Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jevtana (cabazitaxel) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01CD

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaJevtana
Kodiċi ATCL01CD
Sustanzacabazitaxel
Manifattursanofi-aventis groupe  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

JEVTANA 60 mg konċentrat u solvent għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Millilitru ta’ konċentrat fih 40 mg ta’ cabazitaxel.

Kull kunjett ta’ 1.5 ml (volum nominali) ta’ konċentrat fih 60 mg ta’ cabazitaxel.

Wara l-ewwel dilwizzjoni bis-solvent kollu, kull millilitru ta’ soluzzjoni fih 10 mg ta’ cabazitaxel.

Nota: Kemm il-kunjett ikkonċentrat ta’ JEVTANA 60 mg/1.5 ml (volum ta’ mili: 73.2 mg ta’ cabazitaxel/1.83 ml) kif ukoll il-kunjett tas-solvent (volum ta’ mili: 5.67 ml) huma mimlijin ftit żejjed biex jagħmlu tajjeb għal telf ta’ likwidu waqt il-preparazzjoni. Dan iż-żejjed jiżgura li wara d- dilwizzjoni bil-kontenut KOLLU tas-solvent li jiġi miegħu, jkun hemm soluzzjoni li fiha 10 mg/ml cabazitaxel.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull kunjett ta’ solvent fih 573.3 mg ta’ ethanol 96 %.

Għal-lista kompluta ta’eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat u solvent għal soluzzjoni għall-infużjoni (konċentrat sterilizzat) Il-konċentrat huwa soluzzjoni żejtnija ta’ kulur isfar ċar għal isfar fil-kannella. Is-solvent huwa soluzzjoni ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

JEVTANA flimkien ma’ prednisone jew prednisolone huwa indikat fil-kura ta’ pazjenti adulti b’kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall-kastrazzjoni u li preċedentement ġew ikkurati b’skeda ta’ dożaġġ li kellu fih docetaxel (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

L-użu ta’ JEVTANA għandu jkun ristrett għal dawk l-unitajiet li huma speċjalizzati fl-għoti taċ- ċitotossiċi u għandu jiġi mogħti biss minn speċjalisti li għandhom esperjenza fl-użu tal-kimoterapija kontra l-kanċer. Għandhom ikunu disponibbli faċilitajiet u tagħmir għal kura ta’ reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva bħall-pressjoni baxxa u l-bronkospażmu (ara sezzjoni 4.4).

Premedikazzjoni

L-iskeda rrakkomandata ta’ premedikazzjoni għandha ssir għallinqas 30 minuta qabel kull amministrazzjoni ta’ JEVTANA permezz ta’ injezzjoni minn ġol-vini b’dawn il-prodotti mediċinali li ġejjin sabiex titnaqqas ir-riskju u s-severità ta’ sensittività eċċessiva:

antistamin (dexchlorpheniramine 5 mg jew diphenhydramine 25 mg jew ekwivalenti),

kortikosterojd (dexamethasone 8 mg jew ekwivalenti), u

antagonist H2 (ranitidine jew xi ekwivalenti) (ara sezzjoni 4.4).

Hija rrakkomandata l-profilassi antiemetika u din tista’ tingħata b’mod orali jew permezz ta’ injezzjoni minn ġol-vini kull meta jkun hemm bżonn.

Irid jiġi aċċertat li waqt il-kura, il-pazjent ikun idratat tajjeb sabiex jiġu evitati kumplikazzjonijiet bħall-insuffiċjenza renali.

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ JEVTANA hija ta’ 25 mg/m2 mogħtija bħala infużjoni minn ġol-vini fuq perijodu ta’ siegħa kull 3 ġimgħat flimkien ma’ prednisone jew prednisolone 10 mg meħud b’mod oral tul il-kura kollha.

Aġġustamenti fid-doża

Jista’ jsir xi tibdil fid-doża jekk il-pazjenti jkollhom ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ( Il-grad jirreferi għal Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi [ CTCAE 4.0]):

Tabella 1 – It-tibdil irrakkomandat fid-doża għar-reazzjoni avvers f’pazjenti kkurati b’cabazitaxel

Reazzjonijiet Avversi

Tibdil fid-Doża

 

 

Newtropenija ta’ grad ≥ 3 li qiegħda tieħu fit-tul

Ipposponi l-kura sakemm l-għadd tan-newtrofili

(iżjed minn ġimgħa) minkejja kura xierqa li

huwa >1,500 ċelluli/mm3, imbagħad naqqas id-

tinkludi G-CSF

doża ta’ cabazitaxel minn 25 mg/m2 għal

 

20 mg/m2.

Newtropenija bid-deni jew infezzjoni

Ipposponi l-kura sakemm tara titjib jew ir-

newtropenika

reazzjoni tkun għaddiet, u sakemm l-għadd tan-

 

newtrofili huwa >1,500 ċelluli/mm3, imbagħad

 

naqqas id-doża ta’ cabazitaxel minn 25 mg/m2

 

għal 20 mg/m2.

Dijarea ta’ grad ≥3 jew dijarea li mhijiex qed

Ipposponi l-kura sakemm tara titjib jew ir-

tieqaf minkejja kura xierqa li tinkludi s-

reazzjoni tkun għaddiet, imbagħad naqqas id-doża

sostituzzjoni ta’ fluwidi u elettroliti

ta’ cabazitaxel minn 25 mg/m2 għal 20 mg/m2.

Newropatija periferali ta’ grad ≥2

Ipposponi l-kura sakemm tara titjib, imbagħad

 

naqqas id-doża ta’ cabazitaxel minn 25 mg/m2

 

għal 20 mg/m2.

Jekk il-pazjenti jibqgħu jkollhom xi wieħed minn dawn ir-reazzjonijiet b’doża ta’ 20 mg/m2, wieħed jista’ jikkonsidra li jnaqqas iżjed id-doża għal 15 mg/m2 jew li JEVTANA jitwaqqaf. It-tagħrif huwa limitat f’pazjenti b’doża inqas minn 20 mg/m2.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Cabazitaxel huwa mmetabolizzat b’mod estensiv mill-fwied. Pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (total tal-bilirubin >1 sa ≤1.5 x Il-Limitu Massimu tan-Normal (ULN-upper limit of normal) jew AST >1.5 x ULN), għandhom ikollhom id-doża ta’ cabazitaxel imnaqqsa sa 20 mg/m2. L-għoti ta’ cabazitaxel lill-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għandu jsir b’kawtela u b’monitoraġġ mill-qrib għas-sigurtà.

F’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (total tal-bilirubin >1.5 sa ≤ 3.0 x ULN), l-ogħla doża ttollerata (MTD-maximum tolerated dose) kienet ta’ 15 mg/m2. Jekk ikun hemm il-ħsieb li t-trattament se jsir f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat, id-doża ta’ cabazitaxel m’għandiex taqbeż il-

15 mg/m2. Madankollu, it-tagħrif disponibbli dwar l-effikaċja b’din id-doża hija limitata.

Cabazitaxel m’għandux jingħata lill-pazjenti b’indeboliment epatiku sever (total ta’ bilirubin >3 x ULN) (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.2).

Pazjenti b’indeboliment renali

Ftit minn cabazitaxel jiġi mneħħi mill-kliewi. M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi fejn m’hemmx il-ħtieġa tal-emodijalisi. Pazjenti li jippreżentaw b’mard tal- kliewi fl-aħħar stadju (tneħħija tal-creatinine (CLCR< 15 mL/min/1.73 m2), minħabba l-kondizzjoni tagħhom u l-ammont limitat ta’ tagħrif disponibbli għandhom jiġu kkurati b’kawtela u mħarsa mill- viċin waqt il-kura (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Anzjani

Mhux rakkomandat ebda aġġustament speċifiku fid-doża ta’ cabazitaxel għall-użu fl-anzjani (ara wkoll sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.2).

L-użu ta’ prodotti mediċinal oħra fl-istess ħin

Għandu jiġi evitat l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li huma stimulaturi qawwijin jew inibituri qawwijin ta’CYP3A. Madankollu, jekk il-pazjenti jeħtieġu għoti flimkien ma’ inibitur qawwi ta’

CYP3A, għandu jitqies tnaqqis ta’ 25% fid-doża ta’ cabazitaxel (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemm ebda użu rilevanti għal JEVTANA fil-popolazzjoni pedjatrika.

Fit-tfal u fl-adolexxenti taħt it-18-il sena, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ JEVTANA ma ġewx stabbiliti (ara sezzjoni 5.1).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal istruzzjonijiet fuq il-preparazzjoni u l-amministrazzjoni tal-prodott, ara sezzjoni 6.6.

M’għandekx tuża reċipjenti tal-infużjoni magħmulin mill-PVC u settijiet tal-infużjoni magħmulin mill-polyurethane.

JEVTANA m’għandux jitħallat ma’ ebda medicina oħra ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6..

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal carbazitaxel, għal taxanes oħra, jew polysorbate 80 jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Għadd tan-newtrofili inqas minn 1,500/mm3.

Indeboliment epatiku sever (total tal-bilirubin >3 x ULN).

It-teħid fl-istess ħin tat-tilqima kontra l-yellow fever (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Il-premedikazzjoni għandha ssir lill-pazjenti kollha qabel ma tinbeda l-infużjoni ta’ carbazitaxel (ara sezzjoni 4.2).

Speċjalment waqt l-ewwel u t-tieni infużjonijiet, il-pazjenti għandhom jiġu mħarsa mill-viċin għal xi reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva. Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva jistgħu jseħħu fl-ewwel ftit minuti wara li tkun bdiet l-infużjoni ta’ cabazitaxel, għalhekk għandhom ikunu disponibbli faċilitajiet u tagħmir għall-kura tal-pressjoni baxxa u l-bronkospażmu. Jistgħu jseħħu reazzjonijiet severi u li jistgħu jinkludu raxx/eritema ġeneralizzata, pressjoni baxxa u bronkospażmu. Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva severa jkollhom bżonn ta’ twaqqif immedjat ta’ cabazitaxel u kura xierqa. Pazjenti b’reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva ikollhom iwaqqfu l-kura b’JEVTANA (ara sezzjoni 4.3).

Soppressjoni tal-mudullun

Jista’ jkun hemm soppressjoni tal-mudullun li tidher bħala newtropenija,anemija, tromboċitopenija jew panċitopenija (ara “Riskju ta’ newtropenija” u “Anemija” f’sezzjoni 4.4 aktar ’l isfel).

Riskju ta’ newtropenija

Il-pazjenti kkurati b’cabazitaxel jistgħu jirċievu G-CSF bħala profilassi, kif hemm fil-linji gwida tal- American Society of Clinical Oncology (ASCO) u/jew il-linji gwida istituzzjonali kurrenti, sabiex jitnaqqas ir-riskju jew jiġu kkontrollati l-kumplikazzjonijiet tan-newtropenija (newtropenija bid-deni, newtropenija fit-tul jew infezzjoni newtropenika). Profilassi primarja b’G-CSF għandu jiġi kkunsidrat f’pazjenti b’karatteristiċi kliniċi li huma ta’ riskju għoli (età > 65 sena, stat ġenerali ħażin, episodji preċedenti ta’ newtropenija bid-deni, radjazzjoni preċedenti f’postijiet estensivi, stat ta’ nutrizzjoni fqira jew mard ieħor serju fl-istess ħin) u li jagħmluhom suġġetti għal żieda fil-kumplikazzjonijiet min-newtropenija fit-tul.Ġie muri li G-CSF inaqqas l-inċidenza u s-severità tan-newtropenija. In-newtropenija hija l-aktar reazzjoni avversa komuni ta’ cabazitaxel (ara sezzjoni 4.8). Huwa essenzjali li waqt iċ-ċiklu 1, il-monitoraġġ tal-għadd komplet tad-demm isir kull ġimgħa u mbagħad isir qabel kull ċiklu ta’ kura sabiex jekk ikun hemm bżonn id-doża tista’ tiġi aġġustata.

Id-doża għandha titnaqqas f’każ ta’ newtropenija bid-deni jew newtropenija fit-tul minkejja kura xierqa (ara sezzjoni 4.2).

Il-pazjenti għandhom jerġgħu jiġu kkurati biss meta n-newtrofili jkunu rkupraw għal-livell ta’

≥1,500/mm3 (ara sezzjoni 4.3).

Disturbi gastrointestinali

Sintomi bħal uġigħ addominali u sensittività, deni, stitikezza persistenti, dijarea, b’newtropenija jew mingħajr, jistgħu jkunu manifestazzjonijiet bikrija ta’ tossiċità serja gastrointestinali u għandhom jiġu evalwati u kkurati mingħajr dewmien. Jista’ jkun hemm il-bżonn li l-kura b’cabazitaxel tiġi posposta jew mwaqqfa.

Riskju ta’ dardir, rimettar, dijarea u deidrazzjoni

Jekk wara l-għoti ta’ cabazitaxel il-pazjenti jkollhom id-dijarea, dawn jistgħu jiġu kkurati permezz ta’ prodotti mediċinali li normalment jintużaw kontra d-dijarea. Għandhom jittieħdu miżuri xierqa sabiex il-pazjenti jerġgħu jigu idratati. Id-dijarea tista’ sseħħ b’mod aktar frekwenti f’pazjenti li jkunu diġà rċevew radjazzjoni fiż-żona tal-addome u l-pelvis. Id-deidrazzjoni hija aktar komuni f’pazjenti li għandhom 65 sena jew iżjed. Għandhom jittieħdu miżuri xierqa sabiex il-pazjenti jerġgħu jiġu idratati u li jiġu ċċekkjati u kkoreġuti l-livelli tal-elettroliti fis-serum speċjalment il-potassju.

F’każ ta’ dijarea ta’ grad ≥ 3 jista’ jkun hemm bżonn li l-kura tiġi posposta jew jkun hemm tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.2). Jekk il-pazjenti jkollhom id-dardir jew ir-rimettar, dawn jistgħu jiġu kkurati permezz ta’ anti-emetiċi komuni.

Riskju ta’ reazzjonijiet gastrointestinali serji

Emorraġija gastrointestinali (GI) u perforazzjoni, ileus, kolite, inkluż avveniment fatali, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’cabazitaxel (ara sezzjoni 4.8). Hija rrakkomandata l-kwatela fil-kura ta’ pazjenti li huma l-aktar fir-riskju li jiżviluppaw kumplikazzjonijiet gastrointestinali: dawk b’newtropenija, l-anzjani, l-użu fl-istess ħin ta’ NSAIDs, terapija ta’ kontra l-plejtlits jew anti- koagulanti u pazjenti b’passat mediku ta’ radjuterapija fiż-żona tal-pelvis jew mard gastrointestinali bħal ulċerazzjoni u fsada gastrointestinali.

Newropatija periferali

F’pazjenti li qed jirċievu cabazitaxel ġew osservati każijiet ta’ newropatija periferali, newropatija sensorja periferika (eż. parasteżija,disesteżija) u newropatija periferali tal-movimenti. Pazjenti taħt kura b’cabazitaxel għandhom jiġu avżati biex jgħarrfu lit-tabib tagħhom qabel ma jkomplu l-kura jekk jiżviluppaw sintomi tan-newropatija bħal uġigħ, ħruq, tingiż, tnemnin jew debulizza. Qabel kull kura, it-tabib għandu jeżamina l-pazjent għal presenza tan-newropatija jew jekk din x’qiegħda tmur għall- agħar. Id-doża ta’ cabazitaxel għandha titnaqqas minn 25 mg/m2 sa 20 mg/m2 għal newropatija periferali ta’ grad >2 li qiegħda ddum fiż-żmien (ara sezzjoni 4.2).

Anemija

Ġiet osservata l-anemija f’pazjenti li qed jirċievu cabazitaxel (ara sezzjoni 4.8).L-emoglobina u l- ematokrit għandhom jiġu ċċekkjati qabel il-kura b’cabazitaxel u jekk il-pazjenti juru sinjali u sintomi ta’ anemija jew ta’ telf ta’ demm. Hija rrakkomandata l-kawtela f’pazjenti b’emoglobina ta’ <10 g/dl u għandhom jittieħdu miżuri xierqa skont kif indikat klinikament.

Riskju ta’ insuffiċjenza renali

Ġew irrapportati disturbi renali flimkien ma’ sepsis, deidrazzjoni severa minħabba d-dijarea, rimettar u uropatija ta’ imblukkar. Ġiet osservata l-insuffiċjenza renali inkluż każijiet li rriżultaw fil-mewt tal- pazjent. Jekk isseħħ l-insuffiċjenza renali, għandhom jittieħdu miżuri xierqa sabiex tinstab il-kawża u l-pazjenti għandhom jiġu kkurati b’mod intensiv.

Tul il-kura b’cabazitaxel għandha tiġi assigurata idratazzjoni xierqa. Il-pazjent għandu jingħata parir biex b’mod immedjat jirrapporta kull tibdil sinifikanti fil-volum ta’ kuljum tal-awrina. L-ammont ta’ kreatinina fis-serum għandha tittieħed fil-bidu tal-kura bħala linja bażi, ma’ kull għadd tad-demm u kull darba l-pazjent jirrapporta tibdil fil-volum tal-awrina. Il-kura b’cabazitaxel għandha titwaqqaf f’każ li l-funzjoni renali titdgħajjef sew għal insuffiċjenza renali ta’ ≥CTCAE 4.0 Grad 3.

Disturbi respiratorji

Ġew irrapportati pnewmonja interstizjali/ pulmonite u mard interstizjali tal-pulmun u jistgħu jkunu assoċjati ma’ konsegwenzi fatali (ara sezzjoni 4.8).

Jekk jiżviluppaw sintomi pulmonarji ġodda jew is-sintomi jmorru għall-agħar, il-pazjenti għandhom jiġu mħarsa mill-viċin, investigati minnufih u ttrattati b’mod adegwat. Huwa rrakkomandat li t-terapija b’cabazitaxel titwaqqaf sakemm issir magħrufa d-dijanjosi. L-użu bikri ta’ miżuri ta’ kura ta’ support jistgħu jgħinu sabiex titjieb il-kundizzjoni. Il-benefiċċju mit-teħid mill-ġdid tat-trattament b’cabazitaxel irid jiġi evalwat sew.

Riskju ta’ arritmiji kardijaċi

Ġew irrapportati arritmiji kardijaċi, l-iżjed komuni it-takikardija u l-fibrillazzjoni atrijali (ara sezzjoni 4.8).

Anzjani

Nies anzjani (≥ 65 sena) għandhom aktar riskju li jbatu minn xi reazzjonijiet avversi inkluż in- newtropenija u n-newtropenija bid-deni (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Il-kura b’JEVTANA huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (total tal-bilirubin > 3 x ULN) (Ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2).

Id-doża għandha titnaqqas għall-pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (total tal-bilirubin >1 sa ≤1.5 x ULN jew AST >1.5 x ULN) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Interazzjonijiet

L-għoti flimkien ma’ inibituri qawwijin ta’ CYP3A4 għandu jiġi evitat minħabba li jistgħu jżidu l- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ cabazitaxel (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5). Jekk l-għoti flimkien ma’ inibitur qawwi ta’ CYP3A ma jistax jiġi evitat, għandu jitqies monitoraġġ mill-qrib għal tossiċità u tnaqqis fid-doża ta’ cabazitaxel (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

L-għoti flimkien ma’ indutturi qawwijin ta’ CYP3A għandu jiġi evitat minħabba li huma jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ cabazitaxel fil-plażma (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Eċċipjenti

Is-solvent fih 573.3 mg ta’ ethanol 96% (15 %v/v), ekwivalenti għal 14 ml ta’ birra jew 6 ml ta’ inbid.

Li huwa ta’ dannu għal min ibati mill-alkoħoliżmu.

Għalhekk wieħed għandu joqgħod attent f’dawk il-gruppi li huma ta’ riskju għoli bħal pazjenti b’mard fil-fwied jew li jbatu mill-epilessija.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji in vitro wrew li cabazitaxel jiġi mmetabolizzat primarjament minn CYP3A (80% sa 90%) (ara sezzjoni 5.2).

Inibituri ta’ CYP3A

Għoti ripetut ta’ ketoconazole (400 mg darba kuljum), inibitur qawwi ta’ CYP3A, wassal għal tnaqqis ta’ 20% fit-tneħħija ta’ cabazitaxel li jikkorispondi għal żieda ta’ 25% fl-AUC. Għalhekk l-għoti fl- istess ħin ma’ inibituri qawwijin ta’ CYP3A (eż., ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazole) għandu jiġi evitat minħabba li jistgħu jseħħu żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ cabazitaxel fil-plażma (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

L-għoti flimkien ma’ aprepitant, inibitur moderat ta’ CYP3A, ma kellu l-ebda effett fuq it-tneħħija ta’ cabazitaxel.

Stimulaturi ta’ CYP3A

Għoti ripetut ta’ rifampicin (600 mg darba kuljum), induttur qawwi ta’ CYP3A, wassal għal żieda ta’ 21% fit-tneħħija ta’ cabazitaxel li tikkorrispondi għal tnaqqis ta’ 17% fl-AUC.

Għalhekk l-għoti fl-istess ħin ma’ indutturi qawwijin ta’ CYP3A (eż., phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital) għandu jiġi evitat minħabba li jista’ jseħħ tnaqqis fil- konċentrazzjonijiet ta’ cabazitaxel fil-plażma (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Barra minn hekk, il-pazjenti wkoll m’għandhomx jieħdu St.John’s Wort.

OATP1B1

F’studji in vitro, ġie muri li cabazitaxel jinibixxi wkoll il-proteini ta’ trasport li jagħmlu parti mill- Polipeptidi ta’ Trasport tal-Anijoni Organiċi OATP1B1. Ir-riskju ta’ interazzjoni ma’ sustrati ta’

OATP1B1 (eż. statins, valsartan, repaglinide) huwa possibbli, l-aktar waqt il-ħin tal-infużjoni (siegħa) u sa 20 minuta wara t-tmiem tal-infużjoni. Huwa rakkomandat li qabel ma jingħataw is-sustrati ta’ OATP1B1 ikun hemm intervall ta’ 12-il siegħa minn qabel l-infużjoni u sa 3 sigħat wara t-tmiem tal- infużjoni.

Tilqim

L-għoti ta’ tilqim li huwa ħaj jew ħajjin attenwati, f’pazjenti li l-immunità tagħhom hija baxxa minħabba l-mediċini kemoterapewtiċi, jista’ jwassal għal infezzjonijiet serji jew fatali. It-tilqim b’vaċċin ħaj-attenwat għandu jiġi evitat f’pazjenti li qed jirċievu cabazitaxel. Vaċċini fejn il-mikrobu huwa mejjet jew inattivat jistgħu jingħataw; madankollu r-rispons għal dawn it-tipi ta’ vaċċini jista’ jkun aktar dgħajjef.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ cabazitaxel f’nisa tqal. Studju fl-annimali wrew effett tossiku fuq is- sistema riproduttiva f’dozi li huma tossiċi għall-omm (ara sezzjoni 5.3) u li cabazitaxel jgħaddi mill- plaċenta (ara sezzjoni 5.3). Bħal prodotti mediċinali ċitotossiċi oħra, cabazitaxel jista’ jikkawża ħsara lill-fetu f’nisa tqal li jiġu f’kuntatt miegħu.

Cabazitaxel mhuwiex irrakkomandat waqt it-tqala u f’nisa ta’ età li jista’ jkollhom it-tfal u ma jużawx metodi ta’ kontraċezzjoni.

Treddigħ

Dejta farmakokinetika magħmula fl-annimali wriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ cabazitaxel u l- metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider (ara sezzjoni 5.3). Riskju għat-tarbija ta’ twelid li qiegћda tiġi mredda’ ma jistax jiġi eskluż.

Waqt it-treddigħ cabazitaxel m’għandux jintuża.

Fertilità

Studji fl-annimali wrew li cabazitaxel jaffettwa s-sistema riproduttiva fil-firien u klieb irġiel mingħajr ma jkollu effett fuq il-funzjonalità tal-fertilità (ara sezzjoni 5.3). Madankollu, meta wieħed jikkonsidra l-effett farmakoloġiku tat-taxanes, il-potenzjal tagħhom ta’ effett tossiku fuq il-ġeni u l-effett ta’ bosta sustanzi ta’ din il-klassi fuq il-fertilità fl-istudji fuq l-annimali, effett fuq il-fertilità fl-irġiel ma jistax jiġi eskluż fl-umani.

Minħabba l-potenzjal ta’ effetti fuq il-gamete ta’ raġel u l-possibbiltà ta’ kuntatt permezz tal-fluwidu seminali, irġiel ikkurati b’cabazitaxel għandhom jużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni matul il- kura u huwa rrakkomandat li dan jitkompla sa 6 xhur wara l-aħħar doża ta’ cabazitaxel. Minħabba l- possibbiltà ta’ kuntatt permezz tal-fluwidu seminali, irġiel ikkurati b’cabazitaxel m’għandhomx iħallu l-ġakulatorja jiġi f’kuntatt ma’ persuna oħra waqt il-kura. Irġiel li se jiġu kkurati b’cabazitaxel għandu jiġu mgħarrfa biex ifittxu parir dwar il-konservazzjoni tal-isperma qabel il-kura.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Cabazitaxel jista’ jkollu effett fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni peress li jista’ jikkawża għeja u sturdament. Il-pazjenti huma avżati biex ma jsuqux jew jħaddmu magni jekk iħossu dawn ir- reazzjonijiet avversi waqt il-kura.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Is-sigurtà ta’ JEVTANA flimkien ma’ prednisone jew prednisolone ġie evalwat f’371 pazjent b’kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall-kastrazzjoni li ġew ikkurati b’25 mg/m2 cabazitaxel darba kull 3 ġimgħat f’studju kkontrollat ta’ fażi III tat-tip randomized u open-label. Il-pazjenti rċevew total ta’medjan ta’ 6 ċikli ta’ cabazitaxel.

Mir-reazzjonijiet avversi li seħħew f’kull grad, l-aktar komuni (≥10%) kienu l-anemija (97.3%), il- lewkopenija (95.7%), in-newtropenija (93.5%), it-tromboċitopenija (47.4%), u d-dijarrea (46.6%). L- aktar reazzjonijiet avversi komuni ((≥5%) ta’ grad ≥ 3 li seħħew fil-grupp ta’ cabazitaxel kienu n- newtropenija (81.7 %), il-lewkopinja (68.2%), l-anemija (10.5%), in-newtropenija bid-deni (7.5 %) u d-dijarrea (6.2 %).

68 pazjent (18.3 %) li kienu qed jirċievu cabazitaxel kellhom iwaqqfu l-kura minħabba r-reazzjonijiet avversi. L-aktar reazzjoni avversa komuni li waslet biex ikollu jitwaqqaf cabazitaxel kienet in- newtropenija .

Lista f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla f’tabella 2 f’kategoriji skont is-sistema tal-klassifika tal-organi MedDRA u l-frekwenzi. F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla bl-aktar serju l-ewwel segwiti minn dawk anqas serji. Il-grad ta’ intensità tar-reazzjonijiet avversi ġie maħdum skont is-CTCAE 4.0 (grad ≥ 3 = G≥ 3). Il-frekwenzi huma bbażati fuq il-gradi kollha u deskritti bħala:

komuni ħafna (1/10), komuni (1/100 sa <1/10), mhux komuni (1/1000 sa <1/100), rari (1/10,000

sa <1/1000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli) skont CTCAE 4.03.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi u anormalitajiet ematoloġiċi rrapportati b’cabazitaxel flimkien ma’ prednisone jew prednisolone fl-istudju TROPIC (n=371)

Sistema tal-

Reazzjoni Avvers

Il-Gradi kollha

Grad>3

Klassifika tal-Organi

 

 

n (%)

 

n (%)

 

 

Komuni ħafna

 

Komuni

 

 

Xokk settiku

 

 

4 (1.1)

4 (1.1)

 

Sepsis

 

 

4 (1.1)

4 (1.1)

 

Cellulite

 

 

6 (1.6)

2 (0.5)

 

Infezzjoni fil-

 

 

(7.3)

4 (1.1)

 

passaġġ urinarju

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

 

 

 

 

Influwenza

 

 

(3)

infestazzjonijiet

 

 

Ċistite

 

 

(2.7)

1 (0.3)

 

 

 

 

Infezzjoni fil-

 

 

(2.7)

 

passaġġ respiratorju

 

 

 

 

 

 

ta’ fuq

 

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

5 (1.3)

 

Candidiasis

 

 

4 (1.1)

Sistema tal-

Reazzjoni Avvers

Il-Gradi kollha

Grad>3

Klassifika tal-Organi

 

 

n (%)

n (%)

 

 

Komuni ħafna

 

Komuni

 

 

Newtropenijaa*

347 (93.5)

 

 

303 (81.7)

Disturbi tad-demm u

Anemija a

361 (97.3)

 

 

39 (10.5)

Lewkopenijaa

355 (95.7)

 

 

253 (68.2)

tas-sistema limfatika

Tromboċitopenijaa

176 (47.4)

 

 

15 (4)

 

Newtropenija bid-

 

 

28 (7.5)

28 (7.5)

 

deni

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Sensittività

 

 

5 (1.3)

immuni

eċċessiva

 

 

 

 

Disturbi fil-

Anoressija

59 (15.9)

 

 

3 (0.8)

Deidrazzjoni

 

 

18 (4.9)

8 (2.2)

metaboliżmu u n-

 

 

Ipergliċemija

 

 

4 (1.1)

3 (0.8)

nutrizzjoni

 

 

Ipokalimja

 

 

4 (1.1)

2 (0.5)

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Ansjetà

 

 

11 (3)

Stat konfużjonali

 

 

5 (1.3)

 

 

 

 

Disgewżja

41 (11.1)

 

 

 

Newropatija

 

 

30 (8.1)

2 (0.5)

 

periferali

 

 

 

 

 

Newropatija

 

 

20 (5.4)

1 (0.3)

Disturbi fis-sistema

sensorjali periferali

 

 

 

 

Sturdament

 

 

30 (8.1)

nervuża

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

 

28 (7.5)

 

 

 

 

Parestiżja

 

 

17 (4.6)

 

Letarġija

 

 

5 (1.3)

1 (0.3)

 

Ipoestiżja

 

 

5 (1.3)

 

Xjatika

 

 

4 (1.1)

1 (0.3)

Disturbi fl-għajnejn

Konġuntivite

 

 

5 (1.3)

Żieda fit-tixrid ta’

 

 

5 (1.3)

 

dmugħ

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

Tinnitus

 

 

5 (1.3)

fis-sistema labirintika

Vertigo

 

 

5 (1.3)

Disturbi fil-qalb*

Fibrillazzjoni atrijali

 

 

4 (1.1)

2 (0.5)

Takikardija

 

 

6 (1.6)

 

 

 

 

Pressjoni baxxa

 

 

20 (5.4)

2 (0.5)

 

Trombożi fil-vini

 

 

8 (2.2)

7 (1.9)

 

tal-fond

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Pressjoni għolja

 

 

6 (1.6)

1 (0.3)

Pressjoni baxxa

 

 

5 (1.3)

1 (0.3)

 

 

 

 

ortostatika

 

 

 

 

 

Fawra

 

 

5 (1.3)

 

Ħmura fil-wiċċ

 

 

4 (1.1)

Disturbi respiratorji,

Qtugħ ta’ nifs

44 (11.9)

 

 

5 (1.3)

Sogħla

40 (10.8)

 

 

toraċiċi u medjastinali

Uġigħ fiż-żona tal-

 

 

13 (3.5)

 

ħalq u tal-farinġi

 

 

 

 

 

Pulmonite

 

 

9 (2.4)

6 (1.6)

Sistema tal-

Reazzjoni Avvers

Il-Gradi kollha

Grad>3

Klassifika tal-Organi

 

 

n (%)

 

n (%)

 

 

Komuni ħafna

 

Komuni

 

 

Dijarrea

173 (46.6)

 

 

 

23 (6.2)

 

Tqalligħ

127 (34.2)

 

 

 

7 (1.9)

 

Rimettar

84 (22.6)

 

 

 

7 (1.9)

 

Stitikezza

76 (20.5)

 

 

 

4 (1.1)

 

Uġigħ addominali

43 (11.6)

 

 

 

7 (1.9)

 

Dispepsja

 

 

(6.7)

Disturbi gastro-

Uġigħ fin-naħa ta’

 

 

(5.4)

fuq tal-addome

 

 

 

 

 

intestinali

 

 

 

 

 

Morliti

 

 

(3.8)

 

 

 

 

Mard ta’ Rifluss

 

 

(3.2)

 

Gastroesofagali

 

 

 

 

 

 

Emorraġija mir-

 

 

8 (2.2)

2 (0.5)

 

rektum

 

 

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

8 (2.2)

1 (0.3)

 

Nefħa fl-addome

 

 

5 (1.3)

1 (0.3)

Disturbi fil-ġilda u fit-

Alopeċja

37 (10)

 

 

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

Ġilda xotta

 

 

9 (2.4)

 

Eritema

 

 

5 (1.3)

 

Uġigħ fid-dahar

60 (16.2)

 

 

 

14 (3.8)

 

Artralġja

39 (10.5)

 

 

 

4 (1.1)

 

Uġigħ fl-

 

 

(8.1)

6 (1.6)

Disturbi muskolu-

estremitajiet

 

 

 

 

 

skeletrali u tal-

Spażmi muskolari

 

 

(7.3)

connective tissue

Majalġja

 

 

(3.8)

1 (0.3)

 

Uġigħ muskolu-

 

 

(3)

1 (0.3)

 

skeletrali fis-sider

 

 

 

 

 

 

Uġigħ mal-ġnub

 

 

7 (1.9)

3 (0.8)

 

Insuffiċjenza renali

 

 

8 (2.2)

6 (1.6)

 

akuta

 

 

 

 

 

 

Insuffiċjenza renali

 

 

7 (1.9)

6 (1.6)

 

Disurja

 

 

(6.7)

Disturbi fil-kliewi u

Kolika renali

 

 

5 (1.3)

1 (0.3)

Ematurja

62 (16.7)

 

 

 

7 (1.9)

fis-sistema awrinarja

Pollakijurja

 

 

(3.5)

1 (0.3)

 

Idronefrożi

 

 

9 (2.4)

3 (0.8)

 

Żamma tal-awrina

 

 

9 (2.4)

3 (0.8)

 

Inkontinenza

 

 

9 (2.4)

 

awrinarja

 

 

 

 

 

 

Ostruzzjoni fl-

 

 

7 (1.9)

5 (1.3)

 

ureteru

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ pelviku

 

 

7 (1.9)

1 (0.3)

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema tal-

Reazzjoni Avvers

Il-Gradi kollha

Grad>3

Klassifika tal-Organi

 

 

n (%)

n (%)

 

 

Komuni ħafna

Komuni

 

 

Għeja

136 (36.7)

 

18 (4.9)

 

Astenja

76 (20.5)

 

17 (4.6)

 

Deni

45 (12.1)

 

4 (1.1)

Disturbi ġenerali u

Edima periferali

 

34 (9.2)

2 (0.5)

Infjammazzjoni fil-

 

22 (5.9)

1 (0.3)

kondizzjonijiet ta’

 

mukuża

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

Uġigħ

 

20 (5.4)

4 (1.1)

 

 

 

Uġigħ fis-sider

 

9 (2.4)

2 (0.5)

 

Edima

 

7 (1.9)

1 (0.3)

 

Tkexkix

 

6 (1.6)

 

Telqa

 

5 (1.3)

 

Tnaqqis fil-piż

 

32 (8.6)

 

Żieda fl-aspartate

 

4 (1.1)

Investigazzjonijiet

aminotransferase

 

 

 

 

Żieda fit-

 

4 (1.1)

 

transaminażi

 

 

 

a skont valuri ta’ laboratorju

* ara aktar ’l isfel fis-sezzjoni ddettaljata

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikulari

In-newtropenija u l-avvenimenti kliniċi marbuta magħha

L-inċidenza tan-newtropenija ta’ grad ≥ 3 ibbażata fuq dejta mil-laboratorju kienet ta’ 81.7 %. L- inċidenza tar-reazzjonijiet avversi ta’ grad ≥ 3 tan-newtropenija klinika u n-newtropenija bid-deni kienu ta’ 21.3 % u 7.5 % rispettivament. In-newtropenija kienet l-aktar reazzjoni avversa komuni li waslet biex il-prodott mediċinali jkollu jitwaqqaf (2.4 %).

Il-kumplikazzjonijiet tan-newtropenija kienu jinkludu infezzjonijiet newtropeniċi (0.5 %), sepsis newtropenika (0.8 %) u xokk settiku (1.1 %), li f’xi każijiet irriżultaw fil-mewt tal-pazjent.

Ġie muri li l-użu ta’ G-CSF inaqqas l-inċidenza u s-severità tan-newtropenija (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Disturbi tal-qalb u arritmiji

Avvenimenti ta’ kull grad fost id-disturbi tal-qalb kienu aktar komuni għal cabazitaxel li minnhom 6 pazjenti (1.6 %) kellhom arritmiji kardijaċi ta’ Grad ≥ 3. L-inċidenza tat-takikardija għal dawk fuq cabazitaxel kienet ta’ 1.6 %, li l-ebda minnhom ma kienet ta’ Grad ≥ 3. L-inċidenza ta’ fibrillazzjoni atrijali kienet ta’ 1.1 % fil-grupp ta’ cabazitaxel. Avvenimenti ta’ insuffiċjenza kardijaka kienu aktar komuni għal dawk fuq cabazitaxel, b’dan l-avveniment irrapportat f’2 pazjenti (0.5%). Kien hemm pazjent wieħed li miet fil-grupp ta’ cabazitaxel minħabba insuffiċjenza kardijaka. Ġie irrapportat li l- fibrillazzjoni ventrikulari kkawżat il-mewt f’pazjent wieħed (0.3 %) u 2 pazjenti kellhom arrest kardijaku (0.5 %). L-ebda minnhom ma ġie kkunsidrat mill-investigatur li kienu relatati.

Ematurja

Fl-istudju EFC11785, il-frekwenza ta’ ematurja fil-gradi kollha kienet ta’ 20.8% b’25 mg/m2 (ara sezzjoni 5.1). Fatturi ta’ fixkla bħall-progressjoni tal-marda, l-instrumentazzjoni, infezzjoni jew terapija ta’ antikoagulazzjoni/NSAID/aspirina gew identifikati f’madwar żewġ terzi tal-każijiet.

Anormalitajiet oħra ta’ laboratorju

L-inċidenza ta’ anemija ta’ Grad ≥ 3, iż-żieda fl-AST, fl-ALT u fil-bilirubin ibbażati fuq anormalitajiet ta’ laboratorju kienu 10.5%, 0.7%, 0.9% u 0.6%, rispettivament.

Disturbi gastrointestinali

Ġew osservati kolite, enterokolite, gastrite u enterokolite newtropenika. Ġew irrapportati wkoll emorraġija gastrointestinali u perforazzjoni, ileus u sadd tal-musrana (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi respiratorji

Ġew irrapportati każijiet ta’ pnewmonja interstizjali/pulmonite u mard interstizjali tal-pulmun, xi kultant fatali, b’frekwenza mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli) (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Ċistite minħabba l-fenomenu ta’ reazzjoni għar-radjazzjoni preċedenti, inkluż ċistite emorraġika, ġew irrapportati b’mod mhux komuni.

Popolazzjoni pedjatrika

Ara sezzjoni 4.2

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Popolazzjoni anzjana

Fost it-371 pazjent ikkurati b’cabazitaxel fl-istudju kliniku tal-kanċer tal-prostata, 240 pazjent kellhom 65 sena jew iżjed li minnhom 70 pazjent kellhom iżjed minn 75 sena.

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew irrapportati b’rati li kienu ≥5% ogħla f’pazjenti ta’ 65 sena jew iżjed meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar kienu l-għeja (40.4% kontra 29.8%), in-newtropenija klinika (24.2% kontra 17.6%), l-astenja (23.8% kontra 14.5%), id-deni (14.6% kontra 7.6%), l-isturdament (10.0% kontra 4.6%), l-infezzjoni tal-passaġġ urinarju(9.6% kontra 3.1%) u d-deidrazzjoni (6.7% kontra 1.5%), rispettivament.

L-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi ta’ grad ≥3 li ġejjin kienu ogħla f’pazjenti li kellhom età ta’

≥65 sena meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar; in-newtropenija bbażata fuq anormalitajiet ta’ laboratorju (86.3% kontra 73.3%), in-newtropenija klinika (23.8% kontra 16.8%) u n-newtropenija bid-deni (8.3% kontra 6.1%) (ara sezzjonijiet 4.2 and 4.4).

Mill-595 pazjent ikkurati b’cabazitaxel 25 mg/m2 fl-istudju EFC 11785 dwar il-kanċer tal-prostata, 420 pazjent kellhom 65 sena jew iżjed. Ir-reazzjonijiet avversi rrapportati b’rata ta’ mill-inqas 5 % ogħla f’pazjenti ta’ 65 sena jew iżjed meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar kienu d-dijarea (42.9% vs.

32.6%), l-għeja (30.2% vs. 19.4%), l-astenja (22.4% vs. 13.1%), l-istitikezza (20.2% vs. 12.6%), in- newtropenija klinika (12.9% vs. 6.3%), in-newtropenija bid-deni (11.2% vs. 4.6%) u l-qtugħ ta’ nifs (9.5% vs. 3.4%).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Mhu magħruf ebda antidotu għal JEVTANA. Huwa mistenni li l-kumplikazzjonijiet ta’ doża eċċessiva jkunu jikkonsistu minn żieda fir-reazzjonijiet avversi bħal tnaqqis fl-attività tal-mudullun fl-għadam u disturbi gastro-intestinali.

F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jinżamm f’post speċjalizzat u mħares mill-viċin. Il-pazjenti għandhom jirċievu dożi terapewtiċi ta’ G-CSF mill-aktar fis possibbli wara li tiġi skoperta it-teħid ta’ doża eċċessiva. Għandhom jittieħdu miżuri xierqa oħra sintomatiċi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, taxanes, Kodiċi ATC: L01CD04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cabazitaxel huwa sustanza antineoplastika li jaħdem billi jħarbat l-istrutturi mikrotubulari ġoċ-ċelluli. Cabazitaxel jintrabat ma’ tubulin u b’hekk jgħin biex tubulin jinbena f’mikrotubuli waqt li fl-istess ħin jinibixxi l-iżarmar tagħhom. Dan iwassal għall-istabilizzazzjoni tal-mikrotubuli li jwassal għall- inibizzjoni tal-funzjonijiet ċellulari mitotiċi u tal-interfażi.

Effetti farmakodinamiċi

Intwera li cabazitaxel għandu firxa wiesgħa ta’ attività antitumurali kontra tumuri avvanzati umani li ġew ittrapjantati fil-ġrieden. Cabazitaxel huwa attiv f’tumuri li huma sensittivi għal docetaxel. Barra minn hekk, cabazitaxel wera attività f’mudelli ta’ tumuri li mhumiex sensittivi għall-kemoterapija inkluża dik ta’ docetaxel.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ JEVTANA flimkien ma’ prednisone jew prednisolone ġew evalwati f’studju ta’ fażi III (l-istudju EFC6193), b’ħafna siti, internazzjonali, randomized u open-label, fpazjenti b’kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall-kastrazzjoni li preċedentement ġew ikkurati b’skeda li kien fiha docetaxel.

Is-sopravivenza totali (OS) kienet il-punt finali primarju ta’ effikaċja tal-istudju.

Punti finali sekondarji oħra kienu jinkludu Sopravivenza Mingħajr Progressjoni [PFS (definit bħala żmien mill-għażla b’mod arbitrarju sa l-avanz tat-tumur, progressjoni tal-Prostatic Specific Antigen (PSA) , progressjoni fl-uġigħ jew mewt minn kwalunkwe kawża, liema waħda minnhom seħħet l- ewwel.], ir-Rata ta’ Rispons tat-Tumur ibbażata fuq il-Kriterji ta’ Evalwazzjoni tar-Rispons f’Tumuri Solidi (RECIST), progressjoni fil-PSA (definit bħala żieda ta’ ≥25% jew >50% fil-PSA f’dawk li mhux qed jirrispondu jew li qed jirrispondu, rispettivament), rispons tal-PSA (tnaqqis fil-livelli tal- PSA fis-serum ta’ għallinqas 50%), il-progressjoni fl-uġigħ [ikkalkulat permezz tal-kejl tal-Present Pain Intensity (PPI) mill-kwestjonarju McGill-Melzack u Punteġġ Analġesiku (AS)] u r-rispons għall- uġigħ (definit bħala tnaqqis ta’ aktar minn 2 punti mill-linja bażi medjana tal-PPI mingħajr ebda żieda fl-istess ħin tal-AS, jew tnaqqis ta’ ≥50% fl-użu analġesiku mill-linja bażi medja tal-AS mingħajr ebda żieda fl-istess ħin fl-uġigħ).

B’mod arbitrarju, total ta’ 755 pazjent ġew magħżula biex jirċievu jew JEVTANA 25 mg/m2 mogħti minn ġol-vini kull 3 ġimgħat għal massimu ta’ 10 ċikli flimkien ma’ prednisone jew prednisolone

10 mg meħud b’mod orali kuljum (n=378), jew biex jirċievu mitoxantrone 12 mg/m2 mogħti minn ġol- vini kull 3 ġimgħat għal massimu ta’ 10 ċikli flimkien ma’ prednisone jew prednisolone 10 mg meħud b’mod orali kuljum (n=377).

Dan l-istudju kien jinkludi pazjenti ’l fuq minn 18-il sena b’kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall-kastrazzjoni ddeterminat skont jew il-kriterji RECIST jew fejn il-marda ma tiġix iddeterminata, mil-livelli li jkunu qed jogħlew tal-PSA jew l-apparenza ta’ leżjonijiet ġodda u stat fiżiku minn 0 sa 2 skont l-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) . Il-pazjenti ried ikollhom in-newtrofili >1,500/mm3, il-plejtlits >100,000/mm3, l-emoglobina >10 g/dl, il-krejatinina <1.5 x ULN, it-total tal- bilirubin <1 x ULN, AST u ALT <1.5 x ULN.

Pazjenti li f’dawn l-aħħar 6 xhur kellhom passat mediku ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb jew ta’ infart mijokardijaku jew pazjenti b’arritmiji kardijaċi mhux ikkontrollati, angina pectoris, u/jew pressjoni għolja ma kienux inklużi fl-istudju.

Bejn iż-żewġ fergħat ta’ kura, id-demografiji li kienu jinkludu l-età, ir-razza u l-istat fiżiku ECOG

(0 sa 2) kienu bbilanċjati. Fil-grupp ta’ JEVTANA l-età medja kienet ta’ 68 sena, b’marġni ta’ (46-92) u d-distribuzzjoni tar-razez kienet 83.9% Kawkażi, 6.9% Ażjatiċi/Orjentali, 5.3% Suwed u 4% Oħrajn.

In-numru medjan ta’ ċikli fil-grupp ta’JEVTANA kien 6 u 4 fil-grupp ta’ mitoxantrone. In-numru ta’ pazjenti li spiċċaw it-trattament taħt studju (10 cikli) kienu rispettivament 29.4% u 13.5% fil-grupp ta’ JEVTANA u fil-grupp tal-komparatur.

Fil-grupp ta’ JEVTANA, is-sopravivenza totali kienet itwal b’mod sinifikanti meta mqabbla ma’ mitoxantrone (15.1 xahar kontra 12.7 xahar rispettivament), b’tnaqqis ta’ 30 % fir-riskju ta’ mewt meta mqabbel ma’ mitoxantrone (ara tabella 3 u figura 1).

Grupp żgħir ta’ 59 pazjent irċevew minn qabel doża kumulattiva ta’ docetaxel <225 mg/m² (29 pazjent fil-fergħa ta’JEVTANA , 30 pazjent fil-fergħa ta’ mitoxantrone ). F’dan il-grupp ta’ pazjenti ma kien hemm ebda differenza sinifikanti fis-sopravivenza totali (HR (95%CI) 0.96 (0.49-1.86)).

Tabella 3 ­ L-Effikaċja ta’ JEVTANA fl-istudju EFC6193 fil-kura ta’ pazjenti b’kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall-kastrazzjoni

 

JEVTANA + prednisone

mitoxantrone + prednisone

 

n=378

 

n=377

Sopravivenza totali

 

 

 

Numru ta’ pazjenti li mietu (%)

234 (61.9%)

 

279 (74%)

Il-medjan ta’ sopravivenza (xhur)

15.1 (14.1-16.3)

 

12.7 (11.6-13.7)

(95% CI)

 

 

 

Proporzjoni ta’ Riskju(HR)1

 

0.70 (0.59-0.83)

(95% CI)

 

 

 

p-value

 

<0.0001

1HR stmat bl-użu tal-mudell Cox; proporzjon ta’ riskju inqas minn 1 jiffavorixxi JEVTANA

Figura 1: Il-kurvi Kaplan Meier tas-sopravivenza totali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mitoxantrone + prednisone

 

 

 

 

 

cabazitaxel + prednisone

totali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’ sopravivenza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-proporzjon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In-Numru

 

 

Żmien (Xhur)

f’Riskju

 

mitoxantrone +

prednisone

 

 

 

 

 

 

cabazitaxel +

 

 

 

 

 

 

prednisone

 

 

 

 

 

 

Fil-fergħa ta’ JEVTANA kien hemm titjib fil-PFS meta mqabbel mal-fergħa ta’ mitoxantrone,

2.8 (2.4-3.0) xahar kontra 1.4 (1.4-1.7) rispettivament, HR (95%CI) 0.74 (0.64-0.86), p<0.0001.

Kien hemm rata sinifikament ogħla ta’ 14.4% (95%CI: 9.6-19.3) fir-rispons tat-tumur fil-pazjenti fil- fergħa ta’ JEVTANA meta mqabbel mal-4.4% (95%CI: 1.6-7.2) għall-pazjenti fil-fergħa ta’ mitoxantrone, p=0.0005.

Il-punti finali sekondarji tal-PSA kienu pożittivi fil-fergħa ta’ JEVTANA . Il-medjan tal-progressjoni tal-PSA kien ta’ 6.4 xahar (95%CI: 5.1-7.3) għall-pazjenti fil-fergħa ta’ JEVTANA , meta mqabbel ma’ 3.1 xahar (95%CI: 2.2-4.4) fil-fergħa ta’ mitoxantrone , HR 0.75 xahar (95%CI 0.63-0.90), p=0.0010. Fil-pazjenti fil-fergħa ta’ JEVTANA, ir-rispons fil-PSA kien ta’ 39.2% (95%CI: 33.9-44.5) kontra 17.8% tal-pazjenti fuq mitoxantrone (95% CI: 13.7-22.0), p=0.0002.

Statistikament ma kien hemm ebda differenza fiż-żewġ fergħat ta’ kura fil-progressjoni tal-uġigħ u fir- rispons tal-uġigħ.

F’studju ta’ fażi III open-label, magħmul b’mod arbitrarju, multinazzjonali, multiċentriku u magħmul biex juri li m’hemmx inferjorità (l-istudju EFC11785 ), 1200 pazjent b’kanċer metastatiku tal-prostata reżistenti għall-kastrazzjoni, li preċedentement ġew ikkurati b’skeda li kien fiha docetaxel, b’mod arbitrarju ġew magħżula biex jirċievu doża ta’ cabazitaxel ta’ jew 25 mg/m2 (n=602) jew 20 mg/m2 (n=598) . Is-sopravivenza totali (OS) kienet il-punt finali primarju ta’ effikaċja tal-istudju.

L-istudju laħaq l-għan primarju tiegħu fejn intwera li cabazitaxel 20 mg/m2 ma kienx inferjuri meta mqabbel ma’ 25 mg/m2 (ara tabella 4). Persentaġġ statistikament sinifikanti ogħla (p<0.001) ta’ pazjenti wrew rispons fil-PSA fil-grupp tal-25 mg/m2 (42.9%) meta mqabbel mal-grupp tal-20 mg/m2 (29.5%). Ġie osservat riskju statistikament sinifikanti ogħla ta’ progressjoni fil-PSA f’pazjenti bid- doża ta’ 20 mg/m2 meta mqabbel mad-doża ta’ 25 mg/m2 (HR 1.195 ; 95%CI: 1.025 to 1.393). B’mod

statistiku ma kien hemm ebda differenza fir-rigward tal-punti finali sekondarji l-oħra (PFS, rispons tat- tumur u tal-uġigħ, progressjoni tat-tumur u tal-uġigħ, u l-erba’ sottokategoriji ta’ FACT-P).

Tabella 4 ­ Sopravivenza totali fl-istudju EFC11785 fil-fergħa ta’ cabazitaxel 25 mg/m2 kontra l- fergħa ta’ cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to–treat analysis) – Punt finali primarju ta’ effikaċja

 

CBZ20+PRED

CBZ25+PRED

 

n=598

n=602

Sopravivenza Totali

 

 

Numru ta’ mwiet, n (%)

497 (83.1 %)

501 (83.2%)

Medjan ta’ sopravivenza (95% CI)

13.4 (12.19 to 14.88)

14.5 (13.47 to 15.28)

(xhur)

 

 

Proporzjon ta’ Riskju a

 

 

kontra CBZ25+PRED

1.024

-

1-sided 98.89% UCI

1.184

-

1-sided 95% LCI

0.922

-

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednisone/Prednisolone CI=intervall ta’ kunfidenza, LCI=il-limitu t’isfel tal-intervall ta’ kunfidenza, UCI= il-limitu ta’ fuq tal- intervall ta’ kunfidenza

aIl-proporzjon ta’ riskju huwa stmat permezz ta’ mudell ta’ regressjoni Cox Proportional Hazards Proporzjon ta’ periklu < 1 juri riskju inqas għal cabazitaxel 20 mg/m2 meta mqabbel ma’ 25 mg/m2.

Il-profil ta’ sigurtà ta’ cabazitaxel 25 mg/m2 li ġie osservat fl-istudju EFC11785 kien kwalitativament u kwantitativament simili għal dak osservat fl-istudju EFC6193. L-istudju EFC11785 wera profil ta’ sigurtà aħjar għad-doża ta’ cabazitaxel ta’ 20 mg/m2 .

Tabella 5 ­ Sommarju tat-tagħrif ta’ sigurtà għall-fergħa ta’ cabazitaxel 25 mg/m2 kontra l- fergħa ta’ cabazitaxel 20 mg/m2 fl-istudju EFC11785

 

CBZ20+PRED

CBZ25+PRED

 

n=580

n=595

Medjan ta’ numru ta’ ċikli/

6/ 18 ġimgħat

7/ 21 ġimgħat

medjan ta’ dewmien ta’ kura

 

 

Numru ta’ pazjenti b’tnaqqis

 

Minn 25 għal 20 mg/m2: 128

fid-doża

Minn 20 għal 15 mg/m2: 58

(21.5%)

n (%)

(10.0%)

Minn 20 għal 15 mg/m2: 19 (3.2%)

 

Minn 15 għal 12 mg/m2: 9 (1.6%)

Minn 15 għal 12 mg/m2: 1 (0.2%)

Reazzjonijiet avversi ta’ kull grada (%)

 

Dijarea

30.7

39.8

Dardir

24.5

32.1

Għeja

24.7

27.1

Ematurja

14.1

20.8

Astenja

15.3

19.7

Tnaqqis fl-aptit

13.1

18.5

Rimettar

14.5

18.2

Stitikezza

17.6

18.0

Uġigħ fid-dahar

11.0

13.9

Newtropenija klinika

3.1

10.9

Infezzjoni fil-passaġġ

6.9

10.8

urinarju

 

 

Newropatija sensorjali

6.6

10.6

periferika

 

 

Disgewżja

7.1

10.6

Reazzjonijiet avversi ta’ grad ≥ 3b (%)

 

 

Newtropenija klinika

2.4

9.6

Newtropenija bid-deni

2.1

9.2

Anormalitajiet ematoloġiċic (%)

 

 

Newtropenija ta’ grad ≥ 3

41.8

73.3

Anemija ta’ grad ≥ 3

9.9

13.7

Tromboċitopenija ta’ grad ≥

 

4.2

2.6

 

CBZ20=Cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Cabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednisone/Prednisolone

aReazzjonijiet avversi ta’ kull grad b’inċidenza ogħla minn 10 %

bReazzjonijiet avversi ta’ grad ≥ 3 b’inċidenza ogħla minn 5 %

cIbbażati fuq valuri mill-laboratorju

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’JEVTANA f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni tal-kanċer tal-prostata (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar użu pedjatriku).

JEVTANA ġie evalwat f’studju ta’ Fażi 1/2, multiċentriku u open-label li sar f’total ta’ 39 pazjent pedjatriku ( ta’ etajiet bejn 4 sa 18-il sena għall-parti ta’ Fażi 1 tal-istudju u ta’ etajiet bejn 3 sa 16-il sena għall-parti ta’ fażi 2 tal-istudju). Il-parti ta’ fażi 2 ma wrietx li cabazitaxel huwa effikaċji bħala sustanza waħidha fil-popolazzjoni pedjatrika b’glioma pontine intrinsiku mxerred u glioma ta’ grad għoli rikorrenti jew reżistenti għat-trattament ittrattat b’dożaġġ ta’ 30 mg/m².

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Sar analiżi farmakokinetiku tal-popolazzjoni f’170 pazjent li kien jinkludi pazjenti b’tumuri avanzati solidi (n=69), kanċer tas-sider metastatiku (n=34) u kanċer tal-prostata metastatiku (n=67). Dawn il- pazjenti rċevew cabazitaxel f’dożi ta’ 10 sa 30 mg/m2 kull ġimgħa jew kull 3 ġimgħat.

Assorbiment

Siegħa wara l-għoti minn ġol-vini ta’ cabazitaxel b’doża ta’ 25 mg/m2 f’pazjenti b’kanċer metastatiku tal-prostata (n=67), is-Cmax kien ta’ 226 ng/ml (Ko-effiċjent ta’ Varjazzjoni (CV): 107%) u ntlaħaq fl-

aħħar tas-siegħa ta’ infużjoni (Tmax). Il-medja tal-AUC kienet ta’ 991 ng.h/ml (CV: 34%).

Ma ġietx osservata xi devjazzjoni kbira fil-proporzjonalità tad-doża minn 10 sa 30 mg/m² f’pazjenti b’tumuri avanzati solidi (n=126).

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni (Vss) kien ta’ 4870 l (2640 l/m² għal pazjent b’medjan għall-BSA ta’ 1.84 m²) fi stat fiss.

In vitro, l-irbit ta’ cabazitaxel mal-proteini umani fis-serum kien ta’ 89-92% u s-saturazzjoni ntlaħqet mal-50,000 ng/ml, li jkopri l-konċentrazzjoni massima osservata fl-istudji kliniċi. L-irbit ta’ cabazitaxel isir l-iżjed mal-albumina umana fis-serum (82.0%) u l-lipoproteini (87.9% għall-HDL,

69.8% għal-LDL, u 55.8% għall-VLDL). In vitro, il-proporzjonijiet ta’ konċentrazzjoni bejn id-demm u l-plażma fid-demm uman varjaw bejn 0.90 sa 0.99 li jindika li cabazitaxel jiġi distribwit b’mod ugwali bejn id-demm u l-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Cabazitaxel jiġi mmetabolizzat b’mod estensiv fil-fwied (>95%), l-iżjed mill-isoenżima CYP3A (80% sa 90%). Cabazitaxel hija s-sustanza li l-iżjed tiċċirkola fil-plażma umana. Fil-plażma nstabu seba’ metaboliti (li jinkludu 3 metaboliti attivi li saru mill-O-demetilazzjonijiet), bl-aktar wieħed importanti jirrappreżenta 5% espożizzjoni oriġinali. Madwar 20 metabolit ta’ cabazitaxel jiġu mneħħija fl-awrina u fil-purgar uman.

Skont studji in vitro , il-potenzjal ta’ riskju ta’ inibizzjoni minn cabazitaxel, f’konċentrazzjonijiet li huma klinikament rilevanti, huwa possibbli lejn prodotti mediċinali li huma prinċipalment sustrati ta’

CYP3A. Madankollu, studju kliniku wera li cabazitaxel (25 mg/m2 mogħti bħala infużjoni waħda ta’ siegħa) ma biddilx il-livelli fil-plażma ta’ midazolam, sustrat ta’ studju ta’ CYP3A. Għalhekk, f’dożi terapewtiċi, l-għoti flimkien ta’ sustrati ta’ CYP3A u cabazitaxel lill-pazjenti mhuwiex mistenni li jkollu impatt kliniku.

M’hemm ebda riskju potenzjali ta’ inibizzjoni ta’ prodotti mediċinali li huma sustrati ta’ enżimi CYP oħra (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1, and 2D6) kif ukoll m’hemm ebda riskju potenzjali ta’ stimulazzjoni minn cabazitaxel fuq prodotti mediċinali li huma sustrati ta’ CYP1A, CYP2C9, u

CYP3A. In vitro, cabazitaxel ma kkawżax l-inibizzjoni tal-mod l-aktar importanti li biha ssir il- bijotrasformazzjoni ta’ warfarin f’7-hydroxywarfarin, li ssir permezz ta’ CYP2C9. Għalhekk, in vivo, mhi mistennija ebda interazzjoni farmakokinetika ta’ cabazitaxel fuq warfarin.

In vitro, cabazitaxel ma kkawżax l-inibizzjoni tal-Multidrug-Resistant Proteins (MRP): MRP1 u MRP2 jew it-Trasportatur ta’ Katijoni Organiċi (OCT1). Cabazitaxel kkawża l-inibizzjoni tat-trasport tal-P-glycoprotein (PgP) (digoxin, vinblastin), tal-Breast-Cancer-Resistant-Proteins (BCRP) (methotrexate) u t-Trasportatur Polipeptide tal-Anijoni Organiċi OATP1B3 (CCK8), f’konċentrazzjonijiet li huma għallinqas 15-il darba dak osservat f’ambjent kliniku waqt li kkawża l- inibizzjoni tat-trasport ta’ OATP1B1 (estradiol-17β-glucuronide) f’konċentrazzjonijiet li kienu

5 darbiet biss dak osservat f’ambjent kliniku. Għalhekk, in vivo, mhu mistenni ebda riskju ta’ interazzjoni mas-sustrati ta’ MRP, OCTI, PgP, BCRP u OATP1B3 b’doża ta’ 25 mg/m2. Ir-riskju ta’ interazzjoni ma’ trasportatur ta’ OATP1B1 huwa possibbli , l-aktar waqt il-ħin tal-infużjoni (siegħa) u sa 20 minuta wara t-tmiem tal-infużjoni (ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Wara siegħa ta’ infużjoni minn ġol-vini ta’ [14C]-cabazitaxel fil-pazjenti b’doża ta’ 25 mg/m2 , madwar 80% tad-doża li ngħatat ġiet eliminata fi żmien ħmistax. Cabazitaxel jiġi mneħħi l-iżjed fil- purgar bħala numru kbir ta’ metaboliti (76% tad-doża); waqt li t-tneħħija renali ta’ cabazitaxel u l- metaboliti tirrappreżenta inqas minn 4 % tad-doża (2.3% bħala prodott mediċinali li ma nbidilx fl- awrina).

Cabazitaxel kellu tneħħija għolja mill-plażma ta’ 48.5 l/h (26.4 l/h/m² għal pazjent li kellu medjan ta’

BSA ta’ 1.84 m²) u half-life terminali twil ta’ 95 siegħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

Fl-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’70 pazjent li kellhom 65 sena u iżjed (57 minn 65 sa 75 u 13-il pazjent ’il fuq minn 75), ġie osservat li l-età ma kellha ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ carbazitaxel.

Pazjenti pedjatriċi

Ma ġewx stabbiliti s-sigurtà u l-effikaċja ta’ JEVTANA fit-tfal u fl-adolexxenti taħt it-18-il sena.

Indeboliment epatiku

Cabazitaxel jiġi eliminat primarjament permezz ta’ metaboliżmu fil-fwied.

Studju magħmul apposta f’ 43 pazjent bil-kanċer u b’indeboliment epatiku, wera li indeboliment epatiku ħafif (total tal-bilirubin >1 sa ≤1.5 x ULN jew AST >1.5 x ULN) jew moderat (total tal- bilirubin >1.5 sa ≤3.0 x ULN) ma kellu ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ cabazitaxel. L-ogħla doża ttollerata (MTD) ta’ cabazitaxel kienet ta’ 20 u 15 mg/m2, rispettivament.

F’3 pazjenti b’indeboliment epatiku sever (total tal-bilirubin >3 ULN), ġie osservat tnaqqis ta’ 39% fit-tneħħija meta mqabbel ma’ pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif li jindika xi effett ta’

indeboliment epatiku sever fuq il-farmakokinetika ta’ cabazitaxel. L-MTD ta’ cabazitaxel f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever ma ġiex stabbilit.

Skont tagħrif dwar is-sigurtà u t-tollerabbiltà, id-doża ta’ cabazitaxel għandha titnaqqas f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4). JEVTANA huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment renali

Ftit minn cabazitaxel jiġi mneħħi permezz tal-kliewi (2.3% tad-doża). Analiżi famakokinetika tal- popolazzjoni li saret f’170 pazjent li kienet tinkludi 14-il pazjent b’indeboliment renali moderat

(tneħħija tal-kreatinina fil-limiti bejn 30 sa 50 ml/min) u 59 pazjent b’indeboliment renali ħafif (tneħħija tal-kreatinina fil-limiti bejn 50 sa 80 ml/min) uriet li indeboliment renali ħafif għal moderat ma kellu ebda effett sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ cabazitaxel. Dan ġie kkonfermat b’studju farmakokinetiku komparattiv magħmul b’mod speċifiku f’pazjenti b’kanċer solidu b’funzjoni renali normali (8 pazjenti), moderat (8 pazjenti) u sever (9 pazjenti), li rċevew ħafna ċikli ta’ cabazitaxel f’infużjoni IV waħda sa 25 mg/m2.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Reazzjonijiet avversi li ma ġewx osservati f’studji kliniċi iżda li dehru f’klieb wara t-teħid ta’ doża waħda, ħamest ijiem ta’ teħid u teħid ta’ darba fil-ġimgħa f’livelli ta’ espożizzjoni inqas minn dawk kliniċi u li jistgħu jkunu ta’ rilevanza f’użu kliniku kienu nekrożi arterjolari/periarterjolari fil-fwied, iperplażja tal-kanali biljari u/jew nekrożi epatoċellulari (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet avversi li ma ġewx osservati f’studji kliniċi iżda li dehru fil-firien waqt studji ta’ tossiċità b’dożi ripetuti f’livelli ta’ espożizzjoni ogħla minn dawk kliniċi u li jistgħu jkunu ta’ rilevanza f’użu kliniku kienu disturbi fl-għajnejn ikkaratterizzati b’deġenerazzjoni/nefħa tal-fibra subkapsulari tal-lenti. B’mod parzjali, dawn l-effetti kienu riversibbli wara 8 ġimgħat.

Studji dwar ir-riskju ta’ kanċer ma sarux b’cabazitaxel.

Cabazitaxel ma kkawżax mutazzjonijiet fit-test (Ames) ta’ mutazzjoni bir-rivers fil-batterji. Ma kienx klastoġeniku f’test in vitro f’limfoċiti umani ( ma kkawżawx devjazzjoni mis-struttura normali tal- kromosomi iżda żied in-numru ta’ ċelluli poliplojdi) u fit-test in vivo fil-firien ikkawża żieda fil- mikronuklei. Madankollu, dawn is-sejbiet dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni huma parti mill-attività farmakoloġika tas-sustanza (l-inibizzjoni tad-depolimerizzazzjoni ta’ tubulin) u ġew osservati b’prodotti mediċinali li juru l-istess attività farmakoloġoka.

Fil-firien, cabazitaxel m’affettwax il-kapaċitajiet tagħhom ta’ tgħammir jew il-fertilità tagħhom. Madankollu, f’studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti, id-deġenerazzjoni tal-kapsula seminali u l-atrofija tal-kanal seminiferu fit-testikoli ġew osservati fil-firien u d-deġenerazzjoni testikulari (nekrożi limitat ta’ ċellula waħda tal-epitilju fl-epididimu), ġie osservat fil-klieb. L-esponiment fl- annimali kien simili jew inqas minn dak li jkun hemm fl-umani li qed jirċievu dożi klinikament rilevanti ta’ cabazitaxel.

Cabazitaxel, mogħti darba kuljum minn ġol-vini fil-ġranet 6 sa 17 ta’ ġestazzjoni, assoċjati ma’ tossiċità materna, ikkawża tossiċità embrijofetali fil-firien nisa li kienet tikkonsista minn mewt tal-feti u tnaqqis fil-piż medju tal-fetu flimkien ma’ ttardjar ta’ ossifikazzjoni tal-iskeletru. L-esponiment fl- annimali kien inqas minn dak li jkun hemm fl-umani li qed jirċievu dożi klinikament rilevanti ta’ cabazitaxel. Fil-firien, cabazitaxel jgħaddi minn ġol-plaċenta.

Fil-firien, cabazitaxel u l-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib matern f’ammonti li jkunu sa 1.5 % tad-doża mogħtija fuq 24 siegħa.

Rapport ta’ stima tar-riskju ambjentali (ERA)

Ir-riżultati ta’ studji ta’ stima tar-riskju ambjentali urew li l-użu ta’ JEVTANA ma jikkawżawx riskju sinifikanti lill-ambjent akwatiku. ( ara sezzjoni 6.6 dwar ir-rimi tal-prodott użat).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-konċentrat

Polysorbate 80

Citric acid

Solvent

Ethanol 96 %

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

Kontenituri tal-infużjoni tal-PVC jew settijiet tal-infużjoni tal-polyurethane m’għandhomx jintużaw għall-preparazzjoni u l-għoti tas-soluzzjoni għall-infużjoni.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti mhux miftuħa

3 snin

Wara li jinfetaħ

Il-kunjetti tal-konċentrat u tas-solvent għandhom jintużaw minnufih. Jekk dan ma jseħħx, iż-żmien u l- kundizzjonijiet ta’ ħażna waqt l-użu huma taħt ir-responsabbiltà tal-utent.

Wara l-ewwel dilwizzjoni tal-konċentrat mas-solvent:

Ġie muri li l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu hija ta’ siegħa f’temperatura ambjentali (15°C- 30°C). Mil-lat mikrobijoloġiku, it-taħlita tal-konċentrat-solvent għandha tintuża minnufih. Jekk dan ma jseħħx, iż-żmien u l-kundizzjonijiet ta’ ħażna waqt l-użu huma taħt ir-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux iżjed minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C – 8°C, sakemm id-dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet mhux settiku ikkontrollati u validati.

Wara l-aħħar dilwizzjoni fil-flixkun/borża tal-infużjoni:

Ġie muri li l-istabbiltà kimika u fiżika tas-soluzzjoni tal-infużjoni hija ta’ 8 sigħat f’temperatura ambjentali (li tinkludi s-siegħa li ddum l-infużjoni) u għal 48 siegħa f’kundizzjonijiet ta’ temperatura ta’ friġġ (li tinkludi s-siegħa li ddum l-infużjoni).

Mil-lat mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni tal-infużjoni għandha tintuża minnufih. Jekk dan ma jseħħx, iż- żmien u l-kundizzjonijiet ta’ ħażna waqt l-użu huma taħt ir-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux iżjed minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C – 8°C, sakemm id-dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet mhux settiku ikkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C

Tagħmlux fil-friġġ.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna wara li ssir id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakkett wieħed fih kunjett wieħed ta’ konċentrat u kunjett wieħed ta’ solvent:

Konċentrat: 1.5 ml ta’ konċentrat f’kunjett ċar tal-ħġieġ (tat-tip 1) ta’ 15 ml magħluq b’tapp griż magħmul mill-gomma tal-chlorobutyl issiġillat b’għatu tal-aluminju mgħotti b’għatu tal-plastik aħdar ċar tat-tip ‘flip-off’. Kull kunjett fih 60 mg ta’ cabazitaxel għal kull 1.5 ml ta’ volum

nominali (volum ta’ mili: 73.2 mg ta’ cabazitaxel/ 1.83 ml). Dan il-volum ta’ mili ġie stabbilit waqt l-iżvilupp ta’ JEVTANA biex jagħmel tajjeb għat-telf ta’ likwidu li jkun hemm waqt il- preparazzjoni tal-premix. Dan il-mili żejjed jassigura li wara d-dilwizzjoni bil-kontenut kollu tas-solvent li jiġi ma’ JEVTANA, wieħed ikun jista’ joħroġ minimu ta’ volum ta’ premix ta’

6 ml li jkun fih 10 mg/ml ta’ JEVTANA li jikkorrispondi mal-ammont fuq it-tikketta ta’ 60 mg għal kull kunjett.

Solvent: 4.5 ml ta’ solvent f’kunjett ċar tal-ħġieġ (tat-tip 1) ta’ 15 ml magħluq b’tapp griż magħmul mill-gomma tal-chlorobutyl issiġillat b’għatu tal-aluminju kulur tad-deheb mgħotti b’għatu tal-plastik bla kulur tat-tip ‘flip-off’. Kull kunjett fih 4.5 ml ta’ volum nominali. (volum ta’ mili: 5.67 ml). Dan il-volum ta’ mili ġie stabbilit waqt l-iżvilupp u dan il-mili żejjed jassigura, wara ż-żieda tal-kontenut kollu tal-kunjett tas-solvent mal-kontenut tal-kunjett tal- konċentrat ta’ JEVTANA 60 mg, konċentrazzjoni tas-soluzzjoni tal-premix ta’ 10 mg/ml ta’ JEVTANA.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

JEVTANA għandu jiġi ppreparat u mogħti biss minn ħaddiema mħarrġa fl-immaniġġar ta’ sustanzi ċitotossiċi. Ħaddiema li huma tqal m’għandhomx jaħdmu ma’ dan il-prodott. Bħal kull sustanza antineoplastika oħra, wieħed għandu joqgħod attent meta jimmaniġġja jew jipprepara soluzzjonijiet ta’ JEVTANA, billi jagħmel użu ta’ apparat ta’ konteniment, jilbes ilbies protettiv (ez. ingwanti) u jsegwi l-proċeduri għall-preparazzjoni. Jekk f’xi stadju tal-immaniġġar JEVTANA jiġi f’kuntatt mal-ġilda, aħsel b’mod immedjat u sew bis-sapun u l-ilma. Jekk jiġi f’kuntatt mal-membrani mukożi, aħsel b’mod immedjat u sew bl-ilma.

Il-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni għandu dejjem jiġi dilwit bis-solvent kollu provdut qabel ma jiżdied mas-soluzzjoni għall-infużjoni.

Aqra din is-sezzjoni KOLLHA b’attenzjoni qabel ma tħallat u tiddilwi. JEVTANA jeħtieġ ŻEWĠ dilwizzjonijiet qabel ma jingħata. Segwi l-istruzzjonijiet ta’ preparazzjoni li huma pprovduti hawn taħt.

Nota: Kemm il-kunjett ikkonċentrat ta’ JEVTANA 60 mg/1.5 ml (volum ta’ mili: 73.2 mg ta’ cabazitaxel/1.83 ml) kif ukoll il-kunjett tas-solvent (volum ta’ mili: 5.67 ml) huma mimlijin ftit żejjed biex jagħmel tajjeb għal telf ta’ likwidu waqt il-preparazzjoni. Dan iż-żejjed jiżgura li wara d- dilwizzjoni bil-kontenut KOLLU tas-solvent li jiġi miegħu, jkun hemm soluzzjoni li fiha 10 mg/ml cabazitaxel.

Iż-żewġ fażijiet li ġejjin fil-proċess ta’ dilwizzjoni biex tiġi ppreparata s-soluzzjoni għall-infużjoni għandhom isiru b’mod asettiku.

Fażi 1: L-Ewwel dilwizzjoni tal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni bis-solvent fornut

Fażi 1.1

Ifli l-kunjett tal-konċentrat u s-solvent fornut. Is-soluzzjoni tal-konċentrat u s-solvent għandhom ikunu ċari.

Fażi 1.2

Permezz ta’ siringa li fiha labra, iġbed b’mod asettiku l-kontenut kollu tas-solvent fornut billi ddawwar il-kunjett iħares ftit ’l isfel bla ma taqilbu kompletament ta’ taħt fuq.

Kunjett tal-konċentrat

 

 

Kunjett tas-

(60 mg - 1.5 ml)

 

 

solvent

 

 

Fażi 1.3

Injetta l-kontenut kollu fil-kunjett tal- konċentrat.

Biex kemm jista’ jkun tnaqqas ir-ragħwa meta tinjetta s-solvent, ipponta l-labra lejn il-ġenb ta’ ġewwa tal-kunjett tas-soluzzjoni tal-konċentrat u injetta bil-mod.

Ladarba tiġi rrikostitwita, is-soluzzjoni li tinkiseb ikun fiha 10 mg/ml ta’ cabazitaxel.

Fażi 1.4

Neħħi s-siringa u l-labra u ħawwad bil-mod b’mod manwali billi tibqa’ taqleb is-soluzzjoni ta’ taħt fuq sakemm tinkiseb soluzzjoni ċara u omoġenja. Tista’ tieħu madwar 45 sekonda.

Kunjett tas-solvent

Taħlita tal-

 

Kunjett tas-solvent

konċentrat-

 

 

solvent

 

 

10 mg/ml

 

 

 

 

 

Taħlita konċentrat- solvent 10 mg/ml

Fażi 1.5

Ħalli din is-soluzzjoni toqgħod għal madwar

5 minuti u mbagħad iċċekkja li s-soluzzjoni hija omoġenja u ċara.

Huwa normali li r-ragħwa tibqa’ hemm wara li jgħaddi dan il-ħin.

Taħlita konċentrat- solvent10 mg/ml

Din it-taħlita ta’ konċentrat u solvent li tinkiseb fiha 10 mg/ml ta’ cabazitaxel (mill-inqas 6 ml ta’ volum li jista’ jingħata). It-tieni dilwizzjoni għandha ssir immedjatament (fi żmien siegħa) kif iddettaljat fit-Tieni Fażi..

Jista’ jkun meħtieġ iktar minn kunjett wieħed tat-taħlita tal-konċentrat u s-solvent biex tingħata d- doża ordnata.

Fażi 2: It-tieni (l-aħħar) dilwizzjoni għall-infużjoni

Fażi 2.1

Iġbed b’mod asettiku l-ammont meħtieġ ta’ taħlita tal-konċentrat u s-solvent (10 mg/ml ta’ cabazitaxel), b’siringa mmarkata bil-volum u li fiha labra. Bħala eżempju, doża ta’ 45 mg JEVTANA tkun teħtieġ 4.5 ml mit-taħlita ta’ solvent u konċentrat ippreparata billi tiġi segwita l-Ewwel Fażi.

Minħabba li wara li tiġi ppreparata kif imfisser fl-Ewwel Fażi, r-ragħwa tista’ tibqa’ mal-ġenb tal-kunjett ta’ din is-soluzzjoni, l-aħjar huwa li l-labra tas-siringa titpoġġa fin-nofs meta tkun qed tinġibed is-soluzzjoni.

Taħlita konċentrat- solvent

Fażi 2.2

Injetta ġo kontenitur sterili ħieles mill-PVC u li fih jew soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 5% glucose jew ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%). Il-konċentrazzjoni tas-soluzzjoni għall- infużjoni għandha tkun bejn 0.10 mg/ml u 0.26 mg/ml..

Ammont meħtieġ tat-taħlita konċentrat-solvent

Soluzzjoni għall- infużjoni ta’ 5% glucose jew ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%)

Fażi 2.3

Neħħi s-siringa u ħallat il-kontenut tal-borża jew tal-flixkun tal-infużjoni b’mod manwali billi tbandlu minn naħa għall-oħra.

Fażi 2.4

Bħal prodotti l-oħra kollha li jingħataw fil-vini, is-soluzzjoni tal-infużjoni li tinkiseb għandha tiġi miflija viżwalment qabel ma tintuża. Peress li s-soluzzjoni tal-infużjoni hija ssaturata żżejjed, din tista’ tikkristallizza bi żmien. Jekk jiġri hekk, is-soluzzjoni m’għandhiex tintuża u għandha tintrema.

Is-soluzzjoni tal-infużjoni għandha tintuża minnufih. Madanakollu, iż-żmien tal-ħażna waqt l-użu jista’ jkun itwal taħt kundizzjonijiet speċifiċi msemmija fis-sezzjoni 6.3.

Filtru tal-pajp tad-dripp ta’ daqs nominali ta’ apertura ta’ 0.22 mikrometru (jirreferu għalih ukoll bħala 0.2 mikrometru) huwa rrakkomandat waqt l-għoti.

Reċipjenti tal-infużjoni tal-PVC jew settijiet tal-infużjoni ta’ polyurethane m’għandhomx jintużaw għall-preparazzjoni u l-għoti tas-soluzzjoni tal-infużjoni.

JEVTANA m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħra ħlief dawk imsemmija..

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F - 75008 Paris Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU1/11/676/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 Marzu 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 19 Novembru 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati