Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iclusig (ponatinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE24

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaIclusig
Kodiċi ATCL01XE24
Sustanzaponatinib
ManifatturAriad Pharma Ltd

Kontenut tal-Artiklu

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Iclusig 15 mg pilloli miksija b’rita

Iclusig 30 mg pilloli miksija b’rita

Iclusig 45 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Iclusig 15 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 15 mg ta’ ponatinib (bħala hydrochloride).

Eċċpjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 40 mg lactose monohydrate.

Iclusig 30 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 30 mg ta’ ponatinib (bħala hydrochloride).

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 80 mg ta’ lactose monohydrate.

Iclusig 45 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 45 mg ta’ ponatinib (bħala hydrochloride).

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 120 mg ta’ lactose monohydrate.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Iclusig 15 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita ta’ lewn bajda, mżaqqa fuq iż-żewġ naħat li ta’ madwar 6 mm dijametru, b’ “A5” intaljat fuq naħa minnhom.

Iclusig 30 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita ta’ lewn bajda, mżaqqa fuq iż-żewġ naħat li ta’ madwar 8 mm dijametru, b’ “C7” intaljat fuq naħa minnhom.

Iclusig 45 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita ta’ lewn bajda, mżaqqa fuq iż-żewġ naħat li ta’ madwar 9 mm dijametru, b’“AP4” intaljat fuq naħa minnhom.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Iclusig huwa indikat f’pazjenti adulti b’

lewkimja mjelojda kronika (CML - Chronic Myeloid Leukaemia) fil-fażi kronika, fażi aċċellerata, jew fażi blast li huma reżistenti għal dasatinib jew nilotinib; li huma intolleranti għal dasatinib jew nilotinib, u għal dawk li għalihom kura sussegwenti b’imatinib mhix klinikament xierqa; jew għal dawk li għandhom il-mutazzjoni T315I.

lewkimja limfoblastika akuta pożittiva għal kromosoma Philadelphia (Ph+ ALL- Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia) li huma reżistenti għal dasatinib; li huma intolleranti għal dasatinib u għal dawk li għalihom kura sussegwenti b’imatinib mhix klinikament xierqa; jew għal dawk li għandhom il-mutazzjoni T315I.

Ara sezzjonijiet 4.2 għall-valutazzjoni tal-istat kardjovaskulari qabel il-bidu tat-terapija u 4.4 għal sitwazzjonijiet fejn kura alternattiva tista’ tiġi kkunsidrata.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fid-dijanjosi u t-trattament ta’ pazjenti bil-lewkimja. Appoġġ ematoloġiku bħal trasfużjoni ta’ plejtlets u l-fatturi ematopojetiċi tal-iżvilupp jistgħu jintużaw waqt it-trattament jekk huwa klinikament indikat.

Qabel tibda l-kura b’ponatinib, l-istat kardjovaskulari tal-pazjent għandu jiġi evalwat, inkluż storja medika u eżami fiżiku, u l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari għandhom jiġu mmaniġjati b’mod attiv. L-istat kardjovaskulari għandu jkompli jiġi mmonitorjat u terapija medika u ta’ appoġġ għall- kondizzjonijiet li jikkontribwixxu għal riskju kardjovaskulari għandha tiġi ottimizzata matul il-kura b’ponatinib.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata tal-bidu hija ta’ 45 mg ta’ ponatinib darba kuljum. Għad-doża standard ta’

45 mg darba kuljum, hemm disponibbli pillola miksija b’rita ta’ 45 mg. It-trattament għandu jitkompla sakemm il-pazjent ma juri ebda sinjal ta’ progressjoni tal-marda jew tossiċità inaċċettabbli.

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal rispons skont linji gwida kliniċi standàrd.

Ikkunsidra twaqqif ta’ ponatinib jekk rispons ematoloġiku komplut ma jkunx seħħ sa 3 xhur (90 jum).

Ir-riskju ta’ avvenimenti okklussivi arterjali x’aktarx li huwa relatat mad-doża. Ikkonsidra li tnaqqas id-doża ta’ Iclusig għal 15 mg għal pazjenti b’CP-CML li jkunu kisbu rispons ċitoġeniku maġġuri b’konsiderazzjoni tal-fatturi li ġejjin fil-valutazzjoni tal- tal-pazjent individwali: riskju kardjovaskulari, effetti sekondarji tat-terapija ta’ ponatinib, ħin sa rispons ċitoġenetiku, u l-livelli tat- traskrizzjoni ta’ BCR-ABL (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). Jekk isir tnaqqis fid-doża, huwa rakkomandat monitoraġġ mill-qrib tar-rispons.

Immaniġġjar ta’ tossiċitajiet

Modifiki fid-doża jew interruzzjoni tad-dożaġġ għandhom jiġu kkunsidrati għall-ġestjoni ta’ tossiċitajiet ematoloġiċi u mhux ematoloġiċi. F’każ ta’ reazzjonijiet avversi severi, il-kura għandha titwaqqaf..

Għal pazjenti li r-reazzjonijiet avversi tagħhom jgħaddu jew jonqsu fis-severità, Iclusig jista’ jerġa’ jinbeda u tista’ tiġi kkunsidrata żieda gradwali fid-doża lura għad-doża ta’ kuljum użata qabel ir- reazzjoni avversa, jekk klinikament xieraq.

Għal doża ta’ 30 mg jew 15 mg darba kuljum, pilloli miksija b’rita ta’ 15 mg u 30 mg huma disponibbli.

Majelosoppressjoni

Modifikazzjonijiet fid-doża għal newtropenija (ANC* < 1.0 x 109/L) u tromboċitopenija (plejtlet < 50 x 109/L) li mhumiex relatati ma’ lewkimja huma mqassra f’Tabella 1.

Tabella 1 Modifikazzjonijiet tad-Doża għal majelosoppressjoni

 

L-ewwel darba:

 

• Waqqaf Iclusig u erġa’ ibda b’doża ta’ 45 mg wara l-irkupru

ANC* < 1.0 x 109/L

sa ANC ≥ 1.5 x 109/L u plejtlets ≥ 75 x 109/L

It-tieni darba:

jew

• Waqqaf Iclusig u erġa’ ibda bi 30 mg wara l-irkupru sakemm

plejtlets < 50 x 109/L

ANC ≥ 1.5 x 109/L u plejtlets ≥ 75 x 109/L

It-tielet darba:

Waqqaf Iclusig u erġa’ ibda bi 15 mg wara l-irkupru sakemm ANC ≥ 1.5 x 109/L u plejtlets ≥ 75 x 109/L

*ANC = absolute neutrophil count – l-għadd assolut ta’ newtrofili

Okklużjoni arterjali u tromboemboliżmu venuż

F’pazjent suspettati li żviluppaw avveniment ta’ okklużjoni fl-arterji jew tromboemboliżmu venuż, Iclusig għandu jkun interrott immedjatament. Konsiderazzjoni tal-benefiċċju u r-riskju għandu jiggwida d-deċiżjoni biex terġa’ tinbeda t-terapija ta’ Iclusig (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8) wara li l-avveniment jgħaddi.

Pressjoni għolja tista’ tikkontribwixxi għal riskju ta’ avvenimenti okklużivi fl-arterji. Kura b’Iclusig għandha titwaqqaf temporanjament jekk il-pressjoni għolja ma tkunx ikkontrollata bil-mediċini.

Pankreatite

Modifikazzjonijiet rakkomandati għal reazzjonijiet avversi tal-frixa huma mogħtija fil-qosor f’Tabella 2.

Tabella 2 Modifikazzjonijiet fid-doża għal pankreatite u żieda ta’ lipase/amylase

Pankreatite ta’ Grad 2 u/jew

 

elevazzjoni mhux sintomatika ta’

Issokta b’Iclusig fl-istess doża

lipase/amylase

 

 

F’każ li jseħħ b’45 mg:

 

• Waqqaf Iclusig u erġa’ ibda bi 30 mg wara l-irkupru għal

Livell mhux simptomatiku ogħla

≤ Grad 1 (< 1.5 x IULN)

F’każ li jerġa’ jseħħ bi 30 mg:

ta’ Grad 3 jew 4 ta’ lipase/amylase

• Waqqaf Iclusig u erġa’ ibda bi 15 mg wara l-irkupru għal

(> 2.0 x IULN*) biss

≤ Grad 1 (< 1.5 x IULN)

 

 

F’każ li jerġa’ jseħħ bi 15 mg:

 

• Ikkonsidra li twaqqaf Iclusig

 

F’każ li jseħħ b’45 mg:

 

• Waqqaf Iclusig u erġa’ ibda bi 30 mg wara l-irkupru għal

 

≤ Grad 2

Pankreatite ta’ Grad 3

F’każ li jseħħ bi 30 mg:

• Waqqaf Iclusig u erġa’ ibda bi 15 mg wara l-irkupru għal

 

 

≤ Grad 2

 

F’każ li jerġa’ jseħħ bi 15 mg:

 

• Ikkonsidra li twaqqaf Iclusig

Pankreatite ta’ Grad 4

Waqqaf Iclusig

*IULN = institution upper limit of normal

Tossiċità tal-Fwied

Jista’ jkun meħtieġ li d-doża tiġi interrotta jew titwaqqaf kif deskritt f’Tabella 3.

Tabella 3

Modifiki rakkomandati tad-doża għal tossiċità fil-fwied

Transaminase tal-fwied ogħla

F’każ f’45 mg:

> 3 × ULN*

 

Waqqaf Iclusig u mmonitorja il-funzjoni fil-fwied

Grad 2 persistenti (itwal minn 7 ijiem)

Kompli Iclusig f’doża ta’ 30 mg wara l-irkupru għal

≤ Grad 1 (< 3 × ULN), jew jekk ikun irritorna fi grad

Grad 3 jew ogħla

ta’ qabel it-trattament

F’każ ta’ 30 mg:

 

 

Waqqaf Iclusig u kompli f’doża ta’ 15 mg wara

 

 

l-irkupru għal ≤ Grad 1, jew jekk ikun irritorna fi grad

 

 

ta’ qabel it-trattament

 

 

F’każ ta’ 15 mg:

 

 

Waqqaf Iclusig

Livelli ogħla ta’ AST or ALT

Waqqaf Iclusig

≥ 3 × ULN b’livelli ogħla fl-istess ħin

 

ta’ bilirubina > 2 × ULN u alkaline

 

phosphatase < 2 × ULN

 

*ULN = Limitu ta’ Fuq tan-Normal (Upper Limit of Normal) għal-laboratorju

Pazjenti anzjani

Mill-449 pazjent fl-istudju kliniku ta’ Iclusig, 155 (35%) kellhom ≥ 65 sena. Meta mqabbla

ma’ pazjenti < 65 sena, il-pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom reazzjonijiet avversi.

Indeboliment tal-fwied

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied jistgħu jirċievu d-doża rakkomandata tal-bidu. Kawtela hija rakkomandata meta Iclusig jingħata lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

L-eliminazzjoni mill-kliewi mhix rotta ewlenija għall-elimnazzjoni ta’ ponatinib. Iclusig ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Pazjenti bi tneħħija stmata tal-kreatinina ta’ ≥ 50 ml/min għandhom ikunu jistgħu jirċievu Iclusig b’mod sigur mingħajr l-ebda aġġustament fid-doża. Hija rakkomandata attenzjoni meta jingħata Iclusig lil pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina stmata ta’

< 50 mL/min, jew fl-aħħar stadju tal-mard tal-kliewi.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Iclusig f’pazjenti b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ. Il-pazjenti m’għandhomx ifarrku jew iħollu l-pilloli. Iclusig jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajru.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jibilgħux il-kontenitur bid-desikkant li jinsab fil-flixkun.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet avversi importanti

Majelosoppressjoni

Iclusig huwa assoċjat ma’ tromboċitopenja, newtropenja, u anemija severa (Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer Grad 3 jew 4). Il-maġġoranza tal- pazjenti b’anemija jew newtropenija, bl-għadd tal-plejlits imnaqqas ta’ Grad 3 jew 4, żviluppawha fi żmien l-ewwel tliet xhur ta’ trattament. Il-frekwenza ta’ dawn il-każijiet huwa akbar f’pazjenti b’CML fil-fażi aċċellerata (AP-CML) jew CML fil-fażi blast (BP-CML)/Ph+ ALL milli fil-fażi kronika ta’ CML (CP-CML). L-għadd komplut tad-demm għandu jittieħed kull 2 ġimagħtejn għall-ewwel 3 xhur u mbagħad kull xahar jew kif indikat klinikament. Il-majelosuppressjoni kienet ġeneralment riversibbli u ġeneralment ġestita billi Iclusig jiġi mwaqqaf temporanjament jew titnaqqas id-doża (ara sezzjoni 4.2).

Okklużjoni arterjali

Okklużjoni fl-arterji, inkluż infart mijokardijaku fatali, puplesija, okklużjonijiet arterjali fir-retina assoċjati f'ċerti każijiet ma' indeboliment viżiv permanenti jew telf tal-vista, stenosi tal-kanali tal-arterji l-kbar tal-moħħ, mard vaskulari periferali sever, stenosi tal-arterja renali (assoċjata ma’ pressjoni għolja li taggrava, mhix stabbli jew reżistenti għal trattament), u l-ħtieġa ta’ proċeduri ta’ rivaskularizzazzjoni urġenti seħħew f’pazjenti kkurati b’Iclusig. Pazjenti bi u mingħajr fatturi ta’ riskju kardjovaskulari, inkluż pazjenti b’età ta’ 50 sena jew iżgħar, kellhom dawn l-avvenimenti. Avvenimenti avversi ta’ okklużjoni arterjali kienu aktar frekwenti b’żieda fl-età u f’pazjenti bi storja ta’ iskemija, pressjoni għolja, dijabete, jew iperlipidemija.

Ir-riskju ta’ avvenimenti okklussivi arterjali x’aktarx li huwa relatat mad-doża (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

Fil-prova ta’ fażi 2 (b’minimu ta’ follow-up ta’ 48 xahar), reazzjonijiet okklussivi avversi fl-arterji seħħew fi 23% tal-pazjenti (frekwenzi li ħarġu mal-kura). Xi pazjenti kellhom aktar minn tip wieħed ta’ avveniment. Reazzjonijiet avversi okklussivi vaskulari fl-arterji kardjovaskulari, ċerebrovaskulari, u periferali (frekwenzi li ħarġu mal-kura) seħħew fi 13%, 9%, u 9% tal-pazjenti kkurati b’Iclusig, rispettivament.

Fil-prova ta’ fażi 2, reazzjonijiet okklussivi avversi serji fl-arterji seħħew fi 19% tal-pazjenti (frekwenzi li ħarġu mal-kura). Reazzjonijiet avversi okklussivi vaskulari serji fl-arterji kardjovaskulari, ċerebrovaskulari, u periferali (frekwenzi li ħarġu mal-kura) seħħew f’9%, 7%, u 7% tal-pazjenti kkurati b’Iclusig, rispettivament (ara sezzjoni 4.8).

Il-ħin medjan biex jitfaċċaw l-ewwel każijiet okklużivi fl-arterji kardjovaskulari, ċerebrovaskulari, u periferali kien ta’ 329, 537 u 481 jum rispettivament.

Iclusig m’għandux jintuża f’pazjenti b’passat ta’ infart mijokardijaku, vaskularizzazzjoni mill-ġdid preċedenti jew puplesija, sakemm il-benefiċċju potenzjali tal-kura ma jkunx akbar mir-riskju potenzjali (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). F’dawn il-pazjenti, għażliet ta’ kura alternattiva għandhom jiġu kkunsidrati ukoll qabel ma tinbeda kura b’ponatinib.

Qabel tinbeda l-kura b’ponatinib, l-istat kardjovaskulari tal-pazjent għandu jiġi evalwat, inkluż storja medika u eżami fiżiku, u l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari għandhom jiġu mmaniġjati b’mod attiv. L-istat kardjovaskulari għandu jkompli jiġi mmonitorjat u terapija medika u ta’ appoġġ għall- kondizzjonijiet li jikkontribwixxu għal riskju kardjovaskulari għandha tiġi ottimizzata matul il-kura b’ponatinib.

Għandu jsir monitoraġġ għall-evidenza ta’ okklużjoni arterjaliu jekk ikun hemm tnaqqis fil-vista jew vista mċajpra, għandu jitwettaq eżami oftalmiku (li jinkludi fundoskopija). Iclusig għandu jitwaqqaf immedjatament f’każ ta’ okklużjoni arterjali. Konsiderazzjoni tal-benefiċċju u r-riskju għandu jiggwida d-deċiżjoni biex terġa’ tinbeda t-terapija ta’ Iclusig (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Tromboemboliżmu venuż

Fil-prova ta’ fażi 2 (b’minimu ta’ 48 xahar follow-up), reazzjonijiet tromboembliċi venużi avversi ġew osservati f’6% tal-pazjenti (frekwenzi li tfaċċaw mit-trattament). Reazzjonijiet tromboemboliċi venużi serji avversi ġew osservati f’5% tal-pazjenti (frekwenzi li tfaċċaw minħabba trattament) (ara sezzjoni 4.8).

Għandu jkun hemm monitoraġġ għal evidenza ta’ tromboemboliżmu. Iclusig għandu jitwaqqaf immedjatament f’każ ta’ tromboemboliżmu. Konsiderazzjoni dwar il-benefiċċji u r-riskjiu għandha tiggwida deċiżjoni biex it-terapija ta’ Iclusig terġa’ tinbeda (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Okklużjonijiet venużi retinali assoċjati f’xi każijiet ma’ indeboliment viżwali permanenti jew telf tal-vista ġew osservati f’pazjenti trattati b’Iclusig. Għandu jsir eżami oftalmiku (li jinkludi fundoskopija) jekk jiġi osservat li l-vista qed tonqos jew ikun hemm vista mċajpra.

Pressjoni għolja

Pressjoni għolja tista’ tikkontribwixxi għal riskju ta’ avvenimenti trombotiċi fl-arterji, li jinkludu stenosi tal-arterja renali. Matul kura b’Iclusig, il-pressjoni għandha tiġi mmonitorjata u mmaniġjata f’kull vista klinika u pressjoni għolja għandha tiġi kkurata għan-normal. Kura b’Iclusig għandha titwaqqaf temporanjament jekk il-pressjoni għolja ma tkunx ikkontrollata bil-mediċini (ara sezzjoni 4.2).

F’każ ta’ pressjoni għolja li taggrava b’mod sinjifikanti, mhix stabbli jew reżistenti għal trattament, interrompi t-trattament u kkonsidra li tevalwa l-istenosi tal-arterja renali.

Pressjoni għolja li dehret mal-kura (li jinkludi kriżi ipertensiva) seħħet f’pazjenti kkurati b’Iclusig. Il- pazjenti jista’ jkollhom bżonn intervent kliniku urġenti għall-pressjoni għolja assoċjata ma’ konfużjoni, uġigħ ta’ ras, uġigħ fis-sider, jew qtugħ ta’ nifs.

Insuffiċjenza tal-qalb konġestiva

Insuffiċjenza tal-qalb fatali u serja jew disfunzjoni tal-ventriklu tax-xellug seħħew f’pazjenti kkurati b’Iclusig, inklużi avvenimenti marbuta ma’ avvenimenti okklussivi vaskulari preċedenti. Il-pazjenti għandhom jiġu monitorjati għal sinjali jew sintomi konsistenti ma’ insuffiċjenza tal-qalb u għandhom jiġu kkurati kif indikat klinikament, inkluż interruzzjoni ta’ Iclusig. Għandu jiġi kkunsidrat il-waqfien ta’ ponatinib f’pazjenti li jiżviluppaw insuffiċjenza tal-qalb serja (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Il-pankreatite u lipase fis-serum

Iclusig huwa assoċjat ma’ pankreatite. Il-frekwenza ta’ pankreatite hi ogħla fl-ewwel xahrejn ta’ użu. Iċċekkja l-lipase fis-serum kull ġimagħtejn għall-ewwel xahrejn u mbagħad perjodikament wara dan. Il-waqfien tad-doża jew tnaqqis jista’ jkun meħtieġ. Jekk livelli ogħla ta’ lipase jkunu

akkumpanjati minn sintomi addominali, Iclusig għandu jitwaqqaf u l-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal evidenza ta’ pankreatite (ara sezzjoni 4.2). Kawtela hija rakkomandata f’pazjenti bi storja ta’ pankreatite jew abbuż mill-alkoħol. pazjenti b’ipertrigliċeridemija severa jew severa ħafna għandhom jiġu mmaniġġjati kif meħtieġ biex jitnaqqas ir-riskju ta’ pankreatite.

Tossiċità tal-fwied

Iclusig jista’ jirriżulta f’livelli ogħla ta’ ALT, AST, bilirubin u, alkaline phosphatase. Il-maġġoranza tal-pazjenti li kellhom każ ta’epatotossiċità kellhom l-ewwel każ tagħhom fl-ewwel sena ta’ trattament. Kienet osservata insuffiċjenza tal-fwied (li tinkludi mewt). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura u għandhom jiġu monitorjati perjodikament, kif indikat klinikament.

Emorraġija

Emorraġija severa, inkluż mwiet, seħħew f’pazjenti kkurati b’Iclusig. L-inċidenza ta’ każijiet severi ta’ fsada kienet ogħla f’pazjenti b’AP-CML, BP-CML u Ph+ ALL. Emorraġija gastrointestinali u ematoma sottodurali kienu l-aktar avvenimenti ta’ fsada ta’ grad 3/4 irrappurtati b’mod komuni. Il-

biċċa l-kbira tal-avvenimenti emorraġiċi, iżda mhux kollha, seħħew f’pazjenti bi tromboċitopenija ta’ grad 3/4. Interrompi Iclusig minħabba emorraġija serja jew severa u evalwa.

Riattivazzjoni tal-epatite B

Seħħet riattivazzjoni tal-epatite B f'pazjenti li huma portaturi kroniċi ta' dan il-virus wara li dawn il- pazjenti rċevew inibituri tat-tirożina kinażi BCR-ABL. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tinbeda l-kura bi Iclusig. L- esperti fil-mard tal-fwied u fil-kura tal-epatite B għandhom jiġu kkonsultati qabel ma tibda l-kura f'pazjenti b'seroloġija pożittiva tal-epatite B (inklużi dawk bil-marda attiva) u għal dawk il-pazjenti li nstabu pożittivi għall-infezzjoni tal-HBV matul il-kura. Portaturi tal-HBV li jeħtieġu l-kura b'Iclusig għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u għal sintomi tal-infezzjoni attiva tal-HBV waqt il- kura u għal diversi xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.8).

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

Għandu jkun hemm attenzjoni meta Iclusig jintuża flimkien ma’ impedituri moderati u qawwija ta’ CYP3A u indutturi moderati u qawwija ta’ CYP3A (ara sezzjoni 4.5).

L-użu ta’ ponatinib flimkien ma’ sustanzi kontra t-tagħqid tad-demm għandu jsir b’kawtela f’pazjenti li jistgħu jkunu f’riskju ta’ avvenimenti ta’ fsada (ara “Majelosoppressjoni” u “Emorraġija”). Ma sarux studji formali ta’ ponatinib ma’ prodotti mediċinali kontra t-tagħqid tad-demm.

Titwil tal-QT

Il-potenzjal ta’ titwil tal-intervall QT ta’ Iclusig kien analizzat f’39 pazjent bil-lewkimja u l-ebda titwil klinikament sinifikanti ma ġie osservat (ara sezzjoni 5.1). Madankollu, studju komprensiv tal-QT ma twettaqx; għalhekk effett klinikament sinifikanti fuq QT ma jistax jiġi eskluż.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied jistgħu jirċievu d-doża rakkomandata tal-bidu. Kawtela hija rakkomandata meta Iclusig jingħata lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Kawtela hija rakkomandata meta jingħata Iclusig lil pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina stmata f’< 50 mL/min jew fl-aħħar stadju ta’ mard tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2).

Lactose

Dan il-prodott mediċinali fih lactose monohydrate. pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi li jistgħu jżidu l-konċentrazzjoni ta’ ponatinib fis-serum

Impedituri CYP3A

Ponatinib huwa metabolizzat minn CYP3A4.

L-għoti fl-istess waqt ta’ doża orali waħda ta’ 15 mg ta’ Iclusig fil-preżenza ta’ ketoconazole (400 mg kuljum), impeditur qawwi ta’ CYP3A, irriżulta f’żidiet modesti fl-espożizzjoni sistemika ta’ ponatinib, b’AUC0-∞ u Cmax ma’ ponatinib li kienu 78% u 47% ogħla, rispettivament, minn dawk osservati ta’ meta ponatinib ġie mogħti waħdu.

Għandha tingħata attenzjoni u għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża tal-bidu ta’ Iclusig għal 30 mg bl-użu fl-istess waqt ta’ impedituri qawwija ta’ CYP3A bħal clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandomycin, voriconazole, u meraq tal-grejpfrut.

Sustanzi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjoni ta’ ponatinib fis-serum

Indutturi ta’ CYP3A

Għoti fl-istess waqt ta’ doża waħda ta’ 45 mg ta’ Iclusig fil-preżenza ta’ rifampin (600 mg kuljum), induttur qawwi ta’ CYP3A, lil 19-il voluntier f’saħħithom, naqqas l-AUC0-∞ u Cmax ta’ ponatinib b’62% u 42%, rispettivament, meta mqabbel mal-għoti ta’ ponatinib waħdu.

Għoti fl-istess waqt ta’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 bħal carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin, u St. John’s Wort flimkien ma’ ponatinib għandu jiġi evitat, u għandhom jiġu mfittxija alternattivi għall-induttur ta’ CYP3A4, sakemm il-benefiċċju ma jkunx akbar mir-riskju possibbli ta’ nuqqas ta’ esponiment għal ponatinib.

Sustanzi li għandhom il-konċentrazzjoniet tas-serum tagħhom mibdul b’ponatinib

Sottostrati trasportaturi

In vitro, ponatinib huwa impeditur ta’ P-gp u BCRP. Għalhekk, ponatinib jista’ jkollu l-potenzjal li jżid l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati koamministrati ta’ P-gp (eż. digoxin, dabigatran, colchicine, pravastatin) jew BCRP (eż. methotrexate, rosuvastatin, sulfasalazine), u jista’ jżid l-effett terapewtiku tagħhom u r-reazzjonijiet avversi. Sorveljanza klinika mill-qrib hi rakkomandata meta ponatinib jingħata ma’ dawn il-prodotti mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa ta’ età li jistgħu joħorġu tqal li qed jiġu kkurati b’Iclusig għandhom jiġu avżati biex ma joħorġux tqal u irġiel li jkunu qed jiġu kkurati b’Iclusig għandhom jingħataw parir biex ma jippruvawx isiru missirijiet waqt il-kura. Għandu jintuża metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni waqt il-kura. Mhux magħruf jekk ponatinib għandux effett fuq l-effikaċja ta’ kontraċettivi sistemiċi ormonali. Għandu jintuża metodu alternattiv jew addizzjonali ta’ kontraċezzjoni.

Tqala

Mhemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ Iclusig f’nisa tqal. Studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bniedem mhuwiex magħruf. Iclusig għandu jintuża waqt it-tqala biss meta jkun tassew meħtieġ. Jekk jintuża waqt it-tqala, il-pazjent għandu jkun infurmat dwar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Iclusig jiġix eliminat fil-ħalib tal-bniedem. Id-dejta farmakodinamika u tossikoloġika disponibbli ma tistax teskludi l-eliminazzjoni potenzjali fil-ħalib uman. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt il-kura b’Iclusig.

Fertilità

L-ebda dejta tal-bniedem fuq l-effett ta’ ponatinib fuq il-fertilita’ mhi disponibbli. Fil-firien, it- trattament b’ponatinib wera effetti fuq il-fertilità tal-mara u l-fertilità tar-raġel ma ġietx affettwata (ara sezzjoni 5.3). Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir-riżultati fuq il-fertilità tal-bniedem mhix magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Iclusig għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Reazzjonijiet avversi bħal letarġija, sturdament, u vista mċajpra ġew assoċjati ma’ Iclusig. Għalhekk, il-kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq jew tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi deskritti f’din is-sezzjoni ġew identifikati fi prova ta’ driegħ wieħed, bit-tikketta tidher, internazzjonali u multiċentrika f’449 pazjent b’CML u Ph+ ALL pazjenti li kienu r eżistenti jew intolleranti għal terapija ta’ TKI minn qabel inkluż dawk bi mutazzjoni BCR-ABL T315I. Il-pazjenti kollha rċevew Iclusig 45 mg darba kuljum. Aġġustamenti tad-doża għal 30 mg darba kuljum jew 15 mg darba kuljum kienu permessi għall-ġestjoni ta’ tossiċità waqt it-trattament. Barra minn hekk, wara madwar sentejn ta’ follow-up, il-pazjenti kollha li kienu ħadu doża ta’ kuljum ta’ 45 mg kienu rakkomandati biex ikollhom tnaqqis fid-doża, anke fin-nuqqas ta’ każijiet avversi, minħabba każijiet vaskulari okklużivi kontinwi fil-prova klinika. Fil-ħin ta’ rappurtar, il-pazjenti preżenti kollha kellhom segwitu minimu ta’ 48 xahar. It-tul medjan ta’ trattament b’Iclusig kien ta’ 32.2 xhur f’pazjenti b’CP-CML, 19.4 xhur f’pazjenti b’AP-CML, u 2.9 xhur f’pazjenti bi BP-CML/Ph+ ALL. L-intensità tad-doża medjana kienet ta’ 29 mg/jum f’pazjenti b’CP-CML jew 64% tad-doża mistennija ta’ 45 mg; l-intensità tad-doża medjana kienet akbar fi stati ta’ mard avvanzati (34 mg/jum f’pazjenti b’AP-CML u 44 mg/jum f’pazjenti b’BP CML/Ph+ ALL)

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni serji ta’ >2% (frekwenzi li dehru mal-kura) kienu pnewmonja (7.1%), pankreatite (5.8%), deni (5.0%), uġigħ addominali (5.0%), infart mijokardijaku (4.0%), fibrillazzjoni tal-atriju (4.0%), mard okklużiv arterjaliperiferiku (3.8%), anemija, (3.6%), anġina pektoris (3.3%), tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits (3.1%), newtropenija bid-deni (2.9%), pressjoni għolja (2.7%), insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (2.4%), inċident ċerebrovaskulari (2.4%), mard tal-arterja koronarja (2.4%), sepsis (2.2%) u żieda fil-lipase (2.0%).

Reazzjonijiet avversi okklussivi vaskulari serji fl-arterji kardjovaskulari, ċerebrovaskulari, u periferali (frekwenzi li ħarġu mal-kura) seħħew f’9%, 7%, u 7% tal-pazjenti kkurati b’Iclusig, rispettivament. Reazzjonijiet okklussivi serji fil-vini (frekwenzi li ħarġu mal-kura) seħħew f’5% tal-pazjenti.

Reazzjonijiet avversi okklussivi vaskulari fl-arterji kardjovaskulari, ċerebrovaskulari, u periferali (frekwenzi li ħarġu mal-kura) seħħew f’13%, 9%, u 9% tal-pazjenti kkurati b’Iclusig, rispettivament. B’mod globali reazzjonijiet avversi okklussivi fl-arterji seħħew fi 23% tal-pazjenti kkurati b’Iclusig fil-prova ta’ fażi 2, b’reazzjonijiet avversi serji jseħħu fi 19% tal-pazjenti. Xi pazjenti kellhom aktar minn tip wieħed ta’ avveniment.

Reazzjonijiet tromboemboliċi venużi (frekwenzi li tfaċċaw bit-trattament) ġew osservati f’6% ta’ pazjenti. L-inċidenza ta’ każijiet tromboemboliċi kien ogħla f’pazjenti b’Ph+ ALL jew BP-CML milli dawk b’AP-CML jew CP-CML. L-ebda każ ta’ okklużjoni venuża fil-vini ma kien fatali.

Ir-rati ta’ trattament relatati ma’ effetti avversi li wasslu għal twaqqif kienu 17% f’CP-CML, 11% f’AP-CML u 15% f’BP-CML u 9% f’Ph+ ALL.

Lista f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi rrappurtati fil-pazjenti kollha b’CML u Ph+ ALL huma ppreżentati fit-Tabella 4. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa ≤1/100), rari (≥ 1/10,000 sa ≤ 1/1,000), rari ħafna (≤ 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mill-informazzjoni disponibbli). Fi ħdan kull raggruppament ta’ frekwenzi, effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati f’ordni ta’ serjetà dejjem tonqos.

Tabella 4 Reazzjonijiet avversi osservati f’pazjenti b’CML u Ph+ ALL - frekwenza rrappurtati skont l-inċidenza tal-avvenimenti li ħarġu mal-kura

Klassi tal-Organi

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

tas-Sistema

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni ħafna

infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq

infestazzjonijiet

Komuni

pulmonite, sepsi, follikulite, ċellulite

 

Komuni ħafna

anemija, tnaqqis fl-għadd ta’ plejtlits, tnaqqis

Disturbi tad-demm u

fl-għadd ta’ newtrofili

 

 

panċitopenija, newtropenija bid-deni, tnaqqis

tas-sistema limfatika

 

Komuni

fl-għadd ta’ ċelluli bojod tad-demm, għadd

 

 

 

ta’ limfoċiti mnaqqsa.

Disturbi fis-sistema

Komuni

ipotirojdiżmu

endokrinarja

 

 

 

Komuni ħafna

tnaqqis fl-aptit

 

 

deidratazzjoni, żamma ta’ fluwidu,

Disturbi fil-metaboliżmu u

Komuni

ipokalċemija, ipergliċemija, iperuriċemija,

n-nutrizzjoni

ipofosfatemija, ipertrigliċeridemija,

 

 

 

ipokalimja, tnaqqis fil-piż, iponatremija

 

Mhux komuni

Sindrome tal-lisi tat-tumur

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

nuqqas ta’ rqad

 

Komuni ħafna

uġigħ ta’ ras, sturdament

 

 

inċident ċerebrovaskulari, infart ċerebrali,

 

Komuni

newropatija periferali, letarġija, emigranja,

Disturbi fis-sistema nervuża

iperestesija, ipoestesija, parestesija, attakk

 

 

 

iskemiku temporanju

 

Mhux komuni

stenosi tal-arterja tal-moħħ, emorraġija

 

ċerebrali, emorraġija intrakranjali

 

 

 

 

vista mċajpra, għajnejn xotti, edima madwar

 

Komuni

l-għajn, edima fil-kappell tal-għajn,

Disturbi fl-għajnejn

 

konġunktivitè

 

trombożi fil-vina tar-retina, okklużjoni

 

 

 

Mhux komuni

tal-vina tar-retina, okklużjoni tal-arterja

 

 

tar-retina, indeboliment fil-vista

 

 

insuffiċjenza kardijaka, infart mijokardijaku,

 

 

insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, marda

 

Komuni

tal-arterja koronarja, angina pectoris,

 

effużjoni perikardjali, fibrillazzjoni atrijali,

 

 

Disturbi fil-qalb

 

tnaqqis fil-porzjon imbuttat il-barra,

 

sindrome koronjarju akut, tpetpit atrijali

 

 

 

 

iskemija mijokardijaka, skumdità fil-qalb,

 

Mhux komuni

kardjomijopatija iskemika, spażmi fl-arterji

 

koronarji, disfunzjoni tal-ventrikolu

 

 

 

 

tax-xellug,

 

Komuni ħafna

pressjoni għolja

 

 

mard okklussiv tal-arterji periferali, iskemija

 

Komuni

periferali, stenosi tal-arterji periferali,

Disturbi vaskulari

klawdikazzjoni intermittenti, trombożi

 

 

fil-vini l-fondi, fwawar sħan, fwawar

 

 

 

 

ċirkolazzjoni periferali ħażina, infart

 

Mhux komuni

tal-milsa, embolu fil-vini, trombożi fil-vini,

 

 

kriżi ipertensiva, stenosi tal-arterja renali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni ħafna

qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

emboliżmu fil-pulmun, effużjoni plewrali,

medjastinali

Komuni

epistassi, disfonija, pressjoni pulmonari

 

 

għolja

Klassi tal-Organi

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

tas-Sistema

 

 

 

Komuni ħafna

uġigħ addominali, dijarea, rimettar,

 

stitikezza, dardir, żieda fil-lipase

 

 

Disturbi gastrointestinali

 

pankreatite, żieda fl-amylase fid-demm,

Komuni

mard ta’ rifluss gastroesofagali, stomatite,

 

 

dispepsja, nefħa addominali, skonfort

 

 

 

 

addominali, ħalq xott, emorraġija gastrika

 

Komuni ħafna

żieda ta’ alanine aminotransferase, żieda ta’

 

aspartate aminotransferase

 

 

 

 

żieda tal-bilirubin fid-demm, żieda ta’

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

alkaline phosphatase fid-demm, żieda ta’

 

 

gamma-glutamyltransferase

 

Mhux komuni

tossiċità fil-fwied, insuffiċjenza tal-fwied,

 

suffejra

 

 

 

Komuni ħafna

raxx, ġilda xotta

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

 

raxx bilħakk, raxx bil-qxur, eritema,

 

alopeċja, ħakk, tqaxxir tal-ġilda, għaraq

ta’ taħt il-ġilda

Komuni

bil-lejl, iperidrożi, tbenġil, ekkimożi, uġigħ

 

 

tal-ġilda, dermatite bil-qxur, iperkeratosi,

 

 

iperpigmentazzjoni tal-ġilda

 

Komuni ħafna

uġigħ fl-għadam, artralġja, mijalġja, uġigħ

Disturbi muskolu-skeletriċi u

fl-estremitajiet, uġigħ fid-dahar, spażmi fil-

 

muskoli

tat-tessuti konnettivi

 

Komuni

uġigħ muskolu-skeletriku, uġigħ fl-għonq,

 

 

uġigħ muskuloskeletriku fis-sider

 

 

Disturbi fis-sistema

Komuni

impotenza

riproduttiva u tas-sider

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

għeja, astenja, edima periferali, deni, uġigħ

 

sirdat ta’ bard, mard qisu influwenza, uġigħ

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

Komuni

fis-sider mhux kardijaku, għoqda palpabbli,

jingħata:

 

edima fil-wiċc

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

Okklużjoni vaskulari (ara sezzjoni 4.2 u 4.4)

Okklużjoni vaskulari serja seħħet f’pazjenti kkurati b’Iclusig, inkluż avvenimenti kardjovaskulari, ċerebrovaskulari u avvenimenti vaskulari periferali, u avvenimenti trombotiċi fil-vini. Pazjenti bi u mingħajr fatturi ta’ riskju kardjovaskulari, inkluż pazjenti b’età ta’ 50 sena jew iżgħar, kellhom dawn l-avvenimenti. Avvenimenti avversi ta’ okklużjoni arterjali kienu aktar frekwenti b’żieda fl-età u f’pazjenti bi storja ta’ iskemija, pressjoni għolja, dijabete, jew iperlipidemija.

Majelosoppressjoni

Il-majelosoppressjoni kienet rapportata b’mod komuni fil-popolazzjonijiet kollha ta’ pazjenti. Il-frekwenza ta’ tromboċitopenja, newtropenja, u anemija ta’ Grad 3 jew 4 kienet ogħla f’pazjenti b’AP-CML u BP-CML/Ph+ ALL milli f’pazjenti b’CP-CML (ara Tabella 5). Il-majelosoppressjoni kienet rapportata f’pazjenti b’valuri normali tar-riżultati tal-laboratorju fil-linja bażi Myelosuppression kif ukoll f’pazjenti b’abnormalitajiet tal-laboratorju li kienu jeżistu minn qabel.

It-twaqqif minħabba l-majelosoppressjoni ma kienx frekwenti (tromboċitopenjia 4%, newtropenija and anemija < 1% kull wieħed).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Riattivazzjoni tal-epatite B ġiet irraportata f'assoċjazzjoni ma' BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.(ara sezzjoni 4.4).

Tabella 5 Inċidenza ta’ abnormalitajiet tal-laboratorju klinikament rilevanti ta’ Grad 3/4* f’ ≥ 2% ta’ pazjenti f’kull grupp ta’ mard mill-prova ta’ Fażi 2 (N=449). Follow-up Minimu ta’ 48 xahar għall-Pazjenti Kontinwi kollha

Test tal-Laboratorju

Pazjenti

CP-CML

AP-CML

BP-CML/Ph+ ALL

 

Kollha

(N=270)

(N=85)

(N=94)

 

(N=449)

(%)

(%)

(%)

 

(%)

 

 

 

Ematoloġija

 

 

 

 

Tromboċitopenija (tnaqqis ta’

plejtlets)

 

 

 

 

Newtropenja (tnaqqis fl-ANC)

Leukopenia (WBC imnaqqsa)

Anemija (Hgb imnaqqas)

Limfopenija

Bijokimika

 

 

 

 

Żieda fil-lipase

Fosfru mnaqqas

Żieda fil-glukosju

ALT ogħla

Sodium imnaqqas

AST ogħla

Żieda fl-amylase

Potassium imnaqqas

< 1

Potassium ogħla

Alkaline phosphatase ogħla

Bilirubin

< 1

Kalċju imnaqqas

< 1

ALT = alanine aminotransferase, ANC=għadd assolut ta’ newtrofili (absolute neutrophil count),

AST=aspartate aminotransferase, Hgb=emaglobina (hemoglobin), WBC=għadd ta’ ċelluli bojod tad-demm (white blood cell count).

*Rapportaġġ skont in-Cancer Institute Common Terminology Criteria għal Każijiet Avversi verżjoni 4.0.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Rapporti iżolati ta’ doża eċċessiva mhux intenzzjonata b’ Iclusig kienu rapportati fil-provi kliniċi. Dożi waħdenin ta’165 mg u doża stmata ta’540 mg f’żewġ pazjenti ma rriżultatx

f’reazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti. Dożi multipli ta’90 mg kuljum għal 12-il jum f’pazjent irriżulta f’pnewmonja, rispons infjammatorju sistemiku, fibrilazzjoni atrijali u effużjoni perikardjali asintomatika moderata. It-trattament kien interrot, il-każijiet riżolti, u Iclusig reġa beda jingħata b’doża ta’ 45 mg, darba kuljum. Fil-każ ta’ doża eċċessiva b’Iclusig, il-pazjent għandu jiġi osservat u kura adattata ta’ appoġġ mogħtija.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanza antineoplastika, impeditur tal-proteina kinase, Kodiċi ATC: L01XE24

Ponatinib huwa impeditur qawwi għal pan BCR-ABL b’elementi strutturali, li jinkludu bond tripliku ta’ karbonju-karbonju, li jippermetti affinità għolja għal BCR-ABL nattivi u għamliet mutanti tal-kinase ABL. Ponatinib jimpedixxi l-attività ta’ tyrosine kinase ta’ ABL u l-mutanti T315I ABL b’valuri ta’ IC50 ta’ 0.4 u 2.0 nM, rispettivament. F’assaġġi ċellulari, ponatinib kien kapaċi jegħleb reżistenzi permezz ta’ mutazzjonijiet ta’ dominju ta’ kinase ta’ BCR-ABL għal imatinib, dasatinib, u nilotinib. Fi studji ta’ mutaġenisi ta’ qabel l-użu kliniku, 40 nM kien stabbilit bħala l-konċentrazzjoni ta’ biżżejjed biex timpedixxi l-vijabilità ta’ ċelluli li jesprimu l-mutanti BCR-ABL testjatikollha

b’> 50% (li jinkludi T315I) u jrażżan il-ħruġ ta’ klones mutanti. F’assaġġ ta’ mutaġenisi aċċellerat, ma ġiet oservat l-ebda mutazzjoni f’BCR-ABL li tista’ tinkorferixxi reżistenza għal 40 nM ponatinib. Ponatinib qanqal biex it-tumur jinxtorob u tawwal is-sopravivenza fil-ġrieden li jġorru tumuri li jesprimu l-mutant nattiv jew dak T315I, BCR-ABL.

F’dożi ta’ 30 mg jew aktar l-istat fiss tal-plażma fil-konċentrazzjoni l-aktar baxxi kien ġeneralment jaqbeż il-21 ng/mL (40 nM). F’dożi ta’ 15 mg jew aktar, 32 minn 34 pazjent (94%) wera tnaqqis ta’ ≥ 50% ta’ fosforilazzjoni bħal ta’ CRK (CRK-like, CRKL), markatur bijoloġiku ta’ impediment ta’ BCR-ABL, fiċ-ċelluli mononukleari ta’ demm periferali.

Ponatinib jimpedixxi l-attività ta’ kinases rilevanti oħra b’valuri ta’ IC50 taħt 20 nM u wera attività ċellulari kontra RET, FLT3, u KIT u l-membri tal-familji ta’ kinases ta’ FGFR, PDGFR, u VEGFR.

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-Iclusig fil-pazjenti b’CML u Ph+ ALL li kienu reżistenti jew intolleranti minn qabel għal terapija bl-impeditur ta’ tyrosine kinase (TKI -thyrosine kinase inhibitor) kienu evalwati fi prova single-arm, bit-tikketta tidher, internazzjonali u multiċentriku. Il-pazjenti kollha ngħataw 45 mg ta’ Iclusig darba kuljum bil-possibbiltà li dożi jistgħu jitnaqqsu jew dożi jiġu interrotti segwiti minn tkomplija tad-doża u żieda mill-ġdid. Il-pazjenti kienu assenjati għal wieħed mis-sitt gruppi ta’ koorti bbażati fuq il-fażi tal-marda (CP-CML; AP-CML, jew BP-CML/Ph + ALL), reżistenza jew intolleranza (R/I) għal dasatinib jew nilotinib, u l-preżenza tal-mutazzjoni T315I. Il-prova għadha għaddejja.

Reżistenza fi CP-CML kienet definita bħala nuqqas li jinkiseb jew rispons ematoloġiku komplut (sa 3 xhur), rispons ċitoġenetiku minuri (sa 6 xhur), jew rispons ċitoġenetiku maġġuri (sa 12-il xahar) waqt it-teħid ta’ dasatinib jew nilotinib. pazjenti b’CP-CML li esperjenzaw telf ta’ rispons jew żvilupp ta’ mutazzjoni ta’ dominju ta’ kinase fin-nuqqas ta’ rispons ċitoġenetiku komplut jew progressjoni għal AP-CML jew BP-CML fi kwalunkwe ħin fuq dasatinib jew nilotinib kienu wkoll ikkunsidrati reżistenti. Reżistenza f’AP-CML u BP -CML/Ph+ ALL kien definit bħala nuqqas li jinkiseb jew rispons ematoloġiku maġġuri (AP-CML sa 3 xhur, BP-CML/Ph+ ALL sa xahar), telf ta’ rispons ematoloġiku maġġuri (fi kwalunkwe ħin), jew l-iżvilupp ta’ mutazzjoni ta’ dominju ta’ kinase fin-nuqqas ta’ rispons ematoloġiku maġġuri waqt it-teħid ta’ dasatinib jew nilotinib.

Intolleranza kien definit bħala l-waqfien ta’ dasatinib jew nilotinib minħabba tossiċitajiet minkejja l-aqwa ġestjoni fin-nuqqas ta’ rispons ċitoġenetiku komplut għall-pazjenti b’CP CML jew rispons ematoloġiku maġġuri għal pazjenti b’AP CML, BP CML, jew Ph+ ALL.

Il-punt tat-tmiem ta’ effikaċja primarja fis-CP-CML kien rispons ċitoġeniku maġġuri (MCyR - major cytogenic response), li kien jinkludi rispons ċitoġeniku komplut jew parzjali (CCyR u PCyR). Il-punt tat-tmiem ta’ effikaċja sekondarju fis-CP-CML kien rispons ċitoġeniku komplut (CHR) u rispons molekulari maġġuri (MMR).

Il-punt tat-tmiem ta’ effikaċja primarju f’l-AP-CML u BP-CML/Ph+ ALL kien rispons ematoloġiku maġġuri (MaHR-major maematological response), definit bħala jew rispons ematoloġiku komplut (CHR) jew l-ebda evidenza ta’ lewkimja (NEL-no evidence of leukaemia). Il-punti tat-tmiem ta’ effikaċja sekondarji f’AP-CML u BP-CML/Ph+ ALL kienu MCyR u MMR.

Għall-pazjenti kollha, punti tat-tmiem sekondarji ta’ effikaċja addizzjonali kienu jinkludu: MCyR ikkonfermat, ħin għar-rispons, tul tar-rispons, is-sopravivenza mingħajr progressjoni, u s-sopravivenza globali. Minbarra hekk, saru analiżi post-hoc li analizzaw ir-relazzjoni ta’ riżultati ta’ rispons ċitoġeniku (MCyR) u molekulari (MMR) fuq perijodu ta’ żmien qasir mqabbla ma’ riżultati fuq

terminu ta’ żmien itwal għal PFS u OS, żamma ta’ rispons (MCyR u MMR) wara tnaqqis fid-doża, u PFS u OS bl-istat tal Każ Okklużiv Arterjali.

Il-prova arwolat 449 pazjent li minnhom 444 kienu eliġibbli għall-analiżi: 267 pazjent b’CP-CML (Koorti R/I: n = 203, Koorti T315I: n = 64), 83 pazjent b’AP-CML (Koorti R/I: n = 65, Koortit T315I: n = 18), 62 pazjent b’BP-CML(Koorti R/I: n=38, Koorti T315I: n=24) u 32 b’Ph+ ALL (Koorti R/I: n = 10, Koorti T315I: n = 22). MCyR minn qabel jew aħjar (MCyR, MMR, jew CMR) għal dasatinib jew nilotinib inkiseb biss f’26% tal-pazjenti b’CP-CML u Mahrminn qabel jew aħjar (MaHR, MCyR, MMR, jew CMR) kien miksub biss f’21% u 24% tal-pazjenti b’AP-CML, u BP-CML/Ph+ ALL, rispettivament. Karatteristiċi demografiċi fil-linja bażi huma deskritti fit-Tabella 6 hawn taħt.

Tabella 6 Karatteristiċi demografiċi u ta’ mard

Karatteristiċi tal-pazjent mad-dħul

Popolazzjoni totali ta’ sigurtà

N = 449

 

Età

 

Medjan, snin (medda)

59 (18 - 94)

Sess, n (%)

 

 

Irġiel

(53%)

Razza, n (%)

 

 

Ażjatiku

59 (13%)

Iswed/Amerikan-Affrikan

(6%)

Abjad

(78%)

Oħrajn

(3%)

Stat ta’ Prestazzjoni ECOG, n (%)

 

 

ECOG = 0 jew 1

(92%)

Storja ta’ mard

 

 

Iż-żmien medjan mid-dijanjosi sal-ewwel doża, snin (firxa)

6.09 (0.33 - 28.47)

Reżistenti għal Terapija minn Qabel b’TKI Therapya*, n (%)

(88%)

Terapija minn Qabel b’TKI-numru ta’ programmi ta’ kura, n (%)

 

 

(7%)

(35%)

≥ 3

(58%)

BCR-ABL mutazzjoni misjuba fid-dħul, n (%)b

 

 

Xejn

(44%)

(43%)

≥ 2

54 (12%)

a* minn 427 pazjent li rraportaw qabel terapija b’TKI b’ dasatinib jew nilotinib

b Mill-pazjenti b’mutazzjoni waħda jew aktar ta’ BCR-ABL fid-dominju ta’ kinase osservati mad-dħul, ġew osservati 37 mutazzjoni unika.

B’mod ġenerali, 55% tal-pazjenti kellhom mutazzjoni ta’ dominju ta’ kinase waħda jew aktar ta’ BCR-ABL kinase mad-dħul bil-benessri l-aktar frekwenti ikun: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) u E359V (4%). F’67% tal-pazjenti b’CP-CML fil-koorti tal-R/I, l-ebda mutazzjoni ma ġiet osservata mad-dħul tal-istudju

Ir-riżultati tal-effikaċja huma miġbura fil-qosor f’Tabella 7, Tabella 8 u Tabella 9.

Tabella 7 L-effikaċja ta’ Iclusig f’pazjenti li huma reżistenti jew intolleranti għal CML kronika

Formatted: No page break before

 

Globali

Reżistenti jew Intolleranti

 

(N = 267)

 

 

 

Koorti

Koorti

 

 

 

 

R/I

T315I

 

 

(N = 203)

(N = 64)

Rispons Ċitoġeniku

 

 

 

Maġġuri (MCyR)a

 

 

 

%

55%

51%

70%

(95% CI)

(50-62)

(44-58)

(58-81)

Komplut (CCyR)

 

 

 

%

46%

40%

66%

(95% CI)

(40-52)

(33-47)

(53-77)

Rispons Molekulari Maġġurb

 

 

 

%

39%

34%

58%

(95% CI)

(33-46)

(27-40)

(45-70)

a Il-punt tat-tmiem primarju għal Koorti CP-CML kien MCyR li jikkombina risponsi ċitoġenetiċi kemm kompluti (l-ebda ċellula ta’ Ph+ osservata) u parzjali (1% sa 35% ċelluli ta’ Ph+).

b Imkejjel b’demm periferali. Imfisser bħala proporzjon ta’ ≤ 0.1% ta’ BCR-ABL għal traskrizzjonijiet t’ABL fuq l-Iskala Internazzjonali (IS) (ie, ≤ 0.1% BCR-ABL IS; il-pazjenti għandhom jkollhom l-b2a2/b3a2 (traskrizzjoni ta’ (p210)), fid-demm periferali mkejjel bil-quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (qRT PCR).

Data ta’ riferiment għad-database 03 t’Awwissu 2015

Pazjenti b’CP-CML li rċevew TKIs minn qabel kellhom risponsi ċitoġeniċi, ematoloġiċi u molekulari ogħla. Mill-pazjenti b’CP-CML li kienu ngħataw il-kura preċedenti b’TKI wieħed, tnejn, tlieta jew erba’, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) u 58% (7/12) rispettivament kisbu MCyR waqt li kienu fuq Iclusig.

Mill-pazjenti b’CP-CML mingħajr mutazzjoni osservata mad-dħul, 49% (66/136) kisbu MCyR.

Għal kull mutazzjoni b’BCR-ABL osservata f’aktar minn pazjent wiehed b’CP-CML mad-dħul, MCyR inkisbet wara trattament b’Iclusig.

F’pazjenti b’CP-CML li kisbu MCyR, iż-żmien medju għal MCyR kien ta’ 2.8 xhur (firxa: 1.6 sa 11.3 xhur) u f’pazjenti li kisbu MMR, iż-żmien medjan għal MMR kien ta’ 5.5 xhur (firxa: 1.8 sa 47.0 xahar). Fi żmien ir-rappurtar aġġornat, b’segwitu minimu għall-pazjenti preżenti kollha ta’ 48 xahar, iż-żmien medjan ta’ MCyR u MMR kien għadu ma ntlaħaqx. Abbażi tal-istimi ta’

Kaplan-Meier, 82% (95% CI: [74%–88%]) ta’ pazjenti b’CP-CML (tul medjan tal-kura: 32.2 xahar) li kisbu MCyR huma proġettati li jżommu r-rispons għal 48 xahar u 61% (95% CI: [51%- 79%])

ta’ pazjenti b’CP-CML li kisbu MMR huma proġettati li jżommu dak ir-rispons sa 36 xahar.

B’follow-up minimu ta’ 48 xahar, 3.4% (9/267) ta’ pazjenti b’CP-CML esperjenzaw trasformazzjoni tal-marda tagħhom għal AP-CML jew BP-CML.

Pazjenti b’CP-CML li kisbu rispons MCyR jew MMR fi ħdan l-ewwel sena ta’ trattament kellhom titjib statistikament sinjifikanti ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS – progression free survival) u sopravivenza globali (OS – overall survival) meta mqabbla ma’ pazjenti li ma laħqux it-tragwardi tat-trattament. Tragward ta’ 3 xhur ta’ MCyR kien jirrelata b’mod qawwi u b’mod statistikament sinjifikanti ma’ PFS u OS (p<0.0001 u p=0.0025, rispettivament). Is-sinjifikat statistiku intlaħaq fil-korrelazzjoni ta’ PFS u OS ma’ MCyR fit-tragward ta’ 12-il xahar (p=0.0008 u p=0.0214, rispettivament).

Tabella 8 L-effikaċja ta’ Iclusig f’pazjenti b’CML fil-fażi avvanzata reżistenti jew intolleranti

 

Fażi Aċċelerata ta’ CML

Fażi Blast CML

 

Globali

Reżistenti jew

Globali

Reżistenti jew

 

(N = 83)

Intolleranti

(N = 62)

Intolleranti

 

 

Koorti

Koorti

 

Koorti

Koorti

 

 

R/I

T315I

 

R/I

T315I

 

 

(N = 65)

(N = 18)

 

(N = 38)

(N = 24)

Rata ta’ Rispons

 

 

 

 

 

 

Ematoloġiku

 

 

 

 

 

 

Maġġuria (MaHR)

 

 

 

 

 

 

%

57%

57%

56%

31%

32%

29%

(95% CI)

(45-68)

(44-69)

(31-79)

(20-44)

(18- 49)

(13-51)

Komplutb (CHR)

 

 

 

 

 

 

%

51%

49%

56%

21%

24%

17%

(95% CI)

(39-62)

(37-62)

(31-79)

(12-33)

(11-40)

(5-37)

Rispons Ċitoġeniku

 

 

 

 

 

 

Maġġuric

 

 

 

 

 

 

%

39%

34%

56%

23%

18%

29%

(95% CI)

(28-50)

(23-47)

(31-79)

(13-35)

(8-34)

(13-51)

a Il-punt tat-tmiem ta’ effikaċja primarju f’l-AP-CML u BP-CML/Ph+ ALL Koorti kien rispons ematoloġiku maġġuri (MaHR - major haematological response), li jikkombina risponsi ematoloġiċi kompluti u l-ebda evidenza ta’ lewkimja.

b CHR: WBC ≤ ULN instituzzjonali, ANC ≥ 1000/mm3, plejtlets ≥ 100,000/mm3, l-ebda blasts jew promajeloċiti fid-demm periferali, blasts fil-mudullun ≤ 5%, < 5% majeloċiti flimkien ma’ metamajeloċiti fid-demm periferali, bażofili < 5% fid-demm periferali, L-ebda involviment ekstramedullari (li jinkludi nuqqas ta’ epatomegalija jew splenomegalija).

c MCyR jikkombina risponsi ċitoġenetiċi kemm kompluti (l-ebda ċellula ta’ Ph+ osservata) u parzjali (1% sa 35% ċelluli ta’ Ph+).

Data ta’ riferiment għad-database 03 t’Awwissu 2015

Tabella 9 L-effikaċja ta’ Iclusig f’pazjenti b’Ph+ ALL reżistenti jew intolleranti

 

Globali

Reżistenti jew Intolleranti

 

(N=32)

Koorti

Koorti

 

 

R/I

T315I

 

 

(N=10)

(N=22)

Rata ta’ Rispons

 

 

 

Ematoloġiku

 

 

 

Maġġuria (MaHR)

 

 

 

%

41%

50%

36%

(95% CI)

(24-59)

(19-81)

(17-59)

Komplutb (CHR)

 

 

 

%

34%

40%

32%

(95% CI)

(19-53)

(12-74)

(14-55)

Rispons Ċitoġeniku

 

 

 

Maġġuriċ

 

 

 

%

47%

60%

41%

(95% CI)

(29-65)

(26-88)

(21-64)

a Ir-riżultat tat-tmiem primarju għall-Koorti AP-CML u BP-CML/Ph+ ALL kien MaHR, li jikkombina risponsi ematoloġiċi kompluti u nuqqas ta’ evidenza ta’ lewkimja.

b CHR: WBC ≤ ULN instituzzjonali, ANC ≥1000/mm3, plejtlits ≥100,000/mm3, nuqqas ta’ blasts jew promajeloċiti fid-demm periferali, blasts fil-mudullun ≤ 5%, < 5% majeloċiti flimkien ma’ metamajeloċiti fid-demm periferali, bażofili < 5% fid-demm periferali, L-ebda involviment ekstramedullari (li jinkludi nuqqas ta’ epatomegalija jew splenomegalija).

ċ MCyR jikkombina risponsi ċitoġenetiċi kemm kompluti (l-ebda ċellula Ph+ osservata) kif ukoll parzjali (1% sa 35% ċelluli Ph+).

Data ta’ riferiment għad-database 03 t’Awwissu 2015

Iż-żmien medjan għal MaHR f’pazjenti b’AP-CML, BP-CML, u Ph+ ALL kien ta’ 0.7 xhur (firxa: 0.4 sa 5.8 xhur), 1.0 xahar (firxa: 0.4 sa 3.7 xhur), u 0.7 xhur (firxa: 0.4 sa 5.5 xhur), rispettivament. Fi żmien ta’ rappurtar aġġornat, b’segwitu minimu għall-pazjenti preżenti kollha ta’ 48 xahar, it-tul medjan ta’ MaHR għal pazjenti b’AP-CML (tul medjan tal-kura: 19.4 xhur), BP-CML (tul medjan tal-kura: 2.9 xhur), u Ph+ ALL (tul medjan tal-kura: 2.7 xhur) kien stmat bħala 12.9 xhur (firxa: 1.2 sa 52 xahar), 6.0 xhur (firxa: 1.8 sa 47.4+ xhur), u 3.2 xhur (firxa: 1.8 sa 12.8+ xhur), rispettivament.

Għall-pazjenti kollha fil-prova ta’ fażi 2, ir-relazzjoni bejn l-intensità u s-sigurtà tad-doża tindika li hemm żidiet sinifikanti fl-avvenimenti avversi ta’ grad ≥ 3 (insuffiċjenza tal-qalb, trombożi fl-arterji, pressjoni għolja, tromboċitopenija, pankreatite, newtropenija, raxx, żieda fl-ALT, żieda fl-AST, żieda fil-lipase, majelosoppressjoni, artralġja) fuq il-firxa ta’ doża ta’ 15 sa 45 mg darba kuljum.

L-analiżi tar-relazzjoni bejn l-intensità u s-sigurtà tad-doża fil-prova ta’ fażi 2 ikkonkludiet li wara aġġustament għall-kovarjanti, l-intensità globali tad-doża hija assoċjata b’mod sinifikanti ma’ riskju akbar ta’ okklużjoni vaskulari, b’odds ratio ta’ madwar 1.6 għal kull żieda ta’ 15-il mg. Barra dan, riżultati minn analiżi ta’ rigressjoni loġistika ta’ dejta minn pazjenti fil-prova ta’ fażi 1, tissuġġerixxi relazzjoni bejn l-esponiment sistemiku (AUC) u l-okkorrenza ta’ avvenimenti trombotiċi fl-arterji. Tnaqqis fid-doża għalhekk huwa mistenni li jnaqqas ir-riskju ta’ avvenimenti vaskulari okklussivi, madankollu, l-analiżi ssuġġeriet li jista’ jkun hemm effett ta’ ‘carry over’ ta’ dożi ogħla tant li jista’ tieħu sa diversi xhur qabel tnaqqis fid-doża jwassal għal tnaqqis fir-riskju. Kovarjanti oħra li juru assoċjazzjoni statistikament sinifikanti mal-okkorrenza ta’ avvenimenti okklussivi vaskulari f’din l- analiżi huma l-istorja medika ta’ iskemija u l-età.

Tnaqqis fid-doża f’pazjenti b’CP-CML

Fil-prova ta’ fażi 2, tnaqqis fid-dożi kien irrakkomandat wara avvenimenti avversi; barra dan f’Ottubru 2013 rakkomandazzjonijiet ġodda għal tnaqqis prospettiv fid-doża fil-pazjenti kollha b’CP-CML fin- nuqqas ta’ avvenimenti avversi kienu introdotti f’din il-prova bil-għan li jitnaqqas ir-riskju ta’ avvenimenti okklussivi vaskulari.

B’follow-up minimu ta’ 48 xahar, u madwar sentejn wara r-rakkomandazzjoni għal tnaqqis fid-doża, kien għad hemm 110 pazjent b’CP-CML għaddejjin. Il-maġġoranza ta’ dawn il-pazjenti li baqgħu għadejjin (82/110 pazjenti; 75%) kienu rapportati li qed jirċievu 15 mg fl-aħħar doża, waqt li 24/110 pazjenti (22%) kienu qed jirċievu 30 mg, u 4/110(4% kienu qed jirċievu 45 mg).

Sigurtà

Fil-prova ta’ fażi 2, 86 pazjent b’CP-CML kisbu MCyR b’doża ta’ 45 mg, 45 pazjent b’CP-CML kisbu MCyR wara tnaqqis fid-doża għal 30 mg, il-biċċa l-kbira minħabba avvenimenti avversi. Avvenimenti okklussivi vaskulari seħħew f’44 minn dawn il-131 pazjent. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn l- avvenimenti seħħew b’doża li biha l-pazjent kiseb MCyR; wara tnaqqis fid-doża seħħew inqas avvenimenti.

Tabella 10 L-Ewwel Avvenimenti Avversi Okklussivi Vaskulari f’Pazjenti b’CP-CML li Kisbu MCyR b’45 mg jew 30 mg (estrazzjoni tad-dejta 7 ta’ April 2014)

 

L-Aktar Doża Reċenti fid-Dehra tal-Ewwel Avveniment

 

 

Okklussiv Vaskulari

 

 

45 mg

30 mg

15 mg

MCyR intlaħaq b’45 mg

(N=86)

 

 

 

MCyR intlaħaq b’30 mg

(N=45)

 

 

 

Il-ħin medjan biex jitfaċċaw l-ewwel każijiet okklużivi fl-arterji kardjovaskulari, ċerebrovaskulari, u periferali kien ta’ 329, 537 u 481 jum rispettivament. Meta aġġustati għal esponiment, l-inċidenza tal-ewwel każijiet okklużivi arterjali kienet l-aktar fl-ewwel sentejn ta’ follow-up u mbagħad naqset fl-intensità bi tnaqqis tad-doża ta’ kuljum (wara rakkomandazzjoni għal tnaqqis fid-doża prospettiv).

Fatturi li m’għandhomx x’jaqsmu mad-doża jistgħu wkoll jikkontribwixxu għal dan ir-riskju ta’ okklużjoni arterjali.

Effikaċja

Dejta preliminari mill-prova ta’ fażi 2 hija disponibbli dwar il-manteniment ta’ rispons (MCyR u MMR) fil-pazjenti kollha b’CP-CML li kellhom tnaqqis fid-doża għal kwalunkwe raġuni. Tabella 11 turi din id-dejta għall-pazjenti li kisbu MCyR u MMR b’45 mg; dejta simili hija disponibbli għall- pazjenti li kisbu MCyR u MMR bi 30 mg.

Il-maġġoranza tal-pazjenti li kellhom tnaqqis fid-doża żammew ir-rispons (MCyR u MMR) għat-tul ta’ segwitu disponibbli bħalissa. Proporzjon ta’ pazjenti ma kellhom l-ebda tnaqqis fid-doża, ibbażat fuq valutazzjoni tal-benefiċċju u r-riskju individwali.

Tabella 11 Manteniment ta’ rispons f’pazjenti b’CP-CML li kisbu MCyR jew MMR b’doża ta’ 45 mg (estrazzjoni tad-dejta 03 t’Awwissu 2015)

 

MCyR milħuq

MMR milħuq

 

b’45 mg (N=86)

b’45 mg (N=63)

 

Numru ta’

McyR

Numru ta’

MMR

 

Pazjenti

Miżmum

Pazjenti

Miżmum

L-Ebda Tnaqqis fid-Doża

13 (68%)

11 (61%)

Tnaqqis fid-doża għal 30 mg biss

13 (93%)

(60%)

≥ 3 xhur ta’ tnaqqis għal 30 mg

10 (91%)

(67%)

≥ 6 xhur ta’ tnaqqis għal 30 mg

(90%)

(67%)

12-il xahar ta’ tnaqqis għal 30 mg

(88%)

(67%)

18-il xahar ta’ tnaqqis għal 30 mg

(86%)

2 (100%)

≥ 24 xahar ta’ tnaqqis għal 30 mg

1 (100%)

--

 

--

≥ 36 xahar ta’ tnaqqis għal 30 mg

1 (100%)

--

 

--

Kwalunkwe tnaqqis tad-doża għal

52 (98%)

36 (90%)

15 mg

 

 

 

 

 

 

≥ 3 xhur ta’ tnaqqis għal 15 mg

(100%)

36 (92%)

≥ 6 xhur ta’ tnaqqis għal 15 mg

(100%)

35 (95%)

12-il xahar ta’ tnaqqis għal 15 mg

(100%)

31 (97%)

18-il xahar ta’ tnaqqis għal 15 mg

(100%)

(100%)

≥ 24 xahar ta’ tnaqqis għal 15 mg

5 (100%)

3 (100%)

≥ 36 xahar ta’ tnaqqis għal 15 mg

2 (100%)

--

 

--

L-attività antilewkimika ta’ Iclusig kienet ukoll evalwata fi studju ta’ żieda dożali ta’ fażi 1 li kienet tinkludi 65 pazjent b’CML u Ph+ ALL; l-istudju għadu għaddej. Minn 43 pazjent b’CP-CML,

31 pazjent b’CP-CML kisbu MCyR bi żmien medjan ta’ insegwitu ta’ 42.5 xahar (medda: 1.7 sa 59.1 xahar). Fil-ħin ta’ rapportaġġ, 22 pazjent b’CP-CML patients kienu b’MCyR (tul medjan ta’ MCyR ma nkisibx).

Elettrofiżjoloġija kardijaka

Il-potenzjal ta’ titwil tal-intervall ta’ QT ta’ Iclusig kien evalwat f’39 pazjent b’ lewkimja li ngħataw 30 mg, 45 mg, jew 60 mg Iclusig darba kuljum. ECGs serjali fi tlieta kienu miġbura fil-linja bażi u fi stat fiss biex jevalwaw l-effett ta’ ponatinib fuq intervalli ta’ QT. L-ebda bidla klinikament sinifikanti fl-intervall medju ta’ QTc (i.e., > 20 ms) mil-linja bażi ma kienet osservata fl-istudju. Barra minn hekk, il-mudelli farmakodinamiċi-farmakokinetiċi ma juru l-ebda rabta bejn espożizzjoni-effett, b’bidla medja fil-QTcF stmata ta’ –6.4 ms (intervall ta’ kunfidenza ta’ fuq –0.9 ms) f’Cmax għall-grupp tas-60 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Iclusig fit-tfal mit-twelid sa inqas minn 1 sena b’CML u Ph+ ALL. L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppresentati riżultati tal-istudji b’Iclusig f’pazjenti pedjatriċi minn 1 sena sa inqas minn 18-il sena f’CML u Ph+ ALL (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ ponatinib jiġu osservati madwar 4 sigħat wara t-teħid mill-ħalq. Fi ħdan il-firxa ta’ dożi klinikament rilevanti evalwati f’pazjenti (15 mg sa 60 mg), ponatinib were żidiet proporzjonali fid-doża kemm f’Cmax u AUC. Il-medja ġeometrika (CV%) Cmax u l-espożizzonijiet ta’ AUC(0-τ) miksuba għal ponatinib 45 mg kuljum fl-istadju fiss kienu 77 ng/mL (50%) u 1296 ng•hr/mL (48%), rispettivament. Wara ikla jew b’ammont għoli ta’ grass u ikla b’ammont baxx ta’ grass l-espożizzjonijiet ta’ ponatinib fil-plażma (Cmax u AUC) ma kienux differenti mill-kondizzjonijiet ta’ sawm. Iclusig jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajru. L-għoti ta’ Iclusig flimkien ma’ inibitur qawwi tas-sekrezzjoni tal-aċidu gastriku wassal għal tnaqqis żgħir fis-Cmax ta’ ponatinib mingħajr tnaqqis fl- AUC0-∞.

Distribuzzjoni

Ponatinib jintrabat b’mod qawwi (> 99%) ma’ proteini fil-plażma in vitro. Ponatinib ma jinħalx minn dan l-irbit permezz ta’ għoti fl-istess waqt ta’ ibuprofen, nifedipine, propranolol, salicylic acid, jew warfarin. Il-proporzjon ta’ demm/plażma ta’ ponatinib huwa ta’ 0.96. F’dożi ta’ kuljum ta’ 45 mg, il-medja ġeometrika apparenti (CV%) f’volum ta’ distribuzzjoni fi stadju fiss huwa ta’ 1101 L (94%) li jissuġġerixxi li ponatinib huwa distribwit b’mod estensiv fl-ispazju extravaskulari. Studji in vitro jissuġerixxu li ponatinib jew mhuwiex sottostrat jew huwa sottostrat dgħajjef għal P-gp u għal proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider BCRP. Ponatinib mhuwiex sottostrat għall-polipeptidi organiċi umani li jġorru l-anjoni, OATP1B1 u OATP1B3 u għat-trasportatur organiku tal-katajoni, OCT-1.

Bijotrasformazzjoni

Ponatinib huwa metabolizzat għal carboxylic acid inattiv minn esterases u/jew amidases, u metabolizzati minn CYP3A4 għal metabolit N-desmethyl li huwa 4 darbiet inqas attiv minn ponatinib. Il-carboxylic acid u l-metabolit N-desmethyl jinkludu 58% u 2% rispettivament tal-livelli ta’ ponatinib li jiċċirkulaw.

F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi fis-serum, ponatinib ma inibixxiex lil OATP1B1 jew OATP1B3, OCT1 jew OCT2, trasportaturi organiċi tal-anjoni; OCT1 jew OCT3, jew lill-pompa ta’ esportazzjoni ta’ melħ tal-bili (BSEP - bile salt export pump) in vitro. Għalhekk, interazzjonijiet kliniċi ma’ prodotti mediċinali mhux probabbli li jseħħu bħala riżultat ta’ inibizzjoni ta’ sottostrati għal dawn it-trasportaturi kkawżata minn ponatinib. Studji in vitro jindikaw li interazzjonijiet kliniċi ma’ prodotti mediċinali mhux probabbli li jseħħu bħala riżultat ta’ inibizzjoni tal-metaboliżmu ta’ sottostrati ta’ CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A jew CYP2D6 kkawżat minn ponatinib.

Studju in vitro f’epatoċiti umani jindika li interazzjonijiet kliniċi ma’ prodott mediċinali wkoll x’aktarx li ma jseħħux bħala riżultat ta’ induzzjoni medjata minn ponatinib tal-metaboliżmu tas-sottostrati ta’ CYP1A2, CYP2B6, jew CYP3A.

Eliminazzjoni

Wara dożi singoli u multipli ta’ 45 mg ta’ Iclusig, il-half-life terminali ta’ eliminazzjoni ta’ ponatinib kienet ta’ 22 siegħa, u kondizzjonijiet fi stat stabbli huma tipikament milħuqa fi żmien 1 ġimgħa mid-dożaġġ kontinwu. B’doża li ttieħed kuljum, l-espożizzjonijiet ta’ ponatinib fil-plażma jiżdiedu b’madwar 1.5 drabi bejn l-ewwel doża u l-kondizzjonijiet fl-istat fiss. Għalkemm esponimenti għal ponatinib fil-plażma żdiedu għal livelli fi stat fiss b’dożaġġ kontinwu, analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni tbassar żieda limitata fit-tneħħija orali apparenti fi żmien l-ewwel ġimagħtejn ta’ dożaġġ kontinwu, li mhux meqjusa bħala klinikament rilevanti. Ponatinib jiġi eliminat prinċipalment mal-ippurgar. Wara doża orali waħda ta’ ponatinib [14C] tikkettat, madwar 87% tad-doża radjuattiva hija rikoverata fl-ippurgar u madwar 5% fl-awrina. Ponatib mhux mibdul kien jgħodd għal 24% u

< 1% tad-doża amministrata fl-ippurgar u l-awrina rispettivament, bil-kumplament tad-doża tikkomprendi metaboliti.

Indeboliment renali

Iclusig ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment renali. Għalkemm it-tneħħija renali mhix rotta prinċipali tal-eliminazzjoni ta’ ponatinib, il-potenzjal li indeboliment renali moderat jew sever jaffettwa l-eliminazzjoni epatika ma ġiex determinat (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

Doża waħda ta’ 30 mg ponatinib ingħatat lil pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif, moderat jew sever u lil voluntiera f’saħħithom b’funzjoni epatika normali. Cmax ta’ Ponatinib kienet komparabbli f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif u f’voluntiera f’saħħithom b’funzjoni epatika normali. F’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat jew sever, Cmax u l-AUC0-∞ ta’ ponatinib kienu aktar baxxi u l-half-life tal-eliminazzjoni mill-plasma ta’ ponatinib kienet itwal f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif, moderat, u sever iżda ma kinux differenti b’mod klinikament sinifikanti minn dawk f’voluntiera f’saħħithom b’funzjoni epatika normali.

Tagħrif in vitro ma wera l-ebda differenza fl-irbit ma’ proteini fil-plażma f’kampjuni ta’ plażma ta’ individwi b’saħħithom u individwi b’indeboliment (ħafif, moderat u sever) tal-fwied. Meta mqabbla ma’ voluntiera f’saħħithom b’funzjoni normali tal-fwied, ma kienet osservata l-ebda differenza kbira fil-PK ta’ ponatinib f’pazjenti bi gradi varji ta’ indeboliment epatiku. Mhux meħtieġ tnaqqis fid-doża tal-bidu ta’ Iclusig f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Kawtela hija rakkomandata meta Iclusig jiġi mogħti lil pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Iclusig ma ġiex studjat f’dożi ogħla minn 30 mg f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (Klassijiet A, B u Ċ ta’ Childs-Pugh).

Fatturi intrinsiċi li jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ ponatinib

Ma sarux studji speċifiċi biex jevalwaw l-effetti tas-sess, età, razza, u piż tal-ġisem fuq il-farmakokinetika ta’ ponatinib. Analiżi integrata tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni li ntemmet għal ponatinib tissuġġerixxi li l-età tista’ tbassar il-varjabilità tat-tneħħija orali apparenti (CL/F) ta’ ponatinib. Is-sess, ir-razza u l-piż tal-ġisem ma kinux ta’ tbassir biex jispjegaw il-varjabilità farmakokinetika ta’ ponatinib bejn l-individwi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Iclusig ġie evalwat fi studji ta’ sigurtà farmakoloġika, tossiċità dovuta għal dożi ripetuti, ġenotossiċità tossiċità riproduttiva, studji ta’ fototossiċità u karċinoġeniċità.

Ponatinib ma wriex karatteristiċi ġenotossiċi meta evalwat fis-sistemi standard in vitro u in vivo.

Reazzjonijiet avversi li ma kienux osservati fl-istudji kliniċi, imma li ġew osservati f’annimali f’livelli ta’ espożizzjoni simili għal-livelli ta’ espożizzjoni klinika u b’rilevanza possibbli għal użu kliniku huma deskritti taħt.

Tnaqqis tal-organi limfojdi ġie osservat fi studji ta’ dożi ripetuti fil-firien u xandini ċinomolgus. L-effetti dehru li kienu riversibbli wara li it-trattament ma baqax jingħata.

Bidliet iper/ipoplastiċi tal-chondrocytes fil-physis ġew innotati fi studji dwar it-tossiċità minħabba dożi ripetuti fil-firien.

Fil-firien, bidliet infjammatorji kienu akkumpanjati b’żidiet fin-newtrofili, monoċiti, esinofili, u livelli ta’ fibrinogen instabu fil-glandoli preputijali u klitoali wara teħid ta’ dożi kroniċi.

Bidliet fil-ġilda f’għamla ta’ qxur, iperkeratosi, jew eritema kienu osservati fi studji dwar it-tossiċità f’xadini ċinomolugi. Ġilda xotta li titqaxxar kienet osservata fi studji dwar it-tossiċità fil-firien.

Fi studji fil-firien, edema korneali diffuża b’infiltrazzjoni ċellulari newtrofilika, u bidliet iperplastiċi fl-epitilju lentikulari li jissġerixxu reazzjoni fotossika ħafifa kienu osservati fil-firien trattati b’5 u 10 mg/kg ponatinib.

Fix-xadini ċinomolgus, tnewwiħ sistoliku tal-qalb mingħajr korrelati makroskopiċi jew mikroskopiċi kienu nnotati f’annimali individwali trattati b’5 u 45 mg/kg fl-istudju dwar it-tossiċità minn doża unika u fl-istudju ta’ 4 ġimgħat dwar it-tossiċità minn doża ripetuta b’1, 2.5 u 5 mg/kg. Ir-rilevanza klinika ta’ dan ir-riżultat għadu mhux magħruf.

Fix-xadini ċinomolgus, atrofija follikulari tal-glandola tat-tirojdi kienet akkumpanjata bi tnaqqis fil-livelli ta’ T3 u tendenza lejn żieda fil-livelli ta’ TSH kienet osservata fl-istudju ta’ 4 ġimgħat dwar it-tossiċità minn dożi ripetuti f’xadini ċinomolgus.

Riżultati mikroskopiċi marbuta ma’ ponatinib fl-ovarji (atresja follikulari ogħla) u fit-testikoli (deġenrazzjoni minima ta’ ċelluli ġerminali) f’annimali trattati b’ 5 mg/kg ponatinib kienu nnotati fi studji ta’ tossiċità b’doża ripetuta fix-xadini ċinomolgus.

Ponatinib b’dożi ta’ 3, 10, u 30 mg/kg ipproduċa żidiet fit-tneħħija ta’ awrina u l-eliminazzjoni ta’ elettroliti u ġab tnaqqis fl-iżvojtar gastriku fi studji dwar is-sigurtà farmakoloġika fil-firien.

Fil-firien, tossiċità embriju-fetali fl-għamla ta’ telf wara l-impjantazzjoni, naqqset il-piż fetali u tat-tessut multiplu artab u alterazzjonijiet skeletriċi kienu osservati f’dożaġġi maternali

tossiċi. It-tessut fetali artab multiplu u l-alterazzjonijiet skeletriċi kienu osservati wkoll f’dożaġġi maternali mhux tossiċi.

Fi studju fuq il-fertilità ta’ firien irġiel u nisa, il-parametri ta’ fertilità tal-mara tnaqqsu fil-livelli ta’ dożi li jikkorrispondu għal esponimenti kliniċi umani. Evidenza għall-impjantazzjoni qabel u wara t-telf ta’ embrijuni ġew rapportati f’firien nisa u ponatinib jista’ għalhekk jimpedixxi l-fertilità tan- nisa. Ma kienx hemm effetti fuq parametri ta’ fertilità tal-far raġel. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir- riżultati fuq il-fertilita’ tal-bniedem mhix magħrufa.

F’firien ta’ età żgħira, kienet osservata mortalità relatata ma’ effetti ta’ infjammazzjoni f’annimali kkurati bi 3 mg/kg/jum, u kien osservat tnaqqis fiż-żieda fil-piż tal-ġisem b’dożi ta’ 0.75, 1.5 u

3 mg/kg/jum matul il-fażijiet ta’ kura qabel il-ftim u l-fażijiet ta’ kura bikrija wara l-ftim. Ponatinib ma kellux effett negattiv fuq parametri importanti ta’ żvilupp fl-istudju dwar l-effett tossiku fuq il-minorenni.

Fi studju dwar il-karċinoġeniċità li dam sejjer sentejn fuq firien irġiel u nisa, l-għoti mill-ħalq ta’ ponatinib f’dożi ta’ 0.05, 0.1 u 0.2 mg/kg/jum f’irġiel u f’0.2 u 0.4 mg/kg/jum f’nisa ma rriżultawx f’effetti tumoriġeniċi. Id-doża ta’ 0.8 mg/kg/jum fin-nisa rriżultat f’livell ta’ esponiment fil-plażma ġeneralment aktar baxx jew ekwivalenti għall-esponiment tal-bniedem fil-firxa ta’ dożi minn 15 mg għal 45 mg kuljum. Inċidenza statistikament sinjifikanti ogħla ta’ karċinoma ta’ ċelluli skwamużi tal-glandola tal-klitoride ġiet osservata f’dik id-doża. Ir-rilevanza klinika ta’ dan ir-riżultat għal bniedem mhix magħrufa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola:

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Sodium starch glycolate

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Il-kisi tal-pillola

Talc

Macrogol 4000

Poly(vinyl alcohol)

Titanium dioxide (E171)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-kontenitur oriġinal sabiex tilqa’ mid-dawl.

Il-flixkun fih kontenitur issiġillat wieħed li fih desikkant li jgħarbel il-molekuli. Żomm dan il-kontenitur fil-flixkun.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Iclusig 15 mg pilloli miksija b’rita

Fliexken ta’ densità għolja ta’ polyethylene (HDPE) b’għotjien bil-kamin, li fihom 30, 60 jew 180 pillola miksija b’rita, flimkien ma’ kontenitur wieħed tal-plastik li fih desikkant li jgħarbel il- molekuli.

Iclusig 30 mg pilloli miksija b’rita

Fliexken ta’ densità għolja ta’ polyethylene (HDPE) b’għotjien bil-kamin, li fihom 30 pillola miksija b’rita, flimkien ma’ kontenitur wieħed tal-plastik li fih desikkant li jgħarbel il-molekuli.

Iclusig 45 mg pilloli miksija b’rita

Fliexken ta’ densità għolja ta’ polyethylene (HDPE) b’għotjien bil-kamin, li fihom 30 jew 90 pillola miksija b’rita, flimkien ma’ kontenitur wieħed tal-plastik li fih desikkant li jgħarbel il-molekuli.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

Immaniġġar

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jibilgħux il-kontenitur bid-desikkant li jinsab fil-flixkun.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Incyte Biosciences UK Ltd.

Riverbridge House

Guildford Road

Leatherhead

Surrey KT22 9AD

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Iclusig 15 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/839/003

EU/1/13/839/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 1 ta’ Lulju 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati