Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jardiance (empagliflozin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BK03

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaJardiance
Kodiċi ATCA10BK03
Sustanzaempagliflozin
ManifatturBoehringer Ingelheim International GmbH

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Jardiance 10 mg pilloli miksija b’rita

Jardiance 25 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Jardiance 10 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha 10 mg empagliflozin

Eċċipjent b'effett magħruf

Kull pillola fiha lactose monohydrate ekwivalenti għal 154.3 mg lactose anidru.

Jardiance 25 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola fiha 25 mg empagliflozin.

Eċċipjent b'effett magħruf.

Kull pillola fiha lactose monohydrate ekwivalenti għal 107.4 mg lactose anidru.

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita (pillola).

Jardiance 10 mg pilloli miksija b’rita

Pillola tonda, ta' lewn safrani ċar, mżaqqa fuq żewġ naħat, bi truf imċannfrin, miksija b'rita, imnaqqxa b’"S10" fuq naħa waħda u l-logo ta’ Boehringer Ingelheim fuq in-naħa l-oħra (dijametru tal-pillola: 9.1 mm).

Jardiance 25 mg pilloli miksija b’rita

Pillola ovali, ta' lewn safrani ċar, mżaqqa fuq żewġ naħat, miksija b'rita, imnaqqxa b’"S25" fuq naħa waħda u l-logo ta’ Boehringer Ingelheim fuq in-naħa l-oħra (dijametru tal-pillola: 5.6 mm).

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Jardiance huwa indikat għat-trattament ta' adulti b’dijabete mellitus ta' tip 2 mhux ikkontrollata b’mod adegwat bħala żieda mad-dieta u l-eżerċizzju

-bħala monoterapija meta metformin hu kkonsidrat mhux xieraq minħabba intolleranza

-flimkien ma' prodotti mediċinali oħra għat-trattament tad-dijabete

Għal riżultati ta’ studju fir-rigward tal-kombinazzjonijiet, l-effetti fuq il-kontroll gliċemiku u avvenimenti kardjovaskulari u l-popolazzjonijiet studjati (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata tal-bidu hi ta' 10 mg empagliflozin darba kuljum għal monoterapija u bħala terapija kombinata miżjuda ma' prodotti mediċinali oħra għat-trattament tad-dijabete. F'pazjenti li jittoleraw empagliflozin 10 mg darba kuljum li għandhom eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2u jeħtieġu kontroll gliċemiku aktar strett, id-doża tista' togħla għal 25 mg darba kuljum. Id-doża massima hi ta' 25 mg (ara hawn taħt u sezzjoni 4.4).

Meta empagliflozin jintuża flimkien ma’ sulphonylurea jew ma’ insulina, doża iktar baxxa ta’ sulphonylurea jew insulina, għandha tiġi kkunsidrata biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment tal-kliewi

Minħabba l-mekkaniżmu t'azzjoni, l-effikaċja gliċemika ta' empagliflozin huwa dipendenti fuq il- funzjoni tal-kliewi. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom eGFR ta' ≥60 ml/min/1.73 m2 jew CrCl ≥60 ml/min.

Empagliflozin m'għandux jingħata lil pazjenti li għandhom eGFR ta' <60 ml/min/1.73 m2 jew CrCl ta' <60 ml/min. F'pazjenti li jittolleraw empagliflozin li għandhom eGFR li jaqa' b'mod persistenti taħt 60 ml/min/1.73 m2 jew CrCl taħt 60 ml/min, id-doża ta' empagliflozin għandha tiġi aġġustata jew tinżamm f'ammont ta' 10 mg darba kuljum. Empagliflozin għandu jitwaqqaf f'pazjenti li jkollhom eGFR b'mod persistenti taħt 45 mL/min/1.73 m2 jew CrCl b'mod persistenti taħt 45 ml/min (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8, 5.1, u 5.2).

Empagliflozin m'għandux jintuża f'pazjenti li għandhom mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) jew f'pazjenti fuq id-dijalisi għaliex mhuwiex mistenni li jkun effettiv f'pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied. L-esponiment ta' empagliflozin jiżdied f'pazjenti b'indeboliment sever tal-fwied. L-esponiment terapewtiku f'pazjenti b'indeboliment sever tal-fwied hu limitat u għalhekk mhux rakkomandat għall-użu f'din il- popolazzjoni (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani.

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ ibbażat fuq l-età. F'pazjenti li għandhom 75 sena u aktar, riskju ogħla għal żvojtar ta' volum għandu jiġi kkonsidrat (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). F'pazjenti li għandhom 85 sena jew aktar, mhux rakkomandat li tinbeda terapija b'empagliflozin minħabba l- esperjenza terapewtika limitata (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ empagliflozin fit-tfal u adolexxenti ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l- ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt, u jinbelgħu sħaħ mal-ilma. Jekk wieħed jinsa jieħu doża, din għandha tittieħed hekk kif il-pazjent jiftakar. Doża doppja m’għandhiex tittieħed fl- istess jum.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Jardiance m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 1 jew għat-trattament ta’ ketoaċidożi dijabetika.

Ketoaċidosi dijabetika

Każijiet rari ta' ketoaċidosi dijabetika (DKA, diabetic ketoacidosis) inklużi każijiet ta’ periklu għall-ħajja u fatali, ġew irrapportati f'pazjenti ttrattati b'inibituri ta' SGLT2, inkluż empagliflozin. F'numru ta' każijiet, il-preżentazzjoni tal-kundizzjoni kienet atipika b'żieda moderata biss fil-valuri tal-glukożju fid-demm, inqas minn 14 mmol/l (250 mg/dl). Mhux magħruf jekk id-DKA hijiex aktar probabbli li sseħħ f'dożi ogħla ta' empagliflozin.

Ir-riskju ta' ketoaċidosi dijabetika jrid jitqies fil-każ ta' sintomi mhux tipiċi bħal nawsja, rimettar, anoressija, uġigħ addominali, għatx kbir, diffikultà fit-teħid tan-nifs, konfużjoni, għeja mhux tas-soltu jew ngħas. Pazjenti għandhom jiġu vvalutati għall-ketoaċidosi minnufih jekk iseħħu dawn is-sintomi, irrispettivament mil-livell ta'-glukożju fid-demm.

F'pazjenti fejn hija suspettata jew dijanjostikata DKA, it-trattament b'empagliflozin għandu jitwaqqaf minnufih.

It-trattament irid jitwaqqaf f'pazjenti li jiddaħħlu l-isptar għal proċeduri maġġuri kirurġiċi jew għal mard mediku serju u akut. Fiż-żewġ każijiet, it-trattament b'empagliflozin jista' jitkompla meta l-kundizzjoni tal-pazjent terġa' tkun stabbli.

Qabel tibda t-trattament b'empagliflozin, il-fatturi fl-istorja tal-pazjent li jistgħu joħolqu predispożizzjoni għall-ketoaċidosi għandhom jitqiesu.

Pazjenti li jistgħu jkunu f'riskju ogħla ta' DKA jinkludu pazjenti b'riżerva baxxa tal-funzjoni taċ-ċelloli beta (eż. pazjenti b’dijabete tata’ Tip 2 b’għadd baxx ta’ peptidi C jew dijabete awtoimmuni latenti fl-adulti (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) jew pazjenti bi storja ta' pankreatite), pazjenti b'kundizzjonijiet li jistgħu jwasslu għal teħid limitat tal-ikel jew deidrazzjoni severa, pazjenti li d-dożi tal-insulina tagħhom jonqsu u pazjenti b'żieda fil-ħtiġijiet ta' insulina minħabba mard mediku akut, kirurġija jew abbuż ta' alkoħol. Inibituri ta' SGLT2 għandhom jintużaw b'kawtela f'dawn il-pazjenti.

Il-bidu mill-ġdid tat-trattament b'inibituri ta' SGLT2 f'pazjenti b'DKA preċedenti waqt li jkunu fuq trattament b'inibituri ta' SGLT-2 mhux rakkomandat sakemm ma jiġix identifikat u solvut fattur ta' preċipitazzjoni ovvju ieħor.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta' empagliflozin f'pazjenti b'dijabete ta' tip 1 ma ġewx stabbiliti u empagliflozin ma għandux jintuża għat-trattament ta' pazjenti b'dijabete ta' tip 1. Tagħrif limitat minn provi kliniċi jissuġġerixxu li d-DKA sseħħ bi frekwenza komuni meta pazjenti b'dijabete ta' tip 1 jiġu ttrattati b'inibituri ta' SGLT2.

Indeboliment tal-kliewi

Jardiance m'għandux jingħata lil pazjenti li għandhom eGFR taħt 60 ml/min/1.73 m2 jew

CrCl <60 ml/min. F'pazjenti li jittolleraw empagliflozin li għandhom eGFR b'mod persistenti taħt 60 ml/min/1.73 m2 jew CrCl taħt 60 ml/min, id-doża ta' empagliflozin għandha tiġi aġġustata jew tinżamm f'ammont ta' 10 mg darba kuljum. Empagliflozin għandu jitwaqqaf f'pazjenti li jkollhom

eGFR b'mod persistenti taħt 45 mL/min/1.73 m2 jew CrCl b'mod persistenti taħt 45 ml/min. Empagliflozin m'għandux jingħata lil pazjenti b'ESRD jew lil pazjenti fuq id-dijalisi għaliex mhuwiex mistenni li dan ikun effettiv f'pazjenti bħal dawn (ara sezzjonijiet 4.2, u 5.2).

Monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi

Minħabba l-mekkaniżmu t'azzjoni, l-effikaċja gliċemika ta' empagliflozin huwa dipendenti fuq il- funzjoni tal-kliewi. Għalhekk stima tal-funzjoni tal-kliewi hija rakkomandata kif ġej:

-Qabel il-bidu ta' empagliflozin u kull tant żmien waqt it-trattament i.e tal-anqas darba fis-sena (ara sezzjonijiet 4.2, 5.1 u 5.2).

-Qabel il-bidu ta' kull prodott mediċinali li jingħata fl-istess waqt li jista' jkollu impatt negattiv fuq il-funzjoni tal-kliewi.

Ħsara fil-fwied

Kien hemm rapporti ta' każijiet ta' ħsara fil-fwied fi provi kliniċi. Ma ġietx stabbilita relazzjoni kawżali bejn empagliflozin u l-ħsara fil-fwied.

Ematokrit għoli

Bit-trattament ta’ empagliflozin ġiet osservata żieda fl-ematokrit (ara sezzjoni 4.8).

Anzjani.

L-effett ta' empagliflozin fuq l-eliminazzjoni tal-glukosju bl-awrina huwa assoċjat ma' dijuresi osmotika, li jista' jaffettwa l-istat ta' idratazzjoni. Pazjenti li għandhom 75 sena jew aktar jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' żvojtjar ta' volum. Għadd akbar ta' dawn il-pazjenti trattati b'empagliflozin kellhom reazzjonijiet avversi marbuta ma' żvojtjar tal-volum meta mqabbla ma' plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Għaldaqstant, għandha tingħata attenzjoni speċjali għat-teħid tal-volum tagħhom fil-każ ta’ prodotti mediċinali amministrati fl-istess ħin ma’ oħrajn li jistgħu jwasslu għal tnaqqis fil-volum (eż. dijuretiċi, inibituri tal-ACE).

L-esperjenza terapewtika f'pazjenti li għandhom 85 sena jew aktar hija limitata. Mhux rakkomandat li tinbeda terapija b'empagliflozin f'din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Riskju ta' żvojtar tal-volum

Abbażi tal-mod ta' azzjoni tal-impedituri ta’ SGLT-2, dijuresi osmotika li takkompanja glukosurja terapewtika tista' twassal għal tnaqqis modest fil-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk għandha tiġi eżerċitata kawtela f'pazjenti li għalihom tnaqqis fil-pressjoni tad-demm ikkaġunat minn empagliflozin jista' jkun ta' riskju, bħal pazjenti li għandhom mard kardjovaskulari magħruf, pazjenti li jkunu qed jieħdu terapija kontra l-pressjoni għolja bi storja medika ta' pressjoni baxxa jew pazjenti li għandhom 75 sena u aktar.

F'każ ta' kondizzjonijiet li jistgħu jwasslu għal tnaqqis fil-fluwidu (eż. mard gastrointestinali), monitorġġ attent tal-istat tal-volum (eż. eżami fiżiku, kejl tal-pressjoni tad-demm, testijiet tal- laboratorju li jinkludu ematokrit) u l-elettroliti huwa rakkomandat għal pazjenti li jkunu qed jirċievu empagliflozin. Waqfien temporanju tat-trattament b'empagliflozin għandu jiġi kkonsidrat sakemm it- telf ta' fluwidu jiġi kkoreġut.

Infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju

F’ġabra ta’ provi double-blind ikkontrollati bi plaċebo ta’ 18 sa 24 ġimgħa, il-frekwenza globali ta' infezzjoni tal-passaġġ urinarju rapportata bħala każ avvers kienet simili f'pazjenti trattati b'empagliflozin 25 mg u plaċebo u ogħla f'pazjenti trattati b'empagliflozin 10 mg (ara sezzjoni 4.8). Infezzjonijiet ikkumplikati tal-passaġġ urinarju (inkluż infezzjonijiet serji tal-passaġġ urinarju, pijelonefrite jew urosepsis) ġiet osservata bi frekwenza simili f'pazjenti trattati b'empagliflozin meta

mqabbla ma' plaċebo. Madanakollu, interruzzjoni temporanja ta' empagliflozin għandha tiġi kkonsidrata f'pazjenti b'infezzjonijiet kkomplikati tal-passaġġ urinarju.

Amputazzjonijiet ta’ parti t’isfel tar-riġlejn

Ġiet osservata żieda fil-każijiet ta’ amputazzjoni ta’ parti t’isfel tar-riġlejn (primarjament tas-saba’ l- kbir tas-saqajn) fi studji kliniċi fit-tul li għadhom għaddejjin b’inibitur SGLT2 ieħor. Mhuwiex magħruf jekk dan jikkostitwixxix effett ta’ klassi. Bħal fil-każ tal-pazjenti dijabetiċi kollha, huwa importanti li l-pazjenti jingħataw pariri dwar il-kura preventiva ta’ rutina tas-saqajn.

Falliment kardijaku

L-esperjenza tal-klassi I-II tan-New York Heart Association hija ristretta, u m'hemmx esperjenza fi studji kliniċi b'empagliflozin fi klassi III-IV ta' NYHA. Fl-istudju EMPA-REG OUTCOME, 10.1% tal-pazjenti ġew irrapportati b’falliment kardijaku fil-linja bażi. It-tnaqqis ta’ mewta kardjovaskulari f’dawn il-pazjenti kien konsistenti mal-popolazzjoni tal-istudju inġenerali.

Valutazzjonijiet tal-urina fil-laboratorju

Minħabba l-mekkaniżmu tal-azzjoni, pazjenti li jkunu qed jieħdu Jardiance ser jittestjaw pożittivi għal glukosju fl-urina tagħhom.

Lactose

Il-pilloli fihom lactose. Pazjenti li għandhom intolleranza minħabba problemi ereditarji rari ta ’ intolleranza għall-galattożju, in-nuqqas ta ’ lactase ta' Lapp jew malassorbiment tal-glukosju- galattożju, m’ għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Dijuretiċi

Empagliflozin jista' jżid l-effett dijuretiku ta' thiazide u dijuretiċi loop u jista' jżid ir-riskju ta' deidratazzjoni u pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.4).

Insulina u sekretagogi tal-insulina

L-insulina u sekretagogi tal-insulina, bħal sulphonylureas, jistgħu jgħollu r-riskju ta' ipogliċemija. Għalhekk, doża iktar baxxa ta’ insulina jew ta' sekretagog tal-insulina, għandha mnejn tkun meħtieġa biex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta tintuża ma' empagliflozin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

L-effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq empagliflozin

Dejta in vitro tissuġerixxi li r-rotta prinċipali ta' metaboliżmu ta' empagliflozin fil-bniedem hi glukuronidazzjoni permezz ta' uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, u UGT2B7. Empagliflozin huwa sottostrat tat-trasportaturi tat-teħid uman OAT3, OATP1B1, u OATPiB3, imma mhux OAT1 u OCT2. Empagliflozin huwa sottostrat ta' P-glycoprotein (P-gp) u proteina ta' reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP - breast cancer resistance protein).

L-għoti konġunt ta' empagliflozin ma' probenecid, impeditur ta' enzimi UGT u OAT3, irriżulta f'żieda ta' 26% fl-ogħla konċentrazzjonijiet ta' empagliflozin fil-plażma (Cmax) u żieda ta' 53% fl-erja ta' taħt il-kurva ta' konċentrazzjoni mal-ħin (AUC). Dawn it-tibdiliet ma kinux ikkunsidrati li kienu klinikament rilevanti.

L-effett ta' induzzjoni ta' UGT fuq empagliflozin ma ġiex studjat. L-għoti flimkien ma' indutturi tal- enzimi UGT għandu jiġi evitat minħabba r-riskju potenzjali ta' tnaqqis fl-effikaċja.

Studju ta' interazzjoni ma’ gemfibrozil, impeditur in vitro tat-trasportaturi OAT3 u OATP1B1/1B3, wera li Cmax ta' empagliflozin żded bi 15% u l-AUC żdied b'59% wara l-għoti konġunt. Dawn it-tibdiliet ma kinux ikkunsidrati li kienu klinikament rilevanti.

L-impediment ta t-trasportaturi OATPB1/1B3 bl-għoti konġunt ma' rifampicin irriżulta f'żieda ta' 75% fis-Cmax u żieda ta' 35% fl-AUC ta' empagliflozin. Dawn it-tibdiliet ma kinux ikkunsidrati li kienu klinikament rilevanti.

L-esponiment ta' empagliflozin kien simili bi jew mingħajr l-għoti konġunt ma' verapamil, impeditur ta' P-gp, li jindika li l-impediment ta' P-gp m'għandux effett klinikament rilevanti fuq empagliflozin.

Studji ta' interazzjoni jissuġġerixxu li l-farmakokinetiċi ta' empagliflozin ma kinux influwenzati bl- għoti konġunt ta' metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemide u hydrochlorothiazide.

Effetti ta’ empagliflozin fuq prodotti mediċinali oħrajn

Mill-istudji in vitro, empagliflozin ma jimpedixxix, jinattivax, jew jinduċi isoformi ta' CYP450. Empagliflozin ma jimpedixxix UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, jew UGT2B7. Interazzjonijiet bejn mediċina u oħra li jinvolvu isoformi maġġuri ta' CYP450 u UGT ma’ empagliflozin u sottostrati ta' dawn l-enzimi amministrati fl-istess waqt huma għalhekk improbabbli.

Empagliflozin ma jimpedixxix P-gp f'dożi terapewtiċi. Abbażi ta' studji in vitro, emagliflozin hu kkunsidrat li mhux probabbli jikkawża interazzjonijiet ma’ mediċini li huma sottostrati ta’ P-gp. L- għoti fl-istess waqt ta' digoxin, sottostrat ta' P-gp, ma' empagliflozin irriżulta f'żieda ta' 6% fl-AUC u ta' 14% żieda f'Cmax ta' digoxin. Dawn it-tibdiliet ma kinux ikkunsidrati li kienu klinikament rilevanti.

Empagliflozin ma jimpedixxix it-trasportaturi tat-teħid uman bħal OAT3, OATP1B1, u OATP1B3 in vitro f'konċentrazzjonijiet tal-plażma klinikament rilevanti u, bħala tali, interazzjonijiet bejn mediċina u oħra b'sottostrati ta' dawn it-trasportaturi tat-teħid huma kkonsidrati improbabbli.

Studji ta' interazzjoni li saru fuq voluntieri b'saħħithom jissuġġerixxu li empagliflozin ma kellux effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta' metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoxin, dijuretiċi u kontraċettivi orali.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ empagliflozin f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew li empagliflozin jgħaddi mis-sekonda waqt l-aħħar perijodu tat-tqala f'ammonti limitati ħafna imma ma jindikawx effetti diretti jew indiretti li jistgħu jkunu ta' ħsara fir-rigward ta' żvilupp embrijoniku bikri. Madanakollu, studji f'annimali wrew effetti avversi fuq l-iżvilupp ta' wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Bћala miżura ta' prekawzjoni hu preferribli li Jardiance ma jintuzax fil-perijodu tat-tqala.

Treddigħ

M’hemmx tagћrif disponibbli dwar l-eliminazzjoni ta’ empagliflozin fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta tossikoloġika disponibbli mill-annimali wriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ empagliflozin fil- ħalib tas-sider. Ir-riskju gћat-tarbija li għadha titwieled u ftit akbar ma jistax jiġi eskluż. Jardiance m’għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Ma saru l-ebda studji dwar il-fertilità fil-bniedem b’Jardiance. Studji fuq l-annimali ma jurux effetti diretti jew indiretti li jagħmlu ħsara fir-rigward tal-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Jardiance għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Pazjenti għandhom jiġu avżati biex jieħdu l-prekawzjonijiet sabiex tiġi evitata l-ipogliċemija waqt is-sewqan jew t-tħaddim ta' magni, b'mod partikolari meta Jardiance jintuża flimkien ma' sulphonylurea u/jew l-insulina.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta' sigurtà

Total ta' 15,582 pazjent b'dijabete ta' tip 2 kienu inklużi fl-istudji kliniċi sabiex tiġi evalwata s-sigurtà ta' empagliflozin li minnhom, 10,004 pazjenti rċevew, empagliflozin waħdu jew flimkien ma' metformin, sulphonylurea, pioglitazone, impedituri ta' DPP-4, jew insulina.

F'6 provi li damu sejrin għal bejn 18-il ġimgħa sa 24 ġimgħat bil-plaċebo bħala kontroll, 3,534 pazjent kienu inklużi li minnhom 1,183 kienu trattati bi plaċebo u 2,351 b'empagliflozin. L-inċidenza globali osservata ta’ każijiet avversi f’pazjenti ttrattati b’empagliflozin kienet simili għal plaċebo. L-aktar reazzjoni avversa komuni rapportata kienet l-ipogliċemija meta ntuża ma' sulphonylurea jew mal- insulina (ara deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi kklassifikati skont is-sistema tal-organi u t-termini ppreferuti MedDRA rrappurtati f’pazjenti li rċivew empagliflozin fi studji fejn plaċebo intuża bħala kontroll huma ppreżentati fit-tabella ta' taħt (ara tabella 1).

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma mfissra bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa < 1/100), rari

(≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), jew rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid- data disponibbli).

arara sottosezzjonijiet hawn isfel għal aktar tagħrif

Tabella 1: Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi (MedDRA) minn rapporti ta’ studji kkontrollati bi plaċebo u mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux

Rari

Mhux

klassifika tal-

 

 

komuni

 

magħruf

organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Monilijasi

 

 

 

infestazzjonijie

 

vaġinali,

 

 

 

t

 

vulvovaġinit

 

 

 

 

 

e, balanite u

 

 

 

 

 

infezzjoni

 

 

 

 

 

ġenitali oħraa

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet

 

 

 

 

 

tal-passaġġ

 

 

 

 

 

urinarjua

 

 

 

Disturbi fil-

Ipogliċemija

Għatx

 

Ketoaċidosi

 

metaboliżmu u

(meta ntuża ma'

 

 

Dijabetika*

 

n-nutrizzjoni

sulphonylurea

 

 

 

 

 

jew mal-

 

 

 

 

 

insulina)a

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Ħakk

Urtikarja

 

Anġjoedima

ġilda u fit-

 

(ġeneralizzat

 

 

 

tessuti ta’ taħt

 

)

 

 

 

il-ġilda

 

Raxx

 

 

 

Disturbi

 

 

Żvojtjar tal-

 

 

vaskulari

 

 

voluma

 

 

Disturbi fil-

 

Żieda fil-

Disurja

 

 

kliewi u fis-

 

mgħodija ta'

 

 

 

sistema

 

urina

 

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

Investigazzjoni

 

Żieda fil-

Żieda fil-

 

 

jiet

 

lipidi tas-

krejatinina

 

 

 

 

Serumb

fid-demm/

 

 

 

 

 

Tnaqqis fir-

 

 

 

 

 

rata ta’

 

 

 

 

 

filtrazzjoni

 

 

 

 

 

glomerularia

 

 

 

 

 

Żieda fl-

 

 

 

 

 

ematokritc

 

 

bŻidiet perċentwali medji mil-linja bażi għal empagliflozin 10 mg u 25 mg meta mqabbla ma’ plaċebo, rispettivament, kienu l-kolesterol totali 4.9% u 5.7% meta mqabbla ma’ 3.5%; HDL- kolesterol 3.3% u 3.6% meta mqabbla ma’ 0.4%; LDL-kolesterol 9.5% u 10.0% meta mqabbla ma’ 7.5%; trigliċeridi 9.2% u 9.9% meta mqabbla ma’ 10.5%.

cBidliet medji mil-linja bażi fl-ematokrit kienu 3.4% u 3.6% għal empagliflozin 10 mg u 25 mg, rispettivament, meta mqabbla ma’ 0.1% għal plaċebo. Fl-istudju EMPA-REG Outcome, il-valuri tal- ematokrit irritornaw lejn il-valuri tal-linja bażi wara perjodu ta’ follow-up ta’ 30 jum wara l-waqfien

tat-trattament.

* ara sezzjoni 4.4

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Ipogliċemija

Il-frekwenza ta' ipogliċemija kienet tiddependi fuq it-terapija fl-isfond fl-istudji rispettivi u kienet simili għal empagliflozin u plaċebo bħala monoterapija, b'metformin bħala terapija aġġuntiva, pioglitazone bħala terapija aġġuntiva bi jew mingħajr metformin, bħala terapija aġġuntiva għal linagliptin u metformin, u bħala żieda mat-terapija ta’ trattament standard u għall-kombinazzjoni ta’ empagliflozin ma’ metformin f’pazjenti li qatt ma ngħataw trattament qabel mqabbla ma’ dawk

ittrattati b’empagliflozin u metformin bħala komponenti individwali. Żieda fil-frekwenza kienet innutata meta mogħti bħala terapija addizzjonali ma' metformin u sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 16.1%, empagliflozin 25 mg: 11.5%, plaċebo: 8.4%), terapija addizzjonali għal insulina basali bi jew mingħajr metformin u bi jew mingħajr sulphonylurea (empagliflozin 10 mg: 19.5%, empagliflozin

25 mg: 28.4%, plaċebo: 20.6 waqt l-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament meta l-insulina ma setgħetx tiġi aġġustata; empagliflozin 10 mg u 25 mg: .36.1%, plaċebo 35.3% fuq prova ta' 78 ġimgħa), u terapija aġġuntiva għal insulina MDI bi jew mingħajr metformin (empagliflozin 10 mg: 39.8%, empagliflozin 25 mg: 41.3%, plaċebo: 37.2% matul l-ewwel 18-il xahar ta’ trattament meta l-insulina ma setgħetx tiġi aġġustata; empagliflozin 10 mg: 51.1%, empagliflozin 25 mg: 57.7%, plaċebo: 58% fuq il-prova ta’ 52 ġimgħa).

Ipogliċemija maġġuri (każijiet li jeħtieġu l-għajnuna)

L-ebda żieda f'ipogliċemija maġġuri ma kienet osservata b'empagliflozin meta mqabbel mal-plaċebo bħala monoterapija, bħala terapija aġġuntiva ma' metformin u sulfonylurea, bħala terapija aġġuntiva ma' pioglitazone bi jew mingħajr metformin, terapija aġġuntiva għal linagliptin u metformin, bħala żieda għal terapija ta’ trattament standard u għall-kombinazzjoni ta’ empagliflozin ma’ metformin f’pazjenti li qatt ma ngħataw trattament qabel mqabbla ma’ dawk ittrattati b’empagliflozin u metformin bħala komponenti individwali. Żieda fil-frekwenza kienet osservata meta mogħti bħala terapija aġġuntiva mal-insulina basali bi jew mingħajr metformin u bi jew mingħajr sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1.3%, plaċebo: 0% waqt l-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament meta l-insulina ma setgħetx tiġi aġġustata; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1.3%, plaċebo 0% fuq prova ta' 78 ġimgħa), u terapija aġġuntiva għall-insulina MDI bi jew mingħajr metformin (empagliflozin 10 mg: 1.6%, empagliflozin 25 mg: 0.5%, plaċebo: 1.6% waqt l-ewwel 18-il ġimgħa ta' trattament meta l-insulina ma setgħetx tiġi aġġustata u fuq il-prova ta’ 52 ġimgħa).

Monilijasi vaġinali, vulvovaġinite, balanite u infezzjoni ġenitali oħraa

Monolijasi vaġinali, vulvovaġinite, balanite u infezzjonijiet ġenitali oħra kienu rapportati bi frekwenza akbar f'pazjenti trattati b'empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4.0%, empagliflozin 25 mg 3.9%) meta mqabbel ma' plaċebo (1.0%). Dawn l-infezzjonijiet kienu rapportati bi frekwenza akbar f'nisa trattati b'empagliflozin meta mqabbla ma' plaċebo, u d-differenza fil-frekwenza kienet inqas komuni fl-irġiel. L-infezzjonijiet fil-passaġġ ġenitali kienu minn ħfief għal moderati fl-intensità.

Żieda fil-mgħodija tal-awrina

Żieda fil-mgħodija tal-awrina (li jinkludi t-termini mfissra minn qabel ta' pollakijurja, polijurja u nokturja) kienu osservati bi frekwenza ogħla f'pazjenti trattati b'empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3.5%, empagliflozin 25 mg: 3.3%) meta mqabbel ma' plaċebo (1.4%). Iż-żieda fil-mgħodija tal-awrina kienu minn ħfief għal moderati fl-intensità. Il-frekwenza ta' nokturja rapportata kienet simili għal plaċebo u empagliflozin (<1%)

Infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju

Il-frekwenza globali ta' infezzjoni tal-passaġġ urinarju rapportata bħala avveniment avvers kienet simili f'pazjenti trattati b'empagliflozin 25 mg u plaċebo (7.0% u 7.2%) u ogħla f'pazjenti trattati b'empagliflozin 10 mg (.8.8%). Bħal fil-każ ta' plaċebo, infezzjoni tal-passaġġ urinarju kienet rapportata bi frekwenza akbar għal empagliflozin f'pazjenti bi storja medika ta' infezzjonijiet kroniċi jew rikorrenti tal-passaġġ urinarju. L-intensità (ħafifa, moderata, severa) ta' infezzjoni tal-passaġġ urinarju kienet simili f'pazjenti trattati b'empagliflozin u plaċebo. L-infezzjoni tal-passaġġ urinarju kienet rapportata bi frekwenza akbar f'nisa trattati b'empagliflozin meta mqabbla ma' plaċebo, u ma kienx hemm differenza fl-irġiel.

Żvojtar tal-voluma

Il-frekwenza globali ta' żvojtjar tal-volum (li jinkludi termini mfissra minn qabel ta' pressjoni tad- demm (ambulatorja) mnaqqsa, pressjoni tad-demm sistolika mnaqqsa, dieidratazzjoni, pressjoni baxxa, ipovolemja, pressjoni baxxa meta tqum minn pożizzjoni ta' serħan u sinkope) kienet simili f'pazjenti trattati b'empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 0.6%, empagliflozin 25 mg: 0.4%) u plaċebo (0.3%). Il-frekwenza ta' żvojtar tal-volum kienet ogħla f'pazjenti li għandhom 75 sena jew akbar ittrattati b'empagliflozin 10 mg (2.3%) jew empagliflozin 25 mg (4.3%) meta mqabbla ma' plaċebo (2.1%).

Żieda fil-krejatinina fid-demm/Tnaqqis fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari

Il-frekwenza globali ta’ pazjenti b’żieda fil-krejatinina fid-demm u tnaqqis fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari kienet simili bejn empagliflozin u plaċebo (żieda fil-krejatinina fid-demm: empagliflozin 10 mg 0.6%, empagliflozin 25 mg 0.1%, plaċebo 0.5%; tnaqqis fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari: empagliflozin 10 mg 0.1%, empagliflozin 25 mg 0%, plaċebo 0.3%).

Iż-żidiet inizjali fil-krejatinina u t-tnaqqis inizjali fir-rati ta’ filtrazzjoni glomerulari stmati f’pazjenti ttrattati b’empagliflozin kienu ġeneralment tranżitorji matul it-trattament kontinwu jew riversibbli wara t-twaqqif tal-mediċina tat-trattament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Fi studji kliniċi b'kontroll dożi waħdenin ta' sa 800 mg empagliflozin (ekwivalenti għal 32 darba l- ogħla doża rakkomandata għal kuljum) f'voluntieri b'saħħithom u dożi multipli ta' kuljum ta' sa

100 mg empagliflozin (ekwivalenti għal 4 darbiet l-ogħla doża rakkomandata għal kuljum) f'pazjenti b'dijabete ta' tip 2 ma wrew l-ebda tossiċità. Empagliflozin żied l-eliminazzjoni ta' glukosju fl-awrina li wassal għal żieda fil-volum ta' awrina. Iż-żieda osservata fil-volum ta' awrina ma kinetx dipendenti fuq id-doża u m'għandhiex valur kliniku. M’hemmx esperjenza b’dożi ta’ aktar minn 800 mg fil- bnedmin.

Terapija

F'każ ta' doża eċċessiva, it-trattament għandu jinbeda kif jixraq skont l-istat kliniku tal-pazjent. It- tneħħija ta' empagliflozin bl-emodijalisi ma ġietx studjata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini użati fid-dijabete, Mediċini oħra li jbaxxu l-glukosju fid- demm, li jeskludu insulini, Kodiċi ATC: A10BK03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Empagliflozin huwa impeditur riversibbli, qawwi ħafna (IC50 ta' 1.3 nmol) kompettitiv u silettiv ta' kotrasportatur 2 ta' sodju-glukosju (SGLT2). Empagliflozin ma jimpedixxix trasportaturi oħra tal- glukosju importanti għat-trasport ta' glukosju għal ġot-tessuti periferali u huwa 5,000 darba aktar silettiv għal SGLT2 kontra SGLT1, it-trasportatur ewlieni responsabbli għall-assorbiment ta' glukosju fl-imsaren. SGLT2 jesprimi ruħu sew fil-kliewi, filwaqt li f'tessuti oħra jew huwa nieqes jew jinstab

ftit li xejn. Huwa responsabbli, bħala t-trasportatur predominanti, għar-riassorbiment ta' glukosju mill- filtrat glomerulari lura għal ġoċ-ċirkolazzjoni. F'pazjenti li għandhom dijabete ta' tip 2 u ipergliċemija, ammont ogħla ta' glukosju jiġi ffiltrat u assorbit lura.

Empagliflozin itejjeb il-kontroll gliċemiku f'pazjenti b'dijabete ta' tip 2 billi jnaqqas l-assorbiment mill-ġdid ta' glukosju fil-kliewi. L-ammont ta' glukosju li jitneħħa mill-kliewi permezz ta' dan il- mekkaniżmu huwa dipendenti fuq il-konċentrazzjoni ta' glukosju fid-demm u GFR. L-impediment ta' SGLT2 f'pazjenti b'dijabete ta' tip 2 u ipergliċemija jwassal għal eliminazzjoni eċċessiva ta' glukosju fl-awrina. Barra minn hekk, il-bidu ta’ empagliflozin iżid l-eskrezzjoni tas-sodium li jirriżulta f’dijuresi osmotika u volum intravaskulari mnaqqas.

F'pazjenti b'dijabete ta' tip 2, l-eliminazzjoni ta' glukosju fl-awrina żdiedet immedjatament wara l- ewwel doża ta' empagliflozin u hija kontinwa fuq intervall ta' dożaġġ ta' 24 siegħa. Żieda fl- eliminazzjoni ta' glukosju fl-awrina kienet miżmuma fl-aħħar tal-perijodu ta' trattament ta' 4 ġimgħat, b'medja ta' madwar 78 g/jum. L-eliminazzjoni ta' glukosju fl-awrina rriżultat fi tnaqqis immedjat fil- livelli ta' glukosju fil-plażma f'pazjenti b'dijabete ta' tip 2.

Empagliflozin itejjeb kemm il-livelli ta' glukosju fil-plażma fis-sawm u anke wara ikla. Il- mekkaniżmu ta' azzjoni ta' empagliflozin huwa indipendenti mill-funzjoni taċ-ċelluli beta u r-rotta tal- insulina u dan jikkontribwixxi għal riskju baxx ta' ipogliċemija. Kien innotat titjib fil-markaturi sostituti tal-funzjoni taċ-ċelluli beta li jinkludu l-Mudell Omeostatiku ta' Assessjar (HOMA-β - Homeostasis Model Assessment-B). Barra minn hekk, l-eliminazzjoni ta' glukosju fl-awrina jqanqal telf kalorifiku li hu assoċjat ma telf fix-xaħam tal-ġisem u tnaqqis fil-piż tal-ġisem. Il-glukosurja osservata b'empagliflozin hi akkumpanjata b'dijuresi li tista' tikkontribwixxi għal tnaqqis sostnut u moderat fil-pressjoni tad-demm. Il-glukosurja, in-natrijuresi u d-dijuresi osmotika osservati b’empagliflozin jistgħu jikkontribwixxu għat-titjib fir-riżultati kardjovaskulari.

Effikaċja klinika u sigurtà

Kemm it-titjib tal-kontroll gliċemiku kif ukoll it-tnaqqis tal-morbidità u tal-mortalità kardjovaskulari huma parti integrali tat-trattament tad-dijabete tat-tip 2.

L-effikaċja gliċemika u r-riżultati kardjovaskulari ġew evalwati f’total ta’ 14,663 pazjent b'dijabete ta' tip 2 li kienu trattati fi 12-il studju kliniku double-blind, ikkontrollati bi plaċebo u b'mod attiv, li minnhom 9,295 ħadu empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4,165 pazjent; empagliflozin 25 mg: 5,130 pazjent). Ħames studji kellhom tul ta' trattament ta’ 24 ġimgħa; estensjonijiet ta' dawk l-istudji u oħrajn kellhom fihom pazjenti esposti għal empagliflozin għal sa 102 ġimgħat.

It-trattament ta' empagliflozin bħala monoterapija u f'limkien ma' metformin. pioglitazone, sulphonylurea, impedituri DPP-4, u insulina wasslu għal titjib klinikament rilevanti fl-HbA1c, il- glukosju fil-plażma waqt sawm (FPG -Fasting Plasma Glucose), il-piż tal-ġisem u l-pressjoni tad- demm sistolika u dijastolika. L-għoti ta' empagliflozin 25 mg irriżulta fi proporzjon ogħla ta' pazjenti li jiksbu l-mira ta' HbA1c ta' inqas minn 7% u inqas pazjenti li jkunu jeħtieġu salvataġġ gliċemiku għal empagliflozin 10 g u plaċebo. Linja bażi ogħla ta’ HbA1c kienet assoċjata ma’ tnaqqis akbar fl- HbA1c. Barra minn hekk, empagliflozin bħala żieda għal terapija ta’ trattament standard naqqas il- mortalità kardjovaskulari f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 u b’mard kardjovaskulari stabbilit.

Monoterapija

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ empagliflozin bħala monoterapija ġew evalwati fi studju double blind, ikkontrollat bi plaċebo u b'mod attiv li dam 24 ġimgħa f'pazjenti li qatt ma kienu ħadu trattament qabel. It-trattament b'empagliflozin irriżulta fi tnaqqis statistikament sinifikanti (p<0.0001) f'HbA1c meta mqabbel ma' plaċebo (tabella 2) u tnaqqis klinikament validu fil-FBG.

F'analiżi speċifikata minn qabel ta' pazjenti (N=201) b'linja bażi ta' HbA1c ≥8.5%, it-trattament irriżulta fi tnaqqis f'HbA1c mil-linja bażi ta' -1.44 għal empagliflozin 10 mg, -1.43% għal empagliflozin 25 mg, -1.04% għal sitagliptin, u f'żieda ta' 0.01% għal plaċebo.

Fl-estensjoni ta' dan l-istudju double-blind ikkontrollata bi plaċebo, tnaqqis f'HbA1c, il-piż tal-ġisem u l-pressjoni tad-demm kienu sostnuti sa Ġimgħa 76.

Tabella 2: Riżultati ta' effikaċja għal empagliflozin bħala monoterapija fi studju ta' 24 ġimgħa kkontrolat bi plaċeboa

 

Plaċebo

Jardiance

Sitagliptin

 

10 mg

25 mg

100 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

7.91

7.87

7.86

7.85

Bidla mil-linja bażi1

0.08

-0.66

-0.78

-0.66

Differenza mill-plaċebo1

 

-0.74*

-0.85*

-0.73

(97.5% CI)

 

(-0.90, -0.57)

(-1.01, -0.69)

(-0.88, -0.59)3

N

Pazjenti (%) li jiksbu

12.0

35.3

43.6

37.5

HbA1c <7% b'linja bażi

HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

N

Piż tal-Ġisem (kg)

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

78.23

78.35

77.80

79.31

Bidla mil-linja bażi1

-0.33

-2.26

-2.48

0.18

Differenza mill-plaċebo1

 

-1.93*

-2.15*

0.52

(97.5% CI)

 

(-2.48, -1.38)

(-2.70,-1.60)

(-0.04, 1.00)3

N

SBP (mmHg)4

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

130.4

133.0

129.9

132.5

Bidla mil-linja bażi1

-0.3

-2.9

-3.7

0.5

Differenza mill-plaċebo1

 

-2.6* (-5.2, -0.0)

-3.4* (-

0.8 (-1.4, 3.1)3

(97.5% CI)

 

 

6.0, -0.9)

 

a Sett ta' analiżi sħiħa (FAS - Full analysis set) fejn intużat l-aħħar osservazzjoni li ġiet imexxija 'l quddiem (LOCF - Last observation carried forward) qabel l-għoti ta' terapija għal salvataġġ gliċemiku.

1Medja aġġustata għall valur ta' linja bażi

2Mhux evalwat għal sinifikat ta’ statistika bħala riżultat ta' proċedura ta' ttestjar konfermatorju sekwenzjali

395% CI

4LOCF, valuri wara salvataġġ minn pressjoni għolja ċċensurati

* valur p <0.0001

Terapija ta' kombinazzjoni

Empagliflozin bħala terapija addizzjonali għal metformin, sulphonylurea, pioglitazone

Empagliflozin bħala terapija aġġuntiva għal metformin, metformin u sulphonylurea, jew pioglitazone bi jew mingħajr metformin irriżulta fi tnaqqis statistikament sinifikanti (p<0.0001) f'HbA1c u fil-piż tal-ġisem meta mqabbel ma' plaċebo (Tabella 3). Barra minn hekk, irriżulta fi tnaqqis klinikament validu f'FBG, u fil-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika, meta mqabbel ma' plaċebo. Fl-estensjoni ta' dawn l-istudji double-bline u kkontrollata bi plaċebo, tnaqqis f'HbA1c, il-piż tal- ġisem u l-pressjoni tad-demm kienu sostnuti sa Ġimgħa 76.

Tabella 3: Riżultati ta' effikaċja fi studju ta' 24 ġimgħa kkontrollat bi plaċeboa

Terapija aġġuntiva għal metformin

 

Plaċebo

Jardiance

 

10 mg

 

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

7.90

7.94

 

7.86

Bidla mil-linja bażi1

-0.13

-0.70

 

-0.77

Differenza mill-plaċebo1

 

-0.57* (-0.72, -0.42)

-0.64* (-0.79, -0.48)

(97.5% CI)

 

 

 

 

 

N

 

Pazjenti (%) li jiksbu HbA1c

12.5

37.7

 

38.7

<7% b'linja bażi HbA1c

 

≥7%2

 

 

 

 

N

 

Piż tal-Ġisem (kg)

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

79.73

81.59

 

82.21

Bidla mil-linja bażi1

-0.45

-2.08

 

-2.46

Differenza mill-plaċebo1

 

-1.63* (-2.17, -1.08)

-2.01* (-2.56, -1.46)

(97.5% CI)

 

 

 

 

 

N

 

SBP (mmHg)2

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

128.6

129.6

 

130.0

Bidla mil-linja bażi1

-0.4

-4.5

 

-5.2

Differenza mill-plaċebo1

 

-4.1* (-6.2, -2.1)

 

-4.8* (-6.9, -2.7)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Terapija aġġuntiva għal metformin u sulphonylurea

 

 

Plaċebo

Jardiance

 

10 mg

 

25 mg

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.15

8.07

 

8.10

Bidla mil-linja bażi1

-0.17

-0.82

 

-0.77

Differenza mill-plaċebo1

 

-0.64* (-0.79, -0.49)

-0.59* (-0.74, -0.44)

(97.5% CI)

 

 

 

 

 

N

 

Pazjenti (%) li jiksbu HbA1c

9.3

26.3

 

32.2

<7% b'linja bażi HbA1c

 

≥7%2

 

 

 

 

N

 

Piż tal-Ġisem (kg)

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

76.23

77.08

 

77.50

Bidla mil-linja bażi1

-0.39

-2.16

 

-2.39

Differenza mill-plaċebo1

 

-1.76* (-2.25, -1.28)

-1.99* (-2.48, -1.50)

(97.5% CI)

 

 

 

 

 

N

 

SBP (mmHg)2

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

128.8

128.7

 

129.3

Bidla mil-linja bażi1

-1.4

-4.1

 

-3.5

Differenza mill-plaċebo1

 

-2.7 (-4.6, -0.8)

 

-2.1 (-4.0, -0.2)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Terapija aġġuntiva għal pioglitazone +/- metformin

 

Plaċebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.16

8.07

8.06

Bidla mil-linja bażi1

-0.11

-0.59

-0.72

Differenza mill-plaċebo1

 

-0.48* (-0.69, -0.27)

-0.61* (-0.82, -0.40)

(97.5% CI)

 

 

 

 

N

Pazjenti (%) li jiksbu HbA1c

7.7

<7% b'linja bażi HbA1c

≥7%2

 

 

 

N

Piż tal-Ġisem (kg)

 

 

 

Linja bażi (medja)

78.1

77.97

78.93

Bidla mil-linja bażi1

0.34

-1.62

-1.47

Differenza mill-plaċebo1

 

-1.95* (-2.64, -1.27)

-1.81* (-2.49, -1.13)

(97.5% CI)

 

 

 

 

N

SBP (mmHg)3

 

 

 

Linja bażi (medja)

125.7

126.5

Bidla mil-linja bażi1

0.7

-3.1

-4.0

Differenza mill-plaċebo1

 

-3.9 (-6.23, -1.50)

-4.7 (-7.08, -2.37)

(95% CI)

 

 

 

 

aSett ta' analiżi sħiħa (FAS - Full analysis set) fejn intużat l-aħħar osservazzjoni li ġiet miġjuba 'l quddiem (LOCF - Last observation carried forward) qabel l-għoti ta' terapija għal salvataġġ

gliċemiku.

1Medja aġġustata għall-valur ta' linja bażi

2Mhux evalwat għal sinifikat ta’ statistika bħala riżultat ta' proċedura ta' ttestjar konfermatorju sekwenzjali

3LOCF, valuri wara salvataġġ minn pressjoni għolja ċċensurati

* valur p <0.0001

Mogħti flimkien ma’ metformin f’pazjenti li qatt ma ngħataw trattament qabel

Studju ta’ disinn fattorjali li dam 24 ġimgħa twettaq biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ empagliflozin f’pazjenti li qatt ma ngħataw trattament qabel. It-trattament b’empagliflozin mogħti flimkien ma’ metformin (5 mg u 500 mg; 5 mg u 1000 mg; 12.5 mg u 500 mg, u 12.5 mg u 1000 mg mogħtija darbtejn kuljum) wassal għal titjib ta’ rilevanza statistika fl-HbA1c (Tabella 4) u għal tnaqqis ikbar fl-FPG (mqabbla mal-komponenti individwali) u l-piż tal-ġisem (mqabbla ma’ metformin).

Tabella 4: Ir-riżultati tal-effikaċja f’ġimgħa 24 li jqabblu empagliflozin mogħti flimkien ma’ metformin mal-komponenti individwalia

 

Empagliflozin 10 mgb

 

Empagliflozin 25 mgb

 

Metforminc

 

+ Met

+ Met

No

+ Met

+ Met

Ebda

 

1000 mgc

2000 mgc

Met

1000 mgc

2000 mgc

Met

mg

mg

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tal-linja

8.68

8.65

8.62

8.84

8.66

8.86

8.69

8.55

bażi (medja)

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla mil-

-1.98

-2.07

-1.35

-1.93

-2.08

-1.36

-1.18

-1.75

linja bażi1

 

 

 

 

 

 

 

 

Tqabbil

-0.63*

-0.72*

 

-0.57*

-0.72*

 

 

 

kontra empa

(-0.86,

(-0.96,

 

(-0.81,

(-0.95,

 

 

 

(95% CI)1

-0.40)

-0.49)

 

-0.34)

-0.48)

 

 

 

Tqabbil

-0.79*

-0.33*

 

-0.75*

-0.33*

 

 

 

kontra met

(-1.03,

(-0.56,

 

(-0.98,

(-0.56,

 

 

 

(95% CI)1

-0.56)

-0.09)

 

-0.51)

-0.10)

 

 

 

Met = metformin; empa = empagliflozin

1 medja aġġustata għall-valur tal-linja bażi

aL-analiżi twettqu fuq is-sett ta’ analiżi sħiħ (FAS, full analysis set) u bl-użu ta’ approċċ ibbażat fuq il-każijiet osservati (OC, observed cases)

bMogħti f’żewġ dożi maqsumin b’mod ugwali kuljum meta mogħti flimkien ma’ metformin

cMogħti f’żewġ dożi maqsumin b’mod ugwali kuljum

*p≤0.0062 għal HbA1c

Empagliflozin f’pazjenti mhux ikkontrollati b’mod adegwat b’metformin u linagliptin

F’pazjenti li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat b’metformin u linagliptin 5 mg, it-trattament kemm b’empagliflozin 10 mg jew 25 mg irriżulta fi tnaqqis statistikament sinifikanti (p<0.0001) f’HbA1c u fil-piż tal-ġisem meta mqabbel mal-plaċebo (Tabella 5). Barra minn hekk, irriżulta fi tnaqqis klinikament sinifikanti f’FPG, fil-pressjoni tad-demm sistolika u f’dik dijastolika meta mqabbel ma’ plaċebo.

Tabella 5: Ir-riżultati tal-effikaċja ta’ studju kkontrollat bi plaċebo ta’ 24 ġimgħa f’pazjenti kkontrollati b’mod mhux adegwat b’metformin u linagliptin 5 mg

Terapija aġġuntiva għal metformin u linagliptin 5 mg

 

Plaċebo5

Empagliflozin6

 

 

10 mg

25 mg

N

HbA1c (%)3

 

 

 

Linja bażi (medja)

7.96

7.97

7.97

Bidla mil-linja bażi1

0.14

-0.65

-0.56

Differenza minn plaċebo

 

-0.79* (-1.02, -0.55)

-0.70* (-0.93, -0.46)

(95% CI)

 

 

 

 

N

Pazjenti (%) li jilħqu HbA1c

17.0

37.0

32.7

<7% b’HbA1c ≥7% tal-linja

bażi2

 

 

 

N

Piż tal-ġisem (kg)3

 

 

 

Linja bażi (medja)

82.3

88.4

84.4

Bidla mil-linja bażi1

-0.3

-3.1

-2.5

Differenza minn plaċebo

 

-2.8* (-3.5, -2.1)

-2.2* (-2.9, -1.5)

(95% CI)

 

 

 

 

N

SBP (mmHg)4

 

 

 

Linja bażi (medja)

130.1

130.4

131.0

Bidla mil-linja bażi1

-1.7

-3.0

-4.3

Differenza minn plaċebo

 

-1.3 (-4.2, 1.7)

-2.6 (-5.5, 0.4)

(95% CI)

 

 

 

 

1Medja aġġustata għall-valur tal-linja bażi

2Mhux evalwati għas-sinifikat statistiku; mhux parti mill-proċedura ta’ ttestjar sekwenzjali għall-punti ta’ tmiem sekondarji

3Mudell MMRM fuq FAS (OC) inkluda HbA1c tal-linja bażi, eGFR (MDRD) tal-linja bażi, reġjun ġeografiku, żjara, trattament, u trattament b’interazzjoni permezz ta’ żjara. Għall-piż, ġie inkluż il-piż tal-linja bażi.

4Il-mudell MMRM inkluda SBP tal-linja bażi u HbA1c tal-linja bażi bħala kovarjat(i) lineari, u eGFR tal-linja bażi, reġjun ġeografiku, trattament, żjara, u żjara skont l-interazzjoni tat-trattament bħala effetti fissi.

5Il-pazjenti randomizzati għall-grupp tal-plaċebo kienu qed jirċievu l-plaċebo kif ukoll linagliptin

5 mg b’metformin ta’ sfond

6 Pazjenti randomizzati għall-gruppi ta’ empagliflozin 10 mg jew 25 mg kienu qed jirċievu empagliflozin 10 mg jew 25 mg u linagliptin 5 mg b’metformin ta’ sfond

* valur-p <0.0001

F’subgrupp speċifikat minn qabel ta’ pazjenti b’HbA1c tal-linja bażi jew ugwali għal 8.5%, it-tnaqqis mil-linja bażi f’HbA1c kien -1.3% b’empagliflozin 10 mg jew 25 mg wara 24 ġimgħa (p<0.0001) meta mqabbel ma’ plaċebo.

Dejta ta’ 24 xahar ta' empagliflozin, bħala terapija addizzjonali ma’ metformin meta mqabbel ma’ glimepiride

Fi studju li jqabbel l-effikaċja u s-sigurtà ta' empagliflozin 25 mg ma' glimepiride (sa 4 mg kuljum) f'pazjenti b'kontroll gliċemiku inadegwat li qegħdin fuq metformin biss, it-trattament b'empagliflozin kuljum irriżulta fi tnaqqis superjuri f'HbA1c (Tabella 6), u tnaqqis klinikament validu fil-FPG, meta mqabbel ma' glimepiride. Empagliflozin kuljum irriżulta fi tnaqqis statistikament sinifikanti fil-piż tal- ġisem, fil-pressjoni sistolika u dijastolika tad-demm u proporzjon statistikament sinifikanti aktar baxx f'pazjenti b'każijiet ipogliċemiċi meta mqabbla ma' glimepiride (2,5% għal empagliflozin, 24,2% għal glimepiride, p<0.0001).

Tabella 6: Riżultati ta' effikaċja wara 104 ġimgħat fi studju kontrollat b'mod attiv li qabbel empagliflozin ma' glimepiride bħala terapija addizzjonali għal metformina

 

Empagliflozin 25 mg

Glimepirideb

N

HbA1c (%)

 

 

Linja bażi (medja)

7.92

7.92

Bidla mil-linja bażi1

-0.66

-0.55

Differenza minn glimepiride1 (97.5% CI)

-0.11* (-0.20, -0.01)

 

N

Pazjenti (%) li jiksbu HbA1c <7% b'linja

33.6

30.9

bażi HbA1c ≥7%2

N

Piż tal-Ġisem (kg)

 

 

Linja bażi (medja)

82.52

83.03

Bidla mil-linja bażi1

-3.12

1.34

Differenza minn glimepiride1 (97.5% CI)

-4.46** (-4.87, -4.05)

 

N

SBP (mmHg)2

 

 

Linja bażi (medja)

133.4

133.5

Bidla mil-linja bażi1

-3.1

2.5

Differenza minn glimepiride1 (97.5% CI)

-5.6** (-7.0, -4.2)

 

aSett ta' analiżi sħiħa (FAS - Full analysis set) fejn intużat l-aħħar osservazzjoni li ġiet imexxija 'l quddiem (LOCF - Last observation carried forward) qabel l-għoti ta' terapija għal salvataġġ gliċemiku.

bSa 4 mg glimepiride

1Medja aġġustata għall-valur ta' linja bażi

2LOCF, valuri wara salvataġġ minn pressjoni għolja ċċensurati

*valur p <0.0001 għal nuqqas ta' inferjorità, u valur p = 0.0153 għal superjorità

**valur p <0.0001

Terapija aġġuntiva mal-insulina

Empagliflozin bħala terapija addizzjonali mal-insulina li tingħata diversi drabi kuljum

L-effikaċja u s-sigurtà ta' empagliflozin bħala terapija aġġuntiva mal-insulina li tingħata diversi drabi kuljum bi jew mingħajr terapija konkomitanti b'metformin ġew evalwati fi studju double blind ikkontrollat bi plaċebo li dam 52 ġimgħa. Matul l-ewwel 18-il ġimgħa u l-aħħar 12-il ġimgħa, id-doża tal-insulina nżammet stabbli, imma kienet aġġustata biex jinkisbu livelli ta' glukosju ta' qabel l-ikla <100 mg/dl [5.5 mmol/l], u livelli ta' glukosju ta' wara l-ikla <140 mg/dl [7.8 mmol/l] bejn

Ġimgħat 19 u 40.

F'Ġimgħa 18, empagliflozin ġab titjib statistikament sinifikanti fl-HbA1c meta mqabbel mal-plaċebo (Tabella 7).

Fil-Ġimgħa 52, it-trattament b'empagliflozin irriżulta fi tnaqqis statistikament sinifikanti f'HbA1c u għajnuna għall-insulina meta mqabbel ma' plaċebo u tnaqqis fl-FPG u l-piż tal-ġisem.

Tabella 7: Riżultati ta' effikaċja fit-18 u 52 ġimgħa fi studju kkontrollat bi plaċebo ta' empagliflozin bħala terapija addizzjonali ma' dożi mogħtija diversi drabi kuljum ta' insulina bi jew mingħajr metformin

 

Plaċebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) f'Ġimgħa 18

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.33

8.39

8.29

Bidla mil-linja bażi1

-0.50

-0.94

-1.02

Differenza mill-plaċebo1

 

-0.44* (-0.61, -0.27)

-0.52* (-0.69, -0.35)

(97.5% CI)

 

 

 

 

N

HbA1c (%) f'Ġimgħa 522

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.25

8.40

8.37

Bidla mil-linja bażi1

-0.81

-1.18

-1.27

Differenza mill-plaċebo1

 

-0.38*** (-0.62, -0.13)

-0.46* (-0.70, -0.22)

(97.5% CI)

 

 

 

 

N

Pazjenti (%) li jiksbu

 

 

 

HbA1c <7% b'linja bażi

26.5

39.8

45.8

ta' HbA1c ≥7% f'ġimgħa

 

 

 

 

 

 

N

Doża tal-insulina (IU/jum)

 

 

 

f'Ġimgħa 522

 

 

 

Linja bażi (medja)

89.94

88.57

90.38

Bidla mil-linja bażi1

10.16

1.33

-1.06

Differenza mill-plaċebo1

 

-8.83# (-15.69, -1.97)

-11.22** (-18.09, -4.36)

(97.5% CI)

 

 

 

N

Piż tal-Ġisem (kg)

 

 

 

f'Ġimgħa 522

 

 

 

Linja bażi (medja)

96.34

96.47

95.37

Bidla mil-linja bażi1

0.44

-1.95

-2.04

Differenza mill-plaċebo1

 

-2.39* (-3.54, -1.24)

-2.48* (-3.63, -1.33)

(97.5% CI)

 

 

 

 

1Medja aġġustata għall-valur ta' linja bażi

2Ġimgħa 19-40: programm ta' trattament biex jiġu stabbiliti miri għall-aġġustament tad-doża ta' insulina sabiex jintlaħqu livelli definiti minn qabel ta' livelli ta' glukosju fil-mira (qabel ikla

<100 mg/dl (5.5 mmol/l), wara l-ikla <140 mg/dl (7.8 mmol/l)

*valur p <0.0001

**valur p = 0.0003

***valur p =0.0005

# valur p = 0.0040

Empagliflozin bħala terapija addizzjonali għal insulina bażali

L-effikaċja u s-sigurtà ta' empagliflozin bħala terapija addizzjonali għal insulina bażali bi jew mingħajr terapija b'metformin u/jew sulphonylurea ġew evalwati fi studju double blind ikkontrollat bi plaċebo li dam 78 ġimgħa. Matul l-ewwel 18-il ġimgħa d-doża tal-insulina nżammet stabbli, imma kienet aġġustata biex jinkiseb FBG <110 mg/dl fis-60 ġimgħa ta' wara.

F'ġimgħa 18, empagliflozin ġab titjib statistikament sinifikanti f'HbA1c (Tabella 8).

Fil-Ġimgħa 78, it-trattament b'empagliflozin irriżulta fi tnaqqis statistikament sinifikanti f'HbA1c u għajnuna għall-insulina meta mqabbel ma' plaċebo. Barra minn hekk, empagliflozin irriżulta fi tnaqqis fl-FPG, il-piż tal-ġisem u l-pressjoni tad-demm.

Tabella 8: Riżultati ta' effikaċja fit-18 u 78 ġimgħa fi studju kkontrollat bi plaċebo ta' empagliflozin bħala terapija aġġuntiva għal insulina bażali bi jew mingħajr metformin jew sulphonylureaa.

 

Plaċebo

Empagliflozin

Empagliflozin

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) f'Ġimgħa 18

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.10

8.26

8.34

Bidla mil-linja bażi1

-0.01

-0.57

-0.71

Differenza mill-plaċebo1

 

-0.56* (-0.78, -0.33)

-0.70* (-0.93, -

(97.5% CI)

 

0.47)

 

 

N

HbA1c (%) f'Ġimgħa 78

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.09

8.27

8.29

Bidla mil-linja bażi1

-0.02

-0.48

-0.64

Differenza mill-plaċebo1

 

-0.46* (-0.73, -0.19)

-0.62* (-0.90, -

(97.5% CI)

 

0.34)

 

 

N

Doża tal-insulina bażali

 

 

 

(IU/jum) f'Ġimgħa 78

 

 

 

Linja bażi (medja)

47.84

45.13

48.43

Bidla mil-linja bażi1

5.45

-1.21

-0.47

Differenza mill-plaċebo1

 

-6.66** (-11.56, -1.77)

-5.92** (-11.00, -

(97.5% CI)

 

0.85)

 

 

*Sett ta' analiżi sħiħa (FAS - Full analysis set) - Completers fejn intużat l-aħħar osservazzjoni li ġiet miġjuba 'l quddiem (LOCF) qabel l-għoti ta' terapija għal salvataġġ gliċemiku.

1medja aġġustata għall-valur ta' linja bażi

*valur p <0.0001

**valur p <0.025

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, 52 ġimgħa b'dejta kkontollata bi plaċebo

L-effikaċja u s-sigurtà ta' empagliflozin bħala terapija addizzjonali għal terapija antidijabetika ġew evalwati f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi fi studju double blind ikkontrollat bi plaċebo li dam 52 ġimgħa. It-trattament b'empagliflozin wassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti ta' HbA1c (Tabella 9) u titjib klinikament validu fil-FBG meta mqabbel ma' plaċebo f'Ġimgħa 24. It-titjib f'HbA1c, il-piż tal-ġisem u l-pressjoni tad-demm kien sostnut għal 52 ġimgħa.

Tabella 9: Riżultati wara 24 ġimgħa fi studju kkontrolla bi plaċebo ta' empagliflozin f'pazjenti b'dijabete ta' tip 2 b'indeboliment tal-kliewi*

 

Plaċebo

Empagliflozin

Empagliflozin

Plaċebo

Empagliflozin

 

10 mg

25 mg

25 mg

 

 

 

 

eGFR ≥60 sa <90 ml/min/1.73 m²

eGFR ≥30 sa

 

<60 ml/min/1.73 m²

 

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.09

8.02

7.96

8.04

8.03

Bidla mil-linja bażi1

0.06

-0.46

-0.63

0.05

-0.37

Differenza mill-

 

-0.52*

-0.68*

 

-0.42*

 

 

(-0.56,

plaċebo1 (95% CI)

 

(-0.72, -0.32)

(-0.88, -0.49)

 

 

 

 

 

 

-0.28)

N

Pazjenti (%) li jiksbu

6.7

17.0

24.2

7.9

12.0

HbA1c <7% b'linja

bażi HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

 

N

Piż tal-Ġisem (kg)2

 

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

86.00

92.05

88.06

82.49

83.22

Bidla mil-linja bażi1

-0.33

-1.76

-2.33

-0.08

-0.98

Differenza mill-

 

-1.43

-2.00

 

-0.91

plaċebo1 (95% CI)

 

(-2.09, -0.77)

(-2.66, -1.34)

 

(-1.41, -0.41)

N

SBP (mmHg)2

 

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

134.69

137.37

133.68

136.38

136.64

Bidla mil-linja bażi1

0.65

-2.92

-4.47

0.40

-3.88

Differenza mill-

 

-3.57

-5.12

 

-4.28

 

 

(-6.88,

plaċebo1 (95% CI)

 

(-6.86, -0.29)

(-8.41, -1.82)

 

 

 

 

 

 

-1.68)

* Sett ta' analiżi sħiħa (FAS - Full analysis set) fejn intużat l-aħħar osservazzjoni li ġiet imexxija 'l quddiem (LOCF - Last observation carried forward) qabel l-għoti ta' terapija għal salvataġġ gliċemiku.

1Medja aġġustata għall-valur ta' linja bażi

2Mhux evalwat għal sinifikat ta’ statistika bħala riżultat ta' proċedura ta' ttestjar konfermatorju sekwenzjali

* p<0.0001

Riżultat kardjovaskulari

L-istudju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo EMPA-REG OUTCOME qabbel dożi miġburin ta’ empagliflozin 10 mg u 25 mg ma’ plaċebo bħala terapija addizzjonali għat-terapija ta’ trattament standard f’pazjenti b’dijabete tip 2 u b’mard kardjovaskulari stabbilit. B’kollox ġew ittrattati 7,020 pazjent (empagliflozin 10 mg: 2,345, empagliflozin 25 mg: 2,342, plaċebo: 2,333) u ġew segwiti għal medjan ta’ 3.1 snin. L-età medja kienet ta’ 63 sena, l-HbA1c medju kien ta’ 8.1%, u 71.5% kienu rġiel. Fil-linja bażi, 74% tal-pazjenti kienu qegħdin jiġu ttrattati b’metformin, 48% bl-insulina, u 43% b’sulfonylurea. Madwar nofs il-pazjenti (52.2%) kellhom eGFR ta’ 60-90 ml/min/1.73 m2, 17.8% ta’ 45-60 ml/min/1.73 m2 u 7.7% ta’ 30-45 ml/min/1.73 m2.

F’Ġimgħa 12, kien osservat titjib fil-medja aġġustata (SE) fl-HbA1c meta mqabbel mal-linja bażi ta’ 0.11% (0.02) fil-grupp tal-plaċebo, u 0.65% (0.02) u 0.71% (0.02) fil-gruppi ta’ empagliflozin 10 u 25 mg. Wara l-ewwel 12-il ġimgħa il-kontroll gliċemiku tjieb indipendentement mit-trattament investigat. Għalhekk, l-effett naqas f’Ġimgħa 94, b’titjib fil-medja aġġustata (SE) fl-HbA1c ta’ 0.08% (0.02) fil-grupp tal-plaċebo, u 0.50% (0.02) u 0.55% (0.02) fil-gruppi ta’ empagliflozin 10 u 25 mg.

Empagliflozin kien superjuri fit-tnaqqis tal-punt ta’ tmiem ikkombinat primarju ta’ mewta kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, meta mqabbel ma’ plaċebo. L-effett tat-trattament kien xprunat bi tnaqqis sinifikanti fil-mewt kardjovaskulari mingħajr ebda bidla sinifikanti f’infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija mhux fatali. It-tnaqqis ta’ mwiet kardjovaskulari kien komparabbli għal empagliflozin 10 mg u 25 mg (Figura 1) u kkonfermat b’sopravivenza ġenerali mtejba (Tabella 10).

L-effikaċja għall-prevenzjoni tal-mortalità kardjovaskulari ma ġietx stabbilita b’mod konklussiv fl- utenti ta’ inibituri ta’ DPP-4 jew f’pazjenti Suwed minħabba li r-rappreżentazzjoni ta’ dawn il-gruppi fl-istudju EMPA-REG OUTCOME kienet limitata.

Tabella 10: Effett tat-trattament għall-punt ta’ tmiem kompost primarju, il-komponenti tiegħu u l- mortalità tiegħua

 

Plaċebo

Empagliflozinb

N

Żmien sa l-ewwel avveniment ta’ mewta CV, MI

282 (12.1)

490 (10.5)

mhux fatali, jew puplesija mhux fatali) N (%)

 

 

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (95.02% CI)*

 

0.86 (0.74, 0.99)

valur−p għal superjorità

 

0.0382

Mewta CV N (%)

137 (5.9)

172 (3.7)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (95% CI)

 

0.62 (0.49, 0.77)

valur−p

 

<0.0001

MI mhux fatali N (%)

121 (5.2)

213 (4.5)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (95% CI)

 

0.87 (0.70, 1.09)

valur−p

 

0.2189

Puplesija mhux fatali N (%)

60 (2.6)

150 (3.2)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (95% CI)

 

1.24 (0.92, 1.67)

valur−p

 

0.1638

Mortalita b’kull kawża N (%)

194 (8.3)

269 (5.7)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (95% CI)

 

0.68 (0.57, 0.82)

valur−p

 

<0.0001

Mortalita mhux CV N (%)

57 (2.4)

97 (2.1)

Proporzjon ta’ periklu vs. plaċebo (95% CI)

 

0.84 (0.60, 1.16)

CV = kardjovaskulari, MI = infart mijokardijaku

 

 

aSett trattat (TS), jiġifieri pazjenti li rċievew għallinqas doża waħda tal-mediċina tal-istudju

bDożi miġburin ta’ empagliflozin 10 mg u 25 mg

* Minħabba li d-data mill-prova ġiet inkluża f’analiżi interim, applika intervall ta’ fiduċja ta’ 95.02% b’żewġ naħat, li jikkorrespondi għal valur-p ta’ inqas minn 0.0498 għal sinifikat.

Figura 1 Ħin sal-okkorrenza ta’ mewta kardjovaskulari fl-istudju EMPA-REG OUTCOME

Glukosju fil-plażma fi stat sajjem

F'erba' studji bil-plaċebo bħala kontroll, it-trattament b'empagliflozin bħala monoterapija jew terapija addizzjonali għal ma' metformin, pioglitazone, jew metformin flimkien ma' sulfonylurea irriżulta f'bidliet medji mil-linja bażi fl-FPG ta' -20.5 mg/dl [-1.14 mmol/L] għal empagliflozin 10 mg u - 23.2 mg/dl [-1.29 mmol/L] għal empagliflozin 25 mg meta mqabbla mal-plaċebo (7.4 mg/dl

[0.41 mmol/l]). Dan l-effett kien osservat wara 24 ġimgħa u mantenut għal 76 ġimgħa.

Glukosju sagħtejn wara ikla

It-trattament b'empaglifloin bħala terapija addizzjonali għal metformin jew metformin u sulphonylurea rriżulta fi tnaqqis klinikament validu fil-livell ta' glukosju sagħtejn wara ikla (test ta' tolleranza ta' ikla) wara 24 ġimgħa (terapija addizzjonali għal metformin: plaċebo +5.9 mg/dl, empagliflozin

10 mg: -46.0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44.6 mg mg/dl, terapija addizzjonali għal metformin u sulphonylurea: plaċebo -2.3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35.7 mg/dl, empagliflozin

25 mg: -36.6 mg/dl).

Pazjenti b'linja bażi għolja ta' HbA1c >10%

F'analiżi ppuljata speċifikata minn qabel ta' 3 studji ta' tliet fażijiet, it-trattament b'empagliflozin 25 mg open-label f'pazjenti b'ipergliċemija severa (N=184, linja bażi medja ta' HbA1c 11.15%)

irriżulta fi tnaqqis klinikament validu f'HbA1c mil-linja bażi ta' 3.27% fil-ġimgħa 24; ebda gruppi ta' plaċebo jew empagliflozin 10 mg ma kienu inklużi f'dawn l-istudji.

Piż tal-ġisem

F'analiżi ppuljata speċifikata minn qabel ta' 4 studji kkontrollati bi plaċebo, it-trattament b'empagliflozin irriżulta fi tnaqqis fil-piż tal-ġisem (-0.24 kg għal plaċebo, -2.04 kg għal empagliflozin 10 mg u -2.26 kg għal empagliflozin 25 mg) f'ġimgħa 24 li kienet miżmuma sa ġimgħa 52 (-0.16 kg għal plaċebo, -1.96 kg għal empagliflozin 10 mg u -2.25 kg għal empagliflozin 25 mg).

Pressjoni tad-demm

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ empagliflozin ġew evalwati fi studju double blind, ikkontrollat bi plaċebo għal perijodu ta' 12-il ġimgħa f'pazjenti b'dijabete ta' tip 2 u pressjoni tad-demm għolja fuq antidijabetiku differenti u sa 2 terapiji li jaġixxu kontra l-pressjoni għolja. Trattament b'empagliflozin darba kuljum irriżulta f'titjib statistikament sinifikanti f'HbA1c, u l-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika medja fuq 24 siegħa kif stabbilit b'monitoraġġ ambulatorju tal-pressjoni tad-demm (Tabella 11). Trattament b'empagliflozin ipprovda tnaqqis f'SBT u DBT waqt li l-pazjent kien bilqiegħda.

Tabella 11: Riżultati ta' effikaċja wara 12-il ġimgħa fi studju kkontrollat bi plaċebo ta' empagliflozin f'pazjenti b'dijabete ta' tip 2 u pressjoni tad-demm mhix ikkontrollataa

 

 

Plaċebo

 

Jardiance

 

 

10 mg

 

25 mg

 

 

 

 

N

 

 

HbA1c (%) f'Ġimgħa121

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

 

7.90

7.87

 

7.92

Bidla mil-linja bażi2

 

0.03

-0.59

 

-0.62

Differenza mill-plaċebo2

 

 

-0.62* (-0.72, -0.52)

-0.65* (-0.75, -0.55)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

SBP fuq 24 siegħa f'Ġimgħa123

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

 

131.72

131.34

 

131.18

Bidla mil-linja bażi4

 

0.48

-2.95

 

-3.68

Differenza mill-plaċebo4

 

 

-3.44* (-4.78, -2.09)

-4.16* (-5.50, -2.83)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

DBP fuq 24 siegħa f'Ġimgħa123

 

 

 

 

Linja bażi (medja)

 

75.16

75.13

 

74.64

Bidla mil-linja bażi5

 

0.32

-1.04

 

-1.40

Differenza mill-plaċebo5

 

 

-1.36** (-2.15, -0.56)

-1.72* (-2.51, -0.93)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

a Sett ta' analiżi sħiħa (FAS)

 

 

 

 

 

1LOCF, valuri wara terapija ta' salvataġġ kontra d-dijabete ċċensurati

2Il-medja aġġustata għal HbA1c tal-linja bażi, eGFR tal-linja bażi, ir-reġjun ġeografiku u numru ta' prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja

3LOCF, valuri wara terapija ta' salvataġġ kontra d-dijabete jew bidla fit-terapija ta' salvataġġ kontra l- pressjoni għolja ċċensurati

4Il-medja aġġustata għal SBP tal-linja bażi, HbA1c tal-linja bażi, eGFR tal-linja bażi, ir-reġjun ġeografiku u numru ta' prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja

5Il-medja aġġustata għal DBP tal-linja bażi, HbA1c tal-linja bażi, eGFR tal-linja bażi, ir-reġjun

ġeografiku u numru ta' prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja

*valur p <0.0001

**valur p <0.001

F'analiżi speċifikata minn qabel fejn inġabru r-riżultati ta' 4 studji bi plaċebo bħala kontroll, it- trattament b'empagliflozin irriżulta fi tnaqqis fil-pressjoni sistolika tad-demm (empagliflozin

10 mg: -3.9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4.3 mmHg) meta mqabbel ma' plaċebo (-0.5 mmHg) u fil- pressjoni dijastolika tad-demm (empagloflozin 10 mg: -1.8 mmHg; empagliflozin

25 mmHg: -2.0 mmHg) meta mqabbel ma' plaċebo (-0.5 mmHg) f'ġimgħa 24 li kienu matenuti sa ġimgħa 52.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddifferiet l-obbligi li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Jardiance f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika b’dijabete ta’ tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-farmakokinetiċi ta' empagliflozin kienu kkaratterizzati b’mod estensiv f’voluntiera b’saħħithom u pazjenti b’dijabete ta’ tip 2. Wara l-għoti mill-ħalq, empagliflozin ġie assorbit malajr b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma f'medjan ta' tmax li seħħew 1.5 sigħat wara d-doża. Minn hemm 'il quddiem, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma naqsu f'manjiera bifażika b'fażi rapida ta' distribuzzjoni u fażi terminali relattivament bil-mod. Il-plażma fl-istat fiss medju AUC u Cmax kienu ta' 1870 nmol/l u 259 nmol/l b'empagliflozin 10 mg u 4740 nmol.h/l u 687 nmol/l b'empagliflozin 25 mg li jingħata darba kuljum. L-esponiment sistemiku ta' empagliflozin żdied f'manjiera proporzjonali mad-doża. Il-parametri farmakokinetiċi ta' doża waħda u tal-istat fiss ta' empagliflozin kienu simili li jissuġerixxi farmakokinetiċi lineari fir-rigward tal-ħin. Ma kienx hemm differenzi klinikamenti rilevanti fil-farmakokinetiċi ta' empagliflozin bejn voluntieri b'saħħithom u pazjenti b'dijabete ta' tip 2.

L-għoti ta' empagliflozin 25 mg wara teħid ta' ikla b'ħafna xaħam u ħafna kaloriji rriżulta f'esponiment ftit aktar baxx; l-AUC naqas b'madwar 16% u Cmax b'madwar 37% meta mqabbel mal-kondizzjoni tas- sawm. L-effett osservat tal-ikel fuq il-farmakokinetiċi ta' empagliflozin ma kienx ikkonsidrat klinikament rilevanti u empagliflozin jista' jingħata mal-ikel jew mingħajru.

Distribuzzjoni

Il-volum fi stat fiss apparenti ta' distribuzzjoni kien stmat li hu 73.8 l skont l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni. Wara l-għoti ta' soluzzjoni orali ta' [14C]-empagliflozin lil voluntiera b'saħħithom, it- tqassim ta' ċelluli ħomor tad-demm kien madwar 37% u t-twaħħil mal-proteini fil-plażma kien

ta' 86%.

Bijotrasformazzjoni

Ma ġewx osservati metaboliti prinċipali ta' empagliflozin fil-plażma tal-bniedem u l-aktar metaboliti abundanti kienu tliet konjugati ta' glucuronide (2-, 3-, u 6-O glucorinide). L-esponiment sistemiku ta' kull metabolit kien inqas minn 10% tal-materjal kollu marbut mal-mediċina. Dejta in vitro tissuġerixxi li r-rotta prinċipali ta' metaboliżmu ta' empagliflozin fil-bniedem hi l-glukuronidazzjoni permezz ta' uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, u UGT1A9.

Eliminazzjoni

Abbażi tal-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, il-half-life tal-eliminazzjoni terminali apparenti ta' empagliflozin kienet stmata li hi ta' 12.4 sigħat u t-tneħħija orali apparenti kienet ta' 10.6 l/siegħa. Il-varjabilitajiet bejn individwu u ieħor u dawk residwali għat-tneħħija orali ta' empagliflozin kienu 39.1% u 35.8% rispettivament. B'dożaġġ ta' darba kuljum, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss ta' empagliflozin intlaħqu sal-ħames doża. B'mod konsistenti mal-half-life, sa 22% akkumulazjoni, fir- rigward ta' AUC tal-plażma, ġiet osservata fl-istadju fiss. Wara l-għoti ta’ doża orali ta’ soluzzjoni ta' [14C] empagliflozin lil voluntiera b’saħħithom, madwar 96% tar-radjuattività marbuta mal-mediċina ġiet eliminata fl-ippurgar (41%) jew fl-awrina (54%). Il-maġġoranza ta' radjoattività marbuta mal- mediċina rkuprata mill-ippurgar kienet tal-mediċina oriġinali li ma nbidlietx u madwar nofs ir- radjoattività marbuta mal-mediċina li ġiet eliminata mill-urina kienet tal-mediċina oriġinali mhux mibdula.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

F'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif, moderat jew sever (eGFR <30 - <90 ml/min/1.73 m2) u pazjenti b'falliment tal-kliewi/mard tal-kliewi tal-aħħar stadju (ESRD - End Stage Renal Disease), l- AUC ta' empagliflozin żdied b'madwar 18%, 20%, 66% u 48%, rispettivament meta mqabbel ma' individwi b'funzjoni tal-kliewi normali. Livelli għolja ta' empagliflozin fil-plażma kienu simili f'individwi b'indeboliment tal-kliewi moderat u falliment tal-kliewi/ESRD meta mqabbla ma' pazjenti

b'funzjoni tal-kliewi normali. Livelli għolja ta' empagliflozin fil-plażma kienu madwar 20% ogħla f'individwi b'indeboliment tal-kliewi ħafif għal sever meta mqabbla ma' pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali. L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li t-tneħħija apparenti ta' empagliflozin meħud mill-ħalq naqset bi tnaqqis f'eGFR li wassal għal żieda fl-esponiment tal-mediċina.

Indeboliment tal-fwied

F'individwi b'indeboliment tal-kliewi ħafif, moderat u sever skont il-klassifikazzjoni ta' Child Pugh, l- AUC ta' empagliflozin żdied b'madwar 23%, 47% u 75% u Cmax b'madwar 4%, 23% u 48%, rispettivament, meta mqabbel ma' individwi b'funzjoni tal-kliewi normali.

Indiċi tal-Piż tal-Ġisem (BMI)

L-indiċi tal-piż tal-ġisem ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ empagliflozin abbażi ta' analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni. F'din l-analiżi,l-AUC kien stmat li kien 5.82%, 10.4% u 17.3% inqas f'individwi b'BMI ta' 30, 35 u 45 kg/m2, rispettivament, meta mqabbla ma' individwi b'indiċi tal-piz tal-ġisem ta' 25 kg/m2.

Generu Sesswali

Il-ġeneru sesswali ma kellu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetiċi ta’ empagliflozin abbażi ta' analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Razza

Fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, l-AUC kienet stmata li kienet 13.5% ogħla f'persuni mill- Ażja b'indiċi tal-piż tal-ġisem ta' 25 kg/m2, meta mqabbla ma' individwi mhux Ażjatiċi b'indiċi tal-piż tal-ġisem ta' 25 kg/m2.

Anzjani.

L-età ma kellha l-ebda impatt validu fuq il-farmakokinetiċi ta’ empagliflozin abbażi ta' analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Popolazzjoni pedjatriċi.

Studji li jikkaratterizzaw il-farmakokinetiċi ta’ empagliflozin f’pazjenti pedjatriċi għadhom ma sarux s’issa.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu klinku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku fuq il- ġeni, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, il-fertilità u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studji dwar it-tossiċità li damu sejrin għal żmien twil f'annimali gerriema u klieb, sinjali ta' tossiċità kienu osservati meta dawn ġew esposti għal doża ta’ emagliflozin li kienet aktar minn jew ekwivalenti għal 10 darbiet id-doża klinika. Il-maġġoranza tat-tossiċita kienet marbuta ma' farmakoloġija sekondarja relatata ma' telf ta' glukosju urinarju u żbilanċi fl-elettroliti li jinkludu tnaqqis fil-piż tal- ġisem u fix-xaħam tal-ġisem, żieda fil-konsum tal-ikel, dijarea, deidratazzjoni, tnaqqis ta' glukosju fis- serum u żidiet f'parametri oħra fis-serum li jirriflettu żieda fil-metaboliżmu ta' proteini u glukoneoġenesi, bidliet urinarji bħal polijurja u glukosurja, u bidliet mikroskopiċi li jinkludu mineralizzazzjoni fil-kliewi u xi tessuti rotob u vaskulari. Evidenza mikroskopika fuq l-effetti ta' farmakoloġija esaġerata fuq il-kliewi li ġiet osservata f'xi speċi kienet tinkludi twessigħ tubulari, u mineralizzazzjoni tubulari u pelvika f'madwar 4 darbiet l-esponiment ta' AUC kliniku ta' empagliflozin marbuta mad-doża ta' 25 mg.

Empagliflozin mhux ġenotossiku.

Fi studju li dam sejjer sentejn dwar il-karċinoġeniċità, empagliflozin ma żiedx l-inċidenza ta' tumuri f'firien nisa sal-ogħla doża ta' 700 mg/kg/jum, li jikkorispondi għal madwar 72 darba l-esponiment AUC massimu kliniku t'empagliflozin. F'firien irġiel, ġrieħi proliferattivi vaskulari beninni marbuta mat-trattament (emanġjomas) tal-għenqud limfatiku mesenteriku kienu osservati fl-ogħla dożi, imma

mhux f'doża ta' 300 mg/kg/jum, li tikkorispondi għal madwar 26 darba l-esponimet kliniku massimu ta' empagliflozin. Inċidenza ogħla ta' tumuri fiċ-ċelluli interstizjali fit-testikoli kienet osservata fil- firien f'doża ta' 300 mg/kg/jum u iżjed, iżda mhux f'doża ta' 100 mg/kg/jum li tikkorrispondi għal madwar 18-il darba l-esponiment kliniku massimu ta' empagliflozin. Dawn it-tumuri kienu komuni għal firien u x'aktarx mhux probabbli li jkunu rilevanti għall-bniedem.

Empagliflozin ma żiedx l-inċidenza ta' tumuri fi ġrieden nisa sa dożi ta' 1000 mg/kg/jum, li jikkorrispondi għal madwar 62 darba l-esponiment kliniku massimu ta' empagliflozin. Empagliflozin induċa tumuri tal-kliewi fi ġrieden irġiel f'doża ta' 1000 mg/kg/jum, imma mhux f'doża ta'

300 mg/kg/jum, li tikkorispondi għal madwar 11-il darba l-esponimet kliniku massimu ta' empagliflozin. Il-mod t'azzjoni ta' dawn it-tumuri huwa dipendenti fuq il-predisposizzjoni naturali tal- ġurdien raġel għal patoloġija tal-kliewi u għal rotta tal-kliewi li mhix riflettiva għall-bniedem. It- tumuri renali fil-ġrieden irġiel huma kkonsidrati li mhumiex rilevanti għall-bniedem.

Empagliflozin ma wera l-ebda effetti avversi fuq il-fertilità jew l-iżvilupp embrijoniku bikri, f'esponimenti suffiċjentement eċċessivi mill-esponiment fil-bniedem wara dożi terapewtiċi. Empagliflozin li ngħata waqt il-perijodu ta' organoġenesi ma kienx teratoġeniku. F'dożi tossiċi għall- omm biss, empagliflozin ikkaġuna wkoll għadam tar-riġlejn jew dirgħajn mgħawġa fil-far u telf embrijofetali fil-fenek.

Fi studji tossiċi fuq firien qabel u wara t-twelid, tnaqqis fiż-żieda tal-piż tal-frieħ kien osservat f'esponimenti tal-omm ta' madwar 4 darbiet l-esponiment kliniku massimu ta' empagliflozin. L-ebda effett bħal dan ma' ġie osservat f'esponiment sistemiku ekwivalenti għall-esponiment kliniku massimu ta' empagliflozin. Ir-rilevanza ta' dawn ir-riżultati fil-bniedem għadu mhux ċar.

Fi studju dwar it-tossiċità fil-friegħ fil-firien, meta empagliflozin ngħata minn jum 21 wara t-twelid sa jum 90 wara t-twelid, dilatazzjoni tubulari tal-kliewi u pelvika mhux avversa, minn minima għal ħafifa fil-friegħ tal-firien seħħet biss f’doża ta’ 100 mg/kg/jum, li hija madwar 11-il darba d-doża klinika massima ta’ 25 mg. Dawn is-sejbiet kienu assenti wara perjodu ta’ rkupru mingħajr mediċina ta’ 13-il- ġimgħa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodium

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Kisja tar-rita

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Talc

Macrogol (400)

Iron oxide yellow (E172)

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji perforati ta' doża waħda tal-PVC/aluminjuId-daqsijiet tal-pakkett huma ta' 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1, u 100 x 1 pilloli miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Jardiance 10 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Mejju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati