Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Januvia (sitagliptin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BH01

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaJanuvia
Kodiċi ATCA10BH01
Sustanzasitagliptin
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Januvia 25 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha sitagliptin phosphate monohydrate, ekwivalenti għal 25 mg ta’ sitagliptin. Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola tonda u roża miksija b’rita bi “221” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għal pazjenti adulti bid-dijabete mellitus tat-tip 2, Januvia hija indikata biex ittejjeb il-kontroll glikemiku:

bħala monoterapija

f’pazjenti kkontrollati b’mod mhux adegwat b’dieta u b’eżerċizzju biss u li għalihom, metaformin mhuwiex adegwat minħabba kontraindikazzjonijiet jew intolleranza.

bħala terapija orali doppja f’kombinazzjoni ma’

metformin meta d-dieta u l-eżerċizzju, flimkien ma’ metformin waħedhom ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

sulphonylurea meta d-dieta u l-eżerċizzju flimkien ma’ doża massima tollerata ta’ sulphonylurea waħedhom ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat u meta metformin ma jkunx adegwat minħabba kontraindikazzjonijiet jew intolleranza.

agonist ta’ peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR ) (jiġifieri thiazolidinedione) meta l-użu ta’ agonist ta’ PPAR huwa xieraq u meta d-dieta u l-eżerċizzju flimkien mal-agonist ta’ PPAR waħedhom ma jipprovdux kontroll glikemiku adegwat.

bħala terapija orali tripla f’kombinazzjoni ma’

sulphonylurea u metformin meta d-dieta u l-eżerċizzju flimkien ma’ terapija b’dawn iż-żewġ prodotti mediċinali ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

agonista PPAR u metformin meta l-użu ta’ agonista PPAR ikun xieraq u meta d-dieta u l- eżerċizzju flimkien ma’ terapija doppja ma’ dawn il-prodotti mediċinali ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

Januvia huwa indikat ukoll bħala żieda mal-insulina (bi jew mingħajr metformin) meta d-dieta u l- eżerċizzju flimkien ma’ doża stabbli tal-insulina ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża hija 100 mg sitagliptin darba kuljum. Meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ metformin u/jew agonist PPAR , id-doża ta’ metformin u/jew l-agonist PPAR għandu jinżamm, u Januvia jingħata miegħu.

Meta Januvia jintuża flimkien ma’ sulphonylurea jew mal-insulina, jista’ jiġi kkonsidrat li tingħata doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea jew ta’ insulina biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Jekk tinqabeż doża ta’ Januvia, għandha tittieħed kif jiftakar il-pazjent. M’għandhiex tittieħed doża doppja fl-istess ġurnata.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Meta wieħed jikkunsidra l-użu ta’ sitagliptin flimkien ma’ prodott mediċinali antidijabetiku ieħor, għandhom jiġu ċċekkjati l-kondizzjonijiet għall-użu tiegħu f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija tal-krejatinina [CrCl] 50 ml/min, m’hemmx bżonn bidla fid-doża.

Għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (CrCl 30 sa < 50 ml/min), id-doża ta’ Januvia hija 50 mg darba kuljum.

Għal pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi (CrCl <30 ml/min) jew b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju (ESRD – End Stage Renal Disease) li jeħtieġu dijalisi tad-demm jew dijalisi mill-peritonew, id-doża ta’ Januvia hija 25 mg darba kuljum. Il-kura tista’ tingħata mingħajr ma jitqies il-ħin tad- dijalisi.

Minħabba li hemm aġġustament fid-doża bbażat fuq il-funzjoni tal-kliewi, hija rrakkomandata stima tal-funzjoni tal-kliewi qabel ma jinbeda Januvia u kull tant żmien minn hemm ’il quddiem.

Indeboliment epatiku

M’hemmx għalfejn bidla fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku ħafif jew moderat Januvia ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku qawwi u għandu jkun hemm attenzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Madankollu, minħabba li sitagliptin jitneħħa b’mod primarju mill-kliewi, indeboliment epatiku qawwi mhuwiex mistenni li jaffettwa l-farmakokinetika ta’ sitagliptin.

Anzjani

M’hemmx għalfejn bidla fid-doża minħabba l-età.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ sitagliptin fit-tfal u adolexxenti taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Januvia jista’ jittieħed mal-ikel kif ukoll mhux mal-ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1 (ara sezzjoni 4.4 u 4.8).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Januvia m’għandux jintuża f’pazjenti bid-dijabete ta’ tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi dijabetika.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ inibituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati bis-sintomu li huwa karatteristiku tal-pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti u sever. Fejqan tal-pankreatite ġie osservat wara l-waqfien ta’ sitagliptin (bi jew mingħajr kura ta’ appoġġ), iżda ġew irrapportati każijiet rari ħafna ta’ pankreatite nekrotizzanti jew emorraġika u/jew mewt. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankreatite, Januvia u prodotti mediċinali oħrajn li potenzjalment huma suspettużi għandhom jitwaqqfu; jekk tiġi kkonfermata pankreatite akuta, Januvia m’għandux jinbeda mill-ġdid. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankreatite.

Ipogliċemija meta jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-iperglimiċi oħrajn

Fi provi kliniċi ta’ Januvia bħala terapija waħedha u f’terapija flimkien ma’ prodotti mediċinali li mhumiex magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija (i.e. metformin u/jew agonist ta’ PPAR ), ir-rati ta’ ipogliċemija li ġew irrappurti b’sitagliptin kienu simili għar-rati f’pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo. Ipogliċemija ġiet osservata meta sitagliptin intuża flimkien mal-insulina jew ma’ sulphonylurea. Għalhekk, biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija, għandha tiġi kkunsidrata doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea jew insulina (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Sitagliptin jiġi eliminat mill-kliewi. Biex fil-plażma jinkisbu konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin jixbhu li dawk ta’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, huma rrakkomandati dożi aktar baxxi f’pazjenti b’indeboliment moderat u qawwi tal-kliewi, kif ukoll f’pazjenti b’ESRD li jeħtieġu dijalisi tad-demm jew dijalisi mill-peritonew (ara sezzjoni 4.2 u 5.2).

Meta wieħed jikkunsidra l-użu ta’ sitagliptin flimkien ma’ prodott mediċinali antidijabetiku ieħor, għandhom jiġu ċċekkjati l-kondizzjonijiet għall-użu tiegħu f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Ġew irrapportati rapporti ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin. Dawn ir-reazzjonijiet jinkludu anafilassi, anġjodema u kundizzjonijiet ta’ ġilda li titqaxxar inkluż is-sindromu ta’ Stevens-Johnson. Il-bidu ta’ dawn ir-reazzjonijiet seħħ fl-ewwel

3 xhur wara l-bidu tat-trattament, b’xi rapporti jseħħu wara l-ewwel doża. Jekk ikun hemm suspett ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, Januvia għandu jitwaqqaf. Kawżi potenzjali oħrajn għall-episodju għandhom jiġu valutati, u għandu jinbeda trattament alternattiv għad-dijabete.

Pemfigojd bulluż

Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti ta’ pemfigojd bulluż f’pazjenti li kienu qed jieħdu inibituri ta’ DPP-4 inkluż sitagliptin. Jekk ikun issuspettat pemfigojd bulluż, Januvia għandu jitwaqqaf.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ mediċini oħra fuq sitagliptin

It-tagħrif kliniku ta’ hawn taħt jagħti x’jifhem li r-riskju ta’ interazzjonijiet b’relevanza klinika ma’ prodotti mediċinali mogħtija flimkien huwa baxx.

Studji in vitro indikaw li l-enzima prinċipali responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin hija CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8. F’pazjenti b’funzjoni renali normali, il-metaboliżmu, inkluż dak permezz ta’ CYP3A4, għandu biss sehem żgħir fit-tneħħija ta’ sitagliptin. Il-metaboliżmu jista’ jkollu sehem iktar sinifikanti fl-eliminazzjoni ta’ sitagliptin fil-każ ta’ indeboliment renali qawwi jew marda tal-kliewi fl-aħħar fażi (ESRD - end-stage renal disease). Għal din ir-raġuni, jista’ jkun li inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (i.e. ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) jistgħu jibdlu l-farmakokinetika ta’ sitagliptin f’pazjenti b’indeboliment renali qawwi jew ESRD. L-effett ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 fil-każ ta’ indeboliment renali ma ġiex valutat fi studju kliniku.

Studji ta’ transport in vitro wrew li sitagliptin huwa sustrat għal p-glycoprotein u organic anion transporter-3 (OAT3). It-trasport ta’ sitagliptin li kien medjat minn OAT3 kien inibit in vitro minn probenecid, għalkemm ir-riskju ta’ interazzjonijiet klinikament rilevanti huwa meqjus li hu baxx. Ma ġietx evalwata in vivo l-amministrazzjoni fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ OAT3.

Metformin: L-amministrazzjoni flimkien ta’ dożi multipli darbtejn kuljum ta’ 1,000 mg ta’ metformin ma’ 50 mg ta’ sitagliptin ma biddilx b’mod sinifikanti l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Ciclosporin: Sar studju biex iqis l-effett ta’ ciclosporine, inibitur qawwi ta’ p-glycoprotein, fuq l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin. L-amministrazzjoni flimkien ta’ doża orali waħda ta’ 100 mg ta’ sitagliptin u doża orali waħda ta’ 600 mg ta’ ciclosporine kattar l-AUC u Cmax ta’ sitagliptin b’madwar 29 % u 68 %, rispettivament. Dawn il-bidliet fl-effetti farmakokinetiċi ta’ ciclosporine ma tqisux li għandhom relevanza klinika. It-tneħħija mill-kliewi ta’ sitagliptin ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. Għalhekk, ma kienx mistenni li jkun hemm interazzjonijiet sinifikanti ma’ inibituri oħra ta’ p-glycoprotein.

Effetti ta’ sitagliptin fuq prodotti mediċinali oħra

Digoxin: Sitagliptin kellu effett żgħir fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma. Wara l-għoti ta’ 0.25 mg digoxin flimkien ma’ 100 mg ta’ sitagliptin kuljum għal 10 ijiem, l-AUC ta’ digoxin fil- plażma żdiedet b’medja ta’ 11 %, u s-Cmax fil-plażma b’medja ta’ 18 %. Ma huwa rrakkomandat l- ebda aġġustament fid-doża ta’ digoxin. Madankollu, pazjenti b’riskju ta’ tossiċità ta’ digoxin għandhom ikunu mmonitorjati għal dan meta sitagliptin u digoxin jingħataw flimkien.

Tagħrif in vitro jagħti x’jifhem li sitagliptin la jinibixxi u l-anqas jinduċi l-isoenżimi CYP450. Fi studji kliniċi, sitagliptin ma biddilx b’mod sinifikanti l-effetti farmakokinetiċi ta’ metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, jew kontraċettivi orali, u dan ipprovda evidenza in vivo ghal tendenza baxxa ta’interazzjonijiet ma’ sustrati ta’ CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, jew trasportatur organiku katjoniku (OCT). Sitagliptin jista’ jkun inibitur ħafif ta’ p-glycoprotein in vivo.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar l-użu ta’ sitagliptin f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva f’dozi għoljin (ara sezzjoni 5.3). Il-potenzjal ta’ riskju fil- bnedmin mhux magħruf. Minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni dwar l-użu fil-bnedem, Januvia m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk sitagliptin jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fuq l-annimali wrew li sitagliptin jiġi eliminat fil-ħalib tas-sider. Januvia m’għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Dejta mill-annimali ma timplikax li hemm effett fuq il-fertilità tal-irġiel u n-nisa bil-kura ta’ sitagliptin. M’hemmx dejta dwar il-bnedmin.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Januvia m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, waqt is-sewqan u l-użu ta’ magni, wieħed għandu jqis li ġew irrappurtati sturdament u ngħas tqil.

Barra minn hekk, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija bir-riskju ta’ ipogliċemija meta Januvia jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea jew mal-insulina.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Ġew irrappurtati reazzjonijiet avversi serji inkluż pankrejatite u reazzjonijiet ta’ sensittivtà eċċessiva. Ipogliċemija kienet irrappurtata flimkien ma’ sulphonylurea (4.7 %-13.8 %) u l-insulina (9.6 %) (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt (Tabella 1) skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l- frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 1. Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi identifikati minn studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo dwar monoterapija ta’ sitagliptin u minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Reazzjoni avversa

 

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu

 

Frekwenza mhux magħrufa

risponsi anafilattiċi *,†

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

ipogliċemija

 

Komuni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

uġigħ ta’ ras

 

Komuni

sturdament

 

Mhux komuni

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

mard tal-interstizju tal-pulmun*

 

Frekwenza mhux magħrufa

 

 

Disturbi gastrointestinali

 

stitikezza

 

Mhux komuni

rimettar*

 

Frekwenza mhux magħrufa

pankreatite akuta*,†,‡

 

Frekwenza mhux magħrufa

pankreatite emorraġika u li tinnekrotizza fatali u

 

Frekwenza mhux magħrufa

mhux fatali*,†

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

prurite*

 

Mhux komuni

anġjoedima*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

raxx*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

urtikarja*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

vaskulite kutanja*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

kondizzjonijiet ta’ taqxir fil-ġilda inkluż is-

 

Frekwenza mhux magħrufa

sindrome ta’ Stevens-Johnson *,†

 

 

pemfigojd bl-infafet*

 

Frekwenza mhux magħrufa

 

 

 

Distubi muskoluskeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

artralġja*

 

Frekwenza mhux magħrufa

mijalġja*

 

Frekwenza mhux magħrufa

uġigħ fid-dahar*

 

Frekwenza mhux magħrufa

artropatija*

 

Frekwenza mhux magħrufa

 

 

 

Reazzjoni avversa

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

funzjoni tal-kliewi indebolita*

Frekwenza mhux magħrufa

insuffiċjenza akuta tal-kliewi*

Frekwenza mhux magħrufa

*Reazzjonijiet avversi li ġew identifikati permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Ara sezzjoni 4.4.

Ara l-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari hawn taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Barra mill-esperjenzi avversi marbuta mal-mediċina deskritti fuq, esperjenzi avversi li ġew irrappurtati mingħajr ma tqies jekk il-kawża tagħhom kinitx il-mediċina u li seħħew f’mill-inqas 5 % u b’mod aktar komuni f’pazjenti kkurati b’sitagliptin kienu jinkludu infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat tan- nifs u nażofarinġite. Esperjenzi avversi addizjonali rrappurtati mingħajr ma tqies jekk il-kawża tagħhom kinitx il-mediċina, li seħħew b’mod aktar frekwenti f’pazjenti kkurati b’sitagliptin (li ma laħqux il-livell ta’ 5 %, iżda li seħħew b’inċidenza ta’ > 0.5 % ogħla b’sitagliptin minn dik fil-grupp ta’ kontroll) kienu jinkludu osteoartrite u uġigħ fid-dirgħajn u fir-riġlejn.

Xi reazzjonijiet avversi kienu osservati b’mod aktar frekwenti fi studji fejn sitagliptin intuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra kontra d-dijabete milli fi studji ta’ monoterapija b’sitagliptin. Dawn kienu jinkludu ipogliċemija (frekwenza komuni ħafna b’sulphonylurea flimkien ma’ metformin), influwenza (komuni bl-insulina (flimkien ma’ metformin jew mingħajru)), nawsja u rimettar (komuni b’metformin), gass (komuni b’metformin jew pioglitazone), stitikezza (komuni b’sulphonylurea flimkien ma’ metformin), edima periferali (komuni b’pioglitazone jew b’pioglitazone flimkien ma’ metformin), ħedla ta’ ngħas u dijarea (mhux komuni b’metformin), u ħalq xott (mhux komuni bl- insulina (flimkien ma’ metformin jew mingħajru)).

L-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari

Il-Prova ta’ Valutazzjoni tar-Riżultati Kardjovaskulari b’sitagliptin (TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) kienet tinkludi 7,332 pazjent ittrattati b’sitagliptin, 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2), u

7,339 pazjent ittrattati bi plaċebo fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata. Iż-żewġ trattamenti żdiedu mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-istandards reġjonali għal HbA1c u l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari (CV). L-inċidenza totali ta’ każijiet avversi serji f’pazjenti li kienu qed jirċievu sitagliptin kienet tixbah dik f’pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo.

Fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata, fost pazjenti li kienu qed jużaw l-insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 2.7 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 2.5 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo; fost pazjenti li ma kinux qed jużaw insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 1.0 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 0.7 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo. L-inċidenza ta’ każijiet ta’ pankreatite kkonfermati permezz ta’ aġġudikazzjoni kienet 0.3 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u

0.2 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Waqt provi kliniċi kkontrollati f’persuni f’saħħithom, ingħataw dożi waħdiet sa 800 mg sitagliptin. Iż- żidiet minimi fi QTc, li ma tqisux klinikament relevanti, kienu osservati fi studju wieħed b’doża ta’ sitagliptin ta’ 800 mg. M’hemmx esperjenza b’dożi ikbar minn 800 mg fi studji kliniċi. Fi studji ta’ Fażi I b’dożi multipli, ma kien hemm l-ebda reazzjoni klinika avversa relatata mad-doża osservata

b’sitagliptin b’dożi sa 600 mg kuljum għal perjodi sa 10 ijiem u 400 mg kuljum għal perijodi sa 28 jum.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva, ikun raġonevoli li jintużaw il-miżuri ta’ appoġġ tas-soltu, ngħidu aħna jitneħħa materjal mhux assorbit mill-apparat gastrointestinali, isir monitoraġġ kliniku (inkluż elettrokardjogramma), u tinbeda terapija ta’ appoġg jekk hemm bżonn.

Sitagliptin huwa kemxejn dijaliżabbli. Fi studji kliniċi, bejn wieħed u ieħor 13.5% tad-doża tneħħiet wara sessjoni ta’ emodijalisi ta’ bejn 3 u 4 sigħat. Tista’ titqies l-emodijalisi fit-tul jekk hi klinikament f’waqtha. Mhux magħruf jekk sitagliptin hux dijaliżabbli permezz ta’ dijalisi tal-peritonew.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete, inibituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), Kodiċi ATC: A10BH01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Januvia huwa membru ta’ klassi ta’ sustanzi antiipergliċemiċi orali li jissejħu inibituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). It-titjib osservat fil-kontroll gliċemiku b’dan il-prodott mediċinali jista’ jiġi medjat billi jitkattru l-livelli tal-ormoni attivi ta’ incretin. L-ormoni incretins, li jinkludu l-peptide-1 (GLP-1) li qisu glucagon, u l-polypeptide insulinotropiku li jiddependi mill-glucose (GIP – glucose-dependent insulinotrophic polypeptide), jintreħħew mill-intestini matul il-ġurnata, u l-livelli jogħlew wara ikla. Incretins huma parti mis-sistema endoġena li hija involuta fir-regolazzjoni fiżjoloġika tal-omeostażi tal-glucose. Meta l-konċentrazzjonijiet ta’ glucose fid-demm ikunu normali jew elevati, GLP-1 and GIP ikattru s-sintesi u r-reħa tal-insulina miċ-ċelluli beta tal-frixa permezz ta’ mogħdijiet ta’ senjalazzjoni bejn iċ-ċelluli li jinvolvu AMP ċiklika. F’annimali bid-dijabete ta’ tip 2 il- kura b’GLP-1 jew b’inibituri DPP-4 uriet titjib fil-livell ta’ rispons taċ-ċelluli beta għall-glucose, u stimulat kemm tintreħa u l-bijosintesi tal-insulina. F’livelli ogħla ta’ insulina, it-tessuti iktar jieħdu insulina. Barra dan, GLP-1 inaqqas it-tnixxija ta’ glucagons miċ-ċelluli alfa tal-frixa. Konċentrazzjonijiet inqas ta’ glucagons, flimkien ma’ livelli ogħla ta’ insulina, iwasslu għal tnaqqis fil-produzzjoni ta’ glucose mill-fwied, li jwassal għal tnaqqis fil-livell ta’ glucose fid-demm. L-effetti ta’ GLP-1 u GIP-2 jiddependu mill-glucose b’tali mod li meta l-konċentrazzjonijiet ta’ glucose fid- demm huma baxxi, stimulazzjoni ta’rilaxx tal-insulina u trażżin tat-tnixxija tal-glucagon mil-GLP-1, ma humiex osservati. Kemm għal GLP-1 kif ukoll għal GIP, ir-rilaxx tal-insulina jiġi stimulat aktar hekk kif glucose jogħla iktar mill-konċentrazzjonijiet normali. Apparti dan, GLP-1 ma jfixkilx ir- rispons normali tal-glucagon għall-ipogliċemija. L-attività ta’ GLP-1 u GIP hija limitata mill-enzima DPP-4, li malajr tidrolizza l-ormoni incretin biex b’hekk tipproduċi prodotti inattivi. Sitagliptin tipprevjeni l-idroliżi tal-ormoni incretin mill-DPP-4, u dan għalhekk iwassal għal żieda fil- konċentrazzjonijiet ta’ forom attivi ta’ GLP-1 u GIP fil-plażma. Billi tkattar il-livelli ta’ incretin attiv, sitgliptin iwassal biex tintreħa iktar insulina u jonqsu l-livelli ta’ glucagon b’mod li hu marbut mal- glucose. F’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 bl-ipergliċemija, dawn il-bidliet fil-livelli tal-insulina u glucagon inaqqsu l-emoglobina A1c (HbA1c) u jnaqqsu l-livelli ta’ konċentrazzjonijiet ta’ glucose meta sajjem u wara l-ikel. Il-mekkaniżmu ta’ sitagliptin marbut ma’ glucose huwa distint mill-mekkaniżmu ta’ sulphonylureas, li jżidu s-sekrezzjoni tal-insulina anki meta l-livelli ta’ glucose huma baxxi u jistgħu jwasslu għal ipogliċemija f’pazjenti ta’ dijabete tat-tip 2 u f’individwi normali. Sitagliptin huwa inibitur qawwi u selettiv ħafna tal-enzima DPP-4 u ma jrażżanx l-enzimi DPP-8 u DPP-9 li huma relatati mill-qrib, f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi.

Fi studju ta’ jumejn f’individwi b’saħħithom, sitagliptin waħdu żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1, filwaqt li metformin waħdu żied il-konċentrazzjonijiet attivi u totali ta’ GLP-1 f’livelli simili. L-għoti fl-istess ħin ta’ sitagliptin u metformin kellu effett addittiv fuq il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1. Sitagliptin, iżda mhux metformin, żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GIP.

Effikaċja klinika u sigurtà

B’mod ġenerali, sitagliptin tejjeb il-kontroll gliċemiku meta użat bħala monoterapija jew f’kura ta’ kombinazzjoni (ara t-Tabella 2).

Saru żewġ studji biex jevalwaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ terapija b’sitagliptin waħdu. Il-kura b’sitagliptin 100 mg darba kuljum bħala monoterapija wasslet għal titjib sinifikanti fil-HbA1c, fil-livell ta’ glucose fil-plażma meta sajjem (FPG – fasting blood glucose), u fil-livell ta’ glucose sagħtjen wara l-ikel (PPG ta’ sagħtejn), meta mqabbel mal-plaċebo f’żewġ studji, wieħed ta’ 18-il ġimgħa u l-ieħor ta’ 24 ġimgħa. It-titjib f’markaturi sostitutivi tal-funzjoni taċ-ċelluli beta, inkluż HOMA-β (Mudell Omeostatiku ta’ Assessjar-β (Homeostasis Model Assessment)), il-proporzjon bejn proinsulina u insulina, u l-kejl tar-rispons taċ-ċelluli beta minn kampjuni meħuda frekwentament fit-test tat- tolleranza għall-ikel ġew osservati. L-inċidenza li ġiet osservata ta’ ipogliċemija f’pazjenti li ġew ikkurati b’sitagliptin kienet bħal tal-plaċebo. Il-piż tal-ġisem ma żdiedx mil-linja bażi bit-terapija b’sitagliptin, la fi studju wieħed u l-anqas fl-ieħor imqabbel ma’ tnaqqis żgħir f’pazjenti li ngħataw il- plaċebo.

Sitagliptin 100 mg darba kuljum wassal għal titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ plaċebo f’żewġ studji ta’ 24 ġimgħa ta’ sitagliptin bħala terapija miżjuda, wieħed flimkien ma’ metformin u l-ieħor flimkien ma’ pioglitazone. Il-bidla mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem kienet simili għal pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbel mal-plaċebo. F’dawn l-istudji kien hemm inċidenza simili għall-ipogliċemija rrappurtata għal pazjenti kkurati bi sitagliptin jew plaċebo.

Ġie mfassal studju ta’ 24 ġimgħa b’kontroll bi plaċebo biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) meta miżjud ma’ glimepiride waħdu jew glimepiride flimkien ma’ metformin. Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ glimepiride waħdu jew glimepiride ma’ metformin wassal għal titjib sinifikanti fil-parametri glikemiċi. Pazjenti kkurati bi sitagliptin kellhom żieda żgħira fil-piż tal- ġisem meta mqabbla ma’ dawk li ħadu l-plaċebo.

Ġie mfassal studju ta’ 26 ġimgħa kkontrollat bil-plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud mal-kombinazzjoni ta’ pioglitazone u metformin. Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ pioglitazone u metformin ġabet titjib sinifikanti fil-parametri glikemiċi. Il-bidla mil- linja bażi fil-piż tal-ġisem kienet simili għall-pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbla mal-plaċebo. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ukoll simili f’pazjenti kkurati b’sitagliptin jew bi plaċebo.

Ġie mfassal studju kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa sabiex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud ma’ insulina (f’doża stabbli għal mill-inqas 10 ġimgħat) bi jew mingħajr metformin (għallinqas 1,500 mg). F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mħallta minn qabel, id-doża medja ta’ kuljum kienet 70.9 U/kuljum. F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mhux imħallta minn qabel (intermedja/taġixxi fit-tul), id-doża medja ta’ kuljum kienet

44.3 U/kuljum. Iż-żieda tal-insulina ma’ sitagliptin ipprovdiet titjib sinjifikanti fil-parametri gliċemiċi. Ma kien hemm ebda bidla sinjifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem fi grupp jew ieħor.

Fi studju fattorjali ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo ta’ terapija inizjali, sitagliptin 50 mg darbtejn kuljum f’kombinazzjoni ma’ metformin (500 mg jew 1,000 mg darbtejn kuljum) irriżulta f’titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ monoterapija waħda jew l-oħra. It-tnaqqis fil-piż tal-ġisem bil-kombinazzjoni ta’ sitagliptin u metformin kien simili għal dak osservat b’metformin waħdu jew bi plaċebo; ma kien hemm ebda bidla mil-linja bażi għal pazjenti fuq sitagliptin waħdu. L- inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili għall-gruppi ta’ trattament kollha.

Tabella 2: Riżultati ta’ HbA1c fi studji ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo u studji ta’ terapija ta’ kombinazzjoni *

Studju

Linja bażi

Bidla medja mil-linja

Bidla medja kkoreġuta bi

 

medja

bażi HbA1c (%)†

plaċebo f’HbA1c (%)†

 

HbA1c (%)

 

(95 % CI)

Studji ta’ Monoterapija

 

 

 

 

 

 

 

Studju

Linja bażi

Bidla medja mil-linja

Bidla medja kkoreġuta bi

 

medja

bażi HbA1c (%)†

plaċebo f’HbA1c (%)†

 

HbA1c (%)

 

(95 % CI)

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.6

kuljum§

8.0

-0.5

 

(N= 193)

 

 

(-0.8, -0.4)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.8

kuljum

8.0

-0.6

 

(N= 229)

 

 

(-1.0, -0.6)

 

 

 

 

 

Studji ta’ Terapija ta’ Kombinazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.7

kuljum miżjud ma’ terapija ta’

8.0

-0.7

metaformin għaddiena

(-0.8, -0.5)

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.6

kuljum miżjud ma’ terapija bi

8.4

-0.3

glimepiride għaddiena

(-0.8, -0.3)

(N=102)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija bi

8.3

-0.6

-0.9

glimepiride + metformin

(-1.1, -0.7)

għaddiena

 

 

(N=115)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija li

8.8

-1.2

-0.7

tkun qiegħda tittieħed

(-1.0, -0.5)

b’pioglitazone + metformin#

 

 

(N=152)

 

 

 

 

 

Terapija inizjali (darbtejn

 

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.4

-1.6

Sitagliptin 50 mg +

(-1.8, -1.3)

metformin 500 mg

 

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

Terapija inizjali (darbtejn

 

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.9

-2.1

Sitagliptin 50 mg + metformin

(-2.3, -1.8)

1,000 mg

 

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija

 

-0.6

-0.6

‡,¶

għaddejja ’l ħin kollu tal-

8.7

 

 

insulina (+/- metformin)

 

 

(-0.7, -0.4)

(N=305)

 

 

 

 

 

* Il-Popolazzjoni tal-Pazjenti Kollha Trattati (analiżi tal-intenzjoni biex isir trattament).

L-inqas kwadri tfisser aġġustament għal status ta’ terapija anti-ipergliċemika preċedenti u valur tal-linja bażi.

‡ p<0.001 meta mqabbel ma’ plaċebo jew plaċebo + trattament ta’ kombinazzjoni. § HbA1c (%) f’ġimgħa 18.

HbA1c (%) f’ġimgħa 24.

# HbA1c (%) f’ġimgħa 26.

Il-medja tal-inqas kwadri aġġustata għall-użu tal-metformin fi Żjara 1 (iva/le), l-użu tal-insulina fi Żjara 1 (imħallta minn qabel vs. mhux imħallta minn qabel [taġixxi f’ħin intermedju – jew taġixxi għal ħin twil]), u valur tal-linja bażi. Kura skont l- interazzjonijiet tal-istratum (użu tal-metformin u l-użu tal-insulina) ma kinitx sinifikanti (p > 0.10).

Tfassal studju attiv ta’ 24 ġimgħa b’kontroll (ta’ metaformin) biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin 100 mg darba kuljum (N=528) meta mqabbel ma’ metaformin (N=522) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux adegwat fuq dieta u eżerċizzju u li ma kinux fuq terapija kontra l-ipergliċemija (ma ħadux it-terapija għal mill-inqas 4 xhur). Id-doża medja ta’ metaformin kienet madwar 1,900 mg

kuljum. It-tnaqqis f’HbA1c mill-valuri tal-linja bażi medji ta’ 7.2 % kien ta’ -0.43 % għal sitagliptin u -0.57 % għal metformin (Skont l-Analiżi tal-Protokoll). L-inċidenza ġenerali ta’ reazzjonijiet

gastrointestinali avversi meqjusin bħala relatati mal-mediċina f’pazjenti kkurati b’sitagliptin kienet ta’ 2.7 % meta mqabbla ma’ 12.6 % f’pazjenti ikkurati b’metaformin. L-inċidenza ta’ ipogliċemija ma kinitx ferm differenti bejn il-gruppi tal-kura (sitagliptin, 1.3 %; metformin, 1.9 %). Il-piż tal-ġisem naqas mil-linja bażi fiż-żewġ gruppi (sitagliptin, -0.6 kg; metformin -1.9 kg).

Fi studju li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà taż-żieda ta’ sitagliptin 100 mg darba kuljum jew glipizide (sulphonylurea) f’pazjenti li ma kellhomx kontroll gliċemiku tajjeb b’kura ta’ metformin biss, sitagliptin kien simili għal glipizide biex inaqqas l-HbA1c . Id-doża medja ta’ glipizide użata fil-grupp imqabbel kienet ta’ 10 mg kuljum b’madwar 40 % tal-pazjenti li kienu jeħtieġu doża ta’ glipizide ta’ < 5 mg kuljum għal kemm dam l-istudju. Madankollu, kien hemm iktar pazjenti fil-grupp ta’ sitagliptin li waqfu minħabba nuqqas ta’ effikaċja milli mill-grupp ta’ glipizide. Pazjenti ttrattati b’sitagliptin urew tnaqqis medju sinifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem meta mqabbla ma’ żieda fil-piż sinifikanti f’pazjenti mogħtija glipizide (-1.5 vs. +1.1 kg). F’dan l-istudju, il-proporzjon bejn il- proinsulina u l-insulina, li hu indikatur tal-effiċjenza tas-sinteżi u r-rilaxx tal-insulina, tjieb b’kura b’sitagliptin u ddeterjora b’kura bi glipizide. L-inċidenza ta’ ipogliċemija fil-grupp li kien qed jieħu sitagliptin (4.9 %) kienet inqas b’mod sinifikanti minn dik tal-grupp fuq glipizide (32.0 %).

Studju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo li kien jinvolvi 660 pazjent ġie mfassal biex jevalwa l- effikaċja u s-sigurtà ta’ kif sitagliptin (100 mg darba kuljum) inaqqas il-bżonn tal-insulina meta jiżdied ma’ insulin glargine flimkien ma’ metformin (mill-inqas 1,500 mg) jew mingħajru waqt terapija aktar intensa bl-insulina. L-HbA1c fil-linja bażi kien ta’ 8.74 % u d-doża tal-insulina fil-linja bażi kienet ta’ 37 IU/jum. Il-pazjenti ġew mgħallma biex jagħmlu titrazzjoni tad-doża tagħhom ta’ insulin glargine abbażi tal-valuri taz-zokkor fid-demm waqt is-sawm miksuba minn titqib tas-saba’. F’Ġimgħa 24, iż- żieda fid-doża ta’ kuljum tal-insulina kienet ta’ 19 IU/jum f’pazjenti kkurati b’sitagliptin u 24 IU/jum f’pazjenti kkurati bi plaċebo. It-tnaqqis fl-HbA1c f’pazjenti kkurati b’sitagliptin u l-insulina (b’metformin jew mingħajru) kien ta’ -1.31 % meta mqabbel ma’ -0.87 % f’pazjenti kkurati bi plaċebo u l-insulina (b’metformin jew mingħajru), differenza ta’ -0.45 % [CI ta’ 95 %: -0.62, -0.29]. L- inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ta’ 25.2 % f’pazjenti kkurati b’ sitagliptin u l-insulina (b’metformin jew mingħajru) u 36.8 % f’pazjenti kkurati bi plaċebo u l-insulina (b’metformin jew mingħajru). Id- differenza kienet l-aktar minħabba perċentwal ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ plaċebo li kellhom 3 episodji jew aktar ta’ ipogliċemija (9.4 vs. 19.1 %). Ma kien hemm l-ebda differenza fl-inċidenza ta’ ipogliċemija qawwija.

Studju li qabbel sitagliptin b’doża ta’ 25 jew 50 mg darba kuljum ma’ glipizide b’doża ta’ 2.5 sa

20 mg/jum sar f’pazjenti b’indeboliment minn moderat sa qawwi tal-kliewi. Dan l-istudju kien jinvolvi 423 pazjent b’indeboliment kroniku tal-kliewi (rata stmata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli ta’

< 50 ml/min). Wara 54 ġimgħa, it-tnaqqis medju ta’ HbA1c mill-linja bażi kien -0.76 % b’sitagliptin u -0.64 % bi glipizide (Analiżi skont il-Protokoll). F’dan l-istudju, l-effikaċja u l-profil ta’ sigurtà ta’ sitagliptin b’doża ta’ 25 jew 50 mg darba kuljum ġeneralment kien jixbah lil dak li kien osservat fi studji oħrajn ta’ monoterapija f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. L-inċidenza ta’ ipogliċemija fil-grupp ta’ sitagliptin (6.2 %) kienet aktar baxxa b’mod sinifikanti minn dik fil-grupp ta’ glipizide (17.0 %). Kien hemm ukoll differenza sinifikanti bejn il-gruppi rigward il-bidla fil-piż tal-ġisem mil-linja bażi (sitagliptin -0.6 kg; glipizide +1.2 kg).

Studju ieħor li qabbel sitagliptin b’doża ta’ 25 mg darba kuljum ma’ glipizide b’doża ta’ 2.5 sa 20 mg/jum sar f’129 pazjent b’ESRD li kienu fuq id-dijalisi. Wara 54 ġimgħa, it-tnaqqis medju

f’HbA1c mil-linja bażi kien -0.72 % b’sitagliptin u -0.87 % bi glipizide. F’dan l-istudju, il-profil tal- effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin b’doża ta’ 25 mg darba kuljum kien fil-biċċa l-kbira jixbah lil dak osservat fi studji oħra ta’ monoterapija f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. L-inċidenza ta’ ipogliċemija ma kinitx differenti b’mod sinifikanti bejn il-gruppi ta’ kura (sitagliptin, 6.3 %; glipizide, 10.8 %).

Fi studju ieħor li kien jinvolvi 91 pazjent b’dijabete tat-tip 2 u indeboliment kroniku tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 50 ml/min), is-sigurtà u t-tollerabbiltà ta’ kura b’sitagliptin bid-doża ta’ 25 jew 50 mg darba kuljum kienu fil-biċċa l-kbira jixbhu lil dawk tal-plaċebo. Barra dan, wara

12-il ġimgħa, it-tnaqqis medju ta’ HbA1c (sitagliptin -0.59 %; plaċebo -0.18 %) u FPG

(sitagliptin -25.5 mg/dl; plaċebo -3.0 mg/dl) kienu fil-biċċa l-kbira jixbhu lil dawk osservati fi studji oħrajn ta’ monoterapija fuq pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

It-TECOS kien studju każwali f’14,671 pazjent fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata b’HbA1c ta’ ≥ 6.5 sa 8.0 % b’mard CV stabbilit li rċivew sitagliptin (7,332) 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2) jew plaċebo (7,339) miżjud mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-standards reġjonali għal HbA1c u fatturi ta’ riskju CV. Pazjenti b’eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 ma kellhomx jiġu rreġistrati fl-istudju. Il-popolazzjoni tal-istudju kienet tinkludi 2,004 pazjent ta’ ≥ 75 sena u 3,324 pazjent b’indeboliment tal-kliewi

(eGFR < 60 mL/min/1.73 m2).

Matul l-istudju, il-medja totali stmata (SD) tad-differenza f’HbA1c bejn il-gruppi ta’ sitagliptin u l- plaċebo kienet 0.29 % (0.01), CI ta’ 95 % (-0.32, -0.27); p < 0.001.

L-iskop finali kardjovaskulari primarju kien kompost tal-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, jew rikoverar l-isptar minħabba anġina mhux stabbli. Skopijiet finali kardjovaskluari sekondarji kienu jinkludu l-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija mhux fatali; l-ewwel okkorrenza tal- komponenti individwali tal-kompost primarju; mortalità minn kull kawża; u rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza konġestiva tal-qalb.

Wara medjan ta’ segwitu sa 3 snin, sitagliptin, meta żdied mal-kura tas-soltu, ma żiedx ir-riskju ta’ każijiet kardjovaskulari avversi kbar jew ir-riskju ta’ rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel mal-kura tas-soltu mingħajr sitagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 (Tabella 3).

Tabella 3. Rati tar-Riżultati Komposti Kardjovaskulari u Riżultati Sekondarji l-Aktar Importanti

 

Sitagliptin 100 mg

Plaċebo

 

 

 

 

Rata ta’

 

Rata ta’

 

 

 

 

inċidenza

 

inċidenza

 

 

 

 

għal kull

 

għal kull

Proporzjon ta’

 

 

 

100 sena

 

100 sena

 

 

 

ta’

 

ta’

Periklu

Valur p

 

N (%)

pazjent*

N (%)

pazjent*

(CI ta’ 95%)

Analiżi fil-Popolazzjoni bl-Intenzjoni li tiġi Ttrattata

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti

7,332

7,339

 

 

Skop Finali Kompost Primarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali,

 

 

 

 

 

 

puplesija mhux fatali, jew

 

 

 

 

 

 

rikoverar l-isptar għal anġina

 

 

 

 

 

 

mhux stabbli

839 (11.4)

4.1

851 (11.6)

4.2

0.98 (0.89–1.08)

<0.001

Skop Finali Kompost Sekondarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali, jew

 

 

 

 

 

 

puplesija mhux fatali)

745 (10.2)

3.6

746 (10.2)

3.6

0.99 (0.89–1.10)

<0.001

Riżultat Sekondarju

 

 

 

 

 

 

Mewt kardjovaskulari

380 (5.2)

1.7

366 (5.0)

1.7

1.03 (0.89-1.19)

0.711

L-infarti mijokardijaċi kollha

 

 

 

 

 

 

(fatali u mhux fatali)

300 (4.1)

1.4

316 (4.3)

1.5

0.95 (0.81–1.11)

0.487

Il-puplesiji kollha (fatali u mhux

 

 

 

 

 

 

fatali)

178 (2.4)

0.8

183 (2.5)

0.9

0.97 (0.79–1.19)

0.760

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

anġina mhux stabbli

116 (1.6)

0.5

129 (1.8)

0.6

0.90 (0.70–1.16)

0.419

 

Mewt minn kull kawża

547 (7.5)

2.5

537 (7.3)

2.5

1.01 (0.90–1.14)

0.875

 

Sitagliptin 100 mg

Plaċebo

 

 

 

 

Rata ta’

 

Rata ta’

 

 

 

 

inċidenza

 

inċidenza

 

 

 

 

għal kull

 

għal kull

Proporzjon ta’

 

 

 

100 sena

 

100 sena

 

 

 

ta’

 

ta’

Periklu

Valur p

 

N (%)

pazjent*

N (%)

pazjent*

(CI ta’ 95%)

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

insuffiċjenza tal-qalb

228 (3.1)

1.1

229 (3.1)

1.1

1.00 (0.83–1.20)

0.983

 

* Rata ta’ inċidenza għal kull 100 sena ta’ pazjent hija kkalkulata bħala 100 × (in-numru totali ta’ pazjenti b’każ ≥ 1 matul il- perjodu eliġibbli ta’ esponiment għas-snin totali ta’ segwitu tal-pazjenti).

Ibbażat fuq il-mudell Cox stratrifikat skont ir-reġjun. Għall-iskopijiet finali komposti, il-valuri p jaqblu ma’ test ta’ nuqqas ta’ inferjorità li jfittex li juri li l-proporzjon ta’ periklu huwa inqas minn 1.3. Għall-iskopijiet finali l-oħrajn kollha, il-valuri p jaqblu ma’ test ta’ differenzi fir-rati ta’ periklu.

L-analiżi ta’ rikoverar l-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb ġiet aġġustata għal storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb fil-linja bażi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Januvia f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-amministrazzjoni orali ta’ doża ta’ 100 mg f’individwi f’saħħithom, sitagliptin kien assorbit malajr, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Tmax medjana) jintlaħqu minn siegħa sa 4 sigħat wara d-doża, l-AUC medja ta’ sitagliptin fil-plażma kienet ta’ 8.52 M•hr, Cmax kienet 950 nM. Il- bijodisponibiltà assoluta ta’ sitagliptin hija bejn wieħed u ieħor 87 %. Billi t-teħid ta’ ikla b’ammont għoli ta’ xaħam ma’ sitagliptin ma kellu l-ebda effett fuq l-effetti farmakokinetiċi, Januvia jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajru.

L-AUC ta’ sitagliptin fil-plażma żdiedet b’mod proporzjonali mad-doża. Il-proporzjonalità mad-doża

ma ġietx stabbilita għal Cmax u C24hr (Cmax tkattar b’mod ikbar mill-proporzjon mad-doża u C24hr tkattar b’mod inqas mill-proporzjon mad-doża).

Distribuzzjoni

Il-volum medju ta’ distribuzzjoni fi stat fiss wara doża waħda fil-vina ta’ 100 mg ta’ sitagliptin f’individwi f’saħħithom hija ta’ madwar 198 litru. Il-porzjon ta’ sitagliptin li hu marbut b’mod reversibbli mal-proteini tal-plażma huwa baxx (38 %).

Bijotrasformazzjoni

Sitagliptin primarjament jitneħħa mal-awrina bla ma jinbidel, u l-metaboliżmu huwa mogħdija minuri. Madwar 79 % ta’ sitagliptin jitneħħa mal-awrina bla ma jinbidel.

Wara doża orali ta’ [14C]sitagliptin, bejn wieħed u ieħor 16 % tar-radjuattività tneħħiet bħala metabolit ta’ sitagliptin. Ġew identifikati sitt metaboliti fil-livell ta’ traċċa u mhux mistennija li jikkontribwixxu għall-attività inibitorja ta’ DPP-4 fil-plażma ta’ sitagliptin. Studji in vitro indikaw li l-enżima li hi primarjament responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin kienet CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8.

Tagħrif in vitro wera li sitagliptin mhux inibitur tal-isoenzimi CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 jew 2B6, u mhux stimulatur ta’ CYP3A4 u CYP1A2.

Eliminazzjoni

Wara l-amministrazzjoni ta’ doża orali ta’ [14C]sitagliptin lil individwi f’saħħithom, bejn wieħed u ieħor 100 % tar-radjuattività li ġiet amministrata tneħħiet fl-ippurgar (13 %) jew l-awrina (87 %) fi żmien ġimgħa mid-dożaġġ. Il-half-life terminali t1/2 apparenti wara doża orali ta’ 100 mg ta’ sitagliptin

kienet ta’ madwar 12.4-il siegħa. Sitagliptin jakkumula bl-inqas mod b’dożi multipli. It-tneħħija renali hija bejn wieħed u ieħor 350 ml/min.

L-eliminazzjoni ta’ sitagliptin isseħħ primarjament permezz ta’ eskrezzjoni renali u tinvolvi eskrezzjoni attiva mit-tubi. Sitagliptin huwa sustrat għat-trasportatur-3 tal-anjonu organiku uman (hOAT-3 – human organic anion transporter-3), li jista’ jkun involut fl-eliminazzjoni renali ta’ sitagliptin. Ma ġietx stabbilita r-relevanza klinika ta’ hOAT-3 fit-trasport ta’ sitagliptin. Sitagliptin huwa wkoll sustrat ta’ p-glycoprotein, li wkoll jista’ jkun involut fit-tneħħija renali ta’ sitagliptin. Madankollu, ciclosporine, li hu inibitur ta’ p-glycoprotein, ma naqqasx it-tneħħija renali ta’ sitagliptin. Sitagliptin mhux sustrat għat-trasportaturi OCT2 jew OAT1 jew PEPT1/2. In vitro, sitagliptin ma kienx jinibixxi transport permezz ta’ OAT3 (IC50=160 M) jew p-glycoprotein (sa 250 M) f’konċentrazzjonijiet fil-plażma terapewtikament relevanti. Fi studju kliniku sitagliptin kellu effett żgħir fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma, li jindika li sitagliptin jista` jkun inibitur ħafif ta’ p-glycoprotein.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ sitagliptin ġeneralment kienu simili f’individwi f’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Indeboliment renali

Sar studju bil-mediċina magħrufa u b’doża waħda biex jevalwa l-effetti farmakokinetiċi ta’ doża mnaqqsa ta’sitagliptin (50 mg) f’pazjenti b’indeboliment renali kroniku fi stadji differenti, meta mqabbel mal-individwi ta’ kontroll b’saħħithom normali. L-istudju nkluda pazjenti b’indeboliment renali kklassifikat skont it-tneħħija tal-krejatinina bħala ħafif (50 sa < 80 ml/min), moderat (30 sa

< 50 ml/min), u qawwi (< 30 ml/min), kif ukoll pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju tiegħu (ESRD) li kienu qed jieħdu l-emodijalisi.

Il-pazjenti b’indeboliment renali ħafif ma kellhomx żieda klinikament sinifikanti fil-konċentrazzjoni ta’ sitagliptin fil-plażma meta mqabbla ma’ individwi normali f’saħħithom bħala kontroll. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat ġie osservat bejn wieħed u ieħor l-irduppjar tal-AUC ta’ sitagliptin fil- plażma, u ż-żieda kienet ta’ 4 darbiet għal pażjenti b’indeboliment renali qawwi u pazjenti b’ESRD li kienu qed jieħdu l-emodijalisi, meta mqabbla ma’ individwi normali f’saħħithom bħala kontroll.

Sitagliptin tneħħa xi ftit bl-emodijalisi (13.5 % wara sessjoni ta’ emodijalisi ta’ bejn 3 u 4 sigħat li bdiet 4 sigħat wara d-dożaġġ). Biex jinkisbu konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin fil-plażma jixbhu lil dawk ta’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, huma rrakkomandati dożi aktar baxxi f’pazjenti b’indeboliment moderat u qawwi tal-kliewi, kif ukoll f’pazjenti b’ESRD li jkunu jeħtieġu d-dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

M’hemmx għalfejn aġġustment fid-doża għal Januvia għal pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Punteġġ Child-Pugh 9). M’hemmx esperjenza klinika f’pazjenti b’indeboliment epatiku qawwi (Punteġġ Child-Pugh > 9). Madankollu, billi sitagliptin jitneħħa primarjament mill-kliewi, indeboliment epatiku qawwi mhux mistenni li jaffetwa l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin.

Anzjani

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża skont l-età. Meta wieħed iqis l-analiżi farmakokinetika fil- popolazzjoni tat-tagħrif ta’ Fażi I u Fażi II, l-età ma kellhiex impatt kliniku sinifikanti fuq l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin. Individwi anzjani (65 sa 80 sena) kellhom konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin fil-plażma li kienu bejn wieħed u ieħor ta’ 19 % ogħla meta mqabbla ma’ individwi iżgħar.

Pazjenti pedjatriċi

Ma sarux studji b’Januvia fuq pazjenti pedjatriċi.

Karatterisitiċi oħra tal-pazjenti

M’hemmx bżonn bidla fid-doża minħabba sess, razza jew l-indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI – body mass index). Dawn il-karatteristiċi m’għandhom l-ebda effett kliniku sinifikanti fuq l-effett

farmakokinetiku ta’ sitagliptin skont l-analiżi komposta tat-tagħrif farmakokinetku ta’ Fażi I u skont l- analiżi farmakokinetika fil-popolazzjoni tat-tagħrif ta’ Fażi I u Fażi II.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità renali u fil-fwied ġiet osservata f’annimali gerriema li kienu esposti għal valuri 58 darba iktar mil-livell ta’ esponiment fil-bnedmin, fil-waqt li l-livell li fih ma jkunx hemm effett instab li kien ta’ 19-il darba l-livell ta’ esponiment fil-bnedmin. Ġew osservati anormalitajiet fis-snien inċiżuri ta’ firien li ġew esposti għal livelli ta’ 67 darba ikbar mil-livell kliniku ta’ espożizzjoni; għal dan ir- riżultat il-livell ta’ mingħajr effett kien 58 darba bbażat fuq studju fuq il-firien ta’ 14-il ġimgħa. Mhix magħrufa r-relevanza ta’ dawn ir-riżultati għall-bnedmin. Fi klieb li ġew esposti għal bejn wieħed u

ieħor 23 darba l-livell kliniku ta’ espożizzjoni ġew osservati sinjali fiżiċi temporanji marbuta mal-kura, li xi wħud minnhom jissuġġerixxu tossiċità newrali, bħal teħid tan-nifs b’ħalq miftuħ, ħruġ ta’ bżieq, rimettar abjad bir-ragħwa, nuqqas ta’ ko-ordinazzjoni tal-muskoli, tregħid, attività mnaqqsa, u/jew pożizzjoni mħatba. Barra minn hekk, b’dożi li wasslu għal-livelli ta’ espożizzjoni sistemika ta’

23 darba l-livell ta’ espożizzjoni fil-bniedem, ġie osservat istoloġikament deġenerazzjoni fil-muskoli skeletriċi minn ftit sa ftit ħafna. Il-livell għal dawn ir-riżultati li fih ma kienx hemm effett instab li kien espożizzjoni ta’ 6 darbiet il-livell kliniku.

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku sitagliptin ma ntweriex li għandu effett tossiku fuq il-ġeni. Sitagliptin ma kienx iwassal għal riskju ta’ kanċer fil-ġrieden. Fil-firien, kien hemm inċidenza ikbar ta’ adenoma u karċinoma fil-fwied b’espożizzjoni sistemika li kienet 58 darba iktar minn dik fl-umani. Billi l-livell tossiku epatiku ntwera li jikkorelata mal-induzzjoni ta’ neoplażja epatika fil-firien, din l-inċidenza ikbar ta’ tumuri epatiċi fil-firien aktarx li kienet sekondarja għat-tossiċità epatika kronika f’din id-doża għolja. Minħabba l-marġini għoli ta’ sigurtà (19-il darba f’dan il-livell ta’ mingħajr effett), dawn il- bidliet neoplastiċi m’humiex ikkonsidrati relevanti għall-bnedmin.

Ma ġewx osservati effetti avversi fuq il-fertilità tal-firien nisa u rġiel li ngħataw sitagliptin qabel u waqt l-akkoppjament.

Fi studju dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid li sar fuq il-firien sitagliptin ma wera l-ebda effett avvers

Studji ta’ tossiċità fir-riproduzzjoni wrew li kien hemm inċidenza kemxejn ikbar marbuta mal-kura ta’ malformazzjonijiet fil-kustilji fil-ġuf (kustilji neqsin, ipoplastiċi jew immewġin) fil-friegħ tal-firien li kienu esposti għal dożi sistemiċi iktar minn 29 darba l-livell uman. Fil-fniek kien hemm tossiċita materna fl-livelli ta’espożizzjoni ta’ aktar minn 29 darba dawk umani. Minħabba l-marġini għolja ta’ sigurtà, dan it-tagħrif ma jissuġġerix li hemm riskju relevanti għar-riproduzzjoni umana. Sitagliptin jintreħa f’ammonti konsiderevoli fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu (proporzjon ħalib/plażma: 4:1).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola: microcrystalline cellulose (E460)

calcium hydrogen phosphate, anhydrous (E341) croscarmellose sodium (E468)

magnesium stearate (E470b) sodium stearyl fumarate

Rita ta’ barra: poly(vinyl alcohol) macrogol 3350 talc (E553b)

titanium dioxide (E171)

red iron oxide (E172) yellow iron oxide (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ta’ kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji opaki (PVC/PE/PVDC u aluminju). Pakketti ta’ 14, 28, 30, 56, 84, 90 jew 98 pillola miksija b’rita u 50 x 1 pillola miksija b’rita f’folji perforati ta’ dożi uniċi.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/383/001

EU/1/07/383/002

EU/1/07/383/003

EU/1/07/383/004

EU/1/07/383/005

EU/1/07/383/006

EU/1/07/383/019

EU/1/07/383/020

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Marzu 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Frar 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Januvia 50 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha sitagliptin phosphate monohydrate, ekwivalenti għal 50 mg ta’ sitagliptin. Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola tonda u beige ċar miksija b’rita bi “112” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għal pazjenti adulti bid-dijabete mellitus tat-tip 2, Januvia hija indikata biex ittejjeb il-kontroll glikemiku:

bħala monoterapija

f’pazjenti kkontrollati b’mod mhux adegwat b’dieta u b’eżerċizzju biss u li għalihom, metaformin mhuwiex adegwat minħabba kontraindikazzjonijiet jew intolleranza.

bħala terapija orali doppja f’kombinazzjoni ma’

metformin meta d-dieta u l-eżerċizzju, flimkien ma’ metformin waħedhom ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

sulphonylurea meta d-dieta u l-eżerċizzju flimkien ma’ doża massima tollerata ta’ sulphonylurea waħedhom ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat u meta metformin ma jkunx adegwat minħabba kontraindikazzjonijiet jew intolleranza.

agonist ta’ peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR ) (jiġifieri thiazolidinedione) meta l-użu ta’ agonist ta’ PPAR huwa xieraq u meta d-dieta u l-eżerċizzju flimkien mal-agonist ta’ PPAR waħedhom ma jipprovdux kontroll glikemiku adegwat.

bħala terapija orali tripla f’kombinazzjoni ma’

sulphonylurea u metformin meta d-dieta u l-eżerċizzju flimkien ma’ terapija b’dawn iż-żewġ prodotti mediċinali ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

agonista PPAR u metformin meta l-użu ta’ agonista PPAR ikun xieraq u meta d-dieta u l- eżerċizzju flimkien ma’ terapija doppja ma’ dawn il-prodotti mediċinali ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

Januvia huwa indikat ukoll bħala żieda mal-insulina (bi jew mingħajr metformin) meta d-dieta u l- eżerċizzju flimkien ma’ doża stabbli tal-insulina ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża hija 100 mg sitagliptin darba kuljum. Meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ metformin u/jew agonist PPAR , id-doża ta’ metformin u/jew l-agonist PPAR għandu jinżamm, u Januvia jingħata miegħu.

Meta Januvia jintuża flimkien ma’ sulphonylurea jew mal-insulina, jista’ jiġi kkonsidrat li tingħata doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea jew ta’ insulina biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Jekk tinqabeż doża ta’ Januvia, għandha tittieħed kif jiftakar il-pazjent. M’għandhiex tittieħed doża doppja fl-istess ġurnata.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Meta wieħed jikkunsidra l-użu ta’ sitagliptin flimkien ma’ prodott mediċinali antidijabetiku ieħor, għandhom jiġu ċċekkjati l-kondizzjonijiet għall-użu tiegħu f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija tal-krejatinina [CrCl] 50 ml/min, m’hemmx bżonn bidla fid-doża.

Għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (CrCl 30 sa < 50 ml/min), id-doża ta’ Januvia hija 50 mg darba kuljum.

Għal pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi (CrCl <30 ml/min) jew b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju (ESRD – End Stage Renal Disease) li jeħtieġu dijalisi tad-demm jew dijalisi mill-peritonew, id- doża ta’ Januvia hija 25 mg darba kuljum. Il-kura tista’ tingħata mingħajr ma jitqies il-ħin tad-dijalisi.

Minħabba li hemm aġġustament fid-doża bbażat fuq il-funzjoni tal-kliewi, hija rrakkomandata stima tal-funzjoni tal-kliewi qabel ma jinbeda Januvia u kull tant żmien minn hemm ’il quddiem.

Indeboliment epatiku

M’hemmx għalfejn bidla fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku ħafif jew moderat Januvia ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku qawwi u għandu jkun hemm attenzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Madankollu, minħabba li sitagliptin jitneħħa b’mod primarju mill-kliewi, indeboliment epatiku qawwi mhuwiex mistenni li jaffettwa l-farmakokinetika ta’ sitagliptin.

Anzjani

M’hemmx għalfejn bidla fid-doża minħabba l-età.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ sitagliptin fit-tfal u adolexxenti taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Januvia jista’ jittieħed mal-ikel kif ukoll mhux mal-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1 (ara sezzjoni 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Januvia m’għandux jintuża f’pazjenti bid-dijabete ta’ tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi dijabetika.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ inibituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati bis-sintomu li huwa karatteristiku tal-pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti u sever. Fejqan tal-pankreatite ġie osservat wara l-waqfien ta’ sitagliptin (bi jew mingħajr kura ta’ appoġġ), iżda ġew irrapportati każijiet rari ħafna ta’ pankreatite nekrotizzanti jew emorraġika u/jew mewt. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankreatite, Januvia u prodotti mediċinali oħrajn li potenzjalment huma suspettużi għandhom jitwaqqfu; jekk tiġi kkonfermata pankreatite akuta, Januvia m’għandux jinbeda mill-ġdid. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankreatite.

Ipogliċemija meta jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-iperglimiċi oħrajn

Fi provi kliniċi ta’ Januvia bħala terapija waħedha u f’terapija flimkien ma’ prodotti mediċinali li mhumiex magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija (i.e. metformin u/jew agonist ta’ PPAR ), ir-rati ta’ ipogliċemija li ġew irrappurti b’sitagliptin kienu simili għar-rati f’pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo. Ipogliċemija ġiet osservata meta sitagliptin intuża flimkien mal-insulina jew ma’ sulphonylurea. Għalhekk, biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija, għandha tiġi kkunsidrata doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea jew insulina (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Sitagliptin jiġi eliminat mill-kliewi. Biex fil-plażma jinkisbu konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin jixbhu li dawk ta’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, huma rrakkomandati dożi aktar baxxi f’pazjenti b’indeboliment moderat u qawwi tal-kliewi, kif ukoll f’pazjenti b’ESRD li jeħtieġu dijalisi tad-demm jew dijalisi mill-peritonew (ara sezzjoni 4.2 u 5.2).

Meta wieħed jikkunsidra l-użu ta’ sitagliptin flimkien ma’ prodott mediċinali antidijabetiku ieħor, għandhom jiġu ċċekkjati l-kondizzjonijiet għall-użu tiegħu f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Ġew irrapportati rapporti ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin. Dawn ir-reazzjonijiet jinkludu anafilassi, anġjodema u kundizzjonijiet ta’ ġilda li titqaxxar inkluż is-sindromu ta’ Stevens-Johnson. Il-bidu ta’ dawn ir-reazzjonijiet seħħ fl-ewwel

3 xhur wara l-bidu tat-trattament, b’xi rapporti jseħħu wara l-ewwel doża. Jekk ikun hemm suspett ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, Januvia għandu jitwaqqaf. Kawżi potenzjali oħrajn għall-episodju għandhom jiġu valutati, u għandu jinbeda trattament alternattiv għad-dijabete.

Pemfigojd bulluż

Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti ta’ pemfigojd bulluż f’pazjenti li kienu qed jieħdu inibituri ta’ DPP-4 inkluż sitagliptin. Jekk ikun issuspettat pemfigojd bulluż, Januvia għandu jitwaqqaf.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ mediċini oħra fuq sitagliptin

It-tagħrif kliniku ta’ hawn taħt jagħti x’jifhem li r-riskju ta’ interazzjonijiet b’relevanza klinika ma’ prodotti mediċinali mogħtija flimkien huwa baxx.

Studji in vitro indikaw li l-enzima prinċipali responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin hija CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8. F’pazjenti b’funzjoni renali normali, il-metaboliżmu, inkluż dak permezz ta’ CYP3A4, għandu biss sehem żgħir fit-tneħħija ta’ sitagliptin. Il-metaboliżmu jista’ jkollu sehem iktar sinifikanti fl-eliminazzjoni ta’ sitagliptin fil-każ ta’ indeboliment renali qawwi jew marda tal-kliewi fl-aħħar fażi (ESRD - end-stage renal disease). Għal din ir-raġuni, jista’ jkun li inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (i.e. ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) jistgħu jibdlu l-farmakokinetika ta’ sitagliptin f’pazjenti b’indeboliment renali qawwi jew ESRD. L-effett ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 fil-każ ta’ indeboliment renali ma ġiex valutat fi studju kliniku.

Studji ta’ transport in vitro wrew li sitagliptin huwa sustrat għal p-glycoprotein u organic anion transporter-3 (OAT3). It-trasport ta’ sitagliptin li kien medjat minn OAT3 kien inibit in vitro minn probenecid, għalkemm ir-riskju ta’ interazzjonijiet klinikament rilevanti huwa meqjus li hu baxx. Ma ġietx evalwata in vivo l-amministrazzjoni fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ OAT3.

Metformin: L-amministrazzjoni flimkien ta’ dożi multipli darbtejn kuljum ta’ 1,000 mg ta’ metformin ma’ 50 mg ta’ sitagliptin ma biddilx b’mod sinifikanti l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Ciclosporin: Sar studju biex iqis l-effett ta’ ciclosporine, inibitur qawwi ta’ p-glycoprotein, fuq l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin. L-amministrazzjoni flimkien ta’ doża orali waħda ta’ 100 mg ta’ sitagliptin u doża orali waħda ta’ 600 mg ta’ ciclosporine kattar l-AUC u Cmax ta’ sitagliptin b’madwar 29 % u 68 %, rispettivament. Dawn il-bidliet fl-effetti farmakokinetiċi ta’ ciclosporine ma tqisux li għandhom relevanza klinika. It-tneħħija mill-kliewi ta’ sitagliptin ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. Għalhekk, ma kienx mistenni li jkun hemm interazzjonijiet sinifikanti ma’ inibituri oħra ta’ p-glycoprotein.

Effetti ta’ sitagliptin fuq prodotti mediċinali oħra

Digoxin: Sitagliptin kellu effett żgħir fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma. Wara l-għoti ta’ 0.25 mg digoxin flimkien ma’ 100 mg ta’ sitagliptin kuljum għal 10 ijiem, l-AUC ta’ digoxin fil- plażma żdiedet b’medja ta’ 11 %, u s-Cmax fil-plażma b’medja ta’ 18 %. Ma huwa rrakkomandat l- ebda aġġustament fid-doża ta’ digoxin. Madankollu, pazjenti b’riskju ta’ tossiċità ta’ digoxin għandhom ikunu mmonitorjati għal dan meta sitagliptin u digoxin jingħataw flimkien.

Tagħrif in vitro jagħti x’jifhem li sitagliptin la jinibixxi u l-anqas jinduċi l-isoenżimi CYP450. Fi studji kliniċi, sitagliptin ma biddilx b’mod sinifikanti l-effetti farmakokinetiċi ta’ metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, jew kontraċettivi orali, u dan ipprovda evidenza in vivo ghal tendenza baxxa ta’interazzjonijiet ma’ sustrati ta’ CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, jew trasportatur organiku katjoniku (OCT). Sitagliptin jista’ jkun inibitur ħafif ta’ p-glycoprotein in vivo.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar l-użu ta’ sitagliptin f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva f’dozi għoljin (ara sezzjoni 5.3). Il-potenzjal ta’ riskju fil- bnedmin mhux magħruf. Minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni dwar l-użu fil-bnedem, Januvia m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk sitagliptin jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fuq l-annimali wrew li sitagliptin jiġi eliminat fil-ħalib tas-sider. Januvia m’għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Dejta mill-annimali ma timplikax li hemm effett fuq il-fertilità tal-irġiel u n-nisa bil-kura ta’ sitagliptin. M’hemmx dejta dwar il-bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Januvia m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, waqt is-sewqan u l-użu ta’ magni, wieħed għandu jqis li ġew irrappurtati sturdament u ngħas tqil.

Barra minn hekk, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija bir-riskju ta’ ipogliċemija meta Januvia jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea jew mal-insulina.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Ġew irrappurtati reazzjonijiet avversi serji inkluż pankrejatite u reazzjonijiet ta’ sensittivtà eċċessiva. Ipogliċemija kienet irrappurtata flimkien ma’ sulphonylurea (4.7 %-13.8 %) u l-insulina (9.6 %) (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt (Tabella 1) skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l- frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 1. Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi identifikati minn studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo dwar monoterapija ta’ sitagliptin u minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Reazzjoni avversa

 

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu

 

Frekwenza mhux magħrufa

risponsi anafilattiċi *,†

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

ipogliċemija

 

Komuni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

uġigħ ta’ ras

 

Komuni

sturdament

 

Mhux komuni

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

mard tal-interstizju tal-pulmun*

 

Frekwenza mhux magħrufa

 

 

Disturbi gastrointestinali

 

stitikezza

 

Mhux komuni

rimettar*

 

Frekwenza mhux magħrufa

pankreatite akuta*,†,‡

 

Frekwenza mhux magħrufa

pankreatite emorraġika u li tinnekrotizza fatali u

 

Frekwenza mhux magħrufa

mhux fatali*,†

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

prurite*

 

Mhux komuni

anġjoedima*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

raxx*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

urtikarja*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

vaskulite kutanja*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

kondizzjonijiet ta’ taqxir fil-ġilda inkluż is-

 

Frekwenza mhux magħrufa

sindrome ta’ Stevens-Johnson *,†

 

 

pemfigojd bl-infafet*

 

Frekwenza mhux magħrufa

 

 

 

Distubi muskoluskeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

artralġja*

 

Frekwenza mhux magħrufa

mijalġja*

 

Frekwenza mhux magħrufa

uġigħ fid-dahar*

 

Frekwenza mhux magħrufa

artropatija*

 

Frekwenza mhux magħrufa

 

 

 

Reazzjoni avversa

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

funzjoni tal-kliewi indebolita*

Frekwenza mhux magħrufa

insuffiċjenza akuta tal-kliewi*

Frekwenza mhux magħrufa

*Reazzjonijiet avversi li ġew identifikati permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Ara sezzjoni 4.4.

Ara l-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari hawn taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Barra mill-esperjenzi avversi marbuta mal-mediċina deskritti fuq, esperjenzi avversi li ġew irrappurtati mingħajr ma tqies jekk il-kawża tagħhom kinitx il-mediċina u li seħħew f’mill-inqas 5 % u b’mod aktar komuni f’pazjenti kkurati b’sitagliptin kienu jinkludu infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat tan- nifs u nażofarinġite. Esperjenzi avversi addizjonali rrappurtati mingħajr ma tqies jekk il-kawża tagħhom kinitx il-mediċina, li seħħew b’mod aktar frekwenti f’pazjenti kkurati b’sitagliptin (li ma laħqux il-livell ta’ 5 %, iżda li seħħew b’inċidenza ta’ > 0.5 % ogħla b’sitagliptin minn dik fil-grupp ta’ kontroll) kienu jinkludu osteoartrite u uġigħ fid-dirgħajn u fir-riġlejn.

Xi reazzjonijiet avversi kienu osservati b’mod aktar frekwenti fi studji fejn sitagliptin intuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra kontra d-dijabete milli fi studji ta’ monoterapija b’sitagliptin. Dawn kienu jinkludu ipogliċemija (frekwenza komuni ħafna b’sulphonylurea flimkien ma’ metformin), influwenza (komuni bl-insulina (flimkien ma’ metformin jew mingħajru)), nawsja u rimettar (komuni b’metformin), gass (komuni b’metformin jew pioglitazone), stitikezza (komuni b’sulphonylurea flimkien ma’ metformin), edima periferali (komuni b’pioglitazone jew b’pioglitazone flimkien ma’ metformin), ħedla ta’ ngħas u dijarea (mhux komuni b’metformin), u ħalq xott (mhux komuni bl- insulina (flimkien ma’ metformin jew mingħajru)).

L-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari

Il-Prova ta’ Valutazzjoni tar-Riżultati Kardjovaskulari b’sitagliptin (TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) kienet tinkludi 7,332 pazjent ittrattati b’sitagliptin, 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2), u

7,339 pazjent ittrattati bi plaċebo fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata. Iż-żewġ trattamenti żdiedu mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-istandards reġjonali għal HbA1c u l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari (CV). L-inċidenza totali ta’ każijiet avversi serji f’pazjenti li kienu qed jirċievu sitagliptin kienet tixbah dik f’pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo.

Fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata, fost pazjenti li kienu qed jużaw l-insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 2.7 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 2.5 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo; fost pazjenti li ma kinux qed jużaw insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 1.0 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 0.7 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo. L-inċidenza ta’ każijiet ta’ pankreatite kkonfermati permezz ta’ aġġudikazzjoni kienet 0.3 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u

0.2 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Waqt provi kliniċi kkontrollati f’persuni f’saħħithom, ingħataw dożi waħdiet sa 800 mg sitagliptin. Iż- żidiet minimi fi QTc, li ma tqisux klinikament relevanti, kienu osservati fi studju wieħed b’doża ta’ sitagliptin ta’ 800 mg. M’hemmx esperjenza b’dożi ikbar minn 800 mg fi studji kliniċi. Fi studji ta’ Fażi I b’dożi multipli, ma kien hemm l-ebda reazzjoni klinika avversa relatata mad-doża osservata

b’sitagliptin b’dożi sa 600 mg kuljum għal perjodi sa 10 ijiem u 400 mg kuljum għal perijodi sa 28 jum.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva, ikun raġonevoli li jintużaw il-miżuri ta’ appoġġ tas-soltu, ngħidu aħna jitneħħa materjal mhux assorbit mill-apparat gastro-intestinali, isir monitoraġġ kliniku (inkluż elettrokardjogramma), u tinbeda terapija ta’ appoġg jekk hemm bżonn.

Sitagliptin huwa kemxejn dijaliżabbli. Fi studji kliniċi, bejn wieħed u ieħor 13.5% tad-doża tneħħiet wara sessjoni ta’ emodijalisi ta’ bejn 3 u 4 sigħat. Tista’ titqies l-emodijalisi fit-tul jekk hi klinikament f’waqtha. Mhux magħruf jekk sitagliptin hux dijaliżabbli permezz ta’ dijalisi tal-peritonew.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete, inibituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), Kodiċi ATC: A10BH01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Januvia huwa membru ta’ klassi ta’ sustanzi antiipergliċemiċi orali li jissejħu inibituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). It-titjib osservat fil-kontroll gliċemiku b’dan il-prodott mediċinali jista’ jiġi medjat billi jitkattru l-livelli tal-ormoni attivi ta’ incretin. L-ormoni incretins, li jinkludu l-peptide-1 (GLP-1) li qisu glucagon, u l-polypeptide insulinotropiku li jiddependi mill-glucose (GIP – glucose-dependent insulinotrophic polypeptide), jintreħħew mill-intestini matul il-ġurnata, u l-livelli jogħlew wara ikla. Incretins huma parti mis-sistema endoġena li hija involuta fir-regolazzjoni fiżjoloġika tal-omeostażi tal-glucose. Meta l-konċentrazzjonijiet ta’ glucose fid-demm ikunu normali jew elevati, GLP-1 and GIP ikattru s-sintesi u r-reħa tal-insulina miċ-ċelluli beta tal-frixa permezz ta’ mogħdijiet ta’ senjalazzjoni bejn iċ-ċelluli li jinvolvu AMP ċiklika. F’annimali bid-dijabete ta’ tip 2 il- kura b’GLP-1 jew b’inibituri DPP-4 uriet titjib fil-livell ta’ rispons taċ-ċelluli beta għall-glucose, u stimulat kemm tintreħa u l-bijosintesi tal-insulina. F’livelli ogħla ta’ insulina, it-tessuti iktar jieħdu insulina. Barra dan, GLP-1 inaqqas it-tnixxija ta’ glucagons miċ-ċelluli alfa tal-frixa. Konċentrazzjonijiet inqas ta’ glucagons, flimkien ma’ livelli ogħla ta’ insulina, iwasslu għal tnaqqis fil-produzzjoni ta’ glucose mill-fwied, li jwassal għal tnaqqis fil-livell ta’ glucose fid-demm. L-effetti ta’ GLP-1 u GIP-2 jiddependu mill-glucose b’tali mod li meta l-konċentrazzjonijiet ta’ glucose fid- demm huma baxxi, stimulazzjoni ta’ rilaxx tal-insulina u trażżin tat-tnixxija tal-glucagon mil-GLP-1, ma humiex osservati. Kemm għal GLP-1 kif ukoll għal GIP, ir-rilaxx tal-insulina jiġi stimulat aktar hekk kif glucose jogħla iktar mill-konċentrazzjonijiet normali. Apparti dan, GLP-1 ma jfixkilx ir- rispons normali tal-glucagon għall-ipogliċemija. L-attività ta’ GLP-1 u GIP hija limitata mill-enzima DPP-4, li malajr tidrolizza l-ormoni incretin biex b’hekk tipproduċi prodotti inattivi. Sitagliptin tipprevjeni l-idroliżi tal-ormoni incretin mill-DPP-4, u dan għalhekk iwassal għal żieda fil- konċentrazzjonijiet ta’ forom attivi ta’ GLP-1 u GIP fil-plażma. Billi tkattar il-livelli ta’ incretin attiv, sitgliptin iwassal biex tintreħa iktar insulina u jonqsu l-livelli ta’ glucagon b’mod li hu marbut mal- glucose. F’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 bl-ipergliċemija, dawn il-bidliet fil-livelli tal-insulina u glucagon inaqqsu l-emoglobina A1c (HbA1c) u jnaqqsu l-livelli ta’ konċentrazzjonijiet ta’ glucose meta sajjem u wara l-ikel. Il-mekkaniżmu ta’ sitagliptin marbut ma’ glucose huwa distint mill-mekkaniżmu ta’ sulphonylureas, li jżidu s-sekrezzjoni tal-insulina anki meta l-livelli ta’ glucose huma baxxi u jistgħu jwasslu għal ipogliċemija f’pazjenti ta’ dijabete tat-tip 2 u f’individwi normali. Sitagliptin huwa inibitur qawwi u selettiv ħafna tal-enzima DPP-4 u ma jrażżanx l-enzimi DPP-8 u DPP-9 li huma relatati mill-qrib, f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi.

Fi studju ta’ jumejn f’individwi b’saħħithom, sitagliptin waħdu żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1, filwaqt li metformin waħdu żied il-konċentrazzjonijiet attivi u totali ta’ GLP-1 f’livelli simili. L-għoti fl-istess ħin ta’ sitagliptin u metformin kellu effett addittiv fuq il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1. Sitagliptin, iżda mhux metformin, żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GIP.

Effikaċja klinika u sigurtà

B’mod ġenerali, sitagliptin tejjeb il-kontroll gliċemiku meta użat bħala monoterapija jew f’kura ta’ kombinazzjoni (ara t-Tabella 2).

Saru żewġ studji biex jevalwaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ terapija b’sitagliptin waħdu. Il-kura b’sitagliptin 100 mg darba kuljum bħala monoterapija wasslet għal titjib sinifikanti fil-HbA1c, fil-livell ta’ glucose fil-plażma meta sajjem (FPG – fasting blood glucose), u fil-livell ta’ glucose sagħtjen wara l-ikel (PPG ta’ sagħtejn), meta mqabbel mal-plaċebo f’żewġ studji, wieħed ta’ 18-il ġimgħa u l-ieħor ta’ 24 ġimgħa. It-titjib f’markaturi sostitutivi tal-funzjoni taċ-ċelluli beta, inkluż HOMA-β (Mudell Omeostatiku ta’ Assessjar-β (Homeostasis Model Assessment)), il-proporzjon bejn proinsulina u insulina, u l-kejl tar-rispons taċ-ċelluli beta minn kampjuni meħuda frekwentament fit-test tat- tolleranza għall-ikel ġew osservati. L-inċidenza li ġiet osservata ta’ ipogliċemija f’pazjenti li ġew ikkurati b’sitagliptin kienet bħal tal-plaċebo. Il-piż tal-ġisem ma żdiedx mil-linja bażi bit-terapija b’sitagliptin, la fi studju wieħed u l-anqas fl-ieħor imqabbel ma’ tnaqqis żgħir f’pazjenti li ngħataw il- plaċebo.

Sitagliptin 100 mg darba kuljum wassal għal titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ plaċebo f’żewġ studji ta’ 24 ġimgħa ta’ sitagliptin bħala terapija miżjuda, wieħed flimkien ma’ metformin u l-ieħor flimkien ma’ pioglitazone. Il-bidla mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem kienet simili għal pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbel mal-plaċebo. F’dawn l-istudji kien hemm inċidenza simili għall-ipogliċemija rrappurtata għal pazjenti kkurati bi sitagliptin jew plaċebo.

Ġie mfassal studju ta’ 24 ġimgħa b’kontroll bi plaċebo biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) meta miżjud ma’ glimepiride waħdu jew glimepiride flimkien ma’ metformin. Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ glimepiride waħdu jew glimepiride ma’ metformin wassal għal titjib sinifikanti fil-parametri glikemiċi. Pazjenti kkurati bi sitagliptin kellhom żieda żgħira fil-piż tal- ġisem meta mqabbla ma’ dawk li ħadu l-plaċebo.

Ġie mfassal studju ta’ 26 ġimgħa kkontrollat bil-plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud mal-kombinazzjoni ta’ pioglitazone u metformin. Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ pioglitazone u metformin ġabet titjib sinifikanti fil-parametri glikemiċi. Il-bidla mil- linja bażi fil-piż tal-ġisem kienet simili għall-pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbla mal-plaċebo. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ukoll simili f’pazjenti kkurati b’sitagliptin jew bi plaċebo.

Ġie mfassal studju kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa sabiex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud ma’ insulina (f’doża stabbli għal mill-inqas 10 ġimgħat) bi jew mingħajr metformin (għallinqas 1,500 mg). F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mħallta minn qabel, id-doża medja ta’ kuljum kienet 70.9 U/kuljum. F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mhux imħallta minn qabel (intermedja/taġixxi fit-tul), id-doża medja ta’ kuljum kienet

44.3 U/kuljum. Iż-żieda tal-insulina ma’ sitagliptin ipprovdiet titjib sinjifikanti fil-parametri gliċemiċi. Ma kien hemm ebda bidla sinjifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem fi grupp jew ieħor.

Fi studju fattorjali ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo ta’ terapija inizjali, sitagliptin 50 mg darbtejn kuljum f’kombinazzjoni ma’ metformin (500 mg jew 1,000 mg darbtejn kuljum) irriżulta f’titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ monoterapija waħda jew l-oħra. It-tnaqqis fil-piż tal-ġisem bil-kombinazzjoni ta’ sitagliptin u metformin kien simili għal dak osservat b’metformin waħdu jew bi plaċebo; ma kien hemm ebda bidla mil-linja bażi għal pazjenti fuq sitagliptin waħdu. L- inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili għall-gruppi ta’ trattament kollha.

Tabella 2: Riżultati ta’ HbA1c fi studji ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo u studji ta’ terapija ta’ kombinazzjoni *

Studju

Linja bażi

Bidla medja mil-linja

Bidla medja kkoreġuta bi

 

medja

bażi HbA1c (%)†

plaċebo f’HbA1c (%)†

 

HbA1c (%)

 

(95 % CI)

Studji ta’ Monoterapija

 

 

 

 

 

 

 

Studju

Linja bażi

Bidla medja mil-linja

Bidla medja kkoreġuta bi

 

medja

bażi HbA1c (%)†

plaċebo f’HbA1c (%)†

 

HbA1c (%)

 

(95 % CI)

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.6

kuljum§

8.0

-0.5

 

(N= 193)

 

 

(-0.8, -0.4)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.8

kuljum

8.0

-0.6

 

(N= 229)

 

 

(-1.0, -0.6)

 

 

 

 

 

Studji ta’ Terapija ta’ Kombinazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.7

kuljum miżjud ma’ terapija ta’

8.0

-0.7

metaformin għaddiena

(-0.8, -0.5)

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.6

kuljum miżjud ma’ terapija bi

8.4

-0.3

glimepiride għaddiena

(-0.8, -0.3)

(N=102)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija bi

8.3

-0.6

-0.9

glimepiride + metformin

(-1.1, -0.7)

għaddiena

 

 

(N=115)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija li

8.8

-1.2

-0.7

tkun qiegħda tittieħed

(-1.0, -0.5)

b’pioglitazone + metformin#

 

 

(N=152)

 

 

 

 

 

Terapija inizjali (darbtejn

 

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.4

-1.6

Sitagliptin 50 mg +

(-1.8, -1.3)

metformin 500 mg

 

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

Terapija inizjali (darbtejn

 

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.9

-2.1

Sitagliptin 50 mg + metformin

(-2.3, -1.8)

1,000 mg

 

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija

 

-0.6

-0.6

‡,¶

għaddejja ’l ħin kollu tal-

8.7

 

 

insulina (+/- metformin)

 

 

(-0.7, -0.4)

(N=305)

 

 

 

 

 

* Il-Popolazzjoni tal-Pazjenti Kollha Trattati (analiżi tal-intenzjoni biex isir trattament).

L-inqas kwadri tfisser aġġustament għal status ta’ terapija anti-ipergliċemika preċedenti u valur tal-linja bażi.

‡ p<0.001 meta mqabbel ma’ plaċebo jew plaċebo + trattament ta’ kombinazzjoni. § HbA1c (%) f’ġimgħa 18.

HbA1c (%) f’ġimgħa 24.

# HbA1c (%) f’ġimgħa 26.

Il-medja tal-inqas kwadri aġġustata għall-użu tal-metformin fi Żjara 1 (iva/le), l-użu tal-insulina fi Żjara 1 (imħallta minn qabel vs. mhux imħallta minn qabel [taġixxi f’ħin intermedju – jew taġixxi għal ħin twil]), u valur tal-linja bażi. Kura skont l- interazzjonijiet tal-istratum (użu tal-metformin u l-użu tal-insulina) ma kinitx sinifikanti (p > 0.10).

Tfassal studju attiv ta’ 24 ġimgħa b’kontroll (ta’ metaformin) biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin 100 mg darba kuljum (N=528) meta mqabbel ma’ metaformin (N=522) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux adegwat fuq dieta u eżerċizzju u li ma kinux fuq terapija kontra l-ipergliċemija (ma ħadux it-terapija għal mill-inqas 4 xhur). Id-doża medja ta’ metaformin kienet madwar 1,900 mg kuljum. It-tnaqqis f’HbA1c mill-valuri tal-linja bażi medji ta’ 7.2 % kien ta’ -0.43 % għal sitagliptin

u -0.57 % għal metformin (Skont l-Analiżi tal-Protokoll). L-inċidenza ġenerali ta’ reazzjonijiet gastrointestinali avversi meqjusin bħala relatati mal-mediċina f’pazjenti kkurati b’sitagliptin kienet ta’ 2.7 % meta mqabbla ma’ 12.6 % f’pazjenti ikkurati b’metaformin. L-inċidenza ta’ ipogliċemija ma kinitx ferm differenti bejn il-gruppi tal-kura (sitagliptin, 1.3 %; metformin, 1.9 %). Il-piż tal-ġisem naqas mil-linja bażi fiż-żewġ gruppi (sitagliptin, -0.6 kg; metformin -1.9 kg).

Fi studju li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà taż-żieda ta’ sitagliptin 100 mg darba kuljum jew glipizide (sulphonylurea) f’pazjenti li ma kellhomx kontroll gliċemiku tajjeb b’kura ta’ metformin biss, sitagliptin kien simili għal glipizide biex inaqqas l-HbA1c . Id-doża medja ta’ glipizide użata fil-grupp imqabbel kienet ta’ 10 mg kuljum b’madwar 40 % tal-pazjenti li kienu jeħtieġu doża ta’ glipizide ta’ < 5 mg kuljum għal kemm dam l-istudju. Madankollu, kien hemm iktar pazjenti fil-grupp ta’ sitagliptin li waqfu minħabba nuqqas ta’ effikaċja milli mill-grupp ta’ glipizide. Pazjenti ttrattati b’sitagliptin urew tnaqqis medju sinifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem meta mqabbla ma’ żieda fil- piż sinifikanti f’pazjenti mogħtija glipizide (-1.5 vs. +1.1 kg). F’dan l-istudju, il-proporzjon bejn il- proinsulina u l-insulina, li hu indikatur tal-effiċjenza tas-sinteżi u r-rilaxx tal-insulina, tjieb b’kura b’sitagliptin u ddeterjora b’kura bi glipizide. L-inċidenza ta’ ipogliċemija fil-grupp li kien qed jieħu sitagliptin (4.9 %) kienet inqas b’mod sinifikanti minn dik tal-grupp fuq glipizide (32.0 %).

Studju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo li kien jinvolvi 660 pazjent ġie mfassal biex jevalwa l- effikaċja u s-sigurtà ta’ kif sitagliptin (100 mg darba kuljum) inaqqas il-bżonn tal-insulina meta jiżdied ma’ insulin glargine flimkien ma’ metformin (mill-inqas 1,500 mg) jew mingħajru waqt terapija aktar intensa bl-insulina. L-HbA1c fil-linja bażi kien ta’ 8.74 % u d-doża tal-insulina fil-linja bażi kienet ta’ 37 IU/jum. Il-pazjenti ġew mgħallma biex jagħmlu titrazzjoni tad-doża tagħhom ta’ insulin glargine abbażi tal-valuri taz-zokkor fid-demm waqt is-sawm miksuba minn titqib tas-saba’. F’Ġimgħa 24, iż- żieda fid-doża ta’ kuljum tal-insulina kienet ta’ 19 IU/jum f’pazjenti kkurati b’sitagliptin u 24 IU/jum f’pazjenti kkurati bi plaċebo. It-tnaqqis fl-HbA1c f’pazjenti kkurati b’sitagliptin u l-insulina (b’metformin jew mingħajru) kien ta’ -1.31 % meta mqabbel ma’ -0.87 % f’pazjenti kkurati bi plaċebo u l-insulina (b’metformin jew mingħajru), differenza ta’ -0.45 % [CI ta’ 95 %: -0.62, -0.29]. L- inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ta’ 25.2 % f’pazjenti kkurati b’ sitagliptin u l-insulina (b’metformin jew mingħajru) u 36.8 % f’pazjenti kkurati bi plaċebo u l-insulina (b’metformin jew mingħajru). Id- differenza kienet l-aktar minħabba perċentwal ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ plaċebo li kellhom 3 episodji jew aktar ta’ ipogliċemija (9.4 vs. 19.1 %). Ma kien hemm l-ebda differenza fl-inċidenza ta’ ipogliċemija qawwija.

Studju li qabbel sitagliptin b’doża ta’ 25 jew 50 mg darba kuljum ma’ glipizide b’doża ta’ 2.5 sa

20 mg/jum sar f’pazjenti b’indeboliment minn moderat sa qawwi tal-kliewi. Dan l-istudju kien jinvolvi 423 pazjent b’indeboliment kroniku tal-kliewi (rata stmata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli ta’

< 50 ml/min). Wara 54 ġimgħa, it-tnaqqis medju ta’ HbA1c mill-linja bażi kien -0.76 % b’sitagliptin u -0.64 % bi glipizide (Analiżi skont il-Protokoll). F’dan l-istudju, l-effikaċja u l-profil ta’ sigurtà ta’ sitagliptin b’doża ta’ 25 jew 50 mg darba kuljum ġeneralment kien jixbah lil dak li kien osservat fi studji oħrajn ta’ monoterapija f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. L-inċidenza ta’ ipogliċemija fil-grupp ta’ sitagliptin (6.2 %) kienet aktar baxxa b’mod sinifikanti minn dik fil-grupp ta’ glipizide (17.0 %). Kien hemm ukoll differenza sinifikanti bejn il-gruppi rigward il-bidla fil-piż tal-ġisem mil- linja bażi (sitagliptin -0.6 kg; glipizide +1.2 kg).

Studju ieħor li qabbel sitagliptin b’doża ta’ 25 mg darba kuljum ma’ glipizide b’doża ta’ 2.5 sa 20 mg/jum sar f’129 pazjent b’ESRD li kienu fuq id-dijalisi. Wara 54 ġimgħa, it-tnaqqis medju

f’HbA1c mil-linja bażi kien -0.72 % b’sitagliptin u -0.87 % bi glipizide. F’dan l-istudju, il-profil tal- effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin b’doża ta’ 25 mg darba kuljum kien fil-biċċa l-kbira jixbah lil dak osservat fi studji oħra ta’ monoterapija f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. L-inċidenza ta’ ipogliċemija ma kinitx differenti b’mod sinifikanti bejn il-gruppi ta’ kura (sitagliptin, 6.3 %; glipizide, 10.8 %).

Fi studju ieħor li kien jinvolvi 91 pazjent b’dijabete tat-tip 2 u indeboliment kroniku tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 50 ml/min), is-sigurtà u t-tollerabbiltà ta’ kura b’sitagliptin bid-doża ta’ 25 jew 50 mg darba kuljum kienu fil-biċċa l-kbira jixbhu lil dawk tal-plaċebo. Barra dan, wara 12-il ġimgħa, it-tnaqqis medju ta’ HbA1c (sitagliptin -0.59 %; plaċebo -0.18 %) u FPG

(sitagliptin -25.5 mg/dl; plaċebo -3.0 mg/dl) kienu fil-biċċa l-kbira jixbhu lil dawk osservati fi studji oħrajn ta’ monoterapija fuq pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

It-TECOS kien studju każwali f’14,671 pazjent fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata b’HbA1c ta’ ≥ 6.5 sa 8.0 % b’mard CV stabbilit li rċivew sitagliptin (7,332) 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2) jew plaċebo (7,339) miżjud mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-standards reġjonali għal HbA1c u fatturi ta’ riskju CV. Pazjenti b’eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 ma kellhomx jiġu rreġistrati fl-istudju. Il-popolazzjoni tal-istudju kienet tinkludi 2,004 pazjenti ta’ ≥ 75 sena u 3,324 pazjent b’indeboliment tal-kliewi

(eGFR < 60 mL/min/1.73 m2).

Matul l-istudju, il-medja totali stmata (SD) tad-differenza f’HbA1c bejn il-gruppi ta’ sitagliptin u l- plaċebo kienet 0.29 % (0.01), CI ta’ 95 % (-0.32, -0.27); p < 0.001.

L-iskop finali kardjovaskulari primarju kien kompost tal-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, jew rikoverar l-isptar minħabba anġina mhux stabbli. Skopijiet finali kardjovaskluari sekondarji kienu jinkludu l-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija mhux fatali; l-ewwel okkorrenza tal- komponenti individwali tal-kompost primarju; mortalità minn kull kawża; u rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza konġestiva tal-qalb.

Wara medjan ta’ segwitu sa 3 snin, sitagliptin, meta żdied mal-kura tas-soltu, ma żiedx ir-riskju ta’ każijiet kardjovaskulari avversi kbar jew ir-riskju ta’ rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel mal-kura tas-soltu mingħajr sitagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 (Tabella 3).

Tabella 3. Rati tar-Riżultati Komposti Kardjovaskulari u Riżultati Sekondarji l-Aktar Importanti

 

Sitagliptin 100 mg

Plaċebo

 

 

 

 

Rata ta’

 

Rata ta’

 

 

 

 

inċidenza

 

inċidenza

 

 

 

 

għal kull

 

għal kull

Proporzjon ta’

 

 

 

100 sena

 

100 sena

 

 

 

ta’

 

ta’

Periklu

Valur p

 

N (%)

pazjent*

N (%)

pazjent*

(CI ta’ 95%)

Analiżi fil-Popolazzjoni bl-Intenzjoni li tiġi Ttrattata

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti

7,332

7,339

 

 

Skop Finali Kompost Primarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali,

 

 

 

 

 

 

puplesija mhux fatali, jew

 

 

 

 

 

 

rikoverar l-isptar għal anġina

839 (11.4)

4.1

851 (11.6)

4.2

0.98 (0.89–1.08)

<0.001

mhux stabbli)

Skop Finali Kompost Sekondarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali, jew

745 (10.2)

3.6

746 (10.2)

3.6

0.99 (0.89–1.10)

<0.001

puplesija mhux fatali)

Riżultat Sekondarju

 

 

 

 

 

 

Mewt kardjovaskulari

380 (5.2)

1.7

366 (5.0)

1.7

1.03 (0.89-1.19)

0.711

L-infarti mijokardijaċi kollha

 

 

 

 

 

 

(fatali u mhux fatali)

300 (4.1)

1.4

316 (4.3)

1.5

0.95 (0.81–1.11)

0.487

Il-puplesiji kollha (fatali u mhux

 

 

 

 

 

 

fatali)

178 (2.4)

0.8

183 (2.5)

0.9

0.97 (0.79–1.19)

0.760

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

anġina mhux stabbli

116 (1.6)

0.5

129 (1.8)

0.6

0.90 (0.70–1.16)

0.419

 

Mewt minn kull kawża

547 (7.5)

2.5

537 (7.3)

2.5

1.01 (0.90–1.14)

0.875

 

Sitagliptin 100 mg

Plaċebo

 

 

 

 

Rata ta’

 

Rata ta’

 

 

 

 

inċidenza

 

inċidenza

 

 

 

 

għal kull

 

għal kull

Proporzjon ta’

 

 

 

100 sena

 

100 sena

 

 

 

ta’

 

ta’

Periklu

Valur p

 

N (%)

pazjent*

N (%)

pazjent*

(CI ta’ 95%)

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

insuffiċjenza tal-qalb

228 (3.1)

1.1

229 (3.1)

1.1

1.00 (0.83–1.20)

0.983

 

* Rata ta’ inċidenza għal kull 100 sena ta’ pazjent hija kkalkulata bħala 100 × (in-numru totali ta’ pazjenti b’każ ≥ 1 matul il- perjodu eliġibbli ta’ esponiment għas-snin totali ta’ segwitu tal-pazjenti).

Ibbażat fuq il-mudell Cox stratrifikat skont ir-reġjun. Għall-iskopijiet finali komposti, il-valuri p jaqblu ma’ test ta’ nuqqas ta’ inferjorità li jfittex li juri li l-proporzjon ta’ periklu huwa inqas minn 1.3. Għall-iskopijiet finali l-oħrajn kollha, il-valuri p jaqblu ma’ test ta’ differenzi fir-rati ta’ periklu.

L-analiżi ta’ rikoverar l-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb ġiet aġġustata għal storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb fil-linja bażi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Januvia f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-amministrazzjoni orali ta’ doża ta’ 100 mg f’individwi f’saħħithom, sitagliptin kien assorbit malajr, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Tmax medjana) jintlaħqu minn siegħa sa 4 sigħat wara d-doża, l-AUC medja ta’ sitagliptin fil-plażma kienet ta’ 8.52 M•hr, Cmax kienet 950 nM. Il- bijodisponibiltà assoluta ta’ sitagliptin hija bejn wieħed u ieħor 87 %. Billi t-teħid ta’ ikla b’ammont għoli ta’ xaħam ma’ sitagliptin ma kellu l-ebda effett fuq l-effetti farmakokinetiċi, Januvia jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajru.

L-AUC ta’ sitagliptin fil-plażma żdiedet b’mod proporzjonali mad-doża. Il-proporzjonalità mad-doża

ma ġietx stabbilita għal Cmax u C24hr (Cmax tkattar b’mod ikbar mill-proporzjon mad-doża u C24hr tkattar b’mod inqas mill-proporzjon mad-doża).

Distribuzzjoni

Il-volum medju ta’ distribuzzjoni fi stat fiss wara doża waħda fil-vina ta’ 100 mg ta’ sitagliptin f’individwi f’saħħithom hija ta’ madwar 198 litru. Il-porzjon ta’ sitagliptin li hu marbut b’mod reversibbli mal-proteini tal-plażma huwa baxx (38 %).

Bijotrasformazzjoni

Sitagliptin primarjament jitneħħa mal-awrina bla ma jinbidel, u l-metaboliżmu huwa mogħdija minuri. Madwar 79 % ta’ sitagliptin jitneħħa mal-awrina bla ma jinbidel.

Wara doża orali ta’ [14C]sitagliptin, bejn wieħed u ieħor 16 % tar-radjuattività tneħħiet bħala metabolit ta’ sitagliptin. Ġew identifikati sitt metaboliti fil-livell ta’ traċċa u mhux mistennija li jikkontribwixxu għall-attività inibitorja ta’ DPP-4 fil-plażma ta’ sitagliptin. Studji in vitro indikaw li l-enżima li hi primarjament responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin kienet CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8.

Tagħrif in vitro wera li sitagliptin mhux inibitur tal-isoenzimi CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 jew 2B6, u mhux stimulatur ta’ CYP3A4 u CYP1A2.

Eliminazzjoni

Wara l-amministrazzjoni ta’ doża orali ta’ [14C]sitagliptin lil individwi f’saħħithom, bejn wieħed u ieħor 100 % tar-radjuattività li ġiet amministrata tneħħiet fl-ippurgar (13 %) jew l-awrina (87 %) fi żmien ġimgħa mid-dożaġġ. Il-half-life terminali t1/2 apparenti wara doża orali ta’ 100 mg ta’ sitagliptin

kienet ta’ madwar 12.4-il siegħa. Sitagliptin jakkumula bl-inqas mod b’dożi multipli. It-tneħħija renali hija bejn wieħed u ieħor 350 ml/min.

L-eliminazzjoni ta’ sitagliptin isseħħ primarjament permezz ta’ eskrezzjoni renali u tinvolvi eskrezzjoni attiva mit-tubi. Sitagliptin huwa sustrat għat-trasportatur-3 tal-anjonu organiku uman (hOAT-3 – human organic anion transporter-3), li jista’ jkun involut fl-eliminazzjoni renali ta’ sitagliptin. Ma ġietx stabbilita r-relevanza klinika ta’ hOAT-3 fit-trasport ta’ sitagliptin. Sitagliptin huwa wkoll sustrat ta’ p-glycoprotein, li wkoll jista’ jkun involut fit-tneħħija renali ta’ sitagliptin. Madankollu, ciclosporine, li hu inibitur ta’ p-glycoprotein, ma naqqasx it-tneħħija renali ta’ sitagliptin. Sitagliptin mhux sustrat għat-trasportaturi OCT2 jew OAT1 jew PEPT1/2. In vitro, sitagliptin ma kienx jinibixxi transport permezz ta’ OAT3 (IC50=160 M) jew p-glycoprotein (sa 250 M) f’konċentrazzjonijiet fil-plażma terapewtikament relevanti. Fi studju kliniku sitagliptin kellu effett żgħir fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma, li jindika li sitagliptin jista` jkun inibitur ħafif ta’ p-glycoprotein.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ sitagliptin ġeneralment kienu simili f’individwi f’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Indeboliment renali

Sar studju bil-mediċina magħrufa u b’doża waħda biex jevalwa l-effetti farmakokinetiċi ta’ doża mnaqqsa ta’sitagliptin (50 mg) f’pazjenti b’indeboliment renali kroniku fi stadji differenti, meta mqabbel mal-individwi ta’ kontroll b’saħħithom normali. L-istudju nkluda pazjenti b’indeboliment renali kklassifikat skont it-tneħħija tal-krejatinina bħala ħafif (50 sa < 80 ml/min), moderat (30 sa

< 50 ml/min), u qawwi (< 30 ml/min), kif ukoll pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju tiegħu (ESRD) li kienu qed jieħdu l-emodijalisi.

Il-pazjenti b’indeboliment renali ħafif ma kellhomx żieda klinikament sinifikanti fil-konċentrazzjoni ta’ sitagliptin fil-plażma meta mqabbla ma’ individwi normali f’saħħithom bħala kontroll. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat ġie osservat bejn wieħed u ieħor l-irduppjar tal-AUC ta’ sitagliptin fil- plażma, u ż-żieda kienet ta’ 4 darbiet għal pażjenti b’indeboliment renali qawwi u pazjenti b’ESRD li kienu qed jieħdu l-emodijalisi, meta mqabbla ma’ individwi normali f’saħħithom bħala kontroll.

Sitagliptin tneħħa xi ftit bl-emodijalisi (13.5 % wara sessjoni ta’ emodijalisi ta’ bejn 3 u 4 sigħat li bdiet 4 sigħat wara d-dożaġġ). Biex jinkisbu konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin fil-plażma jixbhu lil dawk ta’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, huma rrakkomandati dożi aktar baxxi f’pazjenti b’indeboliment moderat u qawwi tal-kliewi, kif ukoll f’pazjenti b’ESRD li jkunu jeħtieġu d-dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

M’hemmx għalfejn aġġustment fid-doża għal Januvia għal pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Punteġġ Child-Pugh 9). M’hemmx esperjenza klinika f’pazjenti b’indeboliment epatiku qawwi (Punteġġ Child-Pugh > 9). Madankollu billi sitagliptin jitneħħa primarjament mill-kliewi, indeboliment epatiku qawwi mhux mistenni li jaffetwa l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin.

Anzjani

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża skont l-età. Meta wieħed iqis l-analiżi farmakokinetika fil- popolazzjoni tat-tagħrif ta’ Fażi I u Fażi II, l-età ma kellhiex impatt kliniku sinifikanti fuq l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin. Individwi anzjani (65 sa 80 sena) kellhom konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin fil-plażma li kienu bejn wieħed u ieħor ta’ 19 % ogħla meta mqabbla ma’ individwi iżgħar.

Pazjenti pedjatriċi

Ma sarux studji b’Januvia fuq pazjenti pedjatriċi.

Karatterisitiċi oħra tal-pazjenti

M’hemmx bżonn bidla fid-doża minħabba sess, razza jew l-indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI – body mass index). Dawn il-karatteristiċi m’għandhom l-ebda effett kliniku sinifikanti fuq l-effett

farmakokinetiku ta’ sitagliptin skont l-analiżi komposta tat-tagħrif farmakokinetku ta’ Fażi I u skont l- analiżi farmakokinetika fil-popolazzjoni tat-tagħrif ta’ Fażi I u Fażi II.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità renali u fil-fwied ġiet osservata f’annimali gerriema li kienu esposti għal valuri 58 darba iktar mil-livell ta’ esponiment fil-bnedmin, fil-waqt li l-livell li fih ma jkunx hemm effett instab li kien ta’ 19-il darba l-livell ta’ esponiment fil-bnedmin. Ġew osservati anormalitajiet fis-snien inċiżuri ta’ firien li ġew esposti għal livelli ta’ 67 darba ikbar mil-livell kliniku ta’ espożizzjoni; għal dan ir- riżultat il-livell ta’ mingħajr effett kien 58 darba bbażat fuq studju fuq il-firien ta’ 14-il ġimgħa. Mhix magħrufa r-relevanza ta’ dawn ir-riżultati għall-bnedmin. Fi klieb li ġew esposti għal bejn wieħed u

ieħor 23 darba l-livell kliniku ta’ espożizzjoni ġew osservati sinjali fiżiċi temporanji marbuta mal-kura, li xi wħud minnhom jissuġġerixxu tossiċità newrali, bħal teħid tan-nifs b’ħalq miftuħ, ħruġ ta’ bżieq, rimettar abjad bir-ragħwa, nuqqas ta’ ko-ordinazzjoni tal-muskoli, tregħid, attività mnaqqsa, u/jew pożizzjoni mħatba. Barra minn hekk, b’dożi li wasslu għal-livelli ta’ espożizzjoni sistemika ta’

23 darba l-livell ta’ espożizzjoni fil-bniedem, ġie osservat istoloġikament deġenerazzjoni fil-muskoli skeletriċi minn ftit sa ftit ħafna. Il-livell għal dawn ir-riżultati li fih ma kienx hemm effett instab li kien espożizzjoni ta’ 6 darbiet il-livell kliniku.

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku sitagliptin ma ntweriex li għandu effett tossiku fuq il-ġeni. Sitagliptin ma kienx iwassal għal riskju ta’ kanċer fil-ġrieden. Fil-firien, kien hemm inċidenza ikbar ta’ adenoma u karċinoma fil-fwied b’espożizzjoni sistemika li kienet 58 darba iktar minn dik fl-umani. Billi l-livell tossiku epatiku ntwera li jikkorelata mal-induzzjoni ta’ neoplażja epatika fil-firien, din l-inċidenza ikbar ta’ tumuri epatiċi fil-firien aktarx li kienet sekondarja għat-tossiċità epatika kronika f’din id-doża għolja. Minħabba l-marġini għoli ta’ sigurtà (19-il darba f’dan il-livell ta’ mingħajr effett), dawn il- bidliet neoplastiċi m’humiex ikkonsidrati relevanti għall-bnedmin.

Ma ġewx osservati effetti avversi fuq il-fertilità tal-firien nisa u rġiel li ngħataw sitagliptin qabel u waqt l-akkoppjament.

Fi studju dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid li sar fuq il-firien sitagliptin ma wera l-ebda effett avvers

Studji ta’ tossiċità fir-riproduzzjoni wrew li kien hemm inċidenza kemxejn ikbar marbuta mal-kura ta’ malformazzjonijiet fil-kustilji fil-ġuf (kustilji neqsin, ipoplastiċi jew immewġin) fil-friegħ tal-firien li kienu esposti għal dożi sistemiċi iktar minn 29 darba l-livell uman. Fil-fniek kien hemm tossiċita materna fl-livelli ta’espożizzjoni ta’ aktar minn 29 darba dawk umani. Minħabba l-marġini għolja ta’ sigurtà, dan it-tagħrif ma jissuġġerix li hemm riskju relevanti għar-riproduzzjoni umana. Sitagliptin jintreħa f’ammonti konsiderevoli fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu (proporzjon ħalib/plażma: 4:1).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola: microcrystalline cellulose (E460)

calcium hydrogen phosphate, anhydrous (E341) croscarmellose sodium (E468)

magnesium stearate (E470b) sodium stearyl fumarate

Rita ta’ barra: poly(vinyl alcohol) macrogol 3350 talc (E553b)

titanium dioxide (E171)

red iron oxide (E172) yellow iron oxide (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ta’ kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji opaki (PVC/PE/PVDC u aluminju). Pakketti ta’ 14, 28, 30, 56, 84, 90 jew 98 pillola miksija b’rita u 50 x 1 pillola miksija b’rita f’folji perforati ta’ dożi uniċi.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/383/007

EU/1/07/383/008

EU/1/07/383/009

EU/1/07/383/010

EU/1/07/383/011

EU/1/07/383/012

EU/1/07/383/021

EU/1/07/383/022

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Marzu 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Frar 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Januvia 100 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha sitagliptin phosphate monohydrate, ekwivalenti għal 100 mg ta’ sitagliptin. Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola tonda u beige miksija b’rita bi “227” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Għal pazjenti adulti bid-dijabete mellitus tat-tip 2, Januvia hija indikata biex ittejjeb il-kontroll glikemiku:

bħala monoterapija

f’pazjenti kkontrollati b’mod mhux adegwat b’dieta u b’eżerċizzju biss u li għalihom, metaformin mhuwiex adegwat minħabba kontraindikazzjonijiet jew intolleranza.

bħala terapija orali doppja f’kombinazzjoni ma’

metformin meta d-dieta u l-eżerċizzju, flimkien ma’ metformin waħedhom ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

sulphonylurea meta d-dieta u l-eżerċizzju flimkien ma’ doża massima tollerata ta’ sulphonylurea waħedhom ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat u meta metformin ma jkunx adegwat minħabba kontraindikazzjonijiet jew intolleranza.

agonist ta’ peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR ) (jiġifieri thiazolidinedione) meta l-użu ta’ agonist ta’ PPAR huwa xieraq u meta d-dieta u l-eżerċizzju flimkien mal-agonist ta’ PPAR waħedhom ma jipprovdux kontroll glikemiku adegwat.

bħala terapija orali tripla f’kombinazzjoni ma’

sulphonylurea u metformin meta d-dieta u l-eżerċizzju flimkien ma’ terapija b’dawn iż-żewġ prodotti mediċinali ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

agonista PPAR u metformin meta l-użu ta’ agonista PPAR ikun xieraq u meta d-dieta u l- eżerċizzju flimkien ma’ terapija doppja ma’ dawn il-prodotti mediċinali ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

Januvia huwa indikat ukoll bħala żieda mal-insulina (bi jew mingħajr metformin) meta d-dieta u l- eżerċizzju flimkien ma’ doża stabbli tal-insulina ma jipprovdux kontroll gliċemiku adegwat.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża hija 100 mg sitagliptin darba kuljum. Meta jintuża f’kombinazzjoni ma’ metformin u/jew agonist PPAR , id-doża ta’ metformin u/jew l-agonist PPAR għandu jinżamm, u Januvia jingħata miegħu.

Meta Januvia jintuża flimkien ma’ sulphonylurea jew mal-insulina, jista’ jiġi kkonsidrat li tingħata doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea jew ta’ insulina biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Jekk tinqabeż doża ta’ Januvia, għandha tittieħed kif jiftakar il-pazjent. M’għandhiex tittieħed doża doppja fl-istess ġurnata.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Meta wieħed jikkunsidra l-użu ta’ sitagliptin flimkien ma’ prodott mediċinali antidijabetiku ieħor, għandhom jiġu ċċekkjati l-kondizzjonijiet għall-użu tiegħu f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Għal pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija tal-krejatinina [CrCl] 50 ml/min, m’hemmx bżonn bidla fid-doża.

Għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (CrCl 30 sa < 50 ml/min), id-doża ta’ Januvia hija 50 mg darba kuljum.

Għal pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi (CrCl < 30 ml/min) jew b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju (ESRD – End Stage Renal Disease) li jeħtieġu dijalisi tad-demm jew dijalisi mill-peritonew, id-doża ta’ Januvia hija 25 mg darba kuljum. Il-kura tista’ tingħata mingħajr ma jitqies il-ħin tad- dijalisi.

Minħabba li hemm aġġustament fid-doża bbażat fuq il-funzjoni tal-kliewi, hija rrakkomandata stima tal-funzjoni tal-kliewi qabel ma jinbeda Januvia u kull tant żmien minn hemm ’il quddiem.

Indeboliment epatiku

M’hemmx għalfejn bidla fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment epatiku ħafif jew moderat Januvia ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku qawwi u għandu jkun hemm attenzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Madankollu, minħabba li sitagliptin jitneħħa b’mod primarju mill-kliewi, indeboliment epatiku qawwi mhuwiex mistenni li jaffettwa l-farmakokinetika ta’ sitagliptin.

Anzjani

M’hemmx għalfejn bidla fid-doża minħabba l-età.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ sitagliptin fit-tfal u adolexxenti taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Januvia jista’ jittieħed mal-ikel kif ukoll mhux mal-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1 (ara sezzjoni 4.4 u 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Januvia m’għandux jintuża f’pazjenti bid-dijabete ta’ tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi dijabetika.

Pankreatite akuta

L-użu ta’ inibituri ta’ DPP-4 ġie assoċjat ma’ riskju li tiżviluppa pankreatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati bis-sintomu li huwa karatteristiku tal-pankreatite akuta: uġigħ addominali persistenti u sever. Fejqan tal-pankreatite ġie osservat wara l-waqfien ta’ sitagliptin (bi jew mingħajr kura ta’ appoġġ), iżda ġew irrapportati każijiet rari ħafna ta’ pankreatite nekrotizzanti jew emorraġika u/jew mewt. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankreatite, Januvia u prodotti mediċinali oħrajn li potenzjalment huma suspettużi għandhom jitwaqqfu; jekk tiġi kkonfermata pankreatite akuta, Januvia m’għandux jinbeda mill-ġdid. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankreatite.

Ipogliċemija meta jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali anti-iperglimiċi oħrajn

Fi provi kliniċi ta’ Januvia bħala terapija waħedha u f’terapija flimkien ma’ prodotti mediċinali li mhumiex magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija (i.e. metformin u/jew agonist ta’ PPAR ), ir-rati ta’ ipogliċemija li ġew irrappurti b’sitagliptin kienu simili għar-rati f’pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo. Ipogliċemija ġiet osservata meta sitagliptin intuża flimkien mal-insulina jew ma’ sulphonylurea. Għalhekk, biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija, għandha tiġi kkunsidrata doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea jew insulina (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Sitagliptin jiġi eliminat mill-kliewi. Biex fil-plażma jinkisbu konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin jixbhu li dawk ta’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, huma rrakkomandati dożi aktar baxxi f’pazjenti b’indeboliment moderat u qawwi tal-kliewi, kif ukoll f’pazjenti b’ESRD li jeħtieġu dijalisi tad-demm jew dijalisi mill-peritonew (ara sezzjoni 4.2 u 5.2).

Meta wieħed jikkunsidra l-użu ta’ sitagliptin flimkien ma’ prodott mediċinali antidijabetiku ieħor, għandhom jiġu ċċekkjati l-kondizzjonijiet għall-użu tiegħu f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Ġew irrapportati rapporti ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin. Dawn ir-reazzjonijiet jinkludu anafilassi, anġjodema u kundizzjonijiet ta’ ġilda li titqaxxar inkluż is-sindromu ta’ Stevens-Johnson. Il-bidu ta’ dawn ir-reazzjonijiet seħħ fl-ewwel

3 xhur wara l-bidu tat-trattament, b’xi rapporti jseħħu wara l-ewwel doża. Jekk ikun hemm suspett ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, Januvia għandu jitwaqqaf. Kawżi potenzjali oħrajn għall-episodju għandhom jiġu valutati, u għandu jinbeda trattament alternattiv għad-dijabete.

Pemfigojd bulluż

Wara t-tqegħid fis-suq kien hemm rapporti ta’ pemfigojd bulluż f’pazjenti li kienu qed jieħdu inibituri ta’ DPP-4 inkluż sitagliptin. Jekk ikun issuspettat pemfigojd bulluż, Januvia għandu jitwaqqaf.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ mediċini oħra fuq sitagliptin

It-tagħrif kliniku ta’ hawn taħt jagħti x’jifhem li r-riskju ta’ interazzjonijiet b’relevanza klinika ma’ prodotti mediċinali mogħtija flimkien huwa baxx.

Studji in vitro indikaw li l-enzima prinċipali responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin hija CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8. F’pazjenti b’funzjoni renali normali, il-metaboliżmu, inkluż dak permezz ta’ CYP3A4, għandu biss sehem żgħir fit-tneħħija ta’ sitagliptin. Il-metaboliżmu jista’ jkollu sehem iktar sinifikanti fl-eliminazzjoni ta’ sitagliptin fil-każ ta’ indeboliment renali qawwi jew marda tal-kliewi fl-aħħar fażi (ESRD - end-stage renal disease). Għal din ir-raġuni, jista’ jkun li inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (i.e. ketoconazole, itraconazole, ritonavir, clarithromycin) jistgħu jibdlu l-farmakokinetika ta’ sitagliptin f’pazjenti b’indeboliment renali qawwi jew ESRD. L-effett ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 fil-każ ta’ indeboliment renali ma ġiex valutat fi studju kliniku.

Studji ta’ transport in vitro wrew li sitagliptin huwa sustrat għal p-glycoprotein u organic anion transporter-3 (OAT3). It-trasport ta’ sitagliptin li kien medjat minn OAT3 kien inibit in vitro minn probenecid, għalkemm ir-riskju ta’ interazzjonijiet klinikament rilevanti huwa meqjus li hu baxx. Ma ġietx evalwata in vivo l-amministrazzjoni fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ OAT3.

Metformin: L-amministrazzjoni flimkien ta’ dożi multipli darbtejn kuljum ta’ 1,000 mg ta’ metformin ma’ 50 mg ta’ sitagliptin ma biddilx b’mod sinifikanti l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Ciclosporin: Sar studju biex iqis l-effett ta’ ciclosporine, inibitur qawwi ta’ p-glycoprotein, fuq l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin. L-amministrazzjoni flimkien ta’ doża orali waħda ta’ 100 mg ta’ sitagliptin u doża orali waħda ta’ 600 mg ta’ ciclosporine kattar l-AUC u Cmax ta’ sitagliptin b’madwar 29 % u 68 %, rispettivament. Dawn il-bidliet fl-effetti farmakokinetiċi ta’ ciclosporine ma tqisux li għandhom relevanza klinika. It-tneħħija mill-kliewi ta’ sitagliptin ma tbiddlitx b’mod sinifikanti. Għalhekk, ma kienx mistenni li jkun hemm interazzjonijiet sinifikanti ma’ inibituri oħra ta’ p-glycoprotein.

Effetti ta’ sitagliptin fuq prodotti mediċinali oħra

Digoxin: Sitagliptin kellu effett żgħir fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma. Wara l-għoti ta’ 0.25 mg digoxin flimkien ma’ 100 mg ta’ sitagliptin kuljum għal 10 ijiem, l-AUC ta’ digoxin fil- plażma żdiedet b’medja ta’ 11 %, u s-Cmax fil-plażma b’medja ta’ 18 %. Ma huwa rrakkomandat l- ebda aġġustament fid-doża ta’ digoxin. Madankollu, pazjenti b’riskju ta’ tossiċità ta’ digoxin għandhom ikunu mmonitorjati għal dan meta sitagliptin u digoxin jingħataw flimkien.

Tagħrif in vitro jagħti x’jifhem li sitagliptin la jinibixxi u l-anqas jinduċi l-isoenżimi CYP450. Fi studji kliniċi, sitagliptin ma biddilx b’mod sinifikanti l-effetti farmakokinetiċi ta’ metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, jew kontraċettivi orali, u dan ipprovda evidenza in vivo ghal tendenza baxxa ta’interazzjonijiet ma’ sustrati ta’ CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, jew trasportatur organiku katjoniku (OCT). Sitagliptin jista’ jkun inibitur ħafif ta’ p-glycoprotein in vivo.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar l-użu ta’ sitagliptin f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva f’dozi għoljin (ara sezzjoni 5.3). Il-potenzjal ta’ riskju fil- bnedmin mhux magħruf. Minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni dwar l-użu fil-bnedem, Januvia m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk sitagliptin jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji fuq l-annimali wrew li sitagliptin jiġi eliminat fil-ħalib tas-sider. Januvia m’għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Dejta mill-annimali ma timplikax li hemm effett fuq il-fertilità tal-irġiel u n-nisa bil-kura ta’ sitagliptin. M’hemmx dejta dwar il-bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Januvia m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, waqt is-sewqan u l-użu ta’ magni, wieħed għandu jqis li ġew irrappurtati sturdament u ngħas tqil.

Barra minn hekk, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija bir-riskju ta’ ipogliċemija meta Januvia jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea jew mal-insulina.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Ġew irrappurtati reazzjonijiet avversi serji inkluż pankrejatite u reazzjonijiet ta’ sensittivtà eċċessiva. Ipogliċemija kienet irrappurtata flimkien ma’ sulphonylurea (4.7 %-13.8 %) u l-insulina (9.6 %) (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Reazzjonijiet avversi huma elenkati hawn taħt (Tabella 1) skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l- frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabella 1. Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi identifikati minn studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo dwar monoterapija ta’ sitagliptin u minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Reazzjoni avversa

 

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu

 

Frekwenza mhux magħrufa

risponsi anafilattiċi *,†

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

ipogliċemija

 

Komuni

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

uġigħ ta’ ras

 

Komuni

sturdament

 

Mhux komuni

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

mard tal-interstizju tal-pulmun*

 

Frekwenza mhux magħrufa

 

 

Disturbi gastrointestinali

 

stitikezza

 

Mhux komuni

rimettar*

 

Frekwenza mhux magħrufa

pankreatite akuta*,†,‡

 

Frekwenza mhux magħrufa

pankreatite emorraġika u li tinnekrotizza fatali u

 

Frekwenza mhux magħrufa

mhux fatali*,†

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

prurite*

 

Mhux komuni

anġjoedima*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

raxx*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

urtikarja*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

vaskulite kutanja*,†

 

Frekwenza mhux magħrufa

kondizzjonijiet ta’ taqxir fil-ġilda inkluż is-

 

Frekwenza mhux magħrufa

sindrome ta’ Stevens-Johnson *,†

 

 

pemfigojd bl-infafet*

 

Frekwenza mhux magħrufa

 

 

 

Distubi muskoluskeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

artralġja*

 

Frekwenza mhux magħrufa

mijalġja*

 

Frekwenza mhux magħrufa

uġigħ fid-dahar*

 

Frekwenza mhux magħrufa

artropatija*

 

Frekwenza mhux magħrufa

 

 

 

Reazzjoni avversa

Frekwenza tar-reazzjoni avversa

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

funzjoni tal-kliewi indebolita*

Frekwenza mhux magħrufa

insuffiċjenza akuta tal-kliewi*

Frekwenza mhux magħrufa

*Reazzjonijiet avversi li ġew identifikati permezz ta’ sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Ara sezzjoni 4.4.

Ara l-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari hawn taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Barra mill-esperjenzi avversi marbuta mal-mediċina deskritti fuq, esperjenzi avversi li ġew irrappurtati mingħajr ma tqies jekk il-kawża tagħhom kinitx il-mediċina u li seħħew f’mill-inqas 5 % u b’mod aktar komuni f’pazjenti kkurati b’sitagliptin kienu jinkludu infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat tan- nifs u nażofarinġite. Esperjenzi avversi addizjonali rrappurtati mingħajr ma tqies jekk il-kawża tagħhom kinitx il-mediċina, li seħħew b’mod aktar frekwenti f’pazjenti kkurati b’sitagliptin (li ma laħqux il-livell ta’ 5 %, iżda li seħħew b’inċidenza ta’ > 0.5 % ogħla b’sitagliptin minn dik fil-grupp ta’ kontroll) kienu jinkludu osteoartrite u uġigħ fid-dirgħajn u fir-riġlejn.

Xi reazzjonijiet avversi kienu osservati b’mod aktar frekwenti fi studji fejn sitagliptin intuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra kontra d-dijabete milli fi studji ta’ monoterapija b’sitagliptin. Dawn kienu jinkludu ipogliċemija (frekwenza komuni ħafna b’sulphonylurea flimkien ma’ metformin), influwenza (komuni bl-insulina (flimkien ma’ metformin jew mingħajru)), nawsja u rimettar (komuni b’metformin), gass (komuni b’metformin jew pioglitazone), stitikezza (komuni b’sulphonylurea flimkien ma’ metformin), edima periferali (komuni b’pioglitazone jew b’pioglitazone flimkien ma’ metformin), ħedla ta’ ngħas u dijarea (mhux komuni b’metformin), u ħalq xott (mhux komuni bl- insulina (flimkien ma’ metformin jew mingħajru)).

L-Istudju TECOS dwar Sigurtà Kardjovaskulari

Il-Prova ta’ Valutazzjoni tar-Riżultati Kardjovaskulari b’sitagliptin (TECOS - Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) kienet tinkludi 7,332 pazjent ittrattati b’sitagliptin, 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2), u

7,339 pazjent ittrattati bi plaċebo fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata. Iż-żewġ trattamenti żdiedu mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-istandards reġjonali għal HbA1c u l-fatturi ta’ riskju kardjovaskulari (CV). L-inċidenza totali ta’ każijiet avversi serji f’pazjenti li kienu qed jirċievu sitagliptin kienet tixbah dik f’pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo.

Fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata, fost pazjenti li kienu qed jużaw l-insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 2.7 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 2.5 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo; fost pazjenti li ma kinux qed jużaw insulina u/jew xi wieħed mis-sulphonylureas fil-linja bażi, l-inċidenza ta’ ipogliċemija severa kienet 1.0 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u 0.7 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo. L-inċidenza ta’ każijiet ta’ pankreatite kkonfermati permezz ta’ aġġudikazzjoni kienet 0.3 % f’pazjenti ttrattati b’sitagliptin u

0.2 % f’pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Waqt provi kliniċi kkontrollati f’persuni f’saħħithom, ingħataw dożi waħdiet sa 800 mg sitagliptin. Iż- żidiet minimi fi QTc, li ma tqisux klinikament relevanti, kienu osservati fi studju wieħed b’doża ta’ sitagliptin ta’ 800 mg. M’hemmx esperjenza b’dożi ikbar minn 800 mg fi studji kliniċi. Fi studji ta’ Fażi I b’dożi multipli, ma kien hemm l-ebda reazzjoni klinika avversa relatata mad-doża osservata

b’sitagliptin b’dożi sa 600 mg kuljum għal perjodi sa 10 ijiem u 400 mg kuljum għal perijodi sa 28 jum.

Fil-każ ta’ doża eċċessiva, ikun raġonevoli li jintużaw il-miżuri ta’ appoġġ tas-soltu, ngħidu aħna jitneħħa materjal mhux assorbit mill-apparat gastrointestinali, isir monitoraġġ kliniku (inkluż elettrokardjogramma), u tinbeda terapija ta’ appoġg jekk hemm bżonn.

Sitagliptin huwa kemxejn dijaliżabbli. Fi studji kliniċi, bejn wieħed u ieħor 13.5% tad-doża tneħħiet wara sessjoni ta’ emodijalisi ta’ bejn 3 u 4 sigħat. Tista’ titqies l-emodijalisi fit-tul jekk hi klinikament f’waqtha. Mhux magħruf jekk sitagliptin hux dijaliżabbli permezz ta’ dijalisi tal-peritonew.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete, inibituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), Kodiċi ATC: A10BH01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Januvia huwa membru ta’ klassi ta’ sustanzi antiipergliċemiċi orali li jissejħu inibituri ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). It-titjib osservat fil-kontroll gliċemiku b’dan il-prodott mediċinali jista’ jiġi medjat billi jitkattru l-livelli tal-ormoni attivi ta’ incretin. L-ormoni incretins, li jinkludu l-peptide-1 (GLP-1) li qisu glucagon, u l-polypeptide insulinotropiku li jiddependi mill-glucose (GIP – glucose- dependent insulinotrophic polypeptide), jintreħħew mill-intestini matul il-ġurnata, u l-livelli jogħlew wara ikla. Incretins huma parti mis-sistema endoġena li hija involuta fir-regolazzjoni fiżjoloġika tal- omeostażi tal-glucose. Meta l-konċentrazzjonijiet ta’ glucose fid-demm ikunu normali jew elevati, GLP-1 and GIP ikattru s-sintesi u r-reħa tal-insulina miċ-ċelluli beta tal-frixa permezz ta’ mogħdijiet ta’ senjalazzjoni bejn iċ-ċelluli li jinvolvu AMP ċiklika. F’annimali bid-dijabete ta’ tip 2 il-kura b’GLP-1 jew b’inibituri DPP-4 uriet titjib fil-livell ta’ rispons taċ-ċelluli beta għall-glucose, u stimulat kemm tintreħa u l-bijosintesi tal-insulina. F’livelli ogħla ta’ insulina, it-tessuti iktar jieħdu insulina. Barra dan, GLP-1 inaqqas it-tnixxija ta’ glucagons miċ-ċelluli alfa tal-frixa. Konċentrazzjonijiet inqas ta’ glucagons, flimkien ma’ livelli ogħla ta’ insulina, iwasslu għal tnaqqis fil-produzzjoni ta’ glucose mill-fwied, li jwassal għal tnaqqis fil-livell ta’ glucose fid-demm. L-effetti ta’ GLP-1 u GIP-2 jiddependu mill-glucose b’tali mod li meta l-konċentrazzjonijiet ta’ glucose fid-demm huma baxxi, stimulazzjoni ta’rilaxx tal-insulina u trażżin tat-tnixxija tal-glucagon mil-GLP-1, ma humiex osservati. Kemm għal GLP-1 kif ukoll għal GIP, ir-rilaxx tal-insulina jiġi stimulat aktar hekk kif glucose jogħla iktar mill-konċentrazzjonijiet normali. Apparti dan, GLP-1 ma jfixkilx ir-rispons normali tal-glucagon għall-ipogliċemija. L-attività ta’ GLP-1 u GIP hija limitata mill-enzima DPP-4, li malajr tidrolizza l- ormoni incretin biex b’hekk tipproduċi prodotti inattivi. Sitagliptin tipprevjeni l-idroliżi tal-ormoni incretin mill-DPP-4, u dan għalhekk iwassal għal żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ forom attivi ta’ GLP-1 u GIP fil-plażma. Billi tkattar il-livelli ta’ incretin attiv, sitgliptin iwassal biex tintreħa iktar insulina u jonqsu l-livelli ta’ glucagon b’mod li hu marbut mal-glucose. F’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 bl-ipergliċemija, dawn il-bidliet fil-livelli tal-insulina u glucagon inaqqsu l-emoglobina A1c (HbA1c) u jnaqqsu l-livelli ta’ konċentrazzjonijiet ta’ glucose meta sajjem u wara l-ikel. Il-mekkaniżmu ta’ sitagliptin marbut ma’ glucose huwa distint mill-mekkaniżmu ta’ sulphonylureas, li jżidu s-sekrezzjoni tal-insulina anki meta l-livelli ta’ glucose huma baxxi u jistgħu jwasslu għal ipogliċemija f’pazjenti ta’ dijabete tat-tip 2 u f’individwi normali. Sitagliptin huwa inibitur qawwi u selettiv ħafna tal-enzima DPP-4 u ma jrażżanx l-enzimi DPP-8 u DPP-9 li huma relatati mill-qrib, f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi.

Fi studju ta’ jumejn f’individwi b’saħħithom, sitagliptin waħdu żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1, filwaqt li metformin waħdu żied il-konċentrazzjonijiet attivi u totali ta’ GLP-1 f’livelli simili. L-għoti fl-istess ħin ta’ sitagliptin u metformin kellu effett addittiv fuq il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GLP-1. Sitagliptin, iżda mhux metformin, żied il-konċentrazzjonijiet attivi ta’ GIP.

Effikaċja klinika u sigurtà

B’mod ġenerali, sitagliptin tejjeb il-kontroll gliċemiku meta użat bħala monoterapija jew f’kura ta’ kombinazzjoni (ara t-Tabella 2).

Saru żewġ studji biex jevalwaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ terapija b’sitagliptin waħdu. Il-kura b’sitagliptin 100 mg darba kuljum bħala monoterapija wasslet għal titjib sinifikanti fil-HbA1c, fil-livell ta’ glucose fil-plażma meta sajjem (FPG – fasting blood glucose), u fil-livell ta’ glucose sagħtjen wara l-ikel (PPG ta’ sagħtejn), meta mqabbel mal-plaċebo f’żewġ studji, wieħed ta’ 18-il ġimgħa u l-ieħor ta’ 24 ġimgħa. It-titjib f’markaturi sostitutivi tal-funzjoni taċ-ċelluli beta, inkluż HOMA-β (Mudell Omeostatiku ta’ Assessjar-β (Homeostasis Model Assessment)), il-proporzjon bejn proinsulina u insulina, u l-kejl tar-rispons taċ-ċelluli beta minn kampjuni meħuda frekwentament fit-test tat- tolleranza għall-ikel ġew osservati. L-inċidenza li ġiet osservata ta’ ipogliċemija f’pazjenti li ġew ikkurati b’sitagliptin kienet bħal tal-plaċebo. Il-piż tal-ġisem ma żdiedx mil-linja bażi bit-terapija b’sitagliptin, la fi studju wieħed u l-anqas fl-ieħor imqabbel ma’ tnaqqis żgħir f’pazjenti li ngħataw il- plaċebo.

Sitagliptin 100 mg darba kuljum wassal għal titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ plaċebo f’żewġ studji ta’ 24 ġimgħa ta’ sitagliptin bħala terapija miżjuda, wieħed flimkien ma’ metformin u l-ieħor flimkien ma’ pioglitazone. Il-bidla mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem kienet simili għal pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbel mal-plaċebo. F’dawn l-istudji kien hemm inċidenza simili għall-ipogliċemija rrappurtata għal pazjenti kkurati bi sitagliptin jew plaċebo.

Ġie mfassal studju ta’ 24 ġimgħa b’kontroll bi plaċebo biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) meta miżjud ma’ glimepiride waħdu jew glimepiride flimkien ma’ metformin. Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ glimepiride waħdu jew glimepiride ma’ metformin wassal għal titjib sinifikanti fil-parametri glikemiċi. Pazjenti kkurati bi sitagliptin kellhom żieda żgħira fil-piż tal- ġisem meta mqabbla ma’ dawk li ħadu l-plaċebo.

Ġie mfassal studju ta’ 26 ġimgħa kkontrollat bil-plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud mal-kombinazzjoni ta’ pioglitazone u metformin. Iż-żieda ta’ sitagliptin ma’ pioglitazone u metformin ġabet titjib sinifikanti fil-parametri glikemiċi. Il-bidla mil- linja bażi fil-piż tal-ġisem kienet simili għall-pazjenti kkurati b’sitagliptin meta mqabbla mal-plaċebo. L-inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ukoll simili f’pazjenti kkurati b’sitagliptin jew bi plaċebo.

Ġie mfassal studju kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa sabiex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin (100 mg darba kuljum) miżjud ma’ insulina (f’doża stabbli għal mill-inqas 10 ġimgħat) bi jew mingħajr metformin (għallinqas 1,500 mg). F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mħallta minn qabel, id-doża medja ta’ kuljum kienet 70.9 U/kuljum. F’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu insulina mhux imħallta minn qabel (intermedja/taġixxi fit-tul), id-doża medja ta’ kuljum kienet

44.3 U/kuljum. Iż-żieda tal-insulina ma’ sitagliptin ipprovdiet titjib sinjifikanti fil-parametri gliċemiċi. Ma kien hemm ebda bidla sinjifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem fi grupp jew ieħor.

Fi studju fattorjali ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo ta’ terapija inizjali, sitagliptin 50 mg darbtejn kuljum f’kombinazzjoni ma’ metformin (500 mg jew 1,000 mg darbtejn kuljum) irriżulta f’titjib sinifikanti fil-parametri gliċemiċi meta mqabbel ma’ monoterapija waħda jew l-oħra. It-tnaqqis fil-piż tal-ġisem bil-kombinazzjoni ta’ sitagliptin u metformin kien simili għal dak osservat b’metformin waħdu jew bi plaċebo; ma kien hemm ebda bidla mil-linja bażi għal pazjenti fuq sitagliptin waħdu. L- inċidenza ta’ ipogliċemija kienet simili għall-gruppi ta’ trattament kollha.

Tabella 2: Riżultati ta’ HbA1c fi studji ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo u studji ta’ terapija ta’ kombinazzjoni *

Studju

Linja bażi

Bidla medja mil-linja

Bidla medja kkoreġuta bi

 

medja

bażi HbA1c (%)†

plaċebo f’HbA1c (%)†

 

HbA1c (%)

 

(95 % CI)

Studji ta’ Monoterapija

 

 

 

 

 

 

 

Studju

Linja bażi

Bidla medja mil-linja

Bidla medja kkoreġuta bi

 

medja

bażi HbA1c (%)†

plaċebo f’HbA1c (%)†

 

HbA1c (%)

 

(95 % CI)

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.6

kuljum§

8.0

-0.5

 

(N= 193)

 

 

(-0.8, -0.4)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.8

kuljum

8.0

-0.6

 

(N= 229)

 

 

(-1.0, -0.6)

 

 

 

 

 

Studji ta’ Terapija ta’ Kombinazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.7

kuljum miżjud ma’ terapija ta’

8.0

-0.7

metaformin għaddiena

(-0.8, -0.5)

(N=453)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

-0.6

kuljum miżjud ma’ terapija bi

8.4

-0.3

glimepiride għaddiena

(-0.8, -0.3)

(N=102)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija bi

8.3

-0.6

-0.9

glimepiride + metformin

(-1.1, -0.7)

għaddiena

 

 

(N=115)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija li

8.8

-1.2

-0.7

tkun qiegħda tittieħed

(-1.0, -0.5)

b’pioglitazone + metformin#

 

 

(N=152)

 

 

 

 

 

Terapija inizjali (darbtejn

 

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.4

-1.6

Sitagliptin 50 mg + metformin

(-1.8, -1.3)

500 mg

 

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

Terapija inizjali (darbtejn

 

 

 

 

 

kuljum) :

8.8

-1.9

-2.1

Sitagliptin 50 mg + metformin

(-2.3, -1.8)

1,000 mg

 

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

Sitagliptin 100 mg darba

 

 

 

 

 

kuljum miżjud ma’ terapija

 

-0.6

-0.6

‡,¶

għaddejja ’l ħin kollu tal-

8.7

 

 

insulina (+/- metformin)

 

 

(-0.7, -0.4)

(N=305)

 

 

 

 

 

* Il-Popolazzjoni tal-Pazjenti Kollha Trattati (analiżi tal-intenzjoni biex isir trattament).

L-inqas kwadri tfisser aġġustament għal status ta’ terapija anti-ipergliċemika preċedenti u valur tal-linja bażi.

‡ p<0.001 meta mqabbel ma’ plaċebo jew plaċebo + trattament ta’ kombinazzjoni. § HbA1c (%) f’ġimgħa 18.

HbA1c (%) f’ġimgħa 24.

# HbA1c (%) f’ġimgħa 26.

Il-medja tal-inqas kwadri aġġustata għall-użu tal-metformin fi Żjara 1 (iva/le), l-użu tal-insulina fi Żjara 1 (imħallta minn qabel vs. mhux imħallta minn qabel [taġixxi f’ħin intermedju – jew taġixxi għal ħin twil]), u valur tal-linja bażi. Kura skont l- interazzjonijiet tal-istratum (użu tal-metformin u l-użu tal-insulina) ma kinitx sinifikanti (p > 0.10).

Tfassal studju attiv ta’ 24 ġimgħa b’kontroll (ta’ metaformin) biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin 100 mg darba kuljum (N=528) meta mqabbel ma’ metaformin (N=522) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux adegwat fuq dieta u eżerċizzju u li ma kinux fuq terapija kontra l-ipergliċemija (ma ħadux it-terapija għal mill-inqas 4 xhur). Id-doża medja ta’ metaformin kienet madwar 1,900 mg

kuljum. It-tnaqqis f’HbA1c mill-valuri tal-linja bażi medji ta’ 7.2 % kien ta’ -0.43 % għal sitagliptin u -0.57 % għal metformin (Skont l-Analiżi tal-Protokoll). L-inċidenza ġenerali ta’ reazzjonijiet

gastrointestinali avversi meqjusin bħala relatati mal-mediċina f’pazjenti kkurati b’sitagliptin kienet ta’ 2.7 % meta mqabbla ma’ 12.6 % f’pazjenti ikkurati b’metaformin. L-inċidenza ta’ ipogliċemija ma kinitx ferm differenti bejn il-gruppi tal-kura (sitagliptin, 1.3 %; metformin, 1.9 %). Il-piż tal-ġisem naqas mil-linja bażi fiż-żewġ gruppi (sitagliptin, -0.6 kg; metformin -1.9 kg).

Fi studju li qabbel l-effikaċja u s-sigurtà taż-żieda ta’ sitagliptin 100 mg darba kuljum jew glipizide (sulphonylurea) f’pazjenti li ma kellhomx kontroll gliċemiku tajjeb b’kura ta’ metformin biss, sitagliptin kien simili għal glipizide biex inaqqas l-HbA1c . Id-doża medja ta’ glipizide użata fil-grupp imqabbel kienet ta’ 10 mg kuljum b’madwar 40 % tal-pazjenti li kienu jeħtieġu doża ta’ glipizide ta’ < 5 mg kuljum għal kemm dam l-istudju. Madankollu, kien hemm iktar pazjenti fil-grupp ta’ sitagliptin li waqfu minħabba nuqqas ta’ effikaċja milli mill-grupp ta’ glipizide. Pazjenti ttrattati b’sitagliptin urew tnaqqis medju sinifikanti mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem meta mqabbla ma’ żieda fil- piż sinifikanti f’pazjenti mogħtija glipizide (-1.5 vs. +1.1 kg). F’dan l-istudju, il-proporzjon bejn il- proinsulina u l-insulina, li hu indikatur tal-effiċjenza tas-sinteżi u r-rilaxx tal-insulina, tjieb b’kura b’sitagliptin u ddeterjora b’kura bi glipizide. L-inċidenza ta’ ipogliċemija fil-grupp li kien qed jieħu sitagliptin (4.9 %) kienet inqas b’mod sinifikanti minn dik tal-grupp fuq glipizide (32.0 %).

Studju ta’ 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċebo li kien jinvolvi 660 pazjent ġie mfassal biex jevalwa l- effikaċja u s-sigurtà ta’ kif sitagliptin (100 mg darba kuljum) inaqqas il-bżonn tal-insulina meta jiżdied ma’ insulin glargine flimkien ma’ metformin (mill-inqas 1,500 mg) jew mingħajru waqt terapija aktar intensa bl-insulina. L-HbA1c fil-linja bażi kien ta’ 8.74 % u d-doża tal-insulina fil-linja bażi kienet ta’ 37 IU/jum. Il-pazjenti ġew mgħallma biex jagħmlu titrazzjoni tad-doża tagħhom ta’ insulin glargine abbażi tal-valuri taz-zokkor fid-demm waqt is-sawm miksuba minn titqib tas-saba’. F’Ġimgħa 24, iż- żieda fid-doża ta’ kuljum tal-insulina kienet ta’ 19 IU/jum f’pazjenti kkurati b’sitagliptin u 24 IU/jum f’pazjenti kkurati bi plaċebo. It-tnaqqis fl-HbA1c f’pazjenti kkurati b’sitagliptin u l-insulina (b’metformin jew mingħajru) kien ta’ -1.31 % meta mqabbel ma’ -0.87 % f’pazjenti kkurati bi plaċebo u l-insulina (b’metformin jew mingħajru), differenza ta’ -0.45 % [CI ta’ 95 %: -0.62, -0.29]. L- inċidenza ta’ ipogliċemija kienet ta’ 25.2 % f’pazjenti kkurati b’ sitagliptin u l-insulina (b’metformin jew mingħajru) u 36.8 % f’pazjenti kkurati bi plaċebo u l-insulina (b’metformin jew mingħajru). Id- differenza kienet l-aktar minħabba perċentwal ogħla ta’ pazjenti fil-grupp ta’ plaċebo li kellhom 3 episodji jew aktar ta’ ipogliċemija (9.4 vs. 19.1 %). Ma kien hemm l-ebda differenza fl-inċidenza ta’ ipogliċemija qawwija.

Studju li qabbel sitagliptin b’doża ta’ 25 jew 50 mg darba kuljum ma’ glipizide b’doża ta’ 2.5 sa

20 mg/jum sar f’pazjenti b’indeboliment minn moderat sa qawwi tal-kliewi. Dan l-istudju kien jinvolvi 423 pazjent b’indeboliment kroniku tal-kliewi (rata stmata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli ta’

< 50 ml/min). Wara 54 ġimgħa, it-tnaqqis medju ta’ HbA1c mill-linja bażi kien -0.76 % b’sitagliptin u -0.64 % bi glipizide (Analiżi skont il-Protokoll). F’dan l-istudju, l-effikaċja u l-profil ta’ sigurtà ta’ sitagliptin b’doża ta’ 25 jew 50 mg darba kuljum ġeneralment kien jixbah lil dak li kien osservat fi studji oħrajn ta’ monoterapija f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. L-inċidenza ta’ ipogliċemija fil-grupp ta’ sitagliptin (6.2 %) kienet aktar baxxa b’mod sinifikanti minn dik fil-grupp ta’ glipizide (17.0 %). Kien hemm ukoll differenza sinifikanti bejn il-gruppi rigward il-bidla fil-piż tal-ġisem mil-linja bażi (sitagliptin -0.6 kg; glipizide +1.2 kg).

Studju ieħor li qabbel sitagliptin b’doża ta’ 25 mg darba kuljum ma’ glipizide b’doża ta’ 2.5 sa 20 mg/jum sar f’129 pazjent b’ESRD li kienu fuq id-dijalisi. Wara 54 ġimgħa, it-tnaqqis medju

f’HbA1c mil-linja bażi kien -0.72 % b’sitagliptin u -0.87 % bi glipizide. F’dan l-istudju, il-profil tal- effikaċja u s-sigurtà ta’ sitagliptin b’doża ta’ 25 mg darba kuljum kien fil-biċċa l-kbira jixbah lil dak osservat fi studji oħra ta’ monoterapija f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. L-inċidenza ta’ ipogliċemija ma kinitx differenti b’mod sinifikanti bejn il-gruppi ta’ kura (sitagliptin, 6.3 %; glipizide, 10.8 %).

Fi studju ieħor li kien jinvolvi 91 pazjent b’dijabete tat-tip 2 u indeboliment kroniku tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina < 50 ml/min), is-sigurtà u t-tollerabbiltà ta’ kura b’sitagliptin bid-doża ta’ 25 jew 50 mg darba kuljum kienu fil-biċċa l-kbira jixbhu lil dawk tal-plaċebo. Barra dan, wara

12-il ġimgħa, it-tnaqqis medju ta’ HbA1c (sitagliptin -0.59 %; plaċebo -0.18 %) u FPG

(sitagliptin -25.5 mg/dl; plaċebo -3.0 mg/dl) kienu fil-biċċa l-kbira jixbhu lil dawk osservati fi studji oħrajn ta’ monoterapija fuq pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

It-TECOS kien studju każwali f’14,671 pazjent fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata b’HbA1c ta’ ≥ 6.5 sa 8.0 % b’mard CV stabbilit li rċivew sitagliptin (7,332) 100 mg kuljum (jew 50 mg kuljum jekk l-eGFR fil-linja bażi kienet ≥ 30 u < 50 mL/min/1.73 m2) jew plaċebo (7,339) miżjud mal-kura tas-soltu li l-mira tagħha kienet l-standards reġjonali għal HbA1c u fatturi ta’ riskju CV. Pazjenti b’eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 ma kellhomx jiġu rreġistrati fl-istudju. Il-popolazzjoni tal-istudju kienet tinkludi 2,004 pazjenti ta’ ≥ 75 sena u 3,324 pazjent b’indeboliment tal-kliewi

(eGFR < 60 mL/min/1.73 m2).

Matul l-istudju, il-medja totali stmata (SD) tad-differenza f’HbA1c bejn il-gruppi ta’ sitagliptin u l- plaċebo kienet 0.29 % (0.01), CI ta’ 95 % (-0.32, -0.27); p < 0.001.

L-iskop finali kardjovaskulari primarju kien kompost tal-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, jew rikoverar l-isptar minħabba anġina mhux stabbli. Skopijiet finali kardjovaskluari sekondarji kienu jinkludu l-ewwel okkorrenza ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija mhux fatali; l-ewwel okkorrenza tal- komponenti individwali tal-kompost primarju; mortalità minn kull kawża; u rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza konġestiva tal-qalb.

Wara medjan ta’ segwitu sa 3 snin, sitagliptin, meta żdied mal-kura tas-soltu, ma żiedx ir-riskju ta’ każijiet kardjovaskulari avversi kbar jew ir-riskju ta’ rikoverar l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb meta mqabbel mal-kura tas-soltu mingħajr sitagliptin f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 (Tabella 3).

Tabella 3. Rati tar-Riżultati Komposti Kardjovaskulari u Riżultati Sekondarji l-Aktar Importanti

 

Sitagliptin 100 mg

Plaċebo

 

 

 

 

Rata ta’

 

Rata ta’

 

 

 

 

inċidenza

 

inċidenza

 

 

 

 

għal kull

 

għal kull

Proporzjon ta’

 

 

 

100 sena

 

100 sena

 

 

 

ta’

 

ta’

Periklu

Valur p

 

N (%)

pazjent*

N (%)

pazjent*

(CI ta’ 95%)

Analiżi fil-Popolazzjoni bl-Intenzjoni li tiġi Ttrattata

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti

7,332

7,339

 

 

Skop Finali Kompost Primarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali,

 

 

 

 

 

 

puplesija mhux fatali, jew

 

 

 

 

 

 

rikoverar l-isptar għal anġina

 

 

 

 

 

 

mhux stabbli)

839 (11.4)

4.1

851 (11.6)

4.2

0.98 (0.89–1.08)

<0.001

Skop Finali Kompost Sekondarju

 

 

 

 

 

 

(Mewt kardjovaskulari, infart

 

 

 

 

 

 

mijokardijaku mhux fatali, jew

 

 

 

 

 

 

puplesija mhux fatali)

745 (10.2)

3.6

746 (10.2)

3.6

0.99 (0.89–1.10)

<0.001

Riżultat Sekondarju

 

 

 

 

 

 

Mewt kardjovaskulari

380 (5.2)

1.7

366 (5.0)

1.7

1.03 (0.89-1.19)

0.711

L-infarti mijokardijaċi kollha

 

 

 

 

 

 

(fatali u mhux fatali)

300 (4.1)

1.4

316 (4.3)

1.5

0.95 (0.81–1.11)

0.487

Il-puplesiji kollha (fatali u mhux

 

 

 

 

 

 

fatali)

178 (2.4)

0.8

183 (2.5)

0.9

0.97 (0.79–1.19)

0.760

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

anġina mhux stabbli

116 (1.6)

0.5

129 (1.8)

0.6

0.90 (0.70–1.16)

0.419

 

Mewt minn kull kawża

547 (7.5)

2.5

537 (7.3)

2.5

1.01 (0.90–1.14)

0.875

 

Sitagliptin 100 mg

Plaċebo

 

 

 

 

Rata ta’

 

Rata ta’

 

 

 

 

inċidenza

 

inċidenza

 

 

 

 

għal kull

 

għal kull

Proporzjon ta’

 

 

 

100 sena

 

100 sena

 

 

 

ta’

 

ta’

Periklu

Valur p

 

N (%)

pazjent*

N (%)

pazjent*

(CI ta’ 95%)

Rikoverar l-isptar minħabba

 

 

 

 

 

 

insuffiċjenza tal-qalb

228 (3.1)

1.1

229 (3.1)

1.1

1.00 (0.83–1.20)

0.983

 

* Rata ta’ inċidenza għal kull 100 sena ta’ pazjent hija kkalkulata bħala 100 × (in-numru totali ta’ pazjenti b’każ ≥ 1 matul il- perjodu eliġibbli ta’ esponiment għas-snin totali ta’ segwitu tal-pazjenti).

Ibbażat fuq il-mudell Cox stratrifikat skont ir-reġjun. Għall-iskopijiet finali komposti, il-valuri p jaqblu ma’ test ta’ nuqqas ta’ inferjorità li jfittex li juri li l-proporzjon ta’ periklu huwa inqas minn 1.3. Għall-iskopijiet finali l-oħrajn kollha, il-valuri p jaqblu ma’ test ta’ differenzi fir-rati ta’ periklu.

L-analiżi ta’ rikoverar l-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb ġiet aġġustata għal storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb fil-linja bażi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Januvia f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’dijabete mellitus ta’ tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-amministrazzjoni orali ta’ doża ta’ 100 mg f’individwi f’saħħithom, sitagliptin kien assorbit malajr, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Tmax medjana) jintlaħqu minn siegħa sa 4 sigħat wara d-doża, l-AUC medja ta’ sitagliptin fil-plażma kienet ta’ 8.52 M•hr, Cmax kienet 950 nM. Il- bijodisponibiltà assoluta ta’ sitagliptin hija bejn wieħed u ieħor 87 %. Billi t-teħid ta’ ikla b’ammont għoli ta’ xaħam ma’ sitagliptin ma kellu l-ebda effett fuq l-effetti farmakokinetiċi, Januvia jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajru.

L-AUC ta’ sitagliptin fil-plażma żdiedet b’mod proporzjonali mad-doża. Il-proporzjonalità mad-doża

ma ġietx stabbilita għal Cmax u C24hr (Cmax tkattar b’mod ikbar mill-proporzjon mad-doża u C24hr tkattar b’mod inqas mill-proporzjon mad-doża).

Distribuzzjoni

Il-volum medju ta’ distribuzzjoni fi stat fiss wara doża waħda fil-vina ta’ 100 mg ta’ sitagliptin f’individwi f’saħħithom hija ta’ madwar 198 litru. Il-porzjon ta’ sitagliptin li hu marbut b’mod reversibbli mal-proteini tal-plażma huwa baxx (38 %).

Bijotrasformazzjoni

Sitagliptin primarjament jitneħħa mal-awrina bla ma jinbidel, u l-metaboliżmu huwa mogħdija minuri. Madwar 79 % ta’ sitagliptin jitneħħa mal-awrina bla ma jinbidel.

Wara doża orali ta’ [14C]sitagliptin, bejn wieħed u ieħor 16 % tar-radjuattività tneħħiet bħala metabolit ta’ sitagliptin. Ġew identifikati sitt metaboliti fil-livell ta’ traċċa u mhux mistennija li jikkontribwixxu għall-attività inibitorja ta’ DPP-4 fil-plażma ta’ sitagliptin. Studji in vitro indikaw li l-enżima li hi primarjament responsabbli għall-metaboliżmu limitat ta’ sitagliptin kienet CYP3A4, b’kontribuzzjoni minn CYP2C8.

Tagħrif in vitro wera li sitagliptin mhux inibitur tal-isoenzimi CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 jew 2B6, u mhux stimulatur ta’ CYP3A4 u CYP1A2.

Eliminazzjoni

Wara l-amministrazzjoni ta’ doża orali ta’ [14C]sitagliptin lil individwi f’saħħithom, bejn wieħed u ieħor 100 % tar-radjuattività li ġiet amministrata tneħħiet fl-ippurgar (13 %) jew l-awrina (87 %) fi żmien ġimgħa mid-dożaġġ. Il-half-life terminali t1/2 apparenti wara doża orali ta’ 100 mg ta’ sitagliptin

kienet ta’ madwar 12.4-il siegħa. Sitagliptin jakkumula bl-inqas mod b’dożi multipli. It-tneħħija renali hija bejn wieħed u ieħor 350 ml/min.

L-eliminazzjoni ta’ sitagliptin isseħħ primarjament permezz ta’ eskrezzjoni renali u tinvolvi eskrezzjoni attiva mit-tubi. Sitagliptin huwa sustrat għat-trasportatur-3 tal-anjonu organiku uman (hOAT-3 – human organic anion transporter-3), li jista’ jkun involut fl-eliminazzjoni renali ta’ sitagliptin. Ma ġietx stabbilita r-relevanza klinika ta’ hOAT-3 fit-trasport ta’ sitagliptin. Sitagliptin huwa wkoll sustrat ta’ p-glycoprotein, li wkoll jista’ jkun involut fit-tneħħija renali ta’ sitagliptin. Madankollu, ciclosporine, li hu inibitur ta’ p-glycoprotein, ma naqqasx it-tneħħija renali ta’ sitagliptin. Sitagliptin mhux sustrat għat-trasportaturi OCT2 jew OAT1 jew PEPT1/2. In vitro, sitagliptin ma kienx jinibixxi transport permezz ta’ OAT3 (IC50=160 M) jew p-glycoprotein (sa 250 M) f’konċentrazzjonijiet fil-plażma terapewtikament relevanti. Fi studju kliniku sitagliptin kellu effett żgħir fuq il-konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fil-plażma, li jindika li sitagliptin jista` jkun inibitur ħafif ta’ p-glycoprotein.

Karatteristiċi fil-pazjenti

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ sitagliptin ġeneralment kienu simili f’individwi f’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Indeboliment renali

Sar studju bil-mediċina magħrufa u b’doża waħda biex jevalwa l-effetti farmakokinetiċi ta’ doża mnaqqsa ta’sitagliptin (50 mg) f’pazjenti b’indeboliment renali kroniku fi stadji differenti, meta mqabbel mal-individwi ta’ kontroll b’saħħithom normali. L-istudju nkluda pazjenti b’indeboliment renali kklassifikat skont it-tneħħija tal-krejatinina bħala ħafif (50 sa < 80 ml/min), moderat (30 sa

< 50 ml/min), u qawwi (< 30 ml/min), kif ukoll pazjenti b’mard renali fl-aħħar stadju tiegħu (ESRD) li kienu qed jieħdu l-emodijalisi.

Il-pazjenti b’indeboliment renali ħafif ma kellhomx żieda klinikament sinifikanti fil-konċentrazzjoni ta’ sitagliptin fil-plażma meta mqabbla ma’ individwi normali f’saħħithom bħala kontroll. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat ġie osservat bejn wieħed u ieħor l-irduppjar tal-AUC ta’ sitagliptin fil- plażma, u ż-żieda kienet ta’ 4 darbiet għal pażjenti b’indeboliment renali qawwi u pazjenti b’ESRD li kienu qed jieħdu l-emodijalisi, meta mqabbla ma’ individwi normali f’saħħithom bħala kontroll.

Sitagliptin tneħħa xi ftit bl-emodijalisi (13.5 % wara sessjoni ta’ emodijalisi ta’ bejn 3 u 4 sigħat li bdiet 4 sigħat wara d-dożaġġ). Biex jinkisbu konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin fil-plażma jixbhu lil dawk ta’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi, huma rrakkomandati dożi aktar baxxi f’pazjenti b’indeboliment moderat u qawwi tal-kliewi, kif ukoll f’pazjenti b’ESRD li jkunu jeħtieġu d-dijalisi (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

M’hemmx għalfejn aġġustment fid-doża għal Januvia għal pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Punteġġ Child-Pugh 9). M’hemmx esperjenza klinika f’pazjenti b’indeboliment epatiku qawwi (Punteġġ Child-Pugh > 9). Madankollu, billi sitagliptin jitneħħa primarjament mill-kliewi, indeboliment epatiku qawwi mhux mistenni li jaffetwa l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin.

Anzjani

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża skont l-età. Meta wieħed iqis l-analiżi farmakokinetika fil- popolazzjoni tat-tagħrif ta’ Fażi I u Fażi II, l-età ma kellhiex impatt kliniku sinifikanti fuq l-effett farmakokinetiku ta’ sitagliptin. Individwi anzjani (65 sa 80 sena) kellhom konċentrazzjonijiet ta’ sitagliptin fil-plażma li kienu bejn wieħed u ieħor ta’ 19 % ogħla meta mqabbla ma’ individwi iżgħar.

Pazjenti pedjatriċi

Ma sarux studji b’Januvia fuq pazjenti pedjatriċi.

Karatterisitiċi oħra tal-pazjenti

M’hemmx bżonn bidla fid-doża minħabba sess, razza jew l-indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI – body mass index). Dawn il-karatteristiċi m’għandhom l-ebda effett kliniku sinifikanti fuq l-effett

farmakokinetiku ta’ sitagliptin skont l-analiżi komposta tat-tagħrif farmakokinetku ta’ Fażi I u skont l- analiżi farmakokinetika fil-popolazzjoni tat-tagħrif ta’ Fażi I u Fażi II.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossiċità renali u fil-fwied ġiet osservata f’annimali gerriema li kienu esposti għal valuri 58 darba iktar mil-livell ta’ esponiment fil-bnedmin, fil-waqt li l-livell li fih ma jkunx hemm effett instab li kien ta’ 19-il darba l-livell ta’ esponiment fil-bnedmin. Ġew osservati anormalitajiet fis-snien inċiżuri ta’ firien li ġew esposti għal livelli ta’ 67 darba ikbar mil-livell kliniku ta’ espożizzjoni; għal dan ir- riżultat il-livell ta’ mingħajr effett kien 58 darba bbażat fuq studju fuq il-firien ta’ 14-il ġimgħa. Mhix magħrufa r-relevanza ta’ dawn ir-riżultati għall-bnedmin. Fi klieb li ġew esposti għal bejn wieħed u

ieħor 23 darba l-livell kliniku ta’ espożizzjoni ġew osservati sinjali fiżiċi temporanji marbuta mal-kura, li xi wħud minnhom jissuġġerixxu tossiċità newrali, bħal teħid tan-nifs b’ħalq miftuħ, ħruġ ta’ bżieq, rimettar abjad bir-ragħwa, nuqqas ta’ ko-ordinazzjoni tal-muskoli, tregħid, attività mnaqqsa, u/jew pożizzjoni mħatba. Barra minn hekk, b’dożi li wasslu għal-livelli ta’ espożizzjoni sistemika ta’

23 darba l-livell ta’ espożizzjoni fil-bniedem, ġie osservat istoloġikament deġenerazzjoni fil-muskoli skeletriċi minn ftit sa ftit ħafna. Il-livell għal dawn ir-riżultati li fih ma kienx hemm effett instab li kien espożizzjoni ta’ 6 darbiet il-livell kliniku.

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku sitagliptin ma ntweriex li għandu effett tossiku fuq il-ġeni. Sitagliptin ma kienx iwassal għal riskju ta’ kanċer fil-ġrieden. Fil-firien, kien hemm inċidenza ikbar ta’ adenoma u karċinoma fil-fwied b’espożizzjoni sistemika li kienet 58 darba iktar minn dik fl-umani. Billi l-livell tossiku epatiku ntwera li jikkorelata mal-induzzjoni ta’ neoplażja epatika fil-firien, din l-inċidenza ikbar ta’ tumuri epatiċi fil-firien aktarx li kienet sekondarja għat-tossiċità epatika kronika f’din id-doża għolja. Minħabba l-marġini għoli ta’ sigurtà (19-il darba f’dan il-livell ta’ mingħajr effett), dawn il- bidliet neoplastiċi m’humiex ikkonsidrati relevanti għall-bnedmin.

Ma ġewx osservati effetti avversi fuq il-fertilità tal-firien nisa u rġiel li ngħataw sitagliptin qabel u waqt l-akkoppjament.

Fi studju dwar l-iżvilupp qabel u wara t-twelid li sar fuq il-firien sitagliptin ma wera l-ebda effett avvers

Studji ta’ tossiċità fir-riproduzzjoni wrew li kien hemm inċidenza kemxejn ikbar marbuta mal-kura ta’ malformazzjonijiet fil-kustilji fil-ġuf(kustilji neqsin, ipoplastiċi jew immewġin) fil-friegħ tal-firien li kienu esposti għal dożi sistemiċi iktar minn 29 darba l-livell uman. Fil-fniek kien hemm tossiċita materna fl-livelli ta’espożizzjoni ta’ aktar minn 29 darba dawk umani. Minħabba l-marġini għolja ta’ sigurtà, dan it-tagħrif ma jissuġġerix li hemm riskju relevanti għar-riproduzzjoni umana. Sitagliptin jintreħa f’ammonti konsiderevoli fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu (proporzjon ħalib/plażma: 4:1).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola: microcrystalline cellulose (E460)

calcium hydrogen phosphate, anhydrous (E341) croscarmellose sodium (E468)

magnesium stearate (E470b) sodium stearyl fumarate

Rita ta’ barra: poly(vinyl alcohol) macrogol 3350 talc (E553b)

titanium dioxide (E171)

red iron oxide (E172) yellow iron oxide (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ta’ kundizzjonijiet speċjali ta’ ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji opaki (PVC/PE/PVDC u aluminju). Pakketti ta’ 14, 28, 30, 56, 84, 90 jew 98 pillola miksija b’rita u 50 x 1 pillola miksija b’rita f’folji perforati ta’ dożi uniċi.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/383/013

EU/1/07/383/014

EU/1/07/383/015

EU/1/07/383/016

EU/1/07/383/017

EU/1/07/383/018

EU/1/07/383/023

EU/1/07/383/024

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Marzu 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Frar 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati