Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

IntronA (interferon alfa-2b) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L03AB05

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaIntronA
Kodiċi ATCL03AB05
Sustanzainterferon alfa-2b
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

IntronA 3 miljun IU/0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni fih 3 miljun IU ta’ interferon alfa-2b rikombinanti magħmul fl-E. coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinanti, ġo 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni.

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Epatite B kronika

Il-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite B kronika assoċjata ma’ evidenza ta’ replikazzjoni virali tal-epatite B (preżenza ta’ DNA tal-virus tal-epatite B (HBV-DNA) u antiġen tal-epatite B (HBeAg), alanine aminotransferase (ALT) għoli u infjammazzjoni u/jew fibrożi attiva fil-fwied li tkun ikkonfermata b’mod istoloġiku.

Epatite Ċ kronika

Qabel tibda l-kura b’IntronA, għandhom jiġu kkunsidrati r-riżultati mill-provi kliniċi li jqabblu IntronA ma’ interferon pegilat (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti adulti

IntronA huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite Ċ kronika u għandhom transaminases għoljin mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied u li huma pożittivi għall-RNA tal-virus tal-epatite Ċ (HCV-RNA) (ara sezzjoni 4.4).

L-aħjar mod kif tuża IntronA f’din l-indikazzjoni huwa flimkien ma’ ribavirin.

Tfal minn 3 snin ‘l fuq u adolexxenti

IntronA huwa indikat biex jintuża, f’kors ta’ kombinazzjoni ma’ ribavirin, għall-kura ta’ tfal minn 3 snin ‘il fuq u adolexxenti, li għandhom epatite Ċ kronika, li ma ġietx ikkurata qabel, mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied, u li huma pożittivi għall-HCV-RNA.

Meta tkun qed tittieħed id-deċiżjoni biex il-kura tiġi differita sakemm isiru adulti, huwa importanti li jkun ikkunsidrat il-fatt li l-kura kombinata ikkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. Id-deċiżjoni jekk għandhiex tingħata l-kura għandha tittieħed skont il- każ (ara sezzjoni 4.4).

Lewkimja tal-hairy cell

Il-kura ta’ pazjenti bil-lewkimja tal-Hairy cell.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Monoterapija

Kura ta’ pazjenti adulti bil-kromosoma ta’ Philadelphia jew lewkimja kronika majeloġena pożittiva għat-traslokazzjoni bcr/abl.

L-esperjenza klinika tindika li rispons maġġuri/minuri ematoloġiku u ċitoġenetiku jista’ jinkiseb fil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati. Rispons ċitoġeniku maġġuri huwa definit bħala < 34 % ċelluli Ph+ lewkimiċi fil-mudullun, filwaqt li rispons minuri huwa 34 %, iżda < 90 % ċelluli Ph+ fil-mudullun.

Terapija kombinata

Il-kombinazzjoni ta’ interferon alfa-2b ma’ cytarabine (Ara-C) mogħtija matul l-ewwel 12-il xahar ta’ kura kien muri li jżid b’mod sinifikanti r-rata ta’ risponsi ċitoġenetiċi maġġuri u li jtawwal b’mod sinifikanti s-sopravivenza ġenerali wara tliet snin meta mqabbel mal-monoterapija b’interferon alfa-2b.

Majeloma multipla

Bħala terapija ta’ manteniment f’pazjenti li rnexxielhom jiksbu tnaqqis fil-mard oġġettiv (aktar minn 50 % tnaqqis fil-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija ta’ induzzjoni inizjali.

L-esperjenza klinika attwali tindika li t-terapija ta’ manteniment b’interferon alfa-2b ittawwal il-fażi għolja ta’ stabbilità; madankollu, l-effetti fuq is-sopravivenza ġenerali ma kinux murija b’mod konklużiv.

Limfoma follikulari

Kura ta’ limfoma follikulari b’ammont għoli ta’ tumur bħala kura aġġuntiva ma’ kimoterapija ta’ induzzjoni kombinata xierqa bħal kors li jixbah lil CHOP. Ammont għoli ta’ tumur huwa definit bħala li jkollu mill-inqas wieħed minn dawn li ġejjin: massa kbira ta’ tumur (> 7 ċm), l-involviment ta’ tliet siti nodali jew aktar (kull wieħed ta’ > 3 ċm), sintomi sistematiċi (telf ta’ piż > 10 %, deni ta’ > 38°C għal aktar minn 8 ijiem, jew għaraq matul il-lejl), splenomegalija lil hemm miż-żokra, imblukkar ta’ organu maġġuri jew sindrome ta’ kompressjoni, involviment orbitali jew epidurali, effużjoni seruża, jew lewkimja.

Tumur karċinojde

Kura ta’ tumuri karċinojdi b’metastasi fin-nodi limfatiċi jew tal-fwied u bis-“sindrome karċinojde”.

Melanoma malinna

Bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li huma ħielsa mill-mard wara l-kirurġija iżda li jinsabu f’riskju għoli li jirkadu b’mod sistematiku, eż., pazjenti b’involviment primarju jew rikorrenti (kliniku jew patoloġiku) tan-nodi limfatiċi.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġjar tal-marda.

Mhux il-forom tad-dożi u qawwiet kollha huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Id-doża u l-qawwa adattati għandhom jintgħażlu.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi matul il-kors tal-kura b’IntronA għal kwalunkwe indikazzjoni, ibdel id-doża jew waqqaf it-terapija temporanjament sakemm l-avvenimenti avversi jbattu. Jekk tiżviluppa intolleranza persistenti jew rikorrenti wara aġġustament adegwat fid-doża, jew il-marda tavvanza, waqqaf il-kura b’IntronA. Skont id-diskrezzjoni tat-tabib, il-pazjent jista’ jagħti d-doża lilu nnifsu għall-korsijiet ta’ dożi ta’ manteniment mogħtija taħt il-ġilda.

Epatite B kronika

Id-doża rakkomandata hija fil-medda ta’ 5 u 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal perjodu ta’ 4 sa 6 xhur.

Id-doża mogħtija għanda titnaqqas b’50 % f’każ li jseħħu problemi ematoloġiċi (ċelluli bojod tad- demm < 1,500/mm3, granuloċiti < 1,000/mm3, tromboċiti < 100,000/mm3). Il-kura għandha titwaqqaf

f’każ ta’ lewkopenija severa (< 1,200/mm3), newtropenija severa (< 750/mm3) jew tromboċitopenija severa (< 70,000/mm3).

Għall-pazjenti kollha, jekk ma jidhirx titjib tal-HBV-DNA fis-serum wara 3 sa 4 xhur ta’ kura (bid- doża massima ttollerata), waqqaf it-terapija b’IntronA.

Epatite Ċ kronika

Adulti

IntronA jingħata taħt il-ġilda f’doża ta’ 3 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) lill- pazjenti adulti, kemm jekk jingħata bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma’ ribavirin.

Tfal ta’ 3 snin jew akbar u adolexxenti

IntronA 3 MIU/m2 jingħata taħt il-ġilda 3 darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) flimkien mal-kapsuli ribavirin jew soluzzjoni orali li tittieħed mill-ħalq f’żewġ dożi maqsuma kuljum mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

(Ara l-SPC tal-kapsuli ribavirin għad-doża tal-kapsuli ribavirin u l-linji gwida għal tibdil fid-doża għal terapija kombinata. Għal pazjenti pedjatriċi li jiżnu < 47 kg jew li ma jistgħux jibilgħu kapsuli, ara l- SPC tas-soluzzjoni orali ribavirin.)

Pazjenti li jirkadu (adulti)

IntronA jingħata flimkien ma’ ribavirin. Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 6 xhur ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal 6 xhur.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (adulti)

L-effikaċja ta’ IntronA titjieb meta jkun mogħti flimkien ma’ ribavirin. IntronA għandu jingħata waħdu l-aktar f’każijiet ta’ intolleranza jew ta’ kontraindikazzjoni għal ribavirin.

- IntronA flimkien ma’ ribavirin

Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 12-il xahar ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal mill-inqas 6 xhur.

Il-kura għandha titkompla għal perjodu ieħor ta’ 6 xhur (i.e., għal total ta’ 12-il xahar) f’pazjenti li juru HCV-RNA negattiv f’xahar 6, u b’ġenotip virali 1 (kif stabbilit f’kampjun ta’ qabel il-kura) u b’ammont virali għoli qabel il-kura.

Fatturi pronjostiċi negattiv oħrajn (età ta’ > 40 sena, sess maskili, fibrożi bridging) għandhom ikunu kkunsidrati sabiex it-terapija tkun estiża għal 12-il xahar.

Waqt il-provi kliniċi, il-pazjenti li ma wrewx rispons viroloġiku wara 6 xhur ta’ kura (HCV-RNA inqas mil-limitu li jista’ jkun imkejjel) ma sarux responders sostnuti viroloġiċi (HCV-RNA inqas mil- limitu li jista’ jkun imkejjel sitt xhur wara l-waqfien tal-kura).

- IntronA waħdu

L-aħjar tul ta’ żmien tat-terapija b’IntronA waħdu għadu ma kienx stabbilit għal kollox, iżda terapija ta’ bejn 12 u 18-il xahar hija rakkomandata.

Huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA waħdu għal mill-inqas 3 sa 4 xhur, f’liema punt l-istat tal-HCV-RNA għandu jkun stabbilit. Il-kura għandha titkompla f’pazjenti li juru HCV- RNA negattiv.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (tfal u adolexxenti)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ IntronA flimkien ma’ ribavirin kienu studjati fi tfal u adolexxenti li ma kinux ġew ikkurati qabel għal epatite Ċ kronika.

Tul tal-kura għal tfal u adolexxenti

Ġenotip 1: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa sena. Pazjenti li ma jiksbux rispons viroloġiku sat- 12-il ġimgħa x’aktarx li ma jsirux responders viroloġiċi sostnuti (valur ta’ tbassir negattiv

96 %). Għalhekk, huwa rakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l- kombinazzjoni IntronA/ribavirin titwaqqfilhom it-terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom jinżel għal

< 2 log10 meta mqabbel ma’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24.

Ġenotip 2/3: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa 24 ġimgħa.

Lewkimja tal-Hairy cell

Id-doża rakkomandata hija ta’ 2 miljun IU/m2 mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) kemm għall-pazjenti splenektomizzati kif ukoll għal dawk li mhumiex. Fil-biċċa l-kbira tal- pazjenti bil-lewkimja tal-hairy cell, in-normalizzazzjoni ta’ kwantità varjabbli ematoloġika waħda jew aktar isseħħ fi żmien xahar sa xahrejn ta’ kura b’IntronA. Titjib fit-tliet kwantitajiet varjabbli ematoloġiċi kollha (l-għadd tal-granuloċiti, l-għadd tal-plejtlits u l-livell tal-emoglobina) jista’ jkollhom bżonn sitt xhur jew aktar. Dan il-kors għandu jitkompla ħlief jekk il-marda ma tavvanzax f’daqqa u jew tidher intolleranza severa.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Id-doża rakkomandat ta’ IntronA hi ta’ 4 sa 5 miljun IU/m2 mogħtija kuljum taħt il-ġilda. Intwera li xi pazjenti bbenefikaw minn 5 miljun IU/m2 ta’ IntronA mogħtija kuljum taħt il-ġilda flimkien ma’

20 mg/m2 ta’ cytarabine (Ara-C) mogħtija kuljum taħt il-ġilda għal 10 ijiem kull xahar (sa doża massima ta’ 40 mg kuljum). Meta l-għadd taċ-ċelluli bojod fid-demm ikun ikkontrollat, agħti d-doża massima ttollerata ta’ IntronA (4 sa 5 miljun IU/m2 kuljum) biex ikun sostnut it-tnaqqis tal-mard ematoloġiku.

Il-kura b’IntronA għandha titwaqqaf wara 8 sa 12-il ġimgħa ta’ kura jekk ma twassalx għal mill-inqas tnaqqis tal-mard ematoloġiku parzjali jew għal tnaqqis klinikament sinifikattiv fiċ-ċelluli.

Majeloma multipla

Terapija ta’ manteniment

Fil-pazjenti li jinsabu fil-fażi għolja stabbli (aktar minn 50 % tnaqqis tal-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija tal-induzzjoni inizjali, interferon alfa-2b jista’ jingħata bħala monoterapija, taħt il-ġilda, f’doża ta’ 3 miljun IU/m2 tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn).

Limfoma follikulari

Bħala żieda mal-kimoterapija, interferon alfa-2b jista’ jingħata taħt il-ġilda, f’doża ta’ 5 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal tul ta’ 18-il xahar. Korsijiet li jixbhu lil dak ta’CHOP huma rakkomandati, iżda hemm disponibbli biss esperjenza klinika bis-CHVP (kombinazzjoni ta’ cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide u prednisolone).

Tumur karċinojde

Id-doża normali hi ta’ 5 miljun IU (3 sa 9 miljun IU) mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn). Pazjenti b’mard avvanzat jistgħu jeħtieġu doża ta’ kuljum ta’ 5 miljun IU. Il-kura għandha tkun imwaqqfa b’mod temporanju waqt u wara l-kirurġija. It-terapija tista’ titkompla għal sakemm il-pazjent jibqa’ jirrispondi għall-kura b’interferon alfa-2b.

Melanoma malinna

Bħala terapija tal-induzzjoni, interferon alfa-2b jingħata ġol-vina b’doża ta’ 20 miljun IU/m² kuljum għal ħamest ijiem fil-ġimgħa għal perjodu ta’ erba’ ġimgħat; id-doża kkalkulata ta’ interferon alfa-2b tiżdied ma’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) soluzzjoni għall-injezzjoni u tingħata bħala infużjoni ta’ 20 minuta (ara sezzjoni 6.6). Bħala kura ta’ manteniment, id-doża rakkomandata hi ta’ 10 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal 48 ġimgħa.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi severi matul il-kura b’interferon alfa-2b, speċjalment jekk il- granuloċiti jonqsu għal < 500/mm³ jew l-alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) jogħlew għal > 5 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf il-kura b’mod temporanju sakemm l-avveniment avvers ibatti. Il-kura b’interferon alfa-2b għandha terġa’ tinbeda b’50 % tad-

doża ta’ qabel. Jekk l-intolleranza tippersisti wara l-aġġustament fid-doża jew jekk il-granuloċiti jonqsu għal < 250/mm³ jew l-ALT/AST jogħlew għal > 10 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf it-terapija b’interferon alfa-2b.

Għalkemm l-aħjar doża (minima) għal benefiċċju kliniku sħiħ mhijiex magħrufa, il-pazjenti għandhom ikunu kkurati bid-doża rakkomandata, bi tnaqqis fid-doża minħabba t-tossiċità kif deskritt.

IntronA jista’ jingħata b’siringi billi jintużaw jew siringi tal-ħġieġ jew tal-plastik li jintużaw darba u jintremew.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

-Storja medika ta’ mard sever tal-qalb li kien jeżisti minn qabel, eż., insuffiċjenza konġestiva tal- qalb mhux ikkontrollata, infart mijokardijaku riċenti, disturbi arritmiċi severi

-Funzjoni ħażina severa renali jew epatika; inkluża dik ikkaġunata minn metastasi

-Epilessija u/jew funzjoni kompromessa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) (ara sezzjoni 4.4)

-Epatite kronika b’ċirrożi dikumpensata tal-fwied

-Epatite kronika f’pazjenti li qegħdin jew li riċentement kienu qegħdin ikunu kkurati b’sustanzi immunosoppressivi, bl-esklużjoni tat-twaqqif għal żmien qasir ta’ kortikosterojdi

-Epatite awtoimmuni; jew storja medika ta’ mard awtoimmuni; pazjenti immunosoppressi li rċivew trapjant.

-Mard tat-tirojde li kien jeżisti minn qabel, ħlief jekk ma jkunx jista’ jiġi kkontrollat b’kura konvenzjonali

-Kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine.

Tfal u adolexxenti

-Eżistenza, jew storja medika ta’ kundizzjoni psikjatrika severa, l-aktar dipressjoni severa, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentat ta’ suwiċidju.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti b’epatite Ċ kronika.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sistema psikjatrika u sistema nervuża ċentrali (CNS)

Effetti severi tas-CNS, l-aktar dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u attentat ta’ suwiċidju ġew osservati f’xi pazjenti waqt terapija b’IntronA, u anki wara li twaqqfet il-kura, l-iktar waqt il-perjodu ta’ follow- up ta’ 6 xhur. Fost it-tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u waqt il-perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, it-tfal u l-adolexxenti kellhom avvenimenti avversi oħra (eż., dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas). Effetti oħra fuq is-CNS li jinkludu mġiba aggressiva (kultant indirizzata lejn l-oħrajn bħal ħsibijiet dwar omiċidju), disturbi bipolari, manija, konfużjoni u tibdil fl-istat mentali dehru b’alpha interferons. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ disturbi psikjatriċi. Jekk jidhru dawn is-sintomi, is- serjetà potenzjali ta’ dawn l-effetti mhux mixtieqa għandha tiġi kkunsidrata mit-tabib li jkun qed jordna dawn il-mediċini u l-ħtieġa ta’ mmaniġġjar terapewtiku adegwat għandha tkun ikkunsidrata. Jekk is-sintomi psikjatriċi jippersistu jew imorru għall-agħar, jew jiġi identifikat li hemm ħsibijiet dwar suwiċidju, huwa rakkomandat li l-kura b’IntronA titwaqqaf, u l-pazjent jiġi segwit, b’intervent psikjatriku kif ikun xieraq.

Pazjenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi:

Jekk kura b’interferon alfa-2b tkun iġġudikata li hi neċessarja f’pazjenti adulti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi, din għandha tinbeda biss wara li jkun ġie żgurat li jkun hemm immaniġġjar terapewtiku u dijanjostiku individwalizzat adattat.

-L-użu ta’ interferon alfa-2b fi tfal u adolexxenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jużaw/jabbużaw sustanzi (drogi):

Pazjenti infettati b’HCV li għandhom ukoll disturb ta’ użu ta’ sustanzi/drogi (alkoħol, cannabis, eċċ.) huma f’riskju akbar li jiżviluppaw disturbi psikjatriċi jew li disturbi psikjatriċi diġà eżistenti jaggravaw meta jiġu kkurati b’alpha interferon. Jekk jiġi ġġudikat li kura b’alpha interferon tkun meħtieġa f’dawn il- pazjenti, il-preżenza ta’ komorbiditajiet psikjatriċi u l-potenzjal li jintużaw sustanzi/drogi oħra għandu jiġi evalwat b’attenzjoni u mmaniġġjat b’mod adegwat qabel ma tinbeda t-terapija. Jekk meħtieġ, wieħed għandu jikkunsidra approċċ interdixxiplinarju li jinkludi persuna li tieħu ħsieb il-kura mentali jew speċjalista tal-vizzji biex jevalwaw, jikkuraw u jsegwu l-pazjent. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib waqt it-terapija u anke wara li l-kura titwaqqaf. Huwa rrakkomandat intervent bikri meta disturbi psikjatriċi u l-użu ta’ sustanzi/drogi jiżviluppaw mill-ġdid jew jidhru għall-ewwel darba.

Popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti: Tkabbir u żvilupp (epatite Ċ kronika)

Waqt il-kors ta’ terapija kombinata b’interferon (standard u pegilat)/ribavirin li dam sa 48 ġimgħa f’pazjenti ta’ etajiet minn 3 sa 17-il sena, telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Id-dejta fuq żmien itwal disponibbli dwar tfal ikkurati bit-terapija kombinata b’interferon/ribavirin standard jindikaw ukoll li jkun hemm ittardjar sostanzjali fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul meta mqabbel mal-linja bażi) f’21% tat-tfal (n=20) minkejja li kienu ilhom aktar minn 5 snin li twaqqfitilhom il-kura. It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura.

Stima tal-benefiċċju/riskju fit-tfal skont il-każ:

Il-benefiċċju mistenni tal-kura għandu jintiżen bir-reqqa kontra s-sejbiet dwar is-sigurtà osservati għat- tfal u adolexxenti fil-provi kliniċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

-Huwa importanti li tikkunsidra li l-kura kombinata kkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti.

-Ir-riskju għandu jintiżen kontra l-karatteristiċi tal-marda tat-tifel/tifla, bħal evidenza li l-marda qed tavvanza (l-aktar fibrożi), komorbiditajiet li jistgħu jkollhom influwenza negattiva fuq il- progressjoni tal-marda (bħal koinfezzjoni bl-HIV), kif ukoll fatturi pronjostiċi tar-rispons, (ġenotip tal-HCV u ammont virali).

Kull meta jkun possibbli, it-tifel/tifla għandhom jiġu kkurati wara l-qabża tat-tkabbir tal-pubertà, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ inibizzjoni tat-tkabbir. M’hemmx dejta dwar l-effetti fit-tul fuq il- maturazzjoni sesswali.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta (eż. urtikarja, anġjoedima, bronkokostrizzjoni, anafilassi) għal interferon alfa-2b ġew osservati b’mod rari waqt it-terapija b’IntronA. Jekk tiżviluppa xi reazzjoni bħal xi waħda minn dawn, waqqaf il-mediċina u ibda terapija medika xierqa. Raxx temporanju ma jeħtieġx li titwaqqaf il-kura.

Esperjenzi avversi inkluż titwil tal-markaturi tal-koagulazzjoni u anormalitajiet tal-fwied

Esperjenzi avversi minn moderati sa severi jistgħu jkunu jeħtieġu bidla fil-kors tad-doża tal-pazjent, jew f’xi każijiet, il-waqfien tat-terapija b’IntronA.

Waqqaf il-kura b’IntronA f’pazjenti b’epatite kronika li jiżviluppaw titwil tal-markaturi tal- koagulazzjoni li jista’ jindika dikumpensazzjoni tal-fwied.

Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt il-kura b’IntronA għandu jkun immonitorjat mill-qrib u l-kura titwaqqaf jekk is-sinjali u s-sintomi javvanzaw.

Pressjoni baxxa

Pressjoni baxxa ħafna tista’ sseħħ waqt t-terapija b’IntronA jew sa jumejn wara t-terapija, u tista’ tkun teħtieġ kura ta’ appoġġ.

Ħtieġa ta’ idratazzjoni adegwata

Idratazzjoni adegwata trid tinżamm f’pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija b’IntronA billi pressjoni baxxa ħafna relatata ma’ nuqqas ta’ fluwidu ġiet osservata f’xi pazjenti. Tista’ tkun meħtieġa s- sostituzzjoni tal-fluwidi.

Deni

Filwaqt li d-deni jista’ jkun assoċjat mas-sindrome li jixbah l-influwenza, li kien irrappurtat ta’ spiss waqt it-terapija b’interferon, kawżi oħrajn ta’ deni persistenti jridu jiġu esklużi.

Pazjenti b’kundizzjonijiet li jindebbolixxu

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’kundizzjonijiet mediċi ta’ indeboliment, bħal dawk bi storja medika ta’ mard pulmonari (eż., mard pulmonari ostruttiv kroniku) jew dijabete mellitus suxxettibbli għal ketoaċidożi. Attenzjoni għandha wkoll tingħata lill-pazjenti bi problemi ta’ koagulazzjoni (eż., tromboflebite, emboliżmu pulmonari) jew majelosoppressjoni severa.

Kundizzjonijiet tal-pulmun

Infiltrati pulmonarji, pulmonite, u pnewmonja, li kultant wasslu għall-mewt, ġew osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinitx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.5). Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa deni, sogħla, qtugħ ta’ nifs jew sintomi oħra respiratorji trid issirlu X-ray tas-sider. Jekk l-X-ray turi infiltrati pulmonarji jew ikun hemm evidenza ta’ indeboliment fil-funzjoni tal-pulmun, il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u, jekk meħtieġ, jitwaqqaf interferon alpha. Filwaqt li dan kien irrappurtat aktar ta’ spiss f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon alpha, kien ukoll irrappurtat f’pazjenti b’mard onkoloġiku kkurati b’interferon alpha. It-twaqqif minnufih tal-għoti ta’ interferon alpha, u kura b’kortikosterojdi jidher li huma assojati mal-fejqan ta’ avvenimenti avversi pulmonari.

Avvenimenti avversi okulari

Avvenimenti avversi okulari (ara sezzjoni 4.8) li jinkludu emorraġiji tar-retina, tara tikek qishom tajjar, distakk seruż tar-retina,u ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina, kienu irrappurtati f’każijiet rari wara l-kura b’interferon alpha. Il-pazjenti kollha għandu jsirilhom eżami tal-għajnejn fil-linja bażi. Kwalunkwe pazjent li jilmenta minn bidliet f’kemm jara ċar jew fil-kamp viżiv, jew li jirrapporta sintomi oħra oftalmoloġiċi waqt il-kura b’IntronA, irid jagħmel eżami komplet tal-għajnejn immedjatament. Eżamijiet tal-vista perjodiċi waqt it-terapija b’IntronA huma rakkomandati speċjalment f’pazjenti li għandhom disturbi li jistgħu jkunu assoċjati ma’ retinopatija, bħal dijabete mellitus u pressjoni għolja. It-twaqqif ta’ IntronA għandu jkun ikkunsidrat f’pazjenti li jiżviluppaw disturbi oftalmoloġiċi ġodda jew disturbi oftalmoloġiċi li jmorrulhom għall-agħar.

Obtundation, koma u anormalitajiet kardijaċi

Obtundation u koma iktar sinifikanti, inklużi każijiet ta’ enċefelopatija, ġew osservati f’xi pazjenti, ġeneralment anzjani, ikkurati b’dożi aktar għoljin. Filwaqt li dawn l-effetti huma ġeneralment riversibbli, xi pazjenti damu sa tliet ġimgħat biex fiequ b’mod sħiħ. F’każijiet rari ħafna, seħħew aċċessjonijiet b’dożi għoljin ta’ IntronA.

Pazjenti b’anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel

Pazjenti adulti bi storja medika ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku u/jew disturbi arritmiċi fil-passat jew kurrenti, li jeħtieġu terapija b’IntronA, għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib. Huwa rakkomandat li dawk il-pazjenti li jkollhom anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel u/jew li jinsabu fi stadju avanzat ta’ kanċer, isirilulhom elettrokardjogrammi qabel u matul il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (primarjament sopraventrikulari) normalment jirrispondu għal terapija konvenzjonali iżda jistgħu jkunu jeħtieġu t-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA. M’hemmx dejta dwar tfal jew adolexxenti bi storja medika ta’ mard kardijaku.

Ipertrigliċeridemija

Ipertrigliċeridimja u l-aggravament tal-ipertrigliċeridimja, kultant sever, kienu osservati. Għalhekk huwa rakkomandat li l-livelli tal-lipidi jkunu mmonitorjati b’attenzjoni.

Pazjenti bi psorjasi u sarkojdożi

Minħabba rapporti li interferon alpha jħarrax mard psorjatiku u sarkojdożi f’pazjenti li kienu jeżistu minn qabel, l-użu ta’ IntronA f’pazjenti bi psorjasi jew sarkojdożi hu rakkomandat biss jekk il- benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali.

Rifjut ta’ trapjant tal-kliewi u tal-fwied

Dejta preliminari tindika li t-terapija b’interferon alpha tista’ tkun assoċjata ma’ rata miżjuda ta’ rifjut ta’ trapjant tal-kliewi. Rifjut ta’ trapjant tal-fwied kien irrappurtat ukoll.

Awtoantikorpi u disturbi awtoimmunitarji

L-iżvilupp ta’ awtoantikorpi u disturbi awtoimmuni kienu rrappurtati waqt il-kura b’interferoni alpha. Pazjenti li huma predisposti għall-iżvilupp ta’ disturbi awtoimmuni jistgħu jkunu f’riskju miżjud. Pazjenti b’sinjali jew b’sintomi kompatibbli ma’ disturbi awtoimmuni għandhom ikunu evalwati b’attenzjoni, u l-benefiċċju-riskju tat-tkomplija tat-terapija b’interferon għandu jiġi evalwat mill-ġdid (ara wkoll sezzjoni 4.4 Epatite Ċ kronika, Monoterpaija (anormalitajiet tat-tirojde) u sezzjoni 4.8). Każijiet tas-sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) kienu rrappurtati f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon. Dan is-sindrome huwa disturb infjammatorju granulomatuż li jaffettwa l-għajnejn, is-sistema tas-smigħ, il-meninġi u l-ġilda. Jekk ikun hemm suspett li hemm is-sindrome VKH, il-kura antivirali għandha titwaqqaf u tiġi diskussa terapija b’kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Kimoterapija fl-istess ħin

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul), li jista’ jkun ta’ theddida għall-ħajja jew fatali minħabba l-prodott mediċinali li jkun ingħata miegħu fl-istess ħin. L- aktar avvenimenti avversi komuni rrappurtati li huma potenzjalment ta’ theddida għall-ħajja jew fatali jinkludu mukożite, dijarea, newtropenija, indeboliment tal-kliewi, u disturbi fl-elettroliti. Minħabba r- riskju ta’ żieda fit-tossiċità, huma meħtieġa aġġustamenti bir-reqqa tad-dożi ta’ IntronA u tas-sustanzi kimoterapewtiċi mogħtija fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.5). Meta IntronA jintuża ma’ hydroxyurea, il- frekwenza u s-severità ta’ vaskulite tal-ġilda jistgħu jiżdiedu.

Epatite Ċ kronika

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun ser jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti li għandhom epatite Ċ kronika.

Il-pazjenti kollha fl-istudji dwar epatite Ċ kronika saritilhom bijopsija tal-fwied qabel ma kienu inklużi, iżda f’ċerti każijiet (i.e. pazjenti b’ġenotipi 2 u 3), il-kura tista’ tkun possibbli mingħajr konferma istoloġika. Għandhom ikunu kkonsultati l-linji gwida attwali dwar il-kura biex ikun deċiż jekk hemmx il-ħtieġa għal bijopsija tal-fwied qabel il-bidu tal-kura.

Monoterapija

B’mod mhux frekwenti, pazjenti kkurati b’IntronA għal epatite Ċ kronika żviluppaw anormalitajiet fit- tirojde, jew ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu. Fi provi kliniċi bl-użu tat-terapija b’IntronA, 2.8 % tal- pazjenti kollha żviluppaw anormalitajiet tat-tirojde. L-anormalitajiet kienu kkontrollati b’terapija konvenzjonali għal disfunzjoni tat-tirojde. Il-mekkaniżmu li bih IntronA jista’ jibdel l-istat tat-tirojde mhuwiex magħruf. Qabel tibda t-terapija b’IntronA għall-kura ta’ epatite Ċ kronika, evalwa l-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) fis-serum. Kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak l- istadju trid tkun ikkurata b’terapija konvenzjonali. Il-kura b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. Stabbilixxi l-livelli ta’ TSH jekk, matul il- kors tat-terapija b’IntronA, pazjent jiżviluppa sintomi konsistenti ma’ disfunzjoni possibbli tat-tirojde. Fil-preżenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde, il-kura b’IntronA tista’ titkompla jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. It-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA ma reġġax lura d-

disfunzjoni tat-tirojde li tkun seħħet matul il-kura (ara wkoll Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adoloxxenti).

Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adolexxenti

Madwar 12 % tat-tfal ikkurati b’terapija kombinata b’interferon alfa-2b u ribavirin żviluppaw żieda fit- ormon li jistimula t-tirojde (TSH). 4 % oħra kellhom tnaqqis temporanju taħt il-limitu ta’ taħt tan- normal. Qabel tinbeda t-terapija b’IntronA, il-livelli ta’ TSH iridu jiġu evalwati u kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak il-ħin għandha tiġi kkurata b’terapija konvenzjonali. Terapija b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH ikunu jistgħu jinżammu fil-medda normali permezz tal- medikazzjoni. Disfunzjoni tat-tirojde waqt il-kura b’interferon alfa-2b u ribavirin kienet osservata. Jekk jinstabu anormalitajiet tat-tirojde, l-istat tat-tirojde tal-pazjent għandu jiġi evalwat u kkurat hekk kif ikun klinikament xieraq. Tfal u adolexxenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur għal evidenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde (eż. TSH).

Koinfezzjoni b’HCV/HIV

Pazjenti koinfettati bl-HIV u li qed jirċievu Terapija AntiRetrovirali Attiva Ħafna (HAART) jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw aċidożi lattika. Għandha tintuża attenzjoni meta jiżdiedu IntronA u ribavirin mat-terapija HAART (ara l-SPC ta’ ribavirin). Pazjenti kkurati b’terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin u zidovudine jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw anemija.

Pazjenti koinfettati li għandhom ċirrożi avvanzata u li jkunu qed jirċievu HAART, jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni tal-fwied u mewt. Iż-żieda ta’ kura b’interferoni alpha waħidhom jew flimkien ma’ ribavirin jista’ jżid ir-riskju f’dan sottogrupp ta’ pazjenti.

Koinfezzjoni b’HCV/HBV

Ġew irrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni tal-epatite B (xi wħud b’konsegwenzi severi) f’pazjenti koinfettati bil-virusijiet tal-epatite B u Ċ ikkurati b’interferon. Il-frekwenza ta’ riattivazzjoni bħal din tidher li hija baxxa.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu skrinjati għall-epatite B qabel jibdew kura b’interferon għall-epatite Ċ; il-pazjenti koinfettati bl-epatite B u Ċ għandhom imbagħad jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi attwali.

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali, li jistgħu jwasslu għal telf tas-snien, kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin. Minbarra hekk, ħalq xott jista’ jagħmel ħsara lis-snien u l-membrani mukużi tal-ħalq waqt kura fit-tul bil-kombinazzjoni ta’ IntronA u ribavirin. Il-pazjenti għandhom jaħslu snienhom sew darbtejn kuljum u jmorru għal eżamijiet tas-snien b’mod regolari. Minbarra hekk, xi pazjenti jistgħu jirremettu. Jekk isseħħ din ir-reazzjoni, għandhom jingħataw parir sabiex jaħslu ħalqhom sew wara.

Testijiet tal-Laboratorju

Testijiet ematoloġiċi standard u tal-komponenti kimiċi tad-demm (għadd totali u differenzjali tad- demm, għadd tal-plejlits, elettroliti, enzimi tal-fwied, proteina fis-serum, bilirubina fis-serum u krejatinina fis-serum) għandhom isiru lill-pazjenti kollha qabel u b’mod perjodiku matul il-kura sistemika b’IntronA.

Matul il-kura għal epatite B jew Ċ, l-iskeda rakkomandata għat-testijiet hija f’ġimgħat numru 1, 2, 4, 8, 12, 16, u wara dan il-perjodu kull xahrejn, tul iż-żmien kollu tal-kura. Jekk matul it-terapija b’IntronA l-ALT jogħla f’daqqa u jilħaq jew jaqbeż id-doppju tal-livelli fil-linja bażi, it-terapija b’IntronA tista’ titkompla ħlief jekk ikunu osservati sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza tal-fwied. Waqt il-qabża kbira fl-ALT, it-testijiet li ġejjin tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorati f’intervalli ta’ ġimagħtejn: ALT, ħin tal-protrombin, alkaline phosphatase, albumina u bilirubina.

F’pazjenti kkurati għal melanoma malinna, il-funzjoni tal-fwied u l-għadd u d-differenzjal taċ-ċelluli bojod tad-demm (WBC) iridu jiġu mmonitorjati kull ġimgħa matul il-fażi tal-induzzjoni tat-terapija u kull xahar matul il-fażi ta’ manteniment tat-terapija.

Effett fuq il-fertilità

Interferon jista’ jindebbolixxi l-fertilità (ara sezzjoni 4.6 u sezzjoni 5.3).

Tagħrif importanti dwar xi wħud mill-ingredjenti ta’ IntronA

Dan il-prodotti mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg), għal kull 0.5 mL, i.e. jista’ jitqies “mingħajr sodium”.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Narkotiċi, ipnotizzanti jew sedattivi iridu jingħataw b’attenzjoni meta jkunu użati fl-istess ħin ma’ IntronA.

Interazzjonijiet bejn IntronA u prodotti mediċinali oħra għadhom ma kinux evalwati għal kollox. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jingħata IntronA flimkien ma’ sustanzi oħra potenzjalement majelosoppressivi.

L-interferoni jistgħu jaffettwaw il-proċess metaboliku ossidattiv. Dan irid ikun ikkunsidrat waqt terapija fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jkunu metabolizzati minn din ir-rotta, bħal ma huma d- derivattivi ta’ xanthine, theophylline jew aminophylline. Matul it-terapija fl-istess ħin ma’ sustanzi ta’ xanthine, il-livelli ta’ theophylline fis-serum iridu jkunu mmonitorjati, u d-doża tkun aġġustata jekk ikun meħtieġ.

Infiltrati pulmonari, pulmonite, u pnewmonja, li xi kultant wasslu għall-mewt, kienu osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinetx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul) (ara sezzjoni 4.4).

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata f’kombinazzjoni ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Prova klinika li kienet qed tinvestiga l-kombinazzjoni ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma’ interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogramma darba fil-ġimgħa permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, tindika li din il- kombinazzjoni hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-avvenimenti mhux magħruf (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5 tal-SPC ta’ telbivudine). Minbarra hekk, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telbivudine f’kombinazzjoni mal-interferoni għall-kura ta’ epatite B kronika ma ġewx murija. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura. Konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’ estradiol u ta’ progesterone fis-serum kienu rrappurtati fin-nisa kkurati b’interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem.

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’irġiel fertili.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ribavirin jikkawża difetti tat-twelid serji meta jingħata waqt it-tqala. Għandha tittieħed kawtela partikulari sabiex tiġi evitata t-tqala f’pazjenti nisa jew sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u fl-4 xhur ta’ wara t-twaqqif tal-kura. Pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom

għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għal 7 xhur wara t-twaqqif tal-kura (ara l-SPC ta’ ribavirin).

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ interferon alfa-2b f’nisa waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. IntronA m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Terapija b’ribavirin hija kontraindikata f’nisa li huma tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal- bniedem. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi fit-trabi li qegħdin jerdgħu, it-treddigħ għandu jitwaqqaf qabel tinbeda l-kura.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom ikunu avżati li jistgħu jiżviluppaw għeja kbira, ngħas jew konfużjoni waqt il- kura b’IntronA, u għalhekk hu rakkomandat li jevitaw li jsuqu jew li jħaddmu makkinarju.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Ara l-SPC ta’ ribavirin għall-effetti mhux mixtieqa konnessi ma’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Fi provi kliniċi magħmula fuq medda wiesgħa ta’ indikazzjonijiet u b’medda wiesgħa ta’ dożi (minn 6 MIU/m²/ġimgħa għal lewkimja tal-hairy cell sa 100 MIU/m²/ġimgħa għal melanoma), l-aktar effetti mhux mixtieqa li kienu rrappurtati b’mod komuni kienu deni, għeja kbira, uġigħ ta’ ras u wġigħ fil- muskoli. Id-deni u l-għeja ta’ spiss kienu riversibbli fi żmien 72 siegħa wara l-interruzzjoni jew il- waqfien tal-kura.

Adulti

Fi provi kliniċi li saru fil-popolazzjoni bl-epatite Ċ fejn il-pazjenti kienu kkurati b’IntronA waħdu jew flimkien ma’ ribavirin għal sena. Il-pazjenti kollha f’dawn il-provi rċivew 3 MIU ta’ IntronA tliet darbiet fil-ġimgħa. F’Tabella 1 il-frekwenza ta’ pazjenti li rrappurtaw effetti mhux mixtieqa (konnessi mal-kura) hija ppreżentata minn provi kliniċi f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat ikkurati għal sena. Is-severità kienet ġeneralment minn ħafifa sa moderata. Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 1 huma bbażati fuq l-esperjenza minn provi kliniċi u ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fost il- klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l- ewwel.

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt provi kliniċi jew bl-użu wara t-tqegħid fis-suq ta’ IntonA waħdu jew ma’ ribavirin

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Farinġite*, infezzjoni virali*

Komuni:

Bronkite, sinusite, herpes simplex (reżistenza), rinite

Mhux komuni:

Infezzjoni batterjali

Rari:

Pnewmonja§ , sepsi

Mhux magħruf:

Riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti koinfettati

 

b’HCV/HBV

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Komuni ħafna:

Lewkopenija

Komuni:

Tromboċitopenija, limfadenopatija, limfopenija

Rari ħafna:

Anemija aplastika

Mhux magħruf:

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, purpura tromboċitopenika

 

idjopatika, purpura trombotika tromboċitopenika

Disturbi fis-sistema immuni§

 

Rari ħafna:

Sarkojdożi, aggravament tas-sarkojdożi

Mhux magħruf:

Lupus erythematosus sistemiku, vaskulite, artrite

 

rewmatika (ġdida jew taggrava), sindrome ta’ Vogt-

 

Koyanagi-Harada, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

 

akuti li jinkludu urtikarja, anġjoedema, bronkokostrizzjoni,

 

anafilassi§

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Ipotijrojdiżmu§, ipertijrojdiżmu§

Komuni:

Rari ħafna:

Dijabete, dijabete aggravata

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Komuni:

Ipokalċimija, deidratazzjoni, iperuriċemija, għatx

Rari ħafna:

Ipergliċemija, ipertrigliċeridemija§, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad, ansjetà, reazzjonijiet

 

emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata*,

Komuni:

aġitazzjoni, nervożità

Rari:

Konfużjoni, disturbi tal-irqad, tnaqqis fil-libido

Rari ħafna:

Ħsibijiet dwar suwiċidju

 

Suwiċidju, attentati ta’ suwiċidju, imġiba aggressiva

 

(kultant indirizzata lejn l-oħrajn), psikożi inklużi

Mhux magħruf

alluċinazzjonijiet

 

Ħsibijiet dwar omiċidji, tibdil fl-istat mentali§, manija,

 

disturbi bipolari

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

Sturdament, uġigħ ta’ ras, indeboliment tal-

Komuni:

konċentrazzjoni, ħalq xott

 

Tregħid, parasteżija, ipoesteżija, emigranja, fwawar,

Mhux komuni:

ngħas, tibdil tat-togħma

Rari ħafna:

Newropatija periferali

 

Emorraġija ċerebrovaskulari, iskemija ċerebrovaskulari,

Mhux magħruf:

aċċessjoni, koxjenza indebolita, enċefalopatija

 

Mononewropatiji, koma§

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni ħafna:

Vista mċajpra

Komuni:

Konġuntivite, vista anormali, disturbi fil-glandola tad-

 

dmugħ, uġigħ fl-għajnejn

Rari:

Emorraġiji fir-retina§, retinopatiji (inkluża edima

 

makulari), ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina§, nevrite

 

ottika, papilloedima, tnaqqis fiċ-ċarezza viżiva jew fil-

 

kamp viżiv, tara tikek qishom tajjar§

Mhux magħruf:

Distakk seruż tar-retina

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

labirintika

 

Komuni:

Vertigo, tisfir fil-widnejn

Rari ħafna:

Telf tas-smigħ, disturbi tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjoni, takikardija

Mhux komuni:

Perikardite

Rari:

Kardjomijopatija

Rari ħafna:

Infart majokardijaku, iskemija kardijaka

Mhux magħruf:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, effużjoni perikardijaka,

 

arritmija

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni għolja

Rari ħafna:

Iskemija periferali, pressjoni baxxa§

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

medjastinali

 

Komuni ħafna:

Dispneja*, sogħla*

Komuni:

Epistassi, disturbi respiratorji, konġestjoni fl-imnieħer,

 

rinoreja, sogħla mhux produttiva

Rari ħafna:

Infiltrati pulmunari§, pnewmonite§

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Tqalligħ/rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, stomatite,

 

dispepsija

Komuni:

Stomatite ulċerattiva, uġigħ fil-parti tal-lemin ta’ fuq,

 

glossite, ġinġivite, stitikezza, ippurgar maħlul

 

Pankreatite, kolite iskemika, kolite ulċerattiva, fsada tal-

Rari ħafna:

ħanek

Mhux magħruf:

Disturbi perjodontali NOS, disturbi fis-snien NOS§,

 

pigmentazzjoni tal-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Epatomegalija

Rari ħafna:

Epatotossiċità, (inkluż fatalità)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk*, ġilda xotta*, raxx*, żieda fl-għaraq

Komuni:

Psorjasi (ġdida jew taggrava) §, raxx makulopapulari, raxx

 

erimatuż, ekżema, eritema, disturb tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson, nekrolisi epidermali

 

tossika, erythema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

 

tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

Komuni:

Artrite

Rari ħafna:

Rabdomijolożi, mijosite, bugħawwieġ fir-riġlejn, uġigħ

 

fid-dahar

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Frekwenza urinarja

urinarja

Komuni:

Kollass renali, insuffiċjenza renali, sindrome nefrotiku

Rari ħafna:

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-

 

sider

 

Komuni:

Amenorrea, uġigħ fis-sider, dismenorrea, menorraġija,

 

disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

 

mnejn jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni,

 

reazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni*, għeja, tertir,

 

deni§, sintomi bħal tal-influwenza§, astenja, irritabilità,

 

uġigħ fis-sider, tħossok ma tiflaħx

Komuni:

Uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni

Rari ħafna:

Nekrożi tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, edema tal-wiċċ

Investigazzjonijiet

Komuni ħafnaTnaqqis fil-piż

*Dawn l-avvenimenti kienu komuni biss b’IntronA waħdu §Ara sezzjoni 4.4

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kienu wkoll irrappurtati b’IntronA waħdu.

L-effetti mhux mixtieqa li dehru b’epatite Ċ huma rappreżentattivi ta’ dawk irrappurtati meta IntronA jingħata f’indikazzjonijiet oħra, b’xi żidiet antiċipati fl-inċidenza konnessi mad-doża. Pereżempju, fi provi ta’ kura addizzjonali b’doża għolja ta’ IntronA f’pazjenti b’melanoma, inċidenzi ta’ għeja, denia, uġigħ fil-muskoli, newtropenija/anemija, anoreksja, tqalligħ u rimettar, dijarea, tertir ta’ bard, sintomi li jixbhu l-influwenza, dipressjoni, alopeċja, tibdil fit-togħma, u sturdament kienu akbar milli fil-provi tal-epatite Ċ. Is-severità żdiedet ukoll b’terapija b’doża għolja (Grad 3 u 4 tal-WHO, f’66 % u 14 % tal-pazjenti, rispettivament), imqabbla mas-severità minn ħafifa sa moderata normalment assoċjata ma’ dożi baxxi. Effetti mhux mixtieqa kienu ġeneralment immaniġġjati b’aġġustament fid-doża.

Avvenimenti avversi kardjovaskulari (CVS), b’mod partikulari arritmija, dehru li kienu korrelati l- aktar ma’ mard tas-CVS li kien jeżisti minn qabel u ma’ terapija fil-passat b’sustanzi kardjotossiċi (ara sezzjoni 4.4).

Kardjomijopatija, li tista’ tkun riversibbli bit-twaqqif ta’ interferon alpha, kienet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti li ma kellhomx evidenza minn qabel ta’ mard tal-qalb (ara sezzjoni 4.4).

Varjetà kbira ta’ problemi awtoimmunitarji u ta’ problemi medjati mill-immunità kienu rrappurtati b’interferoni alpha, u jinkludu disturbi tat-tirojde, lupus erythematosus sistemiku, artrite rewmatika (ġdida jew taggrava), purpura idjopatika u tromboċitopenika trombotika, vaskulite, u newropatiji li jinkludu mononewropatiji (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet tal-laboratorju klinikament sinifikanti, li l-aktar li jseħħu f’dożi ta’ aktar minn

10 miljun IU kuljum, jinkludu t-tnaqqis fl-għadd tal-granuloċiti u taċ-ċelluli bojod tad-demm; tnaqqis fil-livell tal-emoglobina u tal-għadd tal-plejtlits; żidiet fil-livelli ta’ alkaline phosphatase, LDH, krejatinina fis-serum u tan-nitroġenu tal-urea fis-serum. Panċitopenija moderata u li s-soltu tkun riversibbli kienet irrappurtata. Żieda fil-livelli ta’ ALT/AST (SGPT/SGOT) fis-serum kienu nnutati bħala anormalità f’xi individwi mhux bl-epatite u wkoll f’xi pazjenti b’epatite B kronika li kkoinċidiet mat-tneħħija ta’ DNAp virali.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Epatite Ċ Kronika - Terapija kombinata b’ribavirin

Fi provi kliniċi b’118-il tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 16-il sena), 6 % waqqfu t-terapija minħabba reazzjonijiet avversi. B’mod ġenerali, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fil-popolazzjoni limitata tat-tfal u adolexxenti kien jixbah lil dak tal-adulti, għalkemm hemm tħassib speċifiku għat-tfal dwar l- inibizzjoni tat-tkabbir, għax tnaqqis fil-percentile tat-tul (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 9 fil-mija) u fil-percentile tal-piż (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 13 fil-mija) ġew osservati waqt il-kura. Fil- 5 snin ta’ follow-up wara l-perjodu ta’ kura, it-tfal kellhom medja ta’ tul ta’ 44th percentile, li kienet taħt il-medjan tal-popolazzjoni normattiva u inqas mill-medja tat-tul tagħhom fil-linja bażi (48th percentile). Għoxrin (21 %) mis-97 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul tagħhom, li minnhom 10 mill-20 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 30 percentile fil-mija tnaqqis fil-percentile tat- tul tagħhom minn meta nbdiet il-kura sat-tmiem tal-follow-up fit-tul (sa 5 snin). It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura. Waqt terapija kombinata li damet sa

48 ġimgħa b’IntronA u ribavirin, ġiet osservata inibizzjoni tat-tkabbir dehret li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. B’mod partikulari, tnaqqis fil-medja tal-percentile tat-tul mil- linja bażi sat-tmiem tal-follow-up fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal li kienu għadhom ma laħqux il- pubertà (ara sezzjoni 4.4).

Minbarra hekk, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur tal-follow-up wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, tfal u adolexxenti kellhom avvenimenti avversi psikjatriċi oħrajn (eż.

dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas) (ara sezzjoni 4.4). Minbarra hekk, disturbi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, deni, anoressija, rimettar u reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata seħħew aktar ta’ spiss fi tfal u adolexxenti meta mqabbla ma’ pazjenti adulti. Tibdil fid-doża kien meħtieġ fi 30 % tal-pazjenti, bl-aktar mod komuni għal anemija u newtropenija.

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 2 huma bbażati fuq esperjenza minn żewġ provi kliniċi multiċentriċi fuq tfal u adolexxenti. Fil-klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100, <1/10). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 2

Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna u komuni fi provi kliniċi fuq

pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

infestazzjonijiet

 

 

Komuni ħafna:

 

Infezzjoni virali, farinġite

Komuni:

 

Infezzjonijiet fungali, infezzjoni batterjali, infezzjoni pulmonari,

 

 

otite medja, axxess fis-snien, herpes simplex, infezzjoni fil-passaġġ

 

 

tal-awrina, gastroenterite

Neoplażmi beninni, malinni u

 

dawk mhux speċifikati

 

(inklużi ċesti u polipi)

 

Komuni:

 

Neoplażmu (mhux speċifikat)

Disturbi tad-demm u tas-

 

sistema limfatika

 

 

Komuni ħafna:

 

Anemija, newtropenija

Komuni:

 

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema

 

endokrinarja

 

Ipotijrojdiżmu§

Komuni ħafna:

 

Komuni:

 

Ipertijrojdiżmu§, viriliżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

 

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipertrigliċeridemija§, iperuriċemija, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

 

Dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-

Komuni:

 

burdata, nuqqas ta’ rqad

 

 

Ħsibijiet li tagħmel suwiċidju, reazzjoni aggressiva, konfużjoni,

 

 

disturb fl-imġiba, aġitazzjoni, ħmar il-lejl, ansjetà, nervożità, disturb

 

 

fl-irqad, ħolm anormali, apatija

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

 

 

Komuni:

 

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

 

Iperkinesija, tregħid, disfonija, parasteżija, ipoaesteżija,

 

 

iperaesteżija, indeboliment tal-konċentrazzjoni, ngħas

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

 

Konġuntivite, uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturb fil-glandola

 

 

tad-dmugħ

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

 

Fwawar, pallidità

Disturbi respiratorji, toraċiċi

 

u medjastinali

 

Komuni:

Dispneja, takipnea, epistassi, sogħla, konġestjoni fl-imnieħer,

 

irritazzjoni fl-imnieħer, rinorrea, għatis

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Dijarea, rimettar, tqalligħ, uġigħ fl-addome

Komuni:

Ulċera fil-ħalq, stomatite ulċerattiva, stomatite, uġigħ fil-parti tal-

 

lemin ta’ fuq, dispepsja, glossite, rifluss gastroesofagali, disturb fir-

 

rektum, disturb gastrointestinali, stitikezza, ippurgar maħlul, uġigħ

 

fis-snien, disturb fis-snien

Disturbi fil-fwied u fil-

 

marrara

 

Komuni:

Funzjoni epatika anormali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

 

ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, raxx

Komuni:

Reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari, ekżema, akne,

 

disturb fil-ġilda, disturb fid-dwiefer, tibdil fil-lewn tal-ġilda, ħakk,

 

ġilda xotta, ħmura, tbenġil, żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u

 

tat-tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolskeletriku

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

sistema urinarja

 

Komuni:

Enureżi, disturbi tal-awrina, inkontinenza tal-awrina

Disturbi fis-sistema

 

riproduttiva u fis-sider

 

Komuni:

Nisa: amenorrea, menorraġja, disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

 

Rġiel: uġigħ fit-testikoli

Disturbi ġenerali u

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, reazzjoni tas-sit

 

mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, tregħid, deni§, sintomi bħal tal-

 

influwenza§, tħossok ma tiflaħx, irritabilità

Komuni:

Uġigħ fis-sider, astenja, edima, uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis fit-tul u/jew piż għall-età tal-

 

individwu) §

Korriment, avvelenament u

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

proċedura

 

Komuni:

Laċerazzjoni tal-ġilda

§ Ara sezzjoni 4.4

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V

4.9Doża eċċessiva

Ma kien irrappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva li wassal għal manifestazzjonijiet kliniċi akuti. Madankollu, bħal kwalunkwe kompost farmakoloġikament attiv, huwa indikat li tingħata kura sintomatika b’monitoraġġi frekwenti tas-sinjali vitali u osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: interferon alfa-2b, Kodiċi ATC: L03A B05

IntronA huwa formulazzjoni sterili u stabbli ta’ interferon alfa-2b ippurifikat sa grad għoli ħafna magħmul b’tekniki ta’ DNA rikombinanti. Interferon alfa-2b rikombinanti huwa proteina li tinħall fl- ilma u għandu piż molekulari ta’ madwar 19,300 dalton. Huwa jinkiseb minn klonu ta’ E. coli, li għandu ġo fih ibridu plażmidu magħmul ġenetikament li hu mdawwar ma’ ġene ta’ interferon alfa-2b minn lewkoċiti umani.

L-attività ta’ IntronA hija espressa f’termini ta’ IU, b’1 mg ta’ proteina ta’ interferon alfa-2b rikombinanti li tikkorrispondi għal 2.6 x l08 IU. L-Unitajiet Internazzjonali huma stabbiliti bil-paragun bejn l-attività ta’ interferon alfa-2b rikombinanti u l-attività tal-preparazzjoni ta’ referenza internazzjonali ta’ interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem stabbilita mill-Organizzazzjoni Dinjija tas- Saħħa.

L-interferoni huma familja ta’ molekuli żgħar ta’ proteina b’piżijiet molekulari ta’ madwar 15,000 sa 21,000 dalton. Dawn ikunu magħmula u mnixxija miċ-ċelluli b’rispons għal infezzjonijiet virali jew għal indutturi sintetiċi u bijoloġiċi varji. Kienu identifikati tliet klassijiet ewlenin ta’ interferoni: alpha, beta u gamma. Dawn it-tliet klassijiet ewlenin fihom infushom mhumiex omoġeni u jista’ jkun fihom diversi speċi molekulari differenti ta’ interferon. Kienu identifikati aktar minn 14-il interferon alpha umani ġenetikament distinti. IntronA kien ikklassifikat bħala interferon alfa-2b rikombinanti.

L-interferoni jwettqu l-attivitajiet ċellulari tagħhom billi jeħlu ma’ riċetturi speċifiċi tal-membrana fuq il-wiċċ taċ-ċellula. Ir-riċetturi ta’ interferon uman, kif iżolati minn ċelluli limfoblastojdi (Daudi) tal- bniedem, jidhru li huma proteini asimmetriċi ħafna. Huma juru selettività għal interferoni tal-bniedem iżda mhux għal dawk li ġejjin mill-ġrieden, u dan jissuġġerixxi speċifiċità għall-ispeċi. Studji b’interferoni oħra wrew speċifiċità għall-ispeċi. Madankollu, ċerti speċi ta’ xadini, eż. ix-xadini tar- razza rhesus, huma suxxettibbli għal stimulazzjoni farmakodinamika meta jkunu esposti għal interferoni umani ta’ tip 1.

Ir-riżultati ta’ diversi studji jissuġġerixxu li, ġaladarba jeħel mal-membrana taċ-ċellula, interferon jagħti bidu għal sekwenza kumplessa ta’ avvenimenti intraċellulari li jinkludu l-induzzjoni ta’ ċerti enzimi. Huwa maħsub li dan il-proċess huwa responsabbli, għall-inqas parzjalment, għad-diversi risponsi ċellulari għal interferon, fosthom l-inibizzjoni tar-replikazzjoni tal-virus f’ ċelluli infettati minn virus, it-trażżin tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli u attivitajiet immunomodulattivi bħal ma huma l- attività fagoċitika tal-makrofaġi u ż-żieda taċ-ċitotossiċità speċifika tal-limfoċiti għaċ-ċelluli fil-mira. Kwalunkwe waħda minn dawn l-attivitajiet, jew kollha kemm huma, jistgħu jikkontribwixxu għall- effetti terapewtiċi ta’ interferon.

Interferon alfa-2b rikombinanti wera effetti antiproliferattivi fi studji fejn intużaw kemm sistemi ta’ koltura ta’ ċelluli umani kif ukoll tal-annimali kif ukoll xenografts ta’ tumur uman fl-annimali. Huwa wera attività immunomodulatorja sinifikattiva in vitro.

Interferon alfa-2b rikombinanti jinibixxi wkoll ir-replikazzjoni virali in vitro u in vivo. Għalkemm il- mod eżatt ta’ azzjoni antivirali ta’ interferon alfa-2b rikombinanti mhuwiex magħruf, jidher li dan jibdel il-metaboliżmu taċ-ċellula ospitu. Din l-azzjoni tinibixxi r-replikazzjoni virali jew jekk ir- replikazzjoni sseħħ, il-virjoni proġeni ma jkunux jistgħu joħorġu miċ-ċellula.

Epatite B kronika

L-esperjenza klinika attwali f’pazjenti li jibqgħu fuq interferon alfa-2b għal 4 sa 6 xhur tindika li t- terapija tista’ tipproduċi l-eliminazzjoni tal-HBV-DNA fis-serum. Kien osservat titjib fl-istoloġija tal-

fwied. F’pazjenti adulti bi tnaqqis ta’ HBeAg u ta’ HBV-DNA, kien osservat tnaqqis sinifikattiv fil- morbidità u fil-mortalità.

Interferon alfa-2b (6 MIU/m² tliet darbiet fil-ġimgħa għal 6 xhur) ingħata lil tfal b’epatite B attiva kronika. Minħabba difett fil-metodoloġija, l-effettività ma setgħetx tkun murija. Barra dan, it-tfal ikkurati b’interferon alfa-2b kellhom rata mnaqqsa ta’ tkabbir u kienu osservati xi każijiet ta’ dipressjoni.

Epatite Ċ kronika f’pazjenti adulti

F’pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu interferon f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ir-rata ta’ rispons sostnut li nkisbet hija ta’ 47 %. Effikaċja superjuri ntweriet bil-kombinazzjoni ta’ interferon pegilat ma’ ribavirin (rata ta’ rispons sostnut ta’ 61 % inkisbet fi studju li sar fuq pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’doża ta’ ribavirin ta’ > 10.6 mg/kg, p < 0.01).

IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kien studjat f’4 provi kliniċi ta’Fażi III li fihom il- pazjenti ntgħażlu b’mod każwali f’2,552 pazjent b’epatite Ċ kronika li qatt ma ħadu interferon fil- passat. Il-provi qabblu l-effikaċja ta’ IntronA użat waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. L- effikaċja kienet definita bħala rispons viroloġiku sostnut, 6 xhur wara t-tmiem tal-kura. Il-pazjenti eliġibbli għal dawn il-provi kellhom epatite Ċ kronika kkonfermata minn assaġġ pożittiv (>100 kopja/mL) tar-reazzjoni katina ta’ polymerase (PCR) HCV-RNA, bijopsija tal-fwied konsistenti ma’ dijanjosi istoloġika ta’ epatite kronika bla ebda kawża oħra għall-epatite kronika, u ALT anormali fis- serum.

IntronA ingħata f’doża ta’ 3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa bħala monoterapija jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Il-maġġoranza tal-pazjenti f’dawn il-provi kliniċi kienu kkurtati għal sena. Il-pazjenti kollha kienu segwiti għal 6 xhur addizzjonali wara t-tmiem tal-kura biex ikun determinat ir-rispons viroloġiku sostnut. Ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut għall-gruppi ta’ kura kkurati għal sena b’IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin (minn żewġ studji) huma murija f’Tabella 3.

L-għoti flimkien ta’ IntronA ma’ ribavirin żied l-effikaċja ta’ IntronA f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’mill-inqas bid-doppju għall-kura ta’ epatite Ċ kronika. Ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali fil-linja bażi huma fatturi ta’ pronjostiċi li huma magħrufin li jaffettwaw ir-rati ta’ rispons. Iż-żieda fir- rata ta’ rispons għall-kombinazzjoni ta’ IntronA + ribavirin, imqabbla ma’ IntronA waħdu, tinżamm fis-sottogruppi kollha. Il-benefiċċju relattiv tat-terapija kombinata b’IntronA + ribavirin hi b’mod partikulari sinifikattiva fis-sottogrupp ta’ pazjenti li huma l-aktar diffiċli biex ikunu kkurati (ġenotip 1 u ammont għoli ta’ virus) (Tabella 3).

Ir-rati ta’ rispons f’dawn il-provi żdiedu meta l-pazjenti kienu konformi mal-kura. Irrispettivament mill-ġenotip, il-pazjenti li rċivew IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin u rċivew ≥ 80 % tal-kura tagħhom kellhom rispons sostnut ogħla 6 xhur wara sena ta’ kura minn dawk li ħadu < 80 % tal-kura tagħhom (56 % vs. 32 % fil-prova C/I98-580).

Tabella 3 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut b’IntronA + ribavirin (sena waħda ta’ kura) skont il-ġenotip u l-ammont virali

Ġenotip ta’

I

I/R

I/R

HCV

N=503

N=505

N=505

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Il-Ġenotipi

16 %

41 %

47 %

Kollha

 

 

 

Ġenotip 1

9 %

29 %

33 %

 

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

2 miljun

25 %

33 %

45 %

kopja/mL

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

> 2 miljun

3 %

27 %

29 %

kopja/mL

 

 

 

31 %

65 %

79 %

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 MIU

3 darbiet fil-ġimgħa)

 

 

I/R

IntronA (3 MIU 3 darbiet fil-ġimgħa) + ribavirin (1,000/1,200 mg/jum)

 

Pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

Saru żewġ provi f’pazjenti koinfettati b’HIV u HCV. B’mod globali, fiż-żewġ studji, il-pazjenti li rċivew IntronA flimkien ma’ ribavirin, kellhom anqas ċans li jirrispondu minn pazjenti li rċivew interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin. Ir-rispons għall-kura f’dawn iż-żewġ provi qed jidher f’Tabella 4. Studju 1 (RIBAVIC; P01017) kien studju li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, multiċentriku li ingaġġa 412-il pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew interferon alfa-2b pegilat (1.5 µg/kg/ġimgħa) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) jew inkella IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) għal 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur. Studju 2 (P02080) kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, b’ċentru wieħed li rreġistra 95 pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat, b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sabiex jirċievu interferon alfa-2b pegilat (100 jew 150 µg/ġimgħa skont il-piż) flimkien ma’ ribavirin (800-1,200 mg/jum skont il-piż) jew IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin

(800 mg-1,200 mg/jum skont il-piż). It-terapija damet 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur ħlief għall-pazjenti li kienu infettati b’ġenotipi 2 jew 3 u ammont virali ta’ < 800,000 IU/mL (Amplicor) li kienu kkurati għal 24 ġimgħa b’perjodu ta 6 xhur follow-up.

Tabella 4 Rispons viroloġiku sostnut ibbażat fuq il-ġenotip wara IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kontra interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

 

 

Studju 11

 

 

Studju 22

 

 

 

 

 

interferon

 

 

 

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

 

interferon

 

 

(100 jew

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

150ċ

IntronA

 

 

(1.5 µg/kg/

IntronA

 

µg/ġimgħa) +

(3 MIU TIW)

 

 

ġimgħa) +

(3 MIU TIW) +

 

ribavirin

+ ribavirin

Valur

 

ribavirin

ribavirin

Valur

(800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

pa

1,200 mg)d

1,200 mg)d

pb

Kollha

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0.047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0.017

Ġenotip 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0.006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0.007

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0.88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0.730

 

 

 

 

 

 

MIU = miljun unità internazzjonali; TIW = tliet darbiet fil-ġmgħa.

a:valur p ibbażat fuq test Cochran-Mantel Haenszel Chi square.

b:valur p ibbażat fuq it-test chi-square.

ċ: individwi < 75 kg irċivew 100 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat u individwi ≥ 75 kg irċivew 150 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat.

d: dożi ta’ ribavirin kien 800 mg għal pazjenti < 60 kg, 1,000 mg għal pazjenti li jiżnu 60-75 kg, u 1,200 mg għal pazjenti li jiżnu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pazjenti li jirkadu

Total ta’ 345 pazjent ta’ interferon alpha li rkadew kienu kkurati f’żewġ provi kliniċi b’monoterapija ta’ IntronA jew flimkien ma’ ribavirin. F’dawn il-pazjenti, iż-żieda ta’ ribavirin ma’ IntronA żiedet

b’sa 10 darbiet l-effettività ta’ IntronA użat waħdu fil-kura ta’ epatite Ċ kronika (48.6 % vs. 4.7 %). Dan it-titjib fl-effikaċja kien jinkludi t-tnaqqis ta’ HCV fis-serum (< 100 kopja/mL bil-PCR), titjib fl- infjammazzjoni epatika, u normalizzazzjoni tal-ALT, u kien sostnut meta tkejjel 6 xhur wara t-tmiem tal-kura.

Dejta dwar l-effikaċja fit-tul ta’ żmien

Fi studju kbir, 1,071 pazjent ġew irreġistrati wara kura fi studju b’interferon alfa-2b mhux pegilat jew b’interferon alfa-2b mhux pegilat/ribavirin sabiex jiġi evalwat kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut u jiġi evalwat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi. 462 pazjent lestew mill-anqas 5 snin ta’ follow-up fit-tul u 12 biss minn dawk li wrew rispons sostnut minn 492 pazjent irkadew waqt dan l-istudju.

L-istima Kaplan-Meier għal rispons sostnut fuq 5 snin għall-pazjenti kollha huwa 97 % b’Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 95 % ta’ [95 %, 99 %].

SVR wara l-kura ta’ HCV kronika b’interferon alfa-2b mhux pegilat (b’ribavirin jew mingħajru) jirriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għal riżoluzzjoni tal-infezzjoni epatika u ‘fejqan’ kliniku minn HCV kronika. Madankollu, dan ma jipprekludix li jkun hemm avvenimenti epatiċi f’pazjenti li jkollhom ċirrożi (inkluż epatokarċinoma).

Epatite Ċ kronika fil-popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti

Tliet provi kliniċi saru fuq tfal u adolexxenti; tnejn b’interferon standard u ribavirin u wieħed b’interferon pegilat u ribavirin. Pazjenti li rċivew IntronA ma’ ribavirin kellom anqas probabbiltà li jkollhom rispons minn pazjenti li rċivew interferon pegilat alfa-2b u ribavirin.

Tfal u adolexxenti minn 3 sa 16-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel (evalwat minn laboratorju ċentrali b’assaġġ ta’ RT-PCR ibbażat fuq riċerka) ġew irreġistrati f’żewġ provi multiċentriċi u rċivew IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum għal sena, segwiti minn 6 xhur ta’ follow-up wara l-kura. Total ta’ 118-il pazjent ġew irreġistrati: 57 % irġiel, 80 % Kawkasi, u 78 % b’ġenotip 1, 64 % li kellhom 12-il sena. Il-popolazzjoni rreġistrata kienet fil-parti l-kbira tikkonsisti minn tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Fiż-żewġ provi multiċentriċi, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut fit-tfal u adolexxenti kienu simili għal dawk fl- adulti. Minħabba nuqqas ta’ dejta f’dawn iż-żewġ provi multiċentriċi għal tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ ribavirin u interferon alfa-2b għandha tiġi kkunsidrata bl-attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8).

Sommarju tar-riżultati tal-istudju qiegħed f’Tabella 5

Tabella 5 Rispons viroloġiku sostnut fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel.

 

IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

ribavirin 15 mg/kg/jum

 

 

Rispons Globali a (n=118)

54 (46 %)*

 

 

Ġenotip 1 (n=92)

33 (36 %)*

 

 

Ġenotip 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

 

 

*Numru ( %) ta’ pazjenti

a.Defimit bħala HCV-RNA taħt il-limitu li jista’ jitkejjel b’assaġġ RT-PCR ibbażat fuq riċerka fl-aħħar tal-kura u waqt il- perjodu ta’ follow-up

Dejta dwar l-effikaċja fit-tul ta’ żmien

Fi studju follow-up li dam ta’ ħames snin, osservazzjonali, 97 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ kronika kienu rreġistrati wara kura fil-provi multiċentriċi bi standard interferon. Sebgħin fil-mija (68/97) tal- individwi kollha rreġistrati temmew dan l-istudju li minnhom 75 % (42/56) kellhom rispons sostnut. L-

għan tal-istudju kien sabiex tiġi evalwata d-durabilità tar-rispons viroloġiku sostnut (SVR) kull sena u sabiex ikun evalwat l-impatt tan-negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi għal pazjenti li kellhom rispons sostnut wara 24 ġimgħa ta’ kura tal-kura ta’ 48 ġimgħa b’interferon alfa-2b u ribavirin. L-individwi pedjatriċi kollha ħlief għal wieħed baqgħu b’rispons viroloġiku sostnut waqt il- perjodu ta’ follow-up fit-tul wara li temmew il-kura b’interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin. L- istima Kaplan-Meier għar-rispons sostnut kontinwu fuq 5 snin huwa 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] għal pazjenti pedjatriċi kkurati b’interferon alfa-2b u ribavirin. Minbarra hekk, 98 % (51/52) b’livelli ALT normali fil-ġimgħa ta’ follow-up 24 żammew livelli normali ta’ ALT sa l-aħħar viżta tagħhom. SVR wara kura ta’ HCV kroniku b’interferon alfa-2b mhux pegilat ma’ ribavirin irriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għall-fejqan tal-infezzjoni epatika u ‘kura’ klinika minn HCV kronika. Madankollu dan ma jipprekludix l-okkorrenza ta’ avvenimenti epatiċi f’pazjenti b’ċirrożi (inkluża epatokarċinoma).

Riżultati mill-prova klinika li saret b’interferon alfa-2b pegilat u ribavirin

Fi prova multiċentrika, tfal u adolexxenti 3 sa 17-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel kienu kkurati b’peginterferon alfa-2b pegilat 60 μg/m2 flimkien ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum darba fil-ġimgħa għal 24 jew 48 ġimgħa, skont il-ġenotip tal-HCV u l-ammont virali fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha kellhom jiġu segwiti għal 24 gimgħa wara l-kura. Total ta’ 107 pazjent irċivew kura li minnhom 52 % kienu nisa, 89 % Kawkasi, 67 % b’HCV Ġenotip 1 u 63 % li kellhom < 12-

il sena. Il-popolazzjoni li ġiet irreġistrata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Minħabba nuqqas ta’ dejta fi tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ peginterferon alfa-2b ma’ ribavirin jeħtieġ li jiġi kkunsidrat b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara l-SPC ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin, sezzjoni 4.4). Ir-riżultati tal-istudju jidhru fil-qosor f’Tabella 6.

Tabella 6 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut (na,b ( %)) fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel skont il-ġenotip u tul tal-kuraL-individwi kollha

n = 107

 

24 ġimgħa

48 ġimgħa

Ġenotipi kollha

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Ġenotip 1

-

38/72 (53 %)

Ġenotip 2

14/15 (93 %)

-

Ġenotip 3ċ

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Ġenotip 4

-

4/5 (80 %)

a:Rispons għall-kura kien definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel wara 24 ġimgħa wara l-kura, bil- limitu t’isfel li jista’ jitkejjel = 125 IU/mL.

b:n = numru ta’ dawk li kellhom rispons/numru ta’ individwi b’ġenotip speċifiku, u t-tul ta’ kura li ġie assenjat.

ċ: Pazjenti b’ġenotip 3 u ammont virali baxx (< 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura filwaqt li dawk b’ġenotip 3 u ammont virali għoli(≥ 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ IntronA kienet studjata f’voluntiera b’saħħithom wara dożi waħidhom ta’ 5 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda, 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda, 5 miljun IU/m² mogħtija ġol- muskoli u bħala infużjoni ta’ 30 minuta ġol-vina. Il-konċentrazzjonijiet medji ta’ interferon fis-serum wara l-injezzjonijiet taħt il-ġilda u ġol-muskoli kienu komparabbli. Is-Cmax intlaħqet minn tlieta sa 12-il siegħa wara d-doża l-baxxa u minn sitta sa tmien sigħat wara d-doża l-għolja. Il-half lives tal- eliminazzjoni tal-injezzjonijiet ta’ interferon kienu ta’ madwar sagħtejn sa tliet sigħat, u sitta sa seba’ sigħat, rispettivament. Il-livelli fis-serum kienu inqas mil-limitu li jistgħu jitkejlu 16 u 24 siegħa, rispettivament, wara l-injezzjoni. Kemm l-għoti taħt il-ġilda kif ukoll dak ġol-muskoli rriżultaw f’bijodisponibilità ta’ aktar minn 100 %.

Wara l-għoti ġol-vina, il-livelli ta’ interferon fis-serum laħqu l-ogħla livell (135 sa 273 IU/mL) sat- tmiem tal-infużjoni, imbagħad naqsu b’rata ftit aktar mgħaġġla milli wara l-għoti tal-prodott

mediċinali taħt il-ġilda jew ġol-muskoli, u ma setgħux jitkejlu aktar erba’ sigħat wara l-infużjoni. Il- half life tal-eliminazzjoni kienet ta’ madwar sagħtejn.

Il-livelli ta’ interferon fl-awrina kienu taħt il-limitu li jista’ jitkejjel wara kull waħda mit-tliet rotot tal- għoti.

Fi provi kliniċi mmonitorjati ta’ Schering-Plough, assaġġi ta’ fatturi li jinnewtralizzaw interferon saru fuq kampjuni tas-serum ta’ pazjenti li rċivew IntronA. Il-fatturi li jinnewtralizzaw interferon huma antikorpi li jinnewtralizzaw l-attività antivirali ta’ interferon. L-inċidenza klinika ta’ fatturi newtralizzanti li jiżviluppaw fil-pazjenti bil-kanċer ikkurati sistemikament hi ta’ 2.9 % u ta’ 6.2 % fil- pazjenti b’epatite kronika. It-titres li jistgħu jitkejlu kienu baxxi kważi fil-każijiet kollha, u ma kinux assoċjati regolarment ma’ telf ta’ rispons jew ma’ xi fenomenu awtoimmuni ieħor. F’pazjenti b’epatite, l-ebda telf ta’ rispons ma’ kien osservat, milli jidher minħabba t-titres baxxi.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Il-propjetajiet tal-farmakokinetika ta’ dożi multipli għal injezzjoni ta’ IntronA u kapsuli ta’ ribavirin fi tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika, li kellhom bejn 5 u 16-il sena, qed jintwerew fil-qosor f’Tabella 7. Il-farmakokinetika ta’ IntronA u ribavirin (normalizzat għad-doża) huma simili fl-adulti u tfal jew adolexxenti.

Tabella 7 Medja ( % CV) tal-parametri farmakokinetiċi ta’ dożi multipli għal IntronA u kapsuli ta’ ribavirin meta jingħataw lil tfal jew adolexxenti b’epatite Ċ kronika

Parametru

Ribavirin

IntronA

 

15 mg/kg/jum bħala 2 dożi

3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

diviżi

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (hr)

1.9 (83)

5.9 (36)

Cmax (ng/mL)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Tneħħija apparenti L/siegħa/kg

0.27 (27)

Ma sarx

*AUC12 (ng.hr/mL) għal ribavirin; AUC0-24 (IU.hr/mL) għal IntronA

Trasferiment fil-fluwidu seminali

Kien studjat it-trasferiment seminali ta’ ribavirin. Il-konċentrazzjoni ta’ ribavirin fil-fluwidu seminali huwa madwar darbtejn ogħla meta mqabbel mas-serum. Madankollu, l-esponiment sistemiku għal ribavirin ta’ sieħba femminili wara kopulazzjoni sesswali ma’ pazjent ikkurat kien stmat u jibqa’ estremament limitat meta mqabbel mal-konċentrazzjoni terapewtika ta’ ribavirin fil-plażma.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Għalkemm interferon hu ġeneralment rikonoxxut li huwa speċifiku għall-ispeċi, saru studji dwar it- tossiċità fuq l-annimali. Injezzjonijiet ta’ interferon alfa-2b rikombinanti uman għal sa tliet xhur ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċità fil-ġrieden, fil-firien u fil-fniek. Dożaġġ ta’ kuljum ta’ 20 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur mogħtija lil xadini tar-razza cynomolgus ma kkawża l-ebda tossiċità importanti. It-tossiċità ntweriet fix-xadini li ngħataw 100 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur.

Fi studji dwar l-użu ta’ interferon fi primati mhux umani, anormalitajiet taċ-ċiklu mestrwali kienu osservati (ara sezzjoni 4.4).

Ir-riżultati ta’ studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali jindikaw li interferon alfa-2b rikombinanti ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek, u l-anqas ma kellu xi effett avvers fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-fetu jew fuq il-kapaċità riproduttiva tal-frieħ ta’ firien li rċivew il-kura. Interferon alfa-2b intwera li għandu effetti li jwasslu għal abort fil-Macaca mulatta (xadini tar-razza rhesus) b’doża ta’ 90 u 180 darba iktar minn dik rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il-ġilda. L-abort kien osservat fil-kategoriji kollha tad-dożi (7.5 miljun, 15-il miljun u 30 miljun IU/kg), u kien statistikament sinifikanti meta mqabbel mal-kontroll fil-gruppi tad-doża medja u ta’ dik għolja (li

tikkkorrispondi għal 90 u 180 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il- ġilda). Dożi għoljin ta’ forom oħra ta’ interferoni alpha u beta huma magħrufa li jipproduċu effetti relatati mad-doża li jwaqqfu l-ovulazzjoni u li jwasslu għal abort fix-xadini tar-razza rhesus.

Studji dwar il-mutaġeniċità b’interferon alfa-2b ma wrew ebda avvenimenti avversi.

IntronA ma’ ribavirin

Ma sarux studji f’annimali ġuvenili sabiex jiġu eżaminati l-effetti tal-kura b’interferon alfa-2b fuq it- tkabbir, żvilupp, maturazzjoni sesswali, u mġiba. Riżultati ta’ qabel l-użu kliniku dwar it-tossiċità wrew tnaqqis żgħir, relatat mad-doża, fit-tkabbir ġenerali ta’ firien tat-twelid li ingħataw doża ta’ ribavirin (ara sezzjoni 5.3 tal-SPC ta’ Rebetol jekk IntronA ikun ser jingħata ma’ ribavirin).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Disodium phosphate anhydrous

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Edetate disodium

Sodium chloride

M-cresol

Polysorbate 80

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

Fil-perjodu ta’ qabel ma jiskadi, għal skopijiet ta’ trasport, is-soluzzjoni tista’ tinżamm f’temperatura ta’ 25°C jew anqas għal perjodu ta’ mhux aktar minn sebat ijiem qabel l-użu. IntronA jista’ jitpoġġa lura fil-friġġ fi kwalunkwe ħin f’dawn is-sebat ijiem. Jekk il-prodott ma jintużax matul dawn is-sebat ijiem, ma jistax jitpoġġa lura fil-friġġ għal perjodu ġdid ta’ ħażna u għandu jintrema.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 0.5 mL (li tikkorrispondi għal 3 MIU) miżmuma f’kunjett b’doża waħda (ħġieġ ta’ tip I) b’tapp (lasktu tal-halobutyl) f’siġill flip-off (aluminju) b’bonnet (polypropylene).

Daqsijiet ta’ pakketti ta’ 1.

IntronA jiġi bħala:

-Pakkett ta’ 1 kunjett

-Pakkett ta’ 1 kunjett, 1 siringa għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 1 labra għall-injezzjoni u 1 tajjara għat- tindif

-Pakkett ta’ 6 kunjetti, 6 siringi għall-injezzjonijiet ta’ 1 mL, 6 labar għall-injezzjoni u 6 tajjar għat-tindif

-Pakkett ta’ 12-il kunjett, 12-il siringa għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 12-il labra għall-injezzjoni u 12-

il tajjara għat-tindif

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Mhux il-forom kollha tad-dożi u qawwiet huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Jekk jogħġbok kun żgur li tagħżel il-forma tad-doża u qawwa adattati.

IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, jista’ jkun injettat immedjatament wara li jinġibdu d-dożi adattati mill-kunjett b’siringa tal-injezzjoni sterili.

Istruzzjonijiet dettaljati dwar l-użu għal taħt il-ġilda tal-prodott huma pprovduti mal-fuljett ta’ tagħrif (irreferi għal “Kif tinjetta lilek innifsek b’IntronA”).

Preparazzjoni ta’ IntronA għal infużjoni fil-vini: L-infużjoni għandha tkun ippreparata immedjatament qabel l-użu. Jista’ jintuża kull daqs ta’ kunjett biex titkejjel id-doża meħtieġa; madankollu, il- konċentrazzjoni finali ta’ interferon fis-soluzzjoni ta’ sodium chloride ma’ tistax tkun inqas minn 0.3 miljun IU/mL. Id-doża adattata ta’ IntronA tinġibed mill-kunjett/i, tiżdied ma’ 50 mL ta’ 9 mg/mL (0.9 %) sodium chloride soluzzjoni għall-injezzjoni f’borża tal-PVC jew fi flixkun tal-ħġieġ għall-użu ġol-vini, u tingħata fuq medda ta’ 20 minuta.

L-ebda prodott mediċinali ieħor m’għandu jingħata fl-istess ħin mal-infużjoni ta’ IntronA.

Bħal fil-każ tal-prodotti mediċinali parenterali kollha, IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, għandha tiġi eżaminata għal xi frak u għal tibdil fil-kulur qabel tingħata. Is-soluzzjoni għandha tkun ċara u bla kulur.

Kwalunkwe prodott mediċinali li ma jintużax għandu jintrema wara li titwaqqaf id-doża kif jitolbu l- liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/127/011

EU/1/99/127/012

EU/1/99/127/013

EU/1/99/127/014

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 9 ta’ Marzu 2000

Data tal-aħħar tiġdid: 9 ta’ Marzu 2010

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

IntronA 5 miljun IU/0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni fih 5 miljun IU ta’ interferon alfa-2b rikombinanti magħmul fl-E. coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinanti, ġo 0.5 mL ta’ soluzzjoni.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni.

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Epatite B kronika

Il-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite B kronika assoċjata ma’ evidenza ta’ replikazzjoni virali tal-epatite B (preżenza ta’ DNA tal-virus tal-epatite B (HBV-DNA) u antiġen tal-epatite B (HBeAg), alanine aminotransferase (ALT) għoli u infjammazzjoni u/jew fibrożi attiva fil-fwied li tkun ikkonfermata b’mod istoloġiku.

Epatite Ċ kronika

Qabel tibda l-kura b’IntronA, għandhom jiġu kkunsidrati r-riżultati mill-provi kliniċi li jqabblu IntronA ma’ interferon pegilat (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti adulti

IntronA huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite Ċ kronika u għandhom transaminases għoljin mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied u li huma pożittivi għall-RNA tal-virus tal-epatite Ċ (HCV-RNA) (ara sezzjoni 4.4).

L-aħjar mod kif tuża IntronA f’din l-indikazzjoni huwa flimkien ma’ ribavirin.

Tfal minn 3 snin ‘l fuq u adolexxenti

IntronA huwa indikat biex jintuża, f’kors ta’ kombinazzjoni ma’ ribavirin, għall-kura ta’ tfal minn 3 snin ‘il fuq u adolexxenti, li għandhom epatite Ċ kronika, li ma ġietx ikkurata qabel, mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied, u li huma pożittivi għall-HCV-RNA.

Meta tkun qed tittieħed id-deċiżjoni biex il-kura tiġi differita sakemm isiru adulti, huwa importanti li jkun ikkunsidrat il-fatt li l-kura kombinata ikkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. Id-deċiżjoni jekk għandhiex tingħata l-kura għandha tittieħed skont il- każ (ara sezzjoni 4.4).

Lewkimja tal-hairy cell

Il-kura ta’ pazjenti bil-lewkimja tal-Hairy cell.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Monoterapija

Kura ta’ pazjenti adulti bil-kromosoma ta’ Philadelphia jew lewkimja kronika majeloġena pożittiva għat-traslokazzjoni bcr/abl.

L-esperjenza klinika tindika li rispons maġġuri/minuri ematoloġiku u ċitoġenetiku jista’ jinkiseb fil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati. Rispons ċitoġeniku maġġuri huwa definit bħala < 34 % ċelluli Ph+ lewkimiċi fil-mudullun, filwaqt li rispons minuri huwa 34 %, iżda < 90 % ċelluli Ph+ fil-mudullun.

Terapija kombinata

Il-kombinazzjoni ta’ interferon alfa-2b ma’ cytarabine (Ara-C) mogħtija matul l-ewwel 12-il xahar ta’ kura kien muri li jżid b’mod sinifikanti r-rata ta’ risponsi ċitoġenetiċi maġġuri u li jtawwal b’mod sinifikanti s-sopravivenza ġenerali wara tliet snin meta mqabbel mal-monoterapija b’interferon alfa-2b.

Majeloma multipla

Bħala terapija ta’ manteniment f’pazjenti li rnexxielhom jiksbu tnaqqis fil-mard oġġettiv (aktar minn 50 % tnaqqis fil-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija ta’ induzzjoni inizjali.

L-esperjenza klinika attwali tindika li t-terapija ta’ manteniment b’interferon alfa-2b ittawwal il-fażi għolja ta’ stabbilità; madankollu, l-effetti fuq is-sopravivenza ġenerali ma kinux murija b’mod konklużiv.

Limfoma follikulari

Kura ta’ limfoma follikulari b’ammont għoli ta’ tumur bħala kura aġġuntiva ma’ kimoterapija ta’ induzzjoni kombinata xierqa bħal kors li jixbah lil CHOP. Ammont għoli ta’ tumur huwa definit bħala li jkollu mill-inqas wieħed minn dawn li ġejjin: massa kbira ta’ tumur (> 7 ċm), l-involviment ta’ tliet siti nodali jew aktar (kull wieħed ta’ > 3 ċm), sintomi sistematiċi (telf ta’ piż > 10 %, deni ta’ > 38°C għal aktar minn 8 ijiem, jew għaraq matul il-lejl), splenomegalija lil hemm miż-żokra, imblukkar ta’ organu maġġuri jew sindrome ta’ kompressjoni, involviment orbitali jew epidurali, effużjoni seruża, jew lewkimja.

Tumur karċinojde

Kura ta’ tumuri karċinojdi b’metastasi fin-nodi limfatiċi jew tal-fwied u bis-“sindrome karċinojde”.

Melanoma malinna

Bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li huma ħielsa mill-mard wara l-kirurġija iżda li jinsabu f’riskju għoli li jirkadu b’mod sistematiku, eż., pazjenti b’involviment primarju jew rikorrenti (kliniku jew patoloġiku) tan-nodi limfatiċi.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġjar tal-marda.

Mhux il-forom tad-dożi u qawwiet kollha huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Id-doża u l-qawwa adattati għandhom jintgħażlu.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi matul il-kors tal-kura b’IntronA għal kwalunkwe indikazzjoni, ibdel id-doża jew waqqaf it-terapija temporanjament sakemm l-avvenimenti avversi jbattu. Jekk tiżviluppa intolleranza persistenti jew rikorrenti wara aġġustament adegwat fid-doża, jew il-marda tavvanza, waqqaf il-kura b’IntronA. Skont id-diskrezzjoni tat-tabib, il-pazjent jista’ jagħti d-doża lilu nnifsu għall-korsijiet ta’ dożi ta’ manteniment mogħtija taħt il-ġilda.

Epatite B kronika

Id-doża rakkomandata hija fil-medda ta’ 5 u 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal perjodu ta’ 4 sa 6 xhur.

Id-doża mogħtija għanda titnaqqas b’50 % f’każ li jseħħu problemi ematoloġiċi (ċelluli bojod tad- demm < 1,500/mm3, granuloċiti < 1,000/mm3, tromboċiti < 100,000/mm3). Il-kura għandha titwaqqaf

f’każ ta’ lewkopenija severa (< 1,200/mm3), newtropenija severa (< 750/mm3) jew tromboċitopenija severa (< 70,000/mm3).

Għall-pazjenti kollha, jekk ma jidhirx titjib tal-HBV-DNA fis-serum wara 3 sa 4 xhur ta’ kura (bid- doża massima ttollerata), waqqaf it-terapija b’IntronA.

Epatite Ċ kronika

Adulti

IntronA jingħata taħt il-ġilda f’doża ta’ 3 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) lill- pazjenti adulti, kemm jekk jingħata bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma’ ribavirin.

Tfal ta’ 3 snin jew akbar u adolexxenti

IntronA 3 MIU/m2 jingħata taħt il-ġilda 3 darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) flimkien mal-kapsuli ribavirin jew soluzzjoni orali li tittieħed mill-ħalq f’żewġ dożi maqsuma kuljum mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

(Ara l-SPC tal-kapsuli ribavirin għad-doża tal-kapsuli ribavirin u l-linji gwida għal tibdil fid-doża għal terapija kombinata. Għal pazjenti pedjatriċi li jiżnu < 47 kg jew li ma jistgħux jibilgħu kapsuli, ara l- SPC tas-soluzzjoni orali ribavirin.)

Pazjenti li jirkadu (adulti)

IntronA jingħata flimkien ma’ ribavirin. Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 6 xhur ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal 6 xhur.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (adulti)

L-effikaċja ta’ IntronA titjieb meta jkun mogħti flimkien ma’ ribavirin. IntronA għandu jingħata waħdu l-aktar f’każijiet ta’ intolleranza jew ta’ kontraindikazzjoni għal ribavirin.

- IntronA flimkien ma’ ribavirin

Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 12-il xahar ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal mill-inqas 6 xhur.

Il-kura għandha titkompla għal perjodu ieħor ta’ 6 xhur (i.e., għal total ta’ 12-il xahar) f’pazjenti li juru HCV-RNA negattiv f’xahar 6, u b’ġenotip virali 1 (kif stabbilit f’kampjun ta’ qabel il-kura) u b’ammont virali għoli qabel il-kura.

Fatturi pronjostiċi negattiv oħrajn (età ta’ > 40 sena, sess maskili, fibrożi bridging) għandhom ikunu kkunsidrati sabiex it-terapija tkun estiża għal 12-il xahar.

Waqt il-provi kliniċi, il-pazjenti li ma wrewx rispons viroloġiku wara 6 xhur ta’ kura (HCV-RNA inqas mil-limitu li jista’ jkun imkejjel) ma sarux responders sostnuti viroloġiċi (HCV-RNA inqas mil- limitu li jista’ jkun imkejjel sitt xhur wara l-waqfien tal-kura).

- IntronA waħdu

L-aħjar tul ta’ żmien tat-terapija b’IntronA waħdu għadu ma kienx stabbilit għal kollox, iżda terapija ta’ bejn 12 u 18-il xahar hija rakkomandata.

Huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA waħdu għal mill-inqas 3 sa 4 xhur, f’liema punt l-istat tal-HCV-RNA għandu jkun stabbilit. Il-kura għandha titkompla f’pazjenti li juru HCV- RNA negattiv.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (tfal u adolexxenti)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ IntronA flimkien ma’ ribavirin kienu studjati fi tfal u adolexxenti li ma kinux ġew ikkurati qabel għal epatite Ċ kronika.

Tul tal-kura għal tfal u adolexxenti

Ġenotip 1: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa sena. Pazjenti li ma jiksbux rispons viroloġiku sat- 12-il ġimgħa x’aktarx li ma jsirux responders viroloġiċi sostnuti (valur ta’ tbassir negattiv

96 %). Għalhekk, huwa rakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l- kombinazzjoni IntronA/ribavirin titwaqqfilhom it-terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom jinżel għal

< 2 log10 meta mqabbel ma’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24.

Ġenotip 2/3: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa 24 ġimgħa.

Lewkimja tal-Hairy cell

Id-doża rakkomandata hija ta’ 2 miljun IU/m2 mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) kemm għall-pazjenti splenektomizzati kif ukoll għal dawk li mhumiex. Fil-biċċa l-kbira tal- pazjenti bil-lewkimja tal-hairy cell, in-normalizzazzjoni ta’ kwantità varjabbli ematoloġika waħda jew aktar isseħħ fi żmien xahar sa xahrejn ta’ kura b’IntronA. Titjib fit-tliet kwantitajiet varjabbli ematoloġiċi kollha (l-għadd tal-granuloċiti, l-għadd tal-plejtlits u l-livell tal-emoglobina) jista’ jkollhom bżonn sitt xhur jew aktar. Dan il-kors għandu jitkompla ħlief jekk il-marda ma tavvanzax f’daqqa u jew tidher intolleranza severa.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Id-doża rakkomandat ta’ IntronA hi ta’ 4 sa 5 miljun IU/m2 mogħtija kuljum taħt il-ġilda. Intwera li xi pazjenti bbenefikaw minn 5 miljun IU/m2 ta’ IntronA mogħtija kuljum taħt il-ġilda flimkien ma’

20 mg/m2 ta’ cytarabine (Ara-C) mogħtija kuljum taħt il-ġilda għal 10 ijiem kull xahar (sa doża massima ta’ 40 mg kuljum). Meta l-għadd taċ-ċelluli bojod fid-demm ikun ikkontrollat, agħti d-doża massima ttollerata ta’ IntronA (4 sa 5 miljun IU/m2 kuljum) biex ikun sostnut it-tnaqqis tal-mard ematoloġiku.

Il-kura b’IntronA għandha titwaqqaf wara 8 sa 12-il ġimgħa ta’ kura jekk ma twassalx għal mill-inqas tnaqqis tal-mard ematoloġiku parzjali jew għal tnaqqis klinikament sinifikattiv fiċ-ċelluli.

Majeloma multipla

Terapija ta’ manteniment

Fil-pazjenti li jinsabu fil-fażi għolja stabbli (aktar minn 50 % tnaqqis tal-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija tal-induzzjoni inizjali, interferon alfa-2b jista’ jingħata bħala monoterapija, taħt il-ġilda, f’doża ta’ 3 miljun IU/m2 tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn).

Limfoma follikulari

Bħala żieda mal-kimoterapija, interferon alfa-2b jista’ jingħata taħt il-ġilda, f’doża ta’ 5 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal tul ta’ 18-il xahar. Korsijiet li jixbhu lil dak ta’CHOP huma rakkomandati, iżda hemm disponibbli biss esperjenza klinika bis-CHVP (kombinazzjoni ta’ cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide u prednisolone).

Tumur karċinojde

Id-doża normali hi ta’ 5 miljun IU (3 sa 9 miljun IU) mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn). Pazjenti b’mard avvanzat jistgħu jeħtieġu doża ta’ kuljum ta’ 5 miljun IU. Il-kura għandha tkun imwaqqfa b’mod temporanju waqt u wara l-kirurġija. It-terapija tista’ titkompla għal sakemm il-pazjent jibqa’ jirrispondi għall-kura b’interferon alfa-2b.

Melanoma malinna

Bħala terapija tal-induzzjoni, interferon alfa-2b jingħata ġol-vina b’doża ta’ 20 miljun IU/m² kuljum għal ħamest ijiem fil-ġimgħa għal perjodu ta’ erba’ ġimgħat; id-doża kkalkulata ta’ interferon alfa-2b tiżdied ma’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) soluzzjoni għall-injezzjoni u tingħata bħala infużjoni ta’ 20 minuta (ara sezzjoni 6.6). Bħala kura ta’ manteniment, id-doża rakkomandata hi ta’ 10 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal 48 ġimgħa.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi severi matul il-kura b’interferon alfa-2b, speċjalment jekk il- granuloċiti jonqsu għal < 500/mm³ jew l-alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) jogħlew għal > 5 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf il-kura b’mod temporanju sakemm l-avveniment avvers ibatti. Il-kura b’interferon alfa-2b għandha terġa’ tinbeda b’50 % tad-

doża ta’ qabel. Jekk l-intolleranza tippersisti wara l-aġġustament fid-doża jew jekk il-granuloċiti jonqsu għal < 250/mm³ jew l-ALT/AST jogħlew għal > 10 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf it-terapija b’interferon alfa-2b.

Għalkemm l-aħjar doża (minima) għal benefiċċju kliniku sħiħ mhijiex magħrufa, il-pazjenti għandhom ikunu kkurati bid-doża rakkomandata, bi tnaqqis fid-doża minħabba t-tossiċità kif deskritt.

IntronA jista’ jingħata b’siringi billi jintużaw jew siringi tal-ħġieġ jew tal-plastik li jintużaw darba u jintremew.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

-Storja medika ta’ mard sever tal-qalb li kien jeżisti minn qabel, eż., insuffiċjenza konġestiva tal- qalb mhux ikkontrollata, infart mijokardijaku riċenti, disturbi arritmiċi severi

-Funzjoni ħażina severa renali jew epatika; inkluża dik ikkaġunata minn metastasi

-Epilessija u/jew funzjoni kompromessa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) (ara sezzjoni 4.4)

-Epatite kronika b’ċirrożi dikumpensata tal-fwied

-Epatite kronika f’pazjenti li qegħdin jew li riċentement kienu qegħdin ikunu kkurati b’sustanzi immunosoppressivi, bl-esklużjoni tat-twaqqif għal żmien qasir ta’ kortikosterojdi

-Epatite awtoimmuni; jew storja medika ta’ mard awtoimmuni; pazjenti immunosoppressi li rċivew trapjant.

-Mard tat-tirojde li kien jeżisti minn qabel, ħlief jekk ma jkunx jista’ jiġi kkontrollat b’kura konvenzjonali

-Kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine.

Tfal u adolexxenti

-Eżistenza, jew storja medika ta’ kundizzjoni psikjatrika severa, l-aktar dipressjoni severa, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentat ta’ suwiċidju.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti b’epatite Ċ kronika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sistema psikjatrika u sistema nervuża ċentrali (CNS)

Effetti severi tas-CNS, l-aktar dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u attentat ta’ suwiċidju ġew osservati f’xi pazjenti waqt terapija b’IntronA, u anki wara li twaqqfet il-kura, l-iktar waqt il-perjodu ta’ follow- up ta’ 6 xhur. Fost it-tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u waqt il-perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, it-tfal u l-adolexxenti kellhom avvenimenti avversi oħra (eż., dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas). Effetti oħra fuq is-CNS li jinkludu mġiba aggressiva (kultant indirizzata lejn l-oħrajn bħal ħsibijiet dwar omiċidju), disturbi bipolari, manija, konfużjoni u tibdil fl-istat mentali dehru b’alpha interferons. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ disturbi psikjatriċi. Jekk jidhru dawn is-sintomi, is- serjetà potenzjali ta’ dawn l-effetti mhux mixtieqa għandha tiġi kkunsidrata mit-tabib li jkun qed jordna dawn il-mediċini u l-ħtieġa ta’ mmaniġġjar terapewtiku adegwat għandha tkun ikkunsidrata. Jekk is-sintomi psikjatriċi jippersistu jew imorru għall-agħar, jew jiġi identifikat li hemm ħsibijiet dwar suwiċidju, huwa rakkomandat li l-kura b’IntronA titwaqqaf, u l-pazjent jiġi segwit, b’intervent psikjatriku kif ikun xieraq.

Pazjenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi:

Jekk kura b’interferon alfa-2b tkun iġġudikata li hi neċessarja f’pazjenti adulti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi, din għandha tinbeda biss wara li jkun ġie żgurat li jkun hemm immaniġġjar terapewtiku u dijanjostiku individwalizzat adattat.

L-użu ta’ interferon alfa-2b fi tfal u adolexxenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jużaw/jabbużaw sustanzi (drogi):

Pazjenti infettati b’HCV li għandhom ukoll disturb ta’ użu ta’ sustanzi/drogi (alkoħol, cannabis, eċċ.) huma f’riskju akbar li jiżviluppaw disturbi psikjatriċi jew li disturbi psikjatriċi diġà eżistenti jaggravaw meta jiġu kkurati b’alpha interferon. Jekk jiġi ġġudikat li kura b’alpha interferon tkun meħtieġa f’dawn il- pazjenti, il-preżenza ta’ komorbiditajiet psikjatriċi u l-potenzjal li jintużaw sustanzi/drogi oħra għandu jiġi evalwat b’attenzjoni u mmaniġġjat b’mod adegwat qabel ma tinbeda t-terapija. Jekk meħtieġ, wieħed għandu jikkunsidra approċċ interdixxiplinarju li jinkludi persuna li tieħu ħsieb il-kura mentali jew speċjalista tal-vizzji biex jevalwaw, jikkuraw u jsegwu l-pazjent. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib waqt it-terapija u anke wara li l-kura titwaqqaf. Huwa rrakkomandat intervent bikri meta disturbi psikjatriċi u l-użu ta’ sustanzi/drogi jiżviluppaw mill-ġdid jew jidhru għall-ewwel darba.

Popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti: Tkabbir u żvilupp (epatite Ċ kronika)

Waqt il-kors ta’ terapija kombinata b’interferon (standard u pegilat)/ribavirin li dam sa 48 ġimgħa f’pazjenti ta’ etajiet minn 3 sa 17-il sena, telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Id-dejta fuq żmien itwal disponibbli dwar tfal ikkurati bit-terapija kombinata b’interferon/ribavirin standard jindikaw ukoll li jkun hemm ittardjar sostanzjali fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul meta mqabbel mal-linja bażi) f’21% tat-tfal (n=20) minkejja li kienu ilhom aktar minn 5 snin li twaqqfitilhom il-kura. It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura.

Stima tal-benefiċċju/riskju fit-tfal skont il-każ:

Il-benefiċċju mistenni tal-kura għandu jintiżen bir-reqqa kontra s-sejbiet dwar is-sigurtà osservati għat- tfal u adolexxenti fil-provi kliniċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

-Huwa importanti li tikkunsidra li l-kura kombinata kkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti.

-Ir-riskju għandu jintiżen kontra l-karatteristiċi tal-marda tat-tifel/tifla, bħal evidenza li l-marda qed tavvanza (l-aktar fibrożi), komorbiditajiet li jistgħu jkollhom influwenza negattiva fuq il- progressjoni tal-marda (bħal koinfezzjoni bl-HIV), kif ukoll fatturi pronjostiċi tar-rispons, (ġenotip tal-HCV u ammont virali).

Kull meta jkun possibbli, it-tifel/tifla għandhom jiġu kkurati wara l-qabża tat-tkabbir tal-pubertà, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ inibizzjoni tat-tkabbir. M’hemmx dejta dwar l-effetti fit-tul fuq il- maturazzjoni sesswali.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta (eż. urtikarja, anġjoedima, bronkokostrizzjoni, anafilassi) għal interferon alfa-2b ġew osservati b’mod rari waqt it-terapija b’IntronA. Jekk tiżviluppa xi reazzjoni bħal xi waħda minn dawn, waqqaf il-mediċina u ibda terapija medika xierqa. Raxx temporanju ma jeħtieġx li titwaqqaf il-kura.

Esperjenzi avversi inkluż titwil tal-markaturi tal-koagulazzjoni u anormalitajiet tal-fwied

Esperjenzi avversi minn moderati sa severi jistgħu jkunu jeħtieġu bidla fil-kors tad-doża tal-pazjent, jew f’xi każijiet, il-waqfien tat-terapija b’IntronA.

Waqqaf il-kura b’IntronA f’pazjenti b’epatite kronika li jiżviluppaw titwil tal-markaturi tal- koagulazzjoni li jista’ jindika dikumpensazzjoni tal-fwied.

Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt il-kura b’IntronA għandu jkun immonitorjat mill-qrib u l-kura titwaqqaf jekk is-sinjali u s-sintomi javvanzaw.

Pressjoni baxxa

Pressjoni baxxa ħafna tista’ sseħħ waqt t-terapija b’IntronA jew sa jumejn wara t-terapija, u tista’ tkun teħtieġ kura ta’ appoġġ.

Ħtieġa ta’ idratazzjoni adegwata

Idratazzjoni adegwata trid tinżamm f’pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija b’IntronA billi pressjoni baxxa ħafna relatata ma’ nuqqas ta’ fluwidu ġiet osservata f’xi pazjenti. Tista’ tkun meħtieġa s- sostituzzjoni tal-fluwidi.

Deni

Filwaqt li d-deni jista’ jkun assoċjat mas-sindrome li jixbah l-influwenza, li kien irrappurtat ta’ spiss waqt it-terapija b’interferon, kawżi oħrajn ta’ deni persistenti jridu jiġu esklużi.

Pazjenti b’kundizzjonijiet li jindebbolixxu

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’kundizzjonijiet mediċi ta’ indeboliment, bħal dawk bi storja medika ta’ mard pulmonari (eż., mard pulmonari ostruttiv kroniku) jew dijabete mellitus suxxettibbli għal ketoaċidożi. Attenzjoni għandha wkoll tingħata lill-pazjenti bi problemi ta’ koagulazzjoni (eż., tromboflebite, emboliżmu pulmonari) jew majelosoppressjoni severa.

Kundizzjonijiet tal-pulmun

Infiltrati pulmonarji, pulmonite, u pnewmonja, li kultant wasslu għall-mewt, ġew osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinitx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.5). Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa deni, sogħla, qtugħ ta’ nifs jew sintomi oħra respiratorji trid issirlu X-ray tas-sider. Jekk l-X-ray turi infiltrati pulmonarji jew ikun hemm evidenza ta’ indeboliment fil-funzjoni tal-pulmun, il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u, jekk meħtieġ, jitwaqqaf interferon alpha. Filwaqt li dan kien irrappurtat aktar ta’ spiss f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon alpha, kien ukoll irrappurtat f’pazjenti b’mard onkoloġiku kkurati b’interferon alpha. It-twaqqif minnufih tal-għoti ta’ interferon alpha, u kura b’kortikosterojdi jidher li huma assojati mal-fejqan ta’ avvenimenti avversi pulmonari.

Avvenimenti avversi okulari

Avvenimenti avversi okulari (ara sezzjoni 4.8) li jinkludu emorraġiji tar-retina, tara tikek qishom tajjar, distakk seruż tar-retina, u ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina, kienu irrappurtati f’każijiet rari wara l-kura b’interferon alpha. Il-pazjenti kollha għandu jsirilhom eżami tal-għajnejn fil-linja bażi. Kwalunkwe pazjent li jilmenta minn bidliet f’kemm jara ċar jew fil-kamp viżiv, jew li jirrapporta sintomi oħra oftalmoloġiċi waqt il-kura b’IntronA, irid jagħmel eżami komplet tal-għajnejn immedjatament. Eżamijiet tal-vista perjodiċi waqt it-terapija b’IntronA huma rakkomandati speċjalment f’pazjenti li għandhom disturbi li jistgħu jkunu assoċjati ma’ retinopatija, bħal dijabete mellitus u pressjoni għolja. It-twaqqif ta’ IntronA għandu jkun ikkunsidrat f’pazjenti li jiżviluppaw disturbi oftalmoloġiċi ġodda jew disturbi oftalmoloġiċi li jmorrulhom għall-agħar.

Obtundation, koma u anormalitajiet kardijaċi

Obtundation u koma iktar sinifikanti, inklużi każijiet ta’ enċefelopatija, ġew osservati f’xi pazjenti, ġeneralment anzjani, ikkurati b’dożi aktar għoljin. Filwaqt li dawn l-effetti huma ġeneralment riversibbli, xi pazjenti damu sa tliet ġimgħat biex fiequ b’mod sħiħ. F’każijiet rari ħafna, seħħew aċċessjonijiet b’dożi għoljin ta’ IntronA.

Pazjenti b’anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel

Pazjenti adulti bi storja medika ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku u/jew disturbi arritmiċi fil-passat jew kurrenti, li jeħtieġu terapija b’IntronA, għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib. Huwa rakkomandat li dawk il-pazjenti li jkollhom anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel u/jew li jinsabu fi stadju avanzat ta’ kanċer, isirilulhom elettrokardjogrammi qabel u matul il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (primarjament sopraventrikulari) normalment jirrispondu għal terapija konvenzjonali iżda jistgħu jkunu jeħtieġu t-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA. M’hemmx dejta dwar tfal jew adolexxenti bi storja medika ta’ mard kardijaku.

Ipertrigliċeridemija

Ipertrigliċeridimja u l-aggravament tal-ipertrigliċeridimja, kultant sever, kienu osservati. Għalhekk huwa rakkomandat li l-livelli tal-lipidi jkunu mmonitorjati b’attenzjoni.

Pazjenti bi psorjasi u sarkojdożi

Minħabba rapporti li interferon alpha jħarrax mard psorjatiku u sarkojdożi f’pazjenti li kienu jeżistu minn qabel, l-użu ta’ IntronA f’pazjenti bi psorjasi jew sarkojdożi hu rakkomandat biss jekk il- benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali.

Rifjut ta’ trapjant tal-kliewi u tal-fwied

Dejta preliminari tindika li t-terapija b’interferon alpha tista’ tkun assoċjata ma’ rata miżjuda ta’ rifjut ta’ trapjant tal-kliewi. Rifjut ta’ trapjant tal-fwied kien irrappurtat ukoll.

Awtoantikorpi u disturbi awtoimmunitarji

L-iżvilupp ta’ awtoantikorpi u disturbi awtoimmuni kienu rrappurtati waqt il-kura b’interferoni alpha. Pazjenti li huma predisposti għall-iżvilupp ta’ disturbi awtoimmuni jistgħu jkunu f’riskju miżjud. Pazjenti b’sinjali jew b’sintomi kompatibbli ma’ disturbi awtoimmuni għandhom ikunu evalwati b’attenzjoni, u l-benefiċċju-riskju tat-tkomplija tat-terapija b’interferon għandu jiġi evalwat mill-ġdid (ara wkoll sezzjoni 4.4 Epatite Ċ kronika, Monoterpaija (anormalitajiet tat-tirojde) u sezzjoni 4.8). Każijiet tas-sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) kienu rrappurtati f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon. Dan is-sindrome huwa disturb infjammatorju granulomatuż li jaffettwa l-għajnejn, is-sistema tas-smigħ, il-meninġi u l-ġilda. Jekk ikun hemm suspett li hemm is-sindrome VKH, il-kura antivirali għandha titwaqqaf u tiġi diskussa terapija b’kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Kimoterapija fl-istess ħin

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul), li jista’ jkun ta’ theddida għall-ħajja jew fatali minħabba l-prodott mediċinali li jkun ingħata miegħu fl-istess ħin. L- aktar avvenimenti avversi komuni rrappurtati li huma potenzjalment ta’ theddida għall-ħajja jew fatali jinkludu mukożite, dijarea, newtropenija, indeboliment tal-kliewi, u disturbi fl-elettroliti. Minħabba r- riskju ta’ żieda fit-tossiċità, huma meħtieġa aġġustamenti bir-reqqa tad-dożi ta’ IntronA u tas-sustanzi kimoterapewtiċi mogħtija fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.5). Meta IntronA jintuża ma’ hydroxyurea, il- frekwenza u s-severità ta’ vaskulite tal-ġilda jistgħu jiżdiedu.

Epatite Ċ kronika

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun ser jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti li għandhom epatite Ċ kronika.

Il-pazjenti kollha fl-istudji dwar epatite Ċ kronika saritilhom bijopsija tal-fwied qabel ma kienu inklużi, iżda f’ċerti każijiet (i.e. pazjenti b’ġenotipi 2 u 3), il-kura tista’ tkun possibbli mingħajr konferma istoloġika. Għandhom ikunu kkonsultati l-linji gwida attwali dwar il-kura biex ikun deċiż jekk hemmx il-ħtieġa għal bijopsija tal-fwied qabel il-bidu tal-kura.

Monoterapija

B’mod mhux frekwenti, pazjenti kkurati b’IntronA għal epatite Ċ kronika żviluppaw anormalitajiet fit- tirojde, jew ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu. Fi provi kliniċi bl-użu tat-terapija b’IntronA, 2.8 % tal- pazjenti kollha żviluppaw anormalitajiet tat-tirojde. L-anormalitajiet kienu kkontrollati b’terapija konvenzjonali għal disfunzjoni tat-tirojde. Il-mekkaniżmu li bih IntronA jista’ jibdel l-istat tat-tirojde mhuwiex magħruf. Qabel tibda t-terapija b’IntronA għall-kura ta’ epatite Ċ kronika, evalwa l-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) fis-serum. Kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak l- istadju trid tkun ikkurata b’terapija konvenzjonali. Il-kura b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. Stabbilixxi l-livelli ta’ TSH jekk, matul il- kors tat-terapija b’IntronA, pazjent jiżviluppa sintomi konsistenti ma’ disfunzjoni possibbli tat-tirojde. Fil-preżenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde, il-kura b’IntronA tista’ titkompla jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. It-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA ma reġġax lura d-

disfunzjoni tat-tirojde li tkun seħħet matul il-kura (ara wkoll Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adoloxxenti).

Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adolexxenti

Madwar 12 % tat-tfal ikkurati b’terapija kombinata b’interferon alfa-2b u ribavirin żviluppaw żieda fit- ormon li jistimula t-tirojde (TSH). 4 % oħra kellhom tnaqqis temporanju taħt il-limitu ta’ taħt tan- normal. Qabel tinbeda t-terapija b’IntronA, il-livelli ta’ TSH iridu jiġu evalwati u kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak il-ħin għandha tiġi kkurata b’terapija konvenzjonali. Terapija b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH ikunu jistgħu jinżammu fil-medda normali permezz tal- medikazzjoni. Disfunzjoni tat-tirojde waqt il-kura b’interferon alfa-2b u ribavirin kienet osservata. Jekk jinstabu anormalitajiet tat-tirojde, l-istat tat-tirojde tal-pazjent għandu jiġi evalwat u kkurat hekk kif ikun klinikament xieraq. Tfal u adolexxenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur għal evidenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde (eż. TSH).

Koinfezzjoni b’HCV/HIV

Pazjenti koinfettati bl-HIV u li qed jirċievu Terapija AntiRetrovirali Attiva Ħafna (HAART) jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw aċidożi lattika. Għandha tintuża attenzjoni meta jiżdiedu IntronA u ribavirin mat-terapija HAART (ara l-SPC ta’ ribavirin). Pazjenti kkurati b’terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin u zidovudine jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw anemija.

Pazjenti koinfettati li għandhom ċirrożi avvanzata u li jkunu qed jirċievu HAART, jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni tal-fwied u mewt. Iż-żieda ta’ kura b’interferoni alpha waħidhom jew flimkien ma’ ribavirin jista’ jżid ir-riskju f’dan sottogrupp ta’ pazjenti.

Koinfezzjoni b’HCV/HBV

Ġew irrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni tal-epatite B (xi wħud b’konsegwenzi severi) f’pazjenti koinfettati bil-virusijiet tal-epatite B u Ċ ikkurati b’interferon. Il-frekwenza ta’ riattivazzjoni bħal din tidher li hija baxxa.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu skrinjati għall-epatite B qabel jibdew kura b’interferon għall-epatite Ċ; il-pazjenti koinfettati bl-epatite B u Ċ għandhom imbagħad jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi attwali.

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali, li jistgħu jwasslu għal telf tas-snien, kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin. Minbarra hekk, ħalq xott jista’ jagħmel ħsara lis-snien u l-membrani mukużi tal-ħalq waqt kura fit-tul bil-kombinazzjoni ta’ IntronA u ribavirin. Il-pazjenti għandhom jaħslu snienhom sew darbtejn kuljum u jmorru għal eżamijiet tas-snien b’mod regolari. Minbarra hekk, xi pazjenti jistgħu jirremettu. Jekk isseħħ din ir-reazzjoni, għandhom jingħataw parir sabiex jaħslu ħalqhom sew wara.

Testijiet tal-Laboratorju

Testijiet ematoloġiċi standard u tal-komponenti kimiċi tad-demm (għadd totali u differenzjali tad- demm, għadd tal-plejlits, elettroliti, enzimi tal-fwied, proteina fis-serum, bilirubina fis-serum u krejatinina fis-serum) għandhom isiru lill-pazjenti kollha qabel u b’mod perjodiku matul il-kura sistemika b’IntronA.

Matul il-kura għal epatite B jew Ċ, l-iskeda rakkomandata għat-testijiet hija f’ġimgħat numru 1, 2, 4, 8, 12, 16, u wara dan il-perjodu kull xahrejn, tul iż-żmien kollu tal-kura. Jekk matul it-terapija b’IntronA l-ALT jogħla f’daqqa u jilħaq jew jaqbeż id-doppju tal-livelli fil-linja bażi, it-terapija b’IntronA tista’ titkompla ħlief jekk ikunu osservati sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza tal-fwied. Waqt il-qabża kbira fl-ALT, it-testijiet li ġejjin tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorati f’intervalli ta’ ġimagħtejn: ALT, ħin tal-protrombin, alkaline phosphatase, albumina u bilirubina.

F’pazjenti kkurati għal melanoma malinna, il-funzjoni tal-fwied u l-għadd u d-differenzjal taċ-ċelluli bojod tad-demm (WBC) iridu jiġu mmonitorjati kull ġimgħa matul il-fażi tal-induzzjoni tat-terapija u kull xahar matul il-fażi ta’ manteniment tat-terapija.

Effett fuq il-fertilità

Interferon jista’ jindebbolixxi l-fertilità (ara sezzjoni 4.6 u sezzjoni 5.3).

Tagħrif importanti dwar xi wħud mill-ingredjenti ta’ IntronA

Dan il-prodotti mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg), għal kull 0.5 mL, i.e. jista’ jitqies “mingħajr sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Narkotiċi, ipnotizzanti jew sedattivi iridu jingħataw b’attenzjoni meta jkunu użati fl-istess ħin ma’ IntronA.

Interazzjonijiet bejn IntronA u prodotti mediċinali oħra għadhom ma kinux evalwati għal kollox. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jingħata IntronA flimkien ma’ sustanzi oħra potenzjalement majelosoppressivi.

L-interferoni jistgħu jaffettwaw il-proċess metaboliku ossidattiv. Dan irid ikun ikkunsidrat waqt terapija fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jkunu metabolizzati minn din ir-rotta, bħal ma huma d- derivattivi ta’ xanthine, theophylline jew aminophylline. Matul it-terapija fl-istess ħin ma’ sustanzi ta’ xanthine, il-livelli ta’ theophylline fis-serum iridu jkunu mmonitorjati, u d-doża tkun aġġustata jekk ikun meħtieġ.

Infiltrati pulmonari, pulmonite, u pnewmonja, li xi kultant wasslu għall-mewt, kienu osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinetx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul) (ara sezzjoni 4.4).

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata f’kombinazzjoni ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Prova klinika li kienet qed tinvestiga l-kombinazzjoni ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma’ interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogramma darba fil-ġimgħa permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, tindika li din il- kombinazzjoni hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-avvenimenti mhux magħruf (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5 tal-SPC ta’ telbivudine). Minbarra hekk, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telbivudine f’kombinazzjoni mal-interferoni għall-kura ta’ epatite B kronika ma ġewx murija. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura. Konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’ estradiol u ta’ progesterone fis-serum kienu rrappurtati fin-nisa kkurati b’interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem.

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’irġiel fertili.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ribavirin jikkawża difetti tat-twelid serji meta jingħata waqt it-tqala. Għandha tittieħed kawtela partikulari sabiex tiġi evitata t-tqala f’pazjenti nisa jew sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u fl-4 xhur ta’ wara t-twaqqif tal-kura. Pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom

għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għal 7 xhur wara t-twaqqif tal-kura (ara l-SPC ta’ ribavirin).

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ interferon alfa-2b f’nisa waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. IntronA m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Terapija b’ribavirin hija kontraindikata f’nisa li huma tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal- bniedem. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi fit-trabi li qegħdin jerdgħu, it-treddigħ għandu jitwaqqaf qabel tinbeda l-kura.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom ikunu avżati li jistgħu jiżviluppaw għeja kbira, ngħas jew konfużjoni waqt il- kura b’IntronA, u għalhekk hu rakkomandat li jevitaw li jsuqu jew li jħaddmu makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Ara l-SPC ta’ ribavirin għall-effetti mhux mixtieqa konnessi ma’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Fi provi kliniċi magħmula fuq medda wiesgħa ta’ indikazzjonijiet u b’medda wiesgħa ta’ dożi (minn 6 MIU/m²/ġimgħa għal lewkimja tal-hairy cell sa 100 MIU/m²/ġimgħa għal melanoma), l-aktar effetti mhux mixtieqa li kienu rrappurtati b’mod komuni kienu deni, għeja kbira, uġigħ ta’ ras u wġigħ fil- muskoli. Id-deni u l-għeja ta’ spiss kienu riversibbli fi żmien 72 siegħa wara l-interruzzjoni jew il- waqfien tal-kura.

Adulti

Fi provi kliniċi li saru fil-popolazzjoni bl-epatite Ċ fejn il-pazjenti kienu kkurati b’IntronA waħdu jew flimkien ma’ ribavirin għal sena. Il-pazjenti kollha f’dawn il-provi rċivew 3 MIU ta’ IntronA tliet darbiet fil-ġimgħa. F’Tabella 1 il-frekwenza ta’ pazjenti li rrappurtaw effetti mhux mixtieqa (konnessi mal-kura) hija ppreżentata minn provi kliniċi f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat ikkurati għal sena. Is-severità kienet ġeneralment minn ħafifa sa moderata. Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 1 huma bbażati fuq l-esperjenza minn provi kliniċi u ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fost il- klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l- ewwel.

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt provi kliniċi jew bl-użu wara t-tqegħid fis-suq ta’ IntonA waħdu jew ma’ ribavirin

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Farinġite*, infezzjoni virali*

Komuni:

Bronkite, sinusite, herpes simplex (reżistenza), rinite

Mhux komuni:

Infezzjoni batterjali

Rari:

Pnewmonja§ , sepsi

Mhux magħruf:

Riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti koinfettati

 

b’HCV/HBV

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Komuni ħafna:

Lewkopenija

Komuni:

Tromboċitopenija, limfadenopatija, limfopenija

Rari ħafna:

Anemija aplastika

Mhux magħruf:

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, purpura tromboċitopenika

 

idjopatika, purpura trombotika tromboċitopenika

Disturbi fis-sistema immuni§

 

Rari ħafna:

Sarkojdożi, aggravament tas-sarkojdożi

Mhux magħruf:

Lupus erythematosus sistemiku, vaskulite, artrite rewmatika

 

(ġdida jew taggrava), sindrome ta’ Vogt-Koyanagi-Harada,

 

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuti li jinkludu

 

urtikarja, anġjoedema, bronkokostrizzjoni, anafilassi§

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Ipotijrojdiżmu§, ipertijrojdiżmu§

Komuni:

Rari ħafna:

Dijabete, dijabete aggravata

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Komuni:

Ipokalċimija, deidratazzjoni, iperuriċemija, għatx

Rari ħafna:

Ipergliċemija, ipertrigliċeridemija§, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad, ansjetà, reazzjonijiet

 

emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata*,

Komuni:

aġitazzjoni, nervożità

Rari:

Konfużjoni, disturbi tal-irqad, tnaqqis fil-libido

Rari ħafna:

Ħsibijiet dwar suwiċidju

 

Suwiċidju, attentati ta’ suwiċidju, imġiba aggressiva (kultant

 

indirizzata lejn l-oħrajn), psikożi inklużi alluċinazzjonijiet

Mhux magħruf

Ħsibijiet dwar omiċidji, tibdil fl-istat mentali§, manija,

 

disturbi bipolari

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

Sturdament, uġigħ ta’ ras, indeboliment tal-konċentrazzjoni,

Komuni:

ħalq xott

 

Tregħid, parasteżija, ipoesteżija, emigranja, fwawar, ngħas,

Mhux komuni:

tibdil tat-togħma

Rari ħafna:

Newropatija periferali

 

Emorraġija ċerebrovaskulari, iskemija ċerebrovaskulari,

Mhux magħruf:

aċċessjoni, koxjenza indebolita, enċefalopatija

 

Mononewropatiji, koma§

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni ħafna:

Vista mċajpra

Komuni:

Konġuntivite, vista anormali, disturbi fil-glandola tad-

 

dmugħ, uġigħ fl-għajnejn

Rari:

Emorraġiji fir-retina§, retinopatiji (inkluża edima makulari),

 

ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina§, nevrite ottika,

 

papilloedima, tnaqqis fiċ-ċarezza viżiva jew fil-kamp viżiv,

 

tara tikek qishom tajjar§

Mhux magħruf:

Distakk seruż tar-retina

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

labirintika

 

Komuni:

Vertigo, tisfir fil-widnejn

Rari ħafna:

Telf tas-smigħ, disturbi tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjoni, takikardija

Mhux komuni:

Perikardite

Rari:

Kardjomijopatija

Rari ħafna:

Infart majokardijaku, iskemija kardijaka

Mhux magħruf:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, effużjoni perikardijaka,

 

arritmija

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni għolja

Rari ħafna:

Iskemija periferali, pressjoni baxxa§

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

medjastinali

 

Komuni ħafna:

Dispneja*, sogħla*

Komuni:

Epistassi, disturbi respiratorji, konġestjoni fl-imnieħer,

 

rinoreja, sogħla mhux produttiva

Rari ħafna:

Infiltrati pulmunari§, pnewmonite§

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Tqalligħ/rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, stomatite,

 

dispepsija

Komuni:

Stomatite ulċerattiva, uġigħ fil-parti tal-lemin ta’ fuq,

 

glossite, ġinġivite, stitikezza, ippurgar maħlul

 

Pankreatite, kolite iskemika, kolite ulċerattiva, fsada tal-

Rari ħafna:

ħanek

Mhux magħruf:

Disturbi perjodontali NOS, disturbi fis-snien NOS§,

 

pigmentazzjoni tal-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Epatomegalija

Rari ħafna:

Epatotossiċità, (inkluż fatalità)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

 

ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk*, ġilda xotta*, raxx*, żieda fl-għaraq

Komuni:

Psorjasi (ġdida jew taggrava) §, raxx makulopapulari, raxx

 

erimatuż, ekżema, eritema, disturb tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson, nekrolisi epidermali tossika,

 

erythema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti

 

konnettivi

 

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

Komuni:

Artrite

Rari ħafna:

Rabdomijolożi, mijosite, bugħawwieġ fir-riġlejn, uġigħ fid-

 

dahar

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

Komuni:

Frekwenza urinarja

Rari ħafna:

Kollass renali, insuffiċjenza renali, sindrome nefrotiku

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-

 

sider

 

Komuni:

Amenorrea, uġigħ fis-sider, dismenorrea, menorraġija,

 

disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

 

mnejn jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, reazzjoni

 

tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni*, għeja, tertir, deni§,

 

sintomi bħal tal-influwenza§, astenja, irritabilità, uġigħ fis-

 

sider, tħossok ma tiflaħx

Komuni:

Uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni

Rari ħafna:

Nekrożi tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, edema tal-wiċċ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna

Tnaqqis fil-piż

*Dawn l-avvenimenti kienu komuni biss b’IntronA waħdu §Ara sezzjoni 4.4

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kienu wkoll irrappurtati b’IntronA waħdu.

L-effetti mhux mixtieqa li dehru b’epatite Ċ huma rappreżentattivi ta’ dawk irrappurtati meta IntronA jingħata f’indikazzjonijiet oħra, b’xi żidiet antiċipati fl-inċidenza konnessi mad-doża. Pereżempju, fi provi ta’ kura addizzjonali b’doża għolja ta’ IntronA f’pazjenti b’melanoma, inċidenzi ta’ għeja, denia, uġigħ fil-muskoli, newtropenija/anemija, anoreksja, tqalligħ u rimettar, dijarea, tertir ta’ bard, sintomi li jixbhu l-influwenza, dipressjoni, alopeċja, tibdil fit-togħma, u sturdament kienu akbar milli fil-provi tal-epatite Ċ. Is-severità żdiedet ukoll b’terapija b’doża għolja (Grad 3 u 4 tal-WHO, f’66 % u 14 % tal-pazjenti, rispettivament), imqabbla mas-severità minn ħafifa sa moderata normalment assoċjata ma’ dożi baxxi. Effetti mhux mixtieqa kienu ġeneralment immaniġġjati b’aġġustament fid-doża.

Avvenimenti avversi kardjovaskulari (CVS), b’mod partikulari arritmija, dehru li kienu korrelati l- aktar ma’ mard tas-CVS li kien jeżisti minn qabel u ma’ terapija fil-passat b’sustanzi kardjotossiċi (ara sezzjoni 4.4).

Kardjomijopatija, li tista’ tkun riversibbli bit-twaqqif ta’ interferon alpha, kienet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti li ma kellhomx evidenza minn qabel ta’ mard tal-qalb (ara sezzjoni 4.4).

Varjetà kbira ta’ problemi awtoimmunitarji u ta’ problemi medjati mill-immunità kienu rrappurtati b’interferoni alpha, u jinkludu disturbi tat-tirojde, lupus erythematosus sistemiku, artrite rewmatika (ġdida jew taggrava), purpura idjopatika u tromboċitopenika trombotika, vaskulite, u newropatiji li jinkludu mononewropatiji (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet tal-laboratorju klinikament sinifikanti, li l-aktar li jseħħu f’dożi ta’ aktar minn

10 miljun IU kuljum, jinkludu t-tnaqqis fl-għadd tal-granuloċiti u taċ-ċelluli bojod tad-demm; tnaqqis fil-livell tal-emoglobina u tal-għadd tal-plejtlits; żidiet fil-livelli ta’ alkaline phosphatase, LDH, krejatinina fis-serum u tan-nitroġenu tal-urea fis-serum. Panċitopenija moderata u li s-soltu tkun riversibbli kienet irrappurtata. Żieda fil-livelli ta’ ALT/AST (SGPT/SGOT) fis-serum kienu nnutati bħala anormalità f’xi individwi mhux bl-epatite u wkoll f’xi pazjenti b’epatite B kronika li kkoinċidiet mat-tneħħija ta’ DNAp virali.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Epatite Ċ Kronika - Terapija kombinata b’ribavirin

Fi provi kliniċi b’118-il tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 16-il sena), 6 % waqqfu t-terapija minħabba reazzjonijiet avversi. B’mod ġenerali, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fil-popolazzjoni limitata tat-tfal u adolexxenti kien jixbah lil dak tal-adulti, għalkemm hemm tħassib speċifiku għat-tfal dwar l- inibizzjoni tat-tkabbir, għax tnaqqis fil-percentile tat-tul (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 9 fil-mija) u fil-percentile tal-piż (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 13 fil-mija) ġew osservati waqt il-kura. Fil- 5 snin ta’ follow-up wara l-perjodu ta’ kura, it-tfal kellhom medja ta’ tul ta’ 44th percentile, li kienet taħt il-medjan tal-popolazzjoni normattiva u inqas mill-medja tat-tul tagħhom fil-linja bażi (48th percentile). Għoxrin (21 %) mis-97 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul tagħhom, li minnhom 10 mill-20 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 30 percentile fil-mija tnaqqis fil-percentile tat- tul tagħhom minn meta nbdiet il-kura sat-tmiem tal-follow-up fit-tul (sa 5 snin). It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura. Waqt terapija kombinata li damet sa

48 ġimgħa b’IntronA u ribavirin, ġiet osservata inibizzjoni tat-tkabbir dehret li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. B’mod partikulari, tnaqqis fil-medja tal-percentile tat-tul mil- linja bażi sat-tmiem tal-follow-up fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal li kienu għadhom ma laħqux il- pubertà (ara sezzjoni 4.4).

Minbarra hekk, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur tal-follow-up wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, tfal u adolexxenti kellhom avvenimenti avversi psikjatriċi oħrajn (eż. dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas) (ara sezzjoni 4.4). Minbarra hekk, disturbi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, deni, anoressija, rimettar u reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata seħħew aktar ta’ spiss fi tfal u adolexxenti meta mqabbla ma’ pazjenti adulti. Tibdil fid-doża kien meħtieġ fi 30 % tal-pazjenti, bl-aktar mod komuni għal anemija u newtropenija.

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 2 huma bbażati fuq esperjenza minn żewġ provi kliniċi multiċentriċi fuq tfal u adolexxenti. Fil-klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100, <1/10). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 2

Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna u komuni fi provi kliniċi

fuq pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

infestazzjonijiet

 

 

Komuni ħafna:

 

Infezzjoni virali, farinġite

Komuni:

 

Infezzjonijiet fungali, infezzjoni batterjali, infezzjoni pulmonari,

 

 

otite medja, axxess fis-snien, herpes simplex, infezzjoni fil-

 

 

passaġġ tal-awrina, gastroenterite

Neoplażmi beninni, malinni

 

u dawk mhux speċifikati

 

(inklużi ċesti u polipi)

 

Komuni:

 

Neoplażmu (mhux speċifikat)

Disturbi tad-demm u tas-

 

sistema limfatika

 

Komuni ħafna:

 

Anemija, newtropenija

Komuni:

 

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema

 

endokrinarja

 

Ipotijrojdiżmu§

Komuni ħafna:

 

Komuni:

 

Ipertijrojdiżmu§, viriliżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u

 

n-nutrizzjoni

 

 

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipertrigliċeridemija§, iperuriċemija, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

 

Dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss

Komuni:

 

fil-burdata, nuqqas ta’ rqad

 

 

Ħsibijiet li tagħmel suwiċidju, reazzjoni aggressiva, konfużjoni,

 

 

disturb fl-imġiba, aġitazzjoni, ħmar il-lejl, ansjetà, nervożità,

 

 

disturb fl-irqad, ħolm anormali, apatija

Disturbi fis-sistema

 

nervuża§

 

 

Komuni ħafna:

 

Uġigħ ta’ ras, sturdament

Komuni:

 

Iperkinesija, tregħid, disfonija, parasteżija, ipoaesteżija,

 

 

iperaesteżija, indeboliment tal-konċentrazzjoni, ngħas

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

 

Konġuntivite, uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturb fil-

 

 

glandola tad-dmugħ

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

 

Fwawar, pallidità

Disturbi respiratorji,

 

toraċiċi u medjastinali

 

Komuni:

 

Dispneja, takipnea, epistassi, sogħla, konġestjoni fl-imnieħer,

 

 

irritazzjoni fl-imnieħer, rinorrea, għatis

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

 

Dijarea, rimettar, tqalligħ, uġigħ fl-addome

Komuni:

Ulċera fil-ħalq, stomatite ulċerattiva, stomatite, uġigħ fil-parti

 

tal-lemin ta’ fuq, dispepsja, glossite, rifluss gastroesofagali,

 

disturb fir-rektum, disturb gastrointestinali, stitikezza, ippurgar

 

maħlul, uġigħ fis-snien, disturb fis-snien

Disturbi fil-fwied u fil-

 

marrara

 

Komuni:

Funzjoni epatika anormali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

 

ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, raxx

Komuni:

Reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari, ekżema,

 

akne, disturb fil-ġilda, disturb fid-dwiefer, tibdil fil-lewn tal-

 

ġilda, ħakk, ġilda xotta, ħmura, tbenġil, żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi

 

u tat-tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolskeletriku

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

sistema urinarja

 

Komuni:

Enureżi, disturbi tal-awrina, inkontinenza tal-awrina

Disturbi fis-sistema

 

riproduttiva u fis-sider

 

Komuni:

Nisa: amenorrea, menorraġja, disturbi mestrwali, disturbi fil-

 

vaġina

 

Rġiel: uġigħ fit-testikoli

Disturbi ġenerali u

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, reazzjoni tas-

 

sit mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, tregħid, deni§, sintomi bħal

 

tal-influwenza§, tħossok ma tiflaħx, irritabilità

Komuni:

Uġigħ fis-sider, astenja, edima, uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis fit-tul u/jew piż għall-età tal-

 

individwu) §

Korriment, avvelenament u

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

proċedura

 

Komuni:

Laċerazzjoni tal-ġilda

§ Ara sezzjoni 4.4

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V

4.9 Doża eċċessiva

Ma kien irrappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva li wassal għal manifestazzjonijiet kliniċi akuti. Madankollu, bħal kwalunkwe kompost farmakoloġikament attiv, huwa indikat li tingħata kura sintomatika b’monitoraġġi frekwenti tas-sinjali vitali u osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: interferon alfa-2b, Kodiċi ATC: L03A B05

IntronA huwa formulazzjoni sterili u stabbli ta’ interferon alfa-2b ippurifikat sa grad għoli ħafna magħmul b’tekniki ta’ DNA rikombinanti. Interferon alfa-2b rikombinanti huwa proteina li tinħall fl- ilma u għandu piż molekulari ta’ madwar 19,300 dalton. Huwa jinkiseb minn klonu ta’ E. coli, li għandu ġo fih ibridu plażmidu magħmul ġenetikament li hu mdawwar ma’ ġene ta’ interferon alfa-2b minn lewkoċiti umani.

L-attività ta’ IntronA hija espressa f’termini ta’ IU, b’1 mg ta’ proteina ta’ interferon alfa-2b rikombinanti li tikkorrispondi għal 2.6 x l08 IU. L-Unitajiet Internazzjonali huma stabbiliti bil-paragun bejn l-attività ta’ interferon alfa-2b rikombinanti u l-attività tal-preparazzjoni ta’ referenza internazzjonali ta’ interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem stabbilita mill-Organizzazzjoni Dinjija tas- Saħħa.

L-interferoni huma familja ta’ molekuli żgħar ta’ proteina b’piżijiet molekulari ta’ madwar 15,000 sa 21,000 dalton. Dawn ikunu magħmula u mnixxija miċ-ċelluli b’rispons għal infezzjonijiet virali jew għal indutturi sintetiċi u bijoloġiċi varji. Kienu identifikati tliet klassijiet ewlenin ta’ interferoni: alpha, beta u gamma. Dawn it-tliet klassijiet ewlenin fihom infushom mhumiex omoġeni u jista’ jkun fihom diversi speċi molekulari differenti ta’ interferon. Kienu identifikati aktar minn 14-il interferon alpha umani ġenetikament distinti. IntronA kien ikklassifikat bħala interferon alfa-2b rikombinanti.

L-interferoni jwettqu l-attivitajiet ċellulari tagħhom billi jeħlu ma’ riċetturi speċifiċi tal-membrana fuq il-wiċċ taċ-ċellula. Ir-riċetturi ta’ interferon uman, kif iżolati minn ċelluli limfoblastojdi (Daudi) tal- bniedem, jidhru li huma proteini asimmetriċi ħafna. Huma juru selettività għal interferoni tal-bniedem iżda mhux għal dawk li ġejjin mill-ġrieden, u dan jissuġġerixxi speċifiċità għall-ispeċi. Studji b’interferoni oħra wrew speċifiċità għall-ispeċi. Madankollu, ċerti speċi ta’ xadini, eż. ix-xadini tar- razza rhesus, huma suxxettibbli għal stimulazzjoni farmakodinamika meta jkunu esposti għal interferoni umani ta’ tip 1.

Ir-riżultati ta’ diversi studji jissuġġerixxu li, ġaladarba jeħel mal-membrana taċ-ċellula, interferon jagħti bidu għal sekwenza kumplessa ta’ avvenimenti intraċellulari li jinkludu l-induzzjoni ta’ ċerti enzimi. Huwa maħsub li dan il-proċess huwa responsabbli, għall-inqas parzjalment, għad-diversi risponsi ċellulari għal interferon, fosthom l-inibizzjoni tar-replikazzjoni tal-virus f’ ċelluli infettati minn virus, it-trażżin tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli u attivitajiet immunomodulattivi bħal ma huma l- attività fagoċitika tal-makrofaġi u ż-żieda taċ-ċitotossiċità speċifika tal-limfoċiti għaċ-ċelluli fil-mira. Kwalunkwe waħda minn dawn l-attivitajiet, jew kollha kemm huma, jistgħu jikkontribwixxu għall- effetti terapewtiċi ta’ interferon.

Interferon alfa-2b rikombinanti wera effetti antiproliferattivi fi studji fejn intużaw kemm sistemi ta’ koltura ta’ ċelluli umani kif ukoll tal-annimali kif ukoll xenografts ta’ tumur uman fl-annimali. Huwa wera attività immunomodulatorja sinifikattiva in vitro.

Interferon alfa-2b rikombinanti jinibixxi wkoll ir-replikazzjoni virali in vitro u in vivo. Għalkemm il- mod eżatt ta’ azzjoni antivirali ta’ interferon alfa-2b rikombinanti mhuwiex magħruf, jidher li dan jibdel il-metaboliżmu taċ-ċellula ospitu. Din l-azzjoni tinibixxi r-replikazzjoni virali jew jekk ir- replikazzjoni sseħħ, il-virjoni proġeni ma jkunux jistgħu joħorġu miċ-ċellula.

Epatite B kronika

L-esperjenza klinika attwali f’pazjenti li jibqgħu fuq interferon alfa-2b għal 4 sa 6 xhur tindika li t- terapija tista’ tipproduċi l-eliminazzjoni tal-HBV-DNA fis-serum. Kien osservat titjib fl-istoloġija tal- fwied. F’pazjenti adulti bi tnaqqis ta’ HBeAg u ta’ HBV-DNA, kien osservat tnaqqis sinifikattiv fil- morbidità u fil-mortalità.

Interferon alfa-2b (6 MIU/m² tliet darbiet fil-ġimgħa għal 6 xhur) ingħata lil tfal b’epatite B attiva kronika. Minħabba difett fil-metodoloġija, l-effettività ma setgħetx tkun murija. Barra dan, it-tfal

ikkurati b’interferon alfa-2b kellhom rata mnaqqsa ta’ tkabbir u kienu osservati xi każijiet ta’ dipressjoni.

Epatite Ċ kronika f’pazjenti adulti

F’pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu interferon f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ir-rata ta’ rispons sostnut li nkisbet hija ta’ 47 %. Effikaċja superjuri ntweriet bil-kombinazzjoni ta’ interferon pegilat ma’ ribavirin (rata ta’ rispons sostnut ta’ 61 % inkisbet fi studju li sar fuq pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’doża ta’ ribavirin ta’ > 10.6 mg/kg, p < 0.01).

IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kien studjat f’4 provi kliniċi ta’Fażi III li fihom il- pazjenti ntgħażlu b’mod każwali f’2,552 pazjent b’epatite Ċ kronika li qatt ma ħadu interferon fil- passat. Il-provi qabblu l-effikaċja ta’ IntronA użat waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. L- effikaċja kienet definita bħala rispons viroloġiku sostnut, 6 xhur wara t-tmiem tal-kura. Il-pazjenti eliġibbli għal dawn il-provi kellhom epatite Ċ kronika kkonfermata minn assaġġ pożittiv (>100 kopji/mL) tar-reazzjoni katina ta’ polymerase (PCR) HCV-RNA, bijopsija tal-fwied konsistenti ma’ dijanjosi istoloġika ta’ epatite kronika bla ebda kawża oħra għall-epatite kronika, u ALT anormali fis- serum.

IntronA ingħata f’doża ta’ 3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa bħala monoterapija jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Il-maġġoranza tal-pazjenti f’dawn il-provi kliniċi kienu kkurtati għal sena. Il-pazjenti kollha kienu segwiti għal 6 xhur addizzjonali wara t-tmiem tal-kura biex ikun determinat ir-rispons viroloġiku sostnut. Ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut għall-gruppi ta’ kura kkurati għal sena b’IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin (minn żewġ studji) huma murija f’Tabella 3.

L-għoti flimkien ta’ IntronA ma’ ribavirin żied l-effikaċja ta’ IntronA f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’mill-inqas bid-doppju għall-kura ta’ epatite Ċ kronika. Ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali fil-linja bażi huma fatturi ta’ pronjostiċi li huma magħrufin li jaffettwaw ir-rati ta’ rispons. Iż-żieda fir- rata ta’ rispons għall-kombinazzjoni ta’ IntronA + ribavirin, imqabbla ma’ IntronA waħdu, tinżamm fis-sottogruppi kollha. Il-benefiċċju relattiv tat-terapija kombinata b’IntronA + ribavirin hi b’mod partikulari sinifikattiva fis-sottogrupp ta’ pazjenti li huma l-aktar diffiċli biex ikunu kkurati (ġenotip 1 u ammont għoli ta’ virus) (Tabella 3).

Ir-rati ta’ rispons f’dawn il-provi żdiedu meta l-pazjenti kienu konformi mal-kura. Irrispettivament mill-ġenotip, il-pazjenti li rċivew IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin u rċivew ≥ 80 % tal-kura tagħhom kellhom rispons sostnut ogħla 6 xhur wara sena ta’ kura minn dawk li ħadu < 80 % tal-kura tagħhom (56 % vs. 32 % fil-prova C/I98-580).

Tabella 3 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut b’IntronA + ribavirin (sena waħda ta’ kura) skont il-ġenotip u l-ammont virali

Ġenotip ta’

I

I/R

I/R

HCV

N=503

N=505

N=505

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Il-Ġenotipi

16 %

41 %

47 %

Kollha

 

 

 

Ġenotip 1

9 %

29 %

33 %

 

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

2 miljun

25 %

33 %

45 %

kopja/mL

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

> 2 miljun

3 %

27 %

29 %

kopja/mL

 

 

 

31 %

65 %

79 %

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 MIU

3 darbiet fil-ġimgħa)

 

 

I/R

IntronA (3 MIU 3 darbiet fil-ġimgħa) + ribavirin (1,000/1,200 mg/jum)

 

Pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

Saru żewġ provi f’pazjenti koinfettati b’HIV u HCV. B’mod globali, fiż-żewġ studji, il-pazjenti li rċivew IntronA flimkien ma’ ribavirin, kellhom anqas ċans li jirrispondu minn pazjenti li rċivew interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin. Ir-rispons għall-kura f’dawn iż-żewġ provi qed jidher f’Tabella 4. Studju 1 (RIBAVIC; P01017) kien studju li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, multiċentriku li ingaġġa 412-il pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew interferon alfa-2b pegilat (1.5 µg/kg/ġimgħa) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) jew inkella IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) għal 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur. Studju 2 (P02080) kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, b’ċentru wieħed li rreġistra 95 pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat, b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sabiex jirċievu interferon alfa-2b pegilat (100 jew 150 µg/ġimgħa skont il-piż) flimkien ma’ ribavirin (800-1,200 mg/jum skont il-piż) jew IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin

(800 mg-1,200 mg/jum skont il-piż). It-terapija damet 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur ħlief għall-pazjenti li kienu infettati b’ġenotipi 2 jew 3 u ammont virali ta’ < 800,000 IU/mL (Amplicor) li kienu kkurati għal 24 ġimgħa b’perjodu ta 6 xhur follow-up.

Tabella 4 Rispons viroloġiku sostnut ibbażat fuq il-ġenotip wara IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kontra interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

 

 

Studju 11

 

 

Studju 22

 

 

 

 

 

interferon

 

 

 

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

 

interferon

 

 

(100 jew

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

150ċ

IntronA

 

 

(1.5 µg/kg/

IntronA

 

µg/ġimgħa) +

(3 MIU TIW)

 

 

ġimgħa) +

(3 MIU TIW) +

 

ribavirin

+ ribavirin

Valur

 

ribavirin

ribavirin

Valur

(800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

pa

1,200 mg)d

1,200 mg)d

pb

Kollha

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0.047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0.017

Ġenotip 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0.006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0.007

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0.88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0.730

 

 

 

 

 

 

MIU = miljun unità internazzjonali; TIW = tliet darbiet fil-ġmgħa.

a:valur p ibbażat fuq test Cochran-Mantel Haenszel Chi square.

b:valur p ibbażat fuq it-test chi-square.

ċ: individwi < 75 kg irċivew 100 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat u individwi ≥ 75 kg irċivew 150 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat.

d: dożi ta’ ribavirin kien 800 mg għal pazjenti < 60 kg, 1,000 mg għal pazjenti li jiżnu 60-75 kg, u 1,200 mg għal pazjenti li jiżnu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pazjenti li jirkadu

Total ta’ 345 pazjent ta’ interferon alpha li rkadew kienu kkurati f’żewġ provi kliniċi b’monoterapija ta’ IntronA jew flimkien ma’ ribavirin. F’dawn il-pazjenti, iż-żieda ta’ ribavirin ma’ IntronA żiedet b’sa 10 darbiet l-effettività ta’ IntronA użat waħdu fil-kura ta’ epatite Ċ kronika (48.6 % vs. 4.7 %). Dan it-titjib fl-effikaċja kien jinkludi t-tnaqqis ta’ HCV fis-serum (< 100 kopja/mL bil-PCR), titjib fl-

infjammazzjoni epatika, u normalizzazzjoni tal-ALT, u kien sostnut meta tkejjel 6 xhur wara t-tmiem tal-kura.

Dejta dwar l-effikaċja fit-tul ta’ żmien

Fi studju kbir, 1,071 pazjent ġew irreġistrati wara kura fi studju b’interferon alfa-2b mhux pegilat jew b’interferon alfa-2b mhux pegilat/ribavirin sabiex jiġi evalwat kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut u jiġi evalwat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi. 462 pazjent lestew mill-anqas 5 snin ta’ follow-up fit-tul u 12 biss minn dawk li wrew rispons sostnut minn 492 pazjent irkadew waqt dan l-istudju.

L-istima Kaplan-Meier għal rispons sostnut fuq 5 snin għall-pazjenti kollha huwa 97 % b’Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 95 % ta’ [95 %, 99 %].

SVR wara l-kura ta’ HCV kronika b’interferon alfa-2b mhux pegilat (b’ribavirin jew mingħajru) jirriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għal riżoluzzjoni tal-infezzjoni epatika u ‘fejqan’ kliniku minn HCV kronika. Madankollu, dan ma jipprekludix li jkun hemm avvenimenti epatiċi f’pazjenti li jkollhom ċirrożi (inkluż epatokarċinoma).

Epatite Ċ kronika fil-popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti

Tliet provi kliniċi saru fuq tfal u adolexxenti; tnejn b’interferon standard u ribavirin u wieħed b’interferon pegilat u ribavirin. Pazjenti li rċivew IntronA ma’ ribavirin kellom anqas probabbiltà li jkollhom rispons minn pazjenti li rċivew interferon pegilat alfa-2b u ribavirin.

Tfal u adolexxenti minn 3 sa 16-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel (evalwat minn laboratorju ċentrali b’assaġġ ta’ RT-PCR ibbażat fuq riċerka) ġew irreġistrati f’żewġ provi multiċentriċi u rċivew IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum għal sena, segwiti minn 6 xhur ta’ follow-up wara l-kura. Total ta’ 118-il pazjent ġew irreġistrati: 57 % irġiel, 80 % Kawkasi, u 78 % b’ġenotip 1, 64 % li kellhom 12-il sena. Il-popolazzjoni rreġistrata kienet fil-parti l-kbira tikkonsisti minn tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Fiż-żewġ provi multiċentriċi, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut fit-tfal u adolexxenti kienu simili għal dawk fl- adulti. Minħabba nuqqas ta’ dejta f’dawn iż-żewġ provi multiċentriċi għal tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ ribavirin u interferon alfa-2b għandha tiġi kkunsidrata bl-attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8).

Sommarju tar-riżultati tal-istudju qiegħed f’Tabella 5

Tabella 5 Rispons viroloġiku sostnut fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel.

 

IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

ribavirin 15 mg/kg/jum

 

 

Rispons Globali a (n=118)

54 (46 %)*

 

 

Ġenotip 1 (n=92)

33 (36 %)*

 

 

Ġenotip 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

 

 

*Numru ( %) ta’ pazjenti

a.Defimit bħala HCV-RNA taħt il-limitu li jista’ jitkejjel b’assaġġ RT-PCR ibbażat fuq riċerka fl-aħħar tal-kura u waqt il- perjodu ta’ follow-up

Dejta dwar l-effikaċja fuq tul ta’ żmien

Fi studju follow-up li dam ta’ ħames snin, osservazzjonali, 97 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ kronika kienu rreġistrati wara kura fil-provi multiċentriċi bi standard interferon. Sebgħin fil-mija (68/97) tal- individwi kollha rreġistrati temmew dan l-istudju li minnhom 75 % (42/56) kellhom rispons sostnut. L- għan tal-istudju kien sabiex tiġi evalwata d-durabilità tar-rispons viroloġiku sostnut (SVR) kull sena u sabiex ikun evalwat l-impatt tan-negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi għal pazjenti li

kellhom rispons sostnut wara 24 ġimgħa ta’ kura tal-kura ta’ 48 ġimgħa b’interferon alfa-2b u ribavirin. L-individwi pedjatriċi kollha ħlief għal wieħed baqgħu b’rispons viroloġiku sostnut waqt il- perjodu ta’ follow-up fit-tul wara li temmew il-kura b’interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin. L- istima Kaplan-Meier għar-rispons sostnut kontinwu fuq 5 snin huwa 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] għal pazjenti pedjatriċi kkurati b’interferon alfa-2b u ribavirin. Minbarra hekk, 98 % (51/52) b’livelli ALT normali fil-ġimgħa ta’ follow-up 24 żammew livelli normali ta’ ALT sa l-aħħar viżta tagħhom. SVR wara kura ta’ HCV kroniku b’interferon alfa-2b mhux pegilat ma’ ribavirin irriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għall-fejqan tal-infezzjoni epatika u ‘kura’ klinika minn HCV kronika. Madankollu dan ma jipprekludix l-okkorrenza ta’ avvenimenti epatiċi f’pazjenti b’ċirrożi (inkluża epatokarċinoma).

Riżultati mill-prova klinika li saret b’interferon alfa-2b pegilat u ribavirin

Fi prova multiċentrika, tfal u adolexxenti 3 sa 17-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel kienu kkurati b’peginterferon alfa-2b pegilat 60 μg/m2 flimkien ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum darba fil-ġimgħa għal 24 jew 48 ġimgħa, skont il-ġenotip tal-HCV u l-ammont virali fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha kellhom jiġu segwiti għal 24 gimgħa wara l-kura. Total ta’ 107 pazjent irċivew kura li minnhom 52 % kienu nisa, 89 % Kawkasi, 67 % b’HCV Ġenotip 1 u 63 % li kellhom < 12-

il sena. Il-popolazzjoni li ġiet irreġistrata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Minħabba nuqqas ta’ dejta fi tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ peginterferon alfa-2b ma’ ribavirin jeħtieġ li jiġi kkunsidrat b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara l-SPC ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin, sezzjoni 4.4). Ir-riżultati tal-istudju jidhru fil-qosor f’Tabella 6.

Tabella 6 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut (na,b ( %)) fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel skont il-ġenotip u tul tal-kuraL-individwi kollha

n = 107

 

24 ġimgħa

48 ġimgħa

Ġenotipi kollha

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Ġenotip 1

-

38/72 (53 %)

Ġenotip 2

14/15 (93 %)

-

Ġenotip 3ċ

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Ġenotip 4

-

4/5 (80 %)

a:Rispons għall-kura kien definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel wara 24 ġimgħa wara l-kura, bil- limitu t’isfel li jista’ jitkejjel = 125 IU/mL.

b:n = numru ta’ dawk li kellhom rispons/numru ta’ individwi b’ġenotip speċifiku, u t-tul ta’ kura li ġie assenjat.

ċ: Pazjenti b’ġenotip 3 u ammont virali baxx (< 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura filwaqt li dawk b’ġenotip 3 u ammont virali għoli(≥ 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ IntronA kienet studjata f’voluntiera b’saħħithom wara dożi waħidhom ta’ 5 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda, 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda, 5 miljun IU/m² mogħtija ġol- muskoli u bħala infużjoni ta’ 30 minuta ġol-vina. Il-konċentrazzjonijiet medji ta’ interferon fis-serum wara l-injezzjonijiet taħt il-ġilda u ġol-muskoli kienu komparabbli. Is-Cmax intlaħqet minn tlieta sa 12-il siegħa wara d-doża l-baxxa u minn sitta sa tmien sigħat wara d-doża l-għolja. Il-half lives tal- eliminazzjoni tal-injezzjonijiet ta’ interferon kienu ta’ madwar sagħtejn sa tliet sigħat, u sitta sa seba’ sigħat, rispettivament. Il-livelli fis-serum kienu inqas mil-limitu li jistgħu jitkejlu 16 u 24 siegħa, rispettivament, wara l-injezzjoni. Kemm l-għoti taħt il-ġilda kif ukoll dak ġol-muskoli rriżultaw f’bijodisponibilità ta’ aktar minn 100 %.

Wara l-għoti ġol-vina, il-livelli ta’ interferon fis-serum laħqu l-ogħla livell (135 sa 273 IU/mL) sat- tmiem tal-infużjoni, imbagħad naqsu b’rata ftit aktar mgħaġġla milli wara l-għoti tal-prodott mediċinali taħt il-ġilda jew ġol-muskoli, u ma setgħux jitkejlu aktar erba’ sigħat wara l-infużjoni. Il- half life tal-eliminazzjoni kienet ta’ madwar sagħtejn.

Il-livelli ta’ interferon fl-awrina kienu taħt il-limitu li jista’ jitkejjel wara kull waħda mit-tliet rotot tal- għoti.

Fi provi kliniċi mmonitorjati ta’ Schering-Plough, assaġġi ta’ fatturi li jinnewtralizzaw interferon saru fuq kampjuni tas-serum ta’ pazjenti li rċivew IntronA. Il-fatturi li jinnewtralizzaw interferon huma antikorpi li jinnewtralizzaw l-attività antivirali ta’ interferon. L-inċidenza klinika ta’ fatturi newtralizzanti li jiżviluppaw fil-pazjenti bil-kanċer ikkurati sistemikament hi ta’ 2.9 % u ta’ 6.2 % fil- pazjenti b’epatite kronika. It-titres li jistgħu jitkejlu kienu baxxi kważi fil-każijiet kollha, u ma kinux assoċjati regolarment ma’ telf ta’ rispons jew ma’ xi fenomenu awtoimmuni ieħor. F’pazjenti b’epatite, l-ebda telf ta’ rispons ma’ kien osservat, milli jidher minħabba t-titres baxxi.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Il-propjetajiet tal-farmakokinetika ta’ dożi multipli għal injezzjoni ta’ IntronA u kapsuli ta’ ribavirin fi tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika, li kellhom bejn 5 u 16-il sena, qed jintwerew fil-qosor f’Tabella 7. Il-farmakokinetika ta’ IntronA u ribavirin (normalizzat għad-doża) huma simili fl-adulti u tfal jew adolexxenti.

Tabella 7 Medja ( % CV) tal-parametri farmakokinetiċi ta’ dożi multipli għal IntronA u kapsuli ta’ ribavirin meta jingħataw lil tfal jew adolexxenti b’epatite Ċ kronika

Parametru

Ribavirin

IntronA

 

15 mg/kg/jum bħala 2 dożi

3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

diviżi

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (hr)

1.9 (83)

5.9 (36)

Cmax (ng/mL)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Tneħħija apparenti L/siegħa/kg

0.27 (27)

Ma sarx

*AUC12 (ng.hr/mL) għal ribavirin; AUC0-24 (IU.hr/mL) għal IntronA

Trasferiment fil-fluwidu seminali

Kien studjat it-trasferiment seminali ta’ ribavirin. Il-konċentrazzjoni ta’ ribavirin fil-fluwidu seminali huwa madwar darbtejn ogħla meta mqabbel mas-serum. Madankollu, l-esponiment sistemiku għal ribavirin ta’ sieħba femminili wara kopulazzjoni sesswali ma’ pazjent ikkurat kien stmat u jibqa’ estremament limitat meta mqabbel mal-konċentrazzjoni terapewtika ta’ ribavirin fil-plażma.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Għalkemm interferon hu ġeneralment rikonoxxut li huwa speċifiku għall-ispeċi, saru studji dwar it- tossiċità fuq l-annimali. Injezzjonijiet ta’ interferon alfa-2b rikombinanti uman għal sa tliet xhur ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċità fil-ġrieden, fil-firien u fil-fniek. Dożaġġ ta’ kuljum ta’ 20 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur mogħtija lil xadini tar-razza cynomolgus ma kkawża l-ebda tossiċità importanti. It-tossiċità ntweriet fix-xadini li ngħataw 100 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur.

Fi studji dwar l-użu ta’ interferon fi primati mhux umani, anormalitajiet taċ-ċiklu mestrwali kienu osservati (ara sezzjoni 4.4).

Ir-riżultati ta’ studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali jindikaw li interferon alfa-2b rikombinanti ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek, u l-anqas ma kellu xi effett avvers fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-fetu jew fuq il-kapaċità riproduttiva tal-frieħ ta’ firien li rċivew il-kura. Interferon alfa-2b intwera li għandu effetti li jwasslu għal abort fil-Macaca mulatta (xadini tar-razza rhesus) b’doża ta’ 90 u 180 darba iktar minn dik rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il-ġilda. L-abort kien osservat fil-kategoriji kollha tad-dożi (7.5 miljun, 15-il miljun u 30 miljun IU/kg), u kien statistikament sinifikanti meta mqabbel mal-kontroll fil-gruppi tad-doża medja u ta’ dik għolja (li tikkkorrispondi għal 90 u 180 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il- ġilda). Dożi għoljin ta’ forom oħra ta’ interferoni alpha u beta huma magħrufa li jipproduċu effetti relatati mad-doża li jwaqqfu l-ovulazzjoni u li jwasslu għal abort fix-xadini tar-razza rhesus.

Studji dwar il-mutaġeniċità b’interferon alfa-2b ma wrew ebda avvenimenti avversi.

IntronA ma’ ribavirin

Ma sarux studji f’annimali ġuvenili sabiex jiġu eżaminati l-effetti tal-kura b’interferon alfa-2b fuq it- tkabbir, żvilupp, maturazzjoni sesswali, u mġiba. Riżultati ta’ qabel l-użu kliniku dwar it-tossiċità wrew tnaqqis żgħir, relatat mad-doża, fit-tkabbir ġenerali ta’ firien tat-twelid li ingħataw doża ta’ ribavirin (ara sezzjoni 5.3 tal-SPC ta’ Rebetol jekk IntronA ikun ser jingħata ma’ ribavirin).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Disodium phosphate anhydrous

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Edetate disodium

Sodium chloride

M-cresol

Polysorbate 80

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

Fil-perjodu ta’ qabel ma jiskadi, għal skopijiet ta’ trasport, is-soluzzjoni tista’ tinżamm f’temperatura ta’ 25°C jew anqas għal perjodu ta’ mhux aktar minn sebat ijiem qabel l-użu. IntronA jista’ jitpoġġa lura fil-friġġ fi kwalunkwe ħin f’dawn is-sebat ijiem. Jekk il-prodott ma jintużax matul dawn is-sebat ijiem, ma jistax jitpoġġa lura fil-friġġ għal perjodu ġdid ta’ ħażna u għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 0.5 mL (li tikkorrispondi għal 5 MIU) miżmuma f’kunjett b’doża waħda (ħġieġ ta’ tip I) b’tapp (lasktu tal-halobutyl) f’siġill flip-off (aluminju) b’bonnet (polypropylene).

Daqsijiet ta’ pakketti ta’ 1.

IntronA jiġi bħala:

-Pakkett ta’ 1 kunjett

-Pakkett ta’ 1 kunjett, 1 siringa għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 1 labra għall-injezzjoni u 1 tajjara għat- tindif

-Pakkett ta’ 6 kunjetti, 6 siringi għall-injezzjonijiet ta’ 1 mL, 6 labar għall-injezzjoni u 6 tajjar għat-tindif

-Pakkett ta’ 12-il kunjett, 12-il siringa għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 12-il labra għall-injezzjoni u 12- il tajjara għat-tindif

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Mhux il-forom kollha tad-dożi u qawwiet huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Jekk jogħġbok kun żgur li tagħżel il-forma tad-doża u qawwa adattati.

IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, jista’ jkun injettat immedjatament wara li jinġibdu d-dożi adattati mill-kunjett b’siringa tal-injezzjoni sterili.

Istruzzjonijiet dettaljati dwar l-użu għal taħt il-ġilda tal-prodott huma pprovduti mal-fuljett ta’ tagħrif (irreferi għal “Kif tinjetta lilek innifsek b’IntronA”).

Preparazzjoni ta’ IntronA għal infużjoni fil-vini: L-infużjoni għandha tkun ippreparata immedjatament qabel l-użu. Jista’ jintuża kull daqs ta’ kunjett biex titkejjel id-doża meħtieġa; madankollu, il- konċentrazzjoni finali ta’ interferon fis-soluzzjoni ta’ sodium chloride ma’ tistax tkun inqas minn 0.3 miljun IU/mL. Id-doża adattata ta’ IntronA tinġibed mill-kunjett/i, tiżdied ma’ 50 mL ta’ 9 mg/mL (0.9 %) sodium chloride soluzzjoni għall-injezzjoni f’borża tal-PVC jew fi flixkun tal-ħġieġ għall-użu ġol-vini, u tingħata fuq medda ta’ 20 minuta.

L-ebda prodott mediċinali ieħor m’għandu jingħata fl-istess ħin mal-infużjoni ta’ IntronA.

Bħal fil-każ tal-prodotti mediċinali parenterali kollha, IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, għandha tiġi eżaminata għal xi frak u għal tibdil fil-kulur qabel tingħata. Is-soluzzjoni għandha tkun ċara u bla kulur.

Kwalunkwe prodott mediċinali li ma jintużax għandu jintrema wara li titwaqqaf id-doża kif jitolbu l- liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/127/015

EU/1/99/127/016

EU/1/99/127/017

EU/1/99/127/018

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 9 ta’ Marzu 2000

Data tal-aħħar tiġdid: 9 ta’ Marzu 2010

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

IntronA 10 miljun IU/mL soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni fih 10 miljun IU ta’ interferon alfa-2b rikombinanti magħmul fl-E. coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinanti, ġo 1 mL ta’ soluzzjoni.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni.

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Epatite B kronika

Il-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite B kronika assoċjata ma’ evidenza ta’ replikazzjoni virali tal-epatite B (preżenza ta’ DNA tal-virus tal-epatite B (HBV-DNA) u antiġen tal-epatite B (HBeAg), alanine aminotransferase (ALT) għoli u infjammazzjoni u/jew fibrożi attiva fil-fwied li tkun ikkonfermata b’mod istoloġiku.

Epatite Ċ kronika

Qabel tibda l-kura b’IntronA, għandhom jiġu kkunsidrati r-riżultati mill-provi kliniċi li jqabblu IntronA ma’ interferon pegilat (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti adulti

IntronA huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite Ċ kronika u għandhom transaminases għoljin mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied u li huma pożittivi għall-RNA tal-virus tal-epatite Ċ (HCV-RNA) (ara sezzjoni 4.4).

L-aħjar mod kif tuża IntronA f’din l-indikazzjoni huwa flimkien ma’ ribavirin.

Tfal minn 3 snin ‘l fuq u adolexxenti

IntronA huwa indikat biex jintuża, f’kors ta’ kombinazzjoni ma’ ribavirin, għall-kura ta’ tfal minn 3 snin ‘il fuq u adolexxenti, li għandhom epatite Ċ kronika, li ma ġietx ikkurata qabel, mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied, u li huma pożittivi għall-HCV-RNA.

Meta tkun qed tittieħed id-deċiżjoni biex il-kura tiġi differita sakemm isiru adulti, huwa importanti li jkun ikkunsidrat il-fatt li l-kura kombinata ikkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. Id-deċiżjoni jekk għandhiex tingħata l-kura għandha tittieħed skont il- każ (ara sezzjoni 4.4).

Lewkimja tal-hairy cell

Il-kura ta’ pazjenti bil-lewkimja tal-Hairy cell.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Monoterapija

Kura ta’ pazjenti adulti bil-kromosoma ta’ Philadelphia jew lewkimja kronika majeloġena pożittiva għat-traslokazzjoni bcr/abl.

L-esperjenza klinika tindika li rispons maġġuri/minuri ematoloġiku u ċitoġenetiku jista’ jinkiseb fil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati. Rispons ċitoġeniku maġġuri huwa definit bħala < 34 % ċelluli Ph+ lewkimiċi fil-mudullun, filwaqt li rispons minuri huwa 34 %, iżda < 90 % ċelluli Ph+ fil-mudullun.

Terapija kombinata

Il-kombinazzjoni ta’ interferon alfa-2b ma’ cytarabine (Ara-C) mogħtija matul l-ewwel 12-il xahar ta’ kura kien muri li jżid b’mod sinifikanti r-rata ta’ risponsi ċitoġenetiċi maġġuri u li jtawwal b’mod sinifikanti s-sopravivenza ġenerali wara tliet snin meta mqabbel mal-monoterapija b’interferon alfa-2b.

Majeloma multipla

Bħala terapija ta’ manteniment f’pazjenti li rnexxielhom jiksbu tnaqqis fil-mard oġġettiv (aktar minn 50 % tnaqqis fil-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija ta’ induzzjoni inizjali.

L-esperjenza klinika attwali tindika li t-terapija ta’ manteniment b’interferon alfa-2b ittawwal il-fażi għolja ta’ stabbilità; madankollu, l-effetti fuq is-sopravivenza ġenerali ma kinux murija b’mod konklużiv.

Limfoma follikulari

Kura ta’ limfoma follikulari b’ammont għoli ta’ tumur bħala kura aġġuntiva ma’ kimoterapija ta’ induzzjoni kombinata xierqa bħal kors li jixbah lil CHOP. Ammont għoli ta’ tumur huwa definit bħala li jkollu mill-inqas wieħed minn dawn li ġejjin: massa kbira ta’ tumur (> 7 ċm), l-involviment ta’ tliet siti nodali jew aktar (kull wieħed ta’ > 3 ċm), sintomi sistematiċi (telf ta’ piż > 10 %, deni ta’ > 38°C għal aktar minn 8 ijiem, jew għaraq matul il-lejl), splenomegalija lil hemm miż-żokra, imblukkar ta’ organu maġġuri jew sindrome ta’ kompressjoni, involviment orbitali jew epidurali, effużjoni seruża, jew lewkimja.

Tumur karċinojde

Kura ta’ tumuri karċinojdi b’metastasi fin-nodi limfatiċi jew tal-fwied u bis-“sindrome karċinojde”.

Melanoma malinna

Bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li huma ħielsa mill-mard wara l-kirurġija iżda li jinsabu f’riskju għoli li jirkadu b’mod sistematiku, eż., pazjenti b’involviment primarju jew rikorrenti (kliniku jew patoloġiku) tan-nodi limfatiċi.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġjar tal-marda.

Mhux il-forom tad-dożi u qawwiet kollha huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Id-doża u l-qawwa adattati għandhom jintgħażlu.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi matul il-kors tal-kura b’IntronA għal kwalunkwe indikazzjoni, ibdel id-doża jew waqqaf it-terapija temporanjament sakemm l-avvenimenti avversi jbattu. Jekk tiżviluppa intolleranza persistenti jew rikorrenti wara aġġustament adegwat fid-doża, jew il-marda tavvanza, waqqaf il-kura b’IntronA. Skont id-diskrezzjoni tat-tabib, il-pazjent jista’ jagħti d-doża lilu nnifsu għall-korsijiet ta’ dożi ta’ manteniment mogħtija taħt il-ġilda.

Epatite B kronika

Id-doża rakkomandata hija fil-medda ta’ 5 u 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal perjodu ta’ 4 sa 6 xhur.

Id-doża mogħtija għanda titnaqqas b’50 % f’każ li jseħħu problemi ematoloġiċi (ċelluli bojod tad- demm < 1,500/mm3, granuloċiti < 1,000/mm3, tromboċiti < 100,000/mm3). Il-kura għandha titwaqqaf

f’każ ta’ lewkopenija severa (< 1,200/mm3), newtropenija severa (< 750/mm3) jew tromboċitopenija severa (< 70,000/mm3).

Għall-pazjenti kollha, jekk ma jidhirx titjib tal-HBV-DNA fis-serum wara 3 sa 4 xhur ta’ kura (bid- doża massima ttollerata), waqqaf it-terapija b’IntronA.

Epatite Ċ kronika

Adulti

IntronA jingħata taħt il-ġilda f’doża ta’ 3 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) lill- pazjenti adulti, kemm jekk jingħata bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma’ ribavirin.

Tfal ta’ 3 snin jew akbar u adolexxenti

IntronA 3 MIU/m2 jingħata taħt il-ġilda 3 darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) flimkien mal-kapsuli ribavirin jew soluzzjoni orali li tittieħed mill-ħalq f’żewġ dożi maqsuma kuljum mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

(Ara l-SPC tal-kapsuli ribavirin għad-doża tal-kapsuli ribavirin u l-linji gwida għal tibdil fid-doża għal terapija kombinata. Għal pazjenti pedjatriċi li jiżnu < 47 kg jew li ma jistgħux jibilgħu kapsuli, ara l- SPC tas-soluzzjoni orali ribavirin.)

Pazjenti li jirkadu (adulti)

IntronA jingħata flimkien ma’ ribavirin. Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 6 xhur ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal 6 xhur.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (adulti)

L-effikaċja ta’ IntronA titjieb meta jkun mogħti flimkien ma’ ribavirin. IntronA għandu jingħata waħdu l-aktar f’każijiet ta’ intolleranza jew ta’ kontraindikazzjoni għal ribavirin.

- IntronA flimkien ma’ ribavirin

Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 12-il xahar ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal mill-inqas 6 xhur.

Il-kura għandha titkompla għal perjodu ieħor ta’ 6 xhur (i.e., għal total ta’ 12-il xahar) f’pazjenti li juru HCV-RNA negattiv f’xahar 6, u b’ġenotip virali 1 (kif stabbilit f’kampjun ta’ qabel il-kura) u b’ammont virali għoli qabel il-kura.

Fatturi pronjostiċi negattiv oħrajn (età ta’ > 40 sena, sess maskili, fibrożi bridging) għandhom ikunu kkunsidrati sabiex it-terapija tkun estiża għal 12-il xahar.

Waqt il-provi kliniċi, il-pazjenti li ma wrewx rispons viroloġiku wara 6 xhur ta’ kura (HCV-RNA inqas mil-limitu li jista’ jkun imkejjel) ma sarux responders sostnuti viroloġiċi (HCV-RNA inqas mil- limitu li jista’ jkun imkejjel sitt xhur wara l-waqfien tal-kura).

- IntronA waħdu

L-aħjar tul ta’ żmien tat-terapija b’IntronA waħdu għadu ma kienx stabbilit għal kollox, iżda terapija ta’ bejn 12 u 18-il xahar hija rakkomandata.

Huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA waħdu għal mill-inqas 3 sa 4 xhur, f’liema punt l-istat tal-HCV-RNA għandu jkun stabbilit. Il-kura għandha titkompla f’pazjenti li juru HCV- RNA negattiv.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (tfal u adolexxenti)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ IntronA flimkien ma’ ribavirin kienu studjati fi tfal u adolexxenti li ma kinux ġew ikkurati qabel għal epatite Ċ kronika.

Tul tal-kura għal tfal u adolexxenti

Ġenotip 1: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa sena. Pazjenti li ma jiksbux rispons viroloġiku sat- 12-il ġimgħa x’aktarx li ma jsirux responders viroloġiċi sostnuti (valur ta’ tbassir negattiv

96 %). Għalhekk, huwa rakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l- kombinazzjoni IntronA/ribavirin titwaqqfilhom it-terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom jinżel għal

< 2 log10 meta mqabbel ma’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24.

Ġenotip 2/3: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa 24 ġimgħa.

Lewkimja tal-Hairy cell

Id-doża rakkomandata hija ta’ 2 miljun IU/m2 mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) kemm għall-pazjenti splenektomizzati kif ukoll għal dawk li mhumiex. Fil-biċċa l-kbira tal- pazjenti bil-lewkimja tal-hairy cell, in-normalizzazzjoni ta’ kwantità varjabbli ematoloġika waħda jew aktar isseħħ fi żmien xahar sa xahrejn ta’ kura b’IntronA. Titjib fit-tliet kwantitajiet varjabbli ematoloġiċi kollha (l-għadd tal-granuloċiti, l-għadd tal-plejtlits u l-livell tal-emoglobina) jista’ jkollhom bżonn sitt xhur jew aktar. Dan il-kors għandu jitkompla ħlief jekk il-marda ma tavvanzax f’daqqa u jew tidher intolleranza severa.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Id-doża rakkomandat ta’ IntronA hi ta’ 4 sa 5 miljun IU/m2 mogħtija kuljum taħt il-ġilda. Intwera li xi pazjenti bbenefikaw minn 5 miljun IU/m2 ta’ IntronA mogħtija kuljum taħt il-ġilda flimkien ma’

20 mg/m2 ta’ cytarabine (Ara-C) mogħtija kuljum taħt il-ġilda għal 10 ijiem kull xahar (sa doża massima ta’ 40 mg kuljum). Meta l-għadd taċ-ċelluli bojod fid-demm ikun ikkontrollat, agħti d-doża massima ttollerata ta’ IntronA (4 sa 5 miljun IU/m2 kuljum) biex ikun sostnut it-tnaqqis tal-mard ematoloġiku.

Il-kura b’IntronA għandha titwaqqaf wara 8 sa 12-il ġimgħa ta’ kura jekk ma twassalx għal mill-inqas tnaqqis tal-mard ematoloġiku parzjali jew għal tnaqqis klinikament sinifikattiv fiċ-ċelluli.

Majeloma multipla

Terapija ta’ manteniment

Fil-pazjenti li jinsabu fil-fażi għolja stabbli (aktar minn 50 % tnaqqis tal-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija tal-induzzjoni inizjali, interferon alfa-2b jista’ jingħata bħala monoterapija, taħt il-ġilda, f’doża ta’ 3 miljun IU/m2 tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn).

Limfoma follikulari

Bħala żieda mal-kimoterapija, interferon alfa-2b jista’ jingħata taħt il-ġilda, f’doża ta’ 5 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal tul ta’ 18-il xahar. Korsijiet li jixbhu lil dak ta’CHOP huma rakkomandati, iżda hemm disponibbli biss esperjenza klinika bis-CHVP (kombinazzjoni ta’ cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide u prednisolone).

Tumur karċinojde

Id-doża normali hi ta’ 5 miljun IU (3 sa 9 miljun IU) mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn). Pazjenti b’mard avvanzat jistgħu jeħtieġu doża ta’ kuljum ta’ 5 miljun IU. Il-kura għandha tkun imwaqqfa b’mod temporanju waqt u wara l-kirurġija. It-terapija tista’ titkompla għal sakemm il-pazjent jibqa’ jirrispondi għall-kura b’interferon alfa-2b.

Melanoma malinna

Bħala terapija tal-induzzjoni, interferon alfa-2b jingħata ġol-vina b’doża ta’ 20 miljun IU/m² kuljum għal ħamest ijiem fil-ġimgħa għal perjodu ta’ erba’ ġimgħat; id-doża kkalkulata ta’ interferon alfa-2b tiżdied ma’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) soluzzjoni għall-injezzjoni u tingħata bħala infużjoni ta’ 20 minuta (ara sezzjoni 6.6). Bħala kura ta’ manteniment, id-doża rakkomandata hi ta’ 10 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal 48 ġimgħa.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi severi matul il-kura b’interferon alfa-2b, speċjalment jekk il- granuloċiti jonqsu għal < 500/mm³ jew l-alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) jogħlew għal > 5 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf il-kura b’mod temporanju sakemm l-avveniment avvers ibatti. Il-kura b’interferon alfa-2b għandha terġa’ tinbeda b’50 % tad-

doża ta’ qabel. Jekk l-intolleranza tippersisti wara l-aġġustament fid-doża jew jekk il-granuloċiti jonqsu għal < 250/mm³ jew l-ALT/AST jogħlew għal > 10 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf it-terapija b’interferon alfa-2b.

Għalkemm l-aħjar doża (minima) għal benefiċċju kliniku sħiħ mhijiex magħrufa, il-pazjenti għandhom ikunu kkurati bid-doża rakkomandata, bi tnaqqis fid-doża minħabba t-tossiċità kif deskritt.

IntronA jista’ jingħata b’siringi billi jintużaw jew siringi tal-ħġieġ jew tal-plastik li jintużaw darba u jintremew.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

-Storja medika ta’ mard sever tal-qalb li kien jeżisti minn qabel, eż., insuffiċjenza konġestiva tal- qalb mhux ikkontrollata, infart mijokardijaku riċenti, disturbi arritmiċi severi

-Funzjoni ħażina severa renali jew epatika; inkluża dik ikkaġunata minn metastasi

-Epilessija u/jew funzjoni kompromessa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) (ara sezzjoni 4.4)

-Epatite kronika b’ċirrożi dikumpensata tal-fwied

-Epatite kronika f’pazjenti li qegħdin jew li riċentement kienu qegħdin ikunu kkurati b’sustanzi immunosoppressivi, bl-esklużjoni tat-twaqqif għal żmien qasir ta’ kortikosterojdi

-Epatite awtoimmuni; jew storja medika ta’ mard awtoimmuni; pazjenti immunosoppressi li rċivew trapjant.

-Mard tat-tirojde li kien jeżisti minn qabel, ħlief jekk ma jkunx jista’ jiġi kkontrollat b’kura konvenzjonali

-Kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine.

Tfal u adolexxenti

-Eżistenza, jew storja medika ta’ kundizzjoni psikjatrika severa, l-aktar dipressjoni severa, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentat ta’ suwiċidju.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti b’epatite Ċ kronika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sistema psikjatrika u sistema nervuża ċentrali (CNS)

Effetti severi tas-CNS, l-aktar dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u attentat ta’ suwiċidju ġew osservati f’xi pazjenti waqt terapija b’IntronA, u anki wara li twaqqfet il-kura, l-iktar waqt il-perjodu ta’ follow- up ta’ 6 xhur. Fost it-tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u waqt il-perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, it-tfal u l-adolexxenti kellhom avvenimenti avversi oħra (eż., dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas). Effetti oħra fuq is-CNS li jinkludu mġiba aggressiva (kultant indirizzata lejn l-oħrajn bħal ħsibijiet dwar omiċidju), disturbi bipolari, manija, konfużjoni u tibdil fl-istat mentali dehru b’alpha interferons. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ disturbi psikjatriċi. Jekk jidhru dawn is-sintomi, is- serjetà potenzjali ta’ dawn l-effetti mhux mixtieqa għandha tiġi kkunsidrata mit-tabib li jkun qed jordna dawn il-mediċini u l-ħtieġa ta’ mmaniġġjar terapewtiku adegwat għandha tkun ikkunsidrata. Jekk is-sintomi psikjatriċi jippersistu jew imorru għall-agħar, jew jiġi identifikat li hemm ħsibijiet dwar suwiċidju, huwa rakkomandat li l-kura b’IntronA titwaqqaf, u l-pazjent jiġi segwit, b’intervent psikjatriku kif ikun xieraq.

Pazjenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi:

Jekk kura b’interferon alfa-2b tkun iġġudikata li hi neċessarja f’pazjenti adulti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi, din għandha tinbeda biss wara li jkun ġie żgurat li jkun hemm immaniġġjar terapewtiku u dijanjostiku individwalizzat adattat.

L-użu ta’ interferon alfa-2b fi tfal u adolexxenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jużaw/jabbużaw sustanzi (drogi):

Pazjenti infettati b’HCV li għandhom ukoll disturb ta’ użu ta’ sustanzi/drogi (alkoħol, cannabis, eċċ.) huma f’riskju akbar li jiżviluppaw disturbi psikjatriċi jew li disturbi psikjatriċi diġà eżistenti jaggravaw meta jiġu kkurati b’alpha interferon. Jekk jiġi ġġudikat li kura b’alpha interferon tkun meħtieġa f’dawn il- pazjenti, il-preżenza ta’ komorbiditajiet psikjatriċi u l-potenzjal li jintużaw sustanzi/drogi oħra għandu jiġi evalwat b’attenzjoni u mmaniġġjat b’mod adegwat qabel ma tinbeda t-terapija. Jekk meħtieġ, wieħed għandu jikkunsidra approċċ interdixxiplinarju li jinkludi persuna li tieħu ħsieb il-kura mentali jew speċjalista tal-vizzji biex jevalwaw, jikkuraw u jsegwu l-pazjent. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib waqt it-terapija u anke wara li l-kura titwaqqaf. Huwa rrakkomandat intervent bikri meta disturbi psikjatriċi u l-użu ta’ sustanzi/drogi jiżviluppaw mill-ġdid jew jidhru għall-ewwel darba.

Popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti: Tkabbir u żvilupp (epatite Ċ kronika)

Waqt il-kors ta’ terapija kombinata b’interferon (standard u pegilat)/ribavirin li dam sa 48 ġimgħa f’pazjenti ta’ etajiet minn 3 sa 17-il sena, telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Id-dejta fuq żmien itwal disponibbli dwar tfal ikkurati bit-terapija kombinata b’interferon/ribavirin standard jindikaw ukoll li jkun hemm ittardjar sostanzjali fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul meta mqabbel mal-linja bażi) f’21% tat-tfal (n=20) minkejja li kienu ilhom aktar minn 5 snin li twaqqfitilhom il-kura. It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura.

Stima tal-benefiċċju/riskju fit-tfal skont il-każ:

Il-benefiċċju mistenni tal-kura għandu jintiżen bir-reqqa kontra s-sejbiet dwar is-sigurtà osservati għat- tfal u adolexxenti fil-provi kliniċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

-Huwa importanti li tikkunsidra li l-kura kombinata kkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti.

-Ir-riskju għandu jintiżen kontra l-karatteristiċi tal-marda tat-tifel/tifla, bħal evidenza li l-marda qed tavvanza (l-aktar fibrożi), komorbiditajiet li jistgħu jkollhom influwenza negattiva fuq il- progressjoni tal-marda (bħal koinfezzjoni bl-HIV), kif ukoll fatturi pronjostiċi tar-rispons, (ġenotip tal-HCV u ammont virali).

Kull meta jkun possibbli, it-tifel/tifla għandhom jiġu kkurati wara l-qabża tat-tkabbir tal-pubertà, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ inibizzjoni tat-tkabbir. M’hemmx dejta dwar l-effetti fit-tul fuq il- maturazzjoni sesswali.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta (eż. urtikarja, anġjoedima, bronkokostrizzjoni, anafilassi) għal interferon alfa-2b ġew osservati b’mod rari waqt it-terapija b’IntronA. Jekk tiżviluppa xi reazzjoni bħal xi waħda minn dawn, waqqaf il-mediċina u ibda terapija medika xierqa. Raxx temporanju ma jeħtieġx li titwaqqaf il-kura.

Esperjenzi avversi inkluż titwil tal-markaturi tal-koagulazzjoni u anormalitajiet tal-fwied

Esperjenzi avversi minn moderati sa severi jistgħu jkunu jeħtieġu bidla fil-kors tad-doża tal-pazjent, jew f’xi każijiet, il-waqfien tat-terapija b’IntronA.

Waqqaf il-kura b’IntronA f’pazjenti b’epatite kronika li jiżviluppaw titwil tal-markaturi tal- koagulazzjoni li jista’ jindika dikumpensazzjoni tal-fwied.

Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt il-kura b’IntronA għandu jkun immonitorjat mill-qrib u l-kura titwaqqaf jekk is-sinjali u s-sintomi javvanzaw.

Pressjoni baxxa

Pressjoni baxxa ħafna tista’ sseħħ waqt t-terapija b’IntronA jew sa jumejn wara t-terapija, u tista’ tkun teħtieġ kura ta’ appoġġ.

Ħtieġa ta’ idratazzjoni adegwata

Idratazzjoni adegwata trid tinżamm f’pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija b’IntronA billi pressjoni baxxa ħafna relatata ma’ nuqqas ta’ fluwidu ġiet osservata f’xi pazjenti. Tista’ tkun meħtieġa s- sostituzzjoni tal-fluwidi.

Deni

Filwaqt li d-deni jista’ jkun assoċjat mas-sindrome li jixbah l-influwenza, li kien irrappurtat ta’ spiss waqt it-terapija b’interferon, kawżi oħrajn ta’ deni persistenti jridu jiġu esklużi.

Pazjenti b’kundizzjonijiet li jindebbolixxu

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’kundizzjonijiet mediċi ta’ indeboliment, bħal dawk bi storja medika ta’ mard pulmonari (eż., mard pulmonari ostruttiv kroniku) jew dijabete mellitus suxxettibbli għal ketoaċidożi. Attenzjoni għandha wkoll tingħata lill-pazjenti bi problemi ta’ koagulazzjoni (eż., tromboflebite, emboliżmu pulmonari) jew majelosoppressjoni severa.

Kundizzjonijiet tal-pulmun

Infiltrati pulmonarji, pulmonite, u pnewmonja, li kultant wasslu għall-mewt, ġew osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinitx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.5). Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa deni, sogħla, qtugħ ta’ nifs jew sintomi oħra respiratorji trid issirlu X-ray tas-sider. Jekk l-X-ray turi infiltrati pulmonarji jew ikun hemm evidenza ta’ indeboliment fil-funzjoni tal-pulmun, il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u, jekk meħtieġ, jitwaqqaf interferon alpha. Filwaqt li dan kien irrappurtat aktar ta’ spiss f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon alpha, kien ukoll irrappurtat f’pazjenti b’mard onkoloġiku kkurati b’interferon alpha. It-twaqqif minnufih tal-għoti ta’ interferon alpha, u kura b’kortikosterojdi jidher li huma assojati mal-fejqan ta’ avvenimenti avversi pulmonari.

Avvenimenti avversi okulari

Avvenimenti avversi okulari (ara sezzjoni 4.8) li jinkludu emorraġiji tar-retina, tara tikek qishom tajjar, distakk seruż tar-retina,u ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina, kienu irrappurtati f’każijiet rari wara l-kura b’interferon alpha. Il-pazjenti kollha għandu jsirilhom eżami tal-għajnejn fil-linja bażi. Kwalunkwe pazjent li jilmenta minn bidliet f’kemm jara ċar jew fil-kamp viżiv, jew li jirrapporta sintomi oħra oftalmoloġiċi waqt il-kura b’IntronA, irid jagħmel eżami komplet tal-għajnejn immedjatament. Eżamijiet tal-vista perjodiċi waqt it-terapija b’IntronA huma rakkomandati speċjalment f’pazjenti li għandhom disturbi li jistgħu jkunu assoċjati ma’ retinopatija, bħal dijabete mellitus u pressjoni għolja. It-twaqqif ta’ IntronA għandu jkun ikkunsidrat f’pazjenti li jiżviluppaw disturbi oftalmoloġiċi ġodda jew disturbi oftalmoloġiċi li jmorrulhom għall-agħar.

Obtundation, koma u anormalitajiet kardijaċi

Obtundation u koma iktar sinifikanti, inklużi każijiet ta’ enċefelopatija, ġew osservati f’xi pazjenti, ġeneralment anzjani, ikkurati b’dożi aktar għoljin. Filwaqt li dawn l-effetti huma ġeneralment riversibbli, xi pazjenti damu sa tliet ġimgħat biex fiequ b’mod sħiħ. F’każijiet rari ħafna, seħħew aċċessjonijiet b’dożi għoljin ta’ IntronA.

Pazjenti b’anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel

Pazjenti adulti bi storja medika ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku u/jew disturbi arritmiċi fil-passat jew kurrenti, li jeħtieġu terapija b’IntronA, għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib. Huwa rakkomandat li dawk il-pazjenti li jkollhom anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel u/jew li jinsabu fi stadju avanzat ta’ kanċer, isirilulhom elettrokardjogrammi qabel u matul il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (primarjament sopraventrikulari) normalment jirrispondu għal terapija konvenzjonali iżda jistgħu jkunu jeħtieġu t-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA. M’hemmx dejta dwar tfal jew adolexxenti bi storja medika ta’ mard kardijaku.

Ipertrigliċeridemija

Ipertrigliċeridimja u l-aggravament tal-ipertrigliċeridimja, kultant sever, kienu osservati. Għalhekk huwa rakkomandat li l-livelli tal-lipidi jkunu mmonitorjati b’attenzjoni.

Pazjenti bi psorjasi u sarkojdożi

Minħabba rapporti li interferon alpha jħarrax mard psorjatiku u sarkojdożi f’pazjenti li kienu jeżistu minn qabel, l-użu ta’ IntronA f’pazjenti bi psorjasi jew sarkojdożi hu rakkomandat biss jekk il- benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali.

Rifjut ta’ trapjant tal-kliewi u tal-fwied

Dejta preliminari tindika li t-terapija b’interferon alpha tista’ tkun assoċjata ma’ rata miżjuda ta’ rifjut ta’ trapjant tal-kliewi. Rifjut ta’ trapjant tal-fwied kien irrappurtat ukoll.

Awtoantikorpi u disturbi awtoimmunitarji

L-iżvilupp ta’ awtoantikorpi u disturbi awtoimmuni kienu rrappurtati waqt il-kura b’interferoni alpha. Pazjenti li huma predisposti għall-iżvilupp ta’ disturbi awtoimmuni jistgħu jkunu f’riskju miżjud. Pazjenti b’sinjali jew b’sintomi kompatibbli ma’ disturbi awtoimmuni għandhom ikunu evalwati b’attenzjoni, u l-benefiċċju-riskju tat-tkomplija tat-terapija b’interferon għandu jiġi evalwat mill-ġdid (ara wkoll sezzjoni 4.4 Epatite Ċ kronika, Monoterpaija (anormalitajiet tat-tirojde) u sezzjoni 4.8). Każijiet tas-sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) kienu rrappurtati f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon. Dan is-sindrome huwa disturb infjammatorju granulomatuż li jaffettwa l-għajnejn, is-sistema tas-smigħ, il-meninġi u l-ġilda. Jekk ikun hemm suspett li hemm is-sindrome VKH, il-kura antivirali għandha titwaqqaf u tiġi diskussa terapija b’kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Kimoterapija fl-istess ħin

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul), li jista’ jkun ta’ theddida għall-ħajja jew fatali minħabba l-prodott mediċinali li jkun ingħata miegħu fl-istess ħin. L- aktar avvenimenti avversi komuni rrappurtati li huma potenzjalment ta’ theddida għall-ħajja jew fatali jinkludu mukożite, dijarea, newtropenija, indeboliment tal-kliewi, u disturbi fl-elettroliti. Minħabba r- riskju ta’ żieda fit-tossiċità, huma meħtieġa aġġustamenti bir-reqqa tad-dożi ta’ IntronA u tas-sustanzi kimoterapewtiċi mogħtija fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.5). Meta IntronA jintuża ma’ hydroxyurea, il- frekwenza u s-severità ta’ vaskulite tal-ġilda jistgħu jiżdiedu.

Epatite Ċ kronika

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun ser jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti li għandhom epatite Ċ kronika.

Il-pazjenti kollha fl-istudji dwar epatite Ċ kronika saritilhom bijopsija tal-fwied qabel ma kienu inklużi, iżda f’ċerti każijiet (i.e. pazjenti b’ġenotipi 2 u 3), il-kura tista’ tkun possibbli mingħajr konferma istoloġika. Għandhom ikunu kkonsultati l-linji gwida attwali dwar il-kura biex ikun deċiż jekk hemmx il-ħtieġa għal bijopsija tal-fwied qabel il-bidu tal-kura.

Monoterapija

B’mod mhux frekwenti, pazjenti kkurati b’IntronA għal epatite Ċ kronika żviluppaw anormalitajiet fit- tirojde, jew ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu. Fi provi kliniċi bl-użu tat-terapija b’IntronA, 2.8 % tal- pazjenti kollha żviluppaw anormalitajiet tat-tirojde. L-anormalitajiet kienu kkontrollati b’terapija konvenzjonali għal disfunzjoni tat-tirojde. Il-mekkaniżmu li bih IntronA jista’ jibdel l-istat tat-tirojde mhuwiex magħruf. Qabel tibda t-terapija b’IntronA għall-kura ta’ epatite Ċ kronika, evalwa l-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) fis-serum. Kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak l- istadju trid tkun ikkurata b’terapija konvenzjonali. Il-kura b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. Stabbilixxi l-livelli ta’ TSH jekk, matul il- kors tat-terapija b’IntronA, pazjent jiżviluppa sintomi konsistenti ma’ disfunzjoni possibbli tat-tirojde. Fil-preżenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde, il-kura b’IntronA tista’ titkompla jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. It-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA ma reġġax lura d-

disfunzjoni tat-tirojde li tkun seħħet matul il-kura (ara wkoll Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adoloxxenti).

Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adolexxenti

Madwar 12 % tat-tfal ikkurati b’terapija kombinata b’interferon alfa-2b u ribavirin żviluppaw żieda fit- ormon li jistimula t-tirojde (TSH). 4 % oħra kellhom tnaqqis temporanju taħt il-limitu ta’ taħt tan- normal. Qabel tinbeda t-terapija b’IntronA, il-livelli ta’ TSH iridu jiġu evalwati u kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak il-ħin għandha tiġi kkurata b’terapija konvenzjonali. Terapija b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH ikunu jistgħu jinżammu fil-medda normali permezz tal- medikazzjoni. Disfunzjoni tat-tirojde waqt il-kura b’interferon alfa-2b u ribavirin kienet osservata. Jekk jinstabu anormalitajiet tat-tirojde, l-istat tat-tirojde tal-pazjent għandu jiġi evalwat u kkurat hekk kif ikun klinikament xieraq. Tfal u adolexxenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur għal evidenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde (eż. TSH).

Koinfezzjoni b’HCV/HIV

Pazjenti koinfettati bl-HIV u li qed jirċievu Terapija AntiRetrovirali Attiva Ħafna (HAART) jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw aċidożi lattika. Għandha tintuża attenzjoni meta jiżdiedu IntronA u ribavirin mat-terapija HAART (ara l-SPC ta’ ribavirin). Pazjenti kkurati b’terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin u zidovudine jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw anemija.

Pazjenti koinfettati li għandhom ċirrożi avvanzata u li jkunu qed jirċievu HAART, jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni tal-fwied u mewt. Iż-żieda ta’ kura b’interferoni alpha waħidhom jew flimkien ma’ ribavirin jista’ jżid ir-riskju f’dan sottogrupp ta’ pazjenti.

Koinfezzjoni b’HCV/HBV

Ġew irrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni tal-epatite B (xi wħud b’konsegwenzi severi) f’pazjenti koinfettati bil-virusijiet tal-epatite B u Ċ ikkurati b’interferon. Il-frekwenza ta’ riattivazzjoni bħal din tidher li hija baxxa.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu skrinjati għall-epatite B qabel jibdew kura b’interferon għall-epatite Ċ; il-pazjenti koinfettati bl-epatite B u Ċ għandhom imbagħad jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi attwali.

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali, li jistgħu jwasslu għal telf tas-snien, kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin. Minbarra hekk, ħalq xott jista’ jagħmel ħsara lis-snien u l-membrani mukużi tal-ħalq waqt kura fit-tul bil-kombinazzjoni ta’ IntronA u ribavirin. Il-pazjenti għandhom jaħslu snienhom sew darbtejn kuljum u jmorru għal eżamijiet tas-snien b’mod regolari. Minbarra hekk, xi pazjenti jistgħu jirremettu. Jekk isseħħ din ir-reazzjoni, għandhom jingħataw parir sabiex jaħslu ħalqhom sew wara.

Testijiet tal-Laboratorju

Testijiet ematoloġiċi standard u tal-komponenti kimiċi tad-demm (għadd totali u differenzjali tad- demm, għadd tal-plejlits, elettroliti, enzimi tal-fwied, proteina fis-serum, bilirubina fis-serum u krejatinina fis-serum) għandhom isiru lill-pazjenti kollha qabel u b’mod perjodiku matul il-kura sistemika b’IntronA.

Matul il-kura għal epatite B jew Ċ, l-iskeda rakkomandata għat-testijiet hija f’ġimgħat numru 1, 2, 4, 8, 12, 16, u wara dan il-perjodu kull xahrejn, tul iż-żmien kollu tal-kura. Jekk matul it-terapija b’IntronA l-ALT jogħla f’daqqa u jilħaq jew jaqbeż id-doppju tal-livelli fil-linja bażi, it-terapija b’IntronA tista’ titkompla ħlief jekk ikunu osservati sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza tal-fwied. Waqt il-qabża kbira fl-ALT, it-testijiet li ġejjin tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorati f’intervalli ta’ ġimagħtejn: ALT, ħin tal-protrombin, alkaline phosphatase, albumina u bilirubina.

F’pazjenti kkurati għal melanoma malinna, il-funzjoni tal-fwied u l-għadd u d-differenzjal taċ-ċelluli bojod tad-demm (WBC) iridu jiġu mmonitorjati kull ġimgħa matul il-fażi tal-induzzjoni tat-terapija u kull xahar matul il-fażi ta’ manteniment tat-terapija.

Effett fuq il-fertilità

Interferon jista’ jindebbolixxi l-fertilità (ara sezzjoni 4.6 u sezzjoni 5.3).

Tagħrif importanti dwar xi wħud mill-ingredjenti ta’ IntronA

Dan il-prodotti mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg), għal kull 1 mL, i.e. jista’ jitqies “mingħajr sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Narkotiċi, ipnotizzanti jew sedattivi iridu jingħataw b’attenzjoni meta jkunu użati fl-istess ħin ma’ IntronA.

Interazzjonijiet bejn IntronA u prodotti mediċinali oħra għadhom ma kinux evalwati għal kollox. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jingħata IntronA flimkien ma’ sustanzi oħra potenzjalement majelosoppressivi.

L-interferoni jistgħu jaffettwaw il-proċess metaboliku ossidattiv. Dan irid ikun ikkunsidrat waqt terapija fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jkunu metabolizzati minn din ir-rotta, bħal ma huma d- derivattivi ta’ xanthine, theophylline jew aminophylline. Matul it-terapija fl-istess ħin ma’ sustanzi ta’ xanthine, il-livelli ta’ theophylline fis-serum iridu jkunu mmonitorjati, u d-doża tkun aġġustata jekk ikun meħtieġ.

Infiltrati pulmonari, pulmonite, u pnewmonja, li xi kultant wasslu għall-mewt, kienu osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinetx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul) (ara sezzjoni 4.4).

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata f’kombinazzjoni ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Prova klinika li kienet qed tinvestiga l-kombinazzjoni ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma’ interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogramma darba fil-ġimgħa permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, tindika li din il- kombinazzjoni hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-avvenimenti mhux magħruf (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5 tal-SPC ta’ telbivudine). Minbarra hekk, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telbivudine f’kombinazzjoni mal-interferoni għall-kura ta’ epatite B kronika ma ġewx murija. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura. Konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’ estradiol u ta’ progesterone fis-serum kienu rrappurtati fin-nisa kkurati b’interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem.

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’irġiel fertili.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ribavirin jikkawża difetti tat-twelid serji meta jingħata waqt it-tqala. Għandha tittieħed kawtela partikulari sabiex tiġi evitata t-tqala f’pazjenti nisa jew sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u fl-4 xhur ta’ wara t-twaqqif tal-kura. Pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom

għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għal 7 xhur wara t-twaqqif tal-kura (ara l-SPC ta’ ribavirin).

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ interferon alfa-2b f’nisa waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. IntronA m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Terapija b’ribavirin hija kontraindikata f’nisa li huma tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal- bniedem. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi fit-trabi li qegħdin jerdgħu, it-treddigħ għandu jitwaqqaf qabel tinbeda l-kura.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom ikunu avżati li jistgħu jiżviluppaw għeja kbira, ngħas jew konfużjoni waqt il- kura b’IntronA, u għalhekk hu rakkomandat li jevitaw li jsuqu jew li jħaddmu makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Ara l-SPC ta’ ribavirin għall-effetti mhux mixtieqa konnessi ma’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Fi provi kliniċi magħmula fuq medda wiesgħa ta’ indikazzjonijiet u b’medda wiesgħa ta’ dożi (minn 6 MIU/m²/ġimgħa għal lewkimja tal-hairy cell sa 100 MIU/m²/ġimgħa għal melanoma), l-aktar effetti mhux mixtieqa li kienu rrappurtati b’mod komuni kienu deni, għeja kbira, uġigħ ta’ ras u wġigħ fil- muskoli. Id-deni u l-għeja ta’ spiss kienu riversibbli fi żmien 72 siegħa wara l-interruzzjoni jew il- waqfien tal-kura.

Adulti

Fi provi kliniċi li saru fil-popolazzjoni bl-epatite Ċ fejn il-pazjenti kienu kkurati b’IntronA waħdu jew flimkien ma’ ribavirin għal sena. Il-pazjenti kollha f’dawn il-provi rċivew 3 MIU ta’ IntronA tliet darbiet fil-ġimgħa. F’Tabella 1 il-frekwenza ta’ pazjenti li rrappurtaw effetti mhux mixtieqa (konnessi mal-kura) hija ppreżentata minn provi kliniċi f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat ikkurati għal sena. Is-severità kienet ġeneralment minn ħafifa sa moderata. Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 1 huma bbażati fuq l-esperjenza minn provi kliniċi u ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fost il- klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l- ewwel.

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt provi kliniċi jew bl-użu wara t-tqegħid fis-suq ta’ IntonA waħdu jew ma’ ribavirin

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Farinġite*, infezzjoni virali*

Komuni:

Bronkite, sinusite, herpes simplex (reżistenza), rinite

Mhux komuni:

Infezzjoni batterjali

Rari:

Pnewmonja§ , sepsi

Mhux magħruf:

Riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti koinfettati

 

b’HCV/HBV

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Komuni ħafna:

Lewkopenija

Komuni:

Tromboċitopenija, limfadenopatija, limfopenija

Rari ħafna:

Anemija aplastika

Mhux magħruf:

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, purpura tromboċitopenika

 

idjopatika, purpura trombotika tromboċitopenika

Disturbi fis-sistema immuni§

 

Rari ħafna:

Sarkojdożi, aggravament tas-sarkojdożi

Mhux magħruf:

Lupus erythematosus sistemiku, vaskulite, artrite

 

rewmatika (ġdida jew taggrava), sindrome ta’ Vogt-

 

Koyanagi-Harada, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

 

akuti li jinkludu urtikarja, anġjoedema, bronkokostrizzjoni,

 

anafilassi§

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Ipotijrojdiżmu§, ipertijrojdiżmu§

Komuni:

Rari ħafna:

Dijabete, dijabete aggravata

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Komuni:

Ipokalċimija, deidratazzjoni, iperuriċemija, għatx

Rari ħafna:

Ipergliċemija, ipertrigliċeridemija§, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad, ansjetà, reazzjonijiet

 

emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata*,

Komuni:

aġitazzjoni, nervożità

Rari:

Konfużjoni, disturbi tal-irqad, tnaqqis fil-libido

Rari ħafna:

Ħsibijiet dwar suwiċidju

 

Suwiċidju, attentati ta’ suwiċidju, imġiba aggressiva

 

(kultant indirizzata lejn l-oħrajn), psikożi inklużi

Mhux magħruf

alluċinazzjonijiet

 

Ħsibijiet dwar omiċidji, tibdil fl-istat mentali§, manija,

 

disturbi bipolari

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

Sturdament, uġigħ ta’ ras, indeboliment tal-

Komuni:

konċentrazzjoni, ħalq xott

 

Tregħid, parasteżija, ipoesteżija, emigranja, fwawar,

Mhux komuni:

ngħas, tibdil tat-togħma

Rari ħafna:

Newropatija periferali

 

Emorraġija ċerebrovaskulari, iskemija ċerebrovaskulari,

Mhux magħruf:

aċċessjoni, koxjenza indebolita, enċefalopatija

 

Mononewropatiji, koma§

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni ħafna:

Vista mċajpra

Komuni:

Konġuntivite, vista anormali, disturbi fil-glandola tad-

 

dmugħ, uġigħ fl-għajnejn

Rari:

Emorraġiji fir-retina§, retinopatiji (inkluża edima

 

makulari), ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina§, nevrite

 

ottika, papilloedima, tnaqqis fiċ-ċarezza viżiva jew fil-

 

kamp viżiv, tara tikek qishom tajjar§

Mhux magħruf:

Distakk seruż tar-retina

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

labirintika

 

Komuni:

Vertigo, tisfir fil-widnejn

Rari ħafna:

Telf tas-smigħ, disturbi tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjoni, takikardija

Mhux komuni:

Perikardite

Rari:

Kardjomijopatija

Rari ħafna:

Infart majokardijaku, iskemija kardijaka

Mhux magħruf:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, effużjoni perikardijaka,

 

arritmija

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni għolja

Rari ħafna:

Iskemija periferali, pressjoni baxxa§

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

medjastinali

 

Komuni ħafna:

Dispneja*, sogħla*

Komuni:

Epistassi, disturbi respiratorji, konġestjoni fl-imnieħer,

 

rinoreja, sogħla mhux produttiva

Rari ħafna:

Infiltrati pulmunari§, pnewmonite§

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Tqalligħ/rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, stomatite,

 

dispepsija

Komuni:

Stomatite ulċerattiva, uġigħ fil-parti tal-lemin ta’ fuq,

 

glossite, ġinġivite, stitikezza, ippurgar maħlul

 

Pankreatite, kolite iskemika, kolite ulċerattiva, fsada tal-

Rari ħafna:

ħanek

Mhux magħruf:

Disturbi perjodontali NOS, disturbi fis-snien NOS§,

 

pigmentazzjoni tal-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Epatomegalija

Rari ħafna:

Epatotossiċità, (inkluż fatalità)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk*, ġilda xotta*, raxx*, żieda fl-għaraq

Komuni:

Psorjasi (ġdida jew taggrava) §, raxx makulopapulari, raxx

 

erimatuż, ekżema, eritema, disturb tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson, nekrolisi epidermali

 

tossika, erythema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

 

tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

Komuni:

Artrite

Rari ħafna:

Rabdomijolożi, mijosite, bugħawwieġ fir-riġlejn, uġigħ

 

fid-dahar

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Frekwenza urinarja

urinarja

Komuni:

Kollass renali, insuffiċjenza renali, sindrome nefrotiku

Rari ħafna:

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-

 

sider

 

Komuni:

Amenorrea, uġigħ fis-sider, dismenorrea, menorraġija,

 

disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

 

mnejn jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni,

 

reazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni*, għeja, tertir,

 

deni§, sintomi bħal tal-influwenza§, astenja, irritabilità,

 

uġigħ fis-sider, tħossok ma tiflaħx

Komuni:

Uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni

Rari ħafna:

Nekrożi tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, edema tal-wiċċ

Investigazzjonijiet

Komuni ħafnaTnaqqis fil-piż

*Dawn l-avvenimenti kienu komuni biss b’IntronA waħdu §Ara sezzjoni 4.4

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kienu wkoll irrappurtati b’IntronA waħdu.

L-effetti mhux mixtieqa li dehru b’epatite Ċ huma rappreżentattivi ta’ dawk irrappurtati meta IntronA jingħata f’indikazzjonijiet oħra, b’xi żidiet antiċipati fl-inċidenza konnessi mad-doża. Pereżempju, fi provi ta’ kura addizzjonali b’doża għolja ta’ IntronA f’pazjenti b’melanoma, inċidenzi ta’ għeja, denia, uġigħ fil-muskoli, newtropenija/anemija, anoreksja, tqalligħ u rimettar, dijarea, tertir ta’ bard, sintomi li jixbhu l-influwenza, dipressjoni, alopeċja, tibdil fit-togħma, u sturdament kienu akbar milli fil-provi tal-epatite Ċ. Is-severità żdiedet ukoll b’terapija b’doża għolja (Grad 3 u 4 tal-WHO, f’66 % u 14 % tal-pazjenti, rispettivament), imqabbla mas-severità minn ħafifa sa moderata normalment assoċjata ma’ dożi baxxi. Effetti mhux mixtieqa kienu ġeneralment immaniġġjati b’aġġustament fid-doża.

Avvenimenti avversi kardjovaskulari (CVS), b’mod partikulari arritmija, dehru li kienu korrelati l- aktar ma’ mard tas-CVS li kien jeżisti minn qabel u ma’ terapija fil-passat b’sustanzi kardjotossiċi (ara sezzjoni 4.4).

Kardjomijopatija, li tista’ tkun riversibbli bit-twaqqif ta’ interferon alpha, kienet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti li ma kellhomx evidenza minn qabel ta’ mard tal-qalb (ara sezzjoni 4.4).

Varjetà kbira ta’ problemi awtoimmunitarji u ta’ problemi medjati mill-immunità kienu rrappurtati b’interferoni alpha, u jinkludu disturbi tat-tirojde, lupus erythematosus sistemiku, artrite rewmatika (ġdida jew taggrava), purpura idjopatika u tromboċitopenika trombotika, vaskulite, u newropatiji li jinkludu mononewropatiji (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet tal-laboratorju klinikament sinifikanti, li l-aktar li jseħħu f’dożi ta’ aktar minn

10 miljun IU kuljum, jinkludu t-tnaqqis fl-għadd tal-granuloċiti u taċ-ċelluli bojod tad-demm; tnaqqis fil-livell tal-emoglobina u tal-għadd tal-plejtlits; żidiet fil-livelli ta’ alkaline phosphatase, LDH, krejatinina fis-serum u tan-nitroġenu tal-urea fis-serum. Panċitopenija moderata u li s-soltu tkun riversibbli kienet irrappurtata. Żieda fil-livelli ta’ ALT/AST (SGPT/SGOT) fis-serum kienu nnutati bħala anormalità f’xi individwi mhux bl-epatite u wkoll f’xi pazjenti b’epatite B kronika li kkoinċidiet mat-tneħħija ta’ DNAp virali.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Epatite Ċ Kronika - Terapija kombinata b’ribavirin

Fi provi kliniċi b’118-il tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 16-il sena), 6 % waqqfu t-terapija minħabba reazzjonijiet avversi. B’mod ġenerali, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fil-popolazzjoni limitata tat-tfal u adolexxenti kien jixbah lil dak tal-adulti, għalkemm hemm tħassib speċifiku għat-tfal dwar l- inibizzjoni tat-tkabbir, għax tnaqqis fil-percentile tat-tul (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 9 fil-mija) u fil-percentile tal-piż (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 13 fil-mija) ġew osservati waqt il-kura. Fil- 5 snin ta’ follow-up wara l-perjodu ta’ kura, it-tfal kellhom medja ta’ tul ta’ 44th percentile, li kienet taħt il-medjan tal-popolazzjoni normattiva u inqas mill-medja tat-tul tagħhom fil-linja bażi (48th percentile). Għoxrin (21 %) mis-97 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul tagħhom, li minnhom 10 mill-20 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 30 percentile fil-mija tnaqqis fil-percentile tat- tul tagħhom minn meta nbdiet il-kura sat-tmiem tal-follow-up fit-tul (sa 5 snin). It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura. Waqt terapija kombinata li damet sa

48 ġimgħa b’IntronA u ribavirin, ġiet osservata inibizzjoni tat-tkabbir dehret li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. B’mod partikulari, tnaqqis fil-medja tal-percentile tat-tul mil- linja bażi sat-tmiem tal-follow-up fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal li kienu għadhom ma laħqux il- pubertà (ara sezzjoni 4.4).

Minbarra hekk, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur tal-follow-up wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, tfal u adolexxenti kellhom avvenimenti avversi psikjatriċi oħrajn (eż.

dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas) (ara sezzjoni 4.4). Minbarra hekk, disturbi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, deni, anoressija, rimettar u reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata seħħew aktar ta’ spiss fi tfal u adolexxenti meta mqabbla ma’ pazjenti adulti. Tibdil fid-doża kien meħtieġ fi 30 % tal-pazjenti, bl-aktar mod komuni għal anemija u newtropenija.

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 2 huma bbażati fuq esperjenza minn żewġ provi kliniċi multiċentriċi fuq tfal u adolexxenti. Fil-klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100, <1/10). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 2

Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna u komuni fi provi kliniċi fuq

pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

infestazzjonijiet

 

 

Komuni ħafna:

 

Infezzjoni virali, farinġite

Komuni:

 

Infezzjonijiet fungali, infezzjoni batterjali, infezzjoni pulmonari,

 

 

otite medja, axxess fis-snien, herpes simplex, infezzjoni fil-passaġġ

 

 

tal-awrina, gastroenterite

Neoplażmi beninni, malinni u

 

dawk mhux speċifikati

 

(inklużi ċesti u polipi)

 

Komuni:

 

Neoplażmu (mhux speċifikat)

Disturbi tad-demm u tas-

 

sistema limfatika

 

 

Komuni ħafna:

 

Anemija, newtropenija

Komuni:

 

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema

 

endokrinarja

 

Ipotijrojdiżmu§

Komuni ħafna:

 

Komuni:

 

Ipertijrojdiżmu§, viriliżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

 

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipertrigliċeridemija§, iperuriċemija, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

 

Dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-

Komuni:

 

burdata, nuqqas ta’ rqad

 

 

Ħsibijiet li tagħmel suwiċidju, reazzjoni aggressiva, konfużjoni,

 

 

disturb fl-imġiba, aġitazzjoni, ħmar il-lejl, ansjetà, nervożità, disturb

 

 

fl-irqad, ħolm anormali, apatija

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

 

 

Komuni:

 

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

 

Iperkinesija, tregħid, disfonija, parasteżija, ipoaesteżija,

 

 

iperaesteżija, indeboliment tal-konċentrazzjoni, ngħas

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

 

Konġuntivite, uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturb fil-glandola

 

 

tad-dmugħ

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

 

Fwawar, pallidità

Disturbi respiratorji, toraċiċi

 

u medjastinali

 

Komuni:

Dispneja, takipnea, epistassi, sogħla, konġestjoni fl-imnieħer,

 

irritazzjoni fl-imnieħer, rinorrea, għatis

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Dijarea, rimettar, tqalligħ, uġigħ fl-addome

Komuni:

Ulċera fil-ħalq, stomatite ulċerattiva, stomatite, uġigħ fil-parti tal-

 

lemin ta’ fuq, dispepsja, glossite, rifluss gastroesofagali, disturb fir-

 

rektum, disturb gastrointestinali, stitikezza, ippurgar maħlul, uġigħ

 

fis-snien, disturb fis-snien

Disturbi fil-fwied u fil-

 

marrara

 

Komuni:

Funzjoni epatika anormali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

 

ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, raxx

Komuni:

Reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari, ekżema, akne,

 

disturb fil-ġilda, disturb fid-dwiefer, tibdil fil-lewn tal-ġilda, ħakk,

 

ġilda xotta, ħmura, tbenġil, żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u

 

tat-tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolskeletriku

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

sistema urinarja

 

Komuni:

Enureżi, disturbi tal-awrina, inkontinenza tal-awrina

Disturbi fis-sistema

 

riproduttiva u fis-sider

 

Komuni:

Nisa: amenorrea, menorraġja, disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

 

Rġiel: uġigħ fit-testikoli

Disturbi ġenerali u

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, reazzjoni tas-sit

 

mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, tregħid, deni§, sintomi bħal tal-

 

influwenza§, tħossok ma tiflaħx, irritabilità

Komuni:

Uġigħ fis-sider, astenja, edima, uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis fit-tul u/jew piż għall-età tal-

 

individwu) §

Korriment, avvelenament u

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

proċedura

 

Komuni:

Laċerazzjoni tal-ġilda

§ Ara sezzjoni 4.4

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma kien irrappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva li wassal għal manifestazzjonijiet kliniċi akuti. Madankollu, bħal kwalunkwe kompost farmakoloġikament attiv, huwa indikat li tingħata kura sintomatika b’monitoraġġi frekwenti tas-sinjali vitali u osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: interferon alfa-2b, Kodiċi ATC: L03A B05

IntronA huwa formulazzjoni sterili u stabbli ta’ interferon alfa-2b ippurifikat sa grad għoli ħafna magħmul b’tekniki ta’ DNA rikombinanti. Interferon alfa-2b rikombinanti huwa proteina li tinħall fl- ilma u għandu piż molekulari ta’ madwar 19,300 dalton. Huwa jinkiseb minn klonu ta’ E. coli, li għandu ġo fih ibridu plażmidu magħmul ġenetikament li hu mdawwar ma’ ġene ta’ interferon alfa-2b minn lewkoċiti umani.

L-attività ta’ IntronA hija espressa f’termini ta’ IU, b’1 mg ta’ proteina ta’ interferon alfa-2b rikombinanti li tikkorrispondi għal 2.6 x l08 IU. L-Unitajiet Internazzjonali huma stabbiliti bil-paragun bejn l-attività ta’ interferon alfa-2b rikombinanti u l-attività tal-preparazzjoni ta’ referenza internazzjonali ta’ interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem stabbilita mill-Organizzazzjoni Dinjija tas- Saħħa.

L-interferoni huma familja ta’ molekuli żgħar ta’ proteina b’piżijiet molekulari ta’ madwar 15,000 sa 21,000 dalton. Dawn ikunu magħmula u mnixxija miċ-ċelluli b’rispons għal infezzjonijiet virali jew għal indutturi sintetiċi u bijoloġiċi varji. Kienu identifikati tliet klassijiet ewlenin ta’ interferoni: alpha, beta u gamma. Dawn it-tliet klassijiet ewlenin fihom infushom mhumiex omoġeni u jista’ jkun fihom diversi speċi molekulari differenti ta’ interferon. Kienu identifikati aktar minn 14-il interferon alpha umani ġenetikament distinti. IntronA kien ikklassifikat bħala interferon alfa-2b rikombinanti.

L-interferoni jwettqu l-attivitajiet ċellulari tagħhom billi jeħlu ma’ riċetturi speċifiċi tal-membrana fuq il-wiċċ taċ-ċellula. Ir-riċetturi ta’ interferon uman, kif iżolati minn ċelluli limfoblastojdi (Daudi) tal- bniedem, jidhru li huma proteini asimmetriċi ħafna. Huma juru selettività għal interferoni tal-bniedem iżda mhux għal dawk li ġejjin mill-ġrieden, u dan jissuġġerixxi speċifiċità għall-ispeċi. Studji b’interferoni oħra wrew speċifiċità għall-ispeċi. Madankollu, ċerti speċi ta’ xadini, eż. ix-xadini tar- razza rhesus, huma suxxettibbli għal stimulazzjoni farmakodinamika meta jkunu esposti għal interferoni umani ta’ tip 1.

Ir-riżultati ta’ diversi studji jissuġġerixxu li, ġaladarba jeħel mal-membrana taċ-ċellula, interferon jagħti bidu għal sekwenza kumplessa ta’ avvenimenti intraċellulari li jinkludu l-induzzjoni ta’ ċerti enzimi. Huwa maħsub li dan il-proċess huwa responsabbli, għall-inqas parzjalment, għad-diversi risponsi ċellulari għal interferon, fosthom l-inibizzjoni tar-replikazzjoni tal-virus f’ ċelluli infettati minn virus, it-trażżin tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli u attivitajiet immunomodulattivi bħal ma huma l- attività fagoċitika tal-makrofaġi u ż-żieda taċ-ċitotossiċità speċifika tal-limfoċiti għaċ-ċelluli fil-mira. Kwalunkwe waħda minn dawn l-attivitajiet, jew kollha kemm huma, jistgħu jikkontribwixxu għall- effetti terapewtiċi ta’ interferon.

Interferon alfa-2b rikombinanti wera effetti antiproliferattivi fi studji fejn intużaw kemm sistemi ta’ koltura ta’ ċelluli umani kif ukoll tal-annimali kif ukoll xenografts ta’ tumur uman fl-annimali. Huwa wera attività immunomodulatorja sinifikattiva in vitro.

Interferon alfa-2b rikombinanti jinibixxi wkoll ir-replikazzjoni virali in vitro u in vivo. Għalkemm il- mod eżatt ta’ azzjoni antivirali ta’ interferon alfa-2b rikombinanti mhuwiex magħruf, jidher li dan jibdel il-metaboliżmu taċ-ċellula ospitu. Din l-azzjoni tinibixxi r-replikazzjoni virali jew jekk ir- replikazzjoni sseħħ, il-virjoni proġeni ma jkunux jistgħu joħorġu miċ-ċellula.

Epatite B kronika

L-esperjenza klinika attwali f’pazjenti li jibqgħu fuq interferon alfa-2b għal 4 sa 6 xhur tindika li t- terapija tista’ tipproduċi l-eliminazzjoni tal-HBV-DNA fis-serum. Kien osservat titjib fl-istoloġija tal-

fwied. F’pazjenti adulti bi tnaqqis ta’ HBeAg u ta’ HBV-DNA, kien osservat tnaqqis sinifikattiv fil- morbidità u fil-mortalità.

Interferon alfa-2b (6 MIU/m² tliet darbiet fil-ġimgħa għal 6 xhur) ingħata lil tfal b’epatite B attiva kronika. Minħabba difett fil-metodoloġija, l-effettività ma setgħetx tkun murija. Barra dan, it-tfal ikkurati b’interferon alfa-2b kellhom rata mnaqqsa ta’ tkabbir u kienu osservati xi każijiet ta’ dipressjoni.

Epatite Ċ kronika f’pazjenti adulti

F’pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu interferon f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ir-rata ta’ rispons sostnut li nkisbet hija ta’ 47 %. Effikaċja superjuri ntweriet bil-kombinazzjoni ta’ interferon pegilat ma’ ribavirin (rata ta’ rispons sostnut ta’ 61 % inkisbet fi studju li sar fuq pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’doża ta’ ribavirin ta’ > 10.6 mg/kg, p < 0.01).

IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kien studjat f’4 provi kliniċi ta’Fażi III li fihom il- pazjenti ntgħażlu b’mod każwali f’2,552 pazjent b’epatite Ċ kronika li qatt ma ħadu interferon fil- passat. Il-provi qabblu l-effikaċja ta’ IntronA użat waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. L- effikaċja kienet definita bħala rispons viroloġiku sostnut, 6 xhur wara t-tmiem tal-kura. Il-pazjenti eliġibbli għal dawn il-provi kellhom epatite Ċ kronika kkonfermata minn assaġġ pożittiv (>100 kopji/mL) tar-reazzjoni katina ta’ polymerase (PCR) HCV-RNA, bijopsija tal-fwied konsistenti ma’ dijanjosi istoloġika ta’ epatite kronika bla ebda kawża oħra għall-epatite kronika, u ALT anormali fis- serum.

IntronA ingħata f’doża ta’ 3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa bħala monoterapija jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Il-maġġoranza tal-pazjenti f’dawn il-provi kliniċi kienu kkurtati għal sena. Il-pazjenti kollha kienu segwiti għal 6 xhur addizzjonali wara t-tmiem tal-kura biex ikun determinat ir-rispons viroloġiku sostnut. Ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut għall-gruppi ta’ kura kkurati għal sena b’IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin (minn żewġ studji) huma murija f’Tabella 3.

L-għoti flimkien ta’ IntronA ma’ ribavirin żied l-effikaċja ta’ IntronA f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’mill-inqas bid-doppju għall-kura ta’ epatite Ċ kronika. Ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali fil-linja bażi huma fatturi ta’ pronjostiċi li huma magħrufin li jaffettwaw ir-rati ta’ rispons. Iż-żieda fir- rata ta’ rispons għall-kombinazzjoni ta’ IntronA + ribavirin, imqabbla ma’ IntronA waħdu, tinżamm fis-sottogruppi kollha. Il-benefiċċju relattiv tat-terapija kombinata b’IntronA + ribavirin hi b’mod partikulari sinifikattiva fis-sottogrupp ta’ pazjenti li huma l-aktar diffiċli biex ikunu kkurati (ġenotip 1 u ammont għoli ta’ virus) (Tabella 3).

Ir-rati ta’ rispons f’dawn il-provi żdiedu meta l-pazjenti kienu konformi mal-kura. Irrispettivament mill-ġenotip, il-pazjenti li rċivew IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin u rċivew ≥ 80 % tal-kura tagħhom kellhom rispons sostnut ogħla 6 xhur wara sena ta’ kura minn dawk li ħadu < 80 % tal-kura tagħhom (56 % vs. 32 % fil-prova C/I98-580).

Tabella 3 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut b’IntronA + ribavirin (sena waħda ta’ kura) skont il-ġenotip u l-ammont virali

Ġenotip ta’

I

I/R

I/R

HCV

N=503

N=505

N=505

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Il-Ġenotipi

16 %

41 %

47 %

Kollha

 

 

 

Ġenotip 1

9 %

29 %

33 %

 

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

2 miljun

25 %

33 %

45 %

kopja/mL

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

> 2 miljun

3 %

27 %

29 %

kopja/mL

 

 

 

31 %

65 %

79 %

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 MIU

3 darbiet fil-ġimgħa)

 

 

I/R

IntronA (3 MIU 3 darbiet fil-ġimgħa) + ribavirin (1,000/1,200 mg/jum)

 

Pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

Saru żewġ provi f’pazjenti koinfettati b’HIV u HCV. B’mod globali, fiż-żewġ studji, il-pazjenti li rċivew IntronA flimkien ma’ ribavirin, kellhom anqas ċans li jirrispondu minn pazjenti li rċivew interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin. Ir-rispons għall-kura f’dawn iż-żewġ provi qed jidher f’Tabella 4. Studju 1 (RIBAVIC; P01017) kien studju li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, multiċentriku li ingaġġa 412-il pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew interferon alfa-2b pegilat (1.5 µg/kg/ġimgħa) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) jew inkella IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) għal 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur. Studju 2 (P02080) kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, b’ċentru wieħed li rreġistra 95 pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat, b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sabiex jirċievu interferon alfa-2b pegilat (100 jew 150 µg/ġimgħa skont il-piż) flimkien ma’ ribavirin (800-1,200 mg/jum skont il-piż) jew IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin

(800 mg-1,200 mg/jum skont il-piż). It-terapija damet 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur ħlief għall-pazjenti li kienu infettati b’ġenotipi 2 jew 3 u ammont virali ta’ < 800,000 IU/mL (Amplicor) li kienu kkurati għal 24 ġimgħa b’perjodu ta 6 xhur follow-up.

Tabella 4 Rispons viroloġiku sostnut ibbażat fuq il-ġenotip wara IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kontra interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

 

 

Studju 11

 

 

Studju 22

 

 

 

 

 

interferon

 

 

 

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

 

interferon

 

 

(100 jew

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

150ċ

IntronA

 

 

(1.5 µg/kg/

IntronA

 

µg/ġimgħa) +

(3 MIU TIW)

 

 

ġimgħa) +

(3 MIU TIW) +

 

ribavirin

+ ribavirin

Valur

 

ribavirin

ribavirin

Valur

(800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

pa

1,200 mg)d

1,200 mg)d

pb

Kollha

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0.047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0.017

Ġenotip 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0.006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0.007

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0.88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0.730

 

 

 

 

 

 

MIU = miljun unità internazzjonali; TIW = tliet darbiet fil-ġmgħa.

a:valur p ibbażat fuq test Cochran-Mantel Haenszel Chi square.

b:valur p ibbażat fuq it-test chi-square.

ċ: individwi < 75 kg irċivew 100 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat u individwi ≥ 75 kg irċivew 150 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat.

d: dożi ta’ ribavirin kien 800 mg għal pazjenti < 60 kg, 1,000 mg għal pazjenti li jiżnu 60-75 kg, u 1,200 mg għal pazjenti li jiżnu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pazjenti li jirkadu

Total ta’ 345 pazjent ta’ interferon alpha li rkadew kienu kkurati f’żewġ provi kliniċi b’monoterapija ta’ IntronA jew flimkien ma’ ribavirin. F’dawn il-pazjenti, iż-żieda ta’ ribavirin ma’ IntronA żiedet

b’sa 10 darbiet l-effettività ta’ IntronA użat waħdu fil-kura ta’ epatite Ċ kronika (48.6 % vs. 4.7 %). Dan it-titjib fl-effikaċja kien jinkludi t-tnaqqis ta’ HCV fis-serum (< 100 kopja/mL bil-PCR), titjib fl- infjammazzjoni epatika, u normalizzazzjoni tal-ALT, u kien sostnut meta tkejjel 6 xhur wara t-tmiem tal-kura.

Dejta dwar l-effikaċja fit-tul ta’ żmien

Fi studju kbir, 1,071 pazjent ġew irreġistrati wara kura fi studju b’interferon alfa-2b mhux pegilat jew b’interferon alfa-2b mhux pegilat/ribavirin sabiex jiġi evalwat kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut u jiġi evalwat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi. 462 pazjent lestew mill-anqas 5 snin ta’ follow-up fit-tul u 12 biss minn dawk li wrew rispons sostnut minn 492 pazjent irkadew waqt dan l-istudju.

L-istima Kaplan-Meier għal rispons sostnut fuq 5 snin għall-pazjenti kollha huwa 97 % b’Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 95 % ta’ [95 %, 99 %].

SVR wara l-kura ta’ HCV kronika b’interferon alfa-2b mhux pegilat (b’ribavirin jew mingħajru) jirriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għal riżoluzzjoni tal-infezzjoni epatika u ‘fejqan’ kliniku minn HCV kronika. Madankollu, dan ma jipprekludix li jkun hemm avvenimenti epatiċi f’pazjenti li jkollhom ċirrożi (inkluż epatokarċinoma).

Epatite Ċ kronika fil-popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti

Tliet provi kliniċi saru fuq tfal u adolexxenti; tnejn b’interferon standard u ribavirin u wieħed b’interferon pegilat u ribavirin. Pazjenti li rċivew IntronA ma’ ribavirin kellom anqas probabbiltà li jkollhom rispons minn pazjenti li rċivew interferon pegilat alfa-2b u ribavirin.

Tfal u adolexxenti minn 3 sa 16-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel (evalwat minn laboratorju ċentrali b’assaġġ ta’ RT-PCR ibbażat fuq riċerka) ġew irreġistrati f’żewġ provi multiċentriċi u rċivew IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum għal sena, segwiti minn 6 xhur ta’ follow-up wara l-kura. Total ta’ 118-il pazjent ġew irreġistrati: 57 % irġiel, 80 % Kawkasi, u 78 % b’ġenotip 1, 64 % li kellhom 12-il sena. Il-popolazzjoni rreġistrata kienet fil-parti l-kbira tikkonsisti minn tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Fiż-żewġ provi multiċentriċi, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut fit-tfal u adolexxenti kienu simili għal dawk fl- adulti. Minħabba nuqqas ta’ dejta f’dawn iż-żewġ provi multiċentriċi għal tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ ribavirin u interferon alfa-2b għandha tiġi kkunsidrata bl-attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8).

Sommarju tar-riżultati tal-istudju qiegħed f’Tabella 5

Tabella 5 Rispons viroloġiku sostnut fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel.

 

IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

ribavirin 15 mg/kg/jum

 

 

Rispons Globali a (n=118)

54 (46 %)*

 

 

Ġenotip 1 (n=92)

33 (36 %)*

 

 

Ġenotip 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

 

 

*Numru ( %) ta’ pazjenti

a.Defimit bħala HCV-RNA taħt il-limitu li jista’ jitkejjel b’assaġġ RT-PCR ibbażat fuq riċerka fl-aħħar tal-kura u waqt il- perjodu ta’ follow-up

Dejta dwar l-effikaċja fuq tul ta’ żmien

Fi studju follow-up li dam ta’ ħames snin, osservazzjonali, 97 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ kronika kienu rreġistrati wara kura fil-provi multiċentriċi bi standard interferon. Sebgħin fil-mija (68/97) tal- individwi kollha rreġistrati temmew dan l-istudju li minnhom 75 % (42/56) kellhom rispons sostnut. L-

għan tal-istudju kien sabiex tiġi evalwata d-durabilità tar-rispons viroloġiku sostnut (SVR) kull sena u sabiex ikun evalwat l-impatt tan-negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi għal pazjenti li kellhom rispons sostnut wara 24 ġimgħa ta’ kura tal-kura ta’ 48 ġimgħa b’interferon alfa-2b u ribavirin. L-individwi pedjatriċi kollha ħlief għal wieħed baqgħu b’rispons viroloġiku sostnut waqt il- perjodu ta’ follow-up fit-tul wara li temmew il-kura b’interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin. L- istima Kaplan-Meier għar-rispons sostnut kontinwu fuq 5 snin huwa 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] għal pazjenti pedjatriċi kkurati b’interferon alfa-2b u ribavirin. Minbarra hekk, 98 % (51/52) b’livelli ALT normali fil-ġimgħa ta’ follow-up 24 żammew livelli normali ta’ ALT sa l-aħħar viżta tagħhom. SVR wara kura ta’ HCV kroniku b’interferon alfa-2b mhux pegilat ma’ ribavirin irriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għall-fejqan tal-infezzjoni epatika u ‘kura’ klinika minn HCV kronika. Madankollu dan ma jipprekludix l-okkorrenza ta’ avvenimenti epatiċi f’pazjenti b’ċirrożi (inkluża epatokarċinoma).

Riżultati mill-prova klinika li saret b’interferon alfa-2b pegilat u ribavirin

Fi prova multiċentrika, tfal u adolexxenti 3 sa 17-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel kienu kkurati b’peginterferon alfa-2b pegilat 60 μg/m2 flimkien ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum darba fil-ġimgħa għal 24 jew 48 ġimgħa, skont il-ġenotip tal-HCV u l-ammont virali fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha kellhom jiġu segwiti għal 24 gimgħa wara l-kura. Total ta’ 107 pazjent irċivew kura li minnhom 52 % kienu nisa, 89 % Kawkasi, 67 % b’HCV Ġenotip 1 u 63 % li kellhom < 12-

il sena. Il-popolazzjoni li ġiet irreġistrata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Minħabba nuqqas ta’ dejta fi tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ peginterferon alfa-2b ma’ ribavirin jeħtieġ li jiġi kkunsidrat b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara l-SPC ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin, sezzjoni 4.4). Ir-riżultati tal-istudju jidhru fil-qosor f’Tabella 6.

Tabella 6 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut (na,b ( %)) fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel skont il-ġenotip u tul tal-kuraL-individwi kollha

n = 107

 

24 ġimgħa

48 ġimgħa

Ġenotipi kollha

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Ġenotip 1

-

38/72 (53 %)

Ġenotip 2

14/15 (93 %)

-

Ġenotip 3ċ

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Ġenotip 4

-

4/5 (80 %)

a:Rispons għall-kura kien definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel wara 24 ġimgħa wara l-kura, bil- limitu t’isfel li jista’ jitkejjel = 125 IU/mL.

b:n = numru ta’ dawk li kellhom rispons/numru ta’ individwi b’ġenotip speċifiku, u t-tul ta’ kura li ġie assenjat.

ċ: Pazjenti b’ġenotip 3 u ammont virali baxx (< 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura filwaqt li dawk b’ġenotip 3 u ammont virali għoli(≥ 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ IntronA kienet studjata f’voluntiera b’saħħithom wara dożi waħidhom ta’ 5 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda, 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda, 5 miljun IU/m² mogħtija ġol- muskoli u bħala infużjoni ta’ 30 minuta ġol-vina. Il-konċentrazzjonijiet medji ta’ interferon fis-serum wara l-injezzjonijiet taħt il-ġilda u ġol-muskoli kienu komparabbli. Is-Cmax intlaħqet minn tlieta sa 12-il siegħa wara d-doża l-baxxa u minn sitta sa tmien sigħat wara d-doża l-għolja. Il-half lives tal- eliminazzjoni tal-injezzjonijiet ta’ interferon kienu ta’ madwar sagħtejn sa tliet sigħat, u sitta sa seba’ sigħat, rispettivament. Il-livelli fis-serum kienu inqas mil-limitu li jistgħu jitkejlu 16 u 24 siegħa, rispettivament, wara l-injezzjoni. Kemm l-għoti taħt il-ġilda kif ukoll dak ġol-muskoli rriżultaw f’bijodisponibilità ta’ aktar minn 100 %.

Wara l-għoti ġol-vina, il-livelli ta’ interferon fis-serum laħqu l-ogħla livell (135 sa 273 IU/mL) sat- tmiem tal-infużjoni, imbagħad naqsu b’rata ftit aktar mgħaġġla milli wara l-għoti tal-prodott

mediċinali taħt il-ġilda jew ġol-muskoli, u ma setgħux jitkejlu aktar erba’ sigħat wara l-infużjoni. Il- half life tal-eliminazzjoni kienet ta’ madwar sagħtejn.

Il-livelli ta’ interferon fl-awrina kienu taħt il-limitu li jista’ jitkejjel wara kull waħda mit-tliet rotot tal- għoti.

Fi provi kliniċi mmonitorjati ta’ Schering-Plough, assaġġi ta’ fatturi li jinnewtralizzaw interferon saru fuq kampjuni tas-serum ta’ pazjenti li rċivew IntronA. Il-fatturi li jinnewtralizzaw interferon huma antikorpi li jinnewtralizzaw l-attività antivirali ta’ interferon. L-inċidenza klinika ta’ fatturi newtralizzanti li jiżviluppaw fil-pazjenti bil-kanċer ikkurati sistemikament hi ta’ 2.9 % u ta’ 6.2 % fil- pazjenti b’epatite kronika. It-titres li jistgħu jitkejlu kienu baxxi kważi fil-każijiet kollha, u ma kinux assoċjati regolarment ma’ telf ta’ rispons jew ma’ xi fenomenu awtoimmuni ieħor. F’pazjenti b’epatite, l-ebda telf ta’ rispons ma’ kien osservat, milli jidher minħabba t-titres baxxi.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Il-propjetajiet tal-farmakokinetika ta’ dożi multipli għal injezzjoni ta’ IntronA u kapsuli ta’ ribavirin fi tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika, li kellhom bejn 5 u 16-il sena, qed jintwerew fil-qosor f’Tabella 7. Il-farmakokinetika ta’ IntronA u ribavirin (normalizzat għad-doża) huma simili fl-adulti u tfal jew adolexxenti.

Tabella 7 Medja ( % CV) tal-parametri farmakokinetiċi ta’ dożi multipli għal IntronA u kapsuli ta’ ribavirin meta jingħataw lil tfal jew adolexxenti b’epatite Ċ kronika

Parametru

Ribavirin

IntronA

 

15 mg/kg/jum bħala 2 dożi

3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

diviżi

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (hr)

1.9 (83)

5.9 (36)

Cmax (ng/mL)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Tneħħija apparenti L/siegħa/kg

0.27 (27)

Ma sarx

*AUC12 (ng.hr/mL) għal ribavirin; AUC0-24 (IU.hr/mL) għal IntronA

Trasferiment fil-fluwidu seminali

Kien studjat it-trasferiment seminali ta’ ribavirin. Il-konċentrazzjoni ta’ ribavirin fil-fluwidu seminali huwa madwar darbtejn ogħla meta mqabbel mas-serum. Madankollu, l-esponiment sistemiku għal ribavirin ta’ sieħba femminili wara kopulazzjoni sesswali ma’ pazjent ikkurat kien stmat u jibqa’ estremament limitat meta mqabbel mal-konċentrazzjoni terapewtika ta’ ribavirin fil-plażma.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Għalkemm interferon hu ġeneralment rikonoxxut li huwa speċifiku għall-ispeċi, saru studji dwar it- tossiċità fuq l-annimali. Injezzjonijiet ta’ interferon alfa-2b rikombinanti uman għal sa tliet xhur ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċità fil-ġrieden, fil-firien u fil-fniek. Dożaġġ ta’ kuljum ta’ 20 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur mogħtija lil xadini tar-razza cynomolgus ma kkawża l-ebda tossiċità importanti. It-tossiċità ntweriet fix-xadini li ngħataw 100 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur.

Fi studji dwar l-użu ta’ interferon fi primati mhux umani, anormalitajiet taċ-ċiklu mestrwali kienu osservati (ara sezzjoni 4.4).

Ir-riżultati ta’ studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali jindikaw li interferon alfa-2b rikombinanti ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek, u l-anqas ma kellu xi effett avvers fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-fetu jew fuq il-kapaċità riproduttiva tal-frieħ ta’ firien li rċivew il-kura. Interferon alfa-2b intwera li għandu effetti li jwasslu għal abort fil-Macaca mulatta (xadini tar-razza rhesus) b’doża ta’ 90 u 180 darba iktar minn dik rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il-ġilda. L-abort kien osservat fil-kategoriji kollha tad-dożi (7.5 miljun, 15-il miljun u 30 miljun IU/kg), u kien statistikament sinifikanti meta mqabbel mal-kontroll fil-gruppi tad-doża medja u ta’ dik għolja (li

tikkkorrispondi għal 90 u 180 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il- ġilda). Dożi għoljin ta’ forom oħra ta’ interferoni alpha u beta huma magħrufa li jipproduċu effetti relatati mad-doża li jwaqqfu l-ovulazzjoni u li jwasslu għal abort fix-xadini tar-razza rhesus.

Studji dwar il-mutaġeniċità b’interferon alfa-2b ma wrew ebda avvenimenti avversi.

IntronA ma’ ribavirin

Ma sarux studji f’annimali ġuvenili sabiex jiġu eżaminati l-effetti tal-kura b’interferon alfa-2b fuq it- tkabbir, żvilupp, maturazzjoni sesswali, u mġiba. Riżultati ta’ qabel l-użu kliniku dwar it-tossiċità wrew tnaqqis żgħir, relatat mad-doża, fit-tkabbir ġenerali ta’ firien tat-twelid li ingħataw doża ta’ ribavirin (ara sezzjoni 5.3 tal-SPC ta’ Rebetol jekk IntronA ikun ser jingħata ma’ ribavirin).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Disodium phosphate anhydrous

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Edetate disodium

Sodium chloride

M-cresol

Polysorbate 80

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

Fil-perjodu ta’ qabel ma jiskadi, għal skopijiet ta’ trasport, is-soluzzjoni tista’ tinżamm f’temperatura ta’ 25°C jew anqas għal perjodu ta’ mhux aktar minn sebat ijiem qabel l-użu. IntronA jista’ jitpoġġa lura fil-friġġ fi kwalunkwe ħin f’dawn is-sebat ijiem. Jekk il-prodott ma jintużax matul dawn is-sebat ijiem, ma jistax jitpoġġa lura fil-friġġ għal perjodu ġdid ta’ ħażna u għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 0.5 mL (li tikkorrispondi għal 10 MIU) miżmuma f’kunjett b’doża waħda (ħġieġ ta’ tip I) b’tapp (lasktu tal-halobutyl) f’siġill flip-off (aluminju) b’bonnet (polypropylene).

Daqsijiet ta’ pakketti ta’ 1.

IntronA jiġi bħala:

-Pakkett ta’ 1 kunjett

-Pakkett ta’ 1 kunjett, 1 siringa għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 1 labra għall-injezzjoni u 1 tajjara għat- tindif

-Pakkett ta’ 6 kunjetti, 6 siringi għall-injezzjonijiet ta’ 1 mL, 6 labar għall-injezzjoni u 6 tajjar għat-tindif

-Pakkett ta’ 12-il kunjett, 12-il siringa għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 12-il labra għall-injezzjoni u 12-

il tajjara għat-tindif

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Mhux il-forom kollha tad-dożi u qawwiet huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Jekk jogħġbok kun żgur li tagħżel il-forma tad-doża u qawwa adattati.

IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, jista’ jkun injettat immedjatament wara li jinġibdu d-dożi adattati mill-kunjett b’siringa tal-injezzjoni sterili.

Istruzzjonijiet dettaljati dwar l-użu għal taħt il-ġilda tal-prodott huma pprovduti mal-fuljett ta’ tagħrif (irreferi għal “Kif tinjetta lilek innifsek b’IntronA”).

Preparazzjoni ta’ IntronA għal infużjoni fil-vini: L-infużjoni għandha tkun ippreparata immedjatament qabel l-użu. Jista’ jintuża kull daqs ta’ kunjett biex titkejjel id-doża meħtieġa; madankollu, il- konċentrazzjoni finali ta’ interferon fis-soluzzjoni ta’ sodium chloride ma’ tistax tkun inqas minn 0.3 miljun IU/mL. Id-doża adattata ta’ IntronA tinġibed mill-kunjett/i, tiżdied ma’ 50 mL ta’ 9 mg/mL (0.9 %) sodium chloride soluzzjoni għall-injezzjoni f’borża tal-PVC jew fi flixkun tal-ħġieġ għall-użu ġol-vini, u tingħata fuq medda ta’ 20 minuta.

L-ebda prodott mediċinali ieħor m’għandu jingħata fl-istess ħin mal-infużjoni ta’ IntronA.

Bħal fil-każ tal-prodotti mediċinali parenterali kollha, IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, għandha tiġi eżaminata għal xi frak u għal tibdil fil-kulur qabel tingħata. Is-soluzzjoni għandha tkun ċara u bla kulur.

Kwalunkwe prodott mediċinali li ma jintużax għandu jintrema wara li titwaqqaf id-doża kif jitolbu l- liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/127/019

EU/1/99/127/020

EU/1/99/127/021

EU/1/99/127/022

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 9 ta’ Marzu 2000

Data tal-aħħar tiġdid: 9 ta’ Marzu 2010

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

IntronA 18-il miljun IU/3 mL soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni fih 18-il miljun IU ta’ interferon alfa-2b rikombinanti magħmul fl-E. coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinanti, ġo 3 mL ta’ soluzzjoni.

Millilitru wieħed fih 6 miljun IU interferon alfa-2b.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni.

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Epatite B kronika

Il-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite B kronika assoċjata ma’ evidenza ta’ replikazzjoni virali tal-epatite B (preżenza ta’ DNA tal-virus tal-epatite B (HBV-DNA) u antiġen tal-epatite B (HBeAg), alanine aminotransferase (ALT) għoli u infjammazzjoni u/jew fibrożi attiva fil-fwied li tkun ikkonfermata b’mod istoloġiku.

Epatite Ċ kronika

Qabel tibda l-kura b’IntronA, għandhom jiġu kkunsidrati r-riżultati mill-provi kliniċi li jqabblu IntronA ma’ interferon pegilat (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti adulti

IntronA huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite Ċ kronika u għandhom transaminases għoljin mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied u li huma pożittivi għall-RNA tal-virus tal-epatite Ċ (HCV-RNA) (ara sezzjoni 4.4).

L-aħjar mod kif tuża IntronA f’din l-indikazzjoni huwa flimkien ma’ ribavirin.

Tfal minn 3 snin ‘l fuq u adolexxenti

IntronA huwa indikat biex jintuża, f’kors ta’ kombinazzjoni ma’ ribavirin, għall-kura ta’ tfal minn 3 snin ‘il fuq u adolexxenti, li għandhom epatite Ċ kronika, li ma ġietx ikkurata qabel, mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied, u li huma pożittivi għall-HCV-RNA.

Meta tkun qed tittieħed id-deċiżjoni biex il-kura tiġi differita sakemm isiru adulti, huwa importanti li jkun ikkunsidrat il-fatt li l-kura kombinata ikkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. Id-deċiżjoni jekk għandhiex tingħata l-kura għandha tittieħed skont il- każ (ara sezzjoni 4.4).

Lewkimja tal-hairy cell

Il-kura ta’ pazjenti bil-lewkimja tal-Hairy cell.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Monoterapija

Kura ta’ pazjenti adulti bil-kromosoma ta’ Philadelphia jew lewkimja kronika majeloġena pożittiva għat-traslokazzjoni bcr/abl.

L-esperjenza klinika tindika li rispons maġġuri/minuri ematoloġiku u ċitoġenetiku jista’ jinkiseb fil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati. Rispons ċitoġeniku maġġuri huwa definit bħala < 34 % ċelluli Ph+ lewkimiċi fil-mudullun, filwaqt li rispons minuri huwa 34 %, iżda < 90 % ċelluli Ph+ fil-mudullun.

Terapija kombinata

Il-kombinazzjoni ta’ interferon alfa-2b ma’ cytarabine (Ara-C) mogħtija matul l-ewwel 12-il xahar ta’ kura kien muri li jżid b’mod sinifikanti r-rata ta’ risponsi ċitoġenetiċi maġġuri u li jtawwal b’mod sinifikanti s-sopravivenza ġenerali wara tliet snin meta mqabbel mal-monoterapija b’interferon alfa-2b.

Majeloma multipla

Bħala terapija ta’ manteniment f’pazjenti li rnexxielhom jiksbu tnaqqis fil-mard oġġettiv (aktar minn 50 % tnaqqis fil-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija ta’ induzzjoni inizjali.

L-esperjenza klinika attwali tindika li t-terapija ta’ manteniment b’interferon alfa-2b ittawwal il-fażi għolja ta’ stabbilità; madankollu, l-effetti fuq is-sopravivenza ġenerali ma kinux murija b’mod konklużiv.

Limfoma follikulari

Kura ta’ limfoma follikulari b’ammont għoli ta’ tumur bħala kura aġġuntiva ma’ kimoterapija ta’ induzzjoni kombinata xierqa bħal kors li jixbah lil CHOP. Ammont għoli ta’ tumur huwa definit bħala li jkollu mill-inqas wieħed minn dawn li ġejjin: massa kbira ta’ tumur (> 7 ċm), l-involviment ta’ tliet siti nodali jew aktar (kull wieħed ta’ > 3 ċm), sintomi sistematiċi (telf ta’ piż > 10 %, deni ta’ > 38°C għal aktar minn 8 ijiem, jew għaraq matul il-lejl), splenomegalija lil hemm miż-żokra, imblukkar ta’ organu maġġuri jew sindrome ta’ kompressjoni, involviment orbitali jew epidurali, effużjoni seruża, jew lewkimja.

Tumur karċinojde

Kura ta’ tumuri karċinojdi b’metastasi fin-nodi limfatiċi jew tal-fwied u bis-“sindrome karċinojde”.

Melanoma malinna

Bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li huma ħielsa mill-mard wara l-kirurġija iżda li jinsabu f’riskju għoli li jirkadu b’mod sistematiku, eż., pazjenti b’involviment primarju jew rikorrenti (kliniku jew patoloġiku) tan-nodi limfatiċi.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġjar tal-marda.

Mhux il-forom tad-dożi u qawwiet kollha huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Id-doża u l-qawwa adattati għandhom jintgħażlu.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi matul il-kors tal-kura b’IntronA għal kwalunkwe indikazzjoni, ibdel id-doża jew waqqaf it-terapija temporanjament sakemm l-avvenimenti avversi jbattu. Jekk tiżviluppa intolleranza persistenti jew rikorrenti wara aġġustament adegwat fid-doża, jew il-marda tavvanza, waqqaf il-kura b’IntronA. Skont id-diskrezzjoni tat-tabib, il-pazjent jista’ jagħti d-doża lilu nnifsu għall-korsijiet ta’ dożi ta’ manteniment mogħtija taħt il-ġilda.

Epatite B kronika

Id-doża rakkomandata hija fil-medda ta’ 5 u 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal perjodu ta’ 4 sa 6 xhur.

Id-doża mogħtija għanda titnaqqas b’50 % f’każ li jseħħu problemi ematoloġiċi (ċelluli bojod tad- demm < 1,500/mm3, granuloċiti < 1,000/mm3, tromboċiti < 100,000/mm3). Il-kura għandha titwaqqaf

f’każ ta’ lewkopenija severa (< 1,200/mm3), newtropenija severa (< 750/mm3) jew tromboċitopenija severa (< 70,000/mm3).

Għall-pazjenti kollha, jekk ma jidhirx titjib tal-HBV-DNA fis-serum wara 3 sa 4 xhur ta’ kura (bid- doża massima ttollerata), waqqaf it-terapija b’IntronA.

Epatite Ċ kronika

Adulti

IntronA jingħata taħt il-ġilda f’doża ta’ 3 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) lill- pazjenti adulti, kemm jekk jingħata bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma’ ribavirin.

Tfal ta’ 3 snin jew akbar u adolexxenti

IntronA 3 MIU/m2 jingħata taħt il-ġilda 3 darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) flimkien mal-kapsuli ribavirin jew soluzzjoni orali li tittieħed mill-ħalq f’żewġ dożi maqsuma kuljum mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

(Ara l-SPC tal-kapsuli ribavirin għad-doża tal-kapsuli ribavirin u l-linji gwida għal tibdil fid-doża għal terapija kombinata. Għal pazjenti pedjatriċi li jiżnu < 47 kg jew li ma jistgħux jibilgħu kapsuli, ara l- SPC tas-soluzzjoni orali ribavirin.)

Pazjenti li jirkadu (adulti)

IntronA jingħata flimkien ma’ ribavirin. Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 6 xhur ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal 6 xhur.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (adulti)

L-effikaċja ta’ IntronA titjieb meta jkun mogħti flimkien ma’ ribavirin. IntronA għandu jingħata waħdu l-aktar f’każijiet ta’ intolleranza jew ta’ kontraindikazzjoni għal ribavirin.

- IntronA flimkien ma’ ribavirin

Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 12-il xahar ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal mill-inqas 6 xhur.

Il-kura għandha titkompla għal perjodu ieħor ta’ 6 xhur (i.e., għal total ta’ 12-il xahar) f’pazjenti li juru HCV-RNA negattiv f’xahar 6, u b’ġenotip virali 1 (kif stabbilit f’kampjun ta’ qabel il-kura) u b’ammont virali għoli qabel il-kura.

Fatturi pronjostiċi negattiv oħrajn (età ta’ > 40 sena, sess maskili, fibrożi bridging) għandhom ikunu kkunsidrati sabiex it-terapija tkun estiża għal 12-il xahar.

Waqt il-provi kliniċi, il-pazjenti li ma wrewx rispons viroloġiku wara 6 xhur ta’ kura (HCV-RNA inqas mil-limitu li jista’ jkun imkejjel) ma sarux responders sostnuti viroloġiċi (HCV-RNA inqas mil- limitu li jista’ jkun imkejjel sitt xhur wara l-waqfien tal-kura).

- IntronA waħdu

L-aħjar tul ta’ żmien tat-terapija b’IntronA waħdu għadu ma kienx stabbilit għal kollox, iżda terapija ta’ bejn 12 u 18-il xahar hija rakkomandata.

Huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA waħdu għal mill-inqas 3 sa 4 xhur, f’liema punt l-istat tal-HCV-RNA għandu jkun stabbilit. Il-kura għandha titkompla f’pazjenti li juru HCV- RNA negattiv.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (tfal u adolexxenti)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ IntronA flimkien ma’ ribavirin kienu studjati fi tfal u adolexxenti li ma kinux ġew ikkurati qabel għal epatite Ċ kronika.

Tul tal-kura għal tfal u adolexxenti

Ġenotip 1: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa sena. Pazjenti li ma jiksbux rispons viroloġiku sat-12-il ġimgħa x’aktarx li ma jsirux responders viroloġiċi sostnuti (valur ta’ tbassir negattiv 96 %). Għalhekk, huwa rakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l- kombinazzjoni IntronA/ribavirin titwaqqfilhom it-terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom jinżel

għal < 2 log10 meta mqabbel ma’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24.

Ġenotip 2/3: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa 24 ġimgħa.

Lewkimja tal-Hairy cell

Id-doża rakkomandata hija ta’ 2 miljun IU/m2 mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) kemm għall-pazjenti splenektomizzati kif ukoll għal dawk li mhumiex. Fil-biċċa l-kbira tal- pazjenti bil-lewkimja tal-hairy cell, in-normalizzazzjoni ta’ kwantità varjabbli ematoloġika waħda jew aktar isseħħ fi żmien xahar sa xahrejn ta’ kura b’IntronA. Titjib fit-tliet kwantitajiet varjabbli ematoloġiċi kollha (l-għadd tal-granuloċiti, l-għadd tal-plejtlits u l-livell tal-emoglobina) jista’ jkollhom bżonn sitt xhur jew aktar. Dan il-kors għandu jitkompla ħlief jekk il-marda ma tavvanzax f’daqqa u jew tidher intolleranza severa.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Id-doża rakkomandat ta’ IntronA hi ta’ 4 sa 5 miljun IU/m2 mogħtija kuljum taħt il-ġilda. Intwera li xi pazjenti bbenefikaw minn 5 miljun IU/m2 ta’ IntronA mogħtija kuljum taħt il-ġilda flimkien ma’

20 mg/m2 ta’ cytarabine (Ara-C) mogħtija kuljum taħt il-ġilda għal 10 ijiem kull xahar (sa doża massima ta’ 40 mg kuljum). Meta l-għadd taċ-ċelluli bojod fid-demm ikun ikkontrollat, agħti d-doża massima ttollerata ta’ IntronA (4 sa 5 miljun IU/m2 kuljum) biex ikun sostnut it-tnaqqis tal-mard ematoloġiku.

Il-kura b’IntronA għandha titwaqqaf wara 8 sa 12-il ġimgħa ta’ kura jekk ma twassalx għal mill-inqas tnaqqis tal-mard ematoloġiku parzjali jew għal tnaqqis klinikament sinifikattiv fiċ-ċelluli.

Majeloma multipla

Terapija ta’ manteniment

Fil-pazjenti li jinsabu fil-fażi għolja stabbli (aktar minn 50 % tnaqqis tal-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija tal-induzzjoni inizjali, interferon alfa-2b jista’ jingħata bħala monoterapija, taħt il-ġilda, f’doża ta’ 3 miljun IU/m2 tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn).

Limfoma follikulari

Bħala żieda mal-kimoterapija, interferon alfa-2b jista’ jingħata taħt il-ġilda, f’doża ta’ 5 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal tul ta’ 18-il xahar. Korsijiet li jixbhu lil dak ta’CHOP huma rakkomandati, iżda hemm disponibbli biss esperjenza klinika bis-CHVP (kombinazzjoni ta’ cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide u prednisolone).

Tumur karċinojde

Id-doża normali hi ta’ 5 miljun IU (3 sa 9 miljun IU) mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn). Pazjenti b’mard avvanzat jistgħu jeħtieġu doża ta’ kuljum ta’ 5 miljun IU. Il-kura għandha tkun imwaqqfa b’mod temporanju waqt u wara l-kirurġija. It-terapija tista’ titkompla għal sakemm il-pazjent jibqa’ jirrispondi għall-kura b’interferon alfa-2b.

Melanoma malinna

Bħala terapija tal-induzzjoni, interferon alfa-2b jingħata ġol-vina b’doża ta’ 20 miljun IU/m² kuljum għal ħamest ijiem fil-ġimgħa għal perjodu ta’ erba’ ġimgħat; id-doża kkalkulata ta’ interferon alfa-2b tiżdied ma’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) soluzzjoni għall-injezzjoni u tingħata bħala infużjoni ta’ 20 minuta (ara sezzjoni 6.6). Bħala kura ta’ manteniment, id-doża rakkomandata hi ta’ 10 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal 48 ġimgħa.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi severi matul il-kura b’interferon alfa-2b, speċjalment jekk il- granuloċiti jonqsu għal < 500/mm³ jew l-alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) jogħlew għal > 5 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf il-kura b’mod temporanju sakemm l-avveniment avvers ibatti. Il-kura b’interferon alfa-2b għandha terġa’ tinbeda b’50 % tad-

doża ta’ qabel. Jekk l-intolleranza tippersisti wara l-aġġustament fid-doża jew jekk il-granuloċiti jonqsu għal < 250/mm³ jew l-ALT/AST jogħlew għal > 10 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf it-terapija b’interferon alfa-2b.

Għalkemm l-aħjar doża (minima) għal benefiċċju kliniku sħiħ mhijiex magħrufa, il-pazjenti għandhom ikunu kkurati bid-doża rakkomandata, bi tnaqqis fid-doża minħabba t-tossiċità kif deskritt.

IntronA jista’ jingħata b’siringi billi jintużaw jew siringi tal-ħġieġ jew tal-plastik li jintużaw darba u jintremew.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

-Storja medika ta’ mard sever tal-qalb li kien jeżisti minn qabel, eż., insuffiċjenza konġestiva tal- qalb mhux ikkontrollata, infart mijokardijaku riċenti, disturbi arritmiċi severi

-Funzjoni ħażina severa renali jew epatika; inkluża dik ikkaġunata minn metastasi

-Epilessija u/jew funzjoni kompromessa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) (ara sezzjoni 4.4)

-Epatite kronika b’ċirrożi dikumpensata tal-fwied

-Epatite kronika f’pazjenti li qegħdin jew li riċentement kienu qegħdin ikunu kkurati b’sustanzi immunosoppressivi, bl-esklużjoni tat-twaqqif għal żmien qasir ta’ kortikosterojdi

-Epatite awtoimmuni; jew storja medika ta’ mard awtoimmuni; pazjenti immunosoppressi li rċivew trapjant.

-Mard tat-tirojde li kien jeżisti minn qabel, ħlief jekk ma jkunx jista’ jiġi kkontrollat b’kura konvenzjonali

-Kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine.

Tfal u adolexxenti

-Eżistenza, jew storja medika ta’ kundizzjoni psikjatrika severa, l-aktar dipressjoni severa, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentat ta’ suwiċidju.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti b’epatite Ċ kronika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sistema psikjatrika u sistema nervuża ċentrali (CNS)

Effetti severi tas-CNS, l-aktar dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u attentat ta’ suwiċidju ġew osservati f’xi pazjenti waqt terapija b’IntronA, u anki wara li twaqqfet il-kura, l-iktar waqt il-perjodu ta’ follow- up ta’ 6 xhur. Fost it-tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u waqt il-perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, it-tfal u l-adolexxenti kellhom avvenimenti avversi oħra (eż., dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas). Effetti oħra fuq is-CNS li jinkludu mġiba aggressiva (kultant indirizzata lejn l-oħrajn bħal ħsibijiet dwar omiċidju), disturbi bipolari, manija, konfużjoni u tibdil fl-istat mentali dehru b’alpha interferons. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ disturbi psikjatriċi. Jekk jidhru dawn is-sintomi, is- serjetà potenzjali ta’ dawn l-effetti mhux mixtieqa għandha tiġi kkunsidrata mit-tabib li jkun qed jordna dawn il-mediċini u l-ħtieġa ta’ mmaniġġjar terapewtiku adegwat għandha tkun ikkunsidrata. Jekk is-sintomi psikjatriċi jippersistu jew imorru għall-agħar, jew jiġi identifikat li hemm ħsibijiet dwar suwiċidju, huwa rakkomandat li l-kura b’IntronA titwaqqaf, u l-pazjent jiġi segwit, b’intervent psikjatriku kif ikun xieraq.

Pazjenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi:

Jekk kura b’interferon alfa-2b tkun iġġudikata li hi neċessarja f’pazjenti adulti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi, din għandha tinbeda biss wara li jkun ġie żgurat li jkun hemm immaniġġjar terapewtiku u dijanjostiku individwalizzat adattat.

L-użu ta’ interferon alfa-2b fi tfal u adolexxenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jużaw/jabbużaw sustanzi (drogi):

Pazjenti infettati b’HCV li għandhom ukoll disturb ta’ użu ta’ sustanzi/drogi (alkoħol, cannabis, eċċ.) huma f’riskju akbar li jiżviluppaw disturbi psikjatriċi jew li disturbi psikjatriċi diġà eżistenti jaggravaw meta jiġu kkurati b’alpha interferon. Jekk jiġi ġġudikat li kura b’alpha interferon tkun meħtieġa f’dawn il- pazjenti, il-preżenza ta’ komorbiditajiet psikjatriċi u l-potenzjal li jintużaw sustanzi/drogi oħra għandu jiġi evalwat b’attenzjoni u mmaniġġjat b’mod adegwat qabel ma tinbeda t-terapija. Jekk meħtieġ, wieħed għandu jikkunsidra approċċ interdixxiplinarju li jinkludi persuna li tieħu ħsieb il-kura mentali jew speċjalista tal-vizzji biex jevalwaw, jikkuraw u jsegwu l-pazjent. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib waqt it-terapija u anke wara li l-kura titwaqqaf. Huwa rrakkomandat intervent bikri meta disturbi psikjatriċi u l-użu ta’ sustanzi/drogi jiżviluppaw mill-ġdid jew jidhru għall-ewwel darba.

Popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti: Tkabbir u żvilupp (epatite Ċ kronika)

Waqt il-kors ta’ terapija kombinata b’interferon (standard u pegilat)/ribavirin li dam sa 48 ġimgħa f’pazjenti ta’ etajiet minn 3 sa 17-il sena, telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Id-dejta fuq żmien itwal disponibbli dwar tfal ikkurati bit-terapija kombinata b’interferon/ribavirin standard jindikaw ukoll li jkun hemm ittardjar sostanzjali fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul meta mqabbel mal-linja bażi) f’21% tat-tfal (n=20) minkejja li kienu ilhom aktar minn 5 snin li twaqqfitilhom il-kura. It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura.

Stima tal-benefiċċju/riskju fit-tfal skont il-każ:

Il-benefiċċju mistenni tal-kura għandu jintiżen bir-reqqa kontra s-sejbiet dwar is-sigurtà osservati għat- tfal u adolexxenti fil-provi kliniċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

-Huwa importanti li tikkunsidra li l-kura kombinata kkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti.

-Ir-riskju għandu jintiżen kontra l-karatteristiċi tal-marda tat-tifel/tifla, bħal evidenza li l-marda qed tavvanza (l-aktar fibrożi), komorbiditajiet li jistgħu jkollhom influwenza negattiva fuq il- progressjoni tal-marda (bħal koinfezzjoni bl-HIV), kif ukoll fatturi pronjostiċi tar-rispons, (ġenotip tal-HCV u ammont virali).

Kull meta jkun possibbli, it-tifel/tifla għandhom jiġu kkurati wara l-qabża tat-tkabbir tal-pubertà, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ inibizzjoni tat-tkabbir. M’hemmx dejta dwar l-effetti fit-tul fuq il- maturazzjoni sesswali.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta (eż. urtikarja, anġjoedima, bronkokostrizzjoni, anafilassi) għal interferon alfa-2b ġew osservati b’mod rari waqt it-terapija b’IntronA. Jekk tiżviluppa xi reazzjoni bħal xi waħda minn dawn, waqqaf il-mediċina u ibda terapija medika xierqa. Raxx temporanju ma jeħtieġx li titwaqqaf il-kura.

Esperjenzi avversi inkluż titwil tal-markaturi tal-koagulazzjoni u anormalitajiet tal-fwied

Esperjenzi avversi minn moderati sa severi jistgħu jkunu jeħtieġu bidla fil-kors tad-doża tal-pazjent, jew f’xi każijiet, il-waqfien tat-terapija b’IntronA.

Waqqaf il-kura b’IntronA f’pazjenti b’epatite kronika li jiżviluppaw titwil tal-markaturi tal- koagulazzjoni li jista’ jindika dikumpensazzjoni tal-fwied.

Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt il-kura b’IntronA għandu jkun immonitorjat mill-qrib u l-kura titwaqqaf jekk is-sinjali u s-sintomi javvanzaw.

Pressjoni baxxa

Pressjoni baxxa ħafna tista’ sseħħ waqt t-terapija b’IntronA jew sa jumejn wara t-terapija, u tista’ tkun teħtieġ kura ta’ appoġġ.

Ħtieġa ta’ idratazzjoni adegwata

Idratazzjoni adegwata trid tinżamm f’pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija b’IntronA billi pressjoni baxxa ħafna relatata ma’ nuqqas ta’ fluwidu ġiet osservata f’xi pazjenti. Tista’ tkun meħtieġa s- sostituzzjoni tal-fluwidi.

Deni

Filwaqt li d-deni jista’ jkun assoċjat mas-sindrome li jixbah l-influwenza, li kien irrappurtat ta’ spiss waqt it-terapija b’interferon, kawżi oħrajn ta’ deni persistenti jridu jiġu esklużi.

Pazjenti b’kundizzjonijiet li jindebbolixxu

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’kundizzjonijiet mediċi ta’ indeboliment, bħal dawk bi storja medika ta’ mard pulmonari (eż., mard pulmonari ostruttiv kroniku) jew dijabete mellitus suxxettibbli għal ketoaċidożi. Attenzjoni għandha wkoll tingħata lill-pazjenti bi problemi ta’ koagulazzjoni (eż., tromboflebite, emboliżmu pulmonari) jew majelosoppressjoni severa.

Kundizzjonijiet tal-pulmun

Infiltrati pulmonarji, pulmonite, u pnewmonja, li kultant wasslu għall-mewt, ġew osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinitx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.5). Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa deni, sogħla, qtugħ ta’ nifs jew sintomi oħra respiratorji trid issirlu X-ray tas-sider. Jekk l-X-ray turi infiltrati pulmonarji jew ikun hemm evidenza ta’ indeboliment fil-funzjoni tal-pulmun, il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u, jekk meħtieġ, jitwaqqaf interferon alpha. Filwaqt li dan kien irrappurtat aktar ta’ spiss f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon alpha, kien ukoll irrappurtat f’pazjenti b’mard onkoloġiku kkurati b’interferon alpha. It-twaqqif minnufih tal-għoti ta’ interferon alpha, u kura b’kortikosterojdi jidher li huma assojati mal-fejqan ta’ avvenimenti avversi pulmonari.

Avvenimenti avversi okulari

Avvenimenti avversi okulari (ara sezzjoni 4.8) li jinkludu emorraġiji tar-retina, tara tikek qishom tajjar, distakk seruż tar-retina, u ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina, kienu irrappurtati f’każijiet rari wara l-kura b’interferon alpha. Il-pazjenti kollha għandu jsirilhom eżami tal-għajnejn fil-linja bażi. Kwalunkwe pazjent li jilmenta minn bidliet f’kemm jara ċar jew fil-kamp viżiv, jew li jirrapporta sintomi oħra oftalmoloġiċi waqt il-kura b’IntronA, irid jagħmel eżami komplet tal-għajnejn immedjatament. Eżamijiet tal-vista perjodiċi waqt it-terapija b’IntronA huma rakkomandati speċjalment f’pazjenti li għandhom disturbi li jistgħu jkunu assoċjati ma’ retinopatija, bħal dijabete mellitus u pressjoni għolja. It-twaqqif ta’ IntronA għandu jkun ikkunsidrat f’pazjenti li jiżviluppaw disturbi oftalmoloġiċi ġodda jew disturbi oftalmoloġiċi li jmorrulhom għall-agħar.

Obtundation, koma u anormalitajiet kardijaċi

Obtundation u koma iktar sinifikanti, inklużi każijiet ta’ enċefelopatija, ġew osservati f’xi pazjenti, ġeneralment anzjani, ikkurati b’dożi aktar għoljin. Filwaqt li dawn l-effetti huma ġeneralment riversibbli, xi pazjenti damu sa tliet ġimgħat biex fiequ b’mod sħiħ. F’każijiet rari ħafna, seħħew aċċessjonijiet b’dożi għoljin ta’ IntronA.

Pazjenti b’anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel

Pazjenti adulti bi storja medika ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku u/jew disturbi arritmiċi fil-passat jew kurrenti, li jeħtieġu terapija b’IntronA, għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib. Huwa rakkomandat li dawk il-pazjenti li jkollhom anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel u/jew li jinsabu fi stadju avanzat ta’ kanċer, isirilulhom elettrokardjogrammi qabel u matul il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (primarjament sopraventrikulari) normalment jirrispondu għal terapija konvenzjonali iżda jistgħu jkunu jeħtieġu t-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA. M’hemmx dejta dwar tfal jew adolexxenti bi storja medika ta’ mard kardijaku.

Ipertrigliċeridemija

Ipertrigliċeridimja u l-aggravament tal-ipertrigliċeridimja, kultant sever, kienu osservati. Għalhekk huwa rakkomandat li l-livelli tal-lipidi jkunu mmonitorjati b’attenzjoni.

Pazjenti bi psorjasi u sarkojdożi

Minħabba rapporti li interferon alpha jħarrax mard psorjatiku u sarkojdożi f’pazjenti li kienu jeżistu minn qabel, l-użu ta’ IntronA f’pazjenti bi psorjasi jew sarkojdożi hu rakkomandat biss jekk il- benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali.

Rifjut ta’ trapjant tal-kliewi u tal-fwied

Dejta preliminari tindika li t-terapija b’interferon alpha tista’ tkun assoċjata ma’ rata miżjuda ta’ rifjut ta’ trapjant tal-kliewi. Rifjut ta’ trapjant tal-fwied kien irrappurtat ukoll.

Awtoantikorpi u disturbi awtoimmunitarji

L-iżvilupp ta’ awtoantikorpi u disturbi awtoimmuni kienu rrappurtati waqt il-kura b’interferoni alpha. Pazjenti li huma predisposti għall-iżvilupp ta’ disturbi awtoimmuni jistgħu jkunu f’riskju miżjud. Pazjenti b’sinjali jew b’sintomi kompatibbli ma’ disturbi awtoimmuni għandhom ikunu evalwati b’attenzjoni, u l-benefiċċju-riskju tat-tkomplija tat-terapija b’interferon għandu jiġi evalwat mill-ġdid (ara wkoll sezzjoni 4.4 Epatite Ċ kronika, Monoterpaija (anormalitajiet tat-tirojde) u sezzjoni 4.8). Każijiet tas-sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) kienu rrappurtati f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon. Dan is-sindrome huwa disturb infjammatorju granulomatuż li jaffettwa l-għajnejn, is-sistema tas-smigħ, il-meninġi u l-ġilda. Jekk ikun hemm suspett li hemm is-sindrome VKH, il-kura antivirali għandha titwaqqaf u tiġi diskussa terapija b’kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Kimoterapija fl-istess ħin

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul), li jista’ jkun ta’ theddida għall-ħajja jew fatali minħabba l-prodott mediċinali li jkun ingħata miegħu fl-istess ħin. L- aktar avvenimenti avversi komuni rrappurtati li huma potenzjalment ta’ theddida għall-ħajja jew fatali jinkludu mukożite, dijarea, newtropenija, indeboliment tal-kliewi, u disturbi fl-elettroliti. Minħabba r- riskju ta’ żieda fit-tossiċità, huma meħtieġa aġġustamenti bir-reqqa tad-dożi ta’ IntronA u tas-sustanzi kimoterapewtiċi mogħtija fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.5). Meta IntronA jintuża ma’ hydroxyurea, il- frekwenza u s-severità ta’ vaskulite tal-ġilda jistgħu jiżdiedu.

Epatite Ċ kronika

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun ser jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti li għandhom epatite Ċ kronika.

Il-pazjenti kollha fl-istudji dwar epatite Ċ kronika saritilhom bijopsija tal-fwied qabel ma kienu inklużi, iżda f’ċerti każijiet (i.e. pazjenti b’ġenotipi 2 u 3), il-kura tista’ tkun possibbli mingħajr konferma istoloġika. Għandhom ikunu kkonsultati l-linji gwida attwali dwar il-kura biex ikun deċiż jekk hemmx il-ħtieġa għal bijopsija tal-fwied qabel il-bidu tal-kura.

Monoterapija

B’mod mhux frekwenti, pazjenti kkurati b’IntronA għal epatite Ċ kronika żviluppaw anormalitajiet fit- tirojde, jew ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu. Fi provi kliniċi bl-użu tat-terapija b’IntronA, 2.8 % tal- pazjenti kollha żviluppaw anormalitajiet tat-tirojde. L-anormalitajiet kienu kkontrollati b’terapija konvenzjonali għal disfunzjoni tat-tirojde. Il-mekkaniżmu li bih IntronA jista’ jibdel l-istat tat-tirojde mhuwiex magħruf. Qabel tibda t-terapija b’IntronA għall-kura ta’ epatite Ċ kronika, evalwa l-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) fis-serum. Kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak l- istadju trid tkun ikkurata b’terapija konvenzjonali. Il-kura b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. Stabbilixxi l-livelli ta’ TSH jekk, matul il- kors tat-terapija b’IntronA, pazjent jiżviluppa sintomi konsistenti ma’ disfunzjoni possibbli tat-tirojde. Fil-preżenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde, il-kura b’IntronA tista’ titkompla jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. It-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA ma reġġax lura d-

disfunzjoni tat-tirojde li tkun seħħet matul il-kura (ara wkoll Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adoloxxenti).

Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adolexxenti

Madwar 12 % tat-tfal ikkurati b’terapija kombinata b’interferon alfa-2b u ribavirin żviluppaw żieda fit- ormon li jistimula t-tirojde (TSH). 4 % oħra kellhom tnaqqis temporanju taħt il-limitu ta’ taħt tan- normal. Qabel tinbeda t-terapija b’IntronA, il-livelli ta’ TSH iridu jiġu evalwati u kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak il-ħin għandha tiġi kkurata b’terapija konvenzjonali. Terapija b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH ikunu jistgħu jinżammu fil-medda normali permezz tal- medikazzjoni. Disfunzjoni tat-tirojde waqt il-kura b’interferon alfa-2b u ribavirin kienet osservata. Jekk jinstabu anormalitajiet tat-tirojde, l-istat tat-tirojde tal-pazjent għandu jiġi evalwat u kkurat hekk kif ikun klinikament xieraq. Tfal u adolexxenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur għal evidenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde (eż. TSH).

Koinfezzjoni b’HCV/HIV

Pazjenti koinfettati bl-HIV u li qed jirċievu Terapija AntiRetrovirali Attiva Ħafna (HAART) jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw aċidożi lattika. Għandha tintuża attenzjoni meta jiżdiedu IntronA u ribavirin mat-terapija HAART (ara l-SPC ta’ ribavirin). Pazjenti kkurati b’terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin u zidovudine jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw anemija.

Pazjenti koinfettati li għandhom ċirrożi avvanzata u li jkunu qed jirċievu HAART, jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni tal-fwied u mewt. Iż-żieda ta’ kura b’interferoni alpha waħidhom jew flimkien ma’ ribavirin jista’ jżid ir-riskju f’dan sottogrupp ta’ pazjenti.

Koinfezzjoni b’HCV/HBV

Ġew irrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni tal-epatite B (xi wħud b’konsegwenzi severi) f’pazjenti koinfettati bil-virusijiet tal-epatite B u Ċ ikkurati b’interferon. Il-frekwenza ta’ riattivazzjoni bħal din tidher li hija baxxa.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu skrinjati għall-epatite B qabel jibdew kura b’interferon għall-epatite Ċ; il-pazjenti koinfettati bl-epatite B u Ċ għandhom imbagħad jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi attwali.

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali, li jistgħu jwasslu għal telf tas-snien, kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin. Minbarra hekk, ħalq xott jista’ jagħmel ħsara lis-snien u l-membrani mukużi tal-ħalq waqt kura fit-tul bil-kombinazzjoni ta’ IntronA u ribavirin. Il-pazjenti għandhom jaħslu snienhom sew darbtejn kuljum u jmorru għal eżamijiet tas-snien b’mod regolari. Minbarra hekk, xi pazjenti jistgħu jirremettu. Jekk isseħħ din ir-reazzjoni, għandhom jingħataw parir sabiex jaħslu ħalqhom sew wara.

Testijiet tal-Laboratorju

Testijiet ematoloġiċi standard u tal-komponenti kimiċi tad-demm (għadd totali u differenzjali tad- demm, għadd tal-plejlits, elettroliti, enzimi tal-fwied, proteina fis-serum, bilirubina fis-serum u krejatinina fis-serum) għandhom isiru lill-pazjenti kollha qabel u b’mod perjodiku matul il-kura sistemika b’IntronA.

Matul il-kura għal epatite B jew Ċ, l-iskeda rakkomandata għat-testijiet hija f’ġimgħat numru 1, 2, 4, 8, 12, 16, u wara dan il-perjodu kull xahrejn, tul iż-żmien kollu tal-kura. Jekk matul it-terapija b’IntronA l-ALT jogħla f’daqqa u jilħaq jew jaqbeż id-doppju tal-livelli fil-linja bażi, it-terapija b’IntronA tista’ titkompla ħlief jekk ikunu osservati sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza tal-fwied. Waqt il-qabża kbira fl-ALT, it-testijiet li ġejjin tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorati f’intervalli ta’ ġimagħtejn: ALT, ħin tal-protrombin, alkaline phosphatase, albumina u bilirubina.

F’pazjenti kkurati għal melanoma malinna, il-funzjoni tal-fwied u l-għadd u d-differenzjal taċ-ċelluli bojod tad-demm (WBC) iridu jiġu mmonitorjati kull ġimgħa matul il-fażi tal-induzzjoni tat-terapija u kull xahar matul il-fażi ta’ manteniment tat-terapija.

Effett fuq il-fertilità

Interferon jista’ jindebbolixxi l-fertilità (ara sezzjoni 4.6 u sezzjoni 5.3).

Tagħrif importanti dwar xi wħud mill-ingredjenti ta’ IntronA

Dan il-prodotti mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg), għal kull 3 mL, i.e. jista’ jitqies “mingħajr sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Narkotiċi, ipnotizzanti jew sedattivi iridu jingħataw b’attenzjoni meta jkunu użati fl-istess ħin ma’ IntronA.

Interazzjonijiet bejn IntronA u prodotti mediċinali oħra għadhom ma kinux evalwati għal kollox. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jingħata IntronA flimkien ma’ sustanzi oħra potenzjalement majelosoppressivi.

L-interferoni jistgħu jaffettwaw il-proċess metaboliku ossidattiv. Dan irid ikun ikkunsidrat waqt terapija fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jkunu metabolizzati minn din ir-rotta, bħal ma huma d- derivattivi ta’ xanthine, theophylline jew aminophylline. Matul it-terapija fl-istess ħin ma’ sustanzi ta’ xanthine, il-livelli ta’ theophylline fis-serum iridu jkunu mmonitorjati, u d-doża tkun aġġustata jekk ikun meħtieġ.

Infiltrati pulmonari, pulmonite, u pnewmonja, li xi kultant wasslu għall-mewt, kienu osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinetx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul) (ara sezzjoni 4.4).

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata f’kombinazzjoni ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Prova klinika li kienet qed tinvestiga l-kombinazzjoni ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma’ interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogramma darba fil-ġimgħa permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, tindika li din il- kombinazzjoni hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-avvenimenti mhux magħruf (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5 tal-SPC ta’ telbivudine). Minbarra hekk, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telbivudine f’kombinazzjoni mal-interferoni għall-kura ta’ epatite B kronika ma ġewx murija. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura. Konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’ estradiol u ta’ progesterone fis-serum kienu rrappurtati fin-nisa kkurati b’interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem.

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’irġiel fertili.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ribavirin jikkawża difetti tat-twelid serji meta jingħata waqt it-tqala. Għandha tittieħed kawtela partikulari sabiex tiġi evitata t-tqala f’pazjenti nisa jew sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u fl-4 xhur ta’ wara t-twaqqif tal-kura. Pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom

għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għal 7 xhur wara t-twaqqif tal-kura (ara l-SPC ta’ ribavirin).

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ interferon alfa-2b f’nisa waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. IntronA m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Terapija b’ribavirin hija kontraindikata f’nisa li huma tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal- bniedem. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi fit-trabi li qegħdin jerdgħu, it-treddigħ għandu jitwaqqaf qabel tinbeda l-kura.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom ikunu avżati li jistgħu jiżviluppaw għeja kbira, ngħas jew konfużjoni waqt il- kura b’IntronA, u għalhekk hu rakkomandat li jevitaw li jsuqu jew li jħaddmu makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Ara l-SPC ta’ ribavirin għall-effetti mhux mixtieqa konnessi ma’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Fi provi kliniċi magħmula fuq medda wiesgħa ta’ indikazzjonijiet u b’medda wiesgħa ta’ dożi (minn 6 MIU/m²/ġimgħa għal lewkimja tal-hairy cell sa 100 MIU/m²/ġimgħa għal melanoma), l-aktar effetti mhux mixtieqa li kienu rrappurtati b’mod komuni kienu deni, għeja kbira, uġigħ ta’ ras u wġigħ fil- muskoli. Id-deni u l-għeja ta’ spiss kienu riversibbli fi żmien 72 siegħa wara l-interruzzjoni jew il- waqfien tal-kura.

Adulti

Fi provi kliniċi li saru fil-popolazzjoni bl-epatite Ċ fejn il-pazjenti kienu kkurati b’IntronA waħdu jew flimkien ma’ ribavirin għal sena. Il-pazjenti kollha f’dawn il-provi rċivew 3 MIU ta’ IntronA tliet darbiet fil-ġimgħa. F’Tabella 1 il-frekwenza ta’ pazjenti li rrappurtaw effetti mhux mixtieqa (konnessi mal-kura) hija ppreżentata minn provi kliniċi f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat ikkurati għal sena. Is-severità kienet ġeneralment minn ħafifa sa moderata. Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 1 huma bbażati fuq l-esperjenza minn provi kliniċi u ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fost il- klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l- ewwel.

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt provi kliniċi jew bl-użu wara t-tqegħid fis-suq ta’ IntonA waħdu jew ma’ ribavirin

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Farinġite*, infezzjoni virali*

Komuni:

Bronkite, sinusite, herpes simplex (reżistenza), rinite

Mhux komuni:

Infezzjoni batterjali

Rari:

Pnewmonja§ , sepsi

Mhux magħruf:

Riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti koinfettati

 

b’HCV/HBV

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Komuni ħafna:

Lewkopenija

Komuni:

Tromboċitopenija, limfadenopatija, limfopenija

Rari ħafna:

Anemija aplastika

Mhux magħruf:

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, purpura tromboċitopenika

 

idjopatika, purpura trombotika tromboċitopenika

Disturbi fis-sistema immuni§

 

Rari ħafna:

Sarkojdożi, aggravament tas-sarkojdożi

Mhux magħruf:

Lupus erythematosus sistemiku, vaskulite, artrite

 

rewmatika (ġdida jew taggrava), sindrome ta’ Vogt-

 

Koyanagi-Harada, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

 

akuti li jinkludu urtikarja, anġjoedema, bronkokostrizzjoni,

 

anafilassi§

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Ipotijrojdiżmu§, ipertijrojdiżmu§

Komuni:

Rari ħafna:

Dijabete, dijabete aggravata

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Komuni:

Ipokalċimija, deidratazzjoni, iperuriċemija, għatx

Rari ħafna:

Ipergliċemija, ipertrigliċeridemija§, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad, ansjetà, reazzjonijiet

 

emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata*,

Komuni:

aġitazzjoni, nervożità

Rari:

Konfużjoni, disturbi tal-irqad, tnaqqis fil-libido

Rari ħafna:

Ħsibijiet dwar suwiċidju

 

Suwiċidju, attentati ta’ suwiċidju, imġiba aggressiva

 

(kultant indirizzata lejn l-oħrajn), psikożi inklużi

Mhux magħruf

alluċinazzjonijiet

 

Ħsibijiet dwar omiċidji, tibdil fl-istat mentali§, manija,

 

disturbi bipolari

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

Sturdament, uġigħ ta’ ras, indeboliment tal-

Komuni:

konċentrazzjoni, ħalq xott

 

Tregħid, parasteżija, ipoesteżija, emigranja, fwawar,

Mhux komuni:

ngħas, tibdil tat-togħma

Rari ħafna:

Newropatija periferali

 

Emorraġija ċerebrovaskulari, iskemija ċerebrovaskulari,

Mhux magħruf:

aċċessjoni, koxjenza indebolita, enċefalopatija

 

Mononewropatiji, koma§

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni ħafna:

Vista mċajpra

Komuni:

Konġuntivite, vista anormali, disturbi fil-glandola tad-

 

dmugħ, uġigħ fl-għajnejn

Rari:

Emorraġiji fir-retina§, retinopatiji (inkluża edima

 

makulari), ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina§, nevrite

 

ottika, papilloedima, tnaqqis fiċ-ċarezza viżiva jew fil-

 

kamp viżiv, tara tikek qishom tajjar§

Mhux magħruf:

Distakk seruż tar-retina

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

labirintika

 

Komuni:

Vertigo, tisfir fil-widnejn

Rari ħafna:

Telf tas-smigħ, disturbi tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjoni, takikardija

Mhux komuni:

Perikardite

Rari:

Kardjomijopatija

Rari ħafna:

Infart majokardijaku, iskemija kardijaka

Mhux magħruf:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, effużjoni perikardijaka,

 

arritmija

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni għolja

Rari ħafna:

Iskemija periferali, pressjoni baxxa§

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

medjastinali

 

Komuni ħafna:

Dispneja*, sogħla*

Komuni:

Epistassi, disturbi respiratorji, konġestjoni fl-imnieħer,

 

rinoreja, sogħla mhux produttiva

Rari ħafna:

Infiltrati pulmunari§, pnewmonite§

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Tqalligħ/rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, stomatite,

 

dispepsija

Komuni:

Stomatite ulċerattiva, uġigħ fil-parti tal-lemin ta’ fuq,

 

glossite, ġinġivite, stitikezza, ippurgar maħlul

 

Pankreatite, kolite iskemika, kolite ulċerattiva, fsada tal-

Rari ħafna:

ħanek

Mhux magħruf:

Disturbi perjodontali NOS, disturbi fis-snien NOS§,

 

pigmentazzjoni tal-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Epatomegalija

Rari ħafna:

Epatotossiċità, (inkluż fatalità)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk*, ġilda xotta*, raxx*, żieda fl-għaraq

Komuni:

Psorjasi (ġdida jew taggrava) §, raxx makulopapulari, raxx

 

erimatuż, ekżema, eritema, disturb tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson, nekrolisi epidermali

 

tossika, erythema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

 

tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

Komuni:

Artrite

Rari ħafna:

Rabdomijolożi, mijosite, bugħawwieġ fir-riġlejn, uġigħ

 

fid-dahar

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Frekwenza urinarja

urinarja

Komuni:

Kollass renali, insuffiċjenza renali, sindrome nefrotiku

Rari ħafna:

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-

 

sider

 

Komuni:

Amenorrea, uġigħ fis-sider, dismenorrea, menorraġija,

 

disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

 

mnejn jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni,

 

reazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni*, għeja, tertir,

 

deni§, sintomi bħal tal-influwenza§, astenja, irritabilità,

 

uġigħ fis-sider, tħossok ma tiflaħx

Komuni:

Uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni

Rari ħafna:

Nekrożi tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, edema tal-wiċċ

Investigazzjonijiet

Komuni ħafnaTnaqqis fil-piż

*Dawn l-avvenimenti kienu komuni biss b’IntronA waħdu §Ara sezzjoni 4.4

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kienu wkoll irrappurtati b’IntronA waħdu.

L-effetti mhux mixtieqa li dehru b’epatite Ċ huma rappreżentattivi ta’ dawk irrappurtati meta IntronA jingħata f’indikazzjonijiet oħra, b’xi żidiet antiċipati fl-inċidenza konnessi mad-doża. Pereżempju, fi provi ta’ kura addizzjonali b’doża għolja ta’ IntronA f’pazjenti b’melanoma, inċidenzi ta’ għeja, denia, uġigħ fil-muskoli, newtropenija/anemija, anoreksja, tqalligħ u rimettar, dijarea, tertir ta’ bard, sintomi li jixbhu l-influwenza, dipressjoni, alopeċja, tibdil fit-togħma, u sturdament kienu akbar milli fil-provi tal-epatite Ċ. Is-severità żdiedet ukoll b’terapija b’doża għolja (Grad 3 u 4 tal-WHO, f’66 % u 14 % tal-pazjenti, rispettivament), imqabbla mas-severità minn ħafifa sa moderata normalment assoċjata ma’ dożi baxxi. Effetti mhux mixtieqa kienu ġeneralment immaniġġjati b’aġġustament fid-doża.

Avvenimenti avversi kardjovaskulari (CVS), b’mod partikulari arritmija, dehru li kienu korrelati l- aktar ma’ mard tas-CVS li kien jeżisti minn qabel u ma’ terapija fil-passat b’sustanzi kardjotossiċi (ara sezzjoni 4.4).

Kardjomijopatija, li tista’ tkun riversibbli bit-twaqqif ta’ interferon alpha, kienet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti li ma kellhomx evidenza minn qabel ta’ mard tal-qalb (ara sezzjoni 4.4).

Varjetà kbira ta’ problemi awtoimmunitarji u ta’ problemi medjati mill-immunità kienu rrappurtati b’interferoni alpha, u jinkludu disturbi tat-tirojde, lupus erythematosus sistemiku, artrite rewmatika (ġdida jew taggrava), purpura idjopatika u tromboċitopenika trombotika, vaskulite, u newropatiji li jinkludu mononewropatiji (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet tal-laboratorju klinikament sinifikanti, li l-aktar li jseħħu f’dożi ta’ aktar minn

10 miljun IU kuljum, jinkludu t-tnaqqis fl-għadd tal-granuloċiti u taċ-ċelluli bojod tad-demm; tnaqqis fil-livell tal-emoglobina u tal-għadd tal-plejtlits; żidiet fil-livelli ta’ alkaline phosphatase, LDH, krejatinina fis-serum u tan-nitroġenu tal-urea fis-serum. Panċitopenija moderata u li s-soltu tkun riversibbli kienet irrappurtata. Żieda fil-livelli ta’ ALT/AST (SGPT/SGOT) fis-serum kienu nnutati bħala anormalità f’xi individwi mhux bl-epatite u wkoll f’xi pazjenti b’epatite B kronika li kkoinċidiet mat-tneħħija ta’ DNAp virali.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Epatite Ċ Kronika - Terapija kombinata b’ribavirin

Fi provi kliniċi b’118-il tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 16-il sena), 6 % waqqfu t-terapija minħabba reazzjonijiet avversi. B’mod ġenerali, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fil-popolazzjoni limitata tat-tfal u adolexxenti kien jixbah lil dak tal-adulti, għalkemm hemm tħassib speċifiku għat-tfal dwar l- inibizzjoni tat-tkabbir, għax tnaqqis fil-percentile tat-tul (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 9 fil-mija) u fil-percentile tal-piż (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 13 fil-mija) ġew osservati waqt il-kura. Fil- 5 snin ta’ follow-up wara l-perjodu ta’ kura, it-tfal kellhom medja ta’ tul ta’ 44th percentile, li kienet taħt il-medjan tal-popolazzjoni normattiva u inqas mill-medja tat-tul tagħhom fil-linja bażi (48th percentile). Għoxrin (21 %) mis-97 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul tagħhom, li minnhom 10 mill-20 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 30 percentile fil-mija tnaqqis fil-percentile tat- tul tagħhom minn meta nbdiet il-kura sat-tmiem tal-follow-up fit-tul (sa 5 snin). It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura. Waqt terapija kombinata li damet sa

48 ġimgħa b’IntronA u ribavirin, ġiet osservata inibizzjoni tat-tkabbir dehret li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. B’mod partikulari, tnaqqis fil-medja tal-percentile tat-tul mil- linja bażi sat-tmiem tal-follow-up fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal li kienu għadhom ma laħqux il- pubertà (ara sezzjoni 4.4).

Minbarra hekk, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur tal-follow-up wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, tfal u adolexxenti kellhom avvenimenti avversi psikjatriċi oħrajn (eż.

dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas) (ara sezzjoni 4.4). Minbarra hekk, disturbi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, deni, anoressija, rimettar u reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata seħħew aktar ta’ spiss fi tfal u adolexxenti meta mqabbla ma’ pazjenti adulti. Tibdil fid-doża kien meħtieġ fi 30 % tal-pazjenti, bl-aktar mod komuni għal anemija u newtropenija.

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 2 huma bbażati fuq esperjenza minn żewġ provi kliniċi multiċentriċi fuq tfal u adolexxenti. Fil-klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100, <1/10). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 2

Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna u komuni fi provi kliniċi fuq

pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

infestazzjonijiet

 

 

Komuni ħafna:

 

Infezzjoni virali, farinġite

Komuni:

 

Infezzjonijiet fungali, infezzjoni batterjali, infezzjoni pulmonari,

 

 

otite medja, axxess fis-snien, herpes simplex, infezzjoni fil-passaġġ

 

 

tal-awrina, gastroenterite

Neoplażmi beninni, malinni u

 

dawk mhux speċifikati

 

(inklużi ċesti u polipi)

 

Komuni:

 

Neoplażmu (mhux speċifikat)

Disturbi tad-demm u tas-

 

sistema limfatika

 

 

Komuni ħafna:

 

Anemija, newtropenija

Komuni:

 

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema

 

endokrinarja

 

Ipotijrojdiżmu§

Komuni ħafna:

 

Komuni:

 

Ipertijrojdiżmu§, viriliżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

 

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipertrigliċeridemija§, iperuriċemija, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

 

Dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-

Komuni:

 

burdata, nuqqas ta’ rqad

 

 

Ħsibijiet li tagħmel suwiċidju, reazzjoni aggressiva, konfużjoni,

 

 

disturb fl-imġiba, aġitazzjoni, ħmar il-lejl, ansjetà, nervożità, disturb

 

 

fl-irqad, ħolm anormali, apatija

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

 

 

Komuni:

 

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

 

Iperkinesija, tregħid, disfonija, parasteżija, ipoaesteżija,

 

 

iperaesteżija, indeboliment tal-konċentrazzjoni, ngħas

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

 

Konġuntivite, uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturb fil-glandola

 

 

tad-dmugħ

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

 

Fwawar, pallidità

Disturbi respiratorji, toraċiċi

 

u medjastinali

 

Komuni:

Dispneja, takipnea, epistassi, sogħla, konġestjoni fl-imnieħer,

 

irritazzjoni fl-imnieħer, rinorrea, għatis

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Dijarea, rimettar, tqalligħ, uġigħ fl-addome

Komuni:

Ulċera fil-ħalq, stomatite ulċerattiva, stomatite, uġigħ fil-parti tal-

 

lemin ta’ fuq, dispepsja, glossite, rifluss gastroesofagali, disturb fir-

 

rektum, disturb gastrointestinali, stitikezza, ippurgar maħlul, uġigħ

 

fis-snien, disturb fis-snien

Disturbi fil-fwied u fil-

 

marrara

 

Komuni:

Funzjoni epatika anormali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

 

ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, raxx

Komuni:

Reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari, ekżema, akne,

 

disturb fil-ġilda, disturb fid-dwiefer, tibdil fil-lewn tal-ġilda, ħakk,

 

ġilda xotta, ħmura, tbenġil, żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u

 

tat-tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolskeletriku

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

sistema urinarja

 

Komuni:

Enureżi, disturbi tal-awrina, inkontinenza tal-awrina

Disturbi fis-sistema

 

riproduttiva u fis-sider

 

Komuni:

Nisa: amenorrea, menorraġja, disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

 

Rġiel: uġigħ fit-testikoli

Disturbi ġenerali u

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, reazzjoni tas-sit

 

mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, tregħid, deni§, sintomi bħal tal-

 

influwenza§, tħossok ma tiflaħx, irritabilità

Komuni:

Uġigħ fis-sider, astenja, edima, uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis fit-tul u/jew piż għall-età tal-

 

individwu) §

Korriment, avvelenament u

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

proċedura

 

Komuni:

Laċerazzjoni tal-ġilda

§ Ara sezzjoni 4.4

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma kien irrappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva li wassal għal manifestazzjonijiet kliniċi akuti. Madankollu, bħal kwalunkwe kompost farmakoloġikament attiv, huwa indikat li tingħata kura sintomatika b’monitoraġġi frekwenti tas-sinjali vitali u osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: interferon alfa-2b, Kodiċi ATC: L03A B05

IntronA huwa formulazzjoni sterili u stabbli ta’ interferon alfa-2b ippurifikat sa grad għoli ħafna magħmul b’tekniki ta’ DNA rikombinanti. Interferon alfa-2b rikombinanti huwa proteina li tinħall fl- ilma u għandu piż molekulari ta’ madwar 19,300 dalton. Huwa jinkiseb minn klonu ta’ E. coli, li għandu ġo fih ibridu plażmidu magħmul ġenetikament li hu mdawwar ma’ ġene ta’ interferon alfa-2b minn lewkoċiti umani.

L-attività ta’ IntronA hija espressa f’termini ta’ IU, b’1 mg ta’ proteina ta’ interferon alfa-2b rikombinanti li tikkorrispondi għal 2.6 x l08 IU. L-Unitajiet Internazzjonali huma stabbiliti bil-paragun bejn l-attività ta’ interferon alfa-2b rikombinanti u l-attività tal-preparazzjoni ta’ referenza internazzjonali ta’ interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem stabbilita mill-Organizzazzjoni Dinjija tas- Saħħa.

L-interferoni huma familja ta’ molekuli żgħar ta’ proteina b’piżijiet molekulari ta’ madwar 15,000 sa 21,000 dalton. Dawn ikunu magħmula u mnixxija miċ-ċelluli b’rispons għal infezzjonijiet virali jew għal indutturi sintetiċi u bijoloġiċi varji. Kienu identifikati tliet klassijiet ewlenin ta’ interferoni: alpha, beta u gamma. Dawn it-tliet klassijiet ewlenin fihom infushom mhumiex omoġeni u jista’ jkun fihom diversi speċi molekulari differenti ta’ interferon. Kienu identifikati aktar minn 14-il interferon alpha umani ġenetikament distinti. IntronA kien ikklassifikat bħala interferon alfa-2b rikombinanti.

L-interferoni jwettqu l-attivitajiet ċellulari tagħhom billi jeħlu ma’ riċetturi speċifiċi tal-membrana fuq il-wiċċ taċ-ċellula. Ir-riċetturi ta’ interferon uman, kif iżolati minn ċelluli limfoblastojdi (Daudi) tal- bniedem, jidhru li huma proteini asimmetriċi ħafna. Huma juru selettività għal interferoni tal-bniedem iżda mhux għal dawk li ġejjin mill-ġrieden, u dan jissuġġerixxi speċifiċità għall-ispeċi. Studji b’interferoni oħra wrew speċifiċità għall-ispeċi. Madankollu, ċerti speċi ta’ xadini, eż. ix-xadini tar- razza rhesus, huma suxxettibbli għal stimulazzjoni farmakodinamika meta jkunu esposti għal interferoni umani ta’ tip 1.

Ir-riżultati ta’ diversi studji jissuġġerixxu li, ġaladarba jeħel mal-membrana taċ-ċellula, interferon jagħti bidu għal sekwenza kumplessa ta’ avvenimenti intraċellulari li jinkludu l-induzzjoni ta’ ċerti enzimi. Huwa maħsub li dan il-proċess huwa responsabbli, għall-inqas parzjalment, għad-diversi risponsi ċellulari għal interferon, fosthom l-inibizzjoni tar-replikazzjoni tal-virus f’ ċelluli infettati minn virus, it-trażżin tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli u attivitajiet immunomodulattivi bħal ma huma l- attività fagoċitika tal-makrofaġi u ż-żieda taċ-ċitotossiċità speċifika tal-limfoċiti għaċ-ċelluli fil-mira. Kwalunkwe waħda minn dawn l-attivitajiet, jew kollha kemm huma, jistgħu jikkontribwixxu għall- effetti terapewtiċi ta’ interferon.

Interferon alfa-2b rikombinanti wera effetti antiproliferattivi fi studji fejn intużaw kemm sistemi ta’ koltura ta’ ċelluli umani kif ukoll tal-annimali kif ukoll xenografts ta’ tumur uman fl-annimali. Huwa wera attività immunomodulatorja sinifikattiva in vitro.

Interferon alfa-2b rikombinanti jinibixxi wkoll ir-replikazzjoni virali in vitro u in vivo. Għalkemm il- mod eżatt ta’ azzjoni antivirali ta’ interferon alfa-2b rikombinanti mhuwiex magħruf, jidher li dan jibdel il-metaboliżmu taċ-ċellula ospitu. Din l-azzjoni tinibixxi r-replikazzjoni virali jew jekk ir- replikazzjoni sseħħ, il-virjoni proġeni ma jkunux jistgħu joħorġu miċ-ċellula.

Epatite B kronika

L-esperjenza klinika attwali f’pazjenti li jibqgħu fuq interferon alfa-2b għal 4 sa 6 xhur tindika li t- terapija tista’ tipproduċi l-eliminazzjoni tal-HBV-DNA fis-serum. Kien osservat titjib fl-istoloġija tal-

fwied. F’pazjenti adulti bi tnaqqis ta’ HBeAg u ta’ HBV-DNA, kien osservat tnaqqis sinifikattiv fil- morbidità u fil-mortalità.

Interferon alfa-2b (6 MIU/m² tliet darbiet fil-ġimgħa għal 6 xhur) ingħata lil tfal b’epatite B attiva kronika. Minħabba difett fil-metodoloġija, l-effettività ma setgħetx tkun murija. Barra dan, it-tfal ikkurati b’interferon alfa-2b kellhom rata mnaqqsa ta’ tkabbir u kienu osservati xi każijiet ta’ dipressjoni.

Epatite Ċ kronika f’pazjenti adulti

F’pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu interferon f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ir-rata ta’ rispons sostnut li nkisbet hija ta’ 47 %. Effikaċja superjuri ntweriet bil-kombinazzjoni ta’ interferon pegilat ma’ ribavirin (rata ta’ rispons sostnut ta’ 61 % inkisbet fi studju li sar fuq pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’doża ta’ ribavirin ta’ > 10.6 mg/kg, p < 0.01).

IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kien studjat f’4 provi kliniċi ta’Fażi III li fihom il- pazjenti ntgħażlu b’mod każwali f’2,552 pazjent b’epatite Ċ kronika li qatt ma ħadu interferon fil- passat. Il-provi qabblu l-effikaċja ta’ IntronA użat waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. L- effikaċja kienet definita bħala rispons viroloġiku sostnut, 6 xhur wara t-tmiem tal-kura. Il-pazjenti eliġibbli għal dawn il-provi kellhom epatite Ċ kronika kkonfermata minn assaġġ pożittiv (>100 kopji/mL) tar-reazzjoni katina ta’ polymerase (PCR) HCV-RNA, bijopsija tal-fwied konsistenti ma’ dijanjosi istoloġika ta’ epatite kronika bla ebda kawża oħra għall-epatite kronika, u ALT anormali fis- serum.

IntronA ingħata f’doża ta’ 3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa bħala monoterapija jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Il-maġġoranza tal-pazjenti f’dawn il-provi kliniċi kienu kkurtati għal sena. Il-pazjenti kollha kienu segwiti għal 6 xhur addizzjonali wara t-tmiem tal-kura biex ikun determinat ir-rispons viroloġiku sostnut. Ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut għall-gruppi ta’ kura kkurati għal sena b’IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin (minn żewġ studji) huma murija f’Tabella 3.

L-għoti flimkien ta’ IntronA ma’ ribavirin żied l-effikaċja ta’ IntronA f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’mill-inqas bid-doppju għall-kura ta’ epatite Ċ kronika. Ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali fil-linja bażi huma fatturi ta’ pronjostiċi li huma magħrufin li jaffettwaw ir-rati ta’ rispons. Iż-żieda fir- rata ta’ rispons għall-kombinazzjoni ta’ IntronA + ribavirin, imqabbla ma’ IntronA waħdu, tinżamm fis-sottogruppi kollha. Il-benefiċċju relattiv tat-terapija kombinata b’IntronA + ribavirin hi b’mod partikulari sinifikattiva fis-sottogrupp ta’ pazjenti li huma l-aktar diffiċli biex ikunu kkurati (ġenotip 1 u ammont għoli ta’ virus) (Tabella 3).

Ir-rati ta’ rispons f’dawn il-provi żdiedu meta l-pazjenti kienu konformi mal-kura. Irrispettivament mill-ġenotip, il-pazjenti li rċivew IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin u rċivew ≥ 80 % tal-kura tagħhom kellhom rispons sostnut ogħla 6 xhur wara sena ta’ kura minn dawk li ħadu < 80 % tal-kura tagħhom (56 % vs. 32 % fil-prova C/I98-580).

Tabella 3 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut b’IntronA + ribavirin (sena waħda ta’ kura) skont il-ġenotip u l-ammont virali

Ġenotip ta’

I

I/R

I/R

HCV

N=503

N=505

N=505

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Il-Ġenotipi

16 %

41 %

47 %

Kollha

 

 

 

Ġenotip 1

9 %

29 %

33 %

 

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

2 miljun

25 %

33 %

45 %

kopja/mL

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

> 2 miljun

3 %

27 %

29 %

kopja/mL

 

 

 

31 %

65 %

79 %

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 MIU

3 darbiet fil-ġimgħa)

 

 

I/R

IntronA (3 MIU 3 darbiet fil-ġimgħa) + ribavirin (1,000/1,200 mg/jum)

 

Pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

Saru żewġ provi f’pazjenti koinfettati b’HIV u HCV. B’mod globali, fiż-żewġ studji, il-pazjenti li rċivew IntronA flimkien ma’ ribavirin, kellhom anqas ċans li jirrispondu minn pazjenti li rċivew interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin. Ir-rispons għall-kura f’dawn iż-żewġ provi qed jidher f’Tabella 4. Studju 1 (RIBAVIC; P01017) kien studju li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, multiċentriku li ingaġġa 412-il pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew interferon alfa-2b pegilat (1.5 µg/kg/ġimgħa) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) jew inkella IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) għal 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur. Studju 2 (P02080) kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, b’ċentru wieħed li rreġistra 95 pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat, b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sabiex jirċievu interferon alfa-2b pegilat (100 jew 150 µg/ġimgħa skont il-piż) flimkien ma’ ribavirin (800-1,200 mg/jum skont il-piż) jew IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin

(800 mg-1,200 mg/jum skont il-piż). It-terapija damet 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur ħlief għall-pazjenti li kienu infettati b’ġenotipi 2 jew 3 u ammont virali ta’ < 800,000 IU/mL (Amplicor) li kienu kkurati għal 24 ġimgħa b’perjodu ta 6 xhur follow-up.

Tabella 4 Rispons viroloġiku sostnut ibbażat fuq il-ġenotip wara IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kontra interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

 

 

Studju 11

 

 

Studju 22

 

 

 

 

 

interferon

 

 

 

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

 

interferon

 

 

(100 jew

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

150ċ

IntronA

 

 

(1.5 µg/kg/

IntronA

 

µg/ġimgħa) +

(3 MIU TIW)

 

 

ġimgħa) +

(3 MIU TIW) +

 

ribavirin

+ ribavirin

Valur

 

ribavirin

ribavirin

Valur

(800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

pa

1,200 mg)d

1,200 mg)d

pb

Kollha

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0.047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0.017

Ġenotip 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0.006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0.007

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0.88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0.730

 

 

 

 

 

 

MIU = miljun unità internazzjonali; TIW = tliet darbiet fil-ġmgħa.

a:valur p ibbażat fuq test Cochran-Mantel Haenszel Chi square.

b:valur p ibbażat fuq it-test chi-square.

ċ: individwi < 75 kg irċivew 100 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat u individwi ≥ 75 kg irċivew 150 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat.

d: dożi ta’ ribavirin kien 800 mg għal pazjenti < 60 kg, 1,000 mg għal pazjenti li jiżnu 60-75 kg, u 1,200 mg għal pazjenti li jiżnu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pazjenti li jirkadu

Total ta’ 345 pazjent ta’ interferon alpha li rkadew kienu kkurati f’żewġ provi kliniċi b’monoterapija ta’ IntronA jew flimkien ma’ ribavirin. F’dawn il-pazjenti, iż-żieda ta’ ribavirin ma’ IntronA żiedet

b’sa 10 darbiet l-effettività ta’ IntronA użat waħdu fil-kura ta’ epatite Ċ kronika (48.6 % vs. 4.7 %). Dan it-titjib fl-effikaċja kien jinkludi t-tnaqqis ta’ HCV fis-serum (< 100 kopja/mL bil-PCR), titjib fl- infjammazzjoni epatika, u normalizzazzjoni tal-ALT, u kien sostnut meta tkejjel 6 xhur wara t-tmiem tal-kura.

Dejta dwar l-effikaċja fit-tul ta’ żmien

Fi studju kbir, 1,071 pazjent ġew irreġistrati wara kura fi studju b’interferon alfa-2b mhux pegilat jew b’interferon alfa-2b mhux pegilat/ribavirin sabiex jiġi evalwat kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut u jiġi evalwat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi. 462 pazjent lestew mill-anqas 5 snin ta’ follow-up fit-tul u 12 biss minn dawk li wrew rispons sostnut minn 492 pazjent irkadew waqt dan l-istudju.

L-istima Kaplan-Meier għal rispons sostnut fuq 5 snin għall-pazjenti kollha huwa 97 % b’Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 95 % ta’ [95 %, 99 %].

SVR wara l-kura ta’ HCV kronika b’interferon alfa-2b mhux pegilat (b’ribavirin jew mingħajru) jirriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għal riżoluzzjoni tal-infezzjoni epatika u ‘fejqan’ kliniku minn HCV kronika. Madankollu, dan ma jipprekludix li jkun hemm avvenimenti epatiċi f’pazjenti li jkollhom ċirrożi (inkluż epatokarċinoma).

Epatite Ċ kronika fil-popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti

Tliet provi kliniċi saru fuq tfal u adolexxenti; tnejn b’interferon standard u ribavirin u wieħed b’interferon pegilat u ribavirin. Pazjenti li rċivew IntronA ma’ ribavirin kellom anqas probabbiltà li jkollhom rispons minn pazjenti li rċivew interferon pegilat alfa-2b u ribavirin.

Tfal u adolexxenti minn 3 sa 16-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel (evalwat minn laboratorju ċentrali b’assaġġ ta’ RT-PCR ibbażat fuq riċerka) ġew irreġistrati f’żewġ provi multiċentriċi u rċivew IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum għal sena, segwiti minn 6 xhur ta’ follow-up wara l-kura. Total ta’ 118-il pazjent ġew irreġistrati: 57 % irġiel, 80 % Kawkasi, u 78 % b’ġenotip 1, 64 % li kellhom 12-il sena. Il-popolazzjoni rreġistrata kienet fil-parti l-kbira tikkonsisti minn tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Fiż-żewġ provi multiċentriċi, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut fit-tfal u adolexxenti kienu simili għal dawk fl- adulti. Minħabba nuqqas ta’ dejta f’dawn iż-żewġ provi multiċentriċi għal tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ ribavirin u interferon alfa-2b għandha tiġi kkunsidrata bl-attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8).

Sommarju tar-riżultati tal-istudju qiegħed f’Tabella 5

Tabella 5 Rispons viroloġiku sostnut fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel.

 

IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

ribavirin 15 mg/kg/jum

 

 

Rispons Globali a (n=118)

54 (46 %)*

 

 

Ġenotip 1 (n=92)

33 (36 %)*

 

 

Ġenotip 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

 

 

*Numru ( %) ta’ pazjenti

a.Defimit bħala HCV-RNA taħt il-limitu li jista’ jitkejjel b’assaġġ RT-PCR ibbażat fuq riċerka fl-aħħar tal-kura u waqt il- perjodu ta’ follow-up

Dejta dwar l-effikaċja fuq tul ta’ żmien

Fi studju follow-up li dam ta’ ħames snin, osservazzjonali, 97 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ kronika kienu rreġistrati wara kura fil-provi multiċentriċi bi standard interferon. Sebgħin fil-mija (68/97) tal- individwi kollha rreġistrati temmew dan l-istudju li minnhom 75 % (42/56) kellhom rispons sostnut. L-

għan tal-istudju kien sabiex tiġi evalwata d-durabilità tar-rispons viroloġiku sostnut (SVR) kull sena u sabiex ikun evalwat l-impatt tan-negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi għal pazjenti li kellhom rispons sostnut wara 24 ġimgħa ta’ kura tal-kura ta’ 48 ġimgħa b’interferon alfa-2b u ribavirin. L-individwi pedjatriċi kollha ħlief għal wieħed baqgħu b’rispons viroloġiku sostnut waqt il- perjodu ta’ follow-up fit-tul wara li temmew il-kura b’interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin. L- istima Kaplan-Meier għar-rispons sostnut kontinwu fuq 5 snin huwa 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] għal pazjenti pedjatriċi kkurati b’interferon alfa-2b u ribavirin. Minbarra hekk, 98 % (51/52) b’livelli ALT normali fil-ġimgħa ta’ follow-up 24 żammew livelli normali ta’ ALT sa l-aħħar viżta tagħhom. SVR wara kura ta’ HCV kroniku b’interferon alfa-2b mhux pegilat ma’ ribavirin irriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għall-fejqan tal-infezzjoni epatika u ‘kura’ klinika minn HCV kronika. Madankollu dan ma jipprekludix l-okkorrenza ta’ avvenimenti epatiċi f’pazjenti b’ċirrożi (inkluża epatokarċinoma).

Riżultati mill-prova klinika li saret b’interferon alfa-2b pegilat u ribavirin

Fi prova multiċentrika, tfal u adolexxenti 3 sa 17-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel kienu kkurati b’peginterferon alfa-2b pegilat 60 μg/m2 flimkien ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum darba fil-ġimgħa għal 24 jew 48 ġimgħa, skont il-ġenotip tal-HCV u l-ammont virali fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha kellhom jiġu segwiti għal 24 gimgħa wara l-kura. Total ta’ 107 pazjent irċivew kura li minnhom 52 % kienu nisa, 89 % Kawkasi, 67 % b’HCV Ġenotip 1 u 63 % li kellhom < 12-

il sena. Il-popolazzjoni li ġiet irreġistrata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Minħabba nuqqas ta’ dejta fi tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ peginterferon alfa-2b ma’ ribavirin jeħtieġ li jiġi kkunsidrat b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara l-SPC ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin, sezzjoni 4.4). Ir-riżultati tal-istudju jidhru fil-qosor f’Tabella 6.

Tabella 6 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut (na,b ( %)) fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel skont il-ġenotip u tul tal-kuraL-individwi kollha

n = 107

 

24 ġimgħa

48 ġimgħa

Ġenotipi kollha

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Ġenotip 1

-

38/72 (53 %)

Ġenotip 2

14/15 (93 %)

-

Ġenotip 3ċ

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Ġenotip 4

-

4/5 (80 %)

a:Rispons għall-kura kien definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel wara 24 ġimgħa wara l-kura, bil- limitu t’isfel li jista’ jitkejjel = 125 IU/mL.

b:n = numru ta’ dawk li kellhom rispons/numru ta’ individwi b’ġenotip speċifiku, u t-tul ta’ kura li ġie assenjat.

ċ: Pazjenti b’ġenotip 3 u ammont virali baxx (< 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura filwaqt li dawk b’ġenotip 3 u ammont virali għoli(≥ 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ IntronA kienet studjata f’voluntiera b’saħħithom wara dożi waħidhom ta’ 5 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda, 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda, 5 miljun IU/m² mogħtija ġol- muskoli u bħala infużjoni ta’ 30 minuta ġol-vina. Il-konċentrazzjonijiet medji ta’ interferon fis-serum wara l-injezzjonijiet taħt il-ġilda u ġol-muskoli kienu komparabbli. Is-Cmax intlaħqet minn tlieta sa 12-il siegħa wara d-doża l-baxxa u minn sitta sa tmien sigħat wara d-doża l-għolja. Il-half lives tal- eliminazzjoni tal-injezzjonijiet ta’ interferon kienu ta’ madwar sagħtejn sa tliet sigħat, u sitta sa seba’ sigħat, rispettivament. Il-livelli fis-serum kienu inqas mil-limitu li jistgħu jitkejlu 16 u 24 siegħa, rispettivament, wara l-injezzjoni. Kemm l-għoti taħt il-ġilda kif ukoll dak ġol-muskoli rriżultaw f’bijodisponibilità ta’ aktar minn 100 %.

Wara l-għoti ġol-vina, il-livelli ta’ interferon fis-serum laħqu l-ogħla livell (135 sa 273 IU/mL) sat- tmiem tal-infużjoni, imbagħad naqsu b’rata ftit aktar mgħaġġla milli wara l-għoti tal-prodott

mediċinali taħt il-ġilda jew ġol-muskoli, u ma setgħux jitkejlu aktar erba’ sigħat wara l-infużjoni. Il- half life tal-eliminazzjoni kienet ta’ madwar sagħtejn.

Il-livelli ta’ interferon fl-awrina kienu taħt il-limitu li jista’ jitkejjel wara kull waħda mit-tliet rotot tal- għoti.

Fi provi kliniċi mmonitorjati ta’ Schering-Plough, assaġġi ta’ fatturi li jinnewtralizzaw interferon saru fuq kampjuni tas-serum ta’ pazjenti li rċivew IntronA. Il-fatturi li jinnewtralizzaw interferon huma antikorpi li jinnewtralizzaw l-attività antivirali ta’ interferon. L-inċidenza klinika ta’ fatturi newtralizzanti li jiżviluppaw fil-pazjenti bil-kanċer ikkurati sistemikament hi ta’ 2.9 % u ta’ 6.2 % fil- pazjenti b’epatite kronika. It-titres li jistgħu jitkejlu kienu baxxi kważi fil-każijiet kollha, u ma kinux assoċjati regolarment ma’ telf ta’ rispons jew ma’ xi fenomenu awtoimmuni ieħor. F’pazjenti b’epatite, l-ebda telf ta’ rispons ma’ kien osservat, milli jidher minħabba t-titres baxxi.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Il-propjetajiet tal-farmakokinetika ta’ dożi multipli għal injezzjoni ta’ IntronA u kapsuli ta’ ribavirin fi tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika, li kellhom bejn 5 u 16-il sena, qed jintwerew fil-qosor f’Tabella 7. Il-farmakokinetika ta’ IntronA u ribavirin (normalizzat għad-doża) huma simili fl-adulti u tfal jew adolexxenti.

Tabella 7 Medja ( % CV) tal-parametri farmakokinetiċi ta’ dożi multipli għal IntronA u kapsuli ta’ ribavirin meta jingħataw lil tfal jew adolexxenti b’epatite Ċ kronika

Parametru

Ribavirin

IntronA

 

15 mg/kg/jum bħala 2 dożi

3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

diviżi

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (hr)

1.9 (83)

5.9 (36)

Cmax (ng/mL)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Tneħħija apparenti L/siegħa/kg

0.27 (27)

Ma sarx

*AUC12 (ng.hr/mL) għal ribavirin; AUC0-24 (IU.hr/mL) għal IntronA

Trasferiment fil-fluwidu seminali

Kien studjat it-trasferiment seminali ta’ ribavirin. Il-konċentrazzjoni ta’ ribavirin fil-fluwidu seminali huwa madwar darbtejn ogħla meta mqabbel mas-serum. Madankollu, l-esponiment sistemiku għal ribavirin ta’ sieħba femminili wara kopulazzjoni sesswali ma’ pazjent ikkurat kien stmat u jibqa’ estremament limitat meta mqabbel mal-konċentrazzjoni terapewtika ta’ ribavirin fil-plażma.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Għalkemm interferon hu ġeneralment rikonoxxut li huwa speċifiku għall-ispeċi, saru studji dwar it- tossiċità fuq l-annimali. Injezzjonijiet ta’ interferon alfa-2b rikombinanti uman għal sa tliet xhur ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċità fil-ġrieden, fil-firien u fil-fniek. Dożaġġ ta’ kuljum ta’ 20 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur mogħtija lil xadini tar-razza cynomolgus ma kkawża l-ebda tossiċità importanti. It-tossiċità ntweriet fix-xadini li ngħataw 100 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur.

Fi studji dwar l-użu ta’ interferon fi primati mhux umani, anormalitajiet taċ-ċiklu mestrwali kienu osservati (ara sezzjoni 4.4).

Ir-riżultati ta’ studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali jindikaw li interferon alfa-2b rikombinanti ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek, u l-anqas ma kellu xi effett avvers fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-fetu jew fuq il-kapaċità riproduttiva tal-frieħ ta’ firien li rċivew il-kura. Interferon alfa-2b intwera li għandu effetti li jwasslu għal abort fil-Macaca mulatta (xadini tar-razza rhesus) b’doża ta’ 90 u 180 darba iktar minn dik rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il-ġilda. L-abort kien osservat fil-kategoriji kollha tad-dożi (7.5 miljun, 15-il miljun u 30 miljun IU/kg), u kien statistikament sinifikanti meta mqabbel mal-kontroll fil-gruppi tad-doża medja u ta’ dik għolja (li

tikkkorrispondi għal 90 u 180 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il- ġilda). Dożi għoljin ta’ forom oħra ta’ interferoni alpha u beta huma magħrufa li jipproduċu effetti relatati mad-doża li jwaqqfu l-ovulazzjoni u li jwasslu għal abort fix-xadini tar-razza rhesus.

Studji dwar il-mutaġeniċità b’interferon alfa-2b ma wrew ebda avvenimenti avversi.

IntronA ma’ ribavirin

Ma sarux studji f’annimali ġuvenili sabiex jiġu eżaminati l-effetti tal-kura b’interferon alfa-2b fuq it- tkabbir, żvilupp, maturazzjoni sesswali, u mġiba. Riżultati ta’ qabel l-użu kliniku dwar it-tossiċità wrew tnaqqis żgħir, relatat mad-doża, fit-tkabbir ġenerali ta’ firien tat-twelid li ingħataw doża ta’ ribavirin (ara sezzjoni 5.3 tal-SPC ta’ Rebetol jekk IntronA ikun ser jingħata ma’ ribavirin).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Disodium phosphate anhydrous

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Edetate disodium

Sodium chloride

M-cresol

Polysorbate 80

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara li jinfetaħ il-kontenitur għall-ewwel darba: L-istabbilità kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 28 jum f’2ºC – 8ºC.

Mil-lat mikrobijoloġiku, ladarba jinfetaħ, il-prodott jista’ jinħażen għal massimu ta 28 jum f’2ºC - 8ºC. Meta jinħażen għal perijodi u kundizzjonijiet differenti tkun ir-responsabbiltà ta’ min qed jużah. Fil-perjodu ta’ qabel ma jiskadi, għal skopijiet ta’ trasport, is-soluzzjoni tista’ tinżamm f’temperatura ta’ 25°C jew anqas għal perjodu ta’ mhux aktar minn sebat ijiem qabel l-użu. IntronA jista’ jitpoġġa lura fil-friġġ fi kwalunkwe ħin f’dawn is-sebat ijiem. Jekk il-prodott ma jintużax matul dawn is-sebat ijiem, dan għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 3 ml (li tikkorrispondi għal 18 MIU) miżmuma f’kunjett b’doża waħda (ħġieġ ta’ tip I) b’tapp (lasktu tal-halobutyl) f’siġill flip-off (aluminju) b’bonnet (polypropylene).

IntronA jiġi bħala:

-Pakkett ta’ 1 kunjett

-Pakkett ta’ 1 kunjett, 6 siringi għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 6 labar tal-injezzjoni u 12-il tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 1 kunjett, 6 siringi għall-injezzjoni b’labra mwaħħla u b’apparat ta’ protezzjoni tal- labra ta’ 1 mL u 12-il tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 2 kunjetti

-Pakkett ta’ 2 kunjetti, 12-il siringa għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 12-il labra għall-injezzjoni u 24 tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 2 kunjetti, 12-il siringa għall-injezzjoni b’labra mwaħħla u b’apparat ta’ protezzjoni tal-labra ta’ 1 mL u 24 tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 12-il kunjett

-Pakkett ta’ 12-il kunjett, 72 siringa tal-injezzjoni ta’ 1 mL, 72 labra għall-injezzjoni u 144 tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 12-il kunjett, 72 siringa tal-injezzjoni b’labra mwaħħla u b’apparat ta’ protezzjoni tal-labra ta’ 1 mL u 144 tajjara għat-tindif

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Mhux il-forom kollha tad-dożi u qawwiet huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Jekk jogħġbok kun żgur li tagħżel il-forma tad-doża u qawwa adattati.

IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, jista’ jkun injettat immedjatament wara li jinġibdu d-dożi adattati mill-kunjett b’siringa tal-injezzjoni sterili.

Istruzzjonijiet dettaljati dwar l-użu għal taħt il-ġilda tal-prodott huma pprovduti mal-fuljett ta’ tagħrif (irreferi għal “Kif tinjetta lilek innifsek b’IntronA”).

Preparazzjoni ta’ IntronA għal infużjoni fil-vini: L-infużjoni għandha tkun ippreparata immedjatament qabel l-użu. Jista’ jintuża kull daqs ta’ kunjett biex titkejjel id-doża meħtieġa; madankollu, il- konċentrazzjoni finali ta’ interferon fis-soluzzjoni ta’ sodium chloride ma’ tistax tkun inqas minn 0.3 miljun IU/mL. Id-doża adattata ta’ IntronA tinġibed mill-kunjett/i, tiżdied ma’ 50 mL ta’ 9 mg/mL (0.9 %) sodium chloride soluzzjoni għall-injezzjoni f’borża tal-PVC jew fi flixkun tal-ħġieġ għall-użu ġol-vini, u tingħata fuq medda ta’ 20 minuta.

L-ebda prodott mediċinali ieħor m’għandu jingħata fl-istess ħin mal-infużjoni ta’ IntronA.

Bħal fil-każ tal-prodotti mediċinali parenterali kollha, IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, għandha tiġi eżaminata għal xi frak u għal tibdil fil-kulur qabel tingħata. Is-soluzzjoni għandha tkun ċara u bla kulur.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/127/023

EU/1/99/127/024

EU/1/99/127/025

EU/1/99/127/026

EU/1/99/127/041

EU/1/99/127/042

EU/1/99/127/045

EU/1/99/127/046

EU/1/99/127/047

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 9 ta’ Marzu 2000

Data tal-aħħar tiġdid: 9 ta’ Marzu 2010

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

IntronA 25 miljun IU/2.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni fih 25 miljun IU ta’ interferon alfa-2b rikombinanti magħmul fl-E. coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinanti, ġo 2.5 mL ta’ soluzzjoni.

Millilitru wieħed fih 10 miljun IU interferon alfa-2b.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni.

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Epatite B kronika

Il-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite B kronika assoċjata ma’ evidenza ta’ replikazzjoni virali tal-epatite B (preżenza ta’ DNA tal-virus tal-epatite B (HBV-DNA) u antiġen tal-epatite B (HBeAg), alanine aminotransferase (ALT) għoli u infjammazzjoni u/jew fibrożi attiva fil-fwied li tkun ikkonfermata b’mod istoloġiku.

Epatite Ċ kronika

Qabel tibda l-kura b’IntronA, għandhom jiġu kkunsidrati r-riżultati mill-provi kliniċi li jqabblu IntronA ma’ interferon pegilat (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti adulti

IntronA huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite Ċ kronika u għandhom transaminases għoljin mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied u li huma pożittivi għall-RNA tal-virus tal-epatite Ċ (HCV-RNA) (ara sezzjoni 4.4).

L-aħjar mod kif tuża IntronA f’din l-indikazzjoni huwa flimkien ma’ ribavirin.

Tfal minn 3 snin ‘l fuq u adolexxenti

IntronA huwa indikat biex jintuża, f’kors ta’ kombinazzjoni ma’ ribavirin, għall-kura ta’ tfal minn 3 snin ‘il fuq u adolexxenti, li għandhom epatite Ċ kronika, li ma ġietx ikkurata qabel, mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied, u li huma pożittivi għall-HCV-RNA.

Meta tkun qed tittieħed id-deċiżjoni biex il-kura tiġi differita sakemm isiru adulti, huwa importanti li jkun ikkunsidrat il-fatt li l-kura kombinata ikkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. Id-deċiżjoni jekk għandhiex tingħata l-kura għandha tittieħed skont il- każ (ara sezzjoni 4.4).

Lewkimja tal-hairy cell

Il-kura ta’ pazjenti bil-lewkimja tal-Hairy cell.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Monoterapija

Kura ta’ pazjenti adulti bil-kromosoma ta’ Philadelphia jew lewkimja kronika majeloġena pożittiva għat-traslokazzjoni bcr/abl.

L-esperjenza klinika tindika li rispons maġġuri/minuri ematoloġiku u ċitoġenetiku jista’ jinkiseb fil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati. Rispons ċitoġeniku maġġuri huwa definit bħala < 34 % ċelluli Ph+ lewkimiċi fil-mudullun, filwaqt li rispons minuri huwa 34 %, iżda < 90 % ċelluli Ph+ fil-mudullun.

Terapija kombinata

Il-kombinazzjoni ta’ interferon alfa-2b ma’ cytarabine (Ara-C) mogħtija matul l-ewwel 12-il xahar ta’ kura kien muri li jżid b’mod sinifikanti r-rata ta’ risponsi ċitoġenetiċi maġġuri u li jtawwal b’mod sinifikanti s-sopravivenza ġenerali wara tliet snin meta mqabbel mal-monoterapija b’interferon alfa-2b.

Majeloma multipla

Bħala terapija ta’ manteniment f’pazjenti li rnexxielhom jiksbu tnaqqis fil-mard oġġettiv (aktar minn 50 % tnaqqis fil-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija ta’ induzzjoni inizjali.

L-esperjenza klinika attwali tindika li t-terapija ta’ manteniment b’interferon alfa-2b ittawwal il-fażi għolja ta’ stabbilità; madankollu, l-effetti fuq is-sopravivenza ġenerali ma kinux murija b’mod konklużiv.

Limfoma follikulari

Kura ta’ limfoma follikulari b’ammont għoli ta’ tumur bħala kura aġġuntiva ma’ kimoterapija ta’ induzzjoni kombinata xierqa bħal kors li jixbah lil CHOP. Ammont għoli ta’ tumur huwa definit bħala li jkollu mill-inqas wieħed minn dawn li ġejjin: massa kbira ta’ tumur (> 7 ċm), l-involviment ta’ tliet siti nodali jew aktar (kull wieħed ta’ > 3 ċm), sintomi sistematiċi (telf ta’ piż > 10 %, deni ta’ > 38°C għal aktar minn 8 ijiem, jew għaraq matul il-lejl), splenomegalija lil hemm miż-żokra, imblukkar ta’ organu maġġuri jew sindrome ta’ kompressjoni, involviment orbitali jew epidurali, effużjoni seruża, jew lewkimja.

Tumur karċinojde

Kura ta’ tumuri karċinojdi b’metastasi fin-nodi limfatiċi jew tal-fwied u bis-“sindrome karċinojde”.

Melanoma malinna

Bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li huma ħielsa mill-mard wara l-kirurġija iżda li jinsabu f’riskju għoli li jirkadu b’mod sistematiku, eż., pazjenti b’involviment primarju jew rikorrenti (kliniku jew patoloġiku) tan-nodi limfatiċi.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġjar tal-marda.

Mhux il-forom tad-dożi u qawwiet kollha huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Id-doża u l-qawwa adattati għandhom jintgħażlu.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi matul il-kors tal-kura b’IntronA għal kwalunkwe indikazzjoni, ibdel id-doża jew waqqaf it-terapija temporanjament sakemm l-avvenimenti avversi jbattu. Jekk tiżviluppa intolleranza persistenti jew rikorrenti wara aġġustament adegwat fid-doża, jew il-marda tavvanza, waqqaf il-kura b’IntronA. Skont id-diskrezzjoni tat-tabib, il-pazjent jista’ jagħti d-doża lilu nnifsu għall-korsijiet ta’ dożi ta’ manteniment mogħtija taħt il-ġilda.

Epatite B kronika

Id-doża rakkomandata hija fil-medda ta’ 5 u 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal perjodu ta’ 4 sa 6 xhur.

Id-doża mogħtija għanda titnaqqas b’50 % f’każ li jseħħu problemi ematoloġiċi (ċelluli bojod tad- demm < 1,500/mm3, granuloċiti < 1,000/mm3, tromboċiti < 100,000/mm3). Il-kura għandha titwaqqaf

f’każ ta’ lewkopenija severa (< 1,200/mm3), newtropenija severa (< 750/mm3) jew tromboċitopenija severa (< 70,000/mm3).

Għall-pazjenti kollha, jekk ma jidhirx titjib tal-HBV-DNA fis-serum wara 3 sa 4 xhur ta’ kura (bid- doża massima ttollerata), waqqaf it-terapija b’IntronA.

Epatite Ċ kronika

Adulti

IntronA jingħata taħt il-ġilda f’doża ta’ 3 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) lill- pazjenti adulti, kemm jekk jingħata bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma’ ribavirin.

Tfal ta’ 3 snin jew akbar u adolexxenti

IntronA 3 MIU/m2 jingħata taħt il-ġilda 3 darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) flimkien mal-kapsuli ribavirin jew soluzzjoni orali li tittieħed mill-ħalq f’żewġ dożi maqsuma kuljum mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

(Ara l-SPC tal-kapsuli ribavirin għad-doża tal-kapsuli ribavirin u l-linji gwida għal tibdil fid-doża għal terapija kombinata. Għal pazjenti pedjatriċi li jiżnu < 47 kg jew li ma jistgħux jibilgħu kapsuli, ara l- SPC tas-soluzzjoni orali ribavirin.)

Pazjenti li jirkadu (adulti)

IntronA jingħata flimkien ma’ ribavirin. Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 6 xhur ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal 6 xhur.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (adulti)

L-effikaċja ta’ IntronA titjieb meta jkun mogħti flimkien ma’ ribavirin. IntronA għandu jingħata waħdu l-aktar f’każijiet ta’ intolleranza jew ta’ kontraindikazzjoni għal ribavirin.

- IntronA flimkien ma’ ribavirin

Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 12-il xahar ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal mill-inqas 6 xhur.

Il-kura għandha titkompla għal perjodu ieħor ta’ 6 xhur (i.e., għal total ta’ 12-il xahar) f’pazjenti li juru HCV-RNA negattiv f’xahar 6, u b’ġenotip virali 1 (kif stabbilit f’kampjun ta’ qabel il-kura) u b’ammont virali għoli qabel il-kura.

Fatturi pronjostiċi negattiv oħrajn (età ta’ > 40 sena, sess maskili, fibrożi bridging) għandhom ikunu kkunsidrati sabiex it-terapija tkun estiża għal 12-il xahar.

Waqt il-provi kliniċi, il-pazjenti li ma wrewx rispons viroloġiku wara 6 xhur ta’ kura (HCV-RNA inqas mil-limitu li jista’ jkun imkejjel) ma sarux responders sostnuti viroloġiċi (HCV-RNA inqas mil- limitu li jista’ jkun imkejjel sitt xhur wara l-waqfien tal-kura).

- IntronA waħdu

L-aħjar tul ta’ żmien tat-terapija b’IntronA waħdu għadu ma kienx stabbilit għal kollox, iżda terapija ta’ bejn 12 u 18-il xahar hija rakkomandata.

Huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA waħdu għal mill-inqas 3 sa 4 xhur, f’liema punt l-istat tal-HCV-RNA għandu jkun stabbilit. Il-kura għandha titkompla f’pazjenti li juru HCV- RNA negattiv.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (tfal u adolexxenti)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ IntronA flimkien ma’ ribavirin kienu studjati fi tfal u adolexxenti li ma kinux ġew ikkurati qabel għal epatite Ċ kronika.

Tul tal-kura għal tfal u adolexxenti

Ġenotip 1: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa sena. Pazjenti li ma jiksbux rispons viroloġiku sat- 12-il ġimgħa x’aktarx li ma jsirux responders viroloġiċi sostnuti (valur ta’ tbassir negattiv

96 %). Għalhekk, huwa rakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l- kombinazzjoni IntronA/ribavirin titwaqqfilhom it-terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom jinżel għal

< 2 log10 meta mqabbel ma’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24.

Ġenotip 2/3: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa 24 ġimgħa.

Lewkimja tal-Hairy cell

Id-doża rakkomandata hija ta’ 2 miljun IU/m2 mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) kemm għall-pazjenti splenektomizzati kif ukoll għal dawk li mhumiex. Fil-biċċa l-kbira tal- pazjenti bil-lewkimja tal-hairy cell, in-normalizzazzjoni ta’ kwantità varjabbli ematoloġika waħda jew aktar isseħħ fi żmien xahar sa xahrejn ta’ kura b’IntronA. Titjib fit-tliet kwantitajiet varjabbli ematoloġiċi kollha (l-għadd tal-granuloċiti, l-għadd tal-plejtlits u l-livell tal-emoglobina) jista’ jkollhom bżonn sitt xhur jew aktar. Dan il-kors għandu jitkompla ħlief jekk il-marda ma tavvanzax f’daqqa u jew tidher intolleranza severa.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Id-doża rakkomandat ta’ IntronA hi ta’ 4 sa 5 miljun IU/m2 mogħtija kuljum taħt il-ġilda. Intwera li xi pazjenti bbenefikaw minn 5 miljun IU/m2 ta’ IntronA mogħtija kuljum taħt il-ġilda flimkien ma’

20 mg/m2 ta’ cytarabine (Ara-C) mogħtija kuljum taħt il-ġilda għal 10 ijiem kull xahar (sa doża massima ta’ 40 mg kuljum). Meta l-għadd taċ-ċelluli bojod fid-demm ikun ikkontrollat, agħti d-doża massima ttollerata ta’ IntronA (4 sa 5 miljun IU/m2 kuljum) biex ikun sostnut it-tnaqqis tal-mard ematoloġiku.

Il-kura b’IntronA għandha titwaqqaf wara 8 sa 12-il ġimgħa ta’ kura jekk ma twassalx għal mill-inqas tnaqqis tal-mard ematoloġiku parzjali jew għal tnaqqis klinikament sinifikattiv fiċ-ċelluli.

Majeloma multipla

Terapija ta’ manteniment

Fil-pazjenti li jinsabu fil-fażi għolja stabbli (aktar minn 50 % tnaqqis tal-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija tal-induzzjoni inizjali, interferon alfa-2b jista’ jingħata bħala monoterapija, taħt il-ġilda, f’doża ta’ 3 miljun IU/m2 tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn).

Limfoma follikulari

Bħala żieda mal-kimoterapija, interferon alfa-2b jista’ jingħata taħt il-ġilda, f’doża ta’ 5 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal tul ta’ 18-il xahar. Korsijiet li jixbhu lil dak ta’CHOP huma rakkomandati, iżda hemm disponibbli biss esperjenza klinika bis-CHVP (kombinazzjoni ta’ cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide u prednisolone).

Tumur karċinojde

Id-doża normali hi ta’ 5 miljun IU (3 sa 9 miljun IU) mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn). Pazjenti b’mard avvanzat jistgħu jeħtieġu doża ta’ kuljum ta’ 5 miljun IU. Il-kura għandha tkun imwaqqfa b’mod temporanju waqt u wara l-kirurġija. It-terapija tista’ titkompla għal sakemm il-pazjent jibqa’ jirrispondi għall-kura b’interferon alfa-2b.

Melanoma malinna

Bħala terapija tal-induzzjoni, interferon alfa-2b jingħata ġol-vina b’doża ta’ 20 miljun IU/m² kuljum għal ħamest ijiem fil-ġimgħa għal perjodu ta’ erba’ ġimgħat; id-doża kkalkulata ta’ interferon alfa-2b tiżdied ma’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) soluzzjoni għall-injezzjoni u tingħata bħala infużjoni ta’ 20 minuta (ara sezzjoni 6.6). Bħala kura ta’ manteniment, id-doża rakkomandata hi ta’ 10 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal 48 ġimgħa.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi severi matul il-kura b’interferon alfa-2b, speċjalment jekk il- granuloċiti jonqsu għal < 500/mm³ jew l-alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) jogħlew għal > 5 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf il-kura b’mod temporanju sakemm l-avveniment avvers ibatti. Il-kura b’interferon alfa-2b għandha terġa’ tinbeda b’50 % tad-

doża ta’ qabel. Jekk l-intolleranza tippersisti wara l-aġġustament fid-doża jew jekk il-granuloċiti jonqsu għal < 250/mm³ jew l-ALT/AST jogħlew għal > 10 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf it-terapija b’interferon alfa-2b.

Għalkemm l-aħjar doża (minima) għal benefiċċju kliniku sħiħ mhijiex magħrufa, il-pazjenti għandhom ikunu kkurati bid-doża rakkomandata, bi tnaqqis fid-doża minħabba t-tossiċità kif deskritt.

IntronA jista’ jingħata b’siringi billi jintużaw jew siringi tal-ħġieġ jew tal-plastik li jintużaw darba u jintremew.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

-Storja medika ta’ mard sever tal-qalb li kien jeżisti minn qabel, eż., insuffiċjenza konġestiva tal- qalb mhux ikkontrollata, infart mijokardijaku riċenti, disturbi arritmiċi severi

-Funzjoni ħażina severa renali jew epatika; inkluża dik ikkaġunata minn metastasi

-Epilessija u/jew funzjoni kompromessa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) (ara sezzjoni 4.4)

-Epatite kronika b’ċirrożi dikumpensata tal-fwied

-Epatite kronika f’pazjenti li qegħdin jew li riċentement kienu qegħdin ikunu kkurati b’sustanzi immunosoppressivi, bl-esklużjoni tat-twaqqif għal żmien qasir ta’ kortikosterojdi

-Epatite awtoimmuni; jew storja medika ta’ mard awtoimmuni; pazjenti immunosoppressi li rċivew trapjant.

-Mard tat-tirojde li kien jeżisti minn qabel, ħlief jekk ma jkunx jista’ jiġi kkontrollat b’kura konvenzjonali

-Kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine.

Tfal u adolexxenti

-Eżistenza, jew storja medika ta’ kundizzjoni psikjatrika severa, l-aktar dipressjoni severa, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentat ta’ suwiċidju.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti b’epatite Ċ kronika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sistema psikjatrika u sistema nervuża ċentrali (CNS)

Effetti severi tas-CNS, l-aktar dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u attentat ta’ suwiċidju ġew osservati f’xi pazjenti waqt terapija b’IntronA, u anki wara li twaqqfet il-kura, l-iktar waqt il-perjodu ta’ follow- up ta’ 6 xhur. Fost it-tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u waqt il-perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, it-tfal u l-adolexxenti kellhom avvenimenti avversi oħra (eż., dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas). Effetti oħra fuq is-CNS li jinkludu mġiba aggressiva (kultant indirizzata lejn l-oħrajn bħal ħsibijiet dwar omiċidju), disturbi bipolari, manija, konfużjoni u tibdil fl-istat mentali dehru b’alpha interferons. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ disturbi psikjatriċi. Jekk jidhru dawn is-sintomi, is- serjetà potenzjali ta’ dawn l-effetti mhux mixtieqa għandha tiġi kkunsidrata mit-tabib li jkun qed jordna dawn il-mediċini u l-ħtieġa ta’ mmaniġġjar terapewtiku adegwat għandha tkun ikkunsidrata. Jekk is-sintomi psikjatriċi jippersistu jew imorru għall-agħar, jew jiġi identifikat li hemm ħsibijiet dwar suwiċidju, huwa rakkomandat li l-kura b’IntronA titwaqqaf, u l-pazjent jiġi segwit, b’intervent psikjatriku kif ikun xieraq.

Pazjenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi:

Jekk kura b’interferon alfa-2b tkun iġġudikata li hi neċessarja f’pazjenti adulti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi, din għandha tinbeda biss wara li jkun ġie żgurat li jkun hemm immaniġġjar terapewtiku u dijanjostiku individwalizzat adattat.

L-użu ta’ interferon alfa-2b fi tfal u adolexxenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jużaw/jabbużaw sustanzi (drogi):

Pazjenti infettati b’HCV li għandhom ukoll disturb ta’ użu ta’ sustanzi/drogi (alkoħol, cannabis, eċċ.) huma f’riskju akbar li jiżviluppaw disturbi psikjatriċi jew li disturbi psikjatriċi diġà eżistenti jaggravaw meta jiġu kkurati b’alpha interferon. Jekk jiġi ġġudikat li kura b’alpha interferon tkun meħtieġa f’dawn il- pazjenti, il-preżenza ta’ komorbiditajiet psikjatriċi u l-potenzjal li jintużaw sustanzi/drogi oħra għandu jiġi evalwat b’attenzjoni u mmaniġġjat b’mod adegwat qabel ma tinbeda t-terapija. Jekk meħtieġ, wieħed għandu jikkunsidra approċċ interdixxiplinarju li jinkludi persuna li tieħu ħsieb il-kura mentali jew speċjalista tal-vizzji biex jevalwaw, jikkuraw u jsegwu l-pazjent. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib waqt it-terapija u anke wara li l-kura titwaqqaf. Huwa rrakkomandat intervent bikri meta disturbi psikjatriċi u l-użu ta’ sustanzi/drogi jiżviluppaw mill-ġdid jew jidhru għall-ewwel darba.

Popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti: Tkabbir u żvilupp (epatite Ċ kronika)

Waqt il-kors ta’ terapija kombinata b’interferon (standard u pegilat)/ribavirin li dam sa 48 ġimgħa f’pazjenti ta’ etajiet minn 3 sa 17-il sena, telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Id-dejta fuq żmien itwal disponibbli dwar tfal ikkurati bit-terapija kombinata b’interferon/ribavirin standard jindikaw ukoll li jkun hemm ittardjar sostanzjali fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul meta mqabbel mal-linja bażi) f’21% tat-tfal (n=20) minkejja li kienu ilhom aktar minn 5 snin li twaqqfitilhom il-kura. It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura.

Stima tal-benefiċċju/riskju fit-tfal skont il-każ:

Il-benefiċċju mistenni tal-kura għandu jintiżen bir-reqqa kontra s-sejbiet dwar is-sigurtà osservati għat- tfal u adolexxenti fil-provi kliniċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

-Huwa importanti li tikkunsidra li l-kura kombinata kkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti.

-Ir-riskju għandu jintiżen kontra l-karatteristiċi tal-marda tat-tifel/tifla, bħal evidenza li l-marda qed tavvanza (l-aktar fibrożi), komorbiditajiet li jistgħu jkollhom influwenza negattiva fuq il- progressjoni tal-marda (bħal koinfezzjoni bl-HIV), kif ukoll fatturi pronjostiċi tar-rispons, (ġenotip tal-HCV u ammont virali).

Kull meta jkun possibbli, it-tifel/tifla għandhom jiġu kkurati wara l-qabża tat-tkabbir tal-pubertà, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ inibizzjoni tat-tkabbir. M’hemmx dejta dwar l-effetti fit-tul fuq il- maturazzjoni sesswali.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta (eż. urtikarja, anġjoedima, bronkokostrizzjoni, anafilassi) għal interferon alfa-2b ġew osservati b’mod rari waqt it-terapija b’IntronA. Jekk tiżviluppa xi reazzjoni bħal xi waħda minn dawn, waqqaf il-mediċina u ibda terapija medika xierqa. Raxx temporanju ma jeħtieġx li titwaqqaf il-kura.

Esperjenzi avversi inkluż titwil tal-markaturi tal-koagulazzjoni u anormalitajiet tal-fwied

Esperjenzi avversi minn moderati sa severi jistgħu jkunu jeħtieġu bidla fil-kors tad-doża tal-pazjent, jew f’xi każijiet, il-waqfien tat-terapija b’IntronA.

Waqqaf il-kura b’IntronA f’pazjenti b’epatite kronika li jiżviluppaw titwil tal-markaturi tal- koagulazzjoni li jista’ jindika dikumpensazzjoni tal-fwied.

Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt il-kura b’IntronA għandu jkun immonitorjat mill-qrib u l-kura titwaqqaf jekk is-sinjali u s-sintomi javvanzaw.

Pressjoni baxxa

Pressjoni baxxa ħafna tista’ sseħħ waqt t-terapija b’IntronA jew sa jumejn wara t-terapija, u tista’ tkun teħtieġ kura ta’ appoġġ.

Ħtieġa ta’ idratazzjoni adegwata

Idratazzjoni adegwata trid tinżamm f’pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija b’IntronA billi pressjoni baxxa ħafna relatata ma’ nuqqas ta’ fluwidu ġiet osservata f’xi pazjenti. Tista’ tkun meħtieġa s- sostituzzjoni tal-fluwidi.

Deni

Filwaqt li d-deni jista’ jkun assoċjat mas-sindrome li jixbah l-influwenza, li kien irrappurtat ta’ spiss waqt it-terapija b’interferon, kawżi oħrajn ta’ deni persistenti jridu jiġu esklużi.

Pazjenti b’kundizzjonijiet li jindebbolixxu

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’kundizzjonijiet mediċi ta’ indeboliment, bħal dawk bi storja medika ta’ mard pulmonari (eż., mard pulmonari ostruttiv kroniku) jew dijabete mellitus suxxettibbli għal ketoaċidożi. Attenzjoni għandha wkoll tingħata lill-pazjenti bi problemi ta’ koagulazzjoni (eż., tromboflebite, emboliżmu pulmonari) jew majelosoppressjoni severa.

Kundizzjonijiet tal-pulmun

Infiltrati pulmonarji, pulmonite, u pnewmonja, li kultant wasslu għall-mewt, ġew osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinitx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.5). Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa deni, sogħla, qtugħ ta’ nifs jew sintomi oħra respiratorji trid issirlu X-ray tas-sider. Jekk l-X-ray turi infiltrati pulmonarji jew ikun hemm evidenza ta’ indeboliment fil-funzjoni tal-pulmun, il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u, jekk meħtieġ, jitwaqqaf interferon alpha. Filwaqt li dan kien irrappurtat aktar ta’ spiss f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon alpha, kien ukoll irrappurtat f’pazjenti b’mard onkoloġiku kkurati b’interferon alpha. It-twaqqif minnufih tal-għoti ta’ interferon alpha, u kura b’kortikosterojdi jidher li huma assojati mal-fejqan ta’ avvenimenti avversi pulmonari.

Avvenimenti avversi okulari

Avvenimenti avversi okulari (ara sezzjoni 4.8) li jinkludu emorraġiji tar-retina, tara tikek qishom tajjar, distakk seruż tar-retina,u ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina, kienu irrappurtati f’każijiet rari wara l-kura b’interferon alpha. Il-pazjenti kollha għandu jsirilhom eżami tal-għajnejn fil-linja bażi. Kwalunkwe pazjent li jilmenta minn bidliet f’kemm jara ċar jew fil-kamp viżiv, jew li jirrapporta sintomi oħra oftalmoloġiċi waqt il-kura b’IntronA, irid jagħmel eżami komplet tal-għajnejn immedjatament. Eżamijiet tal-vista perjodiċi waqt it-terapija b’IntronA huma rakkomandati speċjalment f’pazjenti li għandhom disturbi li jistgħu jkunu assoċjati ma’ retinopatija, bħal dijabete mellitus u pressjoni għolja. It-twaqqif ta’ IntronA għandu jkun ikkunsidrat f’pazjenti li jiżviluppaw disturbi oftalmoloġiċi ġodda jew disturbi oftalmoloġiċi li jmorrulhom għall-agħar.

Obtundation, koma u anormalitajiet kardijaċi

Obtundation u koma iktar sinifikanti, inklużi każijiet ta’ enċefelopatija, ġew osservati f’xi pazjenti, ġeneralment anzjani, ikkurati b’dożi aktar għoljin. Filwaqt li dawn l-effetti huma ġeneralment riversibbli, xi pazjenti damu sa tliet ġimgħat biex fiequ b’mod sħiħ. F’każijiet rari ħafna, seħħew aċċessjonijiet b’dożi għoljin ta’ IntronA.

Pazjenti b’anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel

Pazjenti adulti bi storja medika ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku u/jew disturbi arritmiċi fil-passat jew kurrenti, li jeħtieġu terapija b’IntronA, għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib. Huwa rakkomandat li dawk il-pazjenti li jkollhom anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel u/jew li jinsabu fi stadju avanzat ta’ kanċer, isirilulhom elettrokardjogrammi qabel u matul il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (primarjament sopraventrikulari) normalment jirrispondu għal terapija konvenzjonali iżda jistgħu jkunu jeħtieġu t-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA. M’hemmx dejta dwar tfal jew adolexxenti bi storja medika ta’ mard kardijaku.

Ipertrigliċeridemija

Ipertrigliċeridimja u l-aggravament tal-ipertrigliċeridimja, kultant sever, kienu osservati. Għalhekk huwa rakkomandat li l-livelli tal-lipidi jkunu mmonitorjati b’attenzjoni.

Pazjenti bi psorjasi u sarkojdożi

Minħabba rapporti li interferon alpha jħarrax mard psorjatiku u sarkojdożi f’pazjenti li kienu jeżistu minn qabel, l-użu ta’ IntronA f’pazjenti bi psorjasi jew sarkojdożi hu rakkomandat biss jekk il- benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali.

Rifjut ta’ trapjant tal-kliewi u tal-fwied

Dejta preliminari tindika li t-terapija b’interferon alpha tista’ tkun assoċjata ma’ rata miżjuda ta’ rifjut ta’ trapjant tal-kliewi. Rifjut ta’ trapjant tal-fwied kien irrappurtat ukoll.

Awtoantikorpi u disturbi awtoimmunitarji

L-iżvilupp ta’ awtoantikorpi u disturbi awtoimmuni kienu rrappurtati waqt il-kura b’interferoni alpha. Pazjenti li huma predisposti għall-iżvilupp ta’ disturbi awtoimmuni jistgħu jkunu f’riskju miżjud. Pazjenti b’sinjali jew b’sintomi kompatibbli ma’ disturbi awtoimmuni għandhom ikunu evalwati b’attenzjoni, u l-benefiċċju-riskju tat-tkomplija tat-terapija b’interferon għandu jiġi evalwat mill-ġdid (ara wkoll sezzjoni 4.4 Epatite Ċ kronika, Monoterpaija (anormalitajiet tat-tirojde) u sezzjoni 4.8). Każijiet tas-sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) kienu rrappurtati f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon. Dan is-sindrome huwa disturb infjammatorju granulomatuż li jaffettwa l-għajnejn, is-sistema tas-smigħ, il-meninġi u l-ġilda. Jekk ikun hemm suspett li hemm is-sindrome VKH, il-kura antivirali għandha titwaqqaf u tiġi diskussa terapija b’kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Kimoterapija fl-istess ħin

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul), li jista’ jkun ta’ theddida għall-ħajja jew fatali minħabba l-prodott mediċinali li jkun ingħata miegħu fl-istess ħin. L- aktar avvenimenti avversi komuni rrappurtati li huma potenzjalment ta’ theddida għall-ħajja jew fatali jinkludu mukożite, dijarea, newtropenija, indeboliment tal-kliewi, u disturbi fl-elettroliti. Minħabba r- riskju ta’ żieda fit-tossiċità, huma meħtieġa aġġustamenti bir-reqqa tad-dożi ta’ IntronA u tas-sustanzi kimoterapewtiċi mogħtija fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.5). Meta IntronA jintuża ma’ hydroxyurea, il- frekwenza u s-severità ta’ vaskulite tal-ġilda jistgħu jiżdiedu.

Epatite Ċ kronika

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun ser jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti li għandhom epatite Ċ kronika.

Il-pazjenti kollha fl-istudji dwar epatite Ċ kronika saritilhom bijopsija tal-fwied qabel ma kienu inklużi, iżda f’ċerti każijiet (i.e. pazjenti b’ġenotipi 2 u 3), il-kura tista’ tkun possibbli mingħajr konferma istoloġika. Għandhom ikunu kkonsultati l-linji gwida attwali dwar il-kura biex ikun deċiż jekk hemmx il-ħtieġa għal bijopsija tal-fwied qabel il-bidu tal-kura.

Monoterapija

B’mod mhux frekwenti, pazjenti kkurati b’IntronA għal epatite Ċ kronika żviluppaw anormalitajiet fit- tirojde, jew ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu. Fi provi kliniċi bl-użu tat-terapija b’IntronA, 2.8 % tal- pazjenti kollha żviluppaw anormalitajiet tat-tirojde. L-anormalitajiet kienu kkontrollati b’terapija konvenzjonali għal disfunzjoni tat-tirojde. Il-mekkaniżmu li bih IntronA jista’ jibdel l-istat tat-tirojde mhuwiex magħruf. Qabel tibda t-terapija b’IntronA għall-kura ta’ epatite Ċ kronika, evalwa l-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) fis-serum. Kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak l- istadju trid tkun ikkurata b’terapija konvenzjonali. Il-kura b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. Stabbilixxi l-livelli ta’ TSH jekk, matul il- kors tat-terapija b’IntronA, pazjent jiżviluppa sintomi konsistenti ma’ disfunzjoni possibbli tat-tirojde. Fil-preżenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde, il-kura b’IntronA tista’ titkompla jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. It-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA ma reġġax lura d-

disfunzjoni tat-tirojde li tkun seħħet matul il-kura (ara wkoll Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adoloxxenti).

Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adolexxenti

Madwar 12 % tat-tfal ikkurati b’terapija kombinata b’interferon alfa-2b u ribavirin żviluppaw żieda fit- ormon li jistimula t-tirojde (TSH). 4 % oħra kellhom tnaqqis temporanju taħt il-limitu ta’ taħt tan- normal. Qabel tinbeda t-terapija b’IntronA, il-livelli ta’ TSH iridu jiġu evalwati u kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak il-ħin għandha tiġi kkurata b’terapija konvenzjonali. Terapija b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH ikunu jistgħu jinżammu fil-medda normali permezz tal- medikazzjoni. Disfunzjoni tat-tirojde waqt il-kura b’interferon alfa-2b u ribavirin kienet osservata. Jekk jinstabu anormalitajiet tat-tirojde, l-istat tat-tirojde tal-pazjent għandu jiġi evalwat u kkurat hekk kif ikun klinikament xieraq. Tfal u adolexxenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur għal evidenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde (eż. TSH).

Koinfezzjoni b’HCV/HIV

Pazjenti koinfettati bl-HIV u li qed jirċievu Terapija AntiRetrovirali Attiva Ħafna (HAART) jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw aċidożi lattika. Għandha tintuża attenzjoni meta jiżdiedu IntronA u ribavirin mat-terapija HAART (ara l-SPC ta’ ribavirin). Pazjenti kkurati b’terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin u zidovudine jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw anemija.

Pazjenti koinfettati li għandhom ċirrożi avvanzata u li jkunu qed jirċievu HAART, jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni tal-fwied u mewt. Iż-żieda ta’ kura b’interferoni alpha waħidhom jew flimkien ma’ ribavirin jista’ jżid ir-riskju f’dan sottogrupp ta’ pazjenti.

Koinfezzjoni b’HCV/HBV

Ġew irrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni tal-epatite B (xi wħud b’konsegwenzi severi) f’pazjenti koinfettati bil-virusijiet tal-epatite B u Ċ ikkurati b’interferon. Il-frekwenza ta’ riattivazzjoni bħal din tidher li hija baxxa.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu skrinjati għall-epatite B qabel jibdew kura b’interferon għall-epatite Ċ; il-pazjenti koinfettati bl-epatite B u Ċ għandhom imbagħad jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi attwali.

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali, li jistgħu jwasslu għal telf tas-snien, kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin. Minbarra hekk, ħalq xott jista’ jagħmel ħsara lis-snien u l-membrani mukużi tal-ħalq waqt kura fit-tul bil-kombinazzjoni ta’ IntronA u ribavirin. Il-pazjenti għandhom jaħslu snienhom sew darbtejn kuljum u jmorru għal eżamijiet tas-snien b’mod regolari. Minbarra hekk, xi pazjenti jistgħu jirremettu. Jekk isseħħ din ir-reazzjoni, għandhom jingħataw parir sabiex jaħslu ħalqhom sew wara.

Testijiet tal-Laboratorju

Testijiet ematoloġiċi standard u tal-komponenti kimiċi tad-demm (għadd totali u differenzjali tad- demm, għadd tal-plejlits, elettroliti, enzimi tal-fwied, proteina fis-serum, bilirubina fis-serum u krejatinina fis-serum) għandhom isiru lill-pazjenti kollha qabel u b’mod perjodiku matul il-kura sistemika b’IntronA.

Matul il-kura għal epatite B jew Ċ, l-iskeda rakkomandata għat-testijiet hija f’ġimgħat numru 1, 2, 4, 8, 12, 16, u wara dan il-perjodu kull xahrejn, tul iż-żmien kollu tal-kura. Jekk matul it-terapija b’IntronA l-ALT jogħla f’daqqa u jilħaq jew jaqbeż id-doppju tal-livelli fil-linja bażi, it-terapija b’IntronA tista’ titkompla ħlief jekk ikunu osservati sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza tal-fwied. Waqt il-qabża kbira fl-ALT, it-testijiet li ġejjin tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorati f’intervalli ta’ ġimagħtejn: ALT, ħin tal-protrombin, alkaline phosphatase, albumina u bilirubina.

F’pazjenti kkurati għal melanoma malinna, il-funzjoni tal-fwied u l-għadd u d-differenzjal taċ-ċelluli bojod tad-demm (WBC) iridu jiġu mmonitorjati kull ġimgħa matul il-fażi tal-induzzjoni tat-terapija u kull xahar matul il-fażi ta’ manteniment tat-terapija.

Effett fuq il-fertilità

Interferon jista’ jindebbolixxi l-fertilità (ara sezzjoni 4.6 u sezzjoni 5.3).

Tagħrif importanti dwar xi wħud mill-ingredjenti ta’ IntronA

Dan il-prodotti mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg), għal kull 2.5 mL, i.e. jista’ jitqies “mingħajr sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Narkotiċi, ipnotizzanti jew sedattivi iridu jingħataw b’attenzjoni meta jkunu użati fl-istess ħin ma’ IntronA.

Interazzjonijiet bejn IntronA u prodotti mediċinali oħra għadhom ma kinux evalwati għal kollox. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jingħata IntronA flimkien ma’ sustanzi oħra potenzjalement majelosoppressivi.

L-interferoni jistgħu jaffettwaw il-proċess metaboliku ossidattiv. Dan irid ikun ikkunsidrat waqt terapija fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jkunu metabolizzati minn din ir-rotta, bħal ma huma d- derivattivi ta’ xanthine, theophylline jew aminophylline. Matul it-terapija fl-istess ħin ma’ sustanzi ta’ xanthine, il-livelli ta’ theophylline fis-serum iridu jkunu mmonitorjati, u d-doża tkun aġġustata jekk ikun meħtieġ.

Infiltrati pulmonari, pulmonite, u pnewmonja, li xi kultant wasslu għall-mewt, kienu osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinetx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul) (ara sezzjoni 4.4).

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata f’kombinazzjoni ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Prova klinika li kienet qed tinvestiga l-kombinazzjoni ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma’ interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogramma darba fil-ġimgħa permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, tindika li din il- kombinazzjoni hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-avvenimenti mhux magħruf (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5 tal-SPC ta’ telbivudine). Minbarra hekk, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telbivudine f’kombinazzjoni mal-interferoni għall-kura ta’ epatite B kronika ma ġewx murija. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura. Konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’ estradiol u ta’ progesterone fis-serum kienu rrappurtati fin-nisa kkurati b’interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem.

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’irġiel fertili.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ribavirin jikkawża difetti tat-twelid serji meta jingħata waqt it-tqala. Għandha tittieħed kawtela partikulari sabiex tiġi evitata t-tqala f’pazjenti nisa jew sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u fl-4 xhur ta’ wara t-twaqqif tal-kura. Pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom

għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għal 7 xhur wara t-twaqqif tal-kura (ara l-SPC ta’ ribavirin).

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ interferon alfa-2b f’nisa waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. IntronA m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Terapija b’ribavirin hija kontraindikata f’nisa li huma tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal- bniedem. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi fit-trabi li qegħdin jerdgħu, it-treddigħ għandu jitwaqqaf qabel tinbeda l-kura.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom ikunu avżati li jistgħu jiżviluppaw għeja kbira, ngħas jew konfużjoni waqt il- kura b’IntronA, u għalhekk hu rakkomandat li jevitaw li jsuqu jew li jħaddmu makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Ara l-SPC ta’ ribavirin għall-effetti mhux mixtieqa konnessi ma’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Fi provi kliniċi magħmula fuq medda wiesgħa ta’ indikazzjonijiet u b’medda wiesgħa ta’ dożi (minn 6 MIU/m²/ġimgħa għal lewkimja tal-hairy cell sa 100 MIU/m²/ġimgħa għal melanoma), l-aktar effetti mhux mixtieqa li kienu rrappurtati b’mod komuni kienu deni, għeja kbira, uġigħ ta’ ras u wġigħ fil- muskoli. Id-deni u l-għeja ta’ spiss kienu riversibbli fi żmien 72 siegħa wara l-interruzzjoni jew il- waqfien tal-kura.

Adulti

Fi provi kliniċi li saru fil-popolazzjoni bl-epatite Ċ fejn il-pazjenti kienu kkurati b’IntronA waħdu jew flimkien ma’ ribavirin għal sena. Il-pazjenti kollha f’dawn il-provi rċivew 3 MIU ta’ IntronA tliet darbiet fil-ġimgħa. F’Tabella 1 il-frekwenza ta’ pazjenti li rrappurtaw effetti mhux mixtieqa (konnessi mal-kura) hija ppreżentata minn provi kliniċi f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat ikkurati għal sena. Is-severità kienet ġeneralment minn ħafifa sa moderata. Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 1 huma bbażati fuq l-esperjenza minn provi kliniċi u ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fost il- klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l- ewwel.

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt provi kliniċi jew bl-użu wara t-tqegħid fis-suq ta’ IntonA waħdu jew ma’ ribavirin

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Farinġite*, infezzjoni virali*

Komuni:

Bronkite, sinusite, herpes simplex (reżistenza), rinite

Mhux komuni:

Infezzjoni batterjali

Rari:

Pnewmonja§ , sepsi

Mhux magħruf:

Riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti koinfettati

 

b’HCV/HBV

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Komuni ħafna:

Lewkopenija

Komuni:

Tromboċitopenija, limfadenopatija, limfopenija

Rari ħafna:

Anemija aplastika

Mhux magħruf:

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, purpura tromboċitopenika

 

idjopatika, purpura trombotika tromboċitopenika

Disturbi fis-sistema immuni§

 

Rari ħafna:

Sarkojdożi, aggravament tas-sarkojdożi

Mhux magħruf:

Lupus erythematosus sistemiku, vaskulite, artrite

 

rewmatika (ġdida jew taggrava), sindrome ta’ Vogt-

 

Koyanagi-Harada, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

 

akuti li jinkludu urtikarja, anġjoedema, bronkokostrizzjoni,

 

anafilassi§

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Ipotijrojdiżmu§, ipertijrojdiżmu§

Komuni:

Rari ħafna:

Dijabete, dijabete aggravata

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

Komuni ħafna:

Anoressija

Komuni:

Ipokalċimija, deidratazzjoni, iperuriċemija, għatx

Rari ħafna:

Ipergliċemija, ipertrigliċeridemija§, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad, ansjetà, reazzjonijiet

 

emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata*,

Komuni:

aġitazzjoni, nervożità

Rari:

Konfużjoni, disturbi tal-irqad, tnaqqis fil-libido

Rari ħafna:

Ħsibijiet dwar suwiċidju

 

Suwiċidju, attentati ta’ suwiċidju, imġiba aggressiva

 

(kultant indirizzata lejn l-oħrajn), psikożi inklużi

Mhux magħruf

alluċinazzjonijiet

 

Ħsibijiet dwar omiċidji, tibdil fl-istat mentali§, manija,

 

disturbi bipolari

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

Sturdament, uġigħ ta’ ras, indeboliment tal-

Komuni:

konċentrazzjoni, ħalq xott

 

Tregħid, parasteżija, ipoesteżija, emigranja, fwawar,

Mhux komuni:

ngħas, tibdil tat-togħma

Rari ħafna:

Newropatija periferali

 

Emorraġija ċerebrovaskulari, iskemija ċerebrovaskulari,

Mhux magħruf:

aċċessjoni, koxjenza indebolita, enċefalopatija

 

Mononewropatiji, koma§

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni ħafna:

Vista mċajpra

Komuni:

Konġuntivite, vista anormali, disturbi fil-glandola tad-

 

dmugħ, uġigħ fl-għajnejn

Rari:

Emorraġiji fir-retina§, retinopatiji (inkluża edima

 

makulari), ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina§, nevrite

 

ottika, papilloedima, tnaqqis fiċ-ċarezza viżiva jew fil-

 

kamp viżiv, tara tikek qishom tajjar§

Mhux magħruf:

Distakk seruż tar-retina

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

labirintika

 

Komuni:

Vertigo, tisfir fil-widnejn

Rari ħafna:

Telf tas-smigħ, disturbi tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjoni, takikardija

Mhux komuni:

Perikardite

Rari:

Kardjomijopatija

Rari ħafna:

Infart majokardijaku, iskemija kardijaka

Mhux magħruf:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, effużjoni perikardijaka,

 

arritmija

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni għolja

Rari ħafna:

Iskemija periferali, pressjoni baxxa§

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

medjastinali

 

Komuni ħafna:

Dispneja*, sogħla*

Komuni:

Epistassi, disturbi respiratorji, konġestjoni fl-imnieħer,

 

rinoreja, sogħla mhux produttiva

Rari ħafna:

Infiltrati pulmunari§, pnewmonite§

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Tqalligħ/rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, stomatite,

 

dispepsija

Komuni:

Stomatite ulċerattiva, uġigħ fil-parti tal-lemin ta’ fuq,

 

glossite, ġinġivite, stitikezza, ippurgar maħlul

 

Pankreatite, kolite iskemika, kolite ulċerattiva, fsada tal-

Rari ħafna:

ħanek

Mhux magħruf:

Disturbi perjodontali NOS, disturbi fis-snien NOS§,

 

pigmentazzjoni tal-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Epatomegalija

Rari ħafna:

Epatotossiċità, (inkluż fatalità)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk*, ġilda xotta*, raxx*, żieda fl-għaraq

Komuni:

Psorjasi (ġdida jew taggrava) §, raxx makulopapulari, raxx

 

erimatuż, ekżema, eritema, disturb tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson, nekrolisi epidermali

 

tossika, erythema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

 

tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

Komuni:

Artrite

Rari ħafna:

Rabdomijolożi, mijosite, bugħawwieġ fir-riġlejn, uġigħ

 

fid-dahar

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Frekwenza urinarja

urinarja

Komuni:

Kollass renali, insuffiċjenza renali, sindrome nefrotiku

Rari ħafna:

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-

 

sider

 

Komuni:

Amenorrea, uġigħ fis-sider, dismenorrea, menorraġija,

 

disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

 

mnejn jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni,

 

reazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni*, għeja, tertir,

 

deni§, sintomi bħal tal-influwenza§, astenja, irritabilità,

 

uġigħ fis-sider, tħossok ma tiflaħx

Komuni:

Uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni

Rari ħafna:

Nekrożi tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, edema tal-wiċċ

Investigazzjonijiet

Komuni ħafnaTnaqqis fil-piż

*Dawn l-avvenimenti kienu komuni biss b’IntronA waħdu §Ara sezzjoni 4.4

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kienu wkoll irrappurtati b’IntronA waħdu.

L-effetti mhux mixtieqa li dehru b’epatite Ċ huma rappreżentattivi ta’ dawk irrappurtati meta IntronA jingħata f’indikazzjonijiet oħra, b’xi żidiet antiċipati fl-inċidenza konnessi mad-doża. Pereżempju, fi provi ta’ kura addizzjonali b’doża għolja ta’ IntronA f’pazjenti b’melanoma, inċidenzi ta’ għeja, denia, uġigħ fil-muskoli, newtropenija/anemija, anoreksja, tqalligħ u rimettar, dijarea, tertir ta’ bard, sintomi li jixbhu l-influwenza, dipressjoni, alopeċja, tibdil fit-togħma, u sturdament kienu akbar milli fil-provi tal-epatite Ċ. Is-severità żdiedet ukoll b’terapija b’doża għolja (Grad 3 u 4 tal-WHO, f’66 % u 14 % tal-pazjenti, rispettivament), imqabbla mas-severità minn ħafifa sa moderata normalment assoċjata ma’ dożi baxxi. Effetti mhux mixtieqa kienu ġeneralment immaniġġjati b’aġġustament fid-doża.

Avvenimenti avversi kardjovaskulari (CVS), b’mod partikulari arritmija, dehru li kienu korrelati l- aktar ma’ mard tas-CVS li kien jeżisti minn qabel u ma’ terapija fil-passat b’sustanzi kardjotossiċi (ara sezzjoni 4.4).

Kardjomijopatija, li tista’ tkun riversibbli bit-twaqqif ta’ interferon alpha, kienet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti li ma kellhomx evidenza minn qabel ta’ mard tal-qalb (ara sezzjoni 4.4).

Varjetà kbira ta’ problemi awtoimmunitarji u ta’ problemi medjati mill-immunità kienu rrappurtati b’interferoni alpha, u jinkludu disturbi tat-tirojde, lupus erythematosus sistemiku, artrite rewmatika (ġdida jew taggrava), purpura idjopatika u tromboċitopenika trombotika, vaskulite, u newropatiji li jinkludu mononewropatiji (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet tal-laboratorju klinikament sinifikanti, li l-aktar li jseħħu f’dożi ta’ aktar minn

10 miljun IU kuljum, jinkludu t-tnaqqis fl-għadd tal-granuloċiti u taċ-ċelluli bojod tad-demm; tnaqqis fil-livell tal-emoglobina u tal-għadd tal-plejtlits; żidiet fil-livelli ta’ alkaline phosphatase, LDH, krejatinina fis-serum u tan-nitroġenu tal-urea fis-serum. Panċitopenija moderata u li s-soltu tkun riversibbli kienet irrappurtata. Żieda fil-livelli ta’ ALT/AST (SGPT/SGOT) fis-serum kienu nnutati bħala anormalità f’xi individwi mhux bl-epatite u wkoll f’xi pazjenti b’epatite B kronika li kkoinċidiet mat-tneħħija ta’ DNAp virali.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Epatite Ċ Kronika - Terapija kombinata b’ribavirin

Fi provi kliniċi b’118-il tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 16-il sena), 6 % waqqfu t-terapija minħabba reazzjonijiet avversi. B’mod ġenerali, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fil-popolazzjoni limitata tat-tfal u adolexxenti kien jixbah lil dak tal-adulti, għalkemm hemm tħassib speċifiku għat-tfal dwar l- inibizzjoni tat-tkabbir, għax tnaqqis fil-percentile tat-tul (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 9 fil-mija) u fil-percentile tal-piż (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 13 fil-mija) ġew osservati waqt il-kura. Fil- 5 snin ta’ follow-up wara l-perjodu ta’ kura, it-tfal kellhom medja ta’ tul ta’ 44th percentile, li kienet taħt il-medjan tal-popolazzjoni normattiva u inqas mill-medja tat-tul tagħhom fil-linja bażi (48th percentile). Għoxrin (21 %) mis-97 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul tagħhom, li minnhom 10 mill-20 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 30 percentile fil-mija tnaqqis fil-percentile tat- tul tagħhom minn meta nbdiet il-kura sat-tmiem tal-follow-up fit-tul (sa 5 snin). It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura. Waqt terapija kombinata li damet sa

48 ġimgħa b’IntronA u ribavirin, ġiet osservata inibizzjoni tat-tkabbir dehret li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. B’mod partikulari, tnaqqis fil-medja tal-percentile tat-tul mil- linja bażi sat-tmiem tal-follow-up fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal li kienu għadhom ma laħqux il- pubertà (ara sezzjoni 4.4).

Minbarra hekk, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur tal-follow-up wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, tfal u adolexxenti kellhom avvenimenti avversi psikjatriċi oħrajn (eż.

dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas) (ara sezzjoni 4.4). Minbarra hekk, disturbi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, deni, anoressija, rimettar u reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata seħħew aktar ta’ spiss fi tfal u adolexxenti meta mqabbla ma’ pazjenti adulti. Tibdil fid-doża kien meħtieġ fi 30 % tal-pazjenti, bl-aktar mod komuni għal anemija u newtropenija.

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 2 huma bbażati fuq esperjenza minn żewġ provi kliniċi multiċentriċi fuq tfal u adolexxenti. Fil-klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100, <1/10). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 2

Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna u komuni fi provi kliniċi fuq

pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

infestazzjonijiet

 

 

Komuni ħafna:

 

Infezzjoni virali, farinġite

Komuni:

 

Infezzjonijiet fungali, infezzjoni batterjali, infezzjoni pulmonari,

 

 

otite medja, axxess fis-snien, herpes simplex, infezzjoni fil-passaġġ

 

 

tal-awrina, gastroenterite

Neoplażmi beninni, malinni u

 

dawk mhux speċifikati

 

(inklużi ċesti u polipi)

 

Komuni:

 

Neoplażmu (mhux speċifikat)

Disturbi tad-demm u tas-

 

sistema limfatika

 

 

Komuni ħafna:

 

Anemija, newtropenija

Komuni:

 

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema

 

endokrinarja

 

Ipotijrojdiżmu§

Komuni ħafna:

 

Komuni:

 

Ipertijrojdiżmu§, viriliżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

 

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipertrigliċeridemija§, iperuriċemija, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

 

Dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-

Komuni:

 

burdata, nuqqas ta’ rqad

 

 

Ħsibijiet li tagħmel suwiċidju, reazzjoni aggressiva, konfużjoni,

 

 

disturb fl-imġiba, aġitazzjoni, ħmar il-lejl, ansjetà, nervożità, disturb

 

 

fl-irqad, ħolm anormali, apatija

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

 

 

Komuni:

 

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

 

Iperkinesija, tregħid, disfonija, parasteżija, ipoaesteżija,

 

 

iperaesteżija, indeboliment tal-konċentrazzjoni, ngħas

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

 

Konġuntivite, uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturb fil-glandola

 

 

tad-dmugħ

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

 

Fwawar, pallidità

Disturbi respiratorji, toraċiċi

 

u medjastinali

 

Komuni:

Dispneja, takipnea, epistassi, sogħla, konġestjoni fl-imnieħer,

 

irritazzjoni fl-imnieħer, rinorrea, għatis

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Dijarea, rimettar, tqalligħ, uġigħ fl-addome

Komuni:

Ulċera fil-ħalq, stomatite ulċerattiva, stomatite, uġigħ fil-parti tal-

 

lemin ta’ fuq, dispepsja, glossite, rifluss gastroesofagali, disturb fir-

 

rektum, disturb gastrointestinali, stitikezza, ippurgar maħlul, uġigħ

 

fis-snien, disturb fis-snien

Disturbi fil-fwied u fil-

 

marrara

 

Komuni:

Funzjoni epatika anormali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

 

ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, raxx

Komuni:

Reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari, ekżema, akne,

 

disturb fil-ġilda, disturb fid-dwiefer, tibdil fil-lewn tal-ġilda, ħakk,

 

ġilda xotta, ħmura, tbenġil, żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u

 

tat-tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolskeletriku

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

sistema urinarja

 

Komuni:

Enureżi, disturbi tal-awrina, inkontinenza tal-awrina

Disturbi fis-sistema

 

riproduttiva u fis-sider

 

Komuni:

Nisa: amenorrea, menorraġja, disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

 

Rġiel: uġigħ fit-testikoli

Disturbi ġenerali u

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, reazzjoni tas-sit

 

mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, tregħid, deni§, sintomi bħal tal-

 

influwenza§, tħossok ma tiflaħx, irritabilità

Komuni:

Uġigħ fis-sider, astenja, edima, uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis fit-tul u/jew piż għall-età tal-

 

individwu) §

Korriment, avvelenament u

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

proċedura

 

Komuni:

Laċerazzjoni tal-ġilda

§ Ara sezzjoni 4.4

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma kien irrappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva li wassal għal manifestazzjonijiet kliniċi akuti. Madankollu, bħal kwalunkwe kompost farmakoloġikament attiv, huwa indikat li tingħata kura sintomatika b’monitoraġġi frekwenti tas-sinjali vitali u osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: interferon alfa-2b, Kodiċi ATC: L03A B05

IntronA huwa formulazzjoni sterili u stabbli ta’ interferon alfa-2b ippurifikat sa grad għoli ħafna magħmul b’tekniki ta’ DNA rikombinanti. Interferon alfa-2b rikombinanti huwa proteina li tinħall fl- ilma u għandu piż molekulari ta’ madwar 19,300 dalton. Huwa jinkiseb minn klonu ta’ E. coli, li għandu ġo fih ibridu plażmidu magħmul ġenetikament li hu mdawwar ma’ ġene ta’ interferon alfa-2b minn lewkoċiti umani.

L-attività ta’ IntronA hija espressa f’termini ta’ IU, b’1 mg ta’ proteina ta’ interferon alfa-2b rikombinanti li tikkorrispondi għal 2.6 x l08 IU. L-Unitajiet Internazzjonali huma stabbiliti bil-paragun bejn l-attività ta’ interferon alfa-2b rikombinanti u l-attività tal-preparazzjoni ta’ referenza internazzjonali ta’ interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem stabbilita mill-Organizzazzjoni Dinjija tas- Saħħa.

L-interferoni huma familja ta’ molekuli żgħar ta’ proteina b’piżijiet molekulari ta’ madwar 15,000 sa 21,000 dalton. Dawn ikunu magħmula u mnixxija miċ-ċelluli b’rispons għal infezzjonijiet virali jew għal indutturi sintetiċi u bijoloġiċi varji. Kienu identifikati tliet klassijiet ewlenin ta’ interferoni: alpha, beta u gamma. Dawn it-tliet klassijiet ewlenin fihom infushom mhumiex omoġeni u jista’ jkun fihom diversi speċi molekulari differenti ta’ interferon. Kienu identifikati aktar minn 14-il interferon alpha umani ġenetikament distinti. IntronA kien ikklassifikat bħala interferon alfa-2b rikombinanti.

L-interferoni jwettqu l-attivitajiet ċellulari tagħhom billi jeħlu ma’ riċetturi speċifiċi tal-membrana fuq il-wiċċ taċ-ċellula. Ir-riċetturi ta’ interferon uman, kif iżolati minn ċelluli limfoblastojdi (Daudi) tal- bniedem, jidhru li huma proteini asimmetriċi ħafna. Huma juru selettività għal interferoni tal-bniedem iżda mhux għal dawk li ġejjin mill-ġrieden, u dan jissuġġerixxi speċifiċità għall-ispeċi. Studji b’interferoni oħra wrew speċifiċità għall-ispeċi. Madankollu, ċerti speċi ta’ xadini, eż. ix-xadini tar- razza rhesus, huma suxxettibbli għal stimulazzjoni farmakodinamika meta jkunu esposti għal interferoni umani ta’ tip 1.

Ir-riżultati ta’ diversi studji jissuġġerixxu li, ġaladarba jeħel mal-membrana taċ-ċellula, interferon jagħti bidu għal sekwenza kumplessa ta’ avvenimenti intraċellulari li jinkludu l-induzzjoni ta’ ċerti enzimi. Huwa maħsub li dan il-proċess huwa responsabbli, għall-inqas parzjalment, għad-diversi risponsi ċellulari għal interferon, fosthom l-inibizzjoni tar-replikazzjoni tal-virus f’ ċelluli infettati minn virus, it-trażżin tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli u attivitajiet immunomodulattivi bħal ma huma l- attività fagoċitika tal-makrofaġi u ż-żieda taċ-ċitotossiċità speċifika tal-limfoċiti għaċ-ċelluli fil-mira. Kwalunkwe waħda minn dawn l-attivitajiet, jew kollha kemm huma, jistgħu jikkontribwixxu għall- effetti terapewtiċi ta’ interferon.

Interferon alfa-2b rikombinanti wera effetti antiproliferattivi fi studji fejn intużaw kemm sistemi ta’ koltura ta’ ċelluli umani kif ukoll tal-annimali kif ukoll xenografts ta’ tumur uman fl-annimali. Huwa wera attività immunomodulatorja sinifikattiva in vitro.

Interferon alfa-2b rikombinanti jinibixxi wkoll ir-replikazzjoni virali in vitro u in vivo. Għalkemm il- mod eżatt ta’ azzjoni antivirali ta’ interferon alfa-2b rikombinanti mhuwiex magħruf, jidher li dan jibdel il-metaboliżmu taċ-ċellula ospitu. Din l-azzjoni tinibixxi r-replikazzjoni virali jew jekk ir- replikazzjoni sseħħ, il-virjoni proġeni ma jkunux jistgħu joħorġu miċ-ċellula.

Epatite B kronika

L-esperjenza klinika attwali f’pazjenti li jibqgħu fuq interferon alfa-2b għal 4 sa 6 xhur tindika li t- terapija tista’ tipproduċi l-eliminazzjoni tal-HBV-DNA fis-serum. Kien osservat titjib fl-istoloġija tal-

fwied. F’pazjenti adulti bi tnaqqis ta’ HBeAg u ta’ HBV-DNA, kien osservat tnaqqis sinifikattiv fil- morbidità u fil-mortalità.

Interferon alfa-2b (6 MIU/m² tliet darbiet fil-ġimgħa għal 6 xhur) ingħata lil tfal b’epatite B attiva kronika. Minħabba difett fil-metodoloġija, l-effettività ma setgħetx tkun murija. Barra dan, it-tfal ikkurati b’interferon alfa-2b kellhom rata mnaqqsa ta’ tkabbir u kienu osservati xi każijiet ta’ dipressjoni.

Epatite Ċ kronika f’pazjenti adulti

F’pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu interferon f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ir-rata ta’ rispons sostnut li nkisbet hija ta’ 47 %. Effikaċja superjuri ntweriet bil-kombinazzjoni ta’ interferon pegilat ma’ ribavirin (rata ta’ rispons sostnut ta’ 61 % inkisbet fi studju li sar fuq pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’doża ta’ ribavirin ta’ > 10.6 mg/kg, p < 0.01).

IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kien studjat f’4 provi kliniċi ta’Fażi III li fihom il- pazjenti ntgħażlu b’mod każwali f’2,552 pazjent b’epatite Ċ kronika li qatt ma ħadu interferon fil- passat. Il-provi qabblu l-effikaċja ta’ IntronA użat waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. L- effikaċja kienet definita bħala rispons viroloġiku sostnut, 6 xhur wara t-tmiem tal-kura. Il-pazjenti eliġibbli għal dawn il-provi kellhom epatite Ċ kronika kkonfermata minn assaġġ pożittiv (>100 kopji/mL) tar-reazzjoni katina ta’ polymerase (PCR) HCV-RNA, bijopsija tal-fwied konsistenti ma’ dijanjosi istoloġika ta’ epatite kronika bla ebda kawża oħra għall-epatite kronika, u ALT anormali fis- serum.

IntronA ingħata f’doża ta’ 3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa bħala monoterapija jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Il-maġġoranza tal-pazjenti f’dawn il-provi kliniċi kienu kkurtati għal sena. Il-pazjenti kollha kienu segwiti għal 6 xhur addizzjonali wara t-tmiem tal-kura biex ikun determinat ir-rispons viroloġiku sostnut. Ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut għall-gruppi ta’ kura kkurati għal sena b’IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin (minn żewġ studji) huma murija f’Tabella 3.

L-għoti flimkien ta’ IntronA ma’ ribavirin żied l-effikaċja ta’ IntronA f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’mill-inqas bid-doppju għall-kura ta’ epatite Ċ kronika. Ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali fil-linja bażi huma fatturi ta’ pronjostiċi li huma magħrufin li jaffettwaw ir-rati ta’ rispons. Iż-żieda fir- rata ta’ rispons għall-kombinazzjoni ta’ IntronA + ribavirin, imqabbla ma’ IntronA waħdu, tinżamm fis-sottogruppi kollha. Il-benefiċċju relattiv tat-terapija kombinata b’IntronA + ribavirin hi b’mod partikulari sinifikattiva fis-sottogrupp ta’ pazjenti li huma l-aktar diffiċli biex ikunu kkurati (ġenotip 1 u ammont għoli ta’ virus) (Tabella 3).

Ir-rati ta’ rispons f’dawn il-provi żdiedu meta l-pazjenti kienu konformi mal-kura. Irrispettivament mill-ġenotip, il-pazjenti li rċivew IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin u rċivew ≥ 80 % tal-kura tagħhom kellhom rispons sostnut ogħla 6 xhur wara sena ta’ kura minn dawk li ħadu < 80 % tal-kura tagħhom (56 % vs. 32 % fil-prova C/I98-580).

Tabella 3 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut b’IntronA + ribavirin (sena waħda ta’ kura) skont il-ġenotip u l-ammont virali

Ġenotip ta’

I

I/R

I/R

HCV

N=503

N=505

N=505

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Il-Ġenotipi

16 %

41 %

47 %

Kollha

 

 

 

Ġenotip 1

9 %

29 %

33 %

 

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

2 miljun

25 %

33 %

45 %

kopja/mL

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

> 2 miljun

3 %

27 %

29 %

kopja/mL

 

 

 

31 %

65 %

79 %

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 MIU

3 darbiet fil-ġimgħa)

 

 

I/R

IntronA (3 MIU 3 darbiet fil-ġimgħa) + ribavirin (1,000/1,200 mg/jum)

 

Pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

Saru żewġ provi f’pazjenti koinfettati b’HIV u HCV. B’mod globali, fiż-żewġ studji, il-pazjenti li rċivew IntronA flimkien ma’ ribavirin, kellhom anqas ċans li jirrispondu minn pazjenti li rċivew interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin. Ir-rispons għall-kura f’dawn iż-żewġ provi qed jidher f’Tabella 4. Studju 1 (RIBAVIC; P01017) kien studju li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali, multiċentriku li ingaġġa 412-il pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew interferon alfa-2b pegilat (1.5 µg/kg/ġimgħa) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) jew inkella IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) għal 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur. Studju 2 (P02080) kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, b’ċentru wieħed li rreġistra 95 pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat, b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sabiex jirċievu interferon alfa-2b pegilat (100 jew 150 µg/ġimgħa skont il-piż) flimkien ma’ ribavirin (800-1,200 mg/jum skont il-piż) jew IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin

(800 mg-1,200 mg/jum skont il-piż). It-terapija damet 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur ħlief għall-pazjenti li kienu infettati b’ġenotipi 2 jew 3 u ammont virali ta’ < 800,000 IU/mL (Amplicor) li kienu kkurati għal 24 ġimgħa b’perjodu ta 6 xhur follow-up.

Tabella 4 Rispons viroloġiku sostnut ibbażat fuq il-ġenotip wara IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kontra interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

 

 

Studju 11

 

 

Studju 22

 

 

 

 

 

interferon

 

 

 

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

 

interferon

 

 

(100 jew

 

 

 

alfa-2b pegilat

 

 

150ċ

IntronA

 

 

(1.5 µg/kg/

IntronA

 

µg/ġimgħa) +

(3 MIU TIW)

 

 

ġimgħa) +

(3 MIU TIW) +

 

ribavirin

+ ribavirin

Valur

 

ribavirin

ribavirin

Valur

(800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

pa

1,200 mg)d

1,200 mg)d

pb

Kollha

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0.047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0.017

Ġenotip 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0.006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0.007

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0.88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0.730

 

 

 

 

 

 

MIU = miljun unità internazzjonali; TIW = tliet darbiet fil-ġmgħa.

a:valur p ibbażat fuq test Cochran-Mantel Haenszel Chi square.

b:valur p ibbażat fuq it-test chi-square.

ċ: individwi < 75 kg irċivew 100 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat u individwi ≥ 75 kg irċivew 150 µg/ġimgħa ta’ interferon alfa-2b pegilat.

d: dożi ta’ ribavirin kien 800 mg għal pazjenti < 60 kg, 1,000 mg għal pazjenti li jiżnu 60-75 kg, u 1,200 mg għal pazjenti li jiżnu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Pazjenti li jirkadu

Total ta’ 345 pazjent ta’ interferon alpha li rkadew kienu kkurati f’żewġ provi kliniċi b’monoterapija ta’ IntronA jew flimkien ma’ ribavirin. F’dawn il-pazjenti, iż-żieda ta’ ribavirin ma’ IntronA żiedet

b’sa 10 darbiet l-effettività ta’ IntronA użat waħdu fil-kura ta’ epatite Ċ kronika (48.6 % vs. 4.7 %). Dan it-titjib fl-effikaċja kien jinkludi t-tnaqqis ta’ HCV fis-serum (< 100 kopja/mL bil-PCR), titjib fl- infjammazzjoni epatika, u normalizzazzjoni tal-ALT, u kien sostnut meta tkejjel 6 xhur wara t-tmiem tal-kura.

Dejta dwar l-effikaċja fit-tul ta’ żmien

Fi studju kbir, 1,071 pazjent ġew irreġistrati wara kura fi studju b’interferon alfa-2b mhux pegilat jew b’interferon alfa-2b mhux pegilat/ribavirin sabiex jiġi evalwat kemm idum ir-rispons viroloġiku sostnut u jiġi evalwat l-impatt ta’ negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi. 462 pazjent lestew mill-anqas 5 snin ta’ follow-up fit-tul u 12 biss minn dawk li wrew rispons sostnut minn 492 pazjent irkadew waqt dan l-istudju.

L-istima Kaplan-Meier għal rispons sostnut fuq 5 snin għall-pazjenti kollha huwa 97 % b’Intervall ta’ Kunfidenza ta’ 95 % ta’ [95 %, 99 %].

SVR wara l-kura ta’ HCV kronika b’interferon alfa-2b mhux pegilat (b’ribavirin jew mingħajru) jirriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għal riżoluzzjoni tal-infezzjoni epatika u ‘fejqan’ kliniku minn HCV kronika. Madankollu, dan ma jipprekludix li jkun hemm avvenimenti epatiċi f’pazjenti li jkollhom ċirrożi (inkluż epatokarċinoma).

Epatite Ċ kronika fil-popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti

Tliet provi kliniċi saru fuq tfal u adolexxenti; tnejn b’interferon standard u ribavirin u wieħed b’interferon pegilat u ribavirin. Pazjenti li rċivew IntronA ma’ ribavirin kellom anqas probabbiltà li jkollhom rispons minn pazjenti li rċivew interferon pegilat alfa-2b u ribavirin.

Tfal u adolexxenti minn 3 sa 16-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel (evalwat minn laboratorju ċentrali b’assaġġ ta’ RT-PCR ibbażat fuq riċerka) ġew irreġistrati f’żewġ provi multiċentriċi u rċivew IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum għal sena, segwiti minn 6 xhur ta’ follow-up wara l-kura. Total ta’ 118-il pazjent ġew irreġistrati: 57 % irġiel, 80 % Kawkasi, u 78 % b’ġenotip 1, 64 % li kellhom 12-il sena. Il-popolazzjoni rreġistrata kienet fil-parti l-kbira tikkonsisti minn tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Fiż-żewġ provi multiċentriċi, ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut fit-tfal u adolexxenti kienu simili għal dawk fl- adulti. Minħabba nuqqas ta’ dejta f’dawn iż-żewġ provi multiċentriċi għal tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ ribavirin u interferon alfa-2b għandha tiġi kkunsidrata bl-attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.1, 4.4 u 4.8).

Sommarju tar-riżultati tal-istudju qiegħed f’Tabella 5

Tabella 5 Rispons viroloġiku sostnut fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel.

 

IntronA 3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

ribavirin 15 mg/kg/jum

 

 

Rispons Globali a (n=118)

54 (46 %)*

 

 

Ġenotip 1 (n=92)

33 (36 %)*

 

 

Ġenotip 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

 

 

*Numru ( %) ta’ pazjenti

a.Defimit bħala HCV-RNA taħt il-limitu li jista’ jitkejjel b’assaġġ RT-PCR ibbażat fuq riċerka fl-aħħar tal-kura u waqt il- perjodu ta’ follow-up

Dejta dwar l-effikaċja fuq tul ta’ żmien

Fi studju follow-up li dam ta’ ħames snin, osservazzjonali, 97 pazjent pedjatriku b’epatite Ċ kronika kienu rreġistrati wara kura fil-provi multiċentriċi bi standard interferon. Sebgħin fil-mija (68/97) tal- individwi kollha rreġistrati temmew dan l-istudju li minnhom 75 % (42/56) kellhom rispons sostnut. L-

għan tal-istudju kien sabiex tiġi evalwata d-durabilità tar-rispons viroloġiku sostnut (SVR) kull sena u sabiex ikun evalwat l-impatt tan-negattività virali kontinwa fuq ir-riżultati kliniċi għal pazjenti li kellhom rispons sostnut wara 24 ġimgħa ta’ kura tal-kura ta’ 48 ġimgħa b’interferon alfa-2b u ribavirin. L-individwi pedjatriċi kollha ħlief għal wieħed baqgħu b’rispons viroloġiku sostnut waqt il- perjodu ta’ follow-up fit-tul wara li temmew il-kura b’interferon alfa-2b flimkien ma’ ribavirin. L- istima Kaplan-Meier għar-rispons sostnut kontinwu fuq 5 snin huwa 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] għal pazjenti pedjatriċi kkurati b’interferon alfa-2b u ribavirin. Minbarra hekk, 98 % (51/52) b’livelli ALT normali fil-ġimgħa ta’ follow-up 24 żammew livelli normali ta’ ALT sa l-aħħar viżta tagħhom. SVR wara kura ta’ HCV kroniku b’interferon alfa-2b mhux pegilat ma’ ribavirin irriżulta fi tneħħija fit-tul tal-virus li wasslet għall-fejqan tal-infezzjoni epatika u ‘kura’ klinika minn HCV kronika. Madankollu dan ma jipprekludix l-okkorrenza ta’ avvenimenti epatiċi f’pazjenti b’ċirrożi (inkluża epatokarċinoma).

Riżultati mill-prova klinika li saret b’interferon alfa-2b pegilat u ribavirin

Fi prova multiċentrika, tfal u adolexxenti 3 sa 17-il sena b’epatite Ċ kronika kumpensata u HCV-RNA li jista’ jitkejjel kienu kkurati b’peginterferon alfa-2b pegilat 60 μg/m2 flimkien ma’ ribavirin 15 mg/kg kuljum darba fil-ġimgħa għal 24 jew 48 ġimgħa, skont il-ġenotip tal-HCV u l-ammont virali fil-linja bażi. Il-pazjenti kollha kellhom jiġu segwiti għal 24 gimgħa wara l-kura. Total ta’ 107 pazjent irċivew kura li minnhom 52 % kienu nisa, 89 % Kawkasi, 67 % b’HCV Ġenotip 1 u 63 % li kellhom < 12-

il sena. Il-popolazzjoni li ġiet irreġistrata kienet tikkonsisti l-aktar fi tfal b’epatite Ċ ħafifa sa moderata. Minħabba nuqqas ta’ dejta fi tfal bi progressjoni severa tal-marda, u l-potenzjal għal effetti mhux mixtieqa, il-benefiċċju/riskju tal-kombinazzjoni ta’ peginterferon alfa-2b ma’ ribavirin jeħtieġ li jiġi kkunsidrat b’attenzjoni f’din il-popolazzjoni (ara l-SPC ta’ peginterferon alfa-2b u ribavirin, sezzjoni 4.4). Ir-riżultati tal-istudju jidhru fil-qosor f’Tabella 6.

Tabella 6 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut (na,b ( %)) fi tfal u adolexxenti li ma kinux ikkurati qabel skont il-ġenotip u tul tal-kuraL-individwi kollha

n = 107

 

24 ġimgħa

48 ġimgħa

Ġenotipi kollha

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Ġenotip 1

-

38/72 (53 %)

Ġenotip 2

14/15 (93 %)

-

Ġenotip 3ċ

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Ġenotip 4

-

4/5 (80 %)

a:Rispons għall-kura kien definit bħala HCV-RNA li ma jistax jitkejjel wara 24 ġimgħa wara l-kura, bil- limitu t’isfel li jista’ jitkejjel = 125 IU/mL.

b:n = numru ta’ dawk li kellhom rispons/numru ta’ individwi b’ġenotip speċifiku, u t-tul ta’ kura li ġie assenjat.

ċ: Pazjenti b’ġenotip 3 u ammont virali baxx (< 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 24 ġimgħa ta’ kura filwaqt li dawk b’ġenotip 3 u ammont virali għoli(≥ 600,000 IU/mL) kellhom jirċievu 48 ġimgħa ta’ kura.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ IntronA kienet studjata f’voluntiera b’saħħithom wara dożi waħidhom ta’ 5 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda, 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda, 5 miljun IU/m² mogħtija ġol- muskoli u bħala infużjoni ta’ 30 minuta ġol-vina. Il-konċentrazzjonijiet medji ta’ interferon fis-serum wara l-injezzjonijiet taħt il-ġilda u ġol-muskoli kienu komparabbli. Is-Cmax intlaħqet minn tlieta sa 12-il siegħa wara d-doża l-baxxa u minn sitta sa tmien sigħat wara d-doża l-għolja. Il-half lives tal- eliminazzjoni tal-injezzjonijiet ta’ interferon kienu ta’ madwar sagħtejn sa tliet sigħat, u sitta sa seba’ sigħat, rispettivament. Il-livelli fis-serum kienu inqas mil-limitu li jistgħu jitkejlu 16 u 24 siegħa, rispettivament, wara l-injezzjoni. Kemm l-għoti taħt il-ġilda kif ukoll dak ġol-muskoli rriżultaw f’bijodisponibilità ta’ aktar minn 100 %.

Wara l-għoti ġol-vina, il-livelli ta’ interferon fis-serum laħqu l-ogħla livell (135 sa 273 IU/mL) sat- tmiem tal-infużjoni, imbagħad naqsu b’rata ftit aktar mgħaġġla milli wara l-għoti tal-prodott

mediċinali taħt il-ġilda jew ġol-muskoli, u ma setgħux jitkejlu aktar erba’ sigħat wara l-infużjoni. Il- half life tal-eliminazzjoni kienet ta’ madwar sagħtejn.

Il-livelli ta’ interferon fl-awrina kienu taħt il-limitu li jista’ jitkejjel wara kull waħda mit-tliet rotot tal- għoti.

Fi provi kliniċi mmonitorjati ta’ Schering-Plough, assaġġi ta’ fatturi li jinnewtralizzaw interferon saru fuq kampjuni tas-serum ta’ pazjenti li rċivew IntronA. Il-fatturi li jinnewtralizzaw interferon huma antikorpi li jinnewtralizzaw l-attività antivirali ta’ interferon. L-inċidenza klinika ta’ fatturi newtralizzanti li jiżviluppaw fil-pazjenti bil-kanċer ikkurati sistemikament hi ta’ 2.9 % u ta’ 6.2 % fil- pazjenti b’epatite kronika. It-titres li jistgħu jitkejlu kienu baxxi kważi fil-każijiet kollha, u ma kinux assoċjati regolarment ma’ telf ta’ rispons jew ma’ xi fenomenu awtoimmuni ieħor. F’pazjenti b’epatite, l-ebda telf ta’ rispons ma’ kien osservat, milli jidher minħabba t-titres baxxi.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Il-propjetajiet tal-farmakokinetika ta’ dożi multipli għal injezzjoni ta’ IntronA u kapsuli ta’ ribavirin fi tfal u adolexxenti b’epatite Ċ kronika, li kellhom bejn 5 u 16-il sena, qed jintwerew fil-qosor f’Tabella 7. Il-farmakokinetika ta’ IntronA u ribavirin (normalizzat għad-doża) huma simili fl-adulti u tfal jew adolexxenti.

Tabella 7 Medja ( % CV) tal-parametri farmakokinetiċi ta’ dożi multipli għal IntronA u kapsuli ta’ ribavirin meta jingħataw lil tfal jew adolexxenti b’epatite Ċ kronika

Parametru

Ribavirin

IntronA

 

15 mg/kg/jum bħala 2 dożi

3 MIU/m2 3 darbiet fil-ġimgħa

 

diviżi

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (hr)

1.9 (83)

5.9 (36)

Cmax (ng/mL)

3,275 (25)

51 (48)

AUC*

29,774 (26)

622 (48)

Tneħħija apparenti L/siegħa/kg

0.27 (27)

Ma sarx

*AUC12 (ng.hr/mL) għal ribavirin; AUC0-24 (IU.hr/mL) għal IntronA

Trasferiment fil-fluwidu seminali

Kien studjat it-trasferiment seminali ta’ ribavirin. Il-konċentrazzjoni ta’ ribavirin fil-fluwidu seminali huwa madwar darbtejn ogħla meta mqabbel mas-serum. Madankollu, l-esponiment sistemiku għal ribavirin ta’ sieħba femminili wara kopulazzjoni sesswali ma’ pazjent ikkurat kien stmat u jibqa’ estremament limitat meta mqabbel mal-konċentrazzjoni terapewtika ta’ ribavirin fil-plażma.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Għalkemm interferon hu ġeneralment rikonoxxut li huwa speċifiku għall-ispeċi, saru studji dwar it- tossiċità fuq l-annimali. Injezzjonijiet ta’ interferon alfa-2b rikombinanti uman għal sa tliet xhur ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċità fil-ġrieden, fil-firien u fil-fniek. Dożaġġ ta’ kuljum ta’ 20 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur mogħtija lil xadini tar-razza cynomolgus ma kkawża l-ebda tossiċità importanti. It-tossiċità ntweriet fix-xadini li ngħataw 100 x 106 IU/kg/jum għal 3 xhur.

Fi studji dwar l-użu ta’ interferon fi primati mhux umani, anormalitajiet taċ-ċiklu mestrwali kienu osservati (ara sezzjoni 4.4).

Ir-riżultati ta’ studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali jindikaw li interferon alfa-2b rikombinanti ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek, u l-anqas ma kellu xi effett avvers fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-fetu jew fuq il-kapaċità riproduttiva tal-frieħ ta’ firien li rċivew il-kura. Interferon alfa-2b intwera li għandu effetti li jwasslu għal abort fil-Macaca mulatta (xadini tar-razza rhesus) b’doża ta’ 90 u 180 darba iktar minn dik rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il-ġilda. L-abort kien osservat fil-kategoriji kollha tad-dożi (7.5 miljun, 15-il miljun u 30 miljun IU/kg), u kien statistikament sinifikanti meta mqabbel mal-kontroll fil-gruppi tad-doża medja u ta’ dik għolja (li

tikkkorrispondi għal 90 u 180 darba tad-doża rakkomandata ta’ 2 miljun IU/m² ġol-muskoli jew taħt il- ġilda). Dożi għoljin ta’ forom oħra ta’ interferoni alpha u beta huma magħrufa li jipproduċu effetti relatati mad-doża li jwaqqfu l-ovulazzjoni u li jwasslu għal abort fix-xadini tar-razza rhesus.

Studji dwar il-mutaġeniċità b’interferon alfa-2b ma wrew ebda avvenimenti avversi.

IntronA ma’ ribavirin

Ma sarux studji f’annimali ġuvenili sabiex jiġu eżaminati l-effetti tal-kura b’interferon alfa-2b fuq it- tkabbir, żvilupp, maturazzjoni sesswali, u mġiba. Riżultati ta’ qabel l-użu kliniku dwar it-tossiċità wrew tnaqqis żgħir, relatat mad-doża, fit-tkabbir ġenerali ta’ firien tat-twelid li ingħataw doża ta’ ribavirin (ara sezzjoni 5.3 tal-SPC ta’ Rebetol jekk IntronA ikun ser jingħata ma’ ribavirin).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Disodium phosphate anhydrous

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Edetate disodium

Sodium chloride

M-cresol

Polysorbate 80

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara li jinfetaħ il-kontenitur għall-ewwel darba: L-istabbilità kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 28 jum f’2ºC – 8ºC.

Mil-lat mikrobijoloġiku, ladarba jinfetaħ, il-prodott jista’ jinħażen għal massimu ta 28 jum f’2ºC - 8ºC. Meta jinħażen għal perijodi u kundizzjonijiet differenti tkun ir-responsabbiltà ta’ min qed jużah. Fil-perjodu ta’ qabel ma jiskadi, għal skopijiet ta’ trasport, is-soluzzjoni tista’ tinżamm f’temperatura ta’ 25°C jew anqas għal perjodu ta’ mhux aktar minn sebat ijiem qabel l-użu. IntronA jista’ jitpoġġa lura fil-friġġ fi kwalunkwe ħin f’dawn is-sebat ijiem. Jekk il-prodott ma jintużax matul dawn is-sebat ijiem, dan għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 2.5 mL (li tikkorrispondi għal 25 MIU) miżmuma f’kunjett b’doża waħda (ħġieġ ta’ tip I) b’tapp (lasktu tal-halobutyl) f’siġill flip-off (aluminju) b’bonnet (polypropylene).

IntronA jiġi bħala:

-Pakkett ta’ 1 kunjett

-Pakkett ta’ 1 kunjett, 6 siringi għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 6 labar tal-injezzjoni u 12-il tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 1 kunjett, 6 siringi għall-injezzjoni b’labra mwaħħla u b’apparat ta’ protezzjoni tal- labra ta’ 1 mL u 12-il tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 2 kunjetti

-Pakkett ta’ 2 kunjetti, 12-il siringa għall-injezzjoni ta’ 1 mL, 12-il labra għall-injezzjoni u 24 tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 2 kunjetti, 12-il siringa għall-injezzjoni b’labra mwaħħla u b’apparat ta’ protezzjoni tal-labra ta’ 1 mL u 24 tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 12-il kunjett

-Pakkett ta’ 12-il kunjett, 72 siringa tal-injezzjoni ta’ 1 mL, 72 labra għall-injezzjoni u 144 tajjara għat-tindif

-Pakkett ta’ 12-il kunjett, 72 siringa tal-injezzjoni b’labra mwaħħla u b’apparat ta’ protezzjoni tal-labra ta’ 1 mL u 144 tajjara għat-tindif

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Mhux il-forom kollha tad-dożi u qawwiet huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Jekk jogħġbok kun żgur li tagħżel il-forma tad-doża u qawwa adattati.

IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, jista’ jkun injettat immedjatament wara li jinġibdu d-dożi adattati mill-kunjett b’siringa tal-injezzjoni sterili.

Istruzzjonijiet dettaljati dwar l-użu għal taħt il-ġilda tal-prodott huma pprovduti mal-fuljett ta’ tagħrif (irreferi għal “Kif tinjetta lilek innifsek b’IntronA”).

Preparazzjoni ta’ IntronA għal infużjoni fil-vini: L-infużjoni għandha tkun ippreparata immedjatament qabel l-użu. Jista’ jintuża kull daqs ta’ kunjett biex titkejjel id-doża meħtieġa; madankollu, il- konċentrazzjoni finali ta’ interferon fis-soluzzjoni ta’ sodium chloride ma’ tistax tkun inqas minn 0.3 miljun IU/mL. Id-doża adattata ta’ IntronA tinġibed mill-kunjett/i, tiżdied ma’ 50 mL ta’ 9 mg/mL (0.9 %) sodium chloride soluzzjoni għall-injezzjoni f’borża tal-PVC jew fi flixkun tal-ħġieġ għall-użu ġol-vini, u tingħata fuq medda ta’ 20 minuta.

L-ebda prodott mediċinali ieħor m’għandu jingħata fl-istess ħin mal-infużjoni ta’ IntronA.

Bħal fil-każ tal-prodotti mediċinali parenterali kollha, IntronA, soluzzjoni għall-injezzjoni jew infużjoni, għandha tiġi eżaminata għal xi frak u għal tibdil fil-kulur qabel tingħata. Is-soluzzjoni għandha tkun ċara u bla kulur.

Kwalunkwe prodott mediċinali li ma jintużax għandu jintrema wara li titwaqqaf id-doża kif jitolbu l- liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/99/127/027

EU/1/99/127/028

EU/1/99/127/029

EU/1/99/127/030

EU/1/99/127/043

EU/1/99/127/044

EU/1/99/127/048

EU/1/99/127/049

EU/1/99/127/050

EU/1/99/127/051

EU/1/99/127/052

EU/1/99/127/053

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 9 ta’ Marzu 2000

Data tal-aħħar tiġdid: 9 ta’ Marzu 2010

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

IntronA 18-il miljun IU soluzzjoni għall-injezzjoni, f’pinna b’ħafna dożi

IntronA 30 miljun IU soluzzjoni għall-injezzjoni, f’pinna b’ħafna dożi

IntronA 60 miljun IU soluzzjoni għall-injezzjoni, f’pinna b’ħafna dożi

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

IntronA 18-il miljun IU soluzzjoni għall-injezzjoni, f’pinna b’ħafna dożi

Kull pinna fiha 18-il miljun IU ta’ interferon alfa-2b rikombinanti magħmul fl-E. coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinanti, ġo 1.2 mL ta’ soluzzjoni.

Millilitru wieħed fih 15-il miljun IU interferon alfa-2b.

IntronA 30 miljun IU soluzzjoni għall-injezzjoni, f’pinna b’ħafna dożi

Kull pinna fiha 30 miljun IU ta’ interferon alfa-2b rikombinanti magħmul fl-E. coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinanti, ġo 1.2 mL ta’ soluzzjoni.

Millilitru wieħed fih 25 miljun IU interferon alfa-2b.

IntronA 60 miljun IU soluzzjoni għall-injezzjoni, f’pinna b’ħafna dożi

Kull pinna fiha 60 miljun IU ta’ interferon alfa-2b rikombinanti magħmul fl-E. coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinanti, ġo 1.2 mL ta’ soluzzjoni.

Millilitru wieħed fih 50 miljun IU interferon alfa-2b.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Epatite B kronika

Il-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite B kronika assoċjata ma’ evidenza ta’ replikazzjoni virali tal-epatite B (preżenza ta’ DNA tal-virus tal-epatite B (HBV-DNA) u antiġen tal-epatite B (HBeAg), alanine aminotransferase (ALT) għoli u infjammazzjoni u/jew fibrożi attiva fil-fwied li tkun ikkonfermata b’mod istoloġiku.

Epatite Ċ kronika

Qabel tibda l-kura b’IntronA, għandhom jiġu kkunsidrati r-riżultati mill-provi kliniċi li jqabblu IntronA ma’ interferon pegilat (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti adulti

IntronA huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li għandhom l-epatite Ċ kronika u għandhom transaminases għoljin mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied u li huma pożittivi għall-RNA tal-virus tal-epatite Ċ (HCV-RNA) (ara sezzjoni 4.4).

L-aħjar mod kif tuża IntronA f’din l-indikazzjoni huwa flimkien ma’ ribavirin.

Tfal minn 3 snin ‘l fuq u adolexxenti

IntronA huwa indikat biex jintuża, f’kors ta’ kombinazzjoni ma’ ribavirin, għall-kura ta’ tfal minn 3 snin ‘il fuq u adolexxenti, li għandhom epatite Ċ kronika, li ma ġietx ikkurata qabel, mingħajr dikumpensazzjoni tal-fwied, u li huma pożittivi għall-HCV-RNA.

Meta tkun qed tittieħed id-deċiżjoni biex il-kura tiġi differita sakemm isiru adulti, huwa importanti li jkun ikkunsidrat il-fatt li l-kura kombinata ikkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. Id-deċiżjoni jekk għandhiex tingħata l-kura għandha tittieħed skont il- każ (ara sezzjoni 4.4).

Lewkimja tal-hairy cell

Il-kura ta’ pazjenti bil-lewkimja tal-Hairy cell.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Monoterapija

Kura ta’ pazjenti adulti bil-kromosoma ta’ Philadelphia jew lewkimja kronika majeloġena pożittiva għat-traslokazzjoni bcr/abl.

L-esperjenza klinika tindika li rispons maġġuri/minuri ematoloġiku u ċitoġenetiku jista’ jinkiseb fil- maġġoranza tal-pazjenti kkurati. Rispons ċitoġeniku maġġuri huwa definit bħala < 34 % ċelluli Ph+ lewkimiċi fil-mudullun, filwaqt li rispons minuri huwa 34 %, iżda < 90 % ċelluli Ph+ fil-mudullun.

Terapija kombinata

Il-kombinazzjoni ta’ interferon alfa-2b ma’ cytarabine (Ara-C) mogħtija matul l-ewwel 12-il xahar ta’ kura kien muri li jżid b’mod sinifikanti r-rata ta’ risponsi ċitoġenetiċi maġġuri u li jtawwal b’mod sinifikanti s-sopravivenza ġenerali wara tliet snin meta mqabbel mal-monoterapija b’interferon alfa-2b.

Majeloma multipla

Bħala terapija ta’ manteniment f’pazjenti li rnexxielhom jiksbu tnaqqis fil-mard oġġettiv (aktar minn 50 % tnaqqis fil-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija ta’ induzzjoni inizjali.

L-esperjenza klinika attwali tindika li t-terapija ta’ manteniment b’interferon alfa-2b ittawwal il-fażi għolja ta’ stabbilità; madankollu, l-effetti fuq is-sopravivenza ġenerali ma kinux murija b’mod konklużiv.

Limfoma follikulari

Kura ta’ limfoma follikulari b’ammont għoli ta’ tumur bħala kura aġġuntiva ma’ kimoterapija ta’ induzzjoni kombinata xierqa bħal kors li jixbah lil CHOP. Ammont għoli ta’ tumur huwa definit bħala li jkollu mill-inqas wieħed minn dawn li ġejjin: massa kbira ta’ tumur (> 7 ċm), l-involviment ta’ tliet siti nodali jew aktar (kull wieħed ta’ > 3 ċm), sintomi sistematiċi (telf ta’ piż > 10 %, deni ta’ > 38°C għal aktar minn 8 ijiem, jew għaraq matul il-lejl), splenomegalija lil hemm miż-żokra, imblukkar ta’ organu maġġuri jew sindrome ta’ kompressjoni, involviment orbitali jew epidurali, effużjoni seruża, jew lewkimja.

Tumur karċinojde

Kura ta’ tumuri karċinojdi b’metastasi fin-nodi limfatiċi jew tal-fwied u bis-“sindrome karċinojde”.

Melanoma malinna

Bħala terapija aġġuntiva f’pazjenti li huma ħielsa mill-mard wara l-kirurġija iżda li jinsabu f’riskju għoli li jirkadu b’mod sistematiku, eż., pazjenti b’involviment primarju jew rikorrenti (kliniku jew patoloġiku) tan-nodi limfatiċi.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fl-immaniġġjar tal-marda.

Preżentazzjonijiet b’ħafna dożi għandhom jintużaw għal pazjent individwali.

IntronA 18-il miljun IU soluzzjoni għall-injezzjoni, f’pinna b’ħafna dożi

Il-pinna hi magħmula b’mod li tinjetta l-kontenuti tagħha ta’ 18-il miljun IU f’dożi fuq medda ta bejn 1.5 sa 6 miljun IU. Il-pinna tinjetta massimu ta’ 12-il doża ta’ 1.5 miljun IU fuq perjodu ta’ mhux aktar minn 4 ġimgħat.

IntronA 30 miljun IU soluzzjoni għall-injezzjoni, f’pinna b’ħafna dożi

Il-pinna hi magħmula b’mod li tinjetta l-kontenuti tagħha ta’ 30 miljun IU f’dożi fuq medda ta bejn 2.5 sa 10 miljun IU. Il-pinna tinjetta massimu ta’ 12-il doża ta’ 2.5 miljun IU fuq perjodu ta’ mhux aktar minn 4 ġimgħat.

IntronA 60 miljun IU soluzzjoni għall-injezzjoni, f’pinna b’ħafna dożi

Il-pinna hi magħmula b’mod li tinjetta l-kontenuti tagħha ta’ 60 miljun IU f’dożi fuq medda ta bejn 5 sa 20 miljun IU. Il-pinna tinjetta massimu ta’ 12-il doża ta’ 5 miljun IU fuq perjodu ta’ mhux aktar minn 4 ġimgħat.

Mhux il-forom tad-dożi u qawwiet kollha huma adattati għal xi indikazzjonijiet. Id-doża u l-qawwa adattati għandhom jintgħażlu.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi matul il-kors tal-kura b’IntronA għal kwalunkwe indikazzjoni, ibdel id-doża jew waqqaf it-terapija temporanjament sakemm l-avvenimenti avversi jbattu. Jekk tiżviluppa intolleranza persistenti jew rikorrenti wara aġġustament adegwat fid-doża, jew il-marda tavvanza, waqqaf il-kura b’IntronA. Skont id-diskrezzjoni tat-tabib, il-pazjent jista’ jagħti d-doża lilu nnifsu għall-korsijiet ta’ dożi ta’ manteniment mogħtija taħt il-ġilda.

Epatite B kronika

Id-doża rakkomandata hija fil-medda ta’ 5 u 10 miljun IU mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal perjodu ta’ 4 sa 6 xhur.

Id-doża mogħtija għanda titnaqqas b’50 % f’każ li jseħħu problemi ematoloġiċi (ċelluli bojod tad- demm < 1,500/mm3, granuloċiti < 1,000/mm3, tromboċiti < 100,000/mm3). Il-kura għandha titwaqqaf f’każ ta’ lewkopenija severa (< 1,200/mm3), newtropenija severa (< 750/mm3) jew tromboċitopenija severa (< 70,000/mm3).

Għall-pazjenti kollha, jekk ma jidhirx titjib tal-HBV-DNA fis-serum wara 3 sa 4 xhur ta’ kura (bid- doża massima ttollerata), waqqaf it-terapija b’IntronA.

Epatite C kronika

Adulti

IntronA jingħata taħt il-ġilda f’doża ta’ 3 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) lill- pazjenti adulti, kemm jekk jingħata bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma’ ribavirin.

Tfal ta’ 3 snin jew akbar u adolexxenti

IntronA 3 MIU/m2 jingħata taħt il-ġilda 3 darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) flimkien mal-kapsuli ribavirin jew soluzzjoni orali li tittieħed mill-ħalq f’żewġ dożi maqsuma kuljum mal-ikel (filgħodu u filgħaxija).

(Ara l-SPC tal-kapsuli ribavirin għad-doża tal-kapsuli ribavirin u l-linji gwida għal tibdil fid-doża għal terapija kombinata. Għal pazjenti pedjatriċi li jiżnu < 47 kg jew li ma jistgħux jibilgħu kapsuli, ara l- SPC tas-soluzzjoni orali ribavirin.)

Pazjenti li jirkadu (adulti)

IntronA jingħata flimkien ma’ ribavirin. Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 6 xhur ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal 6 xhur.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (adulti)

L-effikaċja ta’ IntronA titjieb meta jkun mogħti flimkien ma’ ribavirin. IntronA għandu jingħata waħdu l-aktar f’każijiet ta’ intolleranza jew ta’ kontraindikazzjoni għal ribavirin.

- IntronA flimkien ma’ ribavirin

Ibbażat fuq ir-riżultati tal-provi kliniċi, li fihom dejta disponibbli għal 12-il xahar ta’ kura, huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA flimkien ma’ ribavirin għal mill-inqas 6 xhur.

Il-kura għandha titkompla għal perjodu ieħor ta’ 6 xhur (i.e., għal total ta’ 12-il xahar) f’pazjenti li juru HCV-RNA negattiv f’xahar 6, u b’ġenotip virali 1 (kif stabbilit f’kampjun ta’ qabel il-kura) u b’ammont virali għoli qabel il-kura.

Fatturi pronjostiċi negattiv oħrajn (età ta’ > 40 sena, sess maskili, fibrożi bridging) għandhom ikunu kkunsidrati sabiex it-terapija tkun estiża għal 12-il xahar.

Waqt il-provi kliniċi, il-pazjenti li ma wrewx rispons viroloġiku wara 6 xhur ta’ kura (HCV-RNA inqas mil-limitu li jista’ jkun imkejjel) ma sarux responders sostnuti viroloġiċi (HCV-RNA inqas mil- limitu li jista’ jkun imkejjel sitt xhur wara l-waqfien tal-kura).

- IntronA waħdu

L-aħjar tul ta’ żmien tat-terapija b’IntronA waħdu għadu ma kienx stabbilit għal kollox, iżda terapija ta’ bejn 12 u 18-il xahar hija rakkomandata.

Huwa rakkomandat li l-pazjenti jkunu kkurati b’IntronA waħdu għal mill-inqas 3 sa 4 xhur, f’liema punt l-istat tal-HCV-RNA għandu jkun stabbilit. Il-kura għandha titkompla f’pazjenti li juru HCV- RNA negattiv.

Pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat (tfal u adolexxenti)

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ IntronA flimkien ma’ ribavirin kienu studjati fi tfal u adolexxenti li ma kinux ġew ikkurati qabel għal epatite Ċ kronika.

Tul tal-kura għal tfal u adolexxenti

Ġenotip 1: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa sena. Pazjenti li ma jiksbux rispons viroloġiku sat- 12-il ġimgħa x’aktarx li ma jsirux responders viroloġiċi sostnuti (valur ta’ tbassir negattiv

96 %). Għalhekk, huwa rakkomandat li pazjenti tfal u adolexxenti li qed jirċievu l- kombinazzjoni IntronA/ribavirin titwaqqfilhom it-terapija jekk l-HCV-RNA tagħhom jinżel għal

< 2 log10 meta mqabbel ma’ qabel il-kura, jew jekk ikollhom HCV-RNA li jista’ jitkejjel f’ġimgħa 24.

Ġenotip 2/3: It-tul ta’ kura rakkomandat huwa 24 ġimgħa.

Lewkimja tal-Hairy cell

Id-doża rakkomandata hija ta’ 2 miljun IU/m2 mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) kemm għall-pazjenti splenektomizzati kif ukoll għal dawk li mhumiex. Fil-biċċa l-kbira tal- pazjenti bil-lewkimja tal-hairy cell, in-normalizzazzjoni ta’ kwantità varjabbli ematoloġika waħda jew aktar isseħħ fi żmien xahar sa xahrejn ta’ kura b’IntronA. Titjib fit-tliet kwantitajiet varjabbli ematoloġiċi kollha (l-għadd tal-granuloċiti, l-għadd tal-plejtlits u l-livell tal-emoglobina) jista’ jkollhom bżonn sitt xhur jew aktar. Dan il-kors għandu jitkompla ħlief jekk il-marda ma tavvanzax f’daqqa u jew tidher intolleranza severa.

Lewkimja tal-mudullun kronika

Id-doża rakkomandat ta’ IntronA hi ta’ 4 sa 5 miljun IU/m2 mogħtija kuljum taħt il-ġilda. Intwera li xi pazjenti bbenefikaw minn 5 miljun IU/m2 ta’ IntronA mogħtija kuljum taħt il-ġilda flimkien ma’

20 mg/m2 ta’ cytarabine (Ara-C) mogħtija kuljum taħt il-ġilda għal 10 ijiem kull xahar (sa doża massima ta’ 40 mg kuljum). Meta l-għadd taċ-ċelluli bojod fid-demm ikun ikkontrollat, agħti d-doża massima ttollerata ta’ IntronA (4 sa 5 miljun IU/m2 kuljum) biex ikun sostnut it-tnaqqis tal-mard ematoloġiku.

Il-kura b’IntronA għandha titwaqqaf wara 8 sa 12-il ġimgħa ta’ kura jekk ma twassalx għal mill-inqas tnaqqis tal-mard ematoloġiku parzjali jew għal tnaqqis klinikament sinifikattiv fiċ-ċelluli.

Majeloma multipla

Terapija ta’ manteniment

Fil-pazjenti li jinsabu fil-fażi għolja stabbli (aktar minn 50 % tnaqqis tal-proteina tal-majeloma) wara kimoterapija tal-induzzjoni inizjali, interferon alfa-2b jista’ jingħata bħala monoterapija, taħt il-ġilda, f’doża ta’ 3 miljun IU/m2 tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn).

Limfoma follikulari

Bħala żieda mal-kimoterapija, interferon alfa-2b jista’ jingħata taħt il-ġilda, f’doża ta’ 5 miljun IU tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal tul ta’ 18-il xahar. Korsijiet li jixbhu lil dak ta’CHOP huma rakkomandati, iżda hemm disponibbli biss esperjenza klinika bis-CHVP (kombinazzjoni ta’ cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide u prednisolone).

Tumur karċinojde

Id-doża normali hi ta’ 5 miljun IU (3 sa 9 miljun IU) mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn). Pazjenti b’mard avvanzat jistgħu jeħtieġu doża ta’ kuljum ta’ 5 miljun IU. Il-kura għandha tkun imwaqqfa b’mod temporanju waqt u wara l-kirurġija. It-terapija tista’ titkompla għal sakemm il-pazjent jibqa’ jirrispondi għall-kura b’interferon alfa-2b.

Melanoma malinna

Bħala terapija tal-induzzjoni, interferon alfa-2b jingħata ġol-vina b’doża ta’ 20 miljun IU/m² kuljum għal ħamest ijiem fil-ġimgħa għal perjodu ta’ erba’ ġimgħat; id-doża kkalkulata ta’ interferon alfa-2b tiżdied ma’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) soluzzjoni għall-injezzjoni u tingħata bħala infużjoni ta’ 20 minuta (ara sezzjoni 6.6). Bħala kura ta’ manteniment, id-doża rakkomandata hi ta’ 10 miljun IU/m² mogħtija taħt il-ġilda tliet darbiet fil-ġimgħa (darba kull jumejn) għal 48 ġimgħa.

Jekk jiżviluppaw avvenimenti avversi severi matul il-kura b’interferon alfa-2b, speċjalment jekk il- granuloċiti jonqsu għal < 500/mm³ jew l-alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) jogħlew għal > 5 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf il-kura b’mod temporanju sakemm l-avveniment avvers ibatti. Il-kura b’interferon alfa-2b għandha terġa’ tinbeda b’50 % tad- doża ta’ qabel. Jekk l-intolleranza tippersisti wara l-aġġustament fid-doża jew jekk il-granuloċiti jonqsu għal < 250/mm³ jew l-ALT/AST jogħlew għal > 10 darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal, waqqaf it-terapija b’interferon alfa-2b.

Għalkemm l-aħjar doża (minima) għal benefiċċju kliniku sħiħ mhijiex magħrufa, il-pazjenti għandhom ikunu kkurati bid-doża rakkomandata, bi tnaqqis fid-doża minħabba t-tossiċità kif deskritt.

IntronA jista’ jingħata b’siringi billi jintużaw jew siringi tal-ħġieġ jew tal-plastik li jintużaw darba u jintremew.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

-Storja medika ta’ mard sever tal-qalb li kien jeżisti minn qabel, eż., insuffiċjenza konġestiva tal- qalb mhux ikkontrollata, infart mijokardijaku riċenti, disturbi arritmiċi severi

-Funzjoni ħażina severa renali jew epatika; inkluża dik ikkaġunata minn metastasi

-Epilessija u/jew funzjoni kompromessa tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) (ara sezzjoni 4.4)

-Epatite kronika b’ċirrożi dikumpensata tal-fwied

-Epatite kronika f’pazjenti li qegħdin jew li riċentement kienu qegħdin ikunu kkurati b’sustanzi immunosoppressivi, bl-esklużjoni tat-twaqqif għal żmien qasir ta’ kortikosterojdi

-Epatite awtoimmuni; jew storja medika ta’ mard awtoimmuni; pazjenti immunosoppressi li rċivew trapjant.

-Mard tat-tirojde li kien jeżisti minn qabel, ħlief jekk ma jkunx jista’ jiġi kkontrollat b’kura konvenzjonali

-Kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine.

Tfal u adolexxenti

-Eżistenza, jew storja medika ta’ kundizzjoni psikjatrika severa, l-aktar dipressjoni severa, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentat ta’ suwiċidju.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti b’epatite Ċ kronika.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sistema psikjatrika u sistema nervuża ċentrali (CNS)

Effetti severi tas-CNS, l-aktar dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u attentat ta’ suwiċidju ġew osservati f’xi pazjenti waqt terapija b’IntronA, u anki wara li twaqqfet il-kura, l-iktar waqt il-perjodu ta’ follow- up ta’ 6 xhur. Fost it-tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u waqt il-perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, it-tfal u l-adolexxenti kellhom avvenimenti avversi oħra (eż., dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas). Effetti oħra fuq is-CNS li jinkludu mġiba aggressiva (kultant indirizzata lejn l-oħrajn bħal ħsibijiet dwar omiċidju), disturbi bipolari, manija, konfużjoni u tibdil fl-istat mentali dehru b’alpha interferons. Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ disturbi psikjatriċi. Jekk jidhru dawn is-sintomi, is- serjetà potenzjali ta’ dawn l-effetti mhux mixtieqa għandha tiġi kkunsidrata mit-tabib li jkun qed jordna dawn il-mediċini u l-ħtieġa ta’ mmaniġġjar terapewtiku adegwat għandha tkun ikkunsidrata. Jekk is-sintomi psikjatriċi jippersistu jew imorru għall-agħar, jew jiġi identifikat li hemm ħsibijiet dwar suwiċidju, huwa rakkomandat li l-kura b’IntronA titwaqqaf, u l-pazjent jiġi segwit, b’intervent psikjatriku kif ikun xieraq.

Pazjenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi:

Jekk kura b’interferon alfa-2b tkun iġġudikata li hi neċessarja f’pazjenti adulti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi, din għandha tinbeda biss wara li jkun ġie żgurat li jkun hemm immaniġġjar terapewtiku u dijanjostiku individwalizzat adattat.

-L-użu ta’ interferon alfa-2b fi tfal u adolexxenti li għandhom bħalissa jew li għandhom storja medika ta’ kundizzjonijiet psikjatriċi severi huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jużaw/jabbużaw sustanzi (drogi):

Pazjenti infettati b’HCV li għandhom ukoll disturb ta’ użu ta’ sustanzi/drogi (alkoħol, cannabis, eċċ.) huma f’riskju akbar li jiżviluppaw disturbi psikjatriċi jew li disturbi psikjatriċi diġà eżistenti jaggravaw meta jiġu kkurati b’alpha interferon. Jekk jiġi ġġudikat li kura b’alpha interferon tkun meħtieġa f’dawn il- pazjenti, il-preżenza ta’ komorbiditajiet psikjatriċi u l-potenzjal li jintużaw sustanzi/drogi oħra għandu jiġi evalwat b’attenzjoni u mmaniġġjat b’mod adegwat qabel ma tinbeda t-terapija. Jekk meħtieġ, wieħed għandu jikkunsidra approċċ interdixxiplinarju li jinkludi persuna li tieħu ħsieb il-kura mentali jew speċjalista tal-vizzji biex jevalwaw, jikkuraw u jsegwu l-pazjent. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib waqt it-terapija u anke wara li l-kura titwaqqaf. Huwa rrakkomandat intervent bikri meta disturbi psikjatriċi u l-użu ta’ sustanzi/drogi jiżviluppaw mill-ġdid jew jidhru għall-ewwel darba.

Popolazzjoni ta’ tfal u adolexxenti: Tkabbir u żvilupp (epatite Ċ kronika)

Waqt il-kors ta’ terapija kombinata b’interferon (standard u pegilat)/ribavirin li dam sa 48 ġimgħa f’pazjenti ta’ etajiet minn 3 sa 17-il sena, telf tal-piż u inibizzjoni tat-tkabbir kienu komuni (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Id-dejta fuq żmien itwal disponibbli dwar tfal ikkurati bit-terapija kombinata b’interferon/ribavirin standard jindikaw ukoll li jkun hemm ittardjar sostanzjali fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul meta mqabbel mal-linja bażi) f’21% tat-tfal (n=20) minkejja li kienu ilhom aktar minn 5 snin li twaqqfitilhom il-kura. It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura.

Stima tal-benefiċċju/riskju fit-tfal skont il-każ:

Il-benefiċċju mistenni tal-kura għandu jintiżen bir-reqqa kontra s-sejbiet dwar is-sigurtà osservati għat- tfal u adolexxenti fil-provi kliniċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

-Huwa importanti li tikkunsidra li l-kura kombinata kkawżat inibizzjoni tat-tkabbir li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti.

-Ir-riskju għandu jintiżen kontra l-karatteristiċi tal-marda tat-tifel/tifla, bħal evidenza li l-marda qed tavvanza (l-aktar fibrożi), komorbiditajiet li jistgħu jkollhom influwenza negattiva fuq il- progressjoni tal-marda (bħal koinfezzjoni bl-HIV), kif ukoll fatturi pronjostiċi tar-rispons, (ġenotip tal-HCV u ammont virali).

Kull meta jkun possibbli, it-tifel/tifla għandhom jiġu kkurati wara l-qabża tat-tkabbir tal-pubertà, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ inibizzjoni tat-tkabbir. M’hemmx dejta dwar l-effetti fit-tul fuq il- maturazzjoni sesswali.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuta (eż. urtikarja, anġjoedima, bronkokostrizzjoni, anafilassi) għal interferon alfa-2b ġew osservati b’mod rari waqt it-terapija b’IntronA. Jekk tiżviluppa xi reazzjoni bħal xi waħda minn dawn, waqqaf il-mediċina u ibda terapija medika xierqa. Raxx temporanju ma jeħtieġx li titwaqqaf il-kura.

Esperjenzi avversi inkluż titwil tal-markaturi tal-koagulazzjoni u anormalitajiet tal-fwied

Esperjenzi avversi minn moderati sa severi jistgħu jkunu jeħtieġu bidla fil-kors tad-doża tal-pazjent, jew f’xi każijiet, il-waqfien tat-terapija b’IntronA.

Waqqaf il-kura b’IntronA f’pazjenti b’epatite kronika li jiżviluppaw titwil tal-markaturi tal- koagulazzjoni li jista’ jindika dikumpensazzjoni tal-fwied.

Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt il-kura b’IntronA għandu jkun immonitorjat mill-qrib u l-kura titwaqqaf jekk is-sinjali u s-sintomi javvanzaw.

Pressjoni baxxa

Pressjoni baxxa ħafna tista’ sseħħ waqt t-terapija b’IntronA jew sa jumejn wara t-terapija, u tista’ tkun teħtieġ kura ta’ appoġġ.

Ħtieġa ta’ idratazzjoni adegwata

Idratazzjoni adegwata trid tinżamm f’pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija b’IntronA billi pressjoni baxxa ħafna relatata ma’ nuqqas ta’ fluwidu ġiet osservata f’xi pazjenti. Tista’ tkun meħtieġa s- sostituzzjoni tal-fluwidi.

Deni

Filwaqt li d-deni jista’ jkun assoċjat mas-sindrome li jixbah l-influwenza, li kien irrappurtat ta’ spiss waqt it-terapija b’interferon, kawżi oħrajn ta’ deni persistenti jridu jiġu esklużi.

Pazjenti b’kundizzjonijiet li jindebbolixxu

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’kundizzjonijiet mediċi ta’ indeboliment, bħal dawk bi storja medika ta’ mard pulmonari (eż., mard pulmonari ostruttiv kroniku) jew dijabete mellitus suxxettibbli għal ketoaċidożi. Attenzjoni għandha wkoll tingħata lill-pazjenti bi problemi ta’ koagulazzjoni (eż., tromboflebite, emboliżmu pulmonari) jew majelosoppressjoni severa.

Kundizzjonijiet tal-pulmun

Infiltrati pulmonarji, pulmonite, u pnewmonja, li kultant wasslu għall-mewt, ġew osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinitx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.5). Kwalunkwe pazjent li jiżviluppa deni, sogħla, qtugħ ta’ nifs jew sintomi oħra respiratorji trid issirlu X-ray tas-sider. Jekk l-X-ray turi infiltrati pulmonarji jew ikun hemm evidenza ta’ indeboliment fil-funzjoni tal-pulmun, il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u, jekk meħtieġ, jitwaqqaf interferon alpha. Filwaqt li dan kien irrappurtat aktar ta’ spiss f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon alpha, kien ukoll irrappurtat f’pazjenti

b’mard onkoloġiku kkurati b’interferon alpha. It-twaqqif minnufih tal-għoti ta’ interferon alpha, u kura b’kortikosterojdi jidher li huma assojati mal-fejqan ta’ avvenimenti avversi pulmonari.

Avvenimenti avversi okulari

Avvenimenti avversi okulari (ara sezzjoni 4.8) li jinkludu emorraġiji tar-retina, tara tikek qishom tajjar, distakk seruż tar-retina, u ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina, kienu irrappurtati f’każijiet rari wara l-kura b’interferon alpha. Il-pazjenti kollha għandu jsirilhom eżami tal-għajnejn fil-linja bażi. Kwalunkwe pazjent li jilmenta minn bidliet f’kemm jara ċar jew fil-kamp viżiv, jew li jirrapporta sintomi oħra oftalmoloġiċi waqt il-kura b’IntronA, irid jagħmel eżami komplet tal-għajnejn immedjatament. Eżamijiet tal-vista perjodiċi waqt it-terapija b’IntronA huma rakkomandati speċjalment f’pazjenti li għandhom disturbi li jistgħu jkunu assoċjati ma’ retinopatija, bħal dijabete mellitus u pressjoni għolja. It-twaqqif ta’ IntronA għandu jkun ikkunsidrat f’pazjenti li jiżviluppaw disturbi oftalmoloġiċi ġodda jew disturbi oftalmoloġiċi li jmorrulhom għall-agħar.

Obtundation, koma u anormalitajiet kardijaċi

Obtundation u koma iktar sinifikanti, inklużi każijiet ta’ enċefelopatija, ġew osservati f’xi pazjenti, ġeneralment anzjani, ikkurati b’dożi aktar għoljin. Filwaqt li dawn l-effetti huma ġeneralment riversibbli, xi pazjenti damu sa tliet ġimgħat biex fiequ b’mod sħiħ. F’każijiet rari ħafna, seħħew aċċessjonijiet b’dożi għoljin ta’ IntronA.

Pazjenti b’anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel

Pazjenti adulti bi storja medika ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, infart mijokardijaku u/jew disturbi arritmiċi fil-passat jew kurrenti, li jeħtieġu terapija b’IntronA, għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib. Huwa rakkomandat li dawk il-pazjenti li jkollhom anormalitajiet kardijaċi li kienu jeżistu minn qabel u/jew li jinsabu fi stadju avanzat ta’ kanċer, isirilulhom elettrokardjogrammi qabel u matul il-kors tal-kura. Arritmiji kardijaċi (primarjament sopraventrikulari) normalment jirrispondu għal terapija konvenzjonali iżda jistgħu jkunu jeħtieġu t-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA. M’hemmx dejta dwar tfal jew adolexxenti bi storja medika ta’ mard kardijaku.

Ipertrigliċeridemija

Ipertrigliċeridimja u l-aggravament tal-ipertrigliċeridimja, kultant sever, kienu osservati. Għalhekk huwa rakkomandat li l-livelli tal-lipidi jkunu mmonitorjati b’attenzjoni.

Pazjenti bi psorjasi u sarkojdożi

Minħabba rapporti li interferon alpha jħarrax mard psorjatiku u sarkojdożi f’pazjenti li kienu jeżistu minn qabel, l-użu ta’ IntronA f’pazjenti bi psorjasi jew sarkojdożi hu rakkomandat biss jekk il- benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali.

Rifjut ta’ trapjant tal-kliewi u tal-fwied

Dejta preliminari tindika li t-terapija b’interferon alpha tista’ tkun assoċjata ma’ rata miżjuda ta’ rifjut ta’ trapjant tal-kliewi. Rifjut ta’ trapjant tal-fwied kien irrappurtat ukoll.

Awtoantikorpi u disturbi awtoimmunitarji

L-iżvilupp ta’ awtoantikorpi u disturbi awtoimmuni kienu rrappurtati waqt il-kura b’interferoni alpha. Pazjenti li huma predisposti għall-iżvilupp ta’ disturbi awtoimmuni jistgħu jkunu f’riskju miżjud. Pazjenti b’sinjali jew b’sintomi kompatibbli ma’ disturbi awtoimmuni għandhom ikunu evalwati b’attenzjoni, u l-benefiċċju-riskju tat-tkomplija tat-terapija b’interferon għandu jiġi evalwat mill-ġdid (ara wkoll sezzjoni 4.4 Epatite Ċ kronika, Monoterpaija (anormalitajiet tat-tirojde) u sezzjoni 4.8). Każijiet tas-sindrome Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) kienu rrappurtati f’pazjenti b’epatite Ċ kronika kkurati b’interferon. Dan is-sindrome huwa disturb infjammatorju granulomatuż li jaffettwa l-għajnejn, is-sistema tas-smigħ, il-meninġi u l-ġilda. Jekk ikun hemm suspett li hemm is-sindrome VKH, il-kura antivirali għandha titwaqqaf u tiġi diskussa terapija b’kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.8).

Kimoterapija fl-istess ħin

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul), li jista’ jkun ta’ theddida għall-ħajja jew fatali minħabba l-prodott mediċinali li jkun ingħata miegħu fl-istess ħin. L-

aktar avvenimenti avversi komuni rrappurtati li huma potenzjalment ta’ theddida għall-ħajja jew fatali jinkludu mukożite, dijarea, newtropenija, indeboliment tal-kliewi, u disturbi fl-elettroliti. Minħabba r- riskju ta’ żieda fit-tossiċità, huma meħtieġa aġġustamenti bir-reqqa tad-dożi ta’ IntronA u tas-sustanzi kimoterapewtiċi mogħtija fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.5). Meta IntronA jintuża ma’ hydroxyurea, il- frekwenza u s-severità ta’ vaskulite tal-ġilda jistgħu jiżdiedu.

Epatite Ċ kronika

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun ser jingħata flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti li għandhom epatite Ċ kronika.

Il-pazjenti kollha fl-istudji dwar epatite Ċ kronika saritilhom bijopsija tal-fwied qabel ma kienu inklużi, iżda f’ċerti każijiet (i.e. pazjenti b’ġenotipi 2 u 3), il-kura tista’ tkun possibbli mingħajr konferma istoloġika. Għandhom ikunu kkonsultati l-linji gwida attwali dwar il-kura biex ikun deċiż jekk hemmx il-ħtieġa għal bijopsija tal-fwied qabel il-bidu tal-kura.

Monoterapija

B’mod mhux frekwenti, pazjenti kkurati b’IntronA għal epatite Ċ kronika żviluppaw anormalitajiet fit- tirojde, jew ipotirojdiżmu jew ipertirojdiżmu. Fi provi kliniċi bl-użu tat-terapija b’IntronA, 2.8 % tal- pazjenti kollha żviluppaw anormalitajiet tat-tirojde. L-anormalitajiet kienu kkontrollati b’terapija konvenzjonali għal disfunzjoni tat-tirojde. Il-mekkaniżmu li bih IntronA jista’ jibdel l-istat tat-tirojde mhuwiex magħruf. Qabel tibda t-terapija b’IntronA għall-kura ta’ epatite Ċ kronika, evalwa l-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH) fis-serum. Kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak l- istadju trid tkun ikkurata b’terapija konvenzjonali. Il-kura b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. Stabbilixxi l-livelli ta’ TSH jekk, matul il- kors tat-terapija b’IntronA, pazjent jiżviluppa sintomi konsistenti ma’ disfunzjoni possibbli tat-tirojde. Fil-preżenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde, il-kura b’IntronA tista’ titkompla jekk il-livelli ta’ TSH jistgħu jinżammu fil-medda normali bil-medikazzjoni. It-twaqqif tat-terapija ta’ IntronA ma reġġax lura d- disfunzjoni tat-tirojde li tkun seħħet matul il-kura (ara wkoll Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adoloxxenti).

Monitoraġġ supplimentari tat-tirojde speċifiku għal tfal u adolexxenti

Madwar 12 % tat-tfal ikkurati b’terapija kombinata b’interferon alfa-2b u ribavirin żviluppaw żieda fit- ormon li jistimula t-tirojde (TSH). 4 % oħra kellhom tnaqqis temporanju taħt il-limitu ta’ taħt tan- normal. Qabel tinbeda t-terapija b’IntronA, il-livelli ta’ TSH iridu jiġu evalwati u kwalunkwe anormalità tat-tirojde li tinstab f’dak il-ħin għandha tiġi kkurata b’terapija konvenzjonali. Terapija b’IntronA tista’ tinbeda jekk il-livelli ta’ TSH ikunu jistgħu jinżammu fil-medda normali permezz tal- medikazzjoni. Disfunzjoni tat-tirojde waqt il-kura b’interferon alfa-2b u ribavirin kienet osservata. Jekk jinstabu anormalitajiet tat-tirojde, l-istat tat-tirojde tal-pazjent għandu jiġi evalwat u kkurat hekk kif ikun klinikament xieraq. Tfal u adolexxenti għandhom jiġu mmonitorjati kull 3 xhur għal evidenza ta’ disfunzjoni tat-tirojde (eż. TSH).

Koinfezzjoni b’HCV/HIV

Pazjenti koinfettati bl-HIV u li qed jirċievu Terapija AntiRetrovirali Attiva Ħafna (HAART) jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw aċidożi lattika. Għandha tintuża attenzjoni meta jiżdiedu IntronA u ribavirin mat-terapija HAART (ara l-SPC ta’ ribavirin). Pazjenti kkurati b’terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin u zidovudine jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw anemija.

Pazjenti koinfettati li għandhom ċirrożi avvanzata u li jkunu qed jirċievu HAART, jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ dikumpensazzjoni tal-fwied u mewt. Iż-żieda ta’ kura b’interferoni alpha waħidhom jew flimkien ma’ ribavirin jista’ jżid ir-riskju f’dan sottogrupp ta’ pazjenti.

Koinfezzjoni b’HCV/HBV

Ġew irrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni tal-epatite B (xi wħud b’konsegwenzi severi) f’pazjenti koinfettati bil-virusijiet tal-epatite B u Ċ ikkurati b’interferon. Il-frekwenza ta’ riattivazzjoni bħal din tidher li hija baxxa.

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu skrinjati għall-epatite B qabel jibdew kura b’interferon għall-epatite Ċ; il-pazjenti koinfettati bl-epatite B u Ċ għandhom imbagħad jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont il-linji gwida kliniċi attwali.

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali

Disturbi tas-snien u disturbi perjodentali, li jistgħu jwasslu għal telf tas-snien, kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jirċievu terapija kombinata ta’ IntronA u ribavirin. Minbarra hekk, ħalq xott jista’ jagħmel ħsara lis-snien u l-membrani mukużi tal-ħalq waqt kura fit-tul bil-kombinazzjoni ta’ IntronA u ribavirin. Il-pazjenti għandhom jaħslu snienhom sew darbtejn kuljum u jmorru għal eżamijiet tas-snien b’mod regolari. Minbarra hekk, xi pazjenti jistgħu jirremettu. Jekk isseħħ din ir-reazzjoni, għandhom jingħataw parir sabiex jaħslu ħalqhom sew wara.

Testijiet tal-Laboratorju

Testijiet ematoloġiċi standard u tal-komponenti kimiċi tad-demm (għadd totali u differenzjali tad- demm, għadd tal-plejlits, elettroliti, enzimi tal-fwied, proteina fis-serum, bilirubina fis-serum u krejatinina fis-serum) għandhom isiru lill-pazjenti kollha qabel u b’mod perjodiku matul il-kura sistemika b’IntronA.

Matul il-kura għal epatite B jew Ċ, l-iskeda rakkomandata għat-testijiet hija f’ġimgħat numru 1, 2, 4, 8, 12, 16, u wara dan il-perjodu kull xahrejn, tul iż-żmien kollu tal-kura. Jekk matul it-terapija b’IntronA l-ALT jogħla f’daqqa u jilħaq jew jaqbeż id-doppju tal-livelli fil-linja bażi, it-terapija b’IntronA tista’ titkompla ħlief jekk ikunu osservati sinjali u sintomi ta’ insuffiċjenza tal-fwied. Waqt il-qabża kbira fl-ALT, it-testijiet li ġejjin tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorati f’intervalli ta’ ġimagħtejn: ALT, ħin tal-protrombin, alkaline phosphatase, albumina u bilirubina.

F’pazjenti kkurati għal melanoma malinna, il-funzjoni tal-fwied u l-għadd u d-differenzjal taċ-ċelluli bojod tad-demm (WBC) iridu jiġu mmonitorjati kull ġimgħa matul il-fażi tal-induzzjoni tat-terapija u kull xahar matul il-fażi ta’ manteniment tat-terapija.

Effett fuq il-fertilità

Interferon jista’ jindebbolixxi l-fertilità (ara sezzjoni 4.6 u sezzjoni 5.3).

Tagħrif importanti dwar xi wħud mill-ingredjenti ta’ IntronA

Dan il-prodotti mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg), għal kull 1.2 mL, i.e. jista’ jitqies “mingħajr sodium”.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Narkotiċi, ipnotizzanti jew sedattivi iridu jingħataw b’attenzjoni meta jkunu użati fl-istess ħin ma’ IntronA.

Interazzjonijiet bejn IntronA u prodotti mediċinali oħra għadhom ma kinux evalwati għal kollox. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jingħata IntronA flimkien ma’ sustanzi oħra potenzjalement majelosoppressivi.

L-interferoni jistgħu jaffettwaw il-proċess metaboliku ossidattiv. Dan irid ikun ikkunsidrat waqt terapija fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jkunu metabolizzati minn din ir-rotta, bħal ma huma d- derivattivi ta’ xanthine, theophylline jew aminophylline. Matul it-terapija fl-istess ħin ma’ sustanzi ta’ xanthine, il-livelli ta’ theophylline fis-serum iridu jkunu mmonitorjati, u d-doża tkun aġġustata jekk ikun meħtieġ.

Infiltrati pulmonari, pulmonite, u pnewmonja, li xi kultant wasslu għall-mewt, kienu osservati b’mod rari f’pazjenti kkurati b’interferon alpha, inklużi dawk ikkurati b’IntronA. L-etjoloġija ma kinetx definita. Dawn is-sintomi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta shosaikoto, mediċina tal-ħxejjex Ċiniża, ingħatat fl-istess ħin ma’ interferon alpha (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti ta’ IntronA flimkien ma’ sustanzi kimoterapewtiċi oħra (eż., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) jista’ jwassal għal żieda fir-riskju ta’ tossiċità (severità u tul) (ara sezzjoni 4.4).

Ara wkoll l-SPC ta’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata f’kombinazzjoni ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Prova klinika li kienet qed tinvestiga l-kombinazzjoni ta’ telbivudine, 600 mg kuljum, ma’ interferon alfa-2a pegilat, 180 mikrogramma darba fil-ġimgħa permezz ta’ għoti taħt il-ġilda, tindika li din il- kombinazzjoni hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju li tiżviluppa newropatija periferali. Il-mekkaniżmu wara dawn l-avvenimenti mhux magħruf (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5 tal-SPC ta’ telbivudine). Minbarra hekk, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ telbivudine f’kombinazzjoni mal-interferoni għall-kura ta’ epatite B kronika ma ġewx murija. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ IntronA ma’ telbivudine hija kontraindikata (ara sezzjoni 4.3).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura. Konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’ estradiol u ta’ progesterone fis-serum kienu rrappurtati fin-nisa kkurati b’interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem.

IntronA għandu jintuża b’attenzjoni f’irġiel fertili.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Ribavirin jikkawża difetti tat-twelid serji meta jingħata waqt it-tqala. Għandha tittieħed kawtela partikulari sabiex tiġi evitata t-tqala f’pazjenti nisa jew sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u fl-4 xhur ta’ wara t-twaqqif tal-kura. Pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt il-kura u għal 7 xhur wara t-twaqqif tal-kura (ara l-SPC ta’ ribavirin).

Tqala

M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ interferon alfa-2b f’nisa waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. IntronA m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għall-fetu.

Terapija kombinata ma’ ribavirin

Terapija b’ribavirin hija kontraindikata f’nisa li huma tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk il-komponenti ta’ dan il-prodott mediċinali jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal- bniedem. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi fit-trabi li qegħdin jerdgħu, it-treddigħ għandu jitwaqqaf qabel tinbeda l-kura.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-pazjenti għandhom ikunu avżati li jistgħu jiżviluppaw għeja kbira, ngħas jew konfużjoni waqt il- kura b’IntronA, u għalhekk hu rakkomandat li jevitaw li jsuqu jew li jħaddmu makkinarju.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Ara l-SPC ta’ ribavirin għall-effetti mhux mixtieqa konnessi ma’ ribavirin jekk IntronA ikun se jingħata flimkien ma’ ribavirin lil pazjenti b’epatite Ċ kronika.

Fi provi kliniċi magħmula fuq medda wiesgħa ta’ indikazzjonijiet u b’medda wiesgħa ta’ dożi (minn 6 MIU/m²/ġimgħa għal lewkimja tal-hairy cell sa 100 MIU/m²/ġimgħa għal melanoma), l-aktar effetti mhux mixtieqa li kienu rrappurtati b’mod komuni kienu deni, għeja kbira, uġigħ ta’ ras u wġigħ fil- muskoli. Id-deni u l-għeja ta’ spiss kienu riversibbli fi żmien 72 siegħa wara l-interruzzjoni jew il- waqfien tal-kura.

Adulti

Fi provi kliniċi li saru fil-popolazzjoni bl-epatite Ċ fejn il-pazjenti kienu kkurati b’IntronA waħdu jew flimkien ma’ ribavirin għal sena. Il-pazjenti kollha f’dawn il-provi rċivew 3 MIU ta’ IntronA tliet darbiet fil-ġimgħa. F’Tabella 1 il-frekwenza ta’ pazjenti li rrappurtaw effetti mhux mixtieqa (konnessi mal-kura) hija ppreżentata minn provi kliniċi f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat ikkurati għal sena. Is-severità kienet ġeneralment minn ħafifa sa moderata. Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 1 huma bbażati fuq l-esperjenza minn provi kliniċi u ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fost il- klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l- ewwel.

Tabella 1

Reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt provi kliniċi jew bl-użu wara t-tqegħid fis-suq

 

ta’ IntonA waħdu jew ma’ ribavirin

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Reazzjonijiet avversi

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

 

Farinġite*, infezzjoni virali*

Komuni:

 

Bronkite, sinusite, herpes simplex (reżistenza), rinite

Mhux komuni:

 

Infezzjoni batterjali

Rari:

 

Pnewmonja§ , sepsi

Mhux magħruf:

 

Riattivazzjoni tal-epatite B f’pazjenti koinfettati

 

 

b’HCV/HBV

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

 

Komuni ħafna:

 

Lewkopenija

Komuni:

 

Tromboċitopenija, limfadenopatija, limfopenija

Rari ħafna:

 

Anemija aplastika

Mhux magħruf:

 

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, purpura tromboċitopenika

 

 

idjopatika, purpura trombotika tromboċitopenika

Disturbi fis-sistema immuni§

 

Rari ħafna:

 

Sarkojdożi, aggravament tas-sarkojdożi

Mhux magħruf:

 

Lupus erythematosus sistemiku, vaskulite, artrite

 

 

rewmatika (ġdida jew taggrava), sindrome ta’ Vogt-

 

 

Koyanagi-Harada, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

 

 

akuti li jinkludu urtikarja, anġjoedema, bronkokostrizzjoni,

 

 

anafilassi§

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Ipotijrojdiżmu§, ipertijrojdiżmu§

Komuni:

 

Rari ħafna:

 

Dijabete, dijabete aggravata

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

 

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipokalċimija, deidratazzjoni, iperuriċemija, għatx

Rari ħafna:

 

Ipergliċemija, ipertrigliċeridemija§, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

Dipressjoni, nuqqas ta’ rqad, ansjetà, reazzjonijiet

 

emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata*,

Komuni:

aġitazzjoni, nervożità

Rari:

Konfużjoni, disturbi tal-irqad, tnaqqis fil-libido

Rari ħafna:

Ħsibijiet dwar suwiċidju

 

Suwiċidju, attentati ta’ suwiċidju, imġiba aggressiva

 

(kultant indirizzata lejn l-oħrajn), psikożi inklużi

Mhux magħruf

alluċinazzjonijiet

 

Ħsibijiet dwar omiċidji, tibdil fl-istat mentali§, manija,

 

disturbi bipolari

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

Sturdament, uġigħ ta’ ras, indeboliment tal-

Komuni:

konċentrazzjoni, ħalq xott

 

Tregħid, parasteżija, ipoesteżija, emigranja, fwawar,

Mhux komuni:

ngħas, tibdil tat-togħma

Rari ħafna:

Newropatija periferali

 

Emorraġija ċerebrovaskulari, iskemija ċerebrovaskulari,

Mhux magħruf:

aċċessjoni, koxjenza indebolita, enċefalopatija

 

Mononewropatiji, koma§

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni ħafna:

Vista mċajpra

Komuni:

Konġuntivite, vista anormali, disturbi fil-glandola tad-

 

dmugħ, uġigħ fl-għajnejn

Rari:

Emorraġiji fir-retina§, retinopatiji (inkluża edima

 

makulari), ostruzzjoni f’arterja jew vina tar-retina§, nevrite

 

ottika, papilloedima, tnaqqis fiċ-ċarezza viżiva jew fil-

 

kamp viżiv, tara tikek qishom tajjar§

Mhux magħruf:

Distakk seruż tar-retina

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

labirintika

 

Komuni:

Vertigo, tisfir fil-widnejn

Rari ħafna:

Telf tas-smigħ, disturbi tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

Palpitazzjoni, takikardija

Mhux komuni:

Perikardite

Rari:

Kardjomijopatija

Rari ħafna:

Infart majokardijaku, iskemija kardijaka

Mhux magħruf:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, effużjoni perikardijaka,

 

arritmija

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

Pressjoni għolja

Rari ħafna:

Iskemija periferali, pressjoni baxxa§

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

medjastinali

 

Komuni ħafna:

Dispneja*, sogħla*

Komuni:

Epistassi, disturbi respiratorji, konġestjoni fl-imnieħer,

 

rinoreja, sogħla mhux produttiva

Rari ħafna:

Infiltrati pulmunari§, pnewmonite§

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

Tqalligħ/rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, stomatite,

 

dispepsija

Komuni:

Stomatite ulċerattiva, uġigħ fil-parti tal-lemin ta’ fuq,

 

glossite, ġinġivite, stitikezza, ippurgar maħlul

 

Pankreatite, kolite iskemika, kolite ulċerattiva, fsada tal-

Rari ħafna:

ħanek

Mhux magħruf:

Disturbi perjodontali NOS, disturbi fis-snien NOS§,

 

pigmentazzjoni tal-ilsien

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

Epatomegalija

Rari ħafna:

Epatotossiċità, (inkluż fatalità)

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, ħakk*, ġilda xotta*, raxx*, żieda fl-għaraq

Komuni:

Psorjasi (ġdida jew taggrava) §, raxx makulopapulari, raxx

 

erimatuż, ekżema, eritema, disturb tal-ġilda

Rari ħafna:

Sindrome ta’ Stevens Johnson, nekrolisi epidermali

 

tossika, erythema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

 

tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Mijalġja, artralġja, uġigħ muskoluskeletriku

Komuni:

Artrite

Rari ħafna:

Rabdomijolożi, mijosite, bugħawwieġ fir-riġlejn, uġigħ

 

fid-dahar

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Frekwenza urinarja

urinarja

Komuni:

Kollass renali, insuffiċjenza renali, sindrome nefrotiku

Rari ħafna:

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-

 

sider

 

Komuni:

Amenorrea, uġigħ fis-sider, dismenorrea, menorraġija,

 

disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

 

mnejn jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni,

 

reazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni*, għeja, tertir,

 

deni§, sintomi bħal tal-influwenza§, astenja, irritabilità,

 

uġigħ fis-sider, tħossok ma tiflaħx

Komuni:

Uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni

Rari ħafna:

Nekrożi tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, edema tal-wiċċ

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna

Tnaqqis fil-piż

*Dawn l-avvenimenti kienu komuni biss b’IntronA waħdu §Ara sezzjoni 4.4

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kienu wkoll irrappurtati b’IntronA waħdu.

L-effetti mhux mixtieqa li dehru b’epatite Ċ huma rappreżentattivi ta’ dawk irrappurtati meta IntronA jingħata f’indikazzjonijiet oħra, b’xi żidiet antiċipati fl-inċidenza konnessi mad-doża. Pereżempju, fi provi ta’ kura addizzjonali b’doża għolja ta’ IntronA f’pazjenti b’melanoma, inċidenzi ta’ għeja, denia, uġigħ fil-muskoli, newtropenija/anemija, anoreksja, tqalligħ u rimettar, dijarea, tertir ta’ bard, sintomi li jixbhu l-influwenza, dipressjoni, alopeċja, tibdil fit-togħma, u sturdament kienu akbar milli fil-provi tal-epatite Ċ. Is-severità żdiedet ukoll b’terapija b’doża għolja (Grad 3 u 4 tal-WHO, f’66 % u 14 % tal-pazjenti, rispettivament), imqabbla mas-severità minn ħafifa sa moderata normalment assoċjata ma’ dożi baxxi. Effetti mhux mixtieqa kienu ġeneralment immaniġġjati b’aġġustament fid-doża.

Avvenimenti avversi kardjovaskulari (CVS), b’mod partikulari arritmija, dehru li kienu korrelati l- aktar ma’ mard tas-CVS li kien jeżisti minn qabel u ma’ terapija fil-passat b’sustanzi kardjotossiċi (ara sezzjoni 4.4).

Kardjomijopatija, li tista’ tkun riversibbli bit-twaqqif ta’ interferon alpha, kienet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti li ma kellhomx evidenza minn qabel ta’ mard tal-qalb (ara sezzjoni 4.4).

Varjetà kbira ta’ problemi awtoimmunitarji u ta’ problemi medjati mill-immunità kienu rrappurtati b’interferoni alpha, u jinkludu disturbi tat-tirojde, lupus erythematosus sistemiku, artrite rewmatika (ġdida jew taggrava), purpura idjopatika u tromboċitopenika trombotika, vaskulite, u newropatiji li jinkludu mononewropatiji (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet tal-laboratorju klinikament sinifikanti, li l-aktar li jseħħu f’dożi ta’ aktar minn

10 miljun IU kuljum, jinkludu t-tnaqqis fl-għadd tal-granuloċiti u taċ-ċelluli bojod tad-demm; tnaqqis fil-livell tal-emoglobina u tal-għadd tal-plejtlits; żidiet fil-livelli ta’ alkaline phosphatase, LDH, krejatinina fis-serum u tan-nitroġenu tal-urea fis-serum. Panċitopenija moderata u li s-soltu tkun riversibbli kienet irrappurtata. Żieda fil-livelli ta’ ALT/AST (SGPT/SGOT) fis-serum kienu nnutati bħala anormalità f’xi individwi mhux bl-epatite u wkoll f’xi pazjenti b’epatite B kronika li kkoinċidiet mat-tneħħija ta’ DNAp virali.

Popolazzjoni tat-tfal u adolexxenti

Epatite Ċ Kronika - Terapija kombinata b’ribavirin

Fi provi kliniċi b’118-il tifel u tifla u adolexxenti (3 sa 16-il sena), 6 % waqqfu t-terapija minħabba reazzjonijiet avversi. B’mod ġenerali, il-profil ta’ reazzjonijiet avversi fil-popolazzjoni limitata tat-tfal u adolexxenti kien jixbah lil dak tal-adulti, għalkemm hemm tħassib speċifiku għat-tfal dwar l- inibizzjoni tat-tkabbir, għax tnaqqis fil-percentile tat-tul (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 9 fil-mija) u fil-percentile tal-piż (medja ta’ tnaqqis tal-percentile ta’ 13 fil-mija) ġew osservati waqt il-kura. Fil- 5 snin ta’ follow-up wara l-perjodu ta’ kura, it-tfal kellhom medja ta’ tul ta’ 44th percentile, li kienet taħt il-medjan tal-popolazzjoni normattiva u inqas mill-medja tat-tul tagħhom fil-linja bażi (48th percentile). Għoxrin (21 %) mis-97 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 15 percentile fit-tul tagħhom, li minnhom 10 mill-20 tifel u tifla kellhom tnaqqis ta’ > 30 percentile fil-mija tnaqqis fil-percentile tat- tul tagħhom minn meta nbdiet il-kura sat-tmiem tal-follow-up fit-tul (sa 5 snin). It-tul finali bħala adulti kien disponibbli għal 14 minn dawk it-tfal u wera li 12 komplew juru defiċjenzi fit-tul > 15-il punt perċentwali, 10 sa 12-il sena wara t-tmiem tal-kura. Waqt terapija kombinata li damet sa

48 ġimgħa b’IntronA u ribavirin, ġiet osservata inibizzjoni tat-tkabbir dehret li f’xi pazjenti wasslet għal tnaqqis fit-tul finali bħala adulti. B’mod partikulari, tnaqqis fil-medja tal-percentile tat-tul mil- linja bażi sat-tmiem tal-follow-up fit-tul kien l-aktar prominenti fi tfal li kienu għadhom ma laħqux il- pubertà (ara sezzjoni 4.4).

Minbarra hekk, ħsibijiet dwar suwiċidju jew attentati ta’ suwiċidju kienu rrappurtati aktar ta’ spiss meta mqabbla ma’ pazjenti adulti (2.4 % vs 1 %) waqt il-kura u fis-6 xhur tal-follow-up wara l-kura. Bħal f’pazjenti adulti, tfal u adolexxenti kellhom avvenimenti avversi psikjatriċi oħrajn (eż. dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata, u ngħas) (ara sezzjoni 4.4). Minbarra hekk, disturbi fis-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, deni, anoressija, rimettar u reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-burdata seħħew aktar ta’ spiss fi tfal u adolexxenti meta mqabbla ma’ pazjenti adulti. Tibdil fid-doża kien meħtieġ fi 30 % tal-pazjenti, bl-aktar mod komuni għal anemija u newtropenija.

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’Tabella 2 huma bbażati fuq esperjenza minn żewġ provi kliniċi multiċentriċi fuq tfal u adolexxenti. Fil-klassijiet tas-sistemi tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt it-titli tal-frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100, <1/10). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 2

Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni ħafna u komuni fi provi kliniċi fuq

pazjenti tfal u adolexxenti kkurati b’IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

infestazzjonijiet

 

 

Komuni ħafna:

 

Infezzjoni virali, farinġite

Komuni:

 

Infezzjonijiet fungali, infezzjoni batterjali, infezzjoni pulmonari,

 

 

otite medja, axxess fis-snien, herpes simplex, infezzjoni fil-passaġġ

 

 

tal-awrina, gastroenterite

Neoplażmi beninni, malinni u

 

dawk mhux speċifikati

 

(inklużi ċesti u polipi)

 

Komuni:

 

Neoplażmu (mhux speċifikat)

Disturbi tad-demm u tas-

 

sistema limfatika

 

 

Komuni ħafna:

 

Anemija, newtropenija

Komuni:

 

Tromboċitopenija, limfadenopatija

Disturbi fis-sistema

 

endokrinarja

 

Ipotijrojdiżmu§

Komuni ħafna:

 

Komuni:

 

Ipertijrojdiżmu§, viriliżmu

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

 

Komuni ħafna:

 

Anoressija

Komuni:

 

Ipertrigliċeridemija§, iperuriċemija, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi§

 

Komuni ħafna:

 

Dipressjoni, reazzjonijiet emozzjonali eċċessivi u tibdil ta’ spiss fil-

Komuni:

 

burdata, nuqqas ta’ rqad

 

 

Ħsibijiet li tagħmel suwiċidju, reazzjoni aggressiva, konfużjoni,

 

 

disturb fl-imġiba, aġitazzjoni, ħmar il-lejl, ansjetà, nervożità, disturb

 

 

fl-irqad, ħolm anormali, apatija

Disturbi fis-sistema nervuża§

 

Komuni ħafna:

 

 

Komuni:

 

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

 

Iperkinesija, tregħid, disfonija, parasteżija, ipoaesteżija,

 

 

iperaesteżija, indeboliment tal-konċentrazzjoni, ngħas

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni:

 

Konġuntivite, uġigħ fl-għajnejn, vista anormali, disturb fil-glandola

 

 

tad-dmugħ

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

 

Fwawar, pallidità

Disturbi respiratorji, toraċiċi

 

u medjastinali

 

 

Komuni:

 

Dispneja, takipnea, epistassi, sogħla, konġestjoni fl-imnieħer,

 

 

irritazzjoni fl-imnieħer, rinorrea, għatis

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

 

Dijarea, rimettar, tqalligħ, uġigħ fl-addome

Komuni:

 

Ulċera fil-ħalq, stomatite ulċerattiva, stomatite, uġigħ fil-parti tal-

 

 

lemin ta’ fuq, dispepsja, glossite, rifluss gastroesofagali, disturb fir-

 

 

rektum, disturb gastrointestinali, stitikezza, ippurgar maħlul, uġigħ

 

 

fis-snien, disturb fis-snien

Disturbi fil-fwied u fil-

 

marrara

 

 

Komuni:

 

Funzjoni epatika anormali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

 

ta’ taħt il-ġilda

 

Komuni ħafna:

Alopeċja, raxx

Komuni:

Reazzjoni ta’ fotosensittività, raxx makulopapulari, ekżema, akne,

 

disturb fil-ġilda, disturb fid-dwiefer, tibdil fil-lewn tal-ġilda, ħakk,

 

ġilda xotta, ħmura, tbenġil, żieda fl-għaraq

Disturbi muskolu-skeletriċi u

 

tat-tessuti konnettivi

 

Komuni ħafna:

Artralġja, mijalġja, uġigħ muskolskeletriku

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

sistema urinarja

 

Komuni:

Enureżi, disturbi tal-awrina, inkontinenza tal-awrina

Disturbi fis-sistema

 

riproduttiva u fis-sider

 

Komuni:

Nisa: amenorrea, menorraġja, disturbi mestrwali, disturbi fil-vaġina

 

Rġiel: uġigħ fit-testikoli

Disturbi ġenerali u

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

jingħata

 

Komuni ħafna:

Infjammazzjoni tas-sit mnejn tingħata l-injezzjoni, reazzjoni tas-sit

 

mnejn tingħata l-injezzjoni, għeja, tregħid, deni§, sintomi bħal tal-

 

influwenza§, tħossok ma tiflaħx, irritabilità

Komuni:

Uġigħ fis-sider, astenja, edima, uġigħ tas-sit mnejn tingħata l-

 

injezzjoni

Investigazzjonijiet

 

Komuni ħafna:

Tnaqqis fir-rata ta’ tkabbir (tnaqqis fit-tul u/jew piż għall-età tal-

 

individwu) §

Korriment, avvelenament u

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

proċedura

 

Komuni:

Laċerazzjoni tal-ġilda

§ Ara sezzjoni 4.4

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma kien irrappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva li wassal għal manifestazzjonijiet kliniċi akuti. Madankollu, bħal kwalunkwe kompost farmakoloġikament attiv, huwa indikat li tingħata kura sintomatika b’monitoraġġi frekwenti tas-sinjali vitali u osservazzjoni mill-qrib tal-pazjent.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: interferon alfa-2b, Kodiċi ATC: L03A B05

IntronA huwa formulazzjoni sterili u stabbli ta’ interferon alfa-2b ippurifikat sa grad għoli ħafna magħmul b’tekniki ta’ DNA rikombinanti. Interferon alfa-2b rikombinanti huwa proteina li tinħall fl- ilma u għandu piż molekulari ta’ madwar 19,300 dalton. Huwa jinkiseb minn klonu ta’ E. coli, li għandu ġo fih ibridu plażmidu magħmul ġenetikament li hu mdawwar ma’ ġene ta’ interferon alfa-2b minn lewkoċiti umani.

L-attività ta’ IntronA hija espressa f’termini ta’ IU, b’1 mg ta’ proteina ta’ interferon alfa-2b rikombinanti li tikkorrispondi għal 2.6 x l08 IU. L-Unitajiet Internazzjonali huma stabbiliti bil-paragun bejn l-attività ta’ interferon alfa-2b rikombinanti u l-attività tal-preparazzjoni ta’ referenza internazzjonali ta’ interferon tal-lewkoċiti tal-bniedem stabbilita mill-Organizzazzjoni Dinjija tas- Saħħa.

L-interferoni huma familja ta’ molekuli żgħar ta’ proteina b’piżijiet molekulari ta’ madwar 15,000 sa 21,000 dalton. Dawn ikunu magħmula u mnixxija miċ-ċelluli b’rispons għal infezzjonijiet virali jew għal indutturi sintetiċi u bijoloġiċi varji. Kienu identifikati tliet klassijiet ewlenin ta’ interferoni: alpha, beta u gamma. Dawn it-tliet klassijiet ewlenin fihom infushom mhumiex omoġeni u jista’ jkun fihom diversi speċi molekulari differenti ta’ interferon. Kienu identifikati aktar minn 14-il interferon alpha umani ġenetikament distinti. IntronA kien ikklassifikat bħala interferon alfa-2b rikombinanti.

L-interferoni jwettqu l-attivitajiet ċellulari tagħhom billi jeħlu ma’ riċetturi speċifiċi tal-membrana fuq il-wiċċ taċ-ċellula. Ir-riċetturi ta’ interferon uman, kif iżolati minn ċelluli limfoblastojdi (Daudi) tal- bniedem, jidhru li huma proteini asimmetriċi ħafna. Huma juru selettività għal interferoni tal-bniedem iżda mhux għal dawk li ġejjin mill-ġrieden, u dan jissuġġerixxi speċifiċità għall-ispeċi. Studji b’interferoni oħra wrew speċifiċità għall-ispeċi. Madankollu, ċerti speċi ta’ xadini, eż. ix-xadini tar- razza rhesus, huma suxxettibbli għal stimulazzjoni farmakodinamika meta jkunu esposti għal interferoni umani ta’ tip 1.

Ir-riżultati ta’ diversi studji jissuġġerixxu li, ġaladarba jeħel mal-membrana taċ-ċellula, interferon jagħti bidu għal sekwenza kumplessa ta’ avvenimenti intraċellulari li jinkludu l-induzzjoni ta’ ċerti enzimi. Huwa maħsub li dan il-proċess huwa responsabbli, għall-inqas parzjalment, għad-diversi risponsi ċellulari għal interferon, fosthom l-inibizzjoni tar-replikazzjoni tal-virus f’ ċelluli infettati minn virus, it-trażżin tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli u attivitajiet immunomodulattivi bħal ma huma l- attività fagoċitika tal-makrofaġi u ż-żieda taċ-ċitotossiċità speċifika tal-limfoċiti għaċ-ċelluli fil-mira. Kwalunkwe waħda minn dawn l-attivitajiet, jew kollha kemm huma, jistgħu jikkontribwixxu għall- effetti terapewtiċi ta’ interferon.

Interferon alfa-2b rikombinanti wera effetti antiproliferattivi fi studji fejn intużaw kemm sistemi ta’ koltura ta’ ċelluli umani kif ukoll tal-annimali kif ukoll xenografts ta’ tumur uman fl-annimali. Huwa wera attività immunomodulatorja sinifikattiva in vitro.

Interferon alfa-2b rikombinanti jinibixxi wkoll ir-replikazzjoni virali in vitro u in vivo. Għalkemm il- mod eżatt ta’ azzjoni antivirali ta’ interferon alfa-2b rikombinanti mhuwiex magħruf, jidher li dan jibdel il-metaboliżmu taċ-ċellula ospitu. Din l-azzjoni tinibixxi r-replikazzjoni virali jew jekk ir- replikazzjoni sseħħ, il-virjoni proġeni ma jkunux jistgħu joħorġu miċ-ċellula.

Epatite B kronika

L-esperjenza klinika attwali f’pazjenti li jibqgħu fuq interferon alfa-2b għal 4 sa 6 xhur tindika li t- terapija tista’ tipproduċi l-eliminazzjoni tal-HBV-DNA fis-serum. Kien osservat titjib fl-istoloġija tal- fwied. F’pazjenti adulti bi tnaqqis ta’ HBeAg u ta’ HBV-DNA, kien osservat tnaqqis sinifikattiv fil- morbidità u fil-mortalità.

Interferon alfa-2b (6 MIU/m² tliet darbiet fil-ġimgħa għal 6 xhur) ingħata lil tfal b’epatite B attiva kronika. Minħabba difett fil-metodoloġija, l-effettività ma setgħetx tkun murija. Barra dan, it-tfal ikkurati b’interferon alfa-2b kellhom rata mnaqqsa ta’ tkabbir u kienu osservati xi każijiet ta’ dipressjoni.

Epatite Ċ kronika f’pazjenti adulti

F’pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu interferon f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, ir-rata ta’ rispons sostnut li nkisbet hija ta’ 47 %. Effikaċja superjuri ntweriet bil-kombinazzjoni ta’ interferon pegilat ma’ ribavirin (rata ta’ rispons sostnut ta’ 61 % inkisbet fi studju li sar fuq pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’doża ta’ ribavirin ta’ > 10.6 mg/kg, p < 0.01).

IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kien studjat f’4 provi kliniċi ta’Fażi III li fihom il- pazjenti ntgħażlu b’mod każwali f’2,552 pazjent b’epatite Ċ kronika li qatt ma ħadu interferon fil- passat. Il-provi qabblu l-effikaċja ta’ IntronA użat waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. L- effikaċja kienet definita bħala rispons viroloġiku sostnut, 6 xhur wara t-tmiem tal-kura. Il-pazjenti eliġibbli għal dawn il-provi kellhom epatite Ċ kronika kkonfermata minn assaġġ pożittiv (>100 kopji/mL) tar-reazzjoni katina ta’ polymerase (PCR) HCV-RNA, bijopsija tal-fwied konsistenti ma’ dijanjosi istoloġika ta’ epatite kronika bla ebda kawża oħra għall-epatite kronika, u ALT anormali fis- serum.

IntronA ingħata f’doża ta’ 3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa bħala monoterapija jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin. Il-maġġoranza tal-pazjenti f’dawn il-provi kliniċi kienu kkurtati għal sena. Il-pazjenti kollha kienu segwiti għal 6 xhur addizzjonali wara t-tmiem tal-kura biex ikun determinat ir-rispons viroloġiku sostnut. Ir-rati ta’ rispons viroloġiku sostnut għall-gruppi ta’ kura kkurati għal sena b’IntronA waħdu jew f’kombinazzjoni ma’ ribavirin (minn żewġ studji) huma murija f’Tabella 3.

L-għoti flimkien ta’ IntronA ma’ ribavirin żied l-effikaċja ta’ IntronA f’pazjenti li qatt ma rċivew kura fil-passat b’mill-inqas bid-doppju għall-kura ta’ epatite Ċ kronika. Ġenotip ta’ HCV u l-ammont virali fil-linja bażi huma fatturi ta’ pronjostiċi li huma magħrufin li jaffettwaw ir-rati ta’ rispons. Iż-żieda fir- rata ta’ rispons għall-kombinazzjoni ta’ IntronA + ribavirin, imqabbla ma’ IntronA waħdu, tinżamm fis-sottogruppi kollha. Il-benefiċċju relattiv tat-terapija kombinata b’IntronA + ribavirin hi b’mod partikulari sinifikattiva fis-sottogrupp ta’ pazjenti li huma l-aktar diffiċli biex ikunu kkurati (ġenotip 1 u ammont għoli ta’ virus) (Tabella 3).

Ir-rati ta’ rispons f’dawn il-provi żdiedu meta l-pazjenti kienu konformi mal-kura. Irrispettivament mill-ġenotip, il-pazjenti li rċivew IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin u rċivew ≥ 80 % tal-kura tagħhom kellhom rispons sostnut ogħla 6 xhur wara sena ta’ kura minn dawk li ħadu < 80 % tal-kura tagħhom (56 % vs. 32 % fil-prova C/I98-580).

Tabella 3 Rati ta’ rispons viroloġiku sostnut b’IntronA + ribavirin (sena waħda ta’ kura) skont il-ġenotip u l-ammont virali

Ġenotip ta’

I

I/R

I/R

HCV

N=503

N=505

N=505

 

 

C95-132/I95-143

C95-132/I95-143

C/I98-580

Il-Ġenotipi

16 %

41 %

47 %

Kollha

 

 

 

Ġenotip 1

9 %

29 %

33 %

 

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

2 miljun

25 %

33 %

45 %

kopja/mL

 

 

 

Ġenotip 1

 

 

 

> 2 miljun

3 %

27 %

29 %

kopja/mL

 

 

 

31 %

65 %

79 %

 

 

 

 

 

I

IntronA (3 MIU

3 darbiet fil-ġimgħa)

 

 

I/R

IntronA (3 MIU 3 darbiet fil-ġimgħa) + ribavirin (1,000/1,200 mg/jum)

 

Pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

Saru żewġ provi f’pazjenti koinfettati b’HIV u HCV. B’mod globali, fiż-żewġ studji, il-pazjenti li rċivew IntronA flimkien ma’ ribavirin, kellhom anqas ċans li jirrispondu minn pazjenti li rċivew interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin. Ir-rispons għall-kura f’dawn iż-żewġ provi qed jidher f’Tabella 4. Studju 1 (RIBAVIC; P01017) kien studju li fih il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali,

multiċentriku li ingaġġa 412-il pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew interferon alfa-2b pegilat (1.5 µg/kg/ġimgħa) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) jew inkella IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin (800 mg/jum) għal 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur. Studju 2 (P02080) kien studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, b’ċentru wieħed li rreġistra 95 pazjent adult li ma kinux ingħataw kura fil-passat, b’epatite Ċ kronika li kienu koinfettati b’HIV. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali sabiex jirċievu interferon alfa-2b pegilat (100 jew 150 µg/ġimgħa skont il-piż) flimkien ma’ ribavirin (800-1,200 mg/jum skont il-piż) jew IntronA (3 MIU TIW) flimkien ma’ ribavirin

(800 mg-1,200 mg/jum skont il-piż). It-terapija damet 48 ġimgħa b’perjodu ta’ follow-up ta’ 6 xhur ħlief għall-pazjenti li kienu infettati b’ġenotipi 2 jew 3 u ammont virali ta’ < 800,000 IU/mL (Amplicor) li kienu kkurati għal 24 ġimgħa b’perjodu ta 6 xhur follow-up.

Tabella 4 Rispons viroloġiku sostnut ibbażat fuq il-ġenotip wara IntronA f’kombinazzjoni ma’ ribavirin kontra interferon alfa-2b pegilat flimkien ma’ ribavirin f’pazjenti koinfettati b’HCV/HIV

 

 

Studju 11