Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Glubrava (metformin hydrochloride / pioglitazone...) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD05

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaGlubrava
Kodiċi ATCA10BD05
Sustanzametformin hydrochloride / pioglitazone hydrochloride
ManifatturTakeda Pharma A/S

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Glubrava 15 mg/850 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 15 mg ta’ pioglitazone (bħala idrokloridu) u 850 mg metformin idrokloridu.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Il-pilloli huma bojod għal abjad maħmuġ, oblung, miksija b’rita mmarkati b’‘15/850’ fuq naħa u ‘4833M’ fuq l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Glubrava hu indikat bħala kura sekondarja ta’ pazjenti adulti b’dijabete mellitus tat-tip 2 speċjalment pażjenti b’piż tqil iżżejjed, li ma laħqux kontroll gliċemiku suffiċjenti fl-ogħla doża ttollerata ta’ metformin mill-ħalq waħdu.

Wara bidu tat-terapija b'pioglitazone, il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati mill-ġdid wara 3 sa 6 xhur sabiex tiġi evalwata s-suffiċjenza tar-rispons għat-trattament (eż. tnaqqis fl-HbA1c). F'pazjenti li juru nuqqas ta’ rispons suffiċjenti, pioglitazone għandu jitwaqqaf. Fid-dawl ta' riskji potenzjali marbuta ma' terapija fit-tul, it-tobba għandhom jikkonfermaw f’evalwazzjonijiet ta’ rutina sussegwenti li l- benefiċċju ta' pioglitazone hu mmantenut (ara sezzjoni 4.4).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti b’funzjoni renali normali (GFR ≥ 90 mL/min)

Id-doża rakkomandata ta’ Glubrava hija ta’ pioglitazone 30 mg/kuljum flimkien ma’ metformin idrokloridu 1700 mg/kuljum (din id-doża tintlaħaq minn pillola waħda ta’ Glubrava 15 mg/850 mg, darbtejn kuljum).

Titrazzjoni tad-doża b’pioglitazone (miżjud mad-doża ottimali ta’ metformin) għandha tiġi kkunsidrata qabel mal-pazjent jinqaleb fuq Glubrava.

Fejn klinikament xieraq, jista’ jiġi kkunsidrat tibdil dirett minn monoterapija b’metformin għal Glubrava.

Popolazzjoni speċjali

Anzjani

Minħabba li metformin jiġi eliminat mill-kliewi, u pazjenti anzjani għandhom tendenza ta’ funzjoni renali mnaqqsa, pazjenti anzjani li qed jieħdu Glubrava għandu jkollhom il-funzjoni renali tagħhom sorveljat b’mod regolari (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

It-tobba għandhom jibdew it-trattament bl-inqas doża possibbli u d-doża tizdied gradwalment, speċjalment meta pioglitazone jingħata flimkien ma’ l-insulina (ara sezzjoni 4.4 Żamma ta’ fluwidu u insuffiċjenza kardijaka).

Indeboliment renali

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill- inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl- anzjani, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3-6 xhur.

Id-doża massima ta’ kuljum ta’ metformin preferibbilment għandha tinqasam fi 2-3 dożi kuljum. F’pazjenti b’GFR <60 mL/min fatturi li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika (ara 4.4) għandhom jiġu analizzati qabel ma jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ metformin.

Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Glubrava, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

GFR mL/min

Metformin

Pioglitazone

60-89

Doża massima ta’ kuljum hi 3000 mg

 

 

F’konnessjoni ma’ funzjoni renali li qed

 

 

tonqos, jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis

 

 

fid-doża.

L-ebda aġġustament fid-doża

45-59

Doża massima ta’ kuljum hi 2000 mg

Id-doża massima ta’ kuljum hi ta’ 45 mg

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-doża

 

 

massima.

 

30-44

Doża massima ta’ kuljum hi 1000 mg.

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqsnofs id-doża

 

 

massima.

 

<30

Metformin huwa kontraindikat

 

Indeboliment epatiku

Glubrava m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Glubrava fit-tfal u adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli għandhom jinbelgħu ma’ tazza ilma. Is-sintomi gastro-intestinali assoċjati ma’ metformin jistgħu jitnaqqsu meta Glubrava jittieħed ma’ l-ikel jew eżatt wara l-ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Glubrava huwa kontraindikat f’pazjenti b’:

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

-Insuffiċjenza kardijaka jew storja ta’ insuffiċjenza kardijaka (NYHA stadju I sa IV)

-Kancer tal-bużżieqa attwali jew storja ta’ kancer tal-bużżieqa

-Ematurja makroskopika mhux mistħarrga

-Mard akut jew kroniku li jista’ jikkawża ipoksja fit-tessut bħal insufficjenza kardijaka jew respiratorja, infart mijokardiku riċenti, xokk

-Indeboliment epatiku

-Intossikazzjoni akuta ta’ alkoħol, alkoħoliżmu

-Kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi dijabetika)

-Pre-koma dijabetika

-Insuffiċjenza renali severa (GFR <30 mL/min)

-Kondizzjonijiet akuti b’potenzjal li jbiddlu l-funzjoni renali bħal:

-Deidratazzjoni

-Infezzjoni severa

-Xokk

-Għotja intravaskulari ta’ aġenti ta’ kuntrast ijodinati (ara sezzjoni 4.4)

-Treddigħ

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

M’hemmx esperjenza klinika ta’ pioglitazone f’taħlita trippla ma’ prodotti mediċinali oħra anti- dijabetiċi orali.

Aċidożi lattika

Aċidożi lattika, komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (dijarea severa jew rimettar, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), Glubrava għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’metformin. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija kkaratterizzata minn qtugħ ta’ nifs aċidotiku, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil-muskoli, astenija u ipotermija segwiti minn koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu Glubrava u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/l) u żieda fl-anion gap u l-proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Funzjoni renali

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament u b’mod regolari wara dan, ara sezzjoni 4.2. Metformin huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR <30 mL/min u għandu jitwaqqaf temporanjament fil-preżenza ta’ kundizzjonijiet li jibdlu l-funzjoni renali, ara sezzjoni 4.3).

Funzjoni renali mnaqqsa f’pazjenti anzjani hija frekwenti u bla sintomi. Għandha tittieħed kawtela speċjali f’sitwazzjonijiet fejn il-funzjoni renali tista’ tkun imnaqqsa, per eżempju meta tinbeda terapija anti-ipertensiva jew terapija dijuretika u meta tinbeda kura b’NSAID.

Żamma ta’ fluwidu u insuffiċjenza kardijaka

Pioglitazone jista’ jikkawża żamma ta’ fluwidu, li tista’ tiggrava jew twassal għall-insuffiċjenza tal- qalb. Meta jiġu kkurati pazjenti li għandhom ta’ l-inqas fattur ta’ riskju wieħed għall-iżvilupp ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva (e.ż. infart mijokardijaku minn qabel jew marda sintomatika ta’ l- arterji koronarji jew fl-anzjani), it-tobba għandhom jibdew bl-inqas doża disponibbli ta’ pioglitazone u jżidu d-doża bil-mod. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati għal sinjali u sintomi ta’ insufficjenza tal- qalb, żieda fil-piż jew edima; speċjalment dawk b’riserva kardijaka mnaqqsa. Kien hemm każijiet wara tqegħid fis-suq ta’ insuffiċjenza kardijaka rrappurtati meta pioglitazone intuża flimkien ma’ insulina jew f’pazjenti b’passat ta’ insuffiċjenza kardijaka. Minħabba li insulina u pioglitazone huma t- tnejn assoċjati ma’ żamma ta’ fluwidu, l-għoti ta’ insulina u Glubrava flimkien tista’ żżid ir-riskju ta’ edima. Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq każijiet ta’ edema periferali u insuffiċjenza kardijaka kienu rrappurtati wkoll f’pazjenti b’użu konkomitanti ta’ pioglitazone u mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi, li jinkludu inibituri selettivi COX-2. Glubrava għandu jitwaqqaf jekk iseħħ xi deterjorament fl-istat kardijaku.

Twettaq studju dwar l-effett kardjovaskulari ta’ pioglitazone f’pazjenti taħt 75 sena b’dijabete mellitus tat-tip 2 u b’marda makrovaskulari maġġuri eżistenti minn qabel. Pioglitazone jew plaċebo kienu miżjuda mat-terapija antidijabetika u kardjovaskulari eżistenti sa 3.5 snin. Dan l-istudju wera żieda fir-rapporti ta’ insuffiċjenza tal-qalb, iżda dan ma wassalx għall-żieda fil-mortalità f’dan l-istudju.

Anzjani

L-użu flimkien ma’ l-insulina għandu jiġi kkunsidrat b’attenzjoni fl-anzjani minħabba r-riskju ogħla ta’ insuffiċjenza serja tal-qalb.

Fid-dawl tar- riskji relatati ma’ l-eta’ (speċjalment kancer fil-bużżieqa, ksur u insuffiċjenza tal-qalb), il-bilanċ tal-benefiċċji u r-riskji għandhom jiġu kkunsidrati bir-reqqa kemm qabel kif ukoll waqt il- kura fl-anzjani .

Kanċer fil-bużżieqa ta’ l-awrina

Każijiet ta’ kanċer fil-bużżieqa tal-awrina kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’meta-analiżi ta’ provi kliniċi kkontrollati b’pioglitazone (19-il każ minn 12,506 pazjent, 0.15%) milli fil-gruppi ta’ kontroll (7 każijiet minn 10,212 pazjent, 0.07%) HR = 2.64 (95% CI 1.11-6.31, p = 0.029). Wara l- esklużjoni ta’ pazjenti fejn l-espożizzjoni għall-mediċina tal-istudju kien ta’ inqas minn sena fiż-żmien id-dijanjosi tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina, kien hemm 7 każijiet (0.06%) fuq pioglitazone u 2 każijiet (0.02%) fil-gruppi ikkontrollati. Studji epidemoloġiċi issuġġerixxew ukoll riskju ta’ żieda żgħira fil-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina f'pazjenti dijabetiċi kkurati b'pioglitazone, għalkemm mhux l- istudji kollha identifikaw żieda statistikament sinifikanti fir- riskju.

Fatturi ta’ riskju għal kanċer tal-bużżieqa għandha tiġi evalwata qabel ma tinbeda kura b'pioglitazone (ir-riskji jinkludu l-età, l-istorja tat-tipjip, l-espożizzjoni għal xi aġenti okkupazzjonali jew kimoterapija eż. cyclophosphamide jew qabel it-trattament tar-radjazzjoni fir-reġjun pelviku). Kull ematurja makroskopiċi għandhom jiġu investigati qabel ma tinbeda terapija b'pioglitazone.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex iffitxu l-attenzjoni tat-tabib tagħhom jekk ematurja makroskopika jew sintomi oħra bħal tagħmel l-awrina jew urġenza tal-awrina jiżviluppaw waqt it- trattament.

Sorveljanza tal-funzjoni tal-fwied

Kien hemm rapporti rari ta’ enżimi elevati tal-fwied u disfunzjoni epatoċellolari waqt l-esperjenza ta’ wara li pioglitazone tqiegħed fis-suq (ara sezzjoni 4.8). Minkejja li f’każijiet rari ħafna kien irrappurtat riżultat fatali, relazzjoni kawżali ma ġietx stabbilita. Għalhekk, huwa rakkomandat li pazjenti kkurati b’Glubrava jkollhom l-enżimi tal-fwied immonitorjati perjodikament. L-enżimi tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati qabel ma tinbeda terapija b’Glubrava f’kull pazjent. Terapija b’Glubrava m’għandiex tinbeda f’pazjenti b’livelli ta’ l-enżimi tal-fwied fil-linja bażika miżjuda (ALT > 2.5 X l-ogħla limitu tan-normal) jew b’xi evidenza oħra ta’ mard tal-fwied.

Wara l-bidu ta’ terapija b’Glubrava, huwa rakkomandat li l-enżimi tal-fwied ikunu mmonitorjati perjodikament ibbażat fuq ġudizzju kliniku. Jekk il-livelli ta’ ALT jiżdiedu sa 3 X l-ogħla limitu tan- normal waqt it-terapija b’Glubrava, il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied għandhom jerġgħu jiġu ċċekkjati mill-aktar fis possibli. Jekk il-livelli ta’ ALT jibqgħu > 3 X l-ogħla limitu tan-normal, it-terapija għandha titwaqqaf. Jekk xi pazjent jiżviluppa sintomi li jissuġġerixxu disfunzjoni epatika, li jistgħu jinkludu tqaligħ bla raguni, rimettar, uġigħ addominali, għejja, anoressija u/jew awrina skura, l-enżimi tal-fwied għandhom jiġu ċċekkjati. Id-deċiżjoni dwar jekk il-pazjent għandux jitkompla bit-terapija b’Glubrava għandha tiġi ggwidata minn ġudiżżju kliniku sakemm isiru l-valutazzjonijiet tal- laboratorju. Jekk tkun osservata suffejra, dan il-prodott mediċinali għandu jitwaqqaf

Żieda fil-piż

Fi provi kliniċi b’pioglitazone kien hemm evidenza ta’ żieda fil-piż relatata mad-doża, li tista’ tkun minħabba akkumulazzjoni ta’ xaħam u f’xi każijiet assoċjata ma’ żamma ta’ fluwidu. F’xi każijiet żieda fil-piż tista’ tkun sintomu ta’ insuffiċjenza kardijaka, għalhekk il-piż għandu jiġi sorveljat mill- viċin.

Ematoloġija

Kien hemm tnaqqis żgħir fil-medja ta’ emoglobina (tnaqqis relattiv ta’ 4 %) u ematokrit (tnaqqis relattiv ta’ 4.1 %) waqt terapija b’pioglitazone, konsistenti ma’ emodiluzzjoni. Tibdiliet simili dehru fi provi kkontrollati komparattivi b’pioglitazone f’pazjenti kkurati b’metformin (tnaqqis relattiv fl- emoglobina ta’ 3-4 % u fl-ematokrita ta’ 3.6-4.1 %).

Ipogliċemija

Pazjenti li qed jirċievu pioglitazone f’terapija orali doppja ma’ sulphonylurea jista jkunu f’riskju ta’ ipogliċemija relatat mad-doża, u jista’ jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża tas-sulphonylurea.

Disturbi fl-għajnejn

Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ żvilupp jew irkadar ta’ edima makulari dijabetika bi tnaqqis fl- akutezza viżiva kienu rrappurtati b’thiazolidinediones, inkluż pioglitazone. Ħafna minn dawn il- pazjenti rrappurtaw edima periferali fl-istess ħin. Mhux ċar jekk hemmx assoċjazzjoni diretta bejn pioglitazone u l-edima makulari iżda t-tobba għandhom joqgħodu attenti għall-possibilità ta’ edima makulari jekk il-pazjenti jirrappurtaw disturbi fl-akutezza viżiva; għandha tiġi kkunsidrata referenza oftalmoloġika xierqa.

Kirurġija

Peress li Competact fih metgormin hydrochloride, dan għandu jitwaqqaf fi żmien il-kirurġija taħt anestesija ġenerali, spinali jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel

48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li tinbeda mill-ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli.

L-għoti ta’ aġent ta’ kuntrast jodinat

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill-kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Glubrava għandu jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5.

Sindromu tal-ovarji poliċistiċi

Minħabba li ssaħħaħ l-azzjoni ta’ l-insulina, il-kura b’pioglitazone f’pazjenti bis-sindromu tal-ovarji poliċistiċi tista’ twassal għal bidu mill-ġdid tal-ovulazzjoni. Dawn il-pazjenti jistgħu jkunu f’riskju ta’ tqala. Il-pazjenti għandhom ikunu konxji tar-riskju ta’ tqala u jekk il-pazjenta tixtieq toħroġ tqila jew jekk ikun hemm tqala, il-kura għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.6).

Oħrajn

Kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ fratturi fl-għadam fin-nisa f’analiżi globali ta’ reazzjonijiet avversi ta’ fratturi fl-għadam miksuba minn provi kliniċi każwali, ikkontrollati u doppju għomja b’aktar minn 8100 pazjent ikkurat b’pioglitazone u 7400 pazjent ikkurat bi prodott ta’ paragun, fuq kura sa 3.5 snin.

Fratturi kienu osservati f’2.6 % ta’ nisa li kienu qed jieħdu pioglitazone meta mqabbel ma’ 1.7 % tan- nisa kkurati bi prodott paragun. Ma kienux osservati żidiet fir-rati ta’ fratturi fl-irġiel kkurati b’pioglitazone (1.3 %) meta mqabbel mal-prodott ta’ paragun (1.5 %).

L-inċidenza ta’ fratturi kkalkulata kienet ta’ 1.9 fratturi kull 100 sena ta’ pazjent f’nisa kkurati b’pioglitazone u 1.1 fratturi kull 100 sena ta’ pazjent f’nisa kkurati bi prodott ta’ paragun. Iż-żieda osservata fir-riskju ta’ fratturi għan-nisa f’dan id-dejtaset fuq pioglitazone għalhekk huwa ta’

0.8 fratturi kull 100 sena ta’ pazjent ta’ użu.

Fl-istudju PROactive dwar ir-riskju kardjovaskulari li dam 3.5 snin, 44/870 (5.1 %; 1.0 fratturi kull 100 sena ta’ pazjent) tal-pazjenti nisa kkurati b’pioglitazone kellhom esperjenza ta’ fratturi meta mqabbel ma’ 23/905 (2.5 %; 0.5 fratturi kull 100 sena ta’ pazjent) tal-pazjenti nisa kkurati bi prodott ta’ paragun. Ma kinietx osservata żieda fir-rata ta’ fratturi f’irġiel ikkurati b’pioglitazone (1.7 %) meta mqabbla ma’ prodott ta’ paragun (2.1 %). B’hekk ir-riskju eċċessiv ta’ ksur tal-għadam osservat fin- nisa fuq pioglitazone f’dan l-istudju hu ta’ 0.5 ksur fl-għadam għal kull 100 pazjent Snin tal-użu.

Xi studji epidemjoloġiċi ssuġġerew riskju akbar ta’ ksur b’mod simili kemm fl-irġiel u n-nisa.

Ir-riskju ta’ fratturi għandu jiġi kkunsidrat fil-kura fit-tul ta’ pazjenti kkurati b’pioglitazone (ara sezzjoni 4.8).

Pioglitazone għandu jintuża b’attenzjoni waqt l-għoti fl-istess ħin ta’ inibituri (e.ż. gemfibrozil) jew indutturi (e.ż. rifampicin) taċ-ċitokromju P450 2C8. Il-kontroll gliċemiku għandu jiġi sorveljat mill- viċin. Għandhom jiġu kkunsidrati aġġustament fid-doża ta’ pioglitazone fil-firxa ta’ pożoloġija rakkomandata jew bidliet fil-kura dijabetika (ara sezzjoni 4.5).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju formali ta’ interazzjoni għal Glubrava. Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu l-informazzjoni disponibbli dwar is-sustanzi attivi individwali (pioglitazone u metformin).

Pioglitazone

Huwa rrappurtat li l-għoti ta’ pioglitazone flimkien ma’ gemfibrozil (inibitur taċ-ċitokromju

P450 2C8) twassal għall-żieda ta’ 3 darbiet fl-AUC ta’ pioglitazone. Minħabba li hemm potenzjal ta’ żieda fl-effetti avversi relatati mad-doża, jista’ jkun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża ta’ pioglitazone meta gemfibrozil jingħata fl-istess ħin. Sorveljanza mill-viċin tal-kontroll gliċemiku għandha tiġi kkunsidrata (ara sezzjoni 4.4). Huwa rrappurtat li l-għoti ta’ pioglitazone flimkien ma’ rifampicin (induttur taċ-ċitokromju P450 2C8) twassal għal tnaqqis ta’ 54 % fl-AUC ta’ pioglitazone. Jista’ jkun hemm bżonn li d-doża ta’ pioglitazone tiżdied meta rifampicin jingħata fl-istess ħin. Sorveljanza mill- viċin tal-kontroll gliċemiku għandha tiġi kkunsidrata (ara sezzjoni 4.4).

Glukokortikojdi (mogħtija permezz ta’ rotta sistemika u lokali), agonisti-beta-2, u dijuretiċi għandhom attività ipergliċemika intrinsika. Il-pazjent għandu jiġi nfurmat u għandha ssir sorveljanza aktar ta’ spiss tal-glukożju fid-demm, speċjalment fil-bidu tal-kura. Jekk hemm bżonn, id-dożaġġ tal-prodott mediċinali anti-ipergliċemiku għandu jiġi aġġustat waqt it-terapija bil-prodott mediċinali l-ieħor u meta jitwaqqaf.

Inibituri-ACE jistgħu jnaqqsu l-livelli ta’ glukożju fid-demm. Jekk hemm bżonn, id-dożaġġ tal-prodott mediċinali anti-ipergliċemiku għandu jiġi aġġustat waqt it-terapija bil-prodott mediċinali l-ieħor u meta jitwaqqaf.

Studji dwar l-interazzjoni mal-prodott urew li pioglitazone m’għandu l-ebda effett rilevanti la fuq il- farmakokinetika u l-anqas fuq il-farmakodinamika ta’ digoxin, warfarin, phenprocoumon u metformin. Studji fil-bniedem jissuġġerixxu li m’hemm l-ebda induzzjoni taċ-ċitokromju prinċipali induċibbli P450, 1A, 2C8/9 u 3A4. Studji in vitro wrew li m’hemm l-ebda induzzjoni ta’ l-ebda sottotip ta’ ċitokromju P450. Mhumiex mistennija interazzjonijiet ma’ sustanzi metabolizzati minn dawn l-enżimi, e.ż. kontraċettivi mill-ħalq, cyclosporin, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, u inibituri ta’ HMGCoA reductase.

Metformin

Użu fl-istess waqt mhuwiex rakkomandat

Alkoħol

Intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ aċidożi lattika, b’mod partikulari f’każijiet ta’ sawm, malnutrizzjoni jew indeboliment epatiku.

Sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Glubrava irid jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Taħlitiet li jeħtieġu prekawzjonijiet għall-użu

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ Glubrava, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

Prodotti mediċinali katijoniċi li huma eliminati permezz ta’ sekrezzjoni tubolari renali (e.ż. cimetidine) jistgħu jinteraġixxu ma’ metformin billi jikkompetu għal sistemi komuni ta’ trasport tubolari renali. Studju li twettaq f’seba’ voluntiera normali u b’saħħithom wera li cimetidine, mogħti bħala 400 mg darbtejn kuljum, żied l-espożizzjoni sistemika ta’ metformin (AUC) b’50 % u Cmax b’81 %. Għalhekk, sorveljanza mill-qrib tal-kontroll gliċemiku, aġġustament tad-doża fil-firxa ta’ pożoloġija rakkomandata u bidliet fil-kura dijabetika għandhom jiġu kkunsidrati meta l-prodotti mediċinali katijoniċi li jiġu eliminati permezz ta’ sekrezzjoni tubolari renali jingħataw fl-istess ħin.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu jinqabdu tqal / Kontraċezzjoni f’irġiel u nisa

Glubrava mhux irrakkomandat f’nisa li jistgħu jinqabdu tqal li mhumiex qed jużaw kontraċezzjoni. Jekk pazjenta tixtieq tinqabad tqila, il-kura bil-Glubrava għandha titwaqqaf.

Tqala

Pioglitazone

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ pioglitazone f’nisa tqal. Studji dwar pioglitazone fuq l- annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall- bnedmin mhuwiex magħruf.

Metformin

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ metformin f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali ma wrewx effetti teratoġeniċi jew ma urewx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti rigward effett tossiku fuq is-sitema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Glubrava m’għandux jintuża waqt it-tqala. Jekk isseħħ tqala, kura b’Glubrava għandha titwaqqaf.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk pioglitazone u metformin jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta tossikoloġika fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ poiglitazone u metformin fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju għat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

IGlubrava hu kontraindikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Ma kien hemm l-ebda effet fuq kopulazzjoni, tħabbil jew fl-indiċi ta’ fertilità fi studji ta’ fertilità bil- pioglitazone fuq l-annimali.

Il-fertilità fil-ferien maskili jew femminili ma kienitx effettwata bil-metforminmeta ingħatat f’dożi għolja sa 600 mg/kg/jum, li hi bejn wieħed u ieħor tliet darbiet tad-doża massima ta’ kuljum fl-umani rrakkomandata bbażata fuq tqabbil tal-erja superfiċje tal-ġisem.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Glubrava m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu l-pazjenti li jġarrbu disturbi viżivi għandhom ikunu kawti waqt is-sewqan jew tħaddim ta’magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Twettqu provi kliniċi kemm b’pilloli Glubrava kif ukoll bi pioglitazone u metformin mogħtija fl-istess waqt (ara Sezzjoni 5.1). Intweriet ukoll il-bijoekwivalenza ta’ Glubrava ma’ pioglitazone u metformin mogħtija fl-istess waqt (ara sezzjoni 5.2). Fil-bidu tal-kura jista’ jkun hemm uġigħ addominali, dijarea, nuqqas t’aptit, dardir u rimettar, dawn ir-reazzjonijiet huma komuni ħafna imma normalment jintemmu b’mod spontanju fil-biċċa l-kbira ta’ każijiet. Aċidożi lattika hi reazzjoni serja li tista’ sseħħ b’mod rari ħafna (< 1/10,000) (ara sezzjoni 4.4) u reazzjonijiet oħra bħal fratturi tal-għadam, żieda fil- piż u edima jistgħu jseħħu b’mod komuni (≥ 1/100 sa < 1/10) (ara sezzjoni 4.4).

Lista f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi rrappurtati fi studji doppju għomja u esperjenza ta’ wara l-kummerċ huma mniżżla hawn taħt bis-sistema ta’ terminu MedDRA ppreferut permeżż tas-sistema tal-klassifika tal- organi u frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni

(≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1000); rari ħafna (< 1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull klassi tas-sistemi u tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont il-frekwenza, bl-aktar frekwenti l-ewwel, segwit minn kemm huma serji, bl-aktar serji mniżżla l-ewwel.

Reazzjonijiet avversi

Frekwenza ta’ reazzjoniijiet avversi

 

 

 

 

 

Pioglitazone

Metformin

Glubrava

Infezzjonijiet u

 

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

infezzjoni fil-passaġġ

komuni

 

komuni

respiratorju ta’ fuq

 

 

 

sinusite

mhux komuni

 

mhux komuni

Neoplażmi bennini,

 

 

 

malinni u dawk mhux

 

 

 

speċifikati (inklużi ċesti u

 

 

 

polipi)

 

 

 

kanċer tal-bużżieqa tal-

mhux komuni

 

mhux komuni

awrina

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

 

 

 

sistema limfatika

 

 

 

anemija

 

 

komuni

Disturbi fis-sistema

 

 

 

immuni

 

 

 

sensittività eċċessiva u

mhux magħruf

 

mhux magħruf

reazzjonijiet allerġiċi1

 

 

 

Disturbi fil-metabolizmu

 

 

 

u n-nutrizzjoni

 

 

 

nuqqas ta’ assorbiment tal-

 

rari ħafna

rari ħafna

Vitamina B122

 

 

 

aċidożi lattika

 

rari ħafna

rari ħafna

Disturbi fis-sistema

 

 

 

nervuża

 

 

 

ipoesteżija

komuni

 

komuni

insonnja

mhux komuni

 

mhux komuni

uġigħ ta’ ras

 

 

komuni

disturbi fit-togħma

 

komuni

komuni

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

disturbi viżivi3

komuni

 

komuni

edima makulari

mhux magħruf

 

mhux magħruf

Disturbi gastro-

 

 

 

intestinali4

 

 

 

uġigħ addominali

 

komuni ħafna

komuni ħafna

dijarea

 

komuni ħafna

komuni ħafna

gass

 

 

mhux komuni

nuqqas t’aptit

 

komuni ħafna

komuni ħafna

dardir

 

komuni ħafna

komuni ħafna

rimettar

 

komuni ħafna

komuni ħafna

Disturbi fil-fwied u fil-

 

 

 

marrara

 

 

 

Reazzjonijiet avversi

Frekwenza ta’ reazzjoniijiet avversi

 

 

 

 

epatatite5

 

mhux magħruf

mhux magħruf

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

 

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

eritima

 

rari ħafna

rari ħafna

prurite

 

rari ħafna

rari ħafna

urtikarja

 

rari ħafna

rari ħafna

Disturbi muskolu-

 

 

 

skeletrali u tat-tessuti

 

 

 

konnettivi

 

 

 

ksur ta’ għadam6

komuni

 

komuni

artralġja

 

 

komuni

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

 

 

sistema urinarja

 

 

 

ematurja

 

 

komuni

Disturbi fis-sistema

 

 

 

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

disfunzjoni erettili

 

 

komuni

Disturbi ġenerali u

 

 

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

 

jingħata

 

 

 

edima7

 

 

komuni

Investigazzjonijiet

 

 

 

żieda fil-piż 8

komuni

 

komuni

żieda fl-aminotrasferasi

mhux magħruf

 

mhux magħruf

alanine 9

 

 

 

anormalitajiet fit-testijiet

 

mhux magħruf

mhux magħruf

tal-funzjoni tal-fwied5

 

 

 

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

1Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti kkurati b’pioglitazone kienu rrappurtati wara li l- prodott tqiegħed fis-suq. Dawn ir-reazzjonijiet jinkludu anafilassi, anġjoedima u urtikarja.

2Kura fit-tul ta’ metformin ġiet assoċjata b’tnaqqis fl-assorbiment ta’ vitamina B12 bi tnaqqis tal- livelli fis-serum. Jekk pazjent ikollu anemija megaloplastika, huwa rakkomandat li kondizzjoni bħal din tiġi kkunsidrata.

3Disturbi viżivi ġew irrappurtati l-aktar fil-bidu tal-kura u huma relatati ma’ tibdiliet fiż-żokkor fid- demm minħabba alterazzjoni temporanja fi stat ta’ nefħa u fl-indiċi refrattiv tal-lenti.

4Disturbi gastro-intestinali jsseħħu l-aktar waqt il-bidu tat-terapija u f’ħafna każijiet jiġu riżolti spontanjament.

5Rapporti iżolati: Anormalitajiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied jew epatite li jiġu riżolti mal- waqfien ta’ metformin.

6Twettqet analiżi ta’ tagħrif miġbur ta’ rapporti ta’ avvennimenti avversi ta’ fratturi tal-għadam minn provi kliniċi każwali, ikkontrollati b’paragun, u doppju għomja f’aktar minn 8100 pazjent fil-gruppi kkurati b’pioglitazone u 7400 pazjent fil-gruppi kkurati bi prodott paragun li damu sa 3.5 snin. Kienet osservata rata akbar ta’ fratturi tal-għadam f’nisa li kienu qed jieħdu pioglitazone (2.6 %) meta mqabbla mal-paragun (1.7 %). Ma kienux osservati żidiet fir-rati ta’ fratturi fl-irġiel kkurati b’pioglitazone (1.3 %) meta mqabbel mal-prodott ta’ paragun (1.5 %).

Fl-istudju PROactive ta’ 3.5 snin, 44/870 (5.1 %) tal-pazjenti nisa kkurati b’pioglitazone kellhom esperjenza ta’ fratturi meta mqabbel ma’ 23/905 (2.5 %) tal-pazjenti nisa kkurati bi prodott paragun.

Ma kinietx osservata żieda fir-rata ta’ fratturi f’irġiel ikkurati b’pioglitazone (1.7 %) meta mqabbla ma’ prodott paragun (2.1 %). Wara t-tqegħid fis-suq, ġie rrappurtat ksur fl-għadam kemm f’pazjenti rġiel kif ukoll f’pazjenti nisa (ara sezzjoni 4.4).

7Fi provi attivi kkontrollati ta’ paragun, edima kienet irrappurtata f’6.3 % tal-pazjenti kkurati b’metformin u pioglitazone , filwaqt li ż-żieda ta’ sulphonylurea ma’ kura b’metformin wasslet għall- edima f’2.2 % tal-pazjenti. Ir-rapporti ta’ edima ġeneralment kienu ħfief għal moderati u normalment ma kienux jinħtieġu l-waqfien tal-kura.

8Fi provi attivi kkontrollati ta’ paragun, iż-żieda medja fil-piż bi pioglitazone mogħti bħala monoterapija kienet ta’ 2 - 3 kg fuq medda ta’ sena. Fi provi ta’ taħlita, pioglitazone miżjud ma’ metformin wassal għall-żieda medja fil-piż fuq medda ta’ sena ta’ 1.5 kg.

9Fi provi kliniċi b’pioglitazone l-inċidenża ta’ elevazzjonijiet ta’ ALT aktar minn tlett darbiet l-ogħla limitu tan-normal kienet daqs il-plaċebo iżda inqas minn dik li dehret fil-gruppi ta’ paragun b’metformin jew b’sulphonylurea. Livelli medji tal-enżimi tal-fwied naqsu b’kura b’pioglitazone.

Fi provi kliniċi kkontrollati, l-inċidenza ta’ rapporti ta’ insuffiċjenza tal-qalb b’kura b’pioglitazone kienet l-istess bħall-gruppi ta’ kura bil-plaċebo, metformin u sulphonylurea, iżda kienet miżjuda meta wżata f’terapija kombinata ma’ insulina. Fi studju dwar l-effett ta’ pazjenti b’marda makrovaskulari eżistenti minn qabel, l-inċidenza ta’ insuffiċjenza tal-qalb serja kienet 1.6 % ogħla b’pioglitazone milli bil-plaċebo, meta miżjud ma’ terapija li kienet tinkludi l-insulina.Madankollu, dan ma wassalx għal żieda fil-mortalità f’dan l-istudju. F’dan l-istudju f’pazjenti li qed jirċievu pioglitazone u l-insulina, kien osservat persentaġġ ogħla ta’ pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb f’pazjenti li għandhom ≥ 65 sena meta mqabbla ma’dawk iżgħar minn 65 sena (9.7% meta mqabbla ma’4.0%). F’pazjenti fuq l-insulina mingħajr pioglitazone l-inċidenża ta’insuffiċjenza tal-qalb kienet 8.2% f'dawk ≥ 65 sena meta mqabbla ma’ 4.0% f’pazjenti li għandhom inqas minn 65 sena. Insuffiċjenza tal-qalb kienet irrappurtata bl-użu ta’ pioglitazone wara t-tqegħid fis-suq, u b’mod aktar frekwenti meta pioglitazone intuża flimkien ma’ insulina jew f’pazjenti b’passat ta’ insuffiċjenza kardijaka.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrappurtat b’Glubrava.

Fi studji kliniċi, pazjenti ħadu pioglitazone f’doża aktar mill-ogħla doża rakkomandata ta’ 45 mg kuljum. Id-doża massima rrappurtata ta’ 120 mg/kuljum għal erbat ijiem, u wara 180 mg/kuljum għal sebat ijiem ma kienet assoċjat ma’ l-ebda sintomi.

Doża eċċessiva għolja ta’ metformin (jew riskji diġà eżistenti ta’ aċidożi lattika) tista’ twassal għal aċidożi lattika li hija emerġenza medika u għandha tiġi kkurata fl-isptar.

L-aktar metodu effettiv biex tneħħi laktat u metformin hija bl-emodijalisi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jittieħdu fid-dijabete, taħlitiet ta’ mediċini orali li jbaxxu ż-żokkor fid-demm; Kodiċi ATC: A10BD05.

Glubrava jikkombina żewġ sustanzi attivi anti-ipergliċemiċi b’mekkaniżmi t’azzjoni li jikkumplimentaw lil xulxin biex itejbu l-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2: pioglitazone, membru tal-klassi thiazolidinedione u metformin idrokloridu, membru tal-klassi biguanide. Thiazolidinediones jaħdmu primarjament billi jnaqqsu r-reżistenza għall-insulina u biguanides jaħdmu primarjament billi jnaqqsu l-produzzjoni endoġena epatika ta’ glukożju.

Taħlita ta’ pioglitazone u metformin

Il-pillola b’doża kombinata fissa ta’ pioglitazone 15 mg/metformin 850 mg BID (N=201), pioglitazone 15 mg BID (N=189), u metformin 850 mg BID (N=210) kienu evalwati fi studju każwali doppju agħmi, u b’grupp parallelu, f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2 b’medja ta’ HbA1c fil-linja bażi ta’ 9.5 %. Medikazzjoni kontra d-dijabete meħuda qabel twaqqfet għal 12-il ġimgħa qabel il-kejl fil-linja bażi. Wara 24 ġimgħa ta’ kura, il-mira primarja tal-bidla medja mil-linja bażi f’HbA1c kienet -1.83 % fil-grupp ta’ taħlita kontra -0.96 % fil-grupp ta’ pioglitazone (p<0.0001) u -0.99 % fil-grupp ta’ metformin (p<0.0001).

Il-profil ta’ sigurtà osservat f’dan l-istudju irrifletta r-reazzjonijiet avversi magħrufa osservati bil- prodotti individwali u ma ssuġġeriex problemi ġodda ta’ sigurtà.

Pioglitazone

L-effetti ta’ pioglitazone jistgħu jkunu medjati minn tnaqqis fir-reżistenza għall-insulina. Pioglitazone jidher li jaħdem permezz ta’ attivazzjoni ta’ riċetturi nuklejari speċifiċi (proliferatur ta’ peroxisome ta’ riċettur gamma attivat) li jwassal għal żieda fis-sensittività għall-insulina f’ċelloli tal-fwied, xaħam u tal-muskoli skeletrali fl-annimali. Kura b’pioglitazone intweriet li tnaqqas il-produzzjoni ta’ glukożju mill-fwied u żżid it-tneħħijja periferali ta’ glukożju f’każ ta’ reżistenza għall-insulina.

Kontroll gliċemiku waqt is-sawm jew wara l-ikel jitjieb f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 2. Il-kontroll gliċemiku mtejjeb huwa assoċjat ma’ tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-insulina fil-plażma kemm waqt is-sawm kif ukoll wara l-ikel. Prova klinika ta’ pioglitazone vs. gliclazide bħala monoterapija ġiet estiża għal sentejn sabiex jiġi studjat il-ħin sal-falliment tal-kura (definit bħala d-dehra ta’ HbA1c ≥ 8.0 % wara l-ewwel sitt xhur ta’ terapija). Analiżi Kaplan-Meier wriet ħin iqsar għall-falliment tal-kura f’pazjenti kkurati b’gliclazide, meta mqabbel ma’ pioglitazone. Wara sentejn, il-kontroll gliċemiku (iddefinit bħala HbA1c < 8.0 %) inżamm f’69 % tal-pazjenti kkurati b’pioglitazone, meta mqabbla ma’ 50 % tal-pazjenti fuq gliclazide. Fi studju ta’ sentejn b’terapija kombinata li qabbel pioglitazone ma’ gliclazide meta miżjuda ma’ metformin, il-kontroll gliċemiku mkejjel bħala it-tibdil medju mill-linja bażi ta’ HbA1c kien simili bejn il-gruppi ta’ kura wara l-ewwel sena. Ir-rata ta’ deterjorazzjoni ta’ HbA1c waqt it-tieni sena kienet inqas b’pioglitazone milli b’gliclazide.

Fi prova kkontrollata bil-plaċebo, pazjenti b’kontroll gliċemiku inadegwat minkejja perjodu ta’ tliet xhur ta’ ottimizzazzjoni bl-insulina kienu każwali għal pioglitazone jew plaċebo għal 12-il xahar. Pazjenti li kienu qed jirċievu pioglitazone kellhom tnaqqis medju f’HbA1c ta’ 0.45 % meta mqabbel ma dawk li komplew b’insulina waħedha, u tnaqqis fid-doża ta’ l-insulina fil-grupp ikkurat b’pioglitazone.

Analiżi HOMA juri li pioglitazone itejjeb il-funzjoni taċ-ċellola beta kif ukoll iżid is-sensittività għall- insulina. Studji klinċi ta’ sentejn urew żamma ta’ dan l-effett.

Fi provi kliniċi ta’ sena, pioglitazone b’mod konsistenti wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fil-proporzjon ta’ albumin/krejatinina meta mqabbel mal-linja bażi.

L-effett ta’ pioglitazone (45 mg monoterapija vs. plaċebo) kien studjat fi prova żgħira ta’ 18-il ġimgħa f’pazjenti bid-dijabete tat-tip 2. Pioglitazone kien assoċjat ma’ żieda sinifikanti fil-piż. Xaħam fil- vixxri naqas b’mod sinifikanti, filwaqt li kien hemm żieda fil-massa ta’ xaħam ekstra-addominali.

Tibdiliet simili fid-distribuzzjoni tax-xaħam fil-ġisem b’pioglitazone saru flimkien ma’ titjib fis- sensitività għall-insulina. Fil-biċċa l-kbira tal-provi kliniċi, kienu osservati tnaqqis fit-triġliċeridi totali fil-plażma u fl-aċidi grassi ħielsa, u żieda fil-livelli ta’ HDL-kolesterol meta mqabbel mal-plaċebo, b’żiediet żgħar, iżda mhux ta’ rilevanza klinika fil-livelli ta’ LDL-kolesterol. Fi provi kliniċi li damu sa sentejn, pioglitazone naqqas it-triġliċeridi totali fil-plażma u l-aċidi grassi ħielsa, u żied l-livelli ta’ HDL kolesterol, meta mqabbel mal-plaċebo, metformin jew gliclazide. Pioglitazone ma wassalx għall- żieda statistikament sinifikanti fil-livell ta’ LDL-kolesterol meta mqabbel mal-plaċebo, filwaqt li tnaqqis kien osservat b’metformin u gliclazide. Fi studju ta’ 20 ġimgħa, minbarra li naqqas it- triġliċeridi waqt is-sawm, pioglitazone naqqas l-ipertrigliċeridemija wara l-ikel permezz ta’ effett kemm fuq it-trigliċeridi assorbiti kif ukoll fuq dawk prodotti mill-fwied. Dawn l-effetti kienu indipendenti mill-effetti ta’ pioglitazone fuq il-gliċemija u kienu differenti b’mod statistikament sinifikanti minn dawk ta’ glibenclamide.

Fi PROactive, studju dwar l-effett kardjovaskulari, 5238 pazjent b’dijabete mellitus tat-tip 2 u b’marda makrovaskulari maġġuri eżistenti minn qabel kienu każwali għal pioglitazone jew plaċebo flimkien ma’ terapija antidijabetika u kardjovaskulari eżistenti, sa 3.5 snin. Il-popolazzjoni ta’ studju kellha età medja ta’ 62 sena; it-tul medju ta’ dijabete kien 9.5 sena. Madwar terz tal-pazjenti kienu qed jirċievu insulina flimkien ma’ metformin u/jew sulphonylurea. Biex ikunu eliġibbli, il-pazjenti kellhom ikollhom wieħed jew aktar minn dawn li ġejjin: infart mijokardijaku, puplesijja, intervent kardijaku perkutanju jew bypass graft tal-arterja koronarja, sindrome koronarju akut, marda ta’ l-arterji koronarji, jew marda ostruttiva ta’ l-arterji periferali. Kważi nofs il-pazjenti kellhom infart mijokardijaku minn qabel u madwar 20 % kellhom puplesija minn qabel. Madwar nofs il-popolazzjoni ta’ l-istudju kellhom minn ta’ l-inqas żewġ kriterji ta’ dħul ta’ passat kardjovaskulari. Kważi l- individwi kollha (95 %) kienu qed jirċievu prodotti mediċinali kardjovaskulari (imblokkaturi tar- riċetturi beta, inibituri ACE, antagonisti ta’ angiotensin II, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, nitrati, dijuretiċi,aspirina, statins, fibrates).

Għalkemm l-istudju falla rigward il-mira primarja tiegħu, li kienet komposta minn mortalità mill- kawżi kollha, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija, sindrome koronarju akut, amputazzjoni maġġuri tas-sieq, vaskularizazzjoni koronarja mill-ġdid u vaskularizazzjoni tas-sieq mill-ġdid, ir- riżultati jissuġġerixxu li ma hemm l-ebda riskji kardjovakulari fit-tul bl-użu ta’ pioglitazone. Iżda, l- inċidenza ta’ edima, żieda fil-piż u insuffiċjenza tal-qalb kienu miżjuda. Ma kienet osservata l-ebda żieda fil-mortalità kkawżata minn insuffiċjenza tal-qalb.

Metformin

Metformin huwa biguanide b’effetti anti-ipergliċemiċi, li jnaqqas kemm il-glukożju basali fil-plażma kif ukoll dak ta’ wara l-ikel. Huwa ma jistimolax is-sekrezzjoni ta’ l-insulina u għalhekk ma jipproduċix ipogliċemija.

Metformin jista’ jaħdem permezz ta’ tliet mekkaniżmi:

-billi jnaqqas il-produzzjoni ta’ glukożju epatiku billi jinibixxi glukoneoġenesi u glikoġenolisi

-fil-muskolu, billi jżid bi ftit is-sensittività għall-insulina, itejjeb il-ġbir u l-utilizzazzjoni periferika ta’ glukożju

-billi jittardja l-assorbiment intestinali ta’ glukożju.

Metformin jistimola s-sintesi intraċellolari ta’ glycogen billi jaħdem fuq glycogen synthase. Metformin iżid il-kapaċità ta’ trasport ta’ tipi speċifiċi ta’ trasportaturi tal-membrana ta’ glukożju (GLUT-1 u GLUT-4).

Fil-bnedmin, indipendentement mill-azzjoni tiegħu fuq il-gliċemija, metformin għandu effetti favorevoli fuq il-metaboliżmu tal-lipidi. Dan intwera f’dożi terapewtiċi fi studji kliniċi kkontrollati ta’ tul ta’ żmien medju jew twil: metformin naqqas il-livelli ta’ kolesterol totali, LDLc u triglyceride.

L-istudju prospettiv każwali (UKPDS) stabbilixxa l-benefiċċju fit-tul ta’ kontroll intensiv ta’ glukożju fid-demm f’dijabete tat-tip 2. Analiżi tar-riżultati f’pazjenti b’piż tqil iżżejjed kkurati b’metformin wara falliment ta’ dieta waħedha wera:

-tnaqqis sinifikanti tar-riskju assolut ta’ kull kumplikazzjoni relatata ma’ dijabete fil-grupp b’metformin (29.8 avveniment/1,000 pazjent-snin) kontra l-grupp b’dieta biss

(43.3 avveniment/1,000 pazjent-snin), p=0.0023, u kontra l-gruppi ta’ monoterapija b’sulphonylurea u b’insulina kombinati (40.1 avveniment/1,000 pazjent-snin), p=0.0034

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kull mortalità relatata ma’ dijabete: metformin 7.5 episodji/1,000 pazjent-snin, dieta biss 12.7 avvenimenti/1,000 pazjent-snin, p=0.017

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ mortalità globali: metformin 13.5 episodji/1,000 pazjent- snin kontra dieta biss 20.6 episodji/1,000 pazjent-snin, (p=0.011), u kontra l-gruppi ta’ monoterapija b’sulphonylurea u b’insulina kombinati, 18.9 episodji/1,000 pazjent-snin (p=0.021)

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ infart mijokardiku: metformin 11 episodji/1,000 pazjent- snin, dieta biss 18 avveniment/1,000 pazjent-snin, (p=0.01).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Glubrava f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’Diabetes Mellitus Tip 2. Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Glubrava

Studji ta’ bijoekwivalenza f’voluntiera b’saħħithom urew li Glubrava huwa bijoekwivalenti għall- għoti ta’ pioglitazone u metformin mogħtija bħala pilloli separati.

L-ikel ma kellu l-ebda effett fuq l-AUC u Cmax ta’ pioglitazone meta Glubrava ngħata lil voluntiera b’saħħithom. Iżda, fil-każ ta’ metformin, l-medja ta’ AUC u Cmax kienu inqas (13 % u 28 % rispettivament) wara l-ikel. Tmax kien ittardjat bl-ikel b’madwar 1.9 h għal pioglitazone u 0.8 h għal metfomin.

Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu l-proprjetajiet farmakokinetiċi tas-sustanzi attivi individwali f’Glubrava.

Pioglitazone

Assorbiment

Wara għoti mill-ħalq, pioglitazone jiġi assorbit malajr, u l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ pioglitazone mhux mibdul normalment jintlaħqu sagħtejn wara l-għoti. Żieda proporzjonali fil- konċentrazzjoni fil-plażma kienet osservata f’dozi minn 2-60 mg. Stat stabbli jintlaħaq wara erba’ sa sebat ijiem ta’ dożaġġ. Dożaġġ ripetut ma jwassalx f’akkumulazzjoni tal-mediċina jew tal-metaboliti. L-assorbiment mhux influwenzat mit-teħid ta’ ikel. Il-bijodisponibilità assoluta hija aktar minn 80 %.

Distribuzzjoni

Il-volum stmat ta’ distribuzzjoni fil-bnedmin huwa ta’ 0.25 L/kg.

Pioglitazone u l-metaboliti attivi kollha huma marbuta b’mod estensiv mal-proteini fil-plażma (> 99 %).

Bijotrasformazzjoni

Pioglitazone jgħaddi minn metaboliżmu epatiku estensiv permeżż ta’ idroksilazzjoni tal-gruppi ta’ aliphatic methylene. Dan isir primarjament permeżż taċ-ċitokromju P450 2C8, għalkemm isoformi oħra jistgħu jkunu nvoluti f’ammont inqas. Tlieta mis-sitt metaboliti identifikati huma attivi (M-II, M-III, u M-IV). Meta l-attività, konċentrazzjonijiet u twaħħil mal-proteini jittieħdu f’konsiderazzjoni, pioglitazone u l-metabolita M-III ikkontribwew l-istess għall-effikaċja. Fuq din il-bażi, il-kontribut ta’ M-IV għall-effikaċja huwa madwar tliet-darbiet dik ta’ pioglitazone, filwaqt li l-effikaċja relattiva ta’ M-II hija minima.

Studji in vitro ma wrew l-ebda evidenza li pioglitazone jinibixxi xi sottotip taċ-ċitokromju P450. M’hemm l-ebda induzzjoni tal-isożimi prinċipali ta’ P450 induċibbli 1A, 2C8/9, u 3A4 fil-bniedem.

Studji dwar interazzjoni wrew li pioglitazone m’għandu l-ebda effett relevanti la fuq il- farmakokinetika u lanqas fuq il-farmakodinamika ta’ digoxin, warfarin, phenprocoumon u metformin. L-għoti ta’ pioglitazone flimkien ma’ gemfibrozil (inibitur taċ-ċitokromju P450 2C8) jew ma’ rifampicin (induttur taċ-ċitokromju P450 2C8) huwa rrappurtat li jżid jew inaqqas, rispettivament, il- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ pioglitazone (ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Wara għoti ta’ pioglitazone radjutikketjat mill-ħalq lill-bniedem, it-tikkettjar miġbur kien l-aktar fil- ħmieġ (55 %) u f’ammont inqas fl-awrina (45 %). Fl-annimali, jista’ jiġi osservat ammont żgħir biss ta’ pioglitazone mhux mibdul fl-awrina jew fil-ħmieġ. Il-half-life medja ta’ eliminazzjoni mill-plażma ta’ pioglitazone mhux mibdul fil-bniedem hija 5 sa 6 sigħat u għall-metaboliti attivi kollha tiegħu, 16 sa 23 siegħa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Studji b'doża waħda juru linearità tal-farmakokinetika fil-medda tad-doża terapewtika.

Anzjani

Il-farmakokinetika fi stat fiss ta’ pazjenti b’età ta’ 65 sena jew aktar hija simili għal dik ta’ pazjenti żgħar.

Pazjenti b’indeboliment renali

F’pazjenti b’indeboliment renali, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ pioglitazone u l-metaboliti tiegħu huma inqas minn dawk li dehru f’soġġetti b’funzjoni renali normali, iżda t-tneħħija mill-ħalq tas-sustanża oriġinali hija simili. Għalhekk il-konċentrazzjoni ta’ pioglitazone ħieles (mhux marbut) baqgħet ma nbidlitx.

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Il-konċentrazzjoni totali fil-plażma ta’ pioglitazone ma nbidlitx, iżda b’volum ta’ distribuzzjoni miżjud. Tneħħija intrinsika hija għalhekk imnaqqsa, flimkien ma’ porzjon ikbar ta’ pioglitazone mhux marbut.

Metformin

Assorbiment

Wara doża orali ta’ metformin, tmax jintlaħaq f’2.5 siegħa. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ pillola ta’ 500 mg metformin hija ta’ madwar 50-60 % f’persuni b’saħħithom. Wara doża orali, il-frazzjoni mhux assorbita miġbura mill-ħmieġ kienet ta’ 20-30 %.

Wara għoti orali, assorbiment ta’ metformin huwa saturabbli u mhux komplut. Huwa meqjus li l- farmakokinetika tal-assorbiment ta’ metformin mhix linejari. F’dożi u programmi ta’ dożaġġ normali

ta’ metformin, konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss jintlaħqu f’madwar 24-48 siegħa u ġeneralment huma inqas minn 1 g/ml. Fi provi kliniċi kkontrollati, il-livelli massimi fil-plażma ta’ metformin (Cmax) ma qabżux 4 g/ml, lanqas fl-ogħla dożi.

L-ikel inaqqas il-kwantità u jittardja kemmxejn l-assorbiment ta’ metformin. Wara għoti ta’ doża ta’ 850 mg, kienu osservati tnaqqis ta’ 40 % fl-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma, tnaqqis ta’25 % fl-AUC u dewmien b’35 min sal-ħin beix tintlaħaq l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma. Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tnaqqis mhix magħrufa.

Distribuzzjoni

Twaħħil mal-proteini fil-plażma hija ftit li xejn. Metformin jitqassam fl-eritroċiti. L-ogħla kwantità fid-demm hija inqas minn dik fil-plażma u tidher madwar fl-istess ħin. Iċ-ċelloli ħomor tad-demm jirrappreżentaw wisq probabbli kompartiment sekondarju ta’ distribuzzjoni. Il-medja ta’ Vd varjat bejn 63-276 L.

Bijotrasformazzjoni

Metformin jitneħħa mhux mibdul fl-awrina. Ma ġewx identifikati metaboliti fil-bnedmin.

Eliminazzjoni

Tneħħijja renali ta’ metformin hija 400 ml/min, u b’hekk tindika li metformin jitneħħa permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari u tneħħijja tubolari. Wara doża orali, il-half-life evidenti ta’ eliminazzjoni terminali hija ta’ madwar 6.5 siegħa. Meta jkun hemm indeboliment tal-funzjoni renali, tneħħijja renali tonqos f’proporzjon ma’ dik ta’ krejatinina u b’hekk il-half-life ta’ eliminazzjoni titwal, u twassal għall-livelli ogħla ta’ metformin fil-plażma.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Wara għoti orali, assorbiment ta’ metformin huwa saturabbli u mhux komplut. Huwa preżunt li l- farmakokinetika ta’ assorbiment ta’ metformin mhix lineari.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sarux studji fuq l-annimali bil-prodotti kombinatita’ Glubrava. It-tagħrif li ġej huma sejbiet minn studji li twettqu b’pioglitazone jew metformin għalihom.

Pioglitazone

Fi studji dwar l-effett tossiku, l-espansjoni tal-volum tal-plażma permeżz ta’ emodiluzzjoni, anemija u ipertrofija kardijaka eċċentrika riversibbli kienet apparenti b’mod konsistenti wara dożaġġ ripetut fil- ġrieden, firien, klieb u xadini. Kienet osservata wkoll żieda fid-depożizzjoni u l-infiltrazzjoni tax- xaħam. Dawn is-sejbiet kienu osservati fi speċi differenti b’konċentrazzjonijiet fil-plażma 4 darbiet l- espożizzjoni klinika. Restrizzjoni fit-tkabbir tal-fetu kienet apparenti fi studji fl-annimali b’pioglitazone. Dan kien attribwit lill-azzjoni ta’ pioglitazone li tnaqqas l-iperinsulinemija fl-omm u liż-żieda fir- reżistenza għall-insulina li sseħħ waqt it-tqala, li b’hekk inaqqsu d-disponibilità ta’ substrati metaboliċi għat-tkabbir tal-fetu.

Pioglitazone ma kellux potenzjal ġenotossiku f’sensiela kompluta ta’ analiżi ġenotossika in vivo u in vitro. Żieda fl-inċidenza ta’ iperplażja (rġiel u nisa) u ta’ tumuri (rġiel) fl-epitilju tal-bużżieqa tal- awrina kienet apparenti fil-ferien ikkurati b’pioglitazone sa sentejn.

Il-formazzjoni u l-preżenza ta’ kalkuli fis-sistema urinarja b’irritazzjoni sussegwenti u iperplażja ġie postulat bħala l-bażi mekkanistiku għar-rispons tumuroġeniku osservat fil-ferien irġiel. Studju mekkanistiku ta’24 xahar fil-firien irġiel wera’ li l-amministrazzjoni ta' pioglitazone rriżulta f'inċidenza akbar ta’ bidliet iperplażji fil-bużżieqa tal-awrina. Dieta ta’ aċidifikazzjoni naqset b’mod sinifikanti iżda ma neħħitx l-inċidenza ta’ tumuri. Il-preżenza ta’microkristalli ħraxet ir-rispons iperplastiku imma ma kienx meqjus bħala l-kawża primarja ta' bidliet iperplażji. Ir-rilevanza għall- bniedem tas-sejbiet tumuroġenici fil-far raġel ma tistax tiġi eskluża.

Fl-ebda sess ma kien hemm rispons tumuroġeniku fil-ġrieden. Fil-klieb jew xadini kkurati bil- pioglitazone sa 12-il xahar ma dehritx iperplażja tal-bużżieqa tal-awrina.

F’mudell tal-annimali ta’ adenomatous polyposis familjali (FAP), kura b’żewġ thiazolidinediones oħra żiedet il-multipliċità tat-tumuri fil-musrana. Ir-rilevanza ta’ din is-sejba mhix magħrufa.

Metformin

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Rapport ta’ Stima tar-Riskju Ambjentali (ERA)

L-ebda impatt fuq l-ambjent ma huwa antiċipat mill-użu kliniku ta’ pioglitazone.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Mikrokristallina ċellulosi

Povidone (K30)

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Kisja b’rita

Ipromellosi

Macrogol 8000

Talc

Titanium dioxide.

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandu bżonn l-ebda kondizzjoni speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju/aluminju; pakketti ta’ 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 u 180 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Id-Danimarka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/421/001

EU/1/07/421/002

EU/1/07/421/003

EU/1/07/421/004

EU/1/07/421/005

EU/1/07/421/006

EU/1/07/421/007

EU/1/07/421/008

EU/1/07/421/009

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 11ta’ Diċembru 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 17 ta’ Settembru 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati