Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaHalaven
Kodiċi ATCL01XX41
Sustanzaeribulin
ManifatturEisai Europe Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

HALAVEN 0.44 mg/ml soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 ml fih eribulin mesilate ekwivalenti għal 0.44 mg ta’ eribulin.

Kull kunjett ta’ 2 ml fih eribulin mesilate ekwivalenti għal 0.88 mg ta’ eribulin. Kull kunjett ta’ 3 ml fih eribulin mesilate ekwivalenti għal 1.32 mg ta’ eribulin.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni akweja ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

HALAVEN hu indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew metastatiku li jkunu marru għall-agħar wara mill-inqas kors kimoterapewtiku wieħed għal mard avvanzat (ara sezzjoni 5.1). It-terapija fil-passat kellha tinkludi anthracycline u taxane fi sfond jew ta’ adjuvant jew metastatiku, ħlief jekk il-pazjenti ma kinux adattati għal dawn il-kuri.

HALAVEN hu indikat għall-kura tal-pazjenti adulti b’liposarkoma li ma tistax titneħħa b’operazzjoni, li jkunu rċivew terapija li kien fiha anthracycline fil-passat (ħlief jekk ma kinitx adattata) għal mard avvanzat jew metastatiku (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

HALAVEN għandu jingħata biss taħt is-superviżjoni ta’ tabib ikkwalifikat b’esperjenza fl-użu kif suppost ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ eribulin bħala s-soluzzjoni lesta għall-użu hi ta’ 1.23 mg/m2 li għandha tingħata minn ġo vina fuq perijodu ta’ 2 sa 5 minuti f’Jiem 1 u 8 ta’ kull ċiklu ta’ 21 jum.

Jekk jogħġbok innota:

Fl-UE, id-doża rakkomandata tirreferi għall-forma bażika tas-sustanza attiva (eribulin). Il-kalkolu tad- doża individwali li għandha tingħata lil pazjent trid tiġi bbażata fuq il-qawwa tas-soluzzjoni lesta biex tintuża li fiha 0.44 mg/ml ta’ eribulin u r-rakkomandazzjoni tad-doża ta’ 1.23 mg/m2. Ir- rakkomandazzjonijiet għal tnaqqis fid-doża murija hawn taħt qed jintwerew ukoll bħala d-doża ta’ eribulin li għandha tingħata bbażata fuq il-qawwa tas-soluzzjoni lesta biex tintuża.

Fil-provi importanti ħafna, il-pubblikazzjonijiet korrispondenti u f’xi reġjuni oħrajn, eż. l-Istati Uniti u l-Iżvizzera, id-doża rakkomandata hi bbażata fuq il-forma tal-melħ (eribulin mesilate).

Il-pazjenti jista’ jkollhom nawseja jew rimettar. Profilassi b’mediċini kontra d-dardir u r-rimettar (antiemetiċi) li jinkludu kortikosterojdi, għandha tiġi kkunsidrata.

Ittardjar fid-doża matul it-terapija

L-għoti ta’ HALAVEN għandu jiġi ttardjat f’Jum 1 jew Jum 8 għal kwalunkwe minn dawn li ġejjin:

Għadd assolut ta’ newtrofili (ANC) < 1 x 109/l

Plejtlits < 75 x 109/l

Tossiċitajiet mhux ematoloġiċi ta’ Grad 3 jew 4.

Tnaqqis fid-doża matul it-terapija

Ir-rakkomandazzjonijiet għat-tnaqqis fid-doża għall-kura mill-ġdid qed jintwerew fit-tabella li ġejja:

Rakkomandazzjonijiet għat-tnaqqis fid-doża

Reazzjoni avversa wara l-għoti ta’ HALAVEN fil-passat

Doża rakkomandata ta’

 

eribulin

Ematoloġiċi:

 

 

 

ANC < 0.5 x 109/l li ddum iktar minn 7 ijiem

 

ANC < 1 x 109/l newtropenija kkumplikata minn deni jew

 

infezzjoni

 

Plejtlits < 25 x 109/l tromboċitopenija

 

Plejtlits < 50 x 109/l tromboċitopenija kkumplikata minn

0.97 mg/m2

emorraġija jew li tkun teħtieġ trasfużjoni ta’ demm jew

 

plejtlits

 

Mhux ematoloġiċi:

 

Kwalunkwe Grad 3 jew 4 fiċ-ċiklu ta’ qabel

 

L-okkorrenza mill-ġdid ta’ kwalunkwe reazzjonijiet avversi

 

ematoloġiċi jew mhux ematoloġiċi kif speċifikat hawn fuq

 

Minkejja tnaqqis għal 0.97 mg/m2

0.62 mg/m2

Minkejja tnaqqis għal 0.62 mg/m2

Ikkunsidra t-twaqqif

Id-doża ta’ eribulin m’għandhiex tiżdied mill-ġdid wara li din tkun tnaqqset.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Indeboliment fil-funzjoni tal-fwied minħabba metastasi

Id-doża rakkomandata ta’ eribulin f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (Child-Pugh A) hi ta’ 0.97 mg/m2 mogħtija minn ġo vina fuq perijodu ta’ minn 2 sa 5 minuti f’Jiem 1 u 8 ta’ ċiklu ta’ 21 jum. Id-doża rakkomandata ta’ eribulin f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) hi ta’ 0.62 mg/m2 mogħtija minn ġo vina fuq perijodu ta’ minn 2 sa 5 minuti f’Jiem 1 u 8 ta’ ċiklu ta’ 21 jum.

Indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C) ma ġiex studjat, iżda hu mistenni tnaqqis aktar notevoli fid-doża jkun meħtieġ jekk eribulin jintuża f’dawn il-pazjenti.

Indeboliment fil-funzjoni tal-fwied minħabba ċirrożi

Dan il-grupp ta’ pazjenti ma ġiex studjat. Id-dożi t’hawn fuq jistgħu jintużaw f’każ ta’ indeboliment ħafif u moderat, iżda monitoraġġ mill-qrib hu rakkomandat għax dawn id-dożi jista’ jkollhom bżonn li jiġu aġġustati mill-ġdid.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Xi pazjenti b’indeboliment moderat jew sever fil-funzjoni tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <50 ml/min), jista’ jkollhom żieda fl-esponiment ta’ eribulin u jista’ jkollhom bżonn ta’ tnaqqis

fid-doża. Għall-pazjenti kollha b’indeboliment tal-kliewi, kawtela u monitoraġġ mill-qrib tas-sigurtà huma rakkomandati (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti anzjani

L-ebda aġġustamenti speċifiċi fid-doża mhuma rakkomandati, ibbażat fuq l-età tal-pazjent (ara sezzjoni 4.8).

Popolazzjoni pedjatrika

HALAVEN fi tfal u adolexxenti m’għandux użu rilevanti għal indikazzjoni ta’ kanċer tas-sider.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ HALAVEN fit-tfal mit-twelid sal-età ta’ 18-il sena ma ġewx stabbiliti f’sarkoma tat-tessut artab. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

HALAVEN hu għal użu għal ġol-vini. Id-doża tista’ tiġi dilwita f’sa 100 ml ta’ sodium chloride

9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni. M’għandhiex tiġi dilwita fi glucose 5% soluzzjoni għall- infużjoni. Għal istruzzjonijiet dwar id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara

sezzjoni 6.6. Aċċess venuż periferali tajjeb, jew linja ċentrali miftuħa, għandhom jiġu żgurati qabel l- għoti. M’hemm l-ebda evidenza li eribulin mesilate hu vesikant jew irritant. F’każ ta’ ekstravażjoni, il- kura għandha tkun sintomatika. Għal informazzjoni rilevanti fir-rigward tal-immaniġġjar ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi, ara sezzjoni 6.6.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

-

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1

-

Treddigħ

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ematoloġija

Il-majelosoppressjoni tiddependi fuq id-doża u tidher primarjament bħala newtropenija (sezzjoni 4.8). Il-monitoraġġ tal-għadd sħiħ tad-demm għandu jitwettaq fuq il-pazjenti kollha qabel kull doża ta’ eribulin. Il-kura b’eribulin għandha tinbeda biss f’pazjenti li jkollhom valuri ANC ta’ ≥ 1.5 x 109/l u plejtlits ta’ > 100 x 109/l.

Newtropenija bid-deni seħħet f’< 5% ta’ pazjenti li kienu kkurati b’eribulin. Il-pazjenti li jkollhom newtropenija bid-deni, newtropenija severa jew tromboċitopenija, għandhom jiġu kkurati skont ir- rakkomandazzjonijiet f’sezzjoni 4.2.

Pazjenti b’alanine aminotransferase (ALT) jew aspartate aminotransferase (AST) ta’ >3 x tal-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN) kellhom inċidenza ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 u newtropenija bid-deni. Għalkemm id-dejta hi limitata, pazjenti b’bilirubina ta’ >1.5 x ULN ukoll ikollhom inċidenza ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 u newtropenija bid-deni.

Każijiet fatali ta’ newtropenija bid-deni, sepsis newtropenika, sepsis, u xokk settiku ġew irrappurtati.

Newtropenija severa tista’ tiġi mmaniġġjata bl-użu ta’ fattur li jistimula l-kolonji tal-granuloċiti

(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) jew ekwivalenti fid-diskrezzjoni tat-tabib b’konformità mal-linji gwida rilevanti (ara sezzjoni 5.1).

Newropatija periferali

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali ta’ newropatija periferali motorea u tas- sensi. L-iżvilupp ta’ newrotossiċità periferali severa jeħtieġ ittardjar jew tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni

4.2).

Fil-provi kliniċi, pazjenti b’newropatija li kienet teżisti minn qabel ta’ aktar minn Grad 2 kienu esklużi. Madankollu, pazjenti b’newropatija li tkun teżisti minn qabel ta’ Grad 1 jew 2 ma kellhomx ċans li jiżviluppaw sintomi ġodda jew li jmorru għall-agħar aktar minn dawk li daħlu fl-istudju mingħajr il-kundizzjoni.

Titwil tal-QT

Fi studju tal-ECG mhux ikkontrollat u open-label li sar fuq 26 pazjent, ġie osservat titwil tal-QT f’Jum 8, indipendentement mill-konċentrazzjoni ta’ eribulin, mingħajr l-ebda titwil tal-QT osservat f’Jum 1. Monitoraġġ b’ECG hu rakkomandat jekk it-terapija tinbeda f’pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, bradiarritmiji, jew kura fl-istess ħin bi prodotti mediċinali magħrufa li jtawlu l- intervall tal-QT, li jinkludu antiarritimiċi ta’ Klassi Ia u III, u anormalitajiet fl-elettroliti. L- ipokalemija jew ipomanjesemija għandhom jiġu kkoreġuti qabel ma jinbeda HALAVEN u dawn l- elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati perjodikament matul it-terapija. Eribulin għandu jiġi evitat f’pazjenti li jkollhom sindrome ta’ QT twil konġenitali.

Eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih ammonti żgħar ta’ ethanol (alkoħol), anqas minn 100 mg f’kull doża.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Eribulin jiġi eliminat primarjament (sa 70%) permezz ta’ tneħħija biljari. Il-proteina tat-trasport involuta f’dan il-proċess mhijiex magħrufa. Eribulin mhuwiex substrat tat-trasportaturi tal-proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP), trasportaturi ta’ anion organiku (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), trasportaturi ta’ proteina assoċjata mar-reżistenza għal ħafna mediċini (MRP2, MRP4) u trasportaturi tal-bile salt export pump (BSEP).

L-ebda interazzjonijiet bejn mediċina u oħra mhuma mistennija b’inibituri u indutturi ta’ CYP3A4. L- espożizzjoni għal Eribulin (AUC u Cmax) ma ġietx affettwata minn ketoconazole, inibitur ta’ CYP3A4 u P glikoproteina (Pgp), u rifampicin, induttur ta’ CYP3A4.

L-effetti ta’ eribulin fuq il-farmakokinetika ta’ mediċini oħrajn

Dejta in vitro tindika li eribulin hu inibitur ħafif tal-enzima importanti CYP3A4 li timmetabolizza l- mediċina. M’hemmx dejta in vivo disponibbli. Il-kawtela u l-monitoraġġ għall-avvenimenti avversi huma rakkomandati bl-użu fl-istess ħin ta’ sustanzi li għandhom tieqa terapewtika dejqa u li huma eliminati primarjament permezz tal-metaboliżmu medjat minn CYP3A4 (eż. alfentanil, cyclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus).

Eribulin ma jinibixxix l-enzimi CYP CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 jew 2E1 f’konċentrazzjonijiet kliniċi rilevanti.

F’konċentrazzjonijiet kliniċi rilevanti, eribulin ma inibixxiex l-attività tat-trasportaturi medjata minn BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 u OATP1B3.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ eribulin f’nisa tqal. Eribulin hu embrijotossiku, fetotossiku, u teratoġeniku fil-firien. HALAVEN m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku tat-trattament, u wara konsiderazzjoni bir-reqqa tal-ħtiġijiet tal-omm u r-riskju lill-fetu.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal waqt li huma jew is- sieħeb raġel tagħhom ikunu qed jirċievu HALAVEN, u għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa 3 xhur wara t-trattament.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk eribulin jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem jew tal-annimali. Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid jew lil tfal żgħar mhux eskluż u għalhekk HALAVEN m’għandux jintuża waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Kienet osservata tossiċità testikolari fil-firien u fil-klieb (ara sezzjoni 5.3). Il-pazjenti rġiel għandhom jieħdu parir dwar il-konservazzjoni tal-isperma qabel il-kura minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità irriversibbli minħabba t-terapija b’HALAVEN.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

HALAVEN jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi bħal għeja u sturdament li jistgħu jwasslu għal influwenza żgħira jew moderata fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew jużaw magni jekk iħossuhom għajjenin jew storduti.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod l-aktar komuni relatati ma’ HALAVEN, huma soppressjoni tal-mudullun li tidher bħala newtropenija, lewkopenija, anemija, tromboċitopenija b’infezzjonijiet assoċjati. Il-bidu ġdid jew l-aggravament ta’ newropatija periferali li kienet teżisti diġà ġie rrappurtat ukoll. Tossiċitajiet gastrointestinali, li jidhru bħala anoreksja, dardir, rimettar, dijarea, stitikezza, u stomatite huma fost l-effetti mhux mixtieqa rrappurtati. Effetti mhux mixtieqa oħrajn jinkludu għeja, alopeċja, żieda fl-enzimi tal-fwied, sepsis u s-sindrome ta’ wġigħ muskuloskeletriku.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ħlief jekk hemm nota li turi mod ieħor, it-tabella turi r-rati ta’ inċidenza tar-reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti b’kanċer tas-sider u sarkoma tat-tessut artab li rċivew id-doża rakkomandata fi studji ta’ Fażi 2 u Fażi 3.

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont il-frekwenza tagħhom, bl-aktar frekwenti jitniżżlu l-ewwel.

Fejn reazzjonijiet ta’ Grad 3 jew 4 seħħew, il-frekwenza totali attwali u l-frekwenza ta’ reazzjonijiet ta’ Grad 3 jew 4 qed jingħataw.

Sistema tal-

Reazzjonijiet Avversi – il-Gradi kollha

 

 

 

Klassifika tal-Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari jew

 

(Frekwenza %)

(Frekwenza %)

(Frekwenza %)

mhux

 

 

 

 

 

 

magħrufa

Infezzjonijiet u

 

 

Infezzjoni fl-apparat tal-

Sepsis (0.5%)

 

infestazzjonijiet

 

 

awrina (8.5%)

(G3/4: 0.5%)a

 

 

 

 

(G3/4: 0.7%)

Sepsis newtropenika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pnewmonja (1.6%)

(0.2%) (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1.0%)

0.2%)

a

 

 

 

 

Kandidjasi tal-ħalq

 

 

 

 

 

Xokk Settiku (0.2%)

 

 

 

 

Herpes orali

 

 

 

 

(G3/4:0.2%)a

 

 

 

 

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq

 

 

 

 

 

 

tal-apparat respiratorju

 

 

 

 

 

 

Nażofarinġite

 

 

 

 

 

 

Rinite

 

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

Disturbi tad-demm u

Newtropenija (53.6%)

Limfopenija (5.7%)

 

 

*Koagulazzj

tas-sistema limfatika

(G3/4: 46.0%)

(G3/4: 2.1%)

 

 

oni

 

Lewkopenija (27.9%)

Newtropenija bid-deni

 

 

intravaskular

 

(G3/4: 17.0%)

(4.5%) (G3/4: 4.4%)a

 

 

i mxerrdab

 

Anemija (21.8%)

Tromboċitopenija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 3.0%)

(4.2%) (G3/4: 0.7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

Nuqqas t’aptit

Ipokalemija (6.8%) (G3/4:

 

 

 

metaboliżmu u n-

(22.5%) (G3/4: 0.7%)d

2.0%)

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

Ipomanjesemija

 

 

 

 

 

 

(2.8%) (G3/4: 0.3%)

 

 

 

 

 

 

Deidratazzjoni (2.8 %)

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0.5%)d

 

 

 

 

 

 

Ipergliċemija

 

 

 

 

 

 

Ipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

Nuqqas ta’ rqad

 

 

 

 

 

 

Dipressjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Newropatija periferaliċ

Indeboliment fis-sens tat-

 

 

 

nervuża

(35.9%) (G3/4: 7.3%)

togħma

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras (17.5%)

Sturdament (9.0%)

 

 

 

 

(G3/4: 0.7%)

(G3/4: 0.4%)d

 

 

 

 

 

 

Ipoaestesija

 

 

 

 

 

 

Letarġija

 

 

 

 

 

 

Newrotossiċità

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Żieda fil-produzzjoni tad-

 

 

 

 

 

 

dmugħ

 

 

 

 

 

 

(5.8%) (G3/4: 0.1%)d

 

 

 

 

 

 

Konġuntivite

 

 

 

Disturbi fil-widnejn

 

 

Sturdament

 

 

 

u fis-sistema

 

 

Żanżin fil-widnejn

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Takikardija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

Fwawar

Trombożi tal-vini

 

 

 

 

Emboliżmu pulmonari

profondi

 

 

 

 

(1.3%) (G3/4: 1.1%)a

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Dispneja (15.2%)a

Uġigħ orofarinġeali

Mard interstizjali

 

toraċiċi u

(G3/4: 3.5%

a

Tinfaraġ

tal-pulmun (0.2%)

 

medjastinali

 

Ħruġ ta’ likwidu mill-

(G3/4: 0.1%)

 

Sogħla (15.0%)

 

 

imnieħer

 

 

 

 

(G3/4: 0.5%)d

 

 

 

Sistema tal-

Reazzjonijiet Avversi – il-Gradi kollha

 

 

Klassifika tal-Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari jew

 

(Frekwenza %)

(Frekwenza %)

(Frekwenza %)

mhux

 

 

 

 

magħrufa

Disturbi gastro-

Nawseja (35.7%)

Uġigħ addominali

Ulċerazzjoni tal-

 

intestinali

(G3/4: 1.1%)d

Stomatite (11.1%)

ħalq

 

 

Stitikezza (22.3%)

(G3/4: 1.0%)d

Pankreatite

 

 

(G3/4: 0.7%)d

Ħalq niexef

 

 

 

Dijarea (18.7%)

Dispepsja (6.5%)

 

 

 

(G3/4: 0.8%)

(G3/4: 0.3%)d

 

 

 

Rimettar (18.1%)

Mard ta’ rifluss

 

 

 

(G3/4: 1.0%)

gastrooesofagali

 

 

 

 

Nefħa addominali

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

Żieda f’aspartate

Epatotossiċità

 

fil-marrara

 

aminotransferase (7.7%)

(0.8%) (G3/4: 0.6%)

 

 

 

(G3/4: 1.4%)d

 

 

 

 

Żieda f’alanine

 

 

 

 

aminotransferase (7.6%)

 

 

 

 

(G3/4: 1.9%)d

 

 

 

 

Żieda f’gamma glutamyl

 

 

 

 

transferase (1.7%)

 

 

 

 

(G3/4: 0.9%)d

 

 

 

 

Iperbilirubinemija

 

 

 

 

(1.4%) (G3/4: 0.4%)

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Alopeċja

Raxx (4.9%) (G3/4: 0.1%)

Anġjoedema

**Sindrome

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

Ħakk tal-ġilda (3.9%)

 

ta’ Stevens-

ġilda

 

(G3/4: 0.1%)d

 

Johnson/

 

 

Disturbi fid-dwiefer

 

Nekrolisi

 

 

Għaraq matul il-lejl

 

epidermali

 

 

Ġilda xotta

 

tossikab

 

 

Eritema

 

 

 

 

Iperidrosi

 

 

 

 

Eritrodisestesija tal-idejn

 

 

 

 

u tas-saqajn

 

 

 

 

(1.0%) (G3/4: 0.1%)d

 

 

Disturbi muskolu-

Artralġja u mijalġja

Uġigħ fl-għadam

 

 

skeletriċi u tat-

(20.4%) (G3/4: 1.0%)

(6.7%) (G3/4: 1.2%)

 

 

tessuti konnettivi

Uġigħ fid-dahar

Spażmi tal-muskoli

 

 

 

(12.8%) (G3/4:1.5%)

(5.3%) (G3/4: 0.1%)d

 

 

 

Uġigħ fl-estremitajiet

Uġigħ muskoloskeletriku

 

 

 

(10.0%) (G3/4: 0.7%)d

Uġigħ muskoloskeletriku

 

 

 

 

fis-sider

 

 

 

 

Dgħufija fil-muskoli

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u

 

Uġigħ u diffikultà biex

Ematurja

 

fis-sistema urinarja

 

tagħmel l-awrina

Proteinurija

 

 

 

 

Insuffiċjenza tal-

 

 

 

 

kliewi

 

Disturbi ġenerali u

Għeja kbira/Astenja

Infjammazzjoni fil-

 

 

kondizzjonijiet

(53.2%) (G3/4: 7.7%)

Mukuża (6.4%) (G3/4:

 

 

ta’ mnejn jingħata

Deni (21.8%)

0.9%)d

 

 

 

(G3/4: 0.7%)

Edema periferali

 

 

 

 

Uġigħ

 

 

 

 

Tertir ta’ bard

 

 

 

 

Uġigħ fis-sider

 

 

 

 

Mard bħal dak tal-

 

 

 

 

influwenza

 

 

Investigazzjonijiet

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

 

(11.4%) (G3/4: 0.4%)d

 

 

 

aTinkludi każijiet ta’ Grad 5

bMinn rappurtaġġ spontanju

ċ Tinkludi termini ppreferuti ta’ newropatija periferali, newropatija periferali tal-moviment, polinewropatija, parestesija, newropatija periferali tas-sensi, newropatija periferali sensorimotorea u polinewropatija b’telf ta’ myelin

d L-ebda każijiet ta’ Grad 4

*Rari

**Frekwenza mhux magħrufa

B’mod ġenerali, il-profili tas-sigurtà fil-popolazzjonijiet ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider u sarkoma tat- tessut artab, kienu simili.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Newtropenija

In-newtropenija osservata kienet riversibbli u mhux kumulattiva; il-medja taż-żmien għal-livell minimu kienet ta’ 13-il jum, u l-medja taż-żmien għall-irkuprar minn newtropenija severa

(< 0.5 x 109/l) kienet ta’ 8 ijiem.

Għadd ta’ newtrofili ta’ < 0.5 x 109/l li dam għal aktar minn 7 ijiem seħħ fi 13% tal-pazjenti b’kanċer tas-sider ikkurati b’eribulin fl-istudju EMBRACE.

Newtropenija ġiet irrappurtata bħala Avveniment Avversi li Żviluppa mill-Kura (TEAE) f’151/404 (37.4% għall-gradi kollha) fil-popolazzjoni b’sarkoma, meta mqabbla ma’ 902/1559 (57.9% għall- gradi kollha) fil-popolazzjoni b’kanċer tas-sider. Il-frekwenzi tal-anormalitajiet tal-laboratorju kombinati ta’ TEAE u tan-newtrofili miġbura fi gruppi kienu ta’ 307/404 (76.0%) u 1314/1559 (84.3%), rispettivament. It-tul medjan tal-kura kien ta’ 12.0 ġimgħat f’pazjenti b’sarkoma, u 15.9 ġimgħat għall-pazjenti b’kanċer tas-sider.

Każijiet fatali ta’ newtropenija bid-deni, sepsis newtropenika, sepsis, u xokk settiku ġew irrappurtati. Minn 1963 pazjent b’kanċer tas-sider u sarkoma tat-tessut artab li rċivew eribulin fid-doża rakkomandata fil-provi kliniċi, kien hemm avveniment fatali wieħed ta’ sepsis newtropenika u (0.1%) u avveniment fatali wieħed ta’ newtropenija bid-deni (0.1%). Barra minn hekk, kien hemm

3 avvenimenti fatali ta’ sepsis (0.2%) u wieħed ta’ xokk settiku (0.1%).

Newtropenija severa tista’ tiġi mmaniġġjata bl-użu ta’ G-CSF jew ekwivalenti fid-diskrezzjoni tat- tabib b’konformità mal-linji gwida rilevanti. 18% u 13% tal-pazjenti kkurati b’eribulin irċivew G-CSF fiż-żewġ studji ta’ fażi 3 dwar il-kanċer tas-sider (Studji 305 u 301, rispettivament). Fl-istudju ta’

fażi 3 dwar is-sarkoma (Studju 309), 26% tal-pazjenti kkurati b’eribulin irċivew G-CSF. In-newtropenija rriżultat fit-twaqqif tal-kura f’< 1% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu eribulin.

Koagulazzjoni intravaskulari mxerrda

Każijiet ta’ koagulazzjoni intravaskulari mxerrda ġew irrappurtati, tipikament b’rabta ma’ newtropenija u/jew sepsis.

Newropatija periferali

Fl-1559 pazjenti b’kanċer tas-sider, l-iktar reazzjoni avversa komuni li rriżultat fit-twaqqif tal-kura b’eribulin kienet newropatija periferali (3.4%). Iż-żmien medjan għal newropatija periferali ta’ Grad 2 kien ta’ 12.6 ġimgħat (wara 4 ċikli). Mill-404 pazjent b’sarkoma, 2 pazjenti ma komplewx il-kura b’eribulin minħabba newropatija periferali. Iż-żmien medjan għal newropatija periferali ta’ Grad 2 kien ta’ 18.4 ġimgħat.

L-iżvilupp ta’ newropatija periferali ta’ Grad 3 jew 4 seħħ f’7.4% ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider u 3.5% tal-pazjenti b’sarkoma. Fil-provi kliniċi, pazjenti b’newropatija li kienet teżisti minn qabel kellhom ċans li jiżviluppaw sintomi ġodda jew li jmorru għall-agħar daqs dawk li daħlu fl-istudju mingħajr il-kundizzjoni.

F’pazjenti b’kanċer tas-sider b’newropatija periferali ta’ Grad 1 jew 2 li kienet teżisti qabel, il- frekwenza ta’ newropatija periferali ta’ Grad 3 li żviluppat minħabba l-kura kienet 14%.

Epatotossiċità

F’xi pazjenti b’enzimi normali/anormali tal-fwied qabel il-kura b’eribulin, livelli ogħla ta’ enzimi tal- fwied ġew irrappurtati mal-bidu tal-kura b’eribulin. Żidiet bħal dawn deher li seħħew kmieni bil-kura b’eribulin f’ċiklu 1 - 2 għall-maġġoranza ta’ dawn il-pazjenti, u filwaqt li dan hu x’aktarx li hu fenomenu ta’ adattament mill-fwied għall-kura b’eribulin u mhux sinjal ta’ tossiċità sinifikanti tal- fwied fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti, l-epatotossiċità ġiet irrappurtata wkoll.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

Mill-1559 pazjenti b’kanċer tas-sider ikkurati bid-doża rakkomandata ta’ eribulin, 283 pazjent (18.2%) kellhom ≥ 65 sena. Fil-popolazzjoni ta’ 404 pazjent b’sarkoma, 90 pazjent (22.3%) ikkurati b’eribulin kellhom ≥ 65 sena. Il-profil tas-sigurtà ta’ eribulin f’pazjenti anzjani (≥ 65 sena) kien simili għal dak ta’ pazjenti ta’ < 65 sena ħlief għal astenja/għeja li wrew żieda fl-andament mal-età. L-ebda aġġustamenti fid-doża mhuma rakkomandati għall-popolazzjoni anzjana.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Pazjenti b’ALT jew AST ta’ > 3 x ULN kellhom inċidenza ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 u newtropenija bid-deni. Għalkemm id-dejta hi limitata, pazjenti b’bilirubina ta’ > 1.5 x ULN ukoll għandhom inċidenza ogħla ta’ newtropenija ta’ Grad 4 u newtropenija bid-deni (ara wkoll sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

F’każ wieħed ta’ doża eċċessiva, il-pazjent irċieva 7.6 mg ta’ eribulin bi żball (madwar 4 darbiet tad- doża ppjanata) u sussegwentement żviluppa reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva (Grad 3) f’Jum 3 u newtropenija (Grad 3) f’Jum 7. Iż-żewġ reazzjonijiet avversi fiequ b’kura ta’ appoġġ.

M’hemm l-ebda antidot magħruf għal doża eċċessiva ta’ eribulin. Fil-każ ta’ doża eċċessiva suspetta, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib. L-immaniġġjar ta’ doża eċċessiva għandu jinkludi interventi mediċi ta’ appoġġ biex jiġu kkurati l-manifestazzjonijiet kliniċi li jitfaċċaw.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini antineoplastiċi oħrajn, kodiċi ATC: L01XX41

Eribulin mesilate hu inibitur tad-dinamika tal-mikrotubuli li jappartjeni għall-klassi halichondrin ta’ mediċini antineoplastiċi. Hu analogu sintetiku strutturalment issimplifikat ta’ halichondrin B, prodott naturali iżolat mill-isponża tal-baħar Halichondria okadai.

Eribulin jinibixxi l-fażi ta’ tkabbir ta’ mikrotubuli mingħajr ma jaffettwa l-fażi ta’ taqsir u jissekwestra t-tubulin f’aggregati mhux produttivi. Eribulin jeżerċita l-effetti tiegħu permezz ta’ mekkaniżmu antimitotiku bbażat fuq tubulin li jwassal għall-imblokk taċ-ċiklu taċ-ċelluli G2/M, l-interruzzjoni ta’ mitotic spindles, u, finalment, għall-mewt apoptotika taċ-ċelluli wara imblokk mitotiku fit-tul u irriversibbli.

Effikaċja klinika

Kanċer tas-sider

L-effikaċja ta’ HALAVEN f’pazjenti b’kanċer tas-sider hi appoġġjata primarjament minn żewġ studji ta’ Fażi 3 li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali.

Is-762 pazjent fl-istudju importanti ħafna ta’ Fażi 3, EMBRACE (Studju 305), kellhom kanċer tas- sider lokalment rikorrenti jew metastatiku, u fil-passat kienu rċivew mill-inqas żewġ korsijiet ta’

kimoterapija u massimu ta’ ħames korsijiet ta’ kimoterapija, li jinkludu anthracycline u taxane (ħlief jekk kontraindikat). Il-pazjenti jridu jkunu marru għall-agħar fi żmien 6 xhur mill-aħħar kors kimoterapewtiku tagħhom. L-istatus HER2 tal-pazjenti kien: 16.1% pożittiv, 74.2% negattiv u 9.7% mhux magħruf, filwaqt li 18.9% tal-pazjenti kienu negattivi tripli. Huma ntgħażlu b’mod każwali 2:1 biex jirċievu jew HALAVEN, jew il-kura tal-għażla tat-tabib (TPC), li kienet tikkonsisti f’97% kimoterapija (26% vinorelbine, 18% gemcitabine, 18% capecitabine, 16% taxane, 9% anthracycline,

10% kimoterapija oħra), jew 3% terapija ormonali.

L-istudju laħaq il-punt aħħari primarju tiegħu b’riżultat ta’ sopravivenza totali (OS) li kien aħjar b’mod statistikament sinifikanti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’eribulin meta mqabbel ma’ TPC f’55% tal-avvenimenti.

Dan ir-riżultat ġie kkonfermat b’analiżi aġġornata dwar sopravivenza totali, li saret fuq f’77% tal- avvenimenti.

Studju 305 – Sopravivenza Globali Aġġornata (Popolazzjoni ITT)

 

1.0

ĦAJJIN

0.9

0.8

 

PAZJENTI

0.7

0.6

 

TA’

0.5

0.4

ZJONPROPOR

0.3

 

 

0.2

 

0.1

 

0.0

HALAVEN TPC

 

Parametru ta’ Effikaċja

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

(n=508)

 

(n=254)

 

 

 

 

 

Sopravivenza Globali

 

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ Avvenimenti

 

 

 

 

 

Medjan (xhur)

13.2

10.5

Kura tal-Għażla tat-

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu

0.805 (0.677, 0.958)

Tabib

(95% CI)a

 

 

 

(TPC)

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p nominali

 

0.014b

 

(log rank)

 

 

 

aProporzjon ta’ periklu Cox bStratifikat kont ir-reġjun ġeografiku, HER2/neu

 

 

 

ŻMIEN (xhur)

 

 

 

 

 

NUMRU TA’ PAZJENTI F’RISKJU

 

 

 

Skont reviżjoni indipendenti, il-medjan tas-sopravivenza ħielsa mill-progressjoni (PFS) kien ta’ 3.7 xhur għal eribulin meta mqabbel ma’ 2.2 xhur għall-parti tal-istudju dwar TPC (HR 0.865, 95% CI: 0.714, 1.048, p=0.137). F’pazjenti li setgħu jiġu evalwati, ir-rata ta’ rispons oġġettiv skont il-kriterja RECIST kienet ta’ 12.2% (95% CI: 9.4%, 15.5%) minn evalwazzjoni indipendenti għall-parti tal- istudju dwar eribulin meta mqabbel ma’ 4.7% (95% CI: 2.3%, 8.4%) għall-parti tal-istudju dwar TPC.

L-effett pożittiv fuq OS ġie osservat fiż-żewġ gruppi ta’ pazjenti li kienu refrattarji u mhux refrattarji għal taxane. Fl-aġġornament ta’ OS, l-HR ta’ eribulin kontra TPC kien 0.90 (95% CI 0.71, 1.14) favur eribulin għal pazjenti li kienu refrattarji għal taxane u 0.73 (95% CI 0.56, 0.96) għal pazjenti mhux refrattarji għal taxane.

L-effett pożittiv fuq OS ġie osservat kemm fi gruppi ta’ pazjenti li qatt ma ngħataw capecitabine fil- passat kif ukoll f’pazjenti li kienu kkurati qabel b’capecitabine. L-analiżi aġġornata ta’ OS uriet benefiċċju ta’ sopravivenza għall-grupp ta’ eribulin meta mqabbel ma’ TPC kemm f’pazjenti li kienu kkurati qabel b’capecitabine b’HR ta’ 0.787 (95% CI 0.645, 0.961), u għal pazjenti li qatt ma ngħataw capecitabine fil-passat b’HR korrispondenti ta’ 0.865 (95% CI 0.606, 1.233).

It-tieni studju ta’ Fażi 3 dwar pazjenti b’kanċer metastatiku tas-sider li kienu fi stadju iktar bikri tat- trattament tagħhom, Studju 301, kien studju open-label, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, f’pazjenti (n = 1102) b’kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew metastatiku, biex jinvestiga l-effikaċja ta’ HALAVEN mogħti waħdu meta mqabbel ma’ capecitabine mogħti waħdu f’termini ta’ OS u PFS bħala punt aħħari koprimarju. Il-pazjenti fil-passat kienu rċivew sa tliet korsijiet ta’ kimoterapija, li kienu jinkludu kemm anthracycline kif ukoll taxane, u massimu ta’ tnejn għal mard avvanzat, b’perċentwali li kienu rċivew 0, 1 jew 2 trattamenti bil-kimoterapija fil-passat għal kanċer metastatiku tas-sider li jkunu ta’ 20.0%, 52.0 % jew 27.2% rispettivament. L-istatus HER2 tal-pazjenti kien:

15.3% pożittiv, 68.5% negattiv u 16.2% mhux magħruf, filwaqt li 25.8% tal-pazjenti kienu negattivi tripli.

Studju 301 Sopravivenza Totali (Popolazzjoni ITT)

PROBABBILITÀ TA’ SOPRAVIVENZA

1.0

 

Parametru ta’ Effikaċja

OS fil-Popolazzjoni ITT

 

 

 

 

 

HALAVEN

HALAVEN

 

Capecitabine

 

 

0.9

(n=554)

 

(n=548)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

Numru ta’ Avvenimenti

 

 

 

 

 

0.7

Capecitabine

Medjan (xhur)

15.9

14.5

 

 

 

 

 

0.6

Proporzjon ta’ Periklu

0.879 (0.770, 1.003)

 

 

(95% CI)a

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

Valur p (log rank)

 

0.056b

0.4

 

 

aProporzjon ta’ periklu Cox

 

 

bStratifikat skont ir-reġjun ġeografiku, HER2/neu

0.3

 

 

 

 

status

0.2

0.1

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ŻMIEN (xhur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NUMRU TA’ PAZJENTI F’RISKJU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

505 464

268 243

133 119

Capecitabine

466 426

242 214

122 108

Sopravivenza mingħajr progressjoni evalwata minn reviżjoni indipendenti kienet simili bejn eribulin u capecitabine b’medjani ta’ 4.1 xhur vs 4.2 xhur (HR 1.08; [95% CI: 0.932, 1.250]) rispettivament. Ir- rata ta’ rispons oġġettiv kif evalwata minn reviżjoni indipendenti kienet ukoll simili bejn eribulin u capecitabine; 11.0% (95% CI: 8.5, 13.9) fil-grupp ta’ eribulin u 11.5% (95% CI: 8.9, 14.5) fil-grupp ta’ capecitabine.

Is-sopravivenza globali f’pazjenti HER2 negattivi u HER2 pożittivi fil-gruppi ta’ eribulin u tal- kontroll fi Studju 305 u Studju 301 qed tintwera hawn taħt:

Parametru ta’

Studju 305 Sopravivenza Totali Aġġornata tal-Popolazzjoni ITT

Effikaċja

HER2 Negattiv

HER2 Pożittiv

 

HALAVEN

TPC

HALAVEN

 

TPC

 

(n = 373)

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Numru ta’ Avvenimenti

 

Medjan (xhur)

13.4

10.5

11.8

 

8.9

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu

0.849 (0.695, 1.036)

0.594 (0.389, 0.907)

(95% CI)

 

 

 

 

 

valur p (log rank)

0.106

 

 

0.015

Parametru ta’

Studju 301 Sopravivenza Totali tal-Popolazzjoni ITT

Effikaċja

HER2 Negattiv

HER2 Pożittiv

 

HALAVEN

 

Capecitabine

HALAVEN

Capecitabine

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

(n = 83)

Numru ta’ Avvenimenti

 

Medjan (xhur)

15.9

 

13.5

14.3

17.1

Proporzjon ta’ Periklu

0.838 (0.715, 0.983)

0.965 (0.688, 1.355)

(95% CI)

 

 

 

 

 

valur p (log rank)

0.030

 

0.837

Nota: Terapija anti-HER2 fl-istess ħin ma ġietx inkluża fi Studju 305 u Studju 301.

Liposarkoma

Fil-liposarkoma, l-effikaċja ta’ eribulin hi appoġġjata minn studju importanti ħafna ta’ Fażi 3 dwar is- sarkoma (Studju 309). Il-pazjenti f’dan l-istudju (n=452) kellhom sarkoma tat-tessut artab, lokalment rikorrenti, inoperabbli u/jew metastatika, ta’ wieħed minn żewġ sottotipi – leiomijosarkoma jew liposarkoma. Il-pazjenti kienu rċivew mill-inqas żewġ korsijiet ta’ kimoterapija fil-passat, li wieħed minnhom ried ikun anthracycline (ħlief jekk kontraindikat).

Il-pazjenti riedu jkunu marru għall-aħjar fi żmien 6 xhur mill-aħħar kors kimoterapewtiku tagħhom. Dawn intgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew eribulin 1.23 mg/m2 f’jiem 1 u 8 ta’ ċiklu ta’ 21 jum, jew dacarbazine 850 mg/m2, 1000 mg/m2 jew 1200 mg/m2 (doża stabbilita mill- investigatur qabel l-għażla b’mod każwali), kull 21 jum.

Fi Studju 309, titjib statistikament sinifikanti fl-OS ġie osservat f’pazjenti magħżula b’mod każwali għall-parti tal-istudju dwar eribulin meta mqabbla mal-parti tal-istudju tal-kontroll. Dan ġie tradott għal titjib ta’ xahrejn fl-OS medjan (13.5 xhur għall-pazjenti kkurati b’eribulin kontra 11.5 xhur għall- pazjenti kkurati b’dacarbazine). Ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fis-sopravivenza mingħajr progressjoni jew fir-rata ta’ rispons globali bejn il-partijiet tal-istudju dwar il-kura fil-popolazzjoni globali.

L-effetti tal-kura b’eribulin kienu limitati għal pazjenti b’liposarkoma (45% dedifferenzjati, 37% ċelluli myxoid/tondi u 18% pleomorfiċi fi Studju 309) ibbażati fuq analiżi ta’ sottogrupp ippjanata minn qabel ta’ OS u PFS. Ma kien hemm l-ebda differenza fl-effikaċja bejn eribulin u dacarbazine f’pazjenti b’leiomijosarkoma avvanzata jew metastatika.

 

Studju 309

Studju 309

Studju 309

 

Sottogrupp tal-

Sottogrupp ta’

Popolazzjoni ITT

 

Liposarkoma

Leiomijosarkoma

 

 

 

HALAVEN

Dacarbazine

HALAVEN

Dacarbazine

HALAVEN

Dacarbazine

 

(n=71)

(n=72)

(n=157)

(n=152)

(n=228)

(n=224)

Sopravivenza totali

 

 

 

 

 

Numru ta’

Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

Medjan (xhur)

15.6

8.4

12.7

13.0

13.5

11.5

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’

 

 

 

 

 

 

Periklu (95%

0.511 (0.346, 0.753)

0.927 (0.714, 1.203)

0.768 (0.618, 0.954)

CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

0.0006

0.5730

0.0169

nominali

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza ħielsa mill-progressjoni

 

 

 

 

Numru ta’

Avvenimenti

 

 

 

 

 

 

Medjan xhur

2.9

1.7

2.2

2.6

2.6

2.6

Proporzjon ta’

 

 

 

 

 

 

Periklu (95%

0.521 (0.346, 0.784)

1.072 (0.835, 1.375)

0.877 (0.710, 1.085)

CI)

 

 

 

 

 

 

Valur p

0.0015

0.5848

0.2287

nominali

 

 

 

 

 

 

Studju 309 - Sopravivenza Globali fis-Sottogrupp tal-Liposarkoma

PROBABBILTÀ TA’ SOPRAVIVENZA

HALAVEN

Dacarbazine

Żmien (xhur)

 

 

 

 

 

NUMRU TA’ PAZJENTI F’RISKJU

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

Dacarbazine

Studju 309 – Sopravivenza Mingħajr Progressjoni fis-Sottogrupp tal-Liposarkoma

PROBABBILTÀ TA’ SOPRAVIVENZA

HALAVEN

Dacarbazine

HALAVEN

Dacarbazine

 

 

 

Żmien (xhur)

 

 

 

 

 

 

NUMRU TA’ PAZJENTI F’RISKJU

 

 

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’eribulin fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b’kanċer tas-sider (ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’HALAVEN f’subsett wieħed jew aktar tal-popolazzjoni pedjatrika b’rabdomijosarkoma u sarkoma mhux rabdomijsarkoma tat-tessut artab. Ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Distribuzzjoni

Il-farmakokinetika ta’ eribulin hi kkaratterizzata minn fażi ta’ distribuzzjoni mgħaġġla segwita minn fażi mtawla ta’ eliminazzjoni, b’medja ta’ half-life terminali ta’ madwar 40 siegħa. Għandu volum kbir ta’ distribuzzjoni (medda ta’ medji ta’ 43 sa 114 l/m2).

Eribulin jeħel b’mod dgħajjef mal-proteini tal-plażma. It-twaħħil ta’ eribulin mal-proteini fil-plażma

(100-1000 ng/ml) varja minn 49% sa 65% fil-plażma tal-bniedem.

Bijotrasformazzjoni

Eribulin mhux mibdul kien l-ispeċi maġġuri li kienet tiċċirkola fil-plażma wara l-għoti ta’ 14C-eribulin lil pazjenti. Il-konċentrazzjonijiet tal-metaboliti rrappreżentaw <0.6% tal-kompost prinċipali, li jikkonferma li ma kien hemm l-ebda metaboliti umani maġġuri ta’ eribulin.

Eliminazzjoni

Eribulin għandu tneħħija baxxa (medda ta’ medji minn 1.16 sa 2.42 l/siegħa/m2). L-ebda akkumulazzjoni sinifikanti ta’ eribulin ma kienet osservata fl-għoti ta’ kull ġimgħa. Il-propjetajiet farmakokinetiċi ma jiddependux mid-doża jew miż-żmien fil-medda ta’ dożi ta’ eribulin ta’ 0.22 sa

3.53 mg/m2.

Eribulin jiġi eliminat primarjament permezz ta’ tneħħija biljari. Il-proteina tat-trasport involuta fit- tneħħija bħalissa mhijiex magħrufa. Studji in vitro ta’ qabel l-użu kliniku jindikaw li eribulin jiġi ttrasportat minn Pgp. Madankollu, ġie muri illi f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti eribulin mhuwiex inibitur ta’ Pgp in vitro. Barra minn hekk, in vivo, l-għoti fl-istess ħin ta’ ketoconazole, inibitur ta’ Pgp, ma għandu l-ebda effett fuq l-esponiment ta’ eribulin (AUC u Cmax). Studji in vitro indikaw ukoll illi eribulin mhuwiex sottostrat għal OCT1.

Wara l-għoti ta’ 14C-eribulin lil pazjenti, madwar 82% tal-doża ġiet eliminata fl-ippurgar u 9% fl- awrina, li jindika li tneħħija mill-kliewi mhijiex rotta sinifikanti tat-tneħħija ta’ eribulin.

Eribulin mhux mibdul irrappreżenta l-biċċa l-kbira tar-radjuattività totali fl-ippurgar u fl-awrina.

Indeboliment tal-fwied

Studju evalwa l-farmakokinetika ta’ eribulin f’pazjenti b’indeboliment ħafif (Child-Pugh A; n=7) u moderat tal-fwied (Child-Pugh B; n=4) minħabba metastasi tal-fwied. Meta mqabbel ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied (n=6), l-espożizzjoni għal eribulin żdiedet b’1.8 darbiet u 3 darbiet f’pazjenti b’indeboliment ħafif u moderat tal-fwied, rispettivament. L-għoti ta’ HALAVEN f’doża ta’ 0.97 mg/m2 lil pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied u 0.62 mg/m2 lil pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied, irriżulta f’xi ftit espożizzjoni ogħla milli wara doża ta’ 1.23 mg/m2 lil pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied. HALAVEN ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C). M’hemmx studju f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minħabba ċirrożi. Ara

sezzjoni 4.2 għal rakkomandazzjoni dwar id-dożaġġ.

Indeboliment tal-kliewi

Żieda fl-esponiment għal eribulin deher f’xi pazjenti b’indeboliment moderat jew sever fil-funzjoni tal-kliewi, b’varjabilità għolja bejn l-individwi. Il-farmakokinetika ta’ eribulin ġiet evalwata fi studju ta’ Fażi 1 f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi (Tneħħija tal-kreatinina: ≥ 80 ml/min; n=6), indeboliment moderat (30-50 ml/min; n=7) jew sever tal-kliewi (15-<30 ml/min; n=6). It-tneħħija tal- kreatinina ġiet stmata bil-formula ta’ Cockcroft-Gault. Ġiet osservata AUC(0-inf) ogħla b’1.5 darbiet aktar (90% CI: 0.9-2.5) mid-doża normalizzata f’pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi. Ara sezzjoni 4.2 għal rakkomandazzjonijiet dwar il-kura.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Eribulin ma kienx mutaġeniku in vitro fl-assaġġ tal-mutazzjoni reverse batterjali (test ta’ Ames). Eribulin kien pożittiv fl-assaġġ tal-mutaġenesi tal-limfoma tal-ġrieden u kien klastoġeniku fl-assaġġ tal-mikronukleu tal-firien in vivo.

Ma saru l-ebda studji dwar il-karċinoġeneċità b’eribulin.

Ma sarx studju dwar il-fertilità b’eribulin, iżda bbażat fuq riżultati mhux kliniċi fi studji dwar doża ripetuta fejn it-tossiċità testikulari kienet osservata kemm fil-firien (ipoċellularità tal-epitelju seminiferuż b’ipospermja/aspermja) kif ukoll fil-klieb, il-fertilità fl-irġiel tista’ tiġi kompromessa mill- kura b’eribulin. Studju dwar l-iżvilupp embrijufetali fil-firien ikkonferma t-tossiċità waqt l-iżvilupp u l-potenzjal teratoġeniku ta’ eribulin. Firien tqal kienu kkurati b’eribulin mesilate ekwivalenti għal 0.009, 0.027, 0.088 u 0.133 mg/kg ta’ eribulin f’jiem 8, 10 u 12 tat-tqala. Kienu osservati żieda fin- numru ta’ assorbimenti mill-ġdid relatati mad-doża u tnaqqis fil-piż tal-feti f’dożi ta’ ≥0.088 mg/kg u żieda fl-inċidenza ta’ malformazzjonijiet (assenza tax-xedaq t’isfel, ilsien, stonku u milsa) kienu rreġistrati f’doża ta’ 0.133 mg/kg.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Ethanol anhydrous

Ilma għall-injezzjonijiet

Hydrochloric acid (għal aġġustament tal-pH)

Sodium hydroxide (għal aġġustament tal-pH)

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn, ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti mhux miftuħa

4 snin.

Żmien kemm idum tajjeb waqt l-użu

Mill-aspett mikrobijoloġiku, ħlief jekk il-metodu tal-ftuħ jipprekludi r-riskju ta’ kontaminazzjoni mikrobjali, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien tal-

ħażna u l-kundizzjonijiet huma r-responsabbiltà tal-utent.

Jekk ma jintużax immedjatament, HALAVEN bħala s-soluzzjoni mhux dilwita f’siringa, normalment m’għandux jinħażen għal aktar minn 4 sigħat f’temperatura ta’ 25°C u dawl ambjentali, jew 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8°C.

Soluzzjonijiet dilwiti ta’ HALAVEN (0.018 mg/ml sa 0.18 mg/ml ta’ eribulin fi sodium chloride 9 mg/ml (0.9%)) soluzzjoni għall-injezzjoni m’għandhomx jinħażen għal aktar minn 24 siegħa

f’temperatura ta’ 2°C - 8°C, ħlief jekk id-dilwizzjoni tkun saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vverifikati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħżin wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali miftuħ, ara t-taqsima 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-ħġieġ ta’ tip I, ta’ 5 ml, b’tapp tal-lastku tal-butyl, miksi bit-teflon, u b’over seal tal- aluminju flip-off, li jkun fih 2 mg ta’ soluzzjoni.

Kunjett tal-ħġieġ ta’ tip I, ta’ 5 ml, b’tapp tal-lastku tal-butyl, miksi bit-teflon, u b’over seal tal- aluminju flip-off, li jkun fih 3 mg ta’ soluzzjoni.

Id-daqsijiet tal-pakkett huma kartuni ta’ 1 jew 6 kunjetti.

Mhux id-daqsijiet kollha tal-pakkett jistgħu jitpoġġew fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni oħra

HALAVEN hu prodott mediċinali ċitotossiku kontra l-kanċer, u, bħal ma jiġri b’komposti tossiċi oħrajn, għandu jkun hemm kawtela meta jiġi mmaniġġjat. L-użu ta’ ingwanti, goggles u lbies protettiv hu rakkomandat. Jekk is-soluzzjoni tmiss mal-ġilda, aħsel il-ġilda immedjatament u bir-reqqa bis-

sapun u bl-ilma. Jekk il-mediċina tmiss mal-membrani mukużi, il-membrani għandhom jitlaħalħu tajjeb bl-ilma. HALAVEN għandu jiġi ppreparat u jingħata minn staff li jkun imħarreġ kif suppost fl- immaniġġjar ta’ sustanzi ċitotossiċi. Membri tal-istaff li jkunu tqal m’għandhomx imissu HALAVEN.

Bl-użu tat-teknika asettika, HALAVEN jista’ jiġi dilwit sa 100 ml b’sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni. Wara l-għoti, hu rakkomandat li l-linja ġol-vini titlaħlaħ b’sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni biex jiġi żgurat l-għoti tad-doża sħiħa. M’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn u m’għandux jiġi dilwit fi glucose 5% soluzzjoni għall-infużjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/678/001-004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Marzu, 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Novembru, 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini Error! Hyperlink reference not valid..

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati