Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaJakavi
Kodiċi ATCL01XE18
Sustanzaruxolitinib (as phosphate)
ManifatturNovartis Europharm Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Jakavi 5 mg pilloli

Jakavi 10 mg pilloli

Jakavi 15 mg pilloli

Jakavi 20 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Jakavi 5 mg pilloli

Kull pillola fiha 5 mg ruxolitinib (bħala fosfat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola fiha 71.45 mg lattosju monoidrat.

Jakavi 10 mg pilloli

Kull pillola fiha 10 mg ruxolitinib (bħala fosfat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola fiha 142.90 mg lattosju monoidrat.

Jakavi 15 mg pilloli

Kull pillola fiha 15 mg ruxolitinib (bħala fosfat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola fiha 214.35 mg lattosju monoidrat.

Jakavi 20 mg pilloli

Kull pillola fiha 20 mg ruxolitinib (bħala fosfat).

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola fiha 285.80 mg lattosju monoidrat.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Jakavi 5 mg pilloli

Pilloli tondi kkurvati bojod għal kważi bojod b’dijametru ta’ madwar 7.5 mm b’“NVR” imnaqqxa fuq naħa minnhom u “L5” mnaqqxa fuq in-naħa l-oħra.

Jakavi 10 mg pilloli

Pilloli tondi kkurvati bojod għal kważi bojod b’dijametru ta’ madwar 9.3 mm b’“NVR” imnaqqxa fuq naħa minnhom u “L10” mnaqqxa fuq in-naħa l-oħra.

Jakavi 15 mg pilloli

Pilloli ġejjin għat-tond bojod għal kważi bojod ta’ madwar 15.0 x 7.0 mm b’“NVR” imnaqqxa fuq naħa minnhom u “L15” imnaqqxa fuq in-naħa l-oħra.

Jakavi 20 mg pilloli

Pilloli tawwalin bojod għal kważi bojod ta’ madwar 16.5 x 7.4 mm b’“NVR” imnaqqxa fuq naħa minnhom u “L20” imnaqqxa fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Mjelofibrożi (MF)

Jakavi hu indikat għat-trattament ta’ splenomegalija jew sintomi relatati mal-marda f’pazjenti adulti b’mjelofibrożi primarja (magħrufa wkoll bħala mjelofibrożi idjopatika kronika), mjelofibrożi postpoliċitemija vera jew mjelofibrożi posttromboċitemija essenzjali.

Poliċitemija vera (PV)

Jakavi hu indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’poliċitemija vera li huma reżistenti jew intolleranti għall-hydroxyurea.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament b’Jakavi għandu jinbeda biss minn tabib bl-esperjenza fl-għoti ta’ prodotti mediċinali għal kontra l-kanċer.

Qabel ma titnieda t-terapija b’Jakavi, għandu jingħadd l-ammont ta’ ċelloli tad-demm sħiħ, li jinkludi l-ammont differenzjat taċ-ċelloli bojod tad-demm.

Għandu jkun hemm monitoraġġ tal-ammont tad-demm kollu, li jinkludi l-ammont differenzjat taċ- ċelloli bojod tad-demm bejn kull ġimagħejn u 4 ġimgħat sakemm id-dożi ta’ Jakavi ma jkunux stabbiliti, u wara skont kif indikat klinikament (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Id-doża inizjali

Id-doża inizjali rrakkomandata ta’ ruxolitinib f’MF hi ta’ 15 mg darbtejn kuljum għal pazjenti li għandhom l-ammont tal-plejtlits ta’ bejn 100,000/mm3 u 200,000/mm3 u ta’ 20 mg darbtejn kuljum għal pazjenti li għandhom l-ammont tal-plejtlits >200,000/mm3. Id-doża inizjali rrakkomandata ta’ ruxolitinib f’PV hi ta’ 10 mg, li tingħata mill-ħalq darbtejn kuljum.

M’hemmx biżżejjed informazzjoni biex wieħed jissuġġerixxi xi doża inizjali għal pazjenti bl-ammont tal-plejtlits ta’ bejn 50,000/mm3 u <100,000/mm3. L-ogħla doża inizjali rrakkomandata f’dawn il- pazjenti hi ta’ 5 mg darbtejn kuljum u għandha ssir titrazzjoni tal-pazjenti b’kawtela.

Tibdil fid-doża

Tista’ ssir titrazzjoni tad-dożi skont is-sigurtà u l-effikaċja. It-trattament għandu jitwaqqaf meta l- ammont tal-plejtlits hu anqas minn 50,000/mm3 jew l-ammonti assoluti ta’ newtrofili huma anqas minn 500/mm3. F’PV, it-trattament għandu jiġi interrott ukoll meta l-emoglobina tkun taħt it-8 g/dl. Wara li l-ammonti tad-demm jaqbżu dawn il-livelli, wieħed jista’ jerġa’ jibda jagħti mill-ġdid doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum u jżidha bil-mod il-mod skont monitoraġġ xieraq tal-ammont ta’ ċelloli tad- demm sħiħ, li jinkludi tal-ammont differenzjat taċ-ċelloli l-bojod tad-demm.

Wieħed għandu jikkunsidra li jnaqqas id-doża jekk l-ammont tal-plejtlits jinżel taħt il-100,000/mm3, bil-għan li ma jkunx hemm interruzzjoni tad-doża minħabba tromboċitopenija. F’PV, għandu jiġi kkunsidrat ukoll li titnaqqas id-doża jekk l-emoglobina tinżel taħt it-12 g/dl u dan it-tnaqqis jiġi rrakkomandat jekk l-istess emoglobina tinżel taħt l-10 g/dl.

Jekk l-effikaċja ma titqiesx suffiċjenti u l-ammonti tad-demm ikunu xierqa, id-dożi jistgħu jiżdiedu sa massimu ta’ 5 mg darbtejn kuljum, sad-doża massima ta’ 25 mg darbtejn kuljum.

Id-doża inizjali m’għandhiex tiżdied matul l-ewwel erba’ ġimgħat ta’ trattament u wara mhux aktar spiss minn kull ġimagħtejn.

L-ogħla doża ta’ ruxolitinib hi ta’ 25 mg darbtejn kuljum.

Aġġustament tad-doża b’inibituri konkomitanti qawwija ta’ CYP3A4 jew fluconazole

Meta ruxolitinib jingħata ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 jew inibituri doppji ta’ enzimi ta’ CYP2C9 u CYP3A4 (eż. fluconazole) d-doża tal-unità ta’ ruxolitinib għandha titnaqqas b’madwar 50%, u trid tingħata darbtejn kuljum (ara sezzjoni 4.5). Evita l-użu flimkien ta’ ruxolitinib ma’ dożi ta’ fluconazole akbar minn 200 mg kuljum.

Waqt li dak li jkun ikun fuq inibituri qawwija ta’ CYP3A4 jew inibituri doppji ta’ enzimi ta’ CYP2C9 u CYP3A4 huwa rrakkomandat li jkun hemm monitoraġġ aktar spiss (eż. darbtejn fil-ġimgħa) tal- parametri ematoloġiċi u tas-sinjali u s-sintomi kliniċi minħabba reazzjonijiet avversi tal-mediċina b’rabta ma’ ruxolitinib.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx il-ħtieġa ta’ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif jew moderat.

F’pazjenti b’indeboliment gravi tal-kliewi (it-tneħħija tal-kreatinina ta’ anqas minn 30 ml/min) id-doża rrakkomandata skont l-ammont tal-plejtlits għall-pazjenti b’MF għandha titnaqqas b’madwar 50% li trid tingħata darbtejn kuljum. Id-doża inizjali rrakkomandata għall-pazjenti b’PV li għandhom indeboliment gravi tal-kliewi hija ta’ 5 mg darbtejn kuljum. Wieħed għandu josserva mill-qrib il- pazjenti minħabba s-sigurtà u l-effikaċja matul it-trattament b’ruxolitinib.

Teżisti informazzjoni limitata biex wieħed jiddetermina liema għandha tkun l-aħjar doża għal pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) li qegħdin fuq emodijaliżi. Simulazzjonijiet farmakokinetiċi/farmakodinamiċi bbażati fuq informazzjoni disponibbli f’din il-popolazzjoni tissuġġerixxi li d-doża inizjali għal pazjenti ta’ MF b’ESRD li qegħdin fuq emodijaliżi hi doża waħda ta’ 15-20 mg jew żewġ dożi ta’ 10 mg mogħtija 12-il siegħa bogħod minn xulxin, li għandhom jingħataw wara d-dijalisi u dakinhar tal-emodijaliżi biss. Doża waħda ta’ 15 mg hija rrakkomandata għal pazjenti ta’ MF bl-ammont tal-plejtlits ta’ bejn 100,000/mm3 u 200,000/mm3. Doża waħda ta’ 20 mg jew żewġ dożi ta’ 10 mg mogħtija 12-il siegħa bogħod minn xulxin huma rrakkomandati għal pazjenti ta’ MF bl-ammont tal-plejtlits ta’ >200,000/mm3. Id-dożi ta’ wara (għotja waħda jew żewġ dożi ta’ 10 mg mogħtija 12-il siegħa bogħod minn xulxin) għandhom jingħataw biss fil-ġranet ta’ emodijaliżi wara kull sessjoni ta’ dijaliżi.

Id-doża inizjali rrakkomandata għall-pazjenti ta’ PV b’ESRD li qegħdin fuq emodijaliżi hi doża waħda ta’ 10 mg jew żewġ dożi ta’ 5 mg mogħtija 12-il siegħa bogħod minn xulxin, li għandhom jingħataw wara d-dijaliżi u dakinhar tal-emodijaliżi biss. Dawn ir-rakkomandazzjonijiet ta’ dożi huma bbażati fuq simulazzjonijiet u kwalunkwe tibdil fid-doża f’ESRD għandu jkun segwit b’attenzjoni xierqa għas-sigurtà u l-effikaċja fil-pazjenti individwali. M’hemm l-ebda informazzjoni dwar x’dożi għandhom jingħataw pazjenti li qegħdin fuq dijaliżi peritoneali jew emofiltrazzjoni venovenuża kontinwa (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti bi kwalunkwe indeboliment tal-fwied id-doża inizjali rrakkomandata skont l-ammont tal- plejtlits għandha titnaqqas b’madwar 50% u trid tingħata darbtejn kuljum. Id-dożi ta’ wara għandhom ikunu aġġustati wara li jitqiesu kif jixraq is-sigurtà u l-effikaċja. Pazjenti li nstabu b’indeboliment tal- fwied huma u jirċievu ruxolitinib għandu jitkejlilhom l-ammont ta’ ċelloli tad-demm sħiħ, li jinkludi l- ammont differenzjat taċ-ċelloli l-bojod, ikun hemm monitoraġġ mill-inqas kull ġimgħa jew ġimagħtejn matul l-ewwel 6 ġimgħat wara t-tnedija tat-terapija b’ruxolitinib u wara kif indikat klinikament malli l- funzjoni tal-fwied u l-ammonti tad-demm tagħhom ikunu stabbli. Wieħed jista’ jagħmel titrazzjoni tad-doża ta’ ruxolitinib sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ċitopenija.

Pazjenti anzjani (≥65 sena)

Mhumiex irrakkomandati aġġustamenti oħra tad-doża għal pazjenti anzjani.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Jakavi fit-tfal u l-adolexxenti b’età sa 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s'issa. M’hemm l-ebda data disponibbli (ara sezzjoni 5.1).

Twaqqif tat-trattament

It-trattament jista’ jitkompla sakemm il-bilanċ ta’ bejn il-benefiċċju u r-riskju jibqa’ pożittiv. Madanakollu t-trattament għandu jitwaqqaf wara 6 xhur jekk ma kienx hemm tnaqqis fid-daqs tal- milsa jew titjieb tas-sintomi minn mindu nbdiet it-terapija.

Huwa rrakkomandat li, għal pazjenti li wrew xi livell ta’ titjib klinikament, it-terapija b’ruxolitinib titwaqqaf jekk jaraw tkabbir tal-milsa tagħhom b’40% mqabbel mad-daqs fil-linja bażi (ekwivalenti bejn wieħed u ieħor għal żieda ta’ 25% fil-volum tal-milsa) u li m’għadhomx jaraw titjib tanġibbli fis- sintomi b’rabta mal-marda.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Jakavi jittieħed mill-ħalq, mal-ikel jew waħdu.

Jekk doża ma tittiħidx, il-pazjent m’għandux jieħu doża żejda, iżda għandu jieħu d-doża preskritta li jkun imiss bħas-soltu.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Tqala u treddigħ.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Mjelosupressjoni

It-trattament b’Jakavi jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi ematoloġiċi minħabba l-mediċina, inkluż tromboċitopenija, u anemija newtropenija. Qabel ma titnieda t-terapija b’Jakavi, għandu jingħadd l- ammont tad-demm sħiħ, li jinkludi l-għadd differenzjat taċ-ċelloli bojod tad-demm. It-trattament għandu jitwaqqaf f’dawk il-pazjenti li għandhom l-ammont tal-pejtlits ta’ anqas minn 50,000/mm3 jew l-ammont assolut ta’ newtrofili ta’ anqas minn 500/mm3 (ara sezzjoni 4.2).

Ġie osservat li pazjenti b’ammonti baxxi ta’ plejtlits (<200,000/mm3) fil-bidu tat-terapija għandhom aktar ċans li jiżviluppaw tromboċitopenija matul it-trattament.

Ġeneralemnt it-tromboċitopenija hi riversibbli u normalment tkun immaniġġjata billi titnaqqas id-doża jew jitwaqqaf għal ftit Jakavi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). Madanakollu, jista’ jkunu meħtieġa trasfużjonijiet tal-plejtlits skont kif indikat klinikament.

Pazjenti li jiżviluppaw anemija jista’ jkollhom bżonn trasfużjonijiet tad-demm. Wieħed jista’ wkoll jikkunsidra tibdil fid-doża jew interruzzjoni għal pazjenti li jiżviluppaw anemija.

Pazjenti li malli nbeda t-trattament kellhom livell ta’ emoglobina taħt l-10.0 g/dl jinsabu f’riskju akbar li jiżviluppaw livell ta’emoglobina taħt it-8.0 g/dl matul it-trattament imqabbla ma’ pazjenti b’livell ogħla ta’ emoglobina fil-linja bażi (79.3% kontra 30.1%). Hu rrakkomandat monitoraġġ aktar spiss tal- parametri tal-ematoloġija u tas-sinjali u s-sintomi kliniċi tar-reazzjonijiet avversi minħabba l-mediċina b’rabta ma’ Jakavi f’każ ta’ pazjenti bil-livell tal-emoglobina fil-linja bażi taħt l-10.0 g/dl.

In-newtropenija (ammont assolut ta’ newtropenija <500) kienet ġeneralment riversibbli u kienet immaniġġjata permezz ta’ twaqqif temporanju ta’ Jakavi (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Wieħed għandu jieħu ħsieb l-ammonti tad-demm sħiħ kif indikat klinikament u tad-doża aġġustata

(ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet batteriċi, mikrobatteriċi, fungali, virali u opportunistiċi oħrajn serji seħħew f’pazjenti ttrattati b’Jakavi. Il-pazjenti għandhom ikunu evalwati għar-riskju li jiżviluppaw infezzjonijiet serji. It- tobba għanduhom josservaw b’attenzjoni pazjenti li qed jingħataw Jakavi għal sinjali u sintomi ta’ infezzjonijiet u jibdew minnufih it-trattament li jixraq. It-trattament b’Jakavi m’għandux jinbeda sakemm ma jissolvewx infezzjonijiet attivi serji.

It-tuberkulosi kienet irrappurtata f’pazjenti li rċevew Jakavi għal MF. Qabel il-bidu tal-kura, il- pazjenti għandhom jiġu evalwati għal tuberkulosi attiva u inattiva (“moħbija”), skont ir- rakkomandazzjonijiet lokali. Dan jista’ jinkludi storja medika, kuntatt possibbli minn qabel ma’ tuberkulosi, u/jew screening adattat bħal x-ray tal-pulmun, test għat-tuberculin u/jew analiżi tar-rilaxx ta’ interferon-gamma, kif applikabbli. It-tobba huma mfakkra dwar ir-riskju ta’ riżultati negattivi foloz tat-test tal-ġilda għal tuberculin, speċjalment f’pazjenti li huma morda ħafna jew immunokompromessi.

Ġew irrapportati żidiet ta’ tagħbija virali tal-epatite B (HBV-DNA titre), bi u mingħajr elevazzjonijiet assoċjati f’alanina aminotransferasi u aspartat aminotransferasi, f’pazjenti b’infezzjonijiet kroniċi ta’ HBV li jieħdu Jakavi. L-effett ta’ Jakavi fuq ir-replikazzjoni virali f’pazjenti b’infezzjoni kronika ta’ HBV mhuwiex magħruf. Pazjenti b’infezzjoni kronika ta’ HBV għandhom jiġu kkurati u osservati skont linji gwida kliniċi.

Herpes zoster

It-tobba għandhom jedukaw lill-pazjenti dwar sinjali u sintomi bikrija ta’ herpes zoster, u jagħtuhom parir li għandhom ifittxu l-kura mill-aktar fis possibbli.

Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva

Lewkoenċefalopatija Multifokali Progressiva (PML) kienet irrappurtata waqt kura b’Jakavi. It-tobba għandhom joqogħdu attenti b’mod speċjali għal sintomi li jissuġġerixxu PML li l-pazjenti jistgħu ma jinnotawx (eż., sintomi jew sinjali konoxxittivi, newroloġiċi jew psikjatriċi). Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal kwalunkwe wieħed minn dawn is-sintomi jew sinjali ġodda jew li qed jaggravaw, u jekk iseħħu sintomi/sinjali bħal dawn, għandu jiġi kkunsidrat riferiment għand newrologu u miżuri dijanjostiċi xierqa għal PML. Jekk tkun issuspettata PML aktar dożaġġ għandu jiġi sospiż sakemm PML tiġi eskluża.

Kanċer tal-ġilda non-melanoma

Ġew irrapportati kanċers tal-ġilda non-melanoma (NMSCs), inkluż karċinoma taċ-ċellula bażi, karċinoma taċ-ċellula skwamuża u karċinoma taċ-ċellula Merkel, f’pazjenti kkurati b’ruxolitinib. Il- biċċa l-kbira ta’ dawn il-pazjenti kellhom stejjer ta’ trattament estiż b’hydroxyurea u NMSC preċedenti jew leżjonijiet tal-ġilda pre-malinji. Ma ġiet stabbilita ebda relazzjoni kawżali ma’ ruxolitinib. Huwa rrakkomandat li ssir eżaminazzjoni perjodika tal-ġilda għal pazjenti li jinsabu f’riskju akbar ta’ kanċer tal-ġilda.

Elevazzjonijiet/anormalitajiet tal-lipidi

It-trattament b’Jakavi ġie assoċjat ma’ żieda fil-parametri tal-lipidi li tinkludi l-kolesterol kollu, il- kolesterol tal-lipoproteina b’densità għolja (HDL), il-kolesterol tal-liproproteina b’densità baxxa (LDL), u t-trigliċeridi. Hu rrakkomandat monitoraġġ tal-lipidi u trattament tad-dislipidemija skont il- linji gwida kliniċi.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Id-doża tal-bidu ta’ Jakavi għandha titnaqqas f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi. Għal pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li qegħdin fuq emodijaliżi d-doża inizjali għal pazjenti b’MF għandha tkun skont l-ammonti tal-plejtlits (ara sezzjoni 4.2). Id-dożi ta’ wara (doża waħda ta’ 20 mg jew żewġ dożi ta’ 10 mg mogħtija 12-il siegħa bogħod minn xulxin f’pazjenti b’MF; doża waħda ta’ 10 mg jew żewġ dożi ta’ 5 mg mogħtija 12-il siegħa bogħod minn xulxin f’pazjenti b’PV) għandhom jingħataw biss fil-ġranet ta’ emodijaliżi wara kull sessjoni ta’ dijaliżi. Tibdil ieħor tad-doża għandu jsir billi jqis b’attenzjoni s-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Id-doża tal-bidu ta’ Jakavi għandha titnaqqas b’madwar 50% f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Aktar tibdil tad-doża għandu jseħħ skont is-sigurtà u l-effikaċja tal-prodott mediċinali (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Interazzjonijiet

Jekk Jakavi għandu jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 jew inibituri doppji ta’ enzimi ta’ CYP3A4 u CYP2C9 (eż. fluconazole), id-doża tal-unità ta’ Jakavi għandha titnaqqas b’madwar 50%, u tingħata darbtejn kuljum (għall-frekwenza ta’ monitoraġġ ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

L-użu flimkien ta’ terapiji ċitoreduttivi jew ta’ fatturi li jwasslu għal tkabbir ematopoetiku ma’ Jakavi ma ġiex studjat. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dawn il-koamministrazzjonijiet mhumiex magħrufa (ara sezzjoni 4.5).

Effetti wara li titwaqqaf il-mediċina

Wara interruzzjoni jew twaqqif ta’ Jakavi, is-sintomi ta’ MF jistgħu jerġgħu jiġu wara li tgħaddi madwar ġimgħa. Kien hemm każijiet ta’ pazjenti li waqfu jieħdu Jakavi u li għaddew minn episodji aktar gravi, b’mod partikulari meta kien hemm mard akut interkurrenti. Ma ġiex stabbilit jekk it- twaqqif għal għarrieda ta’ Jakavi wassalx għal dawn l-episodji. Sakemm mhux meħtieġ li jitwaqqaf f’daqqa, wieħed għandu jqis li jnaqqas bil-mod id-doża ta’ Jakavi, avolja mhuwiex ippruvat kemm dan it-tnaqqis huwa utli.

Eċċipjenti

Jakavi fih il-lattosju. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il- mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Ruxolitinib jiġi eleminat permezz tal-metaboliżmu katalizzat b’CYP3A4 u CYP2C9. Għalhekk, prodotti mediċinali li jinibixxu dawn l-enzimi jistgħu jwasslu għal żieda fl-espożizzjoni ta’ ruxolitinib.

Interazzjonijiet minħabba tnaqqis tad-doża ta’ ruxolitinib

Inibituri ta’ CYP3A4

Inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (bħalma huma, imma mhux biss, boceprevir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole)

F’pazjenti b’saħħithom l-għoti flimkien ta’ ruxolitinib (doża singola ta’ 10 mg) ma’ inibitur qawwi ta’ CYP3A4, ketoconazole, wassal biex is-Cmax u l-AUC ta’ ruxolitinib kienu ħarira ogħla bi 33% u 91%, rispettivament, milli kienu b’ruxolitinib waħdu. Il-half-life kien imtawwal minn 3.7 għal 6.0 sigħat bl- għoti flimkien ma’ ketoconazole.

Meta tagħti ruxolitinib ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 d-doża tal-unità ta’ ruxolitinib għandha titnaqqas b’madwar 50%, u trid tingħata darbtejn kuljum. Għandu jkun hemm monitoraġġ mill-qrib tal-pazjenti (eż. darbtejn fil-ġimgħa) għal ċitopeniji u ssir titrazzjoni tad-doża minħabba sigurtà u effikaċja (ara sezzjoni 4.2).

Inibituri doppji ta’ CYP2C9 u ta’ CYP3A4

50% tat-tnaqqis tad-doża għandu jikkunsidra tnaqqis tad-doża meta jintużaw prodotti mediċinali li huma inibituri doppji ta’ enzimi ta’ CYP2C9 u CYP3A4 (eż. fluconazole). Evita l-użu flimkien ta’ ruxolitinib ma’ dożi ta’ fluconazole akbar minn 200 mg kuljum.

Indutturi tal-enzimi

Idnutturi ta’ CYP3A4 (bħalma huma, imma mhux biss, avasimibe, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), St.John’s wort (Hypericum perforatum))

Il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib u d-doża għandha tiżdied abbażi tas-sigurtà u l- effikaċja (ara sezzjoni 4.2).

F’pazjenti b’saħħithom mogħtija ruxolitinib (doża singola ta’ 50 mg) wara l-induttur potenti ta’ CYP3A4 rifampicin (doża ta’ 600 mg kuljum għal 10 ijiem), l-AUC ta’ ruxolitinib kienu 70% anqas, rispettivament, milli wara li ngħata ruxolitinib waħdu. L-espożizzjoni tal-metabolit attiv ruxolitinib ma nbidlitx. Kollox ma’ kollox, l-attività farmakodinamika ta’ ruxolitinib kienet tixxiebah, u dan jissuġġerixxi li l-induzzjoni ta’ CYP3A4 wasslet għal effett minimu fuq il-farmakodinamiċi. Madanakollu, dan jista’ jkollu relazzjoni mad-doża għolja ta’ ruxolitinib li wasslet għal effetti farmakodinamiċi qrib ta’ Emax. Hu possibbli li fil-pazjent individwali, hu meħtieġ żieda tad-doża ta’ ruxolitinib meta jibeda t-trattament b’induttur qawwi tal-enzimi.

Interazzjonijiet oħrajn li jridu jitqiesu u li jafettwaw ruxolitinib

Inibituri ħfief jew moderati ta’ CYP3A4 (bħalma huma, imma mhux biss, ciprofloxacin, erythromycin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidine)

F’pazjenti b’saħħithom l-għoti flimkien ta’ ruxolitinib (doża singola ta’10 mg) ma’ 500 mg erythromycin darbtejn kuljum għal erbat ijiem wassal biex is-Cmax u l-AUC ta’ ruxolitinib kienu ħarira ogħla bi 8% u 27%, rispettivament, milli kienu b’ruxolitinib waħdu.

Mhux irrakkomandat aġġustament tad-doża meta ruxolitinib jingħata flimkien ma’ inibituri ħfief jew moderati ta’ CYP3A4 (eż. erythromycin). Madanakollu, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati minħabba ċitopeniji malli tinbeda t-terapija b’inibitur moderat ta’ CYP3A4.

L-effetti ta’ ruxolitinib fuq prodotti mediċinali oħrajn

Sustanzi ttrasportati bil-glikoproteina-P jew trasportaturi oħrajn

Ruxolitinib jista’ jinibixxi l-glikoproteina-P u l-proteina li tirreżisti l-kanċer tas-sider (BCRP) fl- imsaren. Dan jista’ jwassal għal żieda fl-espożizzjoni sistemika tas-substrati ta’ dawn it-trasportaturi, bħalma huma dabigatran etexilate, ċiklosporina, rosuvastatin u probabbilment digoxin. Huwa ssuġġerit li jkun hemm monitoraġġ tal-mediċina terapewtika (TDM) jew monitoraġġ kliniku tas-sustanza affettwata.

Huwa possibbli li l-inibizzjoni potenzjali ta’ P-gp u BCRP fl-imsaren tista’ titnaqqas jekk jitħalla ħafna żmien bejn amministrazzjoni u oħra tal-mediċina jekk jista’ jkun.

Fatturi ta’ tkabbir ematopoetiku

L-użu flimkien ta’ fatturi ta’ tkabbir ematopoetiku u ruxolitinib ma ġiex studjat. Mhux magħruf jekk l- inibizzjoni tal-Kinasi Assoċjat ma’ Janus (JAK) b’ruxolitinib tnaqqasx l-effikaċja tal-fatturi ta’ tkabbir ematopoetiku jew jekk il-fatturi ta’ tkabbir ematopetiku jaffettwawx l-effikaċja ta’ ruxolitinib (ara sezzjoni 4.4).

Terapiji ċitoreduttivi

L-użu konkomitanti ta’ terapiji ċitoreduttivi u ruxolitinib ma ġiex studjat. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ din il-koamministrazzjoni mhumiex magħrufin (ara sezzjoni 4.4).

Studju fuq individwi f’saħħithom indika li ruxolitinib ma inibixxiex il-metaboliżmu tas-sottostrat orali ta’ CYP3A4 midazolam. Għalhekk, mhux mistennija żieda fl-esponiment għas-sottostrati ta’ CYP3A4 meta dawn jiġu kkombinati ma’ ruxolitinib. Studju ieħor f’individwi f’saħħithom indika li ruxolitinib ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ kontraċettiv orali li fihom ethinylestradiol u levonorgestrel.

Għalhekk, mhuwiex antiċipat li l-effikaċja kontraċettiva ta’ din it-taħlita se tkun kompromessa mill- għoti fl-istess waqt ta’ ruxolitinib.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’Jakavi f’nisa tqal.

Studji f’annimali wrew li ruxolitinib hu tossiku għall-embrijun u tossiku għall-fetu. Ma kienx hemm teratoġeniċità f'firien u fniek. Madanakollu, il-marġini tal-espożizzjoni mqabbla mal-ogħla doża klinika kienu baxxi u r-riżultati għaldaqstant għandhom relevanza limitata għall-bnedmin (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-bnedmin mhuwiex magħruf. Bħala miżura ta’ prekawzjoni, l-użu ta’ Jakavi waqt it-tqala hu kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva huma u jieħdu trattament b’Jakavi. F’każ li jkun hemm tqala waqt it-trattament b’Jakavi, għandha ssir evalwazzjoni tar-riskju u l-benefiċċju fuq bażi individwali u jingħataw pariri xierqa dwar ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Jakavi m’għandux jintuża waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3) u għaldaqstant wieħed għandu jieqaf iredda’ meta jinbeda t-trattament. Mhux magħruf jekk ruxolitinib u/jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir-riskju għat-tfal imreddgħa mhux eskluż. Dejta farmakodinamika/tossikoloġika disponibbli minn fost l-annimali wriet l-eliminazzjoni ta’ ruxolitinib u tal-metaboliti tiegħu mill-ħalib (ara sezzjoni 5.3).

Fertilità

M’hemmx dejta minn fost il-bnedmin dwar l-effett ta’ ruxolitinib fuq il-fertilità. Fi studju fuq l- annimali, ma deher l-ebda effett fuq il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Jakavi m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett ta’ tħeddil. Madanakollu, pazjenti li jħossuhom storduti wara li jieħdu Jakavi m’għandhomx isuqu jew iħaddmu magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-valutazzjoni tas-sigurtà kienet ibbażata fuq total ta’ 982 pazjent (b’MF jew PV) li rċevew Jakavi fil- fażijiet 2 u 3 tal-istudji.

Mjelofibrożi

Fil-perjodu randomizzat taż-żewġ studji pivotali, COMFORT-I u COMFORT-II, it-tul medjan tal- espożizzjoni għal Jakavi kien ta’ 10.8 xhur (b’firxa ta’ minn 0.3 sa 23.5 xhur). Il-maġġoranza tal- pazjenti (68.4%) ġew ikkurati għal mill-inqas 9 xhur. Minn fost 301 pazjent, 111 (36.9%) kellhom ammont bażi ta’ plejtlits ta’ bejn 100,000/mm3 u 200,000/mm3 u 190 (63.1%) kellhom ammont bażi ta’ plejtlits ta’ >200,000/mm3.

F’dawn l-istudji kliniċi, kien osservat twaqqif tat-terapija minħabba avvenimenti avversi, irrispettivament mill-kawżalità, fi 11.3% tal-pazjenti.

L-aktar reazzjonijiet avversi minħabba l-mediċina rrappurtati ta’ spiss kienu t-tromboċitopenija u l- anemija.

Ir-reazzjonijiet avversi ematoloġiċi tal-mediċina (kull grad ta’ Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għal

Episodji Avversi [CTCAE]) kienu jinkludu l-anemija (82.4%), it-tromboċitopenija (69.8%) u n- newtropenija (16.6%).

L-anemija, it-tromboċitopenija u n-newtropenija huma effetti marbuta mad-doża.

L-aktar tliet reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi frekwenti għall-mediċina kienu t-tbenġil (21.3%), l-isturdament (15.3%) u l-uġigħ ta’ ras (14.0%).

L-aktar tliet anormalitajiet mhux ematoloġiċi frekwenti fil-laboratorju kienu żieda fl-alanina aminotransferasi (27.2%), żieda fl-aspartat aminotransferasi (19.9%) u iperkolesterolemija (16.9%). Fil-fażi 3 tal-istudji kliniċi f’MF, ma ġiet osservata ebda iperkolesterolemija fil-grad 3 jew 4 ta’ CTCAE, żieda fl-aspartat aminotransferasi jew żieda fl-alanina aminotransferasi fil-grad 4 ta’

CTCAE.

Sigurtà fit-tul:

Skont dejta dwar is-sigurtà fit-tul miksuba minn żewġ studji pivotali f’fażi 3 li evalwaw 457 pazjent b’MF li kienu ttrattati b’ruxolitinib, li kienu jinkludu pazjenti magħżula għall-ewwel b’mod randomizzat għal ruxolitinib (n=301 pazjent; espożizzjoni ta’ 0.3-68.1 xhur, b’espożizzjoni medjana ta’ 33.4 xhur) u pazjenti li ngħataw ruxolitinib wara li nqalbu mit-trattamenti ta’ kontroll (n=156; espożizzjoni: 0.5-59.8 xhur, b’espożizzjoni medjana ta’ 25.0 xhur). Il-frekwenza kumulattiva tar- reazzjonijiet mhux mixtieqa f’dawn l-istudji żdiedet proporzjonalment skont iż-żieda fil-perjodu tas- segwitu medju. B’din id-dejta aġġornata, it-twaqqif għal kollox tat-terapija minħabba reazzjonijiet avversi kien osservat f’27.4% tal-pazjenti ttrattati b’ruxolitinib.

Poliċitemija vera

Is-sigurtà ta’ Jakavi ġiet ivvalutata f’184 pazjenti b’PV f’żewġ studji open-label, randomised u kkontrollati, l-istudju ta’ fażi 3 RESPONSE u l-istudju ta’ fażi 3b RESPONSE 2. Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina elenkati hawn taħt jirriflettu l-perjodu randomised tal-istudju (sal-ġimgħa 32 għal RESPONSE u sa ġimgħa 28 għal RESPONSE 2) b’espożizzjoni ekwivalenti għal ruxolitinib u l-Aħjar

Terapija Disponibbli (Best Available Therapy - BAT). It-tul medjan ta’ espożizzjoni għal Jakavi waqt il-perjodi randomised tal-istudju kien ta’ 7.85 xhur (firxa 0.03 sa 7.85 xhur).

Kien osservat twaqqif tat-terapija minħabba avvenimenti avversi, irrispettivament mill-kawżalità, fi

2.2% tal-pazjenti.

Ir-reazzjonijiet avversi ematoloġiċi (kwalunkwe grad ta’ CTCAE) kienu jinkludu l-anemija (40.8%) u t-tromboċitopenija (16.8%). Kienu rrapportati anemija jew tromboċitopenija fil-gradi 3 u 4 ta’ CTCAE f’1.1% jew 3.3% tal-pazjenti, rispettivament.

L-aktar tliet reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi frekwenti għall-mediċina kienu l-isturdament (9.2%), l-istitikezza (8.7%) u pressjoni għolja (6.5%).

L-aktar tliet anormalitajiet mhux ematoloġiċi frekwenti fil-laboratorju (kwalunkwe grad ta’ CTCAE) identifikati bħala reazzjonijiet avversi kienu żieda fl-aspartate aminotransferase (26.1%), żieda fl- alanina aminotransferasi (22.3%) u iperkolesterolemija (20.7%). Dawn kienu kollha fil-grad 1 u 2 ta’

CTCAE, bl-eċċezzjoni ta’ avveniment wieħed ta’ żieda fl-alanina aminotransferasi fil-grad 3 ta’

CTCAE.

Is-sigurtà fit-tul kienet evalwata permezz ta’ data minn żewġ studji ta’ fażi 3 inkluża data minn pazjenti inizjalment randomised għal ruxolitinib (n=184; esponiment 0.03 sa 43.5 xhur, esponiment medjan ta’ 18.9 xhur) u pazjenti li rċevew ruxolitinib wara li qalbu minn trattamenti ta’ kontroll (n=149; esponiment: 0.2 sa 33.5 xhur, esponiment medjan ta’ 12.0-il xahar): B’esponiment itwal, il- frekwenza kumulattiva ta’ avvenimenti avversi żdiedet iżda ma tfaċċat l-ebda sejba ġdida ta’ sigurtà. Meta aġġustati għall-esponiment, ir-rati ta’ avvenimenti avversi ġeneralment kienu komparabbli ma’ dawk osservati matul il-perjodi komparattivi tal-istudji randomised.

Lista ttabulata ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina minn studji kliniċi

Fil-programm ta’ studju kliniku l-gravità tar-reazzjonijiet avversi tal-mediċina kienu evalwati skont il- CTCAE, li jiddefinixxu grad 1 = ħafif, grad 2 = moderat, grad 3 = gravi u grad 4 = theddida għall-

ħajja.

Ir-reazzjonijiet avversi tal-mediċina minn studji kliniċi (Tabella 1) huma elenkati skont is-sistema ta’ klassifika tal-organi. F’kull sistema tal-klassifika tal-organu, l-effetti mhux mixtieqa tal-mediċina qed jidhru skont il-frekwenza, bl-aktar reazzjonijiet frekwenti jidhru l-ewwel. Barra minn hekk, il- kategorija ta’ frekwenza korrispondenti għal kull reazzjoni avversa tal-mediċina tissejjes fuq il- konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000).

Tabella 1 Il-kategorija tal-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi għall-mediċina rrapportati fil- fażi 3 tal-istudji (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Reazzjoni avversa għall-

Il-kategorija tal-frekwenza

Il-kategorija tal-frekwenza

mediċina

għall-pazjenti b’MF

għall-pazjenti b’PV

Infezzjonijiet u

 

 

infestazzjonijiet

 

 

Infezzjonijiet tal-passaġġ

Komuni ħafna

Komuni

urinarjua,d

 

Herpes zostera,d

Komuni

Komuni

Sepsi

Komuni

-

Tuberkulosie

Mhux komuni

-

Disturbi tad-demm u tas-

 

 

sistema limfatikab,d

 

 

Anemijab

-

-

CTCAEc grad 4

Komuni ħafna

Mhux komuni

(<6.5g/dl)

 

 

CTCAEc grad 3

Komuni ħafna

Mhux komuni

(<8.0 – 6.5g/dl)

 

 

Kwalunkwe grad ta’

Komuni ħafna

Komuni ħafna

CTCAEc

 

 

Tromboċitopenijab

 

 

CTCAEc grad 4

Komuni

Mhux komuni

(<25,000/mm3)

 

 

CTCAEc grad 3

Komuni

Komuni

(50,000 – 25,000/mm3)

 

 

Kwalunkwe grad ta’

Komuni ħafna

Komuni ħafna

CTCAEc

 

 

Newtropenijab

 

 

CTCAEc grad 4

Komuni

-

(<500/mm3)

 

 

CTCAEc grad 3

Komuni

-

(<1,000 – 500/mm3)

 

 

Kwalunkwe grad ta’

Komuni ħafna

-

CTCAEc

 

 

Fsada (kull fsada inkluż

Komuni ħafna

Komuni ħafna

intrakranjali, u fsada

 

 

gastrointestinali, tbenġil u

 

 

fsada oħra)

 

 

Fsada intrakranjali

Komuni

-

Fsada gastrointestinali

Komuni

-

Tbenġil

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Fsada oħra (inkluż

Komuni

Komuni ħafna

epistassi, emorrarġija wara

 

 

operazzjonijiet u ematurja)

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

Żieda fil-piża

Komuni ħafna

Komuni

Iperkolesterolemijab

Komuni ħafna

Komuni ħafna

CTCAEc gradi 1 u 2

 

 

Ipertrigliċeridemijab

-

Komuni ħafna

CTCAEc grad 1

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

Sturdamenta

 

Komuni ħafna

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ rasa

Komuni ħafna

-

Disturbi gastro-intestinali

 

 

Gassa

 

Komuni

-

Stitikezzaa

 

-

Komuni

Disturbi fil-fwied u fil-

 

 

marrara

 

 

 

Żieda fl-alanina

 

 

aminotransferasib

 

 

 

CTCAEc grad 3

Komuni

Mhux komuni

 

(> 5x – 20 x ULN)

 

 

 

Kwalunkwe grad ta’

Komuni ħafna

Komuni ħafna

 

CTCAEc

 

 

 

Żieda fl-aspartat

 

 

aminotransferasib

 

 

 

Kwalunkwe grad ta’

Komuni ħafna

Komuni ħafna

 

CTCAEc

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

Pressjoni għoljaa

-

Komuni ħafna

a

Il-frekwenza tissejjes fuq dejta ta’ avvenimenti avversi.

 

 

 

 

-

Pazjent b’episodji multipli ta’ reazzjoni avversa għall-mediċina (ADR) jingħadd darba

 

 

biss f’dik il-kategorija ta’ ADR.

 

 

-

L-ADRs irrappurtati jkunu waqt it-trattament jew sa 28 jum wara d-data meta ntemm it-

 

 

trattament.

 

 

b

Il-frekwenza tissejjes fuq valuri tal-laboratorju.

 

 

 

 

-

Pazjent b’episodji multipli ta’ ADR jingħadd darba biss f’dik il-kategorija ta’ ADR.

 

-

L-ADRs irrappurtati jkunu waqt it-trattament jew sa 28 jum wara d-data meta ntemm it-

 

 

trattament.

 

 

c

Il-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għal Avvenimenti Avversi (CTCAE) verżjoni 3.0; grad 1

 

 

= ħafif, grad 2 = moderat, grad 3 = gravi, grad 4 = theddida għall-ħajja

d

Dawn ir-reazzjonijiet avversi huma diskussi fit-test.

 

e

Il-frekwenza hija bbażata fuq il-pazjenti kollha esposti għal ruxolitinib fl-istudji kliniċi

 

 

(N=4755)

Malli titwaqqaf il-kura, il-pazjenti b’MF jistgħu jesperjenzaw mill-ġdid sintomi ta’ MF bħalma huma għeja, uġigħ fl-għadam, deni, ħakk, għaraq billejl, splenomegalija sintomatika u telf tal-piż. Fi studji kliniċi fuq pazjenti b’MF, l-iskor sintomatiku totali għal sintomi ta’ MF reġgħu lura bil-mod il-mod għall-valuri fil-linja bażi sa 7 ijiem wara t-twaqqif tad-doża (ara sezzjoni 4.4).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula tal-mediċina

Anemija

Fi studju kliniku f’fażi 3 fuq pazjenti b’MF, il-ħin medju sakemm feġġew l-ewwel grad 2 ta’ CTCAE jew anemija ogħla kien ta’ 1.5 xhur. Pazjent wieħed (0.3%) waqqaf it-trattament minħabba anemija.

F’pazjenti mogħtija ruxolitinib t-tnaqqis medju f’emoglobina laħaq nadir ta’ madwar 10 g/litru taħt il- linja bażi wara 8 sa 12-il ġimgħa ta’ terapija u wara rkupraw bil-mod il-mod sakemm intlaħaq stat stabbli li kien ta’ madwar 5 g/litru taħt il-linja bażi. Dan l-atteġġjament deher f’pazjenti indipendentament jekk irċevewx trasfużjoni matul it-terapija.

Fl-istudju randomizzat COMFORT-I, ikkontrollat bi plaċebo 60.6% tal-pazjenti b’MF ikkurati b’Jakavi u 37.7% tal-pazjenti b’MF ttrattati bi plaċebo ngħataw trasfużjonijiet ta’ ċelloli ħomor tad- demm matul it-trattament ta’ randomizzazzjoni. Fl-istudju COMFORT-II ir-rata ta’ trasfużjonijiet ippakkjati ta’ ċelloli ħomor tad-demm kienet ta’ 53.4% fost il-pazjenti mogħtija Jakavi u ta’ 41.1% fost il-pazjenti fl-aħjar terapija disponibbli.

Fil-perjodu randomizzat tal-istudji pivotali, l-anemija kienet inqas frekwenti f’pazjenti b’PV milli f’pazjenti b’MF (40.8% versus 82.4%). Fil-popolazzjoni ta’ pazjenti b’PV, ġew irrappurtati avvenimenti ta’ CTCAE gradi 3 u 4 f’2.7% tagħhom, filwaqt li fil-pazjenti b’MF il-frekwenza kienet ta’ 42.56%.

Tromboċitopenija

Fl-istudji kliniċi f’fażi 3 fuq pazjenti b’MF li żviluppaw tromboċitopenija fi grad 3 jew 4, il-ħin medjan sa ma feġġet din kien ta’ madwar 8 ġimgħat. It-tromboċitopenija kienet ġeneralment riversibbli bi tnaqqis fid-doża jew bi twaqqif tad-doża. Il-ħin medju sa mal-ammonti tal-plejtlits ’il fuq minn 50,000/mm3 rkupraw kien ta’ 14-il ġurnata. Matul il-perjodu randomised, it-trasfużjonijiet tal- plejtlits saru lil 4.7% tal-pazjenti mogħtija ruxolitinib u lil 4.0% tal-pazjenti mogħtija dożi kkontrollati. Twaqqif tat-trattament minħabba tromboċitopenija seħħ f’0.7% tal-pazjenti mogħtija ruxolitinib u f’0.9% tal-pazjenti mogħtija dożi kkontrollati. Pazjenti b’ammont tal-plejtlits ta’ bejn 100,000/mm3 u 200,000/mm3 qabel ma ngħata ruxolitinib kellhom frekwenza ogħla ta’ tromboċitopenija jiġifieri

grad 3 jew 4 mqabbel ma’ pazjenti bl-ammont ta’ plejtlits ta’ >200,000/mm3 (64.2% kontra 38.5%).

Fil-perjodu randomizzat tal-istudji pivotali, ir-rata ta’ pazjenti li jesperjenzaw tromboċitopenija kienet aktar baxxa f’pazjenti b’PV (16.8%) meta mqabbla ma’ pazjenti b’MF (69.8%). Il-frekwenza ta’ tromboċitopenija gravi (jiġifieri CTCAE gradi 3 u 4) kienet aktar baxxa f’pazjenti b’PV (2.7%) milli f’pazjenti b’MF (11.6%).

Newtropenija

Fl-istudji kliniċi f’fażi 3 fuq pazjenti b’MF li żviluppaw newtropenija fi grad 3 jew 4, il-ħin medju sa ma din feġġet kien ta’ 12-il ġimgħa. Matul il-perjodu randomised, kienu rrappurtati żamma jew tnaqqis tad-doża minħabba newtropenija f’1.0% tal-pazjenti, u li 0.3% tal-pazjenti waqqfu t-trattament minħabba newtropenija.

Fil-perjodu randomizzat tal-istudju pivotali fuq pazjenti b’PV, ġiet irrappurtata newtropenija fi tliet pazjenti (1.6%), li pazjent wieħed minnhom żviluppa newtropenija CTCAE fi grad 4.

Fsada

Fl-istudji pivotali f’fażi 3 fuq pazjenti b’MF kienu rrappurtati episodji ta’ fsada (inkluż intrakranjali u gastrointestinali, tbenġil u episodji oħrajn ta’ fsada) fi 32.6% tal-pazjenti esposti għal ruxolitinib u fi 23.2% tal-pazjenti esposti għat-trattamenti ta’ referenza (plaċebo jew l-aħjar terapija disponibbli). Il- frekwenza ta’ episodji fi grad 3-4 kienet l-istess għall-pazjenti ttrattati b’ruxolitinib jew bi trattamenti ta’ referenza (4.7% kontra 3.1%). Fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti b’episodji rrappurtati ta’ fsada matul it- trattament kien irrappurtat tbenġil (65.3%). Episodji ta’ tbenġil kienu rrappurtati b’aktar frekwenza f’pazjenti li jieħdu ruxolitinib mqabbel mat-trattamenti ta’ referenza (21.3% kontra 11.6%). Kienet irrappurtata fsada intrakranjali f’1% tal-pazjenti esposti għal ruxolitinib u f’0.9% esposti għal trattamenti ta’ referenza. Kienet irrappurtata fsada gastrointestinali f’5.0% tal-pazjenti esposti għal ruxolitinib mqabbla ma' 3.1% esposti għal trattamenti ta' referenza. Kienu rrappurtati episodji oħrajn ta' fsada (inkluż episodji bħalma huma epistassi, emorrarġija wara operazzjonijiet u ematurja) fi 13.3% tal-pazjenti kkurati b'ruxolitinib u f'10.3% kkurati bi trattamenti ta' referenza.

Fil-perjodu komparattiv tal-istudji ta’ fażi 3 fuq pazjenti b’PV, ġew irrappurtati avvenimenti ta’ fsada (inklużi avvenimenti intrakranjali u gastrointestinali, ta’ tbenġil u avvenimenti oħrajn ta’ fsada) f’16.8% tal-pazjenti kkurati b’ruxolitinib u 15.3% tal-pazjenti li qegħdin jirċievu l-aħjar terapija disponibbli fl-istudju RESPONSE u fi 12.0% tal-pazjenti li kienu qegħdin jirċievu l-aħjar terapija disponibbli fl-istudju RESPONSE 2. It-tbenġil kien irrappurtat f’10.3% tal-pazjenti ttrattati b’ruxolitinib, 8.1% tal-pazjenti li kienu qegħdin jirċievu l-aħjar terapija disponibbli fl-istudju RESPONSE u fi 2.7% tal-pazjenti li kienu qegħdin jirċievu l-aħjar terapija disponibbli fl-istudju RESPONSE 2. Ma kien irrappurtat ebda avveniment ta’ fsada intrakranjali jew emorrarġija gastrointestinali f’pazjenti mogħtija ruxolitinib. Kien hemm pazjent wieħed ikkurat b’ruxolitinib li esperjenza avveniment ta’ fsada fil-grad 3 (fsada wara operazzjoni); ma kien irrappurtat ebda każ ta’ fsada fil-grad 4. Ġew irrappurtati avvenimenti ta’ fsada oħrajn (inklużi avvenimenti bħal epistassi, emorrarġija wara operazzjonijiet, fsada fil-ħanek) fi 8.7% tal-pazjenti kkurati b’ruxolitinib, 6.3% tal- pazjenti kkurati bl-aħjar terapija disponibbli fl-istudju RESPONSE u f’6.7% tal-pazjenti ttrattati bl- aħjar terapija disponibbli fl-istudju RESPONSE 2.

Infezzjonijiet

Fl-istudji pivotali f’fażi 3 fuq pazjenti b’MF, kienu irrappurtati infezzjoni fil-passaġġ urinarju fi grad 3 jew 4 f’1.0% tal-pazjenti, herpes zoster f’4.3% u tuberkolożi f’1.0%. Fi studji kliniċi ta’ fażi 3 sepsis kien irrappurtat fi 3.0% tal-pazjenti. Segwitu estiż ta’ pazjenti kkurati b’ruxolitinib ma wera l-ebda tendenzi lejn żieda fir-rata ta’ sepsis matul iż-żmien.

Fil-perjodu randomizzat tal-istudju pivotali fuq pazjenti b’PV, ġiet irrapportata infezzjoni waħda fil- passaġġ urinarju (0.5%) ta’ CTCAE fil-grad 3 u ma ġiet irrapportata ebda waħda fil-grad 4. Ir-rata ta’ herpes zoster kienet simili f’pazjenti b’PV (4.3%) u f’pazjenti b’MF (4.0%). Kien hemm rapport wieħed ta’ newralġija post-erpetika ta’ CTCAE fil-grad 3 fost il-pazjenti b’PV.

Żieda fil-pressjoni sistolika tad-demm

Waqt studji kliniċi pivotali f’fażi 3 fuq pazjenti b’MF kien hemm żieda fil-pressjoni sistolika tad- demm ta’ 20 mmHg jew aktar mil-linja bażi f’31.5% tal-pazjenti f’mill-inqas viżta waħda mqabbla ma’ 19.5% tal-pazjenti mogħtija trattament ikkontrollat. Iż-żieda medja f’COMFORT-I (pazjenti b’MF) mil-linja bażi fil-BP sistolika kienet ta' 0-2 mmHg b'ruxolitinib kontra tnaqqis ta' 2-5 mmHg fil-grupp mogħti l-plaċebo. Il-valuri medji f'COMFORT-II urew ftit differenza bejn il-pazjenti b’MF ikkurati b’ruxolitinib u dawk mogħtija trattament ikkontrollat.

Fil-perjodu randomizzat tal-istudju pivotali fuq pazjenti b’MF, il-medja tal-pressjoni sistolika tad- demm żdiedet b’0.65 mmHg fil-kura b’ruxolitinib kontra tnaqqis ta’ 2 mmHg fil-kura b’BAT.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx antidotu magħruf f’każ ta’ doża eċċessiva ta’ Jakavi. Ingħataw dożi singoli sa 200 mg b’tollerrabbiltà akuta aċċettabbli. Dożi ripetuti ogħla minn dawk irrakkomandati huma assoċjati ma’ żieda fil-mjelosuppressjoni inkluż lewkopenijia, anemija u tromboċitopenija. Għandu jingħata trattament ta’ għajnuna xierqa.

Mhux mistenni li l-emodijaliżi ssaħħaħ l-eliminazzjoni ta’ ruxolitinib.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, inibituri tal-proteina tal-kinasi, Kodiċi ATC: L01XE18

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ruxolitinib hu inibitur selettiv ta’ Kinasi Assoċjat ma' Janus (JAKs) JAK1 u JAK2 (valuri IC50 ta’

3.3 nM u 2.8 nM għall-enzimi JAK1 u JAK2, rispettivament). Dawn joħolqu medjazzjoni bejn is- sinjali ta’ numru ta’ ċitokini u l-fatturi tat-tkabbir li huma importanti għall-funzjoni tal-ematopojeżi u tas-sistema immuna.

MF u PV huma neoplażmi mjeloproliferattivi magħrufa li huma assoċjati ma’ disregulazzjoni tas- sinjali ta’ JAK1 u JAK2. Hu maħsub li l-bażi għal din id-disregulazzjoni tinkludi livelli għolja ta’ ċitokini ċirkulatorji li jattivaw il-mogħdija ta’ JAK-STAT, il-mutazzjonijiet tal-kisba tal-funzjoni bħalma huma JAK2V617F, u t-trażżin ta’ mekkaniżmi regulatorji negattivi. Pazjenti b’MF juru sinjali ta’ disregulazzjoni ta’ JAK indipendentament mill-istat ta’ mutazzjoni ta’ JAK2V617F. Mutazzjonijiet ta’ attivazzjoni f’JAK2 (V617F jew exon 12) jinstabu f’>95% tal-pazjenti b’PV.

Ruxolitinib jinibixxi s-sinjali ta’ JAK-STAT u l-proliferazzjoni taċ-ċellola ta’ mudelli ċellulari dipendenti miċ-ċitokina ta' tumuri malinni ematoloġiċi, kif ukoll ta' ċelloli Ba/F3 li jispiċċaw indipendenti miċ-ċitokina billi jesebixxu l-proteina mibdula JAK2V617F, b’IC50 mifrux fuq 80-320 nM.

Effetti farmakodinamiċi

Ruxolitinib jinibixxi l-fosforilizzazzjoni ta' STAT3 indotta miċ-ċitokina fid-demm sħiħ f’pazjenti b’saħħithom, f’pazjenti b’MF u f’pazjenti b’PV. Ruxolitinib wassal għal inibizzjoni massima tal- fosforilizzazzjoni ta’ STAT3 sa sagħtejn wara li tingħata d-doża u li reġgħet lura għal kważi l-linja bażi sa 8 sigħat wara kemm f’pazjenti b’saħħithom kif ukoll f’pazjenti b’MF, u dan juri li ma kien hemm l-ebda akkumulazzjoni la tal-metaboliti ewlenin u lanqas ta’ dawk attivi.

Żidiet fil-linja bażi f’markaturi infjammatorji assoċjati ma’ sintomi kostituzzjonali bħlma huma TNFα, IL-6 u CRP f’pazjenti b’MF tnaqqsu wara trattament b’ruxolitinib. Pazjenti b’MF ma sarux refrattarji għall-effetti farmakodinamiċi mit-trattament b’ruxolitinib mal-medda taż-żmien. Bl-istess mod, pazjenti b’PV ippreżentaw ukoll żidiet fil-linja bażi f’markaturi infjammatorji u dawn il-markaturi tnaqqsu wara trattament b’ruxolitinib.

Waqt studju profond tal-QT f’pazjenti b’saħħithom, ma kienx hemm indikazzjoni li l-effett ta' QT/QTc twal minn dożi singoli sa doża supraterapewtika b'ruxolitinib ta' 200 mg, u dan jindika li ruxolitinib m’għandu l-ebda effett fuq ir-ripolarizzazzjoni kardijaka.

Effikaċja klinika u sigurtà

Mjelofibrożi

Saru żewġ studji randomizzati f'fażi 3 (COMFORT-I u COMFORT-II) f'pazjenti b’MF (MF primarja, MF post-poliċitemija vera jew MF post-tromboċitemija essenzjali). Fiż-żewġ studji, il-pazjenti kellhom splenomegalija palpabbli f’mill-inqas 5 ċm taħt il-kategorija kostali ta’ marġini u riskju ta’ intermedju-2 jew ta’ riskju għoli skont il-Grupp ta’ Ħidma Internazzjonali (IWG) dwar Kriterji ta’ Kunsens. Id-doża inizjali ta’ Jakavi kienet skont l-ammont tal-plejtlits.

COMFORT-I kien studju double-blind, randomizzat, ikkontrollat bi plaċebo fost 309 pazjenti li kienu refrattarji għat-terapija disponibbli jew ma kenux kandidati għaliha. L-endpoint tal-effikaċja primarja kien proporzjonali għall-pazjenti li kisbu ≥35% tnaqqis mil-linja bażi fil-volum tal-milsa fl-24 ġimgħa kif imkejjel permezz tal-Immaġini ta’ Reżonanza Manjetika (MRI) jew tat-Tomografija Kkomputata (CT).

Endpoints sekondarji kienu jinkludu d-dewmien tal-manutenzjoni ta’ ≥35% tnaqqis mil-linja bażi fil- volum tal-milsa, proporzjon tal-pazjenti li kellhom ≥50% tnaqqis tal-iskor sintomatiku totali, bidliet fl- iskors sintomatiċi totali mil-linja bażi sal-24 ġimgħa, kif imkejjel bil-Formula ta’ Evalwazzjoni tas- Sintomu tal-MF (MFSAF) djarju v2.0, u s-sopravivenza totali.

COMFORT-II kien studju open-label, randomizzat fost 219-il pazjent. Il-pazjenti kienu randomizzati

2:1 b’ruxolitinib kontra l-aħjar terapija disponibbli. Fost il-pazjenti mogħtija l-aħjar terapija disponibbli, 47% tal-pazjenti ngħataw hydroxyurea u 16% tal-pazjenti ngħataw glucocorticoids. L- endpoint tal-effikaċja primarja kien proporzjonali għall-pazjenti li kisbu ≥35% tnaqqis mil-linja bażi fil-volum tal-milsa fit-48 ġimgħa kif imkejjel permezz tal-MRI jew tas-CT.

L-endpoints sekondarji kienu jinkludu proporzjon ta’ pazjenti li kisbu ≥35% tnaqqis tal-volum tal- milsa mil-linja bażi fl-24 ġimgħa u dewmien tal-manutenzjoni ta’ ≥35% tnaqqis mill-volum tal-milsa fil-linja bażi.

F’COMFORT-I u COMFORT-II, id-demografiċi u l-karatteristiċi fil-linja bażi tal-marda tal-pazjenti kienu komparabbli bejn iż-żewġ gruppi ta’ trattament.

Tabella 2 Perċentwali ta’ pazjenti b’≥35% tnaqqis mil-linja bażi fil-volum tal-milsa fl- 24 ġimgħa f’COMFORT-I u fit-48 ġimgħa f’COMFORT-II (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

Plaċebo

Jakavi

 

L-aħjar terapija

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

 

possibbli

 

 

 

 

 

 

(N=72)

Żmien

L-24 ġimgħa

It-48 ġimgħa

Numru (%) ta’ pazjenti

65 (41.9)

 

1 (0.7)

41 (28.5)

 

b’volum tal-milsa mnaqqas

 

 

 

 

 

 

b’≥35%

 

 

 

 

 

 

95% ta’ intervalli ta’

34.1, 50.1

 

0, 3.6

21.3, 36.6

 

0.0, 5.0

kunfidenza

 

 

 

 

 

 

valur-p

 

<0.0001

 

<0.0001

Proporzjon ta’ pazjenti bil-bosta akbar fil-grupp mogħti Jakavi kisbu ≥35% tnaqqis mil-linja bażi fil- volum tal-milsa (Tabella 2) indipendentament mill-preżenza jew nuqqas tagħha tal-mutazzjoni JAK2V617F jew tas-sottotip tal-marda (MF primarja, MF post-poliċitemija vera, MF post- tromboċitemija essenzjali).

Tabella 3 Perċentwali ta’ pazjenti b’≥35% tnaqqis mil-linja bażi fil-volum tal-milsa skont l- istat ta’ mutazzjoni JAK (sett ta’ sigurtà)

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Plaċebo

Jakavi

L-aħjar terapija

 

 

 

 

 

 

 

possibbli

Stat ta’

Pożittiv

Negattiv

Pożittiv

Negattiv

Pożittiv

Negattiv

Pożittiv

Negattiv

mutazzjoni

(N=113)

(N=40)

(N=121)

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

(N=20)

JAK

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Numru (%)

ta’ pazjenti

(47.8)

(27.5)

(0.8)

 

(32.7)

(14.3)

 

 

b’volum tal-

 

 

 

 

 

 

 

 

milsa

 

 

 

 

 

 

 

 

mnaqqas

 

 

 

 

 

 

 

 

b’≥35%

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien

Wara 24 ġimgħa

 

 

Wara 48 ġimgħa

 

 

Il-probabbiltà li jinżamm ir-rispons tal-milsa (≥35% tnaqqis) fuq Jakavi għal mill-inqas 24 ġimgħa kienet ta’ 89% f’COMFORT-I u 87% f’COMFORT-II; 52% tal-pazjenti żammew ir-rispons tal-milsa għal mill-inqas 48 ġimgħa f’COMFORT-II.

F’COMFORT-I, 45.9% tal-pazjenti fil-grupp Jakavi kisbu a ≥50% titjib fl-iskor sintomatiku totali mil- linja bażi fl-24 ġimgħa (imkejjel permezz tal-MFSAF djarju v2.0), imqabbel ma’ 5.3% fil-grupp tal- plaċebo (p<0.0001 bl-użu tat-test chi-square). It-tibdil medju fl-istat tas-saħħa globali fl-24 ġimgħa, kif imkejjel minn EORTC QLQ C30, kien +12.3 għal Jakavi u -3.4 għall-plaċebo (p<0.0001).

F’COMFORT-I, wara segwitu medju ta’ 34.3 xhur, ir-rata tal-mewt f’pazjenti randomizzati għall-kura b’ruxolitinib kienet ta’ 27.1% kontra 35.1% f’pazjenti randomizzati għall-plaċebo; HR 0.687; 95% CI 0.459-1.029; p=0.0668.

F’COMFORT-I, wara segwitu medju ta’ 61.7 xhur, ir-rata tal-mewt f’pazjenti randomizzati għall-kura b’ruxolitinib kienet ta’ 44.5% (69 minn 155 pazjent) kontra 53.2% (82 minn 154) f’pazjenti randomizzati għall-plaċebo. Kien hemm tnaqqis ta’ 31% fir-riskju ta’ mewt fil-grupp mogħti ruxolitinib imqabbel mal-plaċebo (HR 0.69; 95% CI 0.50-0.96; p=0.025).

F’COMFORT-II, wara segwitu medju ta’ 34.7 xhur, ir-rata tal-mewt f’pazjenti randomizzati għal ruxolitinib kienet ta’ 19.9% kontra 30.1% f’pazjenti randomizzati għall-aħjar trattament disponibbli

(BAT); HR 0.48; 95% CI 0.28-0.85; p=0.009. Fiż-żewġ studji, ir-rati aktar baxxi ta’ mewt osservati fil-kura b’ruxolitinib fil-biċċa l-kbira kienu kkawżati mir-riżultati miksuba fis-sottogruppi ta’ wara poliċitemija vera u ta’ wara tromboċitemija essenzjali.

F’COMFORT-II, wara segwitu medju ta’ 55.9 xhur, ir-rata tal-mewt f’pazjenti randomizzati għal ruxolitinib kienet ta’ 40.4% (59 minn 146 pazjent) kontra 47.9% (35 minn 73 pazjent) f’pazjenti randomizzati għall-aħjar trattament disponibbli (BAT). Kien hemm tnaqqis ta’ 33% fir-riskju ta’ mewt fil-grupp mogħti ruxolitinib imqabbel mal-grupp BAT (HR 0.67; 95% CI 0.44-1.02; p=0.062).

Poliċitemija vera

Twettaq studju randomizzat, open-label u kkontrollat b’mod attiv f’fażi 3 (RESPONSE) fuq 222 pazjent b’PV li kienu reżistenti jew intolleranti għal hydroxyurea definita abbażi tal-kriterji

ppubblikati tal-grupp ta’ ħidma internazzjonali European LeukemiaNet (ELN). 110 pazjenti kienu randomizzati għall-kura b’ruxolitinib u 112-il pazjent għal BAT. Id-doża inizjali ta’ Jakavi kienet

10 mg darbtejn kuljum. Id-dożi mbagħad ġew aġġustati f’pazjenti individwali skont it-tollerabbiltà u l- effikaċja b’doża massima ta’ 25 mg darbtejn kuljum. Il-BAT intgħażlet mill-investigatur skont il- pazjent individwali u kienet tinkludi hydroxyurea (59.5%), interferon/pegylated interferon (11.7%), anagrelide (7.2%), pipobroman (1.8%) u osservazzjoni (15.3%).

Id-demografija tal-linja bażi u l-karatteristiċi tal-mard kienu komparabbli bejn iż-żewġ trattamenti. L- età medja kienet 60 sena (b’firxa minn 33 sa 90 sena). Il-pazjenti fil-kura b’ruxolitinib kellhom dijanjożi ta’ PV għal medja ta’ 8.2 snin u preċedentement kienu ngħataw hydroxyurea għal medja ta’ bejn wieħed u ieħor 3 snin. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti (>80%) ingħataw mill-inqas żewġ flebotomiji fl-aħħar 24 xahar qabel l-iskrinjar. Ma hija disponibbli ebda dejta komparattiva rigward is- sopravivenza fit-tul u l-inċidenza tal-kumplikazzjonijiet tal-mard.

L-endpoint kompost primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu kemm assenza ta’ eliġibbiltà tal- flebotomija (kontroll HCT) kif ukoll tnaqqis ta’ ≥35% fil-volum tal-milsa mil-linja bażi fit-32 ġimgħa. L-eliġibbiltà tal-flebotomija kienet definita bħala HCT ikkonfermat ta’ >45%, jiġifieri mill-inqas

3 punti perċentwali ogħla mill-HCT miksub fil-linja bażi jew HCT ikkonfermat ta’ >48%, skont liema jkun l-aktar baxx. Endpoints sekondarji ewlenin kienu jinkludu l-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu l- endpoint primarju u baqgħu ħielsa minn progressjoni fil-ġimgħa 48, kif ukoll il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu remissjoni ematoloġika kompleta fil-ġimgħa 32.

L-istudju laħaq l-għan primarju tiegħu u proporzjon ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ Jakavi kisbu l- endpoint kompost primarju u kull wieħed mill-komponenti individwali tiegħu. Kien hemm għadd ferm akbar ta’ pazjenti mogħtija Jakavi (23%) li kisbu rispons primarju (p<0.0001) imqabbla ma’ dawk mogħtija BAT (0.9%). Kontroll haematocrit (HCT) inkiseb f’60% tal-pazjenti mogħtija Jakavi, imqabbla ma’ 18.8% tal-pazjenti mogħtija BAT u nkiseb tnaqqis ta’ ≥35% fil-volum tal-milsa f’40% tal-pazjenti mogħtija Jakavi, imqabbla ma’ 0.9% ta’ dawk mogħtija BAT (il-Figura 1).

Iż-żewġ endpoints sekondarji ewlenin intlaħqu wkoll. Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu remissjoni ematoloġika kompleta kien ta’ 23.6% fuq Jakavi, imqabbel ma’ 8.0% fuq BAT (p=0.0013) u l- proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons primarju durabbli fit-48 ġimgħa kien ta’ 20% fuq Jakavi u 0.9% fuq BAT.(p<0.0001).

Figura 1 Pazjenti li kisbu l-endpoint primarju u l-komponenti tal-endpoint primarju fit- 32 ġimgħa

Valur p: < .0001

Komponenti individwali tar-rispons primarju

 

 

Proporzjon tal-probabbiltajiet

fit-32 ġimgħa

.RUX

 

(ruxolitinib/BAT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.BAT

 

u 95% CI:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta'

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentwali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endpoint kompost primarju fit-32

Tnaqqis ta' ≥35% fil-volum tal-

Kontroll ematokrit mingħajr

ġimgħa

milsa

flebotomija

Il-piż tas-sintomi kien evalwat permezz tad-djarju elettroniku tal-pazjenti bi skor sintomatiku totali (TSS) tal-MPN-SAF, li kien jikkonsisti f’14-il mistoqsija. Fit-32 ġimgħa, 49% u 64% tal-pazjenti kkurati b’ruxolitinib kisbu tnaqqis ta’ ≥50% fit-TSS-14 u fit-TSS-5, rispettivament, imqabbel ma’ 5% u 11% biss tal-pazjenti fuq BAT.

Il-perċezzjoni tal-benefiċċju tat-trattament kienet imkejla permezz tal-kwestjonarju PGIC (Patient Global Impression of Change). 66% tal-pazjenti kkurati b’ruxolitinib, imqabbla ma’ 19% ta’ dawk ikkurati b’BAT, irrapportaw titjib sa minn erba’ ġimgħat wara l-bidu tat-trattament. It-titjib fil- perċezzjoni tal-benefiċċju tat-trattament kien ukoll ogħla f’dawk il-pazjenti li ġew ikkurati b’ruxolitinib fit-32 ġimgħa (78% kontra 33%).

Twettqet analiżi addizzjonali mill-istudju RESPONSE biex jiġi stmat it-tul ta’ żmien tar-rispons f’ġimgħa 80 fil-grupp ta’ Jakavi biss. F’dan il-grupp, 83% tal-pazjenti kienu għadhom qed jieħdu it- trattament meta waqfet tinġabar id-data f’ġimgħa 80. Mill-pazjenti li kisbu rispons primarju f’ġimgħa 32, 80% żammew ir-rispons tagħhom għal mill-inqas 48 ġimgħa wara r-rispons inizjali.

Twettaq studju ieħor ta’ fażi 3b randomised, open label, ikkontrollat b’attiv (RESPONSE 2) f’149 pazjent b’PV li kienu reżistenti għal, jew intolleranti għal, hydroxyurea iżda mingħajr

splenomegalija palpabbli. Il-punt finali primarju definit bħala l-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu kontroll tal-HCT (nuqqas ta’ eliġibilità għall-flebotomija) f’ġimgħa 28 intlaħaq (62.2% fil-grupp ta’ Jakavi kontra 18.7% fil-grupp ta’ BAT). Il-punt finali ewlieni sekondarju ċavetta definit bħala l-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu remissjoni ematoloġika kompluta f’ġimgħa 28 intlaħaq ukoll (23.0% fil-grupp ta’

Jakavi kontra 5.3% fil-grupp ta’ BAT).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Jakavi f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika għat-trattament ta' MF (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Ruxolitinib hu kompost ta’ klassi 1 fis-Sistema ta’ Klassifikazzjoni Bijofarmaċewtika (BCS), b’porużità għolja, solubbiltà għolja u b’karatteristiċi li jinħall malajr. Fi studji kliniċi, ruxolitinib jiġi assorbit b’ħeffa wara li jittieħed mill-ħalq bl-ogħla konċentrazzjoni tal-plażma (Cmax) tinkiseb sa madwar siegħa wara li tittieħed id-doża. Skont studju dwar il-bilanċ tal-massa fil-bniedem, l- assorbiment mill-ħalq ta’ ruxolitinib jew tal-metaboliti ffurmati taħt l-effett first-pass, hu ta’ 95% jew akbar. Is-Cmax medju ta’ ruxolitinib u l-espożizzjoni totali (AUC) żdiedu proporzjonalment wara l- għoti ta' doża singola ta’ bejn 5-200 mg. Ma kienx hemm bidla relevanti klinikament fil- farmakokinetiċi ta’ ruxolitinib wara li ngħata ma’ ikla b’kontenut għoli ta' xaħam. Is-Cmax medju naqas moderatament (24%) filwaqt li l-medja tal-AUC kważi ma nbidlitx (żieda ta' 4%) meta d-doża ngħatat ma' ikla b'kontenut għoli ta' xaħam.

Distribuzzjoni

Il-volum medju tad-distribuzzjoni fi stat stabbli huwa ta’ bejn wieħed u ieħor 75 litru f’pazjenti b’MF u b’PV. F’konċentrazzjonijiet relevanti klinikament ta' ruxolitinib, it-twaħħil mal-proteini tal-plażma in vitro hu ta' madwar 97%, l-aktar minħabba l-albumina. Studju awtoradjografiku tal-ġisem kollu fil- firien wera li ruxolitinib ma jgħaddix mill-barriera ta’ bejn id-demm u l-moħħ.

Biotrasformazzjoni

Ruxolitinib hu fil-biċċa l-kbira tiegħu mmetabolizzat b’CYP3A4 (>50%), bis-sehem ukoll ta' CYP2C9. Il-kompost ewlieni hu l-entità predominanti fil-plażma umana, li jirrappreżenta madwar

60% tal-materjal fiċ-ċirkulazzjoni b’rabta mal-mediċina. Żewġ metaboliti maġġuri u attivi jinsabu fil- plażma li jirrappreżentaw 25% u 11% tal-AUC ewlieni. Dawn il-metaboliti għandhom bejn nofs u wieħed minn ħamsa tal-attività farmakoloġika ewlenija relatata ma’ JAK. Is-somma totali tal- metaboliti attivi kollha tikkontribwixxi għal 18% tal-farmakodinamiċità sħiħa ta’ ruxolitinib. F’konċentrazzjonijiet relevanti klinikament, ruxolitinib ma jinibixxix CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew CYP3A4 u mhuwiex induttur potenti ta’ CYP1A2, CYP2B6 jew

CYP3A4 skont studji in vitro. Dejta in vitro turi li ruxolitinib jista’ jinibixxi P-gp u BCRP.

Eliminazzjoni

Ruxolitinib jitneħħa primarjament mill-metaboliżmu. Il-half-life medja tal-eliminazzjoni ta' ruxolitinib hi ta’ madwar 3 sigħat. Wara l-għoti ta’ doża singola mill-ħalq ta’ ruxolitinib b’tikketta-[14C] f’pazjenti adulti b’saħħithom, l-eliminazzjoni kienet fil-biċċa l-kbira tagħha mill-metaboliżmu, b’74% tar-radjuattività mneħħija mal-awrina u 22% mal-ippurgar. L-ammont ta’ sustanza ewlenija mhux mibdula kien ta’ anqas minn 1% tar-radjuattività sħiħ eliminata.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-proporzjonalità tad-doża dehret fi studji dwar doża singola u multipla.

Popolazzjonijiet speċjali

L-effetti tal-età, is-sess jew ir-razza

Abbażi tal-istudji fuq pazjenti b’saħħithom, ma kienx hemm differenzi rilevanti fil-farmakokinetiċi ta’ ruxolitinib fejn jidħlu sess u razza. F’evalwazzjoni tal-farmakokinetiċi fost popolazzjoni ta’ pazjenti b’MF, ma deherx li kien hemm relazzjoni bejn it-tneħħija orali u l-età jew ir-razza tal-pazjenti. It- tneħħija orali mbassra kienet ta’ 17.7 l/h fin-nisa u ta’ 22.1 l/h fl-irġiel, b’varjabbiltà bejn il-pazjenti b’MF ta’ 39%. It-tneħħija kienet ta’ 12.7 l/h f’pazjenti b’PV, b’varjabbiltà bejn il-pazjenti ta’ 42% u ma kien hemm ebda relazzjoni bejn it-tneħħija orali u s-sess, l-età jew ir-razza tal-pazjent, abbażi ta’ evalwazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’PV.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effettività ta’ Jakavi f’pazjenti pedjatriċi ma ġewx stabbiliti (ara sezzjoni 5.1, “Popolazzjoni pedjatrika”).

Indeboliment tal-kliewi

Il-funzjoni tal-kliewi kienet iddeterminata billi ntużaw kemm il-Modifikazzjoni tad-Dieta f’Mard tal- Kliewi (MDRD) u l-kreatinina mgħoddija mal-awrina. Wara l-għoti ta’ doża singola ta’ 25 mg ruxolitinib, l-espożizzjoni ta’ ruxolitinib kienu jixxiebhu bejn il-pazjenti bi gradi varji ta' indeboliment tal-kliewi u dawk b’funzjoni normali tal-kliewi. Madanakollu, il-valuri tal-plażma AUC tal-metaboliti ta’ ruxolitinib kellhom tendenza jiżdiedu aktar ma tiżdied il-gravità tal-indeboliment tal-kliewi, u żdiedu l-aktar f’pazjenti b’indeboliment gravi tal-kliewi. Mhux magħruf jekk iż-żieda fl-espożizzjoni tal-metaboliti twassalx għal inkwiet dwar is-sigurtà. Bidla fid-doża hija rrakkomandata f’pazjenti b’indeboliment gravi tal-kliewi u b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 4.2). L-għoti tad-dożi dakinhar biss tad-dijalisi jnaqqas l-espożizzjoni tal-metaboliti, imma wkoll l-effett farmakodinamiku b’mod speċjali fil-ġranet ta’ bejn dijalisi u oħra.

Indeboliment tal-fwied

Wara l-għoti ta’ doża singola ta’ 25 mg ruxolitinib f’pazjenti bi gradi differenti ta’ indeboliment tal- fwied l-AUC medju għal ruxolitinib żdied f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat u gravi b’87%, bi 28% u b’65%, rispettivament, imqabbel ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied. Ma kienx hemm relazzjoni ċara bejn l-AUC u l-livell ta’ indeboliment tal-fwied skont l-iskors Child-Pugh. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali twal f’pazjenti b’indeboliment epatiku mqabbel ma’ kontrolli b’saħħithom (4.1-5.0 sigħat kontra 2.8 sigħat). Huwa rrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ madwar 50% f'każ ta’ pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ruxolitinib ġie evalwat fi studji dwar is-sigurtà farmakoloġika, it-tossiċità minħabba dożi ripetuti, il- ġenotossiċità u t-tossiċità riproduttiva u fi studju dwar il-karċinoġenetiċità. L-organi mmirati assoċjati mal-azzjoni farmakoloġika ta’ ruxolitinb fi studji dwar dożi ripetuti jinkludu l-mudullun, id-demm periferali u t-tessuti limfatiċi. Infezzjonijiet ġeneralment assoċjati ma’ immunosuppressjoni kienu nnutati fil-klieb. Tnaqqis avvers fil-pressjoni tad-demm flimkien ma’ żidiet fir-rata tal-qalb kienu nnutati fi studju ta’ telemetrija fil-klieb, u kien innutat tnaqqis avvers fil-volum ta’ minuti waqt studju respiratorju fil-firien. Il-marġini (skont Cmax liberu) fil-livell mhux avvers fi studji dwar il-klieb u l- firien kienu ta’ 15.7 drabi akbar u 10.4 drabi akbar, rispettivament, mid-doża massima rrakkomandata għall-bnedmin ta’ 25 mg darbtejn kuljum. Ma dehru l-ebda effetti fl-evalwazzjoni tal-effetti newrofarmakoloġiċi ta’ ruxolitinib.

Ruxolitinib naqqas il-piż tal-fetu u żied il-korrimenti wara l-impjantazzjoni waqt studji fost l-annimali.

Ma kienx hemm evidenza ta' effett teratoġeniku f'firien u fniek. Madanakollu, il-marġini tal- espożizzjoni mqabbla mal-ogħla doża klinika kienu baxxi u r-riżultati għaldaqstant għandhom relevanza limitata għall-bnedmin. Ma dehru l-ebda effetti fuq il-fertilità. Fi studju dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid, kienu osservati perjodu ħarira itwal ta’ tqala, tnaqqis fl-għadd ta’ siti ta’ impjantazzjoni, u tnaqqis fin-numru ta’ ġriewi mwielda. Fost il-ġriewi, kienu osservati tnaqqis medju fil-piż inizjali tal-ġisem u perjodu qasir li matulu kien hemm tnaqqis fil-piż mejdu tal-ġisem. Fost il- firien ireddgħu, ruxolitinib u/jew il-metaboliti tiegħu għaddew fil-ħalib b’konċentrazzjoni li kienet 13- il darba ogħla minn dik tal-konċentrazzjoni fil-plażma tal-omm. Ruxolitinib ma kienx mutoġeniku jew klastoġeniku. Ruxolitinib ma kienx karċinoġeniku fil-mudell transġeniku tal-ġurdien Tg.rasH2.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Cellulose, microcrystalline

Magnesium stearate

Silica, colloidal anhydrous

Sodium starch glycolate (Tip A)

Povidone K30

Hydroxypropylcellulose 300 sa 600 cps

Lactose monohydrate

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti b’foji tal-PVC/PCTFE/Aluminju li fihom 14 jew 56 pillola jew pakketti b’ħafna li fihom 168 (3 pakketti ta’ 56) pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Jakavi 5 mg pilloli

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg pilloli

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg pilloli

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg pilloli

EU/1/12/773/010-012

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 ta’ Awwissu 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati