Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

GONAL-f (follitropin alfa) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - G03GA05

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaGONAL-f
Kodiċi ATCG03GA05
Sustanzafollitropin alfa
ManifatturMerck Serono Europe Ltd.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

GONAL-f 75 IU (5.5 mikrogrammi), trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 5.5 mikrogramma ta’ follitropin alfa*, ekwivalenti għal 75 IU. Kull mL tas-soluzzjoni rikostitwita fih 75 IU.

* ormon uman rikombinanti li jistimula l-follikuli (r-hFSH) li jiġi magħmul fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) mit-teknoloġija tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Dehra tat-trab: pritkuna bajda lijofilizzata

Dehra tas-solvent: soluzzjoni mingħajr kulur

Il-pH tas-soluzzjoni rikostitwita hu 6.5-7.5.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

F’nisa adulti

Nuqqas ta’ ovulazzjoni (inkluż is-sindrome poliċistiku fl-ovarji) f’nisa li fuqhom il-kura bi clomiphene citrate ma kinitx effettiva.

Stimulazzjoni ta’ żvilupp follikulari multiplu f’nisa li qed issirilhom ovulazzjoni mgħaġġla għal teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita (ART) bħal fertilizzazzjoni in vitro (IVF), trasferiment ta’ gameti fit-tubu fallopjan u trasferiment taż-żigot fit-tubu fallopjan.

GONAL-f flimkien ma’ preparazzjoni ta’ ormon luteinising (LH) hu rakkomandat biex jistimula l-iżvilupp follikulari ta’ nisa li għandhom nuqqas qawwi ta’ LH u FSH. Fi studji kliniċi dawn il- pazjenti kienu definiti minn livell ta’ LH fis-serum endoġenu ta’ < 1.2 IU/L.

F’irġiel adulti

GONAL-f flimkien mat-terapija tal-Gonadotropina Korjonika umana (hCG) hu indikat għall- istimulazzjoni ta’ spermatoġenesi f’irġiel li jbatu minn ipogonadiżmu ipogonadotrofiku

konġenitali jew miksub.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura permezz ta’ GONAL-f għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ disturbi tal-fertilità.

Pożoloġija

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża mogħtija għal GONAL-f huma dawk li qed jintużaw għal FSH urinarju. Evalwazzjoni klinika ta’ GONAL-f tindika li d-dożi ta’ kuljum, il-korsijiet tal-għoti u l-proċeduri tal-monitoraġġ tal-kura, m’għandhomx ikunu differenti minn dawk użati fil-preżent għal prodotti mediċinali li fihom FSH urinarju. Hu rakkomandat li d-dożi inizjali jkunu kif indikat hawn

taħt. Studji kliniċi komparattivi wrew li bħala medja, il-pazjenti għandhom bżonn ta’ doża kumulattiva aktar baxxa u tul ta’ żmien ta’ kura iqsar b’GONAL-f meta mqabbel ma’ FSH urinarju. Għalhekk, hu kkunsidrat xieraq li tingħata doża totali aktar baxxa ta’GONAL-f minn dik li ġeneralment tintuża għal

FSH urinarju, mhux biss biex ittejjeb kemm tista’ l-iżvilupp follikulari, iżda wkoll biex timinimizza r-riskju ta’ iperstimulazzjoni mhux mixtieqa tal-ovarji. Ara sezzjoni 5.1.

Nisa li ma jovulawx (inkluż is-sindrome poliċistiku tal-ovarji)

GONAL-f jista’ jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum. F’nisa bil-mestrwazzjoni, il-kura għandha tibda fl-ewwel sebat ijiem taċ-ċiklu menstrwali.

Doża li tintuża komunement hi dik ta’ 75-150 IU FSH kuljum li tiżdied preferibbilment b’37.5 IU, jew 75 IU kull 7 jew preferibbilment 14-il ġurnata jekk ikun meħtieġ, biex jinkiseb rispons adegwat, iżda mhux eċċessiv. Il-kura għandha tkun adattata skont l-effett fuq il-pazjenta individwali, li tiġi evalwata billi jitkejjel id-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u/jew permezz tat-tnixxija tal-estroġenu.

Ġeneralment, id-doża massima ta’ kuljum ma taqbiżx il-225 IU FSH. Jekk il-pazjenta ma tirrispondix b’mod adegwat wara 4 ġimgħat ta’ kura, dak iċ-ċiklu għandu jitwaqqaf u l-pazjenta għandha ssirilha evalwazzjoni addizzjonali, u wara hi tista’ terġa’ tibda l-kura b’doża inizjali ogħla minn dik li kienet ingħatat fiċ-ċiklu li twaqqaf.

Meta jintlaħaq l-aħjar effett mixtieq, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ choriogonadotropin alfa umana rikombinanti (r-hCG) jew 5,000 IU sa 10,000 IU Hcg, għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG. Inkella tista’ ssir inseminazzjoni ġewwa l-utru (IUI).

Jekk jinkiseb rispons eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss b’doża anqas minn dik mogħtija fiċ-ċiklu preċedenti.

Nisa li qed issirilhom stimulazzjoni tal-ovarji għal żvilupp follikulari multiplu qabel ma ssir fertilizzazzjoni in vitro jew jintużaw teknoloġiji oħra ta’ riproduzzjoni assistita.

Doża li tintuża b’mod komuni għal ovulazzjoni mgħaġġla hi ta’ 150-225 IU ta’ GONAL-f kuljum, li tinbeda fit-2 jew fit-3 ġurnata taċ-ċiklu. Il-kura titkompla sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat (kif evalwat minn osservazzjoni tal-konċentrazzjonijiet ta’ estroġenu fis-serum u/jew eżami permezz tal-ultrasound), b’tibdil fid-doża skont l-effett fuq il-pazjenta, sa mhux aktar, ġeneralment, minn

450 IU kuljum. B’mod ġenerali, żvilupp follikulari adegwat jinkiseb bħala medja mal-għaxar ġurnata tal-kura (dan ivarja bejn 5 u 20 ġurnata).

Injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU hCG tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f biex tinduċi maturazzjoni follikulari finali.

Down-regulation permezz ta’ agonist jew antagonist tal-ormon li jistimula l-produzzjoni tal- gonadotropina (GnRH) qed jintuża komunement biex irażżan iż-żieda ta’ LH endoġenu u biex jikkontrolla l-livelli toniċi ta’ LH. Fi protokoll użat komunement, GONAL-f jinbeda madwar ġimgħatejn wara l-bidu tal-kura b’agonist, u t-tnejn li huma jitkomplew sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat. Pereżempju, wara ġimgħatejn ta’ kura b’agonist, 150-225 IU ta’ GONAL-f jingħataw għall-ewwel 7 ijiem. Wara dan, id-doża tinbidel skont ir-rispons tal-ovarji.

L-esperjenza globali bl-IVF tindika li, b’mod ġenerali, ir-rata ta’ suċċess tal-kura tibqa’ stabbli waqt l- ewwel erba’ tentattivi u tonqos b’mod gradwali minn hemm ’il quddiem.

Nisa li ma jovulawx minħabba nuqqas qawwi ta’ LH u FSH.

F’nisa b’nuqqas ta’ LH u FSH (ipogonadiżmu ipogonadotrofiku), l-għan tat-terapija b’GONAL-f flimkien ma’ lutropin alfa hu li jiġi żviluppat follikulu Graafjan matur wieħed li minnu jinħeles l-ooċit wara l-għoti ta’ gonadotropina korjonika umana (hCG). GONAL-f għandu jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum simultanjament ma’ lutropin alfa. Minħabba li dawn il-pazjenti huma amenorreaċi u jipproduċu livell baxx ta’ estroġenu endoġenu, il-kura tista’ tibda fi kwalunkwe żmien.

Hu rakkomandat li l-kura tibda b’doża ta’ 75 IU ta’ lutropin alfa kuljum flimkien ma’ 75-150 IU FSH. Il-kura għandha tingħata skont ir-rispons fuq il-pazjenta partikulari skont kif evalwat permezz tal-kejl tad-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u r-rispons ta’ estroġenu.

Jekk ikun hemm bżonn li tiżdied id-doża tal-FSH, ikun aħjar jekk tibdil fid-doża jsir wara intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’37.5-75 IU. Jista’ jkun aċċettabbli li jkun estiż it-tul ta’ żmien ta’ stimulazzjoni fi kwalunkwe ċiklu sa 5 ġimgħat.

Meta jintlaħaq l-aħjar l-effett, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU ta’ hCG għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjonijiet ta’ GONAL-f u lutropin alfa. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG.

Inkella tista’ ssir IUI.

Jista’ jiġi kkunsidrat appoġġ fil-fażi lutejali taċ-ċiklu, minħabba li n-nuqqas ta’ sustanzi b’attività lutejatrofika (LH/hCG) wara l-ovulazzjoni tista’ tikkawża nuqqas ta’ żvilupp fil-corpus luteum.

Jekk jinkiseb effett eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf. Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss u d-doża tal-FSH għandha tkun inqas minn dik taċ-ċiklu preċedenti.

Irġiel b’ipogonadiżmu ipogonadotrofiku

GONAL-f għandu jingħata f’doża ta’ 150 IU tliet darbiet fil-ġimgħa, flimkien ma’ hCG, għal minimu ta’ 4 xhur. Jekk wara dan il-perjodu, il-pazjent ma jkunx irrisponda għall-kura, il-kura kombinata tista’ titkompla; l-esperjenza klinika kurrenti tindika li jista’ jkun hemm bżonn ta’ kura għal 18- il xahar biex tinkiseb l-ispermatoġenesi.

Popolazzjoni speċjali

Persuni akbar fl-età

M’hemmx użu rilevanti ta’ GONAL-f fl-anzjani. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ GONAL-f f’pazjenti anzjani ma ġietx determinata s’issa.

Indeboliment renali jew epatiku

Is-sigurtà, l-effikaċja u l-farmakokinetika ta’ GONAL-f f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ GONAL-f fil-popolazzjoni pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

GONAL-f hu maħsub għall-użu taħt il-ġilda. L-ewwel injezzjoni ta’ GONAL-f għandha ssir taħt superviżjoni medika diretta. L- injezzjoni ta’ GONAL-f mill-pazjent/a stess għandha ssir biss minn pazjenti li huma motivati tajjeb, imħarrġa adegwatament u li għandhom aċċess għal parir espert.

Is-sit tal-injezzjoni għandu jinbidel kuljum.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u l-amministrazzjoni ta’ GONAL-f trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni ara sezzjoni 6.6 u l-fuljett ta’ tagħrif.

4.3Kontraindikazzjonijiet

sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

tumuri fl-ipotalamu jew fil-glandola pitwitarja

tkabbir tal-ovarji jew ċista fl-ovarji mhux minħabba sindrome poliċistiku tal-ovarji

emorraġiji ġinekoloġiċi li l-kawża tagħhom mhijiex magħrufa

karċinoma fl-ovarji, fl-utru jew fis-sider

GONAL-f ma jridx jintuża f’każijiet fejn rispons effettiv ma jistax jinkiseb, bħal pereżempju:

insuffiċjenza primarja tal-ovarji

malformazzjoni tal-organi sesswali li jkunu inkompatibbli mat-tqala

fibrojdi tal-utru li jkunu inkompatibbli mat-tqala

insuffiċenzja primarja tat-testikoli

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

GONAL-f hu sustanza gonadotrofika qawwija li kapaċi jikkawża reazzjonijiet avversi minnħfief sa severi, u għandu jintuża biss minn tobba li huma familjari ħafna ma’ problemi tal-fertilità u l- immaniġġjar tagħhom.

It-terapija b’gonadotropin teħtieġ ċertu impenn ta’ ħin minn tobba u l-appoġġ minn professjonisti fil- qasam tas-saħħa, kif ukoll id-disponibilità ta’ faċilitajiet adattati ta’ monitoraġġ. Fin-nisa, l-użu mingħajr periklu u effettiv ta’ GONAL-f jeħtieġ monitoraġġ tal-effett fuq l-ovarji permezz tal- ultrasound, waħdu jew idealment flimkien mal-kejl tal-livelli ta’ oestradiol fis-serum, fuq bażi regolari. Jista’ jkun hemm element ta’ differenza bejn pazjenta u oħra fir-rispons miksub mill-għoti ta’ FSH, b’ċerti pazjenti juru rispons batut u oħrajn juru rispons esaġerat għal FSH. L -inqas doża effettiva fir-rigward tal-għan tal-kura għandha tintuża kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa.

Porfirja

Pazjenti li jbatu minn porfirja jew li għandhom storja medika fil-familja ta’ porfirja, iridu jkunu mmonitorjati sew waqt il-kura. Id-deterjorament jew l-ewwel dehra ta’ din il-kundizzjoni jistgħu jinneċesitaw li titwaqqaf il-kura.

Kura fin-nisa

Qabel ma’ tibda l-kura, l-infertilità tal-koppja għandha tiġi evalwata kif suppost, u għandha issir evalwazzjoni tal-kontraindikazzjonijiet putattivi għat-tqala. B’mod partikulari, il-pazjenti għandhom ikunu evalwati biex jiġi stabbilit jekk ibatux minn ipotirojdiżmu, defiċjenza adrenokortikali, iperprolactinemija u jingħataw il-kura meħtieġa.

Pazjenti li tkun qed issirlhom stimulazzjoni ta’ tkabbir follikulari, kemm bħala kura għal infertilità f’nisa li ma jovulawx, kif ukoll proċeduri ta’ ART, jista’ jkollhom tkabbir tal-ovarji jew jiżviluppaw stimulazzjoni eċċessiva. Jekk tittieħed id-doża u l-kors tal-għoti rakkomandat ta’ GONAL-f u jsir monitoraġġ bir-reqqa tat-terapija, dan kollu ser inaqqas l-inċidenza ta’ dawn l-avvenimenti. Għal interpretazzjoni eżatta tal-indiċi tal-iżvilupp u tal-maturazzjoni tal-follikuli, it-tabib irid ikollu esperjenza fl-interpretazzjoni tat-testijiet rilevanti.

Fl-istudji kliniċi, intweriet żieda fis-sensittività tal-ovarji għal GONAL-f meta dan ingħata ma’ lutropin alfa. Jekk jiġi deċiż li jkun hemm bżonn li tiżdied id-doża ta’ FSH, l-aġġustament fid-doża għandu jsir preferibbilment f’intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’ 37.5-75 IU.

Ma sarx paragun dirett bejn GONAL-f/LH u gonadotropin tal-menopawsa umana (hMG). Paragun li sar ma’ dejta storika jindika li r-rata ta’ ovulazzjoni miksuba b’GONAL-f/LH hi simili għal dik miksuba b’hMG.

Sindrome ta’ Iperstimulazzjoni tal-Ovarji (OHSS)

Ċertu livell ta’ tkabbir tal-ovarji hu effett mistenni tal-istimulazzjoni kkontrollata tal-ovarji. Dan jidher aktar ta’ spiss f’nisa bis-sindrome poliċistiku tal-ovarji u ġeneralment ifieq mingħajr kura.

B’differenza mat-tkabbir tal-ovarji mingħajr kumplikazzjonijiet, OHSS hi kundizzjoni li tista’ sseħħ b’livelli li jiżdiedu ta’ severità. Dan jinkludi tkabbir notevoli tal-ovarji, livell għoli ta’ sterojdi sesswali

fis-serum, u żieda fil-permeabilità vaskulari li tista’ twassal għal akkumulazzjoni ta’ fluwidu fil- kavitajiet tal-peritonew, tal-plewra, u f’okkażjonijiet rari fil-kavità tal-perikardju.

Is-sintomi li ġejjin jistgħu jkunu osservati f’każi severi ta’ OHSS: uġigħ addominali, nefħa addominali, tkabbir sever tal-ovarji, żieda fil-piż, dispneja, oligurja, u sintomi gastrointestinali li jinkludu dardir, rimettar u dijarrea. Evalwazzjoni klinika tista’ tiżvela ipovolemija, emokonċentrazzjoni, żbilanċ ta’ elettroliti, axxite, emoperitonew, effużjoni plewrali, idrotoraċi jew insuffiċjenza akuta pulmonari. Rarament ħafna, OHSS sever jista’ jkun ikkomplikat minnbrim tal- ovarji jew avvenimenti tromboemboliċi bħal emboliżmu pulmonari, puplesija iskemika jew infart mijokardijaku.

Il-fatturi indipendenti ta’ riskju għal żvilupp ta’ OHSS jinkludu s-sindrome poliċistiku tal-ovarji, livelli assoluti għoljin ta’ oestradiol fis-serum jew li jiżdiedu b’mod mgħaġġel (eż. > 900 pg/mL jew > 3,300 pmol/L mhux f’ovulazzjoni; > 3,000 pg/mL jew > 11,000 pmol/L f’ART) u numru kbir ta’ follikuli tal-ovarji li jkunu qed jiżviluppaw (eż. > 3 follikuli b’dijametru ta’ ≥ 14 fin-nuqqas ta’ ovulazzjoni; ≥ 20 follikolu b’dijametru ta’ ≥ 12 mm f’ART).

L-osservanza tad-doża u tal-kors tal-għoti rakkomandati ta’ GONAL-f, jistgħu jnaqqsu r-riskju ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). Hu rakkomandat li jsir monitoraġġ taċ-

ċikli ta’ stimulazzjoni permezz ta’ scans bl-ultrasound kif ukoll kejl tal-oestradiol biex jiġu identifikati kmieni l-fatturi ta’ riskju.

Hemm evidenza li tissuġġerixxi li hCG għandu sehem ewlieni f’li jikkaġuna OHSS, u li s-sindrome jista’ jkun aktar sever u jdum aktar jekk isseħħ it-tqala. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji bħal pereżempju livell ta’ oestradiol fis-serum > 5,500 pg/mL jew > 20,200 pmol/L u/jew ≥ 40 follikolu b’kollox, hu rakkomandat li jitwaqqaf hCG u lil-pazjenti jingħataw parir biex jkollhomx x’jaqsmu mas-sieħeb tagħhom jew jużaw metodi kontraċettivi barrier għal mill-inqas erbat ijiem. OHSS tista’ tiggrava malajr (f’ 24 siegħa) jew fuq diversi ġranet biex issir avveniment mediku serju.Il-biċċa l-kbira jseħħ wara li kura ormonali tkun twaqqfet u jilħaq il- massimu tiegħu bejn wieħed u ieħor wara minn seba’ sa għaxart ijiem wara l -kura. Għalhekk il- pazjenti għandhom ikunu osservati għal mill-inqas ġimgħatejn wara l-għoti ta’ hCG.

F’ART, l-aspirazzjoni tal-follikuli kollha qabel l-ovulazzjoni tista’ tnaqqas il-possibbilità li sseħħ l- iperstimulazzjoni.

OHSS ħafif jew moderat, ġeneralment ifieq waħdu. Jekk l-OHSS ikun qawwi ħafna, hu rakkomandat li l-kura b’gonadotropin titwaqqaf jekk tkun għadha għaddejja, u l-pazjenta tittieħed l-isptar u tinbeda terapija adattata.

Tqala multipla

Pazjenti li tkun qed issirilhom induzzjoni tal-ovulazzjoni, għandhom aktar ċans ta’ tqala multipla, meta mqabbla ma’ konċepiment naturali. Il-parti l-kbira tal-każi ta’ konċepiment multiplu huma tewmin. Tqala multipla, speċjalment b’ammont kbir, iġġib magħha riskju akbar ta’ effetti mhux mixtieqa għall-omm qabel, waqt u wara t-twelid.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ tqala multipla, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-effett fuq l- ovarji.

Fil-każ ta’ pazjenti li qed tingħatalhom il-kura permezz ta’ ART, ir-riskju ta’ twelid ta’ aktar minn tarbija waħda hu marbut prinċipalment man-numru ta’ embrijuni mibdula, il-kwalità tagħhom u l-età tal-pazjent.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar il-possibbilità tar-riskju li titwieled aktar minn tarbija waħda qabel ma tingħata bidu għall-kura.

Telf tat-tqala

L-inċidenza tal-pazjenti li jitilfu t-tarbija tagħhom minħabba korriment jew abort hi akbar f’dawk il- pazjenti li ssirilhom stimulazzjoni tat-tkabbir follikulari bil-għan li jwassal għal induzzjoni tal- ovulazzjoni u f’dawk li fuqhom tintuża ART, milli wara konċepiment normali.

Tqala ektopika

F’nisa bi storja medika ta’ mard fit-tubi hemm ir-riskju ta’ tqala ektopika, kemm jekk it-tqala tinkiseb b’konċepiment spontanju u kemm jekk permezz ta’ kura għall-fertilità. Il-prevalenza ta’ tqala ektopika wara ART kienet irrappurtata li hi ogħla meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali.

Neoplażmi fis-sistema riproduttiva

Kien hemm rapporti ta’ neoplażmi fl-ovarji kif ukoll fil-bqija tas-sistema riproduttiva, kemm beninni kif ukoll malinni, f’nisa li ngħataw korsijiet multipli ta’ mediċini għal kura tal-fertilità. Għadu mhux magħruf jekk il-kura b’gonadotropins iżżidx ir-riskju ta’ dawn it-tumuri f’nisa infertili.

Malformazzjoni konġenitali

Il-possibbiltà li sseħħ malformazzjoni konġenitali wara l-użu ta’ ART tista’ tkun ftit aktar għolja meta mqabbla ma’ konċepiment spontanju. Hu maħsub li dan jirriżulta minħabba xi differenzi fil- karatteristiċi tal-ġenituri (eż. età materna, karatteristika tal-isperma) u tqala multipla.

Effetti tromboemboliċi

F’nisa b’mard tromboemboliku riċenti jew attwali, jew nisa li għandhom fatturi ta’ riskju għal effetti tromboemboliċi li ġeneralment ikunu rikonoxxuti bħal storja medika personali jew fil-familja, kura b’gonadotropins tista’ żżid ir-riskju li dawn l-avvenimenti jseħħu jew jiggravaw. F’dawn in-nisa, il- benefiċċji tal-għoti ta’ gonadotropins għandhom jintiżnu kontra r-riskji. Madankollu, għandu jiġi nnutat li t-tqala nnifisha kif ukoll OHSS ukoll jistgħu jwasslu għal żieda fir-riskju ta’ effetti tromboemboliċi.

Kura fl-irġiel

Il-preżenza ta’ livelli elevati ta’ FSH endoġenu jindikaw insuffiċjenzja testikolari primarja. Dawn il- pazjenti ma jirrispondux għat-terapija ta’ GONAL-f/hCG. GONAL-f m’għandux jintuża meta ma jkunx jista’ jinkiseb rispons effettiv.

Hu rakkomandat li ssir analiżi tas-semen bejn 4 u 6 xhur wara li tinbeda l-kura bħala parti mill- evalwazzjoni tar-rispons.

Kontenut ta’ sodium

GONAL-f fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis- sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-użu fl-istess ħin ta’ GONAL-f ma’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jistimulaw l-ovulazzjoni (eż. hCG, clomiphene citrate) jista’ jsaħħaħ ir-rispons follikulari, filwaqt li l-użu fl-istess ħin ma’ xi tip ta’ agonist jew antagonist ta’ GnRH biex jinduċi desensitizzazzjoni pitwitarja, jista’ jżid id-doża ta’ GONAL-f li jkun meħtieġ biex jikkawża rispons adegwat fl-ovarji. Ma kienet irrappurtata l-ebda interazzjoni klinikament sinifikanti tal-prodott mediċinali waqt it-terapija b’GONAL-f.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemm l-ebda indikazzjoni għall-użu ta’ GONAL-f fit-tqala. Ammont limitat ta’ dejta dwar numru limitat ta’ tqaliet esposti (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ follitropin alfa.

Ma kien osservat l-ebda effett teratoġeniku fi studji li saru fuq annimali (ara sezzjoni 5.3). F’każ ta’ espożizzjoni waqt it-tqala, id-dejta klinika mhijiex suffiċjenti biex teskludi effett teratoġeniku ta’ GONAL-f.

Treddigħ

GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-treddigħ.

Fertilità

GONAL-f hu indikat għall-użu f’każ ta’ infertilità (ara sezzjoni 4.1).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

GONAL-f hu mistenni li ma jkollu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni huma wġigħ ta’ ras, ċisti fl-ovarji u reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni).

Is-sindrome ta’ stimulazzjoni żejda tal-ovarji (OHSS) ħafif jew moderat kien irrappurtat b’mod komuni, u għandu jitqies bħala riskju intrinsiku tal-proċedura ta’ stimulazzjoni. OHSS severa mhijiex komuni (ara sezzjoni 4.4).

It-tromboemboliżmu jista’ jseħħ rarament ħafna (ara sezzjoni 4.4).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija ta’ frekwenza użata minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000).

Kura fin-nisa

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras

Disturbi vaskulari

Rari ħafna: Tromboemboliżmu (f’assoċjazzjoni kemm ma’ OHSS kif ukoll separat minn

OHSS)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Aggravament jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, nefħa addominali, skumdità addominali, dardir, rimettar, dijarrea

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni ħafna:

Ċisti fl-ovarji

Komuni:

OHSS ħafif jew moderat (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata)

Mhux komuni:

OHSS sever (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata) (ara sezzjoni 4.4)

Rari:

Kumplikazzjoni ta’ OHSS severa

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Kura fl-irġiel

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Taħrix jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: Akne

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni: Ġinekomastija, Varikoċele

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Investigazzjonijiet

Komuni: Żieda fil-piż

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-effetti ta’ doża eċċessiva ta’ GONAL-f mhumiex magħrufa, madanakollu, hemm il-possibbiltà li tista’ sseħħ OHSS (ara sezzjoni 4.4).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni sesswali u modulatori tas-sistemi ġenitali, gonadotropins, Kodiċi ATC: G03GA05.

Fin-nisa, l-aktar effett importanti li jirriżulta mill-għoti parenterali tal-FSH hu l-iżvilupp ta’ follikuli

Graafjani maturi. F’nisa b’nuqqas ta’ ovulazzjoni, l-għan tat-terapija b’GONAL-f hu biex tiżviluppa follikula Graafjana waħda matura li minnha tiġi meħlusa l-bajda wara l-għoti ta’ hCG.

Effikaċja u sigurtà klinika fin-nisa

Fi studji kliniċi, pazjenti li kellhom nuqqas qawwi ta’ FSH u LH kienu definiti minn livell ta’ LH fis- serum ta’ <1.2 IU/L kif imkejjel f’laboratorju ċentrali. Madankollu, wieħed irid jikkunsidra li hemm varjazzjonijiet bejn il-kejl ta’ LH li sar f’laboratorji differenti.

Fi studji kliniċi komparattivi bejn r-hFSH (follitropin alfa) u FSH urinarju f’ART (ara t-tabella hawn taħt) u f’induzzjoni ta’ ovulazzjoni, GONAL-f kien iktar qawwi minn FSH urinarju fir-rigward ta’ doża totali aktar baxxa u perjodu ta’ kura iqsar meħtieġ biex tiskatta l-maturazzjoni follikolari. F’ART, GONAL-f li ngħata f’doża totali aktar baxxa tul perjodu ta’ kura iqsar minn FSH urinarju, irriżulta f’irkupru ta’ numru ogħla b’mod sinifikanti ta’ ooċiti rkuprati meta mqabbel ma’ FSH urinarju.

Tabella: Riżultati ta’ studju GF 8407 (studju randomised, fi grupp parallel, li jqabbel l-effikaċja u sigurtà ta’ GONAL-f ma’ FSH urinarju f’teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita).

 

GONAL-f

FSH urinarju

 

(n = 130)

(n = 116)

Numru ta’ ooċiti rkuprati

11.0

± 5.9

8.8 ± 4.8

Jiem ta’ stimulazzjoni b’FSH

11.7

± 1.9

14.5

± 3.3

meħtieġa

 

 

 

 

Doża totali ta’ FSH meħtieġa (numru

27.6

± 10.2

40.7

± 13.6

ta’ ampulli ta’ FSH 75 IU)

 

 

 

 

Bżonn ta’ żieda fid-doża (%)

56.2

 

85.3

 

Differenzi bejn iż-żewġ gruppi kienu statistikament sinifikanti (p< 0.05) għal kriterji kollha elenkati.

Effikaċja klinika u sigurtà fl-irġiel

F’irġiel b’nuqqas ta’ FSH, l-għoti fl-istess ħin ta’ GONAL-f flimkien ma’ hCG għal mill-inqas erba’ xhur, jinduċi l-ispermatoġenesi.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara li jingħata ġol-vini, follitropin alfa jinfirex fl-ispazju tal-fluwidu extraċellulari b’half-life inizjali ta’ madwar sagħtejn u jitneħħa mill-ġisem b’half-life terminali ta’ madwar ġurnata. Il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss u t-tneħħija totali mill-ġisem huma ta’ madwar 10 l u 0.6 l/siegħa, rispettivament. Wieħed minn kull tmien partijiet tad-doża ta’ follitropin alfa jitneħħa mal-awrina.

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, il-bijodisponibbilità assoluta hi ta’ madwar 70%. Meta jingħata ripetutament, follitropin alfa jakkumula sa 3 darbiet aktar u jilħaq l-istat fiss wara 3-4 ijiem. F’nisa li fihom it-tnixxija tal-gonadotropin endoġena tkun soppressa, instab li follitropin alfa xorta waħda jistimula b’mod effettiv l-iżvilupp follikulari u l-isterojdoġenesi, minkejja livelli ta’ LH li ma jistgħux jitkejlu.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, iktar minn dak li diġà ġie ddikjarat f’sezzjonijiet oħra ta’ dan is-SmPC.

Nuqqas ta’ fertilità kien irrappurtat f’firien esposti għal dożi farmakoloġiċi ta’ follitropin alfa

(≥ 40 IU/kg/kuljum) għal perjodi estiżi, minħabba tnaqqis fil-fekondità.

Meta ngħata f’dożi għolja (≥ 5 IU/kg/kuljum) follitropin alfa, minkejja li mhuwiex teratoġeniku, ikkawża tnaqqis fin-numru ta’ feti vijabbli u distoċija simili għal dik osservata fil-każ ta’

Gonadotropin Menopawsali urinarju (hMG). Madankollu, minħabba li GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-tqala, din id-dejta għandha rilevanza klinika limitata.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Sucrose

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Disodium phosphate dihydrate

Methionine

Polysorbate 20

Phosphoric acid, konċentrat

Sodium hydroxide

Solvent

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Għall-użu immedjat u ta’ darba wara li jintfetaħ u wara r -rikostituzzjoni.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

GONAL-f jiġi bħala trab u solvent għall-injezzjoni. It-trab jiġi f’kunjetti ta’ 3 mL (ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp tal-lastku (lastku tal-bromobutyl) u għatu tal-aluminju flip-off. Il-1 mL ta’ solvent għar- rikostituzzjoni jiġi jew f’kunjetti ta’ 2 jew ta’ 3 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp tal-lastku (miksi bl- lastku tat-teflon) jew f’siringi mimlija għal-lest ta’1 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp tal-lastku.

Il-prodott mediċinali jiġi fornut f’pakketti ta’ 1 kunjett b’1 kunjett ta’ solvent, jew pakketti ta’ 1, 5, jew 10 kunjetti ma’ 1, 5 jew 10 siringi mimlija għal-lest bis-solvent.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Għandu jintuża darba biss.

GONAL-f għandu jiġi rikostitwit mas-solvent qabel ma jintuża (ara s-sezzjoni “Kif tipprepara u tuża

GONAL-f trab u solvent” fil-fuljett ta’ tagħrif).

GONAL-f jista’ jiġi rikostitwit ma’ lutropin alfa u jingħataw flimkien bħala injezzjoni waħda. F’dan il-każ, lutropin alfa għandu jiġi rikostwit l-ewwel u wara jintuża biex jiġi rikostitwit it-trab ta’ GONAL-f.

Studji urew li l-għoti flimkien ma’ lutropin alfa, ma jibdilx b’mod sinifikanti l-attività, l-istabbiltà, u lanqas il-proprjetajiet farmakokinetiċi u farmakodinamiċi tas-sustanzi attivi.

Is-soluzzjoni rikostitwita m’għandhiex tingħata jekk ikun fiha xi frak jew ma tkunx ċara.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/95/001/005

EU/1/95/001/025

EU/1/95/001/026

EU/1/95/001/027

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 1995

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Ottubru 2010

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

GONAL-f 1050 IU/1.75 mL (77 mikrogramma/1.75 mL), trab u solvent għal soluzzjoni għall- injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett t'aktar min doza waħda, fih 87 microgrammi follitropin alfa* (li huma ekwivalenti għal 1 200 IU), sabiex tagħti 77 microgrammi (ekwivalenti għal 1 050 IU) fi 1.75 mL. Kull mL tas-soluzzjoni rikostitwita fih 600 IU.

* ormon uman rikombinanti li jistimula l-follikuli (r-hFSH) li jiġi magħmul fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) mit-teknoloġija tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Dehra tat-trab: pritkuna bajda lijofilizzata

Dehra tas-solvent: soluzzjoni mingħajr kulur

Il-pH tas-soluzzjoni rikostitwita hu 6.5-7.5.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

F’nisa adulti

Nuqqas ta’ ovulazzjoni (inkluż is-sindrome poliċistiku fl-ovarji) f’nisa li fuqhom il-kura bi clomiphene citrate ma kinitx effettiva.

Stimulazzjoni ta’ żvilupp follikulari multiplu f’nisa li qed issirilhom ovulazzjoni mgħaġġla għal teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita (ART) bħal fertilizzazzjoni in vitro (IVF), trasferiment ta’ gameti fit-tubu fallopjan u trasferiment taż-żigot fit-tubu fallopjan.

GONAL-f flimkien ma’ preparazzjoni ta’ ormon luteinising (LH) hu rakkomandat biex jistimula l-iżvilupp follikulari ta’ nisa li għandhom nuqqas qawwi ta’ LH u FSH. Fi studji kliniċi dawn il- pazjenti kienu definiti minn livell ta’ LH fis-serum endoġenu ta’ < 1.2 IU/L.

F’irġiel adulti

GONAL-f flimkien mat-terapija tal-Gonadotropina Korjonika umana (hCG) hu indikat għall- istimulazzjoni ta’ spermatoġenesi f’irġiel li jbatu minn ipogonadiżmu ipogonadotrofiku konġenitali jew miksub.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura permezz ta’ GONAL-f għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ disturbi tal-fertilità.

Pożoloġija

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża mogħtija għal GONAL-f huma dawk li qed jintużaw għal FSH urinarju. Evalwazzjoni klinika ta’ GONAL-f tindika li d-dożi ta’ kuljum, il-korsijiet tal-għoti u

l-proċeduri tal-monitoraġġ tal-kura, m’għandhomx ikunu differenti minn dawk użati fil-preżent għal prodotti mediċinali li fihom FSH urinarju. Hu rakkomandat li d-dożi inizjali jkunu kif indikat hawn taħt. Studji kliniċi komparattivi wrew li bħala medja, il-pazjenti għandhom bżonn ta’ doża kumulattiva aktar baxxa u tul ta’ żmien ta’ kura iqsar b’GONAL-f meta mqabbel ma’ FSH urinarju. Għalhekk, hu kkunsidrat xieraq li tingħata doża totali aktar baxxa ta’ GONAL-f minn dik li ġeneralment tintuża għal

FSH urinarju, mhux biss biex ittejjeb kemm tista’ l-iżvilupp follikulari, iżda wkoll biex timinimizza r-riskju ta’ iperstimulazzjoni mhux mixtieqa tal-ovarji. Ara sezzjoni 5.1.

Deher li kien hemm effett simili meta ttieħdu dożi ekwivalenti tal-preżentazzjoni ta’ doża waħda u tal-preżentazzjoni b’ħafna dożi ta’ GONAL-f.

It-tabella li ġejja turi l-volum li jrid jingħata biex tiġi fornuta d-doża preskritta:

Doża (IU)

Volum li jrid jiġi injettat

 

(mL)

0.13

0.25

0.38

0.50

0.63

0.75

L-injezzjoni li jmiss għandha tingħata fl-istess ħin l-għada.

Nisa li ma jovulawx (inkluż is-sindrome poliċistiku tal-ovarji)

GONAL-f jista’ jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum. F’nisa bil-mestrwazzjoni, il-kura għandha tibda fl-ewwel sebat ijiem taċ-ċiklu menstrwali.

Doża li tintuża komunement hi dik ta’ 75-150 IU FSH kuljum li tiżdied preferibbilment b’37.5 IU, jew 75 IU kull 7 jew preferibbilment 14-il ġurnata jekk ikun meħtieġ, biex jinkiseb rispons adegwat, iżda mhux eċċessiv. Il-kura għandha tkun adattata skont l-effett fuq il-pazjenta individwali, li tiġi evalwata billi jitkejjel id-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u/jew permezz tat-tnixxija tal-estroġenu.

Ġeneralment, id-doża massima ta’ kuljum ma taqbiżx il-225 IU FSH. Jekk il-pazjenta ma tirrispondix b’mod adegwat wara 4 ġimgħat ta’ kura, dak iċ-ċiklu għandu jitwaqqaf u l-pazjenta għandha ssirilha evalwazzjoni addizzjonali, u wara hi tista’ terġa’ tibda l-kura b’doża inizjali ogħla minn dik li kienet ingħatat fiċ-ċiklu li twaqqaf.

Meta jintlaħaq l-aħjar effett mixtieq, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ choriogonadotropin alfa umana rikombinanti (r-hCG) jew 5,000 IU sa 10,000 IU Hcg, għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG. Inkella tista’ ssir inseminazzjoni ġewwa l-utru (IUI).

Jekk jinkiseb rispons eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss b’doża anqas minn dik mogħtija fiċ-ċiklu preċedenti.

Nisa li qed issirilhom stimulazzjoni tal-ovarji għal żvilupp follikulari multiplu qabel ma ssir fertilizzazzjoni in vitro jew jintużaw teknoloġiji oħra ta’ riproduzzjoni assistita.

Doża li tintuża b’mod komuni għal ovulazzjoni mgħaġġla hi ta’ 150-225 IU ta’ GONAL-f kuljum, li tinbeda fit-2 jew fit-3 ġurnata taċ-ċiklu. Il-kura titkompla sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat (kif evalwat minn osservazzjoni tal-konċentrazzjonijiet ta’ estroġenu fis-serum u/jew eżami permezz tal-ultrasound), b’tibdil fid-doża skont l-effett fuq il-pazjenta, sa mhux aktar, ġeneralment, minn

450 IU kuljum. B’mod ġenerali, żvilupp follikulari adegwat jinkiseb bħala medja mal-għaxar ġurnata tal-kura (dan ivarja bejn 5 u 20 ġurnata).

Injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU hCG tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f biex tinduċi maturazzjoni follikulari finali.

Down-regulation permezz ta’ agonist jew antagonist tal-ormon li jistimula l-produzzjoni tal- gonadotropina (GnRH) qed jintuża komunement biex irażżan iż-żieda ta’ LH endoġenu u biex jikkontrolla l-livelli toniċi ta’ LH. Fi protokoll użat komunement, GONAL-f jinbeda madwar ġimgħatejn wara l-bidu tal-kura b’agonist, u t-tnejn li huma jitkomplew sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat. Pereżempju, wara ġimgħatejn ta’ kura b’agonist, 150-225 IU ta’ GONAL-f jingħataw għall-ewwel 7 ijiem. Wara dan, id-doża tinbidel skont ir-rispons tal-ovarji.

L-esperjenza globali bl-IVF tindika li, b’mod ġenerali, ir-rata ta’ suċċess tal-kura tibqa’ stabbli waqt l- ewwel erba’ tentattivi u tonqos b’mod gradwali minn hemm ’il quddiem.

Nisa li ma jovulawx minħabba nuqqas qawwi ta’ LH u FSH.

F’nisa b’nuqqas ta’ LH u FSH (ipogonadiżmu ipogonadotrofiku), l-għan tat-terapija b’GONAL-f flimkien ma’ lutropin alfa hu li jiġi żviluppat follikulu Graafjan matur wieħed li minnu jinħeles l-ooċit wara l-għoti ta’ gonadotropina korjonika umana (hCG). GONAL-f għandu jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum simultanjament ma’ lutropin alfa. Minħabba li dawn il-pazjenti huma amenorreaċi u jipproduċu livell baxx ta’ estroġenu endoġenu, il-kura tista’ tibda fi kwalunkwe żmien.

Hu rakkomandat li l-kura tibda b’doża ta’ 75 IU ta’ lutropin alfa kuljum flimkien ma’ 75-150 IU FSH. Il-kura għandha tingħata skont ir-rispons fuq il-pazjenta partikulari skont kif evalwat permezz tal-kejl tad-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u r-rispons ta’ estroġenu.

Jekk ikun hemm bżonn li tiżdied id-doża tal-FSH, ikun aħjar jekk tibdil fid-doża jsir wara intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’37.5-75 IU. Jista’ jkun aċċettabbli li jkun estiż it-tul ta’ żmien ta’ stimulazzjoni fi kwalunkwe ċiklu sa 5 ġimgħat.

Meta jintlaħaq l-aħjar l-effett, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU ta’ hCG għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjonijiet ta’ GONAL-f u lutropin alfa. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG.

Inkella tista’ ssir IUI.

Jista’ jiġi kkunsidrat appoġġ fil-fażi lutejali taċ-ċiklu, minħabba li n-nuqqas ta’ sustanzi b’attività lutejatrofika (LH/hCG) wara l-ovulazzjoni tista’ tikkawża nuqqas ta’ żvilupp fil-corpus luteum.

Jekk jinkiseb effett eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf. Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss u d-doża tal-FSH għandha tkun inqas minn dik taċ-ċiklu preċedenti.

Irġiel b’ipogonadiżmu ipogonadotrofiku

GONAL-f għandu jingħata f’doża ta’ 150 IU tliet darbiet fil-ġimgħa, flimkien ma’ hCG, għal minimu ta’ 4 xhur. Jekk wara dan il-perjodu, il-pazjent ma jkunx irrisponda għall-kura, il-kura kombinata tista’ titkompla; l-esperjenza klinika kurrenti tindika li jista’ jkun hemm bżonn ta’ kura għal 18- il xahar biex tinkiseb l-ispermatoġenesi.

Popolazzjoni speċjali

Persuni akbar fl-età

M’hemmx użu rilevanti ta’ GONAL-f fl-anzjani. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ GONAL-f f’pazjenti anzjani ma ġietx determinata s’issa.

Indeboliment renali jew epatiku

Is-sigurtà, l-effikaċja u l-farmakokinetika ta’ GONAL-f f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ GONAL-f fil-popolazzjoni pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

GONAL-f hu maħsub għall-użu taħt il-ġilda. L-ewwel injezzjoni ta’ GONAL-f għandha ssir taħt superviżjoni medika diretta. L- injezzjoni ta’ GONAL-f mill-pazjent/a stess għandha ssir biss minn pazjenti li huma motivati tajjeb, imħarrġa adegwatament u li għandhom aċċess għal parir espert.

Billi GONAL-f li fih ħafna dożi hu intenzjonat għal diversi injezzjonijiet, għandhom jiġu pprovduti istruzzjonijiet ċari lill-pazjenti biex jiġi evitat l-użu ħażin tal-preżentazzjoni b’ħafna dożi.

Minħabba reattività lokali għal benzyl alcohol, m’għandux jintuża l-istess sit għall-injezzjoni f’jiem konsekuttivi.

Kunjetti individwali rikostitwiti għandhom jintużaw fuq pazjent wieħed biss.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u l-amministrazzjoni ta’ GONAL-f trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni ara sezzjoni 6.6 u l-fuljett ta’ tagħrif.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

tumuri fl-ipotalamu jew fil-glandola pitwitarja

tkabbir tal-ovarji jew ċista fl-ovarji mhux minħabba sindrome poliċistiku tal-ovarji

emorraġiji ġinekoloġiċi li l-kawża tagħhom mhijiex magħrufa

karċinoma fl-ovarji, fl-utru jew fis-sider

GONAL-f ma jridx jintuża f’każijiet fejn rispons effettiv ma jistax jinkiseb, bħal pereżempju:

insuffiċjenza primarja tal-ovarji

malformazzjoni tal-organi sesswali li jkunu inkompatibbli mat-tqala

fibrojdi tal-utru li jkunu inkompatibbli mat-tqala

insuffiċenzja primarja tat-testikoli

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

GONAL-f hu sustanza gonadotrofika qawwija li kapaċi jikkawża reazzjonijiet avversi minn ħfief sa severi, u għandu jintuża biss minn tobba li huma familjari ħafna ma’ problemi tal-fertilità u l- immaniġġjar tagħhom.

It-terapija b’gonadotropin teħtieġ ċertu impenn ta’ ħin minn tobba u l-appoġġ minn professjonisti fil- qasam tas-saħħa, kif ukoll id-disponibilità ta’ faċilitajiet adattati ta’ monitoraġġ. Fin-nisa, l-użu mingħajr periklu u effettiv ta’ GONAL-f jeħtieġ monitoraġġ tal-effett fuq l-ovarji permezz tal- ultrasound, waħdu jew idealment flimkien mal-kejl tal-livelli ta’ oestradiol fis-serum, fuq bażi regolari. Jista’ jkun hemm element ta’ differenza bejn pazjenta u oħra fir-rispons miksub mill-għoti ta’ FSH, b’ċerti pazjenti juru rispons batut u oħrajn juru rispons esaġerat għal FSH. L- inqas doża effettiva fir-rigward tal-għan tal-kura għandha tintuża kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa.

Porfirja

Pazjenti li jbatu minn porfirja jew li għandhom storja medika fil-familja ta’ porfirja, iridu jkunu mmonitorjati sew waqt il-kura. Id-deterjorament jew l-ewwel dehra ta’ din il-kundizzjoni jistgħu jinneċesitaw li titwaqqaf il-kura.

Kura fin-nisa

Qabel ma’ tibda l-kura, l-infertilità tal-koppja għandha tiġi evalwata kif suppost, u għandha issir evalwazzjoni tal-kontraindikazzjonijiet putattivi għat-tqala. B’mod partikulari, il-pazjenti għandhom

ikunu evalwati biex jiġi stabbilit jekk ibatux minn ipotirojdiżmu, defiċjenza adrenokortikali, iperprolactinemija u jingħataw il-kura meħtieġa.

Pazjenti li tkun qed issirlhom stimulazzjoni ta’ tkabbir follikulari, kemm bħala kura għal infertilità f’nisa li ma jovulawx, kif ukoll proċeduri ta’ ART, jista’ jkollhom tkabbir tal-ovarji jew jiżviluppaw stimulazzjoni eċċessiva. Jekk tittieħed id-doża u l-kors tal-għoti rakkomandat ta’ GONAL-f u jsir monitoraġġ bir-reqqa tat-terapija, dan kollu ser inaqqas l-inċidenza ta’ dawn l-avvenimenti. Għal interpretazzjoni eżatta tal-indiċi tal-iżvilupp u tal-maturazzjoni tal-follikuli, it-tabib irid ikollu esperjenza fl-interpretazzjoni tat-testijiet rilevanti.

Fl-istudji kliniċi, intweriet żieda fis-sensittività tal-ovarji għal GONAL-f meta dan ingħata ma’ lutropin alfa. Jekk jiġi deċiż li jkun hemm bżonn li tiżdied id-doża ta’ FSH, l-aġġustament fid-doża għandu jsir preferibbilment f’intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’ 37.5-75 IU.

Ma sarx paragun dirett bejn GONAL-f/LH u gonadotropin tal-menopawsa umana (hMG). Paragun li sar ma’ dejta storika jindika li r-rata ta’ ovulazzjoni miksuba b’GONAL-f/LH hi simili għal dik miksuba b’hMG.

Sindrome ta’ Iperstimulazzjoni tal-Ovarji (OHSS)

Ċertu livell ta’ tkabbir tal-ovarji hu effett mistenni tal-istimulazzjoni kkontrollata tal-ovarji. Dan jidher aktar ta’ spiss f’nisa bis-sindrome poliċistiku tal-ovarji u ġeneralment ifieq mingħajr kura.

B’differenza mat-tkabbir tal-ovarji mingħajr kumplikazzjonijiet, OHSS hi kundizzjoni li tista’ sseħħ b’livelli li jiżdiedu ta’ severità. Dan jinkludi tkabbir notevoli tal-ovarji, livell għoli ta’ sterojdi sesswali fis-serum, u żieda fil-permeabilità vaskulari li tista’ twassal għal akkumulazzjoni ta’ fluwidu fil- kavitajiet tal-peritonew, tal-plewra, u f’okkażjonijiet rari fil-kavità tal-perikardju.

Is-sintomi li ġejjin jistgħu jkunu osservati f’każi severi ta’ OHSS: uġigħ addominali, nefħa addominali, tkabbir sever tal-ovarji, żieda fil-piż, dispneja, oligurja, u sintomi gastrointestinali li jinkludu dardir, rimettar u dijarrea. Evalwazzjoni klinika tista’ tiżvela ipovolemija, emokonċentrazzjoni, żbilanċ ta’ elettroliti, axxite, emoperitonew, effużjoni plewrali, idrotoraċi jew insuffiċjenza akuta pulmonari. Rarament ħafna, OHSS sever jista’ jkun ikkomplikat minnbrim tal- ovarji jew avvenimenti tromboemboliċi bħal emboliżmu pulmonari, puplesija iskemika jew infart mijokardijaku.

Il-fatturi indipendenti ta’ riskju għal żvilupp ta’ OHSS jinkludu s-sindrome poliċistiku tal-ovarji, livelli assoluti għoljin ta’ oestradiol fis-serum jew li jiżdiedu b’mod mgħaġġel (eż. > 900 pg/mL jew > 3,300 pmol/L mhux f’ovulazzjoni; > 3,000 pg/mL jew > 11,000 pmol/L f’ART) u numru kbir ta’ follikuli tal-ovarji li jkunu qed jiżviluppaw (eż. > 3 follikuli b’dijametru ta’ ≥ 14 fin-nuqqas ta’ ovulazzjoni; ≥ 20 follikolu b’dijametru ta’ ≥ 12 mm f’ART).

L-osservanza tad-doża u tal-kors tal-għoti rakkomandati ta’ GONAL-f, jistgħu jnaqqsu r-riskju ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). Hu rakkomandat li jsir monitoraġġ taċ- ċikli ta’ stimulazzjoni permezz ta’ scans bl-ultrasound kif ukoll kejl tal-oestradiol biex jiġu identifikati kmieni l-fatturi ta’ riskju.

Hemm evidenza li tissuġġerixxi li hCG għandu sehem ewlieni f’li jikkaġuna OHSS, u li s-sindrome jista’ jkun aktar sever u jdum aktar jekk isseħħ it-tqala. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji bħal pereżempju livell ta’ oestradiol fis-serum > 5,500 pg/mL jew > 20,200 pmol/L u/jew ≥ 40 follikolu b’kollox, hu rakkomandat li jitwaqqaf hCG u lil-pazjenti jingħataw parir biex jkollhomx x’jaqsmu mas-sieħeb tagħhom jew jużaw metodi kontraċettivi barrier għal mill-inqas erbat ijiem. OHSS tista’ tiggrava malajr (f’ 24 siegħa) jew fuq diversi ġranet biex issir avveniment mediku serju.Il-biċċa l-kbira jseħħ wara li kura ormonali tkun twaqqfet u jilħaq il- massimu tiegħu bejn wieħed u ieħor wara minn seba’ sa għaxart ijiem wara l -kura. Għalhekk il- pazjenti għandhom ikunu osservati għal mill-inqas ġimgħatejn wara l-għoti ta’ hCG.

F’ART, l-aspirazzjoni tal-follikuli kollha qabel l-ovulazzjoni tista’ tnaqqas il-possibbilità li sseħħ l- iperstimulazzjoni.

OHSS ħafif jew moderat, ġeneralment ifieq waħdu. Jekk l-OHSS ikun qawwi ħafna, hu rakkomandat li l-kura b’gonadotropin titwaqqaf jekk tkun għadha għaddejja, u l-pazjenta tittieħed l-isptar u tinbeda terapija adattata.

Tqala multipla

Pazjenti li tkun qed issirilhom induzzjoni tal-ovulazzjoni, għandhom aktar ċans ta’ tqala multipla, meta mqabbla ma’ konċepiment naturali. Il-parti l-kbira tal-każi ta’ konċepiment multiplu huma tewmin. Tqala multipla, speċjalment b’ammont kbir, iġġib magħha riskju akbar ta’ effetti mhux mixtieqa għall-omm qabel, waqt u wara t-twelid.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ tqala multipla, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-effett fuq l- ovarji.

Fil-każ ta’ pazjenti li qed tingħatalhom il-kura permezz ta’ ART, ir-riskju ta’ twelid ta’ aktar minn tarbija waħda hu marbut prinċipalment man-numru ta’ embrijuni mibdula, il-kwalità tagħhom u l-età tal-pazjent.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar il-possibbilità tar-riskju li titwieled aktar minn tarbija waħda qabel ma tingħata bidu għall-kura.

Telf tat-tqala

L-inċidenza tal-pazjenti li jitilfu t-tarbija tagħhom minħabba korriment jew abort hi akbar f’dawk il- pazjenti li ssirilhom stimulazzjoni tat-tkabbir follikulari bil-għan li jwassal għal induzzjoni tal- ovulazzjoni u f’dawk li fuqhom tintuża ART, milli wara konċepiment normali.

Tqala ektopika

F’nisa bi storja medika ta’ mard fit-tubi hemm ir-riskju ta’ tqala ektopika, kemm jekk it-tqala tinkiseb b’konċepiment spontanju u kemm jekk permezz ta’ kura għall-fertilità. Il-prevalenza ta’ tqala ektopika wara ART kienet irrappurtata li hi ogħla meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali.

Neoplażmi fis-sistema riproduttiva

Kien hemm rapporti ta’ neoplażmi fl-ovarji kif ukoll fil-bqija tas-sistema riproduttiva, kemm beninni kif ukoll malinni, f’nisa li ngħataw korsijiet multipli ta’ mediċini għal kura tal-fertilità. Għadu mhux magħruf jekk il-kura b’gonadotropins iżżidx ir-riskju ta’ dawn it-tumuri f’nisa infertili.

Malformazzjoni konġenitali

Il-possibbiltà li sseħħ malformazzjoni konġenitali wara l-użu ta’ ART tista’ tkun ftit aktar għolja meta mqabbla ma’ konċepiment spontanju. Hu maħsub li dan jirriżulta minħabba xi differenzi fil- karatteristiċi tal-ġenituri (eż. età materna, karatteristika tal-isperma) u tqala multipla.

Effetti tromboemboliċi

F’nisa b’mard tromboemboliku riċenti jew attwali, jew nisa li għandhom fatturi ta’ riskju għal effetti tromboemboliċi li ġeneralment ikunu rikonoxxuti bħal storja medika personali jew fil-familja, kura b’gonadotropins tista’ żżid ir-riskju li dawn l-avvenimenti jseħħu jew jiggravaw. F’dawn in-nisa, il- benefiċċji tal-għoti ta’ gonadotropins għandhom jintiżnu kontra r-riskji. Madankollu, għandu jiġi nnutat li t-tqala nnifisha kif ukoll OHSS ukoll jistgħu jwasslu għal żieda fir-riskju ta’ effetti tromboemboliċi.

Kura fl-irġiel

Il-preżenza ta’ livelli elevati ta’ FSH endoġenu jindikaw insuffiċjenzja testikolari primarja. Dawn il- pazjenti ma jirrispondux għat-terapija ta’ GONAL-f/hCG. GONAL-f m’għandux jintuża meta ma jkunx jista’ jinkiseb rispons effettiv.

Hu rakkomandat li ssir analiżi tas-semen bejn 4 u 6 xhur wara li tinbeda l-kura bħala parti mill- evalwazzjoni tar-rispons.

Kontenut ta’ sodium

GONAL-f fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis- sodium’.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-użu fl-istess ħin ta’ GONAL-f ma’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jistimulaw l-ovulazzjoni (eż. hCG, clomiphene citrate) jista’ jsaħħaħ ir-rispons follikulari, filwaqt li l-użu fl-istess ħin ma’ xi tip ta’ agonist jew antagonist ta’ GnRH biex jinduċi desensitizzazzjoni pitwitarja, jista’ jżid id-doża ta’ GONAL-f li jkun meħtieġ biex jikkawża rispons adegwat fl-ovarji. Ma kienet irrappurtata l-ebda interazzjoni klinikament sinifikanti tal-prodott mediċinali waqt it-terapija b’GONAL-f.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemm l-ebda indikazzjoni għall-użu ta’ GONAL-f fit-tqala. Ammont limitat ta’ dejta dwar numru limitat ta’ tqaliet esposti (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ follitropin alfa.

Ma kien osservat l-ebda effett teratoġeniku fi studji li saru fuq annimali (ara sezzjoni 5.3). F’każ ta’ espożizzjoni waqt it-tqala, id-dejta klinika mhijiex suffiċjenti biex teskludi effett teratoġeniku ta’ GONAL-f.

Treddigħ

GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-treddigħ.

Fertilità

GONAL-f hu indikat għall-użu f’każ ta’ infertilità (ara sezzjoni 4.1).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

GONAL-f hu mistenni li ma jkollu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni huma wġigħ ta’ ras, ċisti fl-ovarji u reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni).

Is-sindrome ta’ stimulazzjoni żejda tal-ovarji (OHSS) ħafif jew moderat kien irrappurtat b’mod komuni, u għandu jitqies bħala riskju intrinsiku tal-proċedura ta’ stimulazzjoni. OHSS severa mhijiex komuni (ara sezzjoni 4.4).

It-tromboemboliżmu jista’ jseħħ rarament ħafna (ara sezzjoni 4.4).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija ta’ frekwenza użata minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000).

Kura fin-nisa

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras

Disturbi vaskulari

Rari ħafna: Tromboemboliżmu (f’assoċjazzjoni kemm ma’ OHSS kif ukoll separat minn OHSS)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Aggravament jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, nefħa addominali, skumdità addominali, dardir, rimettar, dijarrea

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni ħafna:

Ċisti fl-ovarji

Komuni:

OHSS ħafif jew moderat (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata)

Mhux komuni:

OHSS sever (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata) (ara sezzjoni 4.4)

Rari:

Kumplikazzjoni ta’ OHSS severa

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Kura fl-irġiel

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Taħrix jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: Akne

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni: Ġinekomastija, Varikoċele

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Investigazzjonijiet

Komuni: Żieda fil-piż

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-effetti ta’ doża eċċessiva ta’ GONAL-f mhumiex magħrufa, madanakollu, hemm il-possibbiltà li tista’ sseħħ OHSS (ara sezzjoni 4.4).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni sesswali u modulatori tas-sistemi ġenitali, gonadotropins, Kodiċi ATC: G03GA05.

Fin-nisa, l-aktar effett importanti li jirriżulta mill-għoti parenterali tal-FSH hu l-iżvilupp ta’ follikuli Graafjani maturi. F’nisa b’nuqqas ta’ ovulazzjoni, l-għan tat-terapija b’GONAL-f hu biex tiżviluppa follikula Graafjana waħda matura li minnha tiġi meħlusa l-bajda wara l-għoti ta’ hCG.

Effikaċja u sigurtà klinika fin-nisa

Fi studji kliniċi, pazjenti li kellhom nuqqas qawwi ta’ FSH u LH kienu definiti minn livell ta’ LH fis- serum ta’ <1.2 IU/L kif imkejjel f’laboratorju ċentrali. Madankollu, wieħed irid jikkunsidra li hemm varjazzjonijiet bejn il-kejl ta’ LH li sar f’laboratorji differenti.

Fi studji kliniċi komparattivi bejn r-hFSH (follitropin alfa) u FSH urinarju f’ART (ara t-tabella hawn taħt) u f’induzzjoni ta’ ovulazzjoni, GONAL-f kien iktar qawwi minn FSH urinarju fir-rigward ta’ doża totali aktar baxxa u perjodu ta’ kura iqsar meħtieġbiex tiskatta l-maturazzjoni follikolari. F’ART, GONAL-f li ngħata f’doża totali aktar baxxa tul perjodu ta’ kura iqsar minn FSH urinarju, irriżulta f’irkupru ta’ numru ogħla b’mod sinifikanti ta’ ooċiti rkuprati meta mqabbel ma’ FSH urinarju.

Tabella: Riżultati ta’ studju GF 8407 (studju randomised, fi grupp parallel, li jqabbel l-effikaċja u sigurtà ta’ GONAL-f ma’ FSH urinarju f’teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita).

 

GONAL-f

FSH urinarju

 

(n = 130)

(n = 116)

Numru ta’ ooċiti rkuprati

11.0

± 5.9

8.8 ± 4.8

Jiem ta’ stimulazzjoni b’FSH

11.7

± 1.9

14.5

± 3.3

meħtieġa

 

 

 

 

Doża totali ta’ FSH meħtieġa (numru

27.6

± 10.2

40.7

± 13.6

ta’ ampulli ta’ FSH 75 IU)

 

 

 

 

Bżonn ta’ żieda fid-doża (%)

56.2

 

85.3

 

Differenzi bejn iż-żewġ gruppi kienu statistikament sinifikanti (p< 0.05) għal kriterji kollha elenkati.

Effikaċja klinika u sigurtà fl-irġiel

F’irġiel b’nuqqas ta’ FSH, l-għoti fl-istess ħin ta’ GONAL-f flimkien ma’ hCG għal mill-inqas erba’ xhur, jinduċi l-ispermatoġenesi.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara li jingħata ġol-vini, follitropin alfa jinfirex fl-ispazju tal-fluwidu extraċellulari b’half-life inizjali ta’ madwar sagħtejn u jitneħħa mill-ġisem b’half-life terminali ta’ madwar ġurnata. Il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss u t-tneħħija totali mill-ġisem huma ta’ madwar 10 l u 0.6 l/siegħa, rispettivament. Wieħed minn kull tmien partijiet tad-doża ta’ follitropin alfa jitneħħa mal-awrina.

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, il-bijodisponibbilità assoluta hi ta’ madwar 70%. Meta jingħata ripetutament, follitropin alfa jakkumula sa 3 darbiet aktar u jilħaq l-istat fiss wara 3-4 ijiem. F’nisa li fihom it-tnixxija tal-gonadotropin endoġena tkun soppressa, instab li follitropin alfa xorta waħda jistimula b’mod effettiv l-iżvilupp follikulari u l-isterojdoġenesi, minkejja livelli ta’ LH li ma jistgħux jitkejlu.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, iktar minn dak li diġà ġie ddikjarat f’sezzjonijiet oħra ta’ dan is-SmPC.

Fil-fniek, il-formulazzjoni rikostitwita b’0.9% benzyl alcohol u 0.9% benzyl alcohol waħdu, it-tnejn irriżultaw f’emorraġija ħafifa u infjammazzjoni subakuta wara li ngħataw injezzjoni waħda taħt il- ġilda , jew f’infjammazzjoni ħafifa u bidliet deġenerattivi wara injezzjoni waħda ġol-muskoli, rispettivament.

Nuqqas ta’ fertilità kien irrappurtat f’firien esposti għal dożi farmakoloġiċi ta’ follitropin alfa

(≥ 40 IU/kg/kuljum) għal perjodi estiżi, minħabba tnaqqis fil-fekondità.

Meta ngħata f’dożi għolja (≥ 5 IU/kg/kuljum) follitropin alfa, minkejja li mhuwiex teratoġeniku, ikkawża tnaqqis fin-numru ta’ feti vijabbli u distoċija simili għal dik osservata fil-każ ta’

Gonadotropin Menopawsali urinarju (hMG). Madankollu, minħabba li GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-tqala, din id-dejta għandha rilevanza klinika limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Sucrose

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Disodium phosphate dihydrate

Phosphoric acid, konċentrat

Sodium hydroxide

Solvent

Ilma għall-injezzjonijiet

Benzyl alcohol

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Is-soluzzjoni rikostitwita tibqa’ stabbli għal 28 ġurnata f’temperatura ta’ jew taħt 25°C.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Qabel ma’ tħalltu, taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Wara r-rikostituzzjoni, taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Tagħmlux fil-friża. Aħżen fil- kontenitur oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

GONAL-f jiġi bħala trab u solvent għall-injezzjoni. It-trab jiġi f’kunjetti ta’ 3 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I), b’tapp tal-lastku (lastku tal-bromobutyl) u għatu flip-off tal-aluminju. Is-solvent għar-rikostituzzjoni jiġi f’siringi mimlija għal-lest ta’ 2 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp tal-lastku. Is-siringi għall-injezzjoni huma magħmula mill-polypropylene b’labra mwaħħla għal-lest magħmula minn azzar li ma jsaddadx, huma wkoll ipprovduti.

Il-prodott mediċinali jiġi fornut bħala pakkett b’kunjett wieħed ta’ trab flimkien ma’ siringa mimlija għal-lest bis-solvent għar-rikostituzzjoni u 15-il siringa għall-injezzjoni li jintremew wara li jintużaw, gradwati f’unitajiet ta’ FSH.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

GONAL-f 1050 IU/1.75 mL (77 mikrogramma/1.75 mL) għandu jiġi rikostitwit ma’ 2 mL ta’ solvent ipprovdut qabel ma jintuża.

Il-preparazzjoni ta’ GONAL-f 1050 IU/1.75 mL (77 mikrogramma/1.75 mL) m’għandhiex tiġi rikostitwita ma’ kwalunkwe kontenituri oħra ta’ GONAL-f.

Is-siringa pprovduta għal-lest bis-solvent għandha tintuża għar-rikostituzzjoni biss u mbagħad tintrema skont kif jitolbu l-liġijiet lokali. Sett ta’ siringi għall-għoti, gradwati f’unitajiet ta’ FSH, huma pprovduti fil-kaxxa ta’ GONAL-f b’ħafna dożi. Inkella, tista’ tintuża siringa ta’ 1 mL, gradwata f’mL, b’labra mwaħħla għal-lest għal injezzjoni taħt il-ġilda (ara s-sezzjoni “Kif tipprepara u tuża GONAL-f trab u solvent” fil-fuljett ta’ tagħrif).

Is-soluzzjoni rikostitwita m’għandhiex tingħata jekk ikun fiha xi frak jew ma tkunx ċara.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/95/001/021

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 1995

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Ottubru 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

GONAL-f 450 IU/0.75 mL (33 mikrogramma/0.75 mL), trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett t'aktar min doza waħda, fih 44 microgrammi follitropin alfa* (li huma ekwivalenti għal 600 IU), sabiex tagħti 33 microgrammi (ekwivalenti għal 450 IU) fi 0.75 mL. Kull mL tas-soluzzjoni rikostitwita fih 600 IU.

* ormon uman rikombinanti li jistimula l-follikuli (r-hFSH) li jiġi magħmul fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) mit-teknoloġija tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Dehra tat-trab: pritkuna bajda lijofilizzata

Dehra tas-solvent: soluzzjoni mingħajr kulur

Il-pH tas-soluzzjoni rikostitwita hu 6.5-7.5.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

F’nisa adulti

Nuqqas ta’ ovulazzjoni (inkluż is-sindrome poliċistiku fl-ovarji) f’nisa li fuqhom il-kura bi clomiphene citrate ma kinitx effettiva.

Stimulazzjoni ta’ żvilupp follikulari multiplu f’nisa li qed issirilhom ovulazzjoni mgħaġġla għal teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita (ART) bħal fertilizzazzjoni in vitro (IVF), trasferiment ta’ gameti fit-tubu fallopjan u trasferiment taż-żigot fit-tubu fallopjan.

GONAL-f flimkien ma’ preparazzjoni ta’ ormon luteinising (LH) hu rakkomandat biex jistimula l-iżvilupp follikulari ta’ nisa li għandhom nuqqas qawwi ta’ LH u FSH. Fi studji kliniċi dawn il- pazjenti kienu definiti minn livell ta’ LH fis-serum endoġenu ta’ < 1.2 IU/L.

F’irġiel adulti

GONAL-f flimkien mat-terapija tal-Gonadotropina Korjonika umana (hCG) hu indikat għall- istimulazzjoni ta’ spermatoġenesi f’irġiel li jbatu minn ipogonadiżmu ipogonadotrofiku konġenitali jew miksub.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura permezz ta’ GONAL-f għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ disturbi tal-fertilità.

Pożoloġija

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża mogħtija għal GONAL-f huma dawk li qed jintużaw għal FSH urinarju. Evalwazzjoni klinika ta’ GONAL-f tindika li d-dożi ta’ kuljum, il-korsijiet tal-għoti u l-proċeduri tal-monitoraġġ tal-kura, m’għandhomx ikunu differenti minn dawk użati fil-preżent għal

prodotti mediċinali li fihom FSH urinarju. Hu rakkomandat li d-dożi inizjali jkunu kif indikat hawn taħt. Studji kliniċi komparattivi wrew li bħala medja, il-pazjenti għandhom bżonn ta’ doża kumulattiva aktar baxxa u tul ta’ żmien ta’ kura iqsar b’GONAL-f meta mqabbel ma’ FSH urinarju. Għalhekk, hu kkunsidrat xieraq li tingħata doża totali aktar baxxa ta’ GONAL -f minn dik li ġeneralment tintuża għal

FSH urinarju, mhux biss biex ittejjeb kemm tista’ l-iżvilupp follikulari, iżda wkoll biex timinimizza r-riskju ta’ iperstimulazzjoni mhux mixtieqa tal-ovarji. Ara sezzjoni 5.1.

Deher li kien hemm effett simili meta ttieħdu dożi ekwivalenti tal-preżentazzjoni ta’ doża waħda u tal-preżentazzjoni b’ħafna dożi ta’ GONAL-f.

It-tabella li ġejja turi l-volum li jrid jingħata biex tiġi fornuta d-doża preskritta:

Doża (IU)

Volum li jrid jiġi injettat

 

(mL)

0.13

0.25

0.38

0.50

0.63

0.75

L-injezzjoni li jmiss għandha tingħata fl-istess ħin l-għada.

Nisa li ma jovulawx (inkluż is-sindrome poliċistiku tal-ovarji)

GONAL-f jista’ jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum. F’nisa bil-mestrwazzjoni, il-kura għandha tibda fl-ewwel sebat ijiem taċ-ċiklu menstrwali.

Doża li tintuża komunement hi dik ta’ 75-150 IU FSH kuljum li tiżdied preferibbilment b’37.5 IU, jew 75 IU kull 7 jew preferibbilment 14-il ġurnata jekk ikun meħtieġ, biex jinkiseb rispons adegwat, iżda mhux eċċessiv. Il-kura għandha tkun adattata skont l-effett fuq il-pazjenta individwali, li tiġi evalwata billi jitkejjel id-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u/jew permezz tat-tnixxija tal-estroġenu.

Ġeneralment, id-doża massima ta’ kuljum ma taqbiżx il-225 IU FSH. Jekk il-pazjenta ma tirrispondix b’mod adegwat wara 4 ġimgħat ta’ kura, dak iċ-ċiklu għandu jitwaqqaf u l-pazjenta għandha ssirilha evalwazzjoni addizzjonali, u wara hi tista’ terġa’ tibda l-kura b’doża inizjali ogħla minn dik li kienet ingħatat fiċ-ċiklu li twaqqaf.

Meta jintlaħaq l-aħjar effett mixtieq, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ choriogonadotropin alfa umana rikombinanti (r-hCG) jew 5,000 IU sa 10,000 IU Hcg, għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG. Inkella tista’ ssir inseminazzjoni ġewwa l-utru (IUI).

Jekk jinkiseb rispons eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss b’doża anqas minn dik mogħtija fiċ-ċiklu preċedenti.

Nisa li qed issirilhom stimulazzjoni tal-ovarji għal żvilupp follikulari multiplu qabel ma ssir fertilizzazzjoni in vitro jew jintużaw teknoloġiji oħra ta’ riproduzzjoni assistita.

Doża li tintuża b’mod komuni għal ovulazzjoni mgħaġġla hi ta’ 150-225 IU ta’ GONAL-f kuljum, li tinbeda fit-2 jew fit-3 ġurnata taċ-ċiklu. Il-kura titkompla sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat (kif evalwat minn osservazzjoni tal-konċentrazzjonijiet ta’ estroġenu fis-serum u/jew eżami permezz tal-ultrasound), b’tibdil fid-doża skont l-effett fuq il-pazjenta, sa mhux aktar, ġeneralment, minn

450 IU kuljum. B’mod ġenerali, żvilupp follikulari adegwat jinkiseb bħala medja mal-għaxar ġurnata tal-kura (dan ivarja bejn 5 u 20 ġurnata).

Injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU hCG tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f biex tinduċi maturazzjoni follikulari finali.

Down-regulation permezz ta’ agonist jew antagonist tal-ormon li jistimula l-produzzjoni tal- gonadotropina (GnRH) qed jintuża komunement biex irażżan iż-żieda ta’ LH endoġenu u biex jikkontrolla l-livelli toniċi ta’ LH. Fi protokoll użat komunement, GONAL-f jinbeda madwar ġimgħatejn wara l-bidu tal-kura b’agonist, u t-tnejn li huma jitkomplew sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat. Pereżempju, wara ġimgħatejn ta’ kura b’agonist, 150-225 IU ta’ GONAL-f jingħataw għall-ewwel 7 ijiem. Wara dan, id-doża tinbidel skont ir-rispons tal-ovarji.

L-esperjenza globali bl-IVF tindika li, b’mod ġenerali, ir-rata ta’ suċċess tal-kura tibqa’ stabbli waqt l- ewwel erba’ tentattivi u tonqos b’mod gradwali minn hemm ’il quddiem.

Nisa li ma jovulawx minħabba nuqqas qawwi ta’ LH u FSH.

F’nisa b’nuqqas ta’ LH u FSH (ipogonadiżmu ipogonadotrofiku), l-għan tat-terapija b’GONAL-f flimkien ma’ lutropin alfa hu li jiġi żviluppat follikulu Graafjan matur wieħed li minnu jinħeles l-ooċit wara l-għoti ta’ gonadotropina korjonika umana (hCG). GONAL-f għandu jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum simultanjament ma’ lutropin alfa. Minħabba li dawn il-pazjenti huma amenorreaċi u jipproduċu livell baxx ta’ estroġenu endoġenu, il-kura tista’ tibda fi kwalunkwe żmien.

Hu rakkomandat li l-kura tibda b’doża ta’ 75 IU ta’ lutropin alfa kuljum flimkien ma’ 75-150 IU FSH. Il-kura għandha tingħata skont ir-rispons fuq il-pazjenta partikulari skont kif evalwat permezz tal-kejl tad-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u r-rispons ta’ estroġenu.

Jekk ikun hemm bżonn li tiżdied id-doża tal-FSH, ikun aħjar jekk tibdil fid-doża jsir wara intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’37.5-75 IU. Jista’ jkun aċċettabbli li jkun estiż it-tul ta’ żmien ta’ stimulazzjoni fi kwalunkwe ċiklu sa 5 ġimgħat.

Meta jintlaħaq l-aħjar l-effett, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU ta’ hCG għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjonijiet ta’ GONAL-f u lutropin alfa. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG.

Inkella tista’ ssir IUI.

Jista’ jiġi kkunsidrat appoġġ fil-fażi lutejali taċ-ċiklu, minħabba li n-nuqqas ta’ sustanzi b’attività lutejatrofika (LH/hCG) wara l-ovulazzjoni tista’ tikkawża nuqqas ta’ żvilupp fil-corpus luteum.

Jekk jinkiseb effett eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf. Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss u d-doża tal-FSH għandha tkun inqas minn dik taċ-ċiklu preċedenti.

Irġiel b’ipogonadiżmu ipogonadotrofiku

GONAL-f għandu jingħata f’doża ta’ 150 IU tliet darbiet fil-ġimgħa, flimkien ma’ hCG, għal minimu ta’ 4 xhur. Jekk wara dan il-perjodu, il-pazjent ma jkunx irrisponda għall-kura, il-kura kombinata tista’ titkompla; l-esperjenza klinika kurrenti tindika li jista’ jkun hemm bżonn ta’ kura għal 18- il xahar biex tinkiseb l-ispermatoġenesi.

Popolazzjoni speċjali

Persuni akbar fl-età

M’hemmx użu rilevanti ta’ GONAL-f fl-anzjani. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ GONAL-f f’pazjenti anzjani ma ġietx determinata s’issa.

Indeboliment renali jew epatiku

Is-sigurtà, l-effikaċja u l-farmakokinetika ta’ GONAL-f f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ GONAL-f fil-popolazzjoni pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

GONAL-f hu maħsub għall-użu taħt il-ġilda. L-ewwel injezzjoni ta’ GONAL-f għandha ssir taħt superviżjoni medika diretta. L- injezzjoni ta’ GONAL-f mill-pazjent/a stess għandha ssir biss minn pazjenti li huma motivati tajjeb, imħarrġa adegwatament u li għandhom aċċess għal parir espert.

Billi GONAL-f li fih ħafna dożi hu intenzjonat għal diversi injezzjonijiet, għandhom jiġu pprovduti istruzzjonijiet ċari lill-pazjenti biex jiġi evitat l-użu ħażin tal-preżentazzjoni b’ħafna dożi.

Minħabba reattività lokali għal benzyl alcohol, m’għandux jintuża l-istess sit għall-injezzjoni f’jiem konsekuttivi.

Kunjetti individwali rikostitwiti għandhom jintużaw fuq pazjent wieħed biss.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u l-amministrazzjoni ta’ GONAL-f trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni ara sezzjoni 6.6 u l-fuljett ta’ tagħrif.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

tumuri fl-ipotalamu jew fil-glandola pitwitarja

tkabbir tal-ovarji jew ċista fl-ovarji mhux minħabba sindrome poliċistiku tal-ovarji

emorraġiji ġinekoloġiċi li l-kawża tagħhom mhijiex magħrufa

karċinoma fl-ovarji, fl-utru jew fis-sider

GONAL-f ma jridx jintuża f’każijiet fejn rispons effettiv ma jistax jinkiseb, bħal pereżempju:

insuffiċjenza primarja tal-ovarji

malformazzjoni tal-organi sesswali li jkunu inkompatibbli mat-tqala

fibrojdi tal-utru li jkunu inkompatibbli mat-tqala

insuffiċenzja primarja tat-testikoli

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

GONAL-f hu sustanza gonadotrofika qawwija li kapaċi jikkawża reazzjonijiet avversi minnħfief sa severi, u għandu jintuża biss minn tobba li huma familjari ħafna ma’ problemi tal -fertilità u l- immaniġġjar tagħhom.

It-terapija b’gonadotropin teħtieġ ċertu impenn ta’ ħin minn tobba u l-appoġġ minn professjonisti fil- qasam tas-saħħa, kif ukoll id-disponibilità ta’ faċilitajiet adattati ta’ monitoraġġ. Fin-nisa, l-użu mingħajr periklu u effettiv ta’ GONAL-f jeħtieġ monitoraġġ tal-effett fuq l-ovarji permezz tal- ultrasound, waħdu jew idealment flimkien mal-kejl tal-livelli ta’ oestradiol fis-serum, fuq bażi regolari. Jista’ jkun hemm element ta’ differenza bejn pazjenta u oħra fir -rispons miksub mill-għoti ta’ FSH, b’ċerti pazjenti juru rispons batut u oħrajn juru rispons esaġerat għal FSH. L -inqas doża effettiva fir-rigward tal-għan tal-kura għandha tintuża kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa.

Porfirja

Pazjenti li jbatu minn porfirja jew li għandhom storja medika fil-familja ta’ porfirja, iridu jkunu mmonitorjati sew waqt il-kura. Id-deterjorament jew l-ewwel dehra ta’ din il-kundizzjoni jistgħu jinneċesitaw li titwaqqaf il-kura.

Kura fin-nisa

Qabel ma’ tibda l-kura, l-infertilità tal-koppja għandha tiġi evalwata kif suppost, u għandha issir evalwazzjoni tal-kontraindikazzjonijiet putattivi għat-tqala. B’mod partikulari, il-pazjenti għandhom

ikunu evalwati biex jiġi stabbilit jekk ibatux minn ipotirojdiżmu, defiċjenza adrenokortikali, iperprolactinemija u jingħataw il-kura meħtieġa.

Pazjenti li tkun qed issirlhom stimulazzjoni ta’ tkabbir follikulari, kemm bħala kura għal infertilità f’nisa li ma jovulawx, kif ukoll proċeduri ta’ ART, jista’ jkollhom tkabbir tal-ovarji jew jiżviluppaw stimulazzjoni eċċessiva. Jekk tittieħed id-doża u l-kors tal-għoti rakkomandat ta’ GONAL-f u jsir monitoraġġ bir-reqqa tat-terapija, dan kollu ser inaqqas l-inċidenza ta’ dawn l-avvenimenti. Għal interpretazzjoni eżatta tal-indiċi tal-iżvilupp u tal-maturazzjoni tal-follikuli, it-tabib irid ikollu esperjenza fl-interpretazzjoni tat-testijiet rilevanti.

Fl-istudji kliniċi, intweriet żieda fis-sensittività tal-ovarji għal GONAL-f meta dan ingħata ma’ lutropin alfa. Jekk jiġi deċiż li jkun hemm bżonn li tiżdied id-doża ta’ FSH, l-aġġustament fid-doża għandu jsir preferibbilment f’intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’ 37.5-75 IU.

Ma sarx paragun dirett bejn GONAL-f/LH u gonadotropin tal-menopawsa umana (hMG). Paragun li sar ma’ dejta storika jindika li r-rata ta’ ovulazzjoni miksuba b’GONAL-f/LH hi simili għal dik miksuba b’hMG.

Sindrome ta’ Iperstimulazzjoni tal-Ovarji (OHSS)

Ċertu livell ta’ tkabbir tal-ovarji hu effett mistenni tal-istimulazzjoni kkontrollata tal-ovarji. Dan jidher aktar ta’ spiss f’nisa bis-sindrome poliċistiku tal-ovarji u ġeneralment ifieq mingħajr kura.

B’differenza mat-tkabbir tal-ovarji mingħajr kumplikazzjonijiet, OHSS hi kundizzjoni li tista’ sseħħ b’livelli li jiżdiedu ta’ severità. Dan jinkludi tkabbir notevoli tal-ovarji, livell għoli ta’ sterojdi sesswali fis-serum, u żieda fil-permeabilità vaskulari li tista’ twassal għal akkumulazzjoni ta’ fluwidu fil- kavitajiet tal-peritonew, tal-plewra, u f’okkażjonijiet rari fil-kavità tal-perikardju.

Is-sintomi li ġejjin jistgħu jkunu osservati f’każi severi ta’ OHSS: uġigħ addominali, nefħa addominali, tkabbir sever tal-ovarji, żieda fil-piż, dispneja, oligurja, u sintomi gastrointestinali li jinkludu dardir, rimettar u dijarrea. Evalwazzjoni klinika tista’ tiżvela ipovolemija, emokonċentrazzjoni, żbilanċ ta’ elettroliti, axxite, emoperitonew, effużjoni plewrali, idrotoraċi jew insuffiċjenza akuta pulmonari. Rarament ħafna, OHSS sever jista’ jkun ikkomplikat minn brim tal- ovarji jew avvenimenti tromboemboliċi bħal emboliżmu pulmonari, puplesija iskemika jew infart mijokardijaku.

Il-fatturi indipendenti ta’ riskju għal żvilupp ta’ OHSS jinkludu s-sindrome poliċistiku tal-ovarji, livelli assoluti għoljin ta’ oestradiol fis-serum jew li jiżdiedu b’mod mgħaġġel (eż. > 900 pg/mL jew > 3,300 pmol/L mhux f’ovulazzjoni; > 3,000 pg/mL jew > 11,000 pmol/L f’ART) u numru kbir ta’ follikuli tal-ovarji li jkunu qed jiżviluppaw (eż. > 3 follikuli b’dijametru ta’ ≥ 14 fin-nuqqas ta’ ovulazzjoni; ≥ 20 follikolu b’dijametru ta’ ≥ 12 mm f’ART).

L-osservanza tad-doża u tal-kors tal-għoti rakkomandati ta’ GONAL-f, jistgħu jnaqqsu r-riskju ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). Hu rakkomandat li jsir monitoraġġ taċ- ċikli ta’ stimulazzjoni permezz ta’ scans bl-ultrasound kif ukoll kejl tal-oestradiol biex jiġu identifikati kmieni l-fatturi ta’ riskju.

Hemm evidenza li tissuġġerixxi li hCG għandu sehem ewlieni f’li jikkaġuna OHSS, u li s-sindrome jista’ jkun aktar sever u jdum aktar jekk isseħħ it-tqala. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji bħal pereżempju livell ta’ oestradiol fis-serum > 5,500 pg/mL jew > 20,200 pmol/L u/jew ≥ 40 follikolu b’kollox, hu rakkomandat li jitwaqqaf hCG u lil-pazjenti jingħataw parir biex jkollhomx x’jaqsmu mas-sieħeb tagħhom jew jużaw metodi kontraċettivi barrier għal mill-inqas erbat ijiem. OHSS tista’ tiggrava malajr (f’ 24 siegħa) jew fuq diversi ġranet biex issir avveniment mediku serju.Il-biċċa l-kbira jseħħ wara li kura ormonali tkun twaqqfet u jilħaq il- massimu tiegħu bejn wieħed u ieħor wara minn seba’ sa għaxart ijiem wara l -kura. Għalhekk il- pazjenti għandhom ikunu osservati għal mill-inqas ġimgħatejn wara l-għoti ta’ hCG.

F’ART, l-aspirazzjoni tal-follikuli kollha qabel l-ovulazzjoni tista’ tnaqqas il-possibbilità li sseħħ l- iperstimulazzjoni.

OHSS ħafif jew moderat, ġeneralment ifieq waħdu. Jekk l-OHSS ikun qawwi ħafna, hu rakkomandat li l-kura b’gonadotropin titwaqqaf jekk tkun għadha għaddejja, u l-pazjenta tittieħed l-isptar u tinbeda terapija adattata.

Tqala multipla

Pazjenti li tkun qed issirilhom induzzjoni tal-ovulazzjoni, għandhom aktar ċans ta’ tqala multipla, meta mqabbla ma’ konċepiment naturali. Il-parti l-kbira tal-każi ta’ konċepiment multiplu huma tewmin. Tqala multipla, speċjalment b’ammont kbir, iġġib magħha riskju akbar ta’ effetti mhux mixtieqa għall-omm qabel, waqt u wara t-twelid.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ tqala multipla, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-effett fuq l- ovarji.

Fil-każ ta’ pazjenti li qed tingħatalhom il-kura permezz ta’ ART, ir-riskju ta’ twelid ta’ aktar minn tarbija waħda hu marbut prinċipalment man-numru ta’ embrijuni mibdula, il-kwalità tagħhom u l-età tal-pazjent.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar il-possibbilità tar-riskju li titwieled aktar minn tarbija waħda qabel ma tingħata bidu għall-kura.

Telf tat-tqala

L-inċidenza tal-pazjenti li jitilfu t-tarbija tagħhom minħabba korriment jew abort hi akbar f’dawk il- pazjenti li ssirilhom stimulazzjoni tat-tkabbir follikulari bil-għan li jwassal għal induzzjoni tal- ovulazzjoni u f’dawk li fuqhom tintuża ART, milli wara konċepiment normali.

Tqala ektopika

F’nisa bi storja medika ta’ mard fit-tubi hemm ir-riskju ta’ tqala ektopika, kemm jekk it-tqala tinkiseb b’konċepiment spontanju u kemm jekk permezz ta’ kura għall-fertilità. Il-prevalenza ta’ tqala ektopika wara ART kienet irrappurtata li hi ogħla meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali.

Neoplażmi fis-sistema riproduttiva

Kien hemm rapporti ta’ neoplażmi fl-ovarji kif ukoll fil-bqija tas-sistema riproduttiva, kemm beninni kif ukoll malinni, f’nisa li ngħataw korsijiet multipli ta’ mediċini għal kura tal-fertilità. Għadu mhux magħruf jekk il-kura b’gonadotropins iżżidx ir-riskju ta’ dawn it-tumuri f’nisa infertili.

Malformazzjoni konġenitali

Il-possibbiltà li sseħħ malformazzjoni konġenitali wara l-użu ta’ ART tista’ tkun ftit aktar għolja meta mqabbla ma’ konċepiment spontanju. Hu maħsub li dan jirriżulta minħabba xi differenzi fil- karatteristiċi tal-ġenituri (eż. età materna, karatteristika tal-isperma) u tqala multipla.

Effetti tromboemboliċi

F’nisa b’mard tromboemboliku riċenti jew attwali, jew nisa li għandhom fatturi ta’ riskju għal effetti tromboemboliċi li ġeneralment ikunu rikonoxxuti bħal storja medika personali jew fil-familja, kura b’gonadotropins tista’ żżid ir-riskju li dawn l-avvenimenti jseħħu jew jiggravaw. F’dawn in-nisa, il- benefiċċji tal-għoti ta’ gonadotropins għandhom jintiżnu kontra r-riskji. Madankollu, għandu jiġi nnutat li t-tqala nnifisha kif ukoll OHSS ukoll jistgħu jwasslu għal żieda fir-riskju ta’ effetti tromboemboliċi.

Kura fl-irġiel

Il-preżenza ta’ livelli elevati ta’ FSH endoġenu jindikaw insuffiċjenzja testikolari primarja. Dawn il- pazjenti ma jirrispondux għat-terapija ta’ GONAL-f/hCG. GONAL-f m’għandux jintuża meta ma jkunx jista’ jinkiseb rispons effettiv.

Hu rakkomandat li ssir analiżi tas-semen bejn 4 u 6 xhur wara li tinbeda l-kura bħala parti mill- evalwazzjoni tar-rispons.

Kontenut ta’ sodium

GONAL-f fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis- sodium’.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-użu fl-istess ħin ta’ GONAL-f ma’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jistimulaw l-ovulazzjoni (eż. hCG, clomiphene citrate) jista’ jsaħħaħ ir-rispons follikulari, filwaqt li l-użu fl-istess ħin ma’ xi tip ta’ agonist jew antagonist ta’ GnRH biex jinduċi desensitizzazzjoni pitwitarja, jista’ jżid id-doża ta’ GONAL-f li jkun meħtieġ biex jikkawża rispons adegwat fl-ovarji. Ma kienet irrappurtata l-ebda interazzjoni klinikament sinifikanti tal-prodott mediċinali waqt it-terapija b’GONAL-f.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemm l-ebda indikazzjoni għall-użu ta’ GONAL-f fit-tqala. Ammont limitat ta’ dejta dwar numru limitat ta’ tqaliet esposti (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ follitropin alfa.

Ma kien osservat l-ebda effett teratoġeniku fi studji li saru fuq annimali (ara sezzjoni 5.3). F’każ ta’ espożizzjoni waqt it-tqala, id-dejta klinika mhijiex suffiċjenti biex teskludi effett teratoġeniku ta’ GONAL-f.

Treddigħ

GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-treddigħ.

Fertilità

GONAL-f hu indikat għall-użu f’każ ta’ infertilità (ara sezzjoni 4.1).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

GONAL-f hu mistenni li ma jkollu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni huma wġigħ ta’ ras, ċisti fl-ovarji u reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni).

Is-sindrome ta’ stimulazzjoni żejda tal-ovarji (OHSS) ħafif jew moderat kien irrappurtat b’mod komuni, u għandu jitqies bħala riskju intrinsiku tal-proċedura ta’ stimulazzjoni. OHSS severa mhijiex komuni (ara sezzjoni 4.4).

It-tromboemboliżmu jista’ jseħħ rarament ħafna (ara sezzjoni 4.4).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija ta’ frekwenza użata minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000).

Kura fin-nisa

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras

Disturbi vaskulari

Rari ħafna: Tromboemboliżmu (f’assoċjazzjoni kemm ma’ OHSS kif ukoll separat minn

OHSS)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Aggravament jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, nefħa addominali, skumdità addominali, dardir, rimettar, dijarrea

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni ħafna:

Ċisti fl-ovarji

Komuni:

OHSS ħafif jew moderat (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata)

Mhux komuni:

OHSS sever (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata) (ara sezzjoni 4.4)

Rari:

Kumplikazzjoni ta’ OHSS severa

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Kura fl-irġiel

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Taħrix jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: Akne

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni: Ġinekomastija, Varikoċele

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Investigazzjonijiet

Komuni: Żieda fil-piż

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-effetti ta’ doża eċċessiva ta’ GONAL-f mhumiex magħrufa, madanakollu, hemm il-possibbiltà li tista’ sseħħ OHSS (ara sezzjoni 4.4).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni sesswali u modulatori tas-sistemi ġenitali, gonadotropins, Kodiċi ATC: G03GA05.

Fin-nisa, l-aktar effett importanti li jirriżulta mill-għoti parenterali tal-FSH hu l-iżvilupp ta’ follikuli

Graafjani maturi. F’nisa b’nuqqas ta’ ovulazzjoni, l-għan tat-terapija b’GONAL-f hu biex tiżviluppa follikula Graafjana waħda matura li minnha tiġi meħlusa l-bajda wara l-għoti ta’ hCG.

Effikaċja u sigurtà klinika fin-nisa

Fi studji kliniċi, pazjenti li kellhom nuqqas qawwi ta’ FSH u LH kienu definiti minn livell ta’ LH fis- serum ta’ <1.2 IU/L kif imkejjel f’laboratorju ċentrali. Madankollu, wieħed irid jikkunsidra li hemm varjazzjonijiet bejn il-kejl ta’ LH li sar f’laboratorji differenti.

Fi studji kliniċi komparattivi bejn r-hFSH (follitropin alfa) u FSH urinarju f’ART (ara t-tabella hawn taħt) u f’induzzjoni ta’ ovulazzjoni, GONAL-f kien iktar qawwi minn FSH urinarju fir-rigward ta’ doża totali aktar baxxa u perjodu ta’ kura iqsar meħtieġ biex tiskatta l-maturazzjoni follikolari. F’ART, GONAL-f li ngħata f’doża totali aktar baxxa tul perjodu ta’ kura iqsar minn FSH urinarju, irriżulta f’irkupru ta’ numru ogħla b’mod sinifikanti ta’ ooċiti rkuprati meta mqabbel ma’ FSH urinarju.

Tabella: Riżultati ta’ studju GF 8407 (studju randomised, fi grupp parallel, li jqabbel l-effikaċja u sigurtà ta’ GONAL-f ma’ FSH urinarju f’teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita).

 

GONAL-f

FSH urinarju

 

(n = 130)

(n = 116)

Numru ta’ ooċiti rkuprati

11.0

± 5.9

8.8 ± 4.8

Jiem ta’ stimulazzjoni b’FSH

11.7

± 1.9

14.5

± 3.3

meħtieġa

 

 

 

 

Doża totali ta’ FSH meħtieġa (numru

27.6

± 10.2

40.7

± 13.6

ta’ ampulli ta’ FSH 75 IU)

 

 

 

 

Bżonn ta’ żieda fid-doża (%)

56.2

 

85.3

 

Differenzi bejn iż-żewġ gruppi kienu statistikament sinifikanti (p< 0.05) għal kriterji kollha elenkati.

Effikaċja klinika u sigurtà fl-irġiel

F’irġiel b’nuqqas ta’ FSH, l-għoti fl-istess ħin ta’ GONAL-f flimkien ma’ hCG għal mill-inqas erba’ xhur, jinduċi l-ispermatoġenesi.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara li jingħata ġol-vini, follitropin alfa jinfirex fl-ispazju tal-fluwidu extraċellulari b’half-life inizjali ta’ madwar sagħtejn u jitneħħa mill-ġisem b’half-life terminali ta’ madwar ġurnata. Il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss u t-tneħħija totali mill-ġisem huma ta’ madwar 10 l u 0.6 l/siegħa, rispettivament. Wieħed minn kull tmien partijiet tad-doża ta’ follitropin alfa jitneħħa mal-awrina.

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, il-bijodisponibbilità assoluta hi ta’ madwar 70%. Meta jingħata ripetutament, follitropin alfa jakkumula sa 3 darbiet aktar u jilħaq l-istat fiss wara 3-4 ijiem. F’nisa li fihom it-tnixxija tal-gonadotropin endoġena tkun soppressa, instab li follitropin alfa xorta waħda jistimula b’mod effettiv l-iżvilupp follikulari u l-isterojdoġenesi, minkejja livelli ta’ LH li ma jistgħux jitkejlu.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, iktar minn dak li diġà ġie ddikjarat f’sezzjonijiet oħra ta’ dan is-SmPC.

Fil-fniek, il-formulazzjoni rikostitwita b’0.9% benzyl alcohol u 0.9% benzyl alcohol waħdu, it-tnejn irriżultaw f’emorraġija ħafifa u infjammazzjoni subakuta wara li ngħataw injezzjoni waħda taħt il- ġilda , jew f’infjammazzjoni ħafifa u bidliet deġenerattivi wara injezzjoni waħda ġol-muskoli, rispettivament.

Nuqqas ta’ fertilità kien irrappurtat f’firien esposti għal dożi farmakoloġiċi ta’ follitropin alfa

(≥ 40 IU/kg/kuljum) għal perjodi estiżi, minħabba tnaqqis fil-fekondità.

Meta ngħata f’dożi għolja (≥ 5 IU/kg/kuljum) follitropin alfa, minkejja li mhuwiex teratoġeniku, ikkawża tnaqqis fin-numru ta’ feti vijabbli u distoċija simili għal dik osservata fil-każ ta’

Gonadotropin Menopawsali urinarju (hMG). Madankollu, minħabba li GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-tqala, din id-dejta għandha rilevanza klinika limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Sucrose

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Disodium phosphate dihydrate

Phosphoric acid, konċentrat

Sodium hydroxide

Solvent

Ilma għall-injezzjonijiet

Benzyl alcohol

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Is-soluzzjoni rikostitwita tibqa’ stabbli għal 28 ġurnata f’temperatura ta’ jew taħt 25°C.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Qabel ma’ tħalltu, taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Wara r-rikostituzzjoni, taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Tagħmlux fil-friża. Aħżen fil- kontenitur oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

GONAL-f jiġi bħala trab u solvent għall-injezzjoni. It-trab jiġi f’kunjetti ta’ 3 mL (ħġieġ ta’ Tip I), b’tapp tal-lastku (lastku tal-bromobutyl) u għatu flip-off tal-aluminju. Is-solvent għas-soluzzjoni jiġi f’siringi mimlija għal-lest ta’ 2 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp tal-lastku. Is-siringi għall-injezzjoni huma magħmula mill-polypropylene b’labra mwaħħla għal-lest magħmula minn azzar li ma jsaddadx, huma wkoll ipprovduti.

Il-prodott mediċinali jiġi fornut bħala pakkett b’kunjett wieħed ta’ trab flimkien ma’ siringa mimlija għal-lest bis-solvent għar-rikostituzzjoni u 6 siringi għall-injezzjoni li jintremew wara li jintużaw, gradwati f’unitajiet ta’ FSH.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

GONAL-f 450 IU/0.75 mL (33 mikrogramma/0.75 mL) għandu jiġi rikostitwit ma’ 1 mL ta’ solvent ipprovdut qabel ma jintuża.

Il-preparazzjoni ta’ GONAL-f 450 IU/0.75 mL (33 mikrogramma/0.75 mL) m’għandhiex tiġi rikostitwita ma’ kwalunkwe kontenituri oħra ta’ GONAL-f.

Is-siringa pprovduta għal-lest bis-solvent għandha tintuża għar-rikostituzzjoni biss u mbagħad tintrema skont kif jitolbu l-liġijiet lokali. Sett ta’ siringi għall-għoti, gradwati f’unitajiet ta’ FSH, huma pprovduti fil-kaxxa ta’ GONAL-f b’ħafna dożi. Inkella, tista’ tintuża siringa ta’ 1 mL, gradwata f’mL, b’labra mwaħħla għal-lest għal injezzjoni taħt il-ġilda (ara s-sezzjoni “Kif tipprepara u tuża GONAL-f trab u solvent” fil-fuljett ta’ tagħrif).

Is-soluzzjoni rikostitwita m’għandhiex tingħata jekk ikun fiha xi frak jew ma tkunx ċara.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/95/001/031

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 1995

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Ottubru 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

GONAL-f 300 IU/0.50 mL (22 mikrogramma/0.50 mL), trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett t'aktar min doza waħda, fih 33 microgrammi follitropin alfa* (li huma ekwivalenti għal 450 IU), sabiex tagħti 22 microgrammi (ekwivalenti għal 300 IU) fi 0.50 mL. Kull mL tas-soluzzjoni rikostitwita fih 600 IU.

* ormon uman rikombinanti li jistimula l-follikuli (r-hFSH) li jiġi magħmul fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) mit-teknoloġija tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Dehra tat-trab: pritkuna bajda lijofilizzata

Dehra tas-solvent: soluzzjoni mingħajr kulur

Il-pH tas-soluzzjoni rikostitwita hu 6.5-7.5.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

F’nisa adulti

Nuqqas ta’ ovulazzjoni (inkluż is-sindrome poliċistiku fl-ovarji) f’nisa li fuqhom il-kura bi clomiphene citrate ma kinitx effettiva.

Stimulazzjoni ta’ żvilupp follikulari multiplu f’nisa li qed issirilhom ovulazzjoni mgħaġġla għal teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita (ART) bħal fertilizzazzjoni in vitro (IVF), trasferiment ta’ gameti fit-tubu fallopjan u trasferiment taż-żigot fit-tubu fallopjan.

GONAL-f flimkien ma’ preparazzjoni ta’ ormon luteinising (LH) hu rakkomandat biex jistimula l-iżvilupp follikulari ta’ nisa li għandhom nuqqas qawwi ta’ LH u FSH. Fi studji kliniċi dawn il- pazjenti kienu definiti minn livell ta’ LH fis-serum endoġenu ta’ < 1.2 IU/L.

F’irġiel adulti

GONAL-f flimkien mat-terapija tal-Gonadotropina Korjonika umana (hCG) hu indikat għall- istimulazzjoni ta’ spermatoġenesi f’irġiel li jbatu minn ipogonadiżmu ipogonadotrofiku konġenitali jew miksub.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura permezz ta’ GONAL-f għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ disturbi tal-fertilità.

Pożoloġija

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża mogħtija għal GONAL-f huma dawk li qed jintużaw għal FSH urinarju. Evalwazzjoni klinika ta’ GONAL-f tindika li d-dożi ta’ kuljum, il-korsijiet tal-għoti u l-proċeduri tal-monitoraġġ tal-kura, m’għandhomx ikunu differenti minn dawk użati fil-preżent għal

prodotti mediċinali li fihom FSH urinarju. Hu rakkomandat li d-dożi inizjali jkunu kif indikat hawn taħt. Studji kliniċi komparattivi wrew li bħala medja, il-pazjenti għandhom bżonn ta’ doża kumulattiva aktar baxxa u tul ta’ żmien ta’ kura iqsar b’GONAL-f meta mqabbel ma’ FSH urinarju. Għalhekk, hu kkunsidrat xieraq li tingħata doża totali aktar baxxa ta’ GONAL-f minn dik li ġeneralment tintuża għal

FSH urinarju, mhux biss biex ittejjeb kemm tista’ l-iżvilupp follikulari, iżda wkoll biex timinimizza r-riskju ta’ iperstimulazzjoni mhux mixtieqa tal-ovarji. Ara sezzjoni 5.1.

Deher li kien hemm effett simili meta ttieħdu dożi ekwivalenti tal-preżentazzjoni ta’ doża waħda u tal-preżentazzjoni b’ħafna dożi ta’ GONAL-f.

It-tabella li ġejja turi l-volum li jrid jingħata biex tiġi fornuta d-doża preskritta:

Doża (IU)

Volum li jrid jiġi injettat

 

(mL)

0.13

0.25

0.38

0.50

L-injezzjoni li jmiss għandha tingħata fl-istess ħin l-għada.

Nisa li ma jovulawx (inkluż is-sindrome poliċistiku tal-ovarji)

GONAL-f jista’ jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum. F’nisa bil-mestrwazzjoni, il-kura għandha tibda fl-ewwel sebat ijiem taċ-ċiklu menstrwali.

Doża li tintuża komunement hi dik ta’ 75-150 IU FSH kuljum li tiżdied preferibbilment b’37.5 IU, jew 75 IU kull 7 jew preferibbilment 14-il ġurnata jekk ikun meħtieġ, biex jinkiseb rispons adegwat, iżda mhux eċċessiv. Il-kura għandha tkun adattata skont l-effett fuq il-pazjenta individwali, li tiġi evalwata billi jitkejjel id-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u/jew permezz tat-tnixxija tal-estroġenu.

Ġeneralment, id-doża massima ta’ kuljum ma taqbiżx il-225 IU FSH. Jekk il-pazjenta ma tirrispondix b’mod adegwat wara 4 ġimgħat ta’ kura, dak iċ-ċiklu għandu jitwaqqaf u l-pazjenta għandha ssirilha evalwazzjoni addizzjonali, u wara hi tista’ terġa’ tibda l-kura b’doża inizjali ogħla minn dik li kienet ingħatat fiċ-ċiklu li twaqqaf.

Meta jintlaħaq l-aħjar effett mixtieq, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ choriogonadotropin alfa umana rikombinanti (r-hCG) jew 5,000 IU sa 10,000 IU Hcg, għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG. Inkella tista’ ssir inseminazzjoni ġewwa l-utru (IUI).

Jekk jinkiseb rispons eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss b’doża anqas minn dik mogħtija fiċ-ċiklu preċedenti.

Nisa li qed issirilhom stimulazzjoni tal-ovarji għal żvilupp follikulari multiplu qabel ma ssir fertilizzazzjoni in vitro jew jintużaw teknoloġiji oħra ta’ riproduzzjoni assistita.

Doża li tintuża b’mod komuni għal ovulazzjoni mgħaġġla hi ta’ 150-225 IU ta’ GONAL-f kuljum, li tinbeda fit-2 jew fit-3 ġurnata taċ-ċiklu. Il-kura titkompla sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat (kif evalwat minn osservazzjoni tal-konċentrazzjonijiet ta’ estroġenu fis-serum u/jew eżami permezz tal-ultrasound), b’tibdil fid-doża skont l-effett fuq il-pazjenta, sa mhux aktar, ġeneralment, minn

450 IU kuljum. B’mod ġenerali, żvilupp follikulari adegwat jinkiseb bħala medja mal-għaxar ġurnata tal-kura (dan ivarja bejn 5 u 20 ġurnata).

Injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU hCG tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f biex tinduċi maturazzjoni follikulari finali.

Down-regulation permezz ta’ agonist jew antagonist tal-ormon li jistimula l-produzzjoni tal- gonadotropina (GnRH) qed jintuża komunement biex irażżan iż-żieda ta’ LH endoġenu u biex

jikkontrolla l-livelli toniċi ta’ LH. Fi protokoll użat komunement, GONAL-f jinbeda madwar ġimgħatejn wara l-bidu tal-kura b’agonist, u t-tnejn li huma jitkomplew sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat. Pereżempju, wara ġimgħatejn ta’ kura b’agonist, 150-225 IU ta’ GONAL-f jingħataw għall-ewwel 7 ijiem. Wara dan, id-doża tinbidel skont ir-rispons tal-ovarji.

L-esperjenza globali bl-IVF tindika li, b’mod ġenerali, ir-rata ta’ suċċess tal-kura tibqa’ stabbli waqt l- ewwel erba’ tentattivi u tonqos b’mod gradwali minn hemm ’il quddiem.

Nisa li ma jovulawx minħabba nuqqas qawwi ta’ LH u FSH.

F’nisa b’nuqqas ta’ LH u FSH (ipogonadiżmu ipogonadotrofiku), l-għan tat-terapija b’GONAL-f flimkien ma’ lutropin alfa hu li jiġi żviluppat follikulu Graafjan matur wieħed li minnu jinħeles l-ooċit wara l-għoti ta’ gonadotropina korjonika umana (hCG). GONAL-f għandu jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum simultanjament ma’ lutropin alfa. Minħabba li dawn il-pazjenti huma amenorreaċi u jipproduċu livell baxx ta’ estroġenu endoġenu, il-kura tista’ tibda fi kwalunkwe żmien.

Hu rakkomandat li l-kura tibda b’doża ta’ 75 IU ta’ lutropin alfa kuljum flimkien ma’ 75-150 IU FSH. Il-kura għandha tingħata skont ir-rispons fuq il-pazjenta partikulari skont kif evalwat permezz tal-kejl tad-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u r-rispons ta’ estroġenu.

Jekk ikun hemm bżonn li tiżdied id-doża tal-FSH, ikun aħjar jekk tibdil fid-doża jsir wara intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’37.5-75 IU. Jista’ jkun aċċettabbli li jkun estiż it-tul ta’ żmien ta’ stimulazzjoni fi kwalunkwe ċiklu sa 5 ġimgħat.

Meta jintlaħaq l-aħjar l-effett, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU ta’ hCG għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjonijiet ta’ GONAL-f u lutropin alfa. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG.

Inkella tista’ ssir IUI.

Jista’ jiġi kkunsidrat appoġġ fil-fażi lutejali taċ-ċiklu, minħabba li n-nuqqas ta’ sustanzi b’attività lutejatrofika (LH/hCG) wara l-ovulazzjoni tista’ tikkawża nuqqas ta’ żvilupp fil-corpus luteum.

Jekk jinkiseb effett eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf. Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss u d-doża tal-FSH għandha tkun inqas minn dik taċ-ċiklu preċedenti.

Irġiel b’ipogonadiżmu ipogonadotrofiku

GONAL-f għandu jingħata f’doża ta’ 150 IU tliet darbiet fil-ġimgħa, flimkien ma’ hCG, għal minimu ta’ 4 xhur. Jekk wara dan il-perjodu, il-pazjent ma jkunx irrisponda għall-kura, il-kura kombinata tista’ titkompla; l-esperjenza klinika kurrenti tindika li jista’ jkun hemm bżonn ta’ kura għal 18- il xahar biex tinkiseb l-ispermatoġenesi.

Popolazzjoni speċjali

Persuni akbar fl-età

M’hemmx użu rilevanti ta’ GONAL-f fl-anzjani. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ GONAL-f f’pazjenti anzjani ma ġietx determinata s’issa.

Indeboliment renali jew epatiku

Is-sigurtà, l-effikaċja u l-farmakokinetika ta’ GONAL-f f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ GONAL-f fil-popolazzjoni pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

GONAL-f hu maħsub għall-użu taħt il-ġilda. L-ewwel injezzjoni ta’ GONAL-f għandha ssir taħt superviżjoni medika diretta. L- injezzjoni ta’ GONAL-f mill-pazjent/a stess għandha ssir biss minn pazjenti li huma motivati tajjeb, imħarrġa adegwatament u li għandhom aċċess għal parir espert.

Billi GONAL-f li fih ħafna dożi hu intenzjonat għal diversi injezzjonijiet, għandhom jiġu pprovduti istruzzjonijiet ċari lill-pazjenti biex jiġi evitat l-użu ħażin tal-preżentazzjoni b’ħafna dożi.

Minħabba reattività lokali għal benzyl alcohol, m’għandux jintuża l-istess sit għall-injezzjoni f’jiem konsekuttivi.

Kunjetti individwali rikostitwiti għandhom jintużaw fuq pazjent wieħed biss.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u l-amministrazzjoni ta’ GONAL-f trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni ara sezzjoni 6.6 u l-fuljett ta’ tagħrif.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

tumuri fl-ipotalamu jew fil-glandola pitwitarja

tkabbir tal-ovarji jew ċista fl-ovarji mhux minħabba sindrome poliċistiku tal-ovarji

emorraġiji ġinekoloġiċi li l-kawża tagħhom mhijiex magħrufa

karċinoma fl-ovarji, fl-utru jew fis-sider

GONAL-f ma jridx jintuża f’każijiet fejn rispons effettiv ma jistax jinkiseb, bħal pereżempju:

insuffiċjenza primarja tal-ovarji

malformazzjoni tal-organi sesswali li jkunu inkompatibbli mat-tqala

fibrojdi tal-utru li jkunu inkompatibbli mat-tqala

insuffiċenzja primarja tat-testikoli

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

GONAL-f hu sustanza gonadotrofika qawwija li kapaċi jikkawża reazzjonijiet avversi minnħfief sa severi, u għandu jintuża biss minn tobba li huma familjari ħafna ma’ problemi tal-fertilità u l- immaniġġjar tagħhom.

It-terapija b’gonadotropin teħtieġ ċertu impenn ta’ ħin minn tobba u l-appoġġ minn professjonisti fil- qasam tas-saħħa, kif ukoll id-disponibilità ta’ faċilitajiet adattati ta’ monitoraġġ. Fin-nisa, l-użu mingħajr periklu u effettiv ta’ GONAL-f jeħtieġ monitoraġġ tal-effett fuq l-ovarji permezz tal- ultrasound, waħdu jew idealment flimkien mal-kejl tal-livelli ta’ oestradiol fis-serum, fuq bażi regolari. Jista’ jkun hemm element ta’ differenza bejn pazjenta u oħra fir-rispons miksub mill-għoti ta’ FSH, b’ċerti pazjenti juru rispons batut u oħrajn juru rispons esaġerat għal FSH. L -inqas doża effettiva fir-rigward tal-għan tal-kura għandha tintuża kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa.

Porfirja

Pazjenti li jbatu minn porfirja jew li għandhom storja medika fil-familja ta’ porfirja, iridu jkunu mmonitorjati sew waqt il-kura. Id-deterjorament jew l-ewwel dehra ta’ din il-kundizzjoni jistgħu jinneċesitaw li titwaqqaf il-kura.

Kura fin-nisa

Qabel ma’ tibda l-kura, l-infertilità tal-koppja għandha tiġi evalwata kif suppost, u għandha issir evalwazzjoni tal-kontraindikazzjonijiet putattivi għat-tqala. B’mod partikulari, il-pazjenti għandhom

ikunu evalwati biex jiġi stabbilit jekk ibatux minn ipotirojdiżmu, defiċjenza adrenokortikali, iperprolactinemija u jingħataw il-kura meħtieġa.

Pazjenti li tkun qed issirlhom stimulazzjoni ta’ tkabbir follikulari, kemm bħala kura għal infertilità f’nisa li ma jovulawx, kif ukoll proċeduri ta’ ART, jista’ jkollhom tkabbir tal-ovarji jew jiżviluppaw stimulazzjoni eċċessiva. Jekk tittieħed id-doża u l-kors tal-għoti rakkomandat ta’ GONAL-f u jsir monitoraġġ bir-reqqa tat-terapija, dan kollu ser inaqqas l-inċidenza ta’ dawn l-avvenimenti. Għal interpretazzjoni eżatta tal-indiċi tal-iżvilupp u tal-maturazzjoni tal-follikuli, it-tabib irid ikollu esperjenza fl-interpretazzjoni tat-testijiet rilevanti.

Fl-istudji kliniċi, intweriet żieda fis-sensittività tal-ovarji għal GONAL-f meta dan ingħata ma’ lutropin alfa. Jekk jiġi deċiż li jkun hemm bżonn li tiżdied id-doża ta’ FSH, l-aġġustament fid-doża għandu jsir preferibbilment f’intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’ 37.5-75 IU.

Ma sarx paragun dirett bejn GONAL-f/LH u gonadotropin tal-menopawsa umana (hMG). Paragun li sar ma’ dejta storika jindika li r-rata ta’ ovulazzjoni miksuba b’GONAL-f/LH hi simili għal dik miksuba b’hMG.

Sindrome ta’ Iperstimulazzjoni tal-Ovarji (OHSS)

Ċertu livell ta’ tkabbir tal-ovarji hu effett mistenni tal-istimulazzjoni kkontrollata tal-ovarji. Dan jidher aktar ta’ spiss f’nisa bis-sindrome poliċistiku tal-ovarji u ġeneralment ifieq mingħajr kura.

B’differenza mat-tkabbir tal-ovarji mingħajr kumplikazzjonijiet, OHSS hi kundizzjoni li tista’ sseħħ b’livelli li jiżdiedu ta’ severità. Dan jinkludi tkabbir notevoli tal-ovarji, livell għoli ta’ sterojdi sesswali fis-serum, u żieda fil-permeabilità vaskulari li tista’ twassal għal akkumulazzjoni ta’ fluwidu fil- kavitajiet tal-peritonew, tal-plewra, u f’okkażjonijiet rari fil-kavità tal-perikardju.

Is-sintomi li ġejjin jistgħu jkunu osservati f’każi severi ta’ OHSS: uġigħ addominali, nefħa addominali, tkabbir sever tal-ovarji, żieda fil-piż, dispneja, oligurja, u sintomi gastrointestinali li jinkludu dardir, rimettar u dijarrea. Evalwazzjoni klinika tista’ tiżvela ipovolemija, emokonċentrazzjoni, żbilanċ ta’ elettroliti, axxite, emoperitonew, effużjoni plewrali, idrotoraċi jew insuffiċjenza akuta pulmonari. Rarament ħafna, OHSS sever jista’ jkun ikkomplikat minnbrim tal- ovarji jew avvenimenti tromboemboliċi bħal emboliżmu pulmonari, puplesija iskemika jew infart mijokardijaku.

Il-fatturi indipendenti ta’ riskju għal żvilupp ta’ OHSS jinkludu s-sindrome poliċistiku tal-ovarji, livelli assoluti għoljin ta’ oestradiol fis-serum jew li jiżdiedu b’mod mgħaġġel (eż. > 900 pg/mL jew > 3,300 pmol/L mhux f’ovulazzjoni; > 3,000 pg/mL jew > 11,000 pmol/L f’ART) u numru kbir ta’ follikuli tal-ovarji li jkunu qed jiżviluppaw (eż. > 3 follikuli b’dijametru ta’ ≥ 14 fin-nuqqas ta’ ovulazzjoni; ≥ 20 follikolu b’dijametru ta’ ≥ 12 mm f’ART).

L-osservanza tad-doża u tal-kors tal-għoti rakkomandati ta’ GONAL-f, jistgħu jnaqqsu r-riskju ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). Hu rakkomandat li jsir monitoraġġ taċ- ċikli ta’ stimulazzjoni permezz ta’ scans bl-ultrasound kif ukoll kejl tal-oestradiol biex jiġu identifikati kmieni l-fatturi ta’ riskju.

Hemm evidenza li tissuġġerixxi li hCG għandu sehem ewlieni f’li jikkaġuna OHSS, u li s-sindrome jista’ jkun aktar sever u jdum aktar jekk isseħħ it-tqala. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji bħal pereżempju livell ta’ oestradiol fis-serum > 5,500 pg/mL jew > 20,200 pmol/L u/jew ≥ 40 follikolu b’kollox, hu rakkomandat li jitwaqqaf hCG u lil-pazjenti jingħataw parir biex jkollhomx x’jaqsmu mas-sieħeb tagħhom jew jużaw metodi kontraċettivi barrier għal mill-inqas erbat ijiem. OHSS tista’ tiggrava malajr (f’ 24 siegħa) jew fuq diversi ġranet biex issir avveniment mediku serju.Il-biċċa l-kbira jseħħ wara li kura ormonali tkun twaqqfet u jilħaq il- massimu tiegħu bejn wieħed u ieħor wara minn seba’ sa għaxart ijiem wara l-kura. Għalhekk il- pazjenti għandhom ikunu osservati għal mill-inqas ġimgħatejn wara l-għoti ta’ hCG.

F’ART, l-aspirazzjoni tal-follikuli kollha qabel l-ovulazzjoni tista’ tnaqqas il-possibbilità li sseħħ l- iperstimulazzjoni.

OHSS ħafif jew moderat, ġeneralment ifieq waħdu. Jekk l-OHSS ikun qawwi ħafna, hu rakkomandat li l-kura b’gonadotropin titwaqqaf jekk tkun għadha għaddejja, u l-pazjenta tittieħed l-isptar u tinbeda terapija adattata.

Tqala multipla

Pazjenti li tkun qed issirilhom induzzjoni tal-ovulazzjoni, għandhom aktar ċans ta’ tqala multipla, meta mqabbla ma’ konċepiment naturali. Il-parti l-kbira tal-każi ta’ konċepiment multiplu huma tewmin. Tqala multipla, speċjalment b’ammont kbir, iġġib magħha riskju akbar ta’ effetti mhux mixtieqa għall-omm qabel, waqt u wara t-twelid.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ tqala multipla, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-effett fuq l- ovarji.

Fil-każ ta’ pazjenti li qed tingħatalhom il-kura permezz ta’ ART, ir-riskju ta’ twelid ta’ aktar minn tarbija waħda hu marbut prinċipalment man-numru ta’ embrijuni mibdula, il-kwalità tagħhom u l-età tal-pazjent.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar il-possibbilità tar-riskju li titwieled aktar minn tarbija waħda qabel ma tingħata bidu għall-kura.

Telf tat-tqala

L-inċidenza tal-pazjenti li jitilfu t-tarbija tagħhom minħabba korriment jew abort hi akbar f’dawk il- pazjenti li ssirilhom stimulazzjoni tat-tkabbir follikulari bil-għan li jwassal għal induzzjoni tal- ovulazzjoni u f’dawk li fuqhom tintuża ART, milli wara konċepiment normali.

Tqala ektopika

F’nisa bi storja medika ta’ mard fit-tubi hemm ir-riskju ta’ tqala ektopika, kemm jekk it-tqala tinkiseb b’konċepiment spontanju u kemm jekk permezz ta’ kura għall-fertilità. Il-prevalenza ta’ tqala ektopika wara ART kienet irrappurtata li hi ogħla meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali.

Neoplażmi fis-sistema riproduttiva

Kien hemm rapporti ta’ neoplażmi fl-ovarji kif ukoll fil-bqija tas-sistema riproduttiva, kemm beninni kif ukoll malinni, f’nisa li ngħataw korsijiet multipli ta’ mediċini għal kura tal-fertilità. Għadu mhux magħruf jekk il-kura b’gonadotropins iżżidx ir-riskju ta’ dawn it-tumuri f’nisa infertili.

Malformazzjoni konġenitali

Il-possibbiltà li sseħħ malformazzjoni konġenitali wara l-użu ta’ ART tista’ tkun ftit aktar għolja meta mqabbla ma’ konċepiment spontanju. Hu maħsub li dan jirriżulta minħabba xi differenzi fil- karatteristiċi tal-ġenituri (eż. età materna, karatteristika tal-isperma) u tqala multipla.

Effetti tromboemboliċi

F’nisa b’mard tromboemboliku riċenti jew attwali, jew nisa li għandhom fatturi ta’ riskju għal effetti tromboemboliċi li ġeneralment ikunu rikonoxxuti bħal storja medika personali jew fil-familja, kura b’gonadotropins tista’ żżid ir-riskju li dawn l-avvenimenti jseħħu jew jiggravaw. F’dawn in-nisa, il- benefiċċji tal-għoti ta’ gonadotropins għandhom jintiżnu kontra r-riskji. Madankollu, għandu jiġi nnutat li t-tqala nnifisha kif ukoll OHSS ukoll jistgħu jwasslu għal żieda fir-riskju ta’ effetti tromboemboliċi.

Kura fl-irġiel

Il-preżenza ta’ livelli elevati ta’ FSH endoġenu jindikaw insuffiċjenzja testikolari primarja. Dawn il- pazjenti ma jirrispondux għat-terapija ta’ GONAL-f/hCG. GONAL-f m’għandux jintuża meta ma jkunx jista’ jinkiseb rispons effettiv.

Hu rakkomandat li ssir analiżi tas-semen bejn 4 u 6 xhur wara li tinbeda l-kura bħala parti mill- evalwazzjoni tar-rispons.

Kontenut ta’ sodium

GONAL-f fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis- sodium’.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-użu fl-istess ħin ta’ GONAL-f ma’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jistimulaw l-ovulazzjoni (eż. hCG, clomiphene citrate) jista’ jsaħħaħ ir-rispons follikulari, filwaqt li l-użu fl-istess ħin ma’ xi tip ta’ agonist jew antagonist ta’ GnRH biex jinduċi desensitizzazzjoni pitwitarja, jista’ jżid id-doża ta’ GONAL-f li jkun meħtieġ biex jikkawża rispons adegwat fl-ovarji. Ma kienet irrappurtata l-ebda interazzjoni klinikament sinifikanti tal-prodott mediċinali waqt it-terapija b’GONAL-f.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemm l-ebda indikazzjoni għall-użu ta’ GONAL-f fit-tqala. Ammont limitat ta’ dejta dwar numru limitat ta’ tqaliet esposti (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ follitropin alfa.

Ma kien osservat l-ebda effett teratoġeniku fi studji li saru fuq annimali (ara sezzjoni 5.3). F’każ ta’ espożizzjoni waqt it-tqala, id-dejta klinika mhijiex suffiċjenti biex teskludi effett teratoġeniku ta’ GONAL-f.

Treddigħ

GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-treddigħ.

Fertilità

GONAL-f hu indikat għall-użu f’każ ta’ infertilità (ara sezzjoni 4.1).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

GONAL-f hu mistenni li ma jkollu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni huma wġigħ ta’ ras, ċisti fl-ovarji u reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni).

Is-sindrome ta’ stimulazzjoni żejda tal-ovarji (OHSS) ħafif jew moderat kien irrappurtat b’mod komuni, u għandu jitqies bħala riskju intrinsiku tal-proċedura ta’ stimulazzjoni. OHSS severa mhijiex komuni (ara sezzjoni 4.4).

It-tromboemboliżmu jista’ jseħħ rarament ħafna (ara sezzjoni 4.4).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija ta’ frekwenza użata minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000).

Kura fin-nisa

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras

Disturbi vaskulari

Rari ħafna: Tromboemboliżmu (f’assoċjazzjoni kemm ma’ OHSS kif ukoll separat minn

OHSS)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Aggravament jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, nefħa addominali, skumdità addominali, dardir, rimettar, dijarrea

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni ħafna:

Ċisti fl-ovarji

Komuni:

OHSS ħafif jew moderat (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata)

Mhux komuni:

OHSS sever (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata) (ara sezzjoni 4.4)

Rari:

Kumplikazzjoni ta’ OHSS severa

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Kura fl-irġiel

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Taħrix jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: Akne

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni: Ġinekomastija, Varikoċele

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Investigazzjonijiet

Komuni: Żieda fil-piż

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-effetti ta’ doża eċċessiva ta’ GONAL-f mhumiex magħrufa, madanakollu, hemm il-possibbiltà li tista’ sseħħ OHSS (ara sezzjoni 4.4).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni sesswali u modulatori tas-sistemi ġenitali, gonadotropins, Kodiċi ATC: G03GA05.

Fin-nisa, l-aktar effett importanti li jirriżulta mill-għoti parenterali tal-FSH hu l-iżvilupp ta’ follikuli

Graafjani maturi. F’nisa b’nuqqas ta’ ovulazzjoni, l-għan tat-terapija b’GONAL-f hu biex tiżviluppa follikula Graafjana waħda matura li minnha tiġi meħlusa l-bajda wara l-għoti ta’ hCG.

Effikaċja u sigurtà klinika fin-nisa

Fi studji kliniċi, pazjenti li kellhom nuqqas qawwi ta’ FSH u LH kienu definiti minn livell ta’ LH fis- serum ta’ <1.2 IU/L kif imkejjel f’laboratorju ċentrali. Madankollu, wieħed irid jikkunsidra li hemm varjazzjonijiet bejn il-kejl ta’ LH li sar f’laboratorji differenti.

Fi studji kliniċi komparattivi bejn r-hFSH (follitropin alfa) u FSH urinarju f’ART (ara t-tabella hawn taħt) u f’induzzjoni ta’ ovulazzjoni, GONAL-f kien iktar qawwi minn FSH urinarju fir-rigward ta’ doża totali aktar baxxa u perjodu ta’ kura iqsar meħtieġ biex tiskatta l-maturazzjoni follikolari. F’ART, GONAL-f li ngħata f’doża totali aktar baxxa tul perjodu ta’ kura iqsar minn FSH urinarju, irriżulta f’irkupru ta’ numru ogħla b’mod sinifikanti ta’ ooċiti rkuprati meta mqabbel ma’ FSH urinarju.

Tabella: Riżultati ta’ studju GF 8407 (studju randomised, fi grupp parallel, li jqabbel l-effikaċja u sigurtà ta’ GONAL-f ma’ FSH urinarju f’teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita).

 

GONAL-f

FSH urinarju

 

(n = 130)

(n = 116)

Numru ta’ ooċiti rkuprati

11.0

± 5.9

8.8 ± 4.8

Jiem ta’ stimulazzjoni b’FSH

11.7

± 1.9

14.5

± 3.3

meħtieġa

 

 

 

 

Doża totali ta’ FSH meħtieġa (numru

27.6

± 10.2

40.7

± 13.6

ta’ ampulli ta’ FSH 75 IU)

 

 

 

 

Bżonn ta’ żieda fid-doża (%)

56.2

 

85.3

 

Differenzi bejn iż-żewġ gruppi kienu statistikament sinifikanti (p< 0.05) għal kriterji kollha elenkati.

Effikaċja klinika u sigurtà fl-irġiel

F’irġiel b’nuqqas ta’ FSH, l-għoti fl-istess ħin ta’ GONAL-f flimkien ma’ hCG għal mill-inqas erba’ xhur, jinduċi l-ispermatoġenesi.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara li jingħata ġol-vini, follitropin alfa jinfirex fl-ispazju tal-fluwidu extraċellulari b’half-life inizjali ta’ madwar sagħtejn u jitneħħa mill-ġisem b’half-life terminali ta’ madwar ġurnata. Il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss u t-tneħħija totali mill-ġisem huma ta’ madwar 10 l u 0.6 l/siegħa, rispettivament. Wieħed minn kull tmien partijiet tad-doża ta’ follitropin alfa jitneħħa mal-awrina.

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, il-bijodisponibbilità assoluta hi ta’ madwar 70%. Meta jingħata ripetutament, follitropin alfa jakkumula sa 3 darbiet aktar u jilħaq l-istat fiss wara 3-4 ijiem. F’nisa li fihom it-tnixxija tal-gonadotropin endoġena tkun soppressa, instab li follitropin alfa xorta waħda jistimula b’mod effettiv l-iżvilupp follikulari u l-isterojdoġenesi, minkejja livelli ta’ LH li ma jistgħux jitkejlu.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, iktar minn dak li diġà ġie ddikjarat f’sezzjonijiet oħra ta’ dan is-SmPC.

Fil-fniek, il-formulazzjoni rikostitwita b’0.9% benzyl alcohol u 0.9% benzyl alcohol waħdu, it-tnejn irriżultaw f’emorraġija ħafifa u infjammazzjoni subakuta wara li ngħataw injezzjoni waħda taħt il- ġilda , jew f’infjammazzjoni ħafifa u bidliet deġenerattivi wara injezzjoni waħda ġol-muskoli, rispettivament.

Nuqqas ta’ fertilità kien irrappurtat f’firien esposti għal dożi farmakoloġiċi ta’ follitropin alfa

(≥ 40 IU/kg/kuljum) għal perjodi estiżi, minħabba tnaqqis fil-fekondità.

Meta ngħata f’dożi għolja (≥ 5 IU/kg/kuljum) follitropin alfa, minkejja li mhuwiex teratoġeniku, ikkawża tnaqqis fin-numru ta’ feti vijabbli u distoċija simili għal dik osservata fil-każ ta’

Gonadotropin Menopawsali urinarju (hMG). Madankollu, minħabba li GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-tqala, din id-dejta għandha rilevanza klinika limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Sucrose

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Disodium phosphate dihydrate

Phosphoric acid, konċentrat

Sodium hydroxide

Solvent

Ilma għall-injezzjonijiet

Benzyl alcohol

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Is-soluzzjoni rikostitwita tibqa’ stabbli għal 28 ġurnata f’temperatura ta’ jew taħt 25°C.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Qabel ma’ tħalltu, taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Wara r-rikostituzzjoni, taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C. Tagħmlux fil-friża. Aħżen fil- kontenitur oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

GONAL-f jiġi bħala trab u solvent għall-injezzjoni. It-trab jiġi f’kunjetti ta’ 3 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I), b’tapp tal-lastku (lastku tal-bromobutyl) u għatu flip-off tal-aluminju. Is-solvent għar-rikostituzzjoni jiġi f’siringi mimlija għal-lest ta’ 1 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp tal-lastku. Is-siringi għall-injezzjoni magħmula mill-polypropylene b’labra mwaħħla għal-lest magħmula minn azzar li majsaddadx, huma wkoll ipprovduti.

Il-prodott mediċinali jiġi fornut bħala pakkett b’kunjett wieħed ta’ trab flimkien ma’ siringa mimlija għal-lest bis-solvent għar-rikostituzzjoni u 4 siringi għall-injezzjoni li jintremew wara li jintużaw, gradwati f’unitajiet ta’ FSH.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

GONAL-f 300 IU/0.50 mL (22 mikrogramma/0.50 mL) għandu jiġi rikostitwit ma’ 1 mL ta’ solvent ipprovdut qabel ma jintuża.

Il-preparazzjoni ta’ GONAL-f 300 IU/0.50 mL (22 mikrogramma/0.50 mL) m’għandhiex tiġi rikostitwita ma’ kontenituri oħra ta’ GONAL-f.

Is-siringa pprovduta għal-lest bis-solvent għandha tintuża għar-rikostituzzjoni biss u mbagħad tintrema skont kif jitolbu l-liġijiet lokali. Sett ta’ siringi għall-għoti, gradwati f’unitajiet ta’ FSH, huma pprovduti fil-kaxxa ta’ GONAL-f b’ħafna dożi. Inkella, tista’ tintuża siringa ta’ 1 mL, gradwata f’ mL, b’labra mwaħħla għal-lest għal injezzjoni taħt il-ġilda (ara s-sezzjoni “Kif tipprepara u tuża GONAL-f trab u solvent” fil-fuljett ta’ tagħrif).

Is-soluzzjoni rikostitwita m’għandhiex tingħata jekk ikun fiha xi frak jew ma tkunx ċara.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/95/001/032

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 1995

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Ottubru 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

GONAL-f 300 IU/0.5 mL (22 mikrogramma/0.5 mL) soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull mL ta’ soluzzjoni fiha 600 IU ta’ follitropin alfa*, (ekwivalenti għal 44 mikrogramma).

Kull pinna b’ħafna dożi mimlija għal-lest tforni 300 IU (ekwivalenti għal 22 mikrogramma) f’0.5 mL. * ormon uman rikombinanti li jistimula l-follikuli (r-hFSH) li jiġi magħmul fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) mit-teknoloġija tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

Soluzzjoni ċara mingħajr kulur

Il-pH tas-soluzzjoni hu 6.7-7.3.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

F’nisa adulti

Nuqqas ta’ ovulazzjoni (inkluż is-sindrome poliċistiku fl-ovarji) f’nisa li fuqhom il-kura bi clomiphene citrate ma kinitx effettiva.

Stimulazzjoni ta’ żvilupp follikulari multiplu f’nisa li qed issirilhom ovulazzjoni mgħaġġla għal teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita (ART) bħal fertilizzazzjoni in vitro (IVF), trasferiment ta’ gameti fit-tubu fallopjan u trasferiment taż-żigot fit-tubu fallopjan.

GONAL-f flimkien ma’ preparazzjoni ta’ ormon luteinising (LH) hu rakkomandat biex jistimula l-iżvilupp follikulari ta’ nisa li għandhom nuqqas qawwi ta’ LH u FSH. Fi studji kliniċi dawn il- pazjenti kienu definiti minn livell ta’ LH fis-serum endoġenu ta’ < 1.2 IU/L.

F’irġiel adulti

GONAL-f flimkien mat-terapija tal-Gonadotropina Korjonika umana (hCG) hu indikat għall- istimulazzjoni ta’ spermatoġenesi f’irġiel li jbatu minn ipogonadiżmu ipogonadotrofiku konġenitali jew miksub.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura permezz ta’ GONAL-f għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ disturbi tal-fertilità.

Il-pazjenti għandhom jiġu pprovduti bin-numru adegwat ta’ pinen għall-kors ta’ kura tagħhom u għandhom jiġu edukati sabiex jużaw tekniki xierqa ta’ injezzjoni.

Pożoloġija

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża mogħtija għal GONAL-f huma dawk li qed jintużaw għal FSH urinarju. Evalwazzjoni klinika ta’ GONAL-f tindika li d-dożi ta’ kuljum, il-korsijiet tal-għoti u l- proċeduri tal-monitoraġġ tal-kura, m’għandhomx ikunu differenti minn dawk użati fil-preżent għal prodotti mediċinali li fihom FSH urinarju. Hu rakkomandat li d-dożi inizjali jkunu kif indikat hawn taħt. Studji kliniċi komparattivi wrew li bħala medja, il-pazjenti għandhom bżonn ta’ doża kumulattiva aktar baxxa u tul ta’ żmien ta’ kura iqsar b’GONAL-f meta mqabbel ma’ FSH urinarju. Għalhekk, hu kkunsidrat xieraq li tingħata doża totali aktar baxxa ta’ GONAL-f minn dik li ġeneralment tintuża għal

FSH urinarju, mhux biss biex ittejjeb kemm tista’ l-iżvilupp follikulari, iżda wkoll biex timinimizza r- riskju ta’ iperstimulazzjoni mhux mixtieqa tal-ovarji. Ara sezzjoni 5.1.

Deher li kien hemm effett simili meta ttieħdu dożi ekwivalenti tal-preżentazzjoni ta’ doża waħda u tal-preżentazzjoni b’ ħafna dożi ta’ GONAL-f.

Nisa li ma jovulawx (inkluż is-sindrome poliċistiku tal-ovarji)

GONAL-f jista’ jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum. F’nisa bil-mestrwazzjoni, il-kura għandha tibda fl-ewwel sebat ijiem taċ-ċiklu menstrwali.

Doża li tintuża komunement hi dik ta’ 75-150 IU FSH kuljum li tiżdied preferibbilment b’37.5 IU, jew 75 IU kull 7 jew preferibbilment 14-il ġurnata jekk ikun meħtieġ, biex jinkiseb rispons adegwat, iżda mhux eċċessiv. Il-kura għandha tkun adattata skont l-effett fuq il-pazjenta individwali, li tiġi evalwata billi jitkejjel id-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u/jew permezz tat-tnixxija tal-estroġenu.

Ġeneralment, id-doża massima ta’ kuljum ma taqbiżx il-225 IU FSH. Jekk il-pazjenta ma tirrispondix b’mod adegwat wara 4 ġimgħat ta’ kura, dak iċ-ċiklu għandu jitwaqqaf u l-pazjenta għandha ssirilha evalwazzjoni addizzjonali, u wara hi tista’ terġa’ tibda l-kura b’doża inizjali ogħla minn dik li kienet ingħatat fiċ-ċiklu li twaqqaf.

Meta jintlaħaq l-aħjar effett mixtieq, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ choriogonadotropin alfa umana rikombinanti (r-hCG) jew 5,000 IU sa 10,000 IU Hcg, għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG. Inkella tista’ ssir inseminazzjoni ġewwa l-utru (IUI).

Jekk jinkiseb rispons eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss b’doża anqas minn dik mogħtija fiċ-ċiklu preċedenti.

Nisa li qed issirilhom stimulazzjoni tal-ovarji għal żvilupp follikulari multiplu qabel ma ssir fertilizzazzjoni in vitro jew jintużaw teknoloġiji oħra ta’ riproduzzjoni assistita.

Doża li tintuża b’mod komuni għal ovulazzjoni mgħaġġla hi ta’ 150-225 IU ta’ GONAL-f kuljum, li tinbeda fit-2 jew fit-3 ġurnata taċ-ċiklu. Il-kura titkompla sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat (kif evalwat minn osservazzjoni tal-konċentrazzjonijiet ta’ estroġenu fis-serum u/jew eżami permezz tal-ultrasound), b’tibdil fid-doża skont l-effett fuq il-pazjenta, sa mhux aktar, ġeneralment, minn

450 IU kuljum. B’mod ġenerali, żvilupp follikulari adegwat jinkiseb bħala medja mal-għaxar ġurnata tal-kura (dan ivarja bejn 5 u 20 ġurnata).

Injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU hCG tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f biex tinduċi maturazzjoni follikulari finali.

Down-regulation permezz ta’ agonist jew antagonist tal-ormon li jistimula l-produzzjoni tal- gonadotropina (GnRH) qed jintuża komunement biex irażżan iż-żieda ta’ LH endoġenu u biex jikkontrolla l-livelli toniċi ta’ LH. Fi protokoll użat komunement, GONAL-f jinbeda madwar ġimgħatejn wara l-bidu tal-kura b’agonist, u t-tnejn li huma jitkomplew sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat. Pereżempju, wara ġimgħatejn ta’ kura b’agonist, 150-225 IU ta’ GONAL-f jingħataw għall-ewwel 7 ijiem. Wara dan, id-doża tinbidel skont ir-rispons tal-ovarji.

L-esperjenza globali bl-IVF tindika li, b’mod ġenerali, ir-rata ta’ suċċess tal-kura tibqa’ stabbli waqt l- ewwel erba’ tentattivi u tonqos b’mod gradwali minn hemm ’il quddiem.

Nisa li ma jovulawx minħabba nuqqas qawwi ta’ LH u FSH.

F’nisa b’nuqqas ta’ LH u FSH (ipogonadiżmu ipogonadotrofiku), l-għan tat-terapija b’GONAL-f flimkien ma’ lutropin alfa hu li jiġi żviluppat follikulu Graafjan matur wieħed li minnu jinħeles l-ooċit wara l-għoti ta’ gonadotropina korjonika umana (hCG). GONAL-f għandu jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum simultanjament ma’ lutropin alfa. Minħabba li dawn il-pazjenti huma amenorreaċi u jipproduċu livell baxx ta’ estroġenu endoġenu, il-kura tista’ tibda fi kwalunkwe żmien.

Hu rakkomandat li l-kura tibda b’doża ta’ 75 IU ta’ lutropin alfa kuljum flimkien ma’ 75-150 IU FSH. Il-kura għandha tingħata skont ir-rispons fuq il-pazjenta partikulari skont kif evalwat permezz tal-kejl tad-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u r-rispons ta’ estroġenu.

Jekk ikun hemm bżonn li tiżdied id-doża tal-FSH, ikun aħjar jekk tibdil fid-doża jsir wara intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’37.5-75 IU. Jista’ jkun aċċettabbli li jkun estiż it-tul ta’ żmien ta’ stimulazzjoni fi kwalunkwe ċiklu sa 5 ġimgħat.

Meta jintlaħaq l-aħjar l-effett, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU ta’ hCG għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjonijiet ta’ GONAL-f u lutropin alfa. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG.

Inkella tista’ ssir IUI.

Jista’ jiġi kkunsidrat appoġġ fil-fażi lutejali taċ-ċiklu, minħabba li n-nuqqas ta’ sustanzi b’attività lutejatrofika (LH/hCG) wara l-ovulazzjoni tista’ tikkawża nuqqas ta’ żvilupp fil-corpus luteum.

Jekk jinkiseb effett eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf. Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss u d-doża tal-FSH għandha tkun inqas minn dik taċ-ċiklu preċedenti.

Irġiel b’ipogonadiżmu ipogonadotrofiku

GONAL-f għandu jingħata f’doża ta’ 150 IU tliet darbiet fil-ġimgħa, flimkien ma’ hCG, għal minimu ta’ 4 xhur. Jekk wara dan il-perjodu, il-pazjent ma jkunx irrisponda għall-kura, il-kura kombinata tista’ titkompla; l-esperjenza klinika kurrenti tindika li jista’ jkun hemm bżonn ta’ kura għal 18- il xahar biex tinkiseb l-ispermatoġenesi.

Popolazzjoni speċjali

Persuni akbar fl-età

M’hemmx użu rilevanti ta’ GONAL-f fl-anzjani. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ GONAL-f f’pazjenti anzjani ma ġietx determinata s’issa.

Indeboliment renali jew epatiku

Is-sigurtà, l-effikaċja u l-farmakokinetika ta’ GONAL-f f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ GONAL-f fil-popolazzjoni pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

GONAL-f hu maħsub għall-użu taħt il-ġilda. L-ewwel injezzjoni ta’ GONAL-f għandha ssir taħt superviżjoni medika diretta. L- injezzjoni ta’ GONAL-f mill-pazjent/a stess għandha ssir biss minn pazjenti li huma motivati tajjeb, imħarrġa adegwatament u li għandhom aċċess għal parir espert.

Billi GONAL-f pinna mimlija għal-lest bi skartoċċ b’ħafna dożi hi intenzjonata għal diversi injezzjonijiet, għandhom jiġu pprovduti istruzzjonijiet ċari lill-pazjenti biex jiġi evitat l-użu ħażin tal-preżentazzjoni b’ħafna dożi.

Għal istruzzjonijiet dwar l-amministrazzjoni bil-pinna mimlija għal-lest, ara sezzjoni 6.6 u l-“Istruzzjonijiet għall-Użu”.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

tumuri fl-ipotalamu jew fil-glandola pitwitarja

tkabbir tal-ovarji jew ċista fl-ovarji mhux minħabba sindrome poliċistiku tal-ovarji

emorraġiji ġinekoloġiċi li l-kawża tagħhom mhijiex magħrufa

karċinoma fl-ovarji, fl-utru jew fis-sider

GONAL-f ma jridx jintuża f’każijiet fejn rispons effettiv ma jistax jinkiseb, bħal pereżempju:

insuffiċjenza primarja tal-ovarji

malformazzjoni tal-organi sesswali li jkunu inkompatibbli mat-tqala

fibrojdi tal-utru li jkunu inkompatibbli mat-tqala

insuffiċenzja primarja tat-testikoli

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

GONAL-f hu sustanza gonadotrofika qawwija li kapaċi jikkawża reazzjonijiet avversi minnħfief sa severi, u għandu jintuża biss minn tobba li huma familjari ħafna ma’ problemi tal-fertilità u l- immaniġġjar tagħhom.

It-terapija b’gonadotropin teħtieġ ċertu impenn ta’ ħin minn tobba u l-appoġġ minn professjonisti fil- qasam tas-saħħa, kif ukoll id-disponibilità ta’ faċilitajiet adattati ta’ monitoraġġ. Fin-nisa, l-użu mingħajr periklu u effettiv ta’ GONAL-f jeħtieġ monitoraġġ tal-effett fuq l-ovarji permezz tal- ultrasound, waħdu jew idealment flimkien mal-kejl tal-livelli ta’ oestradiol fis-serum, fuq bażi regolari. Jista’ jkun hemm element ta’ differenza bejn pazjenta u oħra fir-rispons miksub mill-għoti ta’ FSH, b’ċerti pazjenti juru rispons batut u oħrajn juru rispons esaġerat għal FSH. L -inqas doża effettiva fir-rigward tal-għan tal-kura għandha tintuża kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa.

Porfirja

Pazjenti li jbatu minn porfirja jew li għandhom storja medika fil-familja ta’ porfirja, iridu jkunu mmonitorjati sew waqt il-kura. Id-deterjorament jew l-ewwel dehra ta’ din il-kundizzjoni jistgħu jikkawżaw li titwaqqaf il-kura.

Kura fin-nisa

Qabel ma’ tibda l-kura, l-infertilità tal-koppja għandha tiġi evalwata kif suppost, u għandha issir evalwazzjoni tal-kontraindikazzjonijiet putattivi għat-tqala. B’mod partikulari, il-pazjenti għandhom ikunu evalwati biex jiġi stabbilit jekk ibatux minn ipotirojdiżmu, defiċjenza adrenokortikali, iperprolactinemija u jingħataw il-kura meħtieġa.

Pazjenti li tkun qed issirlhom stimulazzjoni ta’ tkabbir follikulari, kemm bħala kura għal infertilità f’nisa li ma jovulawx, kif ukoll proċeduri ta’ ART, jista’ jkollhom tkabbir tal-ovarji jew jiżviluppaw stimulazzjoni eċċessiva. Jekk tittieħed id-doża u l-kors tal-għoti rakkomandat ta’ GONAL-f u jsir monitoraġġ bir-reqqa tat-terapija, dan kollu ser inaqqas l-inċidenza ta’ dawn l-avvenimenti. Għal interpretazzjoni eżatta tal-indiċi tal-iżvilupp u tal-maturazzjoni tal-follikuli, it-tabib irid ikollu esperjenza fl-interpretazzjoni tat-testijiet rilevanti.

Fl-istudji kliniċi, intweriet żieda fis-sensittività tal-ovarji għal GONAL-f meta dan ingħata ma’ lutropin alfa. Jekk jiġi deċiż li jkun hemm bżonn li tiżdied id-doża ta’ FSH, l-aġġustament fid-doża għandu jsir preferibbilment f’intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’ 37.5-75 IU.

Ma sarx paragun dirett bejn GONAL-f/LH u gonadotropin tal-menopawsa umana (hMG). Paragun li sar ma’ dejta storika jindika li r-rata ta’ ovulazzjoni miksuba b’GONAL-f/LH hi simili għal dik miksuba b’hMG.

Sindrome ta’ Iperstimulazzjoni tal-Ovarji (OHSS)

Ċertu livell ta’ tkabbir tal-ovarji hu effett mistenni tal-istimulazzjoni kkontrollata tal-ovarji. Dan jidher aktar ta’ spiss f’nisa bis-sindrome poliċistiku tal-ovarji u ġeneralment ifieq mingħajr kura.

B’differenza mat-tkabbir tal-ovarji mingħajr kumplikazzjonijiet, OHSS hi kundizzjoni li tista’ sseħħ b’livelli li jiżdiedu ta’ severità. Dan jinkludi tkabbir notevoli tal-ovarji, livell għoli ta’ sterojdi sesswali fis-serum, u żieda fil-permeabilità vaskulari li tista’ twassal għal akkumulazzjoni ta’ fluwidu fil- kavitajiet tal-peritonew, tal-plewra, u f’okkażjonijiet rari fil-kavità tal-perikardju.

Is-sintomi li ġejjin jistgħu jkunu osservati f’każi severi ta’ OHSS: uġigħ addominali, nefħa addominali, tkabbir sever tal-ovarji, żieda fil-piż, dispneja, oligurja, u sintomi gastrointestinali li jinkludu dardir, rimettar u dijarrea. Evalwazzjoni klinika tista’ tiżvela ipovolemija, emokonċentrazzjoni, żbilanċ ta’ elettroliti, axxite, emoperitonew, effużjoni plewrali, idrotoraċi jew insuffiċjenza akuta pulmonari. Rarament ħafna, OHSS sever jista’ jkun ikkomplikat minn brim tal- ovarji jew avvenimenti tromboemboliċi bħal emboliżmu pulmonari, puplesija iskemika jew infart mijokardijaku.

Il-fatturi indipendenti ta’ riskju għal żvilupp ta’ OHSS jinkludu s-sindrome poliċistiku tal-ovarji, livelli assoluti għoljin ta’ oestradiol fis-serum jew li jiżdiedu b’mod mgħaġġel (eż. > 900 pg/mL jew > 3,300 pmol/L mhux f’ovulazzjoni; > 3,000 pg/mL jew > 11,000 pmol/L f’ART) u numru kbir ta’ follikuli tal-ovarji li jkunu qed jiżviluppaw (eż. > 3 follikuli b’dijametru ta’ ≥ 14 fin-nuqqas ta’ ovulazzjoni; ≥ 20 follikolu b’dijametru ta’ ≥ 12 mm f’ART).

L-osservanza tad-doża u tal-kors tal-għoti rakkomandati ta’ GONAL-f, jistgħu jnaqqsu r-riskju ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). Hu rakkomandat li jsir monitoraġġ taċ- ċikli ta’ stimulazzjoni permezz ta’ scans bl-ultrasound kif ukoll kejl tal-oestradiol biex jiġu identifikati kmieni l-fatturi ta’ riskju.

Hemm evidenza li tissuġġerixxi li hCG għandu sehem ewlieni f’li jikkaġuna OHSS, u li s-sindrome jista’ jkun aktar sever u jdum aktar jekk isseħħ it-tqala. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji bħal pereżempju livell ta’ oestradiol fis-serum > 5,500 pg/mL jew > 20,200 pmol/L u/jew ≥ 40 follikolu b’kollox, hu rakkomandat li jitwaqqaf hCG u lil-pazjenti jingħataw parir biex jkollhomx x’jaqsmu mas-sieħeb tagħhom jew jużaw metodi kontraċettivi barrier għal mill-inqas erbat ijiem. OHSS tista’ tiggrava malajr (f’ 24 siegħa) jew fuq diversi ġranet biex issir avveniment mediku serju. Il-biċċa l-kbira jseħħ wara li kura ormonali tkun twaqqfetu jilħaq il- massimu tiegħu bejn wieħed u ieħor wara minn seba’ sa għaxart ijiem wara l -kura. Għalhekk il- pazjenti għandhom ikunu osservati għal mill-inqas ġimgħatejn wara l-għoti ta’ hCG.

F’ART, l-aspirazzjoni tal-follikuli kollha qabel l-ovulazzjoni tista’ tnaqqas il-possibbilità li sseħħ l- iperstimulazzjoni.

OHSS ħafif jew moderat, ġeneralment ifieq waħdu. Jekk l-OHSS ikun qawwi ħafna, hu rakkomandat li l-kura b’gonadotropin titwaqqaf jekk tkun għadha għaddejja, u l-pazjenta tittieħed l-isptar u tinbeda terapija adattata.

Tqala multipla

Pazjenti li tkun qed issirilhom induzzjoni tal-ovulazzjoni, għandhom aktar ċans ta’ tqala multipla, meta mqabbla ma’ konċepiment naturali. Il-parti l-kbira tal-każi ta’ konċepiment multiplu huma

tewmin. Tqala multipla, speċjalment b’ammont kbir, iġġib magħha riskju akbar ta’ effetti mhux mixtieqa għall-omm qabel, waqt u wara t-twelid.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ tqala multipla, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-effett fuq l- ovarji.

Fil-każ ta’ pazjenti li qed tingħatalhom il-kura permezz ta’ ART, ir-riskju ta’ twelid ta’ aktar minn tarbija waħda hu marbut prinċipalment man-numru ta’ embrijuni mibdula, il-kwalità tagħhom u l-età tal-pazjent.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar il-possibbilità tar-riskju li titwieled aktar minn tarbija waħda qabel ma tingħata bidu għall-kura.

Telf tat-tqala

L-inċidenza tal-pazjenti li jitilfu t-tarbija tagħhom minħabba korriment jew abort hi akbar f’dawk il- pazjenti li ssirilhom stimulazzjoni tat-tkabbir follikulari bil-għan li jwassal għal induzzjoni tal- ovulazzjoni u f’dawk li fuqhom tintuża ART, milli wara konċepiment normali.

Tqala ektopika

F’nisa bi storja medika ta’ mard fit-tubi hemm ir-riskju ta’ tqala ektopika, kemm jekk it-tqala tinkiseb b’konċepiment spontanju u kemm jekk permezz ta’ kura għall-fertilità. Il-prevalenza ta’ tqala ektopika wara ART kienet irrappurtata li hi ogħla meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali.

Neoplażmi fis-sistema riproduttiva

Kien hemm rapporti ta’ neoplażmi fl-ovarji kif ukoll fil-bqija tas-sistema riproduttiva, kemm beninni kif ukoll malinni, f’nisa li ngħataw korsijiet multipli ta’ mediċini għal kura tal-fertilità. Għadu mhux magħruf jekk il-kura b’gonadotropins iżżidx ir-riskju ta’ dawn it-tumuri f’nisa infertili.

Malformazzjoni konġenitali

Il-possibbiltà li sseħħ malformazzjoni konġenitali wara l-użu ta’ ART tista’ tkun ftit aktar għolja meta mqabbla ma’ konċepiment spontanju. Hu maħsub li dan jirriżulta minħabba xi differenzi fil- karatteristiċi tal-ġenituri (eż. età materna, karatteristika tal-isperma) u tqala multipla.

Effetti tromboemboliċi

F’nisa b’mard tromboemboliku riċenti jew attwali, jew nisa li għandhom fatturi ta’ riskju għal effetti tromboemboliċi li ġeneralment ikunu rikonoxxuti bħal storja medika personali jew fil-familja, kura b’gonadotropins tista’ żżid ir-riskju li dawn l-avvenimenti jseħħu jew jiggravaw. F’dawn in-nisa, il- benefiċċji tal-għoti ta’ gonadotropins għandhom jintiżnu kontra r-riskji. Madankollu, għandu jiġi nnutat li t-tqala nnifisha kif ukoll OHSS ukoll jistgħu jwasslu għal żieda fir-riskju ta’ effetti tromboemboliċi.

Kura fl-irġiel

Il-preżenza ta’ livelli elevati ta’ FSH endoġenu jindikaw insuffiċjenzja testikolari primarja. Dawn il- pazjenti ma jirrispondux għat-terapija ta’ GONAL-f/hCG. GONAL-f m’għandux jintuża meta ma jkunx jista’ jinkiseb rispons effettiv.

Hu rakkomandat li ssir analiżi tas-semen bejn 4 u 6 xhur wara li tinbeda l-kura bħala parti mill- evalwazzjoni tar-rispons.

Kontenut ta’ sodium

GONAL-f fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis- sodium’.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-użu fl-istess ħin ta’ GONAL-f ma’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jistimulaw l-ovulazzjoni (eż. hCG, clomiphene citrate) jista’ jsaħħaħ ir-rispons follikulari, filwaqt li l-użu fl-istess ħin ma’ xi tip ta’ agonist jew antagonist ta’ GnRH biex jinduċi desensitizzazzjoni pitwitarja, jista’ jżid id-doża ta’ GONAL-f li jkun meħtieġ biex jikkawża rispons adegwat fl-ovarji. Ma kienet irrappurtata l-ebda interazzjoni klinikament sinifikanti tal-mediċina waqt it-terapija b’GONAL-f.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemm l-ebda indikazzjoni għall-użu ta’ GONAL-f fit-tqala. Ammont limitat ta’ dejta dwar numru limitat ta’ tqaliet esposti (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ follitropin alfa.

Ma kien osservat l-ebda effett teratoġeniku fi studji li saru fuq annimali (ara sezzjoni 5.3).

F’każ ta’ espożizzjoni waqt it-tqala, id-dejta klinika mhijiex suffiċjenti biex teskludi effett teratoġeniku ta’ GONAL-f.

Treddigħ

GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-treddigħ.

Fertilità

GONAL-f hu indikat għall-użu f’każ ta’ infertilità (ara sezzjoni 4.1).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

GONAL-f hu mistenni li ma jkollu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni huma wġigħ ta’ ras, ċisti fl-ovarji u reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni).

Is-sindrome ta’ stimulazzjoni żejda tal-ovarji (OHSS) ħafif jew moderat kien irrappurtat b’mod komuni, u għandu jitqies bħala riskju intrinsiku tal-proċedura ta’ stimulazzjoni. OHSS severa mhijiex komuni (ara sezzjoni 4.4).

It-tromboemboliżmu jista’ jseħħ rarament ħafna (ara sezzjoni 4.4).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija ta’ frekwenza użata minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000).

Kura fin-nisa

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras

Disturbi vaskulari

Rari ħafna: Tromboemboliżmu (f’assoċjazzjoni kemm ma’ OHSS kif ukoll separat minn

OHSS)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Aggravament jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, nefħa addominali, skumdità addominali, dardir, rimettar, dijarrea

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni ħafna:

Ċisti fl-ovarji

Komuni:

OHSS ħafif jew moderat (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata)

Mhux komuni:

OHSS sever (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata) (ara sezzjoni 4.4)

Rari:

Kumplikazzjoni ta’ OHSS severa

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Kura fl-irġiel

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Taħrix jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: Akne

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni: Ġinekomastija, Varikoċele

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Investigazzjonijiet

Komuni: Żieda fil-piż

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-effetti ta’ doża eċċessiva ta’ GONAL-f mhumiex magħrufa, madanakollu, hemm il-possibbiltà li tista’ sseħħ OHSS (ara sezzjoni 4.4).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni sesswali u modulatori tas-sistemi ġenitali, gonadotropins, Kodiċi ATC: G03GA05.

Fin-nisa, l-aktar effett importanti li jirriżulta mill-għoti parenterali tal-FSH hu l-iżvilupp ta’ follikuli

Graafjani maturi. F’nisa b’nuqqas ta’ ovulazzjoni, l-għan tat-terapija b’GONAL-f hu biex tiżviluppa follikula Graafjana waħda matura li minnha tiġi meħlusa l-bajda wara l-għoti ta’ hCG.

Effikaċja u sigurtà klinika fin-nisa

Fi studji kliniċi, pazjenti li kellhom nuqqas qawwi ta’ FSH u LH kienu definiti minn livell ta’ LH fis- serum ta’ <1.2 IU/L kif imkejjel f’laboratorju ċentrali. Madankollu, wieħed irid jikkunsidra li hemm varjazzjonijiet bejn il-kejl ta’ LH li sar f’laboratorji differenti.

Fi studji kliniċi komparattivi bejn r-hFSH (follitropin alfa) u FSH urinarju f’ART (ara t-tabella hawn taħt) u f’induzzjoni ta’ ovulazzjoni, GONAL-f kien iktar qawwi minn FSH urinarju fir-rigward ta’ doża totali aktar baxxa u perjodu ta’ kura iqsar meħtieġ biex tiskatta l-maturazzjoni follikolari. F’ART, GONAL-f li ngħata f’doża totali aktar baxxa tul perjodu ta’ kura iqsar minn FSH urinarju, irriżulta f’irkupru ta’ numru ogħla b’mod sinifikanti ta’ ooċiti rkuprati meta mqabbel ma’ FSH urinarju.

Tabella: Riżultati ta’ studju GF 8407 (studju randomised, fi grupp parallel, li jqabbel l-effikaċja u sigurtà ta’ GONAL-f ma’ FSH urinarju f’teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita).

 

GONAL-f

FSH urinarju

 

(n = 130)

(n = 116)

Numru ta’ ooċiti rkuprati

11.0

± 5.9

8.8 ± 4.8

Jiem ta’ stimulazzjoni b’FSH

11.7

± 1.9

14.5

± 3.3

meħtieġa

 

 

 

 

Doża totali ta’ FSH meħtieġa (numru

27.6

± 10.2

40.7

± 13.6

ta’ ampulli ta’ FSH 75 IU)

 

 

 

 

Bżonn ta’ żieda fid-doża (%)

56.2

 

85.3

 

Differenzi bejn iż-żewġ gruppi kienu statistikament sinifikanti (p< 0.05) għal kriterji kollha elenkati.

Effikaċja klinika u sigurtà fl-irġiel

F’irġiel b’nuqqas ta’ FSH, l-għoti fl-istess ħin ta’ GONAL-f flimkien ma’ hCG għal mill-inqas erba’ xhur, jinduċi l-ispermatoġenesi.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara li jingħata ġol-vini, follitropin alfa jinfirex fl-ispazju tal-fluwidu extraċellulari b’half-life inizjali ta’ madwar sagħtejn u jitneħħa mill-ġisem b’half-life terminali ta’ madwar ġurnata. Il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss u t-tneħħija totali mill-ġisem huma ta’ madwar 10 l u 0.6 l/siegħa, rispettivament. Wieħed minn kull tmien partijiet tad-doża ta’ follitropin alfa jitneħħa mal-awrina.

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, il-bijodisponibbilità assoluta hi ta’ madwar 70%. Meta jingħata ripetutament, follitropin alfa jakkumula sa 3 darbiet aktar u jilħaq l-istat fiss wara 3-4 ijiem. F’nisa li fihom it-tnixxija tal-gonadotropin endoġena tkun soppressa, instab li follitropin alfa xorta waħda jistimula b’mod effettiv l-iżvilupp follikulari u l-isterojdoġenesi, minkejja livelli ta’ LH li ma jistgħux jitkejlu.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, iktar minn dak li diġà ġie ddikjarat f’sezzjonijiet oħra ta’ dan is-SmPC.

Nuqqas ta’ fertilità kien irrappurtat f’firien esposti għal dożi farmakoloġiċi ta’ follitropin alfa

(≥ 40 IU/kg/kuljum) għal perjodi estiżi, minħabba tnaqqis fil-fekondità.

Meta ngħata f’dożi għolja (≥ 5 IU/kg/kuljum) follitropin alfa, minkejja li mhuwiex teratoġeniku, ikkawża tnaqqis fin-numru ta’ feti vijabbli u distoċija simili għal dik osservata fil-każ ta’

Gonadotropin Menopawsali urinarju (hMG). Madankollu, minħabba li GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-tqala, din id-dejta għandha rilevanza klinika limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Poloxamer 188 Sucrose Methionine

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate Disodium phosphate dihydrate

m-Cresol

Phosphoric acid, konċentrat

Sodium hydroxide Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Ġaladarba jinfetaħ, il-prodott mediċinali jista jinħażen għal mhux aktar minn 28ġurnata, f’temperatura ta’ 25°C jew inqas. Il-pazjent għandu jikteb fuq GONAL-f pinna mimlija għal-lest il-jum li użaħa l- ewwel darba.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C). Tagħmlux fil-friża.

Qabel jinfetaħ u matul iż-żmien li jdum tajjeb, il-prodott mediċinali jista’ jitneħħa mill-friġġ, mingħajr ma jerġa’ jitpoġġa fil-friġġ, għal sa 3 xhur f’temperatura ta’ jew taħt 25°C. Il-prodott irid jintrema jekk ma jkunx intuża wara 3 xhur.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet ta’ kif taħżnu waqt l-użu, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġofih

0.5mL ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ ta’ 3 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I), b’tapp tal-lastku (lastku tal-halobutyl) u crimp cap tal-aluminju, b’inlay iswed tal-lastku.

Pakkett ta’ pinna waħda mimlija għal-lest u 8 labar biex jintużaw mal-pinna għall-għoti.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Ara l-“Istruzzjonijiet għall-Użu”.

Is-soluzzjoni m’għandhiex tingħata jekk ikun fiha xi frak jew ma tkunx ċara.

Kull fdal tas-soluzzjoni li ma tkunx intużat għandu jintrema mhux iktar tard minn 28jum wara li tkun infetħet għall-ewwel darba.

GONAL-f 300 IU/0.5 mL (22 mikrogramma/0.5 mL) mhuwiex iddisinjat biex jippermetti li l-iskartoċċ jitneħħa.

Armi l-labar immedjatament wara l-użu.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/95/001/033

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 1995

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Ottubru 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

GONAL-f 450 IU/0.75 mL (33 mikrogramma/0.75 mL) soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull mL ta’ soluzzjoni fiha 600 IU ta’ follitropin alfa*, (ekwivalenti għal 44 mikrogramma).

Kull pinna b’ħafna dożi mimlija għal-lest tforni 450 IU (ekwivalenti għal 33 mikrogramma) f’0.75 mL.

* ormon uman rikombinanti li jistimula l-follikuli (r-hFSH) li jiġi magħmul fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) mit-teknoloġija tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

Soluzzjoni ċara mingħajr kulur

Il-pH tas-soluzzjoni hu 6.7-7.3.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

F’nisa adulti

Nuqqas ta’ ovulazzjoni (inkluż is-sindrome poliċistiku fl-ovarji) f’nisa li fuqhom il-kura bi clomiphene citrate ma kinitx effettiva.

Stimulazzjoni ta’ żvilupp follikulari multiplu f’nisa li qed issirilhom ovulazzjoni mgħaġġla għal teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita (ART) bħal fertilizzazzjoni in vitro (IVF), trasferiment ta’ gameti fit-tubu fallopjan u trasferiment taż-żigot fit-tubu fallopjan.

GONAL-f flimkien ma’ preparazzjoni ta’ ormon luteinising (LH) hu rakkomandat biex jistimula l-iżvilupp follikulari ta’ nisa li għandhom nuqqas qawwi ta’ LH u FSH. Fi studji kliniċi dawn il- pazjenti kienu definiti minn livell ta’ LH fis-serum endoġenu ta’ < 1.2 IU/L.

F’irġiel adulti

GONAL-f flimkien mat-terapija tal-Gonadotropina Korjonika umana (hCG) hu indikat għall- istimulazzjoni ta’ spermatoġenesi f’irġiel li jbatu minn ipogonadiżmu ipogonadotrofiku konġenitali jew miksub.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura permezz ta’ GONAL-f għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ disturbi tal-fertilità.

Il-pazjenti għandhom jiġu pprovduti bin-numru adegwat ta’ pinen għall-kors ta’ kura tagħhom u għandhom jiġu edukati sabiex jużaw tekniki xierqa ta’ injezzjoni.

Pożoloġija

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża mogħtija għal GONAL-f huma dawk li qed jintużaw għal FSH urinarju. Evalwazzjoni klinika ta’ GONAL-f tindika li d-dożi ta’ kuljum, il-korsijiet tal-għoti u l- proċeduri tal-monitoraġġ tal-kura, m’għandhomx ikunu differenti minn dawk użati fil-preżent għal prodotti mediċinali li fihom FSH urinarju. Hu rakkomandat li d-dożi inizjali jkunu kif indikat hawn taħt. Studji kliniċi komparattivi wrew li bħala medja, il-pazjenti għandhom bżonn ta’ doża kumulattiva aktar baxxa u tul ta’ żmien ta’ kura iqsar b’GONAL-f meta mqabbel ma’ FSH urinarju. Għalhekk, hu kkunsidrat xieraq li tingħata doża totali aktar baxxa ta’ GONAL-f minn dik li ġeneralment tintuża għal

FSH urinarju, mhux biss biex ittejjeb kemm tista’ l-iżvilupp follikulari, iżda wkoll biex timinimizza r- riskju ta’ iperstimulazzjoni mhux mixtieqa tal-ovarji. Ara sezzjoni 5.1.

Deher li kien hemm effett simili meta ttieħdu dożi ekwivalenti tal-preżentazzjoni ta’ doża waħda u tal-preżentazzjoni b’ ħafna dożi ta’ GONAL-f.

Nisa li ma jovulawx (inkluż is-sindrome poliċistiku tal-ovarji)

GONAL-f jista’ jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum. F’nisa bil-mestrwazzjoni, il-kura għandha tibda fl-ewwel sebat ijiem taċ-ċiklu menstrwali.

Doża li tintuża komunement hi dik ta’ 75-150 IU FSH kuljum li tiżdied preferibbilment b’37.5 IU, jew 75 IU kull 7 jew preferibbilment 14-il ġurnata jekk ikun meħtieġ, biex jinkiseb rispons adegwat, iżda mhux eċċessiv. Il-kura għandha tkun adattata skont l-effett fuq il-pazjenta individwali, li tiġi evalwata billi jitkejjel id-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u/jew permezz tat-tnixxija tal-estroġenu.

Ġeneralment, id-doża massima ta’ kuljum ma taqbiżx il-225 IU FSH. Jekk il-pazjenta ma tirrispondix b’mod adegwat wara 4 ġimgħat ta’ kura, dak iċ-ċiklu għandu jitwaqqaf u l-pazjenta għandha ssirilha evalwazzjoni addizzjonali, u wara hi tista’ terġa’ tibda l-kura b’doża inizjali ogħla minn dik li kienet ingħatat fiċ-ċiklu li twaqqaf.

Meta jintlaħaq l-aħjar effett mixtieq, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ choriogonadotropin alfa umana rikombinanti (r-hCG) jew 5,000 IU sa 10,000 IU Hcg, għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG. Inkella tista’ ssir inseminazzjoni ġewwa l-utru (IUI).

Jekk jinkiseb rispons eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss b’doża anqas minn dik mogħtija fiċ-ċiklu preċedenti.

Nisa li qed issirilhom stimulazzjoni tal-ovarji għal żvilupp follikulari multiplu qabel ma ssir fertilizzazzjoni in vitro jew jintużaw teknoloġiji oħra ta’ riproduzzjoni assistita.

Doża li tintuża b’mod komuni għal ovulazzjoni mgħaġġla hi ta’ 150-225 IU ta’ GONAL-f kuljum, li tinbeda fit-2 jew fit-3 ġurnata taċ-ċiklu. Il-kura titkompla sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat

(kif evalwat minn osservazzjoni tal-konċentrazzjonijiet ta’ estroġenu fis-serum u/jew eżami permezz tal-ultrasound), b’tibdil fid-doża skont l-effett fuq il-pazjenta, sa mhux aktar, ġeneralment, minn

450 IU kuljum. B’mod ġenerali, żvilupp follikulari adegwat jinkiseb bħala medja mal-għaxar ġurnata tal-kura (dan ivarja bejn 5 u 20 ġurnata).

Injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU hCG tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f biex tinduċi maturazzjoni follikulari finali.

Down-regulation permezz ta’ agonist jew antagonist tal-ormon li jistimula l-produzzjoni tal- gonadotropina (GnRH) qed jintuża komunement biex irażżan iż-żieda ta’ LH endoġenu u biex jikkontrolla l-livelli toniċi ta’ LH. Fi protokoll użat komunement, GONAL-f jinbeda madwar ġimgħatejn wara l-bidu tal-kura b’agonist, u t-tnejn li huma jitkomplew sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat. Pereżempju, wara ġimgħatejn ta’ kura b’agonist, 150-225 IU ta’ GONAL-f jingħataw għall-ewwel 7 ijiem. Wara dan, id-doża tinbidel skont ir-rispons tal-ovarji.

L-esperjenza globali bl-IVF tindika li, b’mod ġenerali, ir-rata ta’ suċċess tal-kura tibqa’ stabbli waqt l- ewwel erba’ tentattivi u tonqos b’mod gradwali minn hemm ’il quddiem.

Nisa li ma jovulawx minħabba nuqqas qawwi ta’ LH u FSH.

F’nisa b’nuqqas ta’ LH u FSH (ipogonadiżmu ipogonadotrofiku), l-għan tat-terapija b’GONAL-f flimkien ma’ lutropin alfa hu li jiġi żviluppat follikulu Graafjan matur wieħed li minnu jinħeles l-ooċit wara l-għoti ta’ gonadotropina korjonika umana (hCG). GONAL-f għandu jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum simultanjament ma’ lutropin alfa. Minħabba li dawn il-pazjenti huma amenorreaċi u jipproduċu livell baxx ta’ estroġenu endoġenu, il-kura tista’ tibda fi kwalunkwe żmien.

Hu rakkomandat li l-kura tibda b’doża ta’ 75 IU ta’ lutropin alfa kuljum flimkien ma’ 75-150 IU FSH. Il-kura għandha tingħata skont ir-rispons fuq il-pazjenta partikulari skont kif evalwat permezz tal-kejl tad-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u r-rispons ta’ estroġenu.

Jekk ikun hemm bżonn li tiżdied id-doża tal-FSH, ikun aħjar jekk tibdil fid-doża jsir wara intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’37.5-75 IU. Jista’ jkun aċċettabbli li jkun estiż it-tul ta’ żmien ta’ stimulazzjoni fi kwalunkwe ċiklu sa 5 ġimgħat.

Meta jintlaħaq l-aħjar l-effett, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU ta’ hCG għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjonijiet ta’ GONAL-f u lutropin alfa. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG.

Inkella tista’ ssir IUI.

Jista’ jiġi kkunsidrat appoġġ fil-fażi lutejali taċ-ċiklu, minħabba li n-nuqqas ta’ sustanzi b’attività lutejatrofika (LH/hCG) wara l-ovulazzjoni tista’ tikkawża nuqqas ta’ żvilupp fil-corpus luteum.

Jekk jinkiseb effett eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf. Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss u d-doża tal-FSH għandha tkun inqas minn dik taċ-ċiklu preċedenti.

Irġiel b’ipogonadiżmu ipogonadotrofiku

GONAL-f għandu jingħata f’doża ta’ 150 IU tliet darbiet fil-ġimgħa, flimkien ma’ hCG, għal minimu ta’ 4 xhur. Jekk wara dan il-perjodu, il-pazjent ma jkunx irrisponda għall-kura, il-kura kombinata tista’ titkompla; l-esperjenza klinika kurrenti tindika li jista’ jkun hemm bżonn ta’ kura għal 18- il xahar biex tinkiseb l-ispermatoġenesi.

Popolazzjoni speċjali

Persuni akbar fl-età

M’hemmx użu rilevanti ta’ GONAL-f fl-anzjani. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ GONAL-f f’pazjenti anzjani ma ġietx determinata s’issa.

Indeboliment renali jew epatiku

Is-sigurtà, l-effikaċja u l-farmakokinetika ta’ GONAL-f f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ GONAL-f fil-popolazzjoni pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

GONAL-f hu maħsub għall-użu taħt il-ġilda. L-ewwel injezzjoni ta’ GONAL-f għandha ssir taħt superviżjoni medika diretta. L- injezzjoni ta’ GONAL-f mill-pazjent/a stess għandha ssir biss minn pazjenti li huma motivati tajjeb, imħarrġa adegwatament u li għandhom aċċess għal parir espert.

Billi GONAL-f pinna mimlija għal-lest bi skartoċċ b’ħafna dożi hi intenzjonata għal diversi injezzjonijiet, għandhom jiġu pprovduti istruzzjonijiet ċari lill-pazjenti biex jiġi evitat l-użu ħażin tal-preżentazzjoni b’ħafna dożi.

Għal istruzzjonijiet dwar l-amministrazzjoni bil-pinna mimlija għal-lest, ara sezzjoni 6.6 u l-“Istruzzjonijiet għall-Użu”.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

tumuri fl-ipotalamu jew fil-glandola pitwitarja

tkabbir tal-ovarji jew ċista fl-ovarji mhux minħabba sindrome poliċistiku tal-ovarji

emorraġiji ġinekoloġiċi li l-kawża tagħhom mhijiex magħrufa

karċinoma fl-ovarji, fl-utru jew fis-sider

GONAL-f ma jridx jintuża f’każijiet fejn rispons effettiv ma jistax jinkiseb, bħal pereżempju:

insuffiċjenza primarja tal-ovarji

malformazzjoni tal-organi sesswali li jkunu inkompatibbli mat-tqala

fibrojdi tal-utru li jkunu inkompatibbli mat-tqala

insuffiċenzja primarja tat-testikoli

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

GONAL-f hu sustanza gonadotrofika qawwija li kapaċi jikkawża reazzjonijiet avversi minn ħfief sa severi, u għandu jintuża biss minn tobba li huma familjari ħafna ma’ problemi tal-fertilità u l- immaniġġjar tagħhom.

It-terapija b’gonadotropin teħtieġ ċertu impenn ta’ ħin minn tobba u l-appoġġ minn professjonisti fil- qasam tas-saħħa, kif ukoll id-disponibilità ta’ faċilitajiet adattati ta’ monitoraġġ. Fin-nisa, l-użu mingħajr periklu u effettiv ta’ GONAL-f jeħtieġ monitoraġġ tal-effett fuq l-ovarji permezz tal- ultrasound, waħdu jew idealment flimkien mal-kejl tal-livelli ta’ oestradiol fis-serum, fuq bażi regolari. Jista’ jkun hemm element ta’ differenza bejn pazjenta u oħra fir-rispons miksub mill-għoti ta’ FSH, b’ċerti pazjenti juru rispons batut u oħrajn juru rispons esaġerat għal FSH. L -inqas doża effettiva fir-rigward tal-għan tal-kura għandha tintuża kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa.

Porfirja

Pazjenti li jbatu minn porfirja jew li għandhom storja medika fil-familja ta’ porfirja, iridu jkunu mmonitorjati sew waqt il-kura. Id-deterjorament jew l-ewwel dehra ta’ din il-kundizzjoni jistgħu jikkawżaw li titwaqqaf il-kura.

Kura fin-nisa

Qabel ma’ tibda l-kura, l-infertilità tal-koppja għandha tiġi evalwata kif suppost, u għandha issir evalwazzjoni tal-kontraindikazzjonijiet putattivi għat-tqala. B’mod partikulari, il-pazjenti għandhom ikunu evalwati biex jiġi stabbilit jekk ibatux minn ipotirojdiżmu, defiċjenza adrenokortikali, iperprolactinemija u jingħataw il-kura meħtieġa.

Pazjenti li tkun qed issirlhom stimulazzjoni ta’ tkabbir follikulari, kemm bħala kura għal infertilità f’nisa li ma jovulawx, kif ukoll proċeduri ta’ ART, jista’ jkollhom tkabbir tal-ovarji jew jiżviluppaw stimulazzjoni eċċessiva. Jekk tittieħed id-doża u l-kors tal-għoti rakkomandat ta’ GONAL-f u jsir monitoraġġ bir-reqqa tat-terapija, dan kollu ser inaqqas l-inċidenza ta’ dawn l-avvenimenti. Għal interpretazzjoni eżatta tal-indiċi tal-iżvilupp u tal-maturazzjoni tal-follikuli, it-tabib irid ikollu esperjenza fl-interpretazzjoni tat-testijiet rilevanti.

Fl-istudji kliniċi, intweriet żieda fis-sensittività tal-ovarji għal GONAL-f meta dan ingħata ma’ lutropin alfa. Jekk jiġi deċiż li jkun hemm bżonn li tiżdied id-doża ta’ FSH, l-aġġustament fid-doża għandu jsir preferibbilment f’intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’ 37.5-75 IU.

Ma sarx paragun dirett bejn GONAL-f/LH u gonadotropin tal-menopawsa umana (hMG). Paragun li sar ma’ dejta storika jindika li r-rata ta’ ovulazzjoni miksuba b’GONAL-f/LH hi simili għal dik miksuba b’hMG.

Sindrome ta’ Iperstimulazzjoni tal-Ovarji (OHSS)

Ċertu livell ta’ tkabbir tal-ovarji hu effett mistenni tal-istimulazzjoni kkontrollata tal-ovarji. Dan jidher aktar ta’ spiss f’nisa bis-sindrome poliċistiku tal-ovarji u ġeneralment ifieq mingħajr kura.

B’differenza mat-tkabbir tal-ovarji mingħajr kumplikazzjonijiet, OHSS hi kundizzjoni li tista’ sseħħ b’livelli li jiżdiedu ta’ severità. Dan jinkludi tkabbir notevoli tal-ovarji, livell għoli ta’ sterojdi sesswali fis-serum, u żieda fil-permeabilità vaskulari li tista’ twassal għal akkumulazzjoni ta’ fluwidu fil- kavitajiet tal-peritonew, tal-plewra, u f’okkażjonijiet rari fil-kavità tal-perikardju.

Is-sintomi li ġejjin jistgħu jkunu osservati f’każi severi ta’ OHSS: uġigħ addominali, nefħa addominali, tkabbir sever tal-ovarji, żieda fil-piż, dispneja, oligurja, u sintomi gastrointestinali li jinkludu dardir, rimettar u dijarrea. Evalwazzjoni klinika tista’ tiżvela ipovolemija, emokonċentrazzjoni, żbilanċ ta’ elettroliti, axxite, emoperitonew, effużjoni plewrali, idrotoraċi jew insuffiċjenza akuta pulmonari. Rarament ħafna, OHSS sever jista’ jkun ikkomplikat minn brim tal- ovarji jew avvenimenti tromboemboliċi bħal emboliżmu pulmonari, puplesija iskemika jew infart mijokardijaku.

Il-fatturi indipendenti ta’ riskju għal żvilupp ta’ OHSS jinkludu s-sindrome poliċistiku tal-ovarji, livelli assoluti għoljin ta’ oestradiol fis-serum jew li jiżdiedu b’mod mgħaġġel (eż. > 900 pg/mL jew > 3,300 pmol/L mhux f’ovulazzjoni; > 3,000 pg/mL jew > 11,000 pmol/L f’ART) u numru kbir ta’ follikuli tal-ovarji li jkunu qed jiżviluppaw (eż. > 3 follikuli b’dijametru ta’ ≥ 14 fin-nuqqas ta’ ovulazzjoni; ≥ 20 follikolu b’dijametru ta’ ≥ 12 mm f’ART).

L-osservanza tad-doża u tal-kors tal-għoti rakkomandati ta’ GONAL-f, jistgħu jnaqqsu r-riskju ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). Hu rakkomandat li jsir monitoraġġ taċ- ċikli ta’ stimulazzjoni permezz ta’ scans bl-ultrasound kif ukoll kejl tal-oestradiol biex jiġu identifikati kmieni l-fatturi ta’ riskju.

Hemm evidenza li tissuġġerixxi li hCG għandu sehem ewlieni f’li jikkaġuna OHSS, u li s-sindrome jista’ jkun aktar sever u jdum aktar jekk isseħħ it-tqala. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji bħal pereżempju livell ta’ oestradiol fis-serum > 5,500 pg/mL jew > 20,200 pmol/L u/jew ≥ 40 follikolu b’kollox, hu rakkomandat li jitwaqqaf hCG u lil-pazjenti jingħataw parir biex jkollhomx x’jaqsmu mas-sieħeb tagħhom jew jużaw metodi kontraċettivi barrier għal mill-inqas erbat ijiem. OHSS tista’ tiggrava malajr (f’ 24 siegħa) jew fuq diversi ġranet biex issir avveniment mediku serju. Il-biċċa l-kbira jseħħ wara li kura ormonali tkun twaqqfet u jilħaq il- massimu tiegħu bejn wieħed u ieħor wara minn seba’ sa għaxart ijiem wara l -kura. Għalhekk il- pazjenti għandhom ikunu osservati għal mill-inqas ġimgħatejn wara l-għoti ta’ hCG.

F’ART, l-aspirazzjoni tal-follikuli kollha qabel l-ovulazzjoni tista’ tnaqqas il-possibbilità li sseħħ l- iperstimulazzjoni.

OHSS ħafif jew moderat, ġeneralment ifieq waħdu. Jekk l-OHSS ikun qawwi ħafna, hu rakkomandat li l-kura b’gonadotropin titwaqqaf jekk tkun għadha għaddejja, u l-pazjenta tittieħed l-isptar u tinbeda terapija adattata.

Tqala multipla

Pazjenti li tkun qed issirilhom induzzjoni tal-ovulazzjoni, għandhom aktar ċans ta’ tqala multipla, meta mqabbla ma’ konċepiment naturali. Il-parti l-kbira tal-każi ta’ konċepiment multiplu huma

tewmin. Tqala multipla, speċjalment b’ammont kbir, iġġib magħha riskju akbar ta’ effetti mhux mixtieqa għall-omm qabel, waqt u wara t-twelid.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ tqala multipla, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-effett fuq l- ovarji.

Fil-każ ta’ pazjenti li qed tingħatalhom il-kura permezz ta’ ART, ir-riskju ta’ twelid ta’ aktar minn tarbija waħda hu marbut prinċipalment man-numru ta’ embrijuni mibdula, il-kwalità tagħhom u l-età tal-pazjent.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar il-possibbilità tar-riskju li titwieled aktar minn tarbija waħda qabel ma tingħata bidu għall-kura.

Telf tat-tqala

L-inċidenza tal-pazjenti li jitilfu t-tarbija tagħhom minħabba korriment jew abort hi akbar f’dawk il- pazjenti li ssirilhom stimulazzjoni tat-tkabbir follikulari bil-għan li jwassal għal induzzjoni tal- ovulazzjoni u f’dawk li fuqhom tintuża ART, milli wara konċepiment normali.

Tqala ektopika

F’nisa bi storja medika ta’ mard fit-tubi hemm ir-riskju ta’ tqala ektopika, kemm jekk it-tqala tinkiseb b’konċepiment spontanju u kemm jekk permezz ta’ kura għall-fertilità. Il-prevalenza ta’ tqala ektopika wara ART kienet irrappurtata li hi ogħla meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali.

Neoplażmi fis-sistema riproduttiva

Kien hemm rapporti ta’ neoplażmi fl-ovarji kif ukoll fil-bqija tas-sistema riproduttiva, kemm beninni kif ukoll malinni, f’nisa li ngħataw korsijiet multipli ta’ mediċini għal kura tal-fertilità. Għadu mhux magħruf jekk il-kura b’gonadotropins iżżidx ir-riskju ta’ dawn it-tumuri f’nisa infertili.

Malformazzjoni konġenitali

Il-possibbiltà li sseħħ malformazzjoni konġenitali wara l-użu ta’ ART tista’ tkun ftit aktar għolja meta mqabbla ma’ konċepiment spontanju. Hu maħsub li dan jirriżulta minħabba xi differenzi fil- karatteristiċi tal-ġenituri (eż. età materna, karatteristika tal-isperma) u tqala multipla.

Effetti tromboemboliċi

F’nisa b’mard tromboemboliku riċenti jew attwali, jew nisa li għandhom fatturi ta’ riskju għal effetti tromboemboliċi li ġeneralment ikunu rikonoxxuti bħal storja medika personali jew fil-familja, kura b’gonadotropins tista’ żżid ir-riskju li dawn l-avvenimenti jseħħu jew jiggravaw. F’dawn in-nisa, il- benefiċċji tal-għoti ta’ gonadotropins għandhom jintiżnu kontra r-riskji. Madankollu, għandu jiġi nnutat li t-tqala nnifisha kif ukoll OHSS ukoll jistgħu jwasslu għal żieda fir-riskju ta’ effetti tromboemboliċi.

Kura fl-irġiel

Il-preżenza ta’ livelli elevati ta’ FSH endoġenu jindikaw insuffiċjenzja testikolari primarja. Dawn il- pazjenti ma jirrispondux għat-terapija ta’ GONAL-f/hCG. GONAL-f m’għandux jintuża meta ma jkunx jista’ jinkiseb rispons effettiv.

Hu rakkomandat li ssir analiżi tas-semen bejn 4 u 6 xhur wara li tinbeda l-kura bħala parti mill- evalwazzjoni tar-rispons.

Kontenut ta’ sodium

GONAL-f fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis- sodium’.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-użu fl-istess ħin ta’ GONAL-f ma’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jistimulaw l-ovulazzjoni (eż. hCG, clomiphene citrate) jista’ jsaħħaħ ir-rispons follikulari, filwaqt li l-użu fl-istess ħin ma’ xi tip ta’ agonist jew antagonist ta’ GnRH biex jinduċi desensitizzazzjoni pitwitarja, jista’ jżid id-doża ta’ GONAL-f li jkun meħtieġ biex jikkawża rispons adegwat fl-ovarji. Ma kienet irrappurtata l-ebda interazzjoni klinikament sinifikanti tal-mediċina waqt it-terapija b’GONAL-f.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemm l-ebda indikazzjoni għall-użu ta’ GONAL-f fit-tqala. Ammont limitat ta’ dejta dwar numru limitat ta’ tqaliet esposti (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ follitropin alfa.

Ma kien osservat l-ebda effett teratoġeniku fi studji li saru fuq annimali (ara sezzjoni 5.3). F’każ ta’ espożizzjoni waqt it-tqala, id-dejta klinika mhijiex suffiċjenti biex teskludi effett teratoġeniku ta’ GONAL-f.

Treddigħ

GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-treddigħ.

Fertilità

GONAL-f hu indikat għall-użu f’każ ta’ infertilità (ara sezzjoni 4.1).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

GONAL-f hu mistenni li ma jkollu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni huma wġigħ ta’ ras, ċisti fl-ovarji u reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni).

Is-sindrome ta’ stimulazzjoni żejda tal-ovarji (OHSS) ħafif jew moderat kien irrappurtat b’mod komuni, u għandu jitqies bħala riskju intrinsiku tal-proċedura ta’ stimulazzjoni. OHSS severa mhijiex komuni (ara sezzjoni 4.4).

It-tromboemboliżmu jista’ jseħħ rarament ħafna (ara sezzjoni 4.4).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija ta’ frekwenza użata minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000).

Kura fin-nisa

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras

Disturbi vaskulari

Rari ħafna: Tromboemboliżmu (f’assoċjazzjoni kemm ma’ OHSS kif ukoll separat minn

OHSS)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Aggravament jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, nefħa addominali, skumdità addominali, dardir, rimettar, dijarrea

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni ħafna:

Ċisti fl-ovarji

Komuni:

OHSS ħafif jew moderat (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata)

Mhux komuni:

OHSS sever (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata) (ara sezzjoni 4.4)

Rari:

Kumplikazzjoni ta’ OHSS severa

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Kura fl-irġiel

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Taħrix jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: Akne

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni: Ġinekomastija, Varikoċele

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Investigazzjonijiet

Komuni: Żieda fil-piż

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-effetti ta’ doża eċċessiva ta’ GONAL-f mhumiex magħrufa, madanakollu, hemm il-possibbiltà li tista’ sseħħ OHSS (ara sezzjoni 4.4).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni sesswali u modulatori tas-sistemi ġenitali, gonadotropins, Kodiċi ATC: G03GA05.

Fin-nisa, l-aktar effett importanti li jirriżulta mill-għoti parenterali tal-FSH hu l-iżvilupp ta’ follikuli

Graafjani maturi. F’nisa b’nuqqas ta’ ovulazzjoni, l-għan tat-terapija b’GONAL-f hu biex tiżviluppa follikula Graafjana waħda matura li minnha tiġi meħlusa l-bajda wara l-għoti ta’ hCG.

Effikaċja u sigurtà klinika fin-nisa

Fi studji kliniċi, pazjenti li kellhom nuqqas qawwi ta’ FSH u LH kienu definiti minn livell ta’ LH fis- serum ta’ <1.2 IU/L kif imkejjel f’laboratorju ċentrali. Madankollu, wieħed irid jikkunsidra li hemm varjazzjonijiet bejn il-kejl ta’ LH li sar f’laboratorji differenti.

Fi studji kliniċi komparattivi bejn r-hFSH (follitropin alfa) u FSH urinarju f’ART (ara t-tabella hawn taħt) u f’induzzjoni ta’ ovulazzjoni, GONAL-f kien iktar qawwi minn FSH urinarju fir-rigward ta’ doża totali aktar baxxa u perjodu ta’ kura iqsar meħtieġ biex tiskatta l-maturazzjoni follikolari. F’ART, GONAL-f li ngħata f’doża totali aktar baxxa tul perjodu ta’ kura iqsar minn FSH urinarju, irriżulta f’irkupru ta’ numru ogħla b’mod sinifikanti ta’ ooċiti rkuprati meta mqabbel ma’ FSH urinarju.

Tabella: Riżultati ta’ studju GF 8407 (studju randomised, fi grupp parallel, li jqabbel l-effikaċja u sigurtà ta’ GONAL-f ma’ FSH urinarju f’teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita).

 

GONAL-f

FSH urinarju

 

(n = 130)

(n = 116)

Numru ta’ ooċiti rkuprati

11.0

± 5.9

8.8 ± 4.8

Jiem ta’ stimulazzjoni b’FSH

11.7

± 1.9

14.5

± 3.3

meħtieġa

 

 

 

 

Doża totali ta’ FSH meħtieġa (numru

27.6

± 10.2

40.7

± 13.6

ta’ ampulli ta’ FSH 75 IU)

 

 

 

 

Bżonn ta’ żieda fid-doża (%)

56.2

 

85.3

 

Differenzi bejn iż-żewġ gruppi kienu statistikament sinifikanti (p< 0.05) għal kriterji kollha elenkati.

Effikaċja klinika u sigurtà fl-irġiel

F’irġiel b’nuqqas ta’ FSH, l-għoti fl-istess ħin ta’ GONAL-f flimkien ma’ hCG għal mill-inqas erba’ xhur, jinduċi l-ispermatoġenesi.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara li jingħata ġol-vini, follitropin alfa jinfirex fl-ispazju tal-fluwidu extraċellulari b’half-life inizjali ta’ madwar sagħtejn u jitneħħa mill-ġisem b’half-life terminali ta’ madwar ġurnata. Il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss u t-tneħħija totali mill-ġisem huma ta’ madwar 10 l u 0.6 l/siegħa, rispettivament. Wieħed minn kull tmien partijiet tad-doża ta’ follitropin alfa jitneħħa mal-awrina.

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, il-bijodisponibbilità assoluta hi ta’ madwar 70%. Meta jingħata ripetutament, follitropin alfa jakkumula sa 3 darbiet aktar u jilħaq l-istat fiss wara 3-4 ijiem. F’nisa li fihom it-tnixxija tal-gonadotropin endoġena tkun soppressa, instab li follitropin alfa xorta waħda jistimula b’mod effettiv l-iżvilupp follikulari u l-isterojdoġenesi, minkejja livelli ta’ LH li ma jistgħux jitkejlu.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, iktar minn dak li diġà ġie ddikjarat f’sezzjonijiet oħra ta’ dan is-SmPC.

Nuqqas ta’ fertilità kien irrappurtat f’firien esposti għal dożi farmakoloġiċi ta’ follitropin alfa

(≥ 40 IU/kg/kuljum) għal perjodi estiżi, minħabba tnaqqis fil-fekondità.

Meta ngħata f’dożi għolja (≥ 5 IU/kg/kuljum) follitropin alfa, minkejja li mhuwiex teratoġeniku, ikkawża tnaqqis fin-numru ta’ feti vijabbli u distoċija simili għal dik osservata fil-każ ta’

Gonadotropin Menopawsali urinarju (hMG). Madankollu, minħabba li GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-tqala, din id-dejta għandha rilevanza klinika limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Poloxamer 188 Sucrose Methionine

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate Disodium phosphate dihydrate

m-Cresol

Phosphoric acid, konċentrat Sodium hydroxide

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Ġaladarba jinfetaħ, il-prodott mediċinali jista jinħażen għal mhux aktar minn 28ġurnata, f’temperatura ta’ 25°C jew inqas. Il-pazjent għandu jikteb fuq GONAL-f pinna mimlija għal-lest il-jum li użaħa l- ewwel darba.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C). Tagħmlux fil-friża.

Qabel jinfetaħ u matul iż-żmien li jdum tajjeb, il-prodott mediċinali jista’ jitneħħa mill-friġġ, mingħajr ma jerġa’ jitpoġġa fil-friġġ, għal sa 3 xhur f’temperatura ta’ jew taħt 25°C. Il-prodott irid jintrema jekk ma jkunx intuża wara 3 xhur.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet ta’ kif taħżnu waqt l-użu, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

0.75 mL ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ ta’ 3 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I), b’tapp tal-lastku (lastku tal-halobutyl) u crimp cap tal-aluminju, b’inlay iswed tal-lastku.

Pakkett ta’ pinna waħda mimlija għal-lest u 12-il labra biex jintużaw mal-pinna għall-għoti.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Ara l-“Istruzzjonijiet għall-Użu”.

Is-soluzzjoni m’għandhiex tingħata jekk ikun fiha xi frak jew ma tkunx ċara.

Kull fdal tas-soluzzjoni li ma tkunx intużat għandu jintrema mhux iktar tard minn 28jum wara li tkun infetħet għall-ewwel darba.

GONAL-f 450 IU/0.75 mL (33 mikrogramma/0.75 mL) mhuwiex iddisinjat biex jippermetti li l- iskartoċċ jitneħħa.

Armi l-labar immedjatament wara l-użu.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/95/001/034

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 1995

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Ottubru 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

GONAL-f 900 IU/1.5 mL (66 mikrogramma/1.5 mL) soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal- lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull mL ta’ soluzzjoni fiha 600 IU ta’ follitropin alfa*, (ekwivalenti għal 44 mikrogramma).

Kull pinna b’ħafna dożi mimlija għal-lest tforni 900 IU (ekwivalenti għal 66 mikrogramma) fi 1.5 mL. * ormon uman rikombinanti li jistimula l-follikuli (r-hFSH) li jiġi magħmul fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) mit-teknoloġija tad-DNA.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

Soluzzjoni ċara mingħajr kulur

Il-pH tas-soluzzjoni hu 6.7-7.3.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

F’nisa adulti

Nuqqas ta’ ovulazzjoni (inkluż is-sindrome poliċistiku fl-ovarji) f’nisa li fuqhom il-kura bi clomiphene citrate ma kinitx effettiva.

Stimulazzjoni ta’ żvilupp follikulari multiplu f’nisa li qed issirilhom ovulazzjoni mgħaġġla għal teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita (ART) bħal fertilizzazzjoni in vitro (IVF), trasferiment ta’ gameti fit-tubu fallopjan u trasferiment taż-żigot fit-tubu fallopjan.

GONAL-f flimkien ma’ preparazzjoni ta’ ormon luteinising (LH) hu rakkomandat biex jistimula l-iżvilupp follikulari ta’ nisa li għandhom nuqqas qawwi ta’ LH u FSH. Fi studji kliniċi dawn il- pazjenti kienu definiti minn livell ta’ LH fis-serum endoġenu ta’ < 1.2 IU/L.

F’irġiel adulti

GONAL-f flimkien mat-terapija tal-Gonadotropina Korjonika umana (hCG) hu indikat għall- istimulazzjoni ta’ spermatoġenesi f’irġiel li jbatu minn ipogonadiżmu ipogonadotrofiku konġenitali jew miksub.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura permezz ta’ GONAL-f għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ disturbi tal-fertilità.

Il-pazjenti għandhom jiġu pprovduti bin-numru adegwat ta’ pinen għall-kors ta’ kura tagħhom u għandhom jiġu edukati sabiex jużaw tekniki xierqa ta’ injezzjoni.

Pożoloġija

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-doża mogħtija għal GONAL-f huma dawk li qed jintużaw għal FSH urinarju. Evalwazzjoni klinika ta’ GONAL-f tindika li d-dożi ta’ kuljum, il-korsijiet tal-għoti u l- proċeduri tal-monitoraġġ tal-kura, m’għandhomx ikunu differenti minn dawk użati fil-preżent għal prodotti mediċinali li fihom FSH urinarju. Hu rakkomandat li d-dożi inizjali jkunu kif indikat hawn taħt. Studji kliniċi komparattivi wrew li bħala medja, il-pazjenti għandhom bżonn ta’ doża kumulattiva aktar baxxa u tul ta’ żmien ta’ kura iqsar b’GONAL-f meta mqabbel ma’ FSH urinarju. Għalhekk, hu kkunsidrat xieraq li tingħata doża totali aktar baxxa ta’ GONAL-f minn dik li ġeneralment tintuża għal

FSH urinarju, mhux biss biex ittejjeb kemm tista’ l-iżvilupp follikulari, iżda wkoll biex timinimizza r- riskju ta’ iperstimulazzjoni mhux mixtieqa tal-ovarji. Ara sezzjoni 5.1.

Deher li kien hemm effett simili meta ttieħdu dożi ekwivalenti tal-preżentazzjoni ta’ doża waħda u tal-preżentazzjoni b’ ħafna dożi ta’ GONAL-f.

Nisa li ma jovulawx (inkluż is-sindrome poliċistiku tal-ovarji)

GONAL-f jista’ jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum. F’nisa bil-mestrwazzjoni, il-kura għandha tibda fl-ewwel sebat ijiem taċ-ċiklu menstrwali.

Doża li tintuża komunement hi dik ta’ 75-150 IU FSH kuljum li tiżdied preferibbilment b’37.5 IU, jew 75 IU kull 7 jew preferibbilment 14-il ġurnata jekk ikun meħtieġ, biex jinkiseb rispons adegwat, iżda mhux eċċessiv. Il-kura għandha tkun adattata skont l-effett fuq il-pazjenta individwali, li tiġi evalwata billi jitkejjel id-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u/jew permezz tat-tnixxija tal-estroġenu.

Ġeneralment, id-doża massima ta’ kuljum ma taqbiżx il-225 IU FSH. Jekk il-pazjenta ma tirrispondix b’mod adegwat wara 4 ġimgħat ta’ kura, dak iċ-ċiklu għandu jitwaqqaf u l-pazjenta għandha ssirilha evalwazzjoni addizzjonali, u wara hi tista’ terġa’ tibda l-kura b’doża inizjali ogħla minn dik li kienet ingħatat fiċ-ċiklu li twaqqaf.

Meta jintlaħaq l-aħjar effett mixtieq, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ choriogonadotropin alfa umana rikombinanti (r-hCG) jew 5,000 IU sa 10,000 IU Hcg, għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG. Inkella tista’ ssir inseminazzjoni ġewwa l-utru (IUI).

Jekk jinkiseb rispons eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss b’doża anqas minn dik mogħtija fiċ-ċiklu preċedenti.

Nisa li qed issirilhom stimulazzjoni tal-ovarji għal żvilupp follikulari multiplu qabel ma ssir fertilizzazzjoni in vitro jew jintużaw teknoloġiji oħra ta’ riproduzzjoni assistita.

Doża li tintuża b’mod komuni għal ovulazzjoni mgħaġġla hi ta’ 150-225 IU ta’ GONAL-f kuljum, li tinbeda fit-2 jew fit-3 ġurnata taċ-ċiklu. Il-kura titkompla sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat (kif evalwat minn osservazzjoni tal-konċentrazzjonijiet ta’ estroġenu fis-serum u/jew eżami permezz tal-ultrasound), b’tibdil fid-doża skont l-effett fuq il-pazjenta, sa mhux aktar, ġeneralment, minn

450 IU kuljum. B’mod ġenerali, żvilupp follikulari adegwat jinkiseb bħala medja mal-għaxar ġurnata tal-kura (dan ivarja bejn 5 u 20 ġurnata).

Injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU hCG tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjoni ta’ GONAL-f biex tinduċi maturazzjoni follikulari finali.

Down-regulation permezz ta’ agonist jew antagonist tal-ormon li jistimula l-produzzjoni tal- gonadotropina (GnRH) qed jintuża komunement biex irażżan iż-żieda ta’ LH endoġenu u biex jikkontrolla l-livelli toniċi ta’ LH. Fi protokoll użat komunement, GONAL-f jinbeda madwar ġimgħatejn wara l-bidu tal-kura b’agonist, u t-tnejn li huma jitkomplew sakemm jinkiseb żvilupp follikulari adegwat. Pereżempju, wara ġimgħatejn ta’ kura b’agonist, 150-225 IU ta’ GONAL-f jingħataw għall-ewwel 7 ijiem. Wara dan, id-doża tinbidel skont ir-rispons tal-ovarji.

L-esperjenza globali bl-IVF tindika li, b’mod ġenerali, ir-rata ta’ suċċess tal-kura tibqa’ stabbli waqt l- ewwel erba’ tentattivi u tonqos b’mod gradwali minn hemm ’il quddiem.

Nisa li ma jovulawx minħabba nuqqas qawwi ta’ LH u FSH.

F’nisa b’nuqqas ta’ LH u FSH (ipogonadiżmu ipogonadotrofiku), l-għan tat-terapija b’GONAL-f flimkien ma’ lutropin alfa hu li jiġi żviluppat follikulu Graafjan matur wieħed li minnu jinħeles l-ooċit wara l-għoti ta’ gonadotropina korjonika umana (hCG). GONAL-f għandu jingħata bħala kors ta’ injezzjonijiet ta’ kuljum simultanjament ma’ lutropin alfa. Minħabba li dawn il-pazjenti huma amenorreaċi u jipproduċu livell baxx ta’ estroġenu endoġenu, il-kura tista’ tibda fi kwalunkwe żmien.

Hu rakkomandat li l-kura tibda b’doża ta’ 75 IU ta’ lutropin alfa kuljum flimkien ma’ 75-150 IU FSH. Il-kura għandha tingħata skont ir-rispons fuq il-pazjenta partikulari skont kif evalwat permezz tal-kejl tad-daqs tal-follikulu permezz tal-ultrasound u r-rispons ta’ estroġenu.

Jekk ikun hemm bżonn li tiżdied id-doża tal-FSH, ikun aħjar jekk tibdil fid-doża jsir wara intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’37.5-75 IU. Jista’ jkun aċċettabbli li jkun estiż it-tul ta’ żmien ta’ stimulazzjoni fi kwalunkwe ċiklu sa 5 ġimgħat.

Meta jintlaħaq l-aħjar l-effett, injezzjoni waħda ta’ 250 mikrogramma ta’ r-hCG jew 5,000 IU sa 10,000 IU ta’ hCG għandha tingħata 24-48 siegħa wara l-aħħar injezzjonijiet ta’ GONAL-f u lutropin alfa. Il-pazjenta hi rakkomandata li jkollha x’taqsam mas-sieħeb tagħha dakinhar u l-għada li tieħu hCG.

Inkella tista’ ssir IUI.

Jista’ jiġi kkunsidrat appoġġ fil-fażi lutejali taċ-ċiklu, minħabba li n-nuqqas ta’ sustanzi b’attività lutejatrofika (LH/hCG) wara l-ovulazzjoni tista’ tikkawża nuqqas ta’ żvilupp fil-corpus luteum.

Jekk jinkiseb effett eċċessiv, il-kura għandha titwaqqaf u anke hCG għandu jitwaqqaf. Il-kura għandha terġa’ tibda fiċ-ċiklu li jmiss u d-doża tal-FSH għandha tkun inqas minn dik taċ-ċiklu preċedenti.

Irġiel b’ipogonadiżmu ipogonadotrofiku

GONAL-f għandu jingħata f’doża ta’ 150 IU tliet darbiet fil-ġimgħa, flimkien ma’ hCG, għal minimu ta’ 4 xhur. Jekk wara dan il-perjodu, il-pazjent ma jkunx irrisponda għall-kura, il-kura kombinata tista’ titkompla; l-esperjenza klinika kurrenti tindika li jista’ jkun hemm bżonn ta’ kura għal 18- il xahar biex tinkiseb l-ispermatoġenesi.

Popolazzjoni speċjali

Persuni akbar fl-età

M’hemmx użu rilevanti ta’ GONAL-f fl-anzjani. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ GONAL-f f’pazjenti anzjani ma ġietx determinata s’issa.

Indeboliment renali jew epatiku

Is-sigurtà, l-effikaċja u l-farmakokinetika ta’ GONAL-f f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku ma ġewx determinati s’issa.

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm l-ebda użu rilevanti ta’ GONAL-f fil-popolazzjoni pedjatrika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

GONAL-f hu maħsub għall-użu taħt il-ġilda. L-ewwel injezzjoni ta’ GONAL-f għandha ssir taħt superviżjoni medika diretta. L- injezzjoni ta’ GONAL-f mill-pazjent/a stess għandha ssir biss minn pazjenti li huma motivati tajjeb, imħarrġa adegwatament u li għandhom aċċess għal parir espert.

Billi GONAL-f pinna mimlija għal-lest bi skartoċċ b’ħafna dożi hi intenzjonata għal diversi injezzjonijiet, għandhom jiġu pprovduti istruzzjonijiet ċari lill-pazjenti biex jiġi evitat l-użu ħażin tal-preżentazzjoni b’ħafna dożi.

Għal istruzzjonijiet dwar l-amministrazzjoni bil-pinna mimlija għal-lest, ara sezzjoni 6.6 u l-“Istruzzjonijiet għall-Użu”.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1

tumuri fl-ipotalamu jew fil-glandola pitwitarja

tkabbir tal-ovarji jew ċista fl-ovarji mhux minħabba sindrome poliċistiku tal-ovarji

emorraġiji ġinekoloġiċi li l-kawża tagħhom mhijiex magħrufa

karċinoma fl-ovarji, fl-utru jew fis-sider

GONAL-f ma jridx jintuża f’każijiet fejn rispons effettiv ma jistax jinkiseb, bħal pereżempju:

insuffiċjenza primarja tal-ovarji

malformazzjoni tal-organi sesswali li jkunu inkompatibbli mat-tqala

fibrojdi tal-utru li jkunu inkompatibbli mat-tqala

insuffiċenzja primarja tat-testikoli

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

GONAL-f hu sustanza gonadotrofika qawwija li kapaċi jikkawża reazzjonijiet avversi minnħfief sa severi, u għandu jintuża biss minn tobba li huma familjari ħafna ma’ problemi tal-fertilità u l- immaniġġjar tagħhom.

It-terapija b’gonadotropin teħtieġ ċertu impenn ta’ ħin minn tobba u l-appoġġ minn professjonisti fil- qasam tas-saħħa, kif ukoll id-disponibilità ta’ faċilitajiet adattati ta’ monitoraġġ. Fin-nisa, l-użu mingħajr periklu u effettiv ta’ GONAL-f jeħtieġ monitoraġġ tal-effett fuq l-ovarji permezz tal- ultrasound, waħdu jew idealment flimkien mal-kejl tal-livelli ta’ oestradiol fis-serum, fuq bażi regolari. Jista’ jkun hemm element ta’ differenza bejn pazjenta u oħra fir-rispons miksub mill-għoti ta’ FSH, b’ċerti pazjenti juru rispons batut u oħrajn juru rispons esaġerat għal FSH. L -inqas doża effettiva fir-rigward tal-għan tal-kura għandha tintuża kemm fl-irġiel kif ukoll fin-nisa.

Porfirja

Pazjenti li jbatu minn porfirja jew li għandhom storja medika fil-familja ta’ porfirja, iridu jkunu mmonitorjati sew waqt il-kura. Id-deterjorament jew l-ewwel dehra ta’ din il-kundizzjoni jistgħu jikkawżaw li titwaqqaf il-kura.

Kura fin-nisa

Qabel ma’ tibda l-kura, l-infertilità tal-koppja għandha tiġi evalwata kif suppost, u għandha issir evalwazzjoni tal-kontraindikazzjonijiet putattivi għat-tqala. B’mod partikulari, il-pazjenti għandhom ikunu evalwati biex jiġi stabbilit jekk ibatux minn ipotirojdiżmu, defiċjenza adrenokortikali, iperprolactinemija u jingħataw il-kura meħtieġa.

Pazjenti li tkun qed issirlhom stimulazzjoni ta’ tkabbir follikulari, kemm bħala kura għal infertilità f’nisa li ma jovulawx, kif ukoll proċeduri ta’ ART, jista’ jkollhom tkabbir tal-ovarji jew jiżviluppaw stimulazzjoni eċċessiva. Jekk tittieħed id-doża u l-kors tal-għoti rakkomandat ta’ GONAL-f u jsir monitoraġġ bir-reqqa tat-terapija, dan kollu ser inaqqas l-inċidenza ta’ dawn l-avvenimenti. Għal interpretazzjoni eżatta tal-indiċi tal-iżvilupp u tal-maturazzjoni tal-follikuli, it-tabib irid ikollu esperjenza fl-interpretazzjoni tat-testijiet rilevanti.

Fl-istudji kliniċi, intweriet żieda fis-sensittività tal-ovarji għal GONAL-f meta dan ingħata ma’ lutropin alfa. Jekk jiġi deċiż li jkun hemm bżonn li tiżdied id-doża ta’ FSH, l-aġġustament fid-doża għandu jsir preferibbilment f’intervalli ta’ 7-14-il ġurnata u preferibbilment b’żidiet ta’ 37.5-75 IU.

Ma sarx paragun dirett bejn GONAL-f/LH u gonadotropin tal-menopawsa umana (hMG). Paragun li sar ma’ dejta storika jindika li r-rata ta’ ovulazzjoni miksuba b’GONAL-f/LH hi simili għal dik miksuba b’hMG.

Sindrome ta’ Iperstimulazzjoni tal-Ovarji (OHSS)

Ċertu livell ta’ tkabbir tal-ovarji hu effett mistenni tal-istimulazzjoni kkontrollata tal-ovarji. Dan jidher aktar ta’ spiss f’nisa bis-sindrome poliċistiku tal-ovarji u ġeneralment ifieq mingħajr kura.

B’differenza mat-tkabbir tal-ovarji mingħajr kumplikazzjonijiet, OHSS hi kundizzjoni li tista’ sseħħ b’livelli li jiżdiedu ta’ severità. Dan jinkludi tkabbir notevoli tal-ovarji, livell għoli ta’ sterojdi sesswali fis-serum, u żieda fil-permeabilità vaskulari li tista’ twassal għal akkumulazzjoni ta’ fluwidu fil- kavitajiet tal-peritonew, tal-plewra, u f’okkażjonijiet rari fil-kavità tal-perikardju.

Is-sintomi li ġejjin jistgħu jkunu osservati f’każi severi ta’ OHSS: uġigħ addominali, nefħa addominali, tkabbir sever tal-ovarji, żieda fil-piż, dispneja, oligurja, u sintomi gastrointestinali li jinkludu dardir, rimettar u dijarrea. Evalwazzjoni klinika tista’ tiżvela ipovolemija, emokonċentrazzjoni, żbilanċ ta’ elettroliti, axxite, emoperitonew, effużjoni plewrali, idrotoraċi jew insuffiċjenza akuta pulmonari. Rarament ħafna, OHSS sever jista’ jkun ikkomplikat minnbrim tal- ovarji jew avvenimenti tromboemboliċi bħal emboliżmu pulmonari, puplesija iskemika jew infart mijokardijaku.

Il-fatturi indipendenti ta’ riskju għal żvilupp ta’ OHSS jinkludu s-sindrome poliċistiku tal-ovarji, livelli assoluti għoljin ta’ oestradiol fis-serum jew li jiżdiedu b’mod mgħaġġel (eż. > 900 pg/mL jew > 3,300 pmol/L mhux f’ovulazzjoni; > 3,000 pg/mL jew > 11,000 pmol/L f’ART) u numru kbir ta’ follikuli tal-ovarji li jkunu qed jiżviluppaw (eż. > 3 follikuli b’dijametru ta’ ≥ 14 fin-nuqqas ta’ ovulazzjoni; ≥ 20 follikolu b’dijametru ta’ ≥ 12 mm f’ART).

L-osservanza tad-doża u tal-kors tal-għoti rakkomandati ta’ GONAL-f, jistgħu jnaqqsu r-riskju ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). Hu rakkomandat li jsir monitoraġġ taċ- ċikli ta’ stimulazzjoni permezz ta’ scans bl-ultrasound kif ukoll kejl tal-oestradiol biex jiġu identifikati kmieni l-fatturi ta’ riskju.

Hemm evidenza li tissuġġerixxi li hCG għandu sehem ewlieni f’li jikkaġuna OHSS, u li s-sindrome jista’ jkun aktar sever u jdum aktar jekk isseħħ it-tqala. Għalhekk, jekk ikun hemm sinjali ta’ stimulazzjoni eċċessiva tal-ovarji bħal pereżempju livell ta’ oestradiol fis-serum > 5,500 pg/mL jew > 20,200 pmol/L u/jew ≥ 40 follikolu b’kollox, hu rakkomandat li jitwaqqaf hCG u lil-pazjenti jingħataw parir biex jkollhomx x’jaqsmu mas-sieħeb tagħhom jew jużaw metodi kontraċettivi barrier għal mill-inqas erbat ijiem. OHSS tista’ tiggrava malajr (f’ 24 siegħa) jew fuq diversi ġranet biex issir avveniment mediku serju. Il-biċċa l-kbira jseħħ wara li kura ormonali tkun twaqqfet u jilħaq il- massimu tiegħu bejn wieħed u ieħor wara minn seba’ sa għaxart ijiem wara l-kura. Għalhekk il- pazjenti għandhom ikunu osservati għal mill-inqas ġimgħatejn wara l-għoti ta’ hCG.

F’ART, l-aspirazzjoni tal-follikuli kollha qabel l-ovulazzjoni tista’ tnaqqas il-possibbilità li sseħħ l- iperstimulazzjoni.

OHSS ħafif jew moderat, ġeneralment ifieq waħdu. Jekk l-OHSS ikun qawwi ħafna, hu rakkomandat li l-kura b’gonadotropin titwaqqaf jekk tkun għadha għaddejja, u l-pazjenta tittieħed l-isptar u tinbeda terapija adattata.

Tqala multipla

Pazjenti li tkun qed issirilhom induzzjoni tal-ovulazzjoni, għandhom aktar ċans ta’ tqala multipla, meta mqabbla ma’ konċepiment naturali. Il-parti l-kbira tal-każi ta’ konċepiment multiplu huma

tewmin. Tqala multipla, speċjalment b’ammont kbir, iġġib magħha riskju akbar ta’ effetti mhux mixtieqa għall-omm qabel, waqt u wara t-twelid.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ tqala multipla, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-effett fuq l- ovarji.

Fil-każ ta’ pazjenti li qed tingħatalhom il-kura permezz ta’ ART, ir-riskju ta’ twelid ta’ aktar minn tarbija waħda hu marbut prinċipalment man-numru ta’ embrijuni mibdula, il-kwalità tagħhom u l-età tal-pazjent.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar il-possibbilità tar-riskju li titwieled aktar minn tarbija waħda qabel ma tingħata bidu għall-kura.

Telf tat-tqala

L-inċidenza tal-pazjenti li jitilfu t-tarbija tagħhom minħabba korriment jew abort hi akbar f’dawk il- pazjenti li ssirilhom stimulazzjoni tat-tkabbir follikulari bil-għan li jwassal għal induzzjoni tal- ovulazzjoni u f’dawk li fuqhom tintuża ART, milli wara konċepiment normali.

Tqala ektopika

F’nisa bi storja medika ta’ mard fit-tubi hemm ir-riskju ta’ tqala ektopika, kemm jekk it-tqala tinkiseb b’konċepiment spontanju u kemm jekk permezz ta’ kura għall-fertilità. Il-prevalenza ta’ tqala ektopika wara ART kienet irrappurtata li hi ogħla meta mqabbla mal-popolazzjoni ġenerali.

Neoplażmi fis-sistema riproduttiva

Kien hemm rapporti ta’ neoplażmi fl-ovarji kif ukoll fil-bqija tas-sistema riproduttiva, kemm beninni kif ukoll malinni, f’nisa li ngħataw korsijiet multipli ta’ mediċini għal kura tal-fertilità. Għadu mhux magħruf jekk il-kura b’gonadotropins iżżidx ir-riskju ta’ dawn it-tumuri f’nisa infertili.

Malformazzjoni konġenitali

Il-possibbiltà li sseħħ malformazzjoni konġenitali wara l-użu ta’ ART tista’ tkun ftit aktar għolja meta mqabbla ma’ konċepiment spontanju. Hu maħsub li dan jirriżulta minħabba xi differenzi fil- karatteristiċi tal-ġenituri (eż. età materna, karatteristika tal-isperma) u tqala multipla.

Effetti tromboemboliċi

F’nisa b’mard tromboemboliku riċenti jew attwali, jew nisa li għandhom fatturi ta’ riskju għal effetti tromboemboliċi li ġeneralment ikunu rikonoxxuti bħal storja medika personali jew fil-familja, kura b’gonadotropins tista’ żżid ir-riskju li dawn l-avvenimenti jseħħu jew jiggravaw. F’dawn in-nisa, il- benefiċċji tal-għoti ta’ gonadotropins għandhom jintiżnu kontra r-riskji. Madankollu, għandu jiġi nnutat li t-tqala nnifisha kif ukoll OHSS ukoll jistgħu jwasslu għal żieda fir-riskju ta’ effetti tromboemboliċi.

Kura fl-irġiel

Il-preżenza ta’ livelli elevati ta’ FSH endoġenu jindikaw insuffiċjenzja testikolari primarja. Dawn il- pazjenti ma jirrispondux għat-terapija ta’ GONAL-f/hCG. GONAL-f m’għandux jintuża meta ma jkunx jista’ jinkiseb rispons effettiv.

Hu rakkomandat li ssir analiżi tas-semen bejn 4 u 6 xhur wara li tinbeda l-kura bħala parti mill- evalwazzjoni tar-rispons.

Kontenut ta’ sodium

GONAL-f fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis- sodium’.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-użu fl-istess ħin ta’ GONAL-f ma’ prodotti mediċinali oħra li jintużaw biex jistimulaw l-ovulazzjoni (eż. hCG, clomiphene citrate) jista’ jsaħħaħ ir-rispons follikulari, filwaqt li l-użu fl-istess ħin ma’ xi tip ta’ agonist jew antagonist ta’ GnRH biex jinduċi desensitizzazzjoni pitwitarja, jista’ jżid id-doża ta’ GONAL-f li jkun meħtieġ biex jikkawża rispons adegwat fl-ovarji. Ma kienet irrappurtata l-ebda interazzjoni klinikament sinifikanti tal-mediċina waqt it-terapija b’GONAL-f.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemm l-ebda indikazzjoni għall-użu ta’ GONAL-f fit-tqala. Ammont limitat ta’ dejta dwar numru limitat ta’ tqaliet esposti (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ follitropin alfa.

Ma kien osservat l-ebda effett teratoġeniku fi studji li saru fuq annimali (ara sezzjoni 5.3). F’każ ta’ espożizzjoni waqt it-tqala, id-dejta klinika mhijiex suffiċjenti biex teskludi effett teratoġeniku ta’ GONAL-f.

Treddigħ

GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-treddigħ.

Fertilità

GONAL-f hu indikat għall-użu f’każ ta’ infertilità (ara sezzjoni 4.1).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

GONAL-f hu mistenni li ma jkollu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni huma wġigħ ta’ ras, ċisti fl-ovarji u reazzjonijiet lokali fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni).

Is-sindrome ta’ stimulazzjoni żejda tal-ovarji (OHSS) ħafif jew moderat kien irrappurtat b’mod komuni, u għandu jitqies bħala riskju intrinsiku tal-proċedura ta’ stimulazzjoni. OHSS severa mhijiex komuni (ara sezzjoni 4.4).

It-tromboemboliżmu jista’ jseħħ rarament ħafna (ara sezzjoni 4.4).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi

Id-definizzjonijiet li ġejjin japplikaw għat-terminoloġija ta’ frekwenza użata minn hawn ’il quddiem: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000).

Kura fin-nisa

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: Uġigħ ta’ ras

Disturbi vaskulari

Rari ħafna: Tromboemboliżmu (f’assoċjazzjoni kemm ma’ OHSS kif ukoll separat minn

OHSS)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Aggravament jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: Uġigħ addominali, nefħa addominali, skumdità addominali, dardir, rimettar, dijarrea

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni ħafna:

Ċisti fl-ovarji

Komuni:

OHSS ħafif jew moderat (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata)

Mhux komuni:

OHSS sever (li jinkludi sintomatoloġija assoċjata) (ara sezzjoni 4.4)

Rari:

Kumplikazzjoni ta’ OHSS severa

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Kura fl-irġiel

Disturbi fis-sistema immuni

Rari ħafna: Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva minn ħfief sa severi li jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi u xokk

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari ħafna: Taħrix jew aggravament ta’ ażżma

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni: Akne

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni: Ġinekomastija, Varikoċele

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni ħafna: Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (eż. uġigħ, eritema, ematoma, nefħa u/jew irritazzjoni fis-sit tal-injezzjoni)

Investigazzjonijiet

Komuni: Żieda fil-piż

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-effetti ta’ doża eċċessiva ta’ GONAL-f mhumiex magħrufa, madanakollu, hemm il-possibbiltà li tista’ sseħħ OHSS (ara sezzjoni 4.4).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ormoni sesswali u modulatori tas-sistemi ġenitali, gonadotropins, Kodiċi ATC: G03GA05.

Fin-nisa, l-aktar effett importanti li jirriżulta mill-għoti parenterali tal-FSH hu l-iżvilupp ta’ follikuli

Graafjani maturi. F’nisa b’nuqqas ta’ ovulazzjoni, l-għan tat-terapija b’GONAL-f hu biex tiżviluppa follikula Graafjana waħda matura li minnha tiġi meħlusa l-bajda wara l-għoti ta’ hCG.

Effikaċja u sigurtà klinika fin-nisa

Fi studji kliniċi, pazjenti li kellhom nuqqas qawwi ta’ FSH u LH kienu definiti minn livell ta’ LH fis- serum ta’ <1.2 IU/L kif imkejjel f’laboratorju ċentrali. Madankollu, wieħed irid jikkunsidra li hemm varjazzjonijiet bejn il-kejl ta’ LH li sar f’laboratorji differenti.

Fi studji kliniċi komparattivi bejn r-hFSH (follitropin alfa) u FSH urinarju f’ART (ara t-tabella hawn taħt) u f’induzzjoni ta’ ovulazzjoni, GONAL-f kien iktar qawwi minn FSH urinarju fir-rigward ta’ doża totali aktar baxxa u perjodu ta’ kura iqsar meħtieġ biex tiskatta l-maturazzjoni follikolari. F’ART, GONAL-f li ngħata f’doża totali aktar baxxa tul perjodu ta’ kura iqsar minn FSH urinarju, irriżulta f’irkupru ta’ numru ogħla b’mod sinifikanti ta’ ooċiti rkuprati meta mqabbel ma’ FSH urinarju.

Tabella: Riżultati ta’ studju GF 8407 (studju randomised, fi grupp parallel, li jqabbel l-effikaċja u sigurtà ta’ GONAL-f ma’ FSH urinarju f’teknoloġiji ta’ riproduzzjoni assistita).

 

GONAL-f

FSH urinarju

 

(n = 130)

(n = 116)

Numru ta’ ooċiti rkuprati

11.0

± 5.9

8.8 ± 4.8

Jiem ta’ stimulazzjoni b’FSH

11.7

± 1.9

14.5

± 3.3

meħtieġa

 

 

 

 

Doża totali ta’ FSH meħtieġa (numru

27.6

± 10.2

40.7

± 13.6

ta’ ampulli ta’ FSH 75 IU)

 

 

 

 

Bżonn ta’ żieda fid-doża (%)

56.2

 

85.3

 

Differenzi bejn iż-żewġ gruppi kienu statistikament sinifikanti (p< 0.05) għal kriterji kollha elenkati.

Effikaċja klinika u sigurtà fl-irġiel

F’irġiel b’nuqqas ta’ FSH, l-għoti fl-istess ħin ta’ GONAL-f flimkien ma’ hCG għal mill-inqas erba’ xhur, jinduċi l-ispermatoġenesi.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Wara li jingħata ġol-vini, follitropin alfa jinfirex fl-ispazju tal-fluwidu extraċellulari b’half-life inizjali ta’ madwar sagħtejn u jitneħħa mill-ġisem b’half-life terminali ta’ madwar ġurnata. Il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss u t-tneħħija totali mill-ġisem huma ta’ madwar 10 l u 0.6 l/siegħa, rispettivament. Wieħed minn kull tmien partijiet tad-doża ta’ follitropin alfa jitneħħa mal-awrina.

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, il-bijodisponibbilità assoluta hi ta’ madwar 70%. Meta jingħata ripetutament, follitropin alfa jakkumula sa 3 darbiet aktar u jilħaq l-istat fiss wara 3-4 ijiem. F’nisa li fihom it-tnixxija tal-gonadotropin endoġena tkun soppressa, instab li follitropin alfa xorta waħda jistimula b’mod effettiv l-iżvilupp follikulari u l-isterojdoġenesi, minkejja livelli ta’ LH li ma jistgħux jitkejlu.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin, iktar minn dak li diġà ġie ddikjarat f’sezzjonijiet oħra ta’ dan is-SmPC.

Nuqqas ta’ fertilità kien irrappurtat f’firien esposti għal dożi farmakoloġiċi ta’ follitropin alfa

(≥ 40 IU/kg/kuljum) għal perjodi estiżi, minħabba tnaqqis fil-fekondità.

Meta ngħata f’dożi għolja (≥ 5 IU/kg/kuljum) follitropin alfa, minkejja li mhuwiex teratoġeniku, ikkawża tnaqqis fin-numru ta’ feti vijabbli u distoċija simili għal dik osservata fil-każ ta’

Gonadotropin Menopawsali urinarju (hMG). Madankollu, minħabba li GONAL-f mhuwiex indikat waqt it-tqala, din id-dejta għandha rilevanza klinika limitata.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Poloxamer 188 Sucrose Methionine

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate Disodium phosphate dihydrate

m-Cresol

Phosphoric acid, konċentrat

Sodium hydroxide Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Ġaladarba jinfetaħ, il-prodott mediċinali jista jinħażen għal mhux aktar minn 28ġurnata, f’temperatura ta’ 25°C jew inqas. Il-pazjent għandu jikteb fuq GONAL-f pinna mimlija għal-lest il-jum li użaħa l- ewwel darba.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C). Tagħmlux fil-friża.

Qabel jinfetaħ u matul iż-żmien li jdum tajjeb, il-prodott mediċinali jista’ jitneħħa mill-friġġ, mingħajr ma jerġa’ jitpoġġa fil-friġġ, għal sa 3 xhur f’temperatura ta’ jew taħt 25°C. Il-prodott irid jintrema jekk ma jkunx intuża wara 3 xhur.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet ta’ kif taħżnu waqt l-użu, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

1.5 mL ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni fi skartoċċ ta’ 3 mL (tal-ħġieġ ta’ Tip I), b’tapp tal-lastku (lastku tal-halobutyl) u crimp cap tal-aluminju, b’inlay iswed tal-lastku.

Pakkett ta’ pinna waħda mimlija għal-lest u 20 labra biex jintużaw mal-pinna għall-għoti.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Ara l-“Istruzzjonijiet għall-Użu”.

Is-soluzzjoni m’għandhiex tingħata jekk ikun fiha xi frak jew ma tkunx ċara.

Kull fdal tas-soluzzjoni li ma tkunx intużat għandu jintrema mhux iktar tard minn 28jum wara li tkun infetħet għall-ewwel darba.

GONAL-f 900 IU/1.5 mL (66 mikrogramma/1.5 mL) mhuwiex iddisinjat biex jippermetti li l-iskartoċċ jitneħħa.

Armi l-labar immedjatament wara l-użu.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ir-Renju Unit

8. NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/95/001/035

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Ottubru 1995

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Ottubru 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati