Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intelence (etravirine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaIntelence
Kodiċi ATCJ05AG04
Sustanzaetravirine
ManifatturJanssen-Cilag International NV

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

INTELENCE pilloli ta’ 25 mg

INTELENCE pilloli ta’ 100 mg

INTELENCE pilloli ta’ 200 mg

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

INTELENCE pilloli ta’ 25 mg

Kull pillola fiha 25 mg ta’ etravirine.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola fiha 40 mg lactose.

INTELENCE pilloli ta’ 100 mg

Kull pillola fiha 100 mg ta’ etravirine.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola fiha 160 mg lactose.

INTELENCE pilloli ta’ 200 mg

Kull pillola fiha 200 mg ta’ etravirine.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

INTELENCE pilloli ta’ 25 mg Pillola

Pillola bajda tagħti fl-offwajt, ovali, b’sinjal imnaqqax fuqha, b’“TMC” imnaqqxa fuq naħa waħda. Il-pillola tista’ tinqasam f’dożi indaqs.

INTELENCE pilloli ta’ 100 mg Pillola

Pillola bajda tagħti fl-offwajt, ovali b’“T125” imnaqqxa fuq naħa u “100” fuq in-naħa l-oħra.

INTELENCE pilloli ta’ 200 mg Pillola

Pillola bajda tagħti fl-offwajt, bikonvessa, ovali tawwalija b’“T200” imnaqqxa fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

INTELENCE, flimkien ma’ impeditur ta’ protease ibbustjat u prodotti mediċinali antiretrovirali oħrajn, huwa indikat għat-trattament ta’ infezzjoni ta’ human immunodeficiency virus tip 1 (HIV-1) f’pazjenti adulti li għandhom esperjenza ta’ trattament antiretrovirali u f’pazjenti pedjatriċi minn eta’ ta’ 6 snin li għandhom esperjenza ta’ trattament antiretrovirali (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1).

L-indikazzjoni fl-adulti hi bbażata fuq analiżi ta’ ġimgħa 48 minn 2 provi f’Fażi III f’pazjenti li kienu diġà ġew ittrattati sewwa fejn INTELENCE kien investigat flimkien ma’ reġimen fl-isfond ottimizzat (OBR) li kien jinkludi darunavir/ritonavir.

L-indikazzjoni fil-pazjenti pedjatriċi hi bbażata fuq analiżi ta’ 48 ġimgħa minn prova f’Fażi II ta’ fergħa waħda f’pazjenti pedjatriċi li għandhom esperjenza ta’ trattament antiretrovirali (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġjar tal-infezzjoni HIV.

INTELENCE għandu dejjem jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħrajn.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rrakomandata ta’ INTELENCE għall-adulti hija ta’ 200 mg (żewġ pilloli ta’ 100 mg) li jittieħdu mill-ħalq darbtejn kuljum (b.i.d.), wara ikla (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika (minn età ta’ 6 snin sa inqas minn 18-il sena)

Id-doża rrakkomandata ta’ INTELENCE għal pazjenti pedjatriċi (minn età ta’ 6 snin sa inqas minn 18- il sena u li jiżnu mill-inqas 16 Kg) hija bbażata fuq il-piż tal-gisem (ara tabella hawn taħt). Il-pillola(i) INTELENCE għandhom jittieħdu mill-ħalq, wara l-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Doża rrakkomandata ta’ INTELENCE għal pazjenti minn eta’ ta’ 6 snin sa inqas minn 18-il sena

Piż tal-ġisem

Doża

Pilloli

≥ 16 sa < 20 kg

100 mg b.i.d.

erba’ pilloli ta’ 25 mg darbtejn kuljum jew

 

 

pillola waħda ta’100 mg darbtejn kuljum

≥ 20 sa < 25 kg

125 mg b.i.d.

ħames pilloli ta’ 25 mg darbtejn kuljum jew

 

 

pillola waħda ta’100 mg u pillola waħda ta’ 25 mg

 

 

darbtejn kuljum

≥ 25 sa < 30 kg

150 mg b.i.d.

sitt pilloli ta’ 25 mg darbtejn kuljum jew

 

 

pillola waħda ta’100 mg u żewġ pilloli ta’ 25 mg

 

 

darbtejn kuljum

≥ 30 kg

200 mg b.i.d.

tmien pilloli ta’ 25 mg darbtejn kuljum jew

 

 

żewġ pilloli ta’100 mg darbtejn kuljum

 

 

jew pillola waħda ta’ 200 mg darbtejn kuljum

Doża maqbuża

Jekk il-pazjent ma jiħux doża ta’ INTELENCE fi żmien 6 sigħat mill-ħin li suppost tittieħed, il-pazjent għandu jeħodha wara ikla kemm jista’ jkun malajr u mbagħad jieħu d-doża li jkun imiss fil-ħin skedat regolarment. Jekk pazjent ma jiħux doża fi żmien ta’ iktar minn 6 sigħat mill-ħin li suppost tittieħed, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża li tilef u għandu sempliċement ikompli bl-iskeda tad-dożi normali.

Anzjani

Hemm tagħrif limitat rigward l-użu ta’ INTELENCE f’pazjenti ta’ età 65 sena (ara sezzjoni 5.2), għalhekk għandha tintuża l-kawtela f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment epatiku

Mhux issuġġerit li jkun hemm aġġustament għad-doża f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Child-Pugh Klassi A jew B). INTELENCE għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat. Il-farmakokinetika ta’ etravirine ma ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment epatiku qawwi (Child-Pugh Klassi Ċ). Għalhekk INTELENCE mhux irrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku qawwi (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika (eta’ta’inqas minn 6 snin)

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ INTELENCE fit-tfal ta’ età inqas minn 6 snin jew li jiżnu inqas minn 16-il kg għadhom ma ġewx determinati s’issa (ara sezzjoni 5.2). M’hemm l-ebda data disponibbli.

Tqala u wara t-twelid

Abbażi tad-dejta disponibbli limitata, ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża waqt it-tqala u wara t-twelid (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu orali.

Pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet sabiex jibilgħu l-pillola(i) sħaħ ma’ likwidu bħall-ilma. Pazjenti li ma jistgħux jibilgħu il-pilloli sħaħ jistgħu jħollu l-pillola(i) f’tazza ilma. Għal struzzjonijiet fuq kif tinħall il-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti ta’ INTELENCE flimkien ma’ elbasvir/grazoprevir (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Filwaqt li sopressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.

INTELENCE għandu jiġi kkombinat b’mod ottimali ma’ antiretrovirali oħrajn li juru attività kontra l- virus tal-pazjent (ara sezzjoni 5.1).

Ġie nnutat tnaqqis fir-rispons viroloġiku għal etravirine f’pazjenti b’razez virali li fihom 3 jew iżjed mill-mutazzjonijiet li ġejjin V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, u G190A/S (ara sezzjoni 5.1).

Konklużjonijiet dwar ir-rilevanza ta’ mutazzjonijiet partikolari jew tendenzi ta’ mutazzjoni huma soġġetti għal bdil b’informazzjoni addizzjonali, u huwa rrakkomandat li dejjem jiġu kkonsultati sistemi ta’ interpretazzjoni attwali sabiex wieħed janalizza riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza.

M’hemmx informazzjoni disponibbli ħlief tagħrif dwar interazzjonijiet bejn il-mediċini (ara sezzjoni 4.5) meta etravirine huwa kkombinat ma’ raltegravir jew maraviroc.

Reazzjonijiet severi fil-ġilda u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Ġew irrapportati reazzjonijiet avversi qawwija fil-ġilda b’INTELENCE; is-sindromu Stevens-Johnson, u eritema multiforme ġew irrapportati rarament (< 0.1%). It-trattament b’INTELENCE għandu jitwaqqaf jekk isseħħ reazzjoni avversa qawwija fil-ġilda.

It-tagħrif kliniku huwa limitat u mhux eskluż riskju akbar ta’ reazzjonijiet fil-ġilda f’pazjenti bi storja ta’ reazzjonijiet fil-ġilda assoċjati ma’ NNRTI. Għandha tiġi osservata l-kawtela f’dawn il-pazjenti, speċjalment f’każ ta’ storja ta’ reazzjoni fil-ġilda qawwija għal mediċina.

Każijiet ta’ sindromi ta’ sensittività eċċessiva qawwija, li jinkludu DRESS (Raxx ikkawżat mill- Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi) u TEN (nekroliżi epidermali tossika), xi kultant fatali, ġew irrapportati bl-użu ta’ INTELENCE (ara sezzjoni 4.8). Is-sindromu DRESS huwa kkaratterizzat minn raxx, deni, eosinofilja u involviment sistemiku (li jinkludi, iżda mhuwiex limitat għal, raxx qawwi jew raxx flimkien ma’ deni, sensazzjoni ġenerali li ma tħossokx tajjeb, għeja kbira, uġigħ fil- muskoli u fil-ġogi, infafet, feriti fil-ħalq, konġuntivite, epatite u eosinofilja). Iż-żmien biex dan jibda jseħħ normalment huwa ta’ madwar 3-6 ġimgħat u r-riżultat fil-biċċa l-kbira tal-każijiet huwa favorevoli meta titwaqqaf il-kura u tinbeda kura b’kortikosterojde.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati biex ifittxu parir mediku jekk iseħħu raxx qawwi u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva. Pazjenti li jkollhom dijanjosi ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva waqt li jkunu qed jieħdu l-kura għandhom iwaqqfu INTELENCE immedjatament.

Dewmien fit-twaqqif tal-kura b’INTELENCE wara l-bidu ta’ raxx sever, jista’ jirriżulta f’reazzjoni li tkun ta’ periklu għall-ħajja.

Pazjenti li waqqfu l-kura minħabba reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva m’għandhomx jerġgħu jibdew kura b’INTELENCE.

Raxx

Raxx ġie rrappurtat b’INTELENCE. L-iktar spiss, ir-raxx kien ħafif għal moderat, seħħ fit-tieni ġimgħa tal-kura, u ma kienx frekwenti wara r-raba’ ġimgħa. Il-maġġorparti tar-raxx kien auto-limitat u ġeneralment irriżolva waħdu f’temp ta’ ġimgħa jew gimagħtejn ta’ trattament kontinwu. Meta jippreskrivu INTELENCE fin-nisa, it-tobba għandhom ikunu konxji li l-inċidenza ta’ raxx kienet għola fin-nisa (ara sezzjoni 4.8).

Anzjani

L-esperjenza f’pazjenti ġerjatriċi hija limitata: fil-provi ta’ Fażi III, 6 pazjenti ta’ età ta’ 65 sena jew ikbar u 53 pazjent ta’ età ta’ 56-64 sena irċevew INTELENCE. It-tip u inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi f’pazjenti ta’ età > 55 sena kienu simili għal dawk ta’ pazjenti iżgħar (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2)

Tqala

Minħabba ż-żieda fl-esponiment għal etravirine matul it-tqala, għandha tintuża l-kawtela f’dawk il- pazjenti tqal li jkunu jeħtieġu mediċini konkomitanti jew li għandhom komorbiditajiet li jistgħu jkomplu jżidu l-esponiment għal etravirine.

Pazjenti b’kundizzjonijiet koeżistenti

Indeboliment epatiku

Etravirine huwa primarjament metabolizzat u eliminat mill-fwied u jeħel sewwa mal-proteini tal- plażma. Effetti fuq espożizzjoni mhux marbuta jistgħu jkunu mistennija (ma ġewx studjati) u għalhekk hija rrakkomandata l-kawtela f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat. INTELENCE ma ġiex studjat f’pazjenti b’mard epatiku qawwi (Child-Pugh Klassi C) u għalhekk mhux irrakkomandat l-użu tiegħu f’dan il-grupp ta’ pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Ko-infezzjoni ma’ HBV (virus epatite B) jew HCV (virus epatite C)

Għandha tintuża l-kawtela f’pazjenti ko-infettati bil-virus epatite B jew C peress illi t-tagħrif attwali disponibbli huwa limitat. Ma jistax jiġi eskluż il-potenzjal ta’ żieda fir-riskju ta’ żieda fl-enzimi tal- fwied.

Parametri tal-piż u metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu marbutin ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Sindromu tar-rikostituzzjoni immuni

F’pazjenti infettati b’HIV b’defiċjenza immunitarja qawwija fiż-żmien meta jinbeda CART, jista’ jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal patoġeni li ma jurux sintomi jew patoġeni residwali opportunistiċi u jistgħu jikkawżaw kundizzjonijiet kliniċi serji jew aggravar tas-sintomi. Tipikament, dawn ir- reazzjonijiet ġew osservati fl-ewwel ġimgħat jew xhur mill-bidu ta’ CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovirus retinitis, infezzjonijiet mikobatterjali ġeneralizzati u/jew fokali u pnewmonja Pneumocystis jiroveci. Kwalunkwe sintomu infjammatorju għandu jiġi evalwat u fejn hemm bżonn jinbeda għandha tinbeda l-kura

Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l- avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.8).

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hija kkunsidrata bħala multifattorjali (inkluż użu ta’ kortikosteroide, konsum tal-alkoħol, immunosoppressjoni qawwija, indiċi tal-massa tal-ġisem ogħla), każijiet ta’ osteonekrożi ġew irrapportati partikolarment f’pazjenti bil-marda tal-HIV f’fażi avvanzata u/jew espożizzjoni fit-tul għal CART. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati sabiex jiksbu parir mediku jekk jesperjenzaw uġigħ fil- ġogi, ebusija tal-ġogi jew diffikultà fil-moviment.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

Mhuwiex irrakkomandat li tikkombina etravirine ma’ tipranavir/ritonavir, minħabba interazzjoni farmakokinetika evidenti (tnaqqis ta’ 76% tal-AUC ta’ etravirine) li jista’ jdgħajjef b’mod sinifikanti r- rispons viroloġiku għal etraviine.

Il-kombinazzjoni ta’ etravirine ma’ simeprevir, daclatasvir, atazanavir/cobicistat jew darunavir/cobicistat mhijiex rrakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Għal iktar informazzjoni dwar interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali ara sezzjoni 4.5.

Intolleranza għal lactose jew defiċjenza ta’ lactase INTELENCE pilloli ta’ 25 mg

Kull pillola fiha 40 mg ta’ lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, id-defiċjenza Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glukożju-galattożju m’għandhomx jieħdu din il- mediċina.

INTELENCE pilloli ta’ 100 mg

Kull pillola fiha 160 mg ta’ lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, id-defiċjenza Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glukożju-galattożju m’għandhomx jieħdu din il- mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali li jaffettwaw l-espożizzjoni ta’ etravirine

Etravirine huwa metabolizzat b’CYP3A4, CYP2C9 u CYP2C19 segwit minn glukuronidazzjoni tal- metaboliti minn uridine diphosphate glucuronosyl transferase (UDPGT). Prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A4, CYP2C9 u CYP2C19 jistgħu jżidu t-tneħħija ta’ etravirine, li jwasslu għal tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet ta’ etravirine fil-plażma.

Teħid ta’ INTELENCE flimkien ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu CYP3A4, CYP2C9 jew CYP2C19 jistgħu jnaqqsu t-tneħħija ta’ etravirine u jistgħu jwasslu għal żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ etravirine.

Prodotti mediċinali li jiġu affettwati mill-użu ta’ etravirine

Etravirine huwa induttur dgħajjef ta’ CYP3A4. Teħid ta’ INTELENCE flimkien ma’ prodotti mediċinali metabolizzati primarjament minn CYP3A4 jistgħu jwasslu għal tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali, li jistgħu jnaqqsu jew iqassru l-effetti terapewtiċi tagħhom.

Etravirine huwa impeditur dgħajjef ta’ CYP2C9 u CYP2C19. Etravirine huwa wkoll inibitur dgħajjef tal-glikoproteina P. Teħid flimkien ma’ prodotti mediċinali metabolizzati primarjament minn CYP2C9 jew CYP2C19, jew ittrasportati permezz tal-glikoproteina P jistgħu jwasslu għal żieda fil- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali, li jistgħu jżidu jew itawwlu l-effetti terapewtiċi tagħhom jew ibiddlu l-profil tar-reazzjonijiet avversi tagħhom.

Interazzjonijiet magħrufa jew tejoretiċi ma’ ċerti antiretrovirali u prodotti mediċinali li m’humiex antiretrovirali huma elenkati f’tabella 1. It-tabella ma tinkludix kollox.

Tabella ta’ interazzjonijiet

Interazzjonijiet bejn etravirine u prodotti mediċinali meħuda flimkien huma elenkati f’tabella 1 (żieda hija indikata bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, l-ebda tibdil bħala “↔”, mhux magħmul bħala “ND”, intervall ta’ fiduċja bħala “CI”).

Tabella 1: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar dożi ma’ prodotti mediċinali oħrajn

Prodotti mediċinali skont

Effetti fuq livelli mediċinali

Rakkomandazzjonijiet

żoni terapewtiċi

Proporzjon Medju tal-Inqas Kwadrati

dwar teħid flimkien

 

(90% CI; 1.00 = Mingħajr effett)

 

ANTI-INFETTIVI

 

 

Antiretrovirali

 

 

NRTIs

 

 

Didanosine

didanosine

Ma ntwerewx effetti

400 mg darba kuljum

AUC ↔ 0.99 (0.79-1.25)

sinifikanti fuq il-

 

Cmin ND

farmakokinetika

 

Cmax ↔ 0.91 (0.58-1.42)

ta’didanosine u etravirine.

 

etravirine

INTELENCE u didanosine

 

AUC ↔ 1.11 (0.99-1.25)

jistgħu jintużaw mingħajr

 

Cmin ↔ 1.05 (0.93-1.18)

aġġustamenti fid-doża.

 

Cmax ↔ 1.16 (1.02-1.32)

 

Tenofovir disoproxil

tenofovir

Ma ntwerewx effetti

245 mg darba kuljumb

AUC ↔ 1.15 (1.09-1.21)

sinifikanti fuq il-

 

Cmin ↑ 1.19 (1.13-1.26)

farmakokinetika ta’tenofovir

 

Cmax ↑ 1.15 (1.04-1.27)

u etravirine. INTELENCE u

 

etravirine

tenofovir jistgħu jintużaw

 

AUC ↓ 0.81 (0.75-0.88)

mingħajr aġġustamenti fid-

 

Cmin ↓ 0.82 (0.73-0.91)

doża.

 

Cmax ↓ 0.81 (0.75-0.88)

 

NRTIs oħrajn

Mhux studjat, iżda mhux mistennija

Etravirine jista’ jintuża ma’

 

interazzjoni fuq il-bażi tal-mezz ta’

dawn l-NRTIs mingħajr

 

eliminazzjoni primarju renali għal NRTIs

aġġustamenti fid-doża.

 

oħrajn (p.e., abacavir, emtricitabine,

 

 

lamivudine, stavudine u zidovudine).

 

NNRTIs

 

 

Efavirenz

Ma ntweriex illi huwa ta’ benefiċċju li jiġu

Mhux irrakkomandat li

Nevirapine

kkombinati żewġ NNRTIs. Użu konkomittanti

INTELENCE jittieħed

Rilpivirine

ta’ INTELENCE ma’ efavirenz jew nevirapine

flimkien ma’ NNRTIs

 

jista’ jwassal għal tnaqqis sinifikanti fil-

oħrajn.

 

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ etravririne u

 

 

telfien tal-effetti terapewtiċi ta’ INTELENCE.

 

 

L-użu ta’ INTELENCE flimkien ma’ rilpivirine

 

 

jista’ jikkawża tnaqqis tal-konċentrazzjoni ta’

 

 

rilpivirine fil-plażma, u telf fl-effett terapewtiku

 

 

ta’ rilpivirine.

 

Inibituri tal-Protease (PIs- Protease Inhibitors) tal-HIV – Mhux ibbustjati (i.e.mingħajr ko-amministrazzjoni ta’ ritonavir ta’ doża baxxa)

Indinavir

Użu konkomittanti ta’ INTELENCE ma’

Mhux irrakkomandat li

 

indinavir jista’ jwassal għal tnaqqis sinifikanti

INTELENCE jittieħed

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ indinavir u

flimkien ma’ indinavir.

 

telfien tal-effetti terapewtiċi ta’ indinavir.

 

Nelfinavir

Mhux studjat. INTELENCE huwa mistenni li

Mhux irrakkomandat li

 

jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

INTELENCE jittieħed

 

nelfinavir.

flimkien ma’ nelfinavir.

PIs tal-HIV - Ibbustjati b’doża baxxa ritonavir

 

Atazanavir/ritonavir

atazanavir

INTELENCE u

300/100 mg darba

AUC ↓ 0.86 (0.79-0.93)

atazanavir/ritonavir jistgħu

kuljum

Cmin ↓ 0.62 (0.55-0.71)

jintużaw mingħajr

 

Cmax ↔ 0.97 (0.89-1.05)

aġġustament fid-doża.

 

etravirine

 

 

AUC ↑ 1.30 (1.18-1.44)

 

 

Cmin ↑ 1.26 (1.12-1.42)

 

 

Cmax ↑ 1.30 (1.17-1.44)

 

Darunavir/ritonavir

darunavir

INTELENCE u

600/100 mg darbtejn

AUC ↔ 1.15 (1.05-1.26)

darunavir/ritonavir jistgħu

kuljum

Cmin ↔ 1.02 (0.90-1.17)

jintużaw mingħajr

 

Cmax ↔ 1.11 (1.01-1.22)

aġġustament fid-doża (ara

 

etravirine

wkoll sezzjoni 5.1).

 

AUC ↓ 0.63 (0.54-0.73)

 

 

Cmin ↓ 0.51 (0.44-0.61)

 

 

Cmax ↓ 0.68 (0.57-0.82)

 

Fosamprenavir/ritonavi

amprenavir

Amprenavir/ritonavir u

r

AUC ↑ 1.69 (1.53-1.86)

fosamprenavir/ritonavir jista’

700/100 mg darbtejn

Cmin ↑ 1.77 (1.39-2.25)

jkollhom bżonn tnaqqis fid-

kuljum

Cmax ↑ 1.62 (1.47-1.79)

doża meta jittieħdu flimkien

 

etravirine

ma’ INTELENCE. Jista’ jiġi

 

AUC ↔a

kkunsidrat l-użu tas-

 

Cmin a

soluzzjoni orali għal tnaqqis

 

Cmax a

fid-doża.

Lopinavir/ritonavir

lopinavir

INTELENCE u

(pillola)

AUC ↔ 0.87 (0.83-0.92)

lopinavir/ritonavir jistgħu

400/100 mg darbtejn

Cmin ↓ 0.80 (0.73-0.88)

jintużaw mingħajr

kuljum

Cmax ↔ 0.89 (0.82-0.96)

aġġustament fid-doża.

 

etravirine

 

 

AUC ↓ 0.65 (0.59-0.71)

 

 

Cmin ↓ 0.55 (0.49-0.62)

 

 

Cmax ↓ 0.70 (0.64-0.78)

 

Saquinavir/ritonavir

saquinavir

INTELENCE u

1,000/100 mg darbtejn

AUC ↔ 0.95 (0.64-1.42)

saquinavir/ritonavir jistgħu

kuljum

Cmin ↓ 0.80 (0.46-1.38)

jintużaw mingħajr

 

Cmax ↔ 1.00 (0.70-1.42)

aġġustament fid-doża.

 

etravirine

 

 

AUC ↓ 0.67 (0.56-0.80)

 

 

Cmin ↓ 0.71 (0.58-0.87)

 

 

Cmax ↓ 0.63 (0.53-0.75)

 

Tipranavir/ritonavir

tipranavir

Mhux irrakkomandat li

500/200 mg darbtejn

AUC ↑ 1.18 (1.03-1.36)

tipranavir/ritonavir jittieħed

kuljum

Cmin ↑ 1.24 (0.96-1.59)

flimkien ma’ INTELENCE

 

Cmax ↑ 1.14 (1.02-1.27)

(ara sezzjoni 4.4).

 

etravirine

 

 

AUC ↓ 0.24 (0.18-0.33)

 

 

Cmin ↓ 0.18 (0.13-0.25)

 

 

Cmax ↓ 0.29 (0.22-0.40)

 

PIs tal-HIV –Ibbustjati b’cobicistat

 

Atazanavir/cobicistat

Ma ġewx studjati. L-għoti ta’ INTELENCE

L-għoti ta’ INTELENCE

Darunavir/cobicistat

flimkien ma’ atazanavir/cobicistat jew

flimkien ma’

 

darunavir/cobicistat jista’ jnaqqas il-

atazanavir/cobicistat jew

 

konċentrazzjonijiet tal-PI u/jew ta’ cobicistat

darunavir/cobicistat mhuwiex

 

fil-plażma, li jista’ jwassal għal telf ta’ effett

irrakkomandat.

 

terapewtiku u l-iżvilupp ta’ reżistenza.

 

Antagonisti ta’ CCR5

 

 

Maraviroc

maraviroc

Id-doża rrakkomandata ta’

300 mg darbtejn

AUC ↓ 0.47 (0.38-0.58)

maraviroc meta kkombinata

kuljum

Cmin ↓ 0.61 (0.53-0.71)

ma’ INTELENCE fil-

 

Cmax ↓ 0.40 (0.28-0.57)

preżenza ta’ impeditur qawwi

 

etravirine

ta’ CYP3A (p.e. PIs

 

AUC ↔ 1.06 (0.99-1.14)

ibbustjati) hija 150 mg b.i.d.

 

Cmin ↔ 1.08 (0.98-1.19)

ħlief għal

Maraviroc/darunavir/

Cmax ↔ 1.05 (0.95-1.17)

fosamprenavir/ritonavir

maraviroc*

(doża ta’ maraviroc 300 mg

ritonavir

AUC ↑ 3.10 (2.57-3.74)

b.i.d.). Ma hemmx bżonn ta’

150/600/100 mg

Cmin ↑ 5.27 (4.51-6.15)

aġġustament fid-doża ta’

darbtejn kuljum

Cmax ↑ 1.77 (1.20-2.60)

INTELENCE.

 

* meta mqabbel ma’ maraviroc 150 mg b.i.d.

Ara wkoll sezzjoni 4.4.

Impedituri ta’ fużjoni

Enfuvirtide

etravirine*

Mhumiex mistennija

90 mg darbtejn kuljum

AUC ↔a

interazzjonijiet bejn

 

C0h a

INTELENCE jew enfuvirtide

 

Konċentrazzjonijiet ta’ enfuvirtide ma ġewx

meta jittieħdu flimkien.

 

studjati u mhux mistennija effetti.

 

 

* ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-

 

 

popolazzjoni

 

Impedituri ta’ Trasferiment ta’ Integrase Strand

 

Dolutegravir

dolutegravir

Etravirine naqqas b’mod

50 mg darba kuljum

AUC ↓ 0.29 (0.26-0.34)

sinifikanti l-

 

Cmin ↓ 0.12 (0.09-0.16)

konċentrazzjonijiet ta’

 

Cmax ↓ 0.48 (0.43-0.54)

dolutegravir fil-plażma. L-

 

etravirine

effett ta’ etravirine fuq il-

 

AUC ↔a

konċentrazzjonijiet ta’

 

Cmin a

dolutegravir fil-plażma ġie

 

Cmax a

mitigat mill-għoti fl-istess

 

 

waqt ta’ darunavir/ritonavir

Dolutegravir +

dolutegravir

jew lopinavir/ritonavir, u

darunavir/ritonavir

AUC↓ 0.75 (0.69-0.81)

huwa mistenni li jiġi mitigat

50 mg darba kuljum +

Cmin ↓ 0.63 (0.52-0.77)

b’atazanavir/ritonavir.

600/100 mg darbtejn

Cmax ↓ 0.88 (0.78-1.00)

INTELENCE għandu jintuża

kuljum

etravirine

 

AUC ↔a

ma’ dolutegravir biss meta

 

Cmin a

jingħata flimkien ma’

 

Cmax a

atazanavir/ritonavir,

 

 

darunavir/ritonavir, jew

 

dolutegravir

lopinavir/ritonavir. Din il-

Dolutegravir +

AUC↔ 1.11(1.02-1.20)

kombinazzjoni tista’ tintuża

Lopinavir/ritonavir

Cmin ↑ 1.28 (1.13-1.45)

mingħajr aġġustament fid-

50 mg darba kuljum +

Cmax ↔ 1.07 (1.02-1.13)

doża.

400/100 mg darbtejn

etravirine

 

kuljum

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

Raltegravir

raltegravir

INTELENCE u raltegravir

400 mg darbtejn

AUC ↓ 0.90 (0.68-1.18)

jistgħu jintużaw mingħajr

kuljum

Cmin ↓ 0.66 (0.34-1.26)

aġġustament fid-doża.

 

Cmax ↓ 0.89 (0.68-1.15)

 

 

etravirine

 

 

AUC ↔ 1.10 (1.03-1.16)

 

 

Cmin ↔ 1.17 (1.10-1.26)

 

 

Cmax ↔ 1.04 (0.97-1.12)

 

ANTIARRITMIĊI

 

 

Digoxin

digoxin

INTELENCE u digoxin

Doża singola 0.5 mg

AUC ↑ 1.18 (0.90-1.56)

jistgħu jintużaw mingħajr

 

Cmin ND

aġġustament fid-doża. Huwa

 

Cmax ↑ 1.19 (0.96-1.49)

rrakkomandat li l-livelli ta’

 

 

digoxin jiġu mmonitorjati

 

 

meta digoxin jiġi kkombinat

 

 

ma’ INTELENCE.

Amiodarone

Mhux studjat. INTELENCE huwa mistenni li

Hija rrakkomandata l-

Bepridil

jnaqqas il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

kawtela u monitoraġġ tal-

Disopyramide

dawn l-antiarritmiċi.

konċentrazzjonijiet

Flecainide

 

terapewtiċi, jekk disponibbli,

Lidocaine (sistemiċi)

 

huwa rrakkomandat għal

Mexiletine

 

antiaritmijaċi meta jittieħdu

Propafenone

 

flimkien ma’ INTELENCE.

Quinidine

 

 

ANTIBIJOTIĊI

Azithromycin

Mhux studjat. Ibbażat fuq il-passaġġ ta’

INTELENCE u azithromycin

 

eliminazzjoni biljari ta’ azithromycin, mhumiex

jistgħu jintużaw mingħajr

 

mistennija interazzjonijiet mediċinali bejn

aġġustament fid-doża.

 

azithromycin u INTELENCE.

 

Clarithromycin

clarithromycin

Espożizzjoni għal

500 mg darbtejn

AUC ↓ 0.61 (0.53-0.69)

clarithromycin ġiet imnaqqsa

kuljum

Cmin ↓ 0.47 (0.38-0.57)

b’etravirine; iżda, il-

 

Cmax ↓ 0.66 (0.57-0.77)

konċentrazzjonijiet tal-

 

14-OH-clarithromycin

metabolit attiv,

 

AUC ↑ 1.21 (1.05-1.39)

14-OH-clarithromycin,

 

Cmin ↔ 1.05 (0.90-1.22)

żdiedu. Minħabba li

 

Cmax ↑ 1.33 (1.13-1.56)

14-OH-clarithromycin

 

etravirine

għandu attività mnaqqsa

 

AUC ↑ 1.42 (1.34-1.50)

kontra Mycobacterium avium

 

Cmin ↑ 1.46 (1.36-1.58)

complex (MAC), jista’ jagħti

 

Cmax ↑ 1.46 (1.38-1.56)

l-każ illi l-attività ġenerali

 

 

kontra dan il-patoġen

 

 

tinbidel; għalhekk għandhom

 

 

jiġu kkunsidrati alternattivi

 

 

għal clarithromycin għat-

 

 

trattament ta’ MAC

ANTIKOAGULANTI

 

 

Warfarin

Mhux studjat. INTELENCE huwa mistenni li

Huwa rrakkomandat li l-

 

jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

proporzjon normalizzat

 

warfarin.

internazzjonali (international

 

 

normalised ratio - INR) jiġi

 

 

mmonitorjat meta warfarin

 

 

jiġi kkombinat ma’

 

 

INTELENCE.

ANTIKONVULSANTI

 

 

Carbamazepine

Mhux studjat. Carbazamepine, phenobarbital u

Kombinazzjoni mhux

Phenobarbital

phenytoin huma mistennija li jnaqqsu l-

rakkomandata

Phenytoin

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ etravirine.

 

ANTIFUNGALI

 

 

Fluconazole

fluconazole

INTELENCE u fluconazole

200 mg darba filgħodu

AUC ↔ 0.94 (0.88-1.01)

jistgħu jintużaw mingħajr

 

Cmin ↔ 0.91 (0.84-0.98)

aġġustamenti fid-doża.

 

Cmax ↔ 0.92 (0.85-1.00)

 

 

etravirine

 

 

AUC ↑ 1.86 (1.73-2.00)

 

 

Cmin ↑ 2.09 (1.90-2.31)

 

 

Cmax ↑ 1.75 (1.60-1.91)

 

Itraconazole

Mhux studjat. Posaconazole, impeditur qawwi

INTELENCE u dawn l-

Ketoconazole

ta’ CYP3A4, jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet

antifungali jistgħu jintużaw

Posaconazole

fil-plażma ta’ etravirine. Itraconazole u

mingħajr aġġustament fid-

 

ketoconazole huma impedituri qawwija kif

doża.

 

ukoll substrati ta’ CYP3A4. Użu sistemiku

 

 

konkomittanti ta’ itraconazole jew ketoconazole

 

 

u INTELENCE jistgħu jżidu l-

 

 

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ etravirine.

 

 

B’mod simultanju, il-konċentrazzjonijiet fil-

 

 

plażma ta’ itraconazole jew ketoconazole

 

 

jistgħu jitnaqqsu b’INTELENCE.

 

Voriconazole

voriconazole

INTELENCE u voriconazole

200 mg darbtejn

AUC ↑ 1.14 (0.88-1.47)

jistgħu jintużaw mingħajr

kuljum

Cmin ↑ 1.23 (0.87-1.75)

aġġustamenti fid-doża.

 

Cmax ↓ 0.95 (0.75-1.21)

 

 

etravirine

 

 

AUC ↑ 1.36 (1.25-1.47)

 

 

Cmin ↑ 1.52 (1.41-1.64)

 

 

Cmax ↑ 1.26 (1.16-1.38)

 

ANTIMALARJI

Artemether/

 

artemether

Huwa rrakkomandat

Lumefantrine

 

AUC ↓ 0.62 (0.48-0.80)

monitoraġġ mill-qrib tar-

80/480 mg, 6 dożi fis-

 

Cmin ↓ 0.82 (0.67-1.01)

rispons antimalarju meta

sigħat 0, 8, 24, 36, 48,

 

Cmax ↓ 0.72 (0.55-0.94)

INTELENCE u

u 60

 

dihydroartemisinin

artemether/lumefantrine

 

 

AUC ↓ 0.85 (0.75-0.97)

jingħataw flimkien għaliex

 

 

Cmin ↓ 0.83 (0.71-0.97)

tnaqqis fl-esponiment ta’

 

 

Cmax ↓ 0.84 (0.71-0.99)

artemether u/jew il-metabolit

 

 

lumefantrine

attiv tiegħu

 

 

AUC ↓ 0.87 (0.77-0.98)

dihydroartemisinin li ġie

 

 

Cmin ↔ 0.97 (0.83-1.15)

osservat, jista’ jirriżulta fi

 

 

Cmax ↔ 1.07 (0.94-1.23)

tnaqqis fl-effikaċja

 

 

etravirine

antimalarju. M’hemmx

 

 

AUC ↔ 1.10 (1.06-1.15)

bżonn aġġustament fid-doża

 

 

Cmin ↔ 1.08 (1.04-1.14)

ta’ INTELENCE.

 

 

Cmax ↔ 1.11 (1.06-1.17)

 

ANTIMIKOBATTERJALI

 

 

Rifampicin

 

Mhux studjat. Rifampicin u rifapentine huma

Kombinazzjoni mhux

Rifapentine

 

mistennija li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet fil-

irrakkomandata

 

 

plażma ta’ etravirine.

 

 

 

INTELENCE għandu jintuża f’kombinazzjoni

 

 

 

ma’ PI ibbustjat. Rifampicin huwa

 

 

 

kontraindikat f’kombinazzjoni ma’ PIs

 

 

 

ibbustjati.

 

Rifabutin

 

B’PI ibbustjat assoċjat:

Il-kombinazzjoni ta’

300 mg darba kuljum

 

Ma sarx studju dwar interazzjonijiet. Minn dejta

INTELENCE b’PI ibbustjat

 

 

storika, jista’ jkun mistenni tnaqqis fl-

ma’ rifabutin għandha tintuża

 

 

esponiment ta’ etravirine filwaqt li tista’ tkun

b’kawtela minħabba r-riskju

 

 

mistennija żieda fl-esponiment għal rifabutin u

ta’ tnaqqis ta’ espożizzjoni

 

 

speċjalment f’25-O-desactyl-rifabutin.

ta’ etravirine u r-riskju ta’

 

 

 

żieda fl-espożizzjonijiet ta’

 

 

Mingħajr PI ibbustjat assoċjat (barra mill-

rifabutin u ta’ 25-O-desctyl-

 

 

indikazzjoni indikata għal etravirine):

rifabutin.

 

 

rifabutin

Monitoraġġ mill-qrib għar-

 

 

AUC ↓ 0.83 (0.75-0.94)

rispons viroloġiku u għar-

 

 

Cmin ↓ 0.76 (0.66-0.87)

reazzjonijiet avversi relatati

 

 

Cmax ↓ 0.90 (0.78-1.03)

ma’ rifabutin huwa

 

 

25-O-desacetyl-rifabutin

rakkomandat. Jekk jogħġbok

 

 

AUC ↓ 0.83 (0.74-0.92)

irreferi għall-informazzjoni

 

 

Cmin ↓ 0.78 (0.70-0.87)

tal-prodott dwar il-PI

 

 

Cmax ↓ 0.85 (0.72-1.00)

ibbustjat assoċjat għat-tibdil

 

 

etravirine

fid-doża ta’ rifabutin li

 

 

AUC ↓ 0.63 (0.54-0.74)

għandu jintuża.

 

 

Cmin ↓ 0.65 (0.56-0.74)

 

 

 

Cmax ↓ 0.63 (0.53-0.74)

 

BENZODIAZEPINES

 

 

Diazepam

 

Mhux studjat, Etravirine huwa mistenni li

Alternattivi għal diazepam

 

 

jnaqqas il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

għandhom jiġu kkunsidrati.

 

 

diazepam.

 

KORTIKOSTEROJDI

 

 

Dexamethasone

 

Mhux studjat. Dexamethasone huwa mistenni li

Dexamethasone sistemiku

(sistemiku)

 

jnaqqas il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

għandu jintuża b’kawtela jew

 

 

etravirine

għandhom jiġu kkunsidrati

 

 

 

alternattivi partikolarment

 

 

 

għal użu kroniku.

KONTRAĊETTIVI B’BAŻI TA’ ESTROGEN

Ethinylestradiol

ethinylestradiol

Il-kombinazzjoni ta’

0.035 mg darba kuljum

AUC ↑ 1.22 (1.13-1.31)

kontraċettivi b’bażi ta’

Norethindrone

Cmin ↔ 1.09 (1.01-1.18)

estrogen u/jew progesterone

1 mg darba kuljum

Cmax ↑ 1.33 (1.21-1.46)

u INTELENCE jistgħu

 

norethindrone

jintużaw mingħajr

 

AUC ↔ 0.95 (0.90-0.99)

aġġustament fid-doża.

 

Cmin ↓ 0.78 (0.68-0.90)

 

 

Cmax ↔ 1.05 (0.98-1.12)

 

 

etravirine

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

ANTIVIRALI LI JAĦDMU DIRETTAMENT KONTRA L-VIRUS TA’ EPATITE C (HCV)

Ribavirin

Mhux studjat, imma mhux mistennija

Il-kombinazzjoni ta’

 

interazzjoni fuq bażi tal-mezz ta’ eliminazzjoni

INTELENCE u ribavirin

 

renali ta’ ribavirin.

tista’ tintuża mingħajr

 

 

aġġustamenti fid-doża

Boceprevir

boceprevir

Is-sinifikat kliniku fit-tnaqqis

800 mg 3 darbiet

AUC ↑ 1.10 (0.94-1.28)

tal-parametri farmakokinetiċi

kuljum + etravirine

Cmax ↑ 1.10 (0.94-1.29)

ta’ etravirine u s-Cmin

200 mg kull

Cmin ↓ 0.88 (0.66-1.17)

ta’ boceprevir fil-qafas tat-

12-il siegħa

etravirine

terapija ta’ kombinazzjoni

 

AUC ↓ 0.77 (0.66-0.91)

b’mediċini antiretrovirali ta’

 

Cmax ↓ 0.76 (0.68-0.85)

HIV li jaffettwaw ukoll il-

 

Cmin ↓ 0.71 (0.54-0.95)

farmakokinetiċi ta’ etravirine

 

 

u/jew boceprevir ma ġewx

 

 

analizzati b’mod dirett. Aktar

 

 

monitoraġġ kliniku u tal-

 

 

laboratorju għal trażżin ta’

 

 

HIV u HCV hu rakkomandat.

Daclatasvir

Ma ġiex studjat. L-għoti ta’ INTELENCE

L-għoti ta’ Intelence flimkien

 

flimkien ma’ daclatasvir jista’ jnaqqas il-

ma’ daclatasvir mhuwiex

 

konċentrazzjonijiet ta’ daclatasvir.

irrakkomandat.

Elbasvir/grazoprevir

Ma ġiex studjat. L-għoti ta’ INTELENCE

L-għoti tagħhom flimkien

 

flimkien ma’ elbasvir/grazoprevir jista’ jnaqqas

huwa kontraindikat (ara

 

il-konċentrazzjonijiet ta’ elbasvir u grazoprevir,

sezzjoni 4.3).

 

li jwassal għal tnaqqis fl-effett terapewtiku ta’

 

 

elbasvir/grazoprevir.

 

Simeprevir

Ma ġiex studjat. L-użu ta’ INTELENCE

L-għoti ta’ Intelence flimkien

 

flimkien ma’ simeprevir jista’ jnaqqas il-

ma’ simeprevir mhuwiex

 

konċentrazzjonijiet ta’ simeprevir fil-plażma.

irrakkomandat.

PRODOTTI MILL-ĦXEJJEX

 

St John's wort

Mhux studjat. St John’s wort huwa mistenni li

Kombinazzjoni mhux

(Hypericum

jnaqqas il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

irrakkomandata

perforatum)

etravirine.

 

IMPEDITURI TA’ HMG CO-A REDUCTASE

 

Atorvastatin

atorvastatin

Il-kombinazzjoni ta’

40 mg darba kuljum

AUC ↓ 0.63 (0.58-0.68)

INTELENCE u atorvastatin

 

Cmin ND

tista’ tingħata mingħajr

 

Cmax ↑ 1.04 (0.84-1.30)

aġġustament fid-doża, iżda d-

 

2-OH-atorvastatin

doża ta’ atorvastatin jista’

 

AUC ↑ 1.27 (1.19-1.36)

jkollha bżonn tinbidel fuq

 

Cmin ND

bażi ta’ rispons kliniku.

 

Cmax ↑ 1.76 (1.60-1.94)

 

 

etravirine

 

 

AUC ↔ 1.02 (0.97-1.07)

 

 

Cmin ↔ 1.10 (1.02-1.19)

 

 

Cmax ↔ 0.97 (0.93-1.02)

 

Fluvastatin

Mhux studjat. Mhux mistennija interazzjonijiet

Jista’ jkun hemm bżonn ta’

Lovastatin

bejn pravastatin u INTELENCE.

aġġustament fid-dożi għal

Pravastatin

Lovastatin, rosuvastatin u simvastatin huma

dawn l-impedituri

Rosuvastatin

substrati ta’ CYP3A4 u t-teħid tagħhom

HMG Co-A reductase.

Simvastatin

flimkien ma’ INTELENCE jista’ jwassal għal

 

 

konċentrazzjonijiet fil-plażma iktar baxxi tal-

 

 

impeditur ta’ HMG Co-A reductase. Fluvastatin

 

 

u rosuvastatin huma metabolizzati minn

 

 

CYP2C9 u t-teħid flimkien ma’ INTELENCE

 

 

jista’ jwassal għal konċentrazzjonijiet fil-

 

 

plażma iktar għoljin tal-impeditur ta’

 

 

HMG Co-A reductase.

 

ANTAGONISTI TAR-RIĊETTUR-H2

 

Ranitidine

etravirine

INTELENCE jista’ jittieħed

150 mg darbtejn

AUC ↓ 0.86 (0.76-0.97)

ma’ antagonisti tar-riċettur-

kuljum

Cmin ND

H2 mingħajr aġġustament fid-

 

Cmax ↓ 0.94 (0.75-1.17)

doża.

IMMUNOSUPPRESSANTI

 

Cyclosporin

Mhux studjat. Etravirine huwa mistenni li

It-teħid flimkien ma’

Sirolimus

jnaqqas il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

immunosuppressanti

Tacrolimus

cyclosporin, sirolimus u tacrolimus.

sistemiċi għandu jsir

 

 

b’kawtela minħabba li l-

 

 

konċentrazzjonijiet fil-

 

 

plażma ta’ cyclosporin,

 

 

sirolimus u tacrolimus

 

 

jistgħu jiġu affettwati meta

 

 

jittieħdu ma’ INTELENCE.

ANALĠESIĊI NARKOTIĊI

 

Methadone

R(-) methadone

Ma kienx hemm bżonn ta’

Doża individwali fil-

AUC ↔ 1.06 (0.99-1.13)

bidliet fid-doża ta’

marġini bejn 60 mg u

Cmin ↔ 1.10 (1.02-1.19)

methadone ibbażat fuq stat

130 mg darba kuljum

Cmax ↔ 1.02 (0.96-1.09)

kliniku waqt jew wara l-

 

S(+) methadone

perijodu ta’ meta kienu qed

 

AUC ↔ 0.89 (0.82-0.96)

jittieħed flimkien ma’

 

Cmin ↔ 0.89 (0.81-0.98)

INTELENCE.

 

Cmax ↔ 0.89 (0.83-0.97)

 

 

etravirine

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

IMPEDITURI PHOSPHODIESTERASE, TIP 5 (PDE-5)

 

Sildenafil 50 mg doża

sildenafil

Bl-użu konkomittanti ta’

singola

AUC ↓ 0.43 (0.36-0.51)

impedituri ta’ PDE-5 ma’

Tadalafil

Cmin ND

INTELENCE jista’ jkun

Vardenafil

Cmax ↓ 0.55 (0.40-0.75)

hemm bżonn ta’ aġġustament

 

N-desmethyl-sildenafil

fid-doża tal-impeditur ta’

 

AUC ↓ 0.59 (0.52-0.68)

PDE-5 sabiex jinkiseb l-effett

 

Cmin ND

kliniku mixtieq.

 

Cmax ↓ 0.75 (0.59-0.96)

 

INIBITURI TAL-AGRREGAZZJONI TAL-PLEJTLITS

 

Clopidogrel

Dejta in vitro turi li etravirine għandu

Bħala prekawzjoni huwa

 

kwalitajiet li jinibixxu CYP2C19. Għalhekk

rakkomandat li l-użu ta’

 

jista’ jkun li etravirine jinibixxi l-metaboliżmu

etravirine flimkien ma’

 

ta’ clopidogrel għal metabolu attiv tiegħu

clopidogrel għandu jiġi

 

permezz ta’ din l-inibizzjoni ta’ CYP2C19 in

skonsiljat.

 

vivo. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni

 

 

ma ġietx murija.

 

IMPEDITURI TA’ PROTON PUMP

 

Omeprazole

etravirine

INTELENCE jista’ jittieħed

40 mg darba kuljum

AUC ↑ 1.41 (1.22-1.62)

flimkien ma’ impedituri ta’

 

Cmin ND

proton pump mingħajr

 

Cmax ↑ 1.17 (0.96-1.43)

aġġustament fid-doża.

IMPEDITURI SELETTIVI TAL-ĠBIR MILL-ĠDID TA’ SEROTONIN (SSRIS)

Paroxetine

paroxetine

INTELENCE jista’ jittieħed

20 mg darba kuljum.

AUC ↔ 1.03 (0.90-1.18)

flimkien ma’ paroxetine

 

Cmin ↓ 0.87 (0.75-1.02)

mingħajr aġġustament fid-

 

Cmax ↔ 1.06 (0.95-1.20)

doża

 

etravirine

 

 

AUC ↔ 1.01 (0.93-1.10)

 

 

Cmin ↔ 1.07 (0.98-1.17)

 

 

Cmax ↔ 1.05 (0.96-1.15)

 

aParagun ibbażat fuq kontroll storiku.

bL-istudju sar b’tenofovir disoproxil fumarate 300 mg darba kuljum

Nota: Fi studji dwar interazzjonijiet bejn mediċina u oħra, intużaw formulazzjonijiet u/jew dożi differenti ta’ etravirine li wasslu għal espożizzjonijiet simili u, għalhekk, interazzjonijiet rilevanti għal formulazzjoni waħda huma rilevanti għal oħra.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Bħala regola ġenerali, meta tkun qed tittieħed id-deċiżjoni dwar l-użu ta’ sustanzi kontra r-retrovirus għall-kura ta’ infezzjoni bl-HIV f’nisa tqal, u b’konsegwenza għat-tnaqqis tar-riskju tat-trasmissjoni vertikali tal-HIV lit-tarbija tat-twelid, id-dejta mill-annimali kif ukoll l-esperjenza klinika f’nisa tqal għandhom jitqiesu sabiex tiġi stabbilita il-karatteristika tas-sigurtà għall-fetu.

It-trasferiment minn ġol-plaċenta deher fil-firien tqal, iżda mhux magħruf jekk it-trasferiment ta’ INTELENCE iseħħx ukoll f’nisa tqal. Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti fuq it-tqala, l-iżvilupp tal-embriju/fetu, il-ħlas jew l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Ibbażat fuq dejta minn annimali r-riskju ta’ malformazzjoni mhux probabbli fil-bnedmin. Id-dejta klinika ma jqanqlux tħassib dwar is-sigurtà iżda huma limitati ħafna.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk etravirine joħroġx fil-ħalib uman. Bħala regola ġenerali, huwa rakkomandat li ommijiet infettati bl-HIV ma jreddgħux lit-trabi tagħhom taħt l-ebda ċriskostanza sabiex jiġi evitat li l- HIV jiġi trasmess.

Fertilità

Ma hemmx tagħrif fuq l-effett ta’ etravirine fuq il-fertilità fil-bniedem. Fil-firien, ma kienx hemm effetti fuq tgħammir jew fertilità bi trattament ta’ etravirine (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

INTELENCE m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Reazzjonijiet avversi bħal ħedla tan-ngħas u sturdament ġew irrapportati f’individwi trattati b’INTELENCE f’inċidenza simili għal plaċebo (ara sezzjoni 4.8). M’hemmx evidenza li INTELENCE jista’ jibdel il-ħila tal-pazjent biex isuq jew iħaddem magni, iżda, għandu jiġi kkunsidrat il-profil tar- reazzjonijiet avversi tal-mediċina.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-valutazzjoni ta’ sikurezza hija bbażata fuq it-tagħrif kollu meħud minn 1,203 pazjenti fil-provi ta’ Fażi III ikkontrollati bil-plaċebo DUET-1 u DUET-2 f’pazjenti adulti infettati b’HIV-1 u esperjenzati fi trattament antiretrovirali, 599 minnhom irċevew INTELENCE (200 mg b.i.d.) (ara sezzjoni 5.1). F’dawn il-provi miġbura, l-espożizzjoni medja tal-pazjenti fil-fergħa ta’ INTELENCE kienet ta’ 52.3 ġimgħat.

L-iktar reazzjonijiet avversi għall-mediċina (ADRs) li ġew irrapportati bl-aktar mod frekwenti (inċidenza ≥ 10% fil-fergħa ta’ INTELENCE) ta’ kull intensità li seħħew fl-istudji ta’ Fażi III kienu raxx (19.2% fil-fergħa ta’ INTELENCE kontra 10.9% fil-fergħa tal-plaċebo), dijarrea (18.0% fil- fergħa ta’ INTELENCE kontra 23.5% fil-fergħa tal-plaċebo) u nawsja (14.9% fil-fergħa ta’ INTELENCE kontra 12.7% fil-fergħa tal-plaċebo) u uġigħ ta’ ras (10.9% fil-fergħa ta’ INTELENCE kontra 12.7% fil-fergħa tal-plaċebo). Ir-rati ta’ dawk li waqqfu t-trattament minħabba reazzjonijiet avversi kienu 7.2% f’pazjenti li kienu qed jirċievu INTELENCE u 5.6% f’pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. L-iktar ADR komuni li wassal għal waqfien mit-trattament kien raxx (2.2% fil-fergħa ta’ INTELENCE kontra 0% fil-fergħa tal-plaċebo).

Ir-raxx spiss kien ħafif għal moderat, ġeneralment bi tbajja għal bi tbajja u nfafet jew eritematuż, l- iktar li seħħ kien fit-tieni ġimgħa tat-terapija, u ma kienx frekwenti wara ġimgħa 4. Ir-raxx kien l-iktar limitat fih inniffsu, u ġeneralment għadda fi żmien 1-2 ġimgħat fuq terapija kontinwata (ara sezzjoni 4.4). L-inċidenza tar-raxx kienet ogħla fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel fil-fergħa ta’ INTELENCE fil-provi DUET (raxx ≥ grad 2 ġie rrappurtat f’9/60 [15.0%] nisa meta mqabbel ma’ 51/539 [9.5%] rġiel; it- twaqqif minħabba r-raxx ġie rrappurtat f’3/60 [5.0%] nisa meta mqabbel ma’ 10/539 [1.9%] rġiel) (ara sezzjoni 4.4). Ma kienx hemm differenza bejn is-sessi fil-qawwa jew waqfien tat-trattament minħabba raxx. It-tagħrif kliniku huwa limitat u ma jistax jiġi eskluż ir-riskju ogħla ta’ reazzjonijiet fil-ġilda f’pazjenti bi storja ta’ reazzjonijiet fil-ġilda assoċjati ma’ NNRTI (ara sezzjoni 4.4).

Lista tar-reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

ADRs ta’ intensità moderata jew iżjed (≥ grad 2) irrapportati f’pazjenti trattati b’INTELENCE huma elenkati fil-qosor f’tabella 2 (reġimen ta’ sfond huwa indikat bħala “BR”). ADRs li ġew ikkunsidrati mill-anormalitajiet tal-laboratorju huma inklużi f’paragrafu taħt it-tabella 2. L-ADRs huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC) u frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-ADRs huma mniżżlin f’ordni ta’ tnaqqis fis-serjetà tagħhom. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10) u mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100). ADRs li huma rari u rari ħafna ma jistgħux jinkixfu fuq il-bażi tan-numru ta’ pazjenti inklużi fil-provi DUET.

Tabella 2: Provi DUET-1 u DUET-2

Sistema tal-klassifika

Kategorija

ADRs (INTELENCE + BR kontra Plaċebo + BR)

tal-organi (SOC)

ta’

 

 

Frekwenza

 

Disturbi tad-demm u

komuni

tromboċitopenija (1.3% vs 1.5%), anemija (4.0% vs

tas-sistema limfatika

 

3.8%)

Disturbi fis-sistema

mhux komuni

sindrome tar-rikostituzzjoni tas-sistema immuni (0.2%

immuni

 

vs 0.3%), sensittivita` eċċessiva għall-mediċina (0.8%

 

 

vs 1.2%)

Disturbi fil-

komuni

dijabete mellitus (1.3% vs 0.2%), ipergliċemija (1.5%

metaboliżmu u n-

 

vs 0.7%), iperkolesterolemija (4.3% vs 3.6%),

nutrizzjoni

 

ipertrigliċeridemija (6.3% vs 4.3%), iperlipidimja (2.5%

 

 

vs 1.3%)

 

mhux komuni

anoressija (0.8% vs 1.5%), dislipidemija (0.8% vs

 

 

0.3%)

Disturbi psikjatriċi

komuni

ansjeta` (1.7% vs 2.6%), insomnja (2.7% vs 2.8%)

 

mhux komuni

stat ta’ konfużjoni (0.2% vs 0.2%), disorjentazzjoni

 

 

(0.2% vs 0.3%), inkubi (0.2% vs 0.2%), disturbi fl-irqad

 

 

(0.5% vs 0.5%), nervi (0.2% vs 0.3%), ħolm anormali

 

 

(0.2% vs 0.2%)

Disturbi fis-sistema

komuni

newropatija periferali (3.8% vs 2.0%, uġigħ ta’ ras

nervuża

 

(3.0% vs 4.5%)

 

mhux komuni

konvulżjoni (0.5% vs 0.7%), sinkope (0.3% vs 0.3%),

 

 

amnesija (0.3% vs 0.5%), tregħid (0.2% vs 0.3%), ħedla

 

 

tan-ngħas (0.7% vs 0.5%), parasteżija (0.7% vs 0.7%),

 

 

ipoestesija (0.5% vs 0.2%), ipersonja (0.2% vs 0%),

 

 

disturb fl-attenzjoni (0.2% vs 0.2%)

Disturbi fl-għajnejn

mhux komuni

viżjoni imċajjpra (0.7% vs 0%)

Disturbi fl-widnejn u

mhux komuni

vertigo (0.2% vs 0.5%)

fis-sistema labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

komuni

infart mijokardijaku (1.3% vs 0.3%)

 

mhux komuni

fibrillazjoni atrijali (0.2% vs 0.2%), angina pectoris

 

 

(0.5% vs 0.3%)

Disturbi vaskulari

komuni

pressjoni għolja (3.2% vs 2.5%)

Disturbi respiratorji,

mhux komuni

bronkospażmu (0.2% vs 0%), qtugħ ta’ nifs waqt

toraċiċi u medjastinali

 

strapazz (0.5% vs 0.5%)

Disturbi gastro-

komuni

mard ta’ rifluss gastroesofagali (1.8% vs 1.0%), dijarrea

intestinali

 

(7.0% vs 11.3%), rimettar (2.8% vs 2.8%), nawsja

 

 

(5.2% vs 4.8%) uġigħ addominali (3.5% vs 3.1%), gass

 

 

fl-istonku (1.5% vs 1.0%), gastrite (1.5% vs 1.0%)

 

mhux komuni

pankreatite (0.7% vs 0.3%), ematemesi (0.2% vs 0%),

 

 

stomatite (0.2% vs 0.2%), stitikezza (0.3% vs 0.5%),

 

 

nefħa addominali (0.7% vs 1.0%), ħalq xott (0.2% vs

 

 

0.3%), tqalligħ (0.2% vs 0%)

Disturbi fil-fwied u fil-

mhux komuni

epatite (0.2% vs 0.3%), stejatożi tal-fwied (0.3% vs

marrara

 

0%), epatite ċitolitika (0.3% vs 0%), epatomegalija

 

 

(0.5% vs 0.2%)

Disturbi fil-ġilda u fit-

komuni ħafna

raxx (10.0% vs 3.5%)

tessuti ta’ taħt il-ġilda

komuni

tgħereq ħafna matul il-lejl (1.0% vs 1.0%)

 

mhux komuni

nefħa tal-wiċċ (0.3% vs 0%), iperidrożi (0.5% vs 0.2%),

 

 

prurigo (0.7% vs 0.5%), ġilda xotta (0.3% vs 0.2%)

Disturbi fil-kliewi u fis-

komuni

insuffiċjenza renali (2.7% vs 2.0%)

sistema urinarja

 

 

Disturbi fis-sistema

mhux komuni

ginekomastja (0.2% vs 0%)

riproduttiva u fis-sider

 

 

Disturbi ġenerali u

komuni

għeja (3.5% vs 4.6%)

kondizzjonijiet ta’

mhux komuni

indolenza(0.2% vs 0%)

mnejn jingħata

 

 

ADRs addizzjonali ta’ mill-inqas intensità moderata osservati fi provi oħrajn kienu edima anġjonewrotika, eritema multiforme u puplesija emorraġika, kull wieħed irrapportat f’mhux iżjed minn 0.5% tal-pazjenti. Is-sindromu Stevens-Johnson (rari; < 0.1%) u nekroliżi epidermali tossika (rari ħafna; < 0.01%) ġew irrapportati waqt żvilupp kliniku b’INTELENCE.

Anormalitajiet fil-laboratorju

Anormalitajiet kliniċi li rriżultaw mit-trattament fil-laboratorju (grad 3 jew 4), ikkunsidrati bħala ADRs, irrapportati f’≥ 2% ta’ pazjenti fil-fergħa INTELENCE versus il-fergħa plaċebo, rispettivament, kienu żidiet fl-amylase (8.9% vs 9.4%), krejatinina (2.0% vs 1.7%), lipase (3.4% vs 2.6%), kolesterol totali (8.1% vs 5.3%), lipoproteina ta’ densità baxxa (LDL) (7.2% vs 6.6%), trigliċeridi (9.2% vs 5.8%), glukożju (3.5% vs 2.4%), alanine amino transferase (ALT) (3.7% vs 2.0%), aspartate amino transferase (AST) (3.2% vs 2.0%) u tnaqqis fin-newtrofili (5.0% vs 7.4%) u fl- għadd taċ-ċelloli bojod tad-demm (2.0% vs 4.3%).

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Sindromu tar-rikostituzzjoni tas-sistema immuni

F’pazjenti infettati b’HIV b’defiċjenza qawwija tas-sistema immuni fiż-żmien meta tkun inbdiet it- terapija antiretrovirali kombinata (CART), tista’ tirriżulta reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet asintomatiċi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi

Każijiet ta’ osteonekrożi ġew irrapportati, partikolarment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju ġeneralment magħrufa, mard ta’ HIV avvanzat jew espożizzjoni fit-tul għal terapija antiretrovirali kkombinata. Il- frekwenza ta’ dan mhijiex magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika (minn età ta’ 6 snin sa inqas minn 18-il sena)

L-analiżi tas-sigurtà fi tfal u adolexxenti hija bbażata fuq analiżi tal-ġimgħa 48 mil-prova PIANO tal- fażi II ta’ fergħa waħda, fejn 101 pazjenti pedjatriċi infettati b’HIV-1 li għandhom esperjenza ta’ trattament antiretrovirali, minn età ta’ 6 snin sa inqas minn 18-il sena u li jiżnu mill-inqas 16 Kg, irċevew INTELENCE flimkien ma’ sustanzi antiretrovirali oħrajn (ara sezzjoni 5.1). Il-frekwenza, tip u qawwa ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina f’pazjenti pedjatriċi kienu kumparabbli ma’ dawk osservati fl-adulti. Ir-raxx ġie rrappurtat b’mod iktar frekwenti fl-individwi femminili meta mqabbel mal-individwi maskili (raxx ≥ grad 2 ġie rrappurtat f’13/64 [20.3%] nisa meta mqabbel ma’ 2/37 [5.4%] rġiel; it- twaqqif minħabba r-raxx ġie rrappurtat f’4/64 [6.3%] nisa meta mqabbel ma’ 0/37 [0%] rġiel) (ara sezzjoni 4.4). L-iktar spiss, ir-raxx kien ħafif għal moderat, tat-tip makulari/papulari, u seħħ fit-tieni ġimgħa tal-kura. Il-maġġorparti tar-raxx kien auto-limitat u ġeneralment irriżolva f’temp ta’ ġimgħa ta’ trattament kontinwu.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Pazjenti infettati wkoll b’Epatite B u/jew Epatite C

Fl-analiżi miġbura għal DUET-1 u DUET-2, kien hemm tendenza għal żieda fl-inċidenza ta’ avvenimenti epatiċi f’individwi ko-infettati trattati b’INTELENCE meta mqabbel ma’ individwi ko- infettati fil-grupp tal-plaċebo. INTELENCE għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara wkoll sezzjonijiet 4.4 u 5.2)

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina identifikati permezz tal-esperjenza ta’ wara t-teqgħid fis-suq b’INTELENCE

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, inkluż DRESS, ġew irrapportati b’INTELENCE. Dawn ir- reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva kienu kkaratterizati minn raxx, deni u xi kultant involviment tal- organi (li jinkludu, iżda li mhumiex illimati għal, raxx sever jew raxx flimkien ma’ deni, sensazzjoni ġenerali li ma tħossokx tajjeb, għeja kbira, uġigħ fil-muskoli u fil-ġogi, infafet, feriti fil-ħalq, konġuntivite, epatite u eosinofilja) (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma hemm l-ebda dejta dwar doża eċċessiva sintomatika b’INTELENCE, imma huwa possibbli li l- ADRs iktar frekwenti ta’ INTELENCE, jiġifieri raxx, dijarrea, nawsija u uġigħ ta’ ras ikunu s-sintomi l-iktar komuni li jkunu osservati. Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għal doża eċċessiva b’INTELENCE. Trattament għal doża eċċessiva b’INTELENCE jikkonsisti f’miżuri ta’ support ġenerali inkluż monitoraġġ tas-sinjali vitali u osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent. Peress illi etravirine huwa marbut ħafna mal-proteina, huwa improbabbli li d-dijaliżi twassal għal tneħħija sinifikanti tas-sustanza attiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku, impedituri tan-non-nucleoside reverse transcriptase, Kodiċi ATC: J05AG04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Etravirine huwa NNRTI tal-virus tal-immunodefiċjenza umana tat-tip 1 (HIV-1). Etravirine jintrabat direttament mar-reverse transcriptase (RT) u jimblokka l-attivitajiet tad-DNA polymerase, li huma RNA-dipendenti u DNA-dipendenti billi jikkawża diżordni tas-sit katalitiku tal-enzimi.

Attività antivirali in vitro

Etravirine jeżibixxi attività kontra HIV-1 ta’ tip selvaġġ f’linji taċ-ċelloli-T u ċelloli primarji b’medja ta’ figuri ta’ EC50 f’marġini bejn 0.9 u 5.5nM. Etravirine juri attività kontra HIV-1 grupp M (sottotipi A, B, C, D, E, F u G) u HIV-1 grupp O iżolati primarji b’figuri ta’ EC50 f’marġini bejn 0.3 u 1.7 nM u bejn 11.5 u 21.7 nM rispettivament. Għalkemm etravirine juri attività in vitro kontra HIV-2 ta’ tip selvaġġ b’medja ta’ figuri ta’ EC50 f’marġini bejn 5.7 u 7.2 μM, trattament tal-infezzjoni ta’ HIV-

2 b’etravirine m’huwiex irrakkomandat fin-nuqqas ta’ tagħrif kliniku. Etravirine jibqa’ jżomm attività kontra razzez virali ta’ HIV-1 li huma reżistenti għal impedituri tan-nucleoside reverse transcriptase u/jew protease. Barra minn hekk, etravirine juri bidla (FC) f’ EC50 ta’ ≤ 3 kontra 60% ta’ 6,171 iżolati kliniċi reżistenti għal NNRTI.

Reżistenza

L-effikaċja ta’ etravirine relatata ma’ reżistenza ta’ NNRTI fil-linja bażi ġiet prinċipalment analizzata b’etravirine mogħti f’kombinazzjoni ma’ darunavir/ritonavir (DUET-1 u DUET-2). Impedituri ta’ protease ibbustjati bħal darunavir/ritonavir, juru barriera ogħla għal reżistenza meta mqabbla ma’ klassijiet oħrajn ta’ antiretrovirali. Il-breakpoints ta’ effikaċja ridotta b’etravirine (> 2 mutazzjonijiet assoċjati ma’ etravirine fil-linja bażi, ara sezzjoni tar-riżultati kliniċi) japplikaw meta etravirine jingħata f’kombinazzjoni ma’ impeditur ta’ protease ibbustjat. Dan il-breakpoint jista’ jkun iktar baxx f’terapija antiretrovirali kkombinata li ma tinkludix impeditur ta’ protease ibbustjat.

Fil-provi ta’ Fażi III DUET-1 u DUET-2, mutazzjonijiet li żviluppaw l-iktar komuni f’pazjenti b’falliment viroloġiku għal reġimen li fih INTELENCE kienu V108I, V179F, V179I, Y181C u Y181I, li ġeneralment tfaċċaw fi sfond ta’ mutazzjonijiet multipli oħrajn assoċjati ma’ reżistenza għal NNRTI (RAMs). Fil-provi l-oħrajn kollha magħmula b’INTELENCE f’pazjenti infettati b’HIV-1, tfaċċaw il- mutazzjonijiet segwenti l-iktar komuni: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C u H221Y.

Kross-reżistenza

Wara falliment viroloġiku ta’ reġimen li fih etravirine mhux irrakkomandat li pazjenti jiġu trattati b’efavirenz u/jew nevirapine.

Effikaċja klinika u sigurtà

Pazjenti adulti esperjenzati bit-trattament Studji ċentrali

L-evidenza tal-effikaċja ta’ INTELENCE hija bbażata fuq tagħrif ta’ 48 ġimgħa minn 2 provi tal-Fażi III DUET-1 u DUET-2. Dawn il-provi kienu identiċi fid-disinn u dehret effikaċja simili għal INTELENCE f’kull prova. Ir-riżultati hawn taħt huma tagħrif miġbur miż-żewġ provi.

Karatteristiċi tal-provi

-Disinn: randomised (1:1), double-blinded, ikkontrollati bil-plaċebo.

-Trattament: INTELENCE vs plaċebo, flimkien ma’ reġimen ta’ sfond li jinkludi darunavir/ ritonavir (DRV/rtv), N(t)RTIs magħżula mill-investigatur u enfuvirtide fakultattiv.

-Kriterji prinċipali ta’ inklużjoni:

Tagħbija virali ta’ HIV-1 > 5,000 kopja/ml ta’ HIV-1 RNA waqt eżami

mutazzjoni 1 jew iżjed assoċjata ma’ reżistenza (RAMs) għal NNRTI waqt eżami jew minn analiżi ġenotipika preċedenti (i.e. reżistenza arkivjata)

3 mutazzjonijiet jew iżjed ta’ PI primarji waqt eżami

Fuq reġimen antiretrovirali stabbli għal mill-inqas 8 ġimgħat.

-Stratifikazzjoni: Ir-randomizzazzjoni ġiet stratifikata skont l-użu intiż ta’ ENF fil-BR, użu preċedenti ta’ darunavir u eżaminazzjoni tat-tagħbija virali.

-Rispons viroloġiku kien definit bħala li jilħaq tagħbija virali li ma tistax titkejjel ikkonfermat (< 50 kopja/ml ta’ HIV-1 RNA)

Sommarju tar-riżultati ta’ effikaċja

Tabella 3: Tagħrif miġbur minn DUET-1 u DUET-2 ġimgħa 48

 

INTELENCE +

Plaċebo + BR

Differenza fit-

 

BR

N=604

trattament

 

N=599

 

(95% CI)

 

Karatteristiċi linja bażi

 

 

 

 

 

Medjan ta’

4.8 log10 kopji/ml

4.8 log10 kopji/ml

 

 

 

HIV-1 RNA fil-plażma

 

 

 

 

 

Għadd medjan ta’ ċelloli CD4

99 x 106 ċelloli/l

109 x 106 ċelloli/l

 

 

 

Riżultati

 

 

 

 

 

Tagħbija virali li ma tistax

 

 

 

 

 

titkejjel ikkonfermata

 

 

 

 

 

(< 50 kopja/ml ta’ HIV-1 RNA)a

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

20.9%

 

 

Ġenerali

363 (60.6%)

240 (39.7%)

 

 

(15.3%; 26.4%)d

De novo ENF

109 (71.2%)

93 (58.5%)

12.8%

 

 

(2.3%; 23.2%)f

Mhux de novo ENF

254 (57.0%)

147 (33.0%)

23.9%

 

 

(17.6%; 30.3%)f

< 400 kopja/mla ta’ HIV-1 RNA

428 (71.5%)

286 (47.4%)

24.1%

 

 

n(%)

(18.7%; 29.5%)d

Bidla medja ta’ HIV-1 RNA

 

 

-0.6

 

 

log10 mil-linja bażi

-2.25

-1.49

c

(-0.8; -0.5)

(log10 kopji/ml)b

 

 

 

 

Bidla medja tal-għadd taċ-ċelloli

 

 

24.4

 

 

CD4 mil-linja bażi

+98.2

+72.9

 

c

(10.4; 38.5)

(x 106 / l)b

 

 

 

Mard li jiddefinixxi AIDS u/jew

35 (5.8%)

59 (9.8%)

-3.9%

 

 

mewt n(%)

(-6.9%; -0.9%)e

aImputazzjonijiet skont l-alogaritmu TLOVR (TLOVR = Ħin għan-nuqqas ta’ rispons viroloġiku).

bMhux komplut huwa imputazzjoni ta’ falliment (NC=F).

cDifferenzi fit-trattament huma bbażati fuq Medja tal-Inqas Kwadrati minn mudell ANCOVA inkluż il-fatturi ta’ stratifikazzjoni. Valur-P < 0.0001 għal tnaqqis medju f’HIV-1 RNA; Valur-P = 0.0006 għal bidla medja fl-għadd ta’ ċelloli C4.

dIntervall ta’ fiduċja madwar differenzi osservati tar-rati ta’ rispons; Valur–P < 0.0001 minn mudell ta’ rigressjoni loġistika, inkluż fatturi ta’ stratifikazzjoni.

eIntervall ta’ fiduċja madwar differenzi osservati tar-rati ta’ rispons; Valur–P = 0.0408.

fIntervall ta’ fiduċja madwar differenzi osservati tar-rati ta’ rispons; Valur–P minn test CMH jikkontrolla għall-fatturi ta’ stratifikazzjoni = 0. 0199 għal de novo, u < 0.0001 għal mhux de novo.

Peress illi kien hemm effett ta’ interazzjoni sinifikanti bejn it-trattament u ENF, l-analiżi primarja saret għal 2 strata ENF (pazjenti li reġgħu użaw jew mhux jużaw ENF kontra pazjenti li jużaw ENF de novo). Ir-riżultati tat-48 ġimgħa mill-analiżi miġbura ta’ DUET-1 u DUET-2 urew li l-fergħa ta’ INTELENCE kienet superjuri għall-fergħa ta’ plaċebo irrispettivament minn jekk ENF kienx użat de novo (p = 0.0199) jew le (p < 0.0001). Riżultati ta’ din l-analiżi (tagħrif minn 48 ġimgħa) mill-istratum ENF qed jintwerew f’tabella 3.

Għadd ferm inqas ta’ pazjenti fil-fergħa ta’ INTELENCE laħqu l-punt aħħari kliniku (mard li jfisser li hemm l-AIDS u/jew mewt) meta mqabbel mal-fergħa tal-plaċebo (p = 0.0408).

Analiżi ta’ sottogrupp tar-rispons viroloġiku (definit bħala tagħbija virali, < 50 kopja/ml ta’ HIV-

1 RNA) f’ġimgħa 48 b’tagħbija virali ta’ linja bażi u għadd CD4 ta’ linja bażi (tagħrif DUET miġbur) huwa ppreżentat f’tabella 4.

Tabella 4: Tagħrif miġbur DUET-1 u DUET-2

 

Proporzjon ta’ individwi b’HIV-1 RNA < 50 kopja/ml

Sottogruppi

 

f’ġimgħa 48

 

INTELENCE + BR

 

Plaċebo + BR

 

N=599

 

N=604

HIV-1 RNA fil-linja bażi

 

 

 

< 30,000 kopja/ml

75.8%

 

55.7%

≥ 30,000 u

61.2%

 

38.5%

< 100,000 kopja/ml

49.1%

 

28.1%

≥ 100,000 kopja/ml

 

 

 

Għadd ta’ CD4 fil-linja bażi

 

 

 

(x106/l)

 

 

 

< 50

45.1%

 

21.5%

≥ 50 u < 200

65.4%

 

47.6%

≥ 200 u < 350

73.9%

 

52.0%

≥ 350

72.4%

 

50.8%

Nota: Imputazzjonijiet skont l-alogaritmu TLOVR (TLOVR = Ħin għan-nuqqas ta’ rispons viroloġiku)

Analiżi tal-ġenotip jew fenotip tal-linja bażi u riżultat viroloġiku

F’DUET-1 u DUET-2, il-preżenza fil-linja bażi ta’ 3 jew iżjed mis-segwenti mutazzjonijiet: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A u G190S, (INTELENCE RAMs) kienet assoċjata ma’ tnaqqis tar-rispons viroloġiku għal INTELENCE (ara t- tabella 5). Dawn il-mutazzjonijiet individwali seħħew fil-preżenza ta’ NNRTI RAMs oħrajn. V179F qatt ma kien preżenti mingħajr Y181C.

Konklużjonijiet dwar ir-rilevanza ta’ mutazzjonijiet partikolari jew disinni ta’ mutazzjonijiet huma soġġetti għal bdil b’tagħrif addizzjonali, u huwa rrakkomandat li wieħed dejjem jikkonsulta s-sistemi attwali ta’ interpretazzjoni għal analiżi tar-riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza.

Tabella 5: Proporzjon ta’ individwi b’< 50 kopja/ml ta’ HIV-1 RNA f’ġimgħa 48 skont in- numru fil-linja bażi ta’ INTELENCE RAMs fil-popolazzjoni fejn huwa eskluż falliment mhux virali ta’ provi miġbura fi DUET-1 u DUET-2

Numru fil-linja bażi

Fergħat ta’ etravirine

ta’

 

N=549

INTELEN

 

 

 

CE

 

 

 

RAMs*

 

 

 

 

ENF użat mill-ġdid/mhux użat

 

ENF de novo

Il-meded kollha

63.3% (254/401)

 

78.4% (109/139)

74.1% (117/158)

 

91.3% (42/46)

61.3% (73/119)

 

80.4% (41/51)

64.1% (41/64)

 

66.7% (18/27)

≥ 3

38.3% (23/60)

 

53.3% (8/15)

 

 

Fergħat tal-plaċebo

 

 

N=569

Il-meded kollha

37.1% (147/396)

 

64.1% (93/145)

*INTELENCE RAMs = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Nota: il-pazjenti kollha fil-provi DUET irċevew reġimen ta’ sfond li jikkonsisti f’darunavir/rtv, NRTIs magħżula mill- investigatur u enfuvirtide fakultattiv.

Il-preżenza ta’ K103N waħdu, li kien il-mutazzjoni ta’ NNRTI l-iktar prevalenti fil-provi DUET-1 u DUET-2 fil-linja bażi, ma kienx identifikat bħala mutazzjoni assoċjata ma’ reżistenza għal INTELENCE. Barra minn hekk, il-preżenza ta’ din il-mutazzjoni weħidha ma affettwatx ir-rispons fil- fergħa ta’ INTELENCE. Hemm bżonn ta’ iktar tagħrif sabiex wieħed jikkonkludi fuq l-influwenza ta’ K103N meta assoċjat ma’ mutazzjonijiet ta’ NNRTIs oħrajn.

Tagħrif mill-istudji DUET jissuġgerixxi illi l-bidla (FC) fil-linja bażi f’EC50 għal etravirine kien fattur li jbassar ir-riżultat viroloġiku, b’risponsi li jonqsu b’mod gradwali osservati ’l fuq minn FC3 u FC13. Is-sottogruppi FC huma bbażati fuq il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti magħżula f’DUET-1 u DUET-2 u mhumiex intiżi sabiex jirrapreżentaw breakpoints definittivi kliniċi ta’ suxxettibilità għal INTELENCE.

Paragun esploratorju ras għal ras b’impeditur ta’ protease f’pazjenti li ma jafux li qed jieħdu impedituri ta’ protease (prova TMC 125-C227)

TMC125-C227 kienet prova esploratorja, randomizzata, ikkontrollata-attiva, b’tikketta open-label, li investigat l-effikaċja u s-sikurezza ta’ INTELENCE f’reġimen ta’ trattament, li mhuwiex approvat taħt l-indikazzjoni attwali. Fl-istudju TMC125-C227, INTELENCE (N=59) kien amministrat ma’ 2 NRTIs (i.e. mingħajr PI ibbustjat b’ritonavir) magħżula mill-investigatur u mqabbel ma’ kombinazzjoni ta’ PI magħżula mill-investigatur ma’ żewġ NRTIs (N=57). Il-popolazzjoni tal-prova inkludiet pazjenti li ma kinux jafu li qed jieħdu PI, esperjenzati b’NNRTI b’evidenza ta’ reżistenza għal NNRTI.

F’ġimgħa 12, ir-rispons viroloġiku kien ogħla fil-fergħa ta’ kontroll-PI (-2.2 log10 kopji/ml mil-linja bażi; n=53) meta mqabbel mal-fergħa ta’ INTELENCE (-1.4 log10 kopji/ml mill-linja bażi; n=40). Din id-differenza bejn il-fergħat ta’ trattament kienet statistikament sinifikanti.

Ibbażat fuq ir-riżultati ta’ dawn il-provi, INTELENCE mhux irrakkomandat għall-użu f’kombinazzjoni ma’ N(t)RTIs biss f’pazjenti li esperjenzaw falliment viroloġiku fuq reġimen li fih NNRTI- u N(t)RTI.

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti pedjatriċi li għandhom esperjenza ta’ trattament (minn età ta’ 6 snin sa inqas minn 18-il sena)

PIANO hi prova tal-fażi II, ta’ fergħa waħda li tevalwa l-farmakokinetika, sigurtà, tolerabilità, u l- effikaċja ta’ INTELENCE f’101 pazjenti pedjatriċi infettati b’HIV-1 li għandhom esperjenza ta’ trattament antiretrovirali minn eta’ ta’ 6 snin sa inqas minn 18-il sena u li jiżnu mill-inqas 16 Kg. L- istudju kien jinkludi pazjenti fuq kors ta’ trattament antiretrovirali li kien stabbli iżda li kien qed ifalli mill-lat viroloġiku, b’tagħbija ta’ HIV-1 RNA virali fil-plażma kkonfermata ta’ ≥ 500 kopji/ml. Is- sensittività tal-virus għal INTELENCE waqt l-iskrining kien meħtieġ.

It-tagħbija medja ta’ HIV-1 RNA fil-plażma fil-linja bażi kienet 3.9 log10 kopji/ml, u l-għadd medju taċ-ċelluli CD4 fil-linja bażi kien ta’ 385 x 106 ċelluli/l.

Tabella 6: Risponsi viroloġiċi (ITT - TLOVR), bidla fit-tagħbija viroloġika log10 mill-linja bażi

(NC = F), u bidla fil-persentaġġ CD4 u għadd taċ-ċelluli mill-linja bażi (NC = F) f’ġimgħa 24 fl-istudji TMC125-C213 u DUET miġbura

 

 

 

 

Studji miġbura

 

 

 

 

 

 

Studju

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

DUET

 

Età waqt l-iskrining

6 sa < 12-il

12 sa < 18-il sena

6 to < 18-il

18-il sena

 

Grupp ta’ kura

sena

ETR

sena

ETR

 

 

ETR

N=60

ETR

N=599

 

 

N=41

 

N=101

 

 

Parametri viroloġiċi

 

 

 

 

 

Tagħbija virali < 50 kopji/ml

24 (58.5)

28 (46.7)

52 (51.5)

363 (60.6)

 

f’ġimgħa 24, n (%)

 

 

 

 

 

 

Tagħbija virali < 400 kopji/ml

28 (68.3)

38 (63.3)

66 (65.3)

445 (74.3)

 

f’ġimgħa 24, n (%)

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log10 tnaqqis mill-linja bażi

26 (63.4)

38 (63.3)

64 (63.4)

475 (79.3)

 

f’ġimgħa 24, n (%)

 

 

 

 

 

 

Bidla fit-tagħbija virali log10

-1.62 (0.21)

-1.44 (0.17)

-1.51 (0.13)

-2.37 (0.05)

 

mill-linja bażi (kopji/ml)

 

f’ġimgħa 24, medju (SE) u

-1.68 (-4.3; 0.9)

-1.68 (-4.0; 0.7)

-1.68 (-4.3; 0.9)

-2.78 (-4.6; 1.4)

 

medjan (firxa)

 

 

 

 

 

Parametri immunoloġiċi

 

 

 

 

 

Bidla fl-għadd taċ-ċelluli CD4

125 (33.0)

104 (17.5)

112 (16.9)

83.5 (3.64)

mill-linja bażi (x 106 ċelluli/l),

medju (SE) u medjan (firxa)

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77.5 (-331; 517)

 

 

 

 

Bidla fil-persentaġġ ta’ CD4

4%

3%

4%

3%

mill-linja bażi, medjan (firxa)

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

N = numru ta’ suġġetti bid-dejta; n = numru ta’ osservazzjonijiet.

Fil-ġimgħa 48, 53.5% tal-pazjenti pedjatriċi kollha kellhom tagħbija virali kkonfermata li ma tistax titkejjel ta’ < 50 HIV-1 RNA kopji/ml skond l-algorittmu TLOVR. Il-proporzjon ta’ pazjenti pedjatriċi li kellhom < 400 HIV-1 RNA kopji/ml kien ta’ 63.4%. Il-bidla medja fl-HIV-1 RNA fil-plażma mill- linja bażi sa ġimgħa 48 kienet ta’ -1.53 log10 kopji/ml, u ż-żieda medja fl-għadd taċ-ċelluli CD4 mill- linja bażi kienet ta’ 156 x 106 ċelluli/l.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’INTELENCE f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fl-infezzjoni ta’ human immunodeficiency virus, kif imnizzel fid-deċiżjoni tal-Pjan ta’ Investigazzjoni Pedjatrika (PIP) fl- indikazzjoni mogħtija (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Tqala u wara t-twelid

INTELENCE (200 mg b.i.d.), ivvalutat flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra fi studju ta’ 15-il mara tqila matul it-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala u wara t-twelid, wera li l-esponiment għal etravirine totali kien ġeneralment ogħla matul it-tqala meta mqabbel ma’ wara t-twelid, u mhux daqshekk għoli għal esponiment għal etravirine mhux marbut (ara sezzjoni 5.2). Ma kien hemm l-ebda sejbiet ġodda ta’ sigurtà li kienu rilevanti b’mod kliniku fl-ommijiet jew fit-trabi tat-twelid f’din il- prova.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ etravirine ġew evalwati fuq individwi adulti b’saħħithom u f’pazjenti adulti u pedjatriċi b’esperjenza fit-trattament infettati b’HIV-1. L-espożizzjoni għal etravirine kienet inqas (35-50%) f’pazjenti infettati b’HIV-1 milli f’suġġetti f’saħħithom.

Tabella 7: Estimi farmakokinetiċi tal-popolazzjoni għal etravirine 200 mg b.i.d. f’individwi adulti infettati b’HIV-1 (dejta integrata minn provi tal-fażi III fil-ġimgħa 48)*

ParametruEtravirine 200 mg b.i.d.

N = 575

AUC12h (ng•h/ml)

 

Medja Ġeometrika ± Devjazzjoni Standard

4,522 ± 4,710

Medjan (Firxa)

4,380 (458 – 59,084)

C0h (ng/ml)

 

Medja Ġeometrika ± Devjazzjoni Standard

297 ± 391

Medjan (Firxa)

298 (2 – 4,852)

*L-individwi kollha infettati b’HIV-1 li pparteċipaw fil-provi kliniċi tal-fażi III rċevew darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d. bħala parti mill-kors ta’ kura tal-isfond. Għalhekk, l-estimi tal-parametri farmakokinetiċi li jidhru fit-tabella jagħtu kont ta’ tnaqqis fil-parametri farmakokinetiċi ta’ etravirine minħabba co-amministrazzjoni ta’ INTELENCE ma’ darunavir/ritonavir.

Nota: Ir-rabta mal-proteini medja aġġustata EC50 għal ċelluli MT4 infettati b’HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Assorbiment

M’hemmx disponibbli formulazzjoni għal ġol-vini ta’ etravirine, għalhekk, il-bijodisponibilità assoluta ta’ etravirine mhijiex magħrufa. Wara teħid orali mal-ikel, il-konċentrazzjoni massima ta’ etravirine fil-plażma ġeneralment tintlaħaq fi żmien 4 sigħat.

F’individwi b’saħħithom, l-assorbiment ta’ etravirine mhuwiex affettwat bit-teħid ta’ ranitidine orali jew omeprazole, prodotti mediċinali magħrufa li jżidu l-pH gastriku.

L-effett tal-ikel fuq l-assorbiment

L-espożizzjoni sistemika (AUC) għal etravirine tnaqqset b’50% meta INTELENCE ngħata taħt kundizzjonijiet ta’ sawm, meta mqabbel ma’ teħid wara ikla. Għalhekk, INTELENCE għandu jittieħed wara ikla.

Distribuzzjoni

Etravirine bejn wieħed u ieħor huwa 99.9% marbut ma’ proteini tal-plażma, primarjament ma’ albumina (99.6%) u 1-acid glycoprotein (97.66% - 99.02%) in vitro. Id-distribuzzjoni ta’ etravirine f’kompartimenti oħrajn apparti l-plażma (eż. fluwidu ċerebrospinali, tnixxija mill-apparat ġenitali) ma ġietx evalwata fil-bnedmin.

Bijotransformazzjoni

Esperimenti in vitro b’mikrosomi tal-fwied uman (HLMs) jindikaw li etravirine primarjament jgħaddi minn metaboliżmu ossidativ mis-sistema taċ-ċitokromju epatiku CYP450 (CYP3A) u, b’inqas, mill- familja CYP2C, segwit minn glukuronidazzjoni.

Eliminazzjoni

Wara teħid ta’ doża ta’ 14C-etravirine radjutikkettata, 93.7% u 1.2% tad-doża meħuda ta’ 14C-etravirine setgħet tiġi rintraċċjata fl-ippurgar u l-awrina, rispettivament. Etravirine mhux mibdul kien jammonta għal 81.2% sa 86.4% tad-doża meħuda fl-ippurgar. Etravirine mhux mibdul fl-ippurgar probabbilment huwa mediċina mhux assorbita. Etravirine mhux mibdul ma ġiex traċċat fl-awrina. Il-half-life tal- eliminazzjoni terminali ta’ etravirine kienet madwar 30-40 siegħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti pedjatriċi (minn eta’ ta’ 6 snin sa inqas minn 18-il sena)

Il-farmakokinetika ta’ etravirine f’101 pazjenti pedjatriċi infettati b’HIV-1 li għandhom esperjenza ta’ trattament, minn eta’ ta’ 6 snin sa inqas minn 18-il sena u li jiżnu mill-inqas 16 Kg, wriet li d-dożi bbażati fuq il-piż li ngħataw irriżultaw f’esponiment ta’ etravirine kumparabbli ma’ dik fl-adulti li jirċievu INTELENCE 200 mg b.i.d. (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2) meta mogħti f’doża li tikkorrespondi għal 5.2 mg/Kg b.i.d. L-estimi farmakokinetiċi tal-popolazzjoni għal etravirine AUC12h u C0h huma mqassra fit-tabella hawn taħt.

Tabella 8: Estimi farmakokinetiċi tal-popolazzjoni għal etravirine (dożi kollha kkumbinati) f’pazjenti pedjatriċi infettati b’HIV-1 li għandhom esperjenza ta’ trattament minn eta’ ta’ 6 snin sa inqas minn 18-il sena (PIANO analiżi fil-ġimgħa 48)

ParametruEtravirine

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

Medja Ġeometrika ± Devjazzjoni Standard

3,729 ± 4,305

Medjan (Firxa)

4,560 (62 - 28,865)

C0h (ng/ml)

 

Medja Ġeometrika ± Devjazzjoni Standard

205 ± 342

Medjan (Firxa)

287 (2 - 2,276)

Popolazzjoni pedjatrika (eta’ ta’ inqas minn 6 snin)

Il-farmakokinetika ta’ etravirine f’pazjenti pedjatriċi li għandhom inqas minn 6 snin qiegħda taħt investigazzjoni. Hemm tagħrif insuffiċjenti f’dan iż-żmien sabiex tiġi rrakkomandata doża f’pazjenti pedjatriċi li għandhom inqas minn 6 snin jew li jiżnu inqas minn 16 Kg (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani

Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti infettati bl-HIV uriet illi l-farmakokinetika ta’ etravirine mhijiex differenti konsiderevolment fil-marġini tal-etajiet (18 sa 77 sena) evalwati,

b’6 individwi ta’ età ta’ 65 sena jew iktar (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Sess

Ma ġewx osservati differenzi farmakokinetiċi sinifikanti bejn individwi maskili u femminili. Numru limitat ta’ soġġetti femminili ġew inklużi f’dan l-istudji.

Razza

Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ etravirine f’pazjenti infettati bl-HIV ma indikatx differenzi apparenti fl-espożizzjoni għal etravirine bejn individwi Kawkasi, Ispaniċi u Suwed. Il- farmakokinetika f’razez oħrajn ma ġewx evalwati suffiċjentement.

Indeboliment epatiku

Etravirine huwa primarjament metabolizzat u eliminat mill-fwied. Fi studju li qabbel 8 pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A) ma’ 8 kontrolli mqabbla u 8 pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh Klassi B) ma’ 8 kontrolli mqabbla, id-dispożizzjoni farmakokinetika għal doża multipla ta’ etravirine ma nbidlitx f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat. Madanakollu, konċentrazzjonijiet mhux marbuta ma ġewx assessjati. Tista’ tkun mistennija żieda fl-espożizzjoni mhux marbuta. Ma huwa ssuġġerit ebda aġġustament fid-doża iżda f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat hija rrakkomandata l-kawtela. INTELENCE ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied qawwi (Child-Pugh Klassi C) u għalhekk mhuwiex irrakkomandat (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4)

Ko-infezzjoni ta’ virus Epatite B u/jew Epatite C

Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-provi DUET-1 u DUET-2 wrew tnaqqis fit-tneħħija ridotta (potenzjalment iwassal għal żieda fl-espożizzjoni u bidla fil-profil ta’ sigurtà) għal INTELENCE f’pazjenti infettati kemm b’HIV-1 kif ukoll bil-virus tal-epatite B u/jew tal-epatite Ċ. Minħabba t-tagħrif limitat disponibbli f’pazjenti infettati ukoll b’epatite B u/jew epatite Ċ, għandha tingħata kawtela partikolari meta INTELENCE jintuża f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

Indeboliment renali

Il-farmakokinetika ta’ etravirine ma ġietx studjata f’pazjenti b’indeboliment renali. Ir-riżultati minn studju ta’ bilanċ tal-massa b’14C-etravirine radjoattiv wera li < 1.2% tad-doża li tittieħed toħroġ fl- awrina. Ma ġietx traċċata mediċina mhux mibdula fl-awrina u għalhekk huwa mistenni li l-impatt ta’ indeboliment renali fuq l-eliminazzjoni ta’ etravirine huwa minimu. Peress illi etravirine huwa marbut ħafna mal-proteina tal-plażma, huwa improbabbli li jitneħħa b’mod sinifikanti permezz tal-emodijalisi jew dijalisi tal-peritonew (ara sezzjoni 4.2).

Tqala u wara t-twelid

L-istudju TMC114HIV3015 ivvaluta etravirine 200 mg b.i.d. flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra fi 15-il mara tqila matul it-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala u wara t-twelid. L- esponiment għal etravirine totali wara t-teħid ta’ etravirine 200 mg b.i.d. bħala parti minn kors terapewtiku ta’ antiretrovirali kien ġeneralment ogħla matul it-tqala meta mqabbel ma’ wara t-twelid (ara Tabella 9). Id-differenzi ma kinux daqshekk kbar għal esponiment għal etravirine mhux marbut. F’nisa li kienu qed jirċievu etravirine 200 mg b.i.d., kienu osservati valuri medji ogħla għal Cmax,

AUC12h u Cmin matul it-tqala meta mqabbla ma’ wara t-twelid. Matul it-2ni u t-3et trimestri tat-tqala il- valuri medji ta’ dawn il-parametri kienu kumparabbli.

Tabella 9: Riżultati farmakokinetiċi ta’ etravirine totali wara għoti ta’ etravirine 200 mg b.i.d. bħala parti minn kors terapewtiku ta’ antiretrovirali, matul it-2ni trimestru tat- tqala, it-3et trimestru tat-tqala, u wara t-twelid.

Il-farmakokinetika

Etravirine 200 mg

Etravirine 200 mg

Etravirine 200 mg

ta’ etravirine

b.i.d. wara t-twelid

b.i.d. fit-2ni trimestru

b.i.d. fit-3et trimestru

Medja ± SD (medjan)

N = 10

N = 13

N = 10a

Cmin, ng/mL

269 ± 182 (284)

383 ± 210 (346)

349 ± 103 (371)

Cmax, ng/mL

569 ± 261 (528)

774 ± 300 (828)

785 ± 238 (694)

AUC12h, siegħa*ng/mL

5,004 ± 2,521 (5,246)

6,617 ± 2,766 (6,836)

6,846 ± 1,482 (6,028)

a

n = 9 għal AUC12h

 

Kull individwa serviet bħala l-kontroll tagħha nnifisha, u bi tqabbil bejn l-istess individwa, il-valuri ta’ Cmin, Cmax u AUC12h għal etravirine totali kienu 1.2, 1.4 u 1.4 drabi aktar, rispettivament, matul it-2ni trimestru tat-tqala meta mqabbel ma’ wara t-twelid, u 1.1, 1.4 u 1.2 drabi aktar, rispettivament, abbażi ta’ matul it-3et trimestru tat-tqala meta mqabbel ma’ wara t-twelid.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji tossikoloġiċi fuq l-annimali saru b’etravirine fuq ġrieden, firien, fniek u klieb. Fi ġrieden l- organi prinċipali mmirati identifikati kienu l-fwied u s-sistema ta’ koagulazzjoni. Kardjomijopatija emorraġika ġiet osservata fi ġrieden maskili biss u ġiet ikkunsidrata bħala sekondarja għal koagulopatija qawwija medjata via r-rotta tal-vitamina K. Fil-firien, l-organi prinċipali immirati identifikati kienu l-fwied, it-tirojde u s-sistema ta’ koagulazzjoni. L-espożizzjoni fil-ġrieden kienet ekwivalenti għal espożizzjoni umana filwaqt li fil-firien kienet taħt l-espożizzjoni klinika fid-doża rrakkomandata. Fil-klieb, ġew osservati bidliet fil-fwied u fil-marrara f’espożizzjonijiet madwar

8 darbiet ogħla mill-espożizzjoni umana osservata fid-doża rrakkomandata (200 mg b.i.d.).

Fi studju magħmul fuq firien, ma kienx hemm effetti fuq it-tgħammir u l-fertilità f’livelli ta’ espożizzjoni ekwivalenti għal dawk fil-bnedmin fid-doża rrakkomandata klinikament. Ma kienx hemm teratoġeniċità b’etravirine f’firien u fniek f’espożizzjoni ekwivalenti għal dawk osservati fil-bnedmin fid-doża rrakkomandata klinikament. Etravirine ma kellux effett fuq l-iżvilupp taż-żgħar waqt treddigħ jew wara ftim f’espożizzjonijiet materni ekwivalenti għal dawk osservati fid-doża klinika rrakkomandata.

Etravirine ma kienx karċinoġeniku fil-firien u fil-ġrieden irġiel. Żieda fl-inċidenzi ta’ adenomi epatoċellolari u karċinomi kienu osservati fil-ġrieden nisa. Is-sejbiet epatoċellolari osservati fil-ġrieden nisa huma ġeneralment ikkunsidrati li huma speċifiċi għall-annimali gerriema, assoċjati mal- induzzjoni tal-enzimi tal-fwied, u huma ta’ rilevanza limitata għall-bniedem. Fl-ogħla dożi ttestjati, l- esponimenti sistemiċi (ibbażati fuq l-AUC) għal etravirine kienu 0.6 drabi ogħla (ġrieden) u bejn 0.2 u 0.7 drabi ogħla (firien), meta mqabbla ma’ dawk osservati fil-bniedem fid-dożi terapewtiċi rrakkomandati (200 mg b.i.d.).

Studji in vitro u in vivo b’etravirine ma urewx evidenza ta’ potenzjal mutaġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

INTELENCE pilloli ta’ 25 mg

Hypromellose

Microcrystalline cellulose

Colloidal anhydrous silica

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Lactose monohydrate

INTELENCE pilloli ta’ 100 mg

Hypromellose

Microcrystalline cellulose

Colloidal anhydrous silica

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Lactose monohydrate

INTELENCE pilloli ta’ 200 mg

Hypromellose

Silicified microcrystalline cellulose

Microcrystalline cellulose

Colloidal anhydrous silica

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

INTELENCE pilloli ta’ 25 mg

Sentejn jekk il-flixkun ma jkunx miftuħ. 8 ġimgħat wara li tiftaħ il-flixkun.

INTELENCE pilloli ta’ 100 mg

Sentejn.

INTELENCE pilloli ta’ 200 mg

Sentejn jekk il-flixkun ma jkunx miftuħ. 6 ġimgħat wara li tiftaħ il-flixkun.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-flixkun oriġinali. Żomm il-flixkun magħluq sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità. Tneħħix il- qratas desikkanti.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

INTELENCE pilloli ta’ 25 mg

Il-flixkun huwa tal-plastik tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) li fih 120 pillola u 2 qratas desikkanti, li għandu għatu tal-polypropylene (PP) reżistenti għat-tfal.

Kull kartuna fiha flixkun wieħed.

INTELENCE pilloli ta’ 100 mg

Il-flixkun huwa tal-plastik tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) li fih 120 pillola u 3 qratas desikkanti, li għandu għatu tal-polypropylene (PP) reżistenti għat-tfal.

Kull kartuna fiha flixkun wieħed.

INTELENCE pilloli ta’ 200 mg

Il-flixkun huwa tal-plastik tal-polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) li fih 60 pillola u 3 qratas desikkanti, li għandu għatu tal-polypropylene (PP) reżistenti għat-tfal.

Kull kartuna fiha flixkun wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Pazjenti li ma jistgħux jibilgħu l-pillola(i) sħaħ jistgħu jħollu l-pillola(i) f’tazza ilma. Il-pazjent għandu jingħata istruzzjonijiet biex jagħmel li jmiss:

-poġġi l-pillola(i) f’5 ml (kuċċarina waħda) ta’ ilma, jew għall-inqas likwidu biżżejjed biex tagħtti l-mediċina,

-ħawwad sewwa sakemm l-ilma jidher qisu ħalib,

-jekk tixtieq, żid iktar ilma jew inkella meraq tal-larinġ jew ħalib (pazjenti m’għandhomx ipoġġu l-pilloli ġol-meraq tal-larinġ jew ġol-ħalib mingħajr ma jkunu ziedu l-ilma qabel);

-ixorbu immedjatament;

-laħlaħ it-tazza diversi drabi bl-ilma, meraq tal-larinġ, jew ħalib u ibla’ it-tlaħliħa kompletament kull darba biex taċċerta ruħek illi l-pazjent jieħu d-doża sħiħa.

L-użu ta’ xorb sħun (> 40°C) jew bil-karbonati għandu jiġi evitat.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Il-Belġju

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Awwissu 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 28 ta’ Awwissu 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati