Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Gilenya (fingolimod hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA27

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaGilenya
Kodiċi ATCL04AA27
Sustanzafingolimod hydrochloride
ManifatturNovartis Europharm Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

GILENYA 0.5 mg kapsuli iebsa

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa fiha 0.5 mg fingolimod (bħala hydrochloride).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa

Kapsula ta’ 16 mm b’għatu isfar opak jgħajjat u b’qafas opak; b’kitba b’linka sewda, “FTY0.5 mg” fuq l-għatu u żewġ strixxi radjali pprintjati fuq il-qafas b'linka safra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Gilenya huwa indikat bħala terapija waħda li timmodifika l-marda fi sklerożi multipla attiva ħafna b’rikaduti u tnaqqis fil-qawwa għall-gruppi ta’ pazjenti adulti li ġejjin:

-Pazjenti li għandhom marda mill-aktar attiva minkejja li qed jingħataw mill-inqas terapija

waħda sħiħa u xierqa li timmodifika l-marda (dwar eċċezzjonijiet u informazzjoni dwar il- perjodi ta’ waqfien mill-kura ara s-sezjonijiet 4.4 u 5.1).

jew

-Pazjenti bi sklerozi multipla severa li tirkada u tbatti u li qed tiżviluppa malajr definiti b’żewġ episodji jew aktar ta’ rkadar li jikkawżaw diżabilità f’sena, u b’leżjoni waħda jew aktar li tidher aħjar b’Gadolinium f’MRI tal-moħħ jew bi żjieda sinifikanti fil-kwantità ta’ leżjonijiet T2 meta mqabbel ma’ MRI reċenti ta’ qabel.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tiġi sorveljata minn tabib li għandu esperjenza fl-isklerożi multipla.

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ Gilenya hi ta’ kapsula waħda ta’ 0.5 mg meħuda mill-ħalq darba kuljum. Tista’ tieħu Gilenya mal-ikel jew le.

Hu rrakkomandat li jsir monitoraġġ bħal meta tingħata l-ewwel doża fit-tnedija tat-trattament kull meta t-trattament jitwaqqaf għal:

ġurnata jew aktar matul l-ewwel ġimagħtejn ta’ trattament.

aktar minn 7t ijiem matul it-tielet u r-raba’ ġimgħa ta’ trattament.

aktar minn ġimagħtejn wara xahar ta’ trattament.

Jekk it-trattament twaqqaf għal perjodu iqsar minn kif jidher hawn fuq, it-trattament għandu jitkompla bid-doża li jkun imiss kif ippjanat (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

Gilenya għandu jintuża b'kawtela f'pazjenti minn 65 sena 'l fuq minħabba li mhemmx dejta biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Gilenya ma kienx studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi waqt l-istudji pivitali marbutin ma’ sklerożi multipla. Skont studji kliniċi farmakoloġiċi, mhumiex meħtieġa aġġustamenti tad-doża f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi minn ħafif għal gravi.

Indeboliment tal-fwied

Gilenya m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-fwied (klassi C ta’ Child-Pugh) (ara sezzjoni 4.3). Minkejja li mhumiex meħtieġa aġġustamenti tad-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied, wieħed għandu joqgħod attent meta jibda jagħti din il-kura lil dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Pazjenti dijabetiċi

Gilenya għadu ma ġiex studjat f’pazjenti bi sklerożi multipla li għandhom dijabete mellitus konkomitanti. Gilenya għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti minħabba li jista’ jiżdied ir-riskju ta' edima makulari (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Għandhom isiru eżamijiet oftalmoloġiċi regolari f’dawn il-pazjenti sabiex wieħed josserva sinjali ta’ edima makulari.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Gilenya fit-tfal minn età 0 sa 18-il sena ma ġewx determinati s'issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sindromu tal-immunodefiċjenza magħruf.

Pazjenti li għandhom riskju akbar ta’ infezzjonijiet opportunistiċi, fosthom pazjenti immunokompromessi (fosthom dawk li bħalissa qed jirċievu terapiji immunosuppressivi jew dawk immunokompromessi minħabba terapija mgħoddija).

Infezzjonijiet attivi qawwija, infezzjonijiet kroniċi attivi (epatite, tuberkolożi). Tumuri malinni attivi magħrufa.

Indeboliment qawwi tal-fwied (Klassi C ta’ Child-Pugh).

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Bradirritmija

It-tnedija tal-kura b'Gilenya twassal għal tnaqqis tranżitorju fir-rata tat-taħbit tal-qalb u tista' twassal ukoll għal dewmien fit-trażmissjoni atrijoventrikulari, inkluż il-possibbiltà li jkun hemm rapporti iżolati ta' imblokk AV tranżitorju li jgħaddi waħdu għal kollox (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Wara l-ewwel doża, it-tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb jibda fi żmien siegħa, u jilħaq il-quċċata tiegħu fi żmien 6 sigħat. Dan l-effett ta’ wara d-doża jippersisti matul il-jiem ta’ wara, minkejja

normalment anqas mifrux, u normalment ibatti matul il-ġimgħat ta’ wara. Jekk titkompla l-mediċina, ir-rata medja tat-taħbit tal-qalb terġa’ lura lejn il-linja bażi fi żmien xahar. Madanakollu pazjenti individwali jafu ma jmorrux lura għar-rata tat-taħbit tal-qalb fil-linja bażi sal-aħħar tal-ewwel xahar. L-anormalitajiet fit-trażmissjoni kienu normalment tranżitorji u asintomatiċi. Normalment ma kenux jeħtieġu kura u għaddew matul l-ewwel 24 siegħa ta' kura. Jekk hemm bżonn, it-tnaqqis fir-rata tat- taħbit tal-qalb minħabba fingolimod jista’ jitreġġa’ lura permezz tad-dożijiet parentali b’atropine jew isoprenaline.

Il-pazjenti kollha għandu jsirilhom ECG u titkejjel il-pressjoni tad-demm qabel l-ewwel doża ta’ Gilenya u 6 sigħat wara. Il-pazjenti kollha għandhom jiġu mmonitorati għal perjodu ta’ 6 sigħat għal sinjali u għal sintomi ta’ bradikardja billi jitkejlu r-rata tat-taħbit tal-qalb u l-pressjoni tad-demm kull siegħa. Huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ kontinwu bl-ECG (f’ħin reali) matul dan il-perjodu ta’ 6 sigħat.

Jekk wara d-doża jseħħu sintomi relatati ma’ bradirritmija, għandha tinbeda ġestjoni klinika xierqa u l-monitoraġġ għandu jitkompla sakemm is-sintomi kollha jkunu għebu. Jekk xi pazjent ikollu bżonn intervent farmakoloġiku matul il-monitoraġġ tal-ewwel doża, wieħed għandu jagħmel osservazzjoni matul il-lejl f’ċentru mediku u għandu jerġa’ jitwettaq il-monitoraġġ tal-ewwel doża wara t-tieni doża ta’ Gilenya.

Jekk ir-rata tat-taħbit tal-qalb fis-6 siegħa hi l-aktar waħda baxxa minn mindu ngħatat l-ewwel doża (li jissuġġerixxi li l-effett farmakodinamiku massimu fuq il-qalb jaf għadu mhux qed jidher), il- monitoraġġ għandu jkun estiż b’mill-inqas sagħtejn u sakemm ir-rata tat-taħbit tal-qalb terġa’ togħla.

Barra minn hekk, jekk wara 6 sigħat, ir-rata tat-taħbit tal-qalb hi <45 bpm, jew l-ECG juri li kien hemm episodju ġdid ta’ mblokk AV tat-tieni livell jew ogħla jew intervall tal-QTc ≥500 msek, għandu jkun hemm estensjoni tal-monitoraġġ (għall-inqas monitoraġġ għal matul il-lejl), u sakemm dawn iċ- ċirkostanzi ma jissolvewx. Jekk ikun hemm fi kwalunkwe moment ta’ imblokk AV tat-tielet livell għandu wkoll iwassal għal estensjoni tal-monitoraġġ (għall-inqas monitoraġġ għal matul il-lejl).

Kienu rrappurtati każijiet rari ħafna ta’ inverżjoni tal-mewġa T f’pazjenti ttrattati b’fingolimod. F’każ ta’ inverżjoni tal-mewġa T, it-tabib li jippreskrivi l-mediċina għandu jara li m’hemmx sinjali jew sintomi ta’ iskemija mijokardjali assoċjata. Jekk hemm suspett ta’ iskemija mijorkardjali, hu rrakkommandat li wieħed ifittex il-parir ta’ kardjologu.

Minħabba r-riskju ta’ disturbi ritmiċi serji, Gilenya m’għandux jintuża f’pazjenti b’Mobitz tip II tat- tieni grad jew b’imblokk AV ogħla, b’sindrome tas-sinus marid, jew b’imblokk sinoatrijali tal-qalb, storja ta’ bradikardija sintomatika jew sinkope rikorrenti, jew f’pazjenti bi prolungament qawwi tal- QT (QTc>470msek (nisa) jew >450msek (irġiel)). Minħabba li jista’ jkun li pazjenti b’mard kardijaku iskemiku magħruf (inkluż angina pectoris), mard ċelebrovaskulari, bi storja ta’ infart mijokardijaku, b’insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, bi storja ta’ arrest kardijaku, pressjoni għolja mhux ikkontrollata jew b’apnea tal-irqad gravi, ftit jittolleraw bradikardija qawwija, Gilenya m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti. F’dawn il-pazjenti, it-trattament b’Gilenya għandu jitqies biss jekk il-benefiċċji mbassra jegħlbu r-riskji li jista’ jkun hemm. Jekk it-trattament jitqies, wieħed għandu jfittex parir minn kardjologu qabel ma jibda t-trattament sabiex ikun iddeterminat l-aħjar tip ta’ monitoraġġ, għall-inqas huwa rrakkomandat estensjoni tal-monitoraġġ għal matul il-lejl qabel ma jinbeda t-trattament (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Gilenya ma ġiex studjat f’pazjenti b’arritmija li jeħtieġu kura bi prodotti mediċinali antiarritmiċi tal- Klassi Ia (eż. quinidine, disopyramide) jew tal-klassi III (eż. amiodarone, sotalol). Prodotti mediċinali antiarritmiċi tal-klassi Ia u l-klassi III kienu assoċjati ma’ każijiet ta’ torsades de pointes f’pazjenti bi bradikardija. Minħabba li malli tinbeda l-kura b’Gilenya dan iwassal għal tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb, Gilenya m’għandux jintuża flimkien ma’ dawn il-prodotti mediċinali.

L-esperjenza b’Gilenya hi limitata f’pazjenti li fl-istess ħin jirċievu terapija b’imblukkaturi beta, b’imblukkaturi tal-kanal tal-kalċju li jbaxxu r-rata tat-taħbit tal-qalb (bħalma huma verapamil jew diltiazem), jew sustanzi oħrajn li jistgħu jnaqqsu t-taħbit tar-rata tal-qalb (eż. ivabradine, digoxin,

aġenti antikolinesteratiċi jew pilocarpine). Minħabba li t-tnedija tat-trattament b’Gilenya hu assoċjat ukoll ma’ tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb (ara wkoll sezzjoni 4.8, Bradiarritmija), l-użu flimkien ta’ dawn is-sustanzi waqt it-tnedija ta’ Gilenya jista’ jintrabat ma’ bradikardija qawwija u imblokk tal- qalb. Minħabba l-effett potenzjali addittiv fuq ir-rata tat-taħbit tal-qalb it-trattament b’Gilenya m’għandux jinbeda f’pazjenti li qed jieħdu fl-istess ħin kura b’dawn is-sustanzi (ara wkoll

sezzjoni 4.5). F’pazjenti bħal dawn, trattament b’Gilenya għandu jitqies biss jekk il-benefiċċji mbassra jegħlbu r-riskji li jista’ jkun hemm. Jekk jitqies it-trattament b’Gilenya, wieħed għandu jfittex parir minn kardjologu rigward il-bidla għal prodotti mediċinali li ma jbaxxux ir-rata tat-taħbit tal-qalb qabel it-tnedija tat-trattament. Jekk il-mediċini li jbaxxu r-rata tat-taħbit tal-qalb ma jistgħux jitwaqqfu, wieħed għandu jfittex parir mingħand kardjologu sabiex jiddetermina l-monitoraġġ tal- ewwel doża, għall-inqas huwa rrakkomandat estensjoni tal-monitoraġġ matul il-lejl (ara wkoll sezzjoni 4.5).

L-effetti fuq ir-rata tat-taħbit tal-qalb u l-konduzzjoni atrijoventrikulari hekk kif terġa’ tinbeda l-kura b’Gilenya jiddependu fuq kemm idum il-waqfien u ż-żmien minn mindu jkun inbeda t-trattament b’Gilenya. Hu rrakkomandat li jkun hemm l-istess monitoraġġ li kien hemm meta tingħata l-ewwel doża bħalma kien hemm mat-tnedija tat-trattament meta t-trattament ikun twaqqaf għal:

ġurnata jew aktar matul l-ewwel ġimagħtejn ta’ trattament.

aktar minn sebat ijiem matul it-tielet u r-raba’ ġimgħa ta’ trattament.

aktar minn ġimagħtejn wara xahar ta’ trattament.

Jekk il-waqfien tat-trattament idum anqas minn kif indikat hawn fuq, it-trattament għandu jitkompla bid-doża li jmiss kif ippjanat.

Intervall tal-QT

Fi studju profond dwar l-intervall tal-QT b’dożi ta’ 1.25 jew 2.5 mg fingolimod fi stat stabbli, meta kien għad hemm effett kronotropiku negattiv b’fingolimod, il-kura b’fingolimod wasslet għal titwil tal-QtcI, bl-ogħla limitu tad-90% tas-CI ≤13.0 ms. M’hemmx relazzjoni bejn id-doża jew l- espożizzjoni u r-reazzjoni ta' fingolimod u t-titwil tal-QTcI. M’hemmx sinjal konsistenti ta’ żieda fl- inċidenza tal-outliers tal-QTcI, la b'mod assolut u lanqas bħala bidla mil-linja bażi, assoċjata mal-kura b'fingolimod.

Ir-relevanza klinika ta’ dawn ir-riżultati mhijiex magħrufa. Fl-istudji tal-isklerożi multipla, effetti klinikament relevanti dwar it-titwil tal-intervall-QTc ma ġewx osservati iżda pazjenti f’riskju ta’ titwil tal-QT ma kinux imdaħħla fl-istudji kliniċi.

Ikun l-aħjar kieku l-prodotti mediċinali li jistgħu jtawwlu l-QTc jiġu evitati minn pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju relevanti, pereżempju ipokalemija jew prolungament tal-QT konġenitali.

Infezzjonijiet

Effett farmakodinamiku ewlieni ta’ Gilenya huwa t-tnaqqis fl-ammont ta’ limfoċiti periferali għal

20-30% mill-valuri fil-linja bażi minħabba d-doża. Dan iseħħ minħabba s-sekwestrazzjoni riversibbli tal-limfoċiti f’tessuti limfatiċi (ara sezzjoni 5.1).

Qabel ma tinbeda l-kura b’Gilenya, għandu jkun hemm disponibbli għadd tad-demm sħiħ reċenti (CBC - complete blood count) (jiġifieri fi żmien 6 xhur jew wara li titwaqqaf tat-terapija mogħtija qabel). Valutazzjonijiet tas-CBC huma rrakkomandati wkoll perjodikament matul il-kura, fit-3et xahar u wara dan għall-inqas darba kull sena, u f’każijiet ta’ sinjali ta’infezzjoni. Għadd assolut tal-limfoċiti <0.2x109/l, jekk jiġi kkonfermat, għandu jwassal għal interruzzjoni fil-kura sakemm ikun hemm fejqan, minħabba li fi studji kliniċi, kura fingolimod ġiet interrotta f’pazjenti b’għadd assolut tal- limfoċiti ta’ <0.2x109/l.

Il-kura b’Gilenya għandha tinbeda aktar tard f’pazjenti b’infezzjoni attiva qawwija sakemm din titfieq.

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għall-immunità tagħhom għall-variċella (ġidri r-riħ) qabel kura b’Gilenya. Huwa rrakkomandat li pazjenti mingħajr passat ta’ ġidri r-riħ ikkonfermat minn professjonist fil-kura tas-saħħa jew dokumentazzjoni ta’ kors sħiħ ta’ tilqim b’vaċċin għall-ġidri r-riħ

għandhom jagħmlu testijiet għall-antikorpi għall-virus tal-variċella zoster (VZV - varicella zoster virus) qabel ma tinbeda terapija b’Gilenya. Qabel ma tinbeda kura b’Gilenya huwa rrakkomandat kors sħiħ ta’ tilqim b’vaċċin għall-variċella għall-pazjenti negattivi għall-antikorpi (ara sezzjoni 4.8). Il- bidu ta’ kura b’Gilenya għandu jiġi pospost għal xahar biex jitħalla żmien biex jintlaħaq l-effett sħiħ tat-tilqima.

L-effetti tas-sistema immuni ta’ Gilenya jistgħu jżidu r-riskju ta’ infezzjonijiet, inkluż infezzjonijiet opportunistiċi (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant wieħed għandu juża strateġiji dijanjostiċi u terapewtiċi effettivi f’pazjenti b’sintomi ta’ infezzjoni waqt li qed jingħataw it-terapija. Matul il-kura, il-pazjenti mogħtija Gilenya għandhom jgħidu lit-tabib tagħhom jekk ikollhom sintomi ta' infezzjoni.

Wieħed għandu jikkunsidra li ma jibqax jagħti Gilenya jekk il-pazjent jiżviluppa infezzjoni serja filwaqt li jqis il-benefiċċji u r-riskji qabel ma terġa’ tinbeda t-terapija mill-ġdid.

Kienu rrappurtati każijiet ta’ meninġite kriptokokkali (infezzjoni fungali) wara li l-prodott tqiegħed fis-suq wara madwar 2-3 snin ta’ trattament, minkejja li mhijiex magħrufa r-relazzjoni eżatta ma’ kemm itul it-trattament (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti b’sintomi u sinjali konsistenti mal-meninġite kriptokokkali (eż. uġigħ ta’ ras flimkien ma’ tibdiliet mentali fosthom konfużjoni, alluċinazzjonijiet, u/jew tibdiliet fil-personalità) għandhom jagħmlu evalwazzjoni tad-dijanjożi minnufih. Jekk jinstab li hemm meninġite kriptokokkali, fingolimod għandu jitwaqqaf u jingħata trattament xieraq. Għandha ssir konsulta multidixxiplinarja (i.e. speċjalist ta’ mard infettiv) kemm-il darba jkun meħtieġ li jerġa’ jibda jingħata fingolimod b’garanzija.

Kienet irrappurtata lewkoenċefaloptija multifokali progressiva (PML) waqt it-trattament b’fingolimod minn mindu nħarġet l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8). Il-PML hi infezzjoni opportunistika kkawżata mill-mikrobu virali John Cunningham (JCV), li jista’ jkun fatali jew iwassal għal diżabbiltà gravi. Każijiet ta’ PML seħħew wara madwar 2-3 snin ta’ trattament monoterapewtiku mingħajr ma kien hemm espożizzjoni minn qabel għal natalizumab, minkejja li mhijiex magħrufa r- relazzjoni eżatta ma’ kemm itul it-trattament. Każijiet oħrajn ta’ PML seħħew f’pazjenti li kienu ttrattati minn qabel b’natalizumab, li hu magħruf li għandu rabta ma’ PML. Il-PML tista’ sseħħ biss fil-preżenza ta’ infezzjoni bil-JCV. Jekk qed isiru testijiet dwar il-JCV, wieħed għandu jikkunsidra li għadu ma sarx studju dwar l-influwenza ta’ limfopenija fuq il-preċiżjoni tal-antikorp għal kontra l- JCV fost pazjenti ttrattati b’fingolimod. Wieħed għandu wkoll jisħaq li test negattiv tal-antikorp għal kontra l-JCV ma jxekkilx il-possibbiltà ta’ infezzjoni sussegwenti mill-JCV. Qabel it-tnedija tat- trattament b’fingolimod, għandu jkun dispobbli MRI fil-linja bażi (normalment fi żmien 3 xhur) bħala referenza. Matul l-MRI ta’ rutina (skont ir-rakkomandazzjonijiet nazzjonali u lokali), it-tobba għandhom joqogħdu attenti għal feriti li jissuġġerixxu PML. L-MRI għandu jitqies bħala parti minn viġilanza akbar f’pazjenti kkunsidrati f’riskju akbar ta’ PML. Jekk hemm suspett ta’ PML, l-MRI għandu jitwettaq minnufih għal raġunijiet dijanjostiċi u t-trattament b’fingolimod għandu jitwaqqaf sakemm ma jkun eskluż il-PML.

Jistgħu jgħaddu sa xahrejn mit-twaqqif tat-terapija sakemm jitneħħa l-fingolimod mis-sistema u għaldaqstant wieħed għandu jibqa’ viġilanti għal xi infezzjoni li tista’ tinqala’ matul dan il-perjodu. Wieħed għandu javża lill-pazjenti sabiex jirrappurtaw sintomi ta’ infezzjoni sa xahrejn wara li jkun twaqqaf fingolimod.

Edima makulari

Edima makulari b’sintomi viżivi jew mingħajrhom kienet irrappurtata f’0.5% tal-pazjenti kkurati b’0.5 mg fingolimod, u li dehret l-aktar matul l-ewwel 3-4 xhur tat-terapija (ara sezzjoni 4.8).

Għaldaqstant huwa rrakkomandat li ssir evalwazzjoni oftalmoloġika 3-4 xhur wara li tinbeda l-kura. Jekk fi kwalunkwe żmien il-pazjenti jirrappurtaw disturbi fil-viżta waqt it-terapija, għandha ssir evalwazzjoni tal-fundus, inkluż tal-makula.

Pazjenti bi storja ta’ uveitis u pazjenti b’dijabete mellitus jinsabu f’riskju akbar ta’ edima makulari (ara sezzjoni 4.8). Gilenya għadu ma ġiex studjat f’pazjenti bi sklerożi multipla li għandhom dijabete mellitus konkomitanti. Huwa rrakkomandat li pazjenti bi sklerożi multipla b’dijabete mellitus jew bi

storja ta’ uveitis għandha ssirilhom evalwazzjoni oftalmoloġika qabel ma tinbeda t-terapija u għandhom jibqgħu jsirilhom evalwazzjonijiet waqt li qed jingħataw it-terapija.

Ma saritx evalwazzjoni dwar it-tkomplija ta’ Gilenya f’pazjenti b’edima makulari. Huwa rrakkomandat li Gilenya jitwaqqaf jekk il-pazjent jiżviluppa edima makulari. Deċiżjoni dwar jekk it- terapija b’Gilenya għandhiex tinbeda mill-ġdid wara li tfieq l-edima makulari għandha tittieħed billi jitqiesu l-benefiċċji u r-riskji li jista’ jkun hemm għall-pazjent individwali.

Il-funzjoni tal-fwied

Żieda fl-enzimi tal-fwied, b’mod partikolari alanine aminotransaminase (ALT) iżda ukoll gamma glutamyltransferase (GGT) u aspartate transaminase (AST) kienet irrappurtata f’pazjenti bi sklerożi multipla kkurati b’Gilenya. Fi provi kliniċi, ALT żdied bi 3 darbiet jew aktar l-ogħla limitu tan- normal (ULN) fi 8.0% tal-pazjenti kkurati b'0.5 mg fingolimod mqabbel ma’ 1.9% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo. Seħħew żidiet ta’ 5 darbiet il-ULN f’1.8% tal-pazjenti mogħtija fingolimod u f’0.9% f’pazjenti mogħtija plaċebo. Fi provi kliniċi, fingolimod ma baqax jingħata jekk iż-żieda kienet ta' aktar minn 5 darbiet il-ULN. Kien hemm żidiet rikorrenti fit-transaminasi tal-fwied mal-għoti mill-

ġdid tal-mediċina f’xi pazjenti, u dan isaħħaħ ir-relazzjoni li hemm ma’ fingolimod. Fi studji kliniċi, iż-żidiet fit-transaminasi seħħew fi kwalunkwe żmien matul it-trattament minkejja li fil-biċċa l-kbira tagħhom seħħew matul l-ewwel 12-il xahar. Il-livelli tat-transaminasi tas-serum reġgħu lura għan- normal bejn wieħed u ieħor fi żmien xahrejn mit-twaqqif ta’ fingolimod.

Gilenya ma ġiex studjat f’pazjenti li diġà jkollhom leżjoni gravi tal-fwied (Klassi C ta’ Child-Pugh) u m’għandux jintuża f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.3).

Minħabba l-proprjetajiet immunosuppressivi ta’ fingolimod, it-tnedija tal-kura għandha tibda aktar tard f’pazjenti b’epatite virali attiva sakemm din tfieq.

Il-livelli riċenti (i.e. fi żmien l-aħħar 6 xhur) tat-transaminasi u l-bilirubina għandhom ikunu disponibbli qabel it-tnedija tal-kura b’Gilenya. Fin-nuqqas ta’ sintomi kliniċi, it-transaminases tal- fwied għandhom jiġu mmonitorjati fix-Xhur 1, 3, 6, 9 u 12 ta’ waqt it-terapija u perjodikament minn hemm ’il quddiem. Jekk it-transaminases tal-fwied jogħlew aktar minn 5 darbiet il-ULN, għandu jinbeda monitoraġġ aktar frekwenti, li jinkludi kejl tal-bilirubin u l-alkaline phosphatase (ALP) fis- serum. B’konferma ripetuta tat-transaminases tal-fwied ogħla minn 5 darbiet il-ULN, il-kura b’Gilenya għandha titwaqqaf u għandha terġa’ tinbeda biss ladarba l-valuri tat-transaminase tal-fwied jkunu ġew normalizzati.

Pazjenti li jiżviluppaw sintomi li jissuġġerixxu disfunzjoni tal-fwied, bħalma huma dardir bla spjegazzjoni, rimettar, uġigħ addominali, għeja, anoressija, jew suffejra u/jew awrina skura, għandu jkollhom l-enżimi tal-fwied iċċekkjati u Gilenya għandu jitwaqqaf jekk ikun hemm konferma ta’ ħsara sinifikanti fil-kliewi (ngħidu aħna livelli tat-transaminasi tal-fwied 5 darbiet ogħla mill-ULN u/jew żidiet tas-serum tal-bilirubina). It-tnedija mill-ġdid tat-terapija tiddependi fuq jekk kienx hemm xi

ħaġa oħra li kkawżat ħsara fil-fwied u fuq il-benefiċċji għall-pazjent li jerġa' jibda t-terapija meta mqabbla mar-riskji li jista' jerġa' jkun hemm disfunzjoni tal-fwied.

Avolja m’hemmx dejta li tistabbilixxi li pazjenti li diġà għandhom mard tal-fwied jinsabu f’aktar riskju li jkollhom testijiet li jindikaw żieda fil-funzjoni tal-fwied waqt li qed jieħdu Gilenya, wieħed għandu joqgħod attent meta juża Gilenya f’pazjenti bi storja ta’ mard tal-fwied qawwi.

Interferenza mal-ittestjar seroloġiku

Minħabba li fingolimod inaqqas l-ammont ta’ limfoċiti fid-demm permezz ta’ distribuzzjoni mill-ġdid f’organi limfatiċi sekondarji, l-ammont ta’ limfoċiti periferali fid-demm ma jistax jintuża sabiex issir evalwazzjoni tal-istat tas-sottogrupp tal-limfoċiti f’pazjenti kkurati b’Gilenya. Testijiet fil-laboratorju li jinvolvu l-użu ta’ ċelloli mononukleari ċirkulanti jeħtieġu volumi akbar ta’ demm minħabba t- tnaqqis fl-għadd ta’ limfoċiti ċirkulanti.

Effetti fuq il-pressjoni tad-demm

Pazjenti bi pressjoni għolja mhux ikkontrollata bil-mediċina kienu esklużi milli jieħdu sehem waqt provi kliniċi magħmulin qabel mal-mediċina daħlet fis-suq u huwa ssuġġerit li tingħata kura speċjali jekk pazjenti bi pressjoni għolja mhux ikkontrollata jingħataw kura b'Gilenya.

Waqt provi klinċi b’pazjenti bi SM, il-pazjenti kkurati b’0.5 mg fingolimod kellhom żieda medja ta’ madwar 3 mmHg fil-pressjoni sistolika, u ta’ madwar 1 mmHg fil-pressjoni dijastolika, l-ewwel waħda dehret madwar xahar wara t-tnedija tal-kura, u li baqgħet tidher anke meta tkompliet il-kura. Fl-istudju kkontrollat bi plaċebo u li dam sentejn, kienet irrappurtata pressjoni għolja bħala episodju mhux mixtieq f’6.5% tal-pazjenti mogħtija 0.5 mg fingolimod u fi 3.3% tal-pazjenti mogħtija plaċebo. Għaldaqstant, il-pressjoni tad-demm għandha tiġi mmonitorjata regolarment b’Gilenya.

Effetti respiratorji

Kien osservat tnaqqis żgħir dipendenti fuq id-doża fil-valuri tal-volum espiratorju sfurzat (FEV1) u fil- kapaċità ta' tixrid tal-carbon monoxide (DLCO) bil-kura b'Gilenya li beda f'Xahar 1 u li mbagħad baqa' stabbli. Gilenya għandu jintuża b’għaqal f’pazjenti b’mard respiratorju gravi, b’fibrożi pulmonarja u b'mard pulmonari ostruttiv kroniku (ara wkoll sezzjoni 4.8).

Sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli

Kienu rrappurtati każijiet rari ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) bid-doża ta’ 0.5 mg fi provi kliniċi u fl-ambjent ta’ wara tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8). Sintomi rrappurtati kienu jinkludu bidu f’daqqa ta’ uġigħ ta’ ras qawwi, dardir, rimettar, stat mentali alterat, disturbi fil-vista u aċċessjonijiet. Sintomi ta’ PRES

ġeneralment huma riversibbli iżda jistgħu jevolvu f’puplesija iskemika jew emorraġija ċerebrali. Ittardjar fid-dijanjosi u l-kura jistgħu jwasslu għal konsegwenzi newroloġiċi permanenti. Jekk ikun hemm suspett ta’ PRES, Gilenya għandu jitwaqqaf.

Kura minn qabel b'terapiji immunosuppressivi jew immunomodulatorji

Ma sarux studji biex jevalwaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Gilenya meta l-pazjenti jgħaddu minn trattamenti b’teriflunomide, dimethyl fumarate jew alemtuzumab għal Gilenya. Meta l-pazjenti jgħaddu minn terapija oħra li timmodifika l-marda għal Gilenya, il-half life u l-mod ta’ azzjoni tat- terapija l-oħra għandhom jitqiesu sabiex ikun evitat xi effett immuni miżjud u biex fl-istess ħin jitnaqqas ir-riskju li jkun hemm attivazzjoni mill-ġdid tal-marda. Huwa rrakkomandat li jsir CBC qabel ma jinbeda Gilenya biex ikun assigurat li l-effetti immuni mit-terapija ta’ qabel (i.e. ċitopenija) jkunu ġew solvuti.

Ġeneralmenti Gilenya jista’ jinbeda minnufih wara li jitwaqqaf interferon jew glatiramer acetate.

Fil-każ ta’ dimethyl fumarate, il-perjodu ta’ waqfien mill-kura għandu jkun biżżejjed biex is-CBC jirkupra qabel ma t-trattament b’Gilenya jinbeda.

Minħabba l-half-life twila ta’ natalizumab, l-eliminazzjoni normalment tieħu sa xahrejn-3 xhur wara li jitwaqqaf. Teriflunomide jitneħħa wkoll bil-mod mill-plażma. Mingħajr l-użu ta’ proċedura li tħaffef l-eliminazzjoni, it-tneħħija ta’ teriflunomide mill-plażma tista’ tieħu minn bosta xhur sa sentejn. L-użu ta’ proċedura li tħaffef l-eliminazzjoni kif imfissra fis-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott ta’ teriflunomide hu rrakkomandat jew inkella l-perjodu ta’ waqfien mill-kura m’għandux ikun inqas minn 3.5 xhur. Wieħed irid joqgħod attent dwar l-effetti immuni konkomitanti li jista’ jkun hemm meta l-pazjenti jgħaddu minn natalizumab jew teriflunomide għal Gilenya.

Alemtuzumab għandu effetti immunosuppressivi profondi u li jdumu. Minħabba li d-dewmien attwali ta’ dawn l-effetti mhuwiex magħruf, mhuwiex irrakkomandat li jinbeda t-trattament b’Gilenya wara alemtuzumab sakemm il-benefiċċji ta’ dan it-trattament ma jegħlbux b’mod ċar ir-riskji għall-pazjent individwali.

Għandha tittieħed deċiżjoni biex tintuża kura fit-tul fl-istess waqt b’kortikosterojdi wara konsiderazzjoni b’attenzjoni.

L-għoti flimkien ma’ indutturi potenti ta’ CYP450

L-għoti flimkien ta’ fingolimod ma’ indutturi potenti ta’ CYP450 għandha tintuża b’kawtela. L-għoti flimkien ma’ St. John’s wort mhuwiex irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Karċinoma taċ-ċellula bażali

Kienet irrappurtata karċinoma taċ-ċellula bażali (BCC) f’pazjenti mogħtija Gilenya (ara sezzjoni 4.8). Wieħed għandu joqgħod attent għal feriti fuq il-ġilda u hu rrakkommandat li ssir evalwazzjoni medika tal-ġilda mat-tnedija, għall-inqas wara sena u mbagħad għall-inqas darba f’sena filwaqt li jitqies il- ġudizzju kliniku. Il-pazjent għandu jkun riferut għand dermatologu f’każ li jkun hemm suspett li qed jidhru xi feriti.

Twaqqif tat-terapija

Jekk tittieħed id-deċiżjoni li titwaqqaf il-kura b’Gilenya huwa meħtieġ intervall ta’ 6 ġimgħat mingħajr kura, fuq bażi tal-half-life, biex fingolimod jitneħħa miċ-ċirkulazzjoni (ara sezzjoni 5.2). L- għadd tal-limfoċiti normalment jerġa’ lura għan-normal b’mod progressiv fi żmien xahar jew xahrejn wara li titwaqqaf il-kura (ara sezzjoni 5.1). Jekk jinbdew terapiji oħrajn matul dan iż-żmien dan iwassal biex ikun hemm espożizzjoni konkomitanti għal fingolimod. L-użu ta’ immunosuppressanti eżattament wara li jitwaqqaf Gilenya jista’ jwassal għal effett addittiv fuq is-sistema immuni u għaldaqstant wieħed għandu joqgħod attent.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Terapiji b’antineoplastiċi, immunomodulatorji jew b’immunosuppressivi

Terapiji b’antineoplastiċi, immunomodulatorji jew immunosuppressivi m’għandhomx jingħataw flimkien minħabba r-riskju ta’ effetti addittivi fuq is-sistema immuni (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Għandu jkun hemm attenzjoni meta pazjenti jinqalbu minn terapiji b’effetti immuni li jaħdmu fit-tul bħal natalizumab, teriflunomide jew mitoxantrone (ara sezzjoni 4.4). Fi studji kliniċi dwar sklerożi multipla il-kura fl-istess waqt ta’ rikaduti b’kors qasir ta’ kortikosterojdi ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-rata ta’ infezzjoni.

Tilqim

Matul u sa l-ewwel xahrejn wara li tinbeda l-kura b’Gilenya, it-tilqim jaf ikun anqas effettiv. L-użu ta’ tilqimiet ħajjin attenwati jista’ joħloq riskju ta’ infezzjonijiet u għaldaqstant għandu jkun evitat (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Sustanzi li jwasslu għal bradikardija

Sar studju dwar l-għoti ta’ fingolimod flimkien ma’ atenolol u diltiazem. Meta fingolimod intuża ma’ atenolol fi studju ta’ interazzjoni f’voluntiera f’saħħithom, it-tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb żdiedet bi 15% aktar hekk kif inbdiet l-kura b’fingolimod, effett li ma jseħħx b’diltiazem. It-trattament b’Gilenya m’għandux jibda f’pazjenti li qed jirċievu mblukkaturi beta, jew sustanzi oħrajn li jistgħu jnaqqsu r-rata tat-taħbit tal-qalb, bħalma huma antiarritmiċi ta’ klassi Ia u III, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju (bħalma huma verapamil jew diltiazem), ivabradine, digoxin, aġenti antikolinesteratiċi jew pilocarpine minħabba l-potenzjal ta’ effetti addittivi fuq ir-rata tat-taħbit tal-qalb (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Jekk jitqies it-trattament b’Gilenya f’dawn il-pazjenti, wieħed għandu jfittex parir minn kardjologu rigward il-bidla għal prodotti mediċinali li ma jbaxxux ir-rata tat-taħbit tal-qalb jew għal monitoraġġ xieraq dwar it-tnedija tat-trattament, huwa rrakkomandat għall-inqas monitoraġġ matul il- lejl, jekk il-mediċini li jbaxxu r-rata tat-taħbit tal-qalb ma jistgħux jitwaqqfu.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi ta' sustanzi oħrajn fuq fingolimod

Fingolimod jiġi mmetabolizzat primarjament b’CYP4F2. Enżimi oħrajn bħal CYP3A4 jista' wkoll ikollhom sehem fil-metaboliżmu tiegħu, b’mod speċjali f’każ ta’ induzzjoni qawwija ta’ CYP3A4. Inibituri potenti ta’ proteini trasportaturi mhumiex mistennija jinfluwenzaw id-dispożizzjoni ta’ fingolimod. L-għoti flimkien ta’ fingolimod ma’ ketokonazol wassal għal żieda ta’ 1.7 drabi fl- espożizzjoni (AUC) għal fingolimod u fingolimod fosfat bl-inibizzjoni ta’ CYP4F2. Wieħed għandu

joqgħod attent minn sustanzi li jistgħu jinibixxu CYP3A4 (inibituri proteasi, antifungali azole, xi makrolidi bħalma huma clarithromycin jew telithromycin).

L-għoti flimkien ta’ carbamazepine 600 mg darbtejn kuljum fi stat wieqaf u ta’ doża waħda ta’ fingolimod 2 mg naqqas l-AUC ta’ fingolimod u tal-metabolit tiegħu b’madwar 40%. Indutturi oħrajn qawwija tal-enzim CYP3A4, ngħidu aħna rifampicin, phenobarbital, phenytoin, efavirenz u St. John’s Wort, jistgħu jnaqqsu l-AUC ta’ fingolimod u l-metabolit tiegħu għall-inqas sa dan il-livell. Minħabba li dan jista’ jfixkel l-effikaċja, wieħed għandu joqgħod attent meta jagħtihom flimkien. L-użu flimkien ma’ St. John’s Wort madanakollu mhuwiex irrakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet farmakokinetiċi ta’ fingolimod ma’ sustanzi oħrajn

Mhuwiex normali li fingolimod jirreaġixxi ma' sustanzi li jitneħħew normalment bl-enżimi CYP450 jew bis-sottostrati tal-proteini trasportaturi ewlenin.

L-għoti flimkien ta’ fingolimod ma’ ċiklosporina ma qanqal l-ebda tibdil fl-espożizzjoni taċ- ċiklosporina jew ta’ fingolimod. Għaldaqstant, fingolimod mhuwiex mistenni li jbiddel il- farmakokinetiċi tal-prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ CYP3A4.

L-għoti flimkien ta’ fingolimod ma’ kontraċettivi mill-ħalq (ethinylestradiol u levonorgestrel) ma qanqlu l-ebda bidla fl-espożizzjoni għall-kontraċettivi orali. Ma sar l-ebda studju dwar l-interazzjoni ma’ kontraċettivi orali li fihom progestagens oħrajn, madanakollu mhuwiex mistenni li fingolimod jaffettwa l-espożizzjoni tagħhom.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal / Kontraċezzjoni fin-nisa

Qabel ma tinbeda l-kura f’nisa li jista’ jkollhom it-tfal, għandu jkun disponibbli test tat-tqala b’riżultat negattiv u għandhom jingħataw pariri dwar il-possibbiltà li jkun hemm riskji serji għall-fetu u l-bżonn li jkun hemm kontraċezzjoni effettiva waqt li qed tingħata l-kura b’Gilenya. Minħabba li jgħaddu madwar xahrejn biex jitneħħa fingolimod mill-ġisem wara li titwaqqaf il-kura (ara sezzjoni 4.4), il- possibbiltà li jkun hemm riskju għall-fetu tista’ tibqa’ hemm u wieħed għandu jibqa’ għaddej bil- kontraċezzjoni matul dan iż-żmien.

Tqala

Waqt li għaddejjin bil-kura, in-nisa m’għandhomx joħorġu tqal u hija rrakkomandata kontraċezzjoni attiva. Jekk mara toħroġ tqila hija u tieħu Gilenya, huwa rrakkomandat li jitwaqqaf Gilenya.

Studji fuq l-annimali wrew tossiċità tas-sistema riproduttiva inkluż telfien tal-fetu u difetti fl-organi tal-fetu, truncus arteriosus persistenti notevoli u difett settali ventrikulari (ara sezzjoni 5.3). Barra minn hekk, ir-riċettur affettwat b’fingolimod (riċettur tal-isfingosina 1-fosfat) huwa magħruf li għandu sehem fil-formazzjoni vaskulari matul l-embrijoġenesi. Hemm dejta limitata ħafna dwar l-użu ta’ fingolimod f’nisa tqal.

Ma hemmx tagħrif dwar l-effetti ta’ fingolimod fuq l-uġigħ tal-ħlas u l-ħlas.

Treddigħ

Fingolimod jgħaddi mal-ħalib tal-annimali kkurati huma u jreddgħu (ara sezzjoni 5.3). Minħabba l- possibbiltà ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa serji għal fingolimod fit-trabi mreddgħa, nisa li qed jingħataw Gilenya m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Tagħrif minn studji qabel l-użu kliniku ma jissuġġerix li fingolimod jista’ jkun assoċjat ma’ żieda fir- riskju ta’ tnaqqis fil-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Gilenya m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Madanakollu, jista’ kultant ikun hemm sturdament jew ħedla meta tinbeda l-kura b’Gilenya. Mat- tnedija tal-kura b’Gilenya, huwa rrakkomandat li l-pazjenti jiġu osservati għal perjodu ta' 6 sigħat (ara sezzjoni 4.4, Bradirritmija).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-popolazzjoni ta’ sigurtà ta’ Gilenya hija derivata minn żewġ studji kliniċi ta’ Fażi III ikkontrollati bil-plaċebo u studju kliniku wieħed ta’ Fażi III ikkontrollat b’mod attiv f’pazjenti bi sklerożi multipla li tirkada u tbatti. Dan jinkludi total ta’ 2,431 pazjent li rċevew Gilenya (0.5 jew 1.25 mg).

Studju D2301 (FREEDOMS) kien studju kliniku ta’ sentejn ikkontrollat bi plaċebo fost 854 pazjent ikkurati b'fingolimod (plaċebo: 418). Studju D2309 (FREEDOMS II) kien studju kliniku ta’ sentejn ikkontrollat bil-plaċebo fuq 728 pazjent bi sklerożi multipla kkurati b’fingolimod (plaċebo: 355). Fid- dejta miġbura minn dawn iż-żewġ studji l-aktar reazzjonijiet mhux mixtieqa serji b’0.5 mg Gilenya kienu infezzjonijiet, edima makulari u mblokk atrijoventrikulari tranżitorju malli nbdiet il-kura. L- aktar reazzjonijiet mhux mixtieqa frekwenti (inċidenza ta’ ≥10%) b’0.5 mg Gilenya kienu influwenza, sinożite, uġigħ ta’ ras, dijarrea, uġigħ fid-dahar, żieda fl-enżimi tal-fwied u sogħla. L-aktar reazzjoni avversa rrappurtata b’mod frekwenti b’0.5 mg Gilenya li wasslet sabiex titwaqqaf il-kura kienet żidiet f’ALT (2.2%). Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa waqt l-Istudju D2302 (TRANSFORMS), studju ta’ sena fost 849 pazjent ikkurati b’fingolimod li użaw interferon beta-1a bħala komparatur, kienu ġeneralment jixbhu lil dawk tal-istudji kkontrollati bil-plaċebo, filwaqt li jitqiesu d-differenzi fit-tul tal-istudju.

Ir-reazzjonijiet mhux mixtieqa rrappurtati b’0.5 mg Gilenya waqt Studji D2301 (FREEDOMS) u D2309 (FREEDOMS II) qed jidhru hawn taħt. Il-frekwenzi kienu ddefiniti skont il-konvenzjoni li

ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Lista tal-effetti mhux mixtieqa forma ta’ tabella

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna:

Influwenza

 

Sinożite

Komuni:

Infezzjonijiet bil-virus tal-herpes

 

Bronkite

 

Tinea versicolor

Mhux komuni:

Pnewmonja

Mhux magħruf**:

Lewkoenċefaloptija multifokali progressiva (PML)

 

Infezzjonijiet kriptokokkali

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inkluż ċesti u polipi)

Komuni:

Karċinoma taċ-ċellula bażali

Rari***:

Limfoma

Mhux magħruf***:

Sarkomi ta’ Kaposi

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni:

Limfopenija

 

Lewkopenija

Mhux komuni:

Tromboċitopenija

Mhux magħruf***:

Edima periferali

Disturbi fis-sistema immune

Mhux magħruf***: Reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva, inkluż raxx, ħakk u anġjoedima wara li jinbeda t-trattament

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni:

Dipressjoni

Mhux komuni:

Burdata dipressa

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna:

Uġigħ ta’ ras

Komuni:

Sturdament

 

Emigranja

Rari*:

Sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES)

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

Viżta mċajpra

Mhux komuni:

Edima makulari

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Bradikardija

 

Imblokk atrijuventikulari

Rari ħafna***:

Inverżjoni tal-mewġa T

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni għolja

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni ħafna:

Sogħla

Komuni:

Dispnea

Disturbi gastrointestinali

 

Komuni ħafna:

Dijarrea

Mhux komuni***:

Dardir

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

Ekżema

 

Alopeċja

 

Ħakk

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna:

Uġigħ fid-dahar

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:

Astenja

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Żieda fl-enżimi tal-fwied (żieda f’ALT, Gamma glutamyltransferase,

 

Aspartate transaminase)

Komuni:

Żieda fit-trigliċeridi tad-demm

Mhux komuni:

Tnaqqis fl-għadd tan-nutrofils

*Mhux irrappurtati fl-Istudji FREEDOMS, FREEDOMS II u TRANSFORMS. Il-kategorija ta’ frekwenza kienet ibbażata fuq esponiment stmat ta’ madwar 10,000 pazjent għal fingolimod fil- provi kliniċi kollha.

**PML u infezzjonijiet kriptokokkali (inkluż każijiet ta’ meninġite kriptokokkali) kienu rrappurtati wara li l-prodott tqiegħed fis-suq (ara sezzjoni 4.4).

***Reazzjonijiet avversi minħabba l-mediċina minn rapporti spontanji u letteratura

Deskrizzjoni ta’ effetti mhux mixtieqa magħżula

Infezzjonijiet

Waqt studji kliniċi relatati mal-isklerożi multipla r-rata totali ta’ infezzjonijiet (65.1%) b’doża ta’

0.5 mg kienet l-istess bħal dik tal-plaċebo. Madanakollu, kienu aktar komuni infezzjonijiet fin-naħa ta' isfel tal-apparat tan-nifs, primarjament bronkite u f’ammont inqas infezzjoni kkawżata minn herpes u pnewmonja fost il-pazjenti kkurati b’Gilenya.

Kienu rrappurtati xi każijiet ta’ tixrid tal-infezzjoni tal-herpes, inkluż każijiet fatali, anke b’doża ta’

0.5 mg.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kienu rrappurtati każijiet ta’ infezzjonijiet b’patoġeni opportunistiċi, fosthom virali (eż. il-mikrobu tal-variċella zoster, il-mikrobu ta’ John Cunningham [JCV] li jwassal għal Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva, il-mikrobu tal-herpes simplex [HSV]), fungali (eż. kriptokokki inkluż meninġite kriptokokkali) jew batteriċi (eż. myocbacterium atipiku) (ara

sezzjoni 4.4).

Edima makulari

Fi studji kliniċi dwar sklerożi multipla l-edima makulari dehret f’0.5% tal-pazjenti kkurati bid-doża rrakkomandata ta’ 0.5 mg u f’1.1% tal-pazjenti kkurati b'doża ogħla ta’ 1.25 mg. Il-biċċa l-kbira tal- każijiet seħħew fi żmien 3-4 xhur mit-tnedija tat-terapija. Xi pazjenti kellhom vista mċajpra jew tnaqqis fl-akutezza tal-vista, imma oħrajn kienu asintomatiċi u saritilhom dijanjożi waqt viżta oftalmoloġika ta’ rutina. L-edima makulari tjiebet b’mod ġenerali jew għaddiet waħedha wara li twaqqaf Gilenya. Ma saritx evalwazzjoni tar-riskju li din terġa’ tiġri wara li terġa’ tinbeda l-kura.

L-inċidenza ta’ edima makulari tiżdied f’pazjenti bi sklerożi multipla bi storja ta’ uveitis (17% bi storja ta’ uveitis kontra 0.6% mingħajr storja ta’ uveitis). Gilenya għadu ma ġiex studjat f’pazjenti bi sklerożi multipla li għandhom dijabete mellitus, marda li hi marbuta ma’ żieda fir-riskju ta’ edima makulari (ara sezzjoni 4.4). Fi studji kliniċi dwar trapjanti tal-kliewi li matulhom kienu inklużi pazjenti b’dijabete mellitus, it-terapija bi 2.5 mg u b’5 mg fingolimod wasslet sabiex tirdoppja l- inċidenza tal-edima makulari.

Bradirritmija

It-tnedija tal-kura b'Gilenya twassal għal tnaqqis tranżitorju fir-rata tat-taħbit tal-qalb u tista' twassal ukoll għal dewmien fit-trażmissjoni atrijoventrikulari. Fi studji kliniċi dwar sklerożi multipla, il- quċċata tat-tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb dehret fi żmien 6 sigħat wara li nbdiet il-kura, b’tnaqqis fir-rata medja tat-taħbit tal-qalb ta’ 12-13-il taħbita fil-minuta b’0.5 mg Gilenya. Rari dehret rata tat- taħbit tal-qalb taħt l-40 taħbita fil-minuta f’pazjenti li ngħataw 0.5 mg Gilenya. Ir-rata medja tat-taħbit tal-qalb reġgħet lura lejn il-linja bażi fi żmien xahar ta’ kura kronika. Il-bradikardija kienet ġeneralment asintomatika imma xi pazjenti kellhom sintomi bejn ħfief u moderati, fosthom pressjoni baxxa, sturdament, għejja u/jew palpitazzjonijiet, li għaddew fi żmien 24 siegħa wara li nbdiet il-kura (ara wkoll sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Fi studji kliniċi dwar sklerożi multipla deher imblokk atrijoventrikulari tal-ewwel grad (intervall PR imtawwal fuq l-ECG) u dan wara li nbdiet il-kura f’4.7% tal-pazjenti mogħtija 0.5 mg fingolimod, fi 2.8% tal-pazjenti fuq intramuskulari interferon beta-1a, u f'1.6% tal-pazjenti fuq plaċebo. Deher imblokk atrijoventrikulari tat-tieni grad f’anqas minn 0.2% tal-pazjenti mogħtija 0.5 mg Gilenya. Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm rapporti iżolati ta’ imblokk AV tranżitorju li għadda waħdu għal kollox u li dehru matul is-sitt sigħat ta’ monitoraġġ wara l-ewwel doża ta’ Gilenya. Il- pazjenti rkupraw b’mod spontanju. Il-konduzzjonijiet anormali osservati kemm waqt provi kliniċi u anke wara li l-prodott tqiegħed fis-suq kienu normalment tranżitorji, asintomatiċi u li ssolvew matul l- ewwel 24 siegħa wara li nbdiet il-kura. Minkejja li ħafna mill-pazjenti ma kellhomx bżonn ta’ intervent mediku, pazjent minnhom mogħti 0.5 mg Gilenya ngħata isoprenalina minħabba imblokk atrijoventrikualri Mobitz I asintomatiku tat-tieni grad.

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, kien hemm dewmien fl-okkorrenza ta’ każijiet iżolati, inkluż asistolja tranżitorja u mewt bla spjegazzjoni, li seħħew fi żmien 24 siegħa mit-teħid tal-ewwel doża. Il-kawża ta’ dawn il-każijiet mhijiex ċara minħabba l-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali u/jew mard ieħor li kien jeżisti diġà. Ir-relazzjoni ta’ dawn l-episodji ma’ Gilenya mhijiex ċerta.

Pressjoni tad-demm

Fi studji kliniċi dwar sklerożi multipla l-għoti ta’ 0.5 mg Gilenya kien assoċjat ma’ żieda medja ta’ madwar 3 mmHg tal-pressjoni sistolilka u ta’ madwar 1 mmHg tal-pressjoni dijastolika, u li dehret bejn wieħed u ieħor madwar xahar wara li nbdiet il-kura. Din iż-żieda kienet persistenti waqt li tkompliet il-kura. Kienet irrappurtata pressjoni għolja f’6.5% tal-pazjenti mogħtija 0.5 mg fingolimod u fi 3.3% tal-pazjenti mogħtija plaċebo. F’sitwazzjoni ta’ wara t-tqegħid tal-prodott mediċinali fis-suq,

kienu rrappurtati każijiet ta’ pressjoni għolja fi żmien l-ewwel xahar mit-tnedija tat-trattament u fl- ewwel ġurnata tat-trattament li jistgħu jeħtieġu trattament b’aġenti għal kontra l-pressjoni għolja jew it-twaqqif ta’ Gilenya (ara wkoll sezzjoni 4.4, Effetti fuq il-pressjoni tad-demm).

Funzjoni tal-fwied

F’pazjenti bi sklerożi multipla kkurati b’Gilenya kienet irrappurtata żieda fl-enzimi tal-fwied. Fi studji kliniċi 8.0% u 1.8% tal-pazjenti kkurati b’0.5 mg Gilenya kellhom żieda asintomatika fil-livelli ta’ ALT fis-serum ta’ ≥3x ULN (l-ogħla limitu tan-normal) u ta’ ≥5x ULN, rispettivament. F’ċerti pazjenti reġa’ kien hemm żidiet fit-transaminasi tal-fwied wara li reġgħet ingħatat il-mediċina, u dan isaħħaħ ir-relazzjoni li hemm mal-prodott mediċinali. Fi studji kliniċi, iż-żidiet fit-transaminasi seħħew fi kwalunkwe żmien matul it-trattament minkejja li fil-biċċa l-kbira tagħhom seħħew matul l- ewwel 12-il xahar. Il-livelli ta’ ALT reġgħu lura għan-normal f'madwar xahrejn wara li twaqqaf

Gilenya. F’numru żgħir ta’ pazjenti (N=10 fuq 1.25 mg, N=2 fuq 0.5 mg) li kellhom żidiet fl-ALT ta’ ≥5x ULN u li ssuktaw bit-terapija ta’ Gilenya, il-livelli ta’ ALT reġgħu lura għan-normal f’madwar

5 xhur (ara wkoll sezzjoni 4.4, Il-funzjoni tal-fwied).

Disturbi fis-sistema nervuża

Waqt studji kliniċi, seħħew episodji rari li jinvolvu s-sistema nervuża f’pazjenti kkurati b’dożi ogħla ta’ fingolimod (1.25 jew 5.0 mg) fosthom puplesiji iskemiċi u emorroġiċi u disturbi newroloġiċi atipiċi, bħal każijiet jixbhu l-enċefalomijelite akuta mifruxa (ADEM).

Episodji vaskulari

Każijiet rari ta’ mard okklussiv arterjali periferali seħħew f’pazjenti kkurati b’dożi ogħla ta’ fingolimod (1.25 mg).

Is-sistema respiratorja

Kienu osservati tnaqqis baxx fil-valuri tal-volum espiratorju sfurzat (FEV1) dipendenti fuq id-doża u fit-tifrix tal-kapaċità tal-monossidu tal-karbonju (DLCO) mill-1 Xahar li nbdiet il-kura b’Gilenya imma li baqa’ stabbli. Fl-24 Xahar, it-tnaqqis mill-valuri tal-linja bażi fil-perċentwali ta’ FEV1 mbassra kien ta’ 2.7% b’0.5 mg fingolimod u ta’ 1.2% bi plaċebo, differenza li ssolviet wara li twaqqfet il-kura. Fil-każ tad-DLCO t-tnaqqis fl-24 Xahar kien ta’ 3.3% b’0.5 mg fingolimod u ta’ 2.7% bi plaċebo.

Limfomi

Kien hemm każijiet ta’ limfoma ta’ varjetajiet differenti, kemm fi studji kliniċi u wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, inkluż każ fatali ta’ limfoma taċ-ċellula B pożittiva għall-vajrus Epstein-Barr (EBV). L-inċidenza ta’ każijiet ta’ limfoma (ċellula B u ċellula T) kien ogħla fil-provi kliniċi milli mistenni fil-popolazzjoni ġenerali.

Sindrome emofagoċitika

Kienu rrappurtati każijiet rari ħafna ta’ sindrome emofagoċitika (HPS) b’riżultat fatali fost pazjenti ttrattati b'fingolimod fil-kuntest ta' infezzjoni. HPS hi kundizzjoni rari li kienet deskritta b’rabta ma’ infezzjonijiet, immunosuppressjoni u varjetà ta’ mardiet awtoimmuni.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi singoli sa 80 darba aktar mid-doża rrakkomandata (0.5 mg) kienu ttollerati tajjeb f’voluntiera b’saħħithom. Meta mogħtija 40 mg, 5 mis-6 pazjenti rrappurtaw xi ftit tagħfis jew skumdità f’sidirhom li kien klinikament konsistenti ma’ reazzjoni ħafifa fil-passaġġ respiratorju.

Fingolimod jista’ jwassal għal bradikardija hekk kif jitnieda t-trattament. It-tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb normalment jibda fi żmien siegħa mill-ewwel doża, u jilħaq il-massimu fi żmien 6 sigħat. L- effett kronotropiku negattiv ta’ Gilenya jaqbeż is-6 sigħat u jonqos bil-mod il-mod fil-ġranet ta’ wara matul it-trattament (ara sezzjoni 4.4 għad-dettalji). Kien hemm rapporti ta’ konduzzjoni atrijoventrikulari bil-mod, b’rapporti iżolati ta’ imblokk komplut tal-AV tranżitorju, li jgħaddi waħdu

(ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Jekk id-doża eċċessiva tikkonstitwixxi l-ewwel espożizzjoni għal Gilenya, hu importanti li jsir monitoraġġ tal-pazjenti b’ECG kontinwu (f’ħin reali) u kull siegħa jitkejlu r-rata tat-taħbit tal-qalb u l- pressjoni tad-demm, mill-inqas matul l-ewwel 6 sigħat (ara sezzjoni 4.4).

Barra minn hekk, jekk wara 6 sigħat ir-rata tat-taħbit tal-qalb hi <45 bpm jew jekk l-ECG fis-6 siegħa wara li ngħatat l-ewwel doża juri imblokk tal-AV tat-tieni livell jew ogħla, jew jekk juri intervall tal- QTc ≥500 msek, għandha ssir estensjoni tal-monitoraġġ għall-inqas għal matul il-lejl sakemm ma jissolvewx iċ-ċirkostanzi. Id-dehra fi kwalunkwe ħin ta’ imblokk tal-AV tat-tielet grad għandha twassal ukoll għal estensjoni tal-monitoraġġ inkluż tal-monitoraġġ għal matul il-lejl.

La l-bdil tal-likwidu tad-dijaliżi u lanqas il-bdil tal-plażma ma jwasslu għat-tneħħija ta’ fingolimod mill-ġisem.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosuppressanti selettivi, Kodiċi ATC: L04AA27

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fingolimod huwa modulatur tar-riċettur tal-isfingosina 1-fosfat. Fingolimod jiġi mmetabolizzat permezz tal-kinasi tal-isfingosina fil-metabolit attiv tal-fingolimod fosfat. Il-fingolimod fosfat jeħel f’konċentrazzjonijiet nanomolari baxxi mar-riċettur 1 tal-isfingosina 1-fosfat (S1P) misjub fuq il- limfoċiti, u malajr jaqsam il-barriera tad-demm-moħħ biex jeħel mar-riċettur 1 ta’ S1P misjub fuq iċ- ċelloli newrali fis-sistema nervuża ċentrali (CNS - central nervous system). Billi jaġixxi bħala antagonist funzjonali tar-riċetturi ta’ S1P fuq il-limfoċiti, il-fingolimod fosfat jimblokka l-kapaċità tal- limfoċiti li joħorġu mill-għeqiedi limfatiċi, u jikkawża ridistribuzzjoni, aktar milli tbattil, tal-limfoċiti.

Studji fuq l-annimali wrew li din ir-ridistribuzzjoni tnaqqas l-infiltrazzjoni ta’ limfoċiti patoġeniċi, inkluż ċelluli Th17 pro-infjammatorji, fis-CNS, fejn inkella jikkawżaw infjammazzjoni fin-nerv u jagħmlu ħsara lit-tessuti nervużi. Studji fl-annimali u esperimenti in vitro jindikaw li fingolimod jista’ jaħdem ukoll billi jitħallat mar-riċetturi ta’ S1P fuq iċ-ċelloli newrali.

Effetti farmakodinamiċi

Fi żmien 4-6 sigħat wara li tingħata l-ewwel doża ta’ 0.5 mg fingolimod, l-ammont ta’ limfoċiti jonqos għal madwar 75% tal-linja bażi tad-demm periferali. Bl-għoti tad-doża kuljum, l-ammont ta' limfoċiti jkompli jinżel fuq medda ta' ġimagħtejn, u jilħaq l-ammont minimu ta' madwar

500 ċellula/mikrolitru jew ta’ madwar 30% tal-linja bażi. Tmintax fil-mija tal-pazjenti laħqu ammont minimu ta’ taħt il-200 ċellula/mikrolitru għallinqas f’okkażjoni waħda. Ammonti baxxi ta’ limfoċiti jinżammu permezz ta’ doża kronika kuljum. Il-biċċa l-kbira tal-limfoċiti T u B jgħaddu regolarment mill-organi limfatiċi u dawn huma ċ-ċelloli l-aktar affettwati b’fingolimod. Madwar 15-20% tal- limfoċiti T għandhom memorja b’fenotip effetturi, ċelloli li huma importanti fil-ħarsien tas-sistema immuni periferali. Minħabba li dan is-sottogrupp ta' limfoċiti normalment ma jgħaddix fl-organi limfatiċi mhuwiex affettwat b’fingolimod. Iż-żidiet fl-ammont tal-limfoċiti periferali jidhru fi ftit ġranet wara li titwaqqaf il-kura b’fingolimod u normalment l-ammonti normali jintlaħqu fi żmien xahar jew xahrejn. Doża kronika b’fingolimod twassal għal żieda ħafifa fl-ammont ta’ newtrofili għal madwar 80% tal-linja bażi. Il-monoċiti mhumiex affettwati b’fingolimod.

Fingolimod jikkawża riduzzjoni tranżitorja tar-rata tat-taħbit tal-qalb u tnaqqis fil-konduzzjoni atrijoventrikulari malli tinbeda l-kura (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Il-quċċata tat-tnaqqis fir-rata tat- taħbit tal-qalb tidher fi żmien 6 sigħat wara d-doża, b'70% tal-effett kronotropiku negattiv jintlaħaq fl- ewwel ġurnata. Jekk titkompla l-mediċina, ir-rata tat-taħbit tal-qalb terġa’ lura għal-linja bażi fi żmien xahar. It-tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb imqanqal b’fingolimod jista’ jitreġġa’ lura b’dożi parenterali jew b’isoprenaline. Intwera li meta salmeterol jittieħed man-nifs ikollu effett kronotropiku pożittiv ħafif. Bit-tnedija tal-kura b’fingolimod hemm żieda fil-kontraċezzjonijiet atrijali prematuri, imma m’hemmx żieda fir-rata tal-fibrillazzjoni/taħbit atrijali jew fl-arritmija jew ektopija ventrikulari. Il-kura b’fingolimod mhijiex assoċjata ma' tnaqqis fl-ammont ta’ demm ippumpjat mill-qalb. Il-kura b’fingolimod ma taffettwax ir-reazzjonijiet awtonomiċi tal-qalb, inkluż il-varjazzjoni djurnali tar-rata tat-taħbit tal-qalb u r-reazzjoni għall-eżerċizzju.

Il-kura b’fingolimod b’dożi singoli jew multipli ta’ 0.5 u 1.25 mg għal ġimagħtejn mhijiex assoċjata ma’ żieda li tidher fir-reżistenza tal-passaġġ respiratorju kif imkejjel b’FEV1 u fir-rata tal-fluss espiratorju sfurzat (FEF) ta’ 25-75. Madanakollu, dożi singoli ta’ fingolimod ≥5 mg (10 darbiet aktar mid-doża rrakkomandata) huma assoċjati ma’ żieda fir-reżistenza tal-passaġġ respiratorju dipendenti mid-doża. Il-kura b’fingolimod b’dożi multipli ta’ 0.5, 1.25, jew 5 mg mhijiex assoċjata ma’ diffikultà fl-ossiġenazzjoni jew ma’ desaturazzjoni tal-ossiġnu minħabba eżerċizzju jew żieda fir-reazzjoni tal- passaġġ respiratorju għal metakolina. Pazjenti kkurati b’fingolimod għandhom reazzjoni normali tal- bronkodilataturi meta jiġbdu man-nifs il-beta-agonisti.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta’ Gilenya dehret f’żewġ studji li evalwaw l-għoti ta’ doża darba kuljum ta’ 0.5 mg u 1.25 mg fingolimod lil pazjenti bi sklerożi multipla b’rikaduti jew rikorrenti (RRMS). Iż-żewġ studji kienu jinkludu pazjenti li kellhom ≥2 żewġ rikaduti fis-sentejn ta' qabel jew ≥1 rikaduta matul is-sena ta’ qabel. L-Iskala Mwessgħa tal-Istat ta’ Diżabbiltà (EDSS) kienet bejn 0 u 5.5. It-tielet studju li mmira l-istess popolazzjoni ta’ pazjenti tlesta wara r-reġistrazzjoni ta’ Gilenya.

L-Istudju D2301 (FREEDOMS) kien studju randomizzat ta’ sentejn f'Fażi III, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo u li sar fost 1,272 pazjent (n=425 b’0.5 mg, 429 b’1.25 mg, 418 bi plaċebo). Il- valuri medji tal-karatteristiċi fil-linja bażi kienu: età 37 sena, id-dewmien tal-marda 6.7 snin u l- punteġġ tal-EDSS 2.0. Ir-riżultati aħħarin qed jidhru f’Tabella 1. Ma kienx hemm differenzi sinifikanti bejn id-doża ta’ 0.5 mg u dik ta’ 1.25 mg fejn jidħol kull endpoint.

Tabella 1: Studju D2301 (FREEDOMS): Riżultati ewlenin

 

 

Fingolimod

Plaċebo

 

 

0.5 mg

 

Endpoints kliniċi

 

 

Ir-rata ta’ rikaduta annwalizzata (endpoint

0.18**

0.40

primarju)

 

 

Perċentwali ta’ pazjenti li ma reġgħux irkadew fi

70%**

46%

żmien 24 xahar

 

 

Proporzjon bi 3 xhur ta’ Progressjoni

17%

24%

Kkonfermata tad-Diżabbiltà†

 

 

Proporzjon tal-periklu (95% CI)

0.70 (0.52, 0.96)*

 

Endpoints tal-MRI

 

 

In-numru medju (il-medja) ta’ leżjonijiet T2

0.0 (2.5)**

5.0 (9.8)

ġodda jew li m’ilhomx li kibru fuq medda ta’

 

 

24 xahar

 

 

In-numru medju (il-medja) ta’ leżjonijiet imsaħħa

0.0 (0.2)**

0.0 (1.1)

b’GD fl-24 Xahar

 

 

Il-bidla % medja (il-medja) fil-volum tal-moħħ

-0.7 (-0.8)**

-1.0 (-1.3)

fuq medda ta’ 24 xahar

 

 

Il-progressjoni tad-diżabbiltà ddefinita bħala żieda ta’ punt-1 fl-EDSS ikkonfermata

 

3 xhur wara.

 

 

**

p<0.001, *p<0.05 mqabbla mal-plaċebo

 

 

L-analiżi tal-endpoints kliniċi kollha kienet maħsuba sabiex tingħata l-kura. L-analiżi tal- MRI użat sett ta’ dejta evalwattiva.

Pazjenti li temmew l-istudju ewlieni FREEDOMS li dam għaddej 24 xahar setgħu jidħlu fi studju ta’ estensjoni dose-blinded (D2301E1) u jingħataw fingolimod. B’kollox, 920 pazjent daħlu (n=331 komplew fuq 0.5 mg, 289 komplew fuq 1.25 mg, 155 għaddew minn plaċebo għal 0.5 mg u 145 għaddew minn plaċebo għal 1.25 mg). Wara 12-il xahar (xahar 36), 856 pazjent (93%) kienu għadhom fl-istudju. Bejn l-24 u s-36 xahar, ir-rata ta' rikaduta annwalizzata (APR) għall-pazjenti fuq 0.5 mg fingolimod fl-istudju ewlieni li baqgħu fuq 0.5 mg kienet ta’ 0.17 (0.21 fl-istudju ewlieni). L-APR għal pazjenti li għaddew minn plaċebo għal 0.5 mg fingolimod kienet ta’ 0.22 (0.42 fl-istudju ewlieni).

Ir-riżultati mqabbla dehru fi studju mtenni dwar fingolimod f'Fażi III randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo u li dam għaddej sentejn fost 1,083 pazjent (n=358 fuq 0.5 mg, 370 fuq

1.25 mg, 355 fuq plaċebo) b’RRMMS (D2309; FREEDOMS 2). Il-numri medji għall-karatteristiċi fil- linja bażi kienu: età 41sena, tul ta’ żmien tal-marda 8.9 snin, riżultat EDSS 2.5.

Tabella 2: Studju D2309 (FREEDOMS): Riżultati ewlenin

 

 

Fingolimod

Plaċebo

 

 

0.5 mg

 

Endpoints kliniċi

 

 

Ir-rata ta’ rikaduta annwalizzata (endpoint

0.21**

0.40

primarju)

 

 

Perċentwali ta’ pazjenti li ma reġgħux irkadew

71.5%**

52.7%

fi żmien 24 xahar

 

 

Proporzjon bi 3 xhur ta’ Progressjoni

25%

29%

Kkonfermata tad-Diżabbiltà†

 

 

Proporzjon tal-periklu (95% CI)

0.83 (0.61, 1.12)

 

Endpoints tal-MRI

 

 

In-numru medju (il-medja) ta’ leżjonijiet T2

0.0 (2.3)**

4.0 (8.9)

ġodda jew li m’ilhomx li kibru fuq medda ta’

 

 

24 xahar

 

 

In-numru medju (il-medja) ta’ leżjonijiet

0.0 (0.4)**

0.0 (1.2)

imsaħħa b’GD fl-24 Xahar

 

 

Il-bidla % medja (il-medja) fil-volum tal-moħħ

-0.71 (-0.86)**

-1.02 (-1.28)

fuq medda ta’ 24 xahar

 

 

Il-progressjoni tad-diżabbiltà ddefinita bħala żieda ta’ punt-1 fl-EDSS ikkonfermata

 

3 xhur wara.

 

 

**

p<0.001 mqabbla mal-plaċebo

 

 

L-analiżi tal-endpoints kliniċi kollha kienet maħsuba sabiex tingħata l-kura. L-analiżi tal- MRI użat sett ta’ dejta evalwattiva.

L-istudju D2302 (TRANSFORMS) kien studju randomizzat ta’ sena f’Fażi III, double-blind, double- dummy, ikkontrollat b’mod attiv (interferon beta-1a) fost 1,280 pazjent (n=429 b'0.5 mg, 420

b'1.25 mg, 431 b’interferon beta-1a, 30 μg permezz ta’ injezzjoni intramuskulari kull ġimgħa). Il- valuri medji tal-karatteristiċi fil-linja bażi kienu: età 36 sena, id-dewmien tal-marda 5.9 snin u l- punteġġ tal-EDSS 2.0. Ir-riżultati aħħarin qed jidhru f’Tabella 3. Ma kienx hemm differenzi sinifikanti bejn id-doża ta' 0.5 mg u dik ta' 1.25 mg fir-rigward tal-punti ta’ tmiem tal-istudju.

Tabella 3: Studju D2302 (TRANSFORMS): Riżultati ewlenin

 

 

Fingolimod

Interferon beta-1a,

 

 

0.5 mg

30 μg

Endpoints kliniċi

 

 

Ir-rata ta’ rikaduta annwalizzata (endpoint

0.16**

0.33

primarju)

 

 

Perċentwali ta’ pazjenti li ma reġgħux

83%**

71%

irkadew fi żmien 12-il xahar

 

 

Proporzjon bi 3 xhur ta’ Progressjoni

6%

8%

Kkonfermata tad-Diżabbiltà†

 

 

Proporzjon tal-periklu (95% CI)

0.71 (0.42, 1.21)

 

Endpoints tal-MRI

 

 

In-numru medju (il-medja) ta’ leżjonijiet

0.0 (1.7)*

1.0 (2.6)

T2 ġodda jew li m’ilhomx li kibru fuq

 

 

medda ta’ 12-il xahar

 

 

In-numru medju (il-medja) ta’ leżjonijiet

0.0 (0.2)**

0.0 (0.5)

imsaħħa b’GD fit-12-il xahar

 

 

Il-bidla % medja (il-medja) fil-volum tal-

-0.2 (-0.3)**

-0.4 (-0.5)

moħħ fuq medda ta’ 12-il xahar

 

 

Il-progressjoni tad-diżabbiltà ddefinita bħala żieda ta’ punt-1 fl-EDSS ikkonfermata

 

3 xhur wara.

 

 

*

p<0.01,** p<0.001, imqabbel ma’ interferon beta-1a

 

L-analiżi tal-endpoints kliniċi kollha kienet maħsuba sabiex tingħata l-kura. L-analiżi tal- MRI użat sett ta’ dejta evalwattiva.

Pazjenti li temmew l-istudju ewlieni TRANSFORMS li dam għaddej 12-il xahar setgħu jidħlu fi studju ta’ estensjoni dose-blinded (D2302E1) u jingħataw fingolimod. B’kollox, 1,030 pazjent daħlu, madanakollu, tlieta minn dawn il-pazjenti ma ngħatawx trattament (n=356 komplew fuq 0.5 mg, 330 komplew fuq 1.25 mg, 167 għaddew minn interferon beta-1a għal 0.5 mg u 174 minn interferon beta- 1a għal 1.25 mg). Wara 12-il xahar (xahar 24), 882 pazjent (86%) kienu għadhom fl-istudju. Bejn it- 12 u l-24 xahar, l-APR għall-pazjenti fuq 0.5 mg fingolimod fl-istudju ewlieni li baqgħu fuq 0.5 mg kienet ta’ 0.20 (0.19 fl-istudju ewlieni). L-APR għal pazjenti li għaddew minn inteferon beta-1a għal 0.5 mg fingolimod kienet ta’ 0.33 (0.48 fl-istudju ewlieni).

Ir-riżultati miġbura flimkien tal-Istudji D2301 u D2302 urew tnaqqis konsistenti u statistikament sinifikanti fir-rata ta’ rikaduta annwalizzata meta mqabbel mal-komparatur fis-sottogruppi ddefiniti skont is-sess, l-età, it-terapija ta’ qabel għall-isklerożi multipla, l-attività tal-marda jew il-livelli tad- diżabbiltà fil-linja bażi.

Aktar analiżi tad-dejta minn provi kliniċi turi effetti ta’ kura konsistenti f’sottogruppi ta’pazjenti bi sklerożi multipla attiva ħafna li tirkadi u tbatti.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddefferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b'Gilenya f'wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fl-isklerożi multipla (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Tagħrif farmakokinetiku nkiseb minn voluntiera b’saħħithom, minn pazjenti bi trapjant tal-kliewi u minn pazjenti bi sklerożi multipla.

Il-metabolit attivi farmakoloġikament huwa responsabbli għall-effikaċja hu fingolimod fosfat.

Assorbiment

L-assorbiment ta’ fingolimod isir bilmod (tmax ta’ 12-16 -il siegħa) u b’mod estensiv (≥85%). Il- bijodisponibbiltà orali assoluta jidher hi ta’ 93% (95% tal-intervall ta’ kunfidenza: 79-111%). Il- konċentrazzjonijiet tad-demm fi stat stabbli jinkisbu fi żmien xahar jew xahrejn wara l-għoti tal- mediċina darba kuljum u l-livelli ta’ stat stabbli huma ta’ madwar 10 darbiet akbar minn dawk ta’ meta tingħata l-ewwel doża.

It-teħid tal-ikel ma jbiddilx is-Cmax jew l-espożizzjoni (AUC) ta’ fingolimod. Fingolimod fosfat Cmax naqas kemm kemm b'34% imma l-AUC ma nbidilx. Għaldaqstant, Gilenya jista’ jittieħed mal-ikel jew le (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Fingolimod jitqassam b’qawwa fiċ-ċelloli l-ħomor tad-demm, bil-frazzjoni fiċ-ċelloli tad-demm ta’ 86%. Fingolimod fosfat jgħaddi anqas fiċ-ċelloli tad-demm b’<17%. Fingolimod u fingolimod fosfat jintrabtu b’qawwa mal-proteini (>99%).

Fingolimod jinfirex b’mod estensiv fit-tessuti tal-ġisem b’volum ta’ distribuzzjoni ta’ madwar 1,200 260 litru. Studju f’erba’ individwi f’saħħithom li rċevew doża waħda ta’ analogu ta’ fingolimod radjutikkettat b’iodo fil-vina, wera li fingolimod jippenetra fil-moħħ. Fi studju fi 13-il pazjent maskili bi sklerożi multipla li rċevew Gilenya 0.5 mg/jum, l-ammont medju ta’

fingolimod (u fingolimod phosphate) fil-fluwidu seminali, fi stat stabbli, kien madwar 10,000 darba anqas mid-doża orali mogħtija (0.5 mg).

Bijotrasformazzjoni

Fingolimod jinbidel fil-bnedmin permezz ta’ fosforilazzjoni stereoselettiva riversibbli tal-(S)- enantiomer attiv farmakoloġikament ta’ fingolimod fosfat. Fingolimod jitneħħa bil- bijotrasformazzjoni ossidattiva katalizzata l-aktar permezz ta’ CYP4F2 u possibilment isoenzimi oħra u d-degradazzjoni sussegwenti ta’ dawk li jixbhu lix-xaħmijiet aċidużi f’metaboliti inattivi. Kienet osservata wkoll formazzjoni ta' ċeramidi analogi mhux polari inattivi farmakoloġikament. L-enzim prinċipali involut fil-metaboliżmu ta’ fingolimod huwa identifikat parzjalment u jista’ jkun jew

CYP4F2 jew CYP3A4.

Wara l-għoti ta’ doża singola ta’ [14C] fingolimod, il-komponenti ewlenin relatati ma’ fingolimod fid- demm, kif jidher mis-sehem tagħhom fl-AUC sa 34 jum wara d-doża tal-komponenti radjummarkati kollha, huma l-fingolimod innifsu (23%), il-fingolimod fosfat (10%), il-metaboliti inattivi (M3 metabolit tal-aċidu karbossiliku (8%), M29 metabolit taċ-ċeramidi (9%) u M30 metabolit taċ-ċeramid

(7%)).

Eliminazzjoni

It-tneħħija ta’ fingolimod mid-demm hi ta’ 6.3 2.3 l/h, u l-medja tal-half-life terminali apparenti (t1/2) hi ta’ 6-9 ijiem. Il-livelli ta’ fingolimod u fingolimod fosfat fid-demm jonqsu b’mod paralleli fil-fażi terminali, li jwassal għal half-lives simili għat-tnjen li huma.

Wara li tingħata mill-ħalq, madwar 81% tad-doża tgħaddi bil-mod il-mod mal-awrina bħala metaboliti inattivi. Fingolimod u fingolimod fosfat ma jgħaddux sħaħ mal-awrina imma jiffurmaw il-komponenti ewlenin tal-ippurgar, b’ammonti li jirrappreżentaw anqas minn 2.5% ta’ kull doża. Wara 34 jum, l- irkupru tad-doża mogħtija huwa ta’ 89%.

Linearità

Il-konċentrazzjonijiet ta’ fingolimod u fingolimod fosfat jiżdiedu b’manjiera li tidher li tiddependi mid-doża mogħtija wara sensiela ta’ dożi mogħtija kuljum ta’ 0.5 mg u 1.25 mg.

Karatteristiċi fi gruppi speċifiċi ta’ pazjenti

Il-farmakokinetiċi ta’ fingolimod u fingolimod fosfat huma l-istess fl-irġiel u n-nisa, f'pazjenti ta' oriġini etnika differenti, jew f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi minn ħafif għal gravi.

F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat, jew gravi (klassi A, B u C ta' Child-Pugh), ma deher l-ebda tibdil fis-Cmax ta’ fingolimod, imma l-AUC ta’ fingolimod żdied bi 12%, 44%, u 103% rispettivament. F’pazjenti b’indeboliment gravi tal-fwied (klassi C ta’ Child-Pugh), is-Cmax ta’ fingolimod fosfat niżel bi 22% u l-AUC ma nbidilx b’mod sostanzjali. Il-farmakokinetiċi ta’ fingolimod fosfat ma ġewx evalwati f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi. Il-half-life apparenti tal-eliminazzjoni ta’ fingolimod ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied, imma tittawwal b’madwar 50% f’pazjenti b’indeboliment moderat jew gravi tal-fwied.

Fingolimod m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment gravi tal-fwied (klassi C ta’ Child-Pugh) (ara sezzjoni 4.3). Fingolimod għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti b’indeboliment ħafif u moderat tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

L-esperjenza klinika u l-informazzjoni farmakokinetika f’pazjenti ta’ aktar minn 65 sena huma limitati.

Gilenya għandu jintuża b'kawtela f'pazjenti li għandhom 65 sena jew aktar (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Teżisti informazzjoni limitata minn studju dwar trapjant tal-kliewi li kien jinkludi 7 itfal ’il fuq minn

11-il sena (studju FTY720A0115). It-tqabbil ta’ din l-informazzjoni ma’ dawk f’voluntiera adulti b'saħħithom għandha ftit li xejn relevanza u wieħed ma jistax jasal għal konklużjonijiet validi dwar il- proprjetatjiet farmakokinetiċi ta' fingolimod fit-tfal.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku ta’ fingolimod kien evalwat fil-ġrieden, il-firien, il-klieb u fix-xadini. L-organi ewlenin milquta kienu s-sistema limfatika (limfopenija u atrofija limfatika), il- pulmuni (żieda fil-piż, ipertrofija tal-muskoli lixxi tal-konnessjoni bronkoalveolari), u l-qalb (effett kronotropiku negattiv, żieda fil-pressjoni tad-demm, tibdiliet perivaskulari u diġenerazzjoni mijokardijaka) f’bosta speċi; il-vini tad-demm (vaskulopatija) fil-firien biss b'dożi ta’ 0.15 mg/kg u aktar waqt studju ta’ sentejn, li jirrappreżenta madwar 4 darbiet il-marġini msejsa fuq l-espożizzjoni sistemika (AUC) fil-bniedem b’doża ta’ 0.5 mg kuljum.

Ma dehrx li kien hemm evidenza ta’ karċinoġeniċità matul bijoanaliżi ta’ sentejn fil-firien mogħtija dożi mill-ħalq ta’ fingolimod sal-ogħla doża ttollerata ta’ 2.5 mg/kg, li tirrappreżenta marġni ta’ madwar 50 darba msejsa fuq l-espożizzjoni sistemika (AUC) fil-bniedem b’doża ta’ 0.5 mg. Madanakollu, matul studju fuq il-ġrieden li dam sentejn, dehret żieda fl-inċidenza ta' tumuri malinni tal-limfoma b'dożi ta' 0.25 mg/kg u aktar, li tirrappreżenta marġni ta' madwar 6 darbiet aktar imsejsa fuq l-espożizzjoni sistemika (AUC) fil-bniedem b’doża ta’ 0.5 mg.

Fingolimod la kien mutaġeniku u lanqas klastoġeniku waqt l-istudji fuq l-annimali.

Fingolimod ma kellu l-ebda effett fuq l-ammont/il-motilità tal-isperma jew fuq il-fertilità fil-firien irġiel u nisa sa l-ogħla doża ttestjata (10 mg/kg), li tirrappreżenta marġni ta' madwar 150 darba aktar imsejsa fuq l-espożizzjoni sistemika (AUC) fil-bniedem b’doża ta’ 0.5 mg.

Fingolimod kien teratoġeniku fil-firien meta mogħtija dożi ta’ 0.1 mg/kg jew aktar. L-espożizzjoni għall-mediċina fil-firien mogħtija din id-doża kienet l-istess għal dik fil-pazjenti mogħtija d-doża terapewtika (0.5 mg). L-aktar malformazzjonijiet vixxerali komuni fil-fetu kienu jinkludu truncus arteriosus persistenti u difett fis-septum ventrikulari. Il-potenzjal teratoġeniku fil-fniek ma setax ikun evalwat b'mod sħiħ, madanakollu dehret żieda fil-mortalità embrijufetali b'dożi ta' 1.5 mg/kg jew aktar, u deher tnaqqis fil-feti vijabbli kif ukoll dewmien fit-tkabbir tal-fetu meta mogħtija doża ta’ 5 mg/kg. L-espożizzjoni għall-mediċina fil-fniek mogħtija dawn id-dożi kienet l-istess għal dik fil-pazjenti.

Fil-firien, is-sopravivenza tal-frieħ tal-ġenerazzjoni F1 niżlet fl-ewwel żmien wara t-twelid wara li ngħataw dożi li ma kkawżawx tossiċità fl-omm. Madanakollu, il-piż, l-iżvilupp, l-imġiba, u l-fertilità ta' F1 ma kenux affettwati mill-kura b’fingolimod.

Fingolimod għadda mal-ħalib tal-omm f’annimali kkurati huma u jreddgħu b’konċentrazzjonijiet ta' bejn darbtejn u tliet darbiet ogħla minn dawk misjuba fil-plażma materna. Fingolimod u l-metaboliti tiegħu għaddew mill-barriera plaċentali ta' fniek tqal.

Rapport ta’ stima tar-Riskju Ambjentali (ERA)

Mhuwiex mistenni riskju għall-ambjent minħabba l-użu ta’Gilenya f’pazjenti bi sklerożi multipla rikorrenti.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-kapsula:

Magnesium stearate

Mannitol

Il-qafas tal-kapsula:

Yellow iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Gelatin

Il-linka għall-istampar:

Shellac (E904)

Dehydrated alcohol

Isopropyl alcohol

Butyl alcohol

Propylene glycol

Purified water

Strong ammonia solution

Potassium hydroxide

Black iron oxide (E172)

Yellow iron oxide (E172)

Titanium dioxide (E171)

Dimethicone

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

PVC/PVDC/pakketti b’folji tal-aluminju b’7, 28 jew 98 kapsula iebsa jew pakketti b’ħafna li fihom

84 (3 pakketti bi 28) kapsula iebsa.

PVC/PVDC/pakketti b'folji pperforati tal-aluminju li fihom 7x 1 kapsuli iebsin ta’ doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/677/001-006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 Marzu 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 23 Novembru 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati