Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ivemend (fosaprepitant) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A04AD12

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaIvemend
Kodiċi ATCA04AD12
Sustanzafosaprepitant
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

IVEMEND 150 mg trab għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih fosaprepitant dimeglumine ekwivalenti għal 150 mg ta’ fosaprepitant, li jikkorrispondi għal 130.5 mg ta’ aprepitant. Wara r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni, 1 ml ta’ soluzzjoni jkun fiha 1 mg ta’ fosaprepitant (1 mg/ml) (ara sezzjoni 6.6).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab amorfu minn abjad sa ofwajt.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar akuti jew ittardjati assoċjati ma’ kimoterapija tal-kanċer emetoġenika ħafna ibbażata fuq cisplatin f’persuni adulti.

Prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar assoċjati ma’ kimoterapija tal-kanċer moderatament emetoġenika f’persuni adulti.

IVEMEND 150 mg jingħata bħala parti minn terapija ta’ kombinazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija ta’ 150 mg mogħtija bħala infużjoni fuq perjodu ta’ bejn 20 u 30 minuta fil-Jum 1, mibdija madwar 30 minuta qabel il-kimoterapija (ara sezzjoni 6.6). IVEMEND għandu jingħata flimkien ma’ kortikosterojd u antagonist ta’ 5-HT3 kif speċifikat fit-tabelli t’hawn taħt.

L-iskedi ta’ għoti tad-dożi li ġejjin huma rrakkomandati, għall-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar assoċjati ma’ kimoterapija tal-kanċer emetoġenika:

Reġimen ta’ Kimoterapija Emetoġenika Ħafna

 

Jum 1

Jum 2

Jum 3

Jum 4

IVEMEND

150 mg għal ġol-vini

xejn

xejn

xejn

Dexamethasone

12-il mg mill-ħalq

8 mg mill-

8 mg mill-

8 mg mill-

 

 

ħalq

ħalq

ħalq

 

 

 

darbtejn

darbtejn

 

 

 

kuljum

kuljum

Antagonisti ta’ 5-HT3

Doża standard tal-

xejn

xejn

xejn

 

antagonisti ta’ 5-HT3.

 

 

 

 

Ara t-tagħrif dwar il-

 

 

 

 

prodott għall-

 

 

 

 

antagonista ta’ 5-HT3

 

 

 

 

magħżul, għal

 

 

 

 

informazzjoni xierqa

 

 

 

 

dwar l-għoti tad-doża

 

 

 

Dexamethasone għandu jingħata 30 minuta qabel kura bil-kimoterapija fil-Jum 1 u filgħodu fil- Jiem 2 sa 4. Dexamethasone għandu jingħata wkoll filgħaxijiet fil-Jiem 3 u 4. Id-doża ta’ dexamethasone tagħmel tajjeb għall-interazzjonijiet tas-sustanza attiva.

Reġimen ta’ Kimoterapija Moderatament Emetoġenika

 

Jum 1

IVEMEND

150 mg għal ġol-vini

Dexamethasone

12-il mg mill-ħalq

Antagonisti ta’ 5-HT3

Doża standard tal-

 

antagonisti ta’ 5-HT3.

 

Ara t-tagħrif dwar il-

 

prodott għall-

 

antagonista ta’ 5-HT3

 

magħżul, għal

 

informazzjoni xierqa

 

dwar l-għoti tad-doża

Dexamethasone għandu jingħata 30 minuta qabel kura bil-kimoterapija fil-Jum 1. Id-doża ta’ dexamethasone tagħmel tajjeb għall-interazzjonijiet tas-sustanza attiva.

Dejta tal-effikaċja f’kombinazzjoni ma’ kortikosterojdi u antagonisti 5-HT3 hija limitata. Għal tagħrif addizjonali fuq l-amministrazzjoni ta’ ma’ kortikosterojdi, ara sezzjoni 4.5.

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tal-prodotti mediċinali antagonisti ta’ 5-HT3 mogħtija flimkien miegħu.

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani (≥ 65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ għall-anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Is-sess tal-persuna

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża bbażat fuq is-sess tal-persuna (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment renali jew għal pazjenti b’mard renali fi stadju tal-aħħar li tkun qed issirilhom emodijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif. Hemm dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat u l-ebda dejta f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. IVEMEND għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ IVEMEND fit-tfal u fl-adoloxxenti ta’ anqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. Data disponibbli hija deskritta fis-sezzjonijiet 5.1 u 5.2, iżda ma tista’ ssir l- ebda rakkomandazzjoni dwar pożoloġija.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

IVEMEND 150 mg għandu jingħata ġol-vini u ma għandux jingħata ġol-muskoli jew fil-ġilda. Amministrazzjoni ġol-vina sseħħ preferibbilment permezz ta’ infużjoni kontinwa ġol-vina fuq perjodu ta’ 20 sa 30 minuta (ara sezzjoni 6.6). Tagħtix IVEMEND bħala injezzjoni bolus jew bħala soluzzjoni mhux dilwita.

Għal istruzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal polysorbate 80 jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Amministrazzjoni flimkien ma’ pimozide, terfenadine, astemizole jew cisapride (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat

Hemm dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat u l-ebda dejta f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. IVEMEND għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Interazzjonijiet ma’ CYP3A4

IVEMEND għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li qed jirċievu sustanzi attivi amministrati fl-istess ħin li huma metabolizzati primarjament permezz ta’ CYP3A4 u b’medda terapewtika dejqa, bħal cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, derivati tal-alkalojd ta’ ergot, fentanyl, u quinidine (ara sezzjoni 4.5). Barra minn hekk, amministrazzjoni fl-istess ħin ma’ irinotecan għandha ssir b’ kawtela partikolari għaliex il-kombinazzjoni tista’ tirriżulta f’żieda fit-tossiċità.

Għoti flimkien ma’ warfarin (substrat ta’ CYP2C9)

F’pazjenti fuq terapija kronika bil-warfarin, il-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR - International Normalised Ratio) għandu jiġi sorveljat mill-qrib għal 14-il jum wara l-użu ta’ fosaprepitant (ara sezzjoni 4.5).

Għoti flimkien ma’ kontraċettivi tal-ormoni

L-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali tista’ tkun imnaqqsa matul u għal 28 jum wara l- amministrazzjoni ta’ fosaprepitant. Waqt trattament b’fosaprepitant u għal xahrejn wara l-użu ta’ fosaprepitant għandhom jintużaw metodi oħra ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni f’każ li dik bl- ormoni ma tirnexxix (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet immedjati ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu fwawar, eritema, qtugħ ta’ nifs, u anafilassi/xokk anafilattiku seħħew waqt jew ftit wara l-infużjoni ta’ fosaprepitant. Dawn ir- reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ġeneralment wieġbu għat-twaqqif tal-infużjoni u l-għoti ta’

terapija xierqa. Mhuwiex irrakkomandat li wieħed jerġa’ jibda l-infużjoni mill-ġdid f’pazjenti li kellhom reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva.

Għoti u reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

IVEMEND m’għandux jingħata bħala injezzjoni bolus, iżda għandu dejjem jiġi dilwit u mogħti bil- mod bħala infużjoni fil-vina (ara sezzjoni 4.2). IVEMEND m’għandux jingħata fil-muskoli jew taħt il- ġilda (ara sezzjoni 5.3). F’dożi aktar għoljin ġiet osservata trombożi ħafifa fis-sit tal-injezzjoni. Jekk iseħħu sinjali u sintomi ta’ irritazzjoni lokali, l-injezzjoni jew l-infużjoni għandha titwaqqaf u terġa’ tinbeda f’vina oħra.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fosaprepitant, jinbidel rapidament f’aprepitant meta mogħti fil-vina.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħrajn wara l-amministazzjoni ta’ fosaprepitant minn ġol-vini x’aktarx iseħħu ma’ sustanzi attivi li ma jaqblux ma’ aprepitant orali. It-tagħrif li ġej kien maħruġ minn studji magħmula b’aprepitant orali u minn studji magħmula b’fosaprepitant minn ġol-vini mogħti flimkien ma’ dexamethasone, midazolam, jew diltiazem.

Fosaprepitant 150 mg, mogħti bħala doża singola, huwa impeditur dgħajjef ta’ CYP3A4. Fosaprepitant ma jidhirx li jinteraġixxi mat-trasportatur tal-glikoproteina-P, kif muri min-nuqqas ta’ interazzjoni ta’ aprepitant orali ma’ digoxin. Huwa mistenni li fosaprepitant jikkawża anqas induzzjoni jew ma jikkawżax induzzjoni akbar ta’ CYP2C9, CYP3A4 u glukuronidazzjoni minn dik ikkawżata minn għoti ta’ aprepitant mill-ħalq. M’hemmx dejta biżżejjed dwar l-effetti ta’ CYP2C8 u CYP2C19.

Effett ta’ fosaprepitant fuq il-farmakokinetika ta’ sustanzi attivi oħrajn

Inibizzjoni ta’ CYP3A4

Bħala inibitur dgħajjef ta’ CYP3A4, fosaprepitant 150 mg f’doża singola jista’ jikkawża żieda temporanja fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ sustanzi attivi oħra amministrati flimkien li huma metabolizzati permezz ta’ CYP3A4. L-esponiment totali ta’ sottostrati ta’ CYP3A4 jista’ jiżdied b’madwar darbtejn aktar fil-Jiem 1 u 2 wara l-għoti flimkien ma’ doża singola ta’ 150 mg fosaprepitant. Fosaprepitant ma għandux jintuża fl-istess ħin ma’ pimozide, terfenadine, astemizole, jew cisapride. Inibizzjoni ta’ CYP3A4 minn fosaprepitant tista’ tirriżulta f’konċentrazzjonijiet għoljin tal-plasma ta’ dawn is-sustanzi attivi, u dan jista’ jwassal għal reazzjonijiet serji jew ta’ theddida għall-ħajja (ara sezzjoni 4.3). Hija irrikmandata l-kawtela waqt amministrazzjoni fl-istess ħin ta’ fosaprepitant u sustanzi attivi li jiġu metabolizzati primarjament permezz ta’ CYP3A4 u b’medda terapewtika dejqa, bħal cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamine, ergotamine, fentanyl, u quinidine (ara s-sezzjoni 4.4).

Kortikosterojdi

Dexamethasone: Id-doża ta’ dexamethasone orali fil-Jiem 1 u 2 għandha titnaqqas b’madwar 50 % meta tingħata flimkien ma’ fosaprepitant 150 mg fil-Jum 1 biex jinkisbu esponimenti ta’ dexamethasone jixbhu lil dawk miksuba meta jingħata mingħajr fosaprepitant 150 mg. Fosaprepitant

150 mg mogħti bħala doża singola minn ġol-vini fil-Jum 1 żied l-AUC0-24siegħa ta' dexamethasone, li huwa sottostrat ta' CYP3A4, b’100 % fil-Jum 1, 86 % fil-Jum 2 u 18 % fil-Jum 3 meta dexamethasone

ingħata flimkien miegħu bħala doża singola ta’ 8 mg mill-ħalq fil-Jiem 1, 2 u 3.

Prodotti mediċinali kimoterapewtiċi

Ma sarux studji ta’ interazzjoni b’fosaprepitant 150 mg u prodotti mediċinali kimoterapewtiċi; madankollu, fuq bażi ta’ studji b’aprepitant mill-ħalq u docetaxel u vinorelbine, IVEMEND 150 mg mhuwiex mistenni li jkollu interazzjoni klinika rilevanti ma’ docetaxel u vinorelbine mogħtija minn ġol-vini. Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali kimoterapewtiċi mogħtija mill-ħalq u mmetabolizzati primarjament jew parzjalment permezz ta’ CYP3A4 (eż. etoposide, vinorelbine) ma tistax tiġi eżkluża. Huwa rrikmandat li tintuża l-kawtela u tista’ tkun xierqa sorveljanza addizjonali f’pazjenti li qed jirċievu prodotti mediċinali mmetabolizzati primarjament jew parzjalment permezz ta’ CYP3A4

(ara sezzjoni 4.4). Każijiet ta’ newrotossiċità, reazzjoni avversa li tista’ sseħħ b’ifosfamide, ġew irrappurtati li seħħew wara t-tqegħid fis-suq wara li aprepitant ingħata flimkien ma’ ifosfamide.

Immunosoppressanti

Wara doża singola ta’ 150 mg fosaprepitant, hija mistennija żieda moderata temporanja għal jumejn possibilment segwita minn tnaqqis ħafif fl-esponiment ta’ immunosoppressanti metabolizzati minn CYP3A4 (eż., cyclosporine, tacrolimus, everolimus u sirolimus). Minħabba ż-żmien qasir ta’ żieda fl- esponiment, tnaqqis tad-doża tal-immunosoppressant ibbażata fuq Monitoraġġ Terapewtiku tad-Doża mhuwiex rrakkomandat fil-jum ta’ għoti ta’ IVEMEND u fil-jum ta’ wara.

Midazolam

Fosaprepitanti 150 mg mogħti bħala doża singola minn ġol-vini fil-Jum 1 żied l-AUC0-∞ ta’ midazolam b’77 % fil-Jum 1 u ma kellu l-ebda effett fil-Jum 4 meta midazolam ingħata flimkien miegħu bħala doża singola ta’ 2 mg mill-ħalq fil-Jiem 1 u 4. Fosaprepitant 150 mg huwa impeditur dgħajjef ta’ CYP3A4 meta mogħti bħala doża singola fil-Jum 1iżda l-ebda evidenza ta’ impediment jew induzzjoni ta’ CYP3A4 ma huma osservati fil-Jum 4.

L-effetti potenzjali ta’ żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ midazolam jew ta’ benzodiazepines oħra metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (alprazolam, triazolam) għandhom jiġu ikkunsidrati meta dawn il-prodotti mediċinali jingħataw flimkien ma’ IVEMEND.

Diltiazem

Ma sarux studji dwar interazzjonijiet b’fosaprepitant 150 mg u diltiazem; madankollu, l-istudju li ġej b’100 mg ta’ fospaprepitant għandu jiġi kkunsidrat meta wieħed juża IVEMEND 150 mg ma’ diltiazem. F’pazjenti bi pressjoni għolja minn ħafifa sa moderata, infużjoni ta’ 100 mg ta’ fosaprepitant fuq 15-il minuta ma’ diltiazem 120 mg 3 darbiet kuljum, wasslet għal żieda ta’ 1.4 drabi fl-AUC ta’ diltiazem u tnaqqis żgħir iżda klinikament sinjifikanti fil-pressjoni, iżda ma wasslitx għal bidla klinikament sinjifikanti fir-rata tal-qalb, jew fl-interval PR.

Induzzjoni

Id-doża singola ta’ fosaprepitant 150 mg ma induċietx CYP3A4 fil-Jiem 1 u 4 fl-istudju dwar interazzjoni ta’ midazolam. Huwa mistenni li IVEMEND jikkawża anqas induzzjoni jew ma jikkawżax induzzjoni akbar ta’ CYP2C9, CYP3A4, u glukuronidazzjoni minn dik ikkawżata permezz tal-għoti tar-reġimen ta’ 3 ijiem ta’ aprepitanti mill-ħalq, li fih kienet osservata induzzjoni temporanja bl-effett massimu tagħha jseħħ minn 6-8 ijiem wara l-ewwel doża ta’ aprepitant. Ir-reġimen ta’ 3 ijiem ta’ aprepitant mill-ħalq wassal għal tnaqqis ta’ madwar 30-35 % fl-AUC tas-substrati ta’ CYP2C9 u sa tnaqqis ta’ 64 % fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ ethinyl estradiol. M’hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-effetti fuq CYP2C8 u CYP2C19. Hija rrikmandata l-kawtela meta warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, phenytoin jew sustanzi attivi oħrajn li huma magħrufa li huma metabolizzati permezz ta’ CYP2C9 jingħataw ma’ IVEMEND.

Warfarin

F’pazjenti fuq terapija kronika b’warfarin, il-prothrombin time (INR) għandu jiġi sorveljat bir-reqqa waqt il-kura b’IVEMEND u għal 14-il jum wara l-użu tiegħu għal prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar ikkawżati minn kimoterapija (ara sezzjoni 4.4).

Kontraċettivi ormonali

L-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali tista’ tkun imnaqqsa waqt u għal 28 jum wara l- amministrazzjoni ta’ fosaprepitant. Metodi oħra ta’ kontraċezzjoni mhux bl-ormoni għandhom jintużaw waqt trattament b’fosaprepitant u għal xahrejn wara l-użu ta’ fosaprepitant f’każ li l- kontraċezzjoni bl-ormoni ma tirnexxix.

Antagonisti ta’ 5-HT3

Ma sarux studji dwar interazzjonijiet b’fosaprepitant 150 mg u antagonisti ta’ 5-HT3; madankollu, fi studji ta’ interazzjoni klinika, ir-reġimen ta’ aprepitant mill-ħalq ma kellux effetti klinikament importanti fuq il-farmakokinetika ta’ ondansetron, granisetron, jew hydrodolasetron (il-metabolit attiv

ta’ dolasetron). Għalhekk, m’hemm l-ebda evidenza ta’ interazzjoni bl-użu ta’ IVEMEND 150 mg u antagonisti ta’ 5-HT3.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq il-farmakokinetika ta’ aprepitant minħabba għoti ta’ fosaprepitant 150 mg

Amministrazzjoni konkomitanti ta’ fosaprepitant ma’ sustanzi attivi li jimpedixxu l-attività ta’ CYP3A4 (eż. ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, u inibituri tal-protease) għandha ssir b’kawtela, peress li t-taħlita hija mistennija li twassal għal żieda ta’ ħafna drabi fil-konċentrazzjonijiet ta’ aprepitant fil-plażma (ara s-sezzjoni 4.4). Ketoconazole żied il-half-life terminali ta’aprepitant mill-ħalq b’madwar 3 darbiet aktar.

Amministrazzjoni konkomitanti ta’ fosaprepitant ma’ sustanzi attivi li jinduċu bil-qawwi l-attività ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) għandha tiġi evitata peress li l- kombinazzjoni tista’ twassal għal tnaqqis ta’ konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ aprepitant li jistgħu jirriżultaw f’effikaċja mnaqqsa. Amministrazzjoni konkomitanti ta’ fosaprepitant ma’ preparazzjonijiet erbali li fihom St. John’s Wort (Hypericum perforatum) m’hijiex irrikmandata. Rifampicin naqqas il-half-life terminali medja ta’ aprepitant mill-ħalq b’68 %.

Diltiazem

Studji dwar interazzjoni b’fosaprepitant 150 mg u diltiazem għadhom ma’ sarux; madankollu, l- istudju li ġej b’100 mg fosaprepitant għandu jiġi kkunsidrat meta wieħed juża IVEMEND 150 mg ma’ diltiazem. Infużjoni ta’ 100 mg fosaprepitant fuq 15-il minuta b’diltiazem 120 mg 3 darbiet kuljum, irriżultat f’żieda ta’ 1.5 drabi tal-AUC ta’ aprepitant. Dan l-effett ma kienx ikkunsidrat klinikament importanti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u fin-nisa

L-effikaċja ta’ kontraċettivi ormonali tista’ titnaqqas matul u għal 28 jum wara l-għoti ta’ fosaprepitant jew aprepitant mill-ħalq. Waqt kura b’fosaprepitant jew aprepitant mill-ħalq u għal xahrejn wara l-aħħar doża ta’ aprepitant għandhom jintużaw metodi oħra ta’ kontraċezzjoni mhux bl- ormoni f’każ li dik bl-ormoni ma tirnexxix (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Tqala

Għal fosaprepitant u aprepitant m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. It-tossiċitajiet riproduttivi li fosaprepitant u aprepitant jista’ jkollhom għadhom ma ġewx deskritti b’mod sħiħ minħabba li livelli ta’ esponiment ogħla mill-esponiment terapewtiku fil-bnedmin ma setax jinkiseb fi studji fl-annimali. Dawn l-istudji ma indikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti mill-aspett tat-tqala, żvilupp tal-embriju/tal-fetu, ħlas jew żvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). L-effetti potenzjali ta’ bidliet fir-regolament ta’ newrokinin fuq ir-riproduzzjoni m’humiex magħrufa. IVEMEND ma għandux jintuża waqt tqala sakemm dan ma jkunx neċessarjament meħtieġ.

Treddigħ

Aprepitant huwa eliminat fil-ħalib ta’ firien li qed irreddgħu wara amministrazzjoni fil-vina ta’ fosaprepitant kif ukoll wara amministrazzjoni orali ta’ aprepitant. Mhux magħruf jekk aprepitant jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Għaldaqstant, it-treddigħ mhux irrikmandat waqt trattament b’ IVEMEND.

Fertilità

L-effetti li fosaprepitant u aprepitant jista’ jkollhom fuq il-fertilità għadhom ma ġewx deskritti b’mod sħiħ minħabba li livelli ta’ esponiment ogħla mill-esponiment terapewtiku fil-bnedmin ma setax jinkiseb fi studji fl-annimali. Dawn l-istudji ta’ fertilità ma indikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti mill-aspett ta’ tgħammir, ta’ fertiltià, ta’ żvilupp tal-embriju/tal-fetu, jew tal-għadd tal-isperma u l- motitlità tagħha (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

IVEMEND jista’ jkollu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Sturdament u għeja jistgħu jseħħu wara l-għoti ta’ IVEMEND (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Fl-istudji kliniċi, ingħataw diversi formulazzjonijiet ta’ fosaprepitant lil total ta’ 2,687 adult inkluż 371 individwu f’saħħtu u 2,084 pazjent b’nawsja u rimettar kaġun tal-kimoterapija (CINV - chemotherapy induced nausea and vomiting). Minħabba li fosaprepitant jinbidel f’aprepitant, dawk ir- reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ aprepitant huma mistennija li jseħħu b’fosaprepitant. Il-profil ta’ sigurtà ta’ aprepitant ġie stmat f’madwar 6,500 individwu.

Aprepitant mill-ħalq

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni rrapportati b’inċidenza akbar f’adulti ttrattati bir-reġimen ta’ aprepitant milli b’terapija standard f’pazjenti li qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika Ħafna (HEC) kienu: sulluzzu (4.6 % kontra 2.9 %), żieda fl-alanine aminotransferase (ALT) (2.8 % kontra 1.1 %), dispepsja (2.6 % kontra 2.0 %), stitikezza (2.4 % kontra 2.0 %), uġigħ ta’ ras (2.0 % kontra 1.8 %), u tnaqqis fl-aptit (2.0 % kontra 0.5 %). L-aktar reazzjoni avversa komuni irrapportata f’inċidenza akbar f’pazjenti ittrattati bir-reġimen ta’ aprepitant milli b’terapija standard f’pazjenti li qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika b’mod Moderat (MEC) kienet għeja kbira (1.4 % kontra 0.9 %).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella - aprepitant

Ir-reazzjonijiet avversi segwenti kienu osservati f’ġabra ta’ analiżi tal-istudji b’HEC u MEC fl-adulti b’inċidenza ogħla b’aprepitant mill-ħalq milli b’terapija standard jew meta ntuża wara t-tqegħid fis- suq:

Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000) u rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjoni avversa

Frekwenza

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

kandidjasi, infezzjoni tal-istafilokokku

rari

Disturbi tad-demm u tas-sistema

newtropenija bid-deni, anemija

mhux komuni

limfatika

 

 

Immune system disorders

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li

mhux magħruf

 

jinkludu reazzjonijiet anafilattiċi

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

tnaqqis fl-aptit

komuni

nutrizzjoni

polidipsija

rari

Disturbi psikjatriċi

ansjetà

mhux komuni

 

diżorjentament, burdata ta’ ewforja,

rari

Disturbi fis-sistema nervuża

uġigħ ta’ ras

komuni

 

sturdament, ħedla ta’ ngħas

mhux komuni

 

disturb konoxxittiv, letarġija, disgewżja

rari

Disturbi fl-għajnejn

konġuntivite

rari

Disturbi fil-widnejn u fis-

żarżir fil-widnejn

rari

sistema labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

palpitazzjonijiet

mhux komuni

 

bradikardija, disturb kardjovaskulari

rari

Disturbi vaskulari

fwawar sħan

mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

sulluzzu

komuni

medjastinali

uġigħ fil-ħalq u l-farinġi, għatis, sogħla,

rari

 

imnieħer inixxi għal ġol-ħalq, irritazzjoni tal-

 

 

gerżuma

 

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjoni avversa

Frekwenza

Disturbi gastro-intestinali

stitikezza, dispepsja

komuni

 

tifwiq, dardir* rimettar*, mard ta’ rifluss

mhux komuni

 

gastroesofagali, uġigħ addominali, ħalq xott,

 

 

gass fl-istonku

 

 

titqib ta’ ulċera fid-duodenum, stomatite,

rari

 

nefħa fl-addome, ippurgar iebes, kolite

 

 

newtropenika

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

raxx, akne

mhux komuni

taħt il-ġilda

reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl, iperidrosi,

rari

 

saborrea, ferita fil-ġilda, raxx bil-ħakk,

 

 

sidrome ta’ Stevens-Johnson/nekroliżi tossika

 

 

tal-epidermide

 

 

ħakk, urtikarja

mhux magħruf

Disturbi muskolu-skeltriċi u tat-

dgħufija tal-muskoli, spażmi fil-muskoli

rari

tessuti konnettivi

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

disurja

mhux komuni

urinarja

pollakijurja

rari

Disturbi ġenerali u

għeja

komuni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

astenja, telqa tal-ġisem mingħajr sinjal ta’

mhux komuni

jingħata

mard

 

 

edima, skomdu fis-sider, disturb fil-mixi

rari

Investigazzjonijiet

żieda fl-ALT

komuni

 

żieda fl-AST, żieda fl-alkaline phosphatase

mhux komuni

 

fid-demm

 

 

riżultat pożittiv għal ċelluli ħomor tad-demm

rari

 

fl-awrina, tnaqqis ta’ sodium fid-demm,

 

 

tnaqqis fil-piż, tnaqqis fl-għadd tan-newtrofili,

 

 

preżenza ta’ zokkor fl-awrina, żieda fl-

 

 

ammont tal-awrina li tgħaddi

 

*Id-dardir u r-rimettar kienu parametri tal-effikaċja fl-ewwel 5 ijiem ta’ trattament ta’ wara l-kimoterapija u ġew irrappurtati bħala reazzjonijiet avversi biss wara.

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Il-profili tar-reazzjonijiet avversi fl-estensjoni taċ-Ċiklu Multiplu tal-istudji ta’ HEC u MEC fl-adulti sa 6 ċikli ta’ kimoterapija addizjonali kienu ġeneralment simili għal dawk osservati f’Ċiklu 1.

Fi studju kliniku addizzjonali kkontrollat b’mod attiv f’1,169 pazjent adult li kienu qed jirċievu aprepitant u HEC, il-profil tar-reazzjonijiet avversi kien ġeneralment jixbah lil dak li deher fl-istudji oħra ta’ HEC b’aprepitant.

Reazzjonijiet avversi addizzjonali kienu osservati f’pazjenti adulti ttrattati b’aprepitant għal dardir u rimettar wara operazzjoni (PONV) u f’inċidenza akbar milli b’ondansetron: uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal- addome, ħsejjes tal-imsaren anormali, stitikezza*, diżartrija, qtugħ ta’ nifs, ipoestesija, nuqqas ta’ rqad, mijożi, dardir, disturb sensorili, dwejjaq fl-istonku, sub-ileus*, tnaqqis tal-akutezza viżwali, tħarħir.

*Irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu doża ogħla ta’ aprepitant.

Fosaprepitant

Fi studju kliniku kkontrollat b’mod attiv f’pazjenti adulti li kienu qed jirċievu HEC, is-sigurtà ġiet evalwata għal 1,143 pazjent li kienu qed jirċievu r-reġimen ta’ jum wieħed ta’ 150 mg IVEMEND mqabbla ma’ 1,169 pazjent li kienu qed jirċievu r-reġimen ta’ 3 ijiem ta’ aprepitant. Barra dan, fi prova klinika kkontrollata bi plaċebo f’pazjenti adulti li kienu qed jirċievu MEC, is-sigurtà ġiet stmata f’504 pazjenti li kienu qed jirċievu doża waħda ta’ IVEMEND 150 mg meta mqabbla ma’ 497 pazjent li kienu qed jirċievu l-iskeda ta’ kontroll.

Il-profil ta’ sigurtà kien ġeneralment jixbah lil dak li deher fit-tabella ta’ aprepitant hawn fuq.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella - fosaprepitant

Dawn li ġejjin huma reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti adulti li kienu qed jirċievu fosaprepitant fi studji kliniċi jew wara t-tqegħid fis-suq u li ma kinux irrapurtati b’aprepitant kif deskritt hawn fuq:

Il-frekwenzi huma ddefiniti bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000) u rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Klassi ta’ sistemi u ta’ organi

Reazzjoni avversa

Frekwenza

Disturbi vaskulari

fwawar, tromboflebite (il-biċċa l-kbira,

mhux komuni

 

tromboflebite fis-sit tal-infużjoni)

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

eritema

mhux komuni

taħt il-ġilda

 

 

Disturbi ġenerali u

eritema fis-sit tal-infużjoni, uġigħ fis-sit tal-

mhux komuni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

infużjoni, ħakk fis-sit tal-infużjoni

 

jingħata

ebusija fis-sit tal-infużjoni

rari

 

reazzjonijiet immedjati ta’ sensittività

mhux magħruf

 

eċċessiva li jinkludu fwawar, eritema, qtugħ

 

 

ta’ nifs, reazzjonijiet anafilattiċi/xokk

 

 

anafilattiku

 

Investigazzjonijiet

togħla l-pressjoni

mhux komuni

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fil-każ ta’ teħid eċċessiv, fosaprepitant għandu jitwaqqaf u għandu jiġi pprovdut trattament ta’ appoġġ u ta’ sorveljanza ġenerali. Minħabba l-attività antiemetika ta’ aprepitant, emesi ikkaġunata minn prodott mediċinali taf ma tkunx effettiva.

Aprepitant ma jistax jitneħħa b’emodijaliżi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiemetiċi u antinawsjanti, Kodiċi ATC: A04AD12.

Fosaprepitant huwa promediċina ta’ aprepitant u meta mogħti fil-vina jinqaleb rapidament f’aprepitant (ara sezzjoni 5.2). Il-kontribuzzjoni ta’ fosaprepitant għall-effett antiemetiku ġenerali għadu ma ġiex ikkaratterizzat għalkollox, madankollu kontribuzzjoni temporanja matul il-fażi inizjali ma tistax tiġi eskluża. Aprepitant huwa antagonista ta’ affinità qawwija selettiv f’riċetturi P neurokinin 1 (NK1) tas-sustanza umana. L-effett farmakoloġiku ta’ fosaprepitant huwa attribwit għal aprepitant.

Kimoterapija Emetoġenika ħafna (HEC - Highly Emetogenic Chemotherapy)

Fi studju randomised, parallell, double-blind u kkontrollat b’mod attiv, IVEMEND 150 mg (N=1,147) tqabbel ma’ reġimen ta’ 3 ijiem ta’ aprepitant (N=1,175) f’pazjenti adulti li kienu qed jirċievu reġimen ta’ HEC li kien jinkludi cisplatin (≥70 mg/m2). Ir-reġimen ta’ fosaprepitant kien jikkonsisti f’għoti ta’ fosaprepitant 150 mg fil-Jum 1 flimkien ma’ ondansetron 32 mg IV fil-Jum 1 u dexamethasone 12-il mg fil-Jum 1, 8 mg fil-Jum 2, u 8 mg darbtejn kuljum fil-Jiem 3 u 4. Ir-reġimen ta’ aprepitant kien jikkonsisti f’għoti ta’ aprepitant 125 mg fil-Jum 1 u 80 mg/jum fil-Jiem 2 u 3 flimkien ma’ ondansetron 32 mg IV fil-Jum 1 u dexamethasone 12-il mg fil-Jum 1 u 8 mg kuljum fil- Jiem 2 sa 4. Plaċebo għal fosaprepitant, plaċebo għal aprepitant, u plaċebo għal dexamethasone (filgħaxijiet tal-Jiem 3 u 4) intużaw biex jinżamm il-‘blinding’(ara sezzjoni 4.2). Għalkemm fi provi kliniċi ntużat doża ta’ 32 mg ta’ ondansetron fil-vina, din m’għadhiex id-doża rrakkomandata. Ara t- tagħrif dwar il-prodott għall-antagonista ta’ 5-HT3 magħżul, għal informazzjoni xierqa dwar l-għoti tad-doża.

L-effikaċja kienet ibbażata fuq l-evalwzzjoni tal-miżuri komposti li ġejjin: rispons sħiħ kemm fil- fażijiet globali kif ukoll f’dawk imdewma u l-ebda rimettar fil-fażi globali. IVEMEND 150 mg intwera li ma kienx inferjuri għal dak ta’ reġimen ta’ 3 ijiem ta’ aprepitant. Sommarju tal-iskopijiet primarji u sekondarji hija murija f’Tabella 1.

Tabella 1

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika Ħafna u jirrispondu skont il-grupp ta’ kura u l-fażi — Ċiklu 1

SKOPIJIET*

Reġimen ta’

Reġimen ta’

Differenza

 

fosaprepitant

aprepitant

(95 % CI)

 

(N =1,106) **

(N =1,134) **

 

 

%

%

 

Rispons sħiħ

 

 

 

Globalment§

71.9

72.3

-0.4 (-4.1, 3.3)

Fażi mdewma§§

74.3

74.2

0.1 (-3.5, 3.7)

L-ebda rimettar

 

 

 

Globalment§

72.9

74.6

-1.7 (-5.3, 2.0)

*L-iskop primarju huwa b’tipa ħoxna.

**N: Numru ta’ pazjenti inklużi fl-analiżi primarja tar-rispons sħiħ.

†Differenza u confidence interval (CI) kienu kkalkulati permezz tal-metodu propost minn Miettinen u Nurminenu aġġustat għas-sess.

‡Rispons sħiħ = l-ebda rimettar u l-ebda użu ta’ terapija ta’ salvataġġ. §Globalment = 0 sa 120 siegħa wara li tinbeda kura ta’ kimoterapija b’cisplatin.

§§Fażi mdewma = 25 sa 120 siegħa wara li tinbeda kura ta’ kimoterapija b’cisplatin.

Kimoterapija Emetoġenika b’Mod Moderat (MEC - Moderately Emetogenic Chemotherapy)

Fi studju randomised, parallell, ikkontrollat bi plaċebo, fejn la l-investigaturi u lanqas il-pazjenti ma kienu jafu liema sustanza qed tintuża, IVEMEND 150 mg (N=502) flimkien ma’ ondansetron u dexamethasone tqabbel ma’ ondansetron u dexamethasone waħedhom (skeda ta’ kontroll) (N=498) f’pazjenti adulti li kienu qed jirċievu skeda ta’ kimoterapija emetoġenika b’mod moderat. L-iskeda ta’ fosaprepitant kienet tikkonsisiti minn fosaprepitant 150 mg f’Jum 1 flimkien ma’ ondansetron 8 mg mogħti mill-ħalq għal 2 dożi u dexamethasone 12-il mg mogħti mill-ħalq. Fil-Jiem 2 u 3, il-pazjenti fil-grupp ta’ fosaprepitant irċivew plaċebo għal ondansetron kull 12-il siegħa. L-iskeda ta’ kontroll kienet tikkonsisiti minn plaċebo ta’ fosaprepitant 150 mg IV f’Jum 1 flimkien ma’ ondansetron 8 mg mogħti mill-ħalq għal 2 dożi u dexamethasone 20 mg mogħti mill-ħalq. Fil-Jiem 2 u 3, il-pazjenti fil- grupp ta’ kontroll irċivew 8 mg ondansetron mill-ħalq kull 12-il siegħa. Il-plaċebo ta’ fosaprepitant u l-plaċebo ta’ dexamethasone (f’Jum 1) intużaw biex la l-investigaturi u lanqas l-individwi ma jkunu jafu liema sustanza qed tintuża.

L-effikaċja ta’ fosaprepitant ġiet evalwata abbażi tal-iskopijiet finali primarji u sekondarji elenkati f’Tabella 2 u ntweriet li hija superjuri għall-iskeda ta’ kontroll f’dak li huwa rispons komplut fil- fażijiet imdewma u fil-fażijiet globali.

Tabella 2

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika b’Mod Moderat li rrispondew skont il-grupp ta’ trattament u l-fażi

SKOPIJIET FINALI*

Skeda ta’

Skeda ta’

Valur p

 

fosaprepitant

kontroll

 

 

(N =502) **

(N =498) **

 

 

%

%

 

Rispons sħiħ

 

 

 

Fażi mdewma

78.9

68.5

<0.001

Rispons sħiħ

 

 

 

Globalment§

77.1

66.9

<0.001

Il-fażi akuta§§

93.2

0.184

* L-iskop finali primarju huwa b’tipa grassa.

**N: Numru ta’ pazjenti adulti li ġew inklużi fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata.

† Rispons sħiħ = l-ebda rimettar u l-ebda użu ta’ terapija ta’ salvataġġ.

‡ Fażi mdewma = 25 sa 120 siegħa wara l-bidu tal-kimoterapija. § Globalment = 0 sa 120 siegħa wara l-bidu tal-kimoterapija. §§Akuta= 0 sa 24 siegħa wara l-bidu tal-kimoterapija.

L-istima tal-ħin sal-ewwel rimettar hija rrapreżentata permezz tal-plot Kaplan-Meier fil- Figura 1.

Figura 1

Perċentwal ta’ pazjenti adulti li jkunu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika b’Mod Moderat li jibqgħu ma jirremettux mal-ħin

Percent of Patients

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fosaprepitant Regimen(N=502)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Control Regimen(N=498)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Time(hours) Since the First MEC Administration

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika, is-sigurtà u t-tollerabbiltà, u l-effikaċja esploratorja ta’ fosaprepitant fil-vini, mogħti flimkien ma’ ondansetron, ma’ dexamethasone jew mingħajru, ġew evalwati fi studju kliniku ta’ Fażi I (N=34) f’pazjenti pedjatriċi bil-kanċer li kienu qed jirċievu kimoterapija emetoġenika b’mod moderat jew emetoġenika ħafna. Madankollu, id-dejta dwar l-effikaċja u s-sigurtà minn dan l-istudju żgħir ma tappoġġjax konklużjoni dwar l-aħjar skeda ta’ dożaġġ. Aktar studji li jevalwaw l-użu ta’ fosaprepitant f’pazjenti pedjatriċi għadhom għaddejjin.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Fosaprepitant, promediċina ta’ aprepitant, meta amministrat fil-vina huwa rapidament mibdul f’aprepitant. Konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ fosaprepitant kienu taħt livelli li jistgħu jkunu ikkwantifikati fi żmien 30 minuta mit-tlestija tal-infużjoni.

Għoti ta’ aprepitant wara li jingħata fosaprepitant

Wara doża waħda fil-vina ta’ 150 mg fosaprepitant amministrata bħala infużjoni ta’ 20 minuta lil voluntiera adulti f’saħħithom l-AUC0-∞ medja ta’ aprepitant kienet 35.0 μg siegħa/ml u l- konċentrazzjoni medja massima ta’ aprepitant kienet 4.01 μg/ml.

Distribuzzjoni

Aprepitant jintrabat b’mod qawwi mal-proteini, b’medja ta’ 97 %. Il-volum ġeometriku medju ta’ distubuzzjoni fl-istat fiss (Vdss) ta’ aprepitant stmat minn doża singola ta’ 150 mg fosaprepitant mogħti minn ġol-vini huwa ta’ madwar 82 l fil-bnedmin.

Bijotrasformazzjoni

Fosaprepitant kien mibdul rapidament għal aprepitant f’inkubazzjonijiet in vitro bi preparazzjonijiet tal-fwied mill-bnedmin. Barra dan, fosaprepitant sarlu tibdil rapidu u kważi komplut għal aprepitant fi preparazzjonijiet S9 minn tessuti tal-bniedem oħra inklużi kliewi, pulmun u iljum. Għalhekk, jidher li

t-tibdil ta’ fosaprepitant għal aprepitant jista’ jseħħ f’tessuti multipliċi. Fil-bnedmin, fosaprepitant amministrat fil-vina kien mibdul rapidament għal aprepitant fi żmien 30 minuta wara tmiem l- infużjoni.

Aprepitant jgħaddi minn metaboliżmu estensiv. F’adulti għadhom żgħar u b’saħħithom, aprepitant jammonta għal madwar 19 % tar-radjuattività fil-plażma fuq 72 siegħa wara amministrazzjoni ta’ doża waħda ta’ 100 mg fil-vina ta’ [14C]-fosaprepitant, promediċina għal aprepitant, u dan jindika l- preżenza sostanzjali ta’ metaboliti fil-plażma. Tnax-il metabolit ta’ aprepitant ġew identifikati fil- plażma tal-bniedem. Il-metaboliżmu ta’ aprepitant iseħħ fil-parti l-kbira permezz ta’ ossidazzjoni fiċ- ċirku morpholine u l-ktajjen tal-ġenb tiegħu u l-metaboliti li jirriżultaw kienu biss ta’ attività dgħajfa. Studji in vitro bl-użu ta’ mikrosomi tal-fwied tal-bniedem jindikaw li aprepitant huwa metabolizzat primarjament permezz ta’ CYP3A4 u potenzjalment b’kontribuzzjoni minuri minn CYP1A2 u CYP2C19.

Il-metaboliti kollha osservati fl-awrina, fl-ippurgar u fil-plażma wara doża fil-vina ta’ 100 mg [14C]- fosaprepitant kienu osservati wkoll wara doża orali ta’ [14C]-aprepitant. Hekk kif 245.3 mg ta’ fosaprepitant dimeglumine (ekwivalenti għal 150 mg ta’ fosaprepitant) jinbidlu f’aprepitant, jinħelsu 23.9 mg ta’ phosphoric acid u 95.3 mg ta’ meglumine.

Eliminazzjoni

Aprepitant m’huwiex eliminat mhux mibdul fl-awrina. Il-metaboliti huma eliminati fl-awrina u permezz ta’ eliminazzjoni biljari fl-ippurgar. Wara doża waħda ta’ 100 mg ta’ [14C]- fosaprepitant mogħtija fil-vina, 57 % tar-radjuattività kienet irkuprata mill-awrina u 45 % mill-ippurgar.

Il-farmakokinetika ta’ aprepitant m’hijiex linejari matul il-medda ta’ doża klinika. Il-half-life terminali ta’ aprepitant wara għoti ta’ 150 mg fosaprepitant mill-vina kienet madwar 11-il siegħa. It-tneħħija ġeometrika medja ta’ apepitant mill-plażma wara għoti ta’ doża ta’ 150 mg fosaprepitant minn ġol- vini kienet ta’ madwar 73 ml/min.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment epatiku: Fosaprepitant huwa metabolizzat f’diversi tessuti ekstraepataċi; għaldaqstant indeboliment epatiku mhux mistenni li jbiddel il-konverżjoni ta’ fosaprepitant għal aprepitant. Indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh klassi A) ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ aprepitant għal xi medda kbira klinikament relevanti. L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa neċessarju għal pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif. Minn dejta disponibbli ma jistgħux jinġibdu konklużjonijiet rigward l- influwenza ta’ indeboliment epatiku moderat (Child-Pugh klassi B) fuq il-farmakokinetika ta’ aprepitant. Ma hemm l-ebda tagħrif kliniku jew farmakokinetiku f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi C).

Indeboliment renali: Doża waħda ta’ 240 mg ta’ aprepitant orali ngħatat lil pazjenti b’indeboliment renali sever (CrCl< 30 ml/min) u lil pazjenti b’mard renali ta’ stadju finali (ESRD) li jeħtieġu emodijaliżi.

F’pazjenti b’indeboliment renali sever, l-AUC0- ta’ aprepitant (mhux marbut u marbut mal-proteina) naqas b’21 % u Cmax naqas b’32 %, fir-rigward ta’ suġġetti b’saħħithom. F’pazjenti b’ESRD li qed issirilhom emodijaliżi, l-AUC0- ta’ aprepitant totali naqas b’42 % u Cmax naqas b’32 %. Minħabba tnaqqis modest fl-irbit ma’ proteina ta’ aprepitant f’pazjenti b’mard renali, l-AUC ta’ aprepitant mhux marbut farmakoloġikament attiv ma kienx effetwat b’mod sinjifikanti f’pazjenti b’indeboliment renali meta mqabbla ma’ suġġetti b’saħħithom. Emodijaliżi li saret 4 jew 48 siegħa wara d-doża ma kellha l- ebda effett sinjifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ aprepitant; inqas minn 0.2 % tad-doża kienet irkuprata fid-dialysate.

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment renali jew għal pazjenti b’ESRD li qed issirilhom emodijaliżi.

Popolazzjoni pedjatrika: Wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ 150 mg fosaprepitant IV lill-pazjenti

adolexxenti (ta’ eta minn 12 sa 17-il sena), il-medji tas-Cmax u tal-AUC0-∞ ta’ aprepitant kienu madwar 5.9 µg/mL u 43.6 µg•siegħa/mL, rispettivament. Wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ 3 mg/kg ta’

fosaprepitant IV lill-pazjenti pedjatriċi li għandhom età minn 6 xhur sa <12-il sena, il-medji tas- Cmax u tal-AUC0-∞ ta’ aprepitant kienu madwar 2.4 µg/mL u 20.8 µg•siegħa/mL, rispettivament.

Relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni u l-effett

Studji tal-immaġini permezz ta’ tomografija b’emissjonijiet positron (PET - Positron emission tomography), bl-użu ta’ trejser speċifiku ħafna għar-riċettur-NK1, f’irġiel għadhom żgħar f’saħħithom li ngħataw doża waħda ta’ 150 mg fosaprepitant ġol-vini (N=8) urew li l-okkupanza tar-riċetturi NK1

tal-moħħ hija ta’ ≥100 % f’Tmax, u wara 24 siegħa, ≥97 % wara 48 siegħa, u bejn 41 % u 75 % wara 120 siegħa, wara d-dożaġġ. L-okkupanza tar-riċetturi NK1 tal-moħħ, f’dan l-istudju, kienet tikkorrela

tajjeb mal-konċentrazzjonijiet ta’ aprepitant fil-plażma.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku miksub b’għoti ta’ fosaprepitant minn ġol-vini u għoti ta’ aprepitant mill-ħalq ibbażat fuq studji konvenzjonali dwar l-effett tossiku minn doża waħda u dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni (inkluż testijiet in vitro), u effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp ma juri l- ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Il-potenzjal karċinoġeniku fl-annimali gerriema kien mistħarreġ biss b’aprepitant amministrat mill- ħalq. Madankollu, għandu jiġi nnutat li l-valur tal-istudji dwar l-effetti tossiċi li saru bl-annimali gerriema, bil-fniek u bix-xadini, inkluż studji dwar effett tossiku fuq ir-riproduzzjoni, huwa limitat minħabba li esponimenti sistemiċi għal fosaprepitant u għal aprepitant kienu biss simili jew anke aktar baxxi mill-esponiment terapewtiku fil-bnedmin. Fl-istudji mwettqa dwar il-farmakoloġija tas-sigurtà u tat-tossiċità b’dożi ripetuti fuq il-klieb, Cmax ta’ fosaprepitant u l-valuri AUC ta’ aprepitant kienu sa

3 darbiet u 40 darba, rispettivament, ogħla mill-valuri kliniċi.

Fi studju dwar l-effetti tossiċi fi klieb ta’ età żgħira ttrattati b’fosaprepitant minn jum 14 sa jum 42 wara t-twelid, deher tnaqqis fil-piż tat-testikoli u fid-daqs taċ-ċellula ta’ Leydig fl-irġiel

b’6 mg/kg/jum kif ukoll żieda fil-piż tal-utru, ipertrofija tal-utru u taċ-ċerviċi, u edima tat-tessuti tal- vaġina fin-nisa minn 4 mg/kg/jum. Fi studju dwar l-effetti tossiċi fil-frieħ fil-firien ittrattati b’aprepitant minn jum 10 sa jum 63 wara t-twelid, deher ftuħ bikri tal-vaġina fin-nisa minn 250 mg/kg b.i.d. u separazzjoni mdewma tal-prepuzju fl-irġiel minn 10 mg/kg b.i.d. Ma kien hemm l-ebda effetti marbuta mat-trattament fuq it-tgħammir, il-fertilità jew is-sopravivenza tal-embriju/tal-fetu, u l-ebda bidliet patoloġiċi fl-organi tar-riproduzzjoni. Ma kien hemm l-ebda marġini għal esponiment rilevanti b’mod klinku ta’ aprepitant. Għal trattament fuq perjodu qasir, dawn is-sejbiet huma meqjusa improbabbli li jkunu rilevanti b’mod kliniku.

F’annimali tal-laboratorju, fosaprepitant f’formulazzjonijiet mhux kummerċjali kkawża tossiċità vaskulari u emolisi f’konċentrazzjonijiet taħt il-1 mg/ml u ogħla, skont il-formulazzjoni. F’ċelluli tad- demm umani maħsulin instabet ukoll evidenza ta’ emolisi b’formulazzjonijiet mhux kummerċjali f’konċentrazzjonijiet ta’ fosaprepitant ta’ 2.3 mg/ml u ogħla, għalkemm it-testijiet fid-demm sħiħ uman kienu negattivi. Ma nstabet l-ebda emolisi bil-formulazzjoni kummerċjali sa konċentrazzjoni ta’ fosaprepitant ta’ 1 mg/ml f’demm sħiħ uman u f’eritroċiti umani maħsulin.

Fil-fniek, fosaprepitant ikkawża infjammazzjoni inizjali lokali akuta temporanja wara għoti ħdejn il- vini, taħt il-ġilda u ġol-muskoli. Fi tmiem il-perjodu tal-follow-up (8 ijiem wara l-għoti tad-doża), sa infjammazzjoni ħafifa lokali mhux akuta kienet innutata wara għoti ħdejn il-vini u ġol-muskoli u wkoll sa degenerazzjoni/nekrożi fokali moderata tal-muskolu b’rigenerazzjoni tal-muskolu wara għoti minn ġol-muskoli.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Disodium edetate (E386)

Polysorbate 80 (E433)

Lactose anhydrous

Sodium hydroxide (E524) (għal aġġustament pH) u/jew

Hydrochloric acid dilwit (E507) (għal aġġustament pH)

6.2Inkompatibbiltajiet

IVEMEND mhuwiex kompatibbli ma’ xi soluzzjonijiet li fihom cations divalenti (eż., Ca2+, Mg2+), inkluż soluzzjonijiet Hartman u lactated ringer. Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħra ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni u dilwizzjoni, l-istabbilità kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 25°C.

Minn lat mikrobijoloġiku, il-prodott mediċinali għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, żminijiet ta’ ħażna waqt l-użu u kundizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabbilità tal-utent u normalment ma jkunux itwal minn 24 siegħa f’temperatura minn 2 sa 8°C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C - 8°C).

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-ħġieġ ċar Tip I ta’ 10 ml, tapp tal-lastiku tal-chlorobutyl jew bromobutyl u siġill tal- aluminju b’kappa tal-plastik griża li titneħħa b’saba’ wieħed.

Daqsijiet tal-pakkett: kunjett 1 jew 10 kunjetti.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

IVEMEND għandu jiġi rikostitwit u mbagħad dilwit qabel l-amministrazzjoni.

Preparazzjoni ta’ IVEMEND 150 mg għal amministrazzjoni fil-vina:

1.Injetta 5 ml ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) għal injezzjoni fil-kunjett. Agħmel żgur li soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) għal injezzjoni tiżdied mal-ġenb tal-kunjett sabiex ma tifformax ragħwa. Ċaqlaq il-kunjett b’ġentilezza. Evita li tħarrek u soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) għal injezzjoni għal ġol-kunjett.

2.Ipprepara borża tal-infużjoni mimlija b’145 ml ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) għall-injezzjoni (pereżempju, billi tneħħi 105 ml ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride

9 mg/ml (0.9 %) għall-injezzjoni minn borża għall-infużjoni ta’ 250 ml ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) għall-injezzjoni).

3.Iġbed il-volum sħiħ minn ġol-kunjett u ittrasferixxih għal ġo borża tal-infużjoni li jkun fiha 145 ml ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) għall-injezzjoni biex tagħti volum totali ta’ 150 ml. Aqleb il-borża ta’ taħt fuq bil-mod darbtejn jew tliet darbiet.

Il-prodott mediċinali m’għandux jiġi rikostitwit jew imħallat ma’ soluzzjonijiet li għalihom il- kompatibilità fiżika jew kimika tkun għadha ma ġietx stabbilita (ara sezzjoni 6.2).

Id-dehra tas-soluzzjoni rikostitwita hija l-istess bħad-dehra tad-dilwent.

Il-prodott mediċinali rikostitwit u dilwit għandu jiġi mifli viżwalment għal frak jew telf ta’ kulur qabel l-amministrazzjoni.

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/437/003

EU/1/07/437/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 11 ta’ Jannar 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 11 ta’ Jannar 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati