Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop) (irbesartan / hydrochlorothiazide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C09DA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaIrbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (Irbesartan Hydrochlorothiazide Winthrop)
Kodiċi ATCC09DA04
Sustanzairbesartan / hydrochlorothiazide
Manifattursanofi-aventis groupe  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg pilloli.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 150 mg ta’ irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 26.65 mg ta’ lactose (bħala lactose monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Lewn il-ħawħa, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, ovali, b’qalb ibbuzzata fuq naħa waħda u numru 2775 mnaqqax fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura għall-pressjoni għolja essenzjali.

Din id-doża fissa kombinata hija indikata f’pazjenti adulti li għandhom pressjoni għolja li mhiex kontrollata sew b’ irbesartan jew b’ hydrochlorothiazide waħidhom (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista’ jittieħed darba kuljum, ma’ l-ikel jew waħdu. It-titrazzjoni tad-doża bis-sustanzi individwali (i.e. irbesartan u hydochlorothiazide) tista’ tiġi rrikmandata.

Għandha tiġi kkonsidrata l-bidla diretta minn monoterapija għall-kombinazzjonijiet fissi meta tkun klinikament adattata:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg jista’ jingħata f’ pazjenti, fejn il- pressjoni mhix qed tiġi kkontrollata sew b’hydrochlorothiazide jew irbesartan 150 mg waħidhom;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg jista’ jingħata lill-pazjenti li mhux qed ikunu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’irbesartan 300 mg jew b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti li ma jkunux qed jiġu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg.

Mhux irrikmandati dożi ogħla minn 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide darba kuljum. Meta neċessarju, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista jingħata ma’ prodott mediċinali ieħor kontra l-pressjoni għolja (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, 4.5 u 5.1).

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali: minħabba li fih il-komponent ta’ hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux irrikmandat għall-pazjenti b’disfunzjoni renali severa (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min). F’din il-popolazzjoni, id-dijuretiċi loop huma ppreferuti mit-thiazides. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali fejn il-tneħħija tal-krejatinina renali hija ≥ 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment epatiku: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Thiazides għandhom jiġu użati b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.3).

Persuni akbar fl-età: m’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’persuni akbar fl-età.

Popolazzjoni pedjatrika: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva m’huwiex rakkomandat għall-użu fit- tfal u l-adoloxxenti minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għal xi sustanzi oħra derivati minn sulfonamide (hydrochlorothiazide hija sustanza derivata minn sulfonamide)

It-tieni u t-tielet trimestru tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

Indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min)

Ipokalimja rifrattorja, iperkalċimja

Indeboliment epatiku sever, ċirrożi biljari u kolestażi

L-użu fl-istess ħin ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma’ prodotti li jkun fihom

aliskiren hu kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew indeboliment tal-kliewi (rata ta filtrazzjoni mill-glomeruli (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni baxxa - Pazjenti bi tnaqqis ta’ volum: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kien rarament assoċjat ma’ pressjoni baxxa sintomatika f’pazjenti bi pressjoni għolja mingħajr fatturi ta’ riskju oħra għall-pressjoni baxxa. Pressjoni baxxa sintomatika tista’ tkun iżjed mistennija f’pazjenti li jbatu minn tnaqqis ta’ volum u/jew sodium minħabba terapija dijuretika qawwija, dieta restritta mill-melħ, dijarea jew rimettar. Dawn il-kondizzjonijiet għandhom jiġu korretti qabel tinbeda il-kura b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenożi ta’ l-arterja renali - Pressjoni għolja renovaskulari: hemm riskju ikbar ta’ pressjoni baxxa severa u ta’ insuffiċjenza renali meta pazjenti li għandhom stenożi bilaterali ta’ l-arterja renali, jew stenożi ta’ l-arterja li tagħti għall-kilwa waħda taħdem, jiġu kkurati b’impedituri ta’ l-enzima li tikkonverti l-angiotensin jew b’ antagonisti tar-riċetturi angiotensin-II. Għalkemm m’hemm xejn dokumentat li dan isir b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, effetti simili għandhom ikunu mistennija.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi: meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali, hija rrikmandata osservazzjoni perjodika tal-livelli tal- potassium fis-serum, tal-krejatinina u tal-uric acid. M’hemmx esperjenza meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jingħata lill-pazjenti li riċentament kellhom trapjant tal-kliewi. Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali jista’ jkollhom ażotemija assoċjata mad-dijuretiku thiazide. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali jekk il-tneħħija tal-krejatinina tkun ≥ 30 ml/min. Madankollu, f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 ml/min iżda < 60 ml/min) din id-doża fissa kombinata għandha tiġi mogħtija b’attenzjoni.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS - renin-angiotensin-aldosterone system):

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija b’imblokk doppju tkun ikkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ frekwenti mill-qrib tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Indeboliment epatiku: thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew b’mard progressiv fil-fwied, minħabba li tibdil żgħir ta’ fluwidu u ta’ bilanċ fl-elettroliti jista’ jwassal għall-koma epatika. Għad m’hemmx esperjenza klinika b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Stenożi tal-valv aortiku u mitrali, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva: bħal fil-każ ta’ vażodilatorji oħra, għandha tingħata attenzjoni speċjali f’pazjenti li jsofru minn stenożi aortika jew mitrali jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Aldosteroniżmu primarju: pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment ma jirrispondux għall-prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni li jaħdmu billi jinpedixxu s-sistema tar-renin-angiotensin. Għalhekk, mhux irrikmandat l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Effetti metaboliċi u endokrinali: it-terapija bit-thiazide tista’ tfixkel it-tolleranza tal-glucose. F’pazjenti dijabetiċi jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustar fid-doża ta’ l-insulina jew mediċini ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq. Waqt it-terapija bit-thiazide tista’ tibda tidher id-dijabete li ma tkunx dehret qabel. Żidiet fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi ġew assoċjati mat-terapija dijuretika thiazide; madankollu b’doża ta’ 12.5 mg ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, l-effetti li ġew irrapportati kienu minimi jew xejn.

Tista’ sseħħ iperuriċemija jew tiħrax gotta ċara f’xi pazjenti li jirċievu it-terapija thiazide.

Żbilanċ ta’ l-elettroliti: bħal f’kull pazjent li jirċievi terapija dijuretika, għandhom jiġu determinati perjodikament fi spazju ta’ żmien xieraq l-elettroliti fis-serum.

Thiazides, li jinkludu hydrochlorothiazide, jistgħu jikkaġunaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti (ipokalimja, iponatremja u alkalożi ipokloremika). Sintomi ta’ allarm li jindikaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, debbulizza, letarġija, ħedla, irrekwitezza, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja kbira muskolari, pressjoni baxxa, oligurja, takikardija, u disturbi gastrointestinali bħal dardir jew rimettar.

Għalkemm ipokalimja tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi thiazide, terapija konkorrenti ma’ irbesartan tista’ tnaqqas l-ipokalimja ikkaġunata mid-dijuretiċi. Ir-riskju ta’ l-ipokalimja huwa l-akbar f’pazjenti b’ċirrożi fil-fwied, f’pazjenti li qed ikollhom dijuresi mgħaġġla, f’pazjenti li mhux qed jirċievu biżżejjed elettroliti orali, u f’pazjenti li qed jieħdu terapija konkomitanti ta’ kortikosterojdi jew ACTH. Għal kuntrarju, minħabba li Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih irbesartan, jista jkun hemm iperkalimja speċjalment fil- preżenza ta’ indeboliment renali u/jew insuffiċenza tal-qalb u dijabete. Hija rrikkmandata osservazzjoni adegwata tal-potassium fis-serum f’pazjenti li għandhom dan ir-riskju. Id-dijuretiċi li ma jnaqqsux il-potassium, supplimenti tal-potassium jew sostituti li fihom il-potassium għandhom jingħataw b’attenzjoni flimkien ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

M’hemm l-ebda evidenza li turi li irbesartan inaqqas jew jimpedixxi l-iponatremija kkaġunata mid-dijuretiċi. Ġeneralment, in-nuqqas tal-chloride jkun ħafif u ħafna drabi ma jinħtieġx li tingħata kura.

Thiazides jistgħu jnaqqsu t-tneħħija urinarja tal-calcium u jikkaġunaw li l-calcium fis-serum jogħla xi ftit f’intervalli maqsuma fl-assenza ta’ mard magħruf fil-metaboliżmu tal-calcium. Iperkalċemja qawwija tista’ tkun ta’ evidenza li hemm ipertajrojdiżmu mistoħbi. Thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru t-testijiet fuq il-funzjoni tal-paratirojde.

Ġie muri li thiazides iżidu t-tneħħija urinarja tal-magnesium, li tista’ twassal f’ipomagneżimja.

Lithium: mhux irrikmandat l-użu flimkien ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

Testijiet anti-doping: hydrochlorothiazide li jinsab f’dan il-prodott mediċinali tista’ tipproduċi riżultat analitiku pożittiv f’test anti-doping.

Ġenerali: f’pazjenti, li għandhom it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu l-aktar mill-attivita’ tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (p.e. pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew mard renali, inkluż stenożi ta’ l-arterja renali), il-kura b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin jew b’riċetturi antagonisti angiotensin-II li jaffetwaw din is-sistema ġew assoċjati ma’ pressjoni baxxa akuta, ażotemja, oligurja, jew rarament insuffiċjenza renali akuta (ara sezzjoni 4.5). Bħal ma jiġri b’kull mediċina kontra pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv ta’ pressjoni f’pazjenti li jbatu minn kardjopatija iskemika jew minn mard kardjovaskulari iskemiku jista’ jwassal għal infart mijokardijaku jew għal attakk ta’ puplesija.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jinħassu f’pazjenti li għandhom jew m’għandhomx rekord ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma hemm aktar ċans li jiġru f’pazjenti li kellhom dawn l-attakki.

L-użu ta’ dijuretiċi thiazide ġie rrapportat li jaggrava jew jattiva lupus erythematosus sistemiku. Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività ġew irrapportati b’dijuretiċi ta’ thiazides (ara sezzjoni 4.8). Jekk isseħħ reazzjoni ta’ fotosensittività matul it-trattament, huwa rrakkomandat li t-trattament jitwaqqaf. Jekk jitqies li jkun hemm bżonn l-għoti mill-ġdid ta’ dijuretiku, huwa rrakkomandat li jiġu protetti partijiet esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Tqala: Antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II ma għandhomx jinbdew matul it-tqala. Sakemm terapija b’AIIRA ma tkunx meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti ta’ kontra pressjoni għolja alternattivi li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit sabiex jintużaw waqt it-tqala. Meta tiġi ddijanjostikata tqala, trattament b’AIIRA għandu jitwaqqaf minnufih, u jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Lactose: dan il-prodott mediċinali fih il-lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Mijopija Akuta u Glawkoma Akuta Sekondarja ta’ Għeluq tal-Angolu: mediċini li fihom sulfonamide jew derivat ta’ sulfonamide, jistgħu jikkawżaw reazzjoni idjosinkratika, u dan jista’ jirriżulta f’mijopija temporanja u glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu. Filwaqt li hydrochlorothiazide huwa sulfonamide, każijiet iżolati biss ta’ glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu ġew irrapportati s’issa b’hydrochlorothiazide. Is-sintomi jinkludu bidu akut ta' preċiżjoni viżiva mnaqqsa jew uġigħ okulari u normalment dan iseħħ wara ftit siegħat sa ġimgħat mill-bidu tat-teħid tal-mediċina. Glawkoma akuta ta' għeluq tal-angolu mhux ikkurata twassal għal telfien permanenti fil-vista. Il-kura primarja hija li t- teħid tal-mediċina jieqaf kemm jista’ jkun malajr. Jista’ jkun hemm bżonn li jiġu kkunsidrati kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jekk il-pressjoni fl-għajn tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ glawkoma akuta tal-għeluq tal-angolu jistgħu jinkludu storja ta’ allerġija għal sulfonamide jew għall-peniċillina (ara sezzjoni 4.8).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja: l-effett ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kontra l- pressjoni għolja jista’ jiżdied meta jingħata flimkien ma’ mediċini oħra ta’ kontra l-pressjoni għolja. Irbesartan u hydrochlorothiazide (b’dożi sa 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide) ingħataw mingħajr periklu ma’ mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja inklużi l-imblokkaturi tal-kanali ta’ calcium u mblokkaturi beta-adrenergic. Kura minn qabel b’dożi għoljin ta’ dijuretiċi tista’ tirriżulta fi tnaqqis ta’ volum u riskju ta’ pressjoni baxxa meta tinbeda l-kura b’irbesartan flimkien jew mingħajr dijuretiċi thiazide jekk it-tnaqqis tal-volum ma jiġix korrett minn qabel (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti li fihom aliskiren jew inibituri ta’ ACE: Dejta minn provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas- sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren, hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbel mal-użu ta’ sustanza waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Lithium: żidiet riversibbli tal-konċentrazzjonijiet ta’ lithium fis-serum u tossiċità ġew irrapportati waqt l-amministrazzjoni konkomitanti tal-lithium ma’ l-impedituri ta’ l-enzimi li jikkonvertu angiontensin. Effetti simili ġew irrapportati rarament ħafna b’irbesartan sa issa. U wkoll, tneħħija renali ta’ lithium titnaqqas b’thiazides u għalhekk, ir-riskju ta’ tossiċita’ minn lithium tista’ tiżdied b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhiex irrikkmandata (ara sezzjoni 4.4). Jekk tinħass il-ħtieġa ta’ din il- kombinazzjoni, hija rrikmandata osservazzjoni bir-reqqa tal-livelli tal- lithium fis-serum.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-potassium: l-effett fit-tnaqqis ta’ potassium ikkaġunat minn hydrochlorothiazide jonqos minħabba l-effett potassium-sparing ta’irbesartan. Madankollu, dan l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq il-potassium fis-serum, huwa mistenni li jiżdied bi prodotti mediċinali oħra assoċjati ma’ telf ta’ potassium u ipokalimja (p.e. dijuretiċi kalijuretiċi oħra, lassativi, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium). Minn naħa l-oħra, ibbażat fuq l-esperjenza bl-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jostakolaw is-sistema ta’ renin-angiotensin, użu konkomitanti ta’ dijuretiċi potassium-sparing, supplimenti tal-potassium, sostituti tal-melħ li fihom il-potassium u mediċini oħra li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium fis-serum (p.e. heparin sodium) jistgħu jwasslu għal żidied tal- potassium fis-serum. Monitoraġġ adegwat tal-potassium fis-serum f’pazjenti f’riskju huwa rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati b’tibdil tal-potassium fis-serum: osservazzjoni perjodika tal- potassium fis-serum hija rrikmandata meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jiġi mogħti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra affettwati b’disturbi tal-potassium fis-serum (p.e. digitalis glycosides, antiarritmiċi).

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: meta antagonisti ta’ angiotensin II jingħataw simultanjament ma’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (jiġifieri inibituri COX-2 selettivi, acetylsalicylic acid (> 3 g/ġurnata) u NSAIDs mhux selettivi), jista’ jkun hemm tnaqqis ta’ l-effett kontra l-pressjoni għolja.

Bħal fil-każ ta’ l-inibituri ACE, l-użu konkomitanti ta’ antagonisti ta’ angiotensin II u NSAIDs jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, inkluża l-possibbilità ta’ insuffiċjenza renali akuta, u żieda ta’ potassium fis-serum, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom funzjoni renali ħażina. It-taħlita għandha tingħata b’attenzjoni, speċjalment fl-anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati sewwa, u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l-bidu ta’ terapija konkomitanti, u perjodikament wara.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ irbesartan ma’ mediċini oħra: fi studji kliniċi, il-farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma kinux affettwati minn hydrochlorothiazide. Irbesartan jiġi metabolizzat prinċipalment b’CYP2C9 u b’mod anqas estensiv bi glukuronidazzjoni. Ma kienu osservati ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi sinifikanti meta irbesartan ingħata ma’ warfarin, prodott mediċinali metabolizzat b’CYP2C9. L-effetti ta’ indutturi ta’ CYP2C9 bħal rifampicin fuq

il-farmakokinetika ta’ irbesartan ma ġewx evalwati. Il-farmakokinetika ta’ digoxin ma nbidlitx meta ngħata ma’ irbesartan.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ hydrochlorothiazide ma’ mediċini oħra: meta jingħataw flimkien, il-prodotti mediċinali segwenti jistgħu jinteraġixxu ma’ dijuretiċi thiazide:

Alkoħol: jista’ jkun hemm żieda fil-pressjoni baxxa ortostatika;

Mediċini kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulina): jista’ jkun hemm bżonn aġġustar tad-doża tal-prodott mediċinali kontra d-dijabete (ara sezzjoni 4.4);

Cholestyramine u Colestipol resins: l-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide jiġi imfixkel fil-preżenza ta’ anionic exchange resins. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva għandu jittieħed mill-inqas siegħa qabel jew erba’ sigħat wara dawn il-mediċini;

Kortikosterojdi, ACTH: tnaqqis fl-elettroliti, speċjalment ipokalemija, jista’ jiżdied;

Digitalis glycosides: ipokalemija jew ipomagneżemja ikkaġunati minħabba thiazide jistgħu jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmiji kardijaċi kkawżati minn digitalis (ara sezzjoni 4.4);

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: l-amministrazzjoni ta’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natrijuretiċi u ta’ kontra l-pressjoni għolja tat-thiazide f’xi pazjenti;

Pressor amines (p.e. noradrenaline): l-effetti tal-pressor amines jistgħu jonqsu, iżda mhux biżżejjed biex teskludi l-użu tagħhom;

Rilassanti Nondepolarizing tal-muskolu skeletali (p.e. tubocurarine): l-effetti ta’ rilassanti nondepolarizing tal-muskolu skeletali jistgħu jiżdiedu b’hydrochlorothiazide;

Mediċini kontra l-gotta: jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aġġustar tad-dożi ta’ mediċini kontra l-gotta minħabba li hydrochlorothiazide jista’ jgħolli l-livell ta’ serum uric acid. Jista’ jkun hemm bżonn żieda fid-doża ta’ probenecid jew sulfinpyrazone. L-użu flimkien ta’ dijuretiċi thiazide jistgħu

jżidu l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal-allopurinol;

Calcium salts: dijuretiċi thiazide jistgħu jgħollu l-livelli ta’ calcium fis-serum calcium minħabba tnaqqis ta’ eskrezzjoni. Jekk jinħtieġ li jingħataw supplimenti tal-calcium jew mediċini calcium sparing (p.e. kura bil-Vitamina D), il-livelli ta’ serum ta’ calcium għandhom jiġu osservati u d-doża tal-calcium aġġustata kif meħtieġ;

Carbamazepine: l-użu fl-istess ħin ta’ carbamazepine u hydrochlorothiazide ġie assoċjat mar-riskju ta’ iponatremija sintomatika. L-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati matul użu fl-istess ħin. Jekk possibbli, għandha tintuża klassi oħra ta’ dijuretiċi;

Interazzjonijiet oħra: thiazides jistgħu jżidu l-effet ipergliċemiku tal-beta-blockers u ta’ diazoxide. Il-mediċini antikolinerġiċi (p.e atropine, beperiden) jistgħu jżidu l-biodisponibilità tad-dijuretiċi tat-tip thiazide billi jnaqqsu l-motilità gastro-intestinali u r-rata ta’ tbattil ta’ l-istonku. Thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi ikkaġunati b’amantadine. Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eskrezzjoni renali tal- mediċini ċitotossiċi (p.e cyclophosphamide, methotrexate) u jżidu l-effetti majolosoppressivi tagħhom.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

L-użu ta’ AIIRAs mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ AIIRAs huwa kontra-indikat matul it-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju tat-teraġenoċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala ma kienitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li ma hemm ebda data epidemijoloġika dwar ir-riskji b’Inibituri ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs), jistgħu jeżistu riskji simili għal din il-klassi ta’ mediċini. Sakemm terapija AIIRA kontinwa mhijiex meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti alternattivi ta’ kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit għal użu waqt tqala. Meta tiġi dijanjostikata tqala, trattament b’AIIRA għandu jitwaqqaf minnufih, u, jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Espożizzjoni għal terapija AIIRA matul it-tieni u t-tielet trimestri hija magħrufa li twassal għal tossiċità tal-fetu uman (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydramnios, tnaqqis fl-ossifikazzjoni tal-għadam tar-ras) u tossiċità neonatali (nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (Ara sezzjoni 5.3).

Jekk seħħet espożizzjoni għall-AIIRAs mit-tieni trimestru tat-tqala, huwa rrakkomandat kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ħadu AIIRAs għandhom jiġu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hydrochlorothiazide:

Ftit hemm esperjenza b’hydrochlorothiazide waqt tqala, b’mod speċjali matul l-ewwel trimestru. Studji f’annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jaqsam il-plaċenta. Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni farmakoloġiku ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetu-plaċentali u jista’ jikkawża effetti fuq il-fetu u effetti neonatali bħal ikterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenja.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal edema ġestazzjonali jew preklampsija minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plasma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr effett ta’ benefiċċju fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal għajr f’sitwazzjonijiet rari fejn ma setgħet tintuża ebda kura oħra.

Billi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih hydrochlorothiazide, mhux irrikkmandat waqt l- ewwel trimestru tat-tqala. Jinħtieġ li tingħata kura alternattiva qabel ma jkun hemm il-ħsieb ta’ tqala.

Treddigħ:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva waqt il-perjodu ta’ treddigħ, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhuwiex rakkomandat u kuri alternattivi li għandhom profili tas-sigurtà stabbiliti aħjar waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Mhux magħruf jekk irbesartan jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika / tossikoloġika fil-firien uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ irbesartan jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (gћad-dettalji ara 5.3).

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jiġi eliminat fil-ħalib tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijureżi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva matul it-treddigħ mhuwiex rakkomandat. Jekk Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża matul it-treddigħ, id-dożi għandhom jinżammu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità:

Irbesartan ma kellu ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien ikkurati u fuq il-frieħ tagħhom sal-livelli tad-doża li jagħtu bidu għall-ewwel sinjali ta’ tossiċità parentali (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Skond il-kwalitajiet farmakodinamiċi tiegħu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux suppost li jkollu effett fuq din il-ħila. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni wieħed għandu joqgħod attent għax xi kultant jista’ jħoss xi sturdament jew għejja waqt il-kura kontra l-pressjoni għolja.

4.8Effetti mhux mixtieqa

L-għoti ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide flimkien:

Fost 898 pazjent bil-pressjoni għolja li ħadu diversi dożi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide (medda ta’ 37.5 mg/6.25 mg għal 300 mg/25 mg) fi provi bil-plaċebo bħala kontroll, 29.5% tal-pazjenti esperjenzaw reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati kienu sturdament (5.6%), għeja (4.9%), tqalligħ/dardir (1.8%), u awrinazzjoni abnormali (1.4%). Barra minn hekk, żidiet fin-nitroġenu tal-urea fid-demm (BUN) (2.3%), creatine kinase (1.7%), u kreatinina (1.1%) kienu osservati ta’ spiss fil-provi.

It-Tabella 1 tagħti r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapportaġġ spontanju u fi provi kkontrollati bi plaċebo.

Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi hija definita permezz tal-konvenzjoni li ġejja:

komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma aktar serji għandhom jitniżżlul-ewwel, segwiti minn dawk inqas serji.

Tabella 1: Reazzjonijiet Avversi fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo u Rapporti Spontaneji

Investigazzjonijiet:

Komuni:

żidiet fin-nitroġenu ta’ l-urea tad-demm

 

 

(BUN), kreatinina u creatine kinase

 

Mhux komuni:

tnaqqis fil-potassium u fis-sodium tas-serum

Disturbi fil-qalb:

Mhux komuni:

sinkope, pressjoni baxxa, takikardija, edema

Disturbi fis-sistema nervuża:

Komuni:

sturdament

 

Mhux komuni:

sturdament ortostatiku

 

Mhux magħrufa:

uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Mhux magħrufa:

tinnitus

labirintika:

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

sogħla

medjastinali:

 

 

Disturbi gastro-intestinali:

Komuni:

dardir/rimettar

 

Mhux komuni:

dijarea

 

Mhux magħrufa:

dispepsija, disgwesja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni:

tneħħi l-awrina b’mod anormali

urinarja:

Mhux magħrufa:

funzjoni renali indebolita inkluż każijiet

 

 

iżolati ta’ kollass renali f’pazjenti f’riskju

 

 

(ara sezzjoni 4.4)

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux komuni:

nefħa fl-estremitajiet

tat-tessuti konnettivi:

Mhux magħrufa:

artralġija, mijalġija

Disturbi fil-metaboliżmu u

Mhux magħruf:

iperkalemja

n-nutrizzjoni:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux komuni:

fwawar

Disturbi ġenerali u

Komuni:

għeja kbira

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fis-sistema immuni:

Mhux magħrufa:

każijiet rari ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività

 

 

eċċessiva bħal anġjoedema, raxx, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux komuni:

suffejra

 

Mhux magħrufa:

epatite, funzjoni anormali tal-fwied

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhux komuni:

disfunzjoni sesswali, tibdil fil-libidu

u fis-sider:

 

 

Aktar tagħrif fuq komponenti individwali: minbarra r-reazzjonijiet avversi msemmijin hawn fuq għal dan il-prodott kombinat, reazzjonijiet avversi oħrajn li ġew irrapportati ma’ wieħed minn dawn il-komponenti individwali jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. It-Tabelli 2 u 3 taħt jiddeskrivu fid-dettall ir-reazzjonijiet avversi rrapportati mal-komponenti individwali ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi rrapportati ma’ l-użu ta’ irbesartan waħdu

Disturbi ġenerali u

Mhux komuni:

uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi rapportati ma’ l-użu ta’ hydrochlorothiazide waħdu

Investigazzjonijiet:

Mhux magħrufa:

żbilanċ fl-elettroliti (li tinkludi

 

 

l-ipokalemija u l-iponatremja,

 

 

ara sezzjoni 4.4), iperuriċemija glikożurja,

 

 

ipergliċemija, żieda fil-kolesterol u

 

 

trigliċeridi

Disturbi fil-qalb:

Mhux magħrufa:

arritmji kardijaċi

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux magħrufa:

anemija aplastika, dipressjoni tal-mudullun

limfatika:

 

ta’ l-għadam, newtropenja/agranuloċitożi,

 

 

anemija emolitika, lewkopenja,

 

 

tromboċitopenja

Disturbi fis-sistema nervuża:

Mhux magħrufa:

vertigo, parasteżija, sturdament,

 

 

irrekwitezza

Disturbi fl-għajnejn:

Mhux magħrufa:

vista mċajpra li tgħaddi, xanthopsia,

 

 

mijopija akuta u glawkoma akuta

 

 

sekondarja ta’ għeluq tal-angolu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

diffikultà respiratorja (inkluż pulmonite u

medjastinali:

 

edema pulmonari)

Disturbi gastro-intestinali:

Mhux magħrufa:

pankrejatite, anoressja, dijarea, stitikezza,

 

 

irritazzjoni fl-istonku, sijaladenite,

 

 

nuqqas ta’ aptit

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux magħrufa:

nefrite interstizjali, disfunzjoni renali

urinarja:

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Mhux magħrufa:

reazzjonijiet anafilattiċi, nekroliżi

taħt il-ġilda:

 

epidermali tossika, anġite nekrotizzanti

 

 

(vaskulite, vaskulite kutanja), reazzjonijiet

 

 

tal-ġilda bħal lupus eritematożi,

 

 

riattivazzjoni tal-lupus eritematożi kutanja,

 

 

reazzjonijiet fotosensittivi, raxx, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux magħrufa:

għeja, spażmu tal-muskoli

tat-tessuti konnettivi:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux magħrufa:

pressjoni baxxa tal-qagħda

Disturbi ġenerali u

Mhux magħrufa:

deni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux magħrufa:

suffejra (suffejra intraepatika kolestatika)

Disturbi psikjatriċi:

Mhux magħrufa:

dipressjoni, disturbi fl-irqad

L-episodji avversi dipendenti fuq id-doża ta’ hydrochlorothiazide (b’mod partikolari disturbi elettrolitiċi) jistgħu jiżdiedu meta jkun qed jiġi ttitrat il-hydrochlorothiazide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx biżżejjed informazzjoni speċifika fuq il-kura ta’ doża eċċessiva ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-pazjent għandu jkun osservat mill-viċin u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ support. L-immaniġġjar jiddependi fuq iż-żmien minn meta tittieħed u minn kemm huma qawwija s-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu induzzjoni tar-rimettar u/jew tal-ħasil gastriku. Il- faħam attivat jista’ jkun utli fit-trattament ta’ doża eċċessiva. L-elettroliti u l-kreatinina fis-serum għandhom jiġu mkejlin ta’ spiss. Jekk titbaxxa l-pressjoni, il-pazjent għandu joqgħod mimdud, u jingħata sostituzzjoni tal-melħ u volum malajr.

Is-sintomi l-iktar ċari ta’ doża eċċessiva ta’ irbesartan huma mistennija li jkunu pressjoni baxxa, u takikardija; bradikardija tista’ tiġri wkoll.

Doża eċċessiva ta’ hydrochlorothiazide hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-elettroliti (ipokalemija, ipokloremija, iponatremija) u deidrazzjoni minħabba dijureżi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma dardir u ngħas. Ipokalemija tista’ tikkaġuna spażmi tal-muskoli u/jew arritmiji kardijaċi aċċentwati minħabba l-użu flimkien ta’ glikosidi diġitali jew minħabba ċerti mediċini antiarritmiċi.

Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijaliżi. Ma ġiex stabbilit kemm jitneħħa hydrochlorothiazide bid-dijaliżi tad-demm.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antagonisti ta’ angiotensin-II, kombinati

Kodiċi ATC: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva huwa kombinazzjoni ta’ antagonist ta’ riċettur angiotensin-II, irbesartan u dijuretiku thiazide, hydrochlorothiazide. Il-kombinazzjoni ta’ dawn l-ingredjenti għandha effett anti-ipertensiv miżjud, inaqqas il-pressjoni tad-demm fi grad aktar minn kull ingredjent waħdu.

Irbesartan huwa antagonist qawwi, attiv mill-ħalq, antagonist selettiv tar-riċettur angiotensin-II (sub tip AT1). Huwa mistenni li jimblokka l-azzjonijiet kollha ta’ l-angiotensin-II medjati mir-riċettur AT1, mingħajr m’għandu x’jaqsam ma’ l-oriġini jew rotta ta’ sinteżi ta’ l-angiotensin-II. L-antagoniżmu selettiv tar-riċetturi ta’ l-angiotensin-II (AT1), jirriżulta f’żidiet fil-livelli fil-plażma ta’ renin u fil-livelli ta’ angiotensin-II, u fi tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma aldosterone. Il-livelli tal-potassium fis-serum mhumiex affettwati b’mod sinifikanti b’irbesartan waħdu f’dożi rrikmandati lill-pazjenti li m’għandhomx riskju ta’ żbilanċ ta’ l-elettroliti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Irbesartan ma jinpedixxix l-ACE (kinase-II), enzima li tiġġenera l-angiotensin-II u tiddiżintegra ukoll il-bradikinina f’metaboliti inattivi. Irbesartan m’għandux bżonn ta’ attivazzjoni metabolika biex ikun attiv.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku thiazide. Għad mhux magħruf għal kollox il-mekkaniżmu

ta’ l-effett anti-ipertensiv tad-dijuretiċi tat-tip thiazide. Thiazides jaffettwaw il-mekkaniżmu tubulari renali tar-riassorbiment ta’ l-elettroliti u jżidu direttament l-eskrezzjoni tas-sodium u tal-chloride f’ammonti kważi ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid l-attività tar-renin fil-plażma, u żżid it-tmexxija ta’ l-aldosterone, bil-konsegwenza li żżid it-telf ta’ potassium u bicarbonate fl-awrina u tnaqqas il-potassium fis-serum. Preżumibbilment minħabba l-inblukkar fis-sistema renin-angiotensin-aldosterone, meta hydrochlorothiazide jingħata flimkien ma’ irbesartan jista’ jinqaleb bil-kontra t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. Bil-hydrochlorothiazide, id-dijureżi tibda’ fi żmien 2 sigħat, u l-ogħla effett ikun wara madwar

4 sigħat, waqt li l-azzjoni ddum madwar 6-12-il siegħa.

Il-kombinazzjoni ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan tipproduċi tnaqqis addittiv relatat mad-doża fil-pressjoni tad-demm tul il-firxa terapewtika tad-doża. Iż-żieda ta’ 12.5 mg hydrochlorothiazide ma’ 300 mg ta’ irbesartan darba waħda kuljum f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 300 mg irbesartan waħdu irriżulta f’aktar tnaqqis fil-pressjoni dijastolika korreta bil-plaċebo fl-inqas livelli (24 siegħa wara li tingħata d-doża) ta’ 6.1 mmHg. Il-kombinazzjoni ta’ 300 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide irriżultaw fi tnaqqis fuq kollox tal-pressjoni sistolika/dijastolika, mnaqqsa għal plaċebo, sa 13.6/11.5 mm Hg.

Dejta klinika limitata (7 minn 22 pazjent) tissuġġerixxi li l-pazjenti mhux ikkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ 300 mg/12.5 mg jistgħu jiġu titrati ‘l fuq għal 300 mg/25 mg. F’dawn il-pazjenti, kien osservat tnaqqis inkrementali fil-pressjoni tad-demm kemm għal pressjoni sistolika tad-demm (SBP) kif ukoll għal pressjoni dijastolika tad-demm (DBP) (13.3 u 8.3 mm Hg, rispettivament).

Doża darba kuljum ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide tat-tnaqqis tal-pressjoni sistolika/dijastolika fil-punt medjan ta’ 12.9/6.9 mmHg aġġustat għal plaċebo (24 siegħa wara li ngħatat id-doża) f’pazjenti bi pressjoni għolja bejn ħafifa għal moderata. L-ogħla effetti jseħħu f’ 3-6 sigħat. Meta ġiet assessjata permezz ta’ osservazzjoni ta’ pressjoni ambulatorja, il-kombinazzjoni ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide darba kuljum, ikkawżat tnaqqis konsisteneti

fil-pressjoni matul perijodu ta’ 24 siegħa bi tnaqqis medju f’24 siegħa tal-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 15.8/10.0 mmHg mnaqqsa għall-plaċebo. Meta mkejla permezz ta’ osservazzjoni tal-pressjoni ambulatorja l-effetti mill-inqas għal aktar ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg kienu 100%. L-effetti mill-inqas għal aktar mkejla mid-dirgħajn waqt il-viżti għand it-tabib kienu 68% u 76% għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg, rispettivament. Dawn l-effetti tul 24 siegħa kienu osservati mingħajr ma sar tnaqqis eċċessiv tal-pressjoni fl-ogħla effett u huma konsistenti mat-tnaqqis sigur u effettiv tal- pressjoni tul l-intervall ta’ doża waħda kuljum.

F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 25 mg hydrochlorothiazide waħdu, meta ngħataw irbesartan ukoll kellhom tnaqqis miżjud medju fil-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 11.1/7.2 mm Hg meta mnaqqsa għal plaċebo.

L-effett li għandu irbesartan f’kombinazzjoni ma’ hydrochlorothiazide fit-tnaqqis tal-pressjoni jitfaċċa wara l-ewwel doża u jibqa’ preżenti sostanzjalment f’1-2 ġimgħat, bl-effett massimu jseħħ fi żmien 6-8 ġimgħat. Waqt studji li saru b’kontinwazzjoni fit-tul, l-effett ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide inżamm għal aktar minn sena. Għalkemm ma ġiex speċifikament studjat b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, il-pressjoni ma reġgħetx għoliet kemm b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide.

Ma ġiex studjat l-effett tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fuq il-morbidità

ul-imwiet. Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mwiet

umorbidità kardjovaskulari.

Ir-rispons għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma jiddependix mill-età u lanqas mis-sess. Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema renin-angiotensin, pazjenti suwed bi pressjoni għolja għandhom rispons notevolment anqas għal terapija bi ibersartan waħdu. Meta irbesartan jingħata flimkien ma’ doża baxxa ta’ hydrochlorothiazide (p.e 12.5 mg kuljum), ir-rispons kontra il-pressjoni għolja f’pazjenti suwed javviċina lil dak f’pazjenti mhux suwed.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva bħala terapija inizjali għal pressjoni għolja severa (definita bħala SeDBP ≥ 110 mmHg) ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv ta’ 8 ġimgħat, parallel-arm. B’kollox

697 pazjent intagħżlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 jew għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg jew għal irbesartan 150 mg u ġew titrati bil-forza b’mod sistematiku (qabel ma r-rispons tagħhom għal doża iktar baxxa ġie vvalutat) wara ġimgħa għal irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg jew irbesartan 300 mg, rispettivament.

L-istudju kien magħmul minn 58% irġiel. L-età medja tal-pazjenti kienet ta’ 52.5 sena, 13% kienu ≥ 65 sena, u 2% biss kienu ≥ 75 sena. Tnax fil-mija (12%) tal-pazjenti kienu dijabetiċi, 34% kienu iperlipidemiċi u l-aktar kundizzjoni kardjovaskulari frekwenti kienet anġina pectoris stabbli fi 3.5% tal-parteċipanti.

L-għan ewlieni ta’ dan l-istudju kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li l-SeDBP tagħhom kien ikkontrollat (SeDBP < 90 mmHg) f’Ġimgħa 5 tat-trattament. Sebgħa u erbgħin fil-mija (47.2%) tal-pazjenti fuq il-kombinazzjoni laħqu livell minimu ta’ SeDBP < 90 mmHg meta mqabbel ma’ 33.2% tal-pazjenti fuq irbesartan (p = 0.0005). Il-pressjoni tad-demm medja fil-linja bażi kienet bejn wieħed u ieħor 172/113 mmHg f’kull grupp ta’ trattament u t-tnaqqis ta’ SeSBP/SeDBP wara ħames ġimgħat kien 30.8/24.0 mmHg u 21.1/19.3 mmHg għal irbesartan/hydrochlorothiazide u irbesartan, rispettivament (p < 0.0001).

It-tipi u l-inċidenzi ta’ episodji avversi rrapportati għal pazjenti ttrattati bil-kombinazzjoni kienu simili għall-profil ta’ l-episodju avvers għal pazjenti fuq monoterapija. Matul il-perjodu ta’ trattament ta’

8 ġimgħat, ma kien hemm ebda każ ta’ sinkope rrapportat f’xi grupp tat-trattament. Kien hemm 0.6% u 0% ta’ pazjenti bi pressjoni baxxa u 2.8% u 3.1% ta’ pazjenti bi sturdament bħala reazzjonijiet avversi rrapportati fil-gruppi ta’ kombinazzjoni u ta’ monoterapija, rispettivament.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Żewġ provi kbar, ikkontrollati, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE flimkien ma’ imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus tip 2 akkumpanjat minn evidenza ta’ ħsara fl-organu aħħari. VA NEPHRON-D kien studju li twettaq f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati renali u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalimja, ħsara akuta fil- kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla ma’ monoterapija. Minħabba l-kwalitajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju li jiżdied aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju twaqqaf kmieni minħabba żieda fir-riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija t-tnejn kienu numerikament iktar frekwenti fil- grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalimja, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

L-użu flimkien ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakoniteċi taż-żewġ mediċini.

Irbesartan u hydrochlorothiazide huma attivi mill-ħalq u m’għandhomx bżonn biotransformazzjoni biex ikunu attivi. Wara li jingħata mill-ħalq Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva il-biodisponibilità assoluta orali hija 60-80% u 50-80% għal irbesartan u hydrochlorothiazide, rispettivament. L-ikel ma jaffettwax il-biodisponibilità ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-konċentrazzjoni fil-plażma tilħaq l-ogħla livell 1.5-2 sigħat wara li tingħata mill-ħalq għal irbesartan u 1-2.5 sigħat għal hydrochlorothiazide.

Irbesartan jeħel mal-proteina tal-plażma b’madwar 96%, u l-għaqda mal-komponenti taċ-ċelluli tad-demm hija negliġibbli. Il-volum ta’ distribuzzjoni għal irbesartan huwa 53-93 litru. Hydrochlrothiazide jeħel mal-proteini tal-plażma bi 68%, u l-volum ta’ distibuzzjoni apparenti huwa 0.83-1.14 l/kg.

Irbesartan juri farmakokinetiċi linjari u proporzjonati mad-doża meta jingħata fuq il-firxa tad-doża ta’ 10 sa 600 mg. Ġiet osservata żieda mhux proporzjonali, fl-assorbiment mill-ħalq meta tingħata doża iktar minn 600 mg; dan il-mekkaniżmu għadu mhux magħruf. It-tneħħija mill-ġisem kollu u renali hija 157-176 u 3.0-3.5 ml/min, rispettivament. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali ta’ irbesartan hija 11-15-il siegħa. Il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tintlaħaq wara 3 ijiem minn meta tinbeda l-kura ta’ darba kuljum. Kienet osservata akkumulazzjoni limitata ta’ irbesartan (< 20%) fil-plażma meta ngħatat doża darba kuljum repetuta. Fi studju ġew osservati konċentrazzjonijiet ta’ irbesartan fil-plażma xi ftit ogħla fil-pazjenti nisa bi pressjoni għolja. Madankollu ma kienx hemm differenza fil-half-life u fl- akkumulazzjoni ta’ irbesartan. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti nisa. Il-valuri ta’ irbesartan AUC u Cmax kienu wkoll xi ftit iktar f’individwi akbar fl-età (≥ 65 sengħa) milli fil-pazjenti żgħar (18-40 sena). Madankollu il-half-life terminali ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. M’hemmx bżonn aġġustar ta’ doża f’individwi akbar fl-età. Il-medja tal-half life tal-plażma ta’ hydrochlorothiazide ġiet irrapportata li tvarja minn 5-15-il siegħa.

Wara li 14C irbesartan jingħata mill-ħalq jew ġol-vini, 80-85% tar-radjuattività li tiċċirkola fil-plażma hi attribwita għal irbesartan mhux mibdul. Irbesartan jiġi metabolizzat fil-fwied permezz tal-konjugazzjoni mal-glucuronide u l-ossidazzjoni. Il-metabolit maġġuri li jiċċirkola huwa irbesartan glucuronide (bejn wieħed u ieħor 6%). Studji in vitro jindikaw li irbesartan huwa primarjament ossidat bl-enzima cytochrome P450 CYP2C9; l-isoenzima CYP3A4 għandha effett negliġibbli. Irbesartan

u l-metaboliti tiegħu huma eliminati kemm permezz tas-sistema biljari kif ukoll permezz ta’ dik renali. Wara li 14C irbesartan jingħata jew mill-ħalq jew ġol-vini, madwar 20% tar-radjuattività tiġi rkuprata fl-awrina, u l-kumplament fl-ippurgar. Inqas minn 2% tad-doża toħroġ fl-awrina bħala irbesartan mhux mibdul. Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat iżda jiġi eliminat malajr permezz tal-kliewi. Għall-inqas 61% tad-doża meħuda mill-ħalq tiġi eliminata mingħajr tibdil wara 24 siegħa. Hydrochlorothiazide jgħaddi mill-plaċenta iżda mhux mill-barriera bejn il-moħħ u d-demm, u jitneħħa fil-ħalib tas-sider.

Indeboliment Renali: f’pazjenti b’indeboliment renali jew li qed jagħmlu l-emodijalisi, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma tbiddlux b’mod sinifikanti. Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijalisi.

F’pazjenti bi tneħħija ta’ krejatinina < 20 ml/min, l-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiaze ġiet irrapportata li tiżdied għal 21 siegħa.

Indeboliment epatiku: f’pazjenti b’ċirrożi, minn ħafifa għal moderata, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma jitbiddlux b’mod sinifikanti. Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Irbesartan/hydrochlorothiazide: it-tossiċità potenzjali tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide wara li tingħata mill-ħalq ġiet evalwata f’firien u f’makakki (macaques) waqt studji li damu sa 6 xhur. Ma ġewx osservati sejbiet tossikoloġiċi, ta’ relevanza, waqt l-użu terapewtiku fil-bniedem. It-tibdiliet li ġejjin, osservati f’firien u f’makakki li rċevew il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide f’dożi ta’ 10/10 u 90/90 mg/kg/jum, dehru wkoll b’wieħed minn dawn iż-żewġ mediċini waħidhom u/jew kienu sekondarji għal tnaqqis tal-pressjoni (ma ġewx osservati interazzjonijiet tossikoloġiċi sinifikanti):

tibdil fil-kliewi, ikkaratterizzat minn żidiet ħfief fl-urea fis-serum u tal-krejatinina, u iperplażja/ipertrofija ta’ l-apparat jukstaglomerulari, li huma konsegwenza diretta ta’ l-interazzjoni ta’ irbesartan mas-sistema renin-angiotensin;

tnaqqis żgħir fil-parametri ta’ l-eritroċiti (eritroċiti, emoglobina, ematokrit);

telf ta’ kulur fl-istonku, ulċeri, nekrożi fokali tal-mukoża gastrika ġew osservati fi ftit firien fi studju ta’ 6 xhur fuq it-tossiċità b’irbesartan 90 mg/kg/jum, hydrochlorothiazide 90 mg/kg/jum u irbesratan/hydrochlorothiazide 10/10 mg/kg/jum. Dawn il-leżjonijiet ma ġewx osservati fil-makakki;

tnaqqis tal-potassium fis-serum minħabba hydrochlorothiazide u mfixkla parzjalment meta hydrochlorothiazide ingħata flimkien ma’ irbesartan.

Il-parti l-kbira mill-effetti msemmija hawn fuq jidhru li ġraw minħabba l-attività farmakoloġika ta’ irbesartan (imblokk ta’ l-inibizzjoni stimulata minn angiotensin-II tal-ħelsien ta’ renin, b’stimulazzjoni ta’ ċelluli li jipproduċu renin) u jseħħu wkoll b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin. Dawn is-sejbiet jidhru li m’għandhomx rilevanza għall-użu ta’ dożi terapewtiċi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazides fil-bnedmin.

Ma deherx li kien hemm effetti teratoġeniċi f’firien li ngħataw irbesartan u hydrochlorothiazide flimkien b’dożi li jipproduċu tossiċità materna. L-effetti tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrocholorhiazide fuq il-fertilitàgħadhom ma ġewx evalwati fi studji fl-annimali,

għax m’hemmx evidenza ta’ effetti avversi fuq il-fertilità fl-annimali jew fil-bnedmin b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide meta jingħataw waħidhom. Madankollu, antagonist ieħor ta’ l-angiotensin-II affetwa l-parametri tal-fertilità waqt studji fuq l-annimali meta ngħata waħdu. Dawn is-sejbiet ġew ukoll osservati b’dożi aktar baxxi ta’ dan l-antagonista ieħor ta’ l-angiotensin-II meta ngħata flimkien ma’ hydrochlorothiazide.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità jew klasroġenitiċità bil-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-potenzjal karċinoġeniku tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide għadu ma ġiex evalwat bi studji fuq l-annimali.

Irbesartan: ma kienx hemm evidenza ta’ anormalità sistemika jew tossiċità li tattakka l-organu immirat b’dożi klinikament rilevanti. Fi studji mhux kliniċi ta’ sigurtà, dożi għoljin ta’ irbesartan

(≥ 250 mg/kg/jum f’firien u ≥ 100 mg/kg/jum f’makakki) ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli ħomor tad-demm (eritroċiti, emoglobina, ematokrit). B’dożi għoljin ħafna (≥ 500 mg/kg/jum) tibdil diġenerattiv fil-kliewi (bħal nefrite interstizjali, nefħa tubulari, tubi bażofiliċi, żidiet fil-konċentrazjonijiet ta’ l-urea u tal-krejatinina fil-plażma) ġew stimulati b’irbesartan f’firien u f’makakki u huma meqjusa bħala sekondarji għall-effetti ipotensivi tal-mediċina li waslet għal tnaqqis fil-perfużjoni renali. Iktar minn hekk irbesartan ikkaġuna iperplasja/ipertrofija taċ-ċelluli jukstaglomerulari (f’firien b’≥ 90 mg/kg/jum, f’makakki b’≥ 10 mg/kg/jum). Dan it-tibdil kollu kien ikkonsidrat li seħħ bl-azzjoni farmakoloġika ta’ irbesartan. Għall-dożi terapewtiċi ta’ irbesartan fil-bnedmin, ma jidhirx li l-iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli renali jukstaglomerulari għandha xi rilevanza.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċita, klastoġeniċità jew karċinoġeniċità.

Il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ma ġewx affettwati fl-istudji ta’ firien irġiel u nisa anki f’dożi orali ta’ irbesartan li jikkawżaw xi tossiċità parentali (minn 50 sa 650 mg/kg/kuljum), inkluż mortalità fl-ogħla doża. Ebda effett sinifikanti fuq in-numru ta’ corpora lutea, impjanti, jew feti ħajjin ma ġie osservat. Irbesartan ma affettwax is-sopravivenza, l-iżvilupp jew ir-riproduzzjoni tal-ferħ. Studji fl-annimali jindikaw li irbesartan radjotikkettjat jiġi rilevat f’feti tal-firien u tal-fniek. Irbesartan jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu.

Studji fuq annimali b’irbesartan urew effetti tossiċi li jgħaddu (żieda fil-formazzjoni tal-ħofor fil-pelvi renali, hydroureter, edema ta’ taħt il-ġilda) fil-feti tal-firien, li ġew risolvuti wara t-twelid. Fil-fniek, abort jew reassorbiment kmieni ta’ l-embriju ġie nnotat b’dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti fl-omm, li nkludew mwiet. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi fil-far jew fil-fenek.

Hydrochlorothiazide: għalkemm instabet evidenza ekwivoka għall-effett ġenotossiku u karċinoġeniku f’xi mudelli esperimentali, l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide ma rnexxilhiex turi assoċjazzjoni bejn l-użu tagħha u żieda fin-neoplażmi.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Colloidal hydrated silica

Pregelatinised maize starch

Ferric oxide aħmar u isfar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 14-il pillola f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 28 pillola f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 56 pillola f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 98 pillola; f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 56 x 1 pillola f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju perforati ta’ doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54 rue La Boétie, F-75008 Paris - Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/377/001-005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Jannar 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Jannar 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg pilloli.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 300 mg ta’ irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 65.8 mg ta’ lactose (bħala lactose monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Lewn il-ħawħa, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, ovali, b’qalb ibbuzzata fuq naħa waħda u numru 2776 mnaqqax fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura għall-pressjoni għolja essenzjali.

Din id-doża fissa kombinata hija indikata f’pazjenti adulti li għandhom pressjoni għolja li mhiex kontrollata sew b’ irbesartan jew b’ hydrochlorothiazide waħidhom (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista’ jittieħed darba kuljum, ma’ l-ikel jew waħdu. It-titrazzjoni tad-doża bis-sustanzi individwali (i.e. irbesartan u hydochlorothiazide) tista’ tiġi rrikmandata.

Għandha tiġi kkonsidrata l-bidla diretta minn monoterapija għall-kombinazzjonijiet fissi meta tkun klinikament adattata:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg jista’ jingħata f’ pazjenti, fejn il- pressjoni mhix qed tiġi kkontrollata sew b’hydrochlorothiazide jew irbesartan 150 mg waħidhom;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg jista’ jingħata lill-pazjenti li mhux qed ikunu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’irbesartan 300 mg jew b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti li ma jkunux qed jiġu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg.

Mhux irrikmandati dożi ogħla minn 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide darba kuljum. Meta neċessarju, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista jingħata ma’ prodott mediċinali ieħor kontra l-pressjoni għolja (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, 4.5 u 5.1).

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali: minħabba li fih il-komponent ta’ hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux irrikmandat għall-pazjenti b’disfunzjoni renali severa (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min). F’din il-popolazzjoni, id-dijuretiċi loop huma ppreferuti mit-thiazides. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali fejn il-tneħħija tal-krejatinina renali hija ≥ 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment epatiku: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Thiazides għandhom jiġu użati b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.3).

Persuni akbar fl-età: m’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’persuni akbar fl-età.

Popolazzjoni pedjatrika: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva m’huwiex rakkomandat għall-użu fit- tfal u l-adoloxxenti minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għal xi sustanzi oħra derivati minn sulfonamide (hydrochlorothiazide hija sustanza derivata minn sulfonamide)

It-tieni u t-tielet trimestru tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

Indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min)

Ipokalimja rifrattorja, iperkalċimja

Indeboliment epatiku sever, ċirrożi biljari u kolestażi

L-użu fl-istess ħin ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma’ prodotti li jkun fihom

aliskiren hu kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew indeboliment tal-kliewi (rata ta filtrazzjoni mill-glomeruli (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni baxxa - Pazjenti bi tnaqqis ta’ volum: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kien rarament assoċjat ma’ pressjoni baxxa sintomatika f’pazjenti bi pressjoni għolja mingħajr fatturi ta’ riskju oħra għall-pressjoni baxxa. Pressjoni baxxa sintomatika tista’ tkun iżjed mistennija f’pazjenti li jbatu minn tnaqqis ta’ volum u/jew sodium minħabba terapija dijuretika qawwija, dieta restritta mill-melħ, dijarea jew rimettar. Dawn il-kondizzjonijiet għandhom jiġu korretti qabel tinbeda il-kura b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenożi ta’ l-arterja renali - Pressjoni għolja renovaskulari: hemm riskju ikbar ta’ pressjoni baxxa severa u ta’ insuffiċjenza renali meta pazjenti li għandhom stenożi bilaterali ta’ l-arterja renali, jew stenożi ta’ l-arterja li tagħti għall-kilwa waħda taħdem, jiġu kkurati b’impedituri ta’ l-enzima li tikkonverti l-angiotensin jew b’ antagonisti tar-riċetturi angiotensin-II. Għalkemm m’hemm xejn dokumentat li dan isir b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, effetti simili għandhom ikunu mistennija.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi: meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali, hija rrikmandata osservazzjoni perjodika tal-livelli tal- potassium fis-serum, tal-krejatinina u tal-uric acid. M’hemmx esperjenza meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jingħata lill-pazjenti li riċentament kellhom trapjant tal-kliewi. Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali jista’ jkollhom ażotemija assoċjata mad-dijuretiku thiazide. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali jekk il-tneħħija tal-krejatinina tkun ≥ 30 ml/min. Madankollu, f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 ml/min iżda < 60 ml/min) din id-doża fissa kombinata għandha tiġi mogħtija b’attenzjoni.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS - renin-angiotensin-aldosterone system):

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz talużu- kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija b’imblokk doppju tkun ikkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ frekwenti mill-qrib tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Indeboliment epatiku: thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew b’mard progressiv fil-fwied, minħabba li tibdil żgħir ta’ fluwidu u ta’ bilanċ fl-elettroliti jista’ jwassal għall-koma epatika. Għad m’hemmx esperjenza klinika b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Stenożi tal-valv aortiku u mitrali, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva: bħal fil-każ ta’ vażodilatorji oħra, għandha tingħata attenzjoni speċjali f’pazjenti li jsofru minn stenożi aortika jew mitrali jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Aldosteroniżmu primarju: pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment ma jirrispondux għall-prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni li jaħdmu billi jinpedixxu s-sistema tar-renin-angiotensin. Għalhekk, mhux irrikmandat l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Effetti metaboliċi u endokrinali: it-terapija bit-thiazide tista’ tfixkel it-tolleranza tal-glucose. F’pazjenti dijabetiċi jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustar fid-doża ta’ l-insulina jew mediċini ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq. Waqt it-terapija bit-thiazide tista’ tibda tidher id-dijabete li ma tkunx dehret qabel. Żidiet fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi ġew assoċjati mat-terapija dijuretika thiazide; madankollu b’doża ta’ 12.5 mg ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, l-effetti li ġew irrapportati kienu minimi jew xejn.

Tista’ sseħħ iperuriċemija jew tiħrax gotta ċara f’xi pazjenti li jirċievu it-terapija thiazide.

Żbilanċ ta’ l-elettroliti: bħal f’kull pazjent li jirċievi terapija dijuretika, għandhom jiġu determinati perjodikament fi spazju ta’ żmien xieraq l-elettroliti fis-serum.

Thiazides, li jinkludu hydrochlorothiazide, jistgħu jikkaġunaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti (ipokalimja, iponatremja u alkalożi ipokloremika). Sintomi ta’ allarm li jindikaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, debbulizza, letarġija, ħedla, irrekwitezza, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja kbira muskolari, pressjoni baxxa, oligurja, takikardija, u disturbi gastrointestinali bħal dardir jew rimettar.

Għalkemm ipokalimja tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi thiazide, terapija konkorrenti ma’ irbesartan tista’ tnaqqas l-ipokalimja ikkaġunata mid-dijuretiċi. Ir-riskju ta’ l-ipokalimja huwa l-akbar f’pazjenti b’ċirrożi fil-fwied, f’pazjenti li qed ikollhom dijuresi mgħaġġla, f’pazjenti li mhux qed jirċievu biżżejjed elettroliti orali, u f’pazjenti li qed jieħdu terapija konkomitanti ta’ kortikosterojdi jew ACTH. Għal kuntrarju, minħabba li Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih irbesartan, jista jkun hemm iperkalimja speċjalment fil- preżenza ta’ indeboliment renali u/jew insuffiċenza tal-qalb u dijabete. Hija rrikkmandata osservazzjoni adegwata tal-potassium fis-serum f’pazjenti li għandhom dan ir-riskju. Id-dijuretiċi li ma jnaqqsux il-potassium, supplimenti tal-potassium jew sostituti li fihom il-potassium għandhom jingħataw b’attenzjoni flimkien ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

M’hemm l-ebda evidenza li turi li irbesartan inaqqas jew jimpedixxi l-iponatremija kkaġunata mid-dijuretiċi. Ġeneralment, in-nuqqas tal-chloride jkun ħafif u ħafna drabi ma jinħtieġx li tingħata kura.

Thiazides jistgħu jnaqqsu t-tneħħija urinarja tal-calcium u jikkaġunaw li l-calcium fis-serum jogħla xi ftit f’intervalli maqsuma fl-assenza ta’ mard magħruf fil-metaboliżmu tal-calcium. Iperkalċemja qawwija tista’ tkun ta’ evidenza li hemm ipertajrojdiżmu mistoħbi. Thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru t-testijiet fuq il-funzjoni tal-paratirojde.

Ġie muri li thiazides iżidu t-tneħħija urinarja tal-magnesium, li tista’ twassal f’ipomagneżimja.

Lithium: mhux irrikmandat l-użu flimkien ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

Testijiet anti-doping: hydrochlorothiazide li jinsab f’dan il-prodott mediċinali tista’ tipproduċi riżultat analitiku pożittiv f’test anti-doping.

Ġenerali: f’pazjenti, li għandhom it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu l-aktar mill-attivita’ tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (p.e. pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew mard renali, inkluż stenożi ta’ l-arterja renali), il-kura b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin jew b’riċetturi antagonisti angiotensin-II li jaffetwaw din is-sistema ġew assoċjati ma’ pressjoni baxxa akuta, ażotemja, oligurja, jew rarament insuffiċjenza renali akuta (ara sezzjoni 4.5). Bħal ma jiġri b’kull mediċina kontra pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv ta’ pressjoni f’pazjenti li jbatu minn kardjopatija iskemika jew minn mard kardjovaskulari iskemiku jista’ jwassal għal infart mijokardijaku jew għal attakk ta’ puplesija.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jinħassu f’pazjenti li għandhom jew m’għandhomx rekord ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma hemm aktar ċans li jiġru f’pazjenti li kellhom dawn l-attakki.

L-użu ta’ dijuretiċi thiazide ġie rrapportat li jaggrava jew jattiva lupus erythematosus sistemiku. Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività ġew irrapportati b’dijuretiċi ta’ thiazides (ara sezzjoni 4.8). Jekk isseħħ reazzjoni ta’ fotosensittività matul it-trattament, huwa rrakkomandat li t-trattament jitwaqqaf. Jekk jitqies li jkun hemm bżonn l-għoti mill-ġdid ta’ dijuretiku, huwa rrakkomandat li jiġu protetti partijiet esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Tqala: Antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II ma għandhomx jinbdew matul it-tqala. Sakemm terapija b’AIIRA ma tkunx meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti ta’ kontra pressjoni għolja alternattivi li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit sabiex jintużaw waqt it-tqala. Meta tiġi ddijanjostikata tqala, trattament b’AIIRA għandu jitwaqqaf minnufih, u jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Lactose: dan il-prodott mediċinali fih il-lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Mijopija Akuta u Glawkoma Akuta Sekondarja ta’ Għeluq tal-Angolu: mediċini li fihom sulfonamide jew derivat ta’ sulfonamide, jistgħu jikkawżaw reazzjoni idjosinkratika, u dan jista’ jirriżulta f’mijopija temporanja u glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu. Filwaqt li hydrochlorothiazide huwa sulfonamide, każijiet iżolati biss ta’ glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu ġew irrapportati s’issa b’hydrochlorothiazide. Is-sintomi jinkludu bidu akut ta' preċiżjoni viżiva mnaqqsa jew uġigħ okulari u normalment dan iseħħ wara ftit siegħat sa ġimgħat mill-bidu tat-teħid tal-mediċina. Glawkoma akuta ta' għeluq tal-angolu mhux ikkurata twassal għal telfien permanenti fil-vista. Il-kura primarja hija li t- teħid tal-mediċina jieqaf kemm jista’ jkun malajr. Jista’ jkun hemm bżonn li jiġu kkunsidrati kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jekk il-pressjoni fl-għajn tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ glawkoma akuta tal-għeluq tal-angolu jistgħu jinkludu storja ta’ allerġija għal sulfonamide jew għall-peniċillina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja: l-effett ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kontra l- pressjoni għolja jista’ jiżdied meta jingħata flimkien ma’ mediċini oħra ta’ kontra l-pressjoni għolja. Irbesartan u hydrochlorothiazide (b’dożi sa 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide) ingħataw mingħajr periklu ma’ mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja inklużi l-imblokkaturi tal-kanali ta’ calcium u mblokkaturi beta-adrenergic. Kura minn qabel b’dożi għoljin ta’ dijuretiċi tista’ tirriżulta fi tnaqqis ta’ volum u riskju ta’ pressjoni baxxa meta tinbeda l-kura b’irbesartan flimkien jew mingħajr dijuretiċi thiazide jekk it-tnaqqis tal-volum ma jiġix korrett minn qabel (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti li fihom aliskiren jew inibituri ta’ ACE: Dejta minn provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas- sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren, hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbel mal-użu ta’ sustanza waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Lithium: żidiet riversibbli tal-konċentrazzjonijiet ta’ lithium fis-serum u tossiċità ġew irrapportati waqt l-amministrazzjoni konkomitanti tal-lithium ma’ l-impedituri ta’ l-enzimi li jikkonvertu angiontensin. Effetti simili ġew irrapportati rarament ħafna b’irbesartan sa issa. U wkoll, tneħħija renali ta’ lithium titnaqqas b’thiazides u għalhekk, ir-riskju ta’ tossiċita’ minn lithium tista’ tiżdied b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhiex irrikkmandata (ara sezzjoni 4.4). Jekk tinħass il-ħtieġa ta’ din il- kombinazzjoni, hija rrikmandata osservazzjoni bir-reqqa tal-livelli tal- lithium fis-serum.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-potassium: l-effett fit-tnaqqis ta’ potassium ikkaġunat minn hydrochlorothiazide jonqos minħabba l-effett potassium-sparing ta’irbesartan. Madankollu, dan l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq il-potassium fis-serum, huwa mistenni li jiżdied bi prodotti mediċinali oħra assoċjati ma’ telf ta’ potassium u ipokalimja (p.e. dijuretiċi kalijuretiċi oħra, lassativi, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium). Minn naħa l-oħra, ibbażat fuq l-esperjenza bl-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jostakolaw is-sistema ta’ renin-angiotensin, użu konkomitanti ta’ dijuretiċi potassium-sparing, supplimenti tal-potassium, sostituti tal-melħ li fihom il-potassium u mediċini oħra li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium fis-serum (p.e. heparin sodium) jistgħu jwasslu għal żidied tal- potassium fis-serum. Monitoraġġ adegwat tal-potassium fis-serum f’pazjenti f’riskju huwa rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati b’tibdil tal-potassium fis-serum: osservazzjoni perjodika tal- potassium fis-serum hija rrikmandata meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jiġi mogħti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra affettwati b’disturbi tal-potassium fis-serum (p.e. digitalis glycosides, antiarritmiċi).

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: meta antagonisti ta’ angiotensin II jingħataw simultanjament ma’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (jiġifieri inibituri COX-2 selettivi, acetylsalicylic acid (> 3 g/ġurnata) u NSAIDs mhux selettivi), jista’ jkun hemm tnaqqis ta’ l-effett kontra l-pressjoni għolja.

Bħal fil-każ ta’ l-inibituri ACE, l-użu konkomitanti ta’ antagonisti ta’ angiotensin II u NSAIDs jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, inkluża l-possibbilità ta’ insuffiċjenza renali akuta, u żieda ta’ potassium fis-serum, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom funzjoni renali ħażina. It-taħlita għandha tingħata b’attenzjoni, speċjalment fl-anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati sewwa, u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l-bidu ta’ terapija konkomitanti, u perjodikament wara.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ irbesartan ma’ mediċini oħra: fi studji kliniċi, il-farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma kinux affettwati minn hydrochlorothiazide. Irbesartan jiġi metabolizzat prinċipalment b’CYP2C9 u b’mod anqas estensiv bi glukuronidazzjoni. Ma kienu osservati ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi sinifikanti meta irbesartan ingħata ma’ warfarin, prodott mediċinali metabolizzat b’CYP2C9. L-effetti ta’ indutturi ta’ CYP2C9 bħal rifampicin fuq

il-farmakokinetika ta’ irbesartan ma ġewx evalwati. Il-farmakokinetika ta’ digoxin ma nbidlitx meta ngħata ma’ irbesartan.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ hydrochlorothiazide ma’ mediċini oħra: meta jingħataw flimkien, il-prodotti mediċinali segwenti jistgħu jinteraġixxu ma’ dijuretiċi thiazide:

Alkoħol: jista’ jkun hemm żieda fil-pressjoni baxxa ortostatika;

Mediċini kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulina): jista’ jkun hemm bżonn aġġustar tad-doża tal-prodott mediċinali kontra d-dijabete (ara sezzjoni 4.4);

Cholestyramine u Colestipol resins: l-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide jiġi imfixkel fil-preżenza ta’ anionic exchange resins. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva għandu jittieħed mill-inqas siegħa qabel jew erba’ sigħat wara dawn il-mediċini;

Kortikosterojdi, ACTH: tnaqqis fl-elettroliti, speċjalment ipokalemija, jista’ jiżdied;

Digitalis glycosides: ipokalemija jew ipomagneżemja ikkaġunati minħabba thiazide jistgħu jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmiji kardijaċi kkawżati minn digitalis (ara sezzjoni 4.4);

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: l-amministrazzjoni ta’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natrijuretiċi u ta’ kontra l-pressjoni għolja tat-thiazide f’xi pazjenti;

Pressor amines (p.e. noradrenaline): l-effetti tal-pressor amines jistgħu jonqsu, iżda mhux biżżejjed biex teskludi l-użu tagħhom;

Rilassanti Nondepolarizing tal-muskolu skeletali (p.e. tubocurarine): l-effetti ta’ rilassanti nondepolarizing tal-muskolu skeletali jistgħu jiżdiedu b’hydrochlorothiazide;

Mediċini kontra l-gotta: jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aġġustar tad-dożi ta’ mediċini kontra l-gotta minħabba li hydrochlorothiazide jista’ jgħolli l-livell ta’ serum uric acid. Jista’ jkun hemm bżonn żieda fid-doża ta’ probenecid jew sulfinpyrazone. L-użu flimkien ta’ dijuretiċi thiazide jistgħu

jżidu l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal-allopurinol;

Calcium salts: dijuretiċi thiazide jistgħu jgħollu l-livelli ta’ calcium fis-serum calcium minħabba tnaqqis ta’ eskrezzjoni. Jekk jinħtieġ li jingħataw supplimenti tal-calcium jew mediċini calcium sparing (p.e. kura bil-Vitamina D), il-livelli ta’ serum ta’ calcium għandhom jiġu osservati u d-doża tal-calcium aġġustata kif meħtieġ;

Carbamazepine: l-użu fl-istess ħin ta’ carbamazepine u hydrochlorothiazide ġie assoċjat mar-riskju ta’ iponatremija sintomatika. L-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati matul użu fl-istess ħin. Jekk possibbli, għandha tintuża klassi oħra ta’ dijuretiċi;

Interazzjonijiet oħra: thiazides jistgħu jżidu l-effet ipergliċemiku tal-beta-blockers u ta’ diazoxide. Il-mediċini antikolinerġiċi (p.e atropine, beperiden) jistgħu jżidu l-biodisponibilità tad-dijuretiċi tat-tip thiazide billi jnaqqsu l-motilità gastro-intestinali u r-rata ta’ tbattil ta’ l-istonku. Thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi ikkaġunati b’amantadine. Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eskrezzjoni renali tal- mediċini ċitotossiċi (p.e cyclophosphamide, methotrexate) u jżidu l-effetti majolosoppressivi tagħhom.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

L-użu ta’ AIIRAs mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ AIIRAs huwa kontra-indikat matul it-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju tat-teraġenoċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala ma kienitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li ma hemm ebda data epidemijoloġika dwar ir-riskji b’Inibituri ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs), jistgħu jeżistu riskji simili għal din il-klassi ta’ mediċini. Sakemm terapija AIIRA kontinwa mhijiex meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti alternattivi ta’ kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit għal użu waqt tqala. Meta tiġi dijanjostikata tqala, trattament b’AIIRA għandu jitwaqqaf minnufih, u, jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Espożizzjoni għal terapija AIIRA matul it-tieni u t-tielet trimestri hija magħrufa li twassal għal tossiċità tal-fetu uman (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydramnios, tnaqqis fl-ossifikazzjoni tal-għadam tar-ras) u tossiċità neonatali (nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (Ara sezzjoni 5.3).

Jekk seħħet espożizzjoni għall-AIIRAs mit-tieni trimestru tat-tqala, huwa rrakkomandat kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ħadu AIIRAs għandhom jiġu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hydrochlorothiazide:

Ftit hemm esperjenza b’hydrochlorothiazide waqt tqala, b’mod speċjali matul l-ewwel trimestru. Studji f’annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jaqsam il-plaċenta. Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni farmakoloġiku ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetu-plaċentali u jista’ jikkawża effetti fuq il-fetu u effetti neonatali bħal ikterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenja.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal edema ġestazzjonali jew preklampsija minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plasma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr effett ta’ benefiċċju fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal għajr f’sitwazzjonijiet rari fejn ma setgħet tintuża ebda kura oħra.

Billi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih hydrochlorothiazide, mhux irrikkmandat waqt l- ewwel trimestru tat-tqala. Jinħtieġ li tingħata kura alternattiva qabel ma jkun hemm il-ħsieb ta’ tqala.

Treddigħ:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva waqt il-perjodu ta’ treddigħ, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhuwiex rakkomandat u kuri alternattivi li għandhom profili tas-sigurtà stabbiliti aħjar waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Mhux magħruf jekk irbesartan jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika / tossikoloġika fil-firien uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ irbesartan jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (gћad-dettalji ara 5.3).

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jiġi eliminat fil-ħalib tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijureżi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva matul it-treddigħ mhuwiex rakkomandat. Jekk Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża matul it-treddigħ, id-dożi għandhom jinżammu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità:

Irbesartan ma kellu ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien ikkurati u fuq il-frieħ tagħhom sal-livelli tad-doża li jagħtu bidu għall-ewwel sinjali ta’ tossiċità parentali (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Skond il-kwalitajiet farmakodinamiċi tiegħu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux suppost li jkollu effett fuq din il-ħila. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni wieħed għandu joqgħod attent għax xi kultant jista’ jħoss xi sturdament jew għejja waqt il-kura kontra l-pressjoni għolja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

L-għoti ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide flimkien:

Fost 898 pazjent bil-pressjoni għolja li ħadu diversi dożi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide (medda ta’ 37.5 mg/6.25 mg għal 300 mg/25 mg) fi provi bil-plaċebo bħala kontroll, 29.5% tal-pazjenti esperjenzaw reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati kienu sturdament (5.6%), għeja (4.9%), tqalligħ/dardir (1.8%), u awrinazzjoni abnormali (1.4%). Barra minn hekk, żidiet fin-nitroġenu tal-urea fid-demm (BUN) (2.3%), creatine kinase (1.7%), u kreatinina (1.1%) kienu osservati ta’ spiss fil-provi.

It-Tabella 1 tagħti r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapportaġġ spontanju u fi provi kkontrollati bi plaċebo.

Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi hija definita permezz tal-konvenzjoni li ġejja:

komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma aktar serji għandhom jitniżżlul-ewwel, segwiti minn dawk inqas serji.

Tabella 1: Reazzjonijiet Avversi fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo u Rapporti Spontaneji

Investigazzjonijiet:

Komuni:

żidiet fin-nitroġenu ta’ l-urea tad-demm

 

 

(BUN), kreatinina u creatine kinase

 

Mhux komuni:

tnaqqis fil-potassium u fis-sodium tas-serum

Disturbi fil-qalb:

Mhux komuni:

sinkope, pressjoni baxxa, takikardija, edema

Disturbi fis-sistema nervuża:

Komuni:

sturdament

 

Mhux komuni:

sturdament ortostatiku

 

Mhux magħrufa:

uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Mhux magħrufa:

tinnitus

labirintika:

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

sogħla

medjastinali:

 

 

Disturbi gastro-intestinali:

Komuni:

dardir/rimettar

 

Mhux komuni:

dijarea

 

Mhux magħrufa:

dispepsija, disgwesja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni:

tneħħi l-awrina b’mod anormali

urinarja:

Mhux magħrufa:

funzjoni renali indebolita inkluż każijiet

 

 

iżolati ta’ kollass renali f’pazjenti f’riskju

 

 

(ara sezzjoni 4.4)

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux komuni:

nefħa fl-estremitajiet

tat-tessuti konnettivi:

Mhux magħrufa:

artralġija, mijalġija

Disturbi fil-metaboliżmu u

Mhux magħruf:

iperkalemja

n-nutrizzjoni:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux komuni:

fwawar

Disturbi ġenerali u

Komuni:

għeja kbira

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fis-sistema immuni:

Mhux magħrufa:

każijiet rari ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività

 

 

eċċessiva bħal anġjoedema, raxx, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux komuni:

suffejra

 

Mhux magħrufa:

epatite, funzjoni anormali tal-fwied

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhux komuni:

disfunzjoni sesswali, tibdil fil-libidu

u fis-sider:

 

 

Aktar tagħrif fuq komponenti individwali: minbarra r-reazzjonijiet avversi msemmijin hawn fuq għal dan il-prodott kombinat, reazzjonijiet avversi oħrajn li ġew irrapportati ma’ wieħed minn dawn il-komponenti individwali jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. It-Tabelli 2 u 3 taħt jiddeskrivu fid-dettall ir-reazzjonijiet avversi rrapportati mal-komponenti individwali ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi rrapportati ma’ l-użu ta’ irbesartan waħdu

Disturbi ġenerali u

Mhux komuni:

uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

 

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi rapportati ma’ l-użu ta’ hydrochlorothiazide waħdu

Investigazzjonijiet:

Mhux magħrufa:

żbilanċ fl-elettroliti (li tinkludi

 

 

l-ipokalemija u l-iponatremja,

 

 

ara sezzjoni 4.4), iperuriċemija glikożurja,

 

 

ipergliċemija, żieda fil-kolesterol u

 

 

trigliċeridi

Disturbi fil-qalb:

Mhux magħrufa:

arritmji kardijaċi

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux magħrufa:

anemija aplastika, dipressjoni tal-mudullun

limfatika:

 

ta’ l-għadam, newtropenja/agranuloċitożi,

 

 

anemija emolitika, lewkopenja,

 

 

tromboċitopenja

Disturbi fis-sistema nervuża:

Mhux magħrufa:

vertigo, parasteżija, sturdament,

 

 

irrekwitezza

Disturbi fl-għajnejn:

Mhux magħrufa:

vista mċajpra li tgħaddi, xanthopsia,

 

 

mijopija akuta u glawkoma akuta

 

 

sekondarja ta’ għeluq tal-angolu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

diffikultà respiratorja (inkluż pulmonite u

medjastinali:

 

edema pulmonari)

Disturbi gastro-intestinali:

Mhux magħrufa:

pankrejatite, anoressja, dijarea, stitikezza,

 

 

irritazzjoni fl-istonku, sijaladenite,

 

 

nuqqas ta’ aptit

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux magħrufa:

nefrite interstizjali, disfunzjoni renali

urinarja:

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Mhux magħrufa:

reazzjonijiet anafilattiċi, nekroliżi

taħt il-ġilda:

 

epidermali tossika, anġite nekrotizzanti

 

 

(vaskulite, vaskulite kutanja), reazzjonijiet

 

 

tal-ġilda bħal lupus eritematożi,

 

 

riattivazzjoni tal-lupus eritematożi kutanja,

 

 

reazzjonijiet fotosensittivi, raxx, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux magħrufa:

għeja, spażmu tal-muskoli

tat-tessuti konnettivi:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux magħrufa:

pressjoni baxxa tal-qagħda

Disturbi ġenerali u

Mhux magħrufa:

deni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux magħrufa:

suffejra (suffejra intraepatika kolestatika)

Disturbi psikjatriċi:

Mhux magħrufa:

dipressjoni, disturbi fl-irqad

L-episodji avversi dipendenti fuq id-doża ta’ hydrochlorothiazide (b’mod partikolari disturbi elettrolitiċi) jistgħu jiżdiedu meta jkun qed jiġi ttitrat il-hydrochlorothiazide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx biżżejjed informazzjoni speċifika fuq il-kura ta’ doża eċċessiva ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-pazjent għandu jkun osservat mill-viċin u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ support. L-immaniġġjar jiddependi fuq iż-żmien minn meta tittieħed u minn kemm huma qawwija s-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu induzzjoni tar-rimettar u/jew tal-ħasil gastriku. Il- faħam attivat jista’ jkun utli fit-trattament ta’ doża eċċessiva. L-elettroliti u l-kreatinina fis-serum għandhom jiġu mkejlin ta’ spiss. Jekk titbaxxa l-pressjoni, il-pazjent għandu joqgħod mimdud, u jingħata sostituzzjoni tal-melħ u volum malajr.

Is-sintomi l-iktar ċari ta’ doża eċċessiva ta’ irbesartan huma mistennija li jkunu pressjoni baxxa, u takikardija; bradikardija tista’ tiġri wkoll.

Doża eċċessiva ta’ hydrochlorothiazide hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-elettroliti (ipokalemija, ipokloremija, iponatremija) u deidrazzjoni minħabba dijureżi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma dardir u ngħas. Ipokalemija tista’ tikkaġuna spażmi tal-muskoli u/jew arritmiji kardijaċi aċċentwati minħabba l-użu flimkien ta’ glikosidi diġitali jew minħabba ċerti mediċini antiarritmiċi.

Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijaliżi. Ma ġiex stabbilit kemm jitneħħa hydrochlorothiazide bid-dijaliżi tad-demm.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antagonisti ta’ angiotensin-II, kombinati

Kodiċi ATC: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva huwa kombinazzjoni ta’ antagonist ta’ riċettur angiotensin-II, irbesartan u dijuretiku thiazide, hydrochlorothiazide. Il-kombinazzjoni ta’ dawn l-ingredjenti għandha effett anti-ipertensiv miżjud, inaqqas il-pressjoni tad-demm fi grad aktar minn kull ingredjent waħdu.

Irbesartan huwa antagonist qawwi, attiv mill-ħalq, antagonist selettiv tar-riċettur angiotensin-II (sub tip AT1). Huwa mistenni li jimblokka l-azzjonijiet kollha tal-angiotensin-II medjati mir-riċettur AT1, mingħajr m’għandu x’jaqsam ma’ l-oriġini jew rotta ta’ sinteżi ta’ l-angiotensin-II. L-antagoniżmu selettiv tar-riċetturi ta’ l-angiotensin-II (AT1), jirriżulta f’żidiet fil-livelli fil-plażma ta’ renin u fil-livelli ta’ angiotensin-II, u fi tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma aldosterone. Il-livelli tal-potassium fis-serum mhumiex affettwati b’mod sinifikanti b’irbesartan waħdu f’dożi rrikmandati lill-pazjenti li m’għandhomx riskju ta’ żbilanċ ta’ l-elettroliti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Irbesartan ma jinpedixxix l-ACE (kinase-II), enzima li tiġġenera l-angiotensin-II u tiddiżintegra ukoll il-bradikinina f’metaboliti inattivi. Irbesartan m’għandux bżonn ta’ attivazzjoni metabolika biex ikun attiv.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku thiazide. Għad mhux magħruf għal kollox il-mekkaniżmu

ta’ l-effett anti-ipertensiv tad-dijuretiċi tat-tip thiazide. Thiazides jaffettwaw il-mekkaniżmu tubulari renali tar-riassorbiment ta’ l-elettroliti u jżidu direttament l-eskrezzjoni tas-sodium u tal-chloride f’ammonti kważi ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid l-attività tar-renin fil-plażma, u żżid it-tmexxija ta’ l-aldosterone, bil-konsegwenza li żżid it-telf ta’ potassium u bicarbonate fl-awrina u tnaqqas il-potassium fis-serum. Preżumibbilment minħabba l-inblukkar fis-sistema renin-angiotensin-aldosterone, meta hydrochlorothiazide jingħata flimkien ma’ irbesartan jista’ jinqaleb bil-kontra t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. Bil-hydrochlorothiazide, id-dijureżi tibda’ fi żmien 2 sigħat, u l-ogħla effett ikun wara madwar

4 sigħat, waqt li l-azzjoni ddum madwar 6-12-il siegħa.

Il-kombinazzjoni ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan tipproduċi tnaqqis addittiv relatat mad-doża fil-pressjoni tad-demm tul il-firxa terapewtika tad-doża. Iż-żieda ta’ 12.5 mg hydrochlorothiazide ma’ 300 mg ta’ irbesartan darba waħda kuljum f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 300 mg irbesartan waħdu irriżulta f’aktar tnaqqis fil-pressjoni dijastolika korreta bil-plaċebo fl-inqas livelli (24 siegħa wara li tingħata d-doża) ta’ 6.1 mmHg. Il-kombinazzjoni ta’ 300 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide irriżultaw fi tnaqqis fuq kollox tal-pressjoni sistolika/dijastolika, mnaqqsa għal plaċebo, sa 13.6/11.5 mm Hg.

Dejta klinika limitata (7 minn 22 pazjent) tissuġġerixxi li l-pazjenti mhux ikkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ 300 mg/12.5 mg jistgħu jiġu titrati ‘l fuq għal 300 mg/25 mg. F’dawn il-pazjenti, kien osservat tnaqqis inkrementali fil-pressjoni tad-demm kemm għal pressjoni sistolika tad-demm (SBP) kif ukoll għal pressjoni dijastolika tad-demm (DBP) (13.3 u 8.3 mm Hg, rispettivament).

Doża darba kuljum ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide tat-tnaqqis tal-pressjoni sistolika/dijastolika fil-punt medjan ta’ 12.9/6.9 mmHg aġġustat għal plaċebo (24 siegħa wara li ngħatat id-doża) f’pazjenti bi pressjoni għolja bejn ħafifa għal moderata. L-ogħla effetti jseħħu f’ 3-6 sigħat. Meta ġiet assessjata permezz ta’ osservazzjoni ta’ pressjoni ambulatorja, il-kombinazzjoni ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide darba kuljum, ikkawżat tnaqqis konsisteneti

fil-pressjoni matul perijodu ta’ 24 siegħa bi tnaqqis medju f’24 siegħa tal-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 15.8/10.0 mmHg mnaqqsa għall-plaċebo. Meta mkejla permezz ta’ osservazzjoni tal-pressjoni ambulatorja l-effetti mill-inqas għal aktar ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg kienu 100%. L-effetti mill-inqas għal aktar mkejla mid-dirgħajn waqt il-viżti għand it-tabib kienu 68% u 76% għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg, rispettivament. Dawn l-effetti tul 24 siegħa kienu osservati mingħajr ma sar tnaqqis eċċessiv tal-pressjoni fl-ogħla effett u huma konsistenti mat-tnaqqis sigur u effettiv tal- pressjoni tul l-intervall ta’ doża waħda kuljum.

F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 25 mg hydrochlorothiazide waħdu, meta ngħataw irbesartan ukoll kellhom tnaqqis miżjud medju fil-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 11.1/7.2 mm Hg meta mnaqqsa għal plaċebo.

L-effett li għandu irbesartan f’kombinazzjoni ma’ hydrochlorothiazide fit-tnaqqis tal-pressjoni jitfaċċa wara l-ewwel doża u jibqa’ preżenti sostanzjalment f’1-2 ġimgħat, bl-effett massimu jseħħ fi żmien 6-8 ġimgħat. Waqt studji li saru b’kontinwazzjoni fit-tul, l-effett ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide inżamm għal aktar minn sena. Għalkemm ma ġiex speċifikament studjat b’Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva, il-pressjoni ma reġgħetx għoliet kemm b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide.

Ma ġiex studjat l-effett tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fuq il-morbidità

u l-imwiet. Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mwiet u morbidità kardjovaskulari.

Ir-rispons għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma jiddependix mill-età u lanqas mis-sess. Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema renin-angiotensin, pazjenti suwed bi pressjoni għolja għandhom rispons notevolment anqas għal terapija bi ibersartan waħdu. Meta irbesartan jingħata flimkien ma’ doża baxxa ta’ hydrochlorothiazide (p.e 12.5 mg kuljum), ir-rispons kontra il-pressjoni għolja f’pazjenti suwed javviċina lil dak f’pazjenti mhux suwed.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva bħala terapija inizjali għal pressjoni għolja severa (definita bħala SeDBP ≥ 110 mmHg) ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv ta’ 8 ġimgħat, parallel-arm. B’kollox

697 pazjent intagħżlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 jew għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg jew għal irbesartan 150 mg u ġew titrati bil-forza b’mod sistematiku (qabel ma r-rispons tagħhom għal doża iktar baxxa ġie vvalutat) wara ġimgħa għal irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg jew irbesartan 300 mg, rispettivament.

L-istudju kien magħmul minn 58% irġiel. L-età medja tal-pazjenti kienet ta’ 52.5 sena, 13% kienu ≥ 65 sena, u 2% biss kienu ≥ 75 sena. Tnax fil-mija (12%) tal-pazjenti kienu dijabetiċi, 34% kienu iperlipidemiċi u l-aktar kundizzjoni kardjovaskulari frekwenti kienet anġina pectoris stabbli fi 3.5% tal-parteċipanti.

L-għan ewlieni ta’ dan l-istudju kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li l-SeDBP tagħhom kien ikkontrollat (SeDBP < 90 mmHg) f’Ġimgħa 5 tat-trattament. Sebgħa u erbgħin fil-mija (47.2%) tal-pazjenti fuq il-kombinazzjoni laħqu livell minimu ta’ SeDBP < 90 mmHg meta mqabbel ma’ 33.2% tal-pazjenti fuq irbesartan (p = 0.0005). Il-pressjoni tad-demm medja fil-linja bażi kienet bejn wieħed u ieħor 172/113 mmHg f’kull grupp ta’ trattament u t-tnaqqis ta’ SeSBP/SeDBP wara ħames ġimgħat kien 30.8/24.0 mmHg u 21.1/19.3 mmHg għal irbesartan/hydrochlorothiazide u irbesartan, rispettivament (p < 0.0001).

It-tipi u l-inċidenzi ta’ episodji avversi rrapportati għal pazjenti ttrattati bil-kombinazzjoni kienu simili għall-profil ta’ l-episodju avvers għal pazjenti fuq monoterapija. Matul il-perjodu ta’ trattament ta’

8 ġimgħat, ma kien hemm ebda każ ta’ sinkope rrapportat f’xi grupp tat-trattament. Kien hemm 0.6% u 0% ta’ pazjenti bi pressjoni baxxa u 2.8% u 3.1% ta’ pazjenti bi sturdament bħala reazzjonijiet avversi rrapportati fil-gruppi ta’ kombinazzjoni u ta’ monoterapija, rispettivament.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Żewġ provi kbar, ikkontrollati, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’

inibitur ta’ ACE flimkien ma’ imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus tip 2 akkumpanjat minn evidenza ta’ ħsara fl-organu aħħari.

VA NEPHRON-D kien studju li twettaq f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn -listudji ma wrew ebdal- effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati renali u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalimja, ħsara akuta fil- kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla ma’ monoterapija. Minħabba l-kwalitajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju li jiżdied aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’

ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju twaqqaf kmieni minħabba żieda fir-riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija t-tnejn kienu numerikament iktar frekwenti fil- grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalimja, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-użu flimkien ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakoniteċi taż-żewġ mediċini.

Irbesartan u hydrochlorothiazide huma attivi mill-ħalq u m’għandhomx bżonn biotransformazzjoni biex ikunu attivi. Wara li jingħata mill-ħalq Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva il-biodisponibilità assoluta orali hija 60-80% u 50-80% għal irbesartan u hydrochlorothiazide, rispettivament. L-ikel ma jaffettwax il-biodisponibilità ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-konċentrazzjoni fil-plażma tilħaq l-ogħla livell 1.5-2 sigħat wara li tingħata mill-ħalq għal irbesartan u 1-2.5 sigħat għal hydrochlorothiazide.

Irbesartan jeħel mal-proteina tal-plażma b’madwar 96%, u l-għaqda mal-komponenti taċ-ċelluli tad-demm hija negliġibbli. Il-volum ta’ distribuzzjoni għal irbesartan huwa 53-93 litru. Hydrochlrothiazide jeħel mal-proteini tal-plażma bi 68%, u l-volum ta’ distibuzzjoni apparenti huwa 0.83-1.14 l/kg.

Irbesartan juri farmakokinetiċi linjari u proporzjonati mad-doża meta jingħata fuq il-firxa tad-doża ta’ 10 sa 600 mg. Ġiet osservata żieda mhux proporzjonali, fl-assorbiment mill-ħalq meta tingħata doża iktar minn 600 mg; dan il-mekkaniżmu għadu mhux magħruf. It-tneħħija mill-ġisem kollu u renali hija 157-176 u 3.0-3.5 ml/min, rispettivament. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali ta’ irbesartan hija 11-15-il siegħa. Il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tintlaħaq wara 3 ijiem minn meta tinbeda l-kura ta’ darba kuljum. Kienet osservata akkumulazzjoni limitata ta’ irbesartan (< 20%) fil-plażma meta ngħatat doża darba kuljum repetuta. Fi studju ġew osservati konċentrazzjonijiet ta’ irbesartan fil-plażma xi ftit ogħla fil-pazjenti nisa bi pressjoni għolja. Madankollu ma kienx hemm differenza fil-half-life u fl- akkumulazzjoni ta’ irbesartan. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti nisa. Il-valuri ta’ irbesartan AUC u Cmax kienu wkoll xi ftit iktar f’individwi akbar fl-età (≥ 65 sengħa) milli fil-pazjenti żgħar (18-40 sena). Madankollu il-half-life terminali ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. M’hemmx bżonn aġġustar ta’ doża f’individwi akbar fl-età. Il-medja tal-half life tal-plażma ta’ hydrochlorothiazide ġiet irrapportata li tvarja minn 5-15-il siegħa.

Wara li 14C irbesartan jingħata mill-ħalq jew ġol-vini, 80-85% tar-radjuattività li tiċċirkola fil-plażma hi attribwita għal irbesartan mhux mibdul. Irbesartan jiġi metabolizzat fil-fwied permezz tal-konjugazzjoni mal-glucuronide u l-ossidazzjoni. Il-metabolit maġġuri li jiċċirkola huwa irbesartan glucuronide (bejn wieħed u ieħor 6%). Studji in vitro jindikaw li irbesartan huwa primarjament ossidat bl-enzima cytochrome P450 CYP2C9; l-isoenzima CYP3A4 għandha effett negliġibbli. Irbesartan

u l-metaboliti tiegħu huma eliminati kemm permezz tas-sistema biljari kif ukoll permezz ta’ dik renali. Wara li 14C irbesartan jingħata jew mill-ħalq jew ġol-vini, madwar 20% tar-radjuattività tiġi rkuprata fl-awrina, u l-kumplament fl-ippurgar. Inqas minn 2% tad-doża toħroġ fl-awrina bħala irbesartan mhux mibdul. Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat iżda jiġi eliminat malajr permezz tal-kliewi. Għall-inqas 61% tad-doża meħuda mill-ħalq tiġi eliminata mingħajr tibdil wara 24 siegħa. Hydrochlorothiazide jgħaddi mill-plaċenta iżda mhux mill-barriera bejn il-moħħ u d-demm, u jitneħħa fil-ħalib tas-sider.

Indeboliment Renali: f’pazjenti b’indeboliment renali jew li qed jagħmlu l-emodijalisi, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma tbiddlux b’mod sinifikanti. Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijalisi. F’pazjenti bi tneħħija ta’ krejatinina < 20 ml/min, l-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiaze ġiet irrapportata li tiżdied għal 21 siegħa.

Indeboliment epatiku: f’pazjenti b’ċirrożi, minn ħafifa għal moderata, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma jitbiddlux b’mod sinifikanti. Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Irbesartan/hydrochlorothiazide: it-tossiċità potenzjali tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide wara li tingħata mill-ħalq ġiet evalwata f’firien u f’makakki (macaques) waqt studji li damu sa 6 xhur. Ma ġewx osservati sejbiet tossikoloġiċi, ta’ relevanza, waqt l-użu terapewtiku fil-bniedem. It-tibdiliet li ġejjin, osservati f’firien u f’makakki li rċevew il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide f’dożi ta’ 10/10 u 90/90 mg/kg/jum, dehru wkoll b’wieħed minn dawn iż-żewġ mediċini waħidhom u/jew kienu sekondarji għal tnaqqis tal-pressjoni (ma ġewx osservati interazzjonijiet tossikoloġiċi sinifikanti):

tibdil fil-kliewi, ikkaratterizzat minn żidiet ħfief fl-urea fis-serum u tal-krejatinina, u iperplażja/ipertrofija ta’ l-apparat jukstaglomerulari, li huma konsegwenza diretta ta’ l-interazzjoni ta’ irbesartan mas-sistema renin-angiotensin;

tnaqqis żgħir fil-parametri ta’ l-eritroċiti (eritroċiti, emoglobina, ematokrit);

telf ta’ kulur fl-istonku, ulċeri, nekrożi fokali tal-mukoża gastrika ġew osservati fi ftit firien fi studju ta’ 6 xhur fuq it-tossiċità b’irbesartan 90 mg/kg/jum, hydrochlorothiazide 90 mg/kg/jum u irbesratan/hydrochlorothiazide 10/10 mg/kg/jum. Dawn il-leżjonijiet ma ġewx osservati fil-makakki;

tnaqqis tal-potassium fis-serum minħabba hydrochlorothiazide u mfixkla parzjalment meta hydrochlorothiazide ingħata flimkien ma’ irbesartan.

Il-parti l-kbira mill-effetti msemmija hawn fuq jidhru li ġraw minħabba l-attività farmakoloġika ta’ irbesartan (imblokk ta’ l-inibizzjoni stimulata minn angiotensin-II tal-ħelsien ta’ renin, b’stimulazzjoni ta’ ċelluli li jipproduċu renin) u jseħħu wkoll b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin. Dawn is-sejbiet jidhru li m’għandhomx rilevanza għall-użu ta’ dożi terapewtiċi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazides fil-bnedmin.

Ma deherx li kien hemm effetti teratoġeniċi f’firien li ngħataw irbesartan u hydrochlorothiazide flimkien b’dożi li jipproduċu tossiċità materna. L-effetti tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrocholorhiazide fuq il-fertilitàgħadhom ma ġewx evalwati fi studji fl-annimali,

għax m’hemmx evidenza ta’ effetti avversi fuq il-fertilità fl-annimali jew fil-bnedmin b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide meta jingħataw waħidhom. Madankollu, antagonist ieħor ta’ l-angiotensin-II affetwa l-parametri tal-fertilità waqt studji fuq l-annimali meta ngħata waħdu. Dawn is-sejbiet ġew ukoll osservati b’dożi aktar baxxi ta’ dan l-antagonista ieħor ta’ l-angiotensin-II meta ngħata flimkien ma’ hydrochlorothiazide.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità jew klasroġenitiċità bil-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-potenzjal karċinoġeniku tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide għadu ma ġiex evalwat bi studji fuq l-annimali.

Irbesartan: ma kienx hemm evidenza ta’ anormalità sistemika jew tossiċità li tattakka l-organu immirat b’dożi klinikament rilevanti. Fi studji mhux kliniċi ta’ sigurtà, dożi għoljin ta’ irbesartan

(≥ 250 mg/kg/jum f’firien u ≥ 100 mg/kg/jum f’makakki) ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli ħomor tad-demm (eritroċiti, emoglobina, ematokrit). B’dożi għoljin ħafna (≥ 500 mg/kg/jum) tibdil diġenerattiv fil-kliewi (bħal nefrite interstizjali, nefħa tubulari, tubi bażofiliċi, żidiet fil-konċentrazjonijiet ta’ l-urea u tal-krejatinina fil-plażma) ġew stimulati b’irbesartan f’firien u f’makakki u huma meqjusa bħala sekondarji għall-effetti ipotensivi tal-mediċina li waslet għal tnaqqis fil-perfużjoni renali. Iktar minn hekk irbesartan ikkaġuna iperplasja/ipertrofija taċ-ċelluli jukstaglomerulari (f’firien b’≥ 90 mg/kg/jum, f’makakki b’≥ 10 mg/kg/jum). Dan it-tibdil kollu kien ikkonsidrat li seħħ bl-azzjoni farmakoloġika ta’ irbesartan. Għall-dożi terapewtiċi ta’ irbesartan fil-bnedmin, ma jidhirx li l-iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli renali jukstaglomerulari għandha xi rilevanza.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċita, klastoġeniċità jew karċinoġeniċità.

Il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ma ġewx affettwati fl-istudji ta’ firien irġiel u nisa anki f’dożi orali ta’ irbesartan li jikkawżaw xi tossiċità parentali (minn 50 sa 650 mg/kg/kuljum), inkluż mortalità fl-ogħla doża. Ebda effett sinifikanti fuq in-numru ta’ corpora lutea, impjanti, jew feti ħajjin ma ġie

osservat. Irbesartan ma affettwax is-sopravivenza, l-iżvilupp jew ir-riproduzzjoni tal-ferħ. Studji fl-annimali jindikaw li irbesartan radjotikkettjat jiġi rilevat f’feti tal-firien u tal-fniek. Irbesartan jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu.

Studji fuq annimali b’irbesartan urew effetti tossiċi li jgħaddu (żieda fil-formazzjoni tal-ħofor fil-pelvi renali, hydroureter, edema ta’ taħt il-ġilda) fil-feti tal-firien, li ġew risolvuti wara t-twelid. Fil-fniek, abort jew reassorbiment kmieni ta’ l-embriju ġie nnotat b’dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti fl-omm, li nkludew mwiet. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi fil-far jew fil-fenek.

Hydrochlorothiazide: għalkemm instabet evidenza ekwivoka għall-effett ġenotossiku u karċinoġeniku f’xi mudelli esperimentali, l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide ma rnexxilhiex turi assoċjazzjoni bejn l-użu tagħha u żieda fin-neoplażmi.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Colloidal hydrated silica

Pregelatinised maize starch

Ferric oxide aħmar u isfar (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 14-il pillola f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 28 pillola f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 56 pillola f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 98 pillola; f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 56 x 1 pillola f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju perforati ta’ doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Franza

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/377/006-010

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Jannar 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Jannar 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg pilloli miksijin b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg ta’ irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 38.5 mg ta’ lactose (bħala lactose monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Lewn il-ħawħa, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, ovali, b’qalb ibbuzzata fuq naħa waħda u numru 2875 mnaqqax fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura għall-pressjoni għolja essenzjali.

Din id-doża fissa kombinata hija indikata f’pazjenti adulti li għandhom pressjoni għolja li mhiex kontrollata sew b’ irbesartan jew b’ hydrochlorothiazide waħidhom (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista’ jittieħed darba kuljum, ma’ l-ikel jew waħdu. It-titrazzjoni tad-doża bis-sustanzi individwali (i.e. irbesartan u hydochlorothiazide) tista’ tiġi rrikmandata.

Għandha tiġi kkonsidrata l-bidla diretta minn monoterapija għall-kombinazzjonijiet fissi meta tkun klinikament adattata:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg jista’ jingħata f’ pazjenti, fejn il- pressjoni mhix qed tiġi kkontrollata sew b’hydrochlorothiazide jew irbesartan 150 mg waħidhom;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg jista’ jingħata lill-pazjenti li mhux qed ikunu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’irbesartan 300 mg jew b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti li ma jkunux qed jiġu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg.

Mhux irrikmandati dożi ogħla minn 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide darba kuljum. Meta neċessarju, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista jingħata ma’ prodott mediċinali ieħor kontra l-pressjoni għolja (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, 4.5 u 5.1).

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali: minħabba li fih il-komponent ta’ hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux irrikmandat għall-pazjenti b’disfunzjoni renali severa (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min). F’din il-popolazzjoni, id-dijuretiċi loop huma ppreferuti mit-thiazides. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali fejn il-tneħħija tal-krejatinina renali hija ≥ 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment epatiku: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Thiazides għandhom jiġu użati b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.3).

Persuni akbar fl-età: m’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’persuni akbar fl-età.

Popolazzjoni pedjatrika: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva m’huwiex rakkomandat għall-użu fit- tfal u l-adoloxxenti minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għal xi sustanzi oħra derivati minn sulfonamide (hydrochlorothiazide hija sustanza derivata minn sulfonamide)

It-tieni u t-tielet trimestru tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

Indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min)

Ipokalimja rifrattorja, iperkalċimja

Indeboliment epatiku sever, ċirrożi biljari u kolestażi

L-użu fl-istess ħin ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma’ prodotti li jkun fihom

aliskiren hu kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew indeboliment tal-kliewi (rata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni baxxa - Pazjenti bi tnaqqis ta’ volum: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kien rarament assoċjat ma’ pressjoni baxxa sintomatika f’pazjenti bi pressjoni għolja mingħajr fatturi ta’ riskju oħra għall-pressjoni baxxa. Pressjoni baxxa sintomatika tista’ tkun iżjed mistennija f’pazjenti li jbatu minn tnaqqis ta’ volum u/jew sodium minħabba terapija dijuretika qawwija, dieta restritta mill-melħ, dijarea jew rimettar. Dawn il-kondizzjonijiet għandhom jiġu korretti qabel tinbeda il-kura b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenożi ta’ l-arterja renali - Pressjoni għolja renovaskulari: hemm riskju ikbar ta’ pressjoni baxxa severa u ta’ insuffiċjenza renali meta pazjenti li għandhom stenożi bilaterali ta’ l-arterja renali, jew stenożi ta’ l-arterja li tagħti għall-kilwa waħda taħdem, jiġu kkurati b’impedituri ta’ l-enzima li tikkonverti l-angiotensin jew b’ antagonisti tar-riċetturi angiotensin-II. Għalkemm m’hemm xejn dokumentat li dan isir b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, effetti simili għandhom ikunu mistennija.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi: meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali, hija rrikmandata osservazzjoni perjodika tal-livelli tal- potassium fis-serum, tal-krejatinina u tal-uric acid. M’hemmx esperjenza meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jingħata lill-pazjenti li riċentament kellhom trapjant tal-kliewi. Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali jista’ jkollhom ażotemija assoċjata mad-dijuretiku thiazide. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali jekk il-tneħħija tal-krejatinina tkun ≥ 30 ml/min. Madankollu, f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 ml/min iżda < 60 ml/min) din id-doża fissa kombinata għandha tiġi mogħtija b’attenzjoni.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS - renin-angiotensin-aldosterone system):

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz talużu- kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija b’imblokk doppju tkun ikkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ frekwenti mill-qrib tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Indeboliment epatiku: thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew b’mard progressiv fil-fwied, minħabba li tibdil żgħir ta’ fluwidu u ta’ bilanċ fl-elettroliti jista’ jwassal għall-koma epatika. Għad m’hemmx esperjenza klinika b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Stenożi tal-valv aortiku u mitrali, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva: bħal fil-każ ta’ vażodilatorji oħra, għandha tingħata attenzjoni speċjali f’pazjenti li jsofru minn stenożi aortika jew mitrali jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Aldosteroniżmu primarju: pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment ma jirrispondux għall-prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni li jaħdmu billi jinpedixxu s-sistema tar-renin-angiotensin. Għalhekk, mhux irrikmandat l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Effetti metaboliċi u endokrinali: it-terapija bit-thiazide tista’ tfixkel it-tolleranza tal-glucose. F’pazjenti dijabetiċi jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustar fid-doża ta’ l-insulina jew mediċini ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq. Waqt it-terapija bit-thiazide tista’ tibda tidher id-dijabete li ma tkunx dehret qabel. Żidiet fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi ġew assoċjati mat-terapija dijuretika thiazide; madankollu b’doża ta’ 12.5 mg ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, l-effetti li ġew irrapportati kienu minimi jew xejn.

Tista’ sseħħ iperuriċemija jew tiħrax gotta ċara f’xi pazjenti li jirċievu it-terapija thiazide.

Żbilanċ ta’ l-elettroliti: bħal f’kull pazjent li jirċievi terapija dijuretika, għandhom jiġu determinati perjodikament fi spazju ta’ żmien xieraq l-elettroliti fis-serum.

Thiazides, li jinkludu hydrochlorothiazide, jistgħu jikkaġunaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti (ipokalimja, iponatremja u alkalożi ipokloremika). Sintomi ta’ allarm li jindikaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, debbulizza, letarġija, ħedla, irrekwitezza, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja kbira muskolari, pressjoni baxxa, oligurja, takikardija, u disturbi gastrointestinali bħal dardir jew rimettar.

Għalkemm ipokalimja tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi thiazide, terapija konkorrenti ma’ irbesartan tista’ tnaqqas l-ipokalimja ikkaġunata mid-dijuretiċi. Ir-riskju ta’ l-ipokalimja huwa l-akbar f’pazjenti b’ċirrożi fil-fwied, f’pazjenti li qed ikollhom dijuresi mgħaġġla, f’pazjenti li mhux qed jirċievu biżżejjed elettroliti orali, u f’pazjenti li qed jieħdu terapija konkomitanti ta’ kortikosterojdi jew ACTH. Għal kuntrarju, minħabba li Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih irbesartan, jista jkun hemm iperkalimja speċjalment fil- preżenza ta’ indeboliment renali u/jew insuffiċenza tal-qalb u dijabete. Hija rrikkmandata osservazzjoni adegwata tal-potassium fis-serum f’pazjenti li għandhom dan ir-riskju. Id-dijuretiċi li ma jnaqqsux il-potassium, supplimenti tal-potassium jew sostituti li fihom il-potassium għandhom jingħataw b’attenzjoni flimkien ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

M’hemm l-ebda evidenza li turi li irbesartan inaqqas jew jimpedixxi l-iponatremija kkaġunata mid-dijuretiċi. Ġeneralment, in-nuqqas tal-chloride jkun ħafif u ħafna drabi ma jinħtieġx li tingħata kura.

Thiazides jistgħu jnaqqsu t-tneħħija urinarja tal-calcium u jikkaġunaw li l-calcium fis-serum jogħla xi ftit f’intervalli maqsuma fl-assenza ta’ mard magħruf fil-metaboliżmu tal-calcium. Iperkalċemja qawwija tista’ tkun ta’ evidenza li hemm ipertajrojdiżmu mistoħbi. Thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru t-testijiet fuq il-funzjoni tal-paratirojde.

Ġie muri li thiazides iżidu t-tneħħija urinarja tal-magnesium, li tista’ twassal f’ipomagneżimja.

Lithium: mhux irrikmandat l-użu flimkien ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

Testijiet anti-doping: hydrochlorothiazide li jinsab f’dan il-prodott mediċinali tista’ tipproduċi riżultat analitiku pożittiv f’test anti-doping.

Ġenerali: f’pazjenti, li għandhom it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu l-aktar mill-attivita’ tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (p.e. pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew mard renali, inkluż stenożi ta’ l-arterja renali), il-kura b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin jew b’riċetturi antagonisti angiotensin-II li jaffetwaw din is-sistema ġew assoċjati ma’ pressjoni baxxa akuta, ażotemja, oligurja, jew rarament insuffiċjenza renali akuta (ara sezzjoni 4.5). Bħal ma jiġri b’kull mediċina kontra pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv ta’ pressjoni f’pazjenti li jbatu minn kardjopatija iskemika jew minn mard kardjovaskulari iskemiku jista’ jwassal għal infart mijokardijaku jew għal attakk ta’ puplesija.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jinħassu f’pazjenti li għandhom jew m’għandhomx rekord ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma hemm aktar ċans li jiġru f’pazjenti li kellhom dawn l-attakki.

L-użu ta’ dijuretiċi thiazide ġie rrapportat li jaggrava jew jattiva lupus erythematosus sistemiku. Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività ġew irrapportati b’dijuretiċi ta’ thiazides (ara sezzjoni 4.8). Jekk isseħħ reazzjoni ta’ fotosensittività matul it-trattament, huwa rrakkomandat li t-trattament jitwaqqaf. Jekk jitqies li jkun hemm bżonn l-għoti mill-ġdid ta’ dijuretiku, huwa rrakkomandat li jiġu protetti partijiet esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Tqala: Antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II ma għandhomx jinbdew matul it-tqala. Sakemm terapija b’AIIRA ma tkunx meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti ta’ kontra pressjoni għolja alternattivi li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit sabiex jintużaw waqt it-tqala. Meta tiġi ddijanjostikata tqala, trattament b’AIIRAs għandu jitwaqqaf minnufih, u jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Lactose: dan il-prodott mediċinali fih il-lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Mijopija Akuta u Glawkoma Akuta Sekondarja ta’ Għeluq tal-Angolu: mediċini li fihom sulfonamide jew derivat ta’ sulfonamide, jistgħu jikkawżaw reazzjoni idjosinkratika, u dan jista’ jirriżulta f’mijopija temporanja u glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu. Filwaqt li hydrochlorothiazide huwa sulfonamide, każijiet iżolati biss ta’ glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu ġew irrapportati s’issa b’hydrochlorothiazide. Is-sintomi jinkludu bidu akut ta' preċiżjoni viżiva mnaqqsa jew uġigħ okulari u normalment dan iseħħ wara ftit siegħat sa ġimgħat mill-bidu tat-teħid tal-mediċina. Glawkoma akuta ta' għeluq tal-angolu mhux ikkurata twassal għal telfien permanenti fil-vista. Il-kura primarja hija li t- teħid tal-mediċina jieqaf kemm jista’ jkun malajr. Jista’ jkun hemm bżonn li jiġu kkunsidrati kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jekk il-pressjoni fl-għajn tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ glawkoma akuta tal-għeluq tal-angolu jistgħu jinkludu storja ta’ allerġija għal sulfonamide jew għall-peniċillina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja: l-effett ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kontra l- pressjoni għolja jista’ jiżdied meta jingħata flimkien ma’ mediċini oħra ta’ kontra l-pressjoni għolja. Irbesartan u hydrochlorothiazide (b’dożi sa 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide) ingħataw mingħajr periklu ma’ mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja inklużi l-imblokkaturi tal-kanali ta’ calcium u mblokkaturi beta-adrenergic. Kura minn qabel b’dożi għoljin ta’ dijuretiċi tista’ tirriżulta fi tnaqqis ta’ volum u riskju ta’ pressjoni baxxa meta tinbeda l-kura b’irbesartan flimkien jew mingħajr dijuretiċi thiazide jekk it-tnaqqis tal-volum ma jiġix korrett minn qabel (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti li fihom aliskiren jew inibituri ta’ ACE: Dejta minn provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas- sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren, hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbel mal-użu ta’ sustanza waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Lithium: żidiet riversibbli tal-konċentrazzjonijiet ta’ lithium fis-serum u tossiċità ġew irrapportati waqt l-amministrazzjoni konkomitanti tal-lithium ma’ l-impedituri ta’ l-enzimi li jikkonvertu angiontensin. Effetti simili ġew irrapportati rarament ħafna b’irbesartan sa issa. U wkoll, tneħħija renali ta’ lithium titnaqqas b’thiazides u għalhekk, ir-riskju ta’ tossiċita’ minn lithium tista’ tiżdied b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhiex irrikkmandata (ara sezzjoni 4.4). Jekk tinħass il-ħtieġa ta’ din il- kombinazzjoni, hija rrikmandata osservazzjoni bir-reqqa tal-livelli tal- lithium fis-serum.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-potassium: l-effett fit-tnaqqis ta’ potassium ikkaġunat minn hydrochlorothiazide jonqos minħabba l-effett potassium-sparing ta’irbesartan. Madankollu, dan l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq il-potassium fis-serum, huwa mistenni li jiżdied bi prodotti mediċinali oħra assoċjati ma’ telf ta’ potassium u ipokalimja (p.e. dijuretiċi kalijuretiċi oħra, lassativi, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium). Minn naħa l-oħra, ibbażat fuq l-esperjenza bl-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jostakolaw is-sistema ta’ renin-angiotensin, użu konkomitanti ta’ dijuretiċi potassium-sparing, supplimenti tal-potassium, sostituti tal-melħ li fihom il-potassium u mediċini oħra li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium fis-serum (p.e. heparin sodium) jistgħu jwasslu għal żidied tal- potassium fis-serum. Monitoraġġ adegwat tal-potassium fis-serum f’pazjenti f’riskju huwa rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati b’tibdil tal-potassium fis-serum: osservazzjoni perjodika tal- potassium fis-serum hija rrikmandata meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jiġi mogħti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra affettwati b’disturbi tal-potassium fis-serum (p.e. digitalis glycosides, antiarritmiċi).

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: meta antagonisti ta’ angiotensin II jingħataw simultanjament ma’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (jiġifieri inibituri COX-2 selettivi, acetylsalicylic acid (> 3 g/ġurnata) u NSAIDs mhux selettivi), jista’ jkun hemm tnaqqis ta’ l-effett kontra l-pressjoni għolja.

Bħal fil-każ ta’ l-inibituri ACE, l-użu konkomitanti ta’ antagonisti ta’ angiotensin II u NSAIDs jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, inkluża l-possibbilità ta’ insuffiċjenza renali akuta, u żieda ta’ potassium fis-serum, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom funzjoni renali ħażina. It-taħlita għandha tingħata b’attenzjoni, speċjalment fl-anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati sewwa, u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l-bidu ta’ terapija konkomitanti, u perjodikament wara.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ irbesartan ma’ mediċini oħra: fi studji kliniċi, il-farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma kinux affettwati minn hydrochlorothiazide. Irbesartan jiġi metabolizzat prinċipalment b’CYP2C9 u b’mod anqas estensiv bi glukuronidazzjoni. Ma kienu osservati ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi sinifikanti meta irbesartan ingħata ma’ warfarin, prodott mediċinali metabolizzat b’CYP2C9. L-effetti ta’ indutturi ta’ CYP2C9 bħal rifampicin fuq

il-farmakokinetika ta’ irbesartan ma ġewx evalwati. Il-farmakokinetika ta’ digoxin ma nbidlitx meta ngħata ma’ irbesartan.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ hydrochlorothiazide ma’ mediċini oħra: meta jingħataw flimkien, il-prodotti mediċinali segwenti jistgħu jinteraġixxu ma’ dijuretiċi thiazide:

Alkoħol: jista’ jkun hemm żieda fil-pressjoni baxxa ortostatika;

Mediċini kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulina): jista’ jkun hemm bżonn aġġustar tad-doża tal-prodott mediċinali kontra d-dijabete (ara sezzjoni 4.4);

Cholestyramine u Colestipol resins: l-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide jiġi imfixkel fil-preżenza ta’ anionic exchange resins. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva għandu jittieħed mill-inqas siegħa qabel jew erba’ sigħat wara dawn il-mediċini;

Kortikosterojdi, ACTH: tnaqqis fl-elettroliti, speċjalment ipokalemija, jista’ jiżdied;

Digitalis glycosides: ipokalemija jew ipomagneżemja ikkaġunati minħabba thiazide jistgħu jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmiji kardijaċi kkawżati minn digitalis (ara sezzjoni 4.4);

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: l-amministrazzjoni ta’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natrijuretiċi u ta’ kontra l-pressjoni għolja tat-thiazide f’xi pazjenti;

Pressor amines (p.e. noradrenaline): l-effetti tal-pressor amines jistgħu jonqsu, iżda mhux biżżejjed biex teskludi l-użu tagħhom;

Rilassanti Nondepolarizing tal-muskolu skeletali (p.e. tubocurarine): l-effetti ta’ rilassanti nondepolarizing tal-muskolu skeletali jistgħu jiżdiedu b’hydrochlorothiazide;

Mediċini kontra l-gotta: jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aġġustar tad-dożi ta’ mediċini kontra l-gotta minħabba li hydrochlorothiazide jista’ jgħolli l-livell ta’ serum uric acid. Jista’ jkun hemm bżonn żieda fid-doża ta’ probenecid jew sulfinpyrazone. L-użu flimkien ta’ dijuretiċi thiazide jistgħu

jżidu l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal-allopurinol;

Calcium salts: dijuretiċi thiazide jistgħu jgħollu l-livelli ta’ calcium fis-serum calcium minħabba tnaqqis ta’ eskrezzjoni. Jekk jinħtieġ li jingħataw supplimenti tal-calcium jew mediċini calcium sparing (p.e. kura bil-Vitamina D), il-livelli ta’ serum ta’ calcium għandhom jiġu osservati u d-doża tal-calcium aġġustata kif meħtieġ;

Carbamazepine: l-użu fl-istess ħin ta’ carbamazepine u hydrochlorothiazide ġie assoċjat mar-riskju ta’ iponatremija sintomatika. L-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati matul użu fl-istess ħin. Jekk possibbli, għandha tintuża klassi oħra ta’ dijuretiċi;

Interazzjonijiet oħra: thiazides jistgħu jżidu l-effet ipergliċemiku tal-beta-blockers u ta’ diazoxide. Il-mediċini antikolinerġiċi (p.e atropine, beperiden) jistgħu jżidu l-biodisponibilità tad-dijuretiċi tat-tip thiazide billi jnaqqsu l-motilità gastro-intestinali u r-rata ta’ tbattil ta’ l-istonku. Thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi ikkaġunati b’amantadine. Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eskrezzjoni renali tal- mediċini ċitotossiċi (p.e cyclophosphamide, methotrexate) u jżidu l-effetti majolosoppressivi tagħhom.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

L-użu ta’ AIIRAs mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ AIIRAs huwa kontra-indikat matul it-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju tat-teraġenoċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala ma kienitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li ma hemm ebda data epidemijoloġika dwar ir-riskji b’Inibituri ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs), jistgħu jeżistu riskji simili għal din il-klassi ta’ mediċini. Sakemm terapija AIIRA kontinwa mhijiex meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti alternattivi ta’ kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit għal użu waqt tqala. Meta tiġi dijanjostikata tqala, trattament b’AIIRA għandu jitwaqqaf minnufih, u, jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Espożizzjoni għal terapija AIIRA matul it-tieni u t-tielet trimestri hija magħrufa li twassal għal tossiċità tal-fetu uman (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydramnios, tnaqqis fl-ossifikazzjoni tal-għadam tar-ras) u tossiċità neonatali (nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (Ara sezzjoni 5.3).

Jekk seħħet espożizzjoni għall-AIIRAs mit-tieni trimestru tat-tqala, huwa rrakkomandat kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ħadu AIIRAs għandhom jiġu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hydrochlorothiazide:

Ftit hemm esperjenza b’hydrochlorothiazide waqt tqala, b’mod speċjali matul l-ewwel trimestru. Studji f’annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jaqsam il-plaċenta. Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni farmakoloġiku ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetu-plaċentali u jista’ jikkawża effetti fuq il-fetu u effetti neonatali bħal ikterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenja.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal edema ġestazzjonali jew preklampsija minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plasma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr effett ta’ benefiċċju fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal għajr f’sitwazzjonijiet rari fejn ma setgħet tintuża ebda kura oħra.

Billi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih hydrochlorothiazide, mhux irrikkmandat waqt l- ewwel trimestru tat-tqala. Jinħtieġ li tingħata kura alternattiva qabel ma jkun hemm il-ħsieb ta’ tqala.

Treddigħ:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva waqt il-perjodu ta’ treddigħ, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhuwiex rakkomandat u kuri alternattivi li għandhom profili tas-sigurtà stabbiliti aħjar waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Mhux magħruf jekk irbesartan jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika / tossikoloġika fil-firien uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ irbesartan jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (gћad-dettalji ara 5.3).

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jiġi eliminat fil-ħalib tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijureżi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva matul it-treddigħ mhuwiex rakkomandat. Jekk Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża matul it-treddigħ, id-dożi għandhom jinżammu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità:

Irbesartan ma kellu ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien ikkurati u fuq il-frieħ tagħhom sal-livelli tad-doża li jagħtu bidu għall-ewwel sinjali ta’ tossiċità parentali (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Skond il-kwalitajiet farmakodinamiċi tiegħu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux suppost li jkollu effett fuq din il-ħila. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni wieħed għandu joqgħod attent għax xi kultant jista’ jħoss xi sturdament jew għejja waqt il-kura kontra l-pressjoni għolja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

L-għoti ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide flimkien:

Fost 898 pazjent bil-pressjoni għolja li ħadu diversi dożi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide (medda ta’ 37.5 mg/6.25 mg għal 300 mg/25 mg) fi provi bil-plaċebo bħala kontroll, 29.5% tal-pazjenti esperjenzaw reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati kienu sturdament (5.6%), għeja (4.9%), tqalligħ/dardir (1.8%), u awrinazzjoni abnormali (1.4%). Barra minn hekk, żidiet fin-nitroġenu tal-urea fid-demm (BUN) (2.3%), creatine kinase (1.7%), u kreatinina (1.1%) kienu osservati ta’ spiss fil-provi.

It-Tabella 1 tagħti r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapportaġġ spontanju u fi provi kkontrollati bi plaċebo.

Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi hija definita permezz tal-konvenzjoni li ġejja:

komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma aktar serji għandhom jitniżżlul-ewwel, segwiti minn dawk inqas serji.

Tabella 1: Reazzjonijiet Avversi fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo u Rapporti Spontaneji

Investigazzjonijiet:

Komuni:

żidiet fin-nitroġenu ta’ l-urea tad-demm

 

 

(BUN), kreatinina u creatine kinase

 

Mhux komuni:

tnaqqis fil-potassium u fis-sodium tas-serum

Disturbi fil-qalb:

Mhux komuni:

sinkope, pressjoni baxxa, takikardija, edema

Disturbi fis-sistema nervuża:

Komuni:

sturdament

 

Mhux komuni:

sturdament ortostatiku

 

Mhux magħrufa:

uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Mhux magħrufa:

tinnitus

labirintika:

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

sogħla

medjastinali:

 

 

Disturbi gastro-intestinali:

Komuni:

dardir/rimettar

 

Mhux komuni:

dijarea

 

Mhux magħrufa:

dispepsija, disgwesja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni:

tneħħi l-awrina b’mod anormali

 

 

urinarja:

Mhux magħrufa:

funzjoni renali indebolita inkluż każijiet

 

 

iżolati ta’ kollass renali f’pazjenti f’riskju (ara

 

 

sezzjoni 4.4)

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux komuni:

nefħa fl-estremitajiet

tat-tessuti konnettivi:

Mhux magħrufa:

artralġija, mijalġija

Disturbi fil-metaboliżmu u

Mhux magħruf:

iperkalemja

n-nutrizzjoni:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux komuni:

fwawar

Disturbi ġenerali u

Komuni:

għeja kbira

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fis-sistema immuni:

Mhux magħrufa:

każijiet rari ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività

 

 

eċċessiva bħal anġjoedema, raxx, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux komuni:

suffejra

 

Mhux magħrufa:

epatite, funzjoni anormali tal-fwied

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhux komuni:

disfunzjoni sesswali, tibdil fil-libidu

u fis-sider:

 

 

Aktar tagħrif fuq komponenti individwali: minbarra r-reazzjonijiet avversi msemmijin hawn fuq għal dan il-prodott kombinat, reazzjonijiet avversi oħrajn li ġew irrapportati ma’ wieħed minn dawn il-komponenti individwali jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. It-Tabelli 2 u 3 taħt jiddeskrivu fid-dettall ir-reazzjonijiet avversi rrapportati mal-komponenti individwali ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi rrapportati ma’ l-użu ta’ irbesartan waħdu

Disturbi ġenerali u

Mhux komuni:

uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi rapportati ma’ l-użu ta’ hydrochlorothiazide waħdu

Investigazzjonijiet:

Mhux magħrufa:

żbilanċ fl-elettroliti (li tinkludi l-ipokalemija u

 

 

l-iponatremja, ara sezzjoni 4.4), iperuriċemija

 

 

glikożurja, ipergliċemija, żieda fil-kolesterol u

 

 

trigliċeridi

Disturbi fil-qalb:

Mhux magħrufa:

arritmji kardijaċi

Disturbi tad-demm u

Mhux magħrufa:

anemija aplastika, dipressjoni tal-mudullun

tas-sistema limfatika:

 

ta’ l-għadam, newtropenja/agranuloċitożi,

 

 

anemija emolitika, lewkopenja,

 

 

tromboċitopenja

Disturbi fis-sistema nervuża:

Mhux magħrufa:

vertigo, parasteżija, sturdament, irrekwitezza

Disturbi fl-għajnejn:

Mhux magħrufa:

vista mċajpra li tgħaddi, xanthopsia, mijopija

 

 

akuta u glawkoma akuta sekondarja ta’ għeluq

 

 

tal-angolu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

diffikultà respiratorja (inkluż pulmonite u

medjastinali:

 

edema pulmonari)

Disturbi gastro-intestinali:

Mhux magħrufa:

pankrejatite, anoressja, dijarea, stitikezza,

 

 

irritazzjoni fl-istonku, sijaladenite, nuqqas ta’

 

 

aptit

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux magħrufa:

nefrite interstizjali, disfunzjoni renali

urinarja:

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Mhux magħrufa:

reazzjonijiet anafilattiċi, nekroliżi epidermali

taħt il-ġilda:

 

tossika, anġite nekrotizzanti (vaskulite,

 

 

vaskulite kutanja), reazzjonijiet tal-ġilda bħal

 

 

lupus eritematożi, riattivazzjoni tal-lupus

 

 

eritematożi kutanja, reazzjonijiet

 

 

fotosensittivi, raxx, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux magħrufa:

għeja, spażmu tal-muskoli

tat-tessuti konnettivi:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux magħrufa:

pressjoni baxxa tal-qagħda

Disturbi ġenerali u

Mhux magħrufa:

deni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux magħrufa:

suffejra (suffejra intraepatika kolestatika)

Disturbi psikjatriċi:

Mhux magħrufa:

dipressjoni, disturbi fl-irqad

L-episodji avversi dipendenti fuq id-doża ta’ hydrochlorothiazide (b’mod partikolari disturbi elettrolitiċi) jistgħu jiżdiedu meta jkun qed jiġi ttitrat il-hydrochlorothiazide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx biżżejjed informazzjoni speċifika fuq il-kura ta’ doża eċċessiva ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-pazjent għandu jkun osservat mill-viċin u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ support. L-immaniġġjar jiddependi fuq iż-żmien minn meta tittieħed u minn kemm huma qawwija s-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu induzzjoni tar-rimettar u/jew tal-ħasil gastriku. Il- faħam attivat jista’ jkun utli fit-trattament ta’ doża eċċessiva. L-elettroliti u l-kreatinina fis-serum għandhom jiġu mkejlin ta’ spiss. Jekk titbaxxa l-pressjoni, il-pazjent għandu joqgħod mimdud, u jingħata sostituzzjoni tal-melħ u volum malajr.

Is-sintomi l-iktar ċari ta’ doża eċċessiva ta’ irbesartan huma mistennija li jkunu pressjoni baxxa, u takikardija; bradikardija tista’ tiġri wkoll.

Doża eċċessiva ta’ hydrochlorothiazide hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-elettroliti (ipokalemija, ipokloremija, iponatremija) u deidrazzjoni minħabba dijureżi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma dardir u ngħas. Ipokalemija tista’ tikkaġuna spażmi tal-muskoli u/jew arritmiji kardijaċi aċċentwati minħabba l-użu flimkien ta’ glikosidi diġitali jew minħabba ċerti mediċini antiarritmiċi.

Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijaliżi. Ma ġiex stabbilit kemm jitneħħa hydrochlorothiazide bid-dijaliżi tad-demm.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antagonisti ta’ angiotensin-II, kombinati

Kodiċi ATC: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva huwa kombinazzjoni ta’ antagonist ta’ riċettur angiotensin-II, irbesartan u dijuretiku thiazide, hydrochlorothiazide. Il-kombinazzjoni ta’ dawn l-ingredjenti għandha effett anti-ipertensiv miżjud, inaqqas il-pressjoni tad-demm fi grad aktar minn kull ingredjent waħdu.

Irbesartan huwa antagonist qawwi, attiv mill-ħalq, antagonist selettiv tar-riċettur angiotensin-II (sub tip AT1). Huwa mistenni li jimblokka l-azzjonijiet kollha tal-angiotensin-II medjati mir-riċettur AT1, mingħajr m’għandu x’jaqsam mal-oriġini jew rotta ta’ sinteżi ta’ l-angiotensin-II. L-antagoniżmu selettiv tar-riċetturi tal-angiotensin-II (AT1), jirriżulta f’żidiet fil-livelli fil-plażma ta’ renin u fil-livelli ta’ angiotensin-II, u fi tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma aldosterone. Il-livelli tal-potassium fis- serum mhumiex affettwati b’mod sinifikanti b’irbesartan waħdu f’dożi rrikmandati lill-pazjenti

li m’għandhomx riskju ta’ żbilanċ ta’ l-elettroliti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Irbesartan ma jinpedixxix l-ACE (kinase-II), enzima li tiġġenera l-angiotensin-II u tiddiżintegra ukoll il-bradikinina f’metaboliti inattivi. Irbesartan m’għandux bżonn ta’ attivazzjoni metabolika biex ikun attiv.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku thiazide. Għad mhux magħruf għal kollox il-mekkaniżmu

ta’ l-effett anti-ipertensiv tad-dijuretiċi tat-tip thiazide. Thiazides jaffettwaw il-mekkaniżmu tubulari renali tar-riassorbiment ta’ l-elettroliti u jżidu direttament l-eskrezzjoni tas-sodium u tal-chloride f’ammonti kważi ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid l-attività tar-renin fil-plażma, u żżid it-tmexxija ta’ l-aldosterone, bil-konsegwenza li żżid it-telf ta’ potassium u bicarbonate fl-awrina u tnaqqas il-potassium fis-serum. Preżumibbilment minħabba l-inblukkar fis-sistema renin-angiotensin-aldosterone, meta hydrochlorothiazide jingħata flimkien ma’ irbesartan jista’ jinqaleb bil-kontra t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. Bil-hydrochlorothiazide, id-dijureżi tibda’ fi żmien 2 sigħat, u l-ogħla effett ikun wara madwar

4 sigħat, waqt li l-azzjoni ddum madwar 6-12-il siegħa.

Il-kombinazzjoni ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan tipproduċi tnaqqis addittiv relatat mad-doża fil-pressjoni tad-demm tul il-firxa terapewtika tad-doża. Iż-żieda ta’ 12.5 mg hydrochlorothiazide ma’ 300 mg ta’ irbesartan darba waħda kuljum f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 300 mg irbesartan waħdu irriżulta f’aktar tnaqqis fil-pressjoni dijastolika korreta bil-plaċebo fl-inqas livelli (24 siegħa wara li tingħata d-doża) ta’ 6.1 mmHg. Il-kombinazzjoni ta’ 300 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide irriżultaw fi tnaqqis fuq kollox tal-pressjoni sistolika/dijastolika, mnaqqsa għal plaċebo, sa 13.6/11.5 mm Hg.

Dejta klinika limitata (7 minn 22 pazjent) tissuġġerixxi li l-pazjenti mhux ikkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ 300 mg/12.5 mg jistgħu jiġu titrati ‘l fuq għal 300 mg/25 mg. F’dawn il-pazjenti, kien osservat tnaqqis inkrementali fil-pressjoni tad-demm kemm għal pressjoni sistolika tad-demm (SBP) kif ukoll għal pressjoni dijastolika tad-demm (DBP) (13.3 u 8.3 mm Hg, rispettivament).

Doża darba kuljum ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide tat-tnaqqis tal-pressjoni sistolika/dijastolika fil-punt medjan ta’ 12.9/6.9 mmHg aġġustat għal plaċebo (24 siegħa wara li ngħatat id-doża) f’pazjenti bi pressjoni għolja bejn ħafifa għal moderata. L-ogħla effetti jseħħu f’ 3-6 sigħat. Meta ġiet assessjata permezz ta’ osservazzjoni ta’ pressjoni ambulatorja, il-kombinazzjoni ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide darba kuljum, ikkawżat tnaqqis konsisteneti

fil-pressjoni matul perijodu ta’ 24 siegħa bi tnaqqis medju f’24 siegħa tal-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 15.8/10.0 mmHg mnaqqsa għall-plaċebo. Meta mkejla permezz ta’ osservazzjoni tal-pressjoni ambulatorja l-effetti mill-inqas għal aktar ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg kienu 100%. L-effetti mill-inqas għal aktar mkejla mid-dirgħajn waqt il-viżti għand it-tabib kienu 68% u 76% għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg, rispettivament. Dawn l-effetti tul 24 siegħa kienu osservati mingħajr ma sar tnaqqis eċċessiv tal-pressjoni fl-ogħla effett u huma konsistenti mat-tnaqqis sigur u effettiv tal- pressjoni tul l-intervall ta’ doża waħda kuljum.

F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 25 mg hydrochlorothiazide waħdu, meta ngħataw irbesartan ukoll kellhom tnaqqis miżjud medju fil-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 11.1/7.2 mm Hg meta mnaqqsa għal plaċebo.

L-effett li għandu irbesartan f’kombinazzjoni ma’ hydrochlorothiazide fit-tnaqqis tal-pressjoni jitfaċċa wara l-ewwel doża u jibqa’ preżenti sostanzjalment f’1-2 ġimgħat, bl-effett massimu jseħħ fi żmien 6-8 ġimgħat. Waqt studji li saru b’kontinwazzjoni fit-tul, l-effett ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide inżamm għal aktar minn sena. Għalkemm ma ġiex speċifikament studjat b’Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva, il-pressjoni ma reġgħetx għoliet kemm b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide.

Ma ġiex studjat l-effett tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fuq il-morbidità

u l-imwiet. Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mwiet u morbidità kardjovaskulari.

Ir-rispons għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma jiddependix mill-età u lanqas mis-sess. Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema renin-angiotensin, pazjenti suwed bi pressjoni għolja għandhom rispons notevolment anqas għal terapija bi ibersartan waħdu. Meta irbesartan jingħata flimkien ma’ doża baxxa ta’ hydrochlorothiazide (p.e 12.5 mg kuljum), ir-rispons kontra il-pressjoni għolja f’pazjenti suwed javviċina lil dak f’pazjenti mhux suwed.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva bħala terapija inizjali għal pressjoni għolja severa (definita bħala SeDBP ≥ 110 mmHg) ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv ta’ 8 ġimgħat, parallel-arm. B’kollox

697 pazjent intagħżlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 jew għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg jew għal irbesartan 150 mg u ġew titrati bil-forza b’mod sistematiku (qabel ma r-rispons tagħhom għal doża iktar baxxa ġie vvalutat) wara ġimgħa għal irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg jew irbesartan 300 mg, rispettivament.

L-istudju kien magħmul minn 58% irġiel. L-età medja tal-pazjenti kienet ta’ 52.5 sena, 13% kienu ≥ 65 sena, u 2% biss kienu ≥ 75 sena. Tnax fil-mija (12%) tal-pazjenti kienu dijabetiċi, 34% kienu iperlipidemiċi u l-aktar kundizzjoni kardjovaskulari frekwenti kienet anġina pectoris stabbli fi 3.5% tal-parteċipanti.

L-għan ewlieni ta’ dan l-istudju kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li l-SeDBP tagħhom kien ikkontrollat (SeDBP < 90 mmHg) f’Ġimgħa 5 tat-trattament. Sebgħa u erbgħin fil-mija (47.2%) tal-pazjenti fuq il-kombinazzjoni laħqu livell minimu ta’ SeDBP < 90 mmHg meta mqabbel ma’ 33.2% tal-pazjenti fuq irbesartan (p = 0.0005). Il-pressjoni tad-demm medja fil-linja bażi kienet bejn wieħed u ieħor 172/113 mmHg f’kull grupp ta’ trattament u t-tnaqqis ta’ SeSBP/SeDBP wara ħames ġimgħat kien 30.8/24.0 mmHg u 21.1/19.3 mmHg għal irbesartan/hydrochlorothiazide u irbesartan, rispettivament (p < 0.0001).

It-tipi u l-inċidenzi ta’ episodji avversi rrapportati għal pazjenti ttrattati bil-kombinazzjoni kienu simili għall-profil ta’ l-episodju avvers għal pazjenti fuq monoterapija. Matul il-perjodu ta’ trattament ta’

8 ġimgħat, ma kien hemm ebda każ ta’ sinkope rrapportat f’xi grupp tat-trattament. Kien hemm 0.6% u 0% ta’ pazjenti bi pressjoni baxxa u 2.8% u 3.1% ta’ pazjenti bi sturdament bħala reazzjonijiet avversi rrapportati fil-gruppi ta’ kombinazzjoni u ta’ monoterapija, rispettivament.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Żewġ provi kbar, ikkontrollati, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’

inibitur ta’ ACE flimkien ma’ imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus tip 2 akkumpanjat minn evidenza ta’ ħsara fl-organu aħħari.

VA NEPHRON-D kien studju li twettaq f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn -listudji ma wrew ebdal- effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati renali u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalimja, ħsara akuta fil- kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla ma’ monoterapija. Minħabba l-kwalitajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju li jiżdied aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’

ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju twaqqaf kmieni minħabba żieda fir-riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija t-tnejn kienu numerikament iktar frekwenti fil- grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalimja, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-użu flimkien ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakoniteċi taż-żewġ mediċini.

Irbesartan u hydrochlorothiazide huma attivi mill-ħalq u m’għandhomx bżonn biotransformazzjoni biex ikunu attivi. Wara li jingħata mill-ħalq Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva il-biodisponibilità assoluta orali hija 60-80% u 50-80% għal irbesartan u hydrochlorothiazide, rispettivament. L-ikel ma jaffettwax il-biodisponibilità ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-konċentrazzjoni fil-plażma tilħaq l-ogħla livell 1.5-2 sigħat wara li tingħata mill-ħalq għal irbesartan u 1-2.5 sigħat għal hydrochlorothiazide.

Irbesartan jeħel mal-proteina tal-plażma b’madwar 96%, u l-għaqda mal-komponenti taċ-ċelluli tad-demm hija negliġibbli. Il-volum ta’ distribuzzjoni għal irbesartan huwa 53 - 93 litru. Hydrochlrothiazide jeħel mal-proteini tal-plażma bi 68%, u l-volum ta’ distibuzzjoni apparenti huwa 0.83 - 1.14 l/kg.

Irbesartan juri farmakokinetiċi linjari u proporzjonati mad-doża meta jingħata fuq il-firxa tad-doża ta’ 10 sa 600 mg. Ġiet osservata żieda mhux proporzjonali, fl-assorbiment mill-ħalq meta tingħata doża iktar minn 600 mg; dan il-mekkaniżmu għadu mhux magħruf. It-tneħħija mill-ġisem kollu u renali hija 157-176 u 3.0-3.5 ml/min, rispettivament. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ irbesartan hija 11- 15-il siegħa. Il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tintlaħaq wara 3 ijiem minn meta tinbeda l-kura ta’ darba kuljum. Kienet osservata akkumulazzjoni limitata ta’ irbesartan (< 20%) fil-plażma meta ngħatat doża darba kuljum repetuta. Fi studju ġew osservati konċentrazzjonijiet ta’ irbesartan fil-plażma xi ftit ogħla fil-pazjenti nisa bi pressjoni għolja. Madankollu ma kienx hemm differenza fil-half-life u fl- akkumulazzjoni ta’ irbesartan. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti nisa. Il-valuri ta’ irbesartan AUC u Cmax kienu wkoll xi ftit iktar f’individwi akbar fl-età (≥ 65 sengħa) milli fil-pazjenti żgħar (18-40 sena). Madankollu il-half-life terminali ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. M’hemmx bżonn aġġustar ta’ doża f’individwi akbar fl-età. Il-medja tal-half life tal-plażma ta’ hydrochlorothiazide ġiet irrapportata li tvarja minn 5-15-il siegħa.

Wara li 14C irbesartan jingħata mill-ħalq jew ġol-vini, 80-85% tar-radjuattività li tiċċirkola fil-plażma hi attribwita għal irbesartan mhux mibdul. Irbesartan jiġi metabolizzat fil-fwied permezz tal-konjugazzjoni mal-glucuronide u l-ossidazzjoni. Il-metabolit maġġuri li jiċċirkola huwa irbesartan glucuronide (bejn wieħed u ieħor 6%). Studji in vitro jindikaw li irbesartan huwa primarjament ossidat bl-enzima cytochrome P450 CYP2C9; l-isoenzima CYP3A4 għandha effett negliġibbli. Irbesartan

u l-metaboliti tiegħu huma eliminati kemm permezz tas-sistema biljari kif ukoll permezz ta’ dik renali. Wara li 14C irbesartan jingħata jew mill-ħalq jew ġol-vini, madwar 20% tar-radjuattività tiġi rkuprata fl-awrina, u l-kumplament fl-ippurgar. Inqas minn 2% tad-doża toħroġ fl-awrina bħala irbesartan mhux mibdul. Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat iżda jiġi eliminat malajr permezz tal-kliewi. Għall-inqas 61% tad-doża meħuda mill-ħalq tiġi eliminata mingħajr tibdil wara 24 siegħa. Hydrochlorothiazide jgħaddi mill-plaċenta iżda mhux mill-barriera bejn il-moħħ u d-demm, u jitneħħa fil-ħalib tas-sider.

Indeboliment Renali: f’pazjenti b’indeboliment renali jew li qed jagħmlu l-emodijalisi, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma tbiddlux b’mod sinifikanti. Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijalisi. F’pazjenti bi tneħħija ta’ krejatinina < 20 ml/min, l-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiaze ġiet irrapportata li tiżdied għal 21 siegħa.

Indeboliment epatiku: f’pazjenti b’ċirrożi, minn ħafifa għal moderata, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma jitbiddlux b’mod sinifikanti. Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Irbesartan/hydrochlorothiazide: it-tossiċità potenzjali tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide wara li tingħata mill-ħalq ġiet evalwata f’firien u f’makakki (macaques) waqt studji li damu sa 6 xhur. Ma ġewx osservati sejbiet tossikoloġiċi, ta’ relevanza, waqt l-użu terapewtiku fil-bniedem. It-tibdiliet li ġejjin, osservati f’firien u f’makakki li rċevew il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide f’dożi ta’ 10/10 u 90/90 mg/kg/jum, dehru wkoll b’wieħed minn dawn iż-żewġ mediċini waħidhom u/jew kienu sekondarji għal tnaqqis tal-pressjoni (ma ġewx osservati interazzjonijiet tossikoloġiċi sinifikanti):

tibdil fil-kliewi, ikkaratterizzat minn żidiet ħfief fl-urea fis-serum u tal-krejatinina, u iperplażja/ipertrofija tal-apparat jukstaglomerulari, li huma konsegwenza diretta ta’ l-interazzjoni ta’ irbesartan mas-sistema renin-angiotensin;

tnaqqis żgħir fil-parametri ta’ l-eritroċiti (eritroċiti, emoglobina, ematokrit);

telf ta’ kulur fl-istonku, ulċeri, nekrożi fokali tal-mukoża gastrika ġew osservati fi ftit firien fi studju ta’ 6 xhur fuq it-tossiċità b’irbesartan 90 mg/kg/jum, hydrochlorothiazide 90 mg/kg/jum u irbesratan/hydrochlorothiazide 10/10 mg/kg/jum. Dawn il-leżjonijiet ma ġewx osservati fil-makakki;

tnaqqis tal-potassium fis-serum minħabba hydrochlorothiazide u mfixkla parzjalment meta hydrochlorothiazide ingħata flimkien ma’ irbesartan.

Il-parti l-kbira mill-effetti msemmija hawn fuq jidhru li ġraw minħabba l-attività farmakoloġika ta’ irbesartan (imblokk ta’ l-inibizzjoni stimulata minn angiotensin-II tal-ħelsien ta’ renin, b’stimulazzjoni ta’ ċelluli li jipproduċu renin) u jseħħu wkoll b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin. Dawn is-sejbiet jidhru li m’għandhomx rilevanza għall-użu ta’ dożi terapewtiċi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazides fil-bnedmin.

Ma deherx li kien hemm effetti teratoġeniċi f’firien li ngħataw irbesartan u hydrochlorothiazide flimkien b’dożi li jipproduċu tossiċità materna. L-effetti tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrocholorhiazide fuq il-fertilitàgħadhom ma ġewx evalwati fi studji fl-annimali,

għax m’hemmx evidenza ta’ effetti avversi fuq il-fertilità fl-annimali jew fil-bnedmin b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide meta jingħataw waħidhom. Madankollu, antagonist ieħor ta’ l-angiotensin-II affetwa l-parametri tal-fertilità waqt studji fuq l-annimali meta ngħata waħdu. Dawn is-sejbiet ġew ukoll osservati b’dożi aktar baxxi ta’ dan l-antagonista ieħor ta’ l-angiotensin-II meta ngħata flimkien ma’ hydrochlorothiazide.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità jew klasroġenitiċità bil-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-potenzjal karċinoġeniku tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide għadu ma ġiex evalwat bi studji fuq l-annimali.

Irbesartan: ma kienx hemm evidenza ta’ anormalità sistemika jew tossiċità li tattakka l-organu immirat b’dożi klinikament rilevanti. Fi studji mhux kliniċi ta’ sigurtà, dożi għoljin ta’ irbesartan

(≥ 250 mg/kg/jum f’firien u ≥ 100 mg/kg/jum f’makakki) ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli ħomor tad-demm (eritroċiti, emoglobina, ematokrit). B’dożi għoljin ħafna (≥ 500 mg/kg/jum) tibdil diġenerattiv fil-kliewi (bħal nefrite interstizjali, nefħa tubulari, tubi bażofiliċi, żidiet fil-konċentrazjonijiet ta’ l-urea u tal-krejatinina fil-plażma) ġew stimulati b’irbesartan f’firien u f’makakki u huma meqjusa bħala sekondarji għall-effetti ipotensivi tal-mediċina li waslet għal tnaqqis fil-perfużjoni renali. Iktar minn hekk irbesartan ikkaġuna iperplasja/ipertrofija taċ-ċelluli jukstaglomerulari (f’firien b’≥ 90 mg/kg/jum, f’makakki b’≥ 10 mg/kg/jum). Dan it-tibdil kollu kien ikkonsidrat li seħħ bl-azzjoni farmakoloġika ta’ irbesartan. Għall-dożi terapewtiċi ta’ irbesartan fil-bnedmin, ma jidhirx li l-iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli renali jukstaglomerulari għandha xi rilevanza.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċita, klastoġeniċità jew karċinoġeniċità.

Il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ma ġewx affettwati fl-istudji ta’ firien irġiel u nisa anki f’dożi orali ta’ irbesartan li jikkawżaw xi tossiċità parentali (minn 50 sa 650 mg/kg/kuljum), inkluż mortalità fl-ogħla doża. Ebda effett sinifikanti fuq in-numru ta’ corpora lutea, impjanti, jew feti ħajjin ma ġie

osservat. Irbesartan ma affettwax is-sopravivenza, l-iżvilupp jew ir-riproduzzjoni tal-ferħ. Studji fl-annimali jindikaw li irbesartan radjotikkettjat jiġi rilevat f’feti tal-firien u tal-fniek. Irbesartan jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu.

Studji fuq annimali b’irbesartan urew effetti tossiċi li jgħaddu (żieda fil-formazzjoni tal-ħofor fil-pelvi renali, hydroureter, edema ta’ taħt il-ġilda) fil-feti tal-firien, li ġew risolvuti wara t-twelid. Fil-fniek, abort jew reassorbiment kmieni ta’ l-embriju ġie nnotat b’dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti fl-omm, li nkludew mwiet. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi fil-far jew fil-fenek.

Hydrochlorothiazide: għalkemm instabet evidenza ekwivoka għall-effett ġenotossiku u karċinoġeniku f’xi mudelli esperimentali, l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide ma rnexxilhiex turi assoċjazzjoni bejn l-użu tagħha u żieda fin-neoplażmi.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Hypromellose

Silicon dioxide

Magnesium stearate

Kisja b’rita:

Lactose monohydrate

Hypromellose

Titanium dioxide

Macrogol 3000

Ferric oxides ħomor u sofor

Carnauba wax

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 14-il pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 28 pillola miksija b’rita f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 30 pillola miksija b'rita f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 56 pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 84 pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 90 pillola miksija b'rita f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 98 pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 56 x 1 pillola miksija b’rita kull waħda f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju perforati ta’ doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Franza

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/377/011-016

EU/1/06/377/029-030

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Jannar 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Jannar 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg pilloli miksijin b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 300 mg ta’ irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 89.5 mg ta’ lactose (bħala lactose monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Lewn il-ħawħa, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, ovali, b’qalb ibbuzzata fuq naħa waħda u numru 2876 mnaqqax fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura għall-pressjoni għolja essenzjali.

Din id-doża fissa kombinata hija indikata f’pazjenti adulti li għandhom pressjoni għolja li mhiex kontrollata sew b’ irbesartan jew b’ hydrochlorothiazide waħidhom (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista’ jittieħed darba kuljum, ma’ l-ikel jew waħdu. It-titrazzjoni tad-doża bis-sustanzi individwali (i.e. irbesartan u hydochlorothiazide) tista’ tiġi rrikmandata.

Għandha tiġi kkonsidrata l-bidla diretta minn monoterapija għall-kombinazzjonijiet fissi meta tkun klinikament adattata:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg jista’ jingħata f’ pazjenti, fejn il- pressjoni mhix qed tiġi kkontrollata sew b’hydrochlorothiazide jew irbesartan 150 mg waħidhom;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg jista’ jingħata lill-pazjenti li mhux qed ikunu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’irbesartan 300 mg jew b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti li ma jkunux qed jiġu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg.

Mhux irrikmandati dożi ogħla minn 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide darba kuljum. Meta neċessarju, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista jingħata ma’ prodott mediċinali ieħor kontra l-pressjoni għolja (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, 4.5 u 5.1).

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali: minħabba li fih il-komponent ta’ hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux irrikmandat għall-pazjenti b’disfunzjoni renali severa (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min). F’din il-popolazzjoni, id-dijuretiċi loop huma ppreferuti mit-thiazides. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali fejn il-tneħħija tal-krejatinina renali hija ≥ 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment epatiku: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Thiazides għandhom jiġu użati b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.3).

Persuni akbar fl-età: m’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva persuni akbar fl-età.

Popolazzjoni pedjatrika: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva m’huwiex rakkomandat għall-użu fit- tfal u l-adoloxxenti minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għal xi sustanzi oħra derivati minn sulfonamide (hydrochlorothiazide hija sustanza derivata minn sulfonamide)

It-tieni u t-tielet trimestru tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

Indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min)

Ipokalimja rifrattorja, iperkalċimja

Indeboliment epatiku sever, ċirrożi biljari u kolestażi

L-użu fl-istess ħin ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma’ prodotti li jkun fihom

aliskiren hu kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew indeboliment tal-kliewi (rata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni baxxa - Pazjenti bi tnaqqis ta’ volum: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kien rarament assoċjat ma’ pressjoni baxxa sintomatika f’pazjenti bi pressjoni għolja mingħajr fatturi ta’ riskju oħra għall-pressjoni baxxa. Pressjoni baxxa sintomatika tista’ tkun iżjed mistennija f’pazjenti li jbatu minn tnaqqis ta’ volum u/jew sodium minħabba terapija dijuretika qawwija, dieta restritta mill-melħ, dijarea jew rimettar. Dawn il-kondizzjonijiet għandhom jiġu korretti qabel tinbeda il-kura b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenożi ta’ l-arterja renali - Pressjoni għolja renovaskulari: hemm riskju ikbar ta’ pressjoni baxxa severa u ta’ insuffiċjenza renali meta pazjenti li għandhom stenożi bilaterali ta’ l-arterja renali, jew stenożi ta’ l-arterja li tagħti għall-kilwa waħda taħdem, jiġu kkurati b’impedituri ta’ l-enzima li tikkonverti l-angiotensin jew b’ antagonisti tar-riċetturi angiotensin-II. Għalkemm m’hemm xejn dokumentat li dan isir b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, effetti simili għandhom ikunu mistennija.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi: meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali, hija rrikmandata osservazzjoni perjodika tal-livelli tal- potassium fis-serum, tal-krejatinina u tal-uric acid. M’hemmx esperjenza meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jingħata lill-pazjenti li riċentament kellhom trapjant tal-kliewi. Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali jista’ jkollhom ażotemija assoċjata mad-dijuretiku thiazide. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali jekk il-tneħħija tal-krejatinina tkun ≥ 30 ml/min. Madankollu, f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 ml/min iżda < 60 ml/min) din id-doża fissa kombinata għandha tiġi mogħtija b’attenzjoni.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS - renin-angiotensin-aldosterone system):

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija b’imblokk doppju tkun ikkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ frekwenti mill-qrib tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Indeboliment epatiku: thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew b’mard progressiv fil-fwied, minħabba li tibdil żgħir ta’ fluwidu u ta’ bilanċ fl-elettroliti jista’ jwassal għall-koma epatika. Għad m’hemmx esperjenza klinika b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Stenożi tal-valv aortiku u mitrali, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva: bħal fil-każ ta’ vażodilatorji oħra, għandha tingħata attenzjoni speċjali f’pazjenti li jsofru minn stenożi aortika jew mitrali jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Aldosteroniżmu primarju: pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment ma jirrispondux għall-prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni li jaħdmu billi jinpedixxu s-sistema tar-renin-angiotensin. Għalhekk, mhux irrikmandat l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Effetti metaboliċi u endokrinali: it-terapija bit-thiazide tista’ tfixkel it-tolleranza tal-glucose. F’pazjenti dijabetiċi jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustar fid-doża ta’ l-insulina jew mediċini ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq. Waqt it-terapija bit-thiazide tista’ tibda tidher id-dijabete li ma tkunx dehret qabel. Żidiet fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi ġew assoċjati mat-terapija dijuretika thiazide; madankollu b’doża ta’ 12.5 mg ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, l-effetti li ġew irrapportati kienu minimi jew xejn.

Tista’ sseħħ iperuriċemija jew tiħrax gotta ċara f’xi pazjenti li jirċievu it-terapija thiazide.

Żbilanċ ta’ l-elettroliti: bħal f’kull pazjent li jirċievi terapija dijuretika, għandhom jiġu determinati perjodikament fi spazju ta’ żmien xieraq l-elettroliti fis-serum.

Thiazides, li jinkludu hydrochlorothiazide, jistgħu jikkaġunaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti (ipokalimja, iponatremja u alkalożi ipokloremika). Sintomi ta’ allarm li jindikaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, debbulizza, letarġija, ħedla, irrekwitezza, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja kbira muskolari, pressjoni baxxa, oligurja, takikardija, u disturbi gastrointestinali bħal dardir jew rimettar.

Għalkemm ipokalimja tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi thiazide, terapija konkorrenti ma’ irbesartan tista’ tnaqqas l-ipokalimja ikkaġunata mid-dijuretiċi. Ir-riskju ta’ l-ipokalimja huwa l-akbar f’pazjenti b’ċirrożi fil-fwied, f’pazjenti li qed ikollhom dijuresi mgħaġġla, f’pazjenti li mhux qed jirċievu biżżejjed elettroliti orali, u f’pazjenti li qed jieħdu terapija konkomitanti ta’ kortikosterojdi jew ACTH. Għal kuntrarju, minħabba li Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih irbesartan, jista jkun hemm iperkalimja speċjalment fil- preżenza ta’ indeboliment renali u/jew insuffiċenza tal-qalb u dijabete. Hija rrikkmandata osservazzjoni adegwata tal-potassium fis-serum f’pazjenti li għandhom dan ir-riskju. Id-dijuretiċi li ma jnaqqsux il-potassium, supplimenti tal-potassium jew sostituti li fihom il-potassium għandhom jingħataw b’attenzjoni flimkien ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

M’hemm l-ebda evidenza li turi li irbesartan inaqqas jew jimpedixxi l-iponatremija kkaġunata mid-dijuretiċi. Ġeneralment, in-nuqqas tal-chloride jkun ħafif u ħafna drabi ma jinħtieġx li tingħata kura.

Thiazides jistgħu jnaqqsu t-tneħħija urinarja tal-calcium u jikkaġunaw li l-calcium fis-serum jogħla xi ftit f’intervalli maqsuma fl-assenza ta’ mard magħruf fil-metaboliżmu tal-calcium. Iperkalċemja qawwija tista’ tkun ta’ evidenza li hemm ipertajrojdiżmu mistoħbi. Thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru t-testijiet fuq il-funzjoni tal-paratirojde.

Ġie muri li thiazides iżidu t-tneħħija urinarja tal-magnesium, li tista’ twassal f’ipomagneżimja.

Lithium: mhux irrikmandat l-użu flimkien ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

Testijiet anti-doping: hydrochlorothiazide li jinsab f’dan il-prodott mediċinali tista’ tipproduċi riżultat analitiku pożittiv f’test anti-doping.

Ġenerali: f’pazjenti, li għandhom it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu l-aktar mill-attivita’ tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (p.e. pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew mard renali, inkluż stenożi ta’ l-arterja renali), il-kura b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin jew b’riċetturi antagonisti angiotensin-II li jaffetwaw din is-sistema ġew assoċjati ma’ pressjoni baxxa akuta, ażotemja, oligurja, jew rarament insuffiċjenza renali akuta. Bħal ma jiġri b’kull mediċina kontra pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv ta’ pressjoni f’pazjenti li jbatu minn kardjopatija iskemika jew minn mard kardjovaskulari iskemiku jista’ jwassal għal infart mijokardijaku jew għal attakk ta’ puplesija.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jinħassu f’pazjenti li għandhom jew m’għandhomx rekord ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma hemm aktar ċans li jiġru f’pazjenti li kellhom dawn l-attakki.

L-użu ta’ dijuretiċi thiazide ġie rrapportat li jaggrava jew jattiva lupus erythematosus sistemiku. Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività ġew irrapportati b’dijuretiċi ta’ thiazides (ara sezzjoni 4.8). Jekk isseħħ reazzjoni ta’ fotosensittività matul it-trattament, huwa rrakkomandat li t-trattament jitwaqqaf. Jekk jitqies li jkun hemm bżonn l-għoti mill-ġdid ta’ dijuretiku, huwa rrakkomandat li jiġu protetti partijiet esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Tqala: Antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II ma għandhomx jinbdew matul it-tqala. Sakemm terapija b’AIIRA ma tkunx meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti ta’ kontra pressjoni għolja alternattivi li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit sabiex jintużaw waqt it-tqala. Meta tiġi ddijanjostikata tqala, trattament b’AIIRAs għandu jitwaqqaf minnufih, u jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Lactose: dan il-prodott mediċinali fih il-lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Mijopija Akuta u Glawkoma Akuta Sekondarja ta’ Għeluq tal-Angolu: mediċini li fihom sulfonamide jew derivat ta’ sulfonamide, jistgħu jikkawżaw reazzjoni idjosinkratika, u dan jista’ jirriżulta f’mijopija temporanja u glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu. Filwaqt li hydrochlorothiazide huwa sulfonamide, każijiet iżolati biss ta’ glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu ġew irrapportati s’issa b’hydrochlorothiazide. Is-sintomi jinkludu bidu akut ta' preċiżjoni viżiva mnaqqsa jew uġigħ okulari u normalment dan iseħħ wara ftit siegħat sa ġimgħat mill-bidu tat-teħid tal-mediċina. Glawkoma akuta ta' għeluq tal-angolu mhux ikkurata twassal għal telfien permanenti fil-vista. Il-kura primarja hija li t- teħid tal-mediċina jieqaf kemm jista’ jkun malajr. Jista’ jkun hemm bżonn li jiġu kkunsidrati kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jekk il-pressjoni fl-għajn tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ glawkoma akuta tal-għeluq tal-angolu jistgħu jinkludu storja ta’ allerġija għal sulfonamide jew għall-peniċillina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja: l-effett ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kontra l- pressjoni għolja jista’ jiżdied meta jingħata flimkien ma’ mediċini oħra ta’ kontra l-pressjoni għolja. Irbesartan u hydrochlorothiazide (b’dożi sa 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide) ingħataw mingħajr periklu ma’ mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja inklużi l-imblokkaturi tal-kanali ta’ calcium u mblokkaturi beta-adrenergic. Kura minn qabel b’dożi għoljin ta’ dijuretiċi tista’ tirriżulta fi tnaqqis ta’ volum u riskju ta’ pressjoni baxxa meta tinbeda l-kura b’irbesartan flimkien jew mingħajr dijuretiċi thiazide jekk it-tnaqqis tal-volum ma jiġix korrett minn qabel (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti li fihom aliskiren jew inibituri ta’ ACE: Dejta minn provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas- sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren, hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbel mal-użu ta’ sustanza waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Lithium: żidiet riversibbli tal-konċentrazzjonijiet ta’ lithium fis-serum u tossiċità ġew irrapportati waqt l-amministrazzjoni konkomitanti tal-lithium ma’ l-impedituri ta’ l-enzimi li jikkonvertu angiontensin. Effetti simili ġew irrapportati rarament ħafna b’irbesartan sa issa. U wkoll, tneħħija renali ta’ lithium titnaqqas b’thiazides u għalhekk, ir-riskju ta’ tossiċita’ minn lithium tista’ tiżdied b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhiex irrikkmandata (ara sezzjoni 4.4). Jekk tinħass il-ħtieġa ta’ din il- kombinazzjoni, hija rrikmandata osservazzjoni bir-reqqa tal-livelli tal- lithium fis-serum.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-potassium: l-effett fit-tnaqqis ta’ potassium ikkaġunat minn hydrochlorothiazide jonqos minħabba l-effett potassium-sparing ta’irbesartan. Madankollu, dan l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq il-potassium fis-serum, huwa mistenni li jiżdied bi prodotti mediċinali oħra assoċjati ma’ telf ta’ potassium u ipokalimja (p.e. dijuretiċi kalijuretiċi oħra, lassativi, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium). Minn naħa l-oħra, ibbażat fuq l-esperjenza bl-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jostakolaw is-sistema ta’ renin-angiotensin, użu konkomitanti ta’ dijuretiċi potassium-sparing, supplimenti tal-potassium, sostituti tal-melħ li fihom il-potassium u mediċini oħra li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium fis-serum (p.e. heparin sodium) jistgħu jwasslu għal żidied tal- potassium fis-serum. Monitoraġġ adegwat tal-potassium fis-serum f’pazjenti f’riskju huwa rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati b’tibdil tal-potassium fis-serum: osservazzjoni perjodika tal- potassium fis-serum hija rrikmandata meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jiġi mogħti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra affettwati b’disturbi tal-potassium fis-serum (p.e. digitalis glycosides, antiarritmiċi).

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: meta antagonisti ta’ angiotensin II jingħataw simultanjament ma’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (jiġifieri inibituri COX-2 selettivi, acetylsalicylic acid (> 3 g/ġurnata) u NSAIDs mhux selettivi), jista’ jkun hemm tnaqqis ta’ l-effett kontra l-pressjoni għolja.

Bħal fil-każ ta’ l-inibituri ACE, l-użu konkomitanti ta’ antagonisti ta’ angiotensin II u NSAIDs jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, inkluża l-possibbilità ta’ insuffiċjenza renali akuta, u żieda ta’ potassium fis-serum, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom funzjoni renali ħażina. It-taħlita għandha tingħata b’attenzjoni, speċjalment fl-anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati sewwa, u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l-bidu ta’ terapija konkomitanti, u perjodikament wara.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ irbesartan ma’ mediċini oħra: fi studji kliniċi, il-farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma kinux affettwati minn hydrochlorothiazide. Irbesartan jiġi metabolizzat prinċipalment b’CYP2C9 u b’mod anqas estensiv bi glukuronidazzjoni. Ma kienu osservati ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi sinifikanti meta irbesartan ingħata ma’ warfarin, prodott mediċinali metabolizzat b’CYP2C9. L-effetti ta’ indutturi ta’ CYP2C9 bħal rifampicin fuq

il-farmakokinetika ta’ irbesartan ma ġewx evalwati. Il-farmakokinetika ta’ digoxin ma nbidlitx meta ngħata ma’ irbesartan.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ hydrochlorothiazide ma’ mediċini oħra: meta jingħataw flimkien, il-prodotti mediċinali segwenti jistgħu jinteraġixxu ma’ dijuretiċi thiazide:

Alkoħol: jista’ jkun hemm żieda fil-pressjoni baxxa ortostatika;

Mediċini kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulina): jista’ jkun hemm bżonn aġġustar tad-doża tal-prodott mediċinali kontra d-dijabete (ara sezzjoni 4.4);

Cholestyramine u Colestipol resins: l-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide jiġi imfixkel fil-preżenza ta’ anionic exchange resins. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva għandu jittieħed mill-inqas siegħa qabel jew erba’ sigħat wara dawn il-mediċini;

Kortikosterojdi, ACTH: tnaqqis fl-elettroliti, speċjalment ipokalemija, jista’ jiżdied;

Digitalis glycosides: ipokalemija jew ipomagneżemja ikkaġunati minħabba thiazide jistgħu jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmiji kardijaċi kkawżati minn digitalis (ara sezzjoni 4.4);

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: l-amministrazzjoni ta’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natrijuretiċi u ta’ kontra l-pressjoni għolja tat-thiazide f’xi pazjenti;

Pressor amines (p.e. noradrenaline): l-effetti tal-pressor amines jistgħu jonqsu, iżda mhux biżżejjed biex teskludi l-użu tagħhom;

Rilassanti Nondepolarizing tal-muskolu skeletali (p.e. tubocurarine): l-effetti ta’ rilassanti nondepolarizing tal-muskolu skeletali jistgħu jiżdiedu b’hydrochlorothiazide;

Mediċini kontra l-gotta: jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aġġustar tad-dożi ta’ mediċini kontra l-gotta minħabba li hydrochlorothiazide jista’ jgħolli l-livell ta’ serum uric acid. Jista’ jkun hemm bżonn żieda fid-doża ta’ probenecid jew sulfinpyrazone. L-użu flimkien ta’ dijuretiċi thiazide jistgħu

jżidu l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal-allopurinol;

Calcium salts: dijuretiċi thiazide jistgħu jgħollu l-livelli ta’ calcium fis-serum calcium minħabba tnaqqis ta’ eskrezzjoni. Jekk jinħtieġ li jingħataw supplimenti tal-calcium jew mediċini calcium sparing (p.e. kura bil-Vitamina D), il-livelli ta’ serum ta’ calcium għandhom jiġu osservati u d-doża tal-calcium aġġustata kif meħtieġ;

Carbamazepine: l-użu fl-istess ħin ta’ carbamazepine u hydrochlorothiazide ġie assoċjat mar-riskju ta’ iponatremija sintomatika. L-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati matul użu fl-istess ħin. Jekk possibbli, għandha tintuża klassi oħra ta’ dijuretiċi;

Interazzjonijiet oħra: thiazides jistgħu jżidu l-effet ipergliċemiku tal-beta-blockers u ta’ diazoxide. Il-mediċini antikolinerġiċi (p.e atropine, beperiden) jistgħu jżidu l-biodisponibilità tad-dijuretiċi tat-tip thiazide billi jnaqqsu l-motilità gastro-intestinali u r-rata ta’ tbattil ta’ l-istonku. Thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi ikkaġunati b’amantadine. Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eskrezzjoni renali tal- mediċini ċitotossiċi (p.e cyclophosphamide, methotrexate) u jżidu l-effetti majolosoppressivi tagħhom.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

L-użu ta’ AIIRAs mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ AIIRAs huwa kontra-indikat matul it-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju tat-teraġenoċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala ma kienitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li ma hemm ebda data epidemijoloġika dwar ir-riskji b’Inibituri ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs), jistgħu jeżistu riskji simili għal din il-klassi ta’ mediċini. Sakemm terapija AIIRA kontinwa mhijiex meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti alternattivi ta’ kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit għal użu waqt tqala. Meta tiġi dijanjostikata tqala, trattament b’AIIRA għandu jitwaqqaf minnufih, u, jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Espożizzjoni għal terapija AIIRA matul it-tieni u t-tielet trimestri hija magħrufa li twassal għal tossiċità tal-fetu uman (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydramnios, tnaqqis fl-ossifikazzjoni tal-għadam tar-ras) u tossiċità neonatali (nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (Ara sezzjoni 5.3).

Jekk seħħet espożizzjoni għall-AIIRAs mit-tieni trimestru tat-tqala, huwa rrakkomandat kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ħadu AIIRAs għandhom jiġu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hydrochlorothiazide:

Ftit hemm esperjenza b’hydrochlorothiazide waqt tqala, b’mod speċjali matul l-ewwel trimestru. Studji f’annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jaqsam il-plaċenta. Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni farmakoloġiku ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetu-plaċentali u jista’ jikkawża effetti fuq il-fetu u effetti neonatali bħal ikterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenja.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal edema ġestazzjonali jew preklampsija minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plasma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr effett ta’ benefiċċju fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal għajr f’sitwazzjonijiet rari fejn ma setgħet tintuża ebda kura oħra.

Billi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih hydrochlorothiazide, mhux irrikkmandat waqt l- ewwel trimestru tat-tqala. Jinħtieġ li tingħata kura alternattiva qabel ma jkun hemm il-ħsieb ta’ tqala.

Treddigħ:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva waqt il-perjodu ta’ treddigħ, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhuwiex rakkomandat u kuri alternattivi li għandhom profili tas-sigurtà stabbiliti aħjar waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Mhux magħruf jekk irbesartan jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika / tossikoloġika fil-firien uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ irbesartan jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (gћad-dettalji ara 5.3).

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jiġi eliminat fil-ħalib tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijureżi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva matul it-treddigħ mhuwiex rakkomandat. Jekk Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża matul it-treddigħ, id-dożi għandhom jinżammu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità:

Irbesartan ma kellu ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien ikkurati u fuq il-frieħ tagħhom sal-livelli tad-doża li jagħtu bidu għall-ewwel sinjali ta’ tossiċità parentali (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Skond il-kwalitajiet farmakodinamiċi tiegħu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux suppost li jkollu effett fuq din il-ħila. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni wieħed għandu joqgħod attent għax xi kultant jista’ jħoss xi sturdament jew għejja waqt il-kura kontra l-pressjoni għolja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

L-għoti ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide flimkien:

Fost 898 pazjent bil-pressjoni għolja li ħadu diversi dożi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide (medda ta’ 37.5 mg/6.25 mg għal 300 mg/25 mg) fi provi bil-plaċebo bħala kontroll, 29.5% tal-pazjenti esperjenzaw reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati kienu sturdament (5.6%), għeja (4.9%), tqalligħ/dardir (1.8%), u awrinazzjoni abnormali (1.4%). Barra minn hekk, żidiet fin-nitroġenu tal-urea fid-demm (BUN) (2.3%), creatine kinase (1.7%), u kreatinina (1.1%) kienu osservati ta’ spiss fil-provi.

It-Tabella 1 tagħti r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapportaġġ spontanju u fi provi kkontrollati bi plaċebo.

Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi hija definita permezz tal-konvenzjoni li ġejja:

komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma aktar serji għandhom jitniżżlul-ewwel, segwiti minn dawk inqas serji.

Tabella 1: Reazzjonijiet Avversi fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo u Rapporti Spontaneji

Investigazzjonijiet:

Komuni:

żidiet fin-nitroġenu ta’ l-urea tad-demm

 

 

(BUN), kreatinina u creatine kinase

 

Mhux komuni:

tnaqqis fil-potassium u fis-sodium tas-serum

Disturbi fil-qalb:

Mhux komuni:

sinkope, pressjoni baxxa, takikardija, edema

Disturbi fis-sistema nervuża:

Komuni:

sturdament

 

Mhux komuni:

sturdament ortostatiku

 

Mhux magħrufa:

uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Mhux magħrufa:

tinnitus

labirintika:

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

sogħla

medjastinali:

 

 

Disturbi gastro-intestinali:

Komuni:

dardir/rimettar

 

Mhux komuni:

dijarea

 

Mhux magħrufa:

dispepsija, disgwesja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni:

tneħħi l-awrina b’mod anormali

urinarja:

Mhux magħrufa:

funzjoni renali indebolita inkluż każijiet

 

 

iżolati ta’ kollass renali f’pazjenti f’riskju (ara

 

 

sezzjoni 4.4)

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux komuni:

nefħa fl-estremitajiet

tat-tessuti konnettivi:

Mhux magħrufa:

artralġija, mijalġija

Disturbi fil-metaboliżmu u

Mhux magħruf:

iperkalemja

n-nutrizzjoni:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux komuni:

fwawar

Disturbi ġenerali u

Komuni:

għeja kbira

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fis-sistema immuni:

Mhux magħrufa:

każijiet rari ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività

 

 

eċċessiva bħal anġjoedema, raxx, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux komuni:

suffejra

 

Mhux magħrufa:

epatite, funzjoni anormali tal-fwied

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhux komuni:

disfunzjoni sesswali, tibdil fil-libidu

u fis-sider:

 

 

Aktar tagħrif fuq komponenti individwali: minbarra r-reazzjonijiet avversi msemmijin hawn fuq għal dan il-prodott kombinat, reazzjonijiet avversi oħrajn li ġew irrapportati ma’ wieħed minn dawn il-komponenti individwali jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. It-Tabelli 2 u 3 taħt jiddeskrivu fid-dettall ir-reazzjonijiet avversi rrapportati mal-komponenti individwali ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi rrapportati ma’ l-użu ta’ irbesartan waħdu

Disturbi ġenerali u

Mhux komuni:

uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

 

jingħata:

 

 

 

 

 

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi rapportati ma’ l-użu ta’ hydrochlorothiazide waħdu

Investigazzjonijiet:

Mhux magħrufa:

żbilanċ fl-elettroliti (li tinkludi l-ipokalemija u

 

 

 

l-iponatremja, ara sezzjoni 4.4), iperuriċemija

 

 

glikożurja, ipergliċemija, żieda fil-kolesterol u

 

 

trigliċeridi

Disturbi fil-qalb:

Mhux magħrufa:

arritmji kardijaċi

 

Disturbi tad-demm u

Mhux magħrufa:

anemija aplastika, dipressjoni tal-mudullun

 

tas-sistema limfatika:

 

ta’ l-għadam, newtropenja/agranuloċitożi,

 

 

anemija emolitika, lewkopenja,

 

 

tromboċitopenja

Disturbi fis-sistema nervuża:

Mhux magħrufa:

vertigo, parasteżija, sturdament, irrekwitezza

 

Disturbi fl-għajnejn:

Mhux magħrufa:

vista mċajpra li tgħaddi, xanthopsia, mijopija

 

 

 

akuta u glawkoma akuta sekondarja ta’ għeluq

 

 

tal-angolu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

diffikultà respiratorja (inkluż pulmonite u

 

medjastinali:

 

edema pulmonari)

Disturbi gastro-intestinali:

Mhux magħrufa:

pankrejatite, anoressja, dijarea, stitikezza,

 

 

 

irritazzjoni fl-istonku, sijaladenite, nuqqas ta’

 

 

aptit

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux magħrufa:

nefrite interstizjali, disfunzjoni renali

 

urinarja:

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Mhux magħrufa:

reazzjonijiet anafilattiċi, nekroliżi epidermali

taħt il-ġilda:

 

tossika, anġite nekrotizzanti (vaskulite,

 

 

 

vaskulite kutanja), reazzjonijiet tal-ġilda bħal

 

 

lupus eritematożi, riattivazzjoni tal-lupus

 

 

eritematożi kutanja, reazzjonijiet

 

 

fotosensittivi, raxx, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux magħrufa:

għeja, spażmu tal-muskoli

tat-tessuti konnettivi:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux magħrufa:

pressjoni baxxa tal-qagħda

Disturbi ġenerali u

Mhux magħrufa:

deni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux magħrufa:

suffejra (suffejra intraepatika kolestatika)

Disturbi psikjatriċi:

Mhux magħrufa:

dipressjoni, disturbi fl-irqad

L-episodji avversi dipendenti fuq id-doża ta’ hydrochlorothiazide (b’mod partikolari disturbi elettrolitiċi) jistgħu jiżdiedu meta jkun qed jiġi ttitrat il-hydrochlorothiazide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx biżżejjed informazzjoni speċifika fuq il-kura ta’ doża eċċessiva ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-pazjent għandu jkun osservat mill-viċin u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ support. L-immaniġġjar jiddependi fuq iż-żmien minn meta tittieħed u minn kemm huma qawwija s-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu induzzjoni tar-rimettar u/jew tal-ħasil gastriku. Il- faħam attivat jista’ jkun utli fit-trattament ta’ doża eċċessiva. L-elettroliti u l-kreatinina fis-serum għandhom jiġu mkejlin ta’ spiss. Jekk titbaxxa l-pressjoni, il-pazjent għandu joqgħod mimdud, u jingħata sostituzzjoni tal-melħ u volum malajr.

Is-sintomi l-iktar ċari ta’ doża eċċessiva ta’ irbesartan huma mistennija li jkunu pressjoni baxxa, u takikardija; bradikardija tista’ tiġri wkoll.

Doża eċċessiva ta’ hydrochlorothiazide hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-elettroliti (ipokalemija, ipokloremija, iponatremija) u deidrazzjoni minħabba dijureżi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma dardir u ngħas. Ipokalemija tista’ tikkaġuna spażmi tal-muskoli u/jew arritmiji kardijaċi aċċentwati minħabba l-użu flimkien ta’ glikosidi diġitali jew minħabba ċerti mediċini antiarritmiċi.

Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijaliżi. Ma ġiex stabbilit kemm jitneħħa hydrochlorothiazide bid-dijaliżi tad-demm.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antagonisti ta’ angiotensin-II, kombinati

Kodiċi ATC: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva huwa kombinazzjoni ta’ antagonist ta’ riċettur angiotensin-II, irbesartan u dijuretiku thiazide, hydrochlorothiazide. Il-kombinazzjoni ta’ dawn l-ingredjenti għandha effett anti-ipertensiv miżjud, inaqqas il-pressjoni tad-demm fi grad aktar minn kull ingredjent waħdu.

Irbesartan huwa antagonist qawwi, attiv mill-ħalq, antagonist selettiv tar-riċettur angiotensin-II (sub tip AT1). Huwa mistenni li jimblokka l-azzjonijiet kollha tal-angiotensin-II medjati mir-riċettur AT1, mingħajr m’għandu x’jaqsam mal-oriġini jew rotta ta’ sinteżi ta’ l-angiotensin-II. L-antagoniżmu selettiv tar-riċetturi tal-angiotensin-II (AT1), jirriżulta f’żidiet fil-livelli fil-plażma ta’ renin u fil-livelli ta’ angiotensin-II, u fi tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma aldosterone. Il-livelli tal-potassium fis- serum mhumiex affettwati b’mod sinifikanti b’irbesartan waħdu f’dożi rrikmandati lill-pazjenti

li m’għandhomx riskju ta’ żbilanċ ta’ l-elettroliti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Irbesartan ma jinpedixxix l-ACE (kinase-II), enzima li tiġġenera l-angiotensin-II u tiddiżintegra ukoll il-bradikinina f’metaboliti inattivi. Irbesartan m’għandux bżonn ta’ attivazzjoni metabolika biex ikun attiv.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku thiazide. Għad mhux magħruf għal kollox il-mekkaniżmu

ta’ l-effett anti-ipertensiv tad-dijuretiċi tat-tip thiazide. Thiazides jaffettwaw il-mekkaniżmu tubulari renali tar-riassorbiment ta’ l-elettroliti u jżidu direttament l-eskrezzjoni tas-sodium u tal-chloride f’ammonti kważi ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid l-attività tar-renin fil-plażma, u żżid it-tmexxija ta’ l-aldosterone, bil-konsegwenza li żżid it-telf ta’ potassium u bicarbonate fl-awrina u tnaqqas il-potassium fis-serum. Preżumibbilment minħabba l-inblukkar fis-sistema renin-angiotensin-aldosterone, meta hydrochlorothiazide jingħata flimkien ma’ irbesartan jista’ jinqaleb bil-kontra t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. Bil-hydrochlorothiazide, id-dijureżi tibda’ fi żmien 2 sigħat, u l-ogħla effett ikun wara madwar

4 sigħat, waqt li l-azzjoni ddum madwar 6-12-il siegħa.

Il-kombinazzjoni ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan tipproduċi tnaqqis addittiv relatat mad-doża fil-pressjoni tad-demm tul il-firxa terapewtika tad-doża. Iż-żieda ta’ 12.5 mg hydrochlorothiazide ma’ 300 mg ta’ irbesartan darba waħda kuljum f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 300 mg irbesartan waħdu irriżulta f’aktar tnaqqis fil-pressjoni dijastolika korreta bil-plaċebo fl-inqas livelli (24 siegħa wara li tingħata d-doża) ta’ 6.1 mmHg. Il-kombinazzjoni ta’ 300 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide irriżultaw fi tnaqqis fuq kollox tal-pressjoni sistolika/dijastolika, mnaqqsa għal plaċebo, sa 13.6/11.5 mm Hg.

Dejta klinika limitata (7 minn 22 pazjent) tissuġġerixxi li l-pazjenti mhux ikkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ 300 mg/12.5 mg jistgħu jiġu titrati ‘l fuq għal 300 mg/25 mg. F’dawn il-pazjenti, kien osservat tnaqqis inkrementali fil-pressjoni tad-demm kemm għal pressjoni sistolika tad-demm (SBP) kif ukoll għal pressjoni dijastolika tad-demm (DBP) (13.3 u 8.3 mm Hg, rispettivament).

Doża darba kuljum ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide tat-tnaqqis tal-pressjoni sistolika/dijastolika fil-punt medjan ta’ 12.9/6.9 mmHg aġġustat għal plaċebo (24 siegħa wara li ngħatat id-doża) f’pazjenti bi pressjoni għolja bejn ħafifa għal moderata. L-ogħla effetti jseħħu f’ 3-6 sigħat. Meta ġiet assessjata permezz ta’ osservazzjoni ta’ pressjoni ambulatorja, il-kombinazzjoni ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide darba kuljum, ikkawżat tnaqqis konsisteneti

fil-pressjoni matul perijodu ta’ 24 siegħa bi tnaqqis medju f’24 siegħa tal-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 15.8/10.0 mmHg mnaqqsa għall-plaċebo. Meta mkejla permezz ta’ osservazzjoni tal-pressjoni ambulatorja l-effetti mill-inqas għal aktar ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg kienu 100%. L-effetti mill-inqas għal aktar mkejla mid-dirgħajn waqt il-viżti għand it-tabib kienu 68% u 76% għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg, rispettivament. Dawn l-effetti tul 24 siegħa kienu osservati mingħajr ma sar tnaqqis eċċessiv tal-pressjoni fl-ogħla effett u huma konsistenti mat-tnaqqis sigur u effettiv tal- pressjoni tul l-intervall ta’ doża waħda kuljum.

F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 25 mg hydrochlorothiazide waħdu, meta ngħataw irbesartan ukoll kellhom tnaqqis miżjud medju fil-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 11.1/7.2 mm Hg meta mnaqqsa għal plaċebo.

L-effett li għandu irbesartan f’kombinazzjoni ma’ hydrochlorothiazide fit-tnaqqis tal-pressjoni jitfaċċa wara l-ewwel doża u jibqa’ preżenti sostanzjalment f’1-2 ġimgħat, bl-effett massimu jseħħ fi żmien 6-8 ġimgħat. Waqt studji li saru b’kontinwazzjoni fit-tul, l-effett ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide inżamm għal aktar minn sena. Għalkemm ma ġiex speċifikament studjat b’Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva, il-pressjoni ma reġgħetx għoliet kemm b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide.

Ma ġiex studjat l-effett tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fuq il-morbidità

u l-imwiet. Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mwiet u morbidità kardjovaskulari.

Ir-rispons għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma jiddependix mill-età u lanqas mis-sess. Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema renin-angiotensin, pazjenti suwed bi pressjoni għolja għandhom rispons notevolment anqas għal terapija bi ibersartan waħdu. Meta irbesartan jingħata flimkien ma’ doża baxxa ta’ hydrochlorothiazide (p.e 12.5 mg kuljum), ir-rispons kontra il-pressjoni għolja f’pazjenti suwed javviċina lil dak f’pazjenti mhux suwed.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva bħala terapija inizjali għal pressjoni għolja severa (definita bħala SeDBP ≥ 110 mmHg) ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv ta’ 8 ġimgħat, parallel-arm. B’kollox

697 pazjent intagħżlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 jew għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg jew għal irbesartan 150 mg u ġew titrati bil-forza b’mod sistematiku (qabel ma r-rispons tagħhom għal doża iktar baxxa ġie vvalutat) wara ġimgħa għal irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg jew irbesartan 300 mg, rispettivament.

L-istudju kien magħmul minn 58% irġiel. L-età medja tal-pazjenti kienet ta’ 52.5 sena, 13% kienu ≥ 65 sena, u 2% biss kienu ≥ 75 sena. Tnax fil-mija (12%) tal-pazjenti kienu dijabetiċi, 34% kienu iperlipidemiċi u l-aktar kundizzjoni kardjovaskulari frekwenti kienet anġina pectoris stabbli fi 3.5% tal-parteċipanti.

L-għan ewlieni ta’ dan l-istudju kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li l-SeDBP tagħhom kien ikkontrollat (SeDBP < 90 mmHg) f’Ġimgħa 5 tat-trattament. Sebgħa u erbgħin fil-mija (47.2%) tal-pazjenti fuq il-kombinazzjoni laħqu livell minimu ta’ SeDBP < 90 mmHg meta mqabbel ma’ 33.2% tal-pazjenti fuq irbesartan (p = 0.0005). Il-pressjoni tad-demm medja fil-linja bażi kienet bejn wieħed u ieħor 172/113 mmHg f’kull grupp ta’ trattament u t-tnaqqis ta’ SeSBP/SeDBP wara ħames ġimgħat kien 30.8/24.0 mmHg u 21.1/19.3 mmHg għal irbesartan/hydrochlorothiazide u irbesartan, rispettivament (p < 0.0001).

It-tipi u l-inċidenzi ta’ episodji avversi rrapportati għal pazjenti ttrattati bil-kombinazzjoni kienu simili għall-profil ta’ l-episodju avvers għal pazjenti fuq monoterapija. Matul il-perjodu ta’ trattament ta’

8 ġimgħat, ma kien hemm ebda każ ta’ sinkope rrapportat f’xi grupp tat-trattament. Kien hemm 0.6% u 0% ta’ pazjenti bi pressjoni baxxa u 2.8% u 3.1% ta’ pazjenti bi sturdament bħala reazzjonijiet avversi rrapportati fil-gruppi ta’ kombinazzjoni u ta’ monoterapija, rispettivament.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Żewġ provi kbar, ikkontrollati, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’

inibitur ta’ ACE flimkien ma’ imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus tip 2 akkumpanjat minn evidenza ta’ ħsara fl-organu aħħari.

VA NEPHRON-D kien studju li twettaq f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn -listudji ma wrew ebdal- effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati renali u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalimja, ħsara akuta fil- kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla ma’ monoterapija. Minħabba l-kwalitajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju li jiżdied aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’

ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju twaqqaf kmieni minħabba żieda fir-riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija t-tnejn kienu numerikament iktar frekwenti fil- grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalimja, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-użu flimkien ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakoniteċi taż-żewġ mediċini.

Irbesartan u hydrochlorothiazide huma attivi mill-ħalq u m’għandhomx bżonn biotransformazzjoni biex ikunu attivi. Wara li jingħata mill-ħalq Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva il-biodisponibilità assoluta orali hija 60-80% u 50-80% għal irbesartan u hydrochlorothiazide, rispettivament. L-ikel ma jaffettwax il-biodisponibilità ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-konċentrazzjoni fil-plażma tilħaq l-ogħla livell 1.5-2 sigħat wara li tingħata mill-ħalq għal irbesartan u 1-2.5 sigħat għal hydrochlorothiazide.

Irbesartan jeħel mal-proteina tal-plażma b’madwar 96%, u l-għaqda mal-komponenti taċ-ċelluli tad-demm hija negliġibbli. Il-volum ta’ distribuzzjoni għal irbesartan huwa 53 - 93 litru. Hydrochlrothiazide jeħel mal-proteini tal-plażma bi 68%, u l-volum ta’ distibuzzjoni apparenti huwa 0.83 - 1.14 l/kg.

Irbesartan juri farmakokinetiċi linjari u proporzjonati mad-doża meta jingħata fuq il-firxa tad-doża ta’ 10 sa 600 mg. Ġiet osservata żieda mhux proporzjonali, fl-assorbiment mill-ħalq meta tingħata doża iktar minn 600 mg; dan il-mekkaniżmu għadu mhux magħruf. It-tneħħija mill-ġisem kollu u renali hija 157-176 u 3.0-3.5 ml/min, rispettivament. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ irbesartan hija 11- 15-il siegħa. Il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tintlaħaq wara 3 ijiem minn meta tinbeda l-kura ta’ darba kuljum. Kienet osservata akkumulazzjoni limitata ta’ irbesartan (< 20%) fil-plażma meta ngħatat doża darba kuljum repetuta. Fi studju ġew osservati konċentrazzjonijiet ta’ irbesartan fil-plażma xi ftit ogħla fil-pazjenti nisa bi pressjoni għolja. Madankollu ma kienx hemm differenza fil-half-life u fl- akkumulazzjoni ta’ irbesartan. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti nisa. Il-valuri ta’ irbesartan AUC u Cmax kienu wkoll xi ftit iktar f’individwi akbar fl-età (≥ 65 sengħa) milli fil-pazjenti żgħar (18-40 sena). Madankollu il-half-life terminali ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. M’hemmx bżonn aġġustar ta’ doża f’individwi akbar fl-età. Il-medja tal-half life tal-plażma ta’ hydrochlorothiazide ġiet irrapportata li tvarja minn 5-15-il siegħa.

Wara li 14C irbesartan jingħata mill-ħalq jew ġol-vini, 80-85% tar-radjuattività li tiċċirkola fil-plażma hi attribwita għal irbesartan mhux mibdul. Irbesartan jiġi metabolizzat fil-fwied permezz tal-konjugazzjoni mal-glucuronide u l-ossidazzjoni. Il-metabolit maġġuri li jiċċirkola huwa irbesartan glucuronide (bejn wieħed u ieħor 6%). Studji in vitro jindikaw li irbesartan huwa primarjament ossidat bl-enzima cytochrome P450 CYP2C9; l-isoenzima CYP3A4 għandha effett negliġibbli. Irbesartan

u l-metaboliti tiegħu huma eliminati kemm permezz tas-sistema biljari kif ukoll permezz ta’ dik renali. Wara li 14C irbesartan jingħata jew mill-ħalq jew ġol-vini, madwar 20% tar-radjuattività tiġi rkuprata fl-awrina, u l-kumplament fl-ippurgar. Inqas minn 2% tad-doża toħroġ fl-awrina bħala irbesartan mhux mibdul. Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat iżda jiġi eliminat malajr permezz tal-kliewi. Għall-inqas 61% tad-doża meħuda mill-ħalq tiġi eliminata mingħajr tibdil wara 24 siegħa. Hydrochlorothiazide jgħaddi mill-plaċenta iżda mhux mill-barriera bejn il-moħħ u d-demm, u jitneħħa fil-ħalib tas-sider.

Indeboliment Renali: f’pazjenti b’indeboliment renali jew li qed jagħmlu l-emodijalisi, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma tbiddlux b’mod sinifikanti. Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijalisi. F’pazjenti bi tneħħija ta’ krejatinina < 20 ml/min, l-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiaze ġiet irrapportata li tiżdied għal 21 siegħa.

Indeboliment epatiku: f’pazjenti b’ċirrożi, minn ħafifa għal moderata, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma jitbiddlux b’mod sinifikanti. Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Irbesartan/hydrochlorothiazide: it-tossiċità potenzjali tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide wara li tingħata mill-ħalq ġiet evalwata f’firien u f’makakki (macaques) waqt studji li damu sa 6 xhur. Ma ġewx osservati sejbiet tossikoloġiċi, ta’ relevanza, waqt l-użu terapewtiku fil-bniedem. It-tibdiliet li ġejjin, osservati f’firien u f’makakki li rċevew il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide f’dożi ta’ 10/10 u 90/90 mg/kg/jum, dehru wkoll b’wieħed minn dawn iż-żewġ mediċini waħidhom u/jew kienu sekondarji għal tnaqqis tal-pressjoni (ma ġewx osservati interazzjonijiet tossikoloġiċi sinifikanti):

tibdil fil-kliewi, ikkaratterizzat minn żidiet ħfief fl-urea fis-serum u tal-krejatinina, u iperplażja/ipertrofija tal-apparat jukstaglomerulari, li huma konsegwenza diretta ta’ l-interazzjoni ta’ irbesartan mas-sistema renin-angiotensin;

tnaqqis żgħir fil-parametri ta’ l-eritroċiti (eritroċiti, emoglobina, ematokrit);

telf ta’ kulur fl-istonku, ulċeri, nekrożi fokali tal-mukoża gastrika ġew osservati fi ftit firien fi studju ta’ 6 xhur fuq it-tossiċità b’irbesartan 90 mg/kg/jum, hydrochlorothiazide 90 mg/kg/jum u irbesratan/hydrochlorothiazide 10/10 mg/kg/jum. Dawn il-leżjonijiet ma ġewx osservati fil-makakki;

tnaqqis tal-potassium fis-serum minħabba hydrochlorothiazide u mfixkla parzjalment meta hydrochlorothiazide ingħata flimkien ma’ irbesartan.

Il-parti l-kbira mill-effetti msemmija hawn fuq jidhru li ġraw minħabba l-attività farmakoloġika ta’ irbesartan (imblokk ta’ l-inibizzjoni stimulata minn angiotensin-II tal-ħelsien ta’ renin, b’stimulazzjoni ta’ ċelluli li jipproduċu renin) u jseħħu wkoll b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin. Dawn is-sejbiet jidhru li m’għandhomx rilevanza għall-użu ta’ dożi terapewtiċi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazides fil-bnedmin.

Ma deherx li kien hemm effetti teratoġeniċi f’firien li ngħataw irbesartan u hydrochlorothiazide flimkien b’dożi li jipproduċu tossiċità materna. L-effetti tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrocholorhiazide fuq il-fertilitàgħadhom ma ġewx evalwati fi studji fl-annimali,

għax m’hemmx evidenza ta’ effetti avversi fuq il-fertilità fl-annimali jew fil-bnedmin b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide meta jingħataw waħidhom. Madankollu, antagonist ieħor ta’ l-angiotensin-II affetwa l-parametri tal-fertilità waqt studji fuq l-annimali meta ngħata waħdu. Dawn is-sejbiet ġew ukoll osservati b’dożi aktar baxxi ta’ dan l-antagonista ieħor ta’ l-angiotensin-II meta ngħata flimkien ma’ hydrochlorothiazide.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità jew klasroġenitiċità bil-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-potenzjal karċinoġeniku tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide għadu ma ġiex evalwat bi studji fuq l-annimali.

Irbesartan: ma kienx hemm evidenza ta’ anormalità sistemika jew tossiċità li tattakka l-organu immirat b’dożi klinikament rilevanti. Fi studji mhux kliniċi ta’ sigurtà, dożi għoljin ta’ irbesartan

(≥ 250 mg/kg/jum f’firien u ≥ 100 mg/kg/jum f’makakki) ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli ħomor tad-demm (eritroċiti, emoglobina, ematokrit). B’dożi għoljin ħafna (≥ 500 mg/kg/jum) tibdil diġenerattiv fil-kliewi (bħal nefrite interstizjali, nefħa tubulari, tubi bażofiliċi, żidiet fil-konċentrazjonijiet ta’ l-urea u tal-krejatinina fil-plażma) ġew stimulati b’irbesartan f’firien u f’makakki u huma meqjusa bħala sekondarji għall-effetti ipotensivi tal-mediċina li waslet għal tnaqqis fil-perfużjoni renali. Iktar minn hekk irbesartan ikkaġuna iperplasja/ipertrofija taċ-ċelluli jukstaglomerulari (f’firien b’≥ 90 mg/kg/jum, f’makakki b’≥ 10 mg/kg/jum). Dan it-tibdil kollu kien ikkonsidrat li seħħ bl-azzjoni farmakoloġika ta’ irbesartan. Għall-dożi terapewtiċi ta’ irbesartan fil-bnedmin, ma jidhirx li l-iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli renali jukstaglomerulari għandha xi rilevanza.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċita, klastoġeniċità jew karċinoġeniċità.

Il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ma ġewx affettwati fl-istudji ta’ firien irġiel u nisa anki f’dożi orali ta’ irbesartan li jikkawżaw xi tossiċità parentali (minn 50 sa 650 mg/kg/kuljum), inkluż mortalità fl-ogħla doża. Ebda effett sinifikanti fuq in-numru ta’ corpora lutea, impjanti, jew feti ħajjin ma ġie

osservat. Irbesartan ma affettwax is-sopravivenza, l-iżvilupp jew ir-riproduzzjoni tal-ferħ. Studji fl-annimali jindikaw li irbesartan radjotikkettjat jiġi rilevat f’feti tal-firien u tal-fniek. Irbesartan jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu.

Studji fuq annimali b’irbesartan urew effetti tossiċi li jgħaddu (żieda fil-formazzjoni tal-ħofor fil-pelvi renali, hydroureter, edema ta’ taħt il-ġilda) fil-feti tal-firien, li ġew risolvuti wara t-twelid. Fil-fniek, abort jew reassorbiment kmieni ta’ l-embriju ġie nnotat b’dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti fl-omm, li nkludew mwiet. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi fil-far jew fil-fenek.

Hydrochlorothiazide: għalkemm instabet evidenza ekwivoka għall-effett ġenotossiku u karċinoġeniku f’xi mudelli esperimentali, l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide ma rnexxilhiex turi assoċjazzjoni bejn l-użu tagħha u żieda fin-neoplażmi.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Hypromellose

Silicon dioxide

Magnesium stearate

Kisja b’rita:

Lactose monohydrate

Hypromellose

Titanium dioxide

Macrogol 3000

Ferric oxides ħomor u sofor

Carnauba wax

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 14-il pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 28 pillola miksija b’rita f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 30 pillola miksija b'rita f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 56 pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 84 pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 90 pillola miksija b'rita f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju. Pakketti ta’ 98 pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 56 x 1 pillola miksija b’rita kull waħda f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju perforati ta’ doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Franza

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/377/017-022

EU/1/06/377/031-032

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Jannar 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Jannar 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg pilloli miksijin b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 300 mg ta’ irbesartan u 25 mg ta’ hydrochlorothiazide.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 53.3 mg ta’ lactose (bħala lactose monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Roża, ibbuzzata fuq iż-żewġ naħat, ovali, b’qalb ibbuzzata fuq naħa waħda u numru 2788 mnaqqax fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura għall-pressjoni għolja essenzjali.

Din id-doża fissa kombinata hija indikata f’pazjenti adulti li għandhom pressjoni għolja li mhiex kontrollata sew b’ irbesartan jew b’ hydrochlorothiazide waħidhom (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista’ jittieħed darba kuljum, ma’ l-ikel jew waħdu. It-titrazzjoni tad-doża bis-sustanzi individwali (i.e. irbesartan u hydochlorothiazide) tista’ tiġi rrikmandata.

Għandha tiġi kkonsidrata l-bidla diretta minn monoterapija għall-kombinazzjonijiet fissi meta tkun klinikament adattata:

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg jista’ jingħata f’ pazjenti, fejn il- pressjoni mhix qed tiġi kkontrollata sew b’hydrochlorothiazide jew irbesartan 150 mg waħidhom;

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg jista’ jingħata lill-pazjenti li mhux qed ikunu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’irbesartan 300 mg jew b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg jista’ jingħata lil pazjenti li ma jkunux qed jiġu kkontrollati b’mod suffiċjenti b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg.

Mhux irrikmandati dożi ogħla minn 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide darba kuljum. Meta neċessarju, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jista jingħata ma’ prodott mediċinali ieħor kontra l-pressjoni għolja (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4, 4.5 u 5.1).

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali: minħabba li fih il-komponent ta’ hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux irrikmandat għall-pazjenti b’disfunzjoni renali severa (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min). F’din il-popolazzjoni, id-dijuretiċi loop huma ppreferuti mit-thiazides. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti b’indeboliment renali fejn il-tneħħija tal-krejatinina renali hija ≥ 30 ml/min (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Indeboliment epatiku: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. Thiazides għandhom jiġu użati b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat (ara sezzjoni 4.3).

Persuni akbar fl-età: m’hemmx bżonn aġġustar fid-doża ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva persuni akbar fl-età.

Popolazzjoni pedjatrika: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva m’huwiex rakkomandat għall-użu fit- tfal u l-adoloxxenti minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għal xi sustanzi oħra derivati minn sulfonamide (hydrochlorothiazide hija sustanza derivata minn sulfonamide)

It-tieni u t-tielet trimestru tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

Indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 ml/min)

Ipokalimja rifrattorja, iperkalċimja

Indeboliment epatiku sever, ċirrożi biljari u kolestażi

L-użu fl-istess ħin ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma’ prodotti li jkun fihom

aliskiren hu kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew indeboliment tal-kliewi (rata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli (GFR) < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1)..

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni baxxa - Pazjenti bi tnaqqis ta’ volum: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kien rarament assoċjat ma’ pressjoni baxxa sintomatika f’pazjenti bi pressjoni għolja mingħajr fatturi ta’ riskju oħra għall-pressjoni baxxa. Pressjoni baxxa sintomatika tista’ tkun iżjed mistennija f’pazjenti li jbatu minn tnaqqis ta’ volum u/jew sodium minħabba terapija dijuretika qawwija, dieta restritta mill-melħ, dijarea jew rimettar. Dawn il-kondizzjonijiet għandhom jiġu korretti qabel tinbeda il-kura b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Stenożi ta’ l-arterja renali - Pressjoni għolja renovaskulari: hemm riskju ikbar ta’ pressjoni baxxa severa u ta’ insuffiċjenza renali meta pazjenti li għandhom stenożi bilaterali ta’ l-arterja renali, jew stenożi ta’ l-arterja li tagħti għall-kilwa waħda taħdem, jiġu kkurati b’impedituri ta’ l-enzima li tikkonverti l-angiotensin jew b’ antagonisti tar-riċetturi angiotensin-II. Għalkemm m’hemm xejn dokumentat li dan isir b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, effetti simili għandhom ikunu mistennija.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi: meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali, hija rrikmandata osservazzjoni perjodika tal-livelli tal- potassium fis-serum, tal-krejatinina u tal-uric acid. M’hemmx esperjenza meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jingħata lill-pazjenti li riċentament kellhom trapjant tal-kliewi. Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal- krejatinina < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni renali jista’ jkollhom ażotemija assoċjata mad-dijuretiku thiazide. M’hemmx bżonn aġġustar fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali jekk il-tneħħija tal-krejatinina tkun ≥ 30 ml/min. Madankollu, f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ≥ 30 ml/min iżda < 60 ml/min) din id-doża fissa kombinata għandha tiġi mogħtija b’attenzjoni.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS - renin-angiotensin-aldosterone system):

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz talużu- kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

Jekk terapija b’imblokk doppju tkun ikkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt is-superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ frekwenti mill-qrib tal-funzjoni tal- kliewi, elettroliti u pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Indeboliment epatiku: thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew b’mard progressiv fil-fwied, minħabba li tibdil żgħir ta’ fluwidu u ta’ bilanċ fl-elettroliti jista’ jwassal għall-koma epatika. Għad m’hemmx esperjenza klinika b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Stenożi tal-valv aortiku u mitrali, kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva: bħal fil-każ ta’ vażodilatorji oħra, għandha tingħata attenzjoni speċjali f’pazjenti li jsofru minn stenożi aortika jew mitrali jew kardjomijopatija ipertrofika ostruttiva.

Aldosteroniżmu primarju: pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment ma jirrispondux għall-prodotti mediċinali ta’ kontra l-pressjoni li jaħdmu billi jinpedixxu s-sistema tar-renin-angiotensin. Għalhekk, mhux irrikmandat l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Effetti metaboliċi u endokrinali: it-terapija bit-thiazide tista’ tfixkel it-tolleranza tal-glucose. F’pazjenti dijabetiċi jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustar fid-doża ta’ l-insulina jew mediċini ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq. Waqt it-terapija bit-thiazide tista’ tibda tidher id-dijabete li ma tkunx dehret qabel. Żidiet fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi ġew assoċjati mat-terapija dijuretika thiazide; madankollu b’doża ta’ 12.5 mg ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, l-effetti li ġew irrapportati kienu minimi jew xejn.

Tista’ sseħħ iperuriċemija jew tiħrax gotta ċara f’xi pazjenti li jirċievu it-terapija thiazide.

Żbilanċ ta’ l-elettroliti: bħal f’kull pazjent li jirċievi terapija dijuretika, għandhom jiġu determinati perjodikament fi spazju ta’ żmien xieraq l-elettroliti fis-serum.

Thiazides, li jinkludu hydrochlorothiazide, jistgħu jikkaġunaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti (ipokalimja, iponatremja u alkalożi ipokloremika). Sintomi ta’ allarm li jindikaw żbilanċ fil-fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, debbulizza, letarġija, ħedla, irrekwitezza, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja kbira muskolari, pressjoni baxxa, oligurja, takikardija, u disturbi gastrointestinali bħal dardir jew rimettar.

Għalkemm ipokalimja tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi thiazide, terapija konkorrenti ma’ irbesartan tista’ tnaqqas l-ipokalimja ikkaġunata mid-dijuretiċi. Ir-riskju ta’ l-ipokalimja huwa l-akbar f’pazjenti b’ċirrożi fil-fwied, f’pazjenti li qed ikollhom dijuresi mgħaġġla, f’pazjenti li mhux qed jirċievu biżżejjed elettroliti orali, u f’pazjenti li qed jieħdu terapija konkomitanti ta’ kortikosterojdi jew ACTH. Għal kuntrarju, minħabba li Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih irbesartan, jista jkun hemm iperkalimja speċjalment fil- preżenza ta’ indeboliment renali u/jew insuffiċenza tal-qalb u dijabete. Hija rrikkmandata osservazzjoni adegwata tal-potassium fis-serum f’pazjenti li għandhom dan ir-riskju. Id-dijuretiċi li ma jnaqqsux il-potassium, supplimenti tal-potassium jew sostituti li fihom

il-potassium għandhom jingħataw b’attenzjoni flimkien ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

M’hemm l-ebda evidenza li turi li irbesartan inaqqas jew jimpedixxi l-iponatremija kkaġunata mid-dijuretiċi. Ġeneralment, in-nuqqas tal-chloride jkun ħafif u ħafna drabi ma jinħtieġx li tingħata kura.

Thiazides jistgħu jnaqqsu t-tneħħija urinarja tal-calcium u jikkaġunaw li l-calcium fis-serum jogħla xi ftit f’intervalli maqsuma fl-assenza ta’ mard magħruf fil-metaboliżmu tal-calcium. Iperkalċemja qawwija tista’ tkun ta’ evidenza li hemm ipertajrojdiżmu mistoħbi. Thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru t-testijiet fuq il-funzjoni tal-paratirojde.

Ġie muri li thiazides iżidu t-tneħħija urinarja tal-magnesium, li tista’ twassal f’ipomagneżimja.

Lithium: mhux irrikmandat l-użu flimkien ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (ara sezzjoni 4.5).

Testijiet anti-doping: hydrochlorothiazide li jinsab f’dan il-prodott mediċinali tista’ tipproduċi riżultat analitiku pożittiv f’test anti-doping.

Ġenerali: f’pazjenti, li għandhom it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu l-aktar mill-attivita’ tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (p.e. pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew mard renali, inkluż stenożi ta’ l-arterja renali), il-kura b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin jew b’riċetturi antagonisti angiotensin-II li jaffetwaw din is-sistema ġew assoċjati ma’ pressjoni baxxa akuta, ażotemja, oligurja, jew rarament insuffiċjenza renali akuta. Bħal ma jiġri b’kull mediċina kontra pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv ta’ pressjoni f’pazjenti li jbatu minn kardjopatija iskemika jew minn mard kardjovaskulari iskemiku jista’ jwassal għal infart mijokardijaku jew għal attakk ta’ puplesija.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jinħassu f’pazjenti li għandhom jew m’għandhomx rekord ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma hemm aktar ċans li jiġru f’pazjenti li kellhom dawn l-attakki.

L-użu ta’ dijuretiċi thiazide ġie rrapportat li jaggrava jew jattiva lupus erythematosus sistemiku. Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ fotosensittività ġew irrapportati b’dijuretiċi ta’ thiazides (ara sezzjoni 4.8). Jekk isseħħ reazzjoni ta’ fotosensittività matul it-trattament, huwa rrakkomandat li t-trattament jitwaqqaf. Jekk jitqies li jkun hemm bżonn l-għoti mill-ġdid ta’ dijuretiku, huwa rrakkomandat li jiġu protetti partijiet esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Tqala: Antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II ma għandhomx jinbdew matul it-tqala. Sakemm terapija b’AIIRA ma tkunx meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti ta’ kontra pressjoni għolja alternattivi li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit sabiex jintużaw waqt it-tqala. Meta tiġi ddijanjostikata tqala, trattament b’AIIRAs għandu jitwaqqaf minnufih, u jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Lactose: dan il-prodott mediċinali fih il-lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, id-defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Mijopija Akuta u Glawkoma Akuta Sekondarja ta’ Għeluq tal-Angolu: mediċini li fihom sulfonamide jew derivat ta’ sulfonamide, jistgħu jikkawżaw reazzjoni idjosinkratika, u dan jista’ jirriżulta f’mijopija temporanja u glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu. Filwaqt li hydrochlorothiazide huwa sulfonamide, każijiet iżolati biss ta’ glawkoma akuta ta’ għeluq tal-angolu ġew irrapportati s’issa b’hydrochlorothiazide. Is-sintomi jinkludu bidu akut ta' preċiżjoni viżiva mnaqqsa jew uġigħ okulari u normalment dan iseħħ wara ftit siegħat sa ġimgħat mill-bidu tat-teħid tal-mediċina. Glawkoma akuta ta' għeluq tal-angolu mhux ikkurata twassal għal telfien permanenti fil-vista. Il-kura primarja hija li t- teħid tal-mediċina jieqaf kemm jista’ jkun malajr. Jista’ jkun hemm bżonn li jiġu kkunsidrati kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jekk il-pressjoni fl-għajn tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ glawkoma akuta tal-għeluq tal-angolu jistgħu jinkludu storja ta’ allerġija għal sulfonamide jew għall-peniċillina (ara sezzjoni 4.8).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja: l-effett ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva kontra l- pressjoni għolja jista’ jiżdied meta jingħata flimkien ma’ mediċini oħra ta’ kontra l-pressjoni għolja. Irbesartan u hydrochlorothiazide (b’dożi sa 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorothiazide) ingħataw mingħajr periklu ma’ mediċini oħra kontra l-pressjoni għolja inklużi l-imblokkaturi tal-kanali ta’ calcium u mblokkaturi beta-adrenergic. Kura minn qabel b’dożi għoljin ta’ dijuretiċi tista’ tirriżulta fi tnaqqis ta’ volum u riskju ta’ pressjoni baxxa meta tinbeda l-kura b’irbesartan flimkien jew mingħajr dijuretiċi thiazide jekk it-tnaqqis tal-volum ma jiġix korrett minn qabel (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti li fihom aliskiren jew inibituri ta’ ACE: Dejta minn provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas- sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren, hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalimja u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbel mal-użu ta’ sustanza waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Lithium: żidiet riversibbli tal-konċentrazzjonijiet ta’ lithium fis-serum u tossiċità ġew irrapportati waqt l-amministrazzjoni konkomitanti tal-lithium ma’ l-impedituri ta’ l-enzimi li jikkonvertu angiontensin. Effetti simili ġew irrapportati rarament ħafna b’irbesartan sa issa. U wkoll, tneħħija renali ta’ lithium titnaqqas b’thiazides u għalhekk, ir-riskju ta’ tossiċita’ minn lithium tista’ tiżdied b’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta’ lithium u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhiex irrikkmandata (ara sezzjoni 4.4). Jekk tinħass il-ħtieġa ta’ din il- kombinazzjoni, hija rrikmandata osservazzjoni bir-reqqa tal-livelli tal- lithium fis-serum.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-potassium: l-effett fit-tnaqqis ta’ potassium ikkaġunat minn hydrochlorothiazide jonqos minħabba l-effett potassium-sparing ta’irbesartan. Madankollu, dan l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq il-potassium fis-serum, huwa mistenni li jiżdied bi prodotti mediċinali oħra assoċjati ma’ telf ta’ potassium u ipokalimja (p.e. dijuretiċi kalijuretiċi oħra, lassativi, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium). Minn naħa l-oħra, ibbażat fuq l-esperjenza bl-użu ta’ prodotti mediċinali oħra li jostakolaw is-sistema ta’ renin-angiotensin, użu konkomitanti ta’ dijuretiċi potassium-sparing, supplimenti tal-potassium, sostituti tal-melħ li fihom il-potassium u mediċini oħra li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium fis-serum (p.e. heparin sodium) jistgħu jwasslu għal żidied tal- potassium fis-serum. Monitoraġġ adegwat tal-potassium fis-serum f’pazjenti f’riskju huwa rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati b’tibdil tal-potassium fis-serum: osservazzjoni perjodika tal- potassium fis-serum hija rrikmandata meta Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jiġi mogħti flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra affettwati b’disturbi tal-potassium fis-serum (p.e. digitalis glycosides, antiarritmiċi).

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: meta antagonisti ta’ angiotensin II jingħataw simultanjament ma’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (jiġifieri inibituri COX-2 selettivi, acetylsalicylic acid (> 3 g/ġurnata) u NSAIDs mhux selettivi), jista’ jkun hemm tnaqqis ta’ l-effett kontra l-pressjoni għolja.

Bħal fil-każ ta’ l-inibituri ACE, l-użu konkomitanti ta’ antagonisti ta’ angiotensin II u NSAIDs jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ deterjorament tal-funzjoni renali, inkluża l-possibbilità ta’ insuffiċjenza renali akuta, u żieda ta’ potassium fis-serum, speċjalment f’pazjenti li diġà kellhom funzjoni renali ħażina. It-taħlita għandha tingħata b’attenzjoni, speċjalment fl-anzjani. Il-pazjenti għandhom jiġu idratati sewwa, u għandha tingħata konsiderazzjoni għall-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l-bidu ta’ terapija konkomitanti, u perjodikament wara.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ irbesartan ma’ mediċini oħra: fi studji kliniċi, il-farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma kinux affettwati minn hydrochlorothiazide. Irbesartan jiġi metabolizzat prinċipalment b’CYP2C9 u b’mod anqas estensiv bi glukuronidazzjoni. Ma kienu osservati ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi jew farmakodinamiċi sinifikanti meta irbesartan ingħata ma’ warfarin, prodott mediċinali metabolizzat b’CYP2C9. L-effetti ta’ indutturi ta’ CYP2C9 bħal rifampicin fuq

il-farmakokinetika ta’ irbesartan ma ġewx evalwati. Il-farmakokinetika ta’ digoxin ma nbidlitx meta ngħata ma’ irbesartan.

Tagħrif addizzjonali dwar l-effetti ta’ hydrochlorothiazide ma’ mediċini oħra: meta jingħataw flimkien, il-prodotti mediċinali segwenti jistgħu jinteraġixxu ma’ dijuretiċi thiazide:

Alkoħol: jista’ jkun hemm żieda fil-pressjoni baxxa ortostatika;

Mediċini kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulina): jista’ jkun hemm bżonn aġġustar tad-doża tal-prodott mediċinali kontra d-dijabete (ara sezzjoni 4.4);

Cholestyramine u Colestipol resins: l-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide jiġi imfixkel fil-preżenza ta’ anionic exchange resins. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva għandu jittieħed mill-inqas siegħa qabel jew erba’ sigħat wara dawn il-mediċini;

Kortikosterojdi, ACTH: tnaqqis fl-elettroliti, speċjalment ipokalemija, jista’ jiżdied;

Digitalis glycosides: ipokalemija jew ipomagneżemja ikkaġunati minħabba thiazide jistgħu jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmiji kardijaċi kkawżati minn digitalis (ara sezzjoni 4.4);

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: l-amministrazzjoni ta’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natrijuretiċi u ta’ kontra l-pressjoni għolja tat-thiazide f’xi pazjenti;

Pressor amines (p.e. noradrenaline): l-effetti tal-pressor amines jistgħu jonqsu, iżda mhux biżżejjed biex teskludi l-użu tagħhom;

Rilassanti Nondepolarizing tal-muskolu skeletali (p.e. tubocurarine): l-effetti ta’ rilassanti nondepolarizing tal-muskolu skeletali jistgħu jiżdiedu b’hydrochlorothiazide;

Mediċini kontra l-gotta: jista’ jkun hemm il-bżonn ta’ aġġustar tad-dożi ta’ mediċini kontra l-gotta minħabba li hydrochlorothiazide jista’ jgħolli l-livell ta’ serum uric acid. Jista’ jkun hemm bżonn żieda fid-doża ta’ probenecid jew sulfinpyrazone. L-użu flimkien ta’ dijuretiċi thiazide jistgħu

jżidu l-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal-allopurinol;

Calcium salts: dijuretiċi thiazide jistgħu jgħollu l-livelli ta’ calcium fis-serum calcium minħabba tnaqqis ta’ eskrezzjoni. Jekk jinħtieġ li jingħataw supplimenti tal-calcium jew mediċini calcium sparing (p.e. kura bil-Vitamina D), il-livelli ta’ serum ta’ calcium għandhom jiġu osservati u d-doża tal-calcium aġġustata kif meħtieġ;

Carbamazepine: l-użu fl-istess ħin ta’ carbamazepine u hydrochlorothiazide ġie assoċjat mar-riskju ta’ iponatremija sintomatika. L-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati matul użu fl-istess ħin. Jekk possibbli, għandha tintuża klassi oħra ta’ dijuretiċi;

Interazzjonijiet oħra: thiazides jistgħu jżidu l-effet ipergliċemiku tal-beta-blockers u ta’ diazoxide. Il-mediċini antikolinerġiċi (p.e atropine, beperiden) jistgħu jżidu l-biodisponibilità tad-dijuretiċi tat-tip thiazide billi jnaqqsu l-motilità gastro-intestinali u r-rata ta’ tbattil ta’ l-istonku. Thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi ikkaġunati b’amantadine. Thiazides jistgħu jnaqqsu l-eskrezzjoni renali tal- mediċini ċitotossiċi (p.e cyclophosphamide, methotrexate) u jżidu l-effetti majolosoppressivi tagħhom.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

L-użu ta’ AIIRAs mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ AIIRAs huwa kontra-indikat matul it-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju tat-teraġenoċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel tliet xhur tat-tqala ma kienitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li ma hemm ebda data epidemijoloġika dwar ir-riskji b’Inibituri ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs), jistgħu jeżistu riskji simili għal din il-klassi ta’ mediċini. Sakemm terapija AIIRA kontinwa mhijiex meqjusa essenzjali, il-pazjenti li jkunu qegħdin jippjanaw li joħorġu tqal għandhom jinqalbu għal trattamenti alternattivi ta’ kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil ta’ sigurtà stabbilit għal użu waqt tqala. Meta tiġi dijanjostikata tqala, trattament b’AIIRA għandu jitwaqqaf minnufih, u, jekk xieraq, għandha tinbeda terapija alternattiva.

Espożizzjoni għal terapija AIIRA matul it-tieni u t-tielet trimestri hija magħrufa li twassal għal tossiċità tal-fetu uman (tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi, oligohydramnios, tnaqqis fl-ossifikazzjoni tal-għadam tar-ras) u tossiċità neonatali (nuqqas fil-funzjoni tal-kliewi, pressjoni baxxa, iperkalemija) (Ara sezzjoni 5.3).

Jekk seħħet espożizzjoni għall-AIIRAs mit-tieni trimestru tat-tqala, huwa rrakkomandat kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ħadu AIIRAs għandhom jiġu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hydrochlorothiazide:

Ftit hemm esperjenza b’hydrochlorothiazide waqt tqala, b’mod speċjali matul l-ewwel trimestru. Studji f’annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jaqsam il-plaċenta. Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni farmakoloġiku ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetu-plaċentali u jista’ jikkawża effetti fuq il-fetu u effetti neonatali bħal ikterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenja.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal edema ġestazzjonali jew preklampsija minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plasma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr effett ta’ benefiċċju fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide ma għandux jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal għajr f’sitwazzjonijiet rari fejn ma setgħet tintuża ebda kura oħra.

Billi Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva fih hydrochlorothiazide, mhux irrikkmandat waqt l- ewwel trimestru tat-tqala. Jinħtieġ li tingħata kura alternattiva qabel ma jkun hemm il-ħsieb ta’ tqala.

Treddigħ:

Antagonisti ta’ Reċetturi ta’ Angiotensin II (AIIRAs):

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva waqt il-perjodu ta’ treddigħ, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhuwiex rakkomandat u kuri alternattivi li għandhom profili tas-sigurtà stabbiliti aħjar waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Mhux magħruf jekk irbesartan jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika / tossikoloġika fil-firien uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ irbesartan jew il-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (gћad-dettalji ara 5.3).

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jiġi eliminat fil-ħalib tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijureżi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva matul it-treddigħ mhuwiex rakkomandat. Jekk Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva jintuża matul it-treddigħ, id-dożi għandhom jinżammu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità:

Irbesartan ma kellu ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien ikkurati u fuq il-frieħ tagħhom sal-livelli tad-doża li jagħtu bidu għall-ewwel sinjali ta’ tossiċità parentali (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Skond il-kwalitajiet farmakodinamiċi tiegħu, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva mhux suppost li jkollu effett fuq din il-ħila. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni wieħed għandu joqgħod attent għax xi kultant jista’ jħoss xi sturdament jew għejja waqt il-kura kontra l-pressjoni għolja.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

L-għoti ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide flimkien:

Fost 898 pazjent bil-pressjoni għolja li ħadu diversi dożi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide (medda ta’ 37.5 mg/6.25 mg għal 300 mg/25 mg) fi provi bil-plaċebo bħala kontroll, 29.5% tal-pazjenti esperjenzaw reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rapportati kienu sturdament (5.6%), għeja (4.9%), tqalligħ/dardir (1.8%), u awrinazzjoni abnormali (1.4%). Barra minn hekk, żidiet fin-nitroġenu tal-urea fid-demm (BUN) (2.3%), creatine kinase (1.7%), u kreatinina (1.1%) kienu osservati ta’ spiss fil-provi.

It-Tabella 1 tagħti r-reazzjonijiet avversi osservati minn rapportaġġ spontanju u fi provi kkontrollati bi plaċebo.

Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi hija definita permezz tal-konvenzjoni li ġejja:

komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma aktar serji għandhom jitniżżlul-ewwel, segwiti minn dawk inqas serji.

Tabella 1: Reazzjonijiet Avversi fi Provi Kkontrollati bi Plaċebo u Rapporti Spontaneji

Investigazzjonijiet:

Komuni:

żidiet fin-nitroġenu ta’ l-urea tad-demm

 

 

(BUN), kreatinina u creatine kinase

 

Mhux komuni:

tnaqqis fil-potassium u fis-sodium tas-serum

Disturbi fil-qalb:

Mhux komuni:

sinkope, pressjoni baxxa, takikardija, edema

Disturbi fis-sistema nervuża:

Komuni:

sturdament

 

Mhux komuni:

sturdament ortostatiku

 

Mhux magħrufa:

uġigħ ta’ ras

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Mhux magħrufa:

tinnitus

labirintika:

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

sogħla

medjastinali:

 

 

Disturbi gastro-intestinali:

Komuni:

dardir/rimettar

 

Mhux komuni:

dijarea

 

Mhux magħrufa:

dispepsija, disgwesja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni:

tneħħi l-awrina b’mod anormali

urinarja:

Mhux magħrufa:

funzjoni renali indebolita inkluż każijiet

 

 

iżolati ta’ kollass renali f’pazjenti f’riskju (ara

 

 

sezzjoni 4.4)

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux komuni:

nefħa fl-estremitajiet

tat-tessuti konnettivi:

Mhux magħrufa:

artralġija, mijalġija

Disturbi fil-metaboliżmu u

Mhux magħruf:

iperkalemja

n-nutrizzjoni:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux komuni:

fwawar

Disturbi ġenerali u

Komuni:

għeja kbira

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fis-sistema immuni:

Mhux magħrufa:

każijiet rari ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività

 

 

eċċessiva bħal anġjoedema, raxx, urtikarja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux komuni:

suffejra

 

Mhux magħrufa:

epatite, funzjoni anormali tal-fwied

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Mhux komuni:

disfunzjoni sesswali, tibdil fil-libidu

u fis-sider:

 

 

Aktar tagħrif fuq komponenti individwali: minbarra r-reazzjonijiet avversi msemmijin hawn fuq għal dan il-prodott kombinat, reazzjonijiet avversi oħrajn li ġew irrapportati ma’ wieħed minn dawn il-komponenti individwali jistgħu jkunu reazzjonijiet avversi potenzjali ma’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. It-Tabelli 2 u 3 taħt jiddeskrivu fid-dettall ir-reazzjonijiet avversi rrapportati mal-komponenti individwali ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi rrapportati ma’ l-użu ta’ irbesartan waħdu

Disturbi ġenerali u

Mhux komuni:

uġigħ fis-sider

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

 

jingħata:

 

 

 

 

 

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi rapportati ma’ l-użu ta’ hydrochlorothiazide waħdu

Investigazzjonijiet:

Mhux magħrufa:

żbilanċ fl-elettroliti (li tinkludi l-ipokalemija u

 

 

 

l-iponatremja, ara sezzjoni 4.4), iperuriċemija

 

 

glikożurja, ipergliċemija, żieda fil-kolesterol u

 

 

trigliċeridi

Disturbi fil-qalb:

Mhux magħrufa:

arritmji kardijaċi

 

Disturbi tad-demm u

Mhux magħrufa:

anemija aplastika, dipressjoni tal-mudullun

 

tas-sistema limfatika:

 

ta’ l-għadam, newtropenja/agranuloċitożi,

 

 

anemija emolitika, lewkopenja,

 

 

tromboċitopenja

Disturbi fis-sistema nervuża:

Mhux magħrufa:

vertigo, parasteżija, sturdament, irrekwitezza

 

Disturbi fl-għajnejn:

Mhux magħrufa:

vista mċajpra li tgħaddi, xanthopsia, mijopija

 

 

 

akuta u glawkoma akuta sekondarja ta’ għeluq

 

 

tal-angolu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux magħrufa:

diffikultà respiratorja (inkluż pulmonite u

 

medjastinali:

 

edema pulmonari)

Disturbi gastro-intestinali:

Mhux magħrufa:

pankrejatite, anoressja, dijarea, stitikezza,

 

 

 

irritazzjoni fl-istonku, sijaladenite, nuqqas ta’

 

 

aptit

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux magħrufa:

nefrite interstizjali, disfunzjoni renali

 

urinarja:

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Mhux magħrufa:

reazzjonijiet anafilattiċi, nekroliżi epidermali

taħt il-ġilda:

 

tossika, anġite nekrotizzanti (vaskulite,

 

 

 

vaskulite kutanja), reazzjonijiet tal-ġilda bħal

 

 

lupus eritematożi, riattivazzjoni tal-lupus

 

 

eritematożi kutanja, reazzjonijiet

 

 

fotosensittivi, raxx, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Mhux magħrufa:

għeja, spażmu tal-muskoli

tat-tessuti konnettivi:

 

 

Disturbi vaskulari:

Mhux magħrufa:

pressjoni baxxa tal-qagħda

Disturbi ġenerali u

Mhux magħrufa:

deni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata:

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Mhux magħrufa:

suffejra (suffejra intraepatika kolestatika)

Disturbi psikjatriċi:

Mhux magħrufa:

dipressjoni, disturbi fl-irqad

L-episodji avversi dipendenti fuq id-doża ta’ hydrochlorothiazide (b’mod partikolari disturbi elettrolitiċi) jistgħu jiżdiedu meta jkun qed jiġi ttitrat il-hydrochlorothiazide.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx biżżejjed informazzjoni speċifika fuq il-kura ta’ doża eċċessiva ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-pazjent għandu jkun osservat mill-viċin u l-kura għandha tkun sintomatika u ta’ support. L-immaniġġjar jiddependi fuq iż-żmien minn meta tittieħed u minn kemm huma qawwija s-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu induzzjoni tar-rimettar u/jew tal-ħasil gastriku. Il- faħam attivat jista’ jkun utli fit-trattament ta’ doża eċċessiva. L-elettroliti u l-kreatinina fis-serum għandhom jiġu mkejlin ta’ spiss. Jekk titbaxxa l-pressjoni, il-pazjent għandu joqgħod mimdud, u jingħata sostituzzjoni tal-melħ u volum malajr.

Is-sintomi l-iktar ċari ta’ doża eċċessiva ta’ irbesartan huma mistennija li jkunu pressjoni baxxa, u takikardija; bradikardija tista’ tiġri wkoll.

Doża eċċessiva ta’ hydrochlorothiazide hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-elettroliti (ipokalemija, ipokloremija, iponatremija) u deidrazzjoni minħabba dijureżi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma dardir u ngħas. Ipokalemija tista’ tikkaġuna spażmi tal-muskoli u/jew arritmiji kardijaċi aċċentwati minħabba l-użu flimkien ta’ glikosidi diġitali jew minħabba ċerti mediċini antiarritmiċi.

Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijaliżi. Ma ġiex stabbilit kemm jitneħħa hydrochlorothiazide bid-dijaliżi tad-demm.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antagonisti ta’ angiotensin-II, kombinati

Kodiċi ATC: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva huwa kombinazzjoni ta’ antagonist ta’ riċettur angiotensin-II, irbesartan u dijuretiku thiazide, hydrochlorothiazide. Il-kombinazzjoni ta’ dawn l-ingredjenti għandha effett anti-ipertensiv miżjud, inaqqas il-pressjoni tad-demm fi grad aktar minn kull ingredjent waħdu.

Irbesartan huwa antagonist qawwi, attiv mill-ħalq, antagonist selettiv tar-riċettur angiotensin-II (sub tip AT1). Huwa mistenni li jimblokka l-azzjonijiet kollha tal-angiotensin-II medjati mir-riċettur AT1, mingħajr m’għandu x’jaqsam mal-oriġini jew rotta ta’ sinteżi ta’ l-angiotensin-II. L-antagoniżmu selettiv tar-riċetturi tal-angiotensin-II (AT1), jirriżulta f’żidiet fil-livelli fil-plażma ta’ renin u fil-livelli ta’ angiotensin-II, u fi tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-plażma aldosterone. Il-livelli tal-potassium fis- serum mhumiex affettwati b’mod sinifikanti b’irbesartan waħdu f’dożi rrikmandati lill-pazjenti

li m’għandhomx riskju ta’ żbilanċ ta’ l-elettroliti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Irbesartan ma jinpedixxix l-ACE (kinase-II), enzima li tiġġenera l-angiotensin-II u tiddiżintegra ukoll il-bradikinina f’metaboliti inattivi. Irbesartan m’għandux bżonn ta’ attivazzjoni metabolika biex ikun attiv.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku thiazide. Għad mhux magħruf għal kollox il-mekkaniżmu

ta’ l-effett anti-ipertensiv tad-dijuretiċi tat-tip thiazide. Thiazides jaffettwaw il-mekkaniżmu tubulari renali tar-riassorbiment ta’ l-elettroliti u jżidu direttament l-eskrezzjoni tas-sodium u tal-chloride f’ammonti kważi ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid l-attività tar-renin fil-plażma, u żżid it-tmexxija ta’ l-aldosterone, bil-konsegwenza li żżid it-telf ta’ potassium u bicarbonate fl-awrina u tnaqqas il-potassium fis-serum. Preżumibbilment minħabba l-inblukkar fis-sistema renin-angiotensin-aldosterone, meta hydrochlorothiazide jingħata flimkien ma’ irbesartan jista’ jinqaleb bil-kontra t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. Bil-hydrochlorothiazide, id-dijureżi tibda’ fi żmien 2 sigħat, u l-ogħla effett ikun wara madwar

4 sigħat, waqt li l-azzjoni ddum madwar 6-12-il siegħa.

Il-kombinazzjoni ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan tipproduċi tnaqqis addittiv relatat mad-doża fil-pressjoni tad-demm tul il-firxa terapewtika tad-doża. Iż-żieda ta’ 12.5 mg hydrochlorothiazide ma’ 300 mg ta’ irbesartan darba waħda kuljum f’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 300 mg irbesartan waħdu irriżulta f’aktar tnaqqis fil-pressjoni dijastolika korreta bil-plaċebo fl-inqas livelli (24 siegħa wara li tingħata d-doża) ta’ 6.1 mmHg. Il-kombinazzjoni ta’ 300 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide irriżultaw fi tnaqqis fuq kollox tal-pressjoni sistolika/dijastolika, mnaqqsa għal plaċebo, sa 13.6/11.5 mm Hg.

Dejta klinika limitata (7 minn 22 pazjent) tissuġġerixxi li l-pazjenti mhux ikkontrollati bil-kombinazzjoni ta’ 300 mg/12.5 mg jistgħu jiġu titrati ‘l fuq għal 300 mg/25 mg. F’dawn il-pazjenti, kien osservat tnaqqis inkrementali fil-pressjoni tad-demm kemm għal pressjoni sistolika tad-demm (SBP) kif ukoll għal pressjoni dijastolika tad-demm (DBP) (13.3 u 8.3 mm Hg, rispettivament).

Doża darba kuljum ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide tat-tnaqqis tal-pressjoni sistolika/dijastolika fil-punt medjan ta’ 12.9/6.9 mmHg aġġustat għal plaċebo (24 siegħa wara li ngħatat id-doża) f’pazjenti bi pressjoni għolja bejn ħafifa għal moderata. L-ogħla effetti jseħħu f’ 3-6 sigħat. Meta ġiet assessjata permezz ta’ osservazzjoni ta’ pressjoni ambulatorja, il-kombinazzjoni ta’ 150 mg irbesartan u 12.5 mg hydrochlorothiazide darba kuljum, ikkawżat tnaqqis konsisteneti

fil-pressjoni matul perijodu ta’ 24 siegħa bi tnaqqis medju f’24 siegħa tal-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 15.8/10.0 mmHg mnaqqsa għall-plaċebo. Meta mkejla permezz ta’ osservazzjoni tal-pressjoni ambulatorja l-effetti mill-inqas għal aktar ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg kienu 100%. L-effetti mill-inqas għal aktar mkejla mid-dirgħajn waqt il-viżti għand it-tabib kienu 68% u 76% għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12.5 mg u Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12.5 mg, rispettivament. Dawn l-effetti tul 24 siegħa kienu osservati mingħajr ma sar tnaqqis eċċessiv tal-pressjoni fl-ogħla effett u huma konsistenti mat-tnaqqis sigur u effettiv tal- pressjoni tul l-intervall ta’ doża waħda kuljum.

F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati sew meta ħadu 25 mg hydrochlorothiazide waħdu, meta ngħataw irbesartan ukoll kellhom tnaqqis miżjud medju fil-pressjoni sistolika/dijastolika ta’ 11.1/7.2 mm Hg meta mnaqqsa għal plaċebo.

L-effett li għandu irbesartan f’kombinazzjoni ma’ hydrochlorothiazide fit-tnaqqis tal-pressjoni jitfaċċa wara l-ewwel doża u jibqa’ preżenti sostanzjalment f’1-2 ġimgħat, bl-effett massimu jseħħ fi żmien 6-8 ġimgħat. Waqt studji li saru b’kontinwazzjoni fit-tul, l-effett ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide inżamm għal aktar minn sena. Għalkemm ma ġiex speċifikament studjat b’Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva, il-pressjoni ma reġgħetx għoliet kemm b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide.

Ma ġiex studjat l-effett tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide fuq il-morbidità

u l-imwiet. Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mwiet u morbidità kardjovaskulari.

Ir-rispons għal Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ma jiddependix mill-età u lanqas mis-sess. Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħra li jaffetwaw is-sistema renin-angiotensin, pazjenti suwed bi pressjoni għolja għandhom rispons notevolment anqas għal terapija bi ibersartan waħdu. Meta irbesartan jingħata flimkien ma’ doża baxxa ta’ hydrochlorothiazide (p.e 12.5 mg kuljum), ir-rispons kontra il-pressjoni għolja f’pazjenti suwed javviċina lil dak f’pazjenti mhux suwed.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva bħala terapija inizjali għal pressjoni għolja severa (definita bħala SeDBP ≥ 110 mmHg) ġew evalwati fi studju b’aktar minn ċentru wieħed, b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv ta’ 8 ġimgħat, parallel-arm. B’kollox

697 pazjent intagħżlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 2:1 jew għal irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12.5 mg jew għal irbesartan 150 mg u ġew titrati bil-forza b’mod sistematiku (qabel ma r-rispons tagħhom għal doża iktar baxxa ġie vvalutat) wara ġimgħa għal irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg jew irbesartan 300 mg, rispettivament.

L-istudju kien magħmul minn 58% irġiel. L-età medja tal-pazjenti kienet ta’ 52.5 sena, 13% kienu ≥ 65 sena, u 2% biss kienu ≥ 75 sena. Tnax fil-mija (12%) tal-pazjenti kienu dijabetiċi, 34% kienu iperlipidemiċi u l-aktar kundizzjoni kardjovaskulari frekwenti kienet anġina pectoris stabbli fi 3.5% tal-parteċipanti.

L-għan ewlieni ta’ dan l-istudju kien li jqabbel il-proporzjon ta’ pazjenti li l-SeDBP tagħhom kien ikkontrollat (SeDBP < 90 mmHg) f’Ġimgħa 5 tat-trattament. Sebgħa u erbgħin fil-mija (47.2%) tal-pazjenti fuq il-kombinazzjoni laħqu livell minimu ta’ SeDBP < 90 mmHg meta mqabbel ma’ 33.2% tal-pazjenti fuq irbesartan (p = 0.0005). Il-pressjoni tad-demm medja fil-linja bażi kienet bejn wieħed u ieħor 172/113 mmHg f’kull grupp ta’ trattament u t-tnaqqis ta’ SeSBP/SeDBP wara ħames ġimgħat kien 30.8/24.0 mmHg u 21.1/19.3 mmHg għal irbesartan/hydrochlorothiazide u irbesartan, rispettivament (p < 0.0001).

It-tipi u l-inċidenzi ta’ episodji avversi rrapportati għal pazjenti ttrattati bil-kombinazzjoni kienu simili għall-profil ta’ l-episodju avvers għal pazjenti fuq monoterapija. Matul il-perjodu ta’ trattament ta’

8 ġimgħat, ma kien hemm ebda każ ta’ sinkope rrapportat f’xi grupp tat-trattament. Kien hemm 0.6% u 0% ta’ pazjenti bi pressjoni baxxa u 2.8% u 3.1% ta’ pazjenti bi sturdament bħala reazzjonijiet avversi rrapportati fil-gruppi ta’ kombinazzjoni u ta’ monoterapija, rispettivament.

Imblokk doppju tas-sistema tar-renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Żewġ provi kbar, ikkontrollati, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’

inibitur ta’ ACE flimkien ma’ imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus tip 2 akkumpanjat minn evidenza ta’ ħsara fl-organu aħħari.

VA NEPHRON-D kien studju li twettaq f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn -listudji ma wrew ebdal- effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati renali u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalimja, ħsara akuta fil- kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla ma’ monoterapija. Minħabba l-kwalitajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju li jiżdied aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’

ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju twaqqaf kmieni minħabba żieda fir-riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija t-tnejn kienu numerikament iktar frekwenti fil- grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalimja, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-użu flimkien ta’ hydrochlorothiazide u irbesartan m’għandu l-ebda effett fuq il-farmakoniteċi taż-żewġ mediċini.

Irbesartan u hydrochlorothiazide huma attivi mill-ħalq u m’għandhomx bżonn biotransformazzjoni biex ikunu attivi. Wara li jingħata mill-ħalq Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva il-biodisponibilità assoluta orali hija 60-80% u 50-80% għal irbesartan u hydrochlorothiazide, rispettivament. L-ikel ma jaffettwax il-biodisponibilità ta’ Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Il-konċentrazzjoni fil-plażma tilħaq l-ogħla livell 1.5-2 sigħat wara li tingħata mill-ħalq għal irbesartan u 1-2.5 sigħat għal hydrochlorothiazide.

Irbesartan jeħel mal-proteina tal-plażma b’madwar 96%, u l-għaqda mal-komponenti taċ-ċelluli tad-demm hija negliġibbli. Il-volum ta’ distribuzzjoni għal irbesartan huwa 53 - 93 litru. Hydrochlrothiazide jeħel mal-proteini tal-plażma bi 68%, u l-volum ta’ distibuzzjoni apparenti huwa 0.83 - 1.14 l/kg.

Irbesartan juri farmakokinetiċi linjari u proporzjonati mad-doża meta jingħata fuq il-firxa tad-doża ta’ 10 sa 600 mg. Ġiet osservata żieda mhux proporzjonali, fl-assorbiment mill-ħalq meta tingħata doża iktar minn 600 mg; dan il-mekkaniżmu għadu mhux magħruf. It-tneħħija mill-ġisem kollu u renali hija 157-176 u 3.0-3.5 ml/min, rispettivament. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ irbesartan hija 11- 15-il siegħa. Il-konċentrazzjoni fissa fil-plażma tintlaħaq wara 3 ijiem minn meta tinbeda l-kura ta’ darba kuljum. Kienet osservata akkumulazzjoni limitata ta’ irbesartan (< 20%) fil-plażma meta ngħatat doża darba kuljum repetuta. Fi studju ġew osservati konċentrazzjonijiet ta’ irbesartan fil-plażma xi ftit ogħla fil-pazjenti nisa bi pressjoni għolja. Madankollu ma kienx hemm differenza fil-half-life u fl- akkumulazzjoni ta’ irbesartan. M’hemmx bżonn aġġustar tad-doża f’pazjenti nisa. Il-valuri ta’ irbesartan AUC u Cmax kienu wkoll xi ftit iktar f’individwi akbar fl-età (≥ 65 sengħa) milli fil-pazjenti żgħar (18-40 sena). Madankollu il-half-life terminali ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. M’hemmx bżonn aġġustar ta’ doża f’individwi akbar fl-età. Il-medja tal-half life tal-plażma ta’ hydrochlorothiazide ġiet irrapportata li tvarja minn 5-15-il siegħa.

Wara li 14C irbesartan jingħata mill-ħalq jew ġol-vini, 80-85% tar-radjuattività li tiċċirkola fil-plażma hi attribwita għal irbesartan mhux mibdul. Irbesartan jiġi metabolizzat fil-fwied permezz tal-konjugazzjoni mal-glucuronide u l-ossidazzjoni. Il-metabolit maġġuri li jiċċirkola huwa irbesartan glucuronide (bejn wieħed u ieħor 6%). Studji in vitro jindikaw li irbesartan huwa primarjament ossidat bl-enzima cytochrome P450 CYP2C9; l-isoenzima CYP3A4 għandha effett negliġibbli. Irbesartan

u l-metaboliti tiegħu huma eliminati kemm permezz tas-sistema biljari kif ukoll permezz ta’ dik renali. Wara li 14C irbesartan jingħata jew mill-ħalq jew ġol-vini, madwar 20% tar-radjuattività tiġi rkuprata fl-awrina, u l-kumplament fl-ippurgar. Inqas minn 2% tad-doża toħroġ fl-awrina bħala irbesartan mhux mibdul. Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat iżda jiġi eliminat malajr permezz tal-kliewi. Għall-inqas 61% tad-doża meħuda mill-ħalq tiġi eliminata mingħajr tibdil wara 24 siegħa. Hydrochlorothiazide jgħaddi mill-plaċenta iżda mhux mill-barriera bejn il-moħħ u d-demm, u jitneħħa fil-ħalib tas-sider.

Indeboliment Renali: f’pazjenti b’indeboliment renali jew li qed jagħmlu l-emodijalisi, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma tbiddlux b’mod sinifikanti. Irbesartan ma jitneħħiex bl-emodijalisi. F’pazjenti bi tneħħija ta’ krejatinina < 20 ml/min, l-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiaze ġiet irrapportata li tiżdied għal 21 siegħa.

Indeboliment epatiku: f’pazjenti b’ċirrożi, minn ħafifa għal moderata, il-parametri farmakokinetiċi ta’ irbesartan ma jitbiddlux b’mod sinifikanti. Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Irbesartan/hydrochlorothiazide: it-tossiċità potenzjali tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide wara li tingħata mill-ħalq ġiet evalwata f’firien u f’makakki (macaques) waqt studji li damu sa 6 xhur. Ma ġewx osservati sejbiet tossikoloġiċi, ta’ relevanza, waqt l-użu terapewtiku fil-bniedem. It-tibdiliet li ġejjin, osservati f’firien u f’makakki li rċevew il-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide f’dożi ta’ 10/10 u 90/90 mg/kg/jum, dehru wkoll b’wieħed minn dawn iż-żewġ mediċini waħidhom u/jew kienu sekondarji għal tnaqqis tal-pressjoni (ma ġewx osservati interazzjonijiet tossikoloġiċi sinifikanti):

tibdil fil-kliewi, ikkaratterizzat minn żidiet ħfief fl-urea fis-serum u tal-krejatinina, u iperplażja/ipertrofija tal-apparat jukstaglomerulari, li huma konsegwenza diretta ta’ l-interazzjoni ta’ irbesartan mas-sistema renin-angiotensin;

tnaqqis żgħir fil-parametri ta’ l-eritroċiti (eritroċiti, emoglobina, ematokrit);

telf ta’ kulur fl-istonku, ulċeri, nekrożi fokali tal-mukoża gastrika ġew osservati fi ftit firien fi studju ta’ 6 xhur fuq it-tossiċità b’irbesartan 90 mg/kg/jum, hydrochlorothiazide 90 mg/kg/jum u irbesratan/hydrochlorothiazide 10/10 mg/kg/jum. Dawn il-leżjonijiet ma ġewx osservati fil-makakki;

tnaqqis tal-potassium fis-serum minħabba hydrochlorothiazide u mfixkla parzjalment meta hydrochlorothiazide ingħata flimkien ma’ irbesartan.

Il-parti l-kbira mill-effetti msemmija hawn fuq jidhru li ġraw minħabba l-attività farmakoloġika ta’ irbesartan (imblokk ta’ l-inibizzjoni stimulata minn angiotensin-II tal-ħelsien ta’ renin, b’stimulazzjoni ta’ ċelluli li jipproduċu renin) u jseħħu wkoll b’impedituri ta’ enzimi li jikkonvertu angiotensin. Dawn is-sejbiet jidhru li m’għandhomx rilevanza għall-użu ta’ dożi terapewtiċi ta’ irbesartan/hydrochlorothiazides fil-bnedmin.

Ma deherx li kien hemm effetti teratoġeniċi f’firien li ngħataw irbesartan u hydrochlorothiazide flimkien b’dożi li jipproduċu tossiċità materna. L-effetti tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrocholorhiazide fuq il-fertilitàgħadhom ma ġewx evalwati fi studji fl-annimali,

għax m’hemmx evidenza ta’ effetti avversi fuq il-fertilità fl-annimali jew fil-bnedmin b’irbesartan jew b’hydrochlorothiazide meta jingħataw waħidhom. Madankollu, antagonist ieħor ta’ l-angiotensin-II affetwa l-parametri tal-fertilità waqt studji fuq l-annimali meta ngħata waħdu. Dawn is-sejbiet ġew ukoll osservati b’dożi aktar baxxi ta’ dan l-antagonista ieħor ta’ l-angiotensin-II meta ngħata flimkien ma’ hydrochlorothiazide.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċità jew klasroġenitiċità bil-kombinazzjoni ta’ irbesartan/hydrochlorothiazide. Il-potenzjal karċinoġeniku tal-kombinazzjoni ta’ irbesartan u hydrochlorothiazide għadu ma ġiex evalwat bi studji fuq l-annimali.

Irbesartan: ma kienx hemm evidenza ta’ anormalità sistemika jew tossiċità li tattakka l-organu immirat b’dożi klinikament rilevanti. Fi studji mhux kliniċi ta’ sigurtà, dożi għoljin ta’ irbesartan

(≥ 250 mg/kg/jum f’firien u ≥ 100 mg/kg/jum f’makakki) ikkawżaw tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli ħomor tad-demm (eritroċiti, emoglobina, ematokrit). B’dożi għoljin ħafna (≥ 500 mg/kg/jum) tibdil diġenerattiv fil-kliewi (bħal nefrite interstizjali, nefħa tubulari, tubi bażofiliċi, żidiet fil-konċentrazjonijiet ta’ l-urea u tal-krejatinina fil-plażma) ġew stimulati b’irbesartan f’firien u f’makakki u huma meqjusa bħala sekondarji għall-effetti ipotensivi tal-mediċina li waslet għal tnaqqis fil-perfużjoni renali. Iktar minn hekk irbesartan ikkaġuna iperplasja/ipertrofija taċ-ċelluli jukstaglomerulari (f’firien b’≥ 90 mg/kg/jum, f’makakki b’≥ 10 mg/kg/jum). Dan it-tibdil kollu kien ikkonsidrat li seħħ bl-azzjoni farmakoloġika ta’ irbesartan. Għall-dożi terapewtiċi ta’ irbesartan fil-bnedmin, ma jidhirx li l-iperplażja/ipertrofija taċ-ċelluli renali jukstaglomerulari għandha xi rilevanza.

Ma kienx hemm evidenza ta’ mutaġeniċita, klastoġeniċità jew karċinoġeniċità.

Il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ma ġewx affettwati fl-istudji ta’ firien irġiel u nisa anki f’dożi orali ta’ irbesartan li jikkawżaw xi tossiċità parentali (minn 50 sa 650 mg/kg/kuljum), inkluż mortalità fl-ogħla doża. Ebda effett sinifikanti fuq in-numru ta’ corpora lutea, impjanti, jew feti ħajjin ma ġie

osservat. Irbesartan ma affettwax is-sopravivenza, l-iżvilupp jew ir-riproduzzjoni tal-ferħ. Studji fl-annimali jindikaw li irbesartan radjotikkettjat jiġi rilevat f’feti tal-firien u tal-fniek. Irbesartan jiġi eliminat fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu.

Studji fuq annimali b’irbesartan urew effetti tossiċi li jgħaddu (żieda fil-formazzjoni tal-ħofor fil-pelvi renali, hydroureter, edema ta’ taħt il-ġilda) fil-feti tal-firien, li ġew risolvuti wara t-twelid. Fil-fniek, abort jew reassorbiment kmieni ta’ l-embriju ġie nnotat b’dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti fl-omm, li nkludew mwiet. Ma ġewx osservati effetti teratoġeniċi fil-far jew fil-fenek.

Hydrochlorothiazide: għalkemm instabet evidenza ekwivoka għall-effett ġenotossiku u karċinoġeniku f’xi mudelli esperimentali, l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide ma rnexxilhiex turi assoċjazzjoni bejn l-użu tagħha u żieda fin-neoplażmi.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Lamtu preġelatinizzat

Silicon dioxide

Magnesium stearate

Ferric oxides ħomor u sofor

Kisja b’rita:

Lactose monohydrate

Hypromellose

Titanium dioxide

Macrogol 3350

Ferric oxides ħomor u suwed

Carnauba wax

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti ta’ 14-il pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 28 pillola miksija b’rita f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 30 pillola miksija b'rita f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 56 pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 84 pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 90 pillola miksija b'rita f’folji tal-PCV/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 98 pillola miksija b’rita f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju.

Pakketti ta’ 56 x 1 pillola miksija b’rita kull waħda f’folji tal-PVC/PVDC/Aluminju perforati ta’ doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie, F-75008 Paris - Franza

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/377/023-028

EU/1/06/377/033-034

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Jannar 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Jannar 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati