Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaHarvoni
Kodiċi ATCJ05AX65
Sustanzaledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
ManifatturGilead Sciences International Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Harvoni 90 mg/400 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 90 mg ledipasvir u 400 mg sofosbuvir.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 156.8 mg ta’ lactose (bħala monohydrate) u 261 mikrogramma ta’ sunset yellow FCF aluminium lake.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola miksija b’rita, oranġjo, b’forma ta’ djamant, b’daqs ta’ 19 mm x 10 mm, imnaqqxa b’“GSI” fuq naħa waħda u “7985” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Harvoni hu indikat għall-kura ta’ epatite C kronika (CHC - chronic hepatitis C) fl-adulti (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

Għall-attività speċifika tal-ġenotip tal-virus tal-epatite Ċ (HCV), ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Harvoni trid tinbeda u tiġi mmonitorjata minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġjar ta’ pazjenti b’CHC.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Harvoni hi ta’ pillola waħda darba kuljum mal-ikel jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2).

Doża ta’ Ribavirin*
1,000 mg kuljum għall-pazjenti ta’ < 75 kg u 1,200 mg għal dawk li jiżnu ≥ 75 kg
Doża tal-bidu ta’ 600 mg, li tista’ tiġi ttitrata sa massimu ta’
1,000/1,200 mg (1,000 mg għall-pazjenti li jiżnu < 75 kg u 1,200 mg għall-pazjenti li jiżnu ≥ 75 kg) jekk tkun ittollerata tajjeb. Jekk id-doża tal-bidu ma tkunx ittollerata tajjeb, id-doża għandha titnaqqas kif indikat klinikament abbażi tal-livelli tal- emoglobina

Tabella 1: Tul tal-kura rrakkomandat għal Harvoni u l-użu rrakkomandat ta’ ribavirin mogħti fl-istess ħin għal ċerti subgruppi

Popolazzjoni ta’ pazjenti

Kura u tul

(inklużi pazjenti koinfettati bl-HIV)

 

Pazjenti b’CHC ta’ ġenotip 1, 4, 5 jew 6

 

 

 

 

Harvoni għal 12-il ġimgħa.

Pazjenti mingħajr ċirrożi

- Harvoni għal 8 ġimgħat jistgħu jiġu kkunsidrati f’pazjenti

infettati ta’ ġenotip 1 li ma rċivewx kura fil-passat (ara

 

 

sezzjoni 5.1, studju ION-3).

 

Harvoni + ribavirinA għal 12-il ġimgħa

 

jew

 

Harvoni (mingħajr ribavirin) għal 24 ġimgħa.

Pazjenti b’ċirrożi kumpensata

- Harvoni (mingħajr ribavirin) għal 12-il ġimgħa jistgħu

 

jiġu kkunsidrati għal pazjenti li huma kkunsidrati li huma

 

f’riskju baxx ta’ progressjoni tal-marda klinika u li

 

jkollhom għażliet ta’ kura sussegwenti mill-ġdid (ara

 

sezzjoni 4.4).

 

Harvoni + ribavirinA għal 12-il ġimgħa (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti wara li jkollhom trapjant tal-

- Harvoni (mingħajr ribavirin) għal 12-il ġimgħa (f’pazjenti

fwied mingħajr ċirrożi jew b’ċirrożi

mingħajr ċirrożi) jew 24 ġimgħa (f’pazjenti b’ċirrożi)

kumpensata

jistgħu jiġu kkunsidrati għal pazjenti li ma jkunux eliġibbli

 

għal, jew intolleranti għal ribavirin.

 

Harvoni + ribavirinB għal 12-il ġimgħa (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti b’ċirrożi dikumpensata,

- Harvoni (mingħajr ribavirin) għal 24 ġimgħa jista’ jiġi

irrispettivament mill-istat tat-trapjant

kkunsidrat għal pazjenti li ma jkunux eliġibbli għal, jew

 

intolleranti għal ribavirin.

Pazjenti b’CHC ta’ ġenotip 3

 

 

 

Pazjenti b’ċirrożi kumpensata u/jew li ma

Harvoni + ribavirinA għal 24 ġimgħa (ara sezzjonijiet 4.4 u

rnexxewx b’kura fil-passat

5.1).

A Ribavirin ibbażat fuq il-piż (< 75 kg = 1,000 mg u ≥ 75 kg = 1,200 mg), mogħti mill-ħalq f’żewġ dożi maqsumin mal-ikel.

B Għal rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ ta’ ribavirin f’pazjenti b’ċirrożi dikumpensata, ara tabella 2 hawn taħt.

Tabella 2: Gwida għal dożaġġ ta’ ribavirin meta jingħata flimkien ma’ Harvoni lill-pazjenti b’ċirrożi dikumpensata

Pazjent

Ċirrożi Child-Pugh-Turcotte (CPT)

Klassi B qabel it-trapjant

Ċirrożi CPT Klassi Ċ qabel it- trapjant

Ċirrożi CPT Klassi B jew Ċ wara t- trapjant

* - Jekk doża aktar normalizzata ta’ ribavirin (skont il-piż u l-funzjoni renali) ma tkunx tista’ tintlaħaq minħabba raġunijiet ta’ tollerabilità, għandhom jiġu kkunsidrati 24 ġimgħa ta’ Harvoni + ribavirin sabiex jiġi minimizzat ir-riskju ta’ rikaduta.

Meta ribavirin jiżdied ma’ Harvoni, irreferi wkoll għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ ribavirin.

Tibdil fid-doża ta’ ribavirin f’pazjenti li jieħdu 1,000-1,200 mg kuljum

Jekk Harvoni jintuża flimkien ma’ ribavirin u jekk pazjent ikollu reazzjoni avversa serja potenzjalment relatata ma’ ribavirin, id-doża ta’ ribavirin għandha tiġi mibdula jew titwaqqaf, jekk ikun xieraq, sakemm ir-reazzjoni avversa tbatti jew tonqos fis-severità. Tabella 3 tipprovdi linji gwida għal tibdil

fid-doża u l-waqfien tagħha fuq il-bażi tal-konċentrazzjoni tal-emoglobina u l-istat kardijaku tal- pazjent.

Tabella 3: Linja gwida għal tibdil fid-doża ta’ ribavirin għall-għoti flimkien ma’ Harvoni

Valuri tal-laboratorju

Naqqas id-doża ta’ ribavirin

Waqqaf ribavirin jekk:

 

għal 600 mg/jum jekk:

 

Emoglobina f’pazjenti bla ebda

< 10 g/dL

< 8.5 g/dL

mard kardijaku

 

 

Emoglobina f’pazjenti bi storja

Tnaqqis ta’ ≥ 2 g/dL fl-

< 12 g/dL minkejja 4 ġimgħat

medika ta’ mard kardijaku

emoglobina matul kwalunkwe

f’doża mnaqqsa

stabbli

perjodu ta’ kura ta’ 4 ġimgħat

 

Ġaladarba ribavirin ikun twaqqaf minħabba jew anormalità fir-riżultati tal-laboratorju jew manifestazzjoni klinika, jista’ jsir tentattiv biex ribavirin jerġa’ jinbeda f’doża ta’ 600 mg kuljum u żżid id-doża b’mod addizzjonali għal 800 mg kuljum. Madankollu, mhuwiex rakkomandat li ribavirin jiżdied għad-doża oriġinali assenjata (1,000 mg sa 1,200 mg kuljum).

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet li jekk iseħħ rimettar sa 5 sigħat mid-dożaġġ, għandha tittieħed pillola addizzjonali. Jekk rimettar iseħħ iktar minn 5 sigħat wara d-dożaġġ, ma tkunx meħtieġa l-ebda doża addizzjonali (ara sezzjoni 5.1).

Jekk tinqabeż doża u din tkun fi żmien 18-il siegħa mill-ħin normali li s-soltu tittieħed, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jieħdu l-pillola mill-iktar fis possibbli, u mbagħad il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu. Jekk ikunu għaddew iktar minn 18-il siegħa, allura l- pazjenti għandhom jingħataw parir biex jistennew u jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jiħdux doża doppja.

Anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Harvoni mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi. Is-sigurtà ta’ ledipasvir/sofosbuvir ma ġietx evalwata f’pazjenti b’indeboliment sever tal- kliewi (stima tar-rata tal-filtrazzjoni glomerulari [eGFR - estimated glomerular filtration rate] ta’

< 30 mL/min/1.73 m2) jew b’mard tal-kliewi li jinsab fl-aħħar stadju (ESRD - end stage renal disease) li jkunu jeħtieġu l-emodijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Harvoni mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat jew sever tal-fwied (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klassi A, B jew Ċ) (ara sezzjoni 5.2). Is-sigurtà u l- effikaċja ta’ ledipasvir/sofosbuvir ġew determinati f’pazjenti b’ċirrożi dikumpensata (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Harvoni fit-tfal u adolexxenti li għandhom inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jibilgħu il-pillola sħiħa bi jew mingħajr ikel. Minħabba t- togħma morra, huwa rrakkomandat li l-pillola miksija b’rita ma tintmagħadx jew ma titfarrakx (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Għoti flimkien ma’ rosuvastatin (ara sezzjoni 4.5).

L-użu ma’ indutturi potenti ta’ P-gp

Prodotti mediċinali li huma indutturi potenti ta’ P-glikoproteina (P-gp) fl-imsaren (rifampicin, rifabutin, St. John’s wort [Hypericum perforatum], carbamazepine, phenobarbital u phenytoin). L- għoti flimkien se jnaqqas b’mod sinifikanti l-konċentrazzjonijiet ta’ ledipasvir u sofosbuvir u jista’ jirriżulta f’telf fl-effikaċja ta’ Harvoni (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Harvoni ma għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħrajn li fihom sofosbuvir.

Attività speċifika tal-ġenotip

Dwar korsijiet rakkomandati b’ġenotipi tal-HCV differenti, ara sezzjoni 4.2. Dwar attività viroloġika u klinika speċifika għall-ġenotip, ara sezzjoni 5.1.

Id-dejta klinika biex tappoġġa l-użu ta’ Harvoni f’pazjenti infettati bil-ġenotip 3 tal-HCV hija limitata (ara sezzjoni 5.1). L-effikaċja relattiva ta’ kors ta’ 12-il ġimgħa li jikkonsisti minn ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, imqabbel ma’ kors ta’ 24 ġimgħa ta’ sofosbuvir + ribavirin ma ġietx investigata. Perjodu konservattiv ta’ 24 ġimgħa ta’ terapija hu rakkomandat fil-pazjenti kollha b’ġenotip 3 li ħadu l-kura qabel u dawk b’ġenotip 3 li qatt ma rċivew kura fil-passat li għandhom ċirrożi (ara sezzjoni 4.2). F’infezzjoni bil-ġenotip 3, l-użu ta’ Harvoni (dejjem flimkien ma’ ribavirin) għandu jitqies biss għal pazjenti li huma kkunsidrati li huma f’riskju għoli ta’ progressjoni tal-marda klinika u li ma jkollhomx għażliet ta’ kura alternattivi.

Id-dejta klinika biex tappoġġa l-użu ta’ Harvoni f’pazjenti infettati bil-ġenotip 2 u 6 tal-HCV hija limitata (ara sezzjoni 5.1).

Bradikardija severa u mblokkar tal-qalb

Każijiet ta’ bradikardija severa u mblokkar tal-qalb ġew osservati meta Harvoni jintuża ma’ amiodarone konkomitanti ma’ mediċini oħrajn li jbaxxu r-rata ta’ taħbit tal-qalb jew mingħajrhom. Il- mekkaniżmu mhuwiex stabbilit.

L-użu konkomitanti ta’ amiodarone kien limitat permezz tal-iżvilupp kliniku ta’ sofosbuvir flimkien ma’ antivirali li jaġixxu direttament (DAAs). Il-każijiet huma potenzjalment ta’ theddida għall-ħajja, għalhekk amiodarone għandu jintuża biss f’pazjenti li jieħdu Harvoni meta kuri antiarritmiċi alternattivi oħrajn ma jkunux ittollerati jew huma kontraindikati.

Jekk tinħass il-ħtieġa ta’ użu konkomitanti ta’ amiodarone, huwa rrakkomandat li l-pazjenti jiġu ssorveljati mill-qrib meta jibdew Harvoni. Il-pazjenti li huma identifikati bħala li għandhom riskju għoli ta’ bradiarritmija, għandhom jiġu ssorveljati b’mod kontinwu għal 48 siegħa f’ambjent kliniku xieraq.

Minħabba l-half-life twila ta’ amiodarone, għandu jitwettaq ukoll monitoraġġ xieraq għall-pazjenti li jkunu waqqfu amiodarone fl-aħħar ftit xhur u li ser jinbdew fuq Harvoni.

Il-pazjenti kollha li jirċievu Harvoni f’kombinazzjoni ma’ amiodarone flimkien ma’ mediċini oħrajn li jbaxxu r-rata ta’ taħbit tal-qalb jew mingħajrhom għandhom jiġu avżati wkoll dwar is-sintomi ta’ bradikardja u l-imblokkar tal-qalb u għandhom jingħataw parir biex ifittxu parir mediku b’mod urġenti jekk jesperjenzawhom.

Kura ta’ pazjenti b’espożizzjoni minn qabel għal antivirali kontra HCV li jaġixxu b’mod dirett F’pazjenti li ma rnexxewx fuq kura b’ledipasvir/sofosbuvir, l-għażla ta’ mutazzjonijiet ta’ reżistenza għal NS5A li jnaqqsu sostanzjalment is-suxxettibilità għal ledipasvir hija osservata fil-maġġoranza tal- każijiet (ara sezzjoni 5.1). Dejta limitata tindika li dawn il-mutazzjonijiet NS5A ma jerġgħux lura għan-normal waqt segwitu fit-tul. Bħalissa m’hemmx dejta li tappoġġja l-effettività ta’ kura mill-ġdid ta’ pazjenti li ma rnexxewx fuq ledipasvir/sofosbuvir b’kors sussegwenti li jkun fih inibitur ta’ NS5A.

Bl-istess mod, bħalissa m’hemmx dejta li tappoġġja l-effettività ta’ inibituri tal-protease NS3/4A f’pazjenti li fil-passat ma rnexxewx b’terapija li kienet tinkludi inibitur tal-protease NS3/4A. Għalhekk pazjenti bħal dawn jistgħu jkunu dipendenti fuq klassijiet oħra ta’ mediċini għat-tneħħija ta’ infezzjoni b’HCV. Konsegwentement, għandha tingħata konsiderazzjoni għal kura aktar fit-tul lil pazjenti bi għażliet ta’ kura sussegwenti mill-ġdid inċerti.

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Harvoni mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi. Is-sigurtà ta’ Harvoni ma ġietx evalwata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (stima tar-rata tal-filtrazzjoni glomerulari [eGFR - estimated glomerular filtration rate] ta’

< 30 mL/min/1.73 m2) jew b’mard tal-kliewi li jinsab fl-aħħar stadju (ESRD - end stage renal disease) li jkunu jeħtieġu l-emodijaliżi. Meta Harvoni jintuża flimkien ma’ ribavirin, irreferi wkoll għas- Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal ribavirin għal pazjenti b’eliminazzjoni tal- kreatinina(CrCl) < 50 mL/min (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti b’ċirrożi dikumpensata u/jew li jkunu qegħdin jistennew trapjant tal-fwied jew wara trapjant tal-fwied

L-effikaċja ta’ ledipasvir/sofosbuvir f’pazjenti infettati bil-ġenotip 5 jew ġenotip 6 tal-HCV b’ċirrożi dikumpensata u/jew li jkunu qed jistennew trapjant tal-fwied jew wara t-trapjant tal-fwied, ma ġietx investigata. Il-kura b’Harvoni għandha tiġi ggwidata minn evalwazzjoni tal-benefiċċji u r-riskji potenzjali għall-pazjent individwali.

L-użu ma’ indutturi moderati ta’ P-gp

Prodotti mediċinali li huma indutturi moderati ta’ P-gp fl-imsaren (eż. oxcarbazepine) jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ ledipasvir u sofosbuvir fil-plażma u jwasslu għal effett terapewtiku mnaqqas ta’ Harvoni. L-għoti flimkien ta’ prodotti mediċinali bħal dawn mhuwiex rakkomandat ma’ Harvoni (ara sezzjoni 4.5).

L-użu ma’ ċerti korsijiet antiretrovirali tal-HIV

Harvoni ntwera li jżid l-esponiment għal tenofovir, speċjalment meta użat flimkien ma’ kors tal-HIV li fih tenofovir disoproxil fumarate u enhancer farmakokinetiku (ritonavir jew cobicistat). Is-sigurtà ta’ tenofovir disoproxil fumarate fl-ambjent ta’ Harvoni u enhancer farmakokinetiku ma ġietx stabbilita. Ir-riskji u l-benefiċċji potenzjali assoċjati mal-għoti flimkien ta’ Harvoni mal-pillola kombinata ta’ doża fissa li fiha elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate jew tenofovir disoproxil fumarate mogħtija fl-istess ħin ma’ inibitur tal-protease tal-HIV imsaħħaħ (eż. atazanavir jew darunavir) għandhom jiġu kkunsidrati, b’mod partikolari f’pazjenti b’riskju miżjud ta’ disfunzjoni renali. Pazjenti li jirċievu Harvoni fl-istess ħin ma’ elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate jew ma’ tenofovir disoproxil fumarate u inibitur tal-protease tal-HIV imsaħħaħ għandhom jiġu mmonitorjati għal reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ tenofovir. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, jew elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate għal rakkomandazzjonijiet dwar il-monitoraġġ renali.

L-użu ma’ inibituri ta’ HMG-CoA reductase

L-għoti flimkien ta’ Harvoni u inibituri ta’ HMG-CoA reductase (statins) jista’ jżid b’mod sinifikanti l-konċentrazzjoni tal-istatin, li żżid ir-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolożi (ara sezzjoni 4.5).

Koinfezzjoni b’HCV/HBV (virus tal-epatite B)

Każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV, hepatitis B virus), xi wħud minnhom fatali, ġew irrappurtati matul jew wara trattament b’sustanzi antivirali li jaħdmu b’mod dirett. Għandu jsir eżami għal HBV fil-pazjenti kollha qabel il-bidu tat-trattament. Pazjenti infettati bl-HBV/HCV f’daqqa qegħdin f’riskju għal attivazzjoni mill-ġdid ta’ HBV, u għalhekk għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont il-linji gwida kliniċi kurrenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Harvoni mhuwiex rakkomandat għall-użu fit-tfal u adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena, għax is-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti s’issa f’din il-popolazzjoni.

Eċċipjenti

Harvoni fih is-sustanza koloranti azo sunset yellow FCF aluminium lake (E110), li tista’ tikkawża reazzjonijiet allerġiċi. Fih ukoll lactose. Konsegwentement, pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew għandhom problemi biex jassorbu l- glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba li Harvoni fih ledipasvir u sofosbuvir, kwalunkwe interazzjoni li ġiet identifikata ma’ dawn is-sustanzi attivi individwalment tista’ sseħħ bi Harvoni.

Potenzjal għal Harvoni li jaffettwa prodotti mediċinali oħrajn

Ledipasvir huwa inibitur in vitro tat-trasportatur tal-mediċina P-gp u tal-proteina tar-reżistenza tal- kanċer tas-sider (BCRP – breast cancer resistance protein) u jista’ jżid l-assorbiment mill-imsaren ta’ sottotrati mogħtija fl-istess ħin għal dawn it-trasportaturi. Dejta in vitro tindika li ledipasvir jista’ jkun induttur dgħajjef ta’ enzimi li jimmetabolizzaw bħal CYP3A4, CYP2C u UGT1A1. Komposti li huma sottostrati ta’ dawn l-enzimi jista’ jkollhom konċentrazzjonijiet fil-plażma mnaqqsa meta jingħataw flimkien ma’ ledipasvir/sofosbuvir. In vitro ledipasvir jinibixxi CYP3A4 u UGT1A1 fl-imsaren. Prodotti mediċinali li għandhom medda terapewtika dejqa u li jiġu metabolizzati minn dawn l- isoenzimi għandhom jintużaw b’kawtela u jkunu mmonitorjati b’attenzjoni.

Potenzjal għal prodotti mediċinali oħrajn li jaffettwaw Harvoni

Ledipasvir u sofosbuvir huma sottostrati ta’ trasportatur tal-mediċina P-gp u BCRP filwaqt li GS-331007 mhuwiex.

Prodotti mediċinali li huma indutturi potenti ta’ P-gp (rifampicin, rifabutin, St. John’s wort, carbamazepine, phenobarbital u phenytoin) jistgħu jnaqqsu b’mod sinifikanti l-konċentrazzjonijiet ta’ ledipasvir u sofosbuvir fil-plażma u jwasslu għal effett terapewtiku mnaqqas ta’ ledipasvir/sofosbuvir u għalhekk huma kontraindikati ma’ Harvoni (ara sezzjoni 4.3). Prodotti mediċinali li huma indutturi moderati ta’ P-gp fl-imsaren (eż. oxcarbazepine) jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ ledipasvir u sofosbuvir fil-plażma u jwasslu għal effett terapewtiku mnaqqas ta’ Harvoni. L-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali bħal dawn mhuwiex rakkomandat ma’ Harvoni (ara sezzjoni 4.4). L-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu P-gp u/jew BCRP jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ ledipasvir u sofosbuvir fil-plażma mingħajr ma jżid il-konċentrazzjoni ta’ GS-331007 fil-plażma; Harvoni jista’ jingħata flimkien ma’ P-gp u/jew ma’ inibituri ta’ BCRP. Mhumiex mistennija interazzjonijiet tal- prodott mediċinali ma’ ledipasvir/sofosbuvir li huma klinikament sinifikanti medjati minn enzimi CYP450 jew UGT1A1.

Pazjenti kkurati b'antagonisti tal-vitamina K

Peress li l-funzjoni tal-fwied tista' tinbidel waqt il-kura b'Harvoni, huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib tal-valuri tal-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR).

Interazzjonijiet bejn Harvoni u prodotti mediċinali oħrajn

It-Tabella 4 tipprovdi elenku ta’ interazzjonijiet klinikament sinifikanti tal-prodott mediċinali li huma stabbiliti jew potenzjali (fejn 90% intervall ta’ kunfidenza [CI - confidence interval] tal-proporzjon tal- geometric least-squares mean [GLSM] kien fil-medda ta’ “↔”, estiża ’l fuq “↑”, jew estiża ’l isfel “↓” tal-limiti determinati minn qabel tal-ekwivalenza). L-interazzjonijiet tal-prodott mediċinali deskritti huma bbażati fuq studji mwettqa b’ledipasvir/sofosbuvir jew ledipasvir u sofosbuvir bħala sustanzi individwali, jew huma interazzjonijiet imbassra tal-prodott mediċinali li jistgħu jseħħu b’ledipasvir/sofosbuvir. It-tabella ma tinkludix kollox.

Tabella 4: Interazzjonijiet bejn Harvoni u prodotti mediċinali oħrajn

Prodott mediċinali skont

 

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

 

prodott mediċinali.

Harvoni

 

 

Proporzjon medju (90%

 

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

AĠENTI LI JNAQQSU L-AĊIDI

 

 

 

 

Is-solubilità ta’ ledipasvir tonqos hekk kif il-pH

 

 

 

jiżdied. Prodotti mediċinali li jżidu l-pH gastriku

 

 

 

huma mistennija li jnaqqsu l-konċentrazzjoni ta’

 

 

 

ledipasvir.

Antaċidi

 

Huwa rrakkomandat li l-għoti ta’ antaċidu u

eż. Aluminium jew

 

L-interazzjoni ma ġietx

magnesium hydroxide;

 

studjata.

Harvoni jiġi separat b’4 sigħat.

calcium carbonate

 

Mistennija:

 

 

 

↓ Ledipasvir

 

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

GS-331007

 

 

 

(Żieda fil-pH gastriku)

 

Antagonisti tar-riċetturi H2

 

Antagonisti tar-riċetturi H2 jistgħu jingħataw fl-

Famotidine

 

Ledipasvir

(40 mg doża waħda)/

 

↓ Cmax 0.80 (0.69, 0.93)

istess ħin ma’ jew f’ħinijiet differenti minn dawk ta’

ledipasvir (90 mg doża

 

↔ AUC 0.89 (0.76, 1.06)

Harvoni f’doża li ma taqbiżx dożi komparabbli ma’

waħda)ċ/ sofosbuvir

 

 

famotidine 40 mg darbtejn kuljum.

(400 mg doża waħda)ċ, d

 

Sofosbuvir

 

 

 

↑ Cmax 1.15 (0.88, 1.50)

 

Famotidine iddożat fl-istess

 

↔ AUC 1.11 (1.00, 1.24)

 

ħin ma’ Harvonid

 

GS-331007

 

 

 

 

 

 

↔ Cmax 1.06 (0.97, 1.14)

 

Cimetidinee

 

↔ AUC 1.06 (1.02, 1.11)

 

Nizatidinee

 

 

 

Ranitidinee

 

(Żieda fil-pH gastriku)

 

Famotidine

 

Ledipasvir

 

 

 

(40 mg doża waħda)/

 

↓ Cmax 0.83 (0.69, 1.00)

 

ledipasvir (90 mg doża

 

↔ AUC 0.98 (0.80, 1.20)

 

waħda)ċ/ sofosbuvir

 

 

 

(400 mg doża waħda)ċ, d

 

Sofosbuvir

 

 

 

↔ Cmax 1.00 (0.76, 1.32)

 

Famotidine iddożat

 

↔ AUC 0.95 (0.82, 1.10)

 

12-il siegħa qabel Harvonid

 

GS-331007

 

 

 

 

 

 

↔ Cmax 1.13 (1.07, 1.20)

 

 

 

↔ AUC 1.06 (1.01, 1.12)

 

 

 

(Żieda fil-pH gastriku)

 

Inibituri tal-pompa tal-protoni

 

Dożi ta’ inibituri tal-pompa tal-protoni komparabbli

Omeprazole

 

Ledipasvir

(20 mg darba kuljum)/

 

↓ Cmax 0.89 (0.61, 1.30)

ma’ omeprazole 20 mg jistgħu jingħataw fl-istess

ledipasvir (90 mg doża

 

↓ AUC 0.96 (0.66, 1.39)

ħin ma’ Harvoni. Inibituri tal-pompa tal-protoni ma

waħda)ċ/ sofosbuvir

 

 

għandhomx jittieħdu qabel Harvoni.

(400 mg doża waħda)ċ

 

Sofosbuvir

 

 

 

↔ Cmax 1.12 (0.88, 1.42)

 

Omeprazole iddożat fl-istess

 

↔ AUC 1.00 (0.80, 1.25)

 

ħin ma’ Harvoni

 

GS-331007

 

 

 

 

Lansoprazolee

 

↔ Cmax 1.14 (1.01, 1.29)

 

Rabeprazolee

 

↔ AUC 1.03 (0.96, 1.12)

 

Pantoprazolee

 

 

 

Esomeprazolee

 

(Żieda fil-pH gastriku)

 

 

 

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

ANTIARRITTMIĊI

 

 

Amiodarone

L-interazzjoni ma ġietx

Uża biss jekk ma tkun disponibbli ebda alternattiva

 

studjata.

oħra. Huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib

 

 

jekk dan il-prodott mediċinali jingħata ma’ Harvoni

 

 

(ara s-sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Digoxin

L-interazzjoni ma ġietx

L-għoti flimkien ta’ Harvoni ma’ digoxin jista’ jżid

 

studjata.

il-konċentrazzjoni ta’ digoxin. Jeħtieġ li tingħata

 

Mistennija:

kawtela u huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ tal-

 

↑ Digoxin

konċentrazzjoni terapewtika ta’ digoxin meta

 

↔ Ledipasvir

jingħata fl-istess ħin ma’ Harvoni.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Inibizzjoni ta’ P-gp)

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Dabigatran etexilate

L-interazzjoni ma ġietx

Huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku, u li

 

studjata.

wieħed ifittex għal sinjali ta’ fsada u anemija, meta

 

Mistennija:

dabigatran etexilate jingħata fl-istess ħin ma’

 

↑ Dabigatran

Harvoni. Test tal-koagulazzjoni jgħin sabiex

 

↔ Ledipasvir

jidentifika pazjenti b’riskju miżjud ta’ fsada dovut

 

↔ Sofosbuvir

għal espożizzjoni miżjuda għal dabigatran.

 

GS-331007

 

 

(Inibizzjoni ta’ P-gp)

 

Antagonisti tal-vitamina K

L-interazzjoni ma ġietx

Huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib ta' INR

 

studjata.

bl-antagonisiti kollha tal-vitamina K. Dan huwa

 

 

minħabba bidliet fil-funzjoni tal-fwied waqt il-kura

 

 

b'Harvoni.

 

 

 

MEDIĊINI ANTIKONVULŻIVI

 

Carbamazepine

L-interazzjoni ma ġietx

Harvoni hu kontraindikat ma’ carbamazepine,

Phenytoin

studjata

phenobarbital u phenytoin, indutturi potenti ta’ P-gp

Phenobarbital

Mistennija:

fl-imsaren (ara sezzjoni 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Induzzjoni ta’ P-gp)

 

 

 

 

Oxcarbazepine

L-interazzjoni ma ġietx

L-għoti flimkien ta’ Harvoni ma’ oxcarbazepine hu

 

studjata.

mistenni li jnaqqas il-konċentrazzjoni ta’ ledipasvir

 

Mistennija.

u sofosbuvir, u dan iwassal għal effett terapewtiku

 

↓ Sofosbuvir

mnaqqas ta’ Harvoni. Għoti flimkien bħal dan

 

GS-331007

mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

 

(Induzzjoni ta’ P-gp)

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

ANTIMIKOBATTERJALI

 

 

Rifampicin (600 mg darba

L-interazzjoni ma ġietx

Harvoni hu kontraindikat ma’ rifampicin, induttur

kuljum)/ ledipasvir (90 mg

studjata.

potenti fl-imsaren ta’ P-gp (ara sezzjoni 4.3).

doża waħda) d

Mistennija:

 

 

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Osservata:

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0.65 (0.56, 0.76)

 

 

↓ AUC 0.41 (0.36, 0.48)

 

 

(Induzzjoni ta’ P-gp)

 

Rifampicin (600 mg darba

L-interazzjoni ma ġietx

 

kuljum)/ sofosbuvir

studjata.

 

(400 mg doża waħda)d

Mistennija:

 

 

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Osservata:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0.23 (0.19, 0.29)

 

 

↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1.23 (1.14, 1.34)

 

 

↔ AUC 0.95 (0.88, 1.03)

 

 

(Induzzjoni ta’ P-gp)

 

Rifabutin

L-interazzjoni ma ġietx

Harvoni hu kontraindikat ma’ rifabutin, induttur

Rifapentine

studjata.

potenti ta’ P-gp fl-imsaren (ara sezzjoni 4.3).

 

Mistennija:

 

 

↓ Ledipasvir

L-għoti flimkien ta’ Harvoni ma’ rifapentine hu

 

↓ Sofosbuvir

mistenni li jnaqqas il-konċentrazzjoni ta’ ledipasvir

 

GS-331007

u sofosbuvir, u jwassal għal effett terapewtiku

 

(Induzzjoni ta’ P-gp)

mnaqqas ta’ Harvoni. Għoti flimkien bħal dan

 

mhuwiex rakkomandat.

PRODOTTI HCV

 

 

Simeprevir (150 mg darba

Simeprevir

Il-konċentrazzjonijiet ta’ ledipasvir, sofosbuvir u

kuljum)/ ledipasvir (30 mg

↑ Cmax 2.61 (2.39, 2.86)

simeprevir jiżdiedu meta simeprevir jingħata fl-

darba kuljum)

↑ AUC 2.69 (2.44, 2.96)

istess ħin ma’ Harvoni. Għoti flimkien mhuwiex

 

Ledipasvir

rakkomandat.

 

 

 

↑ Cmax 1.81 (1.69, 2.94)

 

 

↑ AUC 1.92 (1.77, 2.07)

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

Simeprevirh

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0.96 (0.71, 1.30)

 

 

↔ AUC 0.94 (0.67, 1.33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1.91 (1.26, 2.90)

 

 

↑ AUC 3.16 (2.25, 4.44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0.69 (0.52, 0.93)

 

 

↔ AUC 1.09 (0.87, 1.37)

 

MEDIĊINI ANTIVIRALI KONTRA L-HIV: INIBITURI

TA’ REVERSE TRANSCRIPTASE

Efavirenz/ emtricitabine/

Efavirenz

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ Harvoni

tenofovir disoproxil

↔ Cmax 0.87 (0.79, 0.97)

jew efavirenz/ emtricitabine/ tenofovir disoproxil

fumarate

↔ AUC 0.90 (0.84, 0.96)

fumarate.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0.91 (0.83, 0.99)

 

darba kuljum)/ ledipasvir

 

 

(90 mg darba kuljum)ċ/

Emtricitabine

 

sofosbuvir (400 mg darba

↔ Cmax 1.08 (0.97, 1.21)

 

kuljum)ċ, d

↔ AUC 1.05 (0.98, 1.11)

 

 

↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1.79 (1.56, 2.04)

 

 

↑ AUC 1.98 (1.77, 2.23)

 

 

↑ Cmin 2.63 (2.32, 2.97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0.66 (0.59, 0.75)

 

 

↓ AUC 0.66 (0.59, 0.75)

 

 

↓ Cmin 0.66 (0.57, 0.76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)

 

 

↔ AUC 0.94 (0.81, 1.10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0.86 (0.76, 0.96)

 

 

↔ AUC 0.90 (0.83, 0.97)

 

 

↔ Cmin 1.07 (1.02, 1.13)

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

Emtricitabine/ rilpivirine/

Emtricitabine

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ Harvoni

tenofovir disoproxil

↔ Cmax 1.02 (0.98, 1.06)

jew emtricitabine/ rilpivirine/ tenofovir disoproxil

fumarate

↔ AUC 1.05 (1.02, 1.08)

fumarate.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1.06 (0.97, 1.15)

 

darba kuljum)/ ledipasvir

 

 

(90 mg darba kuljum)ċ/

Rilpivirine

 

sofosbuvir (400 mg darba

↔ Cmax 0.97 (0.88, 1.07)

 

kuljum)ċ, d

↔ AUC 1.02 (0.94, 1.11)

 

 

↔ Cmin 1.12 (1.03, 1.21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1.32 (1.25, 1.39)

 

 

↑ AUC 1.40 (1.31, 1.50)

 

 

↑ Cmin 1.91 (1.74, 2.10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1.01 (0.95, 1.07)

 

 

↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)

 

 

↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1.05 (0.93, 1.20)

 

 

↔ AUC 1.10 (1.01, 1.21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1.06 (1.01, 1.11)

 

 

↔ AUC 1.15 (1.11, 1.19)

 

 

↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.24)

 

Abacavir/ lamivudine

Abacavir

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ Harvoni

(600 mg/ 300 mg darba

↔ Cmax 0.92 (0.87, 0.97)

jew abacavir/ lamivudine.

kuljum)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0.90 (0.85, 0.94)

 

darba kuljum)ċ/ sofosbuvir

 

 

(400 mg darba kuljum)ċ, d

Lamivudine

 

 

↔ Cmax 0.93 (0.87, 1.00)

 

 

↔ AUC 0.94 (0.90, 0.98)

 

 

↔ Cmin 1.12 (1.05, 1.20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1.10 (1.01, 1.19)

 

 

↔ AUC 1.18 (1.10, 1.28)

 

 

↔ Cmin 1.26 (1.17, 1.36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1.08 (0.85, 1.35)

 

 

↔ AUC 1.21 (1.09, 1.35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1.00 (0.94, 1.07)

 

 

↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09)

 

 

↔ Cmin 1.08 (1.01, 1.14)

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

MEDIĊINI ANTIVIRALI KONTRA L-HIV: INIBITURI TAL-PROTEASE TAL-HIV

Atazanavir imsaħħaħ

Atazanavir

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ Harvoni

b’ritonavir

↔ Cmax 1.07 (1.00, 1.15)

jew atazanavir (imsaħħaħ b’ritonavir).

(300 mg/ 100 mg darba

↔ AUC 1.33 (1.25, 1.42)

 

kuljum)/ ledipasvir (90 mg

↑ Cmin 1.75 (1.58, 1.93)

Għall-kombinazzjoni ta’ tenofovir/emtricitabine +

darba kuljum)ċ/ sofosbuvir

 

atazanavir/ritonavir, jekk jogħġbok ara hawn taħt.

(400 mg darba kuljum)ċ, d

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1.98 (1.78, 2.20)

 

 

↑ AUC 2.13 (1.89, 2.40)

 

 

↑ Cmin 2.36 (2.08, 2.67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0.96 (0.88, 1.05)

 

 

↔ AUC 1.08 (1.02, 1.15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1.13 (1.08, 1.19)

 

 

↔ AUC 1.23 (1.18, 1.29)

 

 

↔ Cmin 1.28 (1.21, 1.36)

 

Atazanavir imsaħħaħ

Atazanavir

Meta mogħti ma’ tenofovir disoproxil fumarate użat

b’ritonavir (300 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1.07 (0.99, 1.14)

flimkien ma’ atazanavir/ritonavir, Harvoni żied il-

darba

↔ AUC 1.27 (1.18, 1.37)

konċentrazzjoni ta’ tenofovir.

kuljum) + emtricitabine/

↑ Cmin 1.63 (1.45, 1.84)

 

tenofovir disoproxil

Ritonavir

Is-sigurtà ta’ tenofovir disoproxil fumarate fl-

fumarate (200 mg/ 300 mg

ambjent ta’ Harvoni u enhancer farmakokinetiku

darba kuljum)/ ledipasvir

↔ Cmax 0.86 (0.79, 0.93)

(eż. ritonavir jew cobicistat) ma ġietx stabbilita.

(90 mg darba kuljum)c/

↔ AUC 0.97 (0.89, 1.05)

 

sofosbuvir (400 mg darba

↑ Cmin 1.45 (1.27, 1.64)

Il-kombinazzjoni għandha tintuża b’kawtela

kuljum)c, d

Emtricitabine

b’monitoraġġ renali frekwenti, jekk alternattivi

 

oħrajn ma jkunux disponibbli (ara sezzjoni 4.4).

Iddożat fl-istess ħinf

↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02)

 

 

↔ AUC 1.00 (0.97, 1.04)

Il-konċentrazzjonijiet ta’ atazanavir jiżdiedu wkoll,

 

↔ Cmin 1.04 (0.96, 1.12)

b’riskju ta’ żieda fil-livelli tal-bilirubina/icterus.

 

Tenofovir

Dak ir-riskju jerġa’ hu ogħla jekk ribavirin jintuża

 

bħala parti mill-kura għal HCV.

 

↑ Cmax 1.47 (1.37, 1.58)

 

 

↔ AUC 1.35 (1.29, 1.42)

 

 

↑ Cmin 1.47 (1.38, 1.57)

 

Ledipasvir

Cmax 1.68 (1.54, 1.84)

AUC 1.96 (1.74, 2.21)

Cmin 2.18 (1.91, 2.50)

Sofosbuvir

Cmax 1.01 (0.88, 1.15)

AUC 1.11 (1.02, 1.21)

GS-331007

Cmax 1.17 (1.12, 1.23)

AUC 1.31 (1.25, 1.36) ↑ Cmin 1.42 (1.34, 1.49)

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

Darunavir imsaħħaħ

Darunavir

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ Harvoni

b’ritonavir

↔ Cmax 1.02 (0.88, 1.19)

jew darunavir (imsaħħaħ b’ritonavir).

(800 mg/ 100 mg darba

↔ AUC 0.96 (0.84, 1.11)

 

kuljum)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 0.97 (0.86, 1.10)

Għall-kombinazzjoni ta’ tenofovir/emtricitabine +

darba kuljum)d

Ledipasvir

darunavir/ritonavir, jekk jogħġbok ara hawn taħt.

 

 

 

↑ Cmax 1.45 (1.34, 1.56)

 

 

↑ AUC 1.39 (1.28, 1.49)

 

 

↑ Cmin 1.39 (1.29, 1.51)

 

Darunavir imsaħħaħ

Darunavir

 

b’ritonavir

↔ Cmax 0.97 (0.94, 1.01)

 

(800 mg/ 100 mg darba

↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00)

 

kuljum)/ sofosbuvir

↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96)

 

(400 mg darba kuljum)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1.45 (1.10, 1.92)

 

 

↑ AUC 1.34 (1.12, 1.59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0.97 (0.90, 1.05)

 

 

↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30)

 

Darunavir imsaħħaħ b’

Darunavir

Meta mogħti ma’ darunavir/ritonavir użat flimkien

ritonavir (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1.01 (0.96, 1.06)

ma’ tenofovir disoproxil fumarate, Harvoni żied il-

darba

↔ AUC 1.04 (0.99, 1.08)

konċentrazzjoni ta’ tenofovir.

kuljum) + emtricitabine/

↔ Cmin 1.08 (0.98, 1.20)

 

tenofovir disoproxil

Ritonavir

Is-sigurtà ta’ tenofovir disoproxil fumarate fl-

fumarate (200 mg/ 300 mg

ambjent ta’ Harvoni u enhancer farmakokinetiku

darba kuljum)/ ledipasvir

↔ Cmax 1.17 (1.01, 1.35)

(eż. ritonavir jew cobicistat) ma ġietx stabbilita.

(90 mg darba kuljum)c/

↔ AUC 1.25 (1.15, 1.36)

 

sofosbuvir (400 mg darba

↑ Cmin 1.48 (1.34, 1.63)

Il-kombinazzjoni għandha tintuża b’kawtela

kuljum)c, d

Emtricitabine

b’monitoraġġ renali frekwenti, jekk alternattivi

 

oħrajn ma jkunux disponibbli (ara sezzjoni 4.4).

Iddożat fl-istess ħinf

↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.08)

 

 

↔ AUC 1.04 (1.00, 1.08)

 

 

↔ Cmin 1.03 (0.97, 1.10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1.64 (1.54, 1.74)

 

 

↑ AUC 1.50 (1.42, 1.59)

 

 

↑ Cmin 1.59 (1.49, 1.70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1.11 (0.99, 1.24)

 

 

↔ AUC 1.12 (1.00, 1.25)

 

 

↔ Cmin 1.17 (1.04, 1.31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0.63 (0.52, 0.75)

 

 

↓ AUC 0.73 (0.65, 0.82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1.10 (1.04, 1.16)

 

 

↔ AUC 1.20 (1.16, 1.24)

 

 

↔ Cmin 1.26 (1.20, 1.32)

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

Lopinavir imsaħħaħ

L-interazzjoni ma ġietx

Meta mogħti ma’ lopinavir/ritonavir użat flimkien

b’ritonavir + emtricitabine/

studjata.

ma’ tenofovir disoproxil fumarate, Harvoni huwa

tenofovir disoproxil

Mistennija:

mistenni li jżid il-konċentrazzjoni ta’ tenofovir.

fumarate

↑ Lopinavir

 

 

↑ Ritonavir

Is-sigurtà ta’ tenofovir disoproxil fumarate fl-

 

 

ambjent ta’ Harvoni u enhancer farmakokinetiku

 

↔ Emtricitabine

(eż. ritonavir jew cobicistat) ma ġietx stabbilita.

 

↑ Tenofovir

Il-kombinazzjoni għandha tintuża b’kawtela

 

 

 

↑ Ledipasvir

b’monitoraġġ renali frekwenti, jekk alternattivi

 

↔ Sofosbuvir

oħrajn ma jkunux disponibbli (ara sezzjoni 4.4).

 

GS-331007

 

Tipranavir imsaħħaħ

L-interazzjoni ma ġietx

L-għoti flimkien ta’ Harvoni ma’ tipranavir

b’ritonavir

studjata.

(imsaħħaħ b’ritonavir) hu mistenni li jnaqqas il-

 

Mistennija:

konċentrazzjoni ta’ ledipasvir, u jwassal għal effett

 

↓ Ledipasvir

terapewtiku mnaqqas ta’ Harvoni. L-għoti flimkien

 

↓ Sofosbuvir

mhuwiex rakkomandat.

 

GS-331007

 

 

(Induzzjoni ta’ P-gp)

 

MEDIĊINI ANTIVIRALI

KONTRA L-HIV: INIBITURI

TA’ INTEGRASE

Raltegravir

Raltegravir

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ Harvoni

(400 mg darbtejn kuljum)/

↓ Cmax 0.82 (0.66, 1.02)

jew raltegravir.

ledipasvir (90 mg darba

↔ AUC 0.85 (0.70, 1.02)

 

kuljum)d

↑ Cmin 1.15 (0.90, 1.46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0.92 (0.85, 1.00)

 

 

↔ AUC 0.91 (0.84, 1.00)

 

 

↔ Cmin 0.89 (0.81, 0.98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg darbtejn kuljum)/

↓ Cmax 0.57 (0.44, 0.75)

 

sofosbuvir (400 mg darba

↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91)

 

kuljum)d

↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0.87 (0.71, 1.08)

 

 

↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1.09 (0.99, 1.19)

 

 

↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08)

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

Elvitegravir/ cobicistat/

L-interazzjoni ma ġietx

Meta mogħti ma’ elvitegravir/ cobicistat/

emtricitabine/ tenofovir

studjata.

emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate,

disoproxil fumarate

Mistennija:

Harvoni huwa mistenni li jżid il-konċentrazzjoni ta’

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↔ Emtricitabine

tenofovir.

300 mg darba kuljum)/

↑ Tenofovir

 

ledipasvir (90 mg darba

Osservata:

Is-sigurtà ta’ tenofovir disoproxil fumarate fl-

kuljum)ċ/ sofosbuvir

ambjent ta’ Harvoni u enhancer farmakokinetiku

(400 mg darba kuljum)ċ

Elvitegravir

(eż. ritonavir jew cobicistat) ma ġietx stabbilita.

 

↔ Cmax 0.88 (0.82, 0.95)

 

 

↔ AUC 1.02 (0.95, 1.09)

Il-kombinazzjoni għandha tintuża b’kawtela

 

↑ Cmin 1.36 (1.23, 1.49)

b’monitoraġġ renali frekwenti, jekk alternattivi

 

Cobicistat

oħrajn ma jkunux disponibbli (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

↔ Cmax 1.25 (1.18, 1.32)

 

 

↑ AUC 1.59 (1.49, 1.70)

 

 

↑ Cmin 4.25 (3.47, 5.22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1.63 (1.51, 1.75)

 

 

↑ AUC 1.78 (1.64, 1.94)

 

 

↑ Cmin 1.91 (1.76, 2.08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1.33 (1.14, 1.56)

 

 

↑ AUC 1.36 (1.21, 1.52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1.33 (1.22, 1.44)

 

 

↑ AUC 1.44 (1.41, 1.48)

 

 

↑ Cmin 1.53 (1.47, 1.59)

 

Dolutegravir

L-interazzjoni ma ġietx

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża.

 

studjata.

 

 

Mistennija:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

SUPPLIMENTI LI ĠEJJIN

MILL-ĦXEJJEX

 

St. John’s wort

L-interazzjoni ma ġietx

Harvoni hu kontraindikat ma’ St. John’s wort,

 

studjata.

induttur potenti ta’ P-gp fl-imsaren (ara

 

Mistennija:

sezzjoni 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Induzzjoni ta’ P-gp)

 

INIBITURI TA’ HMG-CoA REDUCTASE

 

Rosuvastating

↑ Rosuvastatin

L-għoti flimkien ta’ Harvoni ma’ rosuvastatin jista’

 

 

jżid b’mod sinifikanti l-konċentrazzjoni ta’

 

(Inibizzjoni ta’

rosuvastatin (żieda ta’ diversi drabi fl-AUC) li hija

 

trasportaturi tal-mediċina

assoċjata ma’ riskju miżjud ta’ mijopatija, inkluż

 

OATP u BCRP)

rabdomijolożi. L-għoti flimkien ta’ Harvoni ma’

 

 

rosuvastatin hu kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

Pravastating

↑ Pravastatin

L-għoti flimkien ta’ Harvoni ma’ pravastatin jista’

 

 

jżid b’mod sinifikanti l-konċentrazzjoni ta’

 

 

pravastatin li hija assoċjata mar-riskju miżjud ta’

 

 

mijopatija. F’dawn il-pazjenti huwa rrakkomandat

 

 

kontroll kliniku u biokimiku u jista’ jkun hemm

 

 

bżonn ta’ aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 4.4).

Statins oħrajn

Mistennija:

Interazzjonijiet ma’ inibituri oħrajn ta’ HMG-CoA

 

↑ Statins

reductase ma jistgħux jiġu esklużi. Meta jingħataw

 

 

flimkien ma’ Harvoni, għandha tiġi kkunsidrata

 

 

doża mnaqqsa ta’ statins u għandu jsir monitoraġġ

 

 

bir-reqqa għal reazzjonijiet avversi tal-istatins (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

ANALĠESIĊI NARKOTIĊI

 

 

Methadone

L-interazzjoni ma ġietx

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ Harvoni

 

studjata.

jew methadone.

 

Mistennija:

 

 

↔ Ledipasvir

 

Methadone

R-methadone

 

(Terapija ta’ manteniment

↔ Cmax 0.99 (0.85, 1.16)

 

b’methadone [30 sa

↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21)

 

130 mg/kuljum])/

↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14)

 

sofosbuvir (400 mg darba

S-methadone

 

kuljum)d

 

 

↔ Cmax 0.95 (0.79, 1.13)

 

 

↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17)

 

 

↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0.95 (0.68, 1.33)

 

 

↑ AUC 1.30 (1.00, 1.69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0.73 (0.65, 0.83)

 

 

↔ AUC 1.04 (0.89, 1.22)

 

IMMUNOSUPPRESSANTI

 

 

Ciclosporing

L-interazzjoni ma ġietx

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ Harvoni

 

studjata.

jew ciclosporin.

 

Mistennija:

 

 

↑ Ledipasvir

 

 

↔ Ciclosporin

 

Ciclosporin

Ciclosporin

 

(600 mg doża waħda)/

↔ Cmax 1.06 (0.94, 1.18)

 

sofosbuvir (400 mg doża

↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14)

 

waħda)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2.54 (1.87, 3.45)

 

 

↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0.60 (0.53, 0.69)

 

 

↔ AUC 1.04 (0.90, 1.20)

 

Tacrolimus

L-interazzjoni ma ġietx

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ Harvoni

 

studjata.

jew tacrolimus.

 

Mistennija:

 

 

↔ Ledipasvir

 

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni dwar l-għoti flimkien ma’

iż-żoni terapewtiċi

prodott mediċinali.

Harvoni

 

Proporzjon medju (90%

 

 

intervall ta’ kunfidenza)

 

 

għal AUC, Cmax, Cmina,b

 

Tacrolimus

Tacrolimus

 

(5 mg doża waħda)/

↓ Cmax 0.73 (0.59, 0.90)

 

sofosbuvir (400 mg doża

↑ AUC 1.09 (0.84, 1.40)

 

waħda) h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43)

 

 

↑ AUC 1.13 (0.81, 1.57)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0.97 (0.83, 1.14)

 

 

↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13)

 

KONTRAĊETTIVI ORALI

 

 

Norgestimate/ ethinyl

Norelgestromin

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’

estradiol (norgestimate

↔ Cmax 1.02 (0.89, 1.16)

kontraċettivi orali.

0.180 mg/ 0.215 mg/

↔ AUC 1.03 (0.90, 1.18)

 

0.25 mg/ ethinyl estradiol

↔ Cmin 1.09 (0.91, 1.31)

 

0.025 mg)/ ledipasvir

 

 

(90 mg darba kuljum) d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1.03 (0.87, 1.23)

 

 

↔ AUC 0.99 (0.82, 1.20)

 

 

↔ Cmin 1.00 (0.81, 1.23)

 

 

Ethinyl estradiol

 

 

↑ Cmax 1.40 (1.18, 1.66)

 

 

↔ AUC 1.20 (1.04, 1.39)

 

 

↔ Cmin 0.98 (0.79, 1.22)

 

Norgestimate/ ethinyl

Norelgestromin

 

estradiol (norgestimate

↔ Cmax 1.07 (0.94, 1.22)

 

0.180 mg/ 0.215 mg/

↔ AUC 1.06 (0.92, 1.21)

 

0.25 mg/ ethinyl estradiol

↔ Cmin 1.07 (0.89, 1.28)

 

0.025 mg)/ sofosbuvir

 

 

(400 mg darba kuljum) d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.41)

 

 

↑ AUC 1.19 (0.98, 1.45)

 

 

↑ Cmin 1.23 (1.00, 1.51)

 

Ethinyl estradiol

Cmax 1.15 (0.97, 1.36)

AUC 1.09 (0.94, 1.26)

Cmin 0.99 (0.80, 1.23)

a.Proporzjon medju (90% CI) tal-parametri farmakokinetiċi tal-prodotti mediċinali mogħtija flimkien ma’ mediċina waħda tal-istudju waħidha jew flimkien maż-żewġ mediċini tal-istudju. L-ebda effett = 1.00.

b.L-istudji kollha dwar l-interazzjonijiet imwettqa f’voluntiera b’saħħithom.

ċ.Mogħti bħala Harvoni.

d.Medda ta’ 70-143% li fiha ma jseħħu l-ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi

e.Dawn huma mediċini fi ħdan il-klassi fejn interazzjonijiet simili jistgħu jiġu mbassra.

f.Għoti mifrux (12-il siegħa l-bogħod minn xulxin) ta’ atazanavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate jew darunavir/ritonavir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate u Harvoni ta riżultati simili.

g.Dan l-istudju twettaq fil-preżenza ta’ żewġ mediċini antivirali oħrajn li jaġixxu b’mod dirett.

h.Bijoekwivalenza/Limitu tal-ekwivalenza 80-125%

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

Meta Harvoni jintuża flimkien ma’ ribavirin, għandu jkun hemm kawtela estrema biex it-tqala tiġi evitata f’pazjenti nisa u f’sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel. Effetti teratoġeniċi u/jew embrijoċidali sinifikanti ntwerew fl-ispeċi kollha ta’ annimali esposti għal ribavirin. Nisa li jistgħu joħorġu tqal jew is-sħab rġiel tagħhom iridu jużaw forma effettiva ta’ kontraċezzjoni matul il-kura u għal perjodu ta’

żmien wara l-kura tkun spiċċat kif rakkomandat fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal ribavirin. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal ribavirin għal informazzjoni addizzjonali.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata (inqas min 300 riżultat ta’ tqala) dwar l-użu ta’ ledipasvir, sofosbuvir jew Harvoni fin-nisa tqal.

Studji f’annimali ma urewx effetti diretti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva. Ma ġie osservat l-ebda effett sinifikanti b’ledipasvir jew sofosbuvir fuq l-iżvilupp fetali fil-firien u l-fniek. Madankollu, ma kienx possibbli li l-marġni tal-esponiment li ntlaħqu għal sofosbuvir fil-firien jiġu stmati b’mod sħiħ meta mqabbla mal-esponiment fil-bnedmin fid-doża klinika rakkomandata (ara sezzjoni 5.3).

Bћala prekawzjoni hu preferribli li ma jintużax Harvoni waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk ledipasvir jew sofosbuvir u l-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem.

Dejta farmakokinetika fl-annimali wriet li kien hemm l-eliminazzjoni ta’ ledipasvir u l-metaboliti ta’ sofosbuvir fil-ħalib (ara sezzjoni 5.3).

Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid/tfal żgħar mhux eskluż. Għalhekk, Harvoni m’għandux jintuża waqt it- treddigћ.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta fil-bnedmin dwar l-effett ta’ Harvoni fuq il-fertilità. Studji f’annimali ma urewx effetti tossiċi ta’ ledipasvir jew sofosbuvir fuq il-fertilità.

Jekk ribavirin jingħata flimkien ma’ Harvoni, il-kontraindikazzjonijiet dwar l-użu ta’ ribavirin waqt it- tqala u t-treddigħ japplikaw (ara wkoll is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal ribavirin).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Harvoni (mogħti waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin) m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom jiġu mgħarfa li għeja kienet iktar komuni f’pazjenti kkurati b’ledipasvir/sofosbuvir meta mqabbel ma’ plaċebo.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-valutazzjoni tas-sigurtà ta’ ledipasvir/sofosbuvir hija bbażata fuq dejta miġbura minn tliet studji kliniċi ta’ Fażi 3 (ION-3, ION-1 u ION-2) li jinkludu 215, 539 u 326 pazjent li rċivew ledipasvir/sofosbuvir għal 8, 12 u 24 ġimgħa, rispettivament; u 216, 328 u 328 pazjent li rċivew kura ta’ kombinazzjoni ta’ ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin għal 8, 12 u 24 ġimgħa, rispettivament. Dawn l- istudji ma inkludew ebda grupp ta’ kontroll li ma rċeviex ledipasvir/sofosbuvir. Dejta addizzjonali tinkludi paragun double-blind tas-sigurtà ta’ ledipasvir/sofosbuvir (12-il ġimgħa) u plaċebo

f’155 pazjent ċirrotiku (ara sezzjoni 5.1).

Il-proporzjon ta’ pazjenti li waqqfu l-kura għal kollox minħabba avvenimenti avversi kien ta’ 0%, < 1% u 1% għal pazjenti li kienu qed jirċievu ledipasvir/sofosbuvir għal 8, 12 u 24 ġimgħa, rispettivament; u < 1%, 0%, u 2% għal pazjenti li kienu qed jirċievu kura ta’ kombinazzjoni ta’ ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin għal 8, 12 u 24 ġimgħa, rispettivament.

Fi studji kliniċi, għeja u wġigħ ta’ ras kienu iktar komuni f’pazjenti kkurati b’ledipasvir/sofosbuvir meta mqabbel ma’ plaċebo. Meta ledipasvir/sofosbuvir ġie studjat b’ribavirin, l-aktar reazzjonijiet avversi għall-mediċina frekwenti għall-kura ta’ kombinazzjoni ta’ ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin

kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta’ ribavirin, mingħajr ma żdiedet il-frekwenza jew is- severità tar-reazzjonijiet avversi għall-mediċina mistennija.

Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina li ġejjin ġew identifikati b’Harvoni (Tabella 5). Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt, skont is-sistema tal-klassifika tal-organi tal-ġisem u l-frekwenza. Il- frekwenzi huma definiti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) jew rari ħafna (< 1/10,000).

Tabella 5: Reazzjonijiet avversi tal-mediċina identifikati b’Harvoni

Frekwenza

 

Reazzjoni avversa tal-mediċina

Disturbi fis-sistema nervuża:

 

Komuni ħafna

 

uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni

 

raxx

Frekwenza mhux

 

anġjoedema

magħrufa

 

 

 

Disturbi ġenerali:

 

 

Komuni ħafna

 

għeja

Pazjenti b’ċirrożi dikumpensata u/jew li jkunu qegħdin jistennew trapjant tal-fwied jew wara trapjant tal-fwied

Il-profil tas-sigurtà ta’ ledipasvir/sofosbuvir ma’ ribavirin għal 12 jew 24 ġimgħa f’pazjenti b’mard dikumpensat tal-fwied u/jew dawk ta’ wara t-trapjant tal-fwied, ġew evalwati f’żewġ studji open-label (SOLAR-1 u SOLAR-2). Ma ġewx osservati reazzjonijiet avversi ġodda tal-mediċina fost pazjenti b’ċirrożi dikumpensata u/jew dawk wara trapjant tal-fwied u li kienu rċivew ledipasvir/sofosbuvir ma’ ribavirin. Għalkemm avvenimenti avversi, li jinkludu avvenimenti avversi serji, seħħew aktar ta’ spiss f’dan l-istudju meta mqabbla ma’ studji li eskludew pazjenti dikumpensati u/jew pazjenti wara trapjant tal-fwied, l-avvenimenti avversi osservati kienu dawk mistennija bħala konsegwenzi kliniċi ta’ mard avvanzat tal-fwied u/jew trapjant, jew kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta’ ribavirin (ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji ta’ dan l-istudju).

Seħħ tnaqqis fl-emoglobina għal < 10 g/dL u < 8.5 g/dL matul il-kura minn 39% u 13% tal-pazjenti kkurati b’ledipasvir/sofosbuvir ma’ ribavirin, rispettivament. Ribavirin twaqqaf fi 15% tal-pazjenti.

7% ta’ dawk li rċivew trapjant tal-fwied kellhom modifika tal-mediċini immunosoppressivi tagħhom.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Harvoni fit-tfal u adolexxenti li għandhom inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Arritmiji kardijaċi

Każijiet ta’ bradikardija severa u mblokkar tal-qalb ġew osservati meta Harvoni jintuża ma’ amiodarone konkomitanti u/jew mediċini oħrajn li jbaxxu r-rata ta’ taħbit tal-qalb (ara s- sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ogħla dożi dokumentati ta’ ledipasvir u sofosbuvir kienu 120 mg darbtejn kuljum għal 10 ijiem u doża waħda ta’ 1,200 mg, rispettivament. F’dawn l-istudji fuq voluntiera b’saħħithom, ma kien hemm l-ebda effett ħażin osservat f’dawn il-livelli ta’ doża, u r-reazzjonijiet avversi kienu simili fil-

frekwenza u fis-severità għal dawk irrappurtati fil-gruppi tal-plaċebo. L-effetti ta’ dożi ogħla mhumiex magħrufin.

M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal doża eċċessiva bi Harvoni. Jekk isseħħ doża eċċessiva, il- pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal evidenza ta’ tossiċità. Il-kura ta’ doża eċċessiva bi Harvoni tikkonsisti minn miżuri ta’ appoġġ ġenerali li jinkludu l-monitoraġġ tas-sinjali vitali kif ukoll l- osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent. Mhuwiex probabbli li emodijaliżi tirriżulta fi tneħħija sinifikanti ta’ ledipasvir minħabba li ledipasvir jintrabat ħafna mal-proteina tal-plażma. Emodijaliżi tista’ tneħħi b’mod effiċjenti l-metabolit predominanti li jiċċirkola ta’ sofosbuvir, GS-331007, bi proporzjon ta’ estrazzjoni ta’ 53%.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali li jaġixxu b’mod dirett, Kodiċi ATC: J05AX65

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ledipasvir huwa inibitur tal-HCV li jimmira l-proteina NS5A tal-HCV, li hija essenzjali kemm għal replikazzjoni tal-RNA kif ukoll għall-assemblaġġ tal-virjoni tal-HCV. Bħalissa, il-konferma bijokimika tal-inibizzjoni tal-NS5A minn ledipasvir mhijiex possibbli għaliex NS5A ma għandu ebda funzjoni enzimatika. Studji tal-għażla tar-reżistenza in vitro u ta’ reżistenza inkroċjata jindikaw li ledipasvir jimmira l-NS5A bħala l-mod ta’ azzjoni tiegħu.

Sofosbuvir hu inibitur panġenotipiku tal-HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase, li hu essenzjali għar-replikazzjoni virali. Sofosbuvir hu prodroga nucleotide li jgħaddi minn metaboliżmu intraċellulari biex jifforma l-uridine analog triphosphate (GS-461203) farmakoloġikament attiv (GS-461203), li jista’ jiġi inkorporat ġo HCV RNA mill-NS5B polymerase u jaġixxi bħala terminatur tal-katina. GS-461203 (il-metabolit attiv ta’ sofosbuvir) la hu inibitur tad-DNA umana u

RNA polymerases, u lanqas mhu inibitur ta’ RNA polymerase mitokondrijali.

Attività antivirali

Il-valuri ta’ EC50 ta’ ledipasvir u sofosbuvir kontra sekwenzi ta’ replikons ta’ tul sħiħ jew kimeriċi li jikkodifikaw NS5A u NS5B minn iżolati kliniċi huma murija fid-dettall f’Tabella 6. Il-preżenza ta’ 40% serum uman ma kellu l-ebda effett fuq l-attività kontra HCV ta’ sofosbuvir iżda naqqset l-attività kontra HCV ta’ ledipasvir bi 12-il darba kontra replikons tal-ġenotip 1a tal-HCV.

Tabella 6: Attività ta’ ledipasvir u sofosbuvir kontra replikons kimeriċi

Ġenotip tar-

Attività ta’ ledipasvir (EC50, nM)

Attività ta’ sofosbuvir (EC50, nM)

replikons

 

 

 

 

Replikons stabbli

Replikons NS5A

Replikons stabbli

Replikons NS5B

 

 

temporanji

 

temporanji

 

 

Medjan (medda)a

 

Medjan (medda)a

Ġenotip 1a

0.031

0.018 (0.009-0.085)

62 (29-128)

Ġenotip 1b

0.004

0.006 (0.004-0.007)

102 (45-170)

Ġenotip 2a

21-249

-

29 (14-81)

Ġenotip 2b

16-530b

-

15b

-

Ġenotip 3a

-

81 (24-181)

Ġenotip 4a

0.39

-

-

Ġenotip 4d

0.60

-

-

-

Ġenotip 5a

0.15b

-

15b

-

Ġenotip 6a

1.1b

-

14b

-

Ġenotip 6e

264b

-

-

-

a.Replikons temporanji li jġorru NS5A jew NS5B minn iżolati ta’ pazjenti.

b.Ir-replikons kimeriċi li jġorru ġeni NS5A minn ġenotip 2b, 5a, 6a u 6e intużaw għall-ittestjar ta’ ledipasvir filwaqt li r- replikons kimeriċi li jġorru ġeni NS5B minn ġenotip 2b, 5a jew 6a intużaw għall-ittestjar ta’ sofosbuvir.

Reżistenza

Koltura fiċ-ċelluli

HCV replikons b’suxxettibilità mnaqqsa għal ledipasvir intgħażlu fil-koltura taċ-ċelluli għal ġenotipi 1a u 1b. Suxxettibilità mnaqqsa għal ledipasvir ġiet assoċjata mas-sostituzzjoni NS5A

primarja Y93H kemm fil-ġenotip 1a kif ukoll f’dak 1b. Barra minn hekk, żviluppat sostituzzjoni Q30E fir-replikons tal-ġenotip 1a. Mutaġenesi diretta mis-sit ta’ NS5A RAVs uriet li sostituzzjonijiet li jagħtu drabi ta’ tibdil ta’ > 100 u ≤ 1,000 fis-suxxettibilità għal ledipasvir huma Q30H/R, L31I/M/V, P32L u Y93T f’ġenotip 1a u P58D u Y93S f’ġenotip 1b; u sostituzzjonijiet li jagħtu drabi ta’ tibdil ta’ > 1,000 huma M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S f’ġenotip 1a u A92K u Y93H f’ġenotip 1b.

HCV replikons b’suxxettibilità mnaqqsa għal sofosbuvir intgħażlu fil-koltura taċ-ċelluli għal ġenotipi multipli li jinkludu 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a u 6a. Suxxettibilità mnaqqsa għal sofosbuvir ġiet assoċjata mas-sostituzzjoni NS5B primarja S282T fil-ġenotipi replikon kollha eżaminati. Mutaġenesi diretta mis-sit tas-sostituzzjoni S282T f’replikons ta’ 8 ġenotipi, irriżultat f’suxxettibilità mnaqqsa ta’ minn 2 sa 18-il darba għal sofosbuvir u naqqset il-kapaċità tar-replikazzjoni virali b’89% sa 99% meta mqabbla mal-wild-type korrispondenti.

Fi studji kliniċi – Ġenotip 1

F’analiżi miġbura ta’ pazjenti li rċivew ledipasvir/sofosbuvir fi studji ta’ Fażi 3 (ION-3, ION-1 u ION-2), 37 pazjent (29 b’ġenotip 1a u 8 b’ġenotip 1b) ikkwalifikaw għal analiżi ta’ reżistenza minħabba falliment viroloġiku jew waqfien bikri tal-mediċina tal-istudju u kellhom HCV RNA ta’

> 1,000 IU/mL. Dejta ta’ sekwenzjar profond NS5A u NS5B ta’ wara l-linja bażi (cut off tal-assaġġ ta’ 1%) kienet disponibbli għal 37/37 u 36/37 pazjent, rispettivament.

F’iżolati wara l-linja bażi ġew osservati varjanti assoċjati mar-reżistenza (RAVs – resistance- associated variants) NS5A minn 29/37 pazjent (22/29 ġenotip 1a u 7/8 ġenotip 1b) li ma rċevewx rispons viroloġiku sostnut (SVR - sustained virologic response). Mid-29 pazjent b’ġenotip 1a li kkwalifikaw għal provi tar-reżistenza, 22/29 (76%) pazjent laqgħu RAVs ta’ NS5A wieħed jew aktar f’pożizzjonijiet K24, M28, Q30, L31, S38 u Y93 meta ma rnexxewx, filwaqt li fis-7/29 pazjent li baqa’ ma rriżulta ebda RAV ta’ NS5A meta ma rnexxewx. L-aktar varjanti komuni kienu Q30R, Y93H u L31M. Mit-8 pazjenti ta’ ġenotip 1b li kkwalifikaw għal prova ta’ reżistenza, 7/8 (88%) laqgħu RAVs ta’ NS5A wieħed jew aktar f’pożizzjonijiet L31 u Y93 meta ma rnexxewx, filwaqt li 1/8 pazjenti ma kellhom ebda RAV ta’ NS5A meta ma rnexxewx. L-aktar varjant komuni kien Y93H. Fost it-8 pazjenti li ma kellhom ebda RAV ta’ NS5A meta ma rnexxewx, 7 pazjenti rċivew 8 ġimgħat ta’ kura (n = 3 b’ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 b’ledipasvir/sofosbuvir +ribavirin) u 1 pazjent rċieva ledipasvir/sofosbuvir għal 12-il ġimgħa. F’analiżi fenotipika, iżolati ta’ wara l-linja bażi minn pazjenti li laqgħu RAVs ta’ NS5A meta ma rnexxewx urew 20- sa mill-inqas 243 darba (l-ogħla doża ttestjata) suxxettibilità mnaqqsa għal ledipasvir. Mutaġenesi diretta mis-sit tas-sostituzzjoni Y93H kemm fil- ġenotip 1a u f’dak 1b kif ukoll is-sostituzzjoni Q30R u L31M fil-ġenotip 1a irriżultat f’livelli għoljin ta’ suxxettibilità mnaqqsa għal ledipasvir (drabi ta’ tibdil f’EC50 li jvarjaw minn 544 darba sa 1,677 darba).

Fost individwi wara trapjant b’mard kumpensat tal-fwied jew individwi b’mard dikumpensat tal-fwied qabel jew wara trapjant (studji SOLAR-1 u SOLAR-2), rikaduta kienet assoċjata ma’ osservazzjoni ta’ wieħed jew aktar minn dawn l-NS5A RAVs li ġejjin: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D u Y93H/C fi 12/14-il individwu b’ġenotip 1a, u L31M, Y93H/N f’6/6 individwi b’ġenotip 1b.

Sostituzzjoni E237G f’NS5B kienet osservata fi 3 individwi (1 b’ġenotip 1b u 2 b’ġenotip 1a) fl-istudji ta’ Fażi 3 (ION-3, ION-1 u ION-2) u 3 individwi b’infezzjoni ta’ ġenotip 1a fl-istudji SOLAR-1 u SOLAR-2 fil-ħin tar-rikaduta. Is-sostituzzjoni E237G uriet tnaqqis ta’ 1.3 darbiet fis-suxxettibilità għal sofosbuvir fl-analiżi ta’ replikon ta’ ġenotip 1a. Is-sinifikat kliniku ta’ din is-sostituzzjoni bħalissa mhux magħruf.

Is-sostituzzjoni S282T assoċjata mar-reżistenza ta’ sofosbuvir f’NS5B ma ġiet osservata f’ebda iżolat ta’ falliment viroloġiku mill-istudji ta’ Fażi 3. Madankollu, is-sostituzzjoni NS5B S282T f’kombinazzjoni ma’ sostituzzjonijiet ta’ NS5A L31M, Y93H u Q30L ġew osservati f’pazjent wieħed mal-falliment wara 8 ġimgħat ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir minn studju ta' Fażi 2 (LONESTAR).

Dan il-pazjent ġie sussegwentement ikkurat mill-ġdid b’ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin għal 24 ġimgħa u kiseb SVR wara kura mill-ġdid.

Fl-istudju SIRIUS (ara “Effikaċja klinika u sigurtà”, hawn taħt) 5 pazjenti b’infezzjoni ta’ ġenotip 1, irkadew wara kura b’ledipasvir/sofosbuvir bi jew mingħajr ribavirin. NS5A RAVs ġew osservati fir- rikaduta f’5/5 tal-pazjenti (għal ġenotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] u Q30R [n = 1]; għal ġenotip 1b: Y93H [n = 3]).

Fi studji kliniċi - Ġenotip 2, 3, 4, 5 u 6

NS5A RAVs: L-ebda pazjent infettat b’ġenotip 2 fl-istudju kliniku ma esperjenza rikaduta u għalhekk m’hemm l-ebda dejta dwar NS5A RAVs fil-ħin ta’ falliment.

F’pazjenti infettati b’ġenotip 3 li esperjenzaw falliment viroloġiku, l-iżvilupp ta’ NS5A RAVs (li jinkludi l-arrikkament ta’ RAVs preżenti fil-linja bażi) tipikament ma ġewx osservati fiż-żmien ta’ falliment (n = 17).

F’infezzjoni ta’ ġenotip 4, 5 u 6, numri żgħar biss ta’ pazjenti ġew evalwati (total ta’ 5 pazjenti li kellhom falliment). Is-sostituzzjoni NS5A Y93C ħarġet fl-HCV ta’ pazjent wieħed (ġenotip 4), filwaqt li NS5A RAVs preżenti fil-linja bażi ġew osservati fil-ħin ta’ falliment fil-pazjenti kollha. Fl-istudju SOLAR-2, individwu wieħed b’ġenotip 4d żviluppa sostituzzjoni E237G f’NS5B fil-ħin tar-rikaduta. Is-sinifikat kliniku ta’ din is-sostituzzjoni bħalissa mhux magħruf.

NS5B RAVs: Is-sostituzzjoni NS5B S282T ħarġet f’HCV ta’ 1/17 tal-fallimenti ta’ ġenotip 3, u fl- HCV ta’ 1/3, 1/1 u 1/1 tal-falliment ta’ ġenotip 4, 5 u 6, rispettivament.

Effett ta’ varjanti assoċjati mar-reżistenza ta’ HCV tal-linja bażi fuq ir-riżultat tal-kura

Ġenotip 1

Saru analiżi biex jesploraw l-assoċjazzjoni bejn NS5A RAVs tal-linja bażi preeżistenti u r-riżultat tal- kura. Fl-analiżi miġbura tal-istudji ta’ Fażi 3, 16% tal-pazjenti kellhom NS5A RAVs tal-linja bażi identifikati permezz ta’ skwenzjar tal-popolazzjoni jew sekwenzjar profond irrispettivament mis- subtip. NS5A RAVs tal-linja bażi ġew irrappreżentanti żżejjed f’pazjenti li esperjenzaw rikaduta fl- istudji ta’ Fażi 3 (ara “Effikaċja klinika u sigurtà”).

Wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir (mingħajr ribavirin) f’pazjenti li ħadu l-kura qabel (fergħa 1 ta’ studju ION-2) 4/4 pazjenti b’NS5A RAVs fil-linja bażi li jagħtu drabi ta’ tibdil ta’ ledipasvir ta’ ≤ 100 kisbu SVR. Għall-istess fergħa ta’ kura, f’pazjenti b’NS5A RAVs fil-linja bażi li jagħtu drabi ta’ tibdil ta’ > 100, rikaduta seħħet f’4/13 (31%), meta mqabbel ma’ 3/95 (3%) f’dawk mingħajr l-ebda RAVs jew RAVs li jagħtu drabi ta’ tibdil ta’ ≤ 100 fil-linja bażi.

Wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir b’ribavirin f’pazjenti b’ċirrożi kumpensata li ħadu l-kura qabel (SIRIUS, n = 77), 8/8 tal-pazjenti b’linja bażi ta’ NS5A RAVs li rriżultat f’suxxettibiltà mnaqqsa ta’ > 100 darba għal ledipasvir, kisbu SVR12.

Fost individwi wara trapjant b’mard kumpensat tal-fwied (studji SOLAR-1 u SOLAR-2), ma seħħet l-ebda rikaduta f’individwi b’NS5A RAVs fil-linja bażi (n = 23) wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin. Fost individwi b’mard dikumpensat tal-fwied (qabel u wara t-trapjant), 4/16 (25%) individwi b’NS5A RAVs li jagħtu reżistenza ta’ > 100 darba kellhom rikaduta wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin meta mqabbel ma’ 7/120 (6%) f’dawk mingħajr l-ebda NS5A RAVs jew RAVs li jagħtu bidla ta’ ≤ 100 darba fil-linja bażi.

Il-grupp ta’ NS5A RAVs li ta > 100 darba tibdil u kien osservat f’pazjenti kienu s-sostituzzjonijiet li ġejjin f’ġenotip 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) jew fil-ġenotip 1b (Y93H). Il- proporzjon ta’ NS5A RAVs tal-linja bażi bħal dawn muri b’sekwenzjar profond varja minn baxx ħafna (cut off tal-assaġġ = 1%) għal għoli (parti ewlenija tal-popolazzjoni tal-plasma).

Is-sostituzzjoni S282T assoċjata mar-reżistenza ta’ sofosbuvir f’NS5B ma ġietx osservata fis- sekwenza tal-linja bażi NS5B ta’ ebda pazjent fl-istudji ta’ Fażi 3 skont is-sekwenzjar tal-popolazzjoni

jew sekwenzjar profond. SVR intlaħaq fl-24 pazjent kollha (n = 20 b’L159F+C316N; n = 1 b’L159F; u n = 3 b’N142T) li kellhom varjanti tal-linja bażi assoċjati mar-reżistenza għal inibituri nucleoside ta’ NS5B.

Ġenotip 2, 3, 4, 5 u 6

Minħabba d-daqs limitat tal-istudji, l-impatt ta’ NS5A RAVs fil-linja bażi fuq ir-riżultat tal-kura għal pazjenti b’CHC ta’ ġenotip 2, 3, 4, 5 jew 6 ma ġewx evalwati b’mod sħiħ. Ma ġew osservati l-ebda differenzi maġġuri fir-riżultati mill-preżenza jew in-nuqqas ta’ NS5A RAVs fil-linja bażi.

Reżistenza inkroċjata

Ledipasvir kien attiv għal kollox kontra s-sostituzzjoni S282T assoċjata ma’ reżistenza għal sofosbuvir f’S282T f’NS5B filwaqt li s-sostituzzjonijiet kollha assoċjati mar-reżistenza ta’ ledipasvir f’NS5A kienu suxxettibbli għal kollox għal sofosbuvir. Kemm sofosbuvir kif ukoll ledipasvir kienu attivi b’mod sħiħ kontra sostituzzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal klassijiet oħrajn ta’ antivirali li jaġixxu b’mod dirett b’mekkaniżmi ta’ azzjoni differenti, bħal inibituri non-nucleoside ta’ NS5B u inibituri ta’ protease ta’ NS3. Sostituzzjonijiet ta’ NS5A li jagħtu reżistenza għal ledipasvir jistgħu jnaqqsu l-attività antivirali ta’ inibituri NS5A oħrajn.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta’ Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) ġiet evalwata fi tliet studji open-label ta’ Fażi 3 b’dejta disponibbli għal total ta’ 1,950 pazjent b’CHC ta’ ġenotip 1. It-tliet studji ta’ Fażi 3 inkludew studju wieħed imwettaq f’pazjenti mhux ċirrotiċi li qatt ma rċivew kura fil-passat (ION-3); studju wieħed f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat ċirrotiċi u mhux ċirrotiċi (ION-1); u studju wieħed f’pazjenti ċirrotiċi u mhux ċirrotiċi li ma rnexxewx f’kura preċedenti b’kors ibbażat fuq interferon, inkluż korsijiet li fihom inibitur tal-protease tal-HCV (ION-2). Il-pazjenti f’dawn l-istudji kellhom mard tal-fwied ikkumpensat. L-istudji kollha ta’ Fażi 3 evalwaw l-effikaċja ta’ ledipasvir/sofosbuvir bi jew mingħajr ribavirin.

It-tul ta’ żmien tal-kura kien fiss f’kull studju. Il-valuri tal-HCV RNA fis-serum tkejlu matul l-istudji kliniċi bl-użu tat-test COBAS TaqMan HCV (verżjoni 2.0), għall-użu mal-High Pure System. L- assaġġ kellu limitu iktar baxx ta’ kwantifikazzjoni (LLOQ - lower limit of quantification) ta’

25 IU/mL. SVR kien il-punt aħħari primarju li ddetermina r-rata ta’ kura ta’ HCV għall-istudji kollha li ġie definit bħala HCV RNA ta’ inqas minn LLOQ wara 12-il ġimgħa wara l-waqfien tal-kura.

Adulti li qatt ma rċivew kura fil-passat mingħajr ċirrożi – ION-3 (studju 0108) - Ġenotip 1

ION-3 evalwa 8 ġimgħat ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir bi jew mingħajr ribavirin u 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir f’pazjent mhux ċirrotiċi li qatt ma rċivew kura fil-passat b’ġenotip 1 CHC. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1:1 għal wieħed mit-tliet gruppi ta’ kura u ġew stratifikati skont il-ġenotip HCV (1a kontra 1b).

Tabella 7: Demografiċi u karatteristiċi tal-linja bażi fi studju ION-3

Dispożizzjoni tal-pazjent

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

TOTAL

 

8 ġimgħat

8 ġimgħat

12-il ġimgħa

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Età (snin): medjan (medda)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Sess maskili

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Razza: Sewda /Amerikana

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

Afrikana

 

 

 

 

 

 

 

 

Bajda

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

Ġenotip 1a

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)a

Ġenotip IL28CC

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

Punteġġ Metavir Stabbilit b’Test Fibrob

 

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35%

(227)

Mhux interpretabbli

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a.Pazjent fil-fergħa ta’ kura ta’ 8 ġimgħat ta’ LDV/SOF ma kellhomx subtip tal-ġenotip 1 konfermat.

b.Ir-riżultati tat-Test Fibro mhux neqsin ġew immappjati għal punteġġi ta’ Metavir skont: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4.

Tabella 8: Rati ta’ rispons fl-istudju ION-3

 

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

8 ġimgħat

8 ġimgħat

12-il ġimgħa

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

 

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Riżultat għal pazjenti mingħajr SVR

 

 

 

 

 

 

Falliment viroloġiku waqt il-

 

0/215

0/216

0/216

kura

 

 

 

 

 

 

 

Rikadutaa

 

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Oħrajnb

 

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Ġenotip

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Ġenotip 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.Id-denominatur għal rikaduta hu n-numru ta’ pazjenti b’HCV RNA < LLOQ fl-aħħar evalwazzjoni matul il-kura.

b.Oħrajn jinkludu pazjenti li ma kisbux SVR u ma ssodisfawx il-kriterji ta’ falliment viroloġiku (eż., ma ġewx segwiti (lost to follow up)).

Il-kura ta’ 8 ġimgħat ta’ ledipasvir/sofosbuvir mingħajr ribavirin kienet mhux inferjuri għall-kura ta’ 8 ġimgħat ta’ ledipasvir/sofosbuvir b’ribavirin (differenza fil-kura 0.9%; intervall ta’ fiduċja ta’ 95%: -3.9% sa 5.7%) u l-kura ta’ 12-il ġimgħa ta’ ledipasvir/sofosbuvir (differenza fil-kura -2.3%; 97.5% intervall ta’ fiduċja: -7.2% sa 3.6%). Fost pazjenti b’HCV RNA tal-linja bażi < 6 miljun IU/mL, l- SVR kien 97% (119/123) b’kura ta’ 8 ġimgħat ta’ ledipasvir/sofosbuvir u 96% (126/131) b’kura ta’ 12-il ġimgħa ta’ ledipasvir/sofosbuvir.

Tabella 9: Rati ta’ rikaduta skont il-karatteristiċi tal-linja bażi fl-istudju ION-3, popolazzjoni b’falliment viroloġiku*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 ġimgħat

8 ġimgħat

12-il ġimgħa

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Sess tal-persuna

 

 

 

 

 

 

Raġel

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Mara

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

Ġenotip IL28

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Mhux CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

HCV RNA tal-linja bażia

 

 

 

 

 

 

HCV RNA < 6 miljun IU/mL

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

HCV RNA ≥ 6 miljun IU/mL

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

*Pazjenti li ma ġewx segwiti (lost to follow up) jew li rtiraw il-kunsens ġew esklużi.

a. Il-valuri tal-HCV RNA ġew determinati bl-użu tal-Assaġġ Roche TaqMan; HCV RNA ta’ pazjent jista’ jvarja minn żjara għal żjara.

Adulti li qatt ma rċivew kura fil-passat bi jew mingħajr ċirrożi – ION-1 (studju 0102) - Ġenotip 1

ION-1 kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, open-label, li evalwa 12 u 24 ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir bi jew mingħajr ribavirin fi 865 pazjent li qatt ma rċieva kura fil- passat b’CHC ta’ ġenotip 1 inkluż dawk b’ċirrożi ((b’mod każwali 1:1:1:1). L-għażla b’mod każwali ġiet stratifikata bil-preżenza jew bin-nuqqas ta’ ċirrożi u ġenotip tal-HCV (1a kontra 1b).

Tabella 10: Demografiċi u karatteristiċi tal-linja bażi fl-istudju ION-1

Dispożizzjoni tal-pazjent

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAL

 

12-il ġimgħa

RBV 12-il

24 ġimgħa

RBV

 

 

(n = 214)

ġimgħa

(n = 217)

24 ġimgħa

(n = 865)

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217)

 

Età (snin): medjan (medda)

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

Sess maskili

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Razza: Sewda/ Amerikana

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

Afrikana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bajda

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

Ġenotip 1aa

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

Ġenotip IL28CC

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

Punteġġ Metavir Stabbilit b’Test Fibrob

 

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Mhux interpretabbli

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

a.Żewġ pazjenti fil-fergħa ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa ta’ LDV/SOF, pazjent wieħed fil-fergħa ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa ta’ LDV/SOF+RBV, żewġ pazjenti fil-fergħa ta’ kura ta’ 24 ġimgħa ta’ LDV/SOF, u żewġ pazjenti fil-fergħa ta’ kura ta’ 24 ġimgħa ta’ LDV/SOF+RBV ma kellhomx subtip tal-ġenotip 1 konfermat.

b.Ir-riżultati tat-Test Fibro mhux neqsin ġew immappjati għal punteġġi ta’ Metavir skont: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4.

Tabella 11: Rati ta’ rispons fl-istudju ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12-il ġimgħa

12-il ġimgħa

24 ġimgħa

24 ġimgħa

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Riżultat għal pazjenti mingħajr SVR

 

 

 

 

 

 

Falliment viroloġiku

0/213a

0/217

< 1%

(1/217)

0/216

waqt il-kura

 

 

 

 

 

 

 

 

Rikadutab

< 1% (1/212)

0/217

< 1%

(1/215)

0/216

Oħrajnc

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1%

(2/217)

< 1% (2/217)

Rati SVR għal subgruppi

magħżula

 

 

 

 

 

 

Ġenotip

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 1a

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

Ġenotip 1b

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Ċirrożidd

 

 

 

 

 

 

 

 

Le

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

Iva

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.Pazjent wieħed ġie eskluż mill-fergħa ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa ta’ LDV/SOF u pazjent wieħed ġie eskluż mill-fergħa ta’ kura ta’ 24 ġimgħa ta’ LDV/SOF+RBV minħabba li ż-żewġ pazjenti kienu infettati b’ġenotip 4 CHC.

b.Id-denominatur għal rikaduta hu n-numru ta’ pazjenti b’HCV RNA < LLOQ fl-aħħar evalwazzjoni matul il-kura.

ċ.Oħrajn jinkludu pazjenti li ma kisbux SVR u ma ssodisfawx il-kriterji ta’ falliment viroloġiku (eż., ma ġewx segwiti (lost to follow up)).

d.Pazjenti bi status taċ-ċirrożi nieqes ġew esklużi minn din l-analiżi tas-subgrupp.

Adulti li rċivew kura fil-passat bi jew mingħajr ċirrożi – ION-2 (studju 0109) - Ġenotip 1

ION-2 kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, open-label li evalwa 12 u 24 ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir bi jew mingħajr ribavirin (b’mod każwali 1:1:1:1) f’pazjenti infettati b’HCV ta’ ġenotip 1 bi jew mingħajr ċirrożi li esperjenzaw falliment f’kura preċedenti b’kors ibbażat fuq interferon inkluż korsijiet li fihom inibitur tal-protease tal-HCV. L-għażla b’mod każwali ġiet stratifikata bil-preżenza jew nuqqas ta’ ċirrożi, ġenotip HCV (1a kontra 1b) u rispons għal kura HCV preċedenti (rikaduta/breakthrough kontra ebda-rispons).

Tabella 12: Demografiċi u karatteristiċi tal-linja bażi fl-istudju ION-2

Dispożizzjoni tal-

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAL

pazjent

12-il ġimgħa

RBV

24 ġimgħa

RBV

 

 

 

(n = 109)

12-il ġimgħa

(n = 109)

24 ġimgħa

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Età (snin): medjan

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(medda)

 

 

 

 

 

 

Sess maskili

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Razza: Sewda/

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

Amerikana

 

 

 

 

 

 

Afrikana

 

 

 

 

 

 

Bajda

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

Ġenotip 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Kura kontra HCV fil-

passat

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

Inibitur tal-

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

protease tal-HCV

 

 

 

 

 

 

+ PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

Ġenotip IL28CC

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

Punteġġ Metavir Stabbilit b’Test Fibrob

 

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Mhux

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

interpretabbli

 

 

 

 

 

 

a.Pazjent wieħed fil-fergħat ta’ kura ta’ 24 ġimgħa ta’ LDV/SOF u pazjent wieħed fil-fergħa ta’ kura ta’ 24 ġimgħa ta’ LDV/SOF + RBV kienu diġà fallew minn kura preċedenti ta’ kors ibbażat fuq interferon mhux pegylated.

b.Ir-riżultati tat-Test Fibro mhux neqsin ġew immappjati għal punteġġi ta’ Metavir skont: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4.

Tabella 13: Rati ta’ rispons fl-istudju ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12-il ġimgħa

12-il ġimgħa

24 ġimgħa

24 ġimgħa

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Riżultat għal pazjenti mingħajr SVR

 

 

 

 

 

Falliment viroloġiku

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

waqt il-kura

 

 

 

 

 

 

Rikadutaa

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Oħrajnb

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

Rati SVR għal subgruppi magħżula

 

 

 

 

 

Ġenotip

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 1a

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Ġenotip 1b

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Ċirrożi

 

 

 

 

 

 

Le

95%

(83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Ivad

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Kura kontra HCV fil-passat

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

Inibitur tal-protease tal-

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

HCV + PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

a.Id-denominatur għal rikaduta hu n-numru ta’ pazjenti b’HCV RNA < LLOQ fl-aħħar evalwazzjoni matul il-kura.

b.Oħrajn jinkludu pazjenti li ma kisbuxSVR u ma ssodisfawx il-kriterji ta’ falliment viroloġiku (eż., ma ġewx segwiti (lost to follow up)).

ċ. Pazjenti bi status taċ-ċirrożi nieqes ġew esklużi minn din l-analiżi tas-subgrupp.

d.Punteġġ Metavir = 4 jew punteġġ Ishak > 5 skont il-bijopsija tal-fwied, jew punteġġ ta’ FibroTest > 0.75 u (APRI) ta’ > 2.

Tabella 14 tippreżenta r-rati ta’ rikaduti bil-korsijiet ta’ 12-il ġimgħa (bi jew mingħajr ribavirin) għal subgruppi magħżula (ara wkoll is-sezzjoni ta’ qabel “Effett ta’ varjanti assoċjati mar-reżistenza ta’ HCV tal-linja bażi fuq ir-riżultat tal-kura”). F’pazjenti mhux ċirrotiċi, ir-rikaduti seħħew biss fil- preżenza ta’ NS5A RAVs tal-linja bażi u matul terapija b’ledipasvir/sofosbuvir mingħajr ribavirin.

F’pazjenti ċirrotiċi, ir-rikaduti seħħew biż-żewġ korsijiet, u fin-nuqqas u fil-preżenza ta’ NS5A RAVs tal-linja bażi.

Tabella 14: Rati ta’ rikaduta għal subgruppi magħżula fl-istudju ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12-il ġimgħa

12-il ġimgħa

24 ġimgħa

24 ġimgħa

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Numru ta’ dawk li wieġbu fi

 

 

tmiem il-kura

 

 

 

 

 

 

Ċirrożi

 

 

 

 

 

 

Le

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

Iva

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Il-preżenza ta’ sostituzzjonijiet ta’ NS5A assoċjati mar-reżistenza tal-linja bażic

 

 

Le

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

Iva

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.Dawn l-4 rikaduti mhux ċirrotiċi lkoll kellhom polimorfiżmi ta’ NS5A assoċjati mar-reżistenza tal-linja bażi.

b.Pazjenti bi status taċ-ċirrożi nieqes ġew esklużi minn din l-analiżi tas-subgrupp.

c.L-analiżi (permezz ta’ sekwenzjar profond) inkludiet polimorfiżmi ta’ NS5A assoċjati mar-reżistenza li taw bidla ta’ > 2.5

darba f’EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T, u Y93C/F/H/N/S għal ġenotip 1a u L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, u Y93C/H/N/S għal infezzjoni tal-HCV ta’ ġenotip 1b).

d.3/3 minn dawn il-pazjenti kellhom ċirrożi.

e.0/4 minn dawn il-pazjenti kellhom ċirrożi.

f.Pazjent wieħed li kiseb tagħbija virali < LLOQ fi tmiem il-kura kellu dejta ta’ NS5A tal-linja bażi nieqsa u ġie eskluż mill- analiżi.

Adulti li rċivew kura fil-passat b’ċirrożi – SIRIUS – Ġenotip 1

SIRIUS kien jinkludi pazjenti b’ċirrożi kumpensata li l-ewwel ma rnexxewx bit-terapija b’pegylated interferon (PEG-IFN) + ribavirin, u ma rnexxewx fuq kors li kien jikkonsisti minn pegylated interferon + ribavirin + u inibitur tal-protease NS3/4A. Iċ-ċirrożi ġiet definita minn bijopsija, Fibroscan (> 12.5 kPa) jew FibroTest ta’ > 0.75 u indiċi ta’ proporzjon ta’ AST:plejtlits (APRI) ta’ > 2.

L-istudju (double-blind u kkontrollat bi plaċebo) evalwa 24 ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir (bi plaċebo ta’ ribavirin) kontra 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir ma’ ribavirin. Il-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar il-kura msemmija l-aħħar irċivew plaċebo (għal ledipasvir/sofosbuvir u ribavirin) matul l-ewwel 12-il ġimgħa, segwit minn terapija blinded attiva matul it-12-il ġimgħa ta’ wara. Il-pazjenti ġew stratifikati skont il-ġenotip ta’ HCV (1a kontra 1b) u r-rispons għall-kura ta’ qabel (jekk inkisibx HCV RNA <LLOQ).

Id-demografija u l-karatteristiċi fil-linja bażi ġew ibbilanċjati fiż-żewġ gruppi ta’ kura. L-età medjana kienet ta’ 56 sena (medda: 23 sa 77); 74% tal-pazjenti kienu rġiel; 97% kienu bojod; 63% kellhom infezzjoni bil-ġenotip 1a HCV; 94% kellhom alleli non-CC IL28B (CT jew TT).

Mill-155 pazjent irreġistrati, pazjent wieħed ma kompliex il-kura waqt li kien fuq plaċebo. Mill-

154 pazjent li kien fadal, total ta’ 149 kisbu SVR12 fiż-żewġ gruppi ta’ kura; 96% (74/77) tal-pazjenti fil-grupp ta’ ledipasvir/sofosbuvir ma’ ribavirin għal 12-il ġimgħa u 97% (75/77) tal-pazjenti fil-grupp ta’ ledipasvir/sofosbuvir ta’ 24 ġimgħa. Il-5 pazjenti kollha li ma kisbux SVR12 irkadew wara li kellhom rispons fit-tmiem tal-kura (ara sezzjoni “Reżistenza” – “Fi studji kliniċi” hawn fuq).

Adulti li ħadu l-kura qabel li ma rnexxewx fuq kors ta’ sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN

L-effikaċja ta’ ledipasvir/sofosbuvir f’pazjenti li ma rnexxewx fuq kors ta’ kura b’sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN hu appoġġjat minn żewġ studji kliniċi. Fi studju 1118, 44 pazjent b’infezzjoni ta’ ġenotip 1, li jinkludu 12-pazjent ċirrotiku, li ma rnexxewx f’kura preċedenti fuq b’sofosbuvir + ribavirin + PEG-IFN jew b’sofosbuvir + ribavirin ġew ikkurati b’ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin għal 12-il ġimgħa; l-SVR kienet 100% (44/44). Fi studju ION-4, 13 HCV/HIV-1 pazjenti koinfettati b’ġenotip 1, li jinkludu 1 pazjent ċirrotiku, li ma rnexxewx fuq kors ta’ sofosbuvir + ribavirin ġew irreġistrati; l-SVR kienet 100% (13/13) wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir.

Adulti koinfettati b’HCV/HIV – ION-4

ION-4 kien studju kliniku open-label li evalwa s-sigurtà u l-effikaċja ta’ 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir mingħajr ribavirin f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat u pazjenti li ħadu l-kura qabel b’ġenotip 1 jew 4 CHC li kienu koinfettati bl-HIV-1. Pazjenti li ħadu l-kura qabel ma rnexxewx f’kura preċedenti b’kors b’PEG-IFN + ribavirin ± inibitur tal-protease ta’ HCV jew sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Il-pazjenti kienu fuq terapija antiretrovirali stabbli kontra l-HIV-1 li kienet tinkludi emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, mogħtija ma’ efavirenz, rilpivirine jew raltegravir.

L-età medjana kienet ta’ 52 sena (medda: 26 sa 72); 82% tal-pazjenti kienu rġiel; 61% kienu bojod; 34% kienu suwed; 75% kellhom infezzjoni bl-HCV ta’ ġenotip 1a; 2% kellhom infezzjoni ta’ ġenotip 4; 76% kellhom alleli non-CC IL28B (CT jew TT); u 20% kellhom ċirrożi kkumpensata. Ħamsa u ħamsin fil-mija (55%) tal-pazjenti kienu ħadu l-kura qabel.

Tabella 15: Rati ta’ rispons fi studju ION-4.

 

LDV/SOF

 

12-il ġimgħa

 

(n = 335)

SVR

96%

(321/335)a

Riżultat għal pazjenti mingħajr SVR

 

 

Falliment viroloġiku waqt il-kura

< 1% (2/335)

Rikadutab

3% (10/333)

Oħrajnc

< 1% (2/335)

Rati ta’ SVR għal sottogruppi magħżulin

 

 

Pazjenti b’ċirrożi

94%

(63/67)

Pazjenti li ħadu l-kura qabel b’ċirrożi

98%

(46/47)

a.8 pazjenti b’infezzjoni tal-ġenotip 4 HCV ġew irreġistrati fl-istudju bi 8/8 li kisbu SVR12.

b.Id-denominatur għal rikaduta hu n-numru ta’ pazjenti b’HCV RNA < LLOQ fl-aħħar evalwazzjoni tagħhom matul il-kura.

c.Oħrajn jinkludu pazjenti li ma kisbux SVR u ma ssodisfawx il-kriterji ta’ falliment viroloġiku (eż., ma ġewx segwiti (lost to follow-up)).

Adulti ko-infettati b’HCV/HIV – ERADICATE

ERADICATE kien studju open-label sabiex jevalwa 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir f’50 pazjent b’CHC tal-ġenotip 1 ko-infettati bl-HIV. Il-pazjenti kollha qatt ma rċievew kura għal HCV fil-passat u kienu mhux ċirrotiċi, 26% (13/50) tal-pazjenti qatt ma kienu ħadu antiretrovirali għall-HIV u 74% (37/50) tal-pazjenti kienu qed jirċievu terapija antiretrovirali tal-HIV konkomittanti. Fiż-żmien tal-analiżi interim, 40 pazjent kienu laħqu 12-il-ġimgħa ta’ wara l-kura u l-SVR12 kien 98% (39/40).

Pazjenti li jkunu qed jistennew trapjant tal-fwied u wara trapjant tal-fwiedSOLAR-1 u SOLAR-2

SOLAR-1 u SOLAR-2 kienu żewġ studji kliniċi open-label li evalwaw 12 u 24 ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir flimkien ma’ ribavirin f’individwi infettati b’HCV ta’ ġenotip 1 u 4 li kienu għaddew minn trapjant tal-fwied u/jew li għandhom mard dikumpensat tal-fwied. Iż-żewġ studji kienu identiċi fid-disinn tal-istudju. L-individwi kienu rreġistrati f’wieħed mis-seba’ gruppi abbażi tal-istat tat-trapjant tal-fwied u s-severità tal-indeboliment tal-fwied (ara Tabella 16). Individwi b’punteġġ CPT ta’ >12 kienu esklużi. F’kull grupp, l-individwi ntagħżlu b’mod arbitrarju fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin għal 12 jew 24 ġimgħa.

Karatteristiċi demografiċi u fil-linja bażi kienu bbilanċjati fil-gruppi ta’ kura. Minn 670 individwu kkurati, l-età medjana kienet ta’ 59 sena (firxa: 21 sa 81 sena); 77% tal-individwi kienu rġiel; 91% kienu Bojod; il-medja tal-indiċi tal-massa tal-ġisem kienet ta’ 28 kg/m2 (firxa: 18 sa 49 kg/m2); 94% u 6% kellhom infezzjoni b’HCV ta’ ġenotip 1 u 4 rispettivament; 78% tal-individwi ma kellhomx suċċess b’terapija preċedenti għal HCV. Fost l-individwi li kellhom ċirrożi dikumpensata (qabel jew wara t-trapjant), 64% u 36% kienu CPT klassi B u Ċ meta ġew eżaminati, rispettivament, 24% kellhom punteġġ ta’ Mudell għall-Marda tal-Fwied tal-Aħħar Stadju (MELD - Model for End Stage Liver Disease) fil-linja bażi akbar minn 15.

Tabella 16: Rati kkombinati ta’ rispons (SVR12) fi studji SOLAR-1 u SOLAR-2

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12-il ġimgħa

 

24-il ġimgħa

 

 

(n = 307)a, b

 

(n = 307)a,b

 

SVR

 

SVR

 

Qabel it-trapjant

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Wara t-trapjant

 

 

 

 

Punteġġ ta’ metavir

95%

(94/99)

99%

(99/100)

F0-F3

 

 

 

 

CPT Aċ

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bċ

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cċ

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FCH

100% (7/7)

100% (4/4)

a.Tnax-il individwu li kellhom trapjant qabel Ġimgħa 12 wara l-kura b’RNA ta’ HCV<LLOQ fl-aħħar kejl qabel it-trapjant kienu esklużi.

b.Żewġ individwi li ma kellhomx ċirrożi dikumpensata u barra dan ma kinux irċevew trapjant tal-fwied kienu esklużi minħabba li naqsu milli jissodisfaw il-kriterji tal-inklużjoni għal kwalunkwe mill-gruppi ta’ kura.

ċ.CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = Epatite kolestatika b’fibrożi. CPT A = punteġġ CPT 5-6 (kumpensat),

CPT B = punteġġ CPT 7-9 (mhux kumpensat), CPT C = punteġġ CPT 10-12 (mhux kumpensat).

Erbgħin individwu b’CHC ta’ ġenotip 4 kienu rreġistrati fl-istudji SOLAR-1 u SOLARI-2, SVR 12 kienu 92% (11/12) u 100% (10/10) f’individwi wara t-trapjant mingħajr ċirrożi dikumpensata u 60% (6/10) u 75% (6/8) f’individwi b’ċirrożi dikumpensata (qabel u wara trapjant tal-fwied) irċevew kura għal 12 jew 24 ġimgħa, rispettivament. Mis-7 individwi li naqsu milli jiksbu SVR12, 3 irkadew, kollha kellhom ċirrożi dikumpensata u rċevew kura b’ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin għal 12-il ġimgħa.

Bidliet fil-punteġġi MELD u CPT mil-linja bażi sa Ġimgħa 12 wara l-kura ġew analizzati għall- pazjenti kollha b’ċirrożi dikumpensata (qabel jew wara t-trapjant) li kisbu SVR12 u li għalihom kien hemm data disponibbli (n = 123) biex tevalwa l-effett ta’ SVR12 fuq il-funzjoni tal-fwied.

Bidla fil-punteġġ MELD: Fost dawk li kisbu SVR12 bi 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, 57% (70/123) u 19% (23/123) kellhom titjib jew l-ebda bidla fil-punteġġ MELD mil-linja bażi sa ġimgħa 12 wara l-kura, rispettivament; minn 32 individwu li l-punteġġ MELD tagħhom kien ≥ 15 fil-linja bażi, 59% (19/32) kellhom punteġġ MELD < 15 f’Ġimgħa 12 wara l-kura. It-titjib osservat fil-punteġġi MELD kien ikkawżat l-aktar minħabba titjib fil-bilirubina totali.

Tibdil fil-punteġġ u l-klassi ta’ CPT: Fost dawk li kisbu SVR12 bi 12-il ġimgħa ta’ kura b’ledipasvir/sofosbuvir flimkien ma’ ribavirin, 60% (74/123) u 34% (42/123) kellhom titjib jew ma kellhomx bidla fil-punteġġi ta’ CPT mil-linja bażi sa ġimgħa 12 wara l-kura, rispettivament; minn 32 individwu li kellhom ċirrożi CPT C fil-linja bażi, 53% (17/32) kellhom ċirrożi CPT B f’Ġimgħa 12 wara l-kura; minn 88 individwu li kellhom ċirrożi CPT B fil-linja bażi, 25% (22/88)

kellhom ċirrożi CPT A f’Ġimgħa 12 wara l-kura. It-titjib osservat fil-punteġġi CPT kien ikkawżat l- aktar minħabba titjib fil-bilirubina u albumina totali.

Effikaċja klinika u sigurtà fil-ġenotip 2, 3, 4, 5 u 6 (ara wkoll sezzjoni 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir ġie evalwat għall-kura ta’ infezzjoni mhux ta’ ġenotip 1 fi studji żgħar ta’ Fażi 2, kif qed jintwera fil-qosor hawn taħt.

L-istudji kliniċi rreġistraw pazjenti bi jew mingħajr ċirrożi, li qatt ma rċivew kura fil-passat jew li kellhom falliment tal-kura wara t-terapija b’PEG-IFN + ribavirin +/-inibitur tal-protease tal-HCV.

Għal infezzjoni ta’ ġenotip 2, 4, 5 u 6, it-terapija kienet tikkonsisti f’ledipasvir/sofosbuvir mingħajr ribavirin, mogħti għal 12-il ġimgħa (Tabella 17). Għal infezzjoni ta’ ġenotip 3, ledipasvir/sofosbuvir ingħata ma’ jew mingħajr ribavirin, għal 12-il ġimgħa wkoll (Tabella 18).

Tabella 17: Rati ta’ rispons (SVR12) b’ledipasvir/sofosbuvir għal 12-il ġimgħa f’pazjenti b’infezzjoni ta’ ġenotip 2, 4, 5 u 6

Studju

GT

n

TEa

 

 

SVR12

 

Rikadutab

 

 

 

 

 

Globalment

Ċirrożi

 

Studju 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Studju 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Studju 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Studju 0122 (ELECTRON-2)

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

a.TE: numru ta’ pazjenti li rċivew kura fil-passat.

b.Id-denominatur għal rikaduta hu n-numru ta’ pazjenti b’HCV RNA < LLOQ fl-aħħar evalwazzjoni tagħhom matul il-kura.

Tabella 18: Rati ta’ rispons (SVR12) f’pazjenti b’ infezzjoni ta’ ġenotip 3 (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12-il ġimgħa

 

12-il ġimgħa

 

 

 

 

 

 

SVR

Rikadutaa

SVR

Rikadutaa

Qatt ma rċivew kura fil-

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

passat

 

 

 

 

 

Pazjenti mingħajr ċirrożi

100% (20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Pazjenti b’ċirrożi

100% (6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Li rċivew kura fil-passat

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

Pazjenti mingħajr ċirrożi

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

Pazjenti b’ċirrożi

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS: ma ġietx studjata

a. Id-denominatur għal rikaduta hu n-numru ta’ pazjenti b’HCV RNA < LLOQ fl-aħħar evalwazzjoni tagħhom matul il-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’ledipasvir/sofosbuvir f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ epatite Ċ kronika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti orali ta’ ledipasvir/sofosbuvir lil pazjenti infettati bl-HCV, l-ogħla konċentrazzjoni medjana fil-plażma ta’ ledipasvir ġiet osservata 4.0 sigħat wara d-doża. Sofosbuvir ġie assorbit malajr u u l-ogħla konċentrazzjonijiet medjani fil-plażma ġew osservati ~ 1 siegħa wara d-doża. L-ogħla konċentrazzjoni medjana ta’ GS-331007 fil-plażma ġiet osservata 4 sigħat wara d-doża.

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti infettati bl-HCV, il-medja ġeometrika tal-AUC0-24 fl-istat fiss għal ledipasvir (n = 2,113), sofosbuvir (n = 1,542), u GS-331007 (n = 2,113) kienet 7,290, 1,320 u 12,000 ng•h/mL, rispettivament. Is-Cmax fl-istat fiss għal ledipasvir, sofosbuvir u GS-331007 kienet 323, 618 u 707 ng/mL, rispettivament. L-AUC0-24 u s-Cmax ta’ sofosbuvir u GS-331007 kienu simili f’individwi adulti b’saħħithom u f’pazjenti b’infezzjoni tal-HCV. Meta mqabbla ma’ pazjenti b’saħħithom (n = 191), l-AUC0-24 u s-Cmax ta’ ledipasvir kienu 24% aktar baxxi u 32% aktar baxxi, rispettivament, f’pazjenti infettati bl-HCV. L-AUC ta’ ledipasvir huwa proporzjonali fuq il-medda ta’ doża ta’ 3 sa 100 mg. L-AUCs ta’ sofosbuvir u ta’ GS-331007 joqorbu biex ikunu proporzjonali għad-doża fuq il-medda tad-doża ta’ 200 mg sa 400 mg.

Effetti tal-ikel

Fir-rigward tal-kundizzjonijiet fl-istat sajjem, l-għoti ta’ doża waħda ta’ ledipasvir/sofosbuvir ma’ ikla b’ammont moderat ta’ xaħam jew b’ħafna xaħam żied l-AUC0-inf ta’ sofosbuvir b’madwar darbtejn, iżda ma affettwax b’mod sinifikanti s-Cmax ta’ sofosbuvir. L-esponimenti għal GS-331007 u ledipasvir ma bidilx fil-preżenza ta’ ikla ta’ tip jew ieħor. Harvoni jista’ jingħata mingħajr ma jiġi kkunsidrat l- ikel.

Distribuzzjoni

Ledipasvir huwa > 99.8% marbut ma’ proteini tal-plażma tal-bniedem. Wara doża waħda ta’ 90 mg ta’ [14C]-ledipasvir f’individwi b’saħħithom, il-proporzjon tad-demm għall-plażma ta’ [14C]-radjuattività jvarja bejn 0.51 u 0.66.

Sofosbuvir jeħel b’rata ta’ madwar 61-65% mal-proteini tal-plażma tal-bniedem u t-twaħħil hu indipendenti mill-konċentrazzjoni tal-mediċini fuq il-medda ta’ 1 μg/mL sa 20 μg/mL. It-twaħħil ta’ GS-331007 mal-proteina kien minimu fil-plażma tal-bniedem. Wara doża waħda ta’ 400 mg ta’ [14C]-sofosbuvir f’individwi b’saħħithom, il-proporzjon tad-demm mal-plażma ta’ [14C]-radjuattività kien ta’ madwar 0.7.

Bijotrasformazzjoni

In vitro, ebda metaboliżmu li jista’ jiġi osservat ta’ ledipasvir ma ġie osservat minn CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4 umani. Ġiet osservata evidenza ta’ metaboliżmu ossidattiv bil-mod permezz ta’ mekkaniżmu mhux magħruf. Wara doża waħda ta’ 90 mg [14C]-ledipasvir, l-esponiment sistemiku kien kważi esklussivament dovut għall-mediċina ġenitur

(> 98%). Ledipasvir mhux mibdul huwa wkoll l-ispeċi maġġuri preżenti fl-ippurgar.

Sofosbuvir jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied biex jifforma n-nucleoside analog farmakoloġikament attiv triphosphate GS-461203. Il-metabolit attiv mhuwiex osservat. Il-passaġġ ta’ attivazzjoni metabolika jinvolvi idroliżi sekwenzjali tal-carboxyl ester moiety katalizzata minn cathepsin umana A jew carboxylesterase 1 u phosphoramidate cleavage minn histidine triad nucleotide-binding protein 1 segwita minn fosforilazzjoni mill-passaġġ tal-bijosintesi ta’ pyrimidine nucleotide. Id-defosforilazzjoni tirriżulta fil-formazzjoni tal-metabolit nucleoside GS-331007 li ma jistax jiġi fosforilizzat mill-ġdid b’mod effiċjenti u li hu nieqes minn attività kontra HCV in vitro. Fi ħdan ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 jammonta għal madwar 85% tal-esponiment sistemiku totali.

Eliminazzjoni

Wara doża orali waħda ta’ 90 mg ta’ [14C]-ledipasvir, il-medja tal-irkupru totali tas-[14C]-radjuattività fl-ippurgar u fl-awrina kienet ta’ 87%, b’ħafna mid-doża radjuattiva rkuprata mill-ippurgar (ta’ 86%). Ledipasvir mhux mibdul eliminat mal-ippurgar ammonta għal medja ta’ 70% tad-doża mogħtija u l- metabolit ossidattiv M19 ammonta għal 2.2% tad-doża. Din id-dejta tissuġġerixxi li l-eliminazzjoni biljari ta’ ledipasvir mhux mibdul hija r-rotta maġġuri ta’ eliminazzjoni bl-eliminazzjoni renali tkun biss mogħdija minuri (madwar 1%). Il-medjan tal-half-life terminali ta’ ledipasvir f’voluntiera b’saħħithom wara l-għoti ta’ ledipasvir/sofosbuvir fl-istat sajjem kien ta’ 47 siegħa.

Wara doża orali waħda ta’ 400 mg ta’ [14C]-sofosbuvir, il-medja tal-irkupru totali tad-doża kienet iktar minn 92%, u kienet tikkonsisti minn madwar 80%, 14%, u 2.5% irkuprata fl-awrina, fl-ippurgar u fl- arja li tintrema ’l barra man-nifs, rispettivament. Il-maġġoranza tad-doża ta’ sofosbuvir irkuprata fl- awrina kienet GS-331007 (78%) filwaqt li 3.5% ġiet irkuprata bħala sofosbuvir. Din id-dejta tindika li t-tneħħija mill-kliewi hi l-passaġġ ewlieni tat-tneħħija għal GS-331007 b’parti kbira li kienet imnixxija b’mod attiv. Il-medjan tal-half-lives terminali ta’ sofosbuvir u ta’ GS-331007 wara l-għoti ta’ ledipasvir/sofosbuvir kien ta’ 0.5 u 27 siegħa rispettivament.

La ledipasvir u lanqas sofosbuvir ma huma sottostrati għal trasportaturi ta’ teħid epatiku, trasportatur ta’ cations organiku (OCT) 1, anion-transporting polypeptide organiku (OATP) 1B1 jew OATP1B3. GS-331007 mhuwiex substrat għal trasportaturi renali li jinkludu trasportatur anion organiku (OAT) 1 jew OAT3 jew OCT2.

Potenzjal in vitro għal ledipasvir/sofosbuvir li jaffettwa prodotti mediċinali oħrajn F’konċentrazzjonijiet miksubin fil-klinika, ledipasvir mhuwiex inibitur ta’ trasportaturi tal-fwied li jinkludu OATP 1B1 jew 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, trasportatur ta’ estrużjoni ta’ mediċini differenti u ta’ komposti tossiċi (MATE - multidrug and toxic compound extrusion) 1, il- proteina ta’ reżistenza ta’ mediċini differenti (MRP) 2 jew MRP4. Sofosbuvir u GS-331007 mhumiex inibituri tat-trasportaturi tal-mediċina P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 u GS-331007 mhuwiex inibitur ta’ OAT1, OCT2 u MATE1.

Sofosbuvir u GS-331007 mhumiex inibituri jew indutturi ta’ enzimi CYP jew uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Razza u sess tal-persuna

L-ebda differenza farmakokinetika klinikament rilevanti minħabba ir-razza ma ġiet identifikata għal ledipasvir, sofosbuvir jew GS-331007. L-ebda differenza farmakokinetika klinikament rilevanti minħabba s-sess ma ġiet identifikata għal sofosbuvir jew GS-331007. L-AUC u Cmax ta’ ledipasvir kienu 77% u 58% ogħla, rispettivament, fin-nisa milli fl-irġiel; madankollu, ir-relazzjoni bejn is-sess u l-esponimenti ta’ ledipasvir ma ġietx ikkunsidrata li hi klinikament rilevanti.

Anzjani

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti infettati b’HCV uriet li fil-medda ta’ età (18 sa 80 sena) analizzata, l-età ma kellhiex effett klinikament rilevanti fuq l-esponiment għal ledipasvir,

sofosbuvir jew GS-331007. L-istudji kliniċi ta’ ledipasvir/sofosbuvir kienu jinkludu 235 pazjent (8.6% tan-numri totali ta’ pazjenti) li kellhom 65 sena jew aktar.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ ledipasvir ġew studjati b’doża waħda ta’ 90 mg ledipasvir f’pazjenti negattivi għal HCV b’indeboliment tal-kliewi sever (eGFR < 30 mL/min minn Cockcroft-Gault, medjan [medda] CrCl 22 [17-29] mL/min). Ma ġiet osservata ebda differenza klinikament rilevanti fil- farmakokinetika ta’ ledipasvir bejn individwi b’saħħithom u pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif.

Il-farmakokinetika ta’ sofosbuvir ġiet studjata f’pazjenti li kienu negattivi għal HCV, b’indeboliment tal-kliewi ħafif (eGFR ≥ 50 u < 80 mL/min/1.73m2), moderat (eGFR ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73m2), u sever (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) u pazjenti b’ESRD li kienu jeħtieġu l-emodijaliżi wara doża waħda ta’ 400 mg ta’ sofosbuvir. Fir-rigward ta’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi

(eGFR > 80 mL/min/1.73 m2), l-AUC0-inf ta’ sofosbuvir kienet ta’ 61%, 107% u 171% ogħla f’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat u sever tal-kliewi, filwaqt li l-AUC0-inf ta’ GS-331007 kienet ta’ 55%, 88% u 451% ogħla, rispettivament. F’pazjenti b’ESRD, meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, l-AUC0-inf ta’ sofosbuvir kienet ta’ 28% ogħla meta d-doża ta’ sofosbuvir ingħatat siegħa qabel l-emodijaliżi, meta mqabbla ma’ 60% ogħla meta d-doża ta’ sofosbuvir ingħatat siegħa wara l- emodijaliżi. L-AUC0-inf ta’ GS-331007 f’pazjenti b’ESRD mogħtija sofosbuvir siegħa qabel jew siegħa wara l-emodijaliżi kienet għallinqas 10 u 20 darba aktar, rispettivament. GS-331007 jitneħħa b’mod effiċjenti b’emodijaliżi b’koeffiċjent ta’ estrazzjoni ta’ madwar 53%. Wara doża waħda ta’ 400 mg ta’ sofosbuvir, emodijaliżi ta’ 4 sigħat neħħiet madwar 18% tad-doża mogħtija. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ sofosbuvir ma ġewx determinati s’issa f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi jew ESRD.

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ ledipasvir ġiet studjata wara doża waħda ta’ 90 mg ledipasvir f’pazjenti negattivi għal HCV b’indeboliment sever tal-fwied (CPT klassi Ċ). L-esponiment ta’ ledipasvir fil- plażma AUCinf) kien simili f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied u f’pazjenti ta’ kontroll b’funzjoni normali tal-fwied. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti infettati b’HCV, indikat li ċ-ċirrożi (inkluża ċirrożi dikumpensata) ma kellha l-ebda effett klinikament rilevanti fuq l- esponiment għal ledipasvir.

Il-farmakokinetika ta’ sofosbuvir ġiet studjata wara dożaġġ ta’ 7 ijiem ta’ 400 mg ta’ sofosbuvir f’pazjenti infettati b’HCV b’indeboliment moderat u sever tal-fwied (CPT klassi B u Ċ). Meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied, l-AUC0-24 ta’ sofosbuvir kienet 126% u 143% ogħla f’pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-fwied, filwaqt li l-AUC0-24 ta’ GS-331007 kien 18% u 9% ogħla, rispettivament. Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti infettati b’HCV, indikat li ċ-ċirrożi (inkluża ċirrożi dikumpensata) ma kellha l-ebda effett klinikament rilevanti fuq l- esponiment għal sofosbuvir u GS-331007.

Piż tal-ġisem

Il-piż tal-ġisem ma kellux effett sinifikanti fuq l-esponiment għal sofosbuvir skont analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni. Esponiment għal ledipasvir jonqos hekk kif il-piż tal-ġisem jiżdied iżda l-effett mhuwiex meqjus li huwa klinikament rilevanti.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ ledipasvir, sofosbuvir u GS-331007 f’pazjenti pedjatriċi ma ġietx stabbilita (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ledipasvir

Ebda organu fil-mira tat-tossiċità ma ġie identifikat fi studji fuq il-firien u l-klieb b’ledipasvir f’esponimenti AUC ta’ madwar 7 darbiet l-esponiment uman fid-doża klinika rakkomandata.

Ledipasvir ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ assaġġi in vitro jew in vivo, li kienu jinkludu mutaġeniċità batterjali, aberrazzjoni fil-kromożomi bl-użu ta’ limfoċiti tad-demm periferali uman u assaġġi tal-mikronuklei tal-ġrieden in vivo.

Ledipasvir ma kienx karċinoġeniku fl-istudju li dam 6 xhur dwar ġrieden transġeniċi rasH2 f’esponimenti li kienu sa 26 darba ogħla mill-esponiment uman. Studju tal-karċinoġeniċità fil-firien għadu għaddej.

Ledipasvir ma kellu ebda effett avvers fuq it-tgħammir u l-fertilità. F’firien nisa, l-għadd medju ta’ corpora lutea u siti ta’ implimentazjzoni tnaqqas xi ftit f’esponimenti materni li huma 6 darbiet aktar mill-esponiment fil-bnedmin fid-doża klinika rakkomandata. Fil-livell ta’ ebda effett osseervat, l- esponiment AUC għal ledipasvir kien madwar 7 u 3 darbiet, fl-irġiel u fin-nisa, rispettivament, l- esponiment tal-bniedem fid-doża klinika rakkomandata.

Ma ġie osservat l-ebda effett teratoġeniku fl-istudji tat-tossiċità fl-iżvilupp tal-firien u tal-fniek b’ ledipasvir.

Fi studju qabel u wara t-twelid fuq il-firien, f’doża tossika għall-omm, il-frieħ tal-firien li kienu qed jiżviluppaw urew piż tal-ġisem medju mnaqqas u żieda fil-piż tal-ġisem meta esposti in utero (permezz tad-dożaġġ matern) u matul treddigħ (permezz tal-ħalib matern) f’esponiment matern ta’

4 darbiet l-esponiment fil-bnedmin fid-doża klinikament rakkomandata. Ma kien hemm ebda effett fuq is-sopravivenza, l-iżvilupp fiżiku u fl-iżvilupp fl-imġiba u fil-prestazzjoni riproduttiva fil-frieħ f’esponimenti materni simili għall-esponiment fil-bnedmin fid-doża klinika rakkomandata.

Meta mogħti lil firien li kienu qed ireddgħu, ledipasvir ġie osservat fil-plażma ta’ firien li kienu qed jerdgħu probabbliment minħabba l-eliminazzjoni ta’ ledipasvir fil-ħalib.

Sofosbuvir

Fi studji tossikoloġiċi dwar dożi ripetuti fil-firien u fil-klieb, dożi għoljin ta’ taħlita dijastereomerika 1:1 ikkawżat effetti avversi fil-fwied (fil-klieb) u fil-qalb (fil-firien) u reazzjonijiet gastrointestinali (fil-klieb). L-esponiment għal sofosbuvir fi studji dwar annimali gerriema ma setax

jiġi osservat x’aktarx minħabba l-attività għolja ta’ esterase; madankollu, l-esponiment għall-metabolit maġġuri GS-331007 f’dożi li jikkawżaw effetti avversi kien 16-il darba (fil-firien) u 71 darba (fil- klieb) ogħla mill-esponiment kliniku f’doża ta’ 400 mg ta’ sofosbuvir. L-ebda sejbiet fil-fwied jew fil- qalb ma ġew osservati fi studji dwar tossiċità kronika f’esponimenti 5 darbiet (fil-firien) u 16-il darba (fil-klieb) ogħla mill-esponiment kliniku. L-ebda sejbiet fil-fwied jew fil-qalb ma ġew osservati fi studji dwar il-karċinoġeniċità ta’ sentejn f’esponimenti 17-il darba (fil-ġrieden) u 9 darbiet (fil-firien) ogħla mill-esponiment kliniku.

Sofosbuvir ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ assaġġi in vitro jew in vivo, li kienu jinkludu mutaġeniċità batterjali, aberrazzjoni fil-kromożomi bl-użu ta’ limfoċiti tad-demm periferali uman u assaġġi tal-mikronuklei tal-ġrieden in vivo.

Studji dwar il-karċinoġeniċità fil-ġrieden u l-firien ma jindikaw l-ebda potenzjal karċinoġeniku ta’ sofosbuvir mogħti f’dożi sa 600 mg/kg/jum fil-ġrieden u 750 mg/kg/jum fil-firien. L-esponiment għal GS-331007 f’dawn l-istudji kien sa 17-il darba (fil-ġrieden) u 9 darbiet (fil-firien) ogħla mill- esponiment kliniku f’doża ta’ 400 mg ta’ sofosbuvir.

Sofosbuvir ma kellu l-ebda effett fuq il-vijabilità embrijufetali jew fuq il-fertilità fil-firien u ma kienx teratoġeniku fi studji dwar l-iżvilupp fil-firien u fil-fniek. L-ebda effett avvers fuq l-imġiba, ir- riproduzzjoni, jew l-iżvilupp tal-frieħ fil-firien ma ġew irrappuratati. Fi studji fil-fniek, l-esponiment għal sofosbuvir kien ta’ 6 darbiet tal-esponiment kliniku mistenni. Fi studji fil-firien, l-esponiment għal sofosbuvir ma setax jiġi determinat iżda l-marġni tal-esponiment ibbażati fuq il-metabolit maġġuri uman kienu bejn wieħed u ieħor 5 darbiet ogħla mill-esponiment kliniku b’doża ta’ 400 mg ta’ sofosbuvir.

Materjal miksub minn sofosbuvir ġie ttrasferit minn ġol-plaċenta f’firien tqal u fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Copovidone

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Kisja tar-rita

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide

Macrogol 3350

Talc

Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Harvoni pilloli jiġu fi fliexken tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal, li fihom 28 pillola miksija b’rita b’desikkant tas-silica gel u kolja tal-polyester.

Huma disponibbli d-daqsijiet tal-pakketti li ġejjin: kartun ta’ barra li fihom 1 flixkun ta’ 28 pillola miksija b’rita u kartun ta’ barra li jkun fihom 84 (3 fliexken ta’ 28) pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Novembru 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati