Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Janumet (sitagliptin / metformin hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD07

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaJanumet
Kodiċi ATCA10BD07
Sustanzasitagliptin / metformin hydrochloride
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Janumet 50 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha sitagliptin phosphate monohydrate ekwivalenti għal 50 mg ta’ sitagliptin u 850 mg ta’ metformin hydrochloride.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola roża miksija b’rita, forma ta’ kapsula b’ “515” imnaqqxa fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għal pazjenti adulti b’dijabete mellitus tip 2:

Janumet huwa indikat bħala żieda mad-dieta u ma’ l-eżerċizzju biex itejjeb il-kontroll gliċemiku għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament, fuq id-doża massima ttollerata ta’ metformin waħdu jew għal dawk li diġà qegħdin jiġu kkurati b’kumbinazzjoni ta’ sitagliptin u metformin.

Janumet huwa indikat f’kumbinazzjoni ma’ sulphonylurea (jiġifieri, terapija ta’ kumbinazzjoni tripla) bħala żieda mad-dieta u l-eżerċizzju f’pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq id-doża massima ttollerata ta’ metformin u sulphonylurea.

Janumet huwa indikat bħala terapija tripla kombinata ma’ agonist ta’ peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR ) (jiġifieri, thiazolidinedione) bħala żieda mad-dieta u l-eżerċizzju f’pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament b’metformin u agonist ta’ PPAR bid-doża massima ttollerata tagħhom.

Janumet huwa indikat ukoll bħala żieda mal-insulina (jiġifieri, terapija tripla kombinata) bħala żieda mad-dieta u mal-eżerċizzju biex jitjieb il-kontroll taz-zokkor fid-demm f’pazjenti meta doża stabbli ta’ insulina u ta’ metformin waħdu ma jipprovdix kontroll adegwat.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża ta’ terapija kontra l-ipergliċemija b’Janumet għandha tkun individwalizzata fuq il-bażi tal-kors kurrenti, l-effettività, u t-tolerabbilità tal-pazjent waqt li ma tinqabiżx id-doża massima ta’ kuljum irrakkomandata ta’ 100 mg sitagliptin.

Adulti b’funzjoni renali normali (GFR ≥ 90 mL/min)

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq id-doża massima ttollerata ta’ monoterapija b’metformin

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq metformin waħdu, id-doża tal-bidu tas-soltu għandha tkun ta’ 50 mg sitagliptin darbtejn kuljum (doża totali ta’ kuljum 100 mg) kif ukoll id-doża ta’ metformin li tkun diġà bdiet tittieħed.

Għal pazjenti li sejrin jaqilbu minn għoti konkomitanti ta’ sitagliptin u metformin

Għal pazjenti li sejrin jaqilbu minn għoti konkomitanti ta’ sitagliptin u metformin, Janumet għandu jinbeda fid-doża ta’ sitagliptin u metformin li tkun diġà bdiet tittieħed.

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq terapija doppja kombinata bid-doża massima ttollerata ta’ metformin u sulphonylurea

Id-doża għandha tipprovdi sitagliptin 50 mg darbtejn kuljum (doża totali ta’ kuljum 100 mg) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qegħda tittieħed. Meta Janumet jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea, tista’ tkun meħtieġa doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea biex tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq terapija doppja kombinata bid-doża massima ttollerata ta’ metformin u agonist ta’ PPAR

Id-doża għandha tipprovdi sitagliptin mogħti bħala 50 mg darbtejn kuljum (doża totali ta’ kuljum 100 mg) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qiegħda tittieħed.

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq terapija doppja kombinata b’insulina u d-doża massima ttollerata ta’ metformin

Id-doża għandha tipprovdi sitagliptin b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum (doża totali ta’ kuljum ta’ 100 mg) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qiegħda tittieħed. Meta Janumet jintuża flimkien mal-insulina, tista’ tkun meħtieġa doża aktar baxxa biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għal dożi differenti ta’ metformin, Janumet jinsab bħala 50 mg sitagliptin u 850 mg metformin hydrochloride jew 1,000 mg metformin hydrochloride.

Il-pazjenti kollha għandhom ikomplu bid-dieta rrakkomandata tagħhom li tinkludi t-tqassim adegwat ta’ karboidrat matul il-jum.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi (rata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli [GFR - glomerular filtration rate] 60 mL/min). Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill-inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl-anzjani, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3-6 xhur.

Id-doża massima ta’ kuljum ta’ metformin preferibbilment għandha tinqasam fi 2-3 dożi kuljum. F’pazjenti b’GFR <60 mL/min fatturi li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika (ara sezzjoni 4.4) għandhom jiġu analizzati qabel ma jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ metformin.

Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Janumet, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

GFR mL/min

Metformin

Sitagliptin

 

 

 

60-89

Doża massima ta’ kuljum hi 3000 mg.

Doża massima ta’ kuljum hi 100 mg.

 

F’konnessjoni ma’ funzjoni renali li qed

 

 

tonqos, jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-

 

 

doża.

 

50-59

 

 

 

Doża massima ta’ kuljum hi 2000 mg.

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-

 

45-49

Doża massima ta’ kuljum hi 50 mg.

doża massima.

 

 

 

 

 

30-44

Doża massima ta’ kuljum hi 1000 mg.

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-

 

 

doża massima.

 

 

 

 

< 30

Metformin huwa kontraindikat.

Doża massima ta’ kuljum hi 25 mg.

 

 

 

Indeboliment tal-fwied

Janumet m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani

Minħabba li metformin u sitagliptin huma eliminati mill-kliewi, Janumet għandu jintuża b’kawtela fuq pazjenti li huma akbar fl-età. Sorveljanza tal-funzjoni tal-kliewi hija neċessarja biex tgħin fil- prevenzjoni ta’ aċidożi lattika assoċjata ma’ metformin, partikolarment fl-anzjani (ara sezzjonijiet 4.3 and 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Janumet fit-tfal u adoloxxenti mit-twelid sal-età ta’ < 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhix disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Janumet għandu jingħata darbtejn kuljum mal-ikel sabiex jitnaqqsu r-reazzjonijiet gastrointestinali avversi assoċjati ma’ metformin.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Janumet huwa kontraindikat f’pazjenti b’:

-sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 (ara sezzjonijiet 4.4 and 4.8);

-kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi dijabetika);

-stat ta’ qabel koma tad-dijabete;

-insuffiċjenza renali severa (GFR < 30 mL/min) (ara sezzjoni 4.4);

-kundizzjonijiet akuti bil-potenzjal li jbiddlu l-funzjoni tal-kliewi bħalma huma:

-deidratazzjoni,

-infezzjoni severa,

-xokk,

-għoti intravaskulari ta’ mediċini ta’ kuntrast li fihom il-jodju (ara sezzjoni 4.4);

-mard akut jew kroniku li jista’ jikkaġuna ipoksja tat-tessut bħalma huwa:

-falliment kardijaku jew respiratorju,

-infart majokardjali reċenti,

-xokk;

-indeboliment epatiku;

-intossikazzjoni akuta bl-alkoħol, alkoħoliżmu;

-treddigħ.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Janumet m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi dijabetika.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ inibituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati bis-sintomu li huwa karatteristiku tal-pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti u sever. Riżoluzzjonijiet tal-pankreatite ġew osservati wara l-waqfien ta’ sitagliptin (bi jew mingħajr kura ta’ appoġġ), iżda ġew irrapportati każijiet rari ħafna ta’ pankreatite nekrotizzanti jew emorraġika u/jew mewt. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankreatite, Janumet u prodotti mediċinali oħrajn li potenzjalment huma suspettużi għandhom jitwaqqfu; jekk tiġi kkonfermata pankreatite akuta, Janumet m’għandux jinbeda mill-ġdid. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankreatite.

Aċidożi lattika

Aċidożi lattika, komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (rimettar sever, dijarea, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), metformin għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’metformin. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija kkaratterizzata minn qtugħ ta’ nifs aċidotiku, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil- muskoli, astenija u ipotermija segwiti minn koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu metformin u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/l) u żieda fl-anion gap u l-proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Funzjoni renali

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament u b’mod regolari wara dan (ara sezzjoni 4.2). Janumet huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR <30 mL/min u għandu jitwaqqaf temporanjament fil- preżenza ta’ kundizzjonijiet li jibdlu l-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.3).

Ipogliċemija

Pazjenti li qegħdin jirċievu Janumet flimkien ma’ sulphonylurea jew mal-insulina, jistgħu jkunu f’riskju għal ipogliċemija. Għaldaqstant, jista’ jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża tas-sulphonylurea jew tal-insulina.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva serji f’pazjenti kkurati b’sitagliptin. Dawn ir-reazzjonijiet inkludew anafilassi, anġjoedima, u kundizzjonijiet esfoljattivi tal-ġilda nkluż is-sindromu ta’ Stevens-Johnson. Dawn ir-reazzjonijiet seħħew fi żmien l- ewwel 3 xhur wara l-bidu ta’ kura b’sitagliptin, b’xi rapporti li ġraw ukoll wara l-ewwel doża. Jekk tkun issuspettata reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, Janumet għandu jitwaqqaf, għandhom jiġu stmati kawżi potenzjali oħrajn għall-avveniment, u għandha tinbeda kura alternattiva għad-dijabete (ara sezzjoni 4.8).

Pemfigojd bulluż

Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti ta’ pemfigojd bulluż f’pazjenti li kienu qed jieħdu inibituri ta’ DPP-4 inkluż sitagliptin. Jekk ikun issuspettat pemfigojd bulluż, Janumet għandu jitwaqqaf.

Kirurġija

Janumet għandu jitwaqqaf fil-ħin ta’ kirurġija taħt anestesija ġenerali, fis-sinsla tad-dahar jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel 48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li

tinbeda mill-ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli.

Għoti ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill- kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Janumet għandu jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Bidla fl-istat kliniku ta’ pazjenti b’dijabete tip 2 li diġà kienu kkontrollati

Pazjent b’dijabete tip 2 li diġà kien ikkontrollat sewwa fuq Janumet li jiżviluppa anormalitajiet tal- laboratorju jew mard kliniku (speċjalment mard vag u mard mhux ċar biżżejjed) għandu jiġi evalwat minnufih għal evidenza ta’ ketoaċidożi jew aċidożi lattika. L-evalwazzjoni għandha tinkludi elettroliti u ketoni fis-serum, zokkor fid-demm, u, jekk indikati, livelli ta’ pH, lactate, pyruvate, u metformin fid- demm. Jekk isseħħ aċidożi ta’ forma waħda jew l-oħra, il-kura għandha titwaqqaf minnufih u jinbdew miżuri korrettivi adattati.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-għoti konkomitanti ta’ dożi multipli ta’ sitagliptin (50 mg darbtejn kuljum) u metformin (1,000 mg darbtejn kuljum) ma biddilx b’mod sinifikanti l-farmakokinetika ta’ sitagliptin jew ta’ metformin f’pazjenti b’dijabete tip 2.

Ma sarux studji farmakokinetiċi ta’ interazzjoni ta’ mediċini b’Janumet; madankollu, studji bħal dawn saru individwalment bis-sustanzi attivi, sitagliptin u metformin.

Użu fl-istess waqt mhuwiex rakkomandat

Alkoħol

Intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata ma’ risku akbar ta’ aċidożi lattika, b’mod partikolari f’każijiet ta’ sawm, malnutrizzjoni jew indeboliment epatiku.

Sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Janumet irid jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Taħlitiet li jeħtieġu prekawzjonijiet għall-użu

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ metformin, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

Prodotti mediċinali katjoniċi li huma eliminati permezz ta’ tnixxija mit-tubuli tal-kliewi (eż., cimetidine) jista’ jkollhom interazzjoni ma’ metformin billi jikkompetu għal sistemi ta’ trasport mit- tubuli tal-kliewi komuni. Studju li twettaq f’seba’ voluntiera normali f’saħħithom wera li cimetidine, mogħti bħala 400 mg darbtejn kuljum, żied l-esponiment sistemiku għal metformin (AUC) b’50 % u s- Cmax b’81 %. Għaldaqstant, għandhom jitqiesu monitoraġġ mill-qrib tal-kontroll gliċemiku, aġġustament fid-doża fi ħdan il-pożoloġija rakkomandata u bidliet fit-trattament tad-dijabete meta prodotti mediċinali katjoniċi li huma eliminati permezz ta’ tnixxija mit-tubuli tal-kliewi jingħataw fl- istess ħin.

Il-glukokortikosterojdi (mogħtija permezz ta’ rotot sistemiċi u lokali), agonisti tar-riċetturi ta’ beta 2, u dijuretiċi għandhom attività ipergliċemika minnhom infushom. Il-pazjenti għandhom ikunu infurmati u għandha ssir sorveljanza aktar frekwenti taz-zokkor fid-demm, speċjalment fil-bidu ta’ kura bi

prodotti mediċinali bħal dawn. Jekk meħtieġ, id-doża ta’ prodott mediċinali kontra l-ipergliċemija bil- prodott mediċinali l-ieħor għandha tkun aġġustata waqt it-terapija u wara li jitwaqqaf.

Impedituri-ACE jistgħu jnaqqsu l-livelli ta’ zokkor fid-demm. Jekk meħtieġ, id-doża ta’ prodott mediċinali kontra l-ipergliċemija bil-prodott mediċinali l-ieħor għandha tkun aġġustata waqt it-terapija u wara li jitwaqqaf.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq sitagliptin

Dejta in vitro u klinika hawn taħt tissuġġerixxi li hemm ftit riskju għal interazzjonijiet klinikament sinifikanti wara l-għoti ta’ prodotti mediċinali oħra.

Studji in vitro indikaw li l-enzima primarja responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin hija CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8. F’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali, il-metaboliżmu, inkluż dak permezz ta’ CYP3A4, għandu biss rwol żgħir fir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ sitagliptin. Il- metaboliżmu jista’ jkollu rwol aktar sinifikanti fl-eliminazzjoni ta’ sitagliptin fl-isfond ta’ indeboliment tal-kliewi sever jew mard tal-kliewi tal-aħħar fażi (ESRD). Għal din ir-raġuni, huwa possibbli li impedituri qawwija ta’ CYP3A4 (jiġifieri, ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) jistgħu jbiddlu l-farmakokinetika ta’ sitagliptin f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever jew ESRD. L-effetti ta’ impedituri qawwija ta’ CYP3A4 fl-isfond ta’ indeboliment tal-kliewi ma ġewx stmati fi studju kliniku.

Studji ta’ trasport in vitro urew li sitagliptin huwa sottostrat għal p-glycoprotein u organic anion transporter-3 (OAT3). Trasport ta’ sitagliptin medjat minn OAT3 kien imfixkel minn probenecid in vitro, għalkemm hemm ftit riskju ta’ interazzjoni klinikament sinifikanti. Għoti konkomitanti ta’ impedituri OAT3 ma kienx evalwat in vivo.

Ciclosporin: Sar studju biex jistma l-effett ta’ ciclosporin, impeditur qawwi tal-glikoproteina p, fuq il- farmakokinetika ta’ sitagliptin. Għoti flimkien ta’ doża orali waħda ta’ 100 mg ta’ sitagliptin u doża

orali waħda ta’ 600 mg ta’ ciclosporin żiedet l-AUC u s-Cmax ta’ sitagliptin b’madwar 29 % u 68 %, rispettivament. Dawn il-bidliet fil-farmakokinetika ta’ sitagliptin ma kinux ikkunsidrati li għandhom

sinifikat kliniku. It-tneħħija ta’ sitagliptin mill-kliewi ma kinitx mibdula b’mod sinifikanti. Għalhekk, mhumiex mistennija interazzjonijiet sinifikanti b’impedituri oħrajn tal-glikoproteina p.

Effetti ta’ sitagliptin fuq prodotti mediċinali oħrajn

Digoxin: Sitagliptin kellu effett żgħir fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma. Wara l-għoti ta’ 0.25 mg digoxin flimkien ma’ 100 mg ta’ sitagliptin kuljum għal 10 ijiem, l-AUC ta’ digoxin fil- plażma żdiedet b’medja ta’ 11 %, u s-Cmax tal-plażma b’medja ta’ 18 %. Ma huwa rrakkomandat l- ebda aġġustament fid-doża ta’ digoxin. Madankollu, pazjenti b’riskju ta’ tossiċità ta’ digoxin għandhom ikunu mmonitorjati għal dan meta sitagliptin u digoxin jingħataw flimkien.

Dejta in vitro tissuġġerixxi li sitagliptin ma jfixkilx u lanqas jinduċi iżoenżmi CYP450. Fi studji kliniċi, sitagliptin ma bidilx b’mod sinifikanti l-farmkokinetika ta’ metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, jew kontraċettivi orali, li tipprovdi evidenza in vivo ta’ tendenza baxxa f’li jikkaġuna interazzjonijiet ma’ sottostrati ta’ CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, u t-trasportatur katijoniku organiku (OCT). Sitagliptin jista’ jkun impeditur dgħajjef ta’ p-glycoprotein in vivo.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta adegwata dwar l-użu ta’ sitagliptin f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva b’dożi għoljin ta’ sitagliptin (ara sezzjoni 5.3).

Dejta limitata tissuġġerixxi li l-użu ta’ metformin f’nisa tqal mhuwiex assoċjat ma żieda fir-riskju ta’ formazzjoni difettuża. Studji f’annimali b’metformin ma jurux li hemm effetti ħżiena fuq it-tqala, l- iżvilupp tal-embriju jew tal-fetu, il-ħlas jew l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara wkoll sezzjoni 5.3).

Janumet m’għandux jintuża waqt it-tqala. Jekk pazjenta tixtieq li toħroġ tqila jew jekk isseħħ tqala, il- kura għandha titwaqqaf u l-pazjenta għandha tinqaleb għal kura bl-insulina mill-aktar fis possibbli.

Treddigħ

Ma sar l-ebda studju b’sustanzi attivi kkumbinati ta’ dan il-prodott mediċinali f’annimali li qegħdin ireddgħu. Fi studji magħmula bis-sustanzi attivi individwali, kemm sitagliptin u kemm metformin jitfaċċaw fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu. Metformin joħroġ fil-ħalib tal-omm f’ammonti żgħar. Janumet għalhekk m’għandux jintuża f’nisa li qegħdin ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Dejta dwar l-annimali ma tindikax li kura b’sitagliptin għandha effett fuq il-fertilità tal-annimali maskili u femminili. M’hemmx dejta dwar il-bnedmin.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Janumet m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, waqt is-sewqan u l-użu ta’ magni, wieħed għandu jżomm f’moħħu li ġew irrapportati sturdament u ngħas tqil b’sitagliptin.

Barra minn hekk, il-pazjenti għandhom ikunu mwissija dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija meta Janumet jintuża f’kumbinazzjoni ma’ sulphonylurea jew mal-insulina.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Ma saru l-ebda provi terapewtiċi kliniċi b’pilloli Janumet, madankollu ntweriet il-bijoekwivalenza ta’ Janumet ma’ sitagliptin u metformin mgħotijin flimkien (ara sezzjoni 5.2). Ġew irrappurtati reazzjonijiet avversi serji inkluż pankreatite u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva. Ipogliċemija kienet irrappurtata flimkien ma’ sulphonylurea (13.8%) u l-insulina (10.9%).

Sitagliptin u metformin

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt bħala terminu ppreferut minn MedDRA permezz ta’ klassi ta’ sistema ta’ organi u frekwenza assoluta (Tabella 1). Il-frekwenzi huma ddefiniti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid- dejta disponibbli).

Tabella 1: Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi identifikati minn studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo ta’ sitagliptin u metformin waħedhom, u minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Reazzjoni avversa

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż

Frekwenza mhix magħrufa

risponsi anafilattiċi *,

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

ipogliċemija

Komuni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

ħedla ta’ ngħas

Mhix komuni

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

mard tal-interstizju tal-pulmun*

Frekwenza mhix magħrufa

 

 

Reazzjoni avversa

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

Disturbi gastrointestinali

 

dijarea

Mhix komuni

nawsja

Komuni

gass

Komuni

stitikezza

Mhix komuni

uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhix komuni

rimettar

Komuni

pankreatite akuta*,,‡

Frekwenza mhix magħrufa

pankreatite emorraġika u li tinnekrotizza fatali u

Frekwenza mhix magħrufa

mhux fatali*,

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

prurite*

Mhix komuni

anġjoedima*,

Frekwenza mhix magħrufa

raxx*,

Frekwenza mhix magħrufa

urtikarja*,

Frekwenza mhix magħrufa

vaskulite kutanja*,

Frekwenza mhix magħrufa

kondizzjonijiet ta’ taqxir tal-ġilda inkluż is-

Frekwenza mhix magħrufa

sindrome ta’ Stevens-Johnson*,

 

pemfigojd bl-infafet*

Frekwenza mhix magħrufa

 

 

Disturbi muskoluskeletriċi u tat-tessuti

 

konnettivi

 

artralġja*

Frekwenza mhix magħrufa

mijalġja*

Frekwenza mhix magħrufa

uġigħ fl-idejn u fis-saqajn*

Frekwenza mhix magħrufa

uġigħ fid-dahar*

Frekwenza mhix magħrufa

artropatija*

Frekwenza mhix magħrufa

 

 

Disturbi fl-kliewi u fis-sistema urinarja

 

indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi*

Frekwenza mhix magħrufa

insuffiċjenza akuta tal-kliewi*

Frekwenza mhix magħrufa

*Reazzjonjiet avversi li kienu identifikati minn sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq.

Ara sezzjoni 4.4.

Ara l-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari hawn taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Xi reazzjonijiet avversi kienu osservati b’mod aktar frekwenti fi studji fejn sitagliptin intuża flimkien ma’ metformin u ma’ prodotti mediċinali oħra kontra d-dijabete milli fi studji ta’ sitagliptin u metformin waħedhom. Dawn kienu jinkludu ipogliċemija (frekwenza komuni ħafna b’sulphonylurea jew insulina), stitikezza (komuni b’sulphonylurea), edima periferali (komuni b’pioglitazone), u uġigħ ta’ ras u ħalq xott (mhux komuni bl-insulina).

Sitagliptin

Fi studji ta’ monoterapija ta’ 100 mg ta’ sitagliptin mogħti waħdu darba kuljum u mqabbel ma’ plaċebo, reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu uġigħ ta’ ras, ipogliċemija, stitikezza, u sturdament.

Fost dawn il-pazjenti, il-każijiet avversi rrappurtati mingħajr ma tqies jekk kinux ikkawżati mill- prodott mediċinali li seħħew f’tal-anqas 5 % tal-pazjenti kienu jinkludu infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal- apparat tan-nifs u nażofarinġite. Barra dan, osteoartrite u uġigħ fl-idejn u fis-saqajn kienu rrappurtati bi frekwenza mhix komuni (> 0.5 % ogħla fost dawk li jużaw sitagliptin minn dawk fil-grupp ta’ kontroll).

Metformin

Sintomi gastrointestinali ġew irrappurtati b’mod komuni ħafna minn studji kliniċi ta’ metformin u mill-użu tiegħu wara t-tqegħid fis-suq. Sintomi gastrointestinali bħal nawsja, rimettar, dijarea, uġigħ fl-addome u telf t’aptit iseħħu b’mod l-aktar frekwenti fil-bidu tat-terapija u jitilqu waħedhom fil-biċċa l-kbira tal-każijiet. Reazzjonijiet avversi addizzjonali assoċjati ma’ metformin jinkludu togħma ta’ metall (komuni); aċidożi lattika, disturbi fil-funzjoni tal-fwied, epatite, urtikarja, eritema, u ħakk (rari ħafna). Kura fit-tul b’metformin ġiet assoċjata ma’ tnaqqis fl-assorbiment tal-vitamina B12 li b’mod rari ħafna tista’ twassal għal defiċjenza sinifikanti b’mod kliniku ta’ vitamina B12 (eż., anemija megaloblastika).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma bbażati fuq tagħrif li hemm fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott ta’ metformin li jinsab fl-UE.

L-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari

Il-Prova ta’ Valutazzjoni tar-Riżultati Kardjovaskulari b’sitagliptin (TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) kienet tinkludi 7,332 pazjent ittrattati b’sitagliptin, 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2), u

7,339 pazjent ittrattati bi plaċebo fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata. Iż-żewġ trattamenti żdiedu mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-istandards reġjonali għal HbA1c u l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari (CV). L-inċidenza totali ta’ każijiet avversi serji f’pazjenti li kienu qed jirċievu sitagliptin kienet tixbah dik f’pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo.

Fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata, fost pazjenti li kienu qed jużaw l-insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 2.7 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 2.5 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo; fost pazjenti li ma kinux qed jużaw insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 1.0 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 0.7 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo. L-inċidenza ta’ każijiet ta’ pankreatite kkonfermati permezz ta’ aġġudikazzjoni kienet 0.3 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u

0.2 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi ssuspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Waqt provi kliniċi kkontrollati f’suġġetti b’saħħithom, ingħataw dożi waħdiet sa 800 mg sitagliptin. Żidiet minimi fi QTc, mhux ikkunsidrati klinikament relevanti, kienu osservati fi studju f’doża ta’ 800 mg sitagliptin. M’hemm l-ebda esperjenza b’dożi ta’ aktar minn 800 mg fi studji kliniċi. Fi studji ta’ Fażi I b’dożi multipli, ma kien hemm l-ebda reazzjoni avversa klinika relatata mad-doża osservata b’sitagliptin b’dożi sa 600 mg kuljum għal perjodi sa 10 ijiem u 400 mg kuljum għal perijodi sa 28 jum.

Teħid żejjed ta’ metformin (jew flimkien ma’ riskji eżistenti ta’ aċidożi lattika) jistgħu jwasslu għal aċidożi lattika li tirriżulta f’emerġenza medika li teħtieġ kura fl-isptar. L-aktar metodu effettiv biex tneħħi lactate u metformin huwa permezz ta’ emodijaliżi.

Fi studji kliniċi, madwar 13.5 % tad-doża tneħħiet b’emodijaliżi f’medda ta’ 3 sa 4 sigħat. Mhux magħruf jekk sitagliptin huwiex dijaliżabbli permezz ta’ dijaliżi peritonejali.

Fil-każ li tittieħed doża eċċessiva, huwa raġonevoli li tuża l-miżuri ta’ appoġġ tas-soltu, eż., tneħħija ta’ materjal mhux assorbit mill-istonku u l-imsaren, tuża sorveljanza klinika (inkluż l-użu ta’ elettrokardjogramma), u tistitwixxi terapija ta’ appoġġ jekk meħtieġa.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete, Kumbinazzjonijiet ta’ mediċini orali li jbaxxu z-zokkor, Kodiċi ATC: A10BD07

Janumet jikkumbina żewġ prodotti mediċinali kontra l-ipergliċemija b’mekkaniżmi ta’ azzjoni kumplimentari biex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete tip 2: sitagliptin phosphate, li hu impeditur dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), u metformin hydrochloride, li hu membru tal-klassi biguanide.

Sitagliptin

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Sitagliptin phosphate huwa impeditur attiv li jittieħed mill-ħalq, qawwi, ferm selettiv ta’ l-enzim dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) għall-kura ta’ dijabete tip 2. L-impedituri DPP-4 huma klassi ta’ mediċini li jaħdmu billi jtejbu l-azzjoni ta’ incretin. Sitagliptin iżid il-livelli ta’ żewġ ormoni incretin attivi magħrufin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) u glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), billi jimpedixxi l-enzima DPP-4. L-incretins huma parti minn sistema endoġena nvoluta li tirregola l-fisjoloġija ta’ l-omejostażi taz-zokkor. Meta konċentrazzjonijiet ta’ zokkor fid-demm huma normali jew għoljin, GLP-1 u GIP iżidu s-sintesi u t-tnixxija ta’ insulina miċ-ċelloli alfa pankrejatiċi. GLP-1 inaqqas ukoll tnixxija ta’ glukagon miċ-ċelloli alfa pankrejatiċi, u jwassal għal tnaqqis fil- produzzjoni ta’ zokkor fil-fwied. Meta l-livelli ta’ zokkor fid-demm ikunu baxxi, it-tnixxija ta’ insulina ma titjiebx u t-tnixxija ta’ glukagon ma tkunx imrażżna. Sitagliptin huwa impeditur qawwi u selettiv bil-bosta ta’ l-enzima DPP-4 u f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi ma jimpedixxix l-enzimi relatati mill-qrib DPP-8 jew DPP-9. Sitagliptin huwa differenti fl-istruttura kimika u azzjoni farmakoloġika minn analogi GLP-1, insulin, sulphonylureas jew meglitinides, biguanides, agonisti peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR ), impedituri alpha-glucosidase, u analogi amylin.

Fi studju ta’ jumejn f’individwi b’saħħithom, sitagliptin żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1, filwaqt li metformin waħdu żied il-konċentrazzjonijiet attivi u totali ta’ GLP-1 f’livelli simili. L-għoti fl-istess ħin ta’ sitagliptin u metformin kellu effett addittiv fuq il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1. Sitagliptin, iżda mhux metformin, żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GIP.

Effikaċja u sigurtà klinika

B’mod ġenerali, sitagliptin tejjeb il-kontroll gliċemiku meta użat bħala monoterapija jew f’kura kombinata.

Fi provi kliniċi, sitagliptin bħala monoterapija jtejjeb il-kontroll gliċemiku bi tnaqqis sinifikanti fl- emoglobina A1c (HbA1c) u z-zokkor imkejjel wara sawm jew wara l-ikel. Tnaqqis fiz-zokkor fi stat ta’ sawm (FPG) kien osservat fi 3 ġimgħat, l-ewwel darba meta tkejjel l-FPG. L-inċidenza osservata ta’ ipogliċemija f’pazjenti kkurati b’sitagliptin kien simili għal plaċebo. Il-piż tal-ġisem ma żdiedx mil-linja bażi b’terapija bi sitagliptin. Kien osservat titjib f’markers sostituti tal-funzjoni taċ-ċelloli beta, inklużi HOMA-β (Stima ta’ Mudell ta’ Ħomeostażi-β), fil-proporzjon ta’ proinsulina għal insulina, u f’miżuri ta’ reazzjoni ta’ ċelloli beta mit-test ta’ tolleranza għall-ikla b’kampjuni meħudin spiss.

Studji ta’ sitagliptin f’kumbinazzjoni ma’ metformin

Fi studju kliniku kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà taż-żieda ta’ 100 mg sitagliptin darba kuljum ma’ metformin li diġà jkun qiegħed jittieħed, sitagliptin ġab titjib sinifikanti f’parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ plaċebo. Bidla mil-linja bażi fil-piż kienet simili għal pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbla ma’ plaċebo. F’dan l-istudju kien hemm inċidenza simili ta’ ipogliċemija rrapportata f’pazjenti kkurati bi sitagliptin jew bi plaċebo.

Fi studju fattorjali kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa ta’ terapija tal-bidu, sitagliptin 50 mg darbtejn kuljum f’kumbinazzjoni ma’ metformin (500 mg jew 1,000 mg darbtejn kuljum) ġab titjib sinifikanti

f’parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ monoterapija kemm wieħed u kemm bl-ieħor. It-tnaqqis fil- piż korporali bil-kumbinazzjoni ta’ sitagliptin u metformin kien simili għal dak osservat b’metformin waħdu jew bi plaċebo; ma kien hemm l-ebda bidla mil-linja bażi għal pazjenti fuq sitagliptin waħdu. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili fuq il-medda taż-żewġ gruppi ta’ kura.

Studji ta’ sitagliptin f’kumbinazzjoni ma’ metformin u sulphonylurea

Ġie mfassal studju kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud ma’ glimepiride (waħdu jew f’kumbinazzjoni ma’ metformin). Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ glimepiride u metformin ġabet titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi. Pazjenti kkurati b’sitagliptin kellhom żieda modesta fil-piż (+1.1 kg) meta mqabbla ma’ dawk li ngħataw plaċebo.

Studju ta’ sitagliptin f’kombinazzjoni ma’ metformin u agonist ta’ PPAR

Ġie mfassal studju ta’ 26 ġimgħa kkontrollat bil-plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud mal-kombinazzjoni ta’ pioglitazone u metformin. Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ pioglitazone u metformin ġabet titjib sinifikanti fil-parametri glikemiċi. Il-bidla mil- linja bażi fil-piż tal-ġisem kienet simili għall-pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbla mal-plaċebo. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ukoll simili f’pazjenti kkurati b’sitagliptin jew bi plaċebo.

Studju ta’ sitagliptin f’kombinazzjoni ma’ metformin u l-insulina

Ġie mfassal studju kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa sabiex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud ma’ insulina (f’doża stabbli għal mill-inqas 10 ġimgħat) flimkien ma’ jew mingħajr metformin (għallinqas 1,500 mg). F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mħallta minn qabel, id-doża medja ta’ kuljum kienet 70.9 U/kuljum. F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mhux imħallta minn qabel (intermedja/taġixxi fit-tul), id-doża medja ta’ kuljum kienet 44.3 U/kuljum. Ma kien hemm ebda bidla sinifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem fi grupp jew ieħor. Dejta minn 73% tal-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu metformin hija ppreżentata fit- Tabella 2. Iż-żieda ta’ sitagliptin mal-insulina ġabet titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi. Ma kien hemm ebda bidla sinifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem fi grupp jew ieħor.

Tabella 2: Riżultati ta’ HbA1c fi studji ta’ terapija ta’ kumbinazzjoni kkontrollata bi plaċebo ta’ sitagliptin u metformin*

 

Linja bażi

Bidla medja minn

Bidla medja f’HbA1c

Studju

medja

HbA1c fil-linja bażi

ikkoreġuta bi plaċebo (%)

 

HbA1c (%)

(%)

(95 % CI)

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija

 

-0.7

-0.7

†,‡

b’metformin li diġà tkun

8.0

 

qegħda tittieħed

 

 

 

(-0.8, -0.5)

 

 

 

 

 

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija

 

 

 

-0.9†,‡

bi glimepiride +

8.3

-0.6

metformin li diġà tkun

 

(-1.1, -0.7)

qegħda tittieħed

 

 

 

 

 

(N=115)

 

 

 

 

 

 

Linja bażi

Bidla medja minn

Bidla medja f’HbA1c

Studju

medja

HbA1c fil-linja bażi

ikkoreġuta bi plaċebo (%)

 

HbA1c (%)

(%)

(95 % CI)

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija

 

 

 

 

b’pioglitazone +

 

 

-0.7

†,‡

8.8

-1.2

 

metformin li diġà tkun

(-1.0, -0.5)

qiegħda tittieħed (N=152)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.5§,‡

kuljum miżjud ma’ terapija

8.7

-0.7§

konkomitanti b’insulina u

 

 

(-0.7, -0.4)

metformin

 

 

 

 

(N=223)

 

 

 

 

Terapija tal-bidu (darbtejn

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.4

-1.6

†,‡

Sitagliptin 50 mg +

 

metformin 500 mg

 

 

(-1.8, -1.3)

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

Terapija tal-bidu (darbtejn

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.9

-2.1

†,‡

Sitagliptin 50 mg +

 

metformin 1,000 mg

 

 

(-2.3, -1.8)

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

* Popolazzjoni Pazjenti Kollha Ikkurati (analiżi intenzjoni-li-tikkura).

 

 

Least squares tfisser aġġustat għal status ta’ qabel kontra l-ipergliċemija u l-valur fil-linja bażi.

 

p< 0.001 imqabbel ma’ plaċebo jew plaċebo + kura ta’ kumbinazzjoni.

 

 

HbA1c (%) f’ġimgħa 24. HbA1c (%) f’ġimgħa 26.

§ Least squares tfisser aġġustat għall-użu tal-insulina fi Żjara 1 (imħallta minn qabel vs. mhux imħallta minn qabel [taġixxi f’ħin intermedju – jew taġixxi għal ħin twil]), u valur tal-linja bażi.

Fi studju ta’ 52 ġimgħa, li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà taż-żieda ta’ sitagliptin 100 mg darba kuljum jew glipizide (sulphonylurea) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku inadegwat fuq monoterapija b’metformin, sitagliptin kien simili għal glipizide fit-tnaqqis ta’ HbA1c (-0.7 % bidla medja mil-linji bażi f’ġimgħa 52, b’ HbA1c fil-linja bażi ta’ madwar 7.5 % fiż-żewġ gruppi). Id-doża medja ta’ glipizide użata fil-grupp ta’ tqabbil kienet ta’ 10 mg kuljum b’madwar 40 % tal-pazjenti jeħtieġu doża ta’ glipizide ta’ 5 mg/kuljum matul l-istudju. Madankollu, aktar pazjenti fil-grupp sitagliptin waqqfuh minħabba nuqqas ta’ effikaċja milli fil-grupp ta’ glipizide. Pazjenti kkurati b’sitagliptin urew tnaqqis sinifikanti fil-piż (-1.5 kg) mill-medja tal-linja bażi meta imqabbel ma’ żieda fil-piż f’pazjenti mogħtijin glipizide (+1.1 kg). F’dan l-istudju, il-proporzjon ta’ proinsulina għal insulina, marker ta’ effiċjenza ta’ sintesi u tnixxija ta’ insulina, tjieb b’sitagliptin u mar għall-agħar b’kura bi glipizide. L- inċidenza ta’ ipogliċemija fil-grupp ta’ sitagliptin (4.9 %) kienet ferm aktar baxxa minn dik fil-grupp ta’ glipizide(32.0 %).

Studju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo li kien jinvolvi 660 pazjent ġie mfassal biex jevalwa l- effikaċja u s-sigurtà ta’ kif sitagliptin (100 mg darba kuljum) inaqqas il-bżonn tal-insulina meta jiżdied ma’ insulin glargine flimkien ma’ metformin (mill-inqas 1,500 mg) jew mingħajru waqt terapija aktar intensa bl-insulina. Fost pazjenti li jieħdu metformin, l-HbA1c fil-linja bażi kien ta’ 8.70 % u d-doża tal-insulina fil-linja bażi kienet ta’ 37 IU/jum. Il-pazjenti ġew mgħallma biex jagħmlu titrazzjoni tad- doża tagħhom ta’ insulin glargine abbażi tal-valuri taz-zokkor fid-demm waqt is-sawm miksuba minn titqib tas-saba’. Fost pazjenti li kienu qed jieħdu metformin, f’Ġimgħa 24, iż-żieda fid-doża ta’ kuljum tal-insulina kienet ta’ 19 IU/jum f’pazjenti kkurati b’sitagliptin u ta’ 24 IU/jum f’pazjenti kkurati bi plaċebo. It-tnaqqis fl-HbA1c għall-pazjenti kkurati b’sitagliptin, metformin, u insulina kien ta’ -1.35 % meta mqabbel ma’ -0.90 % għall-pazjenti kkurati bi plaċebo, metformin, u insulina, differenza

ta’ -0.45 % [CI ta’ 95 %: -0.62, -0.29]. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ta’ 24.9 % għall-pazjenti kkurati b’sitagliptin, metformin, u insulina u ta’ 37.8 % f’pazjenti kkurati bi plaċebo, metformin, u insulina. Id-differenza kienet l-aktar minħabba perċentwal ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ plaċebo li

kellhom 3 episodji jew aktar ta’ ipogliċemija (9.1 vs. 19.8 %). Ma kien hemm l-ebda differenza fl- inċidenza ta’ ipogliċemija qawwija.

Metformin

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Metformin huwa biguanide b’effetti kontra l-ipergliċemija, li jnaqqas kemm iz-zokkor bażali fil- plażma kif ukoll dak ta’ wara l-ikel. Huwa ma jqanqalx tnixxija ta’ insulina u għaldaqstant ma jipproduċix ipogliċemija.

Metformin jista’ jaħdem permezz ta’ tliet mekkaniżmi:

-bi tnaqqis fil-produzzjoni ta’ zokkor fil-fwiedbilli jimpedixxi glukoneoġenesi u glajkoġenoliżi

-fil-muskolu, billi jżid kemxejn is-sensittività ta’ l-insulina, itejjeb it-teħid u l-użu ta’ zokkor fil- periferija

-billi jittardja l-assorbiment ta’ zokkor intestinali.

Metformin jistimola sintesi ta’ glajkoġen intraċellolari billi jaħdem fuq glycogen synthase. Metformin iżid il-kapaċità ta’ trasport minn ġol-membrana ta’ tipi speċifiċi ta’ trasportaturi ta’ zokkor (GLUT-1 and GLUT-4).

Effikaċja u sigurtà klinika

Fil-bnedmin, metformin għandu effetti favorevoli fuq il-metaboliżmu tal-lipidi, indipendentement mill-azzjoni tiegħu fuq il-gliċemija. Dan intwera f’dożi terapewtiċi fi studji kliniċi kkontrollati, ta’ żmien medju jew żmien twil: metformin inaqqas il-kolesterol totali, LDLc u l-livelli ta’ trigliċeridi.

L-istudju prospettiv randomizzat (UKPDS) stabbilixxa l-benefiċċju ta’ tul ta’ żmien fuq kontroll intensiv ta’ zokkor fid-demm f’dijabete tip 2. Analiżi tar-riżultati għal pazjenti b’piż eċċessiv ikkurati b’metformin wara falliment ta’ dieta waħidha wrew:

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe kumplikazzjoni relatata mad-dijabete fil- grupp ta’ metformin (29.8 episodju/1,000 pazjenti-snin) kontra dieta waħidha

(43.3 episodju/1,000 pazjenti-snin), p=0.0023, u kontra l-gruppi ta’ monoterapija ta’ kumbinazzjoni ta’ sulphonylurea u insulina (40.1 episodju/1,000 pazjenti-snin), p=0.0034

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe mortalità relatata mad-dijabete: metformin 7.5 episodji/1,000 pazjenti-snin, dieta waħidha 12.7-il episodju/1,000 pazjenti-snin, p=0.017

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ mortalità totali: metformin

13.5-il episodju/1,000 pazjenti-snin kontra dieta waħidha 20.6 episodju/1,000 pazjenti-snin, (p=0.011), u kontra l-gruppi ta’ monoterapija ta’ kumbinazzjoni ta’ sulphonylurea u insulina 18.9-il episodju/1,000 pazjenti-snin (p=0.021)

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ infart majokardjali: metformin

11-il episodju/1,000 pazjenti-snin, dieta waħidha 18-il episodju /1,000 pazjenti-snin, (p=0.01).

It-TECOS kien studju każwali f’14,671 pazjent fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata b’HbA1c ta’ ≥ 6.5 sa 8.0 % b’mard CV stabbilit li rċivew sitagliptin (7,332) 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2) jew plaċebo (7,339) miżjud mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-standards reġjonali għal HbA1c u fatturi ta’ riskju CV. Pazjenti b’eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 ma kellhomx jiġu rreġistrati fl-istudju. Il-popolazzjoni tal-istudju kienet tinkludi 2,004 pazjenti ta’ ≥ 75 sena u 3,324 pazjent b’indeboliment tal-kliewi

(eGFR < 60 mL/min/1.73 m2).

Matul l-istudju, il-medja totali stmata (SD) tad-differenza f’HbA1c bejn il-gruppi ta’ sitagliptin u l- plaċebo kienet 0.29 % (0.01), CI ta’ 95 % (-0.32, -0.27); p < 0.001.

L-iskop finali kardjovaskulari primarju kien kompost tal-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, jew rikoverar l-isptar minħabba anġina mhux stabbli. Skopijiet finali kardjovaskluari sekondarji kienu jinkludu l-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija mhux fatali; l-ewwel okkorrenza tal- komponenti individwali tal-kompost primarju; mortalità minn kull kawża; u rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza konġestiva tal-qalb.

Wara medjan ta’ segwitu sa 3 snin, sitagliptin, meta żdied mal-kura tas-soltu, ma żiedx ir-riskju ta’ każijiet kardjovaskulari avversi kbar jew ir-riskju ta’ rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel mal-kura tas-soltu mingħajr sitagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 (Tabella 3).

Tabella 3: Rati tar-Riżultati Komposti Kardjovaskulari u Riżultati Sekondarji l-Aktar Importanti

 

Sitagliptin 100 mg

Plaċebo

 

 

 

 

Rata ta’

 

Rata ta’

 

 

 

 

inċidenza

 

inċidenza

 

 

 

 

għal kull

 

għal kull

Proporzjon ta’

 

 

 

100 sena

 

100 sena

 

 

 

ta’

 

ta’

Periklu

Valur p

 

N (%)

pazjent*

N (%)

pazjent*

(CI ta’ 95%)

Analiżi fil-Popolazzjoni bl-Intenzjoni li tiġi Ttrattata

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti

7,332

7,339

 

 

Skop Finali Kompost Primarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali,

 

 

 

 

 

 

puplesija mhux fatali, jew

 

 

 

 

 

 

rikoverar l-isptar għal anġina

839 (11.4)

4.1

851 (11.6)

4.2

0.98 (0.89–1.08)

<0.001

mhux stabbli)

Skop Finali Kompost Sekondarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali, jew

745 (10.2)

3.6

746 (10.2)

3.6

0.99 (0.89–1.10)

<0.001

puplesija mhux fatali)

Riżultat Sekondarju

 

 

 

 

 

 

Mewt kardjovaskulari

380 (5.2)

1.7

366 (5.0)

1.7

1.03 (0.89-1.19)

0.711

L-infarti mijokardijaċi kollha

 

 

 

 

 

 

(fatali u mhux fatali)

300 (4.1)

1.4

316 (4.3)

1.5

0.95 (0.81–1.11)

0.487

Il-puplesiji kollha (fatali u mhux

 

 

 

 

 

 

fatali)

178 (2.4)

0.8

183 (2.5)

0.9

0.97 (0.79–1.19)

0.760

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

anġina mhux stabbli

116 (1.6)

0.5

129 (1.8)

0.6

0.90 (0.70–1.16)

0.419

 

Mewt minn kull kawża

547 (7.5)

2.5

537 (7.3)

2.5

1.01 (0.90–1.14)

0.875

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

insuffiċjenza tal-qalb

228 (3.1)

1.1

229 (3.1)

1.1

1.00 (0.83–1.20)

0.983

 

* Rata ta’ inċidenza għal kull 100 sena ta’ pazjent hija kkalkulata bħala 100 × (in-numru totali ta’ pazjenti b’każ ≥ 1 matul il- perjodu eliġibbli ta’ esponiment għas-snin totali ta’ segwitu tal-pazjenti).

Ibbażat fuq il-mudell Cox stratrifikat skont ir-reġjun. Għall-iskopijiet finali komposti, il-valuri p jaqblu ma’ test ta’ nuqqas ta’ inferjorità li jfittex li juri li l-proporzjon ta’ periklu huwa inqas minn 1.3. Għall-iskopijiet finali l-oħrajn kollha, il-valuri

p jaqblu ma’ test ta’ differenzi fir-rati ta’ periklu.

L-analiżi ta’ rikoverar l-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb ġiet aġġustata għal storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb fil-linja bażi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Janumet f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fid-dijabete mellitus ta' tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Janumet

Studju ta’ bijoekwivalenza f’suġġetti b’saħħithom wera li pilloli ta’ kumbinazzjoni Janumet (sitagliptin/metformin hydrochloride) huma bijoekwivalenti għal għoti konkomitanti ta’ sitagliptin phosphate u metformin hydrochloride bħala pilloli individwali.

L-istqarrijiet li ġejjin jirriflettu l-kwalitajiet tas-sustanzi attivi individwali ta’ Janumet.

Sitagliptin

Assorbiment

Wara għoti orali ta’ doża ta’ 100 mg lil suġġetti b’saħħithom, sitagliptin kien assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (Tmax medjan) jseħħu 1 sa 4 sigħat wara d-doża, l-AUC fil-plażma medja ta’ sitagliptin kienet ta’ 8.52 M•siegħa, is-Cmax kienet ta’ 950 nM. Il-bijodisponibbilità ta’ sitagliptin hija madwar 87 %. Sitagliptin jista’ jingħata ma’ l-ikel jew fuq stonku vojt, minħabba li l- għoti konkomitanti ma’ ikel b’ħafna xaħam ma’ sitagliptin ma kellu l-ebda effett fuq il-farmkinetika.

L-AUC ta’ sitagliptin żdied b’mod proporzjonali għad-doża. Il-proporzjonalità tad-doża ma kinitx

stabbilita għas-Cmax u s-C24hr (Cmax żdiedet b’mod akbar mill-mod proporzjonali għad-doża u s- C24hr żdiedet b’mod inqas mill-mod proporzjonali għad-doża).

Distribuzzjoni

Il-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss wara doża waħda intravenuża ta’ 100 mg sitagliptin lil suġġetti b’saħħithom huwa madwar 198 litru. Il-frazzjoni ta’ sitagliptin marbut riversibbilment mal- proteini fil-plażma huwa wieħed baxx (38 %).

Bijotrasformazzjoni

Sitagliptin huwa primarjament eliminat mhux mibdul fl-awrina, u l-metaboliżmu huwa passaġġ minuri. Madwar 79% ta’ sitagliptin huwa eliminat mhux mibdul fl-awrina.

Wara doża orali ta’ [14C]sitagliptin, madwar 16 % tar-radjuattività kienet eliminata bħala metaboliti ta’ sitagliptin. Instabu traċċi ta’ sitt metaboliti u mhumiex mistennija li jikkontribwixxu għall-attività inibitorja ta’ DPP-4 fil-plażma kontra sitagliptin. Studji in vitro indikaw li l-enzima primarja responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin kienet CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8.

Tagħrif in vitro wera li sitagliptin mhuwiex impeditur ta’ iżoenzimi CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 jew 2B6, u mhuwiex induttur ta’ CYP3A4 u CYP1A2.

Eliminazzjoni

Wara għoti ta’ doża [14C]sitagliptin orali lil suġġetti b’saħħithom, madwar 100 % tar-radjuattività kienet eliminata fl-ippurgar (13 %) jew l-awrina (87 %) fi żmien ġimgħa mid-dożaġġ. It- t½ terminali apparenti wara doża orali ta’ 100 mg ta’ sitagliptin kienet madwar 12.4-il siegħa. Sitagliptin jakkumula minimament biss b’dożi multipli. Ir-rata ta’ eliminazzjoni tal-kliewi kienet ta’ madwar 350 mL/min.

Eliminazzjoni ta’ sitagliptin isseħħ primarjament permezz ta’ eliminazzjoni mil-kliewi u tinvolvi tnixxija tubulari. Sitagliptin huwa sottostrat għal trasportatur-3 anijonju organiku tal-bniedem (hOAT-3), li jista’ jkun involut f’eliminazzjoni ta’ sitagliptin mill-kliewi. Ir-relevanza klinika ta’ hOAT-3 fit-trasport ta’ sitagliptin ma ġietx stabbilita. Sitagliptin huwa wkoll sottostrat ta’ p-glycoprotein, li jista’ jkun ukoll involut fil-medjazzjoni ta’ l-eliminazzjoni ta’ sitagliptin mill- kliewi. Madankollu, ciclosporine, impeditur ta’ p-glycoprotein, ma naqqasx ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ sitagliptin mill-kliewi. Sitagliptin mhuwiex sottostrat għal trasportaturi OCT2 jew OAT1 jew PEPT1/2. In vitro, sitagliptin ma impedixxiex trasport medjat minn OAT3 (IC50=160 M) jew p-glycoprotein (sa 250 M) f’konċentrazzjonijiet fil-plażma terapewtikament relevanti. Fi studju kliniku, sitagliptin kellu effett żgħir fuq konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma li jindika li sitagliptin jista’ jkun impeditur dgħajjef ta’ p-glycoprotein.

Karatteristiċi f’pazjenti

Il-farmakokinetika ta’ sitagliptin kienet ġeneralment simili f’suġġetti f’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete tip 2.

Indeboliment tal-kliewi

Sar studju b’doża waħda, b’tikketta miftuħa biex jevalwa l-farmakokinetika ta’ doża mnaqqsa ta’ sitagliptin (50 mg) f’pazjenti bi gradi li jvarjaw ta’ indeboliment tal-kliewi kroniku meta mqabbla ma’ suġġetti ta’ kontroll normali b’saħħithom. L-istudju nkluda pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

kklassifikati fuq il-bażi tar-rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinin bħala ħafif (50 sa < 80 mL/min), moderat (30 sa < 50 mL/min), u sever (< 30 mL/min), kif ukoll bħala pazjenti b’mard tal-kliewi ta’ l- aħħar stadju (ESRD) fuq l-emodijaliżi.

Pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi ma kellhomx żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sitagliptin klinikament sinifikanti meta mqabbla ma’ suġġetti ta’ kontroll normali b’saħħithom. Żieda ta’ darbtejn fl-AUC ta’ sitagliptin fil-plażma kienet osservata f’pazjenti b’indeboliment moderat tal- kliewi, u żieda ta’ madwar 4 darbiet kienet osservata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi u f’pazjenti b’ESRD fuq emodijaliżi, meta mqabbla ma’ suġġetti ta’ kontroll normali b’saħħithom. Sitagliptin kien modestament imneħħi permezz ta’ emodijaliżi (13.5 % fuq sessjoni ta’ emodijaliżi ta’ 3 sa 4 sigħat li jibdew 4 sigħat wara d-doża).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa neċessarju għal sitagliptin għal pazjenti b’indeboliment tal- fwied ħafif għal moderat (punteġġ Child-Pugh 9). Ma hemm l-ebda esperjenza klinika f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied(punteġġ Child-Pugh > 9). Madankollu, minħabba li sitagliptin huwa primarjament eliminat mill-kliewi, indeboliment sever tal-fwied mhuwiex mistenni li jaffettwa l- farmakokinetika ta’ sitagliptin.

L-anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ ibbażat fuq l-età. L-età ma kellhiex impatt klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ sitagliptin ibbażat fuq analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni ta’ dejta Fażi I u Fażi II. Suġġetti anzjani (65 sa 80 sena) kellhom konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin fil- plażma madwar 19 % aktar għoljin meta mqabbla ma’ suġġetti iżgħar.

It-tfal

Ma sar l-ebda studju b’sitagliptin f’pazjenti pedjatriċi.

Karatteristiċi ta’ pazjenti oħrajn

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ abbażi tas-sess, razza, jew indiċi tal-piż (BMI). Dawn il-karatteristiċi ma kellhom l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ sitagliptin abbażi ta’ analiżi ta’ dejta farmakokinetika mħallta ta’ Fażi I u fuq analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni ta’ dejta ta’ Fażi I u Fażi II.

Metformin

Assorbiment

Wara doża orali ta’ metformin, tmax jintlaħaq f’2.5 sigħat. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ pillola ta’ 500 mg metformin hija madwar 50-60 % f’suġġetti b’saħħithom. Wara doża orali, il-frazzjoni mhux assorbita rkuprata mill-purgar kienet 20-30 %.

Wara għoti orali, assorbiment ta’ metformin jieqaf malajr u mhux komplut. Wieħed jassumi li l- farmakokinetika ta’ assorbiment ta’ metformin mhix linejari. Fid-dożi u skedi ta’ l-iddożar tas-soltu ta’ metformin, konċentrazzjonijiet ta’ stat fiss fil-plażma jintlaħqu fi żmien 24-48 siegħa u huma ġeneralment inqas minn 1 µg/mL. Fi provi kliniċi kkontrollati, livelli massimi ta’ metformin fil- plażma (Cmax) ma qabżux 5 µg/mL, anke b’dożi massimi.

L-ikel inaqqas il-kwantita’ u jittardja xi ftit l-assorbiment ta’ metformin. Wara l-għoti ta’ doża ta’

850 mg, kienet osservata konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’ 40 % inqas, tnaqqis ta’ 25 % fl-AUC u 35 min titwil fil-ħin għal konċentrazzjoni massima fil-plażma. Ir-relevanza klinika ta’ dan it-tnaqqis mhijiex magħrufa.

Distribuzzjoni

L-irbit ma’ proteini fil-plażma huwa negliġibbli. Metformin jinqasam għal ġol-eritroċiti. Il-massimu fid-demm huwa aktar baxx mill-massimu fil-plażma u jidher bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin. Iċ- ċelloli tad-demm ħomor x’aktarx jirrappreżentaw kompartiment sekondarju ta’ distribuzzjoni. Il-Vd medju jvarja bejn 63 – 276 L.

Bijotrasformazzjoni

Metformin huwa eliminat mhux mibdul fl-awrina. L-ebda metaboliti ma ġew identifikati fil-bnedmin.

Eliminazzjoni

Ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ metformin mill-kliewi hija ta’ > 400 mL/min, li tindika li metformin huwa eliminat permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari u tnixxija tubulari. Wara doża orali, il-half-life ta’ l- eliminazzjoni terminali apparenti hija madwar 6.5 sigħat. Meta l-funzjoni tal-kliewi hija anqas min- normal, ir-rata ta’ eliminazzjoni mill-kliewi tonqos skond il-kreatinin u għalhekk il-half-life ta’ l- eliminazzjoni titwal, li twassal għal żidiet fil-livelli ta’ metformin fil-plażma.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sar l-ebda studju fl-annimali b’Janumet.

Fi studji ta’ 16-il ġimgħa li fihom il-klieb ġew ittrattati jew b’metformin waħdu jew b’kombinazzjoni ta’ metformin u sitagliptin, ebda tossiċità addizzjonali ma ġiet osservata mill-kombinazzjoni. Il-NOEL f’dawn l-istudji ġie osservat f’espożizzjonijiet għal sitagliptin ta’ madwar 6 darbiet l-espożizzjoni umana u għal metformin ta’ madwar 2.5 drabi l-espożizzjoni umana.

It-tagħrif li ġej huwa ta’ riżultati fi studji magħmula bi sitagliptin jew metformin individwalment.

Sitagliptin

Tossiċitajiet tal-kliewi u tal-fwied kienu osservati f’annimali gerriema f’valuri ta’ esponiment sistemiku ta’ 58 darba l-livell ta’ esponiment tal-bniedem, waqt li livell bla effett instab fi 19-il darba l-livell ta’ esponiment tal-bniedem. Anormalitajiet fis-snien ta’ quddiem kienu osservati f’firien f’livelli ta’ esponiment ta’ 67 darba l-livell ta’ esponiment sistemiku; il-livell ta’ bla effett għal din is- sejba kien ta’ 58 darba, ibbażat fuq studju ta’ 14-il ġimgħa fil-firien. Ir-relevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-bnedmin mhijiex magħrufa. Sinjali fiżiċi ta’ qasir żmien relatati mal-kura, xi wħud minnhom jissuġġerixxu tossiċità newrali, bħalma huma teħid ta’ nifs b’ħalq miftuħ, tnixxija ta’saliva, emesi ta’ ragħwa bajda, atassja, tregħid, tnaqqis fl-attività, u/jew qagħda mħattba kienu osservati fi klieb f’livelli ta’ esponiment ta’ madwar 23 darba l-livell ta’ esponiment kliniku. Barra minn hekk, deġenerazzjoni minn żgħira għal żgħira ħafna tal-muskolu skeletrali kienet ukoll osservata taħt il-mikroskopju f’dożi li jirriżultaw f’esponiment sistemiku ta’ madwar 23 darba l-livell ta’ esponiment fil-bniedem. Livell ta’ bla effett għal dawn is-sejbiet instab f’esponiment ta’ 6 darbiet il-livell ta’ esponiment kliniku.

Sitagliptin ma ntweriex li huwa ġenotossiku fi studji ta’ qabel l-użu kliniku. Sitagliptin ma kienx karċinoġeniku fil-ġrieden. Fil-firien, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi u karċinomi tal-fwied fil-livelli ta’ esponiment sistemiku ta’ 58 darba l-livell ta’ esponiment fil-bniedem. Minħabba li t- tossiċità fil-fwied ntweriet li tikkorrispondi ma’ induzzjoni ta’ neoplejżja tal-fwied fil-firien, din iż- żieda fl-inċidenza ta’ tumuri tal-fwied fil-firien x’aktarx kienet sekondarja għal tossiċità kronika tal- fwied f’din id-doża għolja. Minħabba l-marġini għoli ta’ sigurtà (19-il darba f’dan il-livell bla effett), dawn it-tibdiliet neoplastiċi mhumiex ikkunsidrati relevanti għas-sitwazzjoni fil-bnedmin.

L-ebda effett relatat mal-kura ma kien osservat fuq il-fertilità f’firien irġiel u nisa li ngħataw sitagliptin qabel jew matul it-tgħammir.

Fl-istudju ta’ żvilupp ta’ qabel/ta’ wara t-twelid magħmul fil-firien, sitagliptin ma wera l-ebda effett avvers.

Studji ta’ tossiċità riproduttiva wrew żieda żgħira fl-inċidenza ta’ malformazzjonijiet tal-kustilji fetali (nuqqas, ipoplastiċi u kustilji mmewwġin) relatati mad-doża, fil-wild ta’ firien f’livelli ta’ esponiment sistemiku aktar minn 29 darba l-livelli ta’ esponiment fil-bniedem. Minħabba l-marġini għoljin ta’ sigurtà, dawn is-sejbiet ma jissuġġerixxux riskju relevanti għar-riproduzzjoni fil-bniedem. Sitagliptin jitfaċċa f’ammonti konsiderevoli ġol-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu (proporzjon ħalib/plażma: 4:1).

Metformin

Dejta ta’ qabel l-użu kliniku għal metformin ma turi l-ebda riskju speċjali għal bnedmin abbażi tal- farmakoloġija ta’ sigurtà, tossiċità ta’ doża ripetuta, ġenotossiċità, potenzjal karċinoġenetiku, tossiċità għar-riproduzzjoni.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola microcrystalline cellulose (E460) povidone K29/32 (E1201) sodium lauril sulfate

sodium stearyl fumarate

Kisja b’rita poly(vinyl alcohol) macrogol 3350 talc (E553b)

titanium dioxide (E171) iron oxide red (E172) iron oxide black (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji opaki (PVC/PE/PVDC u aluminju).

Pakketti ta’ 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 pillola miksija b’rita, pakketti multipli li fihom

196 (2 pakketti ta’ 98) u 168 (2 pakketti ta’ 84) pillola miksija b’rita. Pakkett ta’ 50 x 1 pilloli miksijin b’rita f’folji pperforati b’doża singola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/455/001

EU/1/08/455/002

EU/1/08/455/003

EU/1/08/455/004

EU/1/08/455/005

EU/1/08/455/006

EU/1/08/455/007

EU/1/08/455/015

EU/1/08/455/017

EU/1/08/455/019

EU/1/08/455/020

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ Lulju 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 13 ta’ Marzu 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Janumet 50 mg/1,000 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha sitagliptin phosphate monohydrate ekwivalenti għal 50 mg ta’ sitagliptin u 1,000 mg ta’ metformin hydrochloride.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola ħamra miksija b’rita, forma ta’ kapsula b’“577” imnaqqxa fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għal pazjenti adulti b’dijabete mellitus tip 2:

Janumet huwa indikat bħala żieda mad-dieta u ma’ l-eżerċizzju biex itejjeb il-kontroll gliċemiku għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament, fuq id-doża massima ttollerata ta’ metformin waħdu jew għal dawk li diġà qegħdin jiġu kkurati b’kumbinazzjoni ta’ sitagliptin u metformin.

Janumet huwa indikat f’kumbinazzjoni ma’ sulphonylurea (jiġifieri, terapija ta’ kumbinazzjoni tripla) bħala żieda mad-dieta u l-eżerċizzju f’pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq id-doża massima ttollerata ta’ metformin u sulphonylurea.

Janumet huwa indikat ukoll bħala terapija tripla kombinata ma’ agonist ta’ peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR ) (jiġifieri, thiazolidinedione) bħala żieda mad-dieta u l- eżerċizzju f’pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament b’metformin u agonist ta’ PPAR bid-doża massima ttollerata tagħhom.

Janumet huwa indikat ukoll bħala żieda mal-insulina (jiġifieri, terapija tripla kombinata) bħala żieda mad-dieta u mal-eżerċizzju biex jitjieb il-kontroll taz-zokkor fid-demm f’pazjenti meta doża stabbli ta’ insulina u ta’ metformin waħdu ma jipprovdix kontroll adegwat.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża ta’ terapija kontra l-ipergliċemija b’Janumet għandha tkun individwalizzata fuq il-bażi tal-kors kurrenti, l-effettività, u t-tolerabbilità tal-pazjent waqt li ma tinqabiżx id-doża massima ta’ kuljum irrakkomandata ta’ 100 mg sitagliptin.

Adulti b’funzjoni renali normali (GFR ≥ 90 mL/min)

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq id-doża massima ttollerata ta’ monoterapija b’metformin

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq metformin waħdu, id-doża tal-bidu tas-soltu għandha tkun ta’ 50 mg sitagliptin darbtejn kuljum (doża totali ta’ kuljum 100 mg) kif ukoll id-doża ta’ metformin li tkun diġà bdiet tittieħed.

Għal pazjenti li sejrin jaqilbu minn għoti konkomitanti ta’ sitagliptin u metformin

Għal pazjenti li sejrin jaqilbu minn għoti konkomitanti ta’ sitagliptin u metformin, Janumet għandu jinbeda fid-doża ta’ sitagliptin u metformin li tkun diġà bdiet tittieħed.

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq terapija doppja kombinata bid-doża massima ttollerata ta’ metformin u sulphonylurea

Id-doża għandha tipprovdi sitagliptin 50 mg darbtejn kuljum (doża totali ta’ kuljum 100 mg) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qegħda tittieħed. Meta Janumet jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea, tista’ tkun meħtieġa doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea biex tnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq terapija doppja kombinata bid-doża massima ttollerata ta’ metformin u agonist ta’ PPAR

Id-doża għandha tipprovdi sitagliptin mogħti bħala 50 mg darbtejn kuljum (doża totali ta’ kuljum 100 mg) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qiegħda tittieħed.

Għal pazjenti mhux ikkontrollati adegwatament fuq terapija doppja kombinata b’insulina u d-doża massima ttollerata ta’ metformin

Id-doża għandha tipprovdi sitagliptin b’doża ta’ 50 mg darbtejn kuljum (doża totali ta’ kuljum ta’ 100 mg) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qiegħda tittieħed. Meta Janumet jintuża flimkien mal-insulina, tista’ tkun meħtieġa doża aktar baxxa biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għal dożi differenti ta’ metformin, Janumet jinsab bħala 50 mg sitagliptin u 850 mg metformin hydrochloride jew 1,000 mg metformin hydrochloride.

Il-pazjenti kollha għandhom ikomplu bid-dieta rrakkomandata tagħhom li tinkludi t-tqassim adegwat ta’ karboidrat matul il-jum.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Ma huwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi (rata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli [GFR - glomerular filtration rate] 60 mL/min). Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill-inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl-anzjani, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3-6 xhur.

Id-doża massima ta’ kuljum ta’ metformin preferibbilment għandha tinqasam fi 2-3 dożi kuljum. F’pazjenti b’GFR <60 mL/min fatturi li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika (ara sezzjoni 4.4) għandhom jiġu analizzati qabel ma jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ metformin.

Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Janumet, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

GFR mL/min

Metformin

Sitagliptin

 

 

 

60-89

Doża massima ta’ kuljum hi 3000 mg.

Doża massima ta’ kuljum hi 100 mg.

 

F’konnessjoni ma’ funzjoni renali li qed

 

 

tonqos, jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-

 

 

doża.

 

50-59

 

 

 

Doża massima ta’ kuljum hi 2000 mg.

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-

 

45-49

Doża massima ta’ kuljum hi 50 mg.

doża massima.

 

 

 

 

 

30-44

Doża massima ta’ kuljum hi 1000 mg.

 

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-

 

 

doża massima.

 

 

 

 

< 30

Metformin huwa kontraindikat.

Doża massima ta’ kuljum hi 25 mg.

 

 

 

Indeboliment tal-fwied

Janumet m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani

Minħabba li metformin u sitagliptin huma eliminati mill-kliewi, Janumet għandu jintuża b’kawtela fuq pazjenti li huma akbar fl-età. Sorveljanza tal-funzjoni tal-kliewi hija neċessarja biex tgħin fil- prevenzjoni ta’ aċidożi lattika assoċjata ma’ metformin, partikolarment fl-anzjani (ara sezzjonijiet 4.3 and 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Janumet fit-tfal u adoloxxenti mit-twelid sal-età ta’ < 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhix disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Janumet għandu jingħata darbtejn kuljum mal-ikel sabiex jitnaqqsu r-reazzjonijiet gastrointestinali avversi assoċjati ma’ metformin.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Janumet huwa kontraindikat f’pazjenti b’:

-sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 (ara sezzjonijiet 4.4 and 4.8);

-kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi dijabetika);

-stat ta’ qabel koma tad-dijabete;

-insuffiċjenza renali severa (GFR < 30 mL/min) (ara sezzjoni 4.4);

-kundizzjonijiet akuti bil-potenzjal li jbiddlu l-funzjoni tal-kliewi bħalma huma:

-deidratazzjoni,

-infezzjoni severa,

-xokk,

-għoti intravaskulari ta’ mediċini ta’ kuntrast li fihom il-jodju (ara sezzjoni 4.4);

-mard akut jew kroniku li jista’ jikkaġuna ipoksja tat-tessut bħalma huwa:

-falliment kardijaku jew respiratorju,

-infart majokardjali reċenti,

-xokk;

-indeboliment epatiku;

-intossikazzjoni akuta bl-alkoħol, alkoħoliżmu;

-treddigħ.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Janumet m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi dijabetika.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ inibituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati bis-sintomu li huwa karatteristiku tal-pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti u sever. Riżoluzzjonijiet tal-pankreatite ġew osservati wara l-waqfien ta’ sitagliptin (bi jew mingħajr kura ta’ appoġġ), iżda ġew irrapportati każijiet rari ħafna ta’ pankreatite nekrotizzanti jew emorraġika u/jew mewt. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankreatite, Janumet u prodotti mediċinali oħrajn li potenzjalment huma suspettużi għandhom jitwaqqfu; jekk tiġi kkonfermata pankreatite akuta, Janumet m’għandux jinbeda mill-ġdid. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankreatite.

Aċidożi lattika

Aċidożi lattika, komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (rimettar sever, dijarea, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), metformin għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l-pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’metformin. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija kkaratterizzata minn qtugħ ta’ nifs aċidotiku, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil- muskoli, astenija u ipotermija segwiti minn koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu metformin u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/l) u żieda fl-anion gap u l-proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Funzjoni renali

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament u b’mod regolari wara dan (ara sezzjoni 4.2). Metformin huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR <30 mL/min u għandu jitwaqqaf temporanjament fil- preżenza ta’ kundizzjonijiet li jibdlu l-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.3).

Funzjoni tal-kliewi

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament u b’mod regolari wara dan (ara sezzjoni 4.2). Janumet huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR <30 mL/min u għandu jitwaqqaf temporanjament fil- preżenza ta’ kundizzjonijiet li jibdlu l-funzjoni renali (ara sezzjoni 4.3).

Ipogliċemija

Pazjenti li qegħdin jirċievu Janumet flimkien ma’ sulphonylurea jew mal-insulina, jistgħu jkunu f’riskju għal ipogliċemija. Għaldaqstant, jista’ jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża tas-sulphonylurea jew tal-insulina.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva serji f’pazjenti kkurati b’sitagliptin. Dawn ir-reazzjonijiet inkludew anafilassi, anġjoedima, u kundizzjonijiet esfoljattivi tal-ġilda nkluż is-sindromu ta’ Stevens-Johnson. Dawn ir-reazzjonijiet seħħew fi żmien l- ewwel 3 xhur wara l-bidu ta’ kura b’sitagliptin, b’xi rapporti li ġraw ukoll wara l-ewwel doża. Jekk tkun issuspettata reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, Janumet għandu jitwaqqaf, għandhom jiġu stmati kawżi potenzjali oħrajn għall-avveniment, u għandha tinbeda kura alternattiva għad-dijabete (ara sezzjoni 4.8).

Pemfigojd bulluż

Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti ta’ pemfigojd bulluż f’pazjenti li kienu qed jieħdu inibituri ta’ DPP-4 inkluż sitagliptin. Jekk ikun issuspettat pemfigojd bulluż, Janumet għandu jitwaqqaf.

Kirurġija

Janumet għandu jitwaqqaf fil-ħin ta’ kirurġija taħt anestesija ġenerali, fis-sinsla tad-dahar jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel 48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li tinbeda mill-ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli.

Għoti ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill- kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Janumet għandu jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Bidla fl-istat kliniku ta’ pazjenti b’dijabete tip 2 li diġà kienu kkontrollati

Pazjent b’dijabete tip 2 li diġà kien ikkontrollat sewwa fuq Janumet li jiżviluppa anormalitajiet tal- laboratorju jew mard kliniku (speċjalment mard vag u mard mhux ċar biżżejjed) għandu jiġi evalwat minnufih għal evidenza ta’ ketoaċidożi jew aċidożi lattika. L-evalwazzjoni għandha tinkludi elettroliti u ketoni fis-serum, zokkor fid-demm, u, jekk indikati, livelli ta’ pH, lactate, pyruvate, u metformin fid- demm. Jekk isseħħ aċidożi ta’ forma waħda jew l-oħra, il-kura għandha titwaqqaf minnufih u jinbdew miżuri korrettivi adattati.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-għoti konkomitanti ta’ dożi multipli ta’ sitagliptin (50 mg darbtejn kuljum) u metformin (1,000 mg darbtejn kuljum) ma biddilx b’mod sinifikanti l-farmakokinetika ta’ sitagliptin jew ta’ metformin f’pazjenti b’dijabete tip 2.

Ma sarux studji farmakokinetiċi ta’ interazzjoni ta’ mediċini b’Janumet; madankollu, studji bħal dawn saru individwalment bis-sustanzi attivi, sitagliptin u metformin.

Użu fl-istess waqt mhuwiex rakkomandat

Alkoħol

Intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata ma’ risku akbar ta’ aċidożi lattika, b’mod partikolari f’każijiet ta’ sawm, malnutrizzjoni jew indeboliment epatiku.

Sustanzi ta’ kuntrast jodinati

irid jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Taħlitiet li jeħtieġu prekawzjonijiet għall-użu

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ metformin, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

Prodotti mediċinali katjoniċi li huma eliminati permezz ta’ tnixxija mit-tubuli tal-kliewi (eż., cimetidine) jista’ jkollhom interazzjoni ma’ metformin billi jikkompetu għal sistemi ta’ trasport mit- tubuli tal-kliewi komuni. Studju li twettaq f’seba’ voluntiera normali f’saħħithom wera li cimetidine, mogħti bħala 400 mg darbtejn kuljum, żied l-esponiment sistemiku għal metformin (AUC) b’50 % u s- Cmax b’81 %. Għaldaqstant, għandhom jitqiesu monitoraġġ mill-qrib tal-kontroll gliċemiku, aġġustament fid-doża fi ħdan il-pożoloġija rakkomandata u bidliet fit-trattament tad-dijabete meta

prodotti mediċinali katjoniċi li huma eliminati permezz ta’ tnixxija mit-tubuli tal-kliewi jingħataw fl- istess ħin.

Il-glukokortikosterojdi (mogħtija permezz ta’ rotot sistemiċi u lokali), agonisti tar-riċetturi ta’ beta 2, u dijuretiċi għandhom attività ipergliċemika minnhom infushom. Il-pazjenti għandhom ikunu infurmati u għandha ssir sorveljanza aktar frekwenti taz-zokkor fid-demm, speċjalment fil-bidu ta’ kura bi prodotti mediċinali bħal dawn. Jekk meħtieġ, id-doża ta’ prodott mediċinali kontra l-ipergliċemija bil- prodott mediċinali l-ieħor għandha tkun aġġustata waqt it-terapija u wara li jitwaqqaf.

Impedituri-ACE jistgħu jnaqqsu l-livelli ta’ zokkor fid-demm. Jekk meħtieġ, id-doża ta’ prodott mediċinali kontra l-ipergliċemija bil-prodott mediċinali l-ieħor għandha tkun aġġustata waqt it-terapija u wara li jitwaqqaf.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq sitagliptin

Dejta in vitro u klinika hawn taħt tissuġġerixxi li hemm ftit riskju għal interazzjonijiet klinikament sinifikanti wara l-għoti ta’ prodotti mediċinali oħra.

Studji in vitro indikaw li l-enzima primarja responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin hija CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8. F’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi normali, il-metaboliżmu, inkluż dak permezz ta’ CYP3A4, għandu biss rwol żgħir fir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ sitagliptin. Il- metaboliżmu jista’ jkollu rwol aktar sinifikanti fl-eliminazzjoni ta’ sitagliptin fl-isfond ta’ indeboliment tal-kliewi sever jew mard tal-kliewi tal-aħħar fażi (ESRD). Għal din ir-raġuni, huwa possibbli li impedituri qawwija ta’ CYP3A4 (jiġifieri, ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) jistgħu jbiddlu l-farmakokinetika ta’ sitagliptin f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi sever jew ESRD. L-effetti ta’ impedituri qawwija ta’ CYP3A4 fl-isfond ta’ indeboliment tal-kliewi ma ġewx stmati fi studju kliniku.

Studji ta’ trasport in vitro urew li sitagliptin huwa sottostrat għal p-glycoprotein u organic anion transporter-3 (OAT3). Trasport ta’ sitagliptin medjat minn OAT3 kien imfixkel minn probenecid in vitro, għalkemm hemm ftit riskju ta’ interazzjoni klinikament sinifikanti. Għoti konkomitanti ta’ impedituri OAT3 ma kienx evalwat in vivo.

Ciclosporin: Sar studju biex jistma l-effett ta’ ciclosporin, impeditur qawwi tal-glikoproteina p, fuq il- farmakokinetika ta’ sitagliptin. Għoti flimkien ta’ doża orali waħda ta’ 100 mg ta’ sitagliptin u doża

orali waħda ta’ 600 mg ta’ ciclosporin żiedet l-AUC u s-Cmax ta’ sitagliptin b’madwar 29 % u 68 %, rispettivament. Dawn il-bidliet fil-farmakokinetika ta’ sitagliptin ma kinux ikkunsidrati li għandhom

sinifikat kliniku. It-tneħħija ta’ sitagliptin mill-kliewi ma kinitx mibdula b’mod sinifikanti. Għalhekk, mhumiex mistennija interazzjonijiet ta’ sinifikanti b’impedituri oħrajn tal-glikoproteina p.

Effetti ta’ sitagliptin fuq prodotti mediċinali oħrajn

Digoxin: Sitagliptin kellu effett żgħir fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma. Wara l-għoti ta’ 0.25 mg digoxin flimkien ma’ 100 mg ta’ sitagliptin kuljum għal 10 ijiem, l-AUC ta’ digoxin fil- plażma żdiedet b’medja ta’ 11 %, u s-Cmax tal-plażma b’medja ta’ 18 %. Ma huwa rrakkomandat l- ebda aġġustament fid-doża ta’ digoxin. Madankollu, pazjenti b’riskju ta’ tossiċità ta’ digoxin għandhom ikunu mmonitorjati għal dan meta sitagliptin u digoxin jingħataw flimkien.

Dejta in vitro tissuġġerixxi li sitagliptin ma jfixkilx u lanqas jinduċi iżoenżmi CYP450. Fi studji kliniċi, sitagliptin ma bidilx b’mod sinifikanti l-farmkokinetika ta’ metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, jew kontraċettivi orali, li tipprovdi evidenza in vivo ta’ tendenza baxxa f’li jikkaġuna interazzjonijiet ma’ sottostrati ta’ CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, u t-trasportatur katijoniku organiku (OCT). Sitagliptin jista’ jkun impeditur dgħajjef ta’ p-glycoprotein in vivo.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta adegwata dwar l-użu ta’ sitagliptin f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva b’dożi għoljin ta’ sitagliptin (ara sezzjoni 5.3).

Dejta limitata tissuġġerixxi li l-użu ta’ metformin f’nisa tqal mhuwiex assoċjat ma żieda fir-riskju ta’ formazzjoni difettuża. Studji f’annimali b’metformin ma jurux li hemm effetti ħżiena fuq it-tqala, l- iżvilupp tal-embriju jew tal-fetu, il-ħlas jew l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara wkoll sezzjoni 5.3).

Janumet m’għandux jintuża waqt it-tqala. Jekk pazjenta tixtieq li toħroġ tqila jew jekk isseħħ tqala, il- kura għandha titwaqqaf u l-pazjenta għandha tinqaleb għal kura bl-insulina mill-aktar fis possibbli.

Treddigħ

Ma sar l-ebda studju b’sustanzi attivi kkumbinati ta’ dan il-prodott mediċinali f’annimali li qegħdin ireddgħu. Fi studji magħmula bis-sustanzi attivi individwali, kemm sitagliptin u kemm metformin jitfaċċaw fil-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu. Metformin joħroġ fil-ħalib tal-omm f’ammonti żgħar. Janumet għalhekk m’għandux jintuża f’nisa li qegħdin ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Dejta dwar l-annimali ma tindikax li kura b’sitagliptin għandha effett fuq il-fertilità tal-annimali maskili u femminili. M’hemmx dejta dwar il-bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Janumet m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, waqt is-sewqan u l-użu ta’ magni, wieħed għandu jżomm f’moħħu li ġew irrapportati sturdament u ngħas tqil b’sitagliptin.

Barra minn hekk, il-pazjenti għandhom ikunu mwissija dwar ir-riskju ta’ ipogliċemija meta Janumet jintuża f’kumbinazzjoni ma’ sulphonylurea jew mal-insulina.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Ma saru l-ebda provi terapewtiċi kliniċi b’pilloli Janumet, madankollu ntweriet il-bijoekwivalenza ta’ Janumet ma’ sitagliptin u metformin mgħotijin flimkien (ara sezzjoni 5.2). Ġew irrappurtati reazzjonijiet avversi serji inkluż pankreatite u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva. Ipogliċemija kienet irrappurtata flimkien ma’ sulphonylurea (13.8%) u l-insulina (10.9%).

Sitagliptin u metformin

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt bħala terminu ppreferut minn MedDRA permezz ta’ klassi ta’ sistema ta’ organi u frekwenza assoluta (Tabella 1). Il-frekwenzi huma ddefiniti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid- dejta disponibbli).

Tabella 1: Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi identifikati minn studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo ta’ sitagliptin u metformin waħedhom, u minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Reazzjoni avversa

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż

Frekwenza mhix magħrufa

risponsi anafilattiċi *,

 

 

 

Reazzjoni avversa

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

ipogliċemija

Komuni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

ħedla ta’ ngħas

Mhix komuni

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

mard tal-interstizju tal-pulmun*

Frekwenza mhix magħrufa

 

 

Disturbi gastrointestinali

 

dijarea

Mhix komuni

nawsja

Komuni

gass

Komuni

stitikezza

Mhix komuni

uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhix komuni

rimettar

Komuni

pankreatite akuta*,,‡

Frekwenza mhix magħrufa

pankreatite emorraġika u li tinnekrotizza fatali u

Frekwenza mhix magħrufa

mhux fatali*,

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

prurite*

Mhix komuni

anġjoedima*,

Frekwenza mhix magħrufa

raxx*,

Frekwenza mhix magħrufa

urtikarja*,

Frekwenza mhix magħrufa

vaskulite kutanja*,

Frekwenza mhix magħrufa

kondizzjonijiet ta’ taqxir tal-ġilda inkluż is-

Frekwenza mhix magħrufa

sindrome ta’ Stevens-Johnson*,

 

pemfigojd bl-infafet*

Frekwenza mhix magħrufa

 

 

Disturbi muskoluskeletriċi u tat-tessuti

 

konnettivi

 

artralġja*

Frekwenza mhix magħrufa

mijalġja*

Frekwenza mhix magħrufa

uġigħ fl-idejn u fis-saqajn*

Frekwenza mhix magħrufa

uġigħ fid-dahar*

Frekwenza mhix magħrufa

artropatija*

Frekwenza mhix magħrufa

 

 

Disturbi fl-kliewi u fis-sistema urinarja

 

indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi*

Frekwenza mhix magħrufa

insuffiċjenza akuta tal-kliewi*

Frekwenza mhix magħrufa

*Reazzjonjiet avversi li kienu identifikati minn sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq.

Ara sezzjoni 4.4.

Ara l-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari hawn taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Xi reazzjonijiet avversi kienu osservati b’mod aktar frekwenti fi studji fejn sitagliptin intuża flimkien ma’ metformin u ma’ prodotti mediċinali oħra kontra d-dijabete milli fi studji ta’ sitagliptin u metformin waħedhom. Dawn kienu jinkludu ipogliċemija (frekwenza komuni ħafna b’sulphonylurea jew insulina), stitikezza (komuni b’sulphonylurea), edima periferali (komuni b’pioglitazone), u uġigħ ta’ ras u ħalq xott (mhux komuni bl-insulina).

Sitagliptin

Fi studji ta’ monoterapija ta’ 100 mg ta’ sitagliptin mogħti waħdu darba kuljum u mqabbel ma’ plaċebo, reazzjonijiet avversi rrappurtati kienu uġigħ ta’ ras, ipogliċemija, stitikezza, u sturdament.

Fost dawn il-pazjenti, il-każijiet avversi rrappurtati mingħajr ma tqies jekk kinux ikkawżati mill- prodott mediċinali li seħħew f’tal-anqas 5 % tal-pazjenti kienu jinkludu infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal- apparat tan-nifs u nażofarinġite. Barra dan, osteoartrite u uġigħ fl-idejn u fis-saqajn kienu rrappurtati bi frekwenza mhix komuni (> 0.5 % ogħla fost dawk li jużaw sitagliptin minn dawk fil-grupp ta’ kontroll).

Metformin

Sintomi gastrointestinali ġew irrappurtati b’mod komuni ħafna minn studji kliniċi ta’ metformin u mill-użu tiegħu wara t-tqegħid fis-suq. Sintomi gastrointestinali bħal nawsja, rimettar, dijarea, uġigħ fl-addome u telf t’aptit iseħħu b’mod l-aktar frekwenti fil-bidu tat-terapija u jitilqu waħedhom fil-biċċa l-kbira tal-każijiet. Reazzjonijiet avversi addizzjonali assoċjati ma’ metformin jinkludu togħma ta’ metall (komuni); aċidożi lattika, disturbi fil-funzjoni tal-fwied, epatite, urtikarja, eritema, u ħakk (rari ħafna). Kura fit-tul b’metformin ġiet assoċjata ma’ tnaqqis fl-assorbiment tal-vitamina B12 li b’mod rari ħafna tista’ twassal għal defiċjenza sinifikanti b’mod kliniku ta’ vitamina B12 (eż., anemija megaloblastika).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma bbażati fuq tagħrif li hemm fis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott ta’ metformin li jinsab fl-UE.

L-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari

Il-Prova ta’ Valutazzjoni tar-Riżultati Kardjovaskulari b’sitagliptin (TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) kienet tinkludi 7,332 pazjent ittrattati b’sitagliptin, 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2), u

7,339 pazjent ittrattati bi plaċebo fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata. Iż-żewġ trattamenti żdiedu mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-istandards reġjonali għal HbA1c u l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari (CV). L-inċidenza totali ta’ każijiet avversi serji f’pazjenti li kienu qed jirċievu sitagliptin kienet tixbah dik f’pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo.

Fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata, fost pazjenti li kienu qed jużaw l-insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 2.7 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 2.5 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo; fost pazjenti li ma kinux qed jużaw insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 1.0 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 0.7 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo. L-inċidenza ta’ każijiet ta’ pankreatite kkonfermati permezz ta’ aġġudikazzjoni kienet 0.3 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u

0.2 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi ssuspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Waqt provi kliniċi kkontrollati f’suġġetti b’saħħithom, ingħataw dożi waħdiet sa 800 mg sitagliptin. Żidiet minimi fi QTc, mhux ikkunsidrati klinikament relevanti, kienu osservati fi studju f’doża ta’ 800 mg sitagliptin. M’hemm l-ebda esperjenza b’dożi ta’ aktar minn 800 mg fi studji kliniċi. Fi studji ta’ Fażi I b’dożi multipli, ma kien hemm l-ebda reazzjoni avversa klinika relatata mad-doża osservata b’sitagliptin b’dożi sa 600 mg kuljum għal perjodi sa 10 ijiem u 400 mg kuljum għal perijodi sa 28 jum.

Teħid żejjed ta’ metformin (jew flimkien ma’ riskji eżistenti ta’ aċidożi lattika) jistgħu jwasslu għal aċidożi lattika li tirriżulta f’emerġenza medika li teħtieġ kura fl-isptar. L-aktar metodu effettiv biex tneħħi lactate u metformin huwa permezz ta’ emodijaliżi.

Fi studji kliniċi, madwar 13.5 % tad-doża tneħħiet b’emodijaliżi f’medda ta’ 3 sa 4 sigħat. Mhux magħruf jekk sitagliptin huwiex dijaliżabbli permezz ta’ dijaliżi peritonejali.

Fil-każ li tittieħed doża eċċessiva, huwa raġonevoli li tuża l-miżuri ta’ appoġġ tas-soltu, eż., tneħħija ta’ materjal mhux assorbit mill-istonku u l-imsaren, tuża sorveljanza klinika (inkluż l-użu ta’ elettrokardjogramma), u tistitwixxi terapija ta’ appoġġ jekk meħtieġa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete, Kumbinazzjonijiet ta’ mediċini orali li jbaxxu z-zokkor, Kodiċi ATC: A10BD07

Janumet jikkumbina żewġ prodotti mediċinali kontra l-ipergliċemija b’mekkaniżmi ta’ azzjoni kumplimentari biex jitjieb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete tip 2: sitagliptin phosphate, li hu impeditur dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), u metformin hydrochloride, li hu membru tal-klassi biguanide.

Sitagliptin

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Sitagliptin phosphate huwa impeditur attiv li jittieħed mill-ħalq, qawwi, ferm selettiv ta’ l-enzim dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) għall-kura ta’ dijabete tip 2. L-impedituri DPP-4 huma klassi ta’ mediċini li jaħdmu billi jtejbu l-azzjoni ta’ incretin. Sitagliptin iżid il-livelli ta’ żewġ ormoni incretin attivi magħrufin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) u glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), billi jimpedixxi l-enzima DPP-4. L-incretins huma parti minn sistema endoġena nvoluta li tirregola l-fisjoloġija ta’ l-omejostażi taz-zokkor. Meta konċentrazzjonijiet ta’ zokkor fid-demm huma normali jew għoljin, GLP-1 u GIP iżidu s-sintesi u t-tnixxija ta’ insulina miċ-ċelloli alfa pankrejatiċi. GLP-1 inaqqas ukoll tnixxija ta’ glukagon miċ-ċelloli alfa pankrejatiċi, u jwassal għal tnaqqis fil- produzzjoni ta’ zokkor fil-fwied. Meta l-livelli ta’ zokkor fid-demm ikunu baxxi, it-tnixxija ta’ insulina ma titjiebx u t-tnixxija ta’ glukagon ma tkunx imrażżna. Sitagliptin huwa impeditur qawwi u selettiv bil-bosta ta’ l-enzima DPP-4 u f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi ma jimpedixxix l-enzimi relatati mill-qrib DPP-8 jew DPP-9. Sitagliptin huwa differenti fl-istruttura kimika u azzjoni farmakoloġika minn analogi GLP-1, insulin, sulphonylureas jew meglitinides, biguanides, agonisti peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR ), impedituri alpha-glucosidase, u analogi amylin.

Fi studju ta’ jumejn f’individwi b’saħħithom, sitagliptin żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1, filwaqt li metformin waħdu żied il-konċentrazzjonijiet attivi u totali ta’ GLP-1 f’livelli simili. L-għoti fl-istess ħin ta’ sitagliptin u metformin kellu effett addittiv fuq il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1. Sitagliptin, iżda mhux metformin, żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GIP.

Effikaċja u sigurtà klinika

B’mod ġenerali, sitagliptin tejjeb il-kontroll gliċemiku meta użat bħala monoterapija jew f’kura kombinata.

Fi provi kliniċi, sitagliptin bħala monoterapija jtejjeb il-kontroll gliċemiku bi tnaqqis sinifikanti fl- emoglobina A1c (HbA1c) u z-zokkor imkejjel wara sawm jew wara l-ikel. Tnaqqis fiz-zokkor fi stat ta’ sawm (FPG) kien osservat fi 3 ġimgħat, l-ewwel darba meta tkejjel l-FPG. L-inċidenza osservata ta’ ipogliċemija f’pazjenti kkurati b’sitagliptin kien simili għal plaċebo. Il-piż tal-ġisem ma żdiedx mil-linja bażi b’terapija bi sitagliptin. Kien osservat titjib f’markers sostituti tal-funzjoni taċ-ċelloli beta, inklużi HOMA-β (Stima ta’ Mudell ta’ Ħomeostażi-β), fil-proporzjon ta’ proinsulina għal insulina, u f’miżuri ta’ reazzjoni ta’ ċelloli beta mit-test ta’ tolleranza għall-ikla b’kampjuni meħudin spiss.

Studji ta’ sitagliptin f’kumbinazzjoni ma’ metformin

Fi studju kliniku kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà taż-żieda ta’ 100 mg sitagliptin darba kuljum ma’ metformin li diġà jkun qiegħed jittieħed, sitagliptin ġab titjib sinifikanti f’parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ plaċebo. Bidla mil-linja bażi fil-piż kienet simili għal pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbla ma’ plaċebo. F’dan l-istudju kien hemm inċidenza simili ta’ ipogliċemija rrapportata f’pazjenti kkurati bi sitagliptin jew bi plaċebo.

Fi studju fattorjali kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa ta’ terapija tal-bidu, sitagliptin 50 mg darbtejn kuljum f’kumbinazzjoni ma’ metformin (500 mg jew 1,000 mg darbtejn kuljum) ġab titjib sinifikanti f’parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ monoterapija kemm wieħed u kemm bl-ieħor. It-tnaqqis fil- piż korporali bil-kumbinazzjoni ta’ sitagliptin u metformin kien simili għal dak osservat b’metformin waħdu jew bi plaċebo; ma kien hemm l-ebda bidla mil-linja bażi għal pazjenti fuq sitagliptin waħdu. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili fuq il-medda taż-żewġ gruppi ta’ kura.

Studji ta’ sitagliptin f’kumbinazzjoni ma’ metformin u sulphonylurea

Ġie mfassal studju kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud ma’ glimepiride (waħdu jew f’kumbinazzjoni ma’ metformin). Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ glimepiride u metformin ġabet titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi. Pazjenti kkurati b’sitagliptin kellhom żieda modesta fil-piż (+1.1 kg) meta mqabbla ma’ dawk li ngħataw plaċebo.

Studju ta’ sitagliptin f’kombinazzjoni ma’ metformin u agonist ta’ PPAR

Ġie mfassal studju ta’ 26 ġimgħa kkontrollat bil-plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud mal-kombinazzjoni ta’ pioglitazone u metformin. Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ pioglitazone u metformin ġabet titjib sinifikanti fil-parametri glikemiċi. Il-bidla mil- linja bażi fil-piż tal-ġisem kienet simili għall-pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbla mal-plaċebo. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ukoll simili f’pazjenti kkurati b’sitagliptin jew bi plaċebo.

Studju ta’ sitagliptin f’kombinazzjoni ma’ metformin u l-insulina

Ġie mfassal studju kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa sabiex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud ma’ insulina (f’doża stabbli għal mill-inqas 10 ġimgħat) flimkien ma’ jew mingħajr metformin (għallinqas 1,500 mg). F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mħallta minn qabel, id-doża medja ta’ kuljum kienet 70.9 U/kuljum. F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mhux imħallta minn qabel (intermedja/taġixxi fit-tul), id-doża medja ta’ kuljum kienet 44.3 U/kuljum. Ma kien hemm ebda bidla sinifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem fi grupp jew ieħor. Dejta minn 73% tal-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu metformin hija ppreżentata fit- Tabella 2. Iż-żieda ta’ sitagliptin mal-insulina ġabet titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi. Ma kien hemm ebda bidla sinifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem fi grupp jew ieħor.

Tabella 2: Riżultati ta’ HbA1c fi studji ta’ terapija ta’ kumbinazzjoni kkontrollata bi plaċebo ta’ sitagliptin u metformin*

 

Linja bażi

Bidla medja minn

Bidla medja f’HbA1c

Studju

medja

HbA1c fil-linja bażi

ikkoreġuta bi plaċebo (%)

 

HbA1c (%)

(%)

(95 % CI)

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija

 

-0.7

-0.7

†,‡

b’metformin li diġà tkun

8.0

 

qegħda tittieħed

 

 

 

(-0.8, -0.5)

 

 

 

 

 

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija

 

 

 

-0.9†,‡

bi glimepiride +

8.3

-0.6

metformin li diġà tkun

 

(-1.1, -0.7)

qegħda tittieħed

 

 

 

 

 

(N=115)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija

 

 

 

 

 

b’pioglitazone +

 

 

 

-0.7

†,‡

metforminli diġà tkun

 

 

 

 

qiegħda tittieħed (N=152)

8.8

-1.2

(-1.0, -0.5)

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

-0.5§,‡

kuljum miżjud ma’ terapija

8.7

-0.7§

konkomitanti b’insulina u

 

 

 

(-0.7, -0.4)

metformin

 

 

 

 

 

(N=223)

 

 

 

 

 

Terapija tal-bidu (darbtejn

 

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.4

-1.6

†,‡

Sitagliptin 50 mg +

 

metformin 500 mg

 

 

 

(-1.8, -1.3)

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

Terapija tal-bidu (darbtejn

 

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.9

-2.1

†,‡

Sitagliptin 50 mg +

 

metformin 1,000 mg

 

 

 

(-2.3, -1.8)

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

* Popolazzjoni Pazjenti Kollha Ikkurati (analiżi intenzjoni-li-tikkura).

 

 

 

Least squares tfisser aġġustat għal status ta’ qabel kontra l-ipergliċemija u l-valur fil-linja bażi.

 

p< 0.001 imqabbel ma’ plaċebo jew plaċebo + kura ta’ kumbinazzjoni.

 

 

HbA1c (%) f’ġimgħa 24. HbA1c (%) f’ġimgħa 26.

§ Least squares tfisser aġġustat għall-użu tal-insulina fi Żjara 1 (imħallta minn qabel vs. mhux imħallta minn qabel [taġixxi f’ħin intermedju – jew taġixxi għal ħin twil]), u valur tal-linja bażi.

Fi studju ta’ 52 ġimgħa, li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà taż-żieda ta’ sitagliptin 100 mg darba kuljum jew glipizide (sulphonylurea) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku inadegwat fuq monoterapija b’metformin, sitagliptin kien simili għal glipizide fit-tnaqqis ta’ HbA1c (-0.7 % bidla medja mil-linji bażi f’ġimgħa 52, b’ HbA1c fil-linja bażi ta’ madwar 7.5 % fiż-żewġ gruppi). Id-doża medja ta’ glipizide użata fil-grupp ta’ tqabbil kienet ta’ 10 mg kuljum b’madwar 40 % tal-pazjenti jeħtieġu doża ta’ glipizide ta’ 5 mg/kuljum matul l-istudju. Madankollu, aktar pazjenti fil-grupp sitagliptin waqqfuh minħabba nuqqas ta’ effikaċja milli fil-grupp ta’ glipizide. Pazjenti kkurati b’sitagliptin urew tnaqqis sinifikanti fil-piż (-1.5 kg) mill-medja tal-linja bażi meta imqabbel ma’ żieda fil-piż f’pazjenti mogħtijin glipizide (+1.1 kg). F’dan l-istudju, il-proporzjon ta’ proinsulina għal insulina, marker ta’ effiċjenza ta’ sintesi u tnixxija ta’ insulina, tjieb b’sitagliptin u mar għall-agħar b’kura bi glipizide. L- inċidenza ta’ ipogliċemija fil-grupp ta’ sitagliptin (4.9 %) kienet ferm aktar baxxa minn dik fil-grupp ta’ glipizide(32.0 %).

Studju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo li kien jinvolvi 660 pazjent ġie mfassal biex jevalwa l- effikaċja u s-sigurtà ta’ kif sitagliptin (100 mg darba kuljum) inaqqas il-bżonn tal-insulina meta jiżdied ma’ insulin glargine flimkien ma’ metformin (mill-inqas 1,500 mg) jew mingħajru waqt terapija aktar intensa bl-insulina. Fost pazjenti li jieħdu metformin, l-HbA1c fil-linja bażi kien ta’ 8.70 % u d-doża tal-insulina fil-linja bażi kienet ta’ 37 IU/jum. Il-pazjenti ġew mgħallma biex jagħmlu titrazzjoni tad- doża tagħhom ta’ insulin glargine abbażi tal-valuri taz-zokkor fid-demm waqt is-sawm miksuba minn titqib tas-saba’. Fost pazjenti li kienu qed jieħdu metformin, f’Ġimgħa 24, iż-żieda fid-doża ta’ kuljum tal-insulina kienet ta’ 19 IU/jum f’pazjenti kkurati b’sitagliptin u ta’ 24 IU/jum f’pazjenti kkurati bi plaċebo. It-tnaqqis fl-HbA1c għall-pazjenti kkurati b’sitagliptin, metformin, u insulina kien ta’ -1.35 % meta mqabbel ma’ -0.90 % għall-pazjenti kkurati bi plaċebo, metformin, u insulina, differenza

ta’ -0.45 % [CI ta’ 95 %: -0.62, -0.29]. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ta’ 24.9 % għall-pazjenti kkurati b’sitagliptin, metformin, u insulina u ta’ 37.8 % f’pazjenti kkurati bi plaċebo, metformin, u insulina. Id-differenza kienet l-aktar minħabba perċentwal ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ plaċebo li kellhom 3 episodji jew aktar ta’ ipogliċemija (9.1 vs. 19.8 %). Ma kien hemm l-ebda differenza fl- inċidenza ta’ ipogliċemija qawwija.

Metformin

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Metformin huwa biguanide b’effetti kontra l-ipergliċemija, li jnaqqas kemm iz-zokkor bażali fil- plażma kif ukoll dak ta’ wara l-ikel. Huwa ma jqanqalx tnixxija ta’ insulina u għaldaqstant ma jipproduċix ipogliċemija.

Metformin jista’ jaħdem permezz ta’ tliet mekkaniżmi:

-bi tnaqqis fil-produzzjoni ta’ zokkor fil-fwiedbilli jimpedixxi glukoneoġenesi u glajkoġenoliżi

-fil-muskolu, billi jżid kemxejn is-sensittività ta’ l-insulina, itejjeb it-teħid u l-użu ta’ zokkor fil- periferija

-billi jittardja l-assorbiment ta’ zokkor intestinali.

Metformin jistimola sintesi ta’ glajkoġen intraċellolari billi jaħdem fuq glycogen synthase. Metformin iżid il-kapaċità ta’ trasport minn ġol-membrana ta’ tipi speċifiċi ta’ trasportaturi ta’ zokkor (GLUT-1 and GLUT-4).

Effikaċja u sigurtà klinika

Fil-bnedmin, metformin għandu effetti favorevoli fuq il-metaboliżmu tal-lipidi, indipendentement mill-azzjoni tiegħu fuq il-gliċemija. Dan intwera f’dożi terapewtiċi fi studji kliniċi kkontrollati, ta’ żmien medju jew żmien twil: metformin inaqqas il-kolesterol totali, LDLc u l-livelli ta’ trigliċeridi.

L-istudju prospettiv randomizzat (UKPDS) stabbilixxa l-benefiċċju ta’ tul ta’ żmien fuq kontroll intensiv ta’ zokkor fid-demm f’dijabete tip 2. Analiżi tar-riżultati għal pazjenti b’piż eċċessiv ikkurati b’metformin wara falliment ta’ dieta waħidha wrew:

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe kumplikazzjoni relatata mad-dijabete fil- grupp ta’ metformin (29.8 episodju/1,000 pazjenti-snin) kontra dieta waħidha

(43.3 episodju/1,000 pazjenti-snin), p=0.0023, u kontra l-gruppi ta’ monoterapija ta’ kumbinazzjoni ta’ sulphonylurea u insulina (40.1 episodju/1,000 pazjenti-snin), p=0.0034

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe mortalità relatata mad-dijabete: metformin 7.5 episodji/1,000 pazjenti-snin, dieta waħidha 12.7-il episodju/1,000 pazjenti-snin, p=0.017

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ mortalità totali: metformin

13.5-il episodju/1,000 pazjenti-snin kontra dieta waħidha 20.6 episodju /1,000 pazjenti-snin, (p=0.011), u kontra l-gruppi ta’ monoterapija ta’ kumbinazzjoni ta’ sulphonylurea u insulina 18.9-il episodju/1,000 pazjenti-snin (p=0.021)

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ infart majokardjali: metformin

11-il episodju/1,000 pazjenti-snin, dieta waħidha 18-il episodju /1,000 pazjenti-snin, (p=0.01).

It-TECOS kien studju każwali f’14,671 pazjent fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata b’HbA1c ta’ ≥ 6.5 sa 8.0 % b’mard CV stabbilit li rċivew sitagliptin (7,332) 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2) jew plaċebo (7,339) miżjud mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-standards reġjonali għal HbA1c u fatturi ta’ riskju CV. Pazjenti b’eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 ma kellhomx jiġu rreġistrati fl-istudju. Il-popolazzjoni tal-istudju kienet tinkludi 2,004 pazjenti ta’ ≥ 75 sena u 3,324 pazjent b’indeboliment tal-kliewi

(eGFR < 60 mL/min/1.73 m2).

Matul l-istudju, il-medja totali stmata (SD) tad-differenza f’HbA1c bejn il-gruppi ta’ sitagliptin u l- plaċebo kienet 0.29 % (0.01), CI ta’ 95 % (-0.32, -0.27); p < 0.001.

L-iskop finali kardjovaskulari primarju kien kompost tal-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, jew rikoverar l-isptar minħabba anġina mhux stabbli. Skopijiet finali kardjovaskluari sekondarji kienu jinkludu l-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija mhux fatali; l-ewwel okkorrenza tal- komponenti individwali tal-kompost primarju; mortalità minn kull kawża; u rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza konġestiva tal-qalb.

Wara medjan ta’ segwitu sa 3 snin, sitagliptin, meta żdied mal-kura tas-soltu, ma żiedx ir-riskju ta’ każijiet kardjovaskulari avversi kbar jew ir-riskju ta’ rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel mal-kura tas-soltu mingħajr sitagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 (Tabella 3).

Tabella 3: Rati tar-Riżultati Komposti Kardjovaskulari u Riżultati Sekondarji l-Aktar Importanti

 

Sitagliptin 100 mg

Plaċebo

 

 

 

 

Rata ta’

 

Rata ta’

 

 

 

 

inċidenza

 

inċidenza

 

 

 

 

għal kull

 

għal kull

Proporzjon ta’

 

 

 

100 sena

 

100 sena

 

 

 

ta’

 

ta’

Periklu

Valur p

 

N (%)

pazjent*

N (%)

pazjent*

(CI ta’ 95%)

Analiżi fil-Popolazzjoni bl-Intenzjoni li tiġi Ttrattata

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti

7,332

7,339

 

 

Skop Finali Kompost Primarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali,

 

 

 

 

 

 

puplesija mhux fatali, jew

 

 

 

 

 

 

rikoverar l-isptar għal anġina

839 (11.4)

4.1

851 (11.6)

4.2

0.98 (0.89–1.08)

<0.001

mhux stabbli)

Skop Finali Kompost Sekondarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali, jew

745 (10.2)

3.6

746 (10.2)

3.6

0.99 (0.89–1.10)

<0.001

puplesija mhux fatali)

Riżultat Sekondarju

 

 

 

 

 

 

Mewt kardjovaskulari

380 (5.2)

1.7

366 (5.0)

1.7

1.03 (0.89-1.19)

0.711

L-infarti mijokardijaċi kollha

 

 

 

 

 

 

(fatali u mhux fatali)

300 (4.1)

1.4

316 (4.3)

1.5

0.95 (0.81–1.11)

0.487

Il-puplesiji kollha (fatali u mhux

 

 

 

 

 

 

fatali)

178 (2.4)

0.8

183 (2.5)

0.9

0.97 (0.79–1.19)

0.760

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

anġina mhux stabbli

116 (1.6)

0.5

129 (1.8)

0.6

0.90 (0.70–1.16)

0.419

 

Mewt minn kull kawża

547 (7.5)

2.5

537 (7.3)

2.5

1.01 (0.90–1.14)

0.875

 

Sitagliptin 100 mg

Plaċebo

 

 

 

 

Rata ta’

 

Rata ta’

 

 

 

 

inċidenza

 

inċidenza

 

 

 

 

għal kull

 

għal kull

Proporzjon ta’

 

 

 

100 sena

 

100 sena

 

 

 

ta’

 

ta’

Periklu

Valur p

 

N (%)

pazjent*

N (%)

pazjent*

(CI ta’ 95%)

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

insuffiċjenza tal-qalb

228 (3.1)

1.1

229 (3.1)

1.1

1.00 (0.83–1.20)

0.983

 

* Rata ta’ inċidenza għal kull 100 sena ta’ pazjent hija kkalkulata bħala 100 × (in-numru totali ta’ pazjenti b’każ ≥ 1 matul il- perjodu eliġibbli ta’ esponiment għas-snin totali ta’ segwitu tal-pazjenti).

Ibbażat fuq il-mudell Cox stratrifikat skont ir-reġjun. Għall-iskopijiet finali komposti, il-valuri p jaqblu ma’ test ta’ nuqqas ta’ inferjorità li jfittex li juri li l-proporzjon ta’ periklu huwa inqas minn 1.3. Għall-iskopijiet finali l-oħrajn kollha, il-valuri p jaqblu ma’ test ta’ differenzi fir-rati ta’ periklu.

L-analiżi ta’ rikoverar l-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb ġiet aġġustata għal storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb fil-linja bażi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Janumet f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fid-dijabete mellitus ta' tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Janumet

Studju ta’ bijoekwivalenza f’suġġetti b’saħħithom wera li pilloli ta’ kumbinazzjoni Janumet (sitagliptin/metformin hydrochloride) huma bijoekwivalenti għal għoti konkomitanti ta’ sitagliptin phosphate u metformin hydrochloride bħala pilloli individwali.

L-istqarrijiet li ġejjin jirriflettu l-kwalitajiet tas-sustanzi attivi individwali ta’ Janumet.

Sitagliptin

Assorbiment

Wara għoti orali ta’ doża ta’ 100 mg lil suġġetti b’saħħithom, sitagliptin kien assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (Tmax medjan) jseħħu 1 sa 4 sigħat wara d-doża, l-AUC fil-plażma medja ta’ sitagliptin kienet ta’ 8.52 M•siegħa, is-Cmax kienet ta’ 950 nM. Il-bijodisponibbilità ta’ sitagliptin hija madwar 87 %. Sitagliptin jista’ jingħata ma’ l-ikel jew fuq stonku vojt, minħabba li l- għoti konkomitanti ma’ ikel b’ħafna xaħam ma’ sitagliptin ma kellu l-ebda effett fuq il-farmkinetika.

L-AUC ta’ sitagliptin żdied b’mod proporzjonali għad-doża. Il-proporzjonalità tad-doża ma kinitx

stabbilita għas-Cmax u s-C24hr (Cmax żdiedet b’mod akbar mill-mod proporzjonali għad-doża u s- C24hr żdiedet b’mod inqas mill-mod proporzjonali għad-doża).

Distribuzzjoni

Il-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss wara doża waħda intravenuża ta’ 100 mg sitagliptin lil suġġetti b’saħħithom huwa madwar 198 litru. Il-frazzjoni ta’ sitagliptin marbut riversibbilment mal- proteini fil-plażma huwa wieħed baxx (38 %).

Bijotrasformazzjoni

Sitagliptin huwa primarjament eliminat mhux mibdul fl-awrina, u l-metaboliżmu huwa passaġġ minuri. Madwar 79% ta’ sitagliptin huwa eliminat mhux mibdul fl-awrina.

Wara doża orali ta’ [14C]sitagliptin, madwar 16 % tar-radjuattività kienet eliminata bħala metaboliti ta’ sitagliptin. Instabu traċċi ta’ sitt metaboliti u mhumiex mistennija li jikkontribwixxu għall-attività inibitorja ta’ DPP-4 fil-plażma kontra sitagliptin. Studji in vitro indikaw li l-enzima primarja responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin kienet CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8.

Tagħrif in vitro wera li sitagliptin mhuwiex impeditur ta’ iżoenzimi CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 jew 2B6, u mhuwiex induttur ta’ CYP3A4 u CYP1A2.

Eliminazzjoni

Wara għoti ta’ doża [14C]sitagliptin orali lil suġġetti b’saħħithom, madwar 100 % tar-radjuattività kienet eliminata fl-ippurgar (13 %) jew l-awrina (87 %) fi żmien ġimgħa mid-dożaġġ. It- t½ terminali apparenti wara doża orali ta’ 100 mg ta’ sitagliptin kienet madwar 12.4-il siegħa. Sitagliptin jakkumula minimament biss b’dożi multipli. Ir-rata ta’ eliminazzjoni tal-kliewi kienet ta’ madwar 350 mL/min.

Eliminazzjoni ta’ sitagliptin isseħħ primarjament permezz ta’ eliminazzjoni mil-kliewi u tinvolvi tnixxija tubulari. Sitagliptin huwa sottostrat għal trasportatur-3 anijonju organiku tal-bniedem (hOAT-3), li jista’ jkun involut f’eliminazzjoni ta’ sitagliptin mill-kliewi. Ir-relevanza klinika ta’ hOAT-3 fit-trasport ta’ sitagliptin ma ġietx stabbilita. Sitagliptin huwa wkoll sottostrat ta’ p-glycoprotein, li jista’ jkun ukoll involut fil-medjazzjoni ta’ l-eliminazzjoni ta’ sitagliptin mill- kliewi. Madankollu, ciclosporine, impeditur ta’ p-glycoprotein, ma naqqasx ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ sitagliptin mill-kliewi. Sitagliptin mhuwiex sottostrat għal trasportaturi OCT2 jew OAT1 jew PEPT1/2. In vitro, sitagliptin ma impedixxiex trasport medjat minn OAT3 (IC50=160 M) jew p-glycoprotein (sa 250 M) f’konċentrazzjonijiet fil-plażma terapewtikament relevanti. Fi studju kliniku, sitagliptin kellu effett żgħir fuq konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma li jindika li sitagliptin jista’ jkun impeditur dgħajjef ta’ p-glycoprotein.

Karatteristiċi f’pazjenti

Il-farmakokinetika ta’ sitagliptin kienet ġeneralment simili f’suġġetti f’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete tip 2.

Indeboliment tal-kliewi

Sar studju b’doża waħda, b’tikketta miftuħa biex jevalwa l-farmakokinetika ta’ doża mnaqqsa ta’ sitagliptin (50 mg) f’pazjenti bi gradi li jvarjaw ta’ indeboliment tal-kliewi kroniku meta mqabbla ma’ suġġetti ta’ kontroll normali b’saħħithom. L-istudju nkluda pazjenti b’indeboliment tal-kliewi kklassifikati fuq il-bażi tar-rata ta’ eliminazzjoni ta’ kreatinin bħala ħafif (50 sa < 80 mL/min), moderat (30 sa < 50 mL/min), u sever (< 30 mL/min), kif ukoll bħala pazjenti b’mard tal-kliewi ta’ l- aħħar stadju (ESRD) fuq l-emodijaliżi.

Pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi ma kellhomx żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sitagliptin klinikament sinifikanti meta mqabbla ma’ suġġetti ta’ kontroll normali b’saħħithom. Żieda ta’ darbtejn fl-AUC ta’ sitagliptin fil-plażma kienet osservata f’pazjenti b’indeboliment moderat tal- kliewi, u żieda ta’ madwar 4 darbiet kienet osservata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi u f’pazjenti b’ESRD fuq emodijaliżi, meta mqabbla ma’ suġġetti ta’ kontroll normali b’saħħithom. Sitagliptin kien modestament imneħħi permezz ta’ emodijaliżi (13.5 % fuq sessjoni ta’ emodijaliżi ta’ 3 sa 4 sigħat li jibdew 4 sigħat wara d-doża).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa neċessarju għal sitagliptin għal pazjenti b’indeboliment tal- fwied ħafif għal moderat (punteġġ Child-Pugh 9). Ma hemm l-ebda esperjenza klinika f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied(punteġġ Child-Pugh > 9). Madankollu, minħabba li sitagliptin huwa primarjament eliminat mill-kliewi, indeboliment sever tal-fwied mhuwiex mistenni li jaffettwa l- farmakokinetika ta’ sitagliptin.

L-anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ ibbażat fuq l-età. L-età ma kellhiex impatt klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ sitagliptin ibbażat fuq analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni ta’ dejta Fażi I u Fażi II. Suġġetti anzjani (65 sa 80 sena) kellhom konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin fil- plażma madwar 19 % aktar għoljin meta mqabbla ma’ suġġetti iżgħar.

It-tfal

Ma sar l-ebda studju b’sitagliptin f’pazjenti pedjatriċi.

Karatteristiċi ta’ pazjenti oħrajn

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ abbażi tas-sess, razza, jew indiċi tal-piż (BMI). Dawn il-karatteristiċi ma kellhom l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ sitagliptin abbażi ta’ analiżi ta’ dejta farmakokinetika mħallta ta’ Fażi I u fuq analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni ta’ dejta ta’ Fażi I u Fażi II.

Metformin

Assorbiment

Wara doża orali ta’ metformin, tmax jintlaħaq f’2.5 sigħat. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ pillola ta’ 500 mg metformin hija madwar 50-60 % f’suġġetti b’saħħithom. Wara doża orali, il-frazzjoni mhux assorbita rkuprata mill-purgar kienet 20-30 %.

Wara għoti orali, assorbiment ta’ metformin jieqaf malajr u mhux komplut. Wieħed jassumi li l- farmakokinetika ta’ assorbiment ta’ metformin mhix linejari. Fid-dożi u skedi ta’ l-iddożar tas-soltu ta’ metformin, konċentrazzjonijiet ta’ stat fiss fil-plażma jintlaħqu fi żmien 24-48 siegħa u huma ġeneralment inqas minn 1 µg/mL. Fi provi kliniċi kkontrollati, livelli massimi ta’ metformin fil- plażma (Cmax) ma qabżux 5 µg/mL, anke b’dożi massimi.

L-ikel inaqqas il-kwantita’ u jittardja xi ftit l-assorbiment ta’ metformin. Wara l-għoti ta’ doża ta’

850 mg, kienet osservata konċentrazzjoni massima fil-plażma ta’ 40 % inqas, tnaqqis ta’ 25 % fl-AUC u 35 min titwil fil-ħin għal konċentrazzjoni massima fil-plażma. Ir-relevanza klinika ta’ dan it-tnaqqis mhijiex magħrufa.

Distribuzzjoni

L-irbit ma’ proteini fil-plażma huwa negliġibbli. Metformin jinqasam għal ġol-eritroċiti. Il-massimu fid-demm huwa aktar baxx mill-massimu fil-plażma u jidher bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin. Iċ- ċelloli tad-demm ħomor x’aktarx jirrappreżentaw kompartiment sekondarju ta’ distribuzzjoni. Il-Vd medju jvarja bejn 63 – 276 L.

Bijotrasformazzjoni

Metformin huwa eliminat mhux mibdul fl-awrina. L-ebda metaboliti ma ġew identifikati fil-bnedmin.

Eliminazzjoni

Ir-rata ta’ eliminazzjoni ta’ metformin mill-kliewi hija ta’ > 400 mL/min, li tindika li metformin huwa eliminat permezz ta’ filtrazzjoni glomerulari u tnixxija tubulari. Wara doża orali, il-half-life ta’ l- eliminazzjoni terminali apparenti hija madwar 6.5 sigħat. Meta l-funzjoni tal-kliewi hija anqas min- normal, ir-rata ta’ eliminazzjoni mill-kliewi tonqos skond il-kreatinin u għalhekk il-half-life ta’ l- eliminazzjoni titwal, li twassal għal żidiet fil-livelli ta’ metformin fil-plażma.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sar l-ebda studju fl-annimali b’Janumet.

Fi studji ta’ 16-il ġimgħa li fihom il-klieb ġew ittrattati jew b’metformin waħdu jew b’kombinazzjoni ta’ metformin u sitagliptin, ebda tossiċità addizzjonali ma ġiet osservata mill-kombinazzjoni. Il-NOEL f’dawn l-istudji ġie osservat f’espożizzjonijiet għal sitagliptin ta’ madwar 6 darbiet l-espożizzjoni umana u għal metformin ta’ madwar 2.5 drabi l-espożizzjoni umana.

It-tagħrif li ġej huwa ta’ riżultati fi studji magħmula bi sitagliptin jew metformin individwalment.

Sitagliptin

Tossiċitajiet tal-kliewi u tal-fwied kienu osservati f’annimali gerriema f’valuri ta’ esponiment sistemiku ta’ 58 darba l-livell ta’ esponiment tal-bniedem, waqt li livell bla effett instab fi 19-il darba l-livell ta’ esponiment tal-bniedem. Anormalitajiet fis-snien ta’ quddiem kienu osservati f’firien

f’livelli ta’ esponiment ta’ 67 darba l-livell ta’ esponiment sistemiku; il-livell ta’ bla effett għal din is- sejba kien ta’ 58 darba, ibbażat fuq studju ta’ 14-il ġimgħa fil-firien. Ir-relevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-bnedmin mhijiex magħrufa. Sinjali fiżiċi ta’ qasir żmien relatati mal-kura, xi wħud minnhom jissuġġerixxu tossiċità newrali, bħalma huma teħid ta’ nifs b’ħalq miftuħ, tnixxija ta’saliva, emesi ta’ ragħwa bajda, atassja, tregħid, tnaqqis fl-attività, u/jew qagħda mħattba kienu osservati fi klieb f’livelli ta’ esponiment ta’ madwar 23 darba l-livell ta’ esponiment kliniku. Barra minn hekk, deġenerazzjoni minn żgħira għal żgħira ħafna tal-muskolu skeletrali kienet ukoll osservata taħt il-mikroskopju f’dożi li jirriżultaw f’esponiment sistemiku ta’ madwar 23 darba l-livell ta’ esponiment fil-bniedem. Livell ta’ bla effett għal dawn is-sejbiet instab f’esponiment ta’ 6 darbiet il-livell ta’ esponiment kliniku.

Sitagliptin ma ntweriex li huwa ġenotossiku fi studji ta’ qabel l-użu kliniku. Sitagliptin ma kienx karċinoġeniku fil-ġrieden. Fil-firien, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi u karċinomi tal-fwied fil-livelli ta’ esponiment sistemiku ta’ 58 darba l-livell ta’ esponiment fil-bniedem. Minħabba li t- tossiċità fil-fwied ntweriet li tikkorrispondi ma’ induzzjoni ta’ neoplejżja tal-fwied fil-firien, din iż- żieda fl-inċidenza ta’ tumuri tal-fwied fil-firien x’aktarx kienet sekondarja għal tossiċità kronika tal- fwied f’din id-doża għolja. Minħabba l-marġini għoli ta’ sigurtà (19-il darba f’dan il-livell bla effett), dawn it-tibdiliet neoplastiċi mhumiex ikkunsidrati relevanti għas-sitwazzjoni fil-bnedmin.

L-ebda effett relatat mal-kura ma kien osservat fuq il-fertilità f’firien irġiel u nisa li ngħataw sitagliptin qabel jew matul it-tgħammir.

Fl-istudju ta’ żvilupp ta’ qabel/ta’ wara t-twelid magħmul fil-firien, sitagliptin ma wera l-ebda effett avvers.

Studji ta’ tossiċità riproduttiva wrew żieda żgħira fl-inċidenza ta’ malformazzjonijiet tal-kustilji fetali (nuqqas, ipoplastiċi u kustilji mmewwġin) relatati mad-doża, fil-wild ta’ firien f’livelli ta’ esponiment sistemiku aktar minn 29 darba l-livelli ta’ esponiment fil-bniedem. Minħabba l-marġini għoljin ta’ sigurtà, dawn is-sejbiet ma jissuġġerixxux riskju relevanti għar-riproduzzjoni fil-bniedem. Sitagliptin jitfaċċa f’ammonti konsiderevoli ġol-ħalib ta’ firien li jkunu qegħdin ireddgħu (proporzjon ħalib/plażma: 4:1).

Metformin

Dejta ta’ qabel l-użu kliniku għal metformin ma turi l-ebda riskju speċjali għal bnedmin abbażi tal- farmakoloġija ta’ sigurtà, tossiċità ta’ doża ripetuta, ġenotossiċità, potenzjal karċinoġenetiku, tossiċità għar-riproduzzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola microcrystalline cellulose (E460) povidone K29/32 (E1201) sodium lauril sulfate

sodium stearyl fumarate

Kisja b’rita poly(vinyl alcohol) macrogol 3350 talc (E553b)

titanium dioxide (E171) iron oxide red (E172) iron oxide black (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji opaki (PVC/PE/PVDC u aluminju).

Pakketti ta’ 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 pillola miksija b’rita, pakketti multipli li fihom

196 (2 pakketti ta’ 98) u 168 (2 pakketti ta’ 84) pillola miksija b’rita. Pakkett ta’ 50 x 1 pilloli miksijin b’rita f’folji pperforati b’doża singola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/455/008

EU/1/08/455/009

EU/1/08/455/010

EU/1/08/455/011

EU/1/08/455/012

EU/1/08/455/013

EU/1/08/455/014

EU/1/08/455/016

EU/1/08/455/018

EU/1/08/455/021

EU/1/08/455/022

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 16 ta’ Lulju 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 13 ta’ Marzu 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati