Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Imatinib Actavis (imatinib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE01

Updated on site: 07-Oct-2017

Isem tal-MediċinaImatinib Actavis
Kodiċi ATCL01XE01
Sustanzaimatinib
ManifatturActavis Group PTC ehf

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Imatinib Actavis 50 mg kapsuli iebsin

Imatinib Actavis 100 mg kapsuli iebsin

Imatinib Actavis 400 mg kapsuli iebsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Imatinib Actavis 50 mg kapsuli iebsin

Kull kapsula iebsa fiha 50 mg ta’ imatinib (bħala mesilate).

Imatinib Actavis 100 mg kapsuli iebsin

Kull kapsula iebsa fiha 100 mg ta’ imatinib (bħala mesilate).

Imatinib Actavis 400 mg kapsuli iebsin

Kull kapsula iebsa fiha 400 mg ta’ imatinib (bħala mesilate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa (kapsula).

Imatinib Actavis 50 mg kapsuli iebsin

Kapsula iebsa ta’ daqs 3 b’ għatu isfar ċar u korp isfar ċar mmarkata b' "50 mg" bl-inka sewda.

Imatinib Actavis 100 mg kapsuli iebsin

Kapsula iebsa ta’ daqs 1 b’ għatu oranġjo ċar u korp oranġjo ċar mmarkata b' "100 mg" bl-inka sewda.

Imatinib Actavis 400 mg kapsuli iebsin

Kapsula iebsa ta’ daqs 00 b’ għatu u korp oranġjo opak mmarkata b' "400 mg" bl-inka sewda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Imatinib Actavis huwa indikat għall-kura ta’

-pazjenti pedjatriċi li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati b’lewkimja majelojd kronika (chronic myeloid leukaemia (CML)) li huma posittivi (Ph+) għall-kromosoma ta’ Filadelfja (bcr-abl) u li ma jkunux jistgħu jirċievu trapjant tal-mudullun bħala l-kura preferita.

-pazjenti pedjatriċi b’Ph+ CML fil-fażi kronika wara li tkun falliet it-terapija ta’ alfa-interferon jew inkella meta l-marda tkun daħlet f’fażi aċċelerata ħafna jew jekk ikun hemm blast crisis.

-pazjenti adulti b’Ph+ CML li jkunu fi blast crisis.

-pazjenti adulti illi ġew iddijanjostikati għall-ewwel darba bil-lewkimja limfoblastika akuta b’kromosoma ta’ Filadelfja (Ph+ ALL), integrata mal-kemoterapija.

-monoterapija għal Ph+ ALL f’pazjenti adulti li rkadew jew f’fażi rifrattorja.

-pazjenti adulti b’mard majelopisplatiku/majeloproliferattiv (myelodysplastic/myeloproliferative diseases (MDS/MPD)) assoċjat ma’ bidla fl-arranġament tal-ġene tar-riċettur tal-fattur ta’ tkabbir derivat minn plejtlets (platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)).

-pazjenti adulti li jkollhom sindrome ipereżinofilika avvanzata (hypereosinophilic syndrome (HES)) u/jew lewkimja kronika eżinofolika (chronic eosinophilic leukaemia (CEL)) b’bidla fl- arranġament ta’ FIP1L1-PDGFRα.

L-effett ta’ imatinib fuq x’jiġri wara trapjant tal-mudullun għadu ma giex stabbilit.

Imatinib Actavis huwa indikat għall-

-kura ta’ pazjenti adulti b’dermatofibrosarkoma protuberans (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) li ma tkunx tista’ titneħħa b’operazzjoni u pazjenti adulti b’DFSP li tkun rikurrenti u/jew tkun metastatika illi ma jkunux jistgħu jiġu operati.

F’pazjenti adulti u pedjatriċi, l-effikaċja ta’ imatinib titkejjel skond ir-rati globali ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku u sopravivenza mingħajr progressjoni ta’ CML, skond ir-rati ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku f’Ph+ ALL, MDS/MPD, fuq rati ta’ rispons ematoloġiku f’HES/CEL u rispons oġġettiv f’pazjenti adulti b’DFSP li ma tkunx tista’ titneħħa b’operazzjoni u/jew li tkun metastatika. L’esperjenza bl-użu ta’ Imatinib Actavis f’dawk il-pazjenti b’MDS/MPD assoċjat ma bidla fl-arranġament tal-ġene ta’ PDGFR hija ferm limitata (ara sezzjoni 5.1). Ma jeżistu ebda studiji kontrollati li juru xi vantaġġ kliniku jew żieda fis-sopravivenza f’dawn il-mard.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tibda tingħata minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’malinni ematoloġiċi u sarkomi malinni, kif huwa xieraq.

Pożoloġija

Pożoloġija f’ pazjenti adulti b’CML

Id-doża ta’ imatinib rakkomandata hija ta’ 600 mg/jum f’ pazjenti adulti f’ blast crisis. Jitqies li jkun hemm blast crisis meta l-għadd ta’ blasts fid-demm jew fil-mudullun jew barra l-mudullun esklużi l- fwied u l-milsa jkun ta’ ≥ 30%.

Kemm iddum il-kura: Fi studji kliniċi, l-kura b’ imatinib damet għaddejja sakemm damet tavanza l- marda. L-effett li jkun hemm meta wieħed iwaqqaf il-kura wara li jkun kiseb rispons ċitoġenetika komplet għadu ma giex investigat.

Żieda fid-dożi minn 600 mg għall-massimu ta’ 800 mg (li jingħataw f’dożi ta’ 400 mg, darbtejn kuljum) f’pazjenti li jkollhom blast crisis għandha mnejn tiġi kkunsidrata fl-assenza ta’ effetti avversi severi minħabba fil-mediċina u fl-assenza ta’ newtropinja jew tromboċitopenja severi li ma jkunux relatati ma’ lewkimja, f’dawn iċ-ċirkustanzi: meta jkun hemm avvanz tal-marda (ikun f’liema żmien ikun); meta ma jkunx hemm rispons ematoloġiku sodisfaċenti wara mill-inqas 3 xhur ta’ kura; meta ma jkunx hemm rispons ċitoġenetiku wara mill-inqas 12-il xahar ta’ kura, jew meta jkun hemm telf ta’ rispons ematoloġiku u/jew ċitoġenetiku li jkun(u) inkiseb(bu) qabel. Wara li tkun żdiedet xi doża, l- pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa, minhabba f’riskju akbar ta’ effetti avversi b’dożi ogħla.

Pożoloġija għal-CML f’pazjenti pedjatriċi

Id-dożi fit-tfal u adolexxenti għandhom ikunu bbażati fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (mg/m2).

Doża ta’ 340 mg/m2 kuljum hija rakkomandata fi tfal u adolexxenti li jkollhom CML f’fażi kronika u

CML fil-fażi l-avvanzata (sabiex ma tinqabiżx id-doża totali ta’ 800 mg). Il-kura tista’ tingħata bħala doża darba kuljum jew inkella id-doża ta’ kuljum tista’ tinqasam f’darbtejn – waħda filgħodu u waħda filgħaxija. Ir-rakkomandazzjoni tad-doża bħalissa hija bażata fuq numru żgħir ta’ pazjenti pedjatriċi (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2). M’hemmx esperjenza bil-kura ta’ tfal taħt is-sentejn.

Żidiet fid-dożi minn 340 mg/m2 kuljum għal 570 mg/m2 kuljum (sabiex ma tinqabiżx id-doża totali ta’

800 mg) tista’ titqies fi tfal u adolexxenti jekk ma jkollhomx effetti avversi severi u newtropinja jew tromboċitopenja severi li ma jkunux relatati ma’ lewkimja taħt dawn iċ-ċirkostanzi: avvanz tal-marda (ikun f’liema żmien ikun) meta ma jkunx hemm rispons ematoloġiku sodisfaċenti wara mill-inqas

3 xhur ta’ kura; meta ma jkunx hemm rispons ċitoġenetiku wara mill-inqas 12-il xahar ta’ kura, jew meta jkun hemm telf ta’ rispons ematoloġiku u/jew ċitoġenetiku li jkun(u) inkiseb(bu) qabel. Wara li tkun żdiedet xi doża, l-pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa, minhabba f’riskju akbar ta’ effetti avversi b’dożi ogħla.

Pożoloġija għall-Ph+ ALL

Id-doża rakkomandata ta’ imatinib għal pazjenti adulti b’Ph+ALL hija ta’ 600 mg/jum. Esperti ematoloġiċi fl-immaniġġjar ta’ din il-marda għandhom jissorveljaw it-terapija tul kull fażi tal-kura.

Skeda tal-kura: Fuq bażi ta’ tagħrif eżistenti, intwera li imatinib huwa effettiv u sigur meta jingħata f’dosa ta’ 600 mg/jum konġunt ma kimoterapija matul il-fażi ta’ induzzjoni, il-fażi tal-kimoterapija konsolidati u ta’ manteniment (ara sezzjoni 5.1) għal pazjenti adulti b’Ph+ ALL li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati. Il-perjodu ta’ kura bl-imatinib jista’ jvarja skond il-programm ta’ kura li jintgħażel, imma ġeneralment, ir-riżultati kienu aħjar aktar ma kienu twal l-esponimenti għal imatinib.

Id-doża ta’ 600 mg/jum imatinib, bħala monoterapija, hija sigura u effetiva u tista’ tiġi mogħtija għal Ph+ ALL f’pazjenti adulti li rkadew jew f’fażi rifrattorja sakemm ikun hemm progressjoni tal-marda.

Pożoloġija għal MDS/MPD

Id-doża rakkomandata ta’ imatinib għal pazjenti adulti b’MDS/MPD hija ta’ 400 mg/jum.

Skeda tal-kura: Fl-unika prova klinika li sara sal-ġurnata tal-lum, kura b’imatinib baqgħet tingħata sakemm kien hemm progressjoni tal-marda (ara sezzjoni 5.1). Fil-waqt li saret l-analiżi, il-perjodu tal-kura kien ta’ medja ta’ 47 xahar (24 jum -60 xahar).

Pożoloġija għal HES/CEL

Id-doża rakkomandata ta’ imatinib għal pazjenti adulti b’HES/CEL hija ta’ 100 mg/jum.

Żieda tad-doża minn 100 mg għal 400 mg tista’ tiġi ikkonsidrata f’assenza ta’ reazzjonijiet avversi tal- mediċina jekk l-istimi jindikaw li ma hemmx biżżejjed rispons għat-terapija.

Il-kura għandha titkompla sakemm il-pazjent jibqa’ jibbenefika minnha.

Pożoloġija għal DFSP

Id-doża rakkomandata ta’ imatinib għal pazjenti adulti b’DFSP hija ta’ 800 mg/jum.

Tibdil tad-doża minħabba effetti avversi Effetti avversi mhux ematoloġiċi

Jekk ikun hemm xi reazzjoni mhux mixtieqa, mhux ematoloġika, qawwija minħabba l-użu ta’ imatinib, il-kura għandha titwaqqaf sakemm dan l-effett jgħaddi. Wara, il-kura tista’ terġa tinbeda kif jixraq, dejjem skond kemm kien qawwi fil-bidu l-effett mhux mixtieq.

Jekk ikun hemm żieda fil-livelli ta’ bilirubin għal > 3 x l-ogħla limitu istituzzjonali tan-normal (institutional upper limit of normal: IULN) jew tat-transaminases tal-fwied għal > 5 x l-IULN, imatinib m’għandux jingħata sakemm il-livell tal-bilirubin jinżel lura għal < 1.5 x l-IULN u dak tat- transaminase għal < 2.5 x l-IULN. Trattament b’ imatinib jista’ imbagħad jitkompla b’doża ta’ kuljum imnaqqsa. F’ adulti id-doża għandha titnaqqas minn 400 mg għal 300 mg jew minn 600 mg għal

400 mg, jew minn 800 mg għal 600 mg, u fit-tfal u adolexxenti minn 340 għal 260 mg/m2/jum.

Effetti emataloġiċi avversi

Huwa rakkomandat li d-doża titnaqqas jew inkella l-kura tieqaf għal xi żmien f’każ li jkun hemm newtropenja jew tromboċitopenja severi u dan għandu jsir kif indikat fit-tabella li jmiss.

Tibdil fid-doża meta jkun hemm newtropenja u tromboċitopenja:

HES/CEL (doża tal-

ANC < 1.0 x 109/L

 

1.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC ≥ 1.5 x

bidu 100 mg

u/jew plejtlets < 50 x

 

 

109/L u plejtlets ≥ 75 x 109/L.

 

109/L

 

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

 

 

 

 

qabel (i.e. qabel ir-reazzjoni avversa

 

 

 

 

 

 

 

severa).

MSD/MPD (doża tal-

ANC < 1.0 x 109/L

1.

Waqqaf imatinib sakemm ANC ≥ 1.5 x

bidu 400 mg)

u/jew plejtlets < 50 x

 

109/L u plejtlets ≥ 75 x 109/L.

HES/CEL (f’doża ta’

109/L

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

400 mg)

 

 

qabel (i.e. qabel ir-reazzjoni avversa

 

 

 

severa).

 

 

3.

Fil-każ ta’ rikorrenza ta’ ANC

 

 

 

< 1.0 x 109/L u/jew il-plejtlets

 

 

 

< 50 x 109/L, erġa irrepeti Nru. 1 u erġa

 

 

 

ibda imatinib b’doża mnaqqsa ta’

 

 

 

300 mg.

CML fil-fażi kronika

ANC < 1.0 x 109/L

1.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC

pedjatrika

u/ jew

 

1.5 x 109/L u l-plejtlets 75 x 109/L.

(doża tal-bidu

plejtlets < 50 x 109/L

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

340 mg/m2)

 

 

qabel (i.e. qabel ir-reazzjoni avversa

 

 

 

severa).

 

 

3.

Fil-każ li l-ANC jerga’ < 1.0 x 109/L

 

 

 

u/jew il-plejtlets < 50 x 109/L, erġa

 

 

 

irrepeti Nru. 1 u erġa ibda imatinib

 

 

 

b’doża mnaqqsa ta’ 260 mg/m2.

CML fil-blast crisis u

aANC < 0.5 x 109/L

1.

Ara jekk iċ-ċitopenja hiex relatata mal-

Ph+ ALL (doża tal-bidu

u/jew

 

lewkimja (aspirat mill-mudullun jew

600 mg)

plejtelets < 10 x 109/L

 

bijospija).

 

 

2.

Jekk iċ-ċitopenja ma tkunx relatata mal-

 

 

 

lewkimja, naqqas id-doża ta’ imatinib

 

 

 

għal 400 mg.

 

 

3.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

ġimgħatejn,erġa naqqas għal 300 mg.

 

 

4.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

4 ġimgħat u għada mhix relatata mal-

 

 

 

lewkimja, waqqaf imatinib sakemm

 

 

 

ANC 1 x 109/L u l-plejtlets

 

 

 

20 x 109/L, imbagħad erġa ibda l-kura

 

 

 

b’300 mg.

CML fil-fażi aċċelerata

aANC < 0.5 x 109/L

1.

Ara jekk iċ-ċitopenja hiex relatata mal-

pedjatrika u blast crisis

u/jew

 

lewkimja (aspirat mill-mudullun jew

(doża tal-bidu

plejtelets < 10 x 109/L

 

bijospija).

340 mg/m2)

 

2.

Jekk iċ-ċitopenja ma tkunx relatata mal-

 

 

 

lewkimja, naqqas id-doża ta’ imatinib

 

 

 

għal 260 mg/m2.

 

 

3.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

ġimgħatejn,erġa naqqas għal

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

4 ġimgħat u għada mhix relatata mal-

 

 

 

lewkimja, waqqaf imatinib sakemm

 

 

 

ANC 1 x 109/L u l-plejtlets

 

 

 

20 x 109/L, imbagħad erġa ibda l-kura

 

 

 

b’200 mg/m2.

DFSP (f’doża 800 mg)

ANC < 1.0 x 109/L

1.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC

 

u/jew plejtelets < 50 x

 

1.5 x 109/L u l-plejtlets 75 x 109/L.

 

109/L

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

 

 

 

600 mg.

 

 

3.

Fil-każ ta’ rikorrenza ANC jerga’

 

 

 

< 1.0 x 109/L u/jew il-plejtlets

< 50 x 109/L, erġa irrepeti Nru. 1 u erġa ibda imatinib b’doża mnaqqsa ta’

400 mg.

ANC = l-għadd assolut tan-newtrofils (absolute neutrophil count) a li sseħħ wara mill-anqas xahar mill-bidu tal-kura

Popolazzjonijiet speċjali

L-użu pedjatriku: M’hemmx esperjenza dwar l-użu fit-tfal b’CML taħt sentejn (ara sezzjoni 5.1).

Hemm esperjenza limitata dwar l-użu fit-tfal u adoloxxenti b’Ph+ ALL u esperjenza limitata ħafna dwar l-użu fit-tfal u adoloxxenti b’MDS/MPD, DFSP, u HES/CEL.

Is-sigurta u l-effikaċija ta’ imatinib fit-tfal u adoloxxenti b’MDS/MPD, DFSP u HES/CEL li huma anqas minn 18-il sena ma ġewx stabbiliti waqt provi kliniċi. Dejta ppublikata li tinsab disponibbli bħal issa hija ppublikata u mqassra f’sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Insuffiċjenza epatika: Imatinib jiġi metabolizzat l-aktar mill-fwied. Pazjenti li jkollhom il-fwied ma jaħdimx normali b’mod ħafif, moderat jew sever għandhom jingħataw l-anqas doża rakkomandata ta’ 400 mg kuljum. Id-doża tista’ titnaqqas jekk il-pazjent ma jkunx jiflaħ għaliha (ara sezzjonijiet 4.4,

4.8 u 5.2).

Klassifika ta’ fwied li ma jkunx jaħdem normali:

Fwied ma jaħdimx normali

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Ħafif

Bilirubin totali: = 1.5 ULN

 

AST: >ULN (jista’ jkun normali jew <ULN il-bilirubin totali

 

jkun >ULN)

Moderat

Bilirubin totali: >1.5-3.0 ULN

 

AST: li jkun

Sever

Bilirubin totali: >3-10 ULN

 

AST: li jkun

ULN = il-limitu ta’ fuq in-normal ta’ l-instituzzjoni

AST = aspartate aminotransferase

Insuffiċjenza renali: Pazjenti bi kliewi li ma jkunux qed jaħdmu normali jew li huma fuq dijalisi għandhom jingħataw l-anqas doża tal-bidu rakkomandata ta’ 400 mg kuljum. Madankollu, f’dawn il- pazjenti hija rakkomandata l-kawtela. Id-doża tista’ titnaqqas jekk ma jkunux jifilħu għaliha. Jekk jifilħu għaliha, id-doża tista’ tiżdied jekk ikun hemm nuqqas ta’ effikaċja (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Anzjani: Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib ma ġewx studjati b’mod speċifiku f’nies kbar fl-età. Fi provi kliniċi li fihom aktar minn 20% tal-pazjenti kellhom 65 sena jew aktar, ma deherx li kien hemm xi differenzi farmakokinetiċi sinifikanti li għandhom x’jaqsmu ma’ l-età, f’pazjenti adulti. M’hemmx bżonn ta’ rakkomandazzjonijiet speċifiċi fuq id-doża f’nies kbar fl-età.

Metodu ta 'amministrazzjoni

Id-doża preskritta għandha tingħata mill-ħalq ma ikla u tazza ilma kbira biex jitnaqqas ir-riskju ta' irritazzjonijiet gastro-intestinali. Dożi ta’ 400 mg jew 600 mg għandu jingħata darba kuljum, filwaqt li doża ta' kuljum ta’ 800 mg għandha tingħata bħala 400 mg darbtejn kuljum, filgħodu u filgħaxija.

Għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu l-kapsuli, il-kontenut tagħhom jista’ jiġi dilwit ma' tazza ilma jew meraq tat-tuffieħ. Peress li studji fl-annimali jindikaw tossiċità fis-sistema riproduttiva, u ir-riskju potenzjali għall-fetu uman ma huwiex magħruf, nisa li jistgħu joħorġu tqal li jiftħu il-kapsuli

għandhom jingħataw parir biex joqogħdu attenti meta jimmanipulaw il-kapsuli u jevitaw kuntatt mal- għajnejn u l-ġilda jew tħejid man-nifs (ara sezzjoni 4.6). L-idejn għandhom jiġu maħsula eżatt wara li jkun hemm manipulazjoni ta’ kapsuli mifuħa.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta imatinib jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħra, jista’ jkun hemm potenzjal ta’ nuqqas ta’ qbil magħhom. Wieħed għandu joqgħod attent meta imatinib jittieħed ma’ inibituri tal- protease, sustanzi kontra l-moffa azole, ċerti makrolidi (ara sezzjoni 4.5), sottostrati ta’ CYP3A4 b’tieqa terapewtika dejqa (eż. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, quinidine) jew warfarin jew derivattivi oħrajn ta' coumarin (ara sezzjoni 4.5).

L-użu fl-istess żmien, ta’ imatinib ma’ prodotti mediċinali li jinduċu is-CYP3A4 (ez., dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, jew Hypericum perforatum, magħruf ukoll bħala St. John’s Wort) jista’ jwassal biex inaqqas l-ammont ta’ imatinib li hu espost, u b’hekk iżid r- riskju li l-kura fil-fatt ma taħdimx. Għaldaqstant, l-użu fl-istess ħin, ta’ sustanzi li jinduċu bil-qawwa lis-CYP3A4, ma’ imatinib, għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Ipotirojdiżmu

Każijiet kliniċi ta’ ipertajrojdiżmu kienu rapurtati f’pazjenti li tneħħietilhom it-tajrojd li jkunu qed jirċievu terapija b’levothyroxine waqt il-kura b’imatinib (ara sezzjoni 4.5). Il-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) għandhom ikunu monitorati bir-reqqa f’dawn il-pazjenti.

Epatotossiċità

Il-metaboliżmu ta’ imatinib issir l-aktar permezz tal-fwied, u 13% biss ta’l-eskrezzjoni hija minn ġol- kliewi. F’pazjenti li jkollhom il-fwied ma jaħdimx normali (ħafif, moderat jew sever), għadd tad- demm periferiku u enzimi tal-fwied għandhom ikunu monitorati bir-reqqa (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u

5.2). Għandu jingħad li pazjenti b’GIST jista’ jkollhom metastażi epatika li tista’ twassal għal indeboliment tal-fwied.

Każijiet ta’ ħsara fil-fwied, inkluż insuffiċjenza tal-fwied u nekrożi epatika, dehru b’imatinib. Meta imatinib jingħata flimkien ma’ dożi għoljin ta’ reġimens ta’ kimoterapija, instabet żieda fir- reazzjonijiet epatiċi serji. Il-funzjoni epatika għandha tiġi monitorata bir-reqqa meta imatinib jingħata flimkien ma’ reġimens ta’kimoterapija li jkunu magħrufin li jistgħu jkunu marbuta ma’ funzjoni mhux normali tal-fwied (ara sezzjoni 4.5 u 4.8).

Retenzjoni ta’ fluwidi

Każijiet ta’ retenzjoni severa ta’ fluwidi (effużjoni mill-plewra, edima, edima tal-pulmun, axxite, edima superfiċjali) kienu rapurtati f’madwar 2.5% tal-pazjenti b’CML li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati li jkunu qed jieħdu imatinib. Għalhekk, huwa rakkomandat ħafna li l-pazjenti jintiżnu b’mod regolari. Żieda fil-piż mhux mistennija għandha tkun investigata bir-reqqa u jekk ikun hemm bżonn għandhom jingħataw għajnuna ta’ support u jittieħdu miżuri terapewtiċi. Fi provi kliniċi, kien hemm żieda ta’ dawn il-każijiet f’pazjenti anzjani u dawk li kienu sofrew minn mard tal-qalb. Għaldaqstant, għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti li qalbhom ma taħdimx normali.

Pazjenti b’mard tal-qalb

Pazjenti b’mard tal-qalb, li għandhom fatturi ta’ riskju għall-insuffiċjenza tal-qalb jew storja ta’ insuffiċjenza renali għandhom ikunu monitorati bir-reqqa, u jekk ikun hemm xi pazjenti b’sinjali jew sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew renali għandhom jiġu eżaminati u kurati.

F’pazjenti b’sindrome ipereżinofilika (HES) b'infiltrazzjoni okkulta ta' ċelloli HES fi ħdan il- mijokardijum, każijiet iżolati ta’ xokk kardjoġeniku/ disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug ġew assoċjati ma' degranulazzjoni taċ-ċelloli HES hekk kif pazjenti bdew terapija b’imatinib. Il- kondizzjoni kienet rappurtata bħala riversibbli meta ingħataw sterojdi b’mod sistemiku, miżuri ta’ support ċirkolatorju, u interruzzjoni ta’imatinib b’mod temporanju. Peress li effetti avversi kardijaċi kienu rappurtati b’frekwenza mhux komuni b’imatinib, stima bir-reqqa tal-benefiċċju/riskju tat- terapija b’imatinib għandha titqies fil-popolazzjoni HES/CEL qabel ma tibda l-kura.

Mard majelodisplastiku/majeloproliferattiv b’tibdil fil-ġene PDGFR jistgħu jkunu assoċjati ma’ livelli għoljin ta’ eżinofils. Stima minn speċjalista kardjologu, ekokardjogramma u kejl tat-troponin fis- serum għandhom għaldaqstant ikunu konsidrati f’pazjenti b’HES/CEL, u f’pazjenti b’MDS/MPD assoċjati ma’ livelli għolja ta’ eżinofils qabel ma’ jingħata imatinib. Jekk xi wieħed minnhom ikun anormali, segwi flimkien ma’ speċjalista kardjologu u l-użu profilattiku ta’ sterojdi sistemiċi

(1-2 mg/kg) għal ġimgħa jew ġimgħatejn flimkien ma’ imatinib għandu jkun konsidrat meta tinbeda t- terapija.

Emorraġija gastrointestinali

Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku, emorraġiji gastrointestinali u fit-tumur kienu rappurtati (ara sezzjoni 4.8). Mit-tagħrif disponibbli, ma ġewx identifikati fatturi li jżidu r-riskju (eż daqs tat-tumur, post fejn ikun it-tumur, mard tal-koagulazzjoni) li jżidu r-riskju taż-żewġ tipi ta’ emorraġiji f’pazjenti li jsofru minn GIST. Peress li żieda fil- vaskularità u tendenza ta’ fsada hija parti naturali mill-proċess kliniku ta’ GIST, prattiċi standard u proċeduri ta’ monitoraġġ u maniġġjar ta’ fsada fil-pazjenti kollha għandhom jintużaw.

Barra dan, fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti b’CML, ALL u mard ieħor, kienet irrappurtata ektażja vaskulari tal-antrum tal-istonku (GAVE - gastric antral vascular ectasia), kawża rari ta’ emorraġija gastro-intestinali (ara sezzjoni 4.8). Meta meħtieġ, jista’ jiġi kkunsidrat twaqqif tal- kura bi imatinib.

Sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur

Minħabba l-possibbiltà li jista’ jkun hemm sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur (TLS), huwa rrakkomandat li ssir korrezzjoni tad-deidrazzjoni klinikament sinifikanti u li jkun hemm kura tal- livelli għoljin tal-aċidu uriku qabel ma jingħata imatinib (ara sezzjoni 4.8).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Seħħet riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti li huma portaturi kroniċi ta’ dan il-virus wara li dawn il- pazjenti rċevew inibituri tat-tirożina kinażi BCR-ABL. Xi każijiet irriżultaw f’kollass akut tal-fwied jew f’epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tinbeda l-kura bi Imatinib Actavis. L-esperti fil-mard tal-fwied u fil-kura tal-epatite B għandhom jiġu kkonsultati qabel ma tibda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva tal-epatite B (inklużi dawk bil-marda attiva) u għal dawk il- pazjenti li nstabu pożittivi għall-infezzjoni tal-HBV matul il-kura. Portatuti tal-HBV li jeħtieġu l-kura b’Imatinib Actavis għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u għal sintomi tal-infezzjoni attiva tal-HBV waqt il-kura u għal diversi xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.8).

Testijiet tal-laboratorju

Waqt il-kura b’imatinib, għandhom isiru testijiet ta’ l-għadd taċ-ċelluli kollha tad-demm, b’mod regolari. Il-kura b’imatinib ta’ pazjenti bCML ġieli kienet assoċjata ma’ newtropenja u tromboċitopenja. Biss, dan it-tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli x’aktarx li jkollu x’jaqsam mal-fażi tal- marda li tkun qed tiġi ttrattata u jidher ukoll li dawn kienu aktar frekwenti f’pazjenti fil-fażi l- imgħaġġla ta’ CML jew f’ blast crisis meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu fil-fażi kronika ta’ CML. Il- kura b’imatinib tista’ titwaqqaf għal ftit jew id-doża tiġi mnaqqsa, hekk kif irakkomandat f’sezzjoni

4.2.

Il-funzjoni tal-fwied (transaminases, bilirubin, alkaline phosphatase) għandha tiġi immonitorjata b’mod regolari f’pazjenti li jkunu qed jirċievu imatinib.

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, l-esponiment fil-plażma ta’ imatinib jidher li jkunu ogħla minn dak f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali, probabbli minħabba livell għoli fil-plażma ta’ alpha-acid glycoprotein (AGP), proteina li tintrabat ma’ imatinib, f’dawn il-pazjenti. Pazjenti b’indeboliment tal- kliewi għandhom jingħataw l-aktar doża baxxa fil-bidu. Pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi għandhom ikunu kurati b’attenzjoni. Id-doża tista’ titnaqqas jekk ma jkunux jifilħu għaliha (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Kura fit-tul b’imatinib tista’ tkun assoċjata ma’ tnaqqis klinikament sinifikanti fil-funzjoni tal-kliewi.

Għalhekk, il-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi evalwata qabel il-bidu ta’ terapija b’imatinib u mmonitorjata mill-qrib waqt it-terapija, b’attenzjoni partikolari għal dawk il-pazjenti li juru fatturi ta’ riskju għal disfunzjoni renali. Jekk tkun osservata disfunzjoni renali, għandu jiġi preskritt immaniġġjar u kura xierqa skont il-linji gwida ta’ kura standard.

Popolazzjoni pedjatrika

Kienu rrappurtati każijiet ta’ dewmien fir-rata li biha ikunu qed jikbru tfal u preadoloxxenti mogħtija imatinib. Mhumiex magħrufa l-effetti fit-tul fuq ir-rata li biha jkunu qed jikbru t-tfal u adoloxxenti meta jingħataw trattament b’imatinib għal tul ta’ żmien. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li wieħed josserva mill-qrib ir-rata li biha jkunu qed jikbru t-tfal u adoloxxenti meta jingħataw trattament b’imatinib (ara sezzjoni 4.8).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi attivi li jistgħu jgħollu l-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib fil-plażma:

Dawk is-sustanzi li jinibixxu l-attività CYP3A4 ta’ l-isoenzima ċitokromju P450 (eż. inibituri tal- protease bħal indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; sustanzi kontra l-moffa azole inkluż ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole; ċerti makrolidi bħal erythromycin, clarithromycin u telithromycin) jistgħu jnaqqsu l-metaboliżmu u b’hekk iżidu il-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib. Kien hemm żieda sinifikanti fl-ammont ta’ Imatinib esponut (is-Cmax intermedju u l-AUC għal imatinib għolew b’26% u 40% rispettivament) f’persuni f’saħħithom, meta imatinib ingħata flimkien ma’ doża waħda ta’ ketoconazole (sustanza li tinibixxi s- CYP3A4). Għandha tintuża kawtela meta imatinib jingħata flimkien ma’ sustanzi li jinibixxu lill- familja tas- CYP3A4.

Sustanzi attivi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib fil-plażma:

Dawk is-sustanzi li jistimolaw l-attività tas-CYP3A4 (eż. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidone u Hypericum perforatum, ukoll mgħaruf bħala St. John’s Wort) jistgħu jnaqqsu b’mod sinifikanti l-esponiment ta’ imatinib, u b’hekk jistgħu jżidu r- riskju li l-kura ma taħdimx. Meta ngħata trattament minn qabel b’numru ta’ dożi ta’ rifampicin

600 mg li mbagħad kien segwit b’doża waħda ta’ imatinib 400 mg, dan irriżulta fi tnaqqis fis-Cmax u fl-AUC(0-∞) b’mill-inqas 54% u 74% tal-valuri rispettivi għal meta ma ngħatax rifampicin. Riżultati simili dehru f’pazjenti b’glijomas malinni ikkurati b’ imatinib waqt li kienu qed jieħdu prodotti mediċinali kontra l-epilessija li jinduċu l-enzimi (EIAEDs) bħal carbamazepine, oxcarbazepine u phenytoin. L-AUC fil-plażma għal imatinib naqset b’73% meta mqabbla ma pazjenti li ma kienux qed jieħdu EIAED’s. L-użu fl-istess ħin ta’ rifampicin, jew xi sustanzi oħrajn li b’saħħa jistimolaw is- CYP3A4, ma’ imatinib għandu jiġi evitat.

Sustanzi attivi li jistgħu jkollhom il-konċentrazzjoni tagħhom fil-plażma mibdula minħabba f’ imatinib

Imatinib iżid is-Cmax intermedju u l-AUC ta’ simvastatin (sustanza li fuqa jaħdem is-CYP3A4) b’ 2- u bi 3.5-il darba, rispettivament, u dan jindika li imatinib jinibixxi is-CYP3A4. Għalhekk, huwa rakkomandat li tintuża kawtela meta imatinib jingħata flimkien ma’ sustanzi li fuqhom jaġixxi is- CYP3A4 u li għandhom medda terapewtika li hi żgħira (ez., cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel u

quinidine). Imatinib jista’ jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ mediċini oħrajn li jiġu metabolizzati permezz tas-CYP3A4 (ez., triazolo-benzodiazepines, sustanzi bħal dihydropyridine li jibblokkaw il- kanali li minnhom jgħaddi l-kalċju għal ġoċ-ċelluli, xi tipi ta’ sustanzi li jinibixxu lill-HMG-CoA reductase, jiġifieri l-istatins, eċċ.).

Minħabba żieda fir-riskji magħrufa ta' fsada flimkien mal-użu ta' imatinib (eż. emorraġija), pazjenti li jkollhom bżonn ta’ mediċini li jaħdmu kontra s-sistema tal-koagulazzjoni għandhom jirċievu heparin jew fil-forma standard jew bħala heparin li jkollha piż molekulari baxx, minflok derivattivi ta' coumarin bħal warfarin.

F’testijiet in vitro imatinib inibixxa l-attività tas-CYP2D6, isoenzima taċ-ċitokromju P450, f’konċentrazzjonijiet simili għal dawk li jaffettwaw l-attività tas-CYP3A4. Imatinib 400 mg darbtejn kuljum kellu effett li inibixxa il-metaboliżmu ta’ metoprolol medjat b’CYP2D6, b’żieda tas-Cmax u l- AUC ta’ metoprolol b’madwar 23% (90%CI [1.16-1.30]). Tibdil fid-doża ma jidrux li huma neċessarji meta imatinib jingħata flimkien ma’ sottostrati ta’ CYP2D6, madankollu hija konsiljata l-attenzjoni għal sottostrati ta’ CYP2D6 b’medda terapewtika dejqa bħal metoprolol. F’pazjenti kkurati b’metoprolol il-monitoraġġ kliniku għandu jkun meqjus.

In-vitro, imatinib jinibixxi paracetamol O-glucuronidation b’valur Ki ta’ 58.5 mikromol/L. Din l- inibizzjoni ma ġietx osservata in vivo wara l-għoti ta’ imatinib 400 mg u paracetamol 1000 mg. Dożi ogħla ta’ imatinib u paracetamol ma ġewx studjati.

Għaldaqstant għandha tintuża kawtela meta jkunu qed jintużaw dożi għoljin ta’ imatinib u paracetamol flimkien.

F’pazjenti li jkunu tneħħewlhom it-tirojdi li jkunu qed jirċievu levothyroxine, l-esponiment fil-plażma għal levothyroxine jista’ jiżdied meta imatinib jingħata fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.4). Għaldaqstant, hija rakkomandata l-kawtela. Madankollu, il-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem għadu mhux magħruf.

F’pazjenti b’Ph+ ALL, hemm esperjenza klinika ta’ l-użu ta’ imatinib ma’ kemoterapija (ara sezzjoni 5.1), iżda interazzjonijiet bejn mediċini ta’ imatinib ma’ reġimens kimoterapewtiċi għadhom ma ġewx iċċarati. L-effetti avversi ta’ imatinib, i.e. tossiċità fil-fwied, majelosuppressjoni jew oħrajn, jistgħu jiżdiedu u kien rappurtat li l-użu fl-istess ħin ma’ L-asparaginase jista’ jkun assoċjat ma’ żieda fit- tossiċità tal-fwied (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant, l-użu ta’ imatinib kombinat jeħtieġ kawtela speċjali.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura.

Tqala

Hemm tagħrif limitat dwar l-użu ta’ imatinib waqt it-tqala. Wara t-tqeghid fis-suq, kien hemm rapporti ta' aborti spontanji u anomaliji konġenitali fit-trabi minn nisa li ħadu imatinib.Madanakollu, studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3) u mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq il-fetu. Imatinib m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn ċar.

Jekk jintuża waqt it-tqala, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju li jista’ jkun hemm għall- fetu.

Treddigħ

Hemm tagħrif limitat dwar id-distribuzzjoni ta’ imatinib fil-ħalib tas-sider. Studji f’żewġ nisa li kienu qed ireddgħu rrivelaw li kemm imatinib kif ukoll il-metabolit attiv tiegħu jistgħu jiġu ddistribwiti fil-

ħalib tas-sider. Il-proporzjon fil-ħalib u l-plażma studjat f’pazjenta waħda kien iddeterminat li kien 0.5 għal imatinib u 0.9 għall-metabolit, li jissuġġerixxi distribuzzjoni ogħla tal-metabolit fil-ħalib. Meta tikkunsidra l-konċentrazzjoni ikkombinata ta’ imatinib u tal-metabolit u l-akbar ammonti ta’ ħalib li t- trabi jieħdu kuljum, l-esponiment totali jkun mistenni li jkun baxx (~10% ta’ doża terapewtika).

Madankollu, minħabba li l-effetti ta’ esponiment tat-tarbija għal doża baxxa ta’ imatinib mhumiex magħrufa, nisa li qed jieħdu imatinib m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Fi studji mhux kliniċi, il-fertilità f’firien irġiel u nisa ma kenitx affettwata (ara sezzjoni 5.3). Ma sarux studji fuq pazjenti mogħtija imatinib u l-effetti tiegħu fuq il-fertilità u l-gametoġenesi. Pazjenti imħassba dwar il-fertilità meta qed jingħataw kura b’ imatinib għandhom jikkonsultaw mat-tabib tagħhom.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li jista’ jkollhom effetti oħra mhux mixtieqa, bħal sturdament, vista mċajpra jew nuqqas ta’ rqad waqt il-kura b’imatinib. Għaldaqstant, għandu jkun rakkomandat li dejjem tintuża l-kawtela waqt is-sewqan jew waqt xi tħaddim ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Pazjenti li jkollhom stadji avvanzati ta’ kanċer malinn jista’ jkollhom għadd ta’ kundizzjonijiet mediċi li jagħmlu l-identifikazzjoni tal-kawża ta’ l-effetti avversi diffiċli biex tkun stmata minħabba l-varjetà ta’ sintomi relatati mal-marda, l-avvanz tagħha, u l-għotja fl-istess ħin ta’ numru kbir ta’ prodotti mediċinali.

Fi provi kliniċi b’CML, it-twaqqif tal-prodott mediċinali minħabba reazzjonijiet avversi tal-mediċina kienu osservati f’2.4% tal-pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati, 4% tal-pazjenti fil-fażi kronika avvanzata wara li falliet terapija b’interferon, 4% tal-pazjenti fil-fażi aċċelerata wara li falliet terapija b’interferon u 5% tal-pazjenti bi blast crisis wara li falliet it-terapija b’interferon. F’GIST, l- istudju kellu jitwaqqaf minħabba reazzjonijiet avversi tal- prodott mediċinali f’4% tal-pazjenti.

L-effetti avversi kienu simili fl-indikazzjonijiet kollha, bl-eċċezzjoni ta’ tnejn. Kien hemm aktar majelosuppressjoni f’pazjenti b’CML milli f’GIST, probabbli minħabba l-marda nnifisha. Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku 7 (5%) tal-pazjenti

ħassew CTC grad 3/4 fsada GI (3 pazjenti), fsada fit-tumur (3 pazjenti) jew it-tnejn (pazjent 1). Il-post fejn kienu it-tumuri GI jista’ jkun il-kawża tal-fsada (ara sezzjoni 4.4). GI u fsada tat-tumur jistgħu jkunu serji u kulltant jwasslu għall-mewt. Fiż-żewġ każijiet, l-aktar effett avvers relatat mal- prodott mediċinali li kien rappurtat ( 10%) kienu tqallih ħafif, rimettar, dijarrea, uġigħ addominali, għejja, majalġja, bugħawwieġ u raxx. Edimi suprfiċjali kienu sejbiet komuni fl-istudji kollha u kienu deskritti l-aktar mad-dawra ta’ l-għajnejn jew fir-riġlejn. Madankollu, dawn l-edemi rarament kienu severi u jistgħu jkunu maniġġjati b’dijuretiċi, miżuri ta’ support oħrajn jew billi titnaqqas id-doża ta’ imatinib.

Meta imitanib kien kombinat ma’ dożi għolja ta’ kimoterapija f’pazjenti b’Ph+ ALL, tossiċità mumentanja tal-fwied dehret bħala żieda fil-livelli ta’ transaminases u bilirubin fid-demm.

Reazzjonijiet avversi varji bħall effużjoni fil-plewra, axxite, edima pulmonari u żieda mgħaġġla tal- piż b’edima superfiċjali jew mingħajra tista’ tkun deskritta b’mod kollettiv bħala “retenzjoni ta’ fluwidi”. Dawn ir-reazzjonijiet normalment jistgħu jiġu maniġġjati billi jitwaqqaf imatinib b’mod temporanju u b’dijuretiċi u miżuri ta’ kura xierqa oħrajn. Madankollu, dawn ir-reazzjonijiet jistgħu jkunu serji jew ta’ theddida għall-ħajja u ħafna pazjenti bi blast crisis mietu wara li sofrew minn għadd kumpless ta’ kondizzjonijiet bħall effużjoni fil-plewra, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, u insuffiċjenza tal-kliewi. Ma kienx hemm sejbiet ta’ sigurtà speċjali fi provi kliniċi pedjatriċi.

Reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati aktar minn darba huma elenkati fil-tabella li ġejja, skond is- sistema jew l-organi li jaffettwaw u skond il-frekwenza tagħhom. Il-kategoriji tal-frekwenzi huma definiti bl-użu ta’ din il-konvenzjoni li jmiss: komuni ħafna (1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux

komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond il-frekwenza tagħhom bl- aktar frekwenti jitniżżlu l-ewwel.

Reazzjonijiet avversi u l-frekwenzi tagħhom huma irrappurtati f’Tabella 1.

Tabella 1 Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux Komuni

Herpes zoster, herpes simplex, nasofarinġite, pulmonite1, sinużite,

 

ċellulite, infezzjoni tan-naħa ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, influwenza,

 

infezzjoni tal-passaġġ tal-awrina, gastro-enteretite, sepsi

Rari

Infezzjoni tal-fungu

Mhux magħruf

Riattivazzjoni tal-epatite B*

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Rari

Sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur

Mhux magħruf

Emorraġija mit-tumur/nekrożi tat-tumur*

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux magħruf

Xokk anafilattiku*

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna

Newtropenja, tromboċitopenja, anemija

Komuni

Panċitopenja, newtropenija bid-deni

Mhux komuni

Tromboċitemija, limfopenja, dipressjoni tal-mudullun, eżinofolja,

 

limfadenopatija

Rari

Anemija emolitika

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Anoressija

Mhux komuni

Ipokalimija, żieda fl-aptit, ipofosfatemija, nuqqas ta’ aptit, deidrazzjoni,

 

gotta, iperuriċemija, iperkalċimija, ipergliċimija, iponatrimija

Rari

Iperkalimija, ipomagneżimja

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni

Dipressjoni, tnaqqis fil-libido, ansjetà

Rari

Stat konfużjonali

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras2

Komuni

Sturdament, paresteżija, tibdil tat-togħma, ipoesteżija

Mhux komuni

Emigranja, ngħas, sinkope, newropatija periferali, tixkil fil-memorja,

 

xjatika, sindrome tas-sieq irrekwieta, tregħid, emorraġija ċerebrali

Rari

Żieda fil-pressjoni ta’ ġol kranju, konvulżjonijiet, nevrite ottika

Mhux magħruf

Edima ċerebrali*

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni

Edema ta’ ħabbet il-għajn, żieda fid-dmugħ, emorraġija tal-konġuntiva,

 

konġuntivite, għajn tinħass xotta, vista mċajpra

Mhux komuni

Irritazzjoni ta’ l-għajnejn, uġigħ fl-għajnejn, edema orbitali, emorraġija fl-

 

isklera, emorraġija fir-retina, blefarite, edema makulari

Rari

Katarretti, glawkoma, papilledema

Mhux magħruf

Emorraġija fil-vitriju*

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni

Vertigo, tisfir fil-widnejn, telf tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet, takikardja, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb3, edema fil-

 

pulmun

Rari

Arritmija, fibrillazzjoni atrijali, attakk tal-qalb, infart mijokardijaku,

 

anġina pectoris, effużjoni perikardjali

Mhux magħruf

Perikardite*, tamponade kardijaku*

Disturbi vaskulari4

 

Komuni

Fwawar, emorraġija

Mhux komuni

Pressjoni għolja, ematoma, ematoma subdurali, kesħa periferali, pressjoni

 

baxxa, fenomenu ta’ Raynaud

Mhux magħruf

Trombożi/emboliżmu*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Qtugħ ta’ nifs, epistassi, sogħla

Mhux komuni

Effużjoni fil-plewra5, uġigħ fil-farinġi u fil-larinġi, farinġite

Rari

Uġigħ fil-plewra, fibrożi fil-pulmun, pressjoni għolja fil-pulmun,

 

emorraġija fil-pulmun

Mhux magħruf

Insuffiċjenza respiratorja akuta11*, marda tal-interstizju tal-pulmun*

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna

Dardir, dijarea, rimettar, dispepsja, uġigħ fl-addome6

Komuni

Gass fl-istonku, nefħa fl-addome, ittella’ mill-istonku, stitikezza, ħalq xott,

 

gastrite

Mhux komuni

Stomatite, ulċeri fil-ħalq, emorraġija gastro-intestinali7, tifwieq, melena,

 

esofaġite, axxite, ulċera fl-istonku, rimettar tad-demm, kejlite, disfaġja,

 

pankrejatite

Rari

Kolite, iljus, marda ta’ l-infjammazzjoni ta’ l-imsaren

Mhux magħruf

Ileus/imblukkar tal-imsaren*, titqib gastro-intestinali*, divertikulite*,

 

ektażja vaskulari tal-antrum tal-istonku (GAVE)*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Żieda fl-enżimi epatiċi

Mhux komuni

Iperbilirubinemija, epatite, suffejra

Rari

Insuffiċjenza epatika8,nekrożi epatika

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

Edema mad-dawra ta’ l-għajnejn, dermatite/ekżema/raxx

Komuni

Ħakk, edema fil-wiċċ, ġilda xotta, ħmura, alopeċja, tgħereq ħafna matul il-

 

lejl, reazzjoni ta’ fotosensittività

Mhux komuni

Raxx bil-ponot, kontużjoni, żieda fl-għaraq, urtikarja, ekkimożi, tidbenġel

 

malajr, ipotrikożi, ipopigmentazzjoni tal-ġilda, dermatite esfoljattiva,

 

onikoklażi, follikulite, tikkek ħomor fil-ġilda, psorajiżi, purpura,

 

iperpigmentazzjoni tal-ġilda, joħorġu l-imsiemer

Rari

Dermatożi newtrofilika bid-deni akuta (sindrome ta’ Sweet), telf ta’ kulur

 

fid-dwiefer, edima anġionewrotika, raxx bl-infafet, eritema multiforme,

 

vaskulite lewkoklastika, sindrome ta’ Stevens-Johnson, pustulożi

 

ekżantematuża mifruxa akuta (AGEP)

Mhux magħruf

Sindrome ta’ eritrodisasteżija palmoplantari*, keratożi lichenoid*, lichen

 

planus*, nekrolisi tossika tal-epidermide*, raxx ikkawżat mill-mediċina

 

b’eosinofilja u sintomi sistemiċi (DRESS - drug rash with eosinophilia

 

and systemic symptoms)*

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna

Spażmi fil-muskoli u bugħawwieġ, uġigħ muskoluskeletrali inklużi

 

mijalġja9, artralġja, u uġigħ fl-għadam10

Komuni

Nefħa fil-ġogi

Mhux komuni

Ebusija fil-ġogi u l-muskoli

Rari

Dgħjufija muskolari, artrite, rabdomijoliżi/mijopatija

Mhux magħruf

Nekrosi mhux vaskulari/nekrosi tal-ġenbejn*, ittardjar fit-tkabbir tat-tfal*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Uġigħ renali, demm fl-awrina, insuffiċjenza renali akuta, żieda fil-

 

frekwenza ta’ l-awrina

Mhux magħruf

Insuffiċjenza kronika tal-kliewi

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni

Ginekomastja, funzjoni ħażina ta’ l-erezzjoni, menorraġja, mestrwazzjoni

 

irregolari, funzjoni sesswali ħażina, uġigħ fir-ras tal-beżżula, tkabbir tas-

 

sider, edema fl-iskrotu

Rari

corpus luteum emorraġiku/ċesta ta’ l-ovarji emorraġika

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna

Ritenzjoni ta’ fluwidi u edema, għeja

Komuni

Dgħjufija, deni, anasarca, dehxiet, tregħid

Mhux komuni

Uġigħ fis-sider, tħossok ma tiflaħx

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna

Żieda fil-piż

Komuni

Tnaqqis fil-piż

Mhux komuni

Krejatinina fid-demm tiżdied, creatine phosphokinase fid-demm jiżdied,

 

lactate dehydrogenase jiżdied, alkaline phosphatise fid-demm jiżdied

Rari

Amylase fid-demm jiżdied

*Dawn it-tipi ta’ reazzjonijiet fil-biċċa l-kbira kienu rrappurtati mill-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq ta’ imatinib. Dan jinkludi rapporti spontanji ta’ każijiet kif ukoll avvenimenti avversi serji minn studji li għadhom għaddejjin, programmi ta’ aċċess estiż, studji dwar il- farmakoloġija klinika u studji esploratorji f’indikazzjonijiet mhux approvati. Peress li dawn ir- reazzjonijiet huma rrappurtati minn popolazzjoni ta’ daqs mhux ċert, ma jkunx dejjem possibbli li ssir stima affidabbli tal-frekwenza tagħhom jew li tiġi stabbilita relazzjoni kawżali għall- esponiment għal imatinib.

1Pulmonite kienet irrappurtata b’mod l-aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat u f’pazjenti b’GIST.

2Uġigħ ta’ ras kien l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST.

3Fuq bażi ta’ sena-pazjent, każijiet kardijaċi inkluża insuffiċjenza tal-qalb konġestiva dehru b’mod aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat milli f’pazjenti b’CML kroniku.

4Fwawar kienu l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST u fsada (ematoma, emorraġija) kienet l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST u b’CML trasformat (CML-AP u CML-BC).

5Effużjoni fil-plewra kienet irrappurtata b’mod aktar komuni f’pazjenti b’GIST u f’pazjenti b’CML trasformat (CML-AP u CML-BC) milli f’pazjenti b’CML kroniku.

6+7 Uġigħ fl-addome u emorraġija gastro-intestinali dehru b’mod l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST.

8Xi każijiet fatali ta’ insuffiċjenza epatika u ta’ nekrożi epatika kienu rrappurtati.

9Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq ġie osservat uġigħ muskoluskeletrali matul it-trattament b’imatinib jew wara li jitwaqqaf għal kollox.

10Uġigħ muskoluskeletrali u każijiet relatati dehru b’mod aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat u f’pazjenti b’GIST.

11Każijiet fatali kienu rrappurtati f’pazjenti b’marda avanzata, infezzjonijiet severi, newtropenija severa u kondizzjonijiet serji oħra fl-istess waqt.

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju

Ematoloġija

Fil-każ ta’ CML, ċitopenji, l-aktar newtropinja u tromboċitopinja, dejjem kienu sejbiet konsistenti, f’kull studju li sar, u kien hemm anke indikazzjonijiet li l-frekwenza tagħhom kienet tiżdied meta kienu jintużaw dożi kbar ta’ ≥ 750 mg (fl-istudju ta’ fażi I). Madankollu,il-frekwenzi ta’ ċitopenji dehru biċ-ċar li kienu jiddependu wkoll fuq l-istadju tal-marda, tant li l-frekwenzi ta’ newtropinji tat- 3 jew ir-4 grad (ANC < 1.0 x 109/L) u tromboċitpenji (għadd tal-plejtlets < 50 x 109/L) kienu bejn

4-6 darbiet ogħla fil-blast crisis jew fil-fażi l-imgħaġġla (59-64% u 44-63% fil-każijiet ta’ newtropinja u tromboċitopenja, rispettivament) meta mqabbla mal-frekwenzi li wieħed kien isib fil-każijiet ta’ pazjenti li tkun għada kif ġiet dijanjostikata CML fil-fażi l-kronika (16.7% newtropinja u 8.9%

tromboċitopenja). F’CML, fil-fażi l-kronika, li kienet għada kif ġiet dijanjostikata, kien hemm newtropinja tar-4 grad (ANC < 0.5 x 109/L) u tromboċitopenja (għadd tal-plejtlets < 10 x 109/L) f’ 3.6% u f’ < 1% tal-pazjenti, rispettivament. Dawn il-fażijiet ta’ newtropinja u tromboċitopenja damu medja ta’ bejn 2-3 ġimgħat u minn 3 sa 4 ġimgħat, rispettivament. Dawn l-effetti s-soltu jitilqu jew bi tnaqqis fid-doża, jew inkella billi l-kura b’imatinib tieqaf għal ftit, biss f’xi każijiet rari għandu mnejn ikun hemm bżonn li l-kura saħansitra titwaqqaf għal kollox. F’pazjenti pedjatriċi b’CML, l-aktar tossiċitajiet frekwenti kienu ċitopenji ta’ grad 3 jew 4 li jinvolvu newtropenji, tromboċitopenji u anemija. Dawn normalment iseħħu fl-ewwel għadd ta’ xhur tat-terapija.

Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku, seħħet anemija tat-3 u r-4 grad fi 5.4% u f’ 0.7% tal-pazjenti, rispettivament, u jista’ jagħti l-każ li din l- anemija kienet riżultat ta’ emorraġiji fis-sistema gastro-intestinali jew fit-tumur, għallinqas f’xi wħud minn dawn il-pazjenti. Newtropinja ta’ grad 3 u grad 4 kienet evidenti f’ 7.5% f’ 2.7% tal-pazjenti, rispettivament, u tromboċitopenja ta’ grad 3 f’ 0.7% tal-pazjenti. L-ebda pazjent ma żviluppa tromboċitopenja tar-4 grad. It-tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli bojod (WBC) u fl-għadd ta’ newtrofili kien iseħħ l-aktar tul l-ewwel sitt ġimgħat tat-terapija, u minn hemm-il quddiem il-livelli kienu jibqgħu relattivament stabbli.

Biokimika

Żieda qawwija fil-livelli tat-transaminases (<5%) jew tal-bilirubin (<1%) kienet evidenti f’pazjenti b’CML u s-soltu kienet kontrollata bi tnaqqis fid-doża jew inkella billi kien imwaqqaf għal ftit żmien it–trattament (it-tul medjan ta’ dawn l-episodji kien ta’ bejn wieħed u ieħor, ġimgħa). Il-kura kellha titwaqqaf għal kollox, minħabba abnormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju fuq il-funzjoni tal-fwied, f’inqas minn 1% tal-pazjenti b’CML.F’pazjenti b’GIST (studju B2222), żiediet ta’ 6.8% tal-grad 3 jew 4 ALT (alanine aminotransferase) u żiediet ta’ 4.8% ta’ grad 3 jew 4 AST (aspartate aminotransferase) kienu evidenti. Iż-żieda fil-bilirubin kienet taħt 3%.

Kien hemm xi każijiet ta’ epatite ċitolitika u kolestatika u anke każijiet ta’ insuffiċjenza epatika; uħud minn dawn kienu fatali, inkluż il-każ ta’ pazjent li kien fuq dożi għoljin ta’ paracetamol.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Riattivazzjoni tal-epatite B

Riattivazzjoni tal-epatite B ġiet irraportata f'assoċjazzjoni ma' BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Esperjenza b’dożi ogħla mid-doża terapewtika rrakkomandata hija limitata. Każi iżolati ta’ doża eċċessiva b’ imatinib kienu rrappurtati b’mod spontanju u fil-letteratura. F’każ ta’ doża eċċessiva l- pazjent għandu jiġi osservat u kura sintomatika xierqa għandha tingħata. Ġeneralment ir-riżultat irrappurtat f’dawn il-każijiet kien “mar għall-aħjar” jew “fieq”. Każijiet li kienu rrappurtati fuq firxa ta’ dożi differenti kienu kif ġej:

Popolazzjoni adulta

1200 sa 1600 mg (tul ta’ żmien ivarja minn jum 1 sa 10 ijiem): Nawsja, rimettar, dijarea, raxx, eritema, edima, nefħa, għejja, spażmi fil-muskoli, tromboċitopenija, panċitopenija, uġigħ fl-addome, uġigħ ta’ ras, nuqqas t’aptit.

1800 sa 3200 mg (sa doża għolja ta’ 3200 mg kuljum għal 6 ijiem): Dgħufija, majalġja, żieda fil- creatine phosphokinase, żieda fil-bilirubin, uġigħ gastrointestinali.

6400 mg (doża waħda): Każ wieħed irrappurtat fil-letteratura ta’ pazjent wieħed li sofra minn nawsja, rimettar, uġigħ fl-addome, deni, nefħa fil-wiċċ, għadd imnaqqas ta’ newtrofils, żieda fit- transaminases.

8 sa10 g (doża waħda): Rimettar u uġigħ gastrointestinali kienu rrappurtati.

Popolazzjoni pedjatrika

Tifel wieħed ta’ 3 snin li kien espost għal doża waħda ta’ 400 mg sofra minn rimettar, dijarea u anoreksja u tifel ieħor ta’ 3 snin li kien espost għal doża ta’ 980 mg sofra minn tnaqqis fl-għadd taċ-

ċelluli l-bojod u dijarea.

F’każ ta’ doża eċċessiva, l-pazjent għandu jibqa taħt osservazzjoni u kura xierqa ta’ support għandha tingħata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti anti-neoplastiċi, inibitur tal-proteina kinase, Kodiċi ATC: L01XE01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Imatinib hu inibitur molekulari żgħir ta’ protein-tyrosine kinase b’potenzjal li jinibixxi l-attività ta’ Bcr-Abl tyrosine kinase (TK), kif ukoll ta’ riċetturi oħrajn ta’ TKs: Kit, ir-riċettur tal-istem cell factor

(SCF) kkodifikat bis-c-Kit proto-oncogene, id-discoidin domain receptors (DDR1 u DDR2), il-colony stimulating factor receptor (CSF-1R) u l-platelet-derived growth factor receptors alpha u beta (PDGFR-alpha u PDGFR-beta). Imatinib jista’ wkoll jinibixxi episodji ċellulari minħabba l- attivazzjoni ta’ dawn ir-riċetturi ta’ kinasi.

Effetti farmakodinamiċi

Imatinib huwa sustanza li tinpedixxi l-enzima protein-tyrosine kinase li b’saħħa tinpedixxi lill-Bcr- Abl tyrosine kinase fil-livelli in vitro, ċellulari u in vivo. Din is-sutanza tinpedixxi b’mod selettiv il- proliferazzjoni u tistimola apoptożi f’linji ta’ ċelluli li jkunu pożittivi għal Bcr-Abl kif ukoll f’ċelluli lewkimiċi friski li jinstabu f’pazjenti li jkollhom CML li tkun pożittiva għall-kromosoma ta’ Filadelfja u f’pazjenti b’acute lymphoblastic leukaemia (ALL).

In vivo, is-sustanza hija attiva kontra t-tumuri, anke meta tintuża’ waħidha f’annimali mudelli b’ċelluli tat-tumuri li jkunu pożittivi għal Bcr-Abl.

Imatinib jinpedixxi wkoll lir-riċettur tyrosine kinases għall-fattur ta’ tkabbir derivat mill-plejtlets (PDGF), PDGF-R, u jinpedixxi effetti fil-livell ċellulari li jkunu medjati minn PDGF. Attivazzjoni kostituttiva tar-riċettur PDGF jew Abl protein tyrosine kinases bħala konsegwenza tal-fużjoni ma’ proteini diversi imseħħbin jew produzzjoni kostituttiva ta’ PDGF kienu implikati fil-patoġenesi ta’

MDS/MPD, HES/CEL u DFSP. Imatinib jinibixxi s-sinjalar u l-proliferazzjoni ta’ ċelluli mmexxija minn PDGFR regolat ħażin u attivit ta’ Abl kinase.

Studji kliniċi fil-lewkimja majelojd kronika

L-effikaċja ta’ imatinib hija bbażata fuq ir-rati ta’ rispons globali ematoloġiċi u ċitoġenetiċi u sopravivenza mingħajr avvanz. Bl-eċċezzjoni ta’ CML fil-fażi kronika li tkun għada kif ġiet dijanjostikata, ma hemmx provi b’kontroll li juru xi benefiċċju mill-aspett kliniku, bħal xi titjib fis- sintomi li għandhom x’jaqsmu mal-marda jew xi żieda fis-sopravivenza.

Sar studju kbir fuq livell internazzjonali, tat-tip open-label u mingħajr il-kontroll fil-fażi II, fuq pazjenti li kellhom CML li kienet pożittiva għall-kromosoma ta’Filadelfja (Ph+), fil-fażi tal- blast crisis tal-marda. Minbarra hekk, tfal u adoloxxenti kienu kurati f’żewġ studji ta’ fażi I (f’ pazjenti b’ CML jew lewkimja akuta Ph+) u wieħed ta’ Fażi II.

Fl-istudju kliniku 38% tal-pazjenti kellhom ≥ 60 sena u 12% tal-pazjenti kellhom ≥ 70 sena.

Majelojd blast crisis 260 pazjent b’majelojd blast crisis kienu reklutati. 95 (37%) minnhom kienu diġà ħadu kemoterapija għall-kura tal-fażi aċċelerata jew tal-blast crisis (“pazjenti li kienu kurati minn qabel”) filwaqt li 165 (63%) ma’ kienux għamlu hekk (“pazjenti mhux ikkurati minn qabel”). L- ewwel 37 pazjent nbdew fuq doża ta’ 400 mg, u l-protokoll aktar tard tranġa sabiex kienu permessi dożi ogħla biex il-223 pazjent li kien baqa’ inbdew fuq doża ta’ 600 mg.

Il-varjant ewlieni ta’ l-effikaċa kien ir-rata ta’ rispons ematoloġiku, li ġie rapportat bħala, jew rispons ematoloġiku komplet, jew l-ebda evidenza ta’ lewkimja (i.e. tneħħija tal-blasts mill-mudullun u d- demm, iżda mingħajr l-irkupru sħiħ tad-demm periferali bħal f’ risposti kompluti), jew ir-ritorn għal CML fil-fażi kronika. F’dan l-istudju, 31% tal-pazjenti kellhom reazzjoni ematoloġika (36% f’pazjenti mhux ikkurati minn qabel u 22% f’pazjenti li kienu kurati minn qabel) (Tabella 3). Ir-rata tar-rispons kienet ukoll ogħla fil-pazjenti li ħadu doża ta’ 600 mg (33%) meta mqabbla mal-pazjenti li kienu ħadu doża ta’ 400 mg (16%, p=0.0220). L-istima kurrenti tas-sopravivenza medjana f’dawk li ma kienux ħadu trattament minn qabel u f’dawk li kienu ħaduh kienet ta’ 7.7 u 4.7 xhur, rispettivament.

Limfojd blast crisis: numru limitat ta’ pazjenti kienu reklutati fi studji ta’ fażi I (n=10). Ir-rata ta’ rispons ematoloġiku kienet ta’ 70% b’tul ta’ żmien ta’ minn 2-3 xhur.

Tabella 2

Rispons f’adult bl-istudju CML

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju 0102

 

 

 

Dejta ta’ 38 xahar

 

 

 

Majelojd blast crisis

 

 

 

(n=260)

 

 

 

% tal-pazjenti (CI95%)

Rispons ematoloġiku1

 

31% (25.2-36.8)

Rispons ematoloġiku komplet (CHR)

 

8%

L-ebda evidenza ta’ lewkimja (NEL)

 

5%

Ritorn għall-fażi l-kronika (RTC)

 

18%

Rispons ċitoġenetiku maġġuri2

 

15% (11.2-20.4)

Komplet

 

 

7%

(Konfermati3) [95% CI]

 

(2%) [0.6-4.4]

Parzjali

 

 

8%

1 Kriterji ta’ rispons ematoloġiku (ir-risponsijiet kollha jridu jkun ikkonfermati wara

≥ 4 ġimgħat):

CHR: Studju 0110 [WBC < 10 x 109/L, plejtlets < 450 x109/L, majeloċita+metamajeloċita < 5% fid- demm, l-ebda blasts u promajeloċiti fid-demm, bażofils < 20%, l-ebda involviment ̀’l barra mill- mudullun] u fi studji 0102 u 0109 [ANC 1.5 x 109/L, plejtlets 100 x109/L, l-ebda blasts fid- demm, blasts fil-mudullun < 5% u l-ebda mard barra l-mudullun]

NEL L-istess kriterji bħal ta’ CHR imma ANC 1 x 109/l u plejtlets 20 x 109/l (0102 u 0109 biss) RTC < 15% blasts fil-mudullun u fid-demm fil-periferiji, < 30% blasts+promajeloċiti fil-mudullun u fid-demm fil-periferiji, < 20% bażofils fid-demm fil-periferiji, l-ebda involviment ’l barra mill-

mudullun ħlief għall-involviment tal-milsa u tal-fwied (għal 0102 u 0109 biss).

BM = Mudullun, PB = demm fil-periferiji

2 Kriterji għar-risponsijiet ċitoġenetiċi:

Rispons maġġuri jiġbor flimkien kemm ir-risponsijiet kompleti kif ukoll dawk parzjali: kompleti (0% ta’ metafasijiet Ph+), parzjali (1-35%).

3 Rispons ċitoġenetiku komplet ikkonfermat permezz tat-tieni valutazzjoni ċitoġenetika tal-mudullun magħmula mill-inqas xahar wara l-ewwel studju fuq il-mudullun.

Pazjenti pedjatriċi: B’kollox 26-il pazjent pedjatriku ta’ età ta’ < 18-il sena li jew kellhom CML fil- fażi l-kronika (n=11) jew kellhom CML fi blast crisis jew lewkimji akuti (n=15) b’Ph+ kienu reklutati fi prova ta’ fażi I li fiha d-doża kienet tiżdied. Din kienet popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu diġà ħadu bosta trattamenti, billi 46% kien diġà kellhom BMT u 73% kienu ħadu kemoterapija li kienet tinkludi ħafna sustanzi, minn qabel. Il-pazjenti ġew ikkurati b’dożi ta’ imatinib ta’ 260 mg/m2/jum (n=5),

340 mg/m2/jum (n=9), 440 mg/m2/jum (n=7), u 570 mg/m2/jum (n=5). Minn 9 pazjenti b’CML fil-fażi kronika u mit-tagħrif ċitoġenetiku disponibbli, jirriżulta li 4 (44%) u 3 (33%) kellhom rispons ċitoġenetiku komplet u parzjali, rispettivament, għal rata ta’ MCyR ta’ 77%.

Total ta’ 51 pazjent pedjatriku li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati b’CML fil-fażi kronika u li ma kienux għadhom irċevew kura kienu reklutati fi prova open-label, f’ħafna ċentri, b’fergħa waħda tal- fażi II. Il-pazjenti kienu kurati b’imatinib 340 mg/m2/jum, mingħajr interuzzjonijiet jekk ma jkunx hemm tossiċita li tillimita d-doża. Il-kura b’ imatinib twassal għal rispons mgħaġġel f’pazjenti pedjatriċi li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati b’CML b’CHR ta’ 78% wara 8 ġimgħat ta’ terapija. Ir-rata għolja ta’ CHR tkun missieħba b’żvilupp ta’ rispons ċitoġenetiku komplet (CCyR) ta’ 65% li jaqbel mar-riżultati miksuba fl-adulti. Minbarra hekk, rispons ċitoġenetiku parzjali (PCyR) kien evidenti f’16% għal MCyR ta’ 81%. Il-maġġoranza tal-pazjenti li kisbu CCyR żviluppaw is-CCyR bejn it-3 u l-10 xahar b’ħin medjan għar-rispons bażat fuq l-istima Kaplan-Meier ta’ 5.6 xhur.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ imatinib f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kromosoma Philadelphia (bcr-abl translocation)- lewkimja majelojd kronika pożittiva (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Provi kliniċi f’Ph+ ALL

Ph+ ALL li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati: Fi studju kontrollat (ADE10) ta’ imatinib versus induzzjoni b’kimoterapija f’55 pazjent li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati li għandhom minn 55 sena ‘l fuq, imatinib użat waħdu wassal għal rispons ematoloġiku komplet b’rata ogħla mill- kimoterapija (96.3% vs 50%; p=0.001). Meta terapija ta’ sokkors b’imatinib ingħatat f’pazjenti li ma urewx rispons jew li urew rispons fqir għall-kimoterapija, irriżulta li 9 pazjenti (81.8%) minn 11 kisbu rispons ematoloġiku komplet. Dan l-effett kliniku kien assoċjat ma’ tnaqqis akbar fil-bcr-abl transcripts fil-pazjenti kurati b’imatinib milli fil-fergħa tal-kimoterapija wara ġimgħatejn ta’ terapija

(p=0.02). Il-pazjenti kollha rċevew imatinib u terapija konsolidata (ara Tabella 3) wara induzzjoni u l- livelli ta’ bcr-abl transcripts kienu identiċi fiż-żewġt ifriegħi mat-8 ġimgħa. Kif mistenni, fuq il-bażi ta’ kif ġie iddiżenjat dan l-istudju, ma kienux osservati differenzi fit-tul taż-żmien ta’ remissjoni, sopravivenza ħielsa mill-marda jew sopravivenza totali, għalkemm pazjenti li kellhom rispons molekulari komplet u li baqgħu b’residwu minimu tal-marda kellhom konsegwenzi aħjar fir-rigward taż-żmien ta’ remissjoni (p=0.01) kif ukoll is-sopravivenza ħielsa mill-marda (p=0.02).

Ir-riżultati osservati f’popolazzjoni ta’ 211-il pazjent li għadhom kif ġew iddijanjostikati b’Ph+ ALL f’erba’ studji kliniċi mux ikontrollati (AAU02, ADE04, AJP01 u AUS01) huma konsistenti mar- riżultati deskritti hawn fuq. Imatinib flimkien ma’ induzzjoni b’kemoterapija (ara Tabella 3) irriżulta f’rata ta’ rispons ematoloġiku komplet ta’ 93% (147 minn 158 pazjent li setgħu jkunu evalwati) u f’rata ta’ rispons citoġenetika maġġuri ta’ 90% (19 minn 21 pazjent li setgħu jkunu evalwati). Ir-rata kompleta ta’ rispons molekulari kienet ta’ 48% (49 minn 102 pazjent li setgħu jkunu evalwati).

Sopravivenza ħielsa mill-marda (Disease-free survival (DFS)) u sopravivenza totali (overall survival (OS))qabżu sena b’mod fiss u kienu superjuri għall-kontroll storiku (DFS p<0.001; OS p<0.0001) f’żewġ studji (AJP01 u AUS01).

Tabella 3 Reġimen ta’ kimoterapija użata flimkien ma’ imatinib

Studju ADE10

Qabel il-fażi

DEX 10 mg/m2 orali, jum 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., jum 3, 4, 5; MTX

 

12 mg għal ġot-teka, jum 1

 

 

Induzzjoni tar-

DEX 10 mg/m2 orali, jum 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., jum 7, 14; IDA

remissjoni

8 mg/m2 i.v. (0.5 h), jum 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (siegħa) jum 1;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., jum 22-25, 29-32

Terapija ta’

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 siegħa), jum 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 orali, jum 1-

konsolidazzjoni I, III,

V

 

 

 

Terapija ta’

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (siegħa), jum 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (siegħa),

konsolidazzjoni II,

 

 

Studju AAU02

 

 

 

Terapija ta’

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., jum 1-3, 15-16; VCR 2 mg dosa totali i.v.,

induInduction

jum 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., jum 1, 8; prednisone

therapy (de novo

60 mg/m2 orali, jum 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 orali, jum 1-28; MTX

Ph+ ALL)

15 mg għal ġot-teka, jum 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg għal ġot-teka,

 

jum 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg għal ġot-teka, jum 1, 8, 15,

 

Konsolidazzjoni (de

Ara-C 1,000 mg/m2 /12 siegħa i.v.(3 siegħa), jum 1-4; mitoxantrone

novo Ph+ ALL)

10 mg/m2 i.v. jum 3-5; MTX 15 mg għal ġot-teka l, jum 1;

 

methylprednisolone 40 mg għal ġot-teka, jum 1

 

 

Studju ADE04

 

 

 

Qabel il-fażi

DEX 10 mg/m2 orali, jum 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., jum 3-5; MTX 15 mg

 

għal ġot-teka, jum 1

 

 

Terapija ta’

DEX 10 mg/m2 orali, jum 1-5; VCR 2 mg i.v., jum 6, 13, 20; daunorubicin

induzzjoni I

45 mg/m2 i.v., jum 6-7, 13-14

 

 

Terapija ta’

CP 1 g/m2 i.v. (siegħa), jum 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (siegħa), jum 28-

induzzjoni II

31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 orali, jum 26-46

Terapija ta’

DEX 10 mg/m2 orali, jum 1-5; vindesine 3 mg/m2 i.v., jum 1; MTX

konsolidazzjoni

1.5 g/m2 i.v. (24 siegħa), jum 1; etoposide 250 mg/m2 i.v. (siegħa) days 4-

 

5; Ara- C 2x 2 g/m2 i.v. (3 siegħat, q 12-il siegħa), jum 5

Studju AJP01

 

 

 

Terapija ta’

CP 1.2 g/m2 i.v. (3 siegħat), jum 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (siegħa),

induzzjoni

jum 1-3; vincristine 1.3 mg/m2 i.v., jum 1, 8, 15, 21; prednisolone

 

60 mg/m2/jum orali

 

 

Terapija ta’

Kors tal-kimoterapija alternanti: doża ta’ kimoterapija għolja b’MTX

konsolidazzjoni

1 g/m2 i.v. (24 siegħa), jum 1, u Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12-il siegħa), jum 2-3,

 

għal 4 ċikli

 

 

Manutenzjoni

 

 

Studju AUS01

Terapija ta’

Reġimen iper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 siegħat, q 12-il siegħa),

induzzjoni-

jum 1-3; vincristine 2 mg i.v., jum 4, 11; doxorubicine 50 mg/m2 i.v.

konsolidazzjoni

(24 siegħa), jum 4; DEX 40 mg/jum on jum 1-4 u 11-14, alternat ma’

 

MTX 1 g/m2 i.v. (24 siegħa), jum 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 siegħa, q 12-il

 

siegħa), jum 2-3 (total ta’ 8 korsijiet)

 

 

Manutenzjoni

VCR 2 mg i.v. kull xahar għal 13-il xahar; prednisolone 200 mg orali,

 

5 ġranet kull xahar għal 13-il xahar

Kull kors ta’ kura jinkludi l-użu ta’ sterojdi sabiex jiġi evitat mard tas-CNS

Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate; 6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: għal ġol vini

Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju: Meta imatinib ġie użat waħdu f’pazjenti b’Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju, irriżulta li, fil-53 mill-411 pazjent li setgħu jiġu evalwati għar-rispons, f’rata ta’ rispons ematoloġiku ta’ 30% (9% kompleti) u rata ta’ rispons ċitoġenetiku maġġuri ta’ 23%. (Ta’ nota, mill-411 pazjent, 353 kienu kurati f’programm ta’ aċċess miżjud mingħajr ma kienet miġbura dejta dwar ir-rispons ewlieni). Il-ħin medjan għall-progressjoni fil-popolazzjoni ġenerali ta’ 411 pazjent b’ Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju kienet bejn 2.6 u 3.1 xhur, u s-sopravivenza medja globali fil-

401 pazjent li setgħu jiġu evalwati kienet bejn 4.9 u 9 xhur. Id-dejta kienet simili meta kienet analizzata mill-ġdid sabiex tinkludi biss dawk il-pazjenti ta’ etajiet minn 55 sena ‘l fuq.

Provi kliniċi f’MDS/MPD

L-esperjenza b’imatinib f’din l-indikazzjoni hija limitata ħafna u hija ibbażata fuq rati ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku. M’hemm l-ebda provi kliniċi ikontrollati li juru benefiċċju kliniku jew żieda fis-sopravivenza. Prova klinika waħda open label, f’ħafna ċentri, ta’ fażi II (studju B2225) kienet imwettqa billi imatinib kien ittestjat f’popolazzjonijiet diversi ta’ pazjenti li jsofru minn mard li jheddu l-ħajja assoċjati ma’ Abl, Kit jew PDGFR proteini tyrosine kinases. Dan l-istudju kien jinkludi

7 pazjenti b’MDS/MPD li kienu trattati b’imatinib 400 mg kuljum. Tlett pazjenti urew rispons ematoloġiku komplet (complete haematological response (CHR)) u pazjent kellu rispons ematoloġiku parzjali (partial haematological response (PHR)). Fiż-żmien ta’ meta saret l-analiżi oriġinali, tlieta mill-erba’ pazjenti li kellhom tibdil fil-ġene PDGFR żviluppaw rispons ematoloġiku (2 CHR u 1

PHR). L-etajiet ta’ dawn il-pazjent kienu bejn 20 u 72 sena.

Sar reġistru tal-osservazzjoni (studju L2401) biex tinġabar id-data tas-sikurezza u l-effikaċja fit-tul f'pazjenti li jbatu minn neoplażmi majeloproliferattiv b’arranġament PDGFR- β u li kienu kkurati b'imatinib. It-23 pazjent rreġistrati f'dan ir-reġistru rċevew imatinib f'doża medja ta' 264mg kuljum (firxa: 100 għal 400 mg) għal tul medju ta' 7.2 sena (medda 0.1 sa 12.7 sena). Minħabba n-natura ta' osservazzjoni ta' dan il-reġistru, data ta’ valutazzjoni ematoloġiċi, ċitoġenetiċi u molekulari, kienu disponibbli għal 22, 9 u 17 il-pazjent mit-23 pazjent irreġistrat, rispettivament. Meta wieħed jassumi b'mod konservattiv li l-pazjenti b'dejta nieqsa kienu ma rrispondewx, CHR kien osservat f’20/23 (87%) pazjent, CCyR f’9/23 (39.1%) pazjent, u MR fi 11/23 (47.8%) pazjent, rispettivament . Meta r- rata ta’ rispons huwa kkalkulat minn pazjenti li għandhom ta’ l-inqas stima waħda valida, ir-rata ta’ rispons għal CHR, CCyR u MR kien 20/22 (90.9%), 9/9 (100%) u 11/17 (64.7%), rispettivament .

Barra minn hekk, 24 pazjent ieħor b’MDS/MPD kienu rappurtati f’13-il publikazzjoni. 21 pazjent kienu kurati b’imatinib 400 mg kuljum, waqt it-3 pazjenti l-oħra irċevew dożi aktar baxxi. Fi ħdax-il pazjent, tibdil fil-ġene PDGFR kien misjub, 9 minnhom kisbu CHR u 1 PHR. L-etajiet ta’ dawn il- pazjenti kienu bejn 2 u 79 sena. F’pubblikazzjoni reċenti tagħrif aġġornat minn 6 minn dawn il-11 il- pazjent żvela li dawn il-pazjenti kollha baqgħu taħt kontroll ċitoġenetiku (firxa ta’ bejn 32-38 xahar). L-istess pubblikazzjoni rappurtat dejta fuq żmien twil ta’ segwitu minn 12-il pazjent b’MDS/MPD b’tibdil fil-ġene PDGFR (5 pazjenti minn studju B2225). Dawn il-pazjenti irċevew imatinib għal medjan ta’ 47 xahar (medda ta’ 24 jum-60 xahar). F’6 minn dawn il-pazjenti, il-follow-up issa jaqbeż

l-4 snin. Ħdax il-pazjent kisbu CHR malajr, għaxra kellhom fejqan għal kollox mill-anormalitajiet ċitoġenetiċi u tnaqqis jew tneħħija tat-transcripts ta’ fużjoni kif imkejjla mill-RT-PCR. Risponsijiet ematoloġiċi u ċitoġenetiċi inżammu għall-medja ta’ 49 xahar (medda bejn 19 u 60) u 47 xahar (medda ta’ 16-59), rispettivament. Is-sopravivenza ġenerali hija ta’ 65 xahar minn meta saret id-dijanjosi (medda ta’ 25-234). L-użu ta’ imatinib f’pazjenti li ma jkollhomx traslokazzjoni ġeneralment ma tirriżulta fl-ebda titjieb.

M'hemmx provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’MDS/MPD. Kienu rrappurtati ħames (5) pazjenti b’MDS/MPD b’assoċjazzjoni ma’ arranġamenti mill-ġdid tal-ġene PDGFR f’4 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn 3 xhur sa 4 snin u imatinib ingħata f'doża ta’ 50 mg kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 92.5 sa 340 mg/m2 kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons ematoloġiku, rispons ċitoġenetiku u/jew rispons kliniku sħiħ.

Provi Kliniċi f’HES/CEL

Prova klinika waħda open label, f’ħafna ċentri, ta’ fażi II (studju B2225) kienet imwettaqa billi imatinib kien ittestjat f’popolazzjonijiet diversi ta’ pazjenti li jsofru minn mard li jheddu l-ħajja assoċjati ma’ Abl, Kit jew PDGFR proteini tyrosine kinases. Dan l-istudju kien jinkludi 14-il pazjent b’HES/CEL li kienu trattati b’imatinib minn 100 mg sa 1,000 mg kuljum. 162 pazjent ieħor b’HES/CEL, rappurtati f’35 rapporti ta’ każijiet u serje ta’ każijiet li ġew publikati irċevew imatinib b’dożi ta’ bejn 75 mg sa 800 mg kuljum. Anormalitajiet ċitoġenetiċi kienu evalwati f’117, mill- popolazzjoni totali ta’ 176 pazjent. F’61 minn dawn il-117 pazjent FIP1L1-PDGFRα fusion kinase kien identifikat. Erba’ pazjenti oħra instabu posittivi għal FIP1L1-PDGFRα f’3 rapporti oħra li ġew publikati. Il-65 pazjent kollha li kienu posittivi għal FIP1L1-PDGFRα fusion kinase kisbu CHR li nżamm sostnut għal xhur (medda ta’ bejn 1+ sa 44+ xhur ċensurati fil-ħin meta ġew rappurtati). Hekk kif kien rappurtat f’publikazzjoni riċenti, 21 minn dawn is-65 pazjent kisbu wkoll remissjoni kompleta molekulari b’segwitu medju ta’ 28 xahar (medda ta’13-67 xahar). L-etajiet ta’ dawn il-pazjenti kienu bejn 25 u 72 sena. Minbarra hekk, titjieb fis-sintomoloġija u anormalitajiet oħrajn fil-funzjoni ħażina ta’ l-organi kienu rappurtati mill-investigaturi fir-rapporti ta’ dawn il-każijiet. Titjieb kienu rappurtati fis-sistemi kardijaċi, nervużi, ġilda/tessut ta’ taħt il-ġilda, respiratorju/toraċiku/medjastinali/muskolu- skeletrali/ tessut konnettiv/vaskulari, u organi gastro-intestinali.

M'hemm l-ebda provi kkontrollati f’pazjenti pedjatriċi b’HES/CEL. Kienu rrappurtati 3 pazjenti b’HES u CEL b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR fi 3 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn 2 sa 16-il sena u imatinib ingħata f'doża ta’ 300 mg/m2 kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 200 sa 400 mg kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons ematoloġiku, rispons ċitoġenetiku u/jew rispons molekulari sħiħ.

Studji kliniċi f’DFSP

Prova klinika waħda ta’ Fażi II, open label, f’ħafna ċentri (studju B2225) kienet imwettaqa b’12-il pazjent b’DFSP kurata b’imatinib 800 mg kuljum. L-etajiet tal-pazjenti kienu ta’ bejn 23 u 75 sena;

DFSP kien metastatiku, reġa ħareġ fil-post wara li kien tneħħa b’operazzjoni, u kien meqjus li aħjar ma terġax issir operazzjoni oħra ta’ tneħħija, fil-ħin tad-dħul fl-istudju. L-evidenza primarja ta’ l- effikaċja kienet bażata fuq rati ta’ rispons oġġettivi. Mit-12-il pazjent reklutat, 9 urew rispons, wieħed komplet u 8 parzjali. Wara, tlieta minn dawk li urew rispons parzjali tneħħitilhom il-marda permezz ta’operazzjoni. It-terapija fi studju B2225 damet medja ta’ 6.2 xhur, l-aktar li damet kienet 24.3 xhur. 6 pazjenti oħra b’DFSP kurati b’imatinib kienu rappurtati f’5 rapporti dwar każijiet, b’etajiet li jvarjaw minn 18-il xahar sa 49 sena. Il-pazjenti adulti rappurtati fil-publikazzjoni kienu kurati jew b’400 mg (4 każijiet) jew 800 mg (każ 1) imatinib kuljum. Ħames (5) pazjenti urew rispons, 3 komplet u 2 parzjali. Il-tul medjan tat-terapija tal-publikazzjoni kien ivarja bejn 4 ġimgħat u aktar minn 20 xahar. It-translokazzjoni t(17:22)[(q22:q13)], jew il-prodott tal-ġene tiegħu, instab fil- pazjenti kollha li urew rispons għall-kura b’imatinib.

M'hemm l-ebda provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’DFSP. Kienu rrappurtati 5 pazjenti b’DFSP u b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR fi 3 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn trabi tat-twelid sa 14-il sena u imatinib ingħata f'doża ta’50 mg kuljum jew

f’dożi li jvarjaw minn 400 sa 520 mg/m2 kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons parzjali u/jew sħiħ.

5.2Propretajiet farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib

Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib kienu stmati għal dożaġġ li jvarja minn 25 sa 1,000 mg. Il-profili farmakokinetiċi fil-plażma kienu analizzati fl-1 jum u jew fis-7 jum jew inkella fit-28 jum, sakemm il- konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu laħqu stat fiss.

Assorbiment

Il-biodisponibiltà assoluta medja għall-imatinib hi ta’ 98%. Il-varjabilità minn pazjent għall-ieħor tal- livelli ta’ l-AUC ta’ imatinib fil-plażma wara li tkun ingħatat doża mill-ħalq, kienet kbira. Meta ingħata fl-istess ħin ma’ ikla li kien fiha ħafna xaħam, ir-rata li biha imatinib ġie assorbit tnaqqset

b’ammont minimu (tnaqqis bi 11% fis-Cmax u titwil tat-tmax b’ 1.5 sigħat), bi tnaqqis żgħir fl-AUC (7.4%) meta mqabbla ma’ dawk ta’ pazjenti sajmin. L-effett ta’ operazzjonijiet gastro-intestinali li

jkunu saru fl-imgħoddi fuq l-assorbiment tal- prodott mediċinali ma ġewx investigati.

Distribuzzjoni

F’konċentrazzjonijiet ta’ imatinib li kienu klinikament relevanti, l-irbit mal-proteini tal-plażma kien ta’ xi 95% bażati fuq esperimenti li saru in vitro, l-aktar ma’ l-albumina u ma’ alpha acid glycoprotein, bi ftit li xejn irbit mal-lipoprotein.

Bijotrasformazzjoni

Il-metabolu ewlieni fiċ-ċirkolazzjoni li jirriżulta mill-metaboliżmu ta’ imatinib fil-bniedem huwa d- derivat ta’ N-demethylated piperazine, li in vitro għandu saħħa daqs is-sustanza oriġinali. L-AUC tal- plażma għal dan il-metabolu kienet biss 16% ta’ l-AUC għal imatinib. Il-proteina tal-plażma tal- metabolit N-demethylated huwa simili għal dak tal-komponent prinċipali.

Imatinib u l-metabolu N-demethyl flimkien kienu jgħoddu għal xi 65% tar-radjuattività fiċ- ċirkolazzjoni (AUC(0-48h)). Ir-radjuattività l-oħra fiċ-ċirkolazzjoni kienet minħabba numru ta’metaboli minuri.

Ir-riżultati in vitro wrew li CYP3A4 kienet l-enzima prinċipali fil-bniedem tat-tip P450 li tikkatalizza l-biotransformazzjoni ta’ imatinib. Minn fost għadd ta’ medikazzjonijiet li jistgħu jingħataw fl-istess ħin (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphoteracin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V), kienu biss erythromycin (IC50 50 µM) u fluconazole (IC50

118 µM) li inibixxew il-metaboliżmu ta’ imatinib b’mod li seta’ kellu xi relevanza klinika.

Ir-riżultati in vitro wrew li imatinib jinibixxi b’mod kompetittiv lis-sustanzi markaturi li fuqhom jaħdmu l-enzimi CYP2C9, CYP2D6 u CYP3A4/5. Il-valuri Ki fil-mikrosomi tal-fwied tal-bniedem kienu 27, 7.5 u 7.9 µmol/L, rispettivament. L-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ imatinib fil- pazjenti jvarjaw minn 2-4 µmol/L, u għaldaqstant huwa possibbli li jinibixxi l-metaboliżmu permezz ta’ CYP2D6 u/ jew CYP3A4/5 ta’ mediċini li jingħataw fl-istess ħin miegħu. Imatinib ma fixkilx il- biotrasformazzjoni ta’ 5-fluoruracil, iżda inibixxa l-metaboliżmu ta’ paclitaxel billi inibixxa b’mod kompetittiv lill-CYP2C8 (Ki=34.7 µM). Dan il-valur ta’ Ki huwa bill-wisq ogħla mill-livelli ta’ imatinib mistennija li jkunu fil-plażma tal-pazjenti, u għaldaqstant mhux mistenni li jkun hemm interazzjoni meta jew 5-fluorouracil jew paclitaxel jingħataw flimkien ma’ imatinib.

Eliminazzjoni

Mill-ammont ta’ sustanza(i) li kien(u) rkuprat(i) wara doża mill-ħalq ta’ imatinib immarkat bil-14C, bejn wieħed u ieħor 81% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 7 ijiem fl-ippurgar (68% tad-doża) u fl- awrina (13% tad-doża). 25% tad-doża ta’ imatinib kienet eliminata fil-forma mhux mibdula (5% fl- awrina, 20% fl-ippurgar) u l-bqija kienu tneħħew bħala sustanzi li jirriżultaw mill-metaboliżmu.

Farmakokinetiċi tal-plażma

Wara li l- prodott mediċinali ngħatat mill-ħalq lil numru ta’ voluntiera li kienu f’saħħithom, it-t½ kien ta’ bejn wieħed u ieħor 18-il siegħa, u dan jissuġerixxi li doża ta’ darba kuljum hija xieraqa. L-AUC medja tiżdied b’mod linjari ma’ żieda fid-doża, u ż-żieda fl-AUC medja hija wkoll proporzjonali għad-doża f’ dożi ta’ bejn 25-1,000 mg ta’ imatinib mill-ħalq. Ma kien hemm l-ebda bidla fil- farmakokinetiċi ta’ imatinib meta ngħataw dożi ripetuti, u kien hemm akkumulazjoni ta’ 1.5-2.5-il darba fl-istat fiss meta d-doża ingħatat darba kuljum.

Farmakokinetiċi f’pazjenti b’GIST

F’pazjenti b’GIST l-esponiment f’livelli fissi, kien 1.5-il darba ogħla minn dak li ġie osservat f’ pazjenti b’ CML li kienu fuq l-istess doża (400 mg kuljum). Skond analiżi farmakokinetika preliminari tal-popolazzjoni f’ pazjenti b’GIST, jidher li kien hemm tlett varjanti (albumina, WBC, u bilirubin) li kellhom relazzjoni mal-farmakokinetiċi ta’ imatinib li kienet statistikament sinifikanti. Tnaqqis fil-livell ta’ albumina rriżulta fi tnaqqis fil-clearance (CL/f); u livelli ogħla ta’ WBC wasslu għal tnaqqis ta’ CL/f. Madankollu, dawn l-assoċjazzjonijiet mhumiex qawwija biżżejjed biex ikun meħtieġ tibdil fid-doża. F’dan il-grupp ta’ pazjenti, jidher li metastasi fil-fwied setgħet twassal għal tnaqqis fil-funzjoni tal-fwied u allura għal tnaqqis fil-metaboliżmu.

Farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

Skond analiżi tal-farmakokinetiċi tal-grupp ta’ pazjenti b’CML, kien hemm effett żgħir ta’ l-età fuq il- volum ta’ distribuzzjoni (żieda ta’ 12% f’ pazjenti li għandhom > 65 sena). Dan l-effett mhux maħsub li hu klinikament sinifikanti. L-effett tal-piż tal-ġisem fuq il-clearance ta’ imatinib huwa tali li f’pazjent li jiżen 50 kg il-clearance medja mistennija tkun 8.5 L/siegħa, filwaqt li f’pazjent ta’ 100 kg il-clearance titla’ għal 11.8 L/siegħa. Dawn l-effetti mhumiex meqjusa qawwija biżżejjed biex jiġġustifikaw xi aġġustament tad-doża li jkun bbażat fuq il-piż tal-ġisem f’kilogrammi. Il- farmakokinetiċi ta’ imatinib huma l-istess fin-nisa u fl-irġiel.

Farmakokinetiċi fit-tfal u adoloxxenti

Bħal fl-adulti, imatinib kien assorbit malajr wara li ngħata mill-ħalq lill-pazjenti pedjatriċi fi studju ta’ fażi I u ta’ fażi II. Dożi fit-tfal u adoloxxenti ta’ 260 u 340 mg/m2/jum kisbu l-istess esponiment, rispettivament, bħalma jkun hemm fl-adulti b’dożi ta’ 400 mg u 600 mg. Meta ġew imqabbla l-AUC(0-

24) fit-8 jum u fl-1 jum fl-livell ta’ doża ta’ 340 mg/m2/jum, instab li l- prodott mediċinali kienet akkumulat b’ 1.7-il darba wara dożi ripetuti ta’ darba kuljum.

Indeboliment fil-funzjoni ta’ l-organi

Imatinib u s-sustanzi li jirriżultaw mill-metaboliżmu tiegħu ma jitneħħewx mill-kliewi f’xi ammonti li huma sinifikanti.Pazjenti li jsofru minn indeboliment tal-kliewi ħafif u moderat jidher li jkollhom esponiment akbar milli f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. Iż-żieda tkun bejn 1.5-il-darba għal darbtejn akbar, li tikkorrispondi għal żieda ta’ 1.5-il-darba fl-AGP tal-plasma, li miegħu imatinib jintrabat bil-qawwa. Il-clearance tal-mediċina ħielsa ta’ imatinib hija probabli simili bejn pazjenti li jkollhom indeboliment tal-kliewi u dawk b’funzjoni tal-kliewi normali, peress li l-eliminazzjoni renali tirrappresenta mezz ta’ eliminazzjoni minuri għal imatinib (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Għalkemm ir-riżultati ta’ l-analiżi farmakokinetika wriet li hemm varjazzjoni konsiderevoli bejn is- suġġetti, il-medja ta’ l-esponiment għal imatinib ma żdiedetx fil-pazjenti li kellhom gradi varji ta’ funzjonijiet ħżiena tal-fwied meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ imatinib, qabel l-użu kliniku, kien stmat fil-firien, fil-klieb, f’xadini u fil-fniek.

Studji fuq l-effett tossiku minn dożi ripetuti wrew xi tibdil ematoloġiku, ħafif sa moderat, fil-firien, fil-klieb u fix-xadini, flimkien ma’ xi effetti fuq il-mudullun fil-firien u fil-klieb.

Il-fwied jidher li kien organu li jintlaqat mill-mediċina fil-firien u fil-klieb. Kien hemm żiediet żgħar għal moderati fil-livelli tat-transaminases u kien hemm xi tnaqqis żgħir fil-livelli tal-kolesterol, tat-

triglycerides, proteini totali, u ta’ l-albumina fiż-żewġ speċi. Ma kienx hemm tibdil isto-patoloġiku fil- fwied tal-far. Fi klieb li kienu kurati għal ġimgħatejn kien hemm effett tossiku qawwi fuq il-fwied, b’żieda fil-livelli ta’ l-enzimi tal-fwied, nekrożi taċ-ċelluli tal-fwied, nekrożi tat-tubu tal-bajl, u iperplażja tat-tubu tal-bajl.

F’xadini li kienu ħadu l-kura għal ġimgħatejn kien hemm effett tossiku fuq il-kliewi, b’mineralizzazzjoni fokali u twessigħ tat-tubi ż-żgħar tal-kliewi u nefrożi tubulari. Kien hemm żiediet fil-livelli tan-nitroġenu ta’ l-ureja fid-demm u tal-kreatinina f’ħafna minn dawn l-annimali. Fil-firien, kien hemm iperplażja ta’ l-epitelju transizzjonali fil-papilla renali u fil-bużżieqa ta’ l-awrina meta ntużaw dożi ta’ ≥ 6 mg/kg fl-istudju li sar fuq 13-il ġimgħa, mingħajr ma kien hemm xi tibdil fil- parametri tas-serum jew ta’ l-awrina. Kien hemm rata ogħla ta’ infezzjonijiet opportunistiċi meta imatinib ingħata fit-tul.

Fi studju li sar fuq ix-xadini, fuq 39-il ġimgħa, ma ġiex stabbilit in-NOAEL (livell fejn ma jkunux osservati effetti avversi), bl-aktar doża baxxa ta’ 15 mg/kg, li tiġi bejn wieħed u ieħor terz ta’ l-ogħla doża possibbli fil-bniedem li hija 800 mg jekk wieħed jibbażaha fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. Il- kura wasslet biex infezzjonijiet tal-malarja li s-soltu jkunu mrażżna f’dawn l-annimali, minnflok ikomplu jiħżienu.

Imatinib ma kienx meqjus li kellu effett ġenotossiku meta gie ttestjat f’assay ta’ ċelluli ta’ batterji in vitro (test Ames), u f’assay ta’ ċelluli mammiferi in vitro (limfoma fil-ġurdien) u f’test in vivo fuq il- mikronukleju fil-far. F’analiżi in vitro għal klastoġeniċità (aberrazzjoni tal-kromosomi), li saret fuq ċelluli mammiferi (l-ovarju tal-ħamster Ċiniż) irriżulta li imatinib kellu effett tossiku fuq il-ġeni fil- presenza ta’ attivazzjoni metabolika. Żewġ sustanzi li huma intermedjarji fil-proċess tal-manifattura, u li jinstabu wkoll fil-prodott finali, jirriżulta li jwasslu għal tibdil ġenetiku, skond l-assayi Ames. Fl- assay fuq il-limfoma fil-ġurdien, wieħed minn dawn l-intermedjarji kien posittiv ukoll.

Fi studju fuq il-fertilità, f’firien ta’ sess maskili li ngħataw il- prodott mediċinali għal 70 jum qabel ma tgħammru, irriżulta li kien hemm tnaqqis fil-piż tat-testikoli u ta’ l-epididimu u anke tnaqqis fil- perċentwal ta’ sperma b’mobilità tajba, meta ntużat doża ta’ 60 mg/kg, li hi bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għall-ogħla doża klinika possibbli ta’ 800 mg/jum, jekk wieħed iqis l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. Dan ma rriżultax meta d-dożi li ntużaw kienu ta’ ≤ 20 mg/kg. Kien hemm ukoll xi tnaqqis żgħir sa moderat fil-produzzjoni ta’ l-isperma, fil-kelb, b’dożi mill-ħalq ta’ ≥ 30 mg/kg. Meta firien tas-sess feminili ngħataw il-kura minn 14-il jum qabel ma tgħammru sas-6 jum tat-tqala, ma kien hemm l-ebda effett fuq it-tgħammir jew fuq in-numru ta’ firien li ħarġu tqal. B’doża ta’ 60 mg/kg, il- firien tas-sess feminili kellhom numru sinifikanti ta’ feti li ntilfu wara l-impjant tal-bajda u numru iżgħar ta’ feti ħajjin. Ma kienx hemm l-istess effett meta d-dożi kienu ≤ 20 mg/kg.

Fi studju fuq l-effett li trattament mill-ħalq jista’ jkollu fuq l-iżvilupp kemm qabel kif ukoll wara t- twelid fil-far, kien hemm tisfija ħamra mill-vaġina f’dak il-grupp li ħa doża ta’ 45 mg/kg/jum u dan

ġara jew fl-14-il jum jew fil-15-il jum tat-tqala. Bl-istess doża, n-numru ta’ wild li twieldu mejtin kif ukoll in-numru ta’ dawk li mietu fil-jiem bejn 0-4 wara t-twelid, kienu ogħla. B’doża ta’ l-istess livell, il-piżijiet medji tal-wild F1, kienu inqas mit-twelid sa ma kellhom jinqatlu, u n-numru ta’ boton li laħqu l-kriterju tas-separazzjoni tal-prepuzju kien ukoll kemm kemm inqas. Il-fertilità tal-grupp F1 ma kienetx affettwata, filwaqt li n-numru ta’ feti li naqsu mill-piż żdied u numru iżgħar ta’ feti baqgħu ħajjin b’doża ta’ 45 mg/kg/jum. Il-livell li fih ma kienx hemm effett kemm fl-ommijiet kif ukoll fil-

ġenerazzjoni F1 kien ta’ 15 mg/kg/jum (kwart ta’ l-ogħla doża possibbli fil-bniedem, li hija 800 mg).

Imatinib kellu effett teratoġeniku fil-far, meta ngħata fiż-żmien l-organoġenesi f’dożi ta’ ≥ 100 mg/kg, li jiġu bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għall-ogħla doża klinika ta’ 800 mg/jum, jekk wieħed jikkunsidra l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. L-effetti teratoġeniċi kienu jinkludu exencephaly jew encephalocele, u assenza/daqs iżgħar ta’ l-għadam tal-ġbin u assenza ta’ l-għadam parjetali. Dawn l- effetti ma dehrux b’dożi ta’ ≤ 30 mg/kg.

Ma kien identifikat l-ebda organu ġdid mmirat fl-istudju dwar l-effett tossiku fuq l-iżvilupp f’firien ta’ età żgħira (jum 10 sa 70 wara t-twelid) meta mqabbel ma’ organi mmirati magħrufa f’firien adulti. Fl-

istudju dwar l-effett tossiku fil-minorenni, effetti fuq it-tkabbir, dewmien fil-ftuħ vaġinali u s- separazzjoni tal-prepuzju kienu osservati f’madwar 0.3 sa darbtejn l-esponiment pedjatriku medju fl- ogħla doża rrakkomandata ta’ 340 mg/m2. Barra minn hekk, il-mortalità kienet osservata f’annimali minorenni (madwar il-fażi tal-ftim) f’madwar darbtejn l-esponiment pedjatriku medju fl-ogħla doża rrakkomandata ta’ 340 mg/m2.

Fi studju dwar l-effett kanċeroġenu fil-far li dam sentejn,meta imatinib ingħata b’15, 30 u 60 mg/kg/jum wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fit-tul tal-ħajja tal-firien maskili

b’60 mg/kg/jum u fil-firien femminili b’ ≥30 mg/kg/jum. Eżami istopatoloġiku tad-dixxendenti wera kardjomijopatija (iż-żewġ sessi), avvanz ta’ nefropatija kronika (firien femminili) u papilloma tal- glandola tal-prepuzju bħala il-kawża prinċipali tal-mewt jew għax kellhom jinqatlu. L-organi li ntlqatu b’tibdil neoplastiku kienu l-kliewi, il-bużżieqa ta’ l-awrina, l-uretra, il-glandoli prepuzzjali u tal- klitoris, l-imsaren iż-żgħar, il-glandoli tal-paratajrojd, il-glandoli adrenali u l-istonku mingħajr glandoli.

Papilloma/karċinoma tal-glandola tal-prepuzju/klitoris dehru mat-30 mg/kg/jum ‘l quddiem, li jiġi madwar 0.5 jew 0.3-il darba ta’ l-esponiment ta’ kuljum fil-bniedem (bażat fuq l-AUC) b’400 mg/jum jew 800 mg/jum, rispettivament, u 0.4-il darba l-esponiment fit-tfal u adoloxxenti (bażat fuq l-AUC) b’340 mg/m2/jum. Il-livell fejn ma jkunx osservat effett (NOEL) kien 15 mg/kg/jum. L- adenoma/karċinoma tal-kliewi, il-bużżieqa ta’ l-awrina u papilloma ta’ l-uretra, l-adenokarċinomi ta’ l-imsaren, l-adenomi tal-glandoli paratajrojd, it-tumuri benini u malinni tal-mudullun tal-glandoli adrenali u tal-papillomi/karċinomi ta’ l-istonku mingħajr il-glandoli dehru b’60 mg/kg/jum, li jiġu madwar 1.7-il darba jew darba 1 l-esponiment ta’ kuljum fil-bniedem (bażat fuq l-AUC)

b’400 mg/jum jew 800 mg/jum, rispettivament, u 1.2-il darba l-esponiment ta’ kuljum fit-tfal u adoloxxenti (bażat fuq l-AUC) b’340 mg/m2/jum. Il-livell fejn ma jkunx osservat effett (NOEL) kien 30 mg/kg/jum.

Il-mekkaniżmu u r-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet fl-istudju ta’ karċinoma fil-far għall-bnedmin għadhom ma ġewx iċċarati.

Leżjonijiet mhux neoplastiċi li ma kienux identifikati fi studji ta’ qabel l-użu kliniku kienu s-sistema kardjovaskolari, il-pankreas, l-organi endokrini u s-snien. L-aktar bidliet importanti kienu ipertrofija kardijaka u dilatazzjoni li wasslu għal sinjali ta’ insuffiċjenza tal-qalb f’xi annimali.

Is-sustanza attiva imatinib uriet riskju ambjentali għall-organiżmi sedimentali.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Imatinib Actavis 50 mg kapsuli iebsin

Kontenut tal-kapsula

Cellulose microcrystalline

Copovidone

Crospovidone

Sodium steryl fumarate

Silica, hydrophobic colloidal

Silica, colloidal anhydrous

Qoxra tal-kapsula

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

Inka tal-kitba

Shellac

Black iron oxide (E172)

Propylene glycol

Ammonia solution

Potassium hydroxide

Imatinib Actavis 100 mg kapsuli iebsin

Kontenut tal-kapsula

Cellulose microcrystalline

Copovidone

Crospovidone

Sodium steryl fumarate

Silica, hydrophobic colloidal

Silica, colloidal anhydrous

Qoxra tal-kapsula

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172)

Inka tal-kitba

Shellac

Black iron oxide (E172)

Propylene glycol

Ammonia solution

Potassium hydroxide

Imatinib Actavis 400 mg kapsuli iebsin

Kontenut tal-kapsula

Cellulose microcrystalline

Copovidone

Crospovidone

Sodium steryl fumarate

Silica, hydrophobic colloidal

Silica, colloidal anhydrous

Qoxra tal-kapsula

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide black (E172)

Inka tal-kitba

Shellac Glaze-45%

Black iron oxide (E172)

Propylene glycol

Ammonium Hydroxide 28%

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekwazjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25 C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Imatinib Actavis 50 mg kapsuli iebsin

Folji ta’ l-aluminium/PVC/Aclar. Folja waħda fiha 10 kapsuli.

Pakketi li fihom 30 jew 90 kapsuli.

Imatinib Actavis 100 mg kapsuli iebsin

Folji ta’ l-aluminium/PVC/Aclar. Folja wahda fiha 8 jew 10 kapsuli.

Pakketi li fihom 24, 48, 60, 96, 120 jew 180 kapsuli.

Imatinib Actavis 400 mg kapsuli iebsin

Folja ta’ l-aluminium/PVC/PVDC. Folja waħda fiha 10 kapsuli.

Pakketi li fihom 10, 30, 60 jew 90 kapsuli.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Immaniġġjar ta’ kapsuli miftuħin minn-nisa li jistgħu joħorġu tqal

Peress li studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva, u riskju potenzjali għall-fetu uman mhuwiex magħruf, nisa li jistgħu joħorġu tqal li jiftħu kapsuli għandhom jingħataw parir biex jimmaniġġaw il- kontenut b' kawtela u jevitaw kuntatt bejn il-ġilda u l-għajnejn jew man-nifs (ara sezzjoni 4.6 ). Li dejn għandhom jinħaslu immedjatament wara li jitmessew kapsuli miftuħin.

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Iceland

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Imatinib Actavis 50 mg kapsuli iebsin

EU/1/13/825/001

EU/1/13/825/002

Imatinib Actavis 100 mg kapsuli iebsin

EU/1/13/825/003

EU/1/13/825/004

EU/1/13/825/005

EU/1/13/825/006

EU/1/13/825/007

EU/1/13/825/019

Imatinib Actavis 400 mg kapsuli iebsin

EU/1/13/825/020

EU/1/13/825/021

EU/1/13/825/022

EU/1/13/825/023

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Imatinib Actavis 50 mg kapsuli iebsin

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ April 2013

Imatinib Actavis 100 mg kapsuli iebsin

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ April 2013

Imatinib Actavis 400 mg kapsuli iebsin

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 ta’ Ġunju 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Imatinib Actavis 100 mg pilloli miksija b’rita

Imatinib Actavis 400 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Imatinib Actavis 100 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg ta’ imatinib (bħala mesilate).

Eċċipjenti b'effett magħruf:

Kull pillola miksija b'rita fiha 0.19 mg leċitin (soya) (E322)

Imatinib Actavis 400 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 400 mg ta’ imatinib (bħala mesilate).

Eċċipjenti b'effett magħruf:

Kull pillola miksija b'rita fiha 0.75 mg leċitin (soya) (E322)

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Imatinib Actavis 100 mg pilloli miksija b’rita

Pillola tonda, b’ dijametru ta’ 9.2mm, bikonvessi, bejn isfar skur u kannella, miksija b'rita, immarkata bil-logo tal-kumpanija fuq naħa waħda u "36" bil-linja ta’ punteġġ fuq in-naħa l-oħra.

Il-pillola tista’ tinqasam f'dożi ugwali.

Imatinib Actavis 400 mg pilloli miksija b’rita

Pillola ovali, 18.6 x 6.6mm, bikonvessi, bejn isfar skur u kannella, miksija b'rita ,immarkata bil-logo tal-kumpanija fuq naħa waħda u "37" bil-linja ta’ punteġġ fuq in-naħa l-oħra.

Il-linja ta’ punteġġ mhuwiex intenzjonat biex titkisser il-pillola.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Imatinib Actavis huwa indikat għall-kura ta’

-pazjenti pedjatriċi li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati b’lewkimja majelojd kronika (CML) li huma posittivi (Ph+) għall-kromosoma ta’ Filadelfja (bcr-abl) u li ma jkunux jistgħu jirċievu trapjant tal-mudullun bħala l-kura preferita.

-pazjenti pedjatriċi b’Ph+ CML fil-fażi kronika wara li tkun falliet it-terapija ta’ alfa-interferon jew inkella meta l-marda tkun daħlet f’fażi aċċelerata ħafna jew jekk ikun hemm blast crisis.

-pazjenti adulti b’Ph+ CML li jkunu fi blast crisis.

-pazjenti adulti illi ġew iddijanjostikati għall-ewwel darba bil-lewkimja limfoblastika akuta b’kromosoma ta’ Filadelfja (Ph+ ALL), integrata mal-kemoterapija.

-monoterapija għal Ph+ ALL f’pazjenti adulti li rkadew jew f’fażi rifrattorja.

-pazjenti adulti b’mard majelopisplatiku/majeloproliferattiv (myelodysplastic/myeloproliferative diseases (MDS/MPD)) assoċjat ma’ bidla fl-arranġament tal-ġene tar-riċettur tal-fattur ta’ tkabbir derivat minn plejtlets (platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)).

-pazjenti adulti li jkollhom sindrome ipereżinofilika avvanzata (hypereosinophilic syndrome (HES)) u/jew lewkimja kronika eżinofolika (chronic eosinophilic leukaemia (CEL)) b’bidla fl- arranġament ta’ FIP1L1-PDGFRα.

L-effett ta’ imatinib fuq x’jiġri wara trapjant tal-mudullun għadu ma giex stabbilit.

Imatinib Actavis huwa indikat għall-

-kura ta’ pazjenti adulti b’dermatofibrosarkoma protuberans (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) li ma tkunx tista’ titneħħa b’operazzjoni u pazjenti adulti b’DFSP li tkun rikurrenti u/jew tkun metastatika illi ma jkunux jistgħu jiġu operati.

F’pazjenti adulti u pedjatriċi, l-effikaċja ta’ imatinib titkejjel skond ir-rati globali ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku u sopravivenza mingħajr progressjoni ta’ CML, skond ir-rati ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku f’Ph+ ALL, MDS/MPD, fuq rati ta’ rispons ematoloġiku f’HES/CEL u rispons oġġettiv f’pazjenti adulti b’DFSP li ma tkunx tista’ titneħħa b’operazzjoni u/jew li tkun metastatika. L’esperjenza bl-użu ta’ Imatinib Actavis f’dawk il-pazjenti b’MDS/MPD assoċjat ma bidla fl-arranġament tal-ġene ta’ PDGFR hija ferm limitata (ara sezzjoni 5.1). Ma jeżistu ebda studiji kontrollati li juru xi vantaġġ kliniku jew żieda fis-sopravivenza f’dawn il-mard.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tibda tingħata minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’malinni ematoloġiċi u sarkomi malinni, kif huwa xieraq.

Pożoloġija

Pożoloġija f’ pazjenti adulti b’CML

Id-doża ta’ imatinib rakkomandata hija ta’ 600 mg/jum f’ pazjenti adulti f’ blast crisis. Jitqies li jkun hemm blast crisis meta l-għadd ta’ blasts fid-demm jew fil-mudullun jew barra l-mudullun esklużi l- fwied u l-milsa jkun ta’ ≥ 30%.

Kemm iddum il-kura: Fi studji kliniċi, l-kura b’ imatinib damet għaddejja sakemm damet tavanza l- marda. L-effett li jkun hemm meta wieħed iwaqqaf il-kura wara li jkun kiseb rispons ċitoġenetika komplet għadu ma giex investigat.

Żieda fid-dożi minn 600 mg għall-massimu ta’ 800 mg (li jingħataw f’dożi ta’ 400 mg, darbtejn kuljum) f’pazjenti li jkollhom blast crisis għandha mnejn tiġi kkunsidrata fl-assenza ta’ effetti avversi severi minħabba fil- prodott mediċinali u fl-assenza ta’ newtropinja jew tromboċitopenja severi li ma jkunux relatati ma’ lewkimja, f’dawn iċ-ċirkustanzi: meta jkun hemm avvanz tal-marda (ikun f’liema żmien ikun); meta ma jkunx hemm rispons ematoloġiku sodisfaċenti wara mill-inqas 3 xhur ta’ kura; meta ma jkunx hemm rispons ċitoġenetiku wara mill-inqas 12-il xahar ta’ kura, jew meta jkun hemm telf ta’ rispons ematoloġiku u/jew ċitoġenetiku li jkun(u) inkiseb(bu) qabel. Wara li tkun żdiedet xi doża, l-pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa, minhabba f’riskju akbar ta’ effetti avversi b’dożi ogħla.

Pożoloġija għal-CML f’ pazjenti pedjatriċi

Id-dożi fit-tfal u adoloxxenti għandhom ikunu bbażati fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (mg/m2).

Doża ta’ 340 mg/m2 kuljum hija rakkomandata fi tfal u adoloxxenti li jkollhom CML f’fażi kronika u

CML fil-fażi l-avvanzata (sabiex ma tinqabiżx id-doża totali ta’ 800 mg). Il-kura tista’ tingħata bħala doża darba kuljum jew inkella id-doża ta’ kuljum tista’ tinqasam f’darbtejn – waħda filgħodu u waħda filgħaxija. Ir-rakkomandazzjoni tad-doża bħalissa hija bażata fuq numru żgħir ta’ pazjenti pedjatriċi (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2). M’hemmx esperjenza bil-kura ta’ tfal taħt is-sentejn.

Żidiet fid-dożi minn 340 mg/m2 kuljum għal 570 mg/m2 kuljum (sabiex ma tinqabiżx id-doża totali ta’

800 mg) tista’ titqies fi tfal u adoloxxenti jekk ma jkollhomx effetti avversi severi u newtropinja jew tromboċitopenja severi li ma jkunux relatati ma’ lewkimja taħt dawn iċ-ċirkostanzi: avvanz tal-marda

(ikun f’liema żmien ikun) meta ma jkunx hemm rispons ematoloġiku sodisfaċenti wara mill-inqas 3 xhur ta’ kura; meta ma jkunx hemm rispons ċitoġenetiku wara mill-inqas 12-il xahar ta’ kura, jew

meta jkun hemm telf ta’ rispons ematoloġiku u/jew ċitoġenetiku li jkun(u) inkiseb(bu) qabel. Wara li tkun żdiedet xi doża, l-pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa, minhabba f’riskju akbar ta’ effetti avversi b’dożi ogħla.

Pożoloġija għall-Ph+ ALL

Id-doża rakkomandata ta’ imatinib għal pazjenti adulti b’Ph+ALL hija ta’ 600 mg/jum. Esperti ematoloġiċi fl-immaniġġjar ta’ din il-marda għandhom jissorveljaw it-terapija tul kull fażi tal-kura.

Skeda tal-kura: Fuq bażi ta’ tagħrif eżistenti, intwera li imatinib huwa effettiv u sigur meta jingħata f’dosa ta’ 600 mg/jum konġunt ma kimoterapija matul il-fażi ta’ induzzjoni, il-fażi tal-kimoterapija konsolidati u ta’ manteniment (ara sezzjoni 5.1) għal pazjenti adulti b’Ph+ ALL li jkunu għadhom kif ġew iddijanjostikati. Il-perjodu ta’ kura bl-imatinib jista’ jvarja skond il-programm ta’ kura li jintgħażel, imma ġeneralment, ir-riżultati kienu aħjar aktar ma kienu twal l-esponimenti għal imatinib.

Id-doża ta’ 600 mg/jum imatinib, bħala monoterapija, hija sigura u effetiva u tista’ tiġi mogħtija għal Ph+ ALL f’pazjenti adulti li rkadew jew f’fażi rifrattorja sakemm ikun hemm progressjoni tal- marda.

Pożoloġija għal MDS/MPD

Id-doża rakkomandata ta’ imatinib għal pazjenti adulti b’MDS/MPD hija ta’ 400 mg/jum.

Skeda tal-kura: Fl-unika prova klinika li sara sal-ġurnata tal-lum, kura b’imatinib baqgħet tingħata sakemm kien hemm progressjoni tal-marda (ara sezzjoni 5.1). Fil-waqt li saret l-analiżi, il-perjodu tal-kura kien ta’ medja ta’ 47 xahar (24 jum -60 xahar).

Pożoloġija għal HES/CEL

Id-doża rakkomandata ta’ imatinib għal pazjenti adulti b’HES/CEL hija ta’ 100 mg/jum.

Żieda tad-doża minn 100 mg għal 400 mg tista’ tiġi ikkonsidrata f’assenza ta’ reazzjonijiet avversi tal- mediċina jekk l-istimi jindikaw li ma hemmx biżżejjed rispons għat-terapija.

Il-kura għandha titkompla sakemm il-pazjent jibqa’ jibbenefika minnha.

Pożoloġija għal DFSP

Id-doża rakkomandata ta’ imatinib għal pazjenti adulti b’DFSP hija ta’ 800 mg/jum.

Tibdil tad-doża minħabba effetti avversi Effetti avversi mhux ematoloġiċi

Jekk ikun hemm xi reazzjoni mhux mixtieqa, mhux ematoloġika, qawwija minħabba l-użu ta’ imatinib, il-kura għandha titwaqqaf sakemm dan l-effett jgħaddi. Wara, il-kura tista’ terġa tinbeda kif jixraq, dejjem skond kemm kien qawwi fil-bidu l-effett mhux mixtieq.

Jekk ikun hemm żieda fil-livelli ta’ bilirubin għal > 3 x l-ogħla limitu istituzzjonali tan-normal (institutional upper limit of normal: IULN) jew tat-transaminases tal-fwied għal > 5 x l-IULN, imatinib m’għandux jingħata sakemm il-livell tal-bilirubin jinżel lura għal < 1.5 x l-IULN u dak tat- transaminase għal < 2.5 x l-IULN. Trattament b’ imatinib jista’ imbagħad jitkompla b’doża ta’ kuljum imnaqqsa. F’ adulti id-doża għandha titnaqqas minn 400 mg għal 300 mg jew minn 600 mg għal

400 mg, jew minn 800 mg għal 600 mg, u fit-tfal u adoloxxenti minn 340 għal 260 mg/m2/jum.

Effetti emataloġiċi avversi

Huwa rakkomandat li d-doża titnaqqas jew inkella l-kura tieqaf għal xi żmien f’każ li jkun hemm newtropenja jew tromboċitopenja severi u dan għandu jsir kif indikat fit-tabella li jmiss.

Tibdil fid-doża meta jkun hemm newtropenja u tromboċitopenja:

HES/CEL (doża tal-

ANC < 1.0 x 109/L

1.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC ≥ 1.5 x

bidu 100 mg

u/jew plejtlets < 50 x

 

109/L u plejtlets ≥ 75 x 109/L.

 

109/L

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

 

 

 

qabel (i.e. qabel ir-reazzjoni avversa

 

 

 

severa).

MSD/MPD (doża tal-

ANC < 1.0 x 109/L

1.

Waqqaf imatinib sakemm ANC ≥ 1.5 x

bidu 400 mg)

u/jew plejtlets < 50 x

 

109/L u plejtlets ≥ 75 x 109/L.

HES/CEL (f’doża ta’

109/L

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

400 mg)

 

 

qabel (i.e. qabel ir-reazzjoni avversa

 

 

 

severa).

 

 

3.

Fil-każ ta’ rikorrenza ta’ ANC

 

 

 

< 1.0 x 109/L u/jew il-plejtlets

 

 

 

< 50 x 109/L, erġa irrepeti Nru. 1 u erġa

 

 

 

ibda imatinib b’doża mnaqqsa ta’

 

 

 

300 mg.

CML fil-fażi kronika

ANC < 1.0 x 109/L

1.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC

pedjatrika

u/ jew

 

1.5 x 109/L u l-plejtlets 75 x 109/L.

(doża tal-bidu

plejtlets < 50 x 109/L

2.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

340 mg/m2)

 

 

qabel (i.e. qabel ir-reazzjoni avversa

 

 

 

severa).

 

 

3.

Fil-każ li l-ANC jerga’ < 1.0 x 109/L

 

 

 

u/jew il-plejtlets < 50 x 109/L, erġa

 

 

 

irrepeti Nru. 1 u erġa ibda imatinib

 

 

 

b’doża mnaqqsa ta’ 260 mg/m2.

CML fil-blast crisis u

aANC < 0.5 x 109/L

1.

Ara jekk iċ-ċitopenja hiex relatata mal-

Ph+ ALL (doża tal-bidu

u/jew

 

lewkimja (aspirat mill-mudullun jew

600 mg)

plejtelets < 10 x 109/L

 

bijospija).

 

 

2.

Jekk iċ-ċitopenja ma tkunx relatata mal-

 

 

 

lewkimja, naqqas id-doża ta’ imatinib

 

 

 

għal 400 mg.

 

 

3.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

ġimgħatejn,erġa naqqas għal 300 mg.

 

 

4.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

4 ġimgħat u għada mhix relatata mal-

 

 

 

lewkimja, waqqaf imatinib sakemm

 

 

 

ANC 1 x 109/L u l-plejtlets

 

 

 

20 x 109/L, imbagħad erġa ibda l-kura

 

 

 

b’300 mg.

CML fil-fażi aċċelerata

aANC < 0.5 x 109/L

1.

Ara jekk iċ-ċitopenja hiex relatata mal-

pedjatrika u blast crisis

u/jew

 

lewkimja (aspirat mill-mudullun jew

(doża tal-bidu

plejtelets < 10 x 109/L

 

bijospija).

340 mg/m2)

 

2.

Jekk iċ-ċitopenja ma tkunx relatata mal-

 

 

 

lewkimja, naqqas id-doża ta’ imatinib

 

 

 

għal 260 mg/m2.

 

 

3.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

ġimgħatejn,erġa naqqas għal

 

 

 

200 mg/m2.

 

 

4.

Jekk iċ-ċitopenja tippersisti għal

 

 

 

4 ġimgħat u għada mhix relatata mal-

 

 

 

lewkimja, waqqaf imatinib sakemm

 

 

 

ANC 1 x 109/L u l-plejtlets

 

 

 

20 x 109/L, imbagħad erġa ibda l-kura

 

 

 

b’200 mg/m2.

DFSP (f’doża 800 mg)

ANC < 1.0 x 109/L

4.

Waqqaf imatinib sakemm l-ANC

 

u/jew plejtelets < 50 x

 

1.5 x 109/L u l-plejtlets 75 x 109/L.

 

109/L

5.

Erġa ibda l-kura b’imatinib bid-doża ta’

 

 

 

600 mg.

 

 

6.

Fil-każ ta’ rikorrenza ANC jerga’

 

 

 

< 1.0 x 109/L u/jew il-plejtlets

 

 

 

< 50 x 109/L, erġa irrepeti Nru. 1 u erġa

 

 

 

ibda imatinib b’doża mnaqqsa ta’

 

 

 

400 mg.

ANC = l-għadd assolut tan-newtrofils (absolute neutrophil count) a li sseħħ wara mill-anqas xahar mill-bidu tal-kura

Popolazzjonijiet speċjali

L-użu pedjatriku: M’hemmx esperjenza dwar l-użu fit-tfal b’CML taħt sentejn (ara sezzjoni 5.1).

Hemm esperjenza limitata dwar l-użu fit-tfal u adoloxxenti b’Ph+ ALL u esperjenza limitata ħafna dwar l-użu fit-tfal u adoloxxenti b’MDS/MPD, DFSP, u HES/CEL.

Is-sigurta u l-effikaċija ta’ imatinib fit-tfal u adoloxxenti b’MDS/MPD, DFSP u HES/CEL li huma anqas minn 18-il sena ma ġewx stabbiliti waqt provi kliniċi. Dejta ppublikata li tinsab disponibbli bħal issa hija ppublikata u mqassra f’sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Insuffiċjenza epatika: Imatinib jiġi metabolizzat l-aktar mill-fwied. Pazjenti li jkollhom il-fwied ma jaħdimx normali b’mod ħafif, moderat jew sever għandhom jingħataw l-anqas doża rakkomandata ta’ 400 mg kuljum. Id-doża tista’ titnaqqas jekk il-pazjent ma jkunx jiflaħ għaliha (ara sezzjonijiet 4.4,

4.8 u 5.2).

Klassifika ta’ fwied li ma jkunx jaħdem normali:

Fwied ma jaħdimx normali

Testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Ħafif

Bilirubin totali: = 1.5 ULN

 

AST: >ULN (jista’ jkun normali jew <ULN il-bilirubin totali

 

jkun >ULN)

Moderat

Bilirubin totali: >1.5-3.0 ULN

 

AST: li jkun

Sever

Bilirubin totali: >3-10 ULN

 

AST: li jkun

ULN = il-limitu ta’ fuq in-normal ta’ l-instituzzjoni

AST = aspartate aminotransferase

Insuffiċjenza renali: Pazjenti bi kliewi li ma jkunux qed jaħdmu normali jew li huma fuq dijalisi għandhom jingħataw l-anqas doża tal-bidu rakkomandata ta’ 400 mg kuljum. Madankollu, f’dawn il- pazjenti hija rakkomandata l-kawtela. Id-doża tista’ titnaqqas jekk ma jkunux jifilħu għaliha. Jekk jifilħu għaliha, id-doża tista’ tiżdied jekk ikun hemm nuqqas ta’ effikaċja (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Anzjani: Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib ma ġewx studjati b’mod speċifiku f’nies kbar fl-età. Fi provi kliniċi li fihom aktar minn 20% tal-pazjenti kellhom 65 sena jew aktar, ma deherx li kien hemm xi differenzi farmakokinetiċi sinifikanti li għandhom x’jaqsmu ma’ l-età, f’pazjenti adulti. M’hemmx bżonn ta’ rakkomandazzjonijiet speċifiċi fuq id-doża f’nies kbar fl-età.

Metodu ta 'amministrazzjoni

Għal dożi ta’ 400mg u iktar (ara ir-rakkomandazzjoni hawn fuq) pillola ta’ 400mg (ma tinqasamx) hija disponibbli.

Għal dożi ta’ 400 mg u 800 mg (ara d-dożaġġ rakkomandat hawn fuq) teżisti pillola ta’ 100 mg li tista’ tinqasam.

Id-doża li tkun ordnata għandha tingħata mill-ħalq flimkien ma’ l-ikel u tazza ilma kbira biex jitnaqqas ir-riskju ta’ irritazzjonijiet gastro-intestinali. Dożi ta’ 400 mg jew 600 mg għandhom jingħataw darba kuljum, filwaqt li doża ta’ 800 mg kuljum għandha tingħata bħala 400 mg darbtejn kuljum, filgħodu u filgħaxija.

Għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu il-pilloli miksijin b’rita, l-pilloli jistgħu jiġu mxerrda f'tazza ilma minerali jew bla gass jew meraq tat-tuffieħ. In-numru meħtieġa ta’ pilloli għandhom jitpoġġew fil- volum xieraq ta' xorb (madwar 50 ml għall-pillola ta’ 100 mg, u 200 ml għall-pillola ta' 400 mg) u jiġu mħawwda b'kuċċarina. Is-sospensjoni għandha tingħata immedjatament wara diżintegrazzjoni sħiħa tal-pillola (i).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għas-soya jew tal-karawett.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Meta imatinib jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħra, jista’ jkun hemm potenzjal ta’ nuqqas ta’ qbil magħhom. Wieħed għandu joqgħod attent meta imatinib jittieħed ma’ inibituri tal- protease, sustanzi kontra l-moffa azole, ċerti makrolidi (ara sezzjoni 4.5). Sottostrati ta’ CYP3A4 b’tieqa terapewtika dejqa (eż. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, quinidine) jew warfarin jew derivattivi oħrajn ta' coumarin (ara sezzjoni 4.5).

L-użu fl-istess żmien, ta’ imatinib ma’ prodotti mediċinali li jinduċu is-CYP3A4 (ez., dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, jew Hypericum perforatum, magħruf ukoll bħala St. John’s Wort) jista’ jwassal biex inaqqas l-ammont ta’ imatinib li hu espost, u b’hekk iżid r- riskju li l-kura fil-fatt ma taħdimx. Għaldaqstant, l-użu fl-istess ħin, ta’ sustanzi li jinduċu bil-qawwa lis-CYP3A4, ma’ imatinib, għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5).

Ipotirojdiżmu

Każijiet kliniċi ta’ ipertajrojdiżmu kienu rapurtati f’pazjenti li tneħħietilhom it-tajrojd li jkunu qed jirċievu terapija b’levothyroxine waqt il-kura b’imatinib (ara sezzjoni 4.5). Il-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) għandhom ikunu monitorati bir-reqqa f’dawn il-pazjenti.

Epatotossiċità

Il-metaboliżmu ta’ imatinib issir l-aktar permezz tal-fwied, u 13% biss ta’l-eskrezzjoni hija minn ġol- kliewi. F’pazjenti li jkollhom il-fwied ma jaħdimx normali (ħafif, moderat jew sever), għadd tad- demm periferiku u enzimi tal-fwied għandhom ikunu monitorati bir-reqqa (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8, u

5.2). Għandu jingħad li pazjenti b’GIST jista’ jkollhom metastażi epatika li tista’ twassal għal indeboliment tal-fwied.

Każijiet ta’ ħsara fil-fwied, inkluż insuffiċjenza tal-fwied u nekrożi epatika, dehru b’imatinib. Meta imatinib jingħata flimkien ma’ dożi għoljin ta’ reġimens ta’ kimoterapija, instabet żieda fir- reazzjonijiet epatiċi serji. Il-funzjoni epatika għandha tiġi monitorata bir-reqqa meta imatinib jingħata flimkien ma’ reġimens ta’kimoterapija li jkunu magħrufin li jistgħu jkunu marbuta ma’ funzjoni mhux normali tal-fwied (ara sezzjoni 4.5 u 4.8).

Retenzjoni ta’ fluwidi

Każijiet ta’ retenzjoni severa ta’ fluwidi (effużjoni mill-plewra, edima, edima tal-pulmun, axxite, edima superfiċjali) kienu rapurtati f’madwar 2.5% tal-pazjenti b’CML li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati li jkunu qed jieħdu imatinib. Għalhekk, huwa rakkomandat ħafna li l-pazjenti jintiżnu b’mod regolari. Żieda fil-piż mhux mistennija għandha tkun investigata bir-reqqa u jekk ikun hemm bżonn għandhom jingħataw għajnuna ta’ support u jittieħdu miżuri terapewtiċi. Fi provi kliniċi, kien hemm żieda ta’ dawn il-każijiet f’pazjenti anzjani u dawk li kienu sofrew minn mard tal-qalb. Għaldaqstant, għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti li qalbhom ma taħdimx normali.

Pazjenti b’mard tal-qalb

Pazjenti b’mard tal-qalb, li għandhom fatturi ta’ riskju għall-insuffiċjenza tal-qalb jew storja ta’ insuffiċjenza renali għandhom ikunu monitorati bir-reqqa, u jekk ikun hemm xi pazjenti b’sinjali jew sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew renali għandhom jiġu eżaminati u kurati.

F’pazjenti b’sindrome ipereżinofilika (HES) b'infiltrazzjoni okkulta ta' ċelloli HES fi ħdan il- mijokardijum, każijiet iżolati ta’ xokk kardjoġeniku/ disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug ġew assoċjati ma' degranulazzjoni taċ-ċelloli HES hekk kif pazjenti bdew terapija b’imatinib. Il- kondizzjoni kienet rappurtata bħala riversibbli meta ingħataw sterojdi b’mod sistemiku, miżuri ta’ support ċirkolatorju, u interruzzjoni ta’imatinib b’mod temporanju. Peress li effetti avversi kardijaċi kienu rappurtati b’frekwenza mhux komuni b’imatinib, stima bir-reqqa tal-benefiċċju/riskju tat- terapija b’imatinib għandha titqies fil-popolazzjoni HES/CEL qabel ma tibda l-kura.

Mard majelodisplastiku/majeloproliferattiv b’tibdil fil-ġene PDGFR jistgħu jkunu assoċjati ma’ livelli għoljin ta’ eżinofils. Stima minn speċjalista kardjologu, ekokardjogramma u kejl tat-troponin fis- serum għandhom għaldaqstant ikunu konsidrati f’pazjenti b’HES/CEL, u f’pazjenti b’MDS/MPD assoċjati ma’ livelli għolja ta’ eżinofils qabel ma’ jingħata imatinib. Jekk xi wieħed minnhom ikun anormali, segwi flimkien ma’ speċjalista kardjologu u l-użu profilattiku ta’ sterojdi sistemiċi

(1-2 mg/kg) għal ġimgħa jew ġimgħatejn flimkien ma’ imatinib għandu jkun konsidrat meta tinbeda t- terapija.

Emorraġija gastrointestinali

Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku, emorraġiji gastrointestinali u fit-tumur kienu rappurtati (ara sezzjoni 4.8). Mit-tagħrif disponibbli, ma ġewx identifikati fatturi li jżidu r-riskju (eż daqs tat-tumur, post fejn ikun it-tumur, mard tal-koagulazzjoni) li jżidu r-riskju taż-żewġ tipi ta’ emorraġiji f’pazjenti li jsofru minn GIST. Peress li żieda fil- vaskularità u tendenza ta’ fsada hija parti naturali mill-proċess kliniku ta’ GIST, prattiċi standard u proċeduri ta’ monitoraġġ u maniġġjar ta’ fsada fil-pazjenti kollha għandhom jintużaw.

Barra dan, fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti b’CML, ALL u mard ieħor, kienet irrappurtata ektażja vaskulari tal-antrum tal-istonku (GAVE - gastric antral vascular ectasia), kawża rari ta’ emorraġija gastro-intestinali (ara sezzjoni 4.8). Meta meħtieġ, jista’ jiġi kkunsidrat twaqqif tal- kura bi imatinib.

Sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur

Minħabba l-possibbiltà li jista’ jkun hemm sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur (TLS), huwa rrakkomandat li ssir korrezzjoni tad-deidrazzjoni klinikament sinifikanti u li jkun hemm kura tal- livelli għoljin tal-aċidu uriku qabel ma jingħata imatinib (ara sezzjoni 4.8).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Seħħet riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti li huma portaturi kroniċi ta’ dan il-virus wara li dawn il- pazjenti rċevew inibituri tat-tirożina kinażi BCR-ABL. Xi każijiet irriżultaw f’kollass akut tal-fwied jew f’epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tinbeda l-kura bi Imatinib Actavis. L-esperti fil-mard tal-fwied u fil-kura tal-epatite B għandhom jiġu kkonsultati qabel ma tibda l-kura f’pazjenti b’seroloġija pożittiva tal-epatite B (inklużi dawk bil-marda attiva) u għal dawk il- pazjenti li nstabu pożittivi għall-infezzjoni tal-HBV matul il-kura. Portatuti tal-HBV li jeħtieġu l-kura b’Imatinib Actavis għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u għal sintomi tal-infezzjoni attiva tal-HBV waqt il-kura u għal diversi xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.8).

Testijiet tal-laboratorju

Waqt il-kura b’imatinib, għandhom isiru testijiet ta’ l-għadd taċ-ċelluli kollha tad-demm, b’mod regolari. Il-kura b’imatinib ta’ pazjenti bCML ġieli kienet assoċjata ma’ newtropenja u tromboċitopenja. Biss, dan it-tnaqqis fl-għadd taċ-ċelluli x’aktarx li jkollu x’jaqsam mal-fażi tal- marda li tkun qed tiġi ttrattata u jidher ukoll li dawn kienu aktar frekwenti f’pazjenti fil-fażi l- imgħaġġla ta’ CML jew f’ blast crisis meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu fil-fażi kronika ta’ CML. Il- kura b’imatinib tista’ titwaqqaf għal ftit jew id-doża tiġi mnaqqsa, hekk kif irakkomandat f’sezzjoni

4.2.

Il-funzjoni tal-fwied (transaminases, bilirubin, alkaline phosphatase) għandha tiġi immonitorjata b’mod regolari f’pazjenti li jkunu qed jirċievu imatinib.

F’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, l-esponiment fil-plażma ta’ imatinib jidher li jkunu ogħla minn dak f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali, probabbli minħabba livell għoli fil-plażma ta’ alpha-acid glycoprotein (AGP), proteina li tintrabat ma’ imatinib, f’dawn il-pazjenti. Pazjenti b’indeboliment tal- kliewi għandhom jingħataw l-aktar doża baxxa fil-bidu. Pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi għandhom ikunu kurati b’attenzjoni. Id-doża tista’ titnaqqas jekk ma jkunux jifilħu għaliha (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Kura fit-tul b’imatinib tista’ tkun assoċjata ma’ tnaqqis klinikament sinifikanti fil-funzjoni tal-kliewi.

Għalhekk, il-funzjoni tal-kliewi għandha tiġi evalwata qabel il-bidu ta’ terapija b’imatinib u mmonitorjata mill-qrib waqt it-terapija, b’attenzjoni partikolari għal dawk il-pazjenti li juru fatturi ta’ riskju għal disfunzjoni renali. Jekk tkun osservata disfunzjoni renali, għandu jiġi preskritt immaniġġjar u kura xierqa skont il-linji gwida ta’ kura standard.

Popolazzjoni pedjatrika

Kienu rrappurtati każijiet ta’ dewmien fir-rata li biha ikunu qed jikbru tfal u preadoloxxenti mogħtija imatinib. Mhumiex magħrufa l-effetti fit-tul fuq ir-rata li biha jkunu qed jikbru t-tfal u adoloxxenti meta jingħataw trattament b’imatinib għal tul ta’ żmien. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li wieħed josserva mill-qrib ir-rata li biha jkunu qed jikbru t-tfal u adoloxxenti meta jingħataw trattament b’imatinib (ara sezzjoni 4.8).

Eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih lecithin (soya). Pazjenti, li huma allerġiċi għall-karawett jew soya, ma tistax tuża dan il-prodott mediċinali.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Sustanzi attivi li jistgħu jgħollu l-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib fil-plażma:

Dawk is-sustanzi li jinibixxu l-attività CYP3A4 ta’ l-isoenzima ċitokromju P450 (eż. inibituri tal- protease bħal indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; sustanzi kontra l-moffa azole inkluż ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole; ċerti makrolidi bħal erythromycin, clarithromycin u telithromycin) jistgħu jnaqqsu l-metaboliżmu u b’hekk iżidu il-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib. Kien hemm żieda sinifikanti fl-ammont ta’ Imatinib esponut (is-Cmax intermedju u l-AUC għal imatinib għolew b’26% u 40% rispettivament) f’persuni f’saħħithom, meta imatinib ingħata flimkien ma’ doża waħda ta’ ketoconazole (sustanza li tinibixxi s-

CYP3A4). Għandha tintuża kawtela meta imatinib jingħata flimkien ma’ sustanzi li jinibixxu lill- familja tas- CYP3A4.

Sustanzi attivi li jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ imatinib fil-plażma:

Dawk is-sustanzi li jistimolaw l-attività tas-CYP3A4 (eż. dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital, fosphenytoin, primidone u Hypericum perforatum, ukoll mgħaruf bħala St. John’s Wort) jistgħu jnaqqsu b’mod sinifikanti l-esponiment ta’ imatinib, u b’hekk jistgħu jżidu r- riskju li l-kura ma taħdimx. Meta ngħata trattament minn qabel b’numru ta’ dożi ta’ rifampicin

600 mg li mbagħad kien segwit b’doża waħda ta’ imatinib 400 mg, dan irriżulta fi tnaqqis fis-Cmax u fl-AUC(0-∞) b’mill-inqas 54% u 74% tal-valuri rispettivi għal meta ma ngħatax rifampicin. Riżultati simili dehru f’pazjenti b’glijomas malinni ikkurati b’ imatinib waqt li kienu qed jieħdu prodotti mediċinali kontra l-epilessija li jinduċu l-enzimi (EIAEDs) bħal carbamazepine, oxcarbazepine u phenytoin. L-AUC fil-plażma għal imatinib naqset b’73% meta mqabbla ma pazjenti li ma kienux qed jieħdu EIAED’s. L-użu fl-istess ħin ta’ rifampicin, jew xi sustanzi oħrajn li b’saħħa jistimolaw is- CYP3A4, ma’ imatinib għandu jiġi evitat.

Sustanzi attivi li jistgħu jkollhom il-konċentrazzjoni tagħhom fil-plażma mibdula minħabba f’ imatinib

Imatinib iżid is-Cmax intermedju u l-AUC ta’ simvastatin (sustanza li fuqa jaħdem is-CYP3A4) b’ 2- u bi 3.5-il darba, rispettivament, u dan jindika li imatinib jinibixxi is-CYP3A4. Għalhekk, huwa rakkomandat li tintuża kawtela meta imatinib jingħata flimkien ma’ sustanzi li fuqhom jaġixxi is- CYP3A4 u li għandhom medda terapewtika li hi żgħira (ez., cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel u quinidine). Imatinib jista’ jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ mediċini oħrajn li jiġu metabolizzati permezz tas-CYP3A4 (ez., triazolo-benzodiazepines, sustanzi bħal dihydropyridine li jibblokkaw il- kanali li minnhom jgħaddi l-kalċju għal ġoċ-ċelluli, xi tipi ta’ sustanzi li jinibixxu lill-HMG-CoA reductase, jiġifieri l-istatins, eċċ.).

Minħabba żieda fir-riskji magħrufa ta' fsada flimkien mal-użu ta' imatinib (eż. emorraġija), pazjenti li jkollhom bżonn ta’ mediċini li jaħdmu kontra s-sistema tal-koagulazzjoni għandhom jirċievu heparin jew fil-forma standard jew bħala heparin li jkollha piż molekulari baxx, minflok derivattivi ta' coumarin bħal warfarin.

F’testijiet in vitro imatinib inibixxa l-attività tas-CYP2D6, isoenzima taċ-ċitokromju P450, f’konċentrazzjonijiet simili għal dawk li jaffettwaw l-attività tas-CYP3A4. Imatinib 400 mg darbtejn kuljum kellu effett li inibixxa il-metaboliżmu ta’ metoprolol medjat b’CYP2D6, b’żieda tas-Cmax u l- AUC ta’ metoprolol b’madwar 23% (90%CI [1.16-1.30]). Tibdil fid-doża ma jidrux li huma neċessarji meta imatinib jingħata flimkien ma’ sottostrati ta’ CYP2D6, madankollu hija konsiljata l-attenzjoni għal sottostrati ta’ CYP2D6 b’medda terapewtika dejqa bħal metoprolol. F’pazjenti kkurati b’metoprolol il-monitoraġġ kliniku għandu jkun meqjus.

In-vitro, imatinib jinibixxi paracetamol O-glucuronidation b’valur Ki ta’ 58.5 mikromol/L. Din l- inibizzjoni ma ġietx osservata in vivo wara l-għoti ta’ imatinib 400 mg u paracetamol 1000 mg. Dożi ogħla ta’ imatinib u paracetamol ma ġewx studjati.

Għaldaqstant għandha tintuża kawtela meta jkunu qed jintużaw dożi għoljin ta’ imatinib u paracetamol flimkien.

F’pazjenti li jkunu tneħħewlhom it-tirojdi li jkunu qed jirċievu levothyroxine, l-esponiment fil-plażma għal levothyroxine jista’ jiżdied meta imatinib jingħata fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.4). Għaldaqstant, hija rakkomandata l-kawtela. Madankollu, il-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem għadu mhux magħruf.

F’pazjenti b’Ph+ ALL, hemm esperjenza klinika ta’ l-użu ta’ imatinib ma’ kemoterapija (ara sezzjoni 5.1), iżda interazzjonijiet bejn mediċini ta’ imatinib ma’ reġimens kimoterapewtiċi għadhom ma ġewx iċċarati. L-effetti avversi ta’ imatinib, i.e. tossiċità fil-fwied, majelosuppressjoni jew oħrajn, jistgħu jiżdiedu u kien rappurtat li l-użu fl-istess ħin ma’ L-asparaginase jista’ jkun assoċjat ma’ żieda fit-

tossiċità tal-fwied (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant, l-użu ta’ imatinib kombinat jeħtieġ kawtela speċjali.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir biex jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura.

Tqala

Hemm tagħrif limitat dwar l-użu ta’ imatinib waqt it-tqala. Wara t-tqeghid fis-suq, kien hemm rapporti ta' aborti spontanji u anomaliji konġenitali fit-trabi minn nisa li ħadu imatinib.Madanakollu, studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3) u mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq il-fetu. Imatinib m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn ċar. Jekk jintuża waqt it-tqala, il-pazjenta għandha tkun infurmata dwar ir-riskju li jista’ jkun hemm għall- fetu.

Treddigħ

Hemm tagħrif limitat dwar id-distribuzzjoni ta’ imatinib fil-ħalib tas-sider. Studji f’żewġ nisa li kienu qed ireddgħu rrivelaw li kemm imatinib kif ukoll il-metabolit attiv tiegħu jistgħu jiġu ddistribwiti fil- ħalib tas-sider. Il-proporzjon fil-ħalib u l-plażma studjat f’pazjenta waħda kien iddeterminat li kien 0.5 għal imatinib u 0.9 għall-metabolit, li jissuġġerixxi distribuzzjoni ogħla tal-metabolit fil-ħalib. Meta tikkunsidra l-konċentrazzjoni ikkombinata ta’ imatinib u tal-metabolit u l-akbar ammonti ta’ ħalib li t- trabi jieħdu kuljum, l-esponiment totali jkun mistenni li jkun baxx (~10% ta’ doża terapewtika). Madankollu, minħabba li l-effetti ta’ esponiment tat-tarbija għal doża baxxa ta’ imatinib mhumiex magħrufa, nisa li qed jieħdu imatinib m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Fi studji mhux kliniċi, il-fertilità f’firien irġiel u nisa ma kenitx affettwata (ara sezzjoni 5.3). Ma sarux studji fuq pazjenti mogħtija imatinib u l-effetti tiegħu fuq il-fertilità u l-gametoġenesi. Pazjenti imħassba dwar il-fertilità meta qed jingħataw kura b’ imatinib għandhom jikkonsultaw mat-tabib tagħhom.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li jista’ jkollhom effetti oħra mhux mixtieqa, bħal sturdament, vista mċajpra jew nuqqas ta’ rqad waqt il-kura b’imatinib. Għaldaqstant, għandu jkun rakkomandat li dejjem tintuża l-kawtela waqt is-sewqan jew waqt xi tħaddim ta’ magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Pazjenti li jkollhom stadji avvanzati ta’ kanċer malinn jista’ jkollhom għadd ta’ kundizzjonijiet mediċi li jagħmlu l-identifikazzjoni tal-kawża ta’ l-effetti avversi diffiċli biex tkun stmata minħabba l-varjetà ta’ sintomi relatati mal-marda, l-avvanz tagħha, u l-għotja fl-istess ħin ta’ numru kbir ta’ prodotti mediċinali.

Fi provi kliniċi b’CML, it-twaqqif tal- prodott mediċinali minħabba reazzjonijiet avversi tal- prodott mediċinali kienu osservati f’2.4% tal-pazjenti li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati, 4% tal-pazjenti fil-fażi kronika avvanzata wara li falliet terapija b’interferon, 4% tal-pazjenti fil-fażi aċċelerata wara li falliet terapija b’interferon u 5% tal-pazjenti bi blast crisis wara li falliet it-terapija b’interferon. F’GIST, l-istudju kellu jitwaqqaf minħabba reazzjonijiet avversi tal- prodott mediċinali f’4% tal- pazjenti.

L-effetti avversi kienu simili fl-indikazzjonijiet kollha, bl-eċċezzjoni ta’ tnejn. Kien hemm aktar majelosuppressjoni f’pazjenti b’CML milli f’GIST, probabbli minħabba l-marda nnifisha. Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku 7 (5%) tal-pazjenti

ħassew CTC grad 3/4 fsada GI (3 pazjenti), fsada fit-tumur (3 pazjenti) jew it-tnejn (pazjent 1). Il-post fejn kienu it-tumuri GI jista’ jkun il-kawża tal-fsada (ara sezzjoni 4.4). GI u fsada tat-tumur jistgħu jkunu serji u kulltant jwasslu għall-mewt. Fiż-żewġ każijiet, l-aktar effett avvers relatat mal- prodott mediċinali li kien rappurtat ( 10%) kienu tqallih ħafif, rimettar, dijarrea, uġigħ addominali, għejja, majalġja, bugħawwieġ u raxx. Edimi suprfiċjali kienu sejbiet komuni fl-istudji kollha u kienu deskritti l-aktar mad-dawra ta’ l-għajnejn jew fir-riġlejn. Madankollu, dawn l-edemi rarament kienu severi u jistgħu jkunu maniġġjati b’dijuretiċi, miżuri ta’ support oħrajn jew billi titnaqqas id-doża ta’ imatinib.

Meta imitanib kien kombinat ma’ dożi għolja ta’ kimoterapija f’pazjenti b’Ph+ ALL, tossiċità mumentanja tal-fwied dehret bħala żieda fil-livelli ta’ transaminases u bilirubin fid-demm.

Reazzjonijiet avversi varji bħall effużjoni fil-plewra, axxite, edima pulmonari u żieda mgħaġġla tal- piż b’edima superfiċjali jew mingħajra tista’ tkun deskritta b’mod kollettiv bħala “retenzjoni ta’ fluwidi”. Dawn ir-reazzjonijiet normalment jistgħu jiġu maniġġjati billi jitwaqqaf imatinib b’mod temporanju u b’dijuretiċi u miżuri ta’ kura xierqa oħrajn. Madankollu, dawn ir-reazzjonijiet jistgħu jkunu serji jew ta’ theddida għall-ħajja u ħafna pazjenti bi blast crisis mietu wara li sofrew minn għadd kumpless ta’ kondizzjonijiet bħall effużjoni fil-plewra, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, u insuffiċjenza tal-kliewi. Ma kienx hemm sejbiet ta’ sigurtà speċjali fi provi kliniċi pedjatriċi.

Reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati aktar minn darba huma elenkati fil-tabella li ġejja, skond is- sistema jew l-organi li jaffettwaw u skond il-frekwenza tagħhom. Il-kategoriji tal-frekwenzi huma definiti bl-użu ta’ din il-konvenzjoni li jmiss: komuni ħafna (1/10), komuni ( 1/100 sa <1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa <1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond il-frekwenza tagħhom bl- aktar frekwenti jitniżżlu l-ewwel.

Reazzjonijiet avversi u l-frekwenzi tagħhom huma irrappurtati f’Tabella 1.

Tabella 1 Sommarju f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux Komuni

Herpes zoster, herpes simplex, nasofarinġite, pulmonite1, sinużite, ċellulite,

 

infezzjoni tan-naħa ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, influwenza, infezzjoni

 

tal-passaġġ tal-awrina, gastro-enteretite, sepsi

Rari

Infezzjoni tal-fungu

Mhux magħruf

Riattivazzjoni tal-epatite B*

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Rari

Sindrome tad-diżintegrazzjoni tat-tumur

Mhux magħruf

Emorraġija mit-tumur/nekrożi tat-tumur*

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux magħruf

Xokk anafilattiku*

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna

Newtropenja, tromboċitopenja, anemija

Komuni

Panċitopenja, newtropenija bid-deni

Mhux komuni

Tromboċitemija, limfopenja, dipressjoni tal-mudullun, eżinofolja,

 

limfadenopatija

Rari

Anemija emolitika

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Anoressija

Mhux komuni

Ipokalimija, żieda fl-aptit, ipofosfatemija, nuqqas ta’ aptit, deidrazzjoni,

 

gotta, iperuriċemija, iperkalċimija, ipergliċimija, iponatrimija

Rari

Iperkalimija, ipomagneżimja

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

Mhux komuni

Dipressjoni, tnaqqis fil-libido, ansjetà

Rari

Stat konfużjonali

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras2

Komuni

Sturdament, paresteżija, tibdil tat-togħma, ipoesteżija

Mhux komuni

Emigranja, ngħas, sinkope, newropatija periferali, tixkil fil-memorja, xjatika,

 

sindrome tas-sieq irrekwieta, tregħid, emorraġija ċerebrali

Rari

Żieda fil-pressjoni ta’ ġol kranju, konvulżjonijiet, nevrite ottika

Mhux magħruf

Edima ċerebrali*

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni

Edema ta’ ħabbet il-għajn, żieda fid-dmugħ, emorraġija tal-konġuntiva,

 

konġuntivite, għajn tinħass xotta, vista mċajpra

Mhux komuni

Irritazzjoni ta’ l-għajnejn, uġigħ fl-għajnejn, edema orbitali, emorraġija fl-

 

isklera, emorraġija fir-retina, blefarite, edema makulari

Rari

Katarretti, glawkoma, papilledema

Mhux magħruf

Emorraġija fil-vitriju*

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni

Vertigo, tisfir fil-widnejn, telf tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet, takikardja, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb3, edema fil-

 

pulmun

Rari

Arritmija, fibrillazzjoni atrijali, attakk tal-qalb, infart mijokardijaku, anġina

 

pectoris, effużjoni perikardjali

Mhux magħruf

Perikardite*, tamponade kardijaku*

Disturbi vaskulari4

 

Komuni

Fwawar, emorraġija

Mhux komuni

Pressjoni għolja, ematoma, ematoma subdurali, kesħa periferali, pressjoni

 

baxxa, fenomenu ta’ Raynaud

Mhux magħruf

Trombożi/emboliżmu*

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Qtugħ ta’ nifs, epistassi, sogħla

Mhux komuni

Effużjoni fil-plewra5, uġigħ fil-farinġi u fil-larinġi, farinġite

Rari

Uġigħ fil-plewra, fibrożi fil-pulmun, pressjoni għolja fil-pulmun, emorraġija

 

fil-pulmun

Mhux magħruf

Insuffiċjenza respiratorja akuta11*, marda tal-interstizju tal-pulmun*

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dardir, dijarea, rimettar, dispepsja, uġigħ fl-addome6

Komuni

Gass fl-istonku, nefħa fl-addome, ittella’ mill-istonku, stitikezza, ħalq xott,

 

gastrite

Mhux komuni

Stomatite, ulċeri fil-ħalq, emorraġija gastro-intestinali7, tifwieq, melena,

 

esofaġite, axxite, ulċera fl-istonku, rimettar tad-demm, kejlite, disfaġja,

 

pankrejatite

Rari

Kolite, iljus, marda ta’ l-infjammazzjoni ta’ l-imsaren

Mhux magħruf

Ileus/imblukkar tal-imsaren*, titqib gastro-intestinali*, divertikulite*, ektażja

 

vaskulari tal-antrum tal-istonku (GAVE)*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Żieda fl-enżimi epatiċi

Mhux komuni

Iperbilirubinemija, epatite, suffejra

Rari

Insuffiċjenza epatika8,nekrożi epatika

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

Edema mad-dawra ta’ l-għajnejn, dermatite/ekżema/raxx

Komuni

Ħakk, edema fil-wiċċ, ġilda xotta, ħmura, alopeċja, tgħereq ħafna matul il-

 

lejl, reazzjoni ta’ fotosensittività

Mhux komuni

Raxx bil-ponot, kontużjoni, żieda fl-għaraq, urtikarja, ekkimożi, tidbenġel

 

malajr, ipotrikożi, ipopigmentazzjoni tal-ġilda, dermatite esfoljattiva,

 

onikoklażi, follikulite, tikkek ħomor fil-ġilda, psorajiżi, purpura,

 

iperpigmentazzjoni tal-ġilda, joħorġu l-imsiemer

Rari

Dermatożi newtrofilika bid-deni akuta (sindrome ta’ Sweet), telf ta’ kulur

 

fid-dwiefer, edima anġionewrotika, raxx bl-infafet, eritema multiforme,

 

vaskulite lewkoklastika, sindrome ta’ Stevens-Johnson, pustulożi

 

ekżantematuża mifruxa akuta (AGEP)

Mhux magħruf

Sindrome ta’ eritrodisasteżija palmoplantari*, keratożi lichenoid*, lichen

 

planus*, nekrolisi tossika tal-epidermide*, raxx ikkawżat mill-mediċina

 

b’eosinofilja u sintomi sistemiċi (DRESS - drug rash with eosinophilia and

 

systemic symptoms)*

Disturbi muskolu-skelettriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna

Spażmi fil-muskoli u bugħawwieġ, uġigħ muskoluskeletrali inklużi mijalġja9,

 

artralġja, u uġigħ fl-għadam10

Komuni

Nefħa fil-ġogi

Mhux komuni

Ebusija fil-ġogi u l-muskoli

Rari

Dgħjufija muskolari, artrite, rabdomijoliżi/mijopatija

Mhux magħruf

Nekrosi mhux vaskulari/nekrosi tal-ġenbejn*, ittardjar fit-tkabbir tat-tfal*

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Uġigħ renali, demm fl-awrina, insuffiċjenza renali akuta, żieda fil-frekwenza

 

ta’ l-awrina

Mhux magħruf

Nekrosi mhux vaskulari/nekrosi tal-ġenbejn*, ittardjar fit-tkabbir tat-tfal*

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni

Ginekomastja, funzjoni ħażina ta’ l-erezzjoni, menorraġja, mestrwazzjoni

 

irregolari, funzjoni sesswali ħażina, uġigħ fir-ras tal-beżżula, tkabbir tas-

 

sider, edema fl-iskrotu

Rari:

corpus luteum emorraġiku/ċesta ta’ l-ovarji emorraġika

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna

Ritenzjoni ta’ fluwidi u edema, għeja

Komuni

Dgħjufija, deni, anasarca, dehxiet, tregħid

Mhux komuni

Uġigħ fis-sider, tħossok ma tiflaħx

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna

Żieda fil-piż

Komuni

Tnaqqis fil-piż

Mhux komuni

Krejatinina fid-demm tiżdied, creatine phosphokinase fid-demm jiżdied,

 

lactate dehydrogenase jiżdied, alkaline phosphatise fid-demm jiżdied

Rari

Amylase fid-demm jiżdied

*Dawn it-tipi ta’ reazzjonijiet fil-biċċa l-kbira kienu rrappurtati mill-esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq ta’ imatinib. Dan jinkludi rapporti spontanji ta’ każijiet kif ukoll avvenimenti avversi serji minn studji li għadhom għaddejjin, programmi ta’ aċċess estiż, studji dwar il- farmakoloġija klinika u studji esploratorji f’indikazzjonijiet mhux approvati. Peress li dawn ir- reazzjonijiet huma rrappurtati minn popolazzjoni ta’ daqs mhux ċert, ma jkunx dejjem possibbli li ssir stima affidabbli tal-frekwenza tagħhom jew li tiġi stabbilita relazzjoni kawżali għall- esponiment għal imatinib.

1Pulmonite kienet irrappurtata b’mod l-aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat u f’pazjenti b’GIST.

2Uġigħ ta’ ras kien l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST.

3Fuq bażi ta’ sena-pazjent, każijiet kardijaċi inkluża insuffiċjenza tal-qalb konġestiva dehru b’mod aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat milli f’pazjenti b’CML kroniku.

4Fwawar kienu l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST u fsada (ematoma, emorraġija) kienet l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST u b’CML trasformat (CML-AP u CML-BC).

5Effużjoni fil-plewra kienet irrappurtata b’mod aktar komuni f’pazjenti b’GIST u f’pazjenti

b’CML trasformat (CML-AP u CML-BC) milli f’pazjenti b’CML kroniku.

6+7 Uġigħ fl-addome u emorraġija gastro-intestinali dehru b’mod l-aktar komuni f’pazjenti b’GIST.

8Xi każijiet fatali ta’ insuffiċjenza epatika u ta’ nekrożi epatika kienu rrappurtati.

9Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq ġie osservat uġigħ muskoluskeletrali matul it-trattament b’imatinib jew wara lil jitwaqqaf għal kollox.

10Uġigħ muskoluskeletrali u każijiet relatati dehru b’mod aktar komuni f’pazjenti b’CML trasformat u f’pazjenti b’GIST.

11Każijiet fatali kienu rrappurtati f’pazjenti b’marda avanzata, infezzjonijiet severi, newtropenija severa u kondizzjonijiet serji oħra fl-istess waqt.

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju

Ematoloġija

Fil-każ ta’ CML, ċitopenji, l-aktar newtropinja u tromboċitopinja, dejjem kienu sejbiet konsistenti, f’kull studju li sar, u kien hemm anke indikazzjonijiet li l-frekwenza tagħhom kienet tiżdied meta kienu jintużaw dożi kbar ta’ ≥ 750 mg (fl-istudju ta’ fażi I). Madankollu,il-frekwenzi ta’ ċitopenji dehru biċ-ċar li kienu jiddependu wkoll fuq l-istadju tal-marda, tant li l-frekwenzi ta’ newtropinji tat- 3 jew ir-4 grad (ANC < 1.0 x 109/L) u tromboċitpenji (għadd tal-plejtlets < 50 x 109/L) kienu bejn

4-6 darbiet ogħla fil-blast crisis jew fil-fażi l-imgħaġġla (59-64% u 44-63% fil-każijiet ta’ newtropinja u tromboċitopenja, rispettivament) meta mqabbla mal-frekwenzi li wieħed kien isib fil-każijiet ta’ pazjenti li tkun għada kif ġiet dijanjostikata CML fil-fażi l-kronika (16.7% newtropinja u 8.9% tromboċitopenja). F’CML, fil-fażi l-kronika, li kienet għada kif ġiet dijanjostikata, kien hemm newtropinja tar-4 grad (ANC < 0.5 x 109/L) u tromboċitopenja (għadd tal-plejtlets < 10 x 109/L) f’ 3.6% u f’ < 1% tal-pazjenti, rispettivament. Dawn il-fażijiet ta’ newtropinja u tromboċitopenja damu medja ta’ bejn 2-3 ġimgħat u minn 3 sa 4 ġimgħat, rispettivament. Dawn l-effetti s-soltu jitilqu jew bi tnaqqis fid-doża, jew inkella billi l-kura b’imatinib tieqaf għal ftit, biss f’xi każijiet rari għandu mnejn ikun hemm bżonn li l-kura saħansitra titwaqqaf għal kollox. F’pazjenti pedjatriċi b’CML, l-aktar tossiċitajiet frekwenti kienu ċitopenji ta’ grad 3 jew 4 li jinvolvu newtropenji, tromboċitopenji u anemija. Dawn normalment iseħħu fl-ewwel għadd ta’ xhur tat-terapija.

Fl-istudju f’pazjenti b’ GIST li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni u/jew li huwa metastatiku, seħħet anemija tat-3 u r-4 grad fi 5.4% u f’ 0.7% tal-pazjenti, rispettivament, u jista’ jagħti l-każ li din l- anemija kienet riżultat ta’ emorraġiji fis-sistema gastro-intestinali jew fit-tumur, għallinqas f’xi wħud minn dawn il-pazjenti. Newtropinja ta’ grad 3 u grad 4 kienet evidenti f’ 7.5% f’ 2.7% tal-pazjenti, rispettivament, u tromboċitopenja ta’ grad 3 f’ 0.7% tal-pazjenti. L-ebda pazjent ma żviluppa tromboċitopenja tar-4 grad. It-tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli bojod (WBC) u fl-għadd ta’ newtrofili kien iseħħ l-aktar tul l-ewwel sitt ġimgħat tat-terapija, u minn hemm-il quddiem il-livelli kienu jibqgħu relattivament stabbli.

Biokimika

Żieda qawwija fil-livelli tat-transaminases (<5%) jew tal-bilirubin (<1%) kienet evidenti f’pazjenti b’CML u s-soltu kienet kontrollata bi tnaqqis fid-doża jew inkella billi kien imwaqqaf għal ftit żmien it–trattament (it-tul medjan ta’ dawn l-episodji kien ta’ bejn wieħed u ieħor, ġimgħa). Il-kura kellha titwaqqaf għal kollox, minħabba abnormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju fuq il-funzjoni tal-fwied, f’inqas minn 1% tal-pazjenti b’CML.F’pazjenti b’GIST (studju B2222), żiediet ta’ 6.8% tal-grad 3 jew 4 ALT (alanine aminotransferase) u żiediet ta’ 4.8% ta’ grad 3 jew 4 AST (aspartate aminotransferase) kienu evidenti. Iż-żieda fil-bilirubin kienet taħt 3%.

Kien hemm xi każijiet ta’ epatite ċitolitika u kolestatika u anke każijiet ta’ insuffiċjenza epatika; uħud minn dawn kienu fatali, inkluż il-każ ta’ pazjent li kien fuq dożi għoljin ta’ paracetamol.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Riattivazzjoni tal-epatite B

Riattivazzjoni tal-epatite B ġiet irraportata f'assoċjazzjoni ma' BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Esperjenza b’dożi ogħla mid-doża terapewtika rrakkomandata hija limitata. Każi iżolati ta’ doża eċċessiva b’ imatinib kienu rrappurtati b’mod spontanju u fil-letteratura. F’każ ta’ doża eċċessiva l- pazjent għandu jiġi osservat u kura sintomatika xierqa għandha tingħata. Ġeneralment ir-riżultat irrappurtat f’dawn il-każijiet kien “mar għall-aħjar” jew “fieq”. Każijiet li kienu rrappurtati fuq firxa ta’ dożi differenti kienu kif ġej:

Popolazzjoni adulta

1200 sa 1600 mg (tul ta’ żmien ivarja minn jum 1 sa 10 ijiem): Nawsja, rimettar, dijarea, raxx, eritema, edima, nefħa, għejja, spażmi fil-muskoli, tromboċitopenija, panċitopenija, uġigħ fl-addome, uġigħ ta’ ras, nuqqas t’aptit.

1800 sa 3200 mg (sa doża għolja ta’ 3200 mg kuljum għal 6 ijiem): Dgħufija, majalġja, żieda fil- creatine phosphokinase, żieda fil-bilirubin, uġigħ gastrointestinali.

6400 mg (doża waħda): Każ wieħed irrappurtat fil-letteratura ta’ pazjent wieħed li sofra minn nawsja, rimettar, uġigħ fl-addome, deni, nefħa fil-wiċċ, għadd imnaqqas ta’ newtrofils, żieda fit- transaminases.

8 sa10 g (doża waħda): Rimettar u uġigħ gastrointestinali kienu rrappurtati.

Popolazzjoni pedjatrika

Tifel wieħed ta’ 3 snin li kien espost għal doża waħda ta’ 400 mg sofra minn rimettar, dijarea u anoreksja u tifel ieħor ta’ 3 snin li kien espost għal doża ta’ 980 mg sofra minn tnaqqis fl-għadd taċ-

ċelluli l-bojod u dijarea.

F’każ ta’ doża eċċessiva, l-pazjent għandu jibqa taħt osservazzjoni u kura xierqa ta’ support għandha tingħata.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti anti-neoplastiċi, inibitur tal-proteina kinase, Kodiċi ATC:

L01XE01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Imatinib hu inibitur molekulari żgħir ta’ protein-tyrosine kinase b’potenzjal li jinibixxi l-attività ta’ Bcr-Abl tyrosine kinase (TK), kif ukoll ta’ riċetturi oħrajn ta’ TKs: Kit, ir-riċettur tal-istem cell factor

(SCF) kkodifikat bis-c-Kit proto-oncogene, id-discoidin domain receptors (DDR1 u DDR2), il-colony stimulating factor receptor (CSF-1R) u l-platelet-derived growth factor receptors alpha u beta (PDGFR-alpha u PDGFR-beta). Imatinib jista’ wkoll jinibixxi episodji ċellulari minħabba l- attivazzjoni ta’ dawn ir-riċetturi ta’ kinasi.

Effetti farmakodinamiċi

Imatinib huwa sustanza li tinpedixxi l-enzima protein-tyrosine kinase li b’saħħa tinpedixxi lill-Bcr- Abl tyrosine kinase fil-livelli in vitro, ċellulari u in vivo. Din is-sutanza tinpedixxi b’mod selettiv il- proliferazzjoni u tistimola apoptożi f’linji ta’ ċelluli li jkunu pożittivi għal Bcr-Abl kif ukoll f’ċelluli lewkimiċi friski li jinstabu f’pazjenti li jkollhom CML li tkun pożittiva għall-kromosoma ta’ Filadelfja u f’pazjenti b’acute lymphoblastic leukaemia (ALL).

In vivo, is-sustanza hija attiva kontra t-tumuri, anke meta tintuża’ waħidha f’annimali mudelli b’ċelluli tat-tumuri li jkunu pożittivi għal Bcr-Abl.

Imatinib jinpedixxi wkoll lir-riċettur tyrosine kinases għall-fattur ta’ tkabbir derivat mill-plejtlets (PDGF), PDGF-R, u jinpedixxi effetti fil-livell ċellulari li jkunu medjati minn PDGF. Attivazzjoni kostituttiva tar-riċettur PDGF jew Abl protein tyrosine kinases bħala konsegwenza tal-fużjoni ma’ proteini diversi imseħħbin jew produzzjoni kostituttiva ta’ PDGF kienu implikati fil-patoġenesi ta’

MDS/MPD, HES/CEL u DFSP. Imatinib jinibixxi s-sinjalar u l-proliferazzjoni ta’ ċelluli mmexxija minn PDGFR regolat ħażin u attivit ta’ Abl kinase.

Studji kliniċi fil-lewkimja majelojd kronika

L-effikaċja ta’ imatinib hija bbażata fuq ir-rati ta’ rispons globali ematoloġiċi u ċitoġenetiċi u sopravivenza mingħajr avvanz. Bl-eċċezzjoni ta’ CML fil-fażi kronika li tkun għada kif ġiet dijanjostikata, ma hemmx provi b’kontroll li juru xi benefiċċju mill-aspett kliniku, bħal xi titjib fis- sintomi li għandhom x’jaqsmu mal-marda jew xi żieda fis-sopravivenza.

Sar studju kbir fuq livell internazzjonali, tat-tip open-label u mingħajr il-kontroll fil-fażi II, fuq pazjenti li kellhom CML li kienet pożittiva għall-kromosoma ta’Filadelfja (Ph+), fil-fażi tal- blast crisis tal-marda. Minbarra hekk, tfal u adoloxxenti kienu kurati f’żewġ studji ta’ fażi I (f’ pazjenti b’ CML jew lewkimja akuta Ph+) u wieħed ta’ Fażi II.

Fl-istudju kliniku 38% tal-pazjenti kellhom ≥ 60 sena u 12% tal-pazjenti kellhom ≥ 70 sena.

Majelojd blast crisis 260 pazjent b’majelojd blast crisis kienu reklutati. 95 (37%) minnhom kienu diġà ħadu kemoterapija għall-kura tal-fażi aċċelerata jew tal-blast crisis (“pazjenti li kienu kurati minn qabel”) filwaqt li 165 (63%) ma’ kienux għamlu hekk (“pazjenti mhux ikkurati minn qabel”). L- ewwel 37 pazjent nbdew fuq doża ta’ 400 mg, u l-protokoll aktar tard tranġa sabiex kienu permessi dożi ogħla biex il-223 pazjent li kien baqa’ inbdew fuq doża ta’ 600 mg.

Il-varjant ewlieni ta’ l-effikaċa kien ir-rata ta’ rispons ematoloġiku, li ġie rapportat bħala, jew rispons ematoloġiku komplet, jew l-ebda evidenza ta’ lewkimja (i.e. tneħħija tal-blasts mill-mudullun u d- demm, iżda mingħajr l-irkupru sħiħ tad-demm periferali bħal f’ risposti kompluti), jew ir-ritorn għal CML fil-fażi kronika. F’dan l-istudju, 31% tal-pazjenti kellhom reazzjoni ematoloġika (36% f’pazjenti mhux ikkurati minn qabel u 22% f’pazjenti li kienu kurati minn qabel) (Tabella 3). Ir-rata tar-rispons kienet ukoll ogħla fil-pazjenti li ħadu doża ta’ 600 mg (33%) meta mqabbla mal-pazjenti li kienu ħadu doża ta’ 400 mg (16%, p=0.0220). L-istima kurrenti tas-sopravivenza medjana f’dawk li ma kienux ħadu trattament minn qabel u f’dawk li kienu ħaduh kienet ta’ 7.7 u 4.7 xhur, rispettivament.

Limfojd blast crisis: numru limitat ta’ pazjenti kienu reklutati fi studji ta’ fażi I (n=10). Ir-rata ta’ rispons ematoloġiku kienet ta’ 70% b’tul ta’ żmien ta’ minn 2-3 xhur.

Tabella 2

Rispons f’adult bl-istudju CML

 

 

 

 

 

 

Studju 0102

 

 

Dejta ta’ 38 xahar

 

 

Majelojd blast crisis

 

 

(n=260)

 

 

% tal-pazjenti (CI95%)

Rispons ematoloġiku1

31% (25.2-36.8)

Rispons ematoloġiku komplet (CHR)

8%

L-ebda evidenza ta’ lewkimja (NEL)

5%

Ritorn għall-fażi l-kronika (RTC)

18%

Rispons ċitoġenetiku maġġuri2

15% (11.2-20.4)

Komplet

 

7%

(Konfermati3) [95% CI]

(2%) [0.6-4.4]

Parzjali

8%

1 Kriterji ta’ rispons ematoloġiku (ir-risponsijiet kollha jridu jkun ikkonfermati wara

≥ 4 ġimgħat):

CHR: Studju 0110 [WBC < 10 x 109/L, plejtlets < 450 x109/L, majeloċita+metamajeloċita < 5% fid- demm, l-ebda blasts u promajeloċiti fid-demm, bażofils < 20%, l-ebda involviment ̀’l barra mill- mudullun] u fi studji 0102 u 0109 [ANC 1.5 x 109/L, plejtlets 100 x109/L, l-ebda blasts fid- demm, blasts fil-mudullun < 5% u l-ebda mard barra l-mudullun]

NEL L-istess kriterji bħal ta’ CHR imma ANC 1 x 109/l u plejtlets 20 x 109/l (0102 u 0109 biss) RTC < 15% blasts fil-mudullun u fid-demm fil-periferiji, < 30% blasts+promajeloċiti fil-mudullun u fid-demm fil-periferiji, < 20% bażofils fid-demm fil-periferiji, l-ebda involviment ’l barra mill-

mudullun ħlief għall-involviment tal-milsa u tal-fwied (għal 0102 u 0109 biss).

BM = Mudullun, PB = demm fil-periferiji

2 Kriterji għar-risponsijiet ċitoġenetiċi:

Rispons maġġuri jiġbor flimkien kemm ir-risponsijiet kompleti kif ukoll dawk parzjali: kompleti (0% ta’ metafasijiet Ph+), parzjali (1-35%).

3 Rispons ċitoġenetiku komplet ikkonfermat permezz tat-tieni valutazzjoni ċitoġenetika tal-mudullun magħmula mill-inqas xahar wara l-ewwel studju fuq il-mudullun.

Pazjenti pedjatriċi: B’kollox 26-il pazjent pedjatriku ta’ età ta’ < 18-il sena li jew kellhom CML fil- fażi l-kronika (n=11) jew kellhom CML fi blast crisis jew lewkimji akuti (n=15) b’Ph+ kienu reklutati fi prova ta’ fażi I li fiha d-doża kienet tiżdied. Din kienet popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu diġà ħadu bosta trattamenti, billi 46% kien diġà kellhom BMT u 73% kienu ħadu kemoterapija li kienet tinkludi ħafna sustanzi, minn qabel. Il-pazjenti ġew ikkurati b’dożi ta’ imatinib ta’ 260 mg/m2/jum (n=5),

340 mg/m2/jum (n=9), 440 mg/m2/jum (n=7), u 570 mg/m2/jum (n=5). Minn 9 pazjenti b’CML fil-fażi kronika u mit-tagħrif ċitoġenetiku disponibbli, jirriżulta li 4 (44%) u 3 (33%) kellhom rispons ċitoġenetiku komplet u parzjali, rispettivament, għal rata ta’ MCyR ta’ 77%.

Total ta’ 51 pazjent pedjatriku li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati b’CML fil-fażi kronika u li ma kienux għadhom irċevew kura kienu reklutati fi prova open-label, f’ħafna ċentri, b’fergħa waħda tal- fażi II. Il-pazjenti kienu kurati b’imatinib 340 mg/m2/jum, mingħajr interuzzjonijiet jekk ma jkunx hemm tossiċita li tillimita d-doża. Il-kura b’ imatinib twassal għal rispons mgħaġġel f’pazjenti pedjatriċi li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati b’CML b’CHR ta’ 78% wara 8 ġimgħat ta’ terapija. Ir-rata għolja ta’ CHR tkun missieħba b’żvilupp ta’ rispons ċitoġenetiku komplet (CCyR) ta’ 65% li jaqbel mar-riżultati miksuba fl-adulti. Minbarra hekk, rispons ċitoġenetiku parzjali (PCyR) kien evidenti f’16% għal MCyR ta’ 81%. Il-maġġoranza tal-pazjenti li kisbu CCyR żviluppaw is-CCyR bejn it-3 u l-10 xahar b’ħin medjan għar-rispons bażat fuq l-istima Kaplan-Meier ta’ 5.6 xhur.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ imatinib f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kromosoma Philadelphia (bcr-abl translocation)- lewkimja majelojd kronika pożittiva (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Provi kliniċi f’Ph+ ALL

Ph+ ALL li jkunu għadhom kif ġew dijanjostikati: Fi studju kontrollat (ADE10) ta’ imatinib versus induzzjoni b’kimoterapija f’55 pazjent li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati li għandhom minn 55 sena ‘l fuq, imatinib użat waħdu wassal għal rispons ematoloġiku komplet b’rata ogħla mill- kimoterapija (96.3% vs 50%; p=0.001). Meta terapija ta’ sokkors b’imatinib ingħatat f’pazjenti li ma urewx rispons jew li urew rispons fqir għall-kimoterapija, irriżulta li 9 pazjenti (81.8%) minn 11 kisbu rispons ematoloġiku komplet. Dan l-effett kliniku kien assoċjat ma’ tnaqqis akbar fil-bcr-abl transcripts fil-pazjenti kurati b’imatinib milli fil-fergħa tal-kimoterapija wara ġimgħatejn ta’ terapija (p=0.02). Il-pazjenti kollha rċevew imatinib u terapija konsolidata (ara Tabella 3) wara induzzjoni u l- livelli ta’ bcr-abl transcripts kienu identiċi fiż-żewġt ifriegħi mat-8 ġimgħa. Kif mistenni, fuq il-bażi ta’ kif ġie iddiżenjat dan l-istudju, ma kienux osservati differenzi fit-tul taż-żmien ta’ remissjoni, sopravivenza ħielsa mill-marda jew sopravivenza totali, għalkemm pazjenti li kellhom rispons molekulari komplet u li baqgħu b’residwu minimu tal-marda kellhom konsegwenzi aħjar fir-rigward taż-żmien ta’ remissjoni (p=0.01) kif ukoll is-sopravivenza ħielsa mill-marda (p=0.02).

Ir-riżultati osservati f’popolazzjoni ta’ 211-il pazjent li għadhom kif ġew iddijanjostikati b’Ph+ ALL f’erba’ studji kliniċi mux ikontrollati (AAU02, ADE04, AJP01 u AUS01) huma konsistenti mar- riżultati deskritti hawn fuq. Imatinib flimkien ma’ induzzjoni b’kemoterapija (ara Tabella 3) irriżulta f’rata ta’ rispons ematoloġiku komplet ta’ 93% (147 minn 158 pazjent li setgħu jkunu evalwati) u f’rata ta’ rispons citoġenetika maġġuri ta’ 90% (19 minn 21 pazjent li setgħu jkunu evalwati). Ir-rata kompleta ta’ rispons molekulari kienet ta’ 48% (49 minn 102 pazjent li setgħu jkunu evalwati). Sopravivenza ħielsa mill-marda (Disease-free survival (DFS)) u sopravivenza totali (overall survival (OS))qabżu sena b’mod fiss u kienu superjuri għall-kontroll storiku (DFS p<0.001; OS p<0.0001) f’żewġ studji (AJP01 u AUS01).

Tabella 3 Reġimen ta’ kimoterapija użata flimkien ma’ imatinib

Studju ADE10

Qabel il-fażi

DEX 10 mg/m2 orali, jum 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., jum 3, 4, 5; MTX

 

12 mg għal ġot-teka, jum 1

 

 

Induzzjoni tar-

DEX 10 mg/m2 orali, jum 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., jum 7, 14; IDA

remissjoni

8 mg/m2 i.v. (0.5 h), jum 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (siegħa) jum 1;

 

Ara-C 60 mg/m2 i.v., jum 22-25, 29-32

Terapija ta’

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 siegħa), jum 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 orali, jum 1-

konsolidazzjoni I, III,

V

 

 

 

Terapija ta’

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (siegħa), jum 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (siegħa),

konsolidazzjoni II,

 

 

Studju AAU02

 

 

 

Terapija ta’

Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., jum 1-3, 15-16; VCR 2 mg dosa totali i.v.,

induInduction

jum 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., jum 1, 8; prednisone

therapy (de novo

60 mg/m2 orali, jum 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 orali, jum 1-28; MTX

Ph+ ALL)

15 mg għal ġot-teka, jum 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg għal ġot-teka,

 

jum 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg għal ġot-teka, jum 1, 8, 15,

 

Konsolidazzjoni (de

Ara-C 1,000 mg/m2 /12 siegħa i.v.(3 siegħa), jum 1-4; mitoxantrone

novo Ph+ ALL)

10 mg/m2 i.v. jum 3-5; MTX 15 mg għal ġot-teka l, jum 1;

 

methylprednisolone 40 mg għal ġot-teka, jum 1

 

 

Studju ADE04

 

 

 

Qabel il-fażi

DEX 10 mg/m2 orali, jum 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., jum 3-5; MTX 15 mg

 

għal ġot-teka, jum 1

 

 

Terapija ta’

DEX 10 mg/m2 orali, jum 1-5; VCR 2 mg i.v., jum 6, 13, 20; daunorubicin

induzzjoni I

45 mg/m2 i.v., jum 6-7, 13-14

 

 

Terapija ta’

CP 1 g/m2 i.v. (siegħa), jum 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (siegħa), jum 28-

induzzjoni II

31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 orali, jum 26-46

Terapija ta’

DEX 10 mg/m2 orali, jum 1-5; vindesine 3 mg/m2 i.v., jum 1; MTX

konsolidazzjoni

1.5 g/m2 i.v. (24 siegħa), jum 1; etoposide 250 mg/m2 i.v. (siegħa) days 4-

 

5; Ara- C 2x 2 g/m2 i.v. (3 siegħat, q 12-il siegħa), jum 5

Studju AJP01

Terapija ta’

CP 1.2 g/m2 i.v. (3 siegħat), jum 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (siegħa),

induzzjoni

jum 1-3; vincristine 1.3 mg/m2 i.v., jum 1, 8, 15, 21; prednisolone

 

60 mg/m2/jum orali

 

 

Terapija ta’

Kors tal-kimoterapija alternanti: doża ta’ kimoterapija għolja b’MTX

konsolidazzjoni

1 g/m2 i.v. (24 siegħa), jum 1, u Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12-il siegħa), jum 2-3,

 

għal 4 ċikli

 

 

Manutenzjoni

 

 

Studju AUS01

 

 

 

Terapija ta’

Reġimen iper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 siegħat, q 12-il siegħa),

induzzjoni-

jum 1-3; vincristine 2 mg i.v., jum 4, 11; doxorubicine 50 mg/m2 i.v.

konsolidazzjoni

(24 siegħa), jum 4; DEX 40 mg/jum on jum 1-4 u 11-14, alternat ma’

 

MTX 1 g/m2 i.v. (24 siegħa), jum 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 siegħa, q 12-il

 

siegħa), jum 2-3 (total ta’ 8 korsijiet)

 

 

Manutenzjoni

VCR 2 mg i.v. kull xahar għal 13-il xahar; prednisolone 200 mg orali,

 

5 ġranet kull xahar għal 13-il xahar

Kull kors ta’ kura jinkludi l-użu ta’ sterojdi sabiex jiġi evitat mard tas-CNS

Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate; 6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.: għal ġol vini

Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju: Meta imatinib ġie użat waħdu f’pazjenti b’Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju, irriżulta li, fil-53 mill-411 pazjent li setgħu jiġu evalwati għar-rispons, f’rata ta’ rispons ematoloġiku ta’ 30% (9% kompleti) u rata ta’ rispons ċitoġenetiku maġġuri ta’ 23%. (Ta’ nota, mill-411 pazjent, 353 kienu kurati f’programm ta’ aċċess miżjud mingħajr ma kienet miġbura dejta dwar ir-rispons ewlieni). Il-ħin medjan għall-progressjoni fil-popolazzjoni ġenerali ta’ 411 pazjent b’ Ph+ ALL li jirkadi/rifrattorju kienet bejn 2.6 u 3.1 xhur, u s-sopravivenza medja globali fil- 401 pazjent li setgħu jiġu evalwati kienet bejn 4.9 u 9 xhur. Id-dejta kienet simili meta kienet analizzata mill-ġdid sabiex tinkludi biss dawk il-pazjenti ta’ etajiet minn 55 sena ‘l fuq.

Provi kliniċi f’MDS/MPD

L-esperjenza b’imatinib f’din l-indikazzjoni hija limitata ħafna u hija ibbażata fuq rati ta’ rispons ematoloġiku u ċitoġenetiku. M’hemm l-ebda provi kliniċi ikontrollati li juru benefiċċju kliniku jew żieda fis-sopravivenza. Prova klinika waħda open label, f’ħafna ċentri, ta’ fażi II (studju B2225) kienet imwettqa billi imatinib kien ittestjat f’popolazzjonijiet diversi ta’ pazjenti li jsofru minn mard li jheddu l-ħajja assoċjati ma’ Abl, Kit jew PDGFR proteini tyrosine kinases. Dan l-istudju kien jinkludi

7 pazjenti b’MDS/MPD li kienu trattati b’imatinib 400 mg kuljum. Tlett pazjenti urew rispons ematoloġiku komplet (complete haematological response (CHR)) u pazjent kellu rispons ematoloġiku parzjali (partial haematological response (PHR)). Fiż-żmien ta’ meta saret l-analiżi oriġinali, tlieta mill-erba’ pazjenti li kellhom tibdil fil-ġene PDGFR żviluppaw rispons ematoloġiku (2 CHR u 1

PHR). L-etajiet ta’ dawn il-pazjent kienu bejn 20 u 72 sena.

Sar reġistru tal-osservazzjoni (studju L2401) biex tinġabar id-data tas-sikurezza u l-effikaċja fit-tul f'pazjenti li jbatu minn neoplażmi majeloproliferattiv b’arranġament PDGFR- β u li kienu kkurati b'imatinib. It-23 pazjent rreġistrati f'dan ir-reġistru rċevew imatinib f'doża medja ta' 264mg kuljum (firxa: 100 għal 400 mg) għal tul medju ta' 7.2 sena (medda 0.1 sa 12.7 sena). Minħabba n-natura ta' osservazzjoni ta' dan il-reġistru, data ta’ valutazzjoni ematoloġiċi, ċitoġenetiċi u molekulari, kienu disponibbli għal 22, 9 u 17 il-pazjent mit-23 pazjent irreġistrat, rispettivament. Meta wieħed jassumi b'mod konservattiv li l-pazjenti b'dejta nieqsa kienu ma rrispondewx, CHR kien osservat f’20/23 (87%) pazjent, CCyR f’9/23 (39.1%) pazjent, u MR fi 11/23 (47.8%) pazjent, rispettivament . Meta r-

rata ta’ rispons huwa kkalkulat minn pazjenti li għandhom ta’ l-inqas stima waħda valida, ir-rata ta’ rispons għal CHR, CCyR u MR kien 20/22 (90.9%), 9/9 (100%) u 11/17 (64.7%), rispettivament .

Barra minn hekk, 24 pazjent ieħor b’MDS/MPD kienu rappurtati f’13-il publikazzjoni. 21 pazjent kienu kurati b’imatinib 400 mg kuljum, waqt it-3 pazjenti l-oħra irċevew dożi aktar baxxi. Fi ħdax-il pazjent, tibdil fil-ġene PDGFR kien misjub, 9 minnhom kisbu CHR u 1 PHR. L-etajiet ta’ dawn il- pazjenti kienu bejn 2 u 79 sena. F’pubblikazzjoni reċenti tagħrif aġġornat minn 6 minn dawn il-11 il- pazjent żvela li dawn il-pazjenti kollha baqgħu taħt kontroll ċitoġenetiku (firxa ta’ bejn 32-38 xahar). L-istess pubblikazzjoni rappurtat dejta fuq żmien twil ta’ segwitu minn 12-il pazjent b’MDS/MPD b’tibdil fil-ġene PDGFR (5 pazjenti minn studju B2225). Dawn il-pazjenti irċevew imatinib għal medjan ta’ 47 xahar (medda ta’ 24 jum-60 xahar). F’6 minn dawn il-pazjenti, il-follow-up issa jaqbeż l-4 snin. Ħdax il-pazjent kisbu CHR malajr, għaxra kellhom fejqan għal kollox mill-anormalitajiet ċitoġenetiċi u tnaqqis jew tneħħija tat-transcripts ta’ fużjoni kif imkejjla mill-RT-PCR. Risponsijiet ematoloġiċi u ċitoġenetiċi inżammu għall-medja ta’ 49 xahar (medda bejn 19 u 60) u 47 xahar (medda ta’ 16-59), rispettivament. Is-sopravivenza ġenerali hija ta’ 65 xahar minn meta saret id-dijanjosi (medda ta’ 25-234). L-użu ta’ imatinib f’pazjenti li ma jkollhomx traslokazzjoni ġeneralment ma tirriżulta fl-ebda titjieb.

M'hemmx provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’MDS/MPD. Kienu rrappurtati ħames (5) pazjenti b’MDS/MPD b’assoċjazzjoni ma’ arranġamenti mill-ġdid tal-ġene PDGFR f’4 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn 3 xhur sa 4 snin u imatinib ingħata f'doża ta’ 50 mg kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 92.5 sa 340 mg/m2 kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons ematoloġiku, rispons ċitoġenetiku u/jew rispons kliniku sħiħ.

Provi Kliniċi f’HES/CEL

Prova klinika waħda open label, f’ħafna ċentri, ta’ fażi II (studju B2225) kienet imwettaqa billi imatinib kien ittestjat f’popolazzjonijiet diversi ta’ pazjenti li jsofru minn mard li jheddu l-ħajja assoċjati ma’ Abl, Kit jew PDGFR proteini tyrosine kinases. Dan l-istudju kien jinkludi 14-il pazjent b’HES/CEL li kienu trattati b’imatinib minn 100 mg sa 1,000 mg kuljum. 162 pazjent ieħor b’HES/CEL, rappurtati f’35 rapporti ta’ każijiet u serje ta’ każijiet li ġew publikati irċevew imatinib b’dożi ta’ bejn 75 mg sa 800 mg kuljum. Anormalitajiet ċitoġenetiċi kienu evalwati f’117, mill- popolazzjoni totali ta’ 176 pazjent. F’61 minn dawn il-117 pazjent FIP1L1-PDGFRα fusion kinase kien identifikat. Erba’ pazjenti oħra instabu posittivi għal FIP1L1-PDGFRα f’3 rapporti oħra li ġew publikati. Il-65 pazjent kollha li kienu posittivi għal FIP1L1-PDGFRα fusion kinase kisbu CHR li nżamm sostnut għal xhur (medda ta’ bejn 1+ sa 44+ xhur ċensurati fil-ħin meta ġew rappurtati). Hekk kif kien rappurtat f’publikazzjoni riċenti, 21 minn dawn is-65 pazjent kisbu wkoll remissjoni kompleta molekulari b’segwitu medju ta’ 28 xahar (medda ta’13-67 xahar). L-etajiet ta’ dawn il-pazjenti kienu bejn 25 u 72 sena. Minbarra hekk, titjieb fis-sintomoloġija u anormalitajiet oħrajn fil-funzjoni ħażina ta’ l-organi kienu rappurtati mill-investigaturi fir-rapporti ta’ dawn il-każijiet. Titjieb kienu rappurtati fis-sistemi kardijaċi, nervużi, ġilda/tessut ta’ taħt il-ġilda, respiratorju/toraċiku/medjastinali/muskolu- skeletrali/ tessut konnettiv/vaskulari, u organi gastro-intestinali.

M'hemm l-ebda provi kkontrollati f’pazjenti pedjatriċi b’HES/CEL. Kienu rrappurtati 3 pazjenti b’HES u CEL b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR fi 3 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn 2 sa 16-il sena u imatinib ingħata f'doża ta’ 300 mg/m2 kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 200 sa 400 mg kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons ematoloġiku, rispons ċitoġenetiku u/jew rispons molekulari sħiħ.

Studji kliniċi f’DFSP

Prova klinika waħda ta’ fażi II, open label, f’ħafna ċentri (studju B2225) kienet imwettaqa b’12-il pazjent b’DFSP kurata b’imatinib 800 mg kuljum. L-etajiet tal-pazjenti kienu ta’ bejn 23 u 75 sena;

DFSP kien metastatiku, reġa ħareġ fil-post wara li kien tneħħa b’operazzjoni, u kien meqjus li aħjar ma terġax issir operazzjoni oħra ta’ tneħħija, fil-ħin tad-dħul fl-istudju. L-evidenza primarja ta’ l- effikaċja kienet bażata fuq rati ta’ rispons oġġettivi. Mit-12-il pazjent reklutat, 9 urew rispons, wieħed komplet u 8 parzjali. Wara, tlieta minn dawk li urew rispons parzjali tneħħitilhom il-marda permezz ta’operazzjoni. It-terapija fi studju B2225 damet medja ta’ 6.2 xhur, l-aktar li damet kienet 24.3 xhur.

6 pazjenti oħra b’DFSP kurati b’imatinib kienu rappurtati f’5 rapporti dwar każijiet, b’etajiet li jvarjaw minn 18-il xahar sa 49 sena. Il-pazjenti adulti rappurtati fil-publikazzjoni kienu kurati jew b’400 mg (4 każijiet) jew 800 mg (każ 1) imatinib kuljum. Ħames (5) pazjenti urew rispons, 3 komplet u 2 parzjali. Il-tul medjan tat-terapija tal-publikazzjoni kien ivarja bejn 4 ġimgħat u aktar minn 20 xahar. It-translokazzjoni t(17:22)[(q22:q13)], jew il-prodott tal-ġene tiegħu, instab fil- pazjenti kollha li urew rispons għall-kura b’imatinib.

M'hemm l-ebda provi kkontrollati fost pazjenti pedjatriċi b’DFSP. Kienu rrappurtati 5 pazjenti b’DFSP u b’assoċjazzjoni ma’ riarranġamenti tal-ġene PDGFR fi 3 pubblikazzjonijiet. L-età ta’ dawn il-pazjenti kienet minn trabi tat-twelid sa 14-il sena u imatinib ingħata f'doża ta’50 mg kuljum jew f’dożi li jvarjaw minn 400 sa 520 mg/m2 kuljum. Il-pazjenti kollha kellhom rispons parzjali u/jew sħiħ.

5.2 Propretajiet farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib

Il-farmakokinetiċi ta’ imatinib kienu stmati għal dożaġġ li jvarja minn 25 sa 1,000 mg. Il-profili farmakokinetiċi fil-plażma kienu analizzati fl-1 jum u jew fis-7 jum jew inkella fit-28 jum, sakemm il- konċentrazzjonijiet fil-plażma kienu laħqu stat fiss.

Assorbiment

Il-biodisponibiltà assoluta medja għall-imatinib hi ta’ 98%. Il-varjabilità minn pazjent għall-ieħor tal- livelli ta’ l-AUC ta’ imatinib fil-plażma wara li tkun ingħatat doża mill-ħalq, kienet kbira. Meta ingħata fl-istess ħin ma’ ikla li kien fiha ħafna xaħam, ir-rata li biha imatinib ġie assorbit tnaqqset

b’ammont minimu (tnaqqis bi 11% fis-Cmax u titwil tat-tmax b’ 1.5 sigħat), bi tnaqqis żgħir fl-AUC (7.4%) meta mqabbla ma’ dawk ta’ pazjenti sajmin. L-effett ta’ operazzjonijiet gastro-intestinali li

jkunu saru fl-imgħoddi fuq l-assorbiment tal- prodott mediċinali ma ġewx investigati.

Distribuzzjoni

F’konċentrazzjonijiet ta’ imatinib li kienu klinikament relevanti, l-irbit mal-proteini tal-plażma kien ta’ xi 95% bażati fuq esperimenti li saru in vitro, l-aktar ma’ l-albumina u ma’ alpha acid glycoprotein, bi ftit li xejn irbit mal-lipoprotein.

Bijotrasformazzjoni

Il-metabolu ewlieni fiċ-ċirkolazzjoni li jirriżulta mill-metaboliżmu ta’ imatinib fil-bniedem huwa d- derivat ta’ N-demethylated piperazine, li in vitro għandu saħħa daqs is-sustanza oriġinali. L-AUC tal- plażma għal dan il-metabolu kienet biss 16% ta’ l-AUC għal imatinib. Il-proteina tal-plażma tal- metabolit N-demethylated huwa simili għal dak tal-komponent prinċipali.

Imatinib u l-metabolu N-demethyl flimkien kienu jgħoddu għal xi 65% tar-radjuattività fiċ- ċirkolazzjoni (AUC(0-48h)). Ir-radjuattività l-oħra fiċ-ċirkolazzjoni kienet minħabba numru ta’metaboli minuri.

Ir-riżultati in vitro wrew li CYP3A4 kienet l-enzima prinċipali fil-bniedem tat-tip P450 li tikkatalizza l-biotransformazzjoni ta’ imatinib. Minn fost għadd ta’ medikazzjonijiet li jistgħu jingħataw fl-istess ħin (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphoteracin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V), kienu biss erythromycin (IC50 50 µM) u fluconazole (IC50

118 µM) li inibixxew il-metaboliżmu ta’ imatinib b’mod li seta’ kellu xi relevanza klinika.

Ir-riżultati in vitro wrew li imatinib jinibixxi b’mod kompetittiv lis-sustanzi markaturi li fuqhom jaħdmu l-enzimi CYP2C9, CYP2D6 u CYP3A4/5. Il-valuri Ki fil-mikrosomi tal-fwied tal-bniedem kienu 27, 7.5 u 7.9 µmol/l, rispettivament. L-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ imatinib fil- pazjenti jvarjaw minn 2-4 µmol/l, u għaldaqstant huwa possibbli li jinibixxi l-metaboliżmu permezz ta’ CYP2D6 u/ jew CYP3A4/5 ta’ mediċini li jingħataw fl-istess ħin miegħu. Imatinib ma fixkilx il- biotrasformazzjoni ta’ 5-fluoruracil, iżda inibixxa l-metaboliżmu ta’ paclitaxel billi inibixxa b’mod kompetittiv lill-CYP2C8 (Ki=34.7 µM). Dan il-valur ta’ Ki huwa bill-wisq ogħla mill-livelli ta’

imatinib mistennija li jkunu fil-plażma tal-pazjenti, u għaldaqstant mhux mistenni li jkun hemm interazzjoni meta jew 5-fluorouracil jew paclitaxel jingħataw flimkien ma’ imatinib.

Eliminazzjoni

Mill-ammont ta’ sustanza(i) li kien(u) rkuprat(i) wara doża mill-ħalq ta’ imatinib immarkat bil-14C, bejn wieħed u ieħor 81% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 7 ijiem fl-ippurgar (68% tad-doża) u fl- awrina (13% tad-doża). 25% tad-doża ta’ imatinib kienet eliminata fil-forma mhux mibdula (5% fl- awrina, 20% fl-ippurgar) u l-bqija kienu tneħħew bħala sustanzi li jirriżultaw mill-metaboliżmu.

Farmakokinetiċi tal-plażma

Wara li l- prodott mediċinali ngħata mill-ħalq lil numru ta’ voluntiera li kienu f’saħħithom, it-t½ kien ta’ bejn wieħed u ieħor 18-il siegħa, u dan jissuġerixxi li doża ta’ darba kuljum hija xieraqa. L-AUC medja tiżdied b’mod linjari ma’ żieda fid-doża, u ż-żieda fl-AUC medja hija wkoll proporzjonali għad-doża f’ dożi ta’ bejn 25-1,000 mg ta’ imatinib mill-ħalq. Ma kien hemm l-ebda bidla fil- farmakokinetiċi ta’ imatinib meta ngħataw dożi ripetuti, u kien hemm akkumulazjoni ta’ 1.5-2.5-il darba fl-istat fiss meta d-doża ingħatat darba kuljum.

Farmakokinetiċi f’pazjenti b’GIST

F’pazjenti b’GIST l-esponiment f’livelli fissi, kien 1.5-il darba ogħla minn dak li ġie osservat f’ pazjenti b’ CML li kienu fuq l-istess doża (400 mg kuljum). Skond analiżi farmakokinetika preliminari tal-popolazzjoni f’ pazjenti b’GIST, jidher li kien hemm tlett varjanti (albumina, WBC, u bilirubin) li kellhom relazzjoni mal-farmakokinetiċi ta’ imatinib li kienet statistikament sinifikanti. Tnaqqis fil-livell ta’ albumina rriżulta fi tnaqqis fil-clearance (CL/f); u livelli ogħla ta’ WBC wasslu għal tnaqqis ta’ CL/f. Madankollu, dawn l-assoċjazzjonijiet mhumiex qawwija biżżejjed biex ikun meħtieġ tibdil fid-doża. F’dan il-grupp ta’ pazjenti, jidher li metastasi fil-fwied setgħet twassal għal tnaqqis fil-funzjoni tal-fwied u allura għal tnaqqis fil-metaboliżmu.

Farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

Skond analiżi tal-farmakokinetiċi tal-grupp ta’ pazjenti b’CML, kien hemm effett żgħir ta’ l-età fuq il- volum ta’ distribuzzjoni (żieda ta’ 12% f’ pazjenti li għandhom > 65 sena). Dan l-effett mhux maħsub li hu klinikament sinifikanti. L-effett tal-piż tal-ġisem fuq il-clearance ta’ imatinib huwa tali li f’pazjent li jiżen 50 kg il-clearance medja mistennija tkun 8.5 l/siegħa, filwaqt li f’pazjent ta’ 100 kg il-clearance titla’ għal 11.8 l/siegħa. Dawn l-effetti mhumiex meqjusa qawwija biżżejjed biex jiġġustifikaw xi aġġustament tad-doża li jkun bbażat fuq il-piż tal-ġisem f’kilogrammi. Il- farmakokinetiċi ta’ imatinib huma l-istess fin-nisa u fl-irġiel.

Farmakokinetiċi fit-tfal u adoloxxenti

Bħal fl-adulti, imatinib kien assorbit malajr wara li ngħata mill-ħalq lill-pazjenti pedjatriċi fi studju ta’ fażi I u ta’ fażi II. Dożi fit-tfal u adoloxxenti ta’ 260 u 340 mg/m2/jum kisbu l-istess esponiment, rispettivament, bħalma jkun hemm fl-adulti b’dożi ta’ 400 mg u 600 mg. Meta ġew imqabbla l-AUC(0-

24) fit-8 jum u fl-1 jum fl-livell ta’ doża ta’ 340 mg/m2/jum, instab li l- prodott mediċinali kien akkumulat b’ 1.7-il darba wara dożi ripetuti ta’ darba kuljum.

Indeboliment fil-funzjoni ta’ l-organi

Imatinib u s-sustanzi li jirriżultaw mill-metaboliżmu tiegħu ma jitneħħewx mill-kliewi f’xi ammonti li huma sinifikanti.Pazjenti li jsofru minn indeboliment tal-kliewi ħafif u moderat jidher li jkollhom esponiment akbar milli f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. Iż-żieda tkun bejn 1.5-il-darba għal darbtejn akbar, li tikkorrispondi għal żieda ta’ 1.5-il-darba fl-AGP tal-plasma, li miegħu imatinib jintrabat bil-qawwa. Il-clearance tal- prodott mediċinali ħielsa ta’ imatinib hija probabli simili bejn pazjenti li jkollhom indeboliment tal-kliewi u dawk b’funzjoni tal-kliewi normali, peress li l- eliminazzjoni renali tirrappresenta mezz ta’ eliminazzjoni minuri għal imatinib (ara sezzjonijiet 4.2 u

4.4).

Għalkemm ir-riżultati ta’ l-analiżi farmakokinetika wriet li hemm varjazzjoni konsiderevoli bejn is- suġġetti, il-medja ta’ l-esponiment għal imatinib ma żdiedetx fil-pazjenti li kellhom gradi varji ta’

funzjonijiet ħżiena tal-fwied meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni tal-fwied normali (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.8).

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ imatinib, qabel l-użu kliniku, kien stmat fil-firien, fil-klieb, f’xadini u fil-fniek.

Studji fuq l-effett tossiku minn dożi ripetuti wrew xi tibdil ematoloġiku, ħafif sa moderat, fil-firien, fil-klieb u fix-xadini, flimkien ma’ xi effetti fuq il-mudullun fil-firien u fil-klieb.

Il-fwied jidher li kien organu li jintlaqat mill- prodott mediċinali fil-firien u fil-klieb. Kien hemm

żiediet żgħar għal moderati fil-livelli tat-transaminases u kien hemm xi tnaqqis żgħir fil-livelli tal- kolesterol, tat-triglycerides, proteini totali, u ta’ l-albumina fiż-żewġ speċi. Ma kienx hemm tibdil isto- patoloġiku fil-fwied tal-far. Fi klieb li kienu kurati għal ġimgħatejn kien hemm effett tossiku qawwi fuq il-fwied, b’żieda fil-livelli ta’ l-enzimi tal-fwied, nekrożi taċ-ċelluli tal-fwied, nekrożi tat-tubu tal- bajl, u iperplażja tat-tubu tal-bajl.

F’xadini li kienu ħadu l-kura għal ġimgħatejn kien hemm effett tossiku fuq il-kliewi, b’mineralizzazzjoni fokali u twessigħ tat-tubi ż-żgħar tal-kliewi u nefrożi tubulari. Kien hemm żiediet fil-livelli tan-nitroġenu ta’ l-ureja fid-demm u tal-kreatinina f’ħafna minn dawn l-annimali. Fil-firien, kien hemm iperplażja ta’ l-epitelju transizzjonali fil-papilla renali u fil-bużżieqa ta’ l-awrina meta ntużaw dożi ta’ ≥ 6 mg/kg fl-istudju li sar fuq 13-il ġimgħa, mingħajr ma kien hemm xi tibdil fil- parametri tas-serum jew ta’ l-awrina. Kien hemm rata ogħla ta’ infezzjonijiet opportunistiċi meta imatinib ingħata fit-tul.

Fi studju li sar fuq ix-xadini, fuq 39-il ġimgħa, ma ġiex stabbilit in-NOAEL (livell fejn ma jkunux osservati effetti avversi), bl-aktar doża baxxa ta’ 15 mg/kg, li tiġi bejn wieħed u ieħor terz ta’ l-ogħla doża possibbli fil-bniedem li hija 800 mg jekk wieħed jibbażaha fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. Il- kura wasslet biex infezzjonijiet tal-malarja li s-soltu jkunu mrażżna f’dawn l-annimali, minnflok ikomplu jiħżienu.

Imatinib ma kienx meqjus li kellu effett ġenotossiku meta gie ttestjat f’assay ta’ ċelluli ta’ batterji in vitro (test Ames), u f’assay ta’ ċelluli mammiferi in vitro (limfoma fil-ġurdien) u f’test in vivo fuq il- mikronukleju fil-far. F’analiżi in vitro għal klastoġeniċità (aberrazzjoni tal-kromosomi), li saret fuq ċelluli mammiferi (l-ovarju tal-ħamster Ċiniż) irriżulta li imatinib kellu effett tossiku fuq il-ġeni fil- presenza ta’ attivazzjoni metabolika. Żewġ sustanzi li huma intermedjarji fil-proċess tal-manifattura, u li jinstabu wkoll fil-prodott finali, jirriżulta li jwasslu għal tibdil ġenetiku, skond l-assayi Ames. Fl- assay fuq il-limfoma fil-ġurdien, wieħed minn dawn l-intermedjarji kien posittiv ukoll.

Fi studju fuq il-fertilità, f’firien ta’ sess maskili li ngħataw il- prodott mediċinali għal 70 jum qabel ma tgħammru, irriżulta li kien hemm tnaqqis fil-piż tat-testikoli u ta’ l-epididimu u anke tnaqqis fil- perċentwal ta’ sperma b’mobilità tajba, meta ntużat doża ta’ 60 mg/kg, li hi bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għall-ogħla doża klinika possibbli ta’ 800 mg/jum, jekk wieħed iqis l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. Dan ma rriżultax meta d-dożi li ntużaw kienu ta’ ≤ 20 mg/kg. Kien hemm ukoll xi tnaqqis żgħir sa moderat fil-produzzjoni ta’ l-isperma, fil-kelb, b’dożi mill-ħalq ta’ ≥ 30 mg/kg. Meta firien tas-sess feminili ngħataw il-kura minn 14-il jum qabel ma tgħammru sas-6 jum tat-tqala, ma kien hemm l-ebda effett fuq it-tgħammir jew fuq in-numru ta’ firien li ħarġu tqal. B’doża ta’ 60 mg/kg, il- firien tas-sess feminili kellhom numru sinifikanti ta’ feti li ntilfu wara l-impjant tal-bajda u numru iżgħar ta’ feti ħajjin. Ma kienx hemm l-istess effett meta d-dożi kienu ≤ 20 mg/kg.

Fi studju fuq l-effett li trattament mill-ħalq jista’ jkollu fuq l-iżvilupp kemm qabel kif ukoll wara t- twelid fil-far, kien hemm tisfija ħamra mill-vaġina f’dak il-grupp li ħa doża ta’ 45 mg/kg/jum u dan

ġara jew fl-14-il jum jew fil-15-il jum tat-tqala. Bl-istess doża, n-numru ta’ wild li twieldu mejtin kif ukoll in-numru ta’ dawk li mietu fil-jiem bejn 0-4 wara t-twelid, kienu ogħla. B’doża ta’ l-istess livell, il-piżijiet medji tal-wild F1, kienu inqas mit-twelid sa ma kellhom jinqatlu, u n-numru ta’ boton li laħqu l-kriterju tas-separazzjoni tal-prepuzju kien ukoll kemm kemm inqas. Il-fertilità tal-grupp F1 ma

kienetx affettwata, filwaqt li n-numru ta’ feti li naqsu mill-piż żdied u numru iżgħar ta’ feti baqgħu ħajjin b’doża ta’ 45 mg/kg/jum. Il-livell li fih ma kienx hemm effett kemm fl-ommijiet kif ukoll fil-

ġenerazzjoni F1 kien ta’ 15 mg/kg/jum (kwart ta’ l-ogħla doża possibbli fil-bniedem, li hija 800 mg).

Imatinib kellu effett teratoġeniku fil-far, meta ngħata fiż-żmien l-organoġenesi f’dożi ta’ ≥ 100 mg/kg, li jiġu bejn wieħed u ieħor ekwivalenti għall-ogħla doża klinika ta’ 800 mg/jum, jekk wieħed jikkunsidra l-erja tas-superfiċje tal-ġisem. L-effetti teratoġeniċi kienu jinkludu exencephaly jew encephalocele, u assenza/daqs iżgħar ta’ l-għadam tal-ġbin u assenza ta’ l-għadam parjetali. Dawn l- effetti ma dehrux b’dożi ta’ ≤ 30 mg/kg.

Ma kien identifikat l-ebda organu ġdid mmirat fl-istudju dwar l-effett tossiku fuq l-iżvilupp f’firien ta’ età żgħira (jum 10 sa 70 wara t-twelid) meta mqabbel ma’ organi mmirati magħrufa f’firien adulti. Fl- istudju dwar l-effett tossiku fil-minorenni, effetti fuq it-tkabbir, dewmien fil-ftuħ vaġinali u s- separazzjoni tal-prepuzju kienu osservati f’madwar 0.3 sa darbtejn l-esponiment pedjatriku medju fl- ogħla doża rrakkomandata ta’ 340 mg/m2. Barra minn hekk, il-mortalità kienet osservata f’annimali minorenni (madwar il-fażi tal-ftim) f’madwar darbtejn l-esponiment pedjatriku medju fl-ogħla doża rrakkomandata ta’ 340 mg/m2.

Fi studju dwar l-effett kanċeroġenu fil-far li dam sentejn,meta imatinib ingħata b’15, 30 u 60 mg/kg/jum wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fit-tul tal-ħajja tal-firien maskili

b’60 mg/kg/jum u fil-firien femminili b’ ≥30 mg/kg/jum. Eżami istopatoloġiku tad-dixxendenti wera kardjomijopatija (iż-żewġ sessi), avvanz ta’ nefropatija kronika (firien femminili) u papilloma tal- glandola tal-prepuzju bħala il-kawża prinċipali tal-mewt jew għax kellhom jinqatlu. L-organi li ntlqatu b’tibdil neoplastiku kienu l-kliewi, il-bużżieqa ta’ l-awrina, l-uretra, il-glandoli prepuzzjali u tal- klitoris, l-imsaren iż-żgħar, il-glandoli tal-paratajrojd, il-glandoli adrenali u l-istonku mingħajr glandoli.

Papilloma/karċinoma tal-glandola tal-prepuzju/klitoris dehru mat-30 mg/kg/jum ‘l quddiem, li jiġi madwar 0.5 jew 0.3-il darba ta’ l-esponiment ta’ kuljum fil-bniedem (bażat fuq l-AUC) b’400 mg/jum jew 800 mg/jum, rispettivament, u 0.4-il darba l-esponiment fit-tfal u adoloxxenti (bażat fuq l-AUC) b’340 mg/m2/jum. Il-livell fejn ma jkunx osservat effett (NOEL) kien 15 mg/kg/jum. L- adenoma/karċinoma tal-kliewi, il-bużżieqa ta’ l-awrina u papilloma ta’ l-uretra, l-adenokarċinomi ta’ l-imsaren, l-adenomi tal-glandoli paratajrojd, it-tumuri benini u malinni tal-mudullun tal-glandoli adrenali u tal-papillomi/karċinomi ta’ l-istonku mingħajr il-glandoli dehru b’60 mg/kg/jum, li jiġu madwar 1.7-il darba jew darba 1 l-esponiment ta’ kuljum fil-bniedem (bażat fuq l-AUC)

b’400 mg/jum jew 800 mg/jum, rispettivament, u 1.2-il darba l-esponiment ta’ kuljum fit-tfal u adoloxxenti (bażat fuq l-AUC) b’340 mg/m2/jum. Il-livell fejn ma jkunx osservat effett (NOEL) kien 30 mg/kg/jum.

Il-mekkaniżmu u r-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet fl-istudju ta’ karċinoma fil-far għall-bnedmin għadhom ma ġewx iċċarati.

Leżjonijiet mhux neoplastiċi li ma kienux identifikati fi studji ta’ qabel l-użu kliniku kienu s-sistema kardjovaskolari, il-pankreas, l-organi endokrini u s-snien. L-aktar bidliet importanti kienu ipertrofija kardijaka u dilatazzjoni li wasslu għal sinjali ta’ insuffiċjenza tal-qalb f’xi annimali.

Is-sustanza attiva imatinib uriet riskju ambjentali għall-organiżmi sedimentali.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula

Cellulose microcrystalline

Copovidone

Crospovidone

Sodium steryl fumarate

Silica, hydrophobic colloidal

Silica, colloidal anhydrous

Qoxra tal-pillola

Polyvinyl alchol part. hydrolised

Talc

Iron oxide yellow (E172)

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide red (E172)

Lecithin (soya) (E322)

Xanthan gum (E415)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Imatinib Actavis 100 mg pilloli miksija b’rita

Sentejn.

Imatinib Actavis 400 mg pilloli miksija b’rita

Wieħed u għoxrin xahar.

6.4 Prekwazjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ l-alu/PVC/Aclar. Folja waħda fiha 10 pilloli.

Imatinib Actavis 100 mg pilloli miksija b’rita

Pakketti li fihom 10, 20, 30, 60, 90, 120 jew 180 pilloli miksija b’rita.

Imatinib Actavis 400 mg pilloli miksija b’rita

Pakketti li fihom 10, 30, 60 jew 90 pilloli miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

IS-220 Hafnarfjörður

Iceland

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Imatinib Actavis 100 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/825/008

EU/1/13/825/009

EU/1/13/825/010

EU/1/13/825/011

EU/1/13/825/012

EU/1/13/825/013

EU/1/13/825/014

Imatinib Actavis 400 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/825/015

EU/1/13/825/016

EU/1/13/825/017

EU/1/13/825/018

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ April 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati