

 

0.97)

 

 

Emtricitabine/

Exviera +

↔ em-

1.05

1.07

1.09

Mhuwa meħtieġ ebda

tenofovir

ombitasvir/

tricitabine

(1.00-1.12)

(1.00-

(1.01-1.17)

aġġustament fid-doża

 

paritaprevi

 

 

1.14)

 

għal

200 mg darba

r/ritonavir

↔ tenofovir

1.07

1.13

1.24

emtricitabine/tenofovi

kuljum /300 mg

 

 

(0.93-1.24)

(1.07-

(1.13-1.36)

r jew Exviera +

darba kuljum

 

 

 

1.20)

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

↔ dasabuvir

0.85

0.85

0.85

r/ritonavir.

 

 

 

(0.74-0.98)

(0.75-

(0.73-0.98)

 

 

 

 

 

0.96)

 

 

 

 

0.89

0.99

0.97

 

 

 

ombitasvir

(0.81-0.97)

(0.93-

(0.90-1.04)

 

 

 

 

 

1.05)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.68

0.84

1.06

 

 

 

paritaprevir

(0.42-1.11)

(0.59-

(0.83-1.35)

 

 

 

 

 

1.17)

 

 

INIBITUR HMG CoA REDUCTASE

 

 

 

 

Rosuvastatin

Exviera

7.13

2.59

0.59

Id-doża massima ta'

 

+ombitasvi

rosuvastatin

(5.11-9.96)

(2.09-

(0.51-0.69)

kuljum ta'

5 mg darba kuljum

r/paritapre

 

 

3.21)

 

rosuvastatin għandha

 

vir/ritonavi

1.07

1.08

1.15

tkun 5 mg (ara

Mekkaniżmu:

r

dasabuvir

(0.92-1.24)

(0.92-

(1.05-1.25)

sezzjoni 4.4).

 

 

 

1.26)

 

 

inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

0.92

0.89

0.88

Mhuwa meħtieġ ebda

OATP1B b’

 

paritaprevir u

 

ombitasvir

(0.82-1.04)

(0.83-

(0.83-0.94)

aġġustament fid-doża

BCRP

 

 

 

0.95)

 

għal Exviera +

 

 

1.59

1.52

1.43

ombitasvir/paritaprevi

Inibizzjoni b’

 

paritaprevir

(1.13-2.23)

(1.23-

(1.22-1.68)

r/ritonavir.

 

 

 

1.90)

 

 

dasabuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir, u

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

Pravastatin

Exviera +

↑ pravastatin

 

1.37

1.82

NA

Naqqas id-doża ta’

 

ombitasvir/

 

 

(1.11-1.69)

(1.60-

 

pravastatin b’50%.

10mg darba kuljum

paritaprevi

 

 

 

2.08)

 

 

Mekkaniżmu:

r/ritonavir

↔ dasabuvir

 

1.00

0.96

1.03

Mhuwa meħtieġ ebda

Inibizzjoni ta’

 

 

 

(0.87-1.14)

(0.85-

(0.91-1.15)

aġġustament fid-doża

OATP1B1 minn

 

 

 

 

1.09)

 

għal Exviera +

paritaprevir.

 

 

0.95

0.94

0.94

ombitasvir/paritaprevi

 

 

ombitasvir

 

(0.89-1.02)

(0.89-

(0.89-0.99)

r/ritonavir.

 

 

 

 

 

0.99)

 

 

 

 

 

0.96

1.13

1.39

 

 

 

paritaprevir

 

(0.69-1.32)

(0.92-

(1.21-1.59)

 

 

 

 

 

 

1.38)

 

 

Fluvastatin

Exviera +

Mhux studjat.

Mistenni:

 

 

Użu flimkien ma '

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

fluvastatin u

Mekkaniżmu:

paritaprevi

↑ fluvastatin

 

 

 

pitavastatin mhuwiex

Inibizzjoni ta’

r/ritonavir

↑ pitavastatin

 

 

 

rrakkomandat (ara

OATP1B/BCRP

 

↔ dasabuvir

 

 

 

sezzjoni 4.4).

minn paritaprevir

 

↔ ombitasvir

 

 

 

Sospensjoni

 

 

↔ paritaprevir

 

 

 

Pitavastatin

 

 

 

 

 

 

temporanja ta'

 

 

 

 

 

 

fluvastatin u

 

 

 

 

 

 

 

Mekkaniżmu:Inibiz

 

 

 

 

 

 

pitavastatin huwa

 

 

 

 

 

 

rrakkomandat matul

zj-oni ta’ OATP1B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

il-kura. Jekk il-kura

minn paritaprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bi statin huwa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meħtieġ waqt il-

 

 

 

 

 

 

 

perijodu ta’ kura,

 

 

 

 

 

 

 

bidla għal doża ta’

 

 

 

 

 

 

 

pravastatin jew

 

 

 

 

 

 

 

rosuvastatin mnaqqsa

 

 

 

 

 

 

 

huwa possibbli.

 

 

 

 

 

 

 

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

 

 

 

 

 

aġġustament fid-doża

 

 

 

 

 

 

 

għal Exviera

 

 

 

 

 

 

 

+ombitasvir/paritapre

 

 

 

 

 

 

 

vir/ritonavir.

IMMUNOSUPPRESSANTI

 

 

 

 

 

 

Ciclosporin

Exviera

↑ ciclosporin

 

1.01

5.82 (4.

15.8

Meta tkun qed tibda

 

+ombitasvi

 

 

(0.85-1.20)

73-7.14)

(13.8-18.09)

amministrazzjoni

30mg doża waħda

r/paritapre

↓ dasabuvir

 

0.66

0.70

0.76

flimkien ma’ Exviera

darba kuljum3

vir/ritonavi

 

 

(0.58-0.75)

(0.65-

(0.71-0.82)

u

 

r

 

 

 

0.76)

 

ombitasvir/paritaprevi

Mekkaniżmu:

 

 

0.99

1.08

1.15

r/ritonavir , agħti

 

ombitasvir

 

(0.92-1.07)

(1.05-

(1.08-1.23)

kwint tad-doża totali

Effett fuq

 

 

 

 

 

 

1.11)

 

ta’ kuljum ta’

ciclosporin li ġej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ċiklosporina darba

min inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuljum ma’

CYP3A4 b’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

1.44

1.72

1.85

ritonavir u żieda

 

 

 

paritaprevir

 

(1.16-1.78)

(1.49-

(1.58-2.18)

paritaprevir/ ritonavir.

f’espożizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

1.99)

 

Issorvelja l-livelli ta’

paritaprevir li tista’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ciclosporin u aġġusta

tkun minħabba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

d-doża u/jew l-

inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frekwenza ta’ dożaġġ

OATP/BCRP/P-gp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kif meħtieġ.

b’ ciclosporin.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

 

 

 

 

 

aġġustament fid-doża

 

 

 

 

 

 

 

għal Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

Exviera +

4.74

27.12

16.1

Ko-amministrazzjoni

 

ombitasvir/

everolimus

(4.29-5.25)

(24.5-

(14.5 -

ta’ Exviera +

0.75 mg doża

paritaprevi

 

 

30.1)

17.9)4

ombitasvir/paritaprevi

waħda

r/ritonavir

1.03

1.08

1.14

r/ritonavir ma’

 

 

dasabuvir

(0.90-1.18)

(0.98-

(1.05-1.23)

everolimus mhux

Mekkaniżmu:

 

 

 

1.20)

 

irrakkomandat

 

 

 

 

 

minħabba żieda

Effett fuq

 

0.99

1.02

1.02

everolimus huwa

 

ombitasvir

(0.95-1.03)

(0.99-

(0.99-1.06)

sinifikanti fl-

minħabba l-

 

 

 

1.05)

 

espożizzjonijiet ta’

inibizzjoni ta’

 

1.22

1.26

1.06

everolimus tant li d-

 

doża ma tistax tiġi

CYP3A4 minn

 

paritaprevir

(1.03-1.43)

(1.07-

(0.97-1.16)

ritonavir.

 

 

 

1.49)

 

aġġustata sewwa bl-

 

 

 

 

ammonti tad-dożi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

disponibbli.

 

 

 

 

 

 

 

Sirolimus

Exviera +

↑ Sirolimus

6.40

38.0

19.6

Użu konkomitanti ta’

 

ombitasvir/

 

(5.34-7.68)

 

 

sirolimus ma’ Exviera

0.5 mg doża

paritaprevi

 

 

(31.5-

(16.7-22.9)6

+

waħda5

r/ritonavir

 

 

45.8)

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir mhux

Mekkaniżmu:

 

 

 

 

 

irrakkomandat

 

 

 

 

 

sakemm il-benefiċċji

Effett fuq sirolimus

 

 

 

 

 

 

1.04

1.07

1.13

 

jegħlbu r-riskji (ara

huwa minħabba l-

 

dasabuvir

(0.89-1.22)

(0.95-

(1.01-1.25)

 

sezzjoni 4.4). Jekk

inibizzjoni ta’

 

 

 

1.22)

 

 

 

 

 

sirolimus jintuża

CYP3A4 minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flimkien ma’ Exviera

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

1.03

1.02

1.05

 

+ ombitasvir /

 

 

ombitasvir

(0.93-1.15)

(0.96-

(0.98-1.12)

 

 

paritaprevir /

 

 

 

 

1.09)

 

 

 

 

 

 

ritonavir, amministra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirolimus 0.2 mg

 

 

1.18

1.19

1.16

darbtejn fil-ġimgħa

 

 

paritaprevir

(0.91-1.54)

(0.97-

(1.00-1.34)

(kull 3 jew 4 ijiem

 

 

 

 

1.46)

 

fuq l-istess jumejn

 

 

 

 

 

 

kull ġimgħa). Il-

 

 

 

 

 

 

konċentrazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

ta’ sirolimus fid-

 

 

 

 

 

 

demm għandhom jiġu

 

 

 

 

 

 

monitorjati kull 4 sa 7

 

 

 

 

 

 

ijiem sakemm 3

 

 

 

 

 

 

livelli ta’ doża l-iktar

 

 

 

 

 

 

minimi (troughs)

 

 

 

 

 

 

konsekuttivi juru

 

 

 

 

 

 

konċentrazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

stabbli ta’ sirolimus.

 

 

 

 

 

 

Id-doża ta’ sirolimus

 

 

 

 

 

 

u/jew il-frekwenza

 

 

 

 

 

 

tad-dożaġġ għandha

 

 

 

 

 

 

tkun aġġustata kif

 

 

 

 

 

 

meħtieġ.

 

 

 

 

 

 

Ħamest ijiem wara t-

 

 

 

 

 

 

tlestija tat-trattament

 

 

 

 

 

 

ta’ Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

aritaprevir/ritonavir,

 

 

 

 

 

 

id-doża ta’ sirolimus

 

 

 

 

 

 

u l-frekwenza tad-

 

 

 

 

 

 

dożaġġ ta’ qabel ma

 

 

 

 

 

 

ttieħed Exviera +

 

 

 

 

 

 

ombitasvir /

 

 

 

 

 

 

paritaprevir / ritonavir

 

 

 

 

 

 

għandhom

 

 

 

 

 

 

jitkomplew, flimkien

 

 

 

 

 

 

ma’ monitoraġġ ta’ rutina tal- konċentrazzjonijiet fid-demm ta’ sirolimus.

Tacrolimus

Exviera +

↑ tacrolimus

3.99

57.1

16.6

Użu fl-istess ħin ta’

 

ombitasvir/

 

(3.21-4.97)

(45.5-

(13.0-21.2)

tacrolimus flimkien

2 mg doża waħda 7

paritaprevi

 

 

71.7)

 

ma’ Exviera u

 

r/ritonavir

↔ dasabuvir

0.85

0.90

1.01

ombitasvir/paritaprevi

Mekkaniżmu:

 

 

(0.73-0.98)

(0.80-

(0.91-1.11)

r/ritonavir mhux

 

 

 

1.02)

 

irrakkomandat

Effett fuq

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sakemm il-benefiċċji

 

0.93

0.94

0.94

tacrolimus huwa

 

 

ombitasvir

(0.88-0.99)

(0.89-

(0.91-0.96)

jegħlbu r-riskji (ara

minħabba l-

 

 

 

 

0.98)

 

sezzjoni 4.4). Jekk

inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tacrolimus ma’

 

0.57

0.66

0.73

CYP3A4 minn

 

 

paritaprevir

(0.42-0.78)

(0.54-

(0.66-0.80)

Exviera u

ritonavir.

 

 

 

 

0.81)

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir jintużaw

 

 

 

 

 

 

flimkien, tacrolimus

 

 

 

 

 

 

m’għandux jingħata

 

 

 

 

 

 

fil-jum meta Exviera

 

 

 

 

 

 

u

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir huma

 

 

 

 

 

 

mibdija. Fil-jum ta’

 

 

 

 

 

 

wara li Exviera u

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir kienu

 

 

 

 

 

 

mibdija; erġa’ ibda

 

 

 

 

 

 

tacrolimus b’doża

 

 

 

 

 

 

mnaqqsa bbażata fuq

 

 

 

 

 

 

il-konċentrazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

ta’ tacrolimus fid-

 

 

 

 

 

 

demm. Id-doża

 

 

 

 

 

 

rrakkomandata ta’

 

 

 

 

 

 

tacrolimus hija 0.5

 

 

 

 

 

 

mg kull 7 ijiem.

 

 

 

 

 

 

Konċentrazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

ta’ tacrolimus fid-

 

 

 

 

 

 

demm sħiħ għandhom

 

 

 

 

 

 

jiġu ssorveljati fil-

 

 

 

 

 

 

bidu u matul l-

 

 

 

 

 

 

amministrazzjoni

 

 

 

 

 

 

flimkien ma’ Exviera

 

 

 

 

 

 

u

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir u d-doża

 

 

 

 

 

 

u/jew il-frekwenza

 

 

 

 

 

 

tad-dożaġġ għandha

 

 

 

 

 

 

tiġi aġġustata kif

 

 

 

 

 

 

meħtieġ. Mat-tlestija

 

 

 

 

 

 

tat-trattament ta’

 

 

 

 

 

 

Exviera u

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir, id-doża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

xierqa u l-frekwenza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tad-dożaġġ ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tacrolimus għandha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tkun iggwidata minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valutazzjoni tal-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konċentrazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’ tacrolimus fid-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

demm.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KELATURI TAL-ĦADID

 

 

 

 

 

 

 

 

Deferasirox

Exviera +

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

 

 

Deferasirox jista' jżid

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

l-espożizzjonijiet ta’

 

paritaprevi

↑ dasabuvir

 

 

 

 

 

 

dasabuvir u għandu

 

r/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

jintuża b'kawtela.

PRODOTTI MEDIĊINALI UŻATI FL-ISKLEROŻI MULTIPLA

 

 

 

Teriflunomide

Exviera +

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

 

 

Teriflunomide jista'

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

 

 

jżid l-espożizzjonijiet

 

paritaprevi

↑ dasabuvir

 

 

 

 

 

 

ta’ dasabuvir u

 

r/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

għandu jintuża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

b'kawtela .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OPJOJDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Methadone:

Exviera +

↔ R-

1.04

1.05

 

0.94

Mhuwa meħtieġ ebda

 

ombitasvir/

Methadone

(0.98-1.11)

(0.98-

 

(0.87-1.01)

aġġustament fid-doża

20-120mg darba

paritaprevi

 

 

 

1.11)

 

 

 

għal methadone u

kuljum5

r/ritonavir

↔ S-

0.99

0.99

 

0.86

Exviera +

 

 

Methadone

(0.91-1.08)

(0.89-

 

(0.76-0.96)

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

1.09)

 

 

 

r/ritonavir.

 

 

↔ ombitasvir/paritaprevir/ u dasabuvir (bbażat fuq

 

 

 

 

studju inkroċjat ta’ tqabbil)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

buprenorfina/

Exviera +

↑ bu-

2.18

2.07

 

3.12

Mhuwa meħtieġ ebda

naloxone

Ombitasvir

prenorphine

(1.78-2.68)

(1.78-

 

(2.29-4.27)

aġġustament fid-doża

 

/paritaprev

 

 

 

2.40)

 

 

 

għal buprenorphine/

4-24 mg/ 1-6 mg

ir/ritonavir

↑ norbu-

2.07

1.84

 

2.10

naloxone u Exviera +

darba kuljum 5

 

prenorphine

(1.42-3.01)

(1.30-

 

(1.49- 2.97)

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

2.60)

 

 

 

r/ritonavir.

Mekkaniżmu:

 

↔ naloxone

1.18

1.28

 

 

Mhux

 

 

 

(0.81-1.73)

(0.92-

 

 

magħruf

 

Inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.79)

 

 

 

 

CYP3A4 b’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ ombitasvir/paritaprevir u dasabuvir (bbażat fuq

 

ritonavir u

 

 

 

 

studju inkroċjat ta’ tqabbil)

 

 

 

inibizzjoni ta’ UGT

 

 

 

 

 

b’ paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RILASSANTI TAL-MUSKOLI

 

 

 

 

 

 

 

 

Carisoprodol

Exviera +

 

0.54

0.62

 

 

NA

Mhuwa meħtieġ ebda

 

ombitasvir/

Carisoprodol

 

(0.47-0.63)

(0.55-0.70)

 

 

aġġustament fid-doża

250 mg doża

paritaprevi

↔ dasabuvir

 

0.96

1.02

 

 

1.00

għall-carisoprodol;

waħda

r/ritonavir

 

 

(0.91-1.01)

(0.97-1.07)

 

(0.92-

żid id-doża jekk

 

 

 

 

 

 

 

 

1.10)

klinikament indikat

Mekkaniżmu:

 

 

0.98

0.95

 

 

0.96

 

 

ombitasvir

 

(0.92-1.04)

(0.92-0.97)

 

(0.92-

 

induzzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.99)

 

CYP2C19 minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.88

0.96

 

 

1.14

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

paritaprevir

 

(0.75-1.03)

(0.85-1.08)

 

(1.02-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.27)

 

Cyclobenzaprine 5

Exviera +

0.68

0.60

 

 

NA

Mhuwa meħtieġ ebda

mg doża waħda

ombitasvir/

cyclobenzapr

(0.61-0.75)

(0.53-0.68)

 

 

aġġustament fid-doża

 

paritaprevi

ine

 

 

 

 

 

għall-

Mekkaniżmu:

r/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

cyclobenzaprine; żid

tnaqqis

 

 

 

 

 

 

 

 

id-doża jekk

 

dasabuvir

0.98

1.01

 

 

1.13

possibilment

 

 

 

(0.90-1.07)

(0.96-1.06)

 

(1.07-

klinikament indikat

minħabba

 

 

 

 

 

 

 

1.18)

 

induzzjoni ta’

 

0.98

1.00

 

 

1.01

 

CYP1A2 minn

 

ombitasvir

(0.92-1.04)

(0.97-1.03)

 

(0.98-

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

1.04)

 

 

 

1.14

1.13

 

 

1.13

 

 

 

paritaprevir

(0.99-1.32)

(1.00-1.28)

 

(1.01-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.25)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANALĠEŻIĊI NARKOTIĊI

 

 

 

 

 

 

 

 

Paracetamol

Exviera +

1.02

1.17

 

 

NA

Mhuwa meħtieġ ebda

(mogħti bħala doża

ombitasvir/

Paracetamol

(0.89-1.18)

(1.09-1.26)

 

 

aġġustament fid-doża

fissa ta’

paritaprevi

↔ dasabuvir

1.13

1.12

 

 

1.16

għal paracetamol

hydrocodone/parac

r/ritonavir

 

 

(1.01-1.26)

(1.05-1.19)

 

(1.08-

meta jiġi amministrat

etamol)

 

 

 

 

 

 

 

1.25)

ma’ Exviera +

 

 

 

 

 

 

0.93

ombitasvir/paritaprevi

300 mg doża

 

ombitasvir

1.01

0.97

 

 

(0.90-

r/ritonavir.

waħda

 

 

 

(0.93-1.10)

(0.93-1.02)

 

0.97)

 

 

 

1.01

1.03

 

 

1.10

 

 

 

paritaprevir

(0.80-1.27)

(0.89-1.18)

 

(0.97-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.26)

 

Hydrocodone

 

 

1.27

1.90

 

 

NA

Għandu jiġi

 

 

hydrocodone

 

 

 

 

 

 

kkunsidrat tnaqqis

(mogħti bħala doża

 

 

 

(1.14-1.40)

(1.72-

 

 

 

fid-doża ta’

fissa ta’

 

 

 

 

2.10)

 

 

 

hydrocodone b’50% u

hydrocodone/parac

 

 

 

 

 

 

/ jew monitoraġġ

 

Bidliet għal dasabuvir u ombitasvir, paritaprevir huma l-

etamol)

 

istess kif muri għal paracetamol hawn fuq

 

 

kliniku meta jiġi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amministrat ma’

5 mg doża waħda

 

 

 

 

 

 

 

 

Exviera +

 

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mekkaniżmu:

 

 

 

 

 

 

 

 

r/ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A4 minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

INIBITURI TAL-

PROTON-PUMP

 

 

 

 

 

 

Omeprazole

Exviera +

 

0.62

0.62

 

 

Mhux

Jekk ikun klinikament

 

ombitasvir/

omeprazole

 

(0.48-0.80)

(0.51-

 

 

magħruf

indikat dożi ogħla ta’

40 mg darba

paritaprevi

 

 

 

0.75)

 

 

 

omeprazole

kuljum

r/ritonavir

↔ dasabuvir

 

1.13

1.08

 

1.05

għandhom jintużaw.

 

 

 

 

(1.03-1.25)

(0.98-

 

(0.93-1.19)

 

Mekkaniżmu:

 

 

 

 

1.20)

 

 

 

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

1.02

1.05

 

1.04

induzzjoni ta’

 

 

 

aġġustament fid-doża

CYP2C19 minn

 

ombitasvir

 

(0.95-1.09)

(0.98-

 

(0.98-1.11)

għal Exviera +

ritonavir .

 

 

 

 

1.12)

 

 

 

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

1.19

1.18

 

0.92

r/ritonavir.

 

 

paritaprevir

 

(1.04-1.36)

(1.03-

 

(0.76-1.12)

 

 

 

 

 

 

1.37)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esomeprazole

Exviera +

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

Jekk klinikament

 

ombitasvir/

↓ esomeprazole, lansoprazole

 

 

indikat, dożi ogħla ta '

Lansoprazole

paritaprevi

 

 

 

 

 

esomeprazole /

 

r/ritonavir

 

 

 

 

 

lansoprazole jistgħu

Mekkaniżmu:

 

 

 

 

 

 

jkunu meħtieġa .

induzzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

CYP2C19 minn

 

 

 

 

 

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

 

 

 

SEDATIVI/IPNOTIĊI

 

 

 

 

 

 

Zolpidem

Exviera +

↔ zolpidem

 

0.94

0.95

NA

Mhuwa meħtieġ ebda

 

ombitasvir/

 

 

(0.76-1.16)

(0.74-

 

aġġustament fid-doża

5 mg doża waħda

paritaprevi

 

 

 

1.23)

 

għal zolpidem

 

r/ritonavir

↔ dasabuvir

 

0.93

0.95

0.92

 

 

 

 

 

(0.84-1.03)

(0.84-

(0.83-1.01)

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

 

 

 

1.08)

 

aġġustament fid-doża

 

 

 

1.07

1.03

1.23

għal Exviera +

 

 

ombitasvir

 

(1.00-1.15)

(1.00-

(1.10-1.38)

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

1.07)

 

r/ritonavir.

 

 

 

0.63

0.68

1.04

 

 

 

paritaprevir

 

(0.46-0.86)

(0.55-

(1.00-1.08)

 

 

 

 

 

 

0.85

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Diazepam

Exviera +

↓diazepam

 

1.18

0.78

 

Mhuwa meħtieġ ebda

 

ombitasvir/

 

 

(0.73-

NA

aġġustament fid-doża

 

 

 

(1.07-1.30)

2 mg doża waħda

paritaprevi

 

 

0.82)

 

għal diazepam; żid

 

 

 

 

 

r/ritonavir

 

 

 

 

 

id-doża jekk

 

 

1.10

0.56

NA

Mekkaniżmu:

 

nordiazepam

 

(1.03-1.19)

(0.45-

 

klinikament indikat

 

 

 

 

0.70)

 

 

induzzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

↔ dasabuvir

 

1.05

1.01

1.05

 

CYP2C19 minn

 

 

 

 

 

 

(0.98-1.13)

(0.94-

(0.98-1.12)

 

ritonavir .

 

 

 

 

 

 

 

 

1.08)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.00

0.98

0.93

 

 

 

ombitasvir

 

(0.93-1.08)

(0.93-

(0.88-0.98)

 

 

 

 

 

 

1.03)

 

 

 

 

 

0.95

0.91

0.92

 

 

 

paritaprevir

 

(0.77-1.18)

(0.78-

(0.82-1.03)

 

 

 

 

 

 

1.07)

 

 

Alprazolam

Exviera +

 

1.09

1.34

NA

Hija rrakkomandata

 

ombitasvir/

alprazolam

 

(1.03-1.15)

(1.15-

 

sorveljanza klinika

0.5mg doża waħda

paritaprevi

 

 

 

1.55)

 

tal-pazjenti. Jista’ jiġi

 

r/ritonavir

 

0.93

0.98

1.00

kkunsidrat tnaqqis

Mekkaniżmu:

 

dasabuvir

 

(0.83-1.04)

(0.87-

(0.87-1.15)

fid-doża ta’

 

 

 

 

1.11)

 

alprazolam abbażi ta’

Inibizzjoni ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rispons kliniku.

 

 

0.98

1.00

0.98

CYP3A4 b’

 

 

 

ombitasvir

 

(0.93-1.04)

(0.96-

(0.93-1.04)

 

ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

1.04)

 

Mhuwa meħtieġ ebda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aġġustament fid-doża

 

 

 

0.91

0.96

1.12

għal Exviera +

 

 

paritaprevir

 

(0.64 -1.31)

(0.73-

(1.02-1.23)

ombitasvir/paritaprevi

 

 

 

 

 

1.27)

 

r/ritonavir.

ORMONI TAT-TIROJDE

 

 

 

 

 

 

Levothyroxine

Exviera +

Mhux studjat. Mistenni:

 

 

Monitoraġġ kliniku u

 

ombitasvir/

 

 

 

 

 

aġġustament fid-doża

Mekkaniżmu:

paritaprevi

↑ levothyroxine

 

 

 

jista' jkun meħtieġ

Inibizzjoni ta’

r/ritonavir

 

 

 

 

 

għal levothyroxine.

UGT1A1 minn

 

 

 

 

 

 

 

paritaprevir,

 

 

 

 

 

 

 

ombitasvir u

 

 

 

 

 

 

 

dasabuvir.

 

 

 

 

 

 

 

1. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg darba kuljum (amministrati fil-għaxija) kien ukoll amministrat ma’ dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. L-effett fuq is-Cmass u l-AUC ta' DAAs u lopinavir kienet

simili għal dik osservata meta lopinavir/ritonavir 400/100 mg kienu amministrati darbtejn kuljum ma’ dasabuvir u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

2.Fl-istudju rilpivirine kien ukoll jingħata mal-ikel fil -għaxija u 4 sigħat wara l-pranzu ma’ Exviera + ombitasvir /paritaprevir/ritonavir. L-effett fuq l-espożizzjonijiet ta’ rilpivirine kienet simili għal dik osservata meta rilpivirine ingħata fil-għodu mal-ikel ma’ Exviera + ombitasvir / paritaprevir / ritonavir

3.Ciclosporin 100 mg mogħti waħdu u 30 mg mogħtija ma’ Exviera +

4.ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dożi normalizzati tal-proporzjonijiet ta’ cyclosporine huma murija għal

interazzjoni mal Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.C12:= konċentrazzjoni wara 12-il siegħa minn doża waħda ta’ everolimus.

5.Sirolimus 2 mg kien mogħti waħdu, 0.5 mg mogħti ma’ Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Il- proporzjonijiet tad-doża normalizzata ta’ sirolimus huma murija għal interazzjoni ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + Exviera.

6.C24:= konċentrazzjoni wara 24 siegħa minn doża waħda ta’ cyclosporine, tacrolimus jew sirolimus.

7.Tacrolimus 2 mg ingħata waħdu u 2 mg ingħataw ma’ Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Dożi normalizzati tal-proporzjonijiet ta’ tacrolimus huma murija għal interazzjoni ma’ Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

8.Dożi normalizzati parametric rapportati għal methadone, buprenorphine u naloxone.

Nota: Id-dożi użati għal Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kienu: ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg darba kuljum u dasabuvir 400 mg darbtejn kuljum jew 250 mg darbtejn kuljum. Exviera + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ingħataw bħala dożi multipli fl-istudji kollha ta’ interazzjoni tal-mediċina ħlief l- istudji ta’ interazzjoni tal-mediċina ma’ carbamazepine, gemfibrozil, ketoconazole, u sulfamethoxazole/trimethoprim..

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni ta’ mediċina twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal / kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Għandha tingħata kawtela estrema biex tiġi evitata tqala f’pazjenti nisa u fil-partners femminili ta’ pazjenti rġiel meta Exviera jintuża ma’ ribavirin. Effetti sinifikanti teratoġeniċi u/jew embrijoċidali ġew murija fl-ispeċi tal-annimali kollha esposti għal ribavirin; għalhekk ribavirin huwa kontraindikat f’nisa li huma tqal u f’partners irġiel ta’ nisa li huma tqal. Irreferi għas-Sommarju tal-Karrateristiċi tal- Prodott ta’ ribavirin għal informazzjoni addizzjonali.

Pazjenti nisa: Nisa li jistgħu jinqabdu tqal ma għandhomx jirċievu ribavirin sakemm ma jkunux qegħdin jużaw forom effettivi ta’ kontraċezzjoni matul il-kura b’ribavirin u għal 4 xhur wara l-kura.

Pazjenti rġiel u l-partners femminili tagħhom: Pazjenti rġiel jew il-partners femminili tagħhom li jistgħu jinqabdu tqal għandhom jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni matul it-trattament b’ribavirin u għal 7 xhur wara li tintemm il kura.

Ethinylestradiol huwa kontraindikat flimkien ma' Exviera (ara sezzjoni 4.3). Ara l-informazzjoni addizzjonali dwar kontraċettivi ormonali speċifiċi fit-taqsimiet 4.3 u 4.4.

Tqala

Hemm ammont limitat ħafna ta’ dejta mill-użu ta’ Exviera f’nisa tqal. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fir-rigward ta’ tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli li tevita l-użu ta’ Exviera waqt it-tqala.

Jekk ribavirin jingħata flimkien ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, japplikaw il- kontraindikazzjonijiet dwar l-użu ta’ ribavirin waqt it-tqala japplikaw (ara wkoll is-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin).

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk dasabuvir u metaboliti humiex eliminati fil-ħalib tas-sider uman. Dejta farmakokinetika disponibbli fl-annimali turi eliminazzjoni ta’ dasabuvir u tal-metaboliti fil-ħalib (għal dettalji ara sezzjoni 5.3). Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi mill- prodott mediċinali fit- trabi li jitreddgħu, għandha tittieħed deċiżjoni fuq jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx il-kura b’Exviera, filwaqt li titqies l-importanza tat-terapija għall-omm. Pazjenti li qed jirċievu ribavirin għandhom jirreferu għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin.

Fertilità

Ebda dejta umana fuq l-effett ta’ dasabuvir fuq fertilità ma hija disponibbli. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena fuq il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti għandhom jiġu infurmati li ġiet irrappurtata għejja waqt il-kura b’Exviera f’kombinazzjoni ma ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u ribavirin (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sommarju ta’ sigurtà huwa bbażat fuq dejta miġbura minn provi kliniċi tat-tieni (2) u tielet (3) fażi f’iktar minn 2,600 individwu li rċieva Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew mingħajr ribavirin.

F’individwi li qed jirċevu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b’ribavirin, l-iktar reazzjonijiet avversi komuni rrappurtati (iktar minn 20% tal-individwi) kienu għejja u dardir. Il-proporzjon ta’ individwi li waqqfu l-kura b’mod permanenti minħabba avvenimenti avversi kien 0.2% (5/2,044) u 4.8% (99/2,044) tal-individwi kellhom tnaqqis fid-doża ta’ ribavirin minħabba reazzjonijiet avversi.

F’individwi li qed jirċievu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mingħajr ribavirin, reazzjonijiet avversi tipikament assoċjati ma’ ribavirin (e.ż. dardir, għejja, anemija) kienu anqas frekwenti u l-ebda individwi (0/588) ma waqqfu l-kura b’mod permanenti minħabba avvenimenti avversi.

Il-profil ta’ sigurtà ta' Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kienet simili f’pazjenti mingħajr ċirrożi, u b’ċirrożi kkumpensata, bl-eċċezzjoni ta’ rati elevati ta’ iperbilirubinimija temporanja meta ribavirin kien parti mil-kors.

Lista tabulata tar-reazzjonijiet avversi

Tabella 3 telenka reazzjonijiet avversi li għalihom, relazzjoni kawżali bejn dasabuvir, flimkien ma ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, flimkien ma’ jew mingħajr ribavirin, u l-avveniment avvers hija tala nqas possibbiltà raġonevoli. Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet avversi ppreżentati fit-Tabella 3 kienu ta’ severita' ta' grad 1 f’reġimi li fihom Exviera- u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt mill-klassi tal-organi tas-sistema u l-frekwenza. Il- frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000).

Tabella 3. Reazzjonijiet avversi identifikati b’Exviera f’kombinazzjoni ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir jew ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u ribavirin

 

Exviera u

Exviera u

Frekwenza

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

+ ribavirin*

 

N = 588

 

N = 2,044

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Komuni

Anemija

 

Disturbi psikjatriċi:

 

 

Komuni ħafna:

Insomnja

 

Disturbi gastrointestinali:

 

Komuni ħafna:

Nawsja

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni ħafna:

Ħakk

 

Komuni

 

Ħakk

Rari

Anġjoedema

Anġjoedema

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Astenja

Komuni ħafna:

Għejja

*Is-sett ta’ dejta jinkludi l-individwi infettati bil-ġenotip 1 fil-provi tal-Fażi 2 u 3 inkluż individwi b’ċirrożi.Għal abnormalitajiet tal-laboratorju irreferi għat-Tabella 4 .

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Abnormalitajiet tal-laboratorju

Il-bidliet fil-parametri tal-laboratorju magħżula huma deskritti fit-Tabella 4. Tabulazzjoni ġenb ma’ ġenb hija pprovduta biex tissimplifika l-preżentazzjoni; tqabbil dirett m’għandux isir bejn provi li jvarjaw fit-tfassil tal-prova.

Tabella 4: Anormalitajiet tal-laboratorju emerġenti minn kura magħżula

 

SAPPHIRE I u II

 

 

PEARL II, III, u IV

TURQUOISE II

 

 

 

 

 

(individwi b'ċirrożi)

 

 

 

 

 

 

 

Exviera u

 

 

Exviera u

Exviera u

Parametri tal-

ombitasvir/paritaprevir

 

ombitasvir/paritaprevir

ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir

+

 

/ritonavir

/ritonavir

laboratorju

ribavirin

 

 

 

+ ribavirin

 

 

 

 

12-il ġimgħa

12 jew 24 ġimgħa

 

12-il ġimgħa

 

 

N = 509

 

N = 770

 

 

n (%)

N = 380

 

n (%)

 

 

 

n (%)

ALT

 

 

 

 

 

>5-20 × ULN* (Grad 3)

6/765 (0.8%)

 

 

1/509 (0.2%)

4/380 (1.1%)

>20 × ULN (Grade 4)

3/765 (0.4%)

 

 

2/380 (0.5%)

 

 

 

 

 

 

Emoglobina

 

 

 

 

 

<100-80 g/L (grad 2)

41/765 (5.4%)

 

 

30/380 (7.9%)

<80-65 g/L (grad 3)

1/765 (0.1%)

 

 

3/380 (0.8%)

<65 g/L (Grade 4)

 

 

1/380 (0.3%)

Bilirubin totali

 

 

 

 

 

>3-10 × ULN (grad 3)

19/765 (2.5%)

 

 

2/509 (0.4%)

37/380 (9.7%)

 

 

 

 

 

 

>10 × ULN (grad 4)

1/765 (0.1%)

 

 

*ULN: Limitu ta’ Fuq tan-

Normal

 

 

 

 

 

 

 

 

Elevazzjonijet fl-ALT tas-serum

F’analiżi miġbura ta’ provi kliniċi b’Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir flimkien ma’ jew mingħajr ribavirin, 1% tas-suġġetti esperjenzaw livelli ta 'ALT fis-serum aktar minn 5 darbiet ogħla mil-limitu tan-normal ( ULN ) wara li beda l-kura. Peress li l-inċidenza ta' elevazzjonijiet bħal dawn kien ta’ 26% fost in-nisa li jieħdu ukoll mediċina li fiha ethinylestradiol, dawn il-prodotti mediċinali huma kontraindikati ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ebda żieda fl-inċidenza ta’ elevazzjoni fl-ALT ma kienet osservata ma' tipi oħra ta' estroġeni sistemiċi komunament użati għal terapija ta' sostituzzjoni bl-ormoni (e.ż, estradiol u estroġeni konjugat). Elevazzjonijit fl-ALT kienu tipikament asintomatiċi, ġeneralment seħħew matul l-ewwel 4 ġimgħat ta’ kura (ħin medju 20 ġurnata, medda 8-57 ijiem) u ħafna ġew solvuti b’ terapija kontinwa. Żewġ pazjenti waqfu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir minħabba ALT elevat, inkluża waħda fuq ethinylestradiol. Tlieta interrompew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal perjodu minn ġurnata waħda sa sebat ijiem, inkluża waħda fuq ethinylestradiol. Il-maġġoranza ta' dawn l-elevazzjonijit fl- ALT kienu temporanji u kkunsidrati bħala relatati ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ġeneralment żidiet fl-ALT ma kienux assoċjati ma' elevazzjonijiet fil-bilirubin. Ċirrożi ma kienx fattur ta' riskju għall-ALT elevat (ara sezzjoni 4.4).

Elevazzjonijet f’bilirubin tas-serum

Elevazzjonijiet temporanji tal-bilirubin fis-serum (il-biċċa l-kbira indiretti) ġew osservati f’individwi li kienu qed jirċievu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir b’ribavirin, relatati mal-inibizzjoni ta’ trasportaturi ta’ bilirubin OATP1B1/1B3 minn paritapreviru u emoliżi indotta minn ribavirin. L- elevazzjonijiet ta’ bilirubin seħħew wara l-bidu tal-kura, laħqu l-ogħla livell sal-Ewwel Ġimgħa tal- istudju, u ġeneralment riżolvew b’terapija kontinwa. Elevazzjonijiet ta’ bilirubin ma kinux assoċjati ma’ elevazzjonijiet ta’ aminotransferażi. Il-frekwenza ta’ elevazzjonijiet indiretti ta’ bilirubin kienet aktar baxxa fost l-individwi li ma ngħatawx ribavirin.

Reċipjenti ta’ trapjant tal-fwied

Il-profil tas-sigurtà globali, f’pazjenti sottoposti għal trapjant tal-fwied li huma infettati b'HCV u li kienu amministrati Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u ribavirin (minbarra l-mediċinali immunosoppressanti tagħhom ) kien simili għal suġġetti kkurati b’Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u ribavirin fil-fażi provi kliniċi 3, għalkemm xi reazzjonijiet avversi kienu żdiedu fil-frekwenza. 10 individwi(29.4 %) kellhom mill-inqas linja ta’ bażi waħda ta’ emoglobina ta' anqas minn 10 g/dL. 10 individwi minn 34 (29.4 %) kellhom doża ta' ribavirin modifikata minħabba tnaqqis fl-emoglobina u 2.9 % (1/34) kellhom interruzzjoni ta' ribavirin. Tibdil fid-doża ta’ ribavirin ma kellux impatt fuq r-rati ta' SVR. 5 individwikellhom bżonn erythropoietin, li lkoll bdew ribavirin bid-doża tal-bidu ta' 1000 sa 1200 mg kuljum. Ebda suġġett ma rċieva trasfużjoni tad-demm.

Pazjenti ko-infettati b’HIV/HCV

Il-profil ta’ sigurtà globali f’individwi ko-infettati b’HCV/HIV-1 kien simili għal dak osservat f'individwi infettati b'HCV biss. Elevazzjonijiet temporanji fil bilirubin totali > 3 x ULN (l-aktar indiretti) seħħew f’17 (27.0 %) –il individwu; 15 minn dawn l-individwi kienu qed jirċievu atazanavir. Ebda wieħed mill-individwi b’iperbilirubinimja ma kellu elevazzjonijiet konkomitanti ta' aminotransferases.

Reazzjonijiet Avversi Wara t-Tqegħid fuq is-Suq

Disturbi fil-marrara: Dikompensazzjoni epatika, insuffiċjenza tal-fwied kienu osservati waqt trattament b’Exviera b’ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, bi jew mingħajr ribavirin (ara sezzjoni 4.4). Il-frekwenza ta’ dawn l-avvenimenti mhix magħrufa.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà ta Exviera fit-tfal u fl-adolexxenti minn < 18-il sena għadha ma ġietx stabbilita . M'hemmx tagħrif disponibbli .

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ogħla doża waħdanija dokumentata ta’ dasabuvir mogħtija f’voluntiera b’saħħitom kienet ta’ 2 g. Fl- istudju ma kienu osservati l-ebda reazzjonijiet avversi jew abnormalitajiet tal-laboratorju klinikament sinifikanti relatati mal-mediċina. F’każ ta’ doża eċċessiva, huwa rrakkomandat li l-pazjent jiġi ssorveljat għal kwalunkwe sinjal jew sintomu ta’ reazzjonijiet avversi jew effetti u tinbeda kura sintomatika xierqa immedjatament.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku; antivirali li jaġixxu direttament, Antivirali b’azzjoni diretta, Kodiċi ATC: J05AX16

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Dasabuvir huwa inibitur non-nucleoside tal-polymerase RNA dipendenti fuq HCV RNA dekodifikat mill-ġene N5SB, li huwa essenzjali għar-replikazzjoni tal-ġenomu virali.

Ko-amministrazzjoni ta’ dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tikkombina tlett aġenti anti- virali li jaħdmu b’mod dirett b’ mekkanizmi differenti ta’ kif jaħdmu u profili ta’ reżistenza differenti sabiex jaħdmu fuq HCV fi stadji differenti tal-ħajja tal-virus. Irreferi għas-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott ta’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal-profil farmakoloġiku tagħhom.

Attività fil-kultura taċ-ċelloli u/jew l-istudji bijokimiċi

L-EC50 ta’ dasabuvir kontra razez ta’ ġenotip 1a-H77 u 1b-Con1 f’testijiet fuq kulturi ta’ ċelloli HCV replikon kien ta’ 7.7 u 1.8 nM, rispettivament. L-attività replikon ta’ dasabuvir kienet mnaqqsa minn 12- sa 13-il darba fil-preżenza ta’ 40% tal-plażma umana. L-EC50 medju ta’ dasabuvir kontra replikons li fihom NS5B minn penil ta’ iżolati ta’ ġenotip 1a u 1b li qatt ma ħadu l-kura qabel fit-testijiet fuq kulturi ta’ ċelloli HCV replikon kienu 0.77 nM (firxa ta’ 0.4 sa 2.1 nM; n=11) u 0.46 nM (firxa ta’ 0.2 sa 2 nM; n=10), rispettivament F’assaġġi biokimiċi, dasabuvir inibixxa penil ta’ polimerażi ta’ ġenotip

1a u 1b b’valur medju ta’ IC50 ta’ 4.2 nM (firxa ta’ 2.2 sa 10.7 nM; n=7).

Il-metabolit M1 ta’ dasabuvir kellu valuri ta’ EC50 ta’ 39 u 8 nM meta mqabbel ma’ ġenotip 1a-H77 u 1b-Con1 f’ testijiet ta’ HCV replikon f’kultura taċ-ċelloli, rispettivament, u l- attivita tal-metabolit M1 kientet imnaqqsa minn 3- sa 4- darbiet fil-preżenza ta’ 40% plasma umana. Dasabuvir kellu attivita mnaqqsa f’testijiet biokemikali kontra NS5B polymerases min ġenotipi HCV 2a, 2b, 3a u 4a (valuri IC50 li jvarjaw min 900 nM sa >20 μM).

Reżistenza

Kultura fiċ-ċellula

Reżistenza mogħtija minn varjanti NS5B, magħżula f’kulturi ta’ ċelloli jew identifikati fi provi kliniċi ta’ Fażi 2b u 3 kienet ikkaratterizzata fenotipikament fir-replikons ta’ ġenotip 1a jew 1b xierqa.

Fil-ġenotip 1a, is-sostituzzjonijiet C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, u Y561H f’HCV NS5B naqqsu s-suxxettibbiltà għal dasabuvir. Fir-replikon tal-ġenotip 1a, l-attività ta’ dasabuvir tnaqqset b’21 sa 32 darba mis-sostituzzjonijiet M414T, S556G jew Y561H; b’152 sa 261 darba mis-sostituzzjonijiet A553T, G554S jew S556R; u b’1472 u 975 darba mis-sostituzzjonijiet

C316Y u Y448H, rispettivament. G558R u D559G/N kienu osservati bħala sostituzzjonijiet emerġenti għall-kura iżda l-attività ta’ dasabuvir kontra dawn il-varjanti ma setgħetx tiġi evalwata minħabba kapaċità ta’ replikazzjoni ħażina. Fil-ġenotip 1b, is-sostituzzjonijiet C316N, C316Y, M414T, Y448H, u S556G f’HCV NS5BV naqqsu s-suxxettibbiltà għal dasabuvir. L-attività ta’ dasabuvir tnaqqset b’5 u 11-il darba minn C316N u S556G, rispettivament; b’46 darba minn M414T jew Y448H; u b’1569 darba minn sostituzzjonijiet C316Y fir-replikon tal-ġenotip 1b. Dasabuvir żamm l-attività sħiħa kontra r-replikonijiet li fihom is-sostituzzjonijiet S282T fis-sit tat-twaħħil tal-nucleoside, M423T fis-sit l- aktar baxx tas-saba’ l-kbir, u P495A/S, P496S jew V499A fis-sit ta’ fuq tas-saba’ l-kbir.

Effett ta’ sostituzzjonijiet/polimorfiżmijiet tal-linja bażi ta’ HCV fuq ir-rispons tal-kura

Saret analiżi miġbura tal-individwi b’infezzjoni HCV ta’ ġenotip 1 li kienu kkurati b’dasabuvir, ombitasvir u paritaprevir bi jew mingħajr ribavirin fi provi kliniċi ta’ Fażi 2b u 3 biex tesplora l- assoċjazzjoni bejn is-sostituzzjonijiet/polimorfiżmi NS3/4A, NS5A jew NS5B tal-linja bażi u r-riżultat tal-kura f’dawn il-korsijiet irrakkomandati.

Fil-kampjuni tal-linji bażi tal-ġenotip 1a akbar minn 500 f’din l-analiżi, il-varjanti assoċjati mar- reżistenza osservati l-aktar frekwentement kienu M28V (7.4%) f’NS5A u S556G (2.9%) f’NS5B.

Q80K, għalkemm polimorfiżmu ferm prevalenti f’NS3 (41.2% tal-kampjuni), jikkonferixxi reżistenza minima għall-paritaprevir. Varjanti assoċjati mar-reżistenza fil-pożizzjonijiet tal-amino aċidi R155 u

D168 fl-NS3 kienu osservati rarament (anqas minn 1%) fil-linja bażi. Fil-kampjuni tal-linji bażi tal-

ġenotip 1b akbar minn 200 f’din l-analiżi, il-varjanti assoċjati mar-reżistenza osservati l-aktar frekwentement kienu Y93H (7.5%) f’NS5A u C316N (17.0%) u S556G (15%) f’NS5B. Fid-dawl tar- rati baxxi ta’ nuqqas viroloġiku osservati bil-korsijiet ta’ kura rrakkomandati għall-individwi infettati bil-ġenotip 1a u 1b HCV, il-preżenza tal-varjanti fil-linja bażi tidher li għandha ftit impatt fuq il- probabbiltà li jintlaħaq SVR.

Fi studji kliniċi

Mill-2,510 individwi infettati b’HCV ta’ ġenotip 1 li kienu kkurati b’reġimi li fihom ombitasvir, paritaprevir, u dasabuvir bi jew mingħajr ribavirin (għal 8, 12, jew 25 ġimgħa) fil-provi kliniċi ta’ Fażi 2b u 3 ikkurati b’korsijiet li fihom ABT-450, ombitasvir, u dasabuvir, bi jew mingħajr ribavirin (għal 8, 12, jew 24 ġimgħa), total ta’ 74 individwu (3%) esperjenzaw falliment viroloġiku (primarjament rikaduta wara l-kura). Il-varjanti emerġenti mill-kura u l-prevalenza tagħhom f’dawn il- popolazzjonijiet ta’ nuqqas viroloġiku huma indikati fit-Tabella 5. Fis-67 individwu infettat bil-

ġenotip 1a, kienu osservati varjanti NS3 f’50 individwu, kienu osservati varjanti NS5A

f’46 individwu, kienu osservati varjanti NS5B f’37 individwu, u kienu osservati varjanti emerġenti f’kuri fit-3 miri ta’ mediċini fi 30 individwu. Fis-7 individwi infettati bil-ġenotip 1b, kienu osservati varjanti emerġenti mill-kura f’NS3 f’4 individwi, f’NS5A f’2 individwi, u kemm NS3 kif ukoll NS5A f’individwu wieħed. L-ebda individwu infettat bil-ġenotip 1b ma kellu varjanti emerġenti għall-kura fit-3 miri tal-mediċini kollha.

Tabella 5. Sostituzzjonijiet tal-aċidi amminiċi li joħroġu mill-kura f’analiżi miġbura ta’ Exviera uombitasvir/paritaprevir/ritonavir, bi u mingħajr korsijiet RBV fi provi kliniċi ta’ Fażi 2b u Fażi 3 (N=2510)

 

 

Ġenotip 1a

Ġenotip 1b

 

Sostituzzjonijiet tal-amino aċidi emerġentia

N=67b

N=7

Mira

% (n)

% (n)

NS3

V55Ic

6 (4)

 

--

 

Y56Hc

9 (6)

 

42.9 (3)d

 

I132Vc

6 (4)

 

--

 

R155K

13.4

(9)

--

 

D168A

6 (4)

 

--

 

D168V

50.7

(34)

42.9 (3)d

 

D168Y

7.5 (5)

--

 

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

< 5%

--

NS5A

M28T

20.9

(14)

--

 

M28Ve

9 (6)

 

--

 

Q30Re

40.3

(27)

--

 

Y93H

 

 

28.6 (2)

 

H58D, H58P, Y93N

≤ 5%

--

NS5B

A553T

6.1 (4)

--

 

S556G

33.3

(22)

--

 

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

< 5%

--

 

D559G, D559N, Y561H

 

 

 

a.Osservati f’ta’ mill-inqas 2 individwi tal-istess sottotip.

b.N=66 għall-mira NS5B.

c.Kienu osservati sostituzzjonijiet flimkien ma’ sostituzzjonijiet emerġenti oħra f’pożizzjoni NS3 R155 jew D168.

d.Osservati flimkien mal-individwi infettati bil-ġenotip 1b.

e.Osservati flimkien ma’ 6% (4/67) tal-individwi.

Nota : Il-varjanti li ġejjin kienu magħżula fil-kultura taċ-ċelloli iżda ma kinux emerġenti għall-kura: Varjanti NS3 A156T fil-ġenotip 1a, u R155Q u D168H fil-ġenotip 1b; varjanti NS5A Y93C/H fil-ġenotip 1a, u

L31F/V jew Y93H flimkien ma’ L28M, L31F/V jew P58S fil-ġenotip 1b; u l-varjanti f’NS5B Y448H fil-

ġenotip 1a, u M414T u Y448H fil-ġenotip 1b.

Persistenza ta’ sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza

Il-persistenza ta’ sostituzzjonijiet ta’ aċidi amminiċi assoċjati ma’ reżistenza għal dasabuvir, ombitasvir and paritaprevir f’NS3, NS5A, u NS5B, rispettivament, kienet ivvalutata fl-individwi infettati bil-ġenotip 1a fil-provi tal-Fażi 2b. Il-varjanti emerġenti għall-kura b’dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R jew D559G/N f’NS5B kienu osservati f’34 individwu . Il-varjanti emerġenti għall-kura b’ombitasvir M28T, M28V jew Q30R f’NS5A kienu osservati f’32 individwu. Il-varjanti emerġenti b’paritaprevir V36A/M, R155K jew D168V f’NS3 kienu osservati f’47 individwu.

F’32 individwu kienu osservati l-varjanti emerġenti għall-kura b’ombitasvir M28T, M28V jew Q30R f’NS5A. F’34 individwu kienu osservati l-varjanti emerġenti għall-kura b’dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R jew D559G/N f’NS5B.

Il-varjanti ta’ NS3 V36A/M u R155K u l-varjanti ta’ NS5B M414T u S556G baqgħu identifikabbli wara l-kura fit-48 Ġimgħa, filwaqt li l-varjant ta’ NS3 D168V u l-varjanti NS5B l-oħra kollha ma kinux osservati wara l-kura fit-48 Ġimgħa. Il-varjanti emerġenti għall-kura kollha fl-NS5A baqgħu identifikabbli wara l-kura fit-48 Ġimgħa. Minħabba r-rati SVR għoljin fil-ġenotip 1b, ix-xejriet fil- persistenza ta’ varjanti emerġenti għall-kura f’dan il-ġenotip ma setgħux jiġu stabbiliti.

In-nuqqas ta’ detezzjoni ta’ virus li fih sostituzzjoni assoċjata mar-reżistenza ma jindikax li l-virus reżistenti m’għadux preżenti f’livelli klinikament sinifikanti. L-impatt kliniku fit-tul tal-emerġenza jew persistenza ta’ virus li għandu sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir fuq kura fil-futur mhuwiex magħruf.

Reżistenza inkroċjata

Hija mistennija reżistenza inkroċjata fost l-inibituri NS5A, l-inibituri protease NS3/4A, u l-inibituri NS5B non-nucleoside skont il-klassi. L-impatt ta’ esperjenza ta’ kura preċedenti b’dasabuvir, ombitasvir jew ABT-450 fuq l-effikaċja ta’ inibituri oħrajn ta’ NS5A, inibituri proteażi ta’ NS3/4A, jew inibituri NS5B ma ġiex studjat.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u sigurtà ta’ Exviera f’kombinazzjoni ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew mingħajr ribavirin ġew evalwati fi tmien provi kliniċi ta’ Fażi 3, inklużi żewġ provi esklussivament f’individwi b’ċirrożi ikkumpensata (Child-Pugh A), f’iktar minn 2,360 individwu b’infezzjoni tal- epatite Ċ kronika ta' ġenotip 1 kif imqassra f’Tabella 6.

Tabella 6. Provi ta’ Fażi 3 globali multiċentrali mwettqa b’Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirbi jew mingħajr ribavirin (RBV).

Prova1

Numru ta’

Ġenotip HCV

Sommarju tad-disinn tal-istudju3

 

individiwi kkurati

(GT)

 

 

Naïve għall-kura, mingħajr ċirrożi

 

 

 

Fergħa A: Exviera u

SAPPHIRE I

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Fergħa B: Plaċebo

 

 

 

Fergħa A: Exviera u

PEARL III

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

Fergħa B: Exviera u

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

Fergħa A: Exviera u

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

PEARL IV

GT1a

Fergħa B: Exviera u

 

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

+ RBV

GARNET

GT1b

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(tikketta miftuħa)

(8 ġimgħat)

 

 

B’esperjenza ta’ peginterferon+ribavirin5, mingħajr ċirrożi

 

 

 

Fergħa A: Exviera u

SAPPHIRE II

GT1

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV

 

 

 

Fergħa B: Plaċebo

 

 

 

Fergħa A: Exviera u

PEARL II

GT1b

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +RBV

(tikketta miftuħa)

Fergħa B: Exviera u

 

 

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Naïve għall-kura u b’esperjenza ta’ peginterferon+ribavirin , b’ċirrożi kkumpensata

 

 

 

Fergħa A: Exviera u Isem Kummerċjali +

 

 

 

RBV

TURQUOISE II

GT1

(12-il ġimgħa)

Fergħa B: Exviera u

(tikketta miftuħa)

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

+ RBV

 

 

 

(24-il ġimgħa)

TURQUOISE III

GT1b

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

(tikketta miftuħa)

(12 il-ġimgħa)

 

 

Fi-tmien provi kollha, id-doża ta’ Exviera kienet 250 mg darbtejn kuljum u d-doża ta’ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir kienet 25/150/100 mg darba kuljum. Għal individwi li rċevew ribavirin, id-doża ta’ ribavirin kienet 1000 mg kuljum għal individwi li jiżnu anqas minn 75 kg jew 1200 mg kuljum għal individwi li jiżnu 75 kg jew aktar.

Rispons viroloġiku sostnut (SVR) kien il-punt ta’ tmiem primarju biex tiġi ddeterminata r-rata ta’ kura HCV fl-istudji tal-Fażi 3 u kien iddefinit bħala HCV RNA mhux skopert 12-il ġimgħa wara tmiem il- kura (SVR12). Il-perjodu ta’ kura kien fiss f’kull prova u ma kienx iggwidat mil-livelli HCV RNA tal- individwi (l-ebda algoritmu ggwidat mir-rispons). Il-valuri HCV RNA fil-plażma tkejlu matul il-provi kliniċi permezz tat-test COBAS TaqMan HCV (verżjoni 2.0), għall-użu mas-Sistema High Pure (minbarra GARNET fejn intuża COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0). Is-sistema ta’ analiżi High Pure kellha limitu aktar baxx ta’ kwantifikazzjoni (LLOQ) ta’ 25 IU għal kull mL u l- analiżi AmpliPrep kellha LLOQ ta’ 15 IU għal kull mL.

Provi kliniċi f’adulti naïve għall-kura

SAPPHIRE-I – naïve għall-kura, ġenotip 1

SAPPHIRE-I kienet prova kkontrollata bi plaċebo, double-blind, multiċentrika globali, randomizzata f’631 adult naïve għall-kura b’infezzjoni tal-virus tal-epatite Ċ kronika tal-ġenotip 1 mingħajr ċirrożi. Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ingħataw għal 12-il ġimgħa ta’ kura f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Individwi magħżulin b’mod każwali għall-fergħa tal-plaċebo rċevew plaċebo għal 12-il

ġimgħa, u wara dan il-perjodu rċevew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir open-label kkombinati ma’ ribavirin għal 12-il ġimgħa.

Il-pazjenti kkurati (N=631) kellhom età medja ta’ 52 sena (medda: 18 sa 70), 54.5% kienu rġiel; 5.4% kienu Suwed; 16.2% kellhom indiċi tal-massa tal-ġisem ta’ mill-anqas 30 kg/m2; 15.2% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 69.3% kellhom ġenotip mhux CC IL28B; 79.1% kellhom HCV RNA fil-linja bażi ta’ mill-anqas 800,000 IU/mL; 15.4% kellhom fibrożi portali (F2) u 8.7% kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3); 67.7% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1a ta’ HCV; 32.3% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV.

Tabella 7 turi rati ta’ SVR12 għal individwi mingħajr esperjenza infettati b’ġenotip 1 li kienu qed jirċievu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir f’kombinazzjoni ma’ ribavirin għal 12-il ġimgħa f’SAPPHIRE-I.

Tabella 7 SVR12 għal individwi naïve għall-kura, infettati bil-ġenotip 1 f’SAPPHIRE-I

 

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Riżultat tal-kura

ma’ RBV għal 12-il ġimgħa

 

n/N

%

95% CI

SVR12 Globali

456/473

96.4

94.7, 98.1

Ġenotip 1a HCV

308/322

95.7

93.4, 97.9

Ġenotip 1b HCV

148/151

98.0

95.8, 100.0

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

 

 

 

Kura VFa

1/473

0.2

 

Rikaduta

7/463

1.5

 

Oħrajnb

9/473

1.9

 

a. HCV ≥ 25 IU/mL ikkonfermata wara HCV RNA < 25 IU/mL waqt il-kura, żieda ta’ 1 log10 IU/mL ikkonfermata fl-RNA tal-HCV minn nadir, jew RNA tal-HCV persistentament ≥ 25 IU/mL b’ta’ mill-inqas 6

ġimgħat ta’ kura.

b. Oħrajn jinkludu twaqqif kmieni tal-mediċina mhux minħabba falliment viroloġiku u valuri nieqsa fl-HCV RNA fit-tieqa SVR12.

L-ebda individwu b’infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV ma esperjenza nuqqas viroloġiku fil-kura u individwu wieħed b’infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV esperjenza rikaduta.

PEARL-III – ġenotip 1b, naïve għall-kura

PEARL-III kienet prova kkontrollata, double-blind, multiċentrika globali, randomizzata f’419 adult li qatt ma ħa l-kura qabel b’infezzjoni tal-virus tal-epatite Ċ kronika tal-ġenotip 1b mingħajr ċirrożi. Individwi ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirbi jew mingħajr ribavirin għal 12-il ġimgħa ta’ kura.

Il-pazjenti kkurati (N=419) kellhom età medja ta’ 50 sena (medda: 19 sa 70); 45.8% kienu rġiel; 4.8% kienu Suwed; 16.5% kellhom indiċi tal-massa tal-ġisem ta’ mill-inqas 30 kg/m2; 9.3% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 79.0% kellhom ġenotip IL28B mhux ĊĊ; 73.3% kellhom linja bażi ta’ RNA tal-HCV ta’ mill-inqas 800,000 IU/mL; 20.3% kellhom fibrożi portali (F2) u 10.0% kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3)

Tabella 8 turi r-rati ta’ SVR12 għal individwi li qatt ma ħadu l-kura qabel infettati b’ġenotip 1b li rċevew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirbi jew mingħajr ribavirin għal 12-il ġimgħa f’PEARL III. F’dan l-istudju, Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mingħajr ribavirin kellhom rati ta’ SVR12 (100%) simili meta mqabbel ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mingħajr ribavirin (99.5%).

Tabella 8 SVR12 għal individwi naïve għall-kura, infettati bil-ġenotip 1b f’PEARL III

 

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

għal 12-il ġimgħa

Riżultat ta’ kura

 

 

 

 

 

B’RBV

 

Mingħajr RBV

 

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 Globali

209/210

99.5

98.6, 100.0

209/209

98.2, 100.0

 

 

 

 

 

 

 

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

 

 

 

 

 

Kura VF

1/210

0.5

 

0/209

 

Rikaduta

0/210

 

0/209

 

Oħrajn

0/210

 

2/209

1.0

 

PEARL-IV– ġenotip 1a, mingħajr esperjenza ta’ kura

PEARL-IV kienet prova kkontrollata, double-blind, multiċentrika globali, randomizzata f’305 adult naïve għall-kura b’infezzjoni tal-virus tal-epatite Ċ kronika tal-ġenotip 1a mingħajr ċirrożi. Individwi ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:2 biex jirċievu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirbi jew mingħajr ribavirin għal 12-il ġimgħa ta’ kura.

Il-pazjenti kkurati (N=305) kellhom età medja ta’ 54 sena (medda: 19 sa 70), 65.2% kienu rġiel; 11.8% kienu Suwed; 19.7% kellhom indiċi tal-massa tal-ġisem ta’ mill-anqas 30 kg/m2; 20.7% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 69.2% kellhom ġenotip mhux CC IL28B; 86.6% kellhom livelli ta’ HCV RNA fil-linja bażi ta’ mill-anqas 800,000 IU/mL; 18.4% kellhom fibrożi portali (F2) u 17.7% kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3).

Tabella 9 turi rati ta’ SVR12 għal individwi li qatt ma ħadu l-kura qabel infettati b’ġenotip 1a li rċevew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirbi jew mingħajr ribavirin għal 12-il ġimgħa f’PEARL IV. Exviera u mingħajr ribavirin kien inferjuri għal Exviera u Isem Kumerċjali b’ribavirin.

Tabella 9 SVR12 għal individwi naïve għall-kura, infettati bil-ġenotip 1b f’PEARL IV

 

 

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal 12-il ġimgħa

Riżultat ta’ kura

 

B’RBV

Mingħajr RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 Globali

97/100

97.0

93.7, 100.0

185/205

90.2

86.2, 94.3

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

 

 

 

 

 

Kura VF

1/100

1.0

 

6/205

2.9

 

Rikaduta

1/98

1.0

 

10/194

5.2

 

Oħrajn

1/100

1.0

 

4/205

2.0

 

GARNET - Ġenotip 1b, Trattament naïve mingħajr ċirrożi

 

 

 

Disinn:

tikketta miftuħa, fergħa waħda, multiċentriku globali

 

 

Trattament:

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal 8 ġimgħat

 

Il-pazjenti kkurati (N = 166) kellhom età medjana ta’ 53 sena (medda: 22-82); 56.6% kienu nisa; 3.0% kienu Ażjatiċi; 0.6% kienu Suwed; 14.5% kellhom indiċi tal-massa tal-ġisem ta’ mill-inqas 30 kg kull m2; 68.5% kellhom IL28B ġenotip mhux CC; 7.2% kellhom livelli ta’ HCV RNA fil-linja bażi ta’ mill-anqas 6,000,000 IU għal kull ml; 9% kellhom fibrożi avvanzata (F3) u 98.2% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV (kull individwu kellu ġenotip infezzjoni b’1a, 1d, u 6).

Tabella 10. SVR12 għal individwi naïve għall-kura infettati b’Ġenotip 1b mingħajr ċirrożi

 

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir għal 8 ġimgħat

 

n/N (%)

 

 

SVR12

160/163 (98.2)

95% CIa

96.1, 100.0

F0-F1

138/139 (99.3)b

F2

9/9 (100)

 

 

F3

13/15 (86.7)c

a.Ikkalkulat bl-użu tal-approssimazzjoni normali għad-distribuzzjoni binomjali

b.pazjent 1 twaqqaf minħabba nuqqas ta’ konformità

c.Rikaduta f’2/15 il-pazjent (kkonfermat HCV RNA ≥ 15 IU / mL wara t-trattament qabel jew matul it-tieqa SVR12 fost individwi b’HCV RNA <15 IU / mL bl-aħħar osservazzjoni b’mill-inqas 51-il jum ta’ trattament).

Provi kliniċi f’adulti bl-esperjenza b’ peginterferon+ribavirin

SAPPHIRE-II – ġenotip 1, li esperjenzaw peginterferon+ribavirin

SAPPHIRE-II kien prova globali b’aktar minn ċentru wieħed, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo u magħmula b’mod każwali mwettqa f’394 individwu b’infezzjoni kronika tal-virus tal-epatite Ċ ġenotip 1 b’ċirrożi li ma kisbux SVR b’kura qabel b’pegINF/RBV. Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirf’kombinazzjoni ma’ ribavirin ngħata għal 12-il ġimgħa ta’ kura. Individwi magħżulin b’mod każwali għall-fergħa plaċebo rċevew plaċebo għal 12-il ġimgħa, u wara dan il-perjodu rċevew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinati ma’ ribavirin għal 12-il ġimgħa.

Il-pazjenti kkurati (N=394) kellhom età medja ta’ 54 sena (medda: 19 sa 71); 49.0% kienu pazjenti li ma rrispondew xejn preċedentement għal pegIFN/RB; 21.8/% kienu pazjenti li preċedentement irrispondew b’mod parzjali għal pegIFN/RBV, u 29.2% kienu pazjenti li preċedentement irkadew għal pegIFN/RBV; 57.6% kienu rġiel; 8.1% kienu Suwed; 19.8% kellhom indiċi ta’ piż tal-ġisem ta’ 30 kg/m2; 20.6% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturbi bipolari; 89.6% kellhom ġenotip mhux CC ta’

IL28B; 87.1% kellhom livelli ta’ HCV RNA fil-linja bażi ta’ mill-anqas 800,000 IU għal kull mL;

17.8% kellhom fibrożi portali (F2) u 14.5% kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3); 58.4 % kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1a HCV; 41.4% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV.

Tabella 10 turi ir-rati ta’ SVR12 għal individwi li qatt ma ħadu l-kura qabel b’infezzjoni ta’ ġenotip 1 li kienu qed jirċievu Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir f’kombinazzjoni ma’ ribavirin għal 12-il ġimgħa f’SAPPHIRE-II

Tabella 11. SVR12 għal individwi li esperjenzaw peginterferon+ribavirin, infettati bil-ġenotip 1 f’SAPPHIRE-II

 

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Riżultat ta’ kura

 

ma’ RBV għal 12-il ġimgħa

n/N

%

95% CI

SVR12 Globali

286/297

96.3

94.1, 98.4

Ġenotip 1a HCV

166/173

96.0

93.0, 98.9

Pazjent li ma kellu ebda rispons qabel pegIFN/RBV

Pazjent li kellu rispons parzjali qabel pegIFN/RBV

83/87

95.4

91.0,

99.8

36/36

100.0,

100.0

Pazjent li rkada qabel pegIFN/RBV

47/50

94.0

87.4, 100.0

Ġenotip 1b HCV

119/123

96.7

93.6, 99.9

Pazjent li ma kellu ebda rispons qabel

56/59

94.9

89.3, 100.0

pegIFN/RBV

 

 

 

Pazjent li kellu rispons parzjali qabel

28/28

100.0, 100.0

pegIFN/RBV

 

 

 

Pazjent li rkada qabel pegIFN/RBV

35/36

97.2

91.9, 100.0

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

 

 

 

Kura VF

0/297

 

Rikaduta

7/293

2.4

 

Oħrajn

4/297

1.3

 

L-ebda individwu b’infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV ma esperjenza nuqqas viroloġiku fil-kura u 2 individwi b’infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV esperjenzaw rikaduta.

PEARL-II – ġenotip 1b, li esperjenzaw peginterferon+ribavirin

PEARL-II kienu prova globali b’aktar minn ċentru wieħed, open-label magħmula b’mod każwali mwettqa f’179 adult b’infezzjoni tal-virus tal-epatite Ċ ta’ ġenotip 1b kronika mingħajr ċirrożi li ma kisbux SVR b’kura preċedenti bi pegIFN/RBV. Individwi ġew magħżulin b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex irċevew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew mingħajr ribavirin għal 12-il ġimgħa ta’ kura.

Il-pazjenti kkurati (N=179) kellhom età medja ta’ 57 sena (medda: 26 sa 70); 35.2% kienu persuni li ma tawx risposta għal pegIFN/RBV qabel; 28.5% kienu taw risposta parzjali għal pegIFN/RBV, 36.3% kienu rikadew wara pegIFN/RBV; 54.2% kienu rġiel; 3.9% kienu Suwed; 21.8% kellhom indiċi tal-massa tal-ġisem ta’ mill-inqas 30 kg/m2; 12.8% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 90.5% kellhom ġenotip IL28B mhux CC; 87.7% kellhom linja bażi ta’ livelli ta’ RNA tal- HCV ta’ mill-inqas 800,000 IU/mL; 17.9% kellhom fibrożi portali (F2) u 14.0% kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3).

Tabella 12 turi r-rati SVR12 għal pazjenti infettati b’ġenotip 1b lli ħadu l-kura qabel li rċevew Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bi jew mingħajr ribavirin għal 12-il ġimgħa f’PEARL II. F’dan l- istudju, Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mingħajr ribavirin kellu rati SVR12 simili (100%) meta mqabbel ma’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirma’ ribavirin (97.7%).

Tabella 12. SVR12 għal individwi li esperjenzaw kura, infettati bil-ġenotip 1b f’PEARL II

 

 

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Riżultat ta’ kura

 

 

għal 12-il ġimgħa

 

 

B’RBV

 

 

Mingħajr RBV

 

 

 

 

 

 

n/N

%

95% CI

n/N

%

95% CI

SVR12 Globali

86/88

97.7

94.6, 100.0

91/91

95.9, 100.0

 

 

 

 

 

 

 

Pazjent li ma kellu ebda rispons

30/31

96.8

90.6, 100.0

32/32

89.3, 100.0

qabel pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Pazjent li kellu rispons parzjali

24/25

96.0

88.3, 100.0

26/26

87.1, 100.0

qabel pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Pazjent li rkada qabel

32/32

89.3, 100.0

33/33

89.6, 100.0

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Riżultat ta’ pazjenti mingħajr SVR12

 

 

 

 

 

Kura VF

0/88

 

0/91

 

Rikaduta

0/88

 

0/91

 

Oħrajn

2/88

2.3

 

0/91

 

Prova klinika f’individwi b’ċirrożi kkumpensata

TURQUOISE-II–individwi b’ ġenotip 1, li qatt ma ħadu kuraqabel jew esperjenzaw peginterferon+ribavirin b’ċirrożi kkumpensata

TURQUOISE-II kienet prova globali b’aktar minn ċentru wieħed, open-label magħmula b’mod każwali mwettqa esklussivament fi 380 individwu infettati b’ġenotip 1 b’ċirrożi kkumpensata (Child-

Pugh A) li ħadu jew li qatt ma ħadu l-kura qabel jew ma kisbux SVR b’kura qabel b’pegIFN/RBV. Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir f’kombinazzjoni ma’ ribavirin ġew amministrati għal 12 jew 24 ġimgħa ta’ kura.

Il-pazjenti kkurati (N=380) kellhom età medja ta’ 58 sena (medda: 21 sa 71); 42.1% kienu naïve għall- kura; 36.1% kienu pazjenti li preċedentement ma rrispondewx għal pegIFN/RBV; 8.2% kienu pazjenti li rrispondew b’mod parzjali għal pegIFN/RBV, 13.7% kienu pazjenti li preċedentement irkadew għal pegIFN/RBV; 70.3% kienu rġiel; 3.2% kienu Suwed; 28.4% kellhom indiċi ta’ piż tal-ġisem ta’ 30 kg/m2; 14.7% kellhom għadd ta’ plejtlits ta’ anqas minn 90 x 109/L; 49.7% kellhom albumin anqas 40 g/L; 86.1% kellhom livelli ta’ HCV RNA fil-linja bażi ta’ mill-anqas 800,000 IU/mL; 81.8% kellhom

ġenotip IL28B mhux CC; u 24.7% kellhom storja ta’ dipressjoni jew disturb bipolari; 68.7 % kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1a HCV; 31.3% kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV.

Tabella 13 turi r-rati SVR12 għall-individwi infettati bil-ġenotip 1 b’ċirrożi kkumpensata li kienu naïve għall-kura jew ikkurati preċedentement b’pegIFN/RBV.

Tabella 13. SVR12 għall-individwi infettati bil-ġenotip 1 b’ċirrożi kkumpensata li kienu naïve għall-kura jew ikkurati preċedentement b’pegIFN/RBV

 

Riżultat ta’ kura

Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma’ RBV

 

 

 

12 Ġimgħa

 

 

24 Ġimgħa

 

 

 

 

 

n/N

%

CIa

n/N

%

CIa

 

 

SVR12 Globali

191/208

91.8

87.6, 96.1

166/172

96.5

93.4, 99.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 1a HCV

124/140

88.6

83.3, 93.8

115/121

91.2, 98.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naïve għall-kura

59/64

92.2

 

53/56

94.6

 

 

 

 

Pazjenti li ma kellhom

40/50

80.0

 

39/42

92.9

 

 

 

 

ebda rispons qabel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti li kellhom rispons

11/11

 

10/10

 

 

 

 

parzjali qabel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti li rkadew qabel

14/15

93.3

 

13/13

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 1b HCV

67/68

98.5

95.7, 100

51/51

93.0, 100

Naïve għall-kura

22/22

 

18/18

 

Pazjenti li ma kellhom

25/25

 

20/20

 

ebda rispons qabel

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Pazjenti li kellhom rispons

85.7

 

 

parzjali qabel

 

 

 

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Pazjenti li rkadew qabel

14/14

 

10/10

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

Riżultat ta’ pazjenti

 

 

 

 

 

 

mingħajr SVR12

 

 

 

 

 

 

Kura VF

1/208

0.5

 

3/172

1.7

 

Rikaduta

12/203

5.9

 

1/164

0.6

 

Oħrajn

4/208

1.9

 

2/172

1.21

 

a.97.5% intervall ta’ kunfidenza jintuża għall-punti ta’ tmiem tal-effikaċja primarja (rata SVR12 globali); jintużaw 95% intervalli ta’ kunfidenza għal punti ta’ tmiem addizzjonali tal-effikaċja (rati SVR12 fl- individwi infettati bil-ġenotip 1a u 1b HCV).

Rati ta’ rikaduta f’individwi ta’ GT1 I u ċirrożi b'valuri tal-linja bażi tal-laboratorju huma ppreżentati f’Tabella 14.

Tabella 14. TURQUOISE-II: rati ta' rikaduta minn valuri bażiċi tal-laboratorju wara 12 u 24 ġimgħa ta’ kuraf'individwi b’infezzjoni ta’ ġenotip 1a u ċirrożi kkumpensata

 

Exviera u

Exviera u

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

ma’ RBV

ma’ RBV

 

fergħa ta’ 12-il ġimgħa

fergħa ta’

24 ġimgħa

 

 

 

Numru li Rrrispondew Fl-

Aħħar Tal-kura

 

 

 

AFP* < 20ng/ml, plejtlets ≥ 90 x 109/L, U albumin ≥ 35 g/L qabel il-kura

 

Iva (għal kull tliet

1/87 (1%)

0/68

(0%)

parametri elenkati hawn

 

 

 

fuq)

 

 

 

Le (għal kwalinkwa

10/48 (21%)

1/45

(2%)

parametru elenkat hawn

 

 

 

fuq)

 

 

 

* AFP= serum alpha fetoprotein

F’suġġetti bi tliet valuri tal-linja bażi tal-laboratorju kollha favorevoli (AFP < 20 ng/mL, plejtlets ≥ 90 x 109 /L, u albumina ≥ 35 g/L), rati ta' rikaduta kienu simili f'suġġetti kkurati għal 12 jew 24 ġimgħa.

TURQUOISE-III: Prova klinika ta’ individwi infettati bi GT1b b’ ċirrożi mingħajr RBV.

TURQUOISE-III huwa Fażi 3b, tikketta miftuħa, fergħa waħda, studju multiċentriku li jevalwa l- effikaċja u s-sigurtà ta’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (mingħajr ribavirin) amministrati għal 12-il ġimgħa f’adulti nfettati bi GT1b HCV, naïve għall-kura u bl-esperjenza għat-trattament bi pegIFN/RBV b’ċirrożi kumpensata.

60 pazjent kienu randomizzati u trattati, u 60/60 (100%) kisbu SVR12. Karatteristiċi ewlenin huma murija hawn taħt.

Tabella 15. Demografiji ewlenin f’ TURQUOISE-III

Karatteristiċi

N=60

Eta, snin medja (firxa)

60.5 (26-78)

Sess maskil, n (%)

37 (61)

Ġenotip mhux CC IL28B, n(%)

50 (83)

Qabel it-trattament ta’ HCV:

 

naïve, n (%)

27 (45)

Peg-IFN + RBV, n (%)

33 (55)

Linja bażi ta’ albumina, medja g/L

40.0

<35, n (%)

10 (17)

>35, n (%)

50 (83)

Linja bażi tal-għadd ta’ plejtlits, medja (x109/L)

132.0

< 90, n (%)

13 (22)

> 90, n (%)

47 (78)

Analiżi miġbura ta’ provi kliniċi

Durabbiltà tar-rispons

Globalment, 660 individwu fil-provi kliniċi tal-Fażi 2 u 3 kellhom riżultati HCV RNA kemm għall- punti ta’ tmien SVR12 kif ukoll SVR24. Fost dawn l-individwi, il-valur imbassar pożittiv ta’ SVR12 fuq SVR24 kien 99.8%.

Analiżi tal-effikaċja miġbura

Fi provi kliniċi ta’ Fażi 3, 1075 individwu (inkluż 181 b’ċirrożi kkumpensata) rċevew il-kors irrakkomandat (ara sezzjoni 4.2). Tabella 16 turi r-rati SVR għal dawn l-individwi.

F’individwi li rċevew ir-reġim irrakkomandat, 97% laħqu SVR globali (fost liema 181 individwu b’ċirrożi kkumpensata laħqu 97% SVR), filwaqt li 0.5% esperjenzaw avvanz viroloġiku u 1.2% esperjenzaw rikaduta wara l-kura.

Tabella 16. Rati SVR12 għal korsijiet ta’ kura rrakkomandati mill-popolazzjoni tal-pazjenti

 

 

Ġenotip 1b HCV

 

Ġenotip 1a HCV

 

 

 

Exviera u

 

 

Exviera u

 

 

 

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

 

 

 

 

 

 

ma’ RBV

 

 

 

Mingħajr

B’ċirrożi

Mingħajr

 

B’ċirrożi

 

 

ċirrożi

kkumpensata

 

ċirrożi

kkumpensata

 

Tul tal-kura

 

 

 

 

 

12-il ġimgħa

12-il ġimgħa

12-il ġimgħa

24ġimgħa*

 

Naïve għall-kura

100%

(210/210)

100%

(27/27)

96%

(403/420)

95%

(53/56)

 

Li esperjenzaw kura

100%

(91/91)

100%

(33/33)

96%

(166/173)

95%

(62/65)*

 

Qabel ma rkadew

100%

(33/33)

100%

(3/3)

94%

(47/50)

100% (13/13)

 

Qabel rispons

100%

(26/26)

100%

(5/5)

100% (36/36)

100% (10/10)

 

parzjali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Qabel l-ebda rispons

100%

(32/32)

100%

(7/7)

95%

(83/87)

93%

(39/42)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fallimenti oħra b

 

100%

(18/18)+

 

 

 

pegIFN/RBV

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TOTAL

100%

(301/301)

100%

(60/60)

96%

(569/593)

95%

(115/121)

 

+ Tipi oħra ta’ fallimenti

ta’ pegIFN/RBV jinkludu każijiet li ma rrispondewx għat-trattament, rikaduta/avvanz

 

jew falliment ieħor ta’ pegIFN li kienu inqas iddokumentati sew.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Impatt ta’ ribavirin f’aġġustament tad-doża fuq probabbiltà ta’ SVR

Fi provi kliniċi tal-Fażi 3, 91.5% tal-individwi ma kellhomx bżonn doża ta’ aġġustamenti fid-doża ta’ ribavirin matul it-terapija. Fi 8.5% tal-individwi li kellhom aġġustament fid-doża ta’ ribavirin matul it- terapija, ir-rata ta’ SVR (98.5%) kienet komparabbli għall-individwi li żammew id-doża ta’ bidu ta’ ribavirin tagħhom matul il-kura.

Provi kliniċi f’individwi b’infezzjoni/HIV-1 ko-infezzjoni ta’ ġenotip1 HCV

Fi provi kliniċi (TURQUOISE-I) li kienu open-label is-sigurtà u l-effikaċja ta’ 12 jew 24 ġimgħa ta’ kura b’Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u ribavirin kienu evalwati f’63 individwu b’ ko- infezzjoni tal-epatite Ċ kronika tal-ġenotip 1 ma’ HIV-1. Ara sezzjoni 4.2 għal rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ f’pazjenti b’ ko-infezzjoni ta’ HCV/HIV. L-individwi kienu fuq kors ta’ terapija antiretrovirali (ART) HIV-1 li tinkludi ritonavir imsaħħaħ b’atazanavir jew raltegravir, amministrati fl-istess ħin b’sinsla ta’ tenofovir + emtricitabine jew lamivudine.

Individwi kkurati (N=63) kellhom medja ta’ età ta’ 51-il sena (medda 31 sa 69); 24% tal-individwi kienu Suwed; 81% tal-individwi kellhom ġenotip IL28B non-CC; 19% tal-individwi kellhom ċirrożi kkumpensata; 67% tal-individwi kienu naive għall-kura ta’ HCV; 33% tal-individwi fallew qabel il- kura bi pegIFN/RBV; 89% tal-individwi kellhom infezzjoni tal-ġenotip 1a HCV.

Tabella 17 turi r-rati ta’ SVR12 għas-Suġġetti b’infezzjoni ta’ HCV ta’ġenotip 1 u b’ko-infezzjoni b’ HIV-1 fit-Turquoise-I.

Tabella 17. SVR12 għal individwi bi ko-infezzjoni ta’ HIV-1 fi TURQUOISE-I

 

Fergħa A

Fergħa B

 

12 Ġimgħa

24 Ġimgħa

 

N = 31

N = 32

SVR12, n/N (%) [95% CI]

29/31 (93.5) [79.3, 98.2]

29/32 (90.6) [75.8, 96.8]

Riżultati għall-individwi li ma kisbux

 

 

SVR12

 

 

Fuq kura viroloġiku fallut a

Rikaduta wara l-kurab

2a

Oħrajnd

a.Dawn il-fallimenti viroloġiċi jidhru li rriżultaw minn reinfezzjoni bbażata fuq analiżi ta’ linja bażi u kampjuni ta’ fallimenti viroloġiki

Fi TURQUOISE-I, ir-rati ta’ SVR12 f’individwi b’ko-infezzjoni ta’ HCV/HIV-1 kienu konsistenti ma’ r-rati ta’ SVR12 fil-provi kliniċi ta’ fażi 3 ta’ individwi mono-infettati b’HCV. 7 minn 7 individwi b’infezzjoni tal-ġenotip 1b u 51 minn 56 individwi b’infezzjoni tal-ġenotip 1a kisbu SVR12. 5 minn 6 individwi b’ċirrożi kkumpensata f’kull fergħa kisbu SVR12.

Provi kliniċi f’reċipjenti ta’ trapjant tal-fwied

Fl-istudju CORAL-I, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ma' ribavirin għal 24 ġimgħa ġiet studjata fi 34 reċipjenti ta’ trapjant tal-fwied b’ infezzjoni ta’ HCV ġenotip 1 li mar-reġistrazzjoni għal istudju kienu għaddew mill-inqas 12-il xahar mit-trapjant. Id-doża ta’ ribavirin kellha titħalla għad-diskrezzjoni tal-investigatur, b’ ħafna pazjenti jirċievu 600 sa 800 mg kuljum bħala doża tal-bidu, u ħafna mill-pazjenti jirċievu wkoll 600 sa 800 mg kuljum fl-aħħar tal- kura.

34 individwi (29 b’infezzjoni tal-ġenotip 1a HCV u 5 b’infezzjoni tal-ġenotip 1b HCV) kienu rreġistrati li ma kienux irċevew kura għall-infezzjoni ta’ HCV wara t-trapjant u li kellhom punteġġ tal- fibrożi Metavir ta’ F2 jew inqas. 33 mill-34 individwi (97.1%) kisbu SVR12 (96.6% f’individwi

b’infezzjoni tal-ġenotip 1a u 100% f’individwi b’infezzjoni tal-ġenotip 1b). Individwu wieħed b’infezzjoni tal-ġenotip 1a HCV rkada wara l-kura.

Provi kliniċi f’individwi li qegħdin jirċievu terapija ta’ sostituzzjoni ta’ opjojdi

F’fażi 2, multiċentriku, open-label, studju b’fergħha waħda, 38 li kienu naïve għal-kura jew esperjenzati bil-kura ta’ pegIFN/RBV, individwi mhux biċ-ċirrożi bl-infezzjoni tal-ġenotip 1 li kienu fuq doża stabbli ta’ methadone (N=19) jew buprenorphine +/- naloxone (N=19) irċevew 12-il ġimgħa ta’ Viekirax u dasabuvir ma’ ribavirin. Individwi kkurati kellhom età medja ta’ 51 sena (medda: 26 sa

64); 65.8% kienu kienu rġiel u 5.3% kienu Suwed. Il-maġġoranza (86.8%) kellhom livelli ta’ HCV RNA tal-linja ta’ bażi ta' mill-inqas 800,000 IU / mL u l-maġġoranza (84.2%) kellhom infezzjoni tal- ġenotip 1a; 68.4% kellhom ġenotip IL28B non-CC; 15.8% kellhom fibrożi portali (F2) u 5.3% kellhom fibrożi li tgħaqqad (F3); u 94.7% kienu naïve qabel il-kura ta’ HCV.

Globalment, 37 (97.4%) minn 38 tal-individwi kisbu SVR12. L-ebda individwi ma esperjenzaw falliment viroloġiku jew rikaduta waqt il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Exviera u ombitasvir/paritaprevir/ritonavirf’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil- kura tal-epatite Ċ kronika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi tal-kombinazzjoni ta’ Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

ġew evalwati f’individwi adulti b’saħħithom u f’individwi b’epatite Ċ kronika. Tabella 18 turi s-Cmass u l-AUC medji ta’ Exviera 250 mg darbtejn kuljum b’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg darba kuljum wara dożi multipli bl-ikel f’voluntiera b’saħħitom.

Tabella 18. Cmass, AUC medji ġeometriċi ta’ dożi multipli ta’ Exviera 250 mg darbtejn kuljum u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir25 mg/150 mg/100 mg darba kuljum bl-ikel f’voluntiera b’saħħitom.

 

Cmax (ng/ml) (CV%)

AUC (ng*hr/ml) (CV%)

Dasabuvir

1030 (31)

6840 (32)

 

 

 

Assorbiment

Dasabuvir, ġie assorbit wara amministrazzjoni orali b’Tmass medju ta’ bejn wieħed u ieħor 4 sa 5 sigħat. Espożizzjonijiet ta’ dasabuvir żdiedu b’mod proporzjonali u l-akkumulazzjoni hija minima. Stat fiss ta’ farmakokinetika għall-dasabuvir meta jiġi amministrat ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tintlaħaq wara madwar 12-il jum ta’ dożaġġ.

Effetti tal-ikel

Dasabuvir, għandhom jiġu amministrati mal-ikel. Il-provi kliniċi kollha b’dasabuvir saru wara amministrazzjoni mal-ikel.

L-ikel żied l-espożizzjoni (AUC) ta’ dasabuvir b’sa 30% meta mqabbel mal-istat ta’ sawm. Iż-żieda fl- espożizzjoni kienet simili irrispettivament mit-tip t’ikla (eż. ammont kbir ta’ xaħam versus ammont moderat ta’ xaħam) jew kontenut kalorifiku (bejn wieħed u ieħor 600kcal versus bejn wieħed u ieħor 1000kcal). Għal assorbiment massimu, Exviera għandhom jittieħdu ma’ ikel mingħajr ma jingħata kas tal-kontenut ta’ xaħam jew kontenut kalorifiku.

Distribuzzjoni

Dasabuvir huwa marbut ħafna mal-proteini tal-plażma. Ir-rabta mal-proteini tal-plażma mhijiex alterata b’mod sinfikanti f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku. Il-proporzjoni ta’ demm għal konċentrazzjoni tal-plażma fil-bnedmin varjat minn 0.5 għal 0.7 li tindika li dasabuvir kien mqassam b’mod preferenzjali fil-kompartiment tal-plażma tad-demm sħiħ. Dasabuvir kien iktar minn 99.5%, u l-metabolit maġġuri M1 ta’ dasabuvir kien 94.5% marbut mal-proteini tal-plażma uman fuq firxa ta’ konċentrazzjoni ta’ 0.05 sa 5 g/mL. Fi stat fiss il-proporzjon ta’ espożizzjonijiet ta’ M1 għal dasabuvir huwa madwar 0.6. Meta tara l-irbit mal-proteini u l-attività in vitro ta M1 kontra HCV ta’ ġenotip 1, il-kontribuzzjoni għall-effikaċja huwa mistenni li jkun simili għal dak ta’ dasabuvir. Barra minn hekk, M1 huwa substrat tal-familja tat-trasportatur tat-teħid epatiku OATP u OCT1 u għalhekk, il-konċentrazzjoni epatoċiti u b'hekk il-kontribuzzjoni għall-effikaċja, tista' tkun akbar minn dasabuvir.

Bijotrasformazzjoni

Dasabuvir huwa prinċipalment metabolizzat minn CYP2C8 u sa punt iżgħar minn CYP3A. Wara doża ta’ 400 mg 14C-dasabuvir fil-bnedmin, dasabuvir mhux mibdul kien il-komponent ewlieni (madwar 60%) tar-radjuattività relatata mal-mediċina fil-plażma. Kienu identifikati seba’ metaboliti fil-plażma.

Il-metabolit fil-plażma l-aktar preżenti kien M1, li rrappreżenta 21% tar-radjuattività relatata mal- mediċina (AUC) li bdiet tiċċirkola wara doża waħda; huwa ffurmat permezz tal-metaboliżmu ossidattiv prinċipalment minn CYP2C8.

Eliminazzjoni

Wara dożaġġ ta’ dasabuvir ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, il-half-life medja ta’ ritonavir kienet madwar 6 sigħat. Wara doża ta’ 400 mg 14C-dasabuvir, madwar 94% tar-radjuattività kienet irrkuprata fl-ippurgar b’radjuattività limitata (madwar 2%) fl-awrina. Dasabuvir mhux mibdul ammonta għal 26.2% u M1 għal 31.5% tad-doża totali fl-ippurgar.

Dasabuvir ma jimpedixxix trasportatur anion organiku (OAT1) in vivo u mhuwiex mistenni li jinibixxi t-trasportaturi organiċi katjoni (OCT2), it-trasportaturi anjoni organiċi (OAT3), jew proteini tal- estrużjoni ta’ ħafna mediċini u tossini MATE1 u MATE2K) f'konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti; għalhekk , Exviera ma taffettwax it-trasport tal-prodott mediċinali minn dawn il-proteini .

Popolazzjonijiet Speċjali

Anzjani

Ibbażata fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta ' dejta minn studji kliniċi ta' Fażi 3, żieda ta ' 10 snin jew tnaqqis fl-età minn 54 sena (l-età medjana fl-istudji f'Fażi 3) tirriżulta f’bidla < 10 % fl. - espożizzjonijiet ta’ dasabuvir. M'hemm l-ebda informazzjoni farmakokinetika f'pazjenti > 75 sena

Sess jew piż tal-ġisem

Ibbażata fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn studji kliniċi ta' fażi 3, suġġetti nisa jkollhom esponimenti għal dasabuvir madwar 14 sa 30% ogħla minn suġġetti rġiel. Bidla ta’ 10 kg fil-piż tal-ġisem minn 76 kg (piż medjan fl-istudji ta’ fażi 3) ser tirriżulta f’ bidla <10 % fl - espożizzjonijiet għal dasabuvir.

Razza jew Etniċità

Ibbażata fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn studji kliniċi ta’ Fażi 3, suġġetti

Ażjatiċi kellhom minn 29 % sa 39% espożizzjonijiet ogħla għal dasabuvir minn suġġetti mhux Asjatiċi.

Indeboliment renali

Il-farmokokinetika tal-kombinazzjoni ta’ ombitasvir 25 mg, paritaprevir150 mg, u ritonavir 100 mg, ma’ dasubuvir 400 mg jew mingħajru kienet evalwata f’individwi b’indeboliment renali ħafif (CrCl: 60 sa 89 ml/min), moderat (CrCl: 30 sa 59 ml/min), u sever (CrCl: 15 sa 29 ml/min), meta mqabbla ma’ individwi b'funzjoni renali normali.

F’individwi b’indeboliment renali ħafif, moderat u sever, valuri medja tal-AUC kienu 21% ogħla, 37% ogħla u 50% ogħla, rispettivament. Valuri medja ta’ AUC ta’ dasabuvir M1 kienu 6% inqas, 10% inqas, u 13% inqas, rispettivament.

Il-bidliet fil-espożizzjonijiet ta’ dasabuvir f'suġġetti b'indeboliment renali ħafif, moderat u sever mhumiex meqjusa bħala klinikament sinifikanti. Dejta limitata f’pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju tindika li m’hemm ebda tibdil klinikament sinifikanti wkoll fl-esponiment f’dan il-grupp ta’ pazjenti.

Ebda aġġustament tad-doża ta’ Exviera ma huwa meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderat jew sever jew pazjenti fuq dijalisi li għandom mard renali fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

Farmakokinetiċi tal-kombinazzjoni ta’ dasabuvir 400 mg, ma’ ombitasvir 25 mg, paritaprevir200 mg, u ritonavir 100 mg ġew evalwati f’individwi b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B), u sever (Child-Pugh C), meta mqabbla ma suġġetti b’funzjoni epatika normali.

F'suġġetti b'indeboliment epatiku ħafif, moderat u sever, valuri AUC ta’ dasabuvir kienu 17% ogħla, 16% inqas u 325% ogħla, rispettivament. Il-valuri AUC tal-M1 metabolit ta’ dasabuvir ma nbidlux, 57% inqas, u 77% ogħla, rispettivament. Ir-rabta ta’ dasabuvir mal-proteini tal-plażma u l-metabolit M1 tiegħu ma kinux sinifikament differenti f'suġġetti b'indeboliment epatiku meta mqabbla ma' suġġetti normali tal-kontroll (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta’ Exviera ma’ ombitasvir/paritaprevir/ritonavir f’pazjenti pedjatriċi ma ġewx investigati(ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Dasabuvir ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ testijiet in vitro jew in vivo, inkluż mutaġeniċità batterika, aberrazzjoni fil-kromożomju billi ntużaw limfoċiti tad-demm periferali umani u testijiet in vivo fuq il-mikronuklei tal-firien.

Dasabuvir ma kienx karċinoġeniku fi studju transġeniku ta’ 6 xhur fuq il-ġrieden sa l-ogħla doża ttestjata (2 g/kg/ġurnata), li rriżultat f’espożizzjoni tal-AUC ta’ dasabuvir bejn wieħed u ieħor 19-il darba oħla minn dawk fi bnedmin fid-doża rrakkomandata ta’ 500 mg (250 mg darbtejn kuljum).

Bl-istess mod, dasabuvir ma kienx karċinoġeniku fi studju ta’ sentejn fuq firien sa l-ogħla doża ttestjata (800 mg / kg / ġurnata), li jirriżulta fl-espożizzjonijiet ta’ dasabuvir f’madwar 19 -il darba ogħla minn dawk fi bnedmin b’doża ta’ 500 mg.

Dasabuvir m’għandux effetti fuq il-vijabilità tal-embriju u fetu jew fuq il-fertilità fir-rodenti u ma kienx teratoġeniku fiż-żewġ speċi. Ebda effett avvers fuq l-imġiba, riproduzzjoni jew fuq l-iżvilupp tal-frieħ ma ġie rrappurtat. L-ogħla doża ta’ dasabuvir ittestjata pproduċiet espożizzjonijiet ugwali għal 16 sa 24 darba (far) jew 6 darbiet (fenek) iktar mill-espożizzjoni fid-doża klinika massima rrakkomandata.

Dasabuvir kien il-komponent predominanti osservat fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu, mingħajr effett fuq il-frieħ. Il-half-life tal-eliminazzjoni fil-ħalib tal-firien kienet kemmxejn iqsar milli fil- plażma, AUC kien madwar 2 darbiet aktar minn dak fil-plażma. Peress li dasabuvir huwa substrat ta’

BCRP, distribuzzjoni għall-ħalib tista' tinbidel jekk dan it-trasportatur huwa inibit jew indottat mill- ko-aminstrazzjoni ta' prodotti mediċinali oħra. Materjal derivat minn dasabuvir ġie trasferit b’mod minimu mill-plaċenta f’firien tqal.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Minn xiex hi magħmula l-pillola

Microcrystalline cellulose (E460(i))

Lactose monohydrate

Copovidone

Croscarmellose sodium

Colloidal anhydrous silica (E551)

Magnesium stearate (E470b)

Kisja tal-pillola:

Polyvinyl alcohol (E1203)

Titanium dioxide (E171)

Polyethylene glycol 3350

Talc (E553b)

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide black (E172)

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ta’ ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’dak li hemm ġo fih

Pilloli miksija b’rita ta’ Exviera jiġu f’pakketti ta’ folji tal-aluminju PVC/PE/PCTFE. 56 pillola (pakkett multiplu li fih 4 kartun interni ta’ 14–il pillola.)

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/983/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 Jannar 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati