Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fycompa (perampanel) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N03AX22

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaFycompa
Kodiċi ATCN03AX22
Sustanzaperampanel
ManifatturEisai Europe Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Fycompa 2 mg pilloli miksija b’rita

Fycompa 4 mg pilloli miksija b’rita

Fycompa 6 mg pilloli miksija b’rita

Fycompa 8 mg pilloli miksija b’rita

Fycompa 10 mg pilloli miksija b’rita

Fycompa 12 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Fycompa 2 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 2 mg ta’ perampanel.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola ta’ 2 mg fiha 78.5 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

Fycompa 4 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 4 mg ta’ perampanel.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola ta’ 4 mg fiha 157.0 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

Fycompa 6 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 6 mg ta’ perampanel.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola ta’ 6 mg fiha 151.0 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

Fycompa 8 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 8 mg ta’ perampanel.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola ta’ 8 mg fiha 149.0 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

Fycompa 10 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg ta’ perampanel.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola ta’ 10 mg fiha 147.0 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

Fycompa 12 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 12 mg ta’ perampanel.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola ta’ 12 mg fiha 145.0 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Fycompa 2 mg pilloli miksija b’rita

Pillola oranġjo, tonda, bikonvessa, imnaqqxa b’E275 fuq naħa waħda u ‘2’ fuq in-naħa l-oħra

Fycompa 4 mg pilloli miksija b’rita

Pillola ħamra, tonda, bikonvessa, imnaqqxa b’E277 fuq naħa waħda u ‘4’ fuq in-naħa l-oħra

Fycompa 6 mg pilloli miksija b’rita

Pillola roża, tonda, bikonvessa, imnaqqxa b’E294 fuq naħa waħda u ‘6’ fuq in-naħa l-oħra

Fycompa 8 mg pilloli miksija b’rita

Pillola vjola, tonda, bikonvessa, imnaqqxa b’E295 fuq naħa waħda u ‘8’ fuq in-naħa l-oħra

Fycompa 10 mg pilloli miksija b’rita

Pillola ħadra, tonda, bikonvessa, imnaqqxa b’E296 fuq naħa waħda u ‘10’ fuq in-naħa l-oħra

Fycompa 12 mg pilloli miksija b’rita

Pillola blu, tonda, bikonvessa, imnaqqxa b’E297 fuq naħa waħda u ‘12’ fuq in-naħa l-oħra

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Fycompa huwa indikat għal kura aġġuntiva ta’ aċċessjonijiet li jibdew parzjalment bi jew mingħajr aċċessjonijiet ġeneralizzati sekondarji f’pazjenti adulti u adolexxenti li jkollhom 12-il sena jew aktar b’epilessija.

Fycompa huwa indikat għal kura aġġuntiva ta’ aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji f’pazjenti adulti u adolexxenti li jkollhom minn 12-il sena ‘l fuq b’epilessija ġeneralizzata idjopatika (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Persuni adulti u adolexxenti

Fycompa jrid jiġi ttitrat, skont ir-rispons tal-pazjent individwali, biex jiġi ottimizzat il-bilanċ bejn l-effikaċja u t-tollerabilità.

Perampanel għandu jittieħed b’mod orali darba kuljum f’ħin l-irqad.

Aċċessjonijiet b’Bidu Parzjali

Intwera li perampanel f’dożi ta’ 4 mg/kuljum sa 12 mg/kuljum hu terapija effettiva għal aċċessjonijiet li jibdew parzjalment.

Il-kura b’Fycompa għandha tinbeda b’doża ta’ 2 mg/kuljum. Id-doża tista’ tiżdied skont ir-rispons kliniku u t-tollerabilità f’inkrementi ta’ 2 mg (jew kull ġimgħa jew kull ġimagħtejn skont il- konsiderazzjonijiet tal-half-life deskritti hawn taħt) għal doża ta’ manteniment ta’ 4 mg/kuljum sa

8 mg/kuljum. Skont ir-rispons kliniku individwali u t-tollerabilità għal doża ta’ 8 mg kuljum, id-doża tista’ tiżdied b’inkrementi ta’ 2 mg/kuljum għal 12 mg/kuljum. Pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali fl-istess ħin li ma jqassrux il-half-life ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5) għandhom jiġu ttitrati mhux aktar ta’ spiss minn intervalli ta’ ġimagħtejn. Pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali fl-istess ħin li jqassru l-half-life ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5) għandhom jiġu ttitrati mhux aktar ta’ spiss minn intervalli ta’ ġimgħa.

Aċċessjonijiet Toniċi-Kloniċi Ġeneralizzati Primarji

Perampanel f’doża ta’ sa 8 mg/jum, intwera li hu effettiv f’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji.

Il-kura b’Fycompa għandha tinbeda f’doża ta’ 2 mg/jum. Id-doża tista’ tiżdied ibbażat fuq ir-rispons kliniku u t-tollerabilità b’inkrementi ta’ 2 mg (jew kull ġimgħa jew kull ġimagħtejn skont il- konsiderazzjonijiet tal-half-life deskritti hawn taħt) għal doża ta’ manteniment ta’ sa 8 mg/jum. Skont ir-rispons kliniku u t-tollerabilità individwali f’doża ta’ 8 mg/jum, id-doża tista’ tiżdied sa 12 mg/jum, li tista’ tkun effettiva f’xi pazjenti (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali fl-istess ħin li ma jqassrux il-half-life ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5) għandhom jiġu ttritati f’intervalli mhux aktar frekwenti minn ġimagħtejn. Pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali fl- istess ħin li jqassru l-half-life ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5) għandhom jiġu ttritati f’intervalli mhux aktar frekwenti minn ġimgħa.

It-twaqqif tal-mediċina

Hu rakkomandat li t-twaqqif isir b’mod gradwali biex jiġi mminimizzat il-potenzjal li jerġgħu jseħħu l-aċċessjonijiet. Madankollu, minħabba l-half-life twila tiegħu u t-tnaqqis bil-mod sussegwenti tal- konċentrazzjonijiet fil-plażma, perampanel jista’ jitwaqqaf f’daqqa jekk ikun assolutament meħtieġ.

Dożi li jintesew jittieħdu

Doża waħda li tintesa tittieħed: Billi perampanel għandu half-life twila, il-pazjent għandu jistenna u jieħu d-doża li jkun imiss kif skedat.

Jekk iktar minn doża waħda tkun intesiet tittieħed, għal perjodu kontinwu ta’ inqas minn 5 half-lives (3 ġimgħat għal pazjenti li ma jkunux qed jieħdu mediċini antiepilettiċi (AED) li jinduċu l-metaboliżmu ta’ perampanel, ġimgħa waħda għal pazjenti li jkunu qed jieħdu AEDs li jinduċu l- metaboliżmu ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5)), għandha tingħata konsiderazzjoni li l-kura tinbeda mill-ġdid mill-aħħar livell ta’ doża.

Jekk pazjent ikun waqqaf perampanel għal perjodu kontinwu ta’ iktar minn 5 half-lives, hu rakkomandat li r-rakkomandazzjoni tad-dożaġġ inizjali mogħtija hawn fuq jiġu segwiti.

Anzjani (65 sena u aktar)

Studji kliniċi dwar Fycompa f’pazjenti b’epilessija ma nkludewx numri suffiċjenti ta’ pazjenti li kellhom 65 sena jew aktar biex jiġi stabbilit jekk dawn jirrispondux b’mod differenti minn pazjenti iżgħar. Analiżi ta’ informazzjoni dwar is-sigurtà f’905 persuna anzjana li kienu kkurati b’perampanel (fi studji double-blind li saru f’indikazzjonijiet mhux ta’ epilessija) ma żvelaw l-ebda differenzi relatati mal-età fil-profil tas-sigurtà. Flimkien man-nuqqas ta’ differenza relatata mal-età fl- espożizzjoni ta’ perampanel, ir-riżultati jindikaw li aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani mhuwiex meħtieġ. Perampanel għandu jintuża b’kawtela minn persuni anzjani u wieħed għandu jikkunsidra l- potenzjal ta’ interazzjoni tal-mediċina f’pazjenti polimedikati (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

Aġġustament fid-doża mhuwiex meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi. L-użu f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi jew f’pazjenti li tkun qed issirilhom l-emodijalisi mhuwiex rakkomandat.

Indeboliment tal-fwied

Żidiet fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied għandu jiġi bbażat skont ir- rispons kliniku u t-tollerabilità. Għal pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied, id-dożaġġ jista’ jinbeda b’2 mg. Il-pazjenti tista’ ssirilhom titrazzjoni ‘l fuq billi jintużaw dożi ta’ 2 mg mhux aktar minn kull ġimagħtejn skont it-tollerabilità u l-effettività.

Id-dożaġġ ta’ perampanel għal pazjenti b’indeboliment ħafif u moderat tal-fwied m’għandux jaqbeż 8 mg.

L-użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied mhuwiex rakkomandat.

Popolazzjoni pedjatrika taħt it-12-il sena

Is-sigurtà u effikaċja ta’ perampanel fit-tfal taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l- ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Fycompa għandu jittieħed bħala doża waħda orali fil-ħin tal-irqad. Jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt (ara sezzjoni 5.2). Il-pillola għandha tinbela’ sħiħa ma’ tazza ilma. M’għandhiex tintmagħad, titfarrak jew tinqasam. Il-pilloli ma jistgħux jinqasmu preċiż għax ma fihom l-ebda ferq fuqhom.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet marbuta ma’ suwiċidju

Ħsibijiet u mġiba marbuta ma’ suwiċidji, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati bi prodotti mediċinali antiepilettiċi f’diversi indikazzjonijiet. Metanaliżi ta’ provi fuq prodotti mediċinali antiepilettiċi li ntgħażlu b’mod każwali u li kienu kkontrollati bi plaċebo, urew ukoll żieda żgħira fir-riskju ta’ formazzjoni ta’ ħsieb u mġiba biex jitwettaq suwiċidju. Il-mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhuwiex magħruf u d-dejta disponibbli ma teskludix il-possibbiltà ta’ żieda fir-riskju għal perampanel. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u mġiba ta’ ħsibijiet marbuta ma’ suwiċidju, u kura adattata għandha tiġi kkunsidrata. Pazjenti (u persuni li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom jingħataw parir biex ifittxu parir mediku jekk jitfaċċaw sinjali jew imġiba ta’ formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju.

Disturbi fis-sistema nervuża

Perampanel jista’ jikkawża sturdament u ngħas u għalhekk jista’ jinfluwenza l-ħila biex issuq u tuża magni (ara sezzjoni 4.7).

Kontraċettivi orali

F’dożi ta’ 12 mg/kuljum Fycompa jista’ jnaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali li fihom progestative; f’din iċ-ċirkustanza forom oħrajn ta’ kontraċettivi mhux ormonali addizzjonali huma rakkomandati meta jintuża Fycompa (ara sezzjoni 4.5).

Waqgħat

Ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ waqgħat, partikularment f’pazjenti anzjani; ir-raġuni bażika mhijiex ċara.

Aggressjoni

Ġiet irrappurtata mġiba aggressiva u ostili f’pazjenti li jirċievu terapija b’perampanel. Fi studji kliniċi f’pazjenti li jirċievu terapija b’perampanel, aggressjoni, rabja u irritabilità ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti f’dożi ogħla. Ħafna mill-każijiet irrappurtati kienu ħfief jew moderati u l-pazjenti rkupraw spontanjament jew b’aġġustament fid-doża. Iżda, ħsibijiet ta’ ħsara lejn l-oħrajn, attakk fiżiku jew mġiba ta’ theddid ġew osservati f’xi pazjenti (< 1% fi studji kliniċi ta’ perampanel). Il- pazjenti u dawk li jieħdu ħsiebhom għandhom jiġu mwissija biex javżaw immedjatament professjonist fil-kura tas-saħħa jekk jiġi nnutat tibdil sinifikanti fil-burdati jew fl-imġiba. Id-dożaġġ ta’ perampanel għandu jiġi mnaqqas jekk sintomi bħal dawn iseħħu u għandu jitwaqqaf mill-ewwel jekk is-sintomi jkunu severi.

Potenzjal ta’ abbuż

Għandu jkun hemm kawtela f’pazjent bi storja medika ta’ abbuż ta’ droga u l-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal sintomi ta’ abbuż ta’ perampanel.

L-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu CYP3A

Ir-rati ta’ rispons wara ż-żieda ta’ perampanel f’dożi fissi kienu inqas meta pazjenti rċivew fl-istess ħin prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu CYP3A (carbamazepine, phenytoin, oxcarbazepine) meta mqabbla mar-rati ta’ rispons f’pazjent li rċieva fl-istess ħin prodotti mediċinali antiepilettiċi li ma jinduċux l-enzimi. Ir-rispons tal-pazjenti għandu jiġi mmonitorjat meta jaqilbu minn prodotti mediċinali antiepilettiċi mogħtija fl-istess ħin li ma jinduċux l-enzimi għal prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu l-enzimi, u bil-kontra. Skont ir-rispons kliniku individwali u t-tollerabilità, id- doża tista’ tiżdied jew titnaqqas b’2 mg kull darba (ara sezzjoni 4.2).

L-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali (mediċini mhux antiepilettiċi) li jinduċu jew li ma jinduċux ċitokrom P450

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għat-tollerabilità u r-rispons kliniku meta jżidu jew ineħħu indutturi jew inibituri ta’ ċitokrom P450, għax il-livelli ta’ perampanel fil-plażma jistgħu jonqsu jew jiżdiedu; id-doża ta’ perampanel jista’ jkollha bżonn li tiġi aġġustata skont il-bżonn.

Fycompa fih il-lactose, u għalhekk pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fycompa mhuwiex ikkunsidrat li hu induttur jew inibitur qawwi ta’ ċitokrom P450 jew enzimi UGT (ara sezzjoni 5.2).

Kontraċettivi orali

F’nisa b’saħħithom li jkunu qed jirċievu 12 mg (iżda mhux 4 jew 8 mg/kuljum) għal 21 jum fl-istess ħin ma’ kontraċettiv orali kombinat, intwera li Fycompa jnaqqas l-esponiment għal levonorgestrel (medja tas-Cmax u l-valuri tal-AUC kienu t-tnejn imnaqqsa b’40%). L-AUC ta’ ethinylestradiol ma ġiex affettwat minn Fycompa 12 mg filwaqt li s-Cmax tnaqqas bi 18%. Għalhekk, il-possibbiltà tat- tnaqqis tal-effikaċja ta’ kontraċettivi orali li fihom progestative għandha tiġi kkunsidrata għal nisa li jeħtieġu Fycompa 12 mg/kuljum u metodu addizzjonali affidabbli (tagħmir li jitpoġġa fl-utru (IUD), kondom) għandu jintuża (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet bejn Fycompa u prodotti mediċinali antiepilettiċi oħrajn

Interazzjonijiet potenzjali bejn Fycompa (sa 12 mg darba kuljum) u mediċini antiepilettiċi oħrajn (AEDs) ġew evalwati fi studji kliniċi u evalwati fl-analiżi PK fil-popolazzjoni ta’ erba’ studji miġbura ta’ Fażi 3 li jinkludu pazjenti b’aċċessjonijiet b’bidu parzjali u aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji. L-effett ta’ dawn l-interazzjonijiet fuq il-konċentrazzjoni fl-istat fiss qed jintwera fil-qosor fit-tabella li ġejja.

AED mogħti

Influwenza ta’ AED fuq

Influwenza ta’ Fycompa fuq il-

flimkien

il-konċentrazzjoni ta’ Fycompa

konċentrazzjoni ta’ AED

Carbamazepine

Tnaqqis ta’ 2.75 darbiet

Tnaqqis ta’ <10%

Clobazam

L-ebda influwenza

Tnaqqis ta’ <10%

Clonazepam

L-ebda influwenza

L-ebda influwenza

Lamotrigine

L-ebda influwenza

Tnaqqis ta’ <10%

Levetiracetam

L-ebda influwenza

L-ebda influwenza

Oxcarbazepine

Żieda ta’ 1.9 darbiet

Żieda ta’ 35% 1)

Phenobarbital

L-ebda influwenza

L-ebda influwenza

Phenytoin

Tnaqqis ta’ 1.7 darbiet

L-ebda influwenza

Topiramate

Tnaqqis ta’ 19%

L-ebda influwenza

Valproic Acid

L-ebda influwenza

Tnaqqis ta’ <10%

Zonisamide

L-ebda influwenza

L-ebda influwenza

1)Il-metabolit attiv monohydroxycarbazepine ma ġiex evalwat.

Intwera li xi mediċini antiepilettiċi magħrufa bħal indutturi tal-enzimi CYP450 3A (carbamazepine, phenytoin, oxcarbazepine) iżidu t-tneħħija ta’ perampanel u konsegwentement inaqqsu konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ perampanel. Bil-kontra, it-twaqqif ta’ induttur tal-enzimi CYP450 3A fl-istess ħin jista’ jiġi mistenni li jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel fil-plażma u tnaqqis fid-doża jista’ jkun meħtieġ.

Carbamazepine, induttur potenti magħruf tal-enzimi, naqqas il-livelli ta’ perampanel b’żewġ terzi fi studju li twettaq fuq persuni b’saħħithom.

Riżultat simili ġie osservat f’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment li kienu qed jirċievu perampanel sa 12 mg/kuljum u pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji li kienu qed jirċievu perampanel sa 8 mg/jum fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo. It-tneħħija totali ta’ Fycompa żdiedet meta ngħata ma’ carbamazepine (2.75 darbiet), phenytoin (1.7 darbiet) u oxcarbazepine (1.9 darbiet), li huma indutturi magħrufa ta’

enzimi tal-metaboliżmu (ara sezzjoni 5.2). Dan l-effett għandu jiġi kkunsidrat u mmaniġġjat meta jiġu miżjuda jew jitwaqqfu dawn il-mediċini antiepilettiċi minn kors ta’ kura tal-pazjent.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment li kienu qed jirċievu Fycompa sa 12 mg/kuljum fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, Fycompa m’affettwax b’mod rilevanti kliniku it-tneħħija ta’ clonazepam, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, topiramate, zonisamide, carbamazepine, clobazam, lamotrigine u valproic acid, fl-ogħla doża ta’ perampanel li ġiet evalwata (12 mg/kuljum).

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni bl-epilessija, instab li perampanel naqqas it-tneħħija ta’ oxcarbazepine b’26%. Oxcarbazepine jiġi metabolizzat malajr minn enzima ċitostolika reductase għall-metabolit attiv, monohydroxycarbazepine. L-effett ta’ perampanel fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ monohydroxycarbazepine mhuwiex magħruf.

Perampanel hu ddożat għall-effett kliniku mingħajr ma jingħata każ ta’ AEDs oħrajn.

L-effett ta’ perampanel fuq substrati ta’ CYP3A

F’persuni f’saħħithom, Fycompa (6 mg darba kuljum għal 20 jum) naqqas l-AUC ta’ midazolam bi 13%. Tnaqqis ikbar fl-esponiment ta’ midazolam (jew substrati sensittivi oħrajn ta’ CYP3A) f’dożi ogħla ta’ Fycompa ma jistax jiġi eskluż.

L-effett t’indutturi ta’ ċitokrom P450 fuq il-farmakokinetika ta’ perampanel

Indutturi b’saħħithom oħrajn ta’ ċitokrom P450, bħal rifampicin u hypericum, huma mistennija li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel u l-potenzjal għal konċentrazzjonijiet ogħla ta’ metaboliti reattivi fil-plażma fil-preżenza tagħhom ma setax jiġi eskluż. Intwera li felbamete inaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ xi prodotti mediċinali u jista’ wkoll inaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel.

L-effett t’inibituri ta’ ċitokrom P450 fuq il-farmakokinetika ta’ perampanel

F’persuni b’saħħithom, l-inibitur ta’ CYP3A4 ketoconazole (400 mg darba kuljum għal 10 ijiem) żied l-AUC ta’ perampanel b’20% u tawwal il-half-life ta’ perampanel bi 15% (67.8 sigħat vs 58.4 sigħat). Effetti akbar ma jistgħux jiġu esklużi meta perampanel jiġi kkombinat ma’ inibitur ta’ CYP3A b’half- life itwal minn ta’ ketoconazole jew meta l-inibitur jingħata għal tul ta’ żmien itwal ta’ kura.

Levodopa

F’persuni f’saħħithom, Fycompa (4 mg darba kuljum għal 19-il jum) ma kellu l-ebda effett fuq is-Cmax jew l-AUC ta’ levodopa.

Alkoħol

L-effetti ta’ perampanel fuq attivitajiet li jinvolvu l-attenzjoni u l-viġilanza, bħal ħila li ssuq, kienu addizzjonali jew supra-addizzjonali mal-effetti tal-alkoħol innifsu, kif instab fi studju dwar effetti farmakodinamiċi li sar fuq persuni b’saħħithom. Dożaġġ multiplu ta’ perampanel 12 mg/kuljum żied il-livell ta’ rabja, konfużjoni, u dipressjoni kif evalwat bl-użu tal-iskala ta’ klassifikazzjoni ta’ 5 punti tal-Profil tal-Istat tal-Burdata (ara sezzjoni 5.1). Dan l-effetti jistgħu jiġu osservati wkoll meta Fycompa jintuża flimkien ma’ dipressanti oħrajn tas-sistema nervuża ċentrali (CNS).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti adolexxenti fl-istudji kliniċi ta’ Fażi 3, ma kien hemm l-ebda differenzi notevoli bejn din il-popolazzjoni u l-popolazzjoni globali.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Fycompa mhux irrikkmandat fin-nisa li mhumiex jużaw kontraċettivi ħlief jekk ikun hemm bżonnu b’mod ċar.

Tqala

Għal perampanel hemm dejta limitata (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) dwar l-użu fin-nisa tqal. Studji f’annimali ma jurux l-ebda effetti teratoġeniċi fil-firien u fil-fniek, iżda effett tossiku fuq l-embriju kien osservata fil-firien f’dożi li kienu tossiċi għall-omm (ara 5.3). L-użu ta’ Fycompa mhux irrakkmandat waqt it-tqala.

Treddigħ

Studji f’firien li kienu qed ireddgħu wrew l-eliminazzjoni ta’ perampanel u/jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (għad-dettalji ara 5.3). Mhux magħruf jekk perampanel hu eliminat fil-ħalib tas- sider tal-bniedem. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament/tastjeni minn Fycompa, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

Fl-istudju dwar il-fertilità fil-firien, ċikli estruwi mtawla u irregolari ġew osservati f’doża qawwija (30 mg/kg) fin-nisa; madankollu, dan it-tibdil ma affettwax il-fertilità u l-iżvilupp embrijoniku bikri. Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-fertilità tal-irġiel (ara sezzjoni 5.3). L-effett ta’ perampanel fuq il- fertilità tal-bniedem ma ġietx stabbilita.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fycompa għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Perampanel jista’ jikkawża sturdament u ngħas u, għalhekk, jista’ jinfluwenza l-ħila biex issuq u tuża magni. Il-pazjenti huma avżati biex ma jsuqux xi vettura, joperaw makkinarju kumpless jew jagħmlu attivitajiet oħrajn potenzjalment perikolużi sakemm ikun magħruf jekk perampanel jaffettwax il-ħila tagħhom li jwettqu dawn l-affarijiet (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fl-istudji kollha kkontrollati u mhux ikkontrollati f’pazjenti b’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment, 1,639 persuna rċivew perampanel li minnhom 1,147 ġew ikkurati għal 6 xhur u 703 għal aktar minn 12-il xahar.

Fil-prova kkontrollata u mhux ikkontrollata f’pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, 114-il individwu rċivew perampanel, li minnhom 68 ġew ikkurati għal 6 xhur u 36 għal aktar minn 12-il xahar.

Reazzjonijiet avversi li jwasslu għat-twaqqif:

Fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ Fażi 3 dwar aċċessjonijiet b’bidu parzjali, ir-rata ta’ twaqqif bħal riżultat ta’ reazzjoni avversa kienet ta’ 1.7%, 4.2% u 13.7% f’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu perampanel fid-dożi rakkomandati ta’ 4 mg, 8 mg u 12 mg/kuljum, rispettivament, u 1.4% f’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu plaċebo. Ir-reazzjonijiet avversi li kienu l-iktar komuni (≥1% fil-grupp kollu ta’ pazjenti li ngħataw perampanel u ikbar mill-plaċebo) li wasslu għat- twaqqif tal-kura kienu sturdament u ngħas.

Fil-prova klinika kkontrollata ta’ Fażi 3 dwar aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, ir- rata ta’ twaqqif b’riżultat ta’ reazzjoni avversa kienet ta’ 4.9% f’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu perampanel 8 mg, u 1.2% f’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu plaċebo. Ir- reazzjoni avversa li l-aktar li twassal b’mod komuni għat-twaqqif (≥2% fil-grupp ta’ perampanel u akbar mill-plaċebo) kien l-isturdament.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-tabella hawn taħt, ir-reazzjonijiet avversi, li kienu identifikati bbażat fuq eżami tad-database sħiħa tas-sigurtà tal-istudji kliniċi fuq Fycompa, huma elenkati skont il-Klassi tal-Organi tas-Sistema u l-frekwenza. Il-konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tar-reazzjonijiet avversi: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema tal-Klassi tal-Organi

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

Nuqqas ta’ aptit

 

nutrizzjoni

 

Żieda fl-aptit

 

Disturbi psikjatriċi

 

Aggressjoni

Formazzjoni ta’

 

 

Rabja

ħsieb biex jitwettaq

 

 

Ansjetà

suwiċidju

 

 

Stat ta’ konfużjoni

Tentattiv ta’

 

 

 

suwiċidju

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Sturdament

Atassija

 

 

Ngħas

Disartrija

 

 

 

Disturb fil-bilanċ

 

 

 

Irritabilità

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Diplopja

 

 

 

Vista mċajpra

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

 

Sturdament

 

sistema labirintika

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

Tqalligħ

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

 

Uġigħ fid-dahar

 

tat-tessuti konnettivi

 

 

 

Disturbi ġenerali

 

Disturb fil-mod kif

 

 

 

timxi

 

 

 

Għeja kbira

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fil-piż

 

Korriment u avvelenament u

 

Waqgħat

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

 

 

proċedura

 

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

Ibbażat fuq id-database tal-provi kliniċi ta’ 196 persuna adolexxenti esposti għal perampanel minn studji double-blind għal aċċessjonijiet b’bidu parzjali u aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, il-profil tas-sigurtà globali fl-adolexxenti kien simili għal dak tal-adulti, ħlief għall- aggressjoni, li ġiet osservata aktar ta’ spiss fl-adolexxenti milli fl-adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Hemm esperjenza klinika limitata b’doża eċċessiva ta’ perampanel fil-bnedmin. F’rapport ta’ doża eċċessiva intenzjonata li setgħet tirriżulta f’doża sa 264 mg, il-pazjent kellu każijiet ta’ stat mentali mibdul, aġitazzjoni u mġiba aggressiva u rkupra mingħajr ma kien hemm l-ebda kundizzjonijiet jew mard b’konsegwenza ta’ dan. M’hemm l-ebda antidot speċifiku disponibbli għall-effetti ta’ perampanel. Kura ta’ appoġġ ġenerali tal-pazjent hi indikata, li tinkludi l-monitoraġġ tas-sinjali vitali u osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent. Minħabb l-half-life twila tiegħu, l-effetti kkawżati minn perampanel jistgħu jitwalu. Minħabba t-tneħħija baxxa mill-kliewi, interventi speċjali bħal dijuresi sfurzata, dijalisi jew emoperfużjoni x’aktarx li mhux se jkunu ta’ valur.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiepilettiċi, antiepilettiċi oħrajn, Kodiċi ATC: N03AX22

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Perampanel hu antagonist selettiv first-in-class, antagonist mhux kompetittiv tar-riċettur ionotropic α- amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate fuq newroni postsinattiċi. Glutamate hu n-newrotrasmettitur eċċitatorju primarju fis-sistema nervuża ċentrali u hu implikat f’numru ta’ disturbi newroloġiċi kkawżati minn eċċitazzjoni eċċessiva newronali. L-attivazzjoni ta’ riċetturi AMPA minn glutamate hi maħsuba li hi responsabbli għall-iktar trasmissjoni sinattika eċċitatorja veloċi fil-moħħ. Fi studji in vitro, perampanel ma kkompetiex ma’ AMPA għat-twaħħil mar-riċettur AMPA, iżda t-twaħħil ta’ perampanel ġie spostat minn antagonisti mhux kompetittivi ta’ riċettur AMPA, u dan jindika li perampanel hu antagonist mhux kompetittiv ta’ riċettur AMPA.

In vitro, perampanel inibixxa żieda indotta minn AMPA (iżda mhux indotta minn NMDA fil-calcium intraċellulari). In vivo, perampanel tawwal b’mod sinifikanti d-dewmien tal-aċċessjoni f’mudell ta’ aċċessjoni indott minn AMPA.

Il-mekkaniżmu preċiż li bih perampanel jeżerċita l-effetti antiepilettiċi tiegħu fil-bniedem għadu jrid jiġi spjegat b’mod sħiħ.

Effetti farmakodinamiċi

Analiżi farmakokinetika-farmakodinamika (effikaċja) twettqet abbażi tad-dejta miġbura mit-3 provi dwar l-effikaċja għal aċċessjonijiet li jibdew parzjalment. Barra minn hekk, analiżi farmakokinetika- farmakodinamika (effikaċja) twettqet fi prova waħda dwar l-effikaċja waħda għal aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji. Fiż-żewġ analiżijiet, l-espożizzjoni ta’ perampanel hi korrelata ma’ tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet.

Prestazzjoni psikomotoreja

Dożi waħidhom u multipli ta’ 8 mg u 12 mg ikkaġunaw indeboliment psikomotoreju f’voluntieri b’saħħithom b’mod relatat mad-doża. L-effetti ta’ perampanel fuq attivitajiet kumplessi bħal ħila li ssuq, kienu osservati flimkien u kienu ikbar minn dak mistenni minnhom it-tnejn mal-effetti tal- indeboliment tal-alkoħol. Ittestjar tal-prestazzjoni psikomotoreja reġa’ lura għal-linja bażi fi żmien ġimagħtejn mit-twaqqif tad-dożaġġ ta’ perampanel.

Funzjoni konoxxittiva

Fi studju fuq voluntiera b’saħħithom biex jiġu evalwati l-effetti ta’ perampanel fuq l-attenzjoni, u l- memorja bl-użu ta’ serje standard ta’ evalwazzjonijiet, ma nstabu l-ebda effetti ta’ perampanel wara dożi waħidhom u multipli ta’ perampanel sa 12 mg/kuljum.

Fi studju kkontrollat bi plaċebo li twettaq f’pazjenti adolexxenti, ma ġew osservati l-ebda bidliet sinifikanti fil-konjizzjoni meta mqabbla mal-plaċebo kif imkejla mill-Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score għal perampanel. Fl-estensjoni open-label, l-ebda bidliet sinifikanti ma ġew osservati fil-punteġġ tas-sistema CDR globali wara 52 ġimgħa ta’ kura b’perampanel (ara sezzjoni 5.1 Popolazzjoni pedjatrika).

Attenzjoni u burdata

Il-livelli ta’ attenzjoni (eċċitament) naqsu b’mod relatat mad-doża f’voluntiera b’saħħithom li ngħataw doża ta’ perampanel minn 4 sa 12 mg/kuljum. Il-burdata marret għall-agħar wara dożaġġ ta’ 12 mg/kuljum biss; it-tibdil fil-burdata kien żgħir u rrifletta tnaqqis ġenerali fl-attenzjoni. Dożaġġ

multiplu ta’ perampanel 12 mg/kuljum ukoll saħħaħ l-effetti tal-alkoħol fuq il-viġilanza u l-attenzjoni, u żied il-livelli tar-rabja, konfużjoni u dipressjoni kif evalwati bl-użu tal-iskala ta’ klassifikazzjoni ta’ 5 punti tal-Profil tal-Istat tal-Burdata.

Elettrofiżjoloġija kardijaka

Perampanel ma tawwalx l-intervall tal-QTc meta ngħata f’dożi ta’ kuljum sa 12 mg/kuljum, u ma kellux effett relatat mad-doża jew effett klinikament importanti fuq it-tul ta’ QRS.

Effikaċja klinika u sigurtà

Aċċessjonijiet b’Bidu Parzjali

L-effikaċja ta’ perampanel f’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment ġiet stabbilita fi tliet studji multiċentriċi addizzjonali ta’ terapija ta’ 19-il ġimgħa, li fihom il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, f’pazjenti adulti u adolexxenti. L-individwi kellhom aċċessjonijiet li jibdew parzjalment bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja u ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat b’minn wieħed sa tlett AEDs mogħtija flistess ħin. Matul perjodu fil- linja bażi ta’ 6 ġimgħat, il-pazjenti ried ikollhom iktar minn ħames aċċessjonijiet mingħajr l-ebda perjodu bla aċċessjonijiet li jaqbeż 25 jum. F’dawn it-tliet provi, l-individwi kellhom tul medju ta’ epilessija ta’ madwar 21.06 snin. Bejn 85.3% u 89.1% tal-pazjenti kienu qed jieħdu tnejn jew tlett AEDs fl-istess ħin bi jew mingħajr stimulazzjoni tan-nervi vagali fl-istess ħin.

Żewġ studji (studji 304 u 305) qabblu dożi ta’ perampanel 8 u 12 mg/kuljum ma’ plaċebo u t-tielet studju (studju 306) qabbel doża ta’ perampanel 2, 4 u 8 mg/kuljum ma’ plaċebo. Fit-tliet studji kollha, wara Fażi fil-Linja Bażi ta’ 6 ġimgħat biex tiġi stabbilita l-frekwenza ta’ aċċessjonijiet fil-linja bażi qabel l-għażla b’mod każwali, l-individwi ntgħażlu b’mod każwali u ġew ittitrati għad-doża b’mod każwali. Matul il-Fażi tat-Titrazzjoni fit-tliet provi kollha, il-kura nbiet b’doża ta’ 2 mg/kuljum u żdiedet b’inkrementi kull ġimgħa ta’ 2 mg/kuljum sad-doża fil-mira. L-individwi li kien qed ikollhom każijiet avversi intollerabbli setgħu jibqgħu fuq l-istess doża jew ikollhom id-doża tagħhom imnaqqsa għad-doża ttollerata ta’ qabel. Fit-tliet provi kollha, il-Fażi tat-Titrazzjoni ġiet segwita minn Fażi ta’ Manteniment li damet 13-il ġimgħa. li matulha l-pazjenti kellhom jibqgħu fuq doża stabbli ta’ perampanel.

Ir-rati miġbura ta’ 50% ta’ dawk li rrispondew kienu: plaċebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% u 12 mg 35%. Ġie osservat effett statistikament sinifikanti fuq it-tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet matul 28 jum (Linja Bażi sal-Fażi ta’ Kura) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo, bil-kura b’perampanel f’dożi ta’ 4 mg/kuljum (Studju 306), 8 mg/kuljum (Studji 304, 305 u 306), u 12 mg/kuljum

(Studji 304 u 305). Ir-rati ta’ 50% ta’ dawk li rrispondew fil-gruppi ta’ 4 mg, 8 mg u 12 mg kienu rispettivament 23.0%, 31.5%, u 30.0% flimkien ma’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu l- enzimi, u kienu 33.3%, 46.5% u 50.0% meta perampanel ingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li ma jinduċux l-enzimi. Dawn l-istudji juru li l-għoti ta’ perampanel darba kuljum f’dożi ta’ 4 mg sa 12 mg kienu iktar effettivi b’mod sinifikanti mill-plaċebo bħala kura aġġuntiva f’din il- popolazzjoni.

Dejta minn studji kkontrollati bi plaċebo turi li titjib klinikament sinifikanti fil-kontroll tal-aċċessjonijiet jiġi osservat b’doża ta’ 4 mg ta’ perampanel darba kuljum, u dan il-benefiċċju jissaħħaħ hekk kif id-doża tiżdied għal 8 mg/kuljum. Ma ġie osservat l-ebda benefiċċju ta’ effikaċja fid-doża ta’ 12 mg meta mqabbel mad-doża ta’ 8 mg fil-popolazzjoni globali. Ġie osservat benefiċċju fid-doża ta’ 12 mg f’xi pazjenti li ttolleraw id-doża ta’ 8 mg, u meta r-rispons kliniku għal dik id-doża ma kienx biżżejjed. Tnaqqis klinikament sinifikanti fil-frekwenza tal-aċċessjonijiet meta mqabbla mal-plaċebo nkiseb sa mit-tieni ġimgħa li fiha ngħata d-dożaġġ meta l-pazjenti laħqu doża ta’ kuljum ta’ 4 mg.

1.7 sa 5.8% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel fl-istudji kliniċi, ma kellhom l-ebda aċċessjoni matul il-perjodu ta’ manteniment ta’ 3 xhur meta mqabbla ma’ 0% - 1.0% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo.

Studju ta’ estensjoni open-label

Sebgħa u disgħin fil-mija tal-pazjenti li temmew il-provi li fihom huma ntgħażlu b’mod każwali f’pazjenti b’aċċessjonijiet b’bidu parzjali, ġew irreġistrati fl-istudju ta’ estensjoni open-label (n=1186). Pazjenti mill-prova li fiha ntgħażlu b’mod każwali nqalbu għal perampanel fuq perjodu ta’ 16-il ġimgħa segwit minn perjodu ta’ manteniment fit-tul (≥1 sena). Il-medja tad-doża medja ta’ kuljum kienet ta’ 10.05 mg.

Aċċessjonijiet Toniċi-Kloniċi Ġeneralizzati Primarji

Perampanel bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li jkollhom 12-il sena u aktar, b’epilessija ġeneralizzata idjopatika, u li kellhom aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, ġiet stabbilita fi studju kkontrollat bi plaċebo, multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u double- blind (Studju 332). Pazjenti eliġibbli fuq doża stabbli ta’ 1 sa 3 AEDs, li kellhom mill-inqas

3 aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji matul il-perjodu tal-linja bażi ta’ 8 ġimgħat, intgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew perampanel jew plaċebo. Il-popolazzjoni kienet tinkludi 164 pazjent (perampanel N=82, plaċebo N=82). Il-pazjenti ġew ittitrati fuq perjodu ta’ erba’ ġimgħat għal doża fil-mira ta’ 8 mg kuljum jew l-ogħla doża ttollerata, u kkurati għal 13-il ġimgħa addizzjonali fuq l-aħħar livell tad-doża miksub fit-tmiem tal-perjodu tat-titrazzjoni. Il-perjodu totali tal-kura kien ta’ 17-il ġimgħa. Il-mediċina tal-istudju ngħatat darba kuljum.

Ir-rata’ ta’ 50% ta’ ta’ dawk li rrispondew b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji matul il-Perjodu ta’ Manteniment kienet sinifikament ogħla fil-grupp ta’ perampanel (58.0%) milli fil-grupp tal-plaċebo (35.8%), P=0.0059. Ir-rata ta’ 50% ta’ dawk li rrispondew kienet ta’ 22.2% flimkien ma’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu l-enzimi, u kienet ta’ 69.4% meta perampanel ingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li ma jinduċux l-enzimi. In-numru ta’ individwi fuq perampanel li kienu qed jieħdu prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu l-enzimi kien żgħir (n = 9). Il-medjan tal-bidla perċentwali fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji għal kull 28 jum matul il-Perjodi ta’ Titrazzjoni u Manteniment (kombinati) fir-rigward tal-Perjodu ta’ qabel l-għażla każwali, kien akbar b’perampanel (-76.5%) milli bil-plaċebo (-38.4%), P<0.0001. Matul il-perjodu ta’ manteniment ta’ 3 xhur, 30.9% (25/81) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel fl-istudji kliniċi, ma kellhom l-ebda aċċessjonijiet PGTC meta mqabbla ma’ 12.3% (10/81) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo.

Sottotipi oħrajn ta’ aċċessjoni ġeneralizzata idjopatika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ perampanel f’pazjenti b’aċċessjonijiet mijokloniċi ma ġietx stabbilita. Id- dejta disponibbli mhijiex biżżejjed biex jintlaħqu kwalunkwe konklużjonijiet.

L-effikaċja ta’ perampanel fil-kura ta’ aċċessjonijiet ta’ assenza ma ntwerietx.

Fi Studju 332, f’pazjenti b’aċċessjonijiet PGTC li kellhom ukoll aċċessjonijiet mijokloniċi fl-istess ħin, il-ħelsien mill-aċċessjonijiet intlaħaq f’16.7% (4/24) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel meta mqabbel ma’ 13.0% (3/23) ta’ dawk li kienu fuq plaċebo. F’pazjenti b’aċċessjonijiet ta’ assenza fl-istess ħin, il-ħelsien mill-aċċessjonijiet intlaħaq fi 22.2% (6/27) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel meta mqabbel ma’ 12.1% (4/33) ta’ dawk li kienu fuq plaċebo. Il-ħelsien mill- aċċessjonijiet kollha ntlaħaq fi 23.5% (19/81) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel meta mqabbel ma’ 4.9% (4/81) tal-pazjenti li kienu fuq plaċebo.

Fażi ta’ estensjoni open label

Mill-140 individwu li lestew l-Istudju 332, 114-il individwu (81.4%) kienu daħlu fil-Fażi ta’ Estensjoni. Pazjenti mill-prova fejn l-individwi ntgħażlu b’mod każwali, inqalbu għal perampanel fuq perjodu ta’ 6 ġimgħat, segwit minn perjodu ta’ manutenzjoni fit-tul (≥ 1 sena). Fil-Fażi ta’ Estensjoni, 73.7% tal-individwi kellhom doża modali ta’ perampanel kuljum ta’ aktar minn 4 sa 8 mg/jum, u 16.7% kellhom doża modali ta’ kuljum ta’ aktar minn 8 sa 12 mg/jum. Tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet PGTC ta’ mill-inqas 50% ġie osservat f’65.9% tal-individwi wara sena ta’ kura matul il- Fażi ta’ Estensjoni (meta mqabbel mal-frekwenza tagħhom ta’ aċċessjonijiet fil-linja qabel ma bdew jieħdu perampanel). Din id-dejta kienet konsistenti ma’ dik għall-bidla perċentwali fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet u wriet li r-rata ta’ 50% ta’ dawk b’PGTC li rrispondew kienet ġeneralment stabbli

maż-żmien minn madwar ġimgħa 26 sal-aħħar tat-tieni sena. Riżultati simili ġew osservati meta l- aċċessjonijiet kollha u n-nuqqas vs. aċċessjonijiet mijokloniċi ġew evalwati maż-żmien.

Konverżjoni għal monoterapija

Fi studju retrospettiv ta’ prattika klinika, 51 pazjent b’epilessija li rċivew perampanel bħala kura aġġuntiva, qalbu għal monoterapija b’perampanel. Il-maġġoranza ta’ dawn il-pazjenti kellhom storja medika ta’ aċċessjonijiet b’bidu parzjali. Minn dawn, 14-il pazjent (27%) reġgħu lura għal terapija aġġuntiva fix-xhur ta’ wara. Erba’ u tletin (34) pazjent ġew segwiti għal mill-inqas 6 xhur u, minn dawn, 24 pazjent (71%) baqgħu fuq monoterapija b’perampanel għal mill-inqas 6 xhur. Għaxar (10) pazjenti ġew segwiti għal mill-inqas 18-il xahar u, minn dawn, 3 pazjenti (30%) baqgħu fuq monoterapija b’perampanel għal mill-inqas 18-il xahar.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Fycompa f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika f’epilessiji li huma reżistenti għall-kura (sindromi ta’ epilessija relatati mal-lokalizzazzjoni u relatati mal-età (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu fl-adolexxenti).

It-3 studji importanti ħafna ta’ fażi 3, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, kienu jinkludu

143 persuni adolexxenti li kellhom bejn 12 u 18-il sena. Ir-riżultati f’dawn l-adolexxenti kienu simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni adulta.

Studju 332 kien jinkludi 22 adoloxxent bejn l-etajiet ta’ 12 u 18-il sena. Ir-riżultati f’dawn l-adolexxenti kienu simili għal dawk li ġew osservati fil-popolazzjoni adulta.

Studju double-blind, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, ikkontrollat bi plaċebo, li dam 19-il ġimgħa, b’fażi ta’ estensjoni open-label (Studju 235), twettaq sabiex jiġu evalwati l-effetti fuq il- konjizzjoni ta’ Fycompa (medda tad-doża fil-mira ta’ 8 sa 12 mg darba kuljum) bħala terapija aġġuntiva f’133 (Fycompa n=85, plaċebo n=48) pazjenti adolexxenti, li kellhom minn 12 sa inqas minn 18-il sena, li kellhom aċċessjonijiet b’bidu parzjali li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat. Il- funzjoni konoxxittiva ġiet evalwata mill-Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition t- Score, li hu punteġġ kompost derivat minn 5 dominji li jittestjaw il-Qawwa tal-Attenzjoni, il- Kontinwità tal-Attenzjoni, il-Kwalità tal-Memorja Sekondarja Episodika, il-Kwalità tal-Memorja Operattiva u l-Veloċità tal-Memorja. Il-bidla medja (SD) mil-linja bażi sal-aħħar tal-kura double-blind (19-il Ġimgħa) fis-CDR System Global Cognition t-Score kienet ta’ 1.1 (7.14) fil-grupp tal-plaċebo u (minus) -1.0 (8.86) fil-grupp ta’ perampanel, bid-differenza bejn il-gruppi ta’ kura fil-medji LS (95% CI) = (minus) -2.2 (-5.2, 0.8). Ma kien hemm l-ebda differenza statistikament sinifikanti bejn il-gruppi tal-kura (p=0.145). Is-CDR System Global Cognition t-Scores għall-plaċebo u perampanel kienu ta’ 41.2 (10.7) u 40.8 (13.0), rispettivament fil-linja bażi. Għal pazjenti b’perampanel fl-estensjoni open- label (n=112), il-bidla medja (SD) mil-linja bażi sal-aħħar tal-kura open-label (52 Ġimgħa) fis-CDR System Global Cognition t-Score kienet ta’ (minus) -1.0 (9.91). Dan ma kienx statistikament sinifikanti (p=0.96). Wara sa 52 ġimgħa ta’ kura b’perampanel (n=114), ma ġie osservat l-ebda effett fuq it-tkabbir tal-għadam. Ma ġew osservati l-ebda effetti fuq il-piż, it-tul u l-iżvilupp sesswali wara 104 ġimgħat ta’ kura (n=114).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ perampanel ġiet studjata f’persuni adulti b’saħħithom (medda ta’ età minn 18 sa 79), adulti u adolexxenti b’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment u aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, adulti bil-marda ta’ Parkinson, adulti b’newropatija dijabetika, adulti bi sklerożi multipla, u persuni b’indeboliment tal-fwied.

Assorbiment

Perampanel jiġi assorbit fil-pront wara l-għoti mill-ħalq mingħajr l-ebda evidenza ta’ metaboliżmu first-pass. L-għoti flimkien ta’ pilloli perampanel ma’ ikla b’ħafna xaħam, ma kellha l-ebda impatt fuq l-esponiment massimu fil-plażma (Cmax) jew fuq l-esponiment totali (AUC0-inf) ta’ perampanel. It-tmax ġie ttardjat b’madwar 1 siegħa meta mqabbel ma’ dak f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem.

Distribuzzjoni

Dejta minn studji in vitro tindika li perampanel jeħel b’rata ta’ madwar 95% mal-proteini fil-plażma.

Studji in vitro juru li perampanel mhuwiex substrat jew inibitur sinifikanti ta’ organic anion transporting polypeptides (OATP) 1B1 u 1B3, organic anion transporters (OAT) 1, 2, 3, u 4, organic cation transporters (OCT) 1, 2, u 3, u t-trasportaturi tal-effluss P-glycoprotein u Proteina tar-Reżistenza għall-Kanċer tas-Sider (BCRP).

Bijotrasformazzjoni

Perampanel jiġi metabolizzat b’mod estensiv permezz ta’ ossidazzjoni primarja u glukuronidazzjoni sekwenzjali. Il-metaboliżmu ta’ perampanel hu medjat primarjament minn CYP3A ibbażat fuq riżultati ta’ studju kliniku f’individwi b’saħħithom li ngħataw perampanel radjutikkettat u appoġġjat minn studji in vitro li użaw CYPs rikombinanti umani u mikrożomi tal-fwied tal-bniedem.

Wara l-għoti ta’ perampanel radjutikkettat, ammonti żgħar ħafna biss tal-metaboliti ta’ perampanel kienu osservati fil-plażma.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ doża ta’ perampanel radjutikkettat jew lil 8 persuni adulti jew anzjani b’saħħithom, madwar 30% tar-radjuattività rkuprata nstabet fl-awrina u 70% fl-ippurgar. Fl-awrina u fl-ippurgar, ir- radjuattività rkuprata kienet primarjament komposta minn taħlita ta’ metaboliti ossidattivi u konjugati. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta miġbura minn 19-il studju ta’ Fażi 1, il-medja ta’ t1/2 ta’ perampanel kienet ta’ 105 sigħat. Meta jingħata flimkien mal-induttur qawwi ta’ CYP3A carbamazepine, il-medja ta’ t1/2 kienet ta’ 25 siegħa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

F’persuni b’saħħithom, il-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel fil-plażma żdiedu fi proporzjon dirett għad-dożi mogħtija fuq il-medda ta’ 2 sa 12 mg. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’aċċessjonijiet li jibdew b’mod parzjali li kienu qed jirċievu perampanel sa 12 mg/jum u pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji li kienu qed jirċievu perampanel sa

8 mg/jum mg/kuljum fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, instabet relazzjoni lineari bejn id-doża u l-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel fil-plażma.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ perampanel wara doża waħda ta’ 1 mg, ġiet evalwata fi 12-il persuna li kellhom indeboliment ħafif u moderat tal-fwied (Child-Pugh A u B, rispettivament) meta mqabbla ma’ 12-il individwu b’saħħithom li kienu mqabbla b’mod demografiku. Il-medja tat-tneħħija apparenti ta’ perampanel mhux imwaħħal f’persuni b’indeboliment ħafif kien ta’ 188 ml/min vs. 338 ml/min f’kontrolli mqabbla, u f’persuni b’indeboliment moderat kien ta’ 120 ml/min vs. 392 ml/min f’kontrolli mqabbla. It-t1/2 kienet itwal f’persuni b’indeboliment ħafif (306 sigħat vs 125 siegħa) u f’persuni b’indeboliment moderat (295 siegħa vs 139 siegħa) meta paragunati ma’ individwi f’saħħithom imqabbla.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ perampanel ma ġietx evalwata b’mod formali f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Perampanel jiġi eliminat kważi esklussivament permezz tal-metaboliżmu, segwit minn tneħħija mgħaġġla tal-metaboliti; ammonti żgħar ħafna tal-metaboliti ta’ perampanel jiġu osservati fil-plażma. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti li kellhom bidu t’aċċessjonijiet parzjali li kellhom tneħħija tal-kreatinina li varjat minn 39 sa 160 mL/min u li kienu qed jirċievu doża ta’ perampanel sa 12 mg/kuljum fi studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo, it-tneħħija ta’ perampanel ma kinitx influwenzata mit-tneħħija tal-kreatinina. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji li kienu qed jirċievu perampanel sa 8 mg/jum fi studju kliniku kkontrollat bi plaċebo, it-tneħħija ta’ perampanel ma ġietx influwenzata mit-tneħħija tal-kreatinina fil-linja bażi.

Sess

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti li kellhom bidu t’aċċessjonijiet parzjali li kienu qed jirċievu sa 12 mg/kuljum perampanel u pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji li jkunu qed jirċievu perampanel sa 8 mg/jum fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, it- tneħħija ta’ perampanel fin-nisa (0.54 l/siegħa) kienet 18% inqas milli fl-irġiel (0.66 l/siegħa).

Anzjani (65 sena u aktar)

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti li kellhom bidu t’aċċessjonijiet parzjali (medda ta’ età ta’ 12 sa 74 sena) u aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji (medda ta’ età ta’ 12 sa 58 sena), u li kienu qed jirċievu sa 8 jew 12 mg/kuljum perampanel fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, ma nstab l-ebda effett sinifikanti tal-età fuq it-tneħħija ta’ perampanel. Aġġustament fid-doża fl-anzjani mhuwiex ikkunsidrat li hu meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti adolexxenti miġbura minn studji kliniċi ta’ Fażi 2 u 3, ma kien hemm l-ebda differenzi notevoli bejn din il-popolazzjoni u l-popolazzjoni globali.

Studji dwar interazzjonijiet tal-mediċina

Evalwazzjoni in vitro ta’ interazzjonijiet tal-mediċina

Inibizzjoni ta’ enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċina

F’mikrożomi tal-fwied tal-bniedem, perampanel (30 µmol/l) kellu effett inibitorju dgħajjef fuq CYP2C8 u UGT1A9 fost CYPs u UGTs ewlenin tal-fwied.

Induzzjoni ta’ enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċina

Meta mqabbel mal-kontrolli pożittivi (li jinkludu phenobarbital, rifampicin), instab li perampanel jinduċi b’mod dgħajjef CYP2B6 (30 µmol/l) u CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) fost CYPs u UGTs ewlenin tal- fwied f’epatoċiti umani f’koltura.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma dehrux effetti mhux mixtieqa waqt studji kliniċi, iżda dehru f’annimali f’livelli ta’ esponiment simili għal-livelli ta’ esponiment kliniku u b’rilevanza possibbli għall-użu kliniku kif spjegat:

Fl-istudju dwar il-fertilità fil-firien, ċikli estruwi imtawla u irregolari ġew osservati fid-doża massima ttollerata (30 mg/kg) fin-nisa; madankollu, dan it-tibdil ma affettwax il-fertilità u l-iżvilupp embrijoniku bikri. Ma kien hemm l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-irġiel.

It-tneħħija fil-ħalib tas-sider tkejlet fil-firien 10 ijiem wara l-ħlas. Il-livelli laħqu l-massimu wara siegħa u kienu 3.65 darbiet tal-livelli fil-plażma.

Fi studju dwar l-effett tossiku fuq iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid fil-firien, il-kundizzjonijiet tat-treddigħ ġew osservati f’dożi li kienu tossiċi għall-omm, u n-numru ta’ frieħ li twieldu mejtin żdied. L-iżvilupp fl-imġiba u riproduttiv tal-frieħ ma ġiex affettwat, iżda xi parameteri tal-iżvilupp fiżiku wrew xi dewmien, u dan hu probabbilment dovut għall-effetti fuq is-CNS ibbażati farmakoloġikament ta’ perampanel. It-trasferiment mill-plaċenta kien relattivament baxx; 0.09% jew inqas tad-doża mogħtija ġiet osservata fil-fetu.

Tagħrif mhux kliniku juri li perampanel ma kienx tossiku fuq il-ġeni u ma kellu l-ebda riskju ta’ kanċer. L-għoti tad-dożi massimi ttollerati lil firien u xadini irriżulta f’sinjali kliniċi fis-CNS ibbażati farmakoloġikament, u tnaqqis fil-piż tal-ġisem fl-aħħar tal-istudju. Ma kienx hemm tibdil attribwibbli direttament għal perampanel fil-patoloġija klinika jew istopatoloġija.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Fycompa 2 mg/4 mg pilloli miksija b’rita

Qalba

Lactose monohydrate

Low-substituted hydroxypropyl cellulose

Povidone K-29/32

Magnesium stearate (E470b)

Fycompa 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg pilloli miksija b’rita

Qalba

Lactose monohydrate

Low-substituted hydroxypropyl cellulose

Povidone K-29/32

Microcrystalline cellulose

Magnesium stearate (E470b)

Fycompa 2 mg pilloli miksija b’rita

Kisja tar-rita

Hypromellose 2910

Talc

Macrogol 8000

Titanium dioxide (E171)

Ferric oxide, yellow (E172)

Ferric oxide, red (E172)

Fycompa 4 mg pilloli miksija b’rita

Kisja tar-rita

Hypromellose 2910

Talc

Macrogol 8000

Titanium dioxide (E171)

Ferric oxide, red (E172)

Fycompa 6 mg pilloli miksija b’rita

Kisja tar-rita

Hypromellose 2910

Talc

Macrogol 8000

Titanium dioxide (E171)

Ferric oxide, red (E172)

Fycompa 8 mg pilloli miksija b’rita

Kisja tar-rita

Hypromellose 2910

Talc

Macrogol 8000

Titanium dioxide (E171)

Ferric oxide, red (E172)

Ferric oxide, black (E172)

Fycompa 10 mg pilloli miksija b’rita

Kisja tar-rita Hypromellose 2910 Talc

Macrogol 8000 Titanium dioxide (E171)

Ferric oxide, yellow (E172)

FD&C Blue #2 Indigo carmine aluminium lake (E132)

Fycompa 12 mg pilloli miksija b’rita

Kisja tar-rita Hypromellose 2910 Talc

Macrogol 8000 Titanium dioxide (E171)

FD&C Blue #2 Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/aluminju

Fycompa 2 mg pilloli miksija b’rita

Pakkett ta’ 7 għall-ewwel ġimgħa ta’ dożaġġ biss, 28 u 98.

Fycompa 4 mg pilloli miksija b’rita 4 mg – pakketti ta’ 7, 28, 84 u 98

Fycompa 6 mg pilloli miksija b’rita 6 mg – pakketti ta’ 7, 28, 84 u 98

Fycompa 8 mg pilloli miksija b’rita 8 mg – pakketti ta’ 7, 28, 84 u 98

Fycompa 10 mg pilloli miksija b’rita 10 mg – pakketti ta’ 7, 28, 84 u 98

Fycompa 12 mg pilloli miksija b’rita 10 mg – pakketti ta’ 7, 28, 84 u 98.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way, Hatfield Hertfordshire

AL10 9SN Ir-Renju Unit

tel: +44 (0)208 600 1400 fax: +44 (0)208 600 1401 e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/776/001-023

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23/07/2012.

Data tal-aħħar tiġdid: 6 ta’ April, 2017

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Fycompa suspensjoni orali ta’ 0.5 mg/ml

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ suspensjoni orali fih 0.5 mg ta’ perampanel.

Kull flixkun ta’ 340 ml fih 170 mg ta’ perampanel

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull ml ta’ suspensjoni orali fih 175 mg ta’ sorbitol (E420).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Suspensjoni orali

Suspensjoni ta’ lewn abjad sa abjad jagħti fil-griż

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Fycompa huwa indikat għal kura aġġuntiva ta’ aċċessjonijiet li jibdew parzjalment bi jew mingħajr aċċessjonijiet ġeneralizzati sekondarji f’pazjenti adulti u adolexxenti li jkollhom 12-il sena jew aktar b’epilessija.

Fycompa huwa indikat għal kura aġġuntiva ta’ aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji f’pazjenti adulti u adolexxenti li jkollhom minn 12-il sena ‘l fuq b’epilessija ġeneralizzata idjopatika (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Fycompa jrid jiġi ttitrat, skont ir-rispons tal-pazjent individwali, biex jiġi ottimizzat il-bilanċ bejn l-effikaċja u t-tollerabilità.

Perampanel suspensjoni għandu jittieħed b’mod orali darba kuljum f’ħin l-irqad.

Jista’ tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel, iżda preferibbilment dejjem taħt l-istess kundizzjonijiet. Li taqleb bejn il-formulazzjoni tal-pillola u s-suspensjoni għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 5.2).

Aċċessjonijiet b’Bidu Parzjali

Intwera li perampanel f’dożi ta’ 4 mg/kuljum sa 12 mg/kuljum hu terapija effettiva għal aċċessjonijiet li jibdew parzjalment.

Il-kura b’Fycompa għandha tinbeda b’doża ta’ 2 mg/kuljum (4 ml/jum). Id-doża tista’ tiżdied skont ir- rispons kliniku u t-tollerabilità f’inkrementi ta’ 2 mg (4 ml) (jew kull ġimgħa jew kull ġimagħtejn skont il-konsiderazzjonijiet tal-half-life deskritti hawn taħt) għal doża ta’ manteniment ta’

4 mg/kuljum (8 ml/jum) sa 8 mg/kuljum (16 ml/jum). Skont ir-rispons kliniku individwali u t- tollerabilità għal doża ta’ 8 mg kuljum (16 ml/jum), id-doża tista’ tiżdied b’inkrementi ta’

2 mg/kuljum (4 ml/jum) għal 12 mg/kuljum (24 ml/jum). Pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti

mediċinali fl-istess ħin li ma jqassrux il-half-life ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5) għandhom jiġu ttitrati mhux aktar ta’ spiss minn intervalli ta’ ġimagħtejn. Pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali fl-istess ħin li jqassru l-half-life ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5) għandhom jiġu ttitrati mhux aktar ta’ spiss minn intervalli ta’ ġimgħa.

Aċċessjonijiet Toniċi-Kloniċi Ġeneralizzati Primarji

Perampanel f’doża ta’ sa 8 mg/jum, intwera li hu effettiv f’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji.

Il-kura b’Fycompa għandha tinbeda f’doża ta’ 2 mg/jum (4 ml/jum). Id-doża tista’ tiżdied ibbażat fuq ir-rispons kliniku u t-tollerabilità b’inkrementi ta’ 2 mg (4 ml) (jew kull ġimgħa jew kull ġimagħtejn skont il-konsiderazzjonijiet tal-half-life deskritti hawn taħt) għal doża ta’ manteniment ta’ sa

8 mg/jum (16 ml/jum). Skont ir-rispons kliniku u t-tollerabilità individwali f’doża ta’ 8 mg/jum

(16 ml/jum), id-doża tista’ tiżdied sa 12 mg/jum (24 ml/jum), li tista’ tkun effettiva f’xi pazjenti (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali fl-istess ħin li ma jqassrux il-half-life ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5) għandhom jiġu ttritati f’intervalli mhux aktar frekwenti minn ġimagħtejn. Pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali fl-istess ħin li jqassru l-half-life ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5) għandhom jiġu ttritati f’intervalli mhux aktar frekwenti minn ġimgħa.

It-twaqqif tal-mediċina

Hu rakkomandat li t-twaqqif isir b’mod gradwali biex jiġi mminimizzat il-potenzjal li jerġgħu jseħħu l-aċċessjonijiet. Madankollu, minħabba l-half-life twila tiegħu u t-tnaqqis bil-mod sussegwenti tal- konċentrazzjonijiet fil-plażma, perampanel jista’ jitwaqqaf f’daqqa jekk ikun assolutament meħtieġ.

Dożi li jintesew jittieħdu

Doża waħda li tintesa tittieħed: Billi perampanel għandu half-life twila, il-pazjent għandu jistenna u jieħu d-doża li jkun imiss kif skedat.

Jekk iktar minn doża waħda tkun intesiet tittieħed, għal perjodu kontinwu ta’ inqas minn 5 half-lives (3 ġimgħat għal pazjenti li ma jkunux qed jieħdu mediċini antiepilettiċi (AED) li jinduċu l-metaboliżmu ta’ perampanel, ġimgħa waħda għal pazjenti li jkunu qed jieħdu AEDs li jinduċu l- metaboliżmu ta’ perampanel (ara sezzjoni 4.5)), għandha tingħata konsiderazzjoni li l-kura tinbeda mill-ġdid mill-aħħar livell ta’ doża.

Jekk pazjent ikun waqqaf perampanel għal perjodu kontinwu ta’ iktar minn 5 half-lives, hu rakkomandat li r-rakkomandazzjoni tad-dożaġġ inizjali mogħtija hawn fuq jiġu segwiti.

Anzjani (65 sena u aktar)

Studji kliniċi dwar Fycompa f’pazjenti b’epilessija ma nkludewx numri suffiċjenti ta’ pazjenti li kellhom 65 sena jew aktar biex jiġi stabbilit jekk dawn jirrispondux b’mod differenti minn pazjenti iżgħar. Analiżi ta’ informazzjoni dwar is-sigurtà f’905 persuna anzjana li kienu kkurati b’perampanel (fi studji double-blind li saru f’indikazzjonijiet mhux ta’ epilessija) ma żvelaw l-ebda differenzi relatati mal-età fil-profil tas-sigurtà. Flimkien man-nuqqas ta’ differenza relatata mal-età fl- espożizzjoni ta’ perampanel, ir-riżultati jindikaw li aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani mhuwiex meħtieġ. Perampanel għandu jintuża b’kawtela minn persuni anzjani u wieħed għandu jikkunsidra l- potenzjal ta’ interazzjoni tal-mediċina f’pazjenti polimedikati (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

Aġġustament fid-doża mhuwiex meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi. L-użu f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi jew f’pazjenti li tkun qed issirilhom l-emodijalisi mhuwiex rakkomandat.

Indeboliment tal-fwied

Żidiet fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied għandu jiġi bbażat skont ir- rispons kliniku u t-tollerabilità. Għal pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied, id-dożaġġ

jista’ jinbeda b’2 mg (4 ml). Il-pazjenti tista’ ssirilhom titrazzjoni ‘l fuq billi jintużaw dożi ta’ 2 mg (4 ml) mhux aktar minn kull ġimagħtejn skont it-tollerabilità u l-effettività.

Id-dożaġġ ta’ perampanel għal pazjenti b’indeboliment ħafif u moderat tal-fwied m’għandux jaqbeż 8 mg.

L-użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied mhuwiex rakkomandat.

Popolazzjoni pedjatrika taħt it-12-il sena

Is-sigurtà u effikaċja ta’ perampanel fit-tfal taħt it-12-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l- ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Fycompa hu għal użu orali.

Preparazzjoni: Il-press-in-bottle adapter (PIBA) li hu fornut fil-kaxxa tal-kartun tal-prodott, għandu jiddaħħal b’mod sod ġol-għonq tal-flixkun qabel l-użu, u għandu jibqa’ hemmhekk għal kemm idum jintuża l-flixkun. Is-siringa tal-ħalq għandha tiddaħħal ġol-PIBA u d-doża għandha tinġibed minn ġol- flixkun maqlub ta’ taħt fuq. L-għatu għandu jitpoġġa f’postu wara kull użu. L-għatu jaqbel bl-eżatt meta l-PIBA ikun f’postu.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet marbuta ma’ suwiċidju

Ħsibijiet u mġiba marbuta ma’ suwiċidji, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati bi prodotti mediċinali antiepilettiċi f’diversi indikazzjonijiet. Metanaliżi ta’ provi fuq prodotti mediċinali antiepilettiċi li ntgħażlu b’mod każwali u li kienu kkontrollati bi plaċebo, urew ukoll żieda żgħira fir-riskju ta’ formazzjoni ta’ ħsieb u mġiba biex jitwettaq suwiċidju. Il-mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhuwiex magħruf u d-dejta disponibbli ma teskludix il-possibbiltà ta’ żieda fir-riskju għal perampanel. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sinjali u mġiba ta’ ħsibijiet marbuta ma’ suwiċidju, u kura adattata għandha tiġi kkunsidrata. Pazjenti (u persuni li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom jingħataw parir biex ifittxu parir mediku jekk jitfaċċaw sinjali jew imġiba ta’ formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju.

Disturbi fis-sistema nervuża

Perampanel jista’ jikkawża sturdament u ngħas u għalhekk jista’ jinfluwenza l-ħila biex issuq u tuża magni (ara sezzjoni 4.7).

Kontraċettivi orali

F’dożi ta’ 12 mg/kuljum Fycompa jista’ jnaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali li fihom progestative; f’din iċ-ċirkustanza forom oħrajn ta’ kontraċettivi mhux ormonali addizzjonali huma rakkomandati meta jintuża Fycompa (ara sezzjoni 4.5).

Waqgħat

Ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ waqgħat, partikularment f’pazjenti anzjani; ir-raġuni bażika mhijiex ċara.

Aggressjoni

Ġiet irrappurtata mġiba aggressiva u ostili f’pazjenti li jirċievu terapija b’perampanel. Fi studji kliniċi f’pazjenti li jirċievu terapija b’perampanel, aggressjoni, rabja u irritabilità ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti f’dożi ogħla. Ħafna mill-każijiet irrappurtati kienu ħfief jew moderati u l-pazjenti rkupraw spontanjament jew b’aġġustament fid-doża. Iżda, ħsibijiet ta’ ħsara lejn l-oħrajn, attakk fiżiku jew mġiba ta’ theddid ġew osservati f’xi pazjenti (< 1% fi studji kliniċi ta’ perampanel). Il- pazjenti u dawk li jieħdu ħsiebhom għandhom jiġu mwissija biex javżaw immedjatament professjonist fil-kura tas-saħħa jekk jiġi nnutat tibdil sinifikanti fil-burdati jew fl-imġiba. Id-dożaġġ ta’ perampanel għandu jiġi mnaqqas jekk sintomi bħal dawn iseħħu u għandu jitwaqqaf mill-ewwel jekk is-sintomi jkunu severi.

Potenzjal ta’ abbuż

Għandu jkun hemm kawtela f’pazjent bi storja medika ta’ abbuż ta’ droga u l-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal sintomi ta’ abbuż ta’ perampanel.

L-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu CYP3A

Ir-rati ta’ rispons wara ż-żieda ta’ perampanel f’dożi fissi kienu inqas meta pazjenti rċivew fl-istess ħin prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu CYP3A (carbamazepine, phenytoin, oxcarbazepine) meta mqabbla mar-rati ta’ rispons f’pazjent li rċieva fl-istess ħin prodotti mediċinali antiepilettiċi li ma jinduċux l-enzimi. Ir-rispons tal-pazjenti għandu jiġi mmonitorjat meta jaqilbu minn prodotti mediċinali antiepilettiċi mogħtija fl-istess ħin li ma jinduċux l-enzimi għal prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu l-enzimi, u bil-kontra. Skont ir-rispons kliniku individwali u t-tollerabilità, id- doża tista’ tiżdied jew titnaqqas b’2 mg kull darba (ara sezzjoni 4.2).

L-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali (mediċini mhux antiepilettiċi) li jinduċu jew li ma jinduċux ċitokrom P450

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għat-tollerabilità u r-rispons kliniku meta jżidu jew ineħħu indutturi jew inibituri ta’ ċitokrom P450, għax il-livelli ta’ perampanel fil-plażma jistgħu jonqsu jew jiżdiedu; id-doża ta’ perampanel jista’ jkollha bżonn li tiġi aġġustata skont il-bżonn.

Sorbitol

Fycompa fih sorbitol (E420); u għalhekk pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Għandu jkun hemm kawtela meta tikkombina Fycompa suspensjoni orali ma’ mediċini oħrajn kontra l-epilessija li jkun fihom sorbitol, billi t-teħid kombinat ta’ aktar minn 1 gramma ta’ ta’ sorbitol jista’ jaffettwa l-assorbiment ta’ xi mediċini.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fycompa mhuwiex ikkunsidrat li hu induttur jew inibitur qawwi ta’ ċitokrom P450 jew enzimi UGT (ara sezzjoni 5.2).

Kontraċettivi orali

F’nisa b’saħħithom li jkunu qed jirċievu 12 mg (iżda mhux 4 jew 8 mg/kuljum) għal 21 jum fl-istess ħin ma’ kontraċettiv orali kombinat, intwera li Fycompa jnaqqas l-esponiment għal levonorgestrel (medja tas-Cmax u l-valuri tal-AUC kienu t-tnejn imnaqqsa b’40%). L-AUC ta’ ethinylestradiol ma ġiex affettwat minn Fycompa 12 mg filwaqt li s-Cmax tnaqqas bi 18%. Għalhekk, il-possibbiltà tat- tnaqqis tal-effikaċja ta’ kontraċettivi orali li fihom progestative għandha tiġi kkunsidrata għal nisa li

jeħtieġu Fycompa 12 mg/kuljum u metodu addizzjonali affidabbli (tagħmir li jitpoġġa fl-utru (IUD), kondom) għandu jintuża (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet bejn Fycompa u prodotti mediċinali antiepilettiċi oħrajn

Interazzjonijiet potenzjali bejn Fycompa (sa 12 mg darba kuljum) u mediċini antiepilettiċi oħrajn (AEDs) ġew evalwati fi studji kliniċi u evalwati fl-analiżi PK fil-popolazzjoni ta’ erba’ studji miġbura ta’ Fażi 3 li jinkludu pazjenti b’aċċessjonijiet b’bidu parzjali u aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji. L-effett ta’ dawn l-interazzjonijiet fuq il-konċentrazzjoni fl-istat fiss qed jintwera fil-qosor fit-tabella li ġejja.

AED mogħti

Influwenza ta’ AED fuq

Influwenza ta’ Fycompa fuq il-

flimkien

il-konċentrazzjoni ta’ Fycompa

konċentrazzjoni ta’ AED

Carbamazepine

Tnaqqis ta’ 2.75 darbiet

Tnaqqis ta’ <10%

Clobazam

L-ebda influwenza

Tnaqqis ta’ <10%

Clonazepam

L-ebda influwenza

L-ebda influwenza

Lamotrigine

L-ebda influwenza

Tnaqqis ta’ <10%

Levetiracetam

L-ebda influwenza

L-ebda influwenza

Oxcarbazepine

Żieda ta’ 1.9 darbiet

Żieda ta’ 35% 1)

Phenobarbital

L-ebda influwenza

L-ebda influwenza

Phenytoin

Tnaqqis ta’ 1.7 darbiet

L-ebda influwenza

Topiramate

Tnaqqis ta’ 19%

L-ebda influwenza

Valproic Acid

L-ebda influwenza

Tnaqqis ta’ <10%

Zonisamide

L-ebda influwenza

L-ebda influwenza

1)Il-metabolit attiv monohydroxycarbazepine ma ġiex evalwat.

Intwera li xi mediċini antiepilettiċi magħrufa bħal indutturi tal-enzimi CYP450 3A (carbamazepine, phenytoin, oxcarbazepine) iżidu t-tneħħija ta’ perampanel u konsegwentement inaqqsu konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ perampanel. Bil-kontra, it-twaqqif ta’ induttur tal-enzimi CYP450 3A fl-istess ħin jista’ jiġi mistenni li jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel fil-plażma u tnaqqis fid-doża jista’ jkun meħtieġ.

Carbamazepine, induttur potenti magħruf tal-enzimi, naqqas il-livelli ta’ perampanel b’żewġ terzi fi studju li twettaq fuq persuni b’saħħithom.

Riżultat simili ġie osservat f’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment li kienu qed jirċievu perampanel sa 12 mg/kuljum u pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji li kienu qed jirċievu perampanel sa 8 mg/jum fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo. It-tneħħija totali ta’ Fycompa żdiedet meta ngħata ma’ carbamazepine (2.75 darbiet), phenytoin (1.7 darbiet) u oxcarbazepine (1.9 darbiet), li huma indutturi magħrufa ta’

enzimi tal-metaboliżmu (ara sezzjoni 5.2). Dan l-effett għandu jiġi kkunsidrat u mmaniġġjat meta jiġu miżjuda jew jitwaqqfu dawn il-mediċini antiepilettiċi minn kors ta’ kura tal-pazjent.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment li kienu qed jirċievu Fycompa sa 12 mg/kuljum fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, Fycompa m’affettwax b’mod rilevanti kliniku it-tneħħija ta’ clonazepam, levetiracetam, phenobarbital, phenytoin, topiramate, zonisamide, carbamazepine, clobazam, lamotrigine u valproic acid, fl-ogħla doża ta’ perampanel li ġiet evalwata (12 mg/kuljum).

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni bl-epilessija, instab li perampanel naqqas it-tneħħija ta’ oxcarbazepine b’26%. Oxcarbazepine jiġi metabolizzat malajr minn enzima ċitostolika reductase għall-metabolit attiv, monohydroxycarbazepine. L-effett ta’ perampanel fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ monohydroxycarbazepine mhuwiex magħruf.

Perampanel hu ddożat għall-effett kliniku mingħajr ma jingħata każ ta’ AEDs oħrajn.

L-effett ta’ perampanel fuq substrati ta’ CYP3A

F’persuni f’saħħithom, Fycompa (6 mg darba kuljum għal 20 jum) naqqas l-AUC ta’ midazolam bi 13%. Tnaqqis ikbar fl-esponiment ta’ midazolam (jew substrati sensittivi oħrajn ta’ CYP3A) f’dożi ogħla ta’ Fycompa ma jistax jiġi eskluż.

L-effett t’indutturi ta’ ċitokrom P450 fuq il-farmakokinetika ta’ perampanel

Indutturi b’saħħithom oħrajn ta’ ċitokrom P450, bħal rifampicin u hypericum, huma mistennija li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel u l-potenzjal għal konċentrazzjonijiet ogħla ta’ metaboliti reattivi fil-plażma fil-preżenza tagħhom ma setax jiġi eskluż. Intwera li felbamete jnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ xi prodotti mediċinali u jista’ wkoll inaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel.

L-effett t’inibituri ta’ ċitokrom P450 fuq il-farmakokinetika ta’ perampanel

F’persuni b’saħħithom, l-inibitur ta’ CYP3A4 ketoconazole (400 mg darba kuljum għal 10 ijiem) żied l-AUC ta’ perampanel b’20% u tawwal il-half-life ta’ perampanel bi 15% (67.8 sigħat vs 58.4 sigħat). Effetti akbar ma jistgħux jiġu esklużi meta perampanel jiġi kkombinat ma’ inibitur ta’ CYP3A b’half- life itwal minn ta’ ketoconazole jew meta l-inibitur jingħata għal tul ta’ żmien itwal ta’ kura.

Levodopa

F’persuni f’saħħithom, Fycompa (4 mg darba kuljum għal 19-il jum) ma kellu l-ebda effett fuq is-Cmax jew l-AUC ta’ levodopa.

Alkoħol

L-effetti ta’ perampanel fuq attivitajiet li jinvolvu l-attenzjoni u l-viġilanza, bħal ħila li ssuq, kienu addizzjonali jew supra-addizzjonali mal-effetti tal-alkoħol innifsu, kif instab fi studju dwar effetti farmakodinamiċi li sar fuq persuni b’saħħithom. Dożaġġ multiplu ta’ perampanel 12 mg/kuljum żied il-livell ta’ rabja, konfużjoni, u dipressjoni kif evalwat bl-użu tal-iskala ta’ klassifikazzjoni ta’ 5 punti tal-Profil tal-Istat tal-Burdata (ara sezzjoni 5.1). Dan l-effetti jistgħu jiġu osservati wkoll meta Fycompa jintuża flimkien ma’ dipressanti oħrajn tas-sistema nervuża ċentrali (CNS).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti adolexxenti fl-istudji kliniċi ta’ Fażi 3, ma kien hemm l-ebda differenzi notevoli bejn din il-popolazzjoni u l-popolazzjoni globali.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Fycompa mhux irrikkmandat fin-nisa li mhumiex jużaw kontraċettivi ħlief jekk ikun hemm bżonnu b’mod ċar.

Tqala

Għal perampanel hemm dejta limitata (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) dwar l-użu fin-nisa tqal. Studji f’annimali ma jurux l-ebda effetti teratoġeniċi fil-firien u fil-fniek, iżda effett tossiku fuq l-embriju kien osservata fil-firien f’dożi li kienu tossiċi għall-omm (ara 5.3). L-użu ta’ Fycompa mhux irrakkmandat waqt it-tqala.

Treddigħ

Studji f’firien li kienu qed ireddgħu wrew l-eliminazzjoni ta’ perampanel u/jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (għad-dettalji ara 5.3). Mhux magħruf jekk perampanel hu eliminat fil-ħalib tas- sider tal-bniedem. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament/tastjeni minn Fycompa, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

Fl-istudju dwar il-fertilità fil-firien, ċikli estruwi mtawla u irregolari ġew osservati f’doża qawwija (30 mg/kg) fin-nisa; madankollu, dan it-tibdil ma affettwax il-fertilità u l-iżvilupp embrijoniku bikri. Ma kien hemm l-ebda effett fuq il-fertilità tal-irġiel (ara sezzjoni 5.3). L-effett ta’ perampanel fuq il- fertilità tal-bniedem ma ġietx stabbilita.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fycompa għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Perampanel jista’ jikkawża sturdament u ngħas u, għalhekk, jista’ jinfluwenza l-ħila biex issuq u tuża magni. Il-pazjenti huma avżati biex ma jsuqux xi vettura, joperaw makkinarju kumpless jew jagħmlu attivitajiet oħrajn potenzjalment perikolużi sakemm ikun magħruf jekk perampanel jaffettwax il-ħila tagħhom li jwettqu dawn l-affarijiet (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fl-istudji kollha kkontrollati u mhux ikkontrollati f’pazjenti b’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment, 1,639 persuna rċivew perampanel li minnhom 1,147 ġew ikkurati għal 6 xhur u 703 għal aktar minn 12-il xahar.

Fil-prova kkontrollata u mhux ikkontrollata f’pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, 114-il individwu rċivew perampanel, li minnhom 68 ġew ikkurati għal 6 xhur u 36 għal aktar minn 12-il xahar.

Reazzjonijiet avversi li jwasslu għat-twaqqif:

Fil-provi kliniċi kkontrollati ta’ Fażi 3 dwar aċċessjonijiet b’bidu parzjali, ir-rata ta’ twaqqif bħal riżultat ta’ reazzjoni avversa kienet ta’ 1.7%, 4.2% u 13.7% f’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu perampanel fid-dożi rakkomandati ta’ 4 mg, 8 mg u 12 mg/kuljum, rispettivament, u 1.4% f’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu plaċebo. Ir-reazzjonijiet avversi li kienu l-iktar komuni (≥1% fil-grupp kollu ta’ pazjenti li ngħataw perampanel u ikbar mill-plaċebo) li wasslu għat- twaqqif tal-kura kienu sturdament u ngħas.

Fil-prova klinika kkontrollata ta’ Fażi 3 dwar aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, ir- rata ta’ twaqqif b’riżultat ta’ reazzjoni avversa kienet ta’ 4.9% f’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu perampanel 8 mg, u 1.2% f’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu plaċebo. Ir- reazzjoni avversa li l-aktar li twassal b’mod komuni għat-twaqqif (≥2 % fil-grupp ta’ perampanel u akbar mill-plaċebo) kien l-isturdament.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-tabella hawn taħt, ir-reazzjonijiet avversi, li kienu identifikati bbażat fuq eżami tad-database sħiħa tas-sigurtà tal-istudji kliniċi fuq Fycompa, huma elenkati skont il-Klassi tal-Organi tas-Sistema u l-frekwenza. Il-konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tar-reazzjonijiet avversi: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema tal-Klassi tal-Organi

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

Nuqqas ta’ aptit

 

nutrizzjoni

 

Żieda fl-aptit

 

Disturbi psikjatriċi

 

Aggressjoni

Formazzjoni ta’

 

 

Rabja

ħsieb biex jitwettaq

 

 

Ansjetà

suwiċidju

 

 

Stat ta’ konfużjoni

Tentattiv ta’

 

 

 

suwiċidju

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Sturdament

Atassija

 

 

Ngħas

Disartrija

 

 

 

Disturb fil-bilanċ

 

 

 

Irritabilità

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Diplopja

 

 

 

Vista mċajpra

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

 

Sturdament

 

sistema labirintika

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

Tqalligħ

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

 

Uġigħ fid-dahar

 

tat-tessuti konnettivi

 

 

 

Disturbi ġenerali

 

Disturb fil-mod kif

 

 

 

timxi

 

 

 

Għeja kbira

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fil-piż

 

Korriment u avvelenament u

 

Waqgħat

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

 

 

proċedura

 

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

Ibbażat fuq id-database tal-provi kliniċi ta’ 196 persuna adolexxenti esposti għal perampanel minn studji double-blind għal aċċessjonijiet b’bidu parzjali u aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, il-profil tas-sigurtà globali fl-adolexxenti kien simili għal dak tal-adulti, ħlief għall- aggressjoni, li ġiet osservata aktar ta’ spiss fl-adolexxenti milli fl-adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Hemm esperjenza klinika limitata b’doża eċċessiva ta’ perampanel fil-bnedmin. F’rapport ta’ doża eċċessiva intenzjonata li setgħet tirriżulta f’doża sa 264 mg, il-pazjent kellu każijiet ta’ stat mentali mibdul, aġitazzjoni u mġiba aggressiva u rkupra mingħajr ma kien hemm l-ebda kundizzjonijiet jew mard b’konsegwenza ta’ dan. M’hemm l-ebda antidot speċifiku disponibbli għall-effetti ta’ perampanel. Kura ta’ appoġġ ġenerali tal-pazjent hi indikata, li tinkludi l-monitoraġġ tas-sinjali vitali u osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent. Minħabb l-half-life twila tiegħu, l-effetti kkawżati minn

perampanel jistgħu jitwalu. Minħabba t-tneħħija baxxa mill-kliewi, interventi speċjali bħal dijuresi sfurzata, dijalisi jew emoperfużjoni x’aktarx li mhux se jkunu ta’ valur.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiepilettiċi, antiepilettiċi oħrajn, Kodiċi ATC: N03AX22

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Perampanel hu antagonist selettiv first-in-class, antagonist mhux kompetittiv tar-riċettur ionotropic α- amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate fuq newroni postsinattiċi. Glutamate hu n-newrotrasmettitur eċċitatorju primarju fis-sistema nervuża ċentrali u hu implikat f’numru ta’ disturbi newroloġiċi kkawżati minn eċċitazzjoni eċċessiva newronali. L-attivazzjoni ta’ riċetturi AMPA minn glutamate hi maħsuba li hi responsabbli għall-iktar trasmissjoni sinattika eċċitatorja veloċi fil-moħħ. Fi studji in vitro, perampanel ma kkompetiex ma’ AMPA għat-twaħħil mar-riċettur AMPA, iżda t-twaħħil ta’ perampanel ġie spostat minn antagonisti mhux kompetittivi ta’ riċettur AMPA, u dan jindika li perampanel hu antagonist mhux kompetittiv ta’ riċettur AMPA. In vitro, perampanel inibixxa żieda indotta minn AMPA (iżda mhux indotta minn NMDA fil-calcium intraċellulari). In vivo, perampanel tawwal b’mod sinifikanti d-dewmien tal-aċċessjoni f’mudell ta’ aċċessjoni indott minn AMPA.

Il-mekkaniżmu preċiż li bih perampanel jeżerċita l-effetti antiepilettiċi tiegħu fil-bniedem għadu jrid jiġi spjegat b’mod sħiħ.

Effetti farmakodinamiċi

Analiżi farmakokinetika-farmakodinamika (effikaċja) twettqet abbażi tad-dejta miġbura mit-3 provi dwar l-effikaċja għal aċċessjonijiet li jibdew parzjalment. Barra minn hekk, analiżi farmakokinetika- farmakodinamika (effikaċja) twettqet fi prova waħda dwar l-effikaċja waħda għal aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji. Fiż-żewġ analiżijiet, l-espożizzjoni ta’ perampanel hi korrelata ma’ tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet.

Prestazzjoni psikomotoreja

Dożi waħidhom u multipli ta’ 8 mg u 12 mg ikkaġunaw indeboliment psikomotoreju f’voluntieri b’saħħithom b’mod relatat mad-doża. L-effetti ta’ perampanel fuq attivitajiet kumplessi bħal ħila li ssuq, kienu osservati flimkien u kienu ikbar minn dak mistenni minnhom it-tnejn mal-effetti tal- indeboliment tal-alkoħol. Ittestjar tal-prestazzjoni psikomotoreja reġa’ lura għal-linja bażi fi żmien ġimagħtejn mit-twaqqif tad-dożaġġ ta’ perampanel.

Funzjoni konoxxittiva

Fi studju fuq voluntiera b’saħħithom biex jiġu evalwati l-effetti ta’ perampanel fuq l-attenzjoni, u l- memorja bl-użu ta’ serje standard ta’ evalwazzjonijiet, ma nstabu l-ebda effetti ta’ perampanel wara dożi waħidhom u multipli ta’ perampanel sa 12 mg/kuljum.

Fi studju kkontrollat bi plaċebo li twettaq f’pazjenti adolexxenti, ma ġew osservati l-ebda bidliet sinifikanti fil-konjizzjoni meta mqabbla mal-plaċebo kif imkejla mill-Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition Score għal perampanel. Fl-estensjoni open-label, l-ebda bidliet sinifikanti ma ġew osservati fil-punteġġ tas-sistema CDR globali wara 52 ġimgħa ta’ kura b’perampanel (ara sezzjoni 5.1 Popolazzjoni pedjatrika).

Attenzjoni u burdata

Il-livelli ta’ attenzjoni (eċċitament) naqsu b’mod relatat mad-doża f’voluntiera b’saħħithom li ngħataw doża ta’ perampanel minn 4 sa 12 mg/kuljum. Il-burdata marret għall-agħar wara dożaġġ ta’ 12 mg/kuljum biss; it-tibdil fil-burdata kien żgħir u rrifletta tnaqqis ġenerali fl-attenzjoni. Dożaġġ multiplu ta’ perampanel 12 mg/kuljum ukoll saħħaħ l-effetti tal-alkoħol fuq il-viġilanza u l-attenzjoni, u żied il-livelli tar-rabja, konfużjoni u dipressjoni kif evalwati bl-użu tal-iskala ta’ klassifikazzjoni ta’ 5 punti tal-Profil tal-Istat tal-Burdata.

Elettrofiżjoloġija kardijaka

Perampanel ma tawwalx l-intervall tal-QTc meta ngħata f’dożi ta’ kuljum sa 12 mg/kuljum, u ma kellux effett relatat mad-doża jew effett klinikament importanti fuq it-tul ta’ QRS.

Effikaċja klinika u sigurtà

Aċċessjonijiet b’Bidu Parzjali

L-effikaċja ta’ perampanel f’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment ġiet stabbilita fi tliet studji multiċentriċi addizzjonali ta’ terapija ta’ 19-il ġimgħa, li fihom il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, f’pazjenti adulti u adolexxenti. L-individwi kellhom aċċessjonijiet li jibdew parzjalment bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja u ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat b’minn wieħed sa tlett AEDs mogħtija flistess ħin. Matul perjodu fil- linja bażi ta’ 6 ġimgħat, il-pazjenti ried ikollhom iktar minn ħames aċċessjonijiet mingħajr l-ebda perjodu bla aċċessjonijiet li jaqbeż 25 jum. F’dawn it-tliet provi, l-individwi kellhom tul medju ta’ epilessija ta’ madwar 21.06 snin. Bejn 85.3% u 89.1% tal-pazjenti kienu qed jieħdu tnejn jew tlett AEDs fl-istess ħin bi jew mingħajr stimulazzjoni tan-nervi vagali fl-istess ħin.

Żewġ studji (studji 304 u 305) qabblu dożi ta’ perampanel 8 u 12 mg/kuljum ma’ plaċebo u t-tielet studju (studju 306) qabbel doża ta’ perampanel 2, 4 u 8 mg/kuljum ma’ plaċebo. Fit-tliet studji kollha, wara Fażi fil-Linja Bażi ta’ 6 ġimgħat biex tiġi stabbilita l-frekwenza ta’ aċċessjonijiet fil-linja bażi qabel l-għażla b’mod każwali, l-individwi ntgħażlu b’mod każwali u ġew ittitrati għad-doża b’mod każwali. Matul il-Fażi tat-Titrazzjoni fit-tliet provi kollha, il-kura nbiet b’doża ta’ 2 mg/kuljum u żdiedet b’inkrementi kull ġimgħa ta’ 2 mg/kuljum sad-doża fil-mira. L-individwi li kien qed ikollhom każijiet avversi intollerabbli setgħu jibqgħu fuq l-istess doża jew ikollhom id-doża tagħhom imnaqqsa għad-doża ttollerata ta’ qabel. Fit-tliet provi kollha, il-Fażi tat-Titrazzjoni ġiet segwita minn Fażi ta’ Manteniment li damet 13-il ġimgħa. li matulha l-pazjenti kellhom jibqgħu fuq doża stabbli ta’ perampanel.

Ir-rati miġbura ta’ 50% ta’ dawk li rrispondew kienu: plaċebo 19%, 4 mg 29%, 8 mg 35% u 12 mg 35%. Ġie osservat effett statistikament sinifikanti fuq it-tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet matul 28 jum (Linja Bażi sal-Fażi ta’ Kura) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo, bil-kura b’perampanel f’dożi ta’ 4 mg/kuljum (Studju 306), 8 mg/kuljum (Studji 304, 305 u 306), u 12 mg/kuljum

(Studji 304 u 305). Ir-rati ta’ 50% ta’ dawk li rrispondew fil-gruppi ta’ 4 mg, 8 mg u 12 mg kienu rispettivament 23.0%, 31.5%, u 30.0% flimkien ma’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu l- enzimi, u kienu 33.3%, 46.5% u 50.0% meta perampanel ingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li ma jinduċux l-enzimi. Dawn l-istudji juru li l-għoti ta’ perampanel darba kuljum f’dożi ta’ 4 mg sa 12 mg kienu iktar effettivi b’mod sinifikanti mill-plaċebo bħala kura aġġuntiva f’din il- popolazzjoni.

Dejta minn studji kkontrollati bi plaċebo turi li titjib klinikament sinifikanti fil-kontroll tal-aċċessjonijiet jiġi osservat b’doża ta’ 4 mg ta’ perampanel darba kuljum, u dan il-benefiċċju jissaħħaħ hekk kif id-doża tiżdied għal 8 mg/kuljum. Ma ġie osservat l-ebda benefiċċju ta’ effikaċja fid-doża ta’ 12 mg meta mqabbel mad-doża ta’ 8 mg fil-popolazzjoni globali. Ġie osservat benefiċċju fid-doża ta’ 12 mg f’xi pazjenti li ttolleraw id-doża ta’ 8 mg, u meta r-rispons kliniku għal dik id-doża ma kienx biżżejjed. Tnaqqis klinikament sinifikanti fil-frekwenza tal-aċċessjonijiet meta mqabbla

mal-plaċebo nkiseb sa mit-tieni ġimgħa li fiha ngħata d-dożaġġ meta l-pazjenti laħqu doża ta’ kuljum ta’ 4 mg.

1.7 sa 5.8% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel fl-istudji kliniċi, ma kellhom l-ebda aċċessjoni matul il-perjodu ta’ manteniment ta’ 3 xhur meta mqabbla ma’ 0% -1.0% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo.

Studju ta’ estensjoni open-label

Sebgħa u disgħin fil-mija tal-pazjenti li temmew il-provi li fihom huma ntgħażlu b’mod każwali f’pazjenti b’aċċessjonijiet b’bidu parzjali, ġew irreġistrati fl-istudju ta’ estensjoni open-label (n=1186). Pazjenti mill-prova li fiha ntgħażlu b’mod każwali nqalbu għal perampanel fuq perjodu ta’ 16-il ġimgħa segwit minn perjodu ta’ manteniment fit-tul (≥1 sena). Il-medja tad-doża medja ta’ kuljum kienet ta’ 10.05 mg.

Aċċessjonijiet Toniċi-Kloniċi Ġeneralizzati Primarji

Perampanel bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li jkollhom 12-il sena u aktar, b’epilessija ġeneralizzata idjopatika, u li kellhom aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, ġiet stabbilita fi studju kkontrollat bi plaċebo, multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali u double- blind (Studju 332). Pazjenti eliġibbli fuq doża stabbli ta’ 1 sa 3 AEDs, li kellhom mill-inqas

3 aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji matul il-perjodu tal-linja bażi ta’ 8 ġimgħat, intgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew perampanel jew plaċebo. Il-popolazzjoni kienet tinkludi 164 pazjent (perampanel N=82, plaċebo N=82). Il-pazjenti ġew ittitrati fuq perjodu ta’ erba’ ġimgħat għal doża fil-mira ta’ 8 mg kuljum jew l-ogħla doża ttollerata, u kkurati għal 13-il ġimgħa addizzjonali fuq l-aħħar livell tad-doża miksub fit-tmiem tal-perjodu tat-titrazzjoni. Il-perjodu totali tal-kura kien ta’ 17-il ġimgħa. Il-mediċina tal-istudju ngħatat darba kuljum.

Ir-rata’ ta’ 50% ta’ ta’ dawk li rrispondew b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji matul il-Perjodu ta’ Manteniment kienet sinifikament ogħla fil-grupp ta’ perampanel (58.0%) milli fil-grupp tal-plaċebo (35.8%), P=0.0059. Ir-rata ta’ 50% ta’ dawk li rrispondew kienet ta’ 22.2% flimkien ma’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu l-enzimi, u kienet ta’ 69.4% meta perampanel ingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiepilettiċi li ma jinduċux l-enzimi. In-numru ta’ individwi fuq perampanel li kienu qed jieħdu prodotti mediċinali antiepilettiċi li jinduċu l-enzimi kien żgħir (n = 9). Il-medjan tal-bidla perċentwali fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji għal kull 28 jum matul il-Perjodi ta’ Titrazzjoni u Manteniment (kombinati) fir-rigward tal-Perjodu ta’ qabel l-għażla każwali, kien akbar b’perampanel (-76.5%) milli bil-plaċebo (-38.4%), P<0.0001. Matul il-perjodu ta’ manteniment ta’ 3 xhur, 30.9% (25/81) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel fl-istudji kliniċi, ma kellhom l-ebda aċċessjonijiet PGTC meta mqabbla ma’ 12.3% (10/81) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo.

Sottotipi oħrajn ta’ aċċessjoni ġeneralizzata idjopatika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ perampanel f’pazjenti b’aċċessjonijiet mijokloniċi ma ġietx stabbilita. Id- dejta disponibbli mhijiex biżżejjed biex jintlaħqu kwalunkwe konklużjonijiet.

L-effikaċja ta’ perampanel fil-kura ta’ aċċessjonijiet ta’ assenza ma ntwerietx.

Fi Studju 332, f’pazjenti b’aċċessjonijiet PGTC li kellhom ukoll aċċessjonijiet mijokloniċi fl-istess ħin, il-ħelsien mill-aċċessjonijiet intlaħaq f’16.7% (4/24) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel meta mqabbel ma’ 13.0% (3/23) ta’ dawk li kienu fuq plaċebo. F’pazjenti b’aċċessjonijiet ta’ assenza fl-istess ħin, il-ħelsien mill-aċċessjonijiet intlaħaq fi 22.2% (6/27) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel meta mqabbel ma’ 12.1% (4/33) ta’ dawk li kienu fuq plaċebo. Il-ħelsien mill- aċċessjonijiet kollha ntlaħaq fi 23.5% (19/81) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu perampanel meta mqabbel ma’ 4.9% (4/81) tal-pazjenti li kienu fuq plaċebo.

Fażi ta’ estensjoni open label

Mill-140 individwu li lestew l-Istudju 332, 114-il individwu (81.4%) kienu daħlu fil-Fażi ta’ Estensjoni. Pazjenti mill-prova fejn l-individwi ntgħażlu b’mod każwali, inqalbu għal perampanel fuq perjodu ta’ 6 ġimgħat, segwit minn perjodu ta’ manutenzjoni fit-tul (≥ 1 sena). Fil-Fażi ta’ Estensjoni,

73.7% tal-individwi kellhom doża modali ta’ perampanel kuljum ta’ aktar minn 4 sa 8 mg/jum, u 16.7% kellhom doża modali ta’ kuljum ta’ aktar minn 8 sa 12 mg/jum. Tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet PGTC ta’ mill-inqas 50% ġie osservat f’65.9% tal-individwi wara sena ta’ kura matul il- Fażi ta’ Estensjoni (meta mqabbel mal-frekwenza tagħhom ta’ aċċessjonijiet fil-linja qabel ma bdew jieħdu perampanel). Din id-dejta kienet konsistenti ma’ dik għall-bidla perċentwali fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet u wriet li r-rata ta’ 50% ta’ dawk b’PGTC li rrispondew kienet ġeneralment stabbli maż-żmien minn madwar ġimgħa 26 sal-aħħar tat-tieni sena. Riżultati simili ġew osservati meta l- aċċessjonijiet kollha u n-nuqqas vs. aċċessjonijiet mijokloniċi ġew evalwati maż-żmien.

Konverżjoni għal monoterapija

Fi studju retrospettiv ta’ prattika klinika, 51 pazjent b’epilessija li rċivew perampanel bħala kura aġġuntiva, qalbu għal monoterapija b’perampanel. Il-maġġoranza ta’ dawn il-pazjenti kellhom storja medika ta’ aċċessjonijiet b’bidu parzjali. Minn dawn, 14-il pazjent (27%) reġgħu lura għal terapija aġġuntiva fix-xhur ta’ wara. Erba’ u tletin (34) pazjent ġew segwiti għal mill-inqas 6 xhur u, minn dawn, 24 pazjent (71%) baqgħu fuq monoterapija b’perampanel għal mill-inqas 6 xhur. Għaxar (10) pazjenti ġew segwiti għal mill-inqas 18-il xahar u, minn dawn, 3 pazjenti (30%) baqgħu fuq monoterapija b’perampanel għal mill-inqas 18-il xahar.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Fycompa f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika f’epilessiji li huma reżistenti għall-kura (sindromi ta’ epilessija relatati mal-lokalizzazzjoni u relatati mal-età (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu fl-adolexxenti).

It-3 studji importanti ħafna ta’ fażi 3, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, kienu jinkludu

143 persuni adolexxenti li kellhom bejn 12 u 18-il sena. Ir-riżultati f’dawn l-adolexxenti kienu simili għal dawk osservati fil-popolazzjoni adulta.

Studju 332 kien jinkludi 22 adoloxxent bejn l-etajiet ta’ 12 u 18-il sena. Ir-riżultati f’dawn l-adolexxenti kienu simili għal dawk li ġew osservati fil-popolazzjoni adulta.

Studju double-blind, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, ikkontrollat bi plaċebo, li dam 19-il ġimgħa, b’fażi ta’ estensjoni open-label (Studju 235), twettaq sabiex jiġu evalwati l-effetti fuq il- konjizzjoni ta’ Fycompa (medda tad-doża fil-mira ta’ 8 sa 12 mg darba kuljum) bħala terapija aġġuntiva f’133 (Fycompa n=85, plaċebo n=48) pazjenti adolexxenti, li kellhom minn 12 sa inqas minn 18-il sena, li kellhom aċċessjonijiet b’bidu parzjali li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat. Il- funzjoni konoxxittiva ġiet evalwata mill-Cognitive Drug Research (CDR) System Global Cognition t- Score, li hu punteġġ kompost derivat minn 5 dominji li jittestjaw il-Qawwa tal-Attenzjoni, il- Kontinwità tal-Attenzjoni, il-Kwalità tal-Memorja Sekondarja Episodika, il-Kwalità tal-Memorja Operattiva u l-Veloċità tal-Memorja. Il-bidla medja (SD) mil-linja bażi sal-aħħar tal-kura double-blind (19-il Ġimgħa) fis-CDR System Global Cognition t-Score kienet ta’ 1.1 (7.14) fil-grupp tal-plaċebo u (minus) -1.0 (8.86) fil-grupp ta’ perampanel, bid-differenza bejn il-gruppi ta’ kura fil-medji LS (95% CI) = (minus) -2.2 (-5.2, 0.8). Ma kien hemm l-ebda differenza statistikament sinifikanti bejn il-gruppi tal-kura (p=0.145). Is-CDR System Global Cognition t-Scores għall-plaċebo u perampanel kienu ta’ 41.2 (10.7) u 40.8 (13.0), rispettivament fil-linja bażi. Għal pazjenti b’perampanel fl-estensjoni open- label (n=112), il-bidla medja (SD) mil-linja bażi sal-aħħar tal-kura open-label (52 Ġimgħa) fis-CDR System Global Cognition t-Score kienet ta’ (minus) -1.0 (9.91). Dan ma kienx statistikament sinifikanti (p=0.96). Wara sa 52 ġimgħa ta’ kura b’perampanel (n=114), ma ġie osservat l-ebda effett fuq it-tkabbir tal-għadam. Ma ġew osservati l-ebda effetti fuq il-piż, it-tul u l-iżvilupp sesswali wara 104 ġimgħat ta’ kura (n=114).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ perampanel ġiet studjata f’persuni adulti b’saħħithom (medda ta’ età minn 18 sa 79), adulti u adolexxenti b’aċċessjonijiet li jibdew parzjalment u aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji, adulti bil-marda ta’ Parkinson, adulti b’newropatija dijabetika, adulti bi sklerożi multipla, u persuni b’indeboliment tal-fwied.

Assorbiment

Perampanel jiġi assorbit fil-pront wara l-għoti mill-ħalq mingħajr l-ebda evidenza ta’ metaboliżmu first-pass.

Perampanel suspensjoni orali hu bijoekwivalenti fuq bażi ta’ mg għal kull mg, għall-pilloli perampanel taħt kundizzjonijiet ta’ stat sajjem. Meta doża waħda ta’ 12 mg taż-żewġ formulazzjonijiet ingħatat ma’ ikla b’ħafna xaħam, is-suspensjoni orali perampanel kisbet AUC0-inf ekwivalenti u Cmax ta’ madwar 23% aktar baxx, u dewmien ta’ sagħtejn fil-ħin għall-esponiment massimu (tmax) meta mqabbla mal-formulazzjoni tal-pillola. Madankollu, analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni wriet li taħt kundizzjonijiet simulati ta’ esponiment fl-istat fiss, is-Cmax u l-AUC, tas- suspensjoni orali perampanel kienu bijoekwivalenti għall-formulazzjoni tal-pillola kemm f’kundizzjonijiet ta’ stat sajjem kif ukoll fi stat fejn dak li jkun ikun kiel.

Meta jingħata ma’ ikla b’ħafna xaħam, is-Cmax u l-AUC0-inf ta’ doża waħda ta’ 12 mg ta’ suspensjoni orali perampanel kienu madwar 22% u 13%, rispettivament, iktar baxxi meta mqabbla ma’ kundizzjonijiet ta’ stat sajjem.

Distribuzzjoni

Dejta minn studji in vitro tindika li perampanel jeħel b’rata ta’ madwar 95% mal-proteini fil-plażma.

Studji in vitro juru li perampanel mhuwiex substrat jew inibitur sinifikanti ta’ organic anion transporting polypeptides (OATP) 1B1 u 1B3, organic anion transporters (OAT) 1, 2, 3, u 4, organic cation transporters (OCT) 1, 2, u 3, u t-trasportaturi tal-effluss P-glycoprotein u Proteina tar-Reżistenza għall-Kanċer tas-Sider (BCRP).

Bijotrasformazzjoni

Perampanel jiġi metabolizzat b’mod estensiv permezz ta’ ossidazzjoni primarja u glukuronidazzjoni sekwenzjali. Il-metaboliżmu ta’ perampanel hu medjat primarjament minn CYP3A ibbażat fuq riżultati ta’ studju kliniku f’individwi b’saħħithom li ngħataw perampanel radjutikkettat u appoġġjat minn studji in vitro li użaw CYPs rikombinanti umani u mikrożomi tal-fwied tal-bniedem.

Wara l-għoti ta’ perampanel radjutikkettat, ammonti żgħar ħafna biss tal-metaboliti ta’ perampanel kienu osservati fil-plażma.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ doża ta’ perampanel radjutikkettat jew lil 8 persuni adulti jew anzjani b’saħħithom, madwar 30% tar-radjuattività rkuprata nstabet fl-awrina u 70% fl-ippurgar. Fl-awrina u fl-ippurgar, ir- radjuattività rkuprata kienet primarjament komposta minn taħlita ta’ metaboliti ossidattivi u konjugati. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta miġbura minn 19-il studju ta’ Fażi 1, il-medja ta’ t1/2 ta’ perampanel kienet ta’ 105 sigħat. Meta jingħata flimkien mal-induttur qawwi ta’ CYP3A carbamazepine, il-medja ta’ t1/2 kienet ta’ 25 siegħa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

F’persuni b’saħħithom, il-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel fil-plażma żdiedu fi proporzjon dirett għad-dożi mogħtija fuq il-medda ta’ 2 sa 12 mg. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’aċċessjonijiet li jibdew b’mod parzjali li kienu qed jirċievu perampanel sa 12 mg/jum u pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji li kienu qed jirċievu perampanel sa

8 mg/jum mg/kuljum fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, instabet relazzjoni lineari bejn id-doża u l-konċentrazzjonijiet ta’ perampanel fil-plażma.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ perampanel wara doża waħda ta’ 1 mg, ġiet evalwata fi 12-il persuna li kellhom indeboliment ħafif u moderat tal-fwied (Child-Pugh A u B, rispettivament) meta mqabbla ma’ 12-il individwu b’saħħithom li kienu mqabbla b’mod demografiku. Il-medja tat-tneħħija apparenti ta’ perampanel mhux imwaħħal f’persuni b’indeboliment ħafif kien ta’ 188 ml/min vs. 338 ml/min f’kontrolli mqabbla, u f’persuni b’indeboliment moderat kien ta’ 120 ml/min vs. 392 ml/min f’kontrolli mqabbla. It-t1/2 kienet itwal f’persuni b’indeboliment ħafif (306 sigħat vs 125 siegħa) u f’persuni b’indeboliment moderat (295 siegħa vs 139 siegħa) meta paragunati ma’ individwi f’saħħithom imqabbla.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ perampanel ma ġietx evalwata b’mod formali f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Perampanel jiġi eliminat kważi esklussivament permezz tal-metaboliżmu, segwit minn tneħħija mgħaġġla tal-metaboliti; ammonti żgħar ħafna tal-metaboliti ta’ perampanel jiġu osservati fil-plażma. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti li kellhom bidu t’aċċessjonijiet parzjali li kellhom tneħħija tal-kreatinina li varjat minn 39 sa 160 mL/min u li kienu qed jirċievu doża ta’ perampanel sa 12 mg/kuljum fi studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo, it-tneħħija ta’ perampanel ma kinitx influwenzata mit-tneħħija tal-kreatinina. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji li kienu qed jirċievu perampanel sa 8 mg/jum fi studju kliniku kkontrollat bi plaċebo, it-tneħħija ta’ perampanel ma ġietx influwenzata mit-tneħħija tal-kreatinina fil-linja bażi.

Sess

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti li kellhom bidu t’aċċessjonijiet parzjali li kienu qed jirċievu sa 12 mg/kuljum perampanel u pazjenti b’aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji li jkunu qed jirċievu perampanel sa 8 mg/jum fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, it- tneħħija ta’ perampanel fin-nisa (0.54 l/siegħa) kienet 18% inqas milli fl-irġiel (0.66 l/siegħa).

Anzjani (65 sena u aktar)

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti li kellhom bidu t’aċċessjonijiet parzjali (medda ta’ età ta’ 12 sa 74 sena) u aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati primarji (medda ta’ età ta’ 12 sa 58 sena), u li kienu qed jirċievu sa 8 jew 12 mg/kuljum perampanel fi provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, ma nstab l-ebda effett sinifikanti tal-età fuq it-tneħħija ta’ perampanel. Aġġustament fid-doża fl-anzjani mhuwiex ikkunsidrat li hu meħtieġ (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti adolexxenti miġbura minn studji kliniċi ta’ Fażi 2 u 3, ma kien hemm l-ebda differenzi notevoli bejn din il-popolazzjoni u l-popolazzjoni globali.

Studji dwar interazzjonijiet tal-mediċina

Evalwazzjoni in vitro ta’ interazzjonijiet tal-mediċina

Inibizzjoni ta’ enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċina

F’mikrożomi tal-fwied tal-bniedem, perampanel (30 µmol/l) kellu effett inibitorju dgħajjef fuq CYP2C8 u UGT1A9 fost CYPs u UGTs ewlenin tal-fwied.

Induzzjoni ta’ enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċina

Meta mqabbel mal-kontrolli pożittivi (li jinkludu phenobarbital, rifampicin), instab li perampanel jinduċi b’mod dgħajjef CYP2B6 (30 µmol/l) u CYP3A4/5 (≥3 µmol/l) fost CYPs u UGTs ewlenin tal- fwied f’epatoċiti umani f’koltura.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma dehrux effetti mhux mixtieqa waqt studji kliniċi, iżda dehru f’annimali f’livelli ta’ esponiment simili għal-livelli ta’ esponiment kliniku u b’rilevanza possibbli għall-użu kliniku kif spjegat:

Fl-istudju dwar il-fertilità fil-firien, ċikli estruwi imtawla u irregolari ġew osservati fid-doża massima ttollerata (30 mg/kg) fin-nisa; madankollu, dan it-tibdil ma affettwax il-fertilità u l-iżvilupp embrijoniku bikri. Ma kien hemm l-ebda effetti fuq il-fertilità tal-irġiel.

It-tneħħija fil-ħalib tas-sider tkejlet fil-firien 10 ijiem wara l-ħlas. Il-livelli laħqu l-massimu wara siegħa u kienu 3.65 darbiet tal-livelli fil-plażma.

Fi studju dwar l-effett tossiku fuq iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid fil-firien, il-kundizzjonijiet tat-treddigħ ġew osservati f’dożi li kienu tossiċi għall-omm, u n-numru ta’ frieħ li twieldu mejtin żdied. L-iżvilupp fl-imġiba u riproduttiv tal-frieħ ma ġiex affettwat, iżda xi parameteri tal-iżvilupp fiżiku wrew xi dewmien, u dan hu probabbilment dovut għall-effetti fuq is-CNS ibbażati farmakoloġikament ta’ perampanel. It-trasferiment mill-plaċenta kien relattivament baxx; 0.09% jew inqas tad-doża mogħtija ġiet osservata fil-fetu.

Tagħrif mhux kliniku juri li perampanel ma kienx tossiku fuq il-ġeni u ma kellu l-ebda riskju ta’ kanċer. L-għoti tad-dożi massimi ttollerati lil firien u xadini irriżulta f’sinjali kliniċi fis-CNS ibbażati farmakoloġikament, u tnaqqis fil-piż tal-ġisem fl-aħħar tal-istudju. Ma kienx hemm tibdil attribwibbli direttament għal perampanel fil-patoloġija klinika jew istopatoloġija.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sorbitol (E420) liquid (crystallising) Microcrystalline cellulose (E460) Carmellose sodium (E466) Poloxamer 188

Simethicone emulsion 30%, li fiha ilma ppurifikat, silicone oil, polysorbate 65, methylcellulose, silica gel, macrogol stearate, sorbic acid, benzoic acid u sulfuric acid

Citric acid, anhydrous (E330) Sodium benzoate (E211) Ilma ppurifikat

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

Wara li jinfetaħ għall-ewwel darba: 90 jum.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-polyethylene terephthalate (PET) b’għatu tal-polypropylene (PP) li ma jinfetaħx mit-tfal (child-resistant (CR)); kull flixkun fih 340 ml ta’ suspensjoni f’kaxxa ta’ barra tal-kartun.

Kull kaxxa tal-kartun fiha flixkun wieħed, żewġ siringi orali tad-dożaġġ gradwati ta’ 20 mL, u LDPE press-in bottle adapter (PIBA). Is-siringi għal dożaġġ orali huma ggradwati f’inkrementi ta’ 0.5 ml.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eisai Europe Limited European Knowledge Centre Mosquito Way, Hatfield Hertfordshire

AL10 9SN Ir-Renju Unit

tel: +44 (0)208 600 1400 fax: +44 (0)208 600 1401 e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/776/024

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23/07/2012.

Data tal-aħħar tiġdid: 6 ta’ April, 2017

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati