Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaKadcyla
Kodiċi ATCL01XC14
Sustanzatrastuzumab emtansine
ManifatturRoche Registration Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kadcyla 100 mg trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Kadcyla 160 mg trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett ta’ 100 mg għall-użu ta’ darba li fih trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni jagħti 5 mL ta’ 20 mg/mL ta’ trastuzumab emtansine wara r-rikostituzzjoni (ara sezzjoni 6.6).

Kunjett ta’ 160 mg għall-użu ta’ darba li fih trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni jagħti 8 mL ta’ 20 mg/mL ta’ trastuzumab emtansine wara r-rikostituzzjoni (ara sezzjoni 6.6).

Trastuzumab emtansine huwa konjugat ta’ antikorp u mediċina li fih trastuzumab, antikorp monoklonali IgG1 umanizzat magħmul permezz ta’ koltura ta’ suspensjoni ta’ ċelluli mammiferi (ovarju ta’ ħamster Ċiniż), imwaħħal b’mod kovalenti ma’ DM1, inibitur tal-mikrotubuli, permezz tal- molekula stabbli li teħel ma’ thioether, MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Trab lajofilizzat ta’ lewn abjad sa abjad maħmuġ.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kadcyla, bħala mediċina waħedha, huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kanċer tas-sider pożittiv għal HER2 avanzat lokalment li ma jistax jitneħħa jew metastatiku, li jkunu rċevew trastuzumab u taxane qabel, b’mod separat jew flimkien. Il-pazjenti għandhom ikunu:

Irċevew terapija minn qabel għall-marda avanzata lokalment jew metastatika, jew

Żviluppaw rikorrenza tal-marda matul jew fi żmien sitt xhur wara li spiċċaw terapija awżiljarja.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kadcyla għandu jiġi preskritt biss minn tabib u għandu jingħata taħt is-superviżjoni ta’ professjonist fil-kura tas-saħħa li għandu esperjenza fil-kura ta’ pazjenti bil-kanċer.

Pazjenti kkurati b’trastuzumab emtansine għandu jkollhom stat tat-tumur pożittiv għal HER2, definit bħala punteġġ ta’ 3 + permezz ta’ immunoistokimika (IHC - immunohistochemistry) jew proporzjon ta’ ≥ 2.0 permezz ta’ in situ hybridisation (ISH) evalwat permezz ta’ apparat mediku għal Dijanjosi In Vitro (IVD - In Vitro Diagnostic) immarkat b’CE. Jekk ma jkunx disponibbli IVD immarkat b’CE, l- istat ta’ HER2 għandu jiġi evalwat permezz ta’ test validat ieħor.

Sabiex jiġu evitati żbalji fl-għoti tal-mediċina huwa importanti ħafna li t-tikketti tal-kunjett jiġu ċċekkjati biex jiġi żgurat li l-prodott mediċinali li qed jiġi ppreparat u mogħti huwa Kadcyla (trastuzumab emtansine) u mhux Herceptin (trastuzumab).

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata ta’ trastuzumab emtansine hija ta’ 3.6 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija bħala infużjoni fil-vini kull 3 ġimgħat (ċiklu ta’ 21 ġurnata). Il-pazjenti għandhom jiġu kkurati sal- progressjoni tal-marda jew sa tossiċità inaċċettabbli.

Id-doża tal-bidu għandha tingħata bħala infużjoni fil-vini ta’ 90 minuta. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati waqt l-infużjoni u għal mill-inqas 90 minuta wara l-infużjoni tal-bidu għal deni, tkexkix ta’ bard, jew reazzjonijiet oħra relatati mal-infużjoni. Is-sit tal-infużjoni għandu jiġi ssorveljat mill-qrib għall-possibbiltà ta’ infiltrazzjoni taħt il-ġilda waqt l-għoti (ara sezzjoni 4.8).

Jekk l-infużjoni ta’ qabel kienet ittollerata tajjeb, dożi sussegwenti ta’ trastuzumab emtansine jistgħu jingħataw bħala infużjonijiet ta’ 30 minuta. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati waqt l-infużjoni u għal mill-inqas 30 minuti wara l-infużjoni.

Ir-rata tal-infużjoni ta’ trastuzumab emtansine għandha tiġi mnaqqsa jew interrotta jekk il-pazjent jiżviluppa sintomi relatati mal-infużjoni (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Trastuzumab emtansine għandu jitwaqqaf f’każ ta’ reazzjonijiet għall-infużjoni ta’ periklu għal ħajja.

Prodotti mediċinali għall-kura ta’ reazzjonijiet għall-infużjoni allerġiċi/anafilattiċi, kif ukoll apparat ta’ emerġenza għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat (ara sezzjoni 4.4).

Doża ttardjata jew maqbuża

Jekk doża ppjanata tinqabeż, din għandha tingħata malajr kemm jista’ jkun; tistenniex saċ-ċiklu ppjanat li jmiss. L-iskeda ta’ għoti għandha tiġi aġġustata biex jinżamm intervall ta’ 3 ġimgħat bejn id- dożi. Id-doża li jmiss għandha tingħata skont ir-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ (ara sezzjoni 4.2, Pożoloġija).

Modifika tad-doża

L-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi sintomatiċi jista’ jkun jeħtieġ interruzzjoni temporanja, tnaqqis fid-doża, jew waqfien tal-kura ta’ Kadcyla skont il-linji gwida pprovduti fit-test u f’Tabelli 1 sa 5.

Id-doża ta’ Kadcyla m’għandhiex terġa’ tiġi miżjuda wara li jsir tnaqqis fid-doża.

Tabella 1 Skeda ta’ tnaqqis fid-doża

Skeda ta’ tnaqqis fid-doża

Doża li għandha tingħata

(Doża tal-Bidu hija 3.6 mg/kg)

 

L-ewwel tnaqqis fid-doża

3 mg/kg

It-tieni tnaqqis fid-doża

2.4 mg/kg

Ħtieġa ta’ aktar tnaqqis fid-doża

Waqqaf il-kura

Tabella 2 Linji gwida ta’ modifikazzjoni fid-doża għal żieda fit-transaminases (AST/ALT)

Grad 2

Grad 3

Grad 4

(> 2.5 sa ≤ 5 l-ULN)

(> 5 sa ≤ 20 l-ULN)

(> 20 l-ULN)

Mhux meħtieġa modifikazzjoni

Tagħtix trastuzumab emtansine

Waqqaf trastuzumab

fid-doża.

qabel l-AST/ALT jirkupraw għal

emtansine.

 

Grad ≤ 2 (>2.5 sa <5 x ULN), u

 

 

wara naqqas id-doża (ara tabella

 

 

1).

 

ALT = alanine transaminase; AST = aspartate transaminase; ULN = il-limitu ta’ fuq tan-normal.

Tabella 3 Linji Gwida ta’ modifikazzjoni fid-doża għal iperbilirubinemija

Grad 2

Grad 3

Grad 4

(> 1.5 sa ≤ 3 l-ULN)

(> 3 sa ≤ 10 l-ULN)

(> 10 l-ULN)

Tagħtix trastuzumab emtansine

Tagħtix trastuzumab emtansine

Waqqaf trastuzumab

qabel il-bilirubin totali jirkupra

qabel il-bilirubin totali jirkupra

emtansine.

għal Grad ≤ 1 (>ULN sa 1.5x

għal Grad ≤ 1 (>ULN sa 1.5x

 

ULN). Mhux meħtieġa

ULN), u wara naqqas id-doża (ara

 

modifikazzjoni fid-doża.

tabella 1).

 

 

 

 

ULN = il-limitu ta’ fuq tan-normal

 

 

 

 

 

Tabella 4 Linji Gwida ta’ Modifikazzjoni fid-Doża għal tromboċitopenija

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad 3

 

Grad 4

 

 

 

(Plejtlits: 25,000 sa < 50,000/mm3)

 

(Plejtlits: < 25,000/mm3)

 

 

Tagħtix trastuzumab emtansine

Tagħtix trastuzumab emtansine

 

 

qabel l-għadd ta’ plejtlits jirkupra

qabel l-għadd ta’ plejtlits jirkupra

 

 

għal ≤ Grad 1 (jiġifieri plejtlits

għal ≤ Grad 1 (jiġifieri plejtlits

 

 

≥ 75,000/mm3). Mhux meħtieġa

≥ 75,000/mm3), u wara naqqas id-

 

 

modifikazzjoni fid-doża.

doża (ara tabella 1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 5 Modifikazzjonijiet fid-Doża għal disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LVEF 40% sa

LVEF 40% sa

 

 

 

 

≤ 45% u t-

≤ 45% u t-

CHF sintomatika

LVEF < 40%

LVEF > 45%

 

tnaqqis huwa

tnaqqis huwa

 

 

 

< 10% punti mil-

≥ 10% punti mil-

 

 

 

 

linja bażi

linja bażi

 

Tagħtix

Kompli l-kura

 

Kompli l-kura

Tagħtix

Waqqaf

trastuzumab

b’trastuzumab

 

b’trastuzumab

trastuzumab

trastuzumab

emtansine.

emtansine.

 

emtansine.

emtansine.

emtansine.

Irrepeti l-

 

 

Irrepeti l-

Irrepeti l-

 

valutazzjoni ta’

 

 

valutazzjoni ta’

valutazzjoni ta’

 

LVEF fi żmien

 

 

LVEF fi żmien

LVEF fi żmien

 

3 ġimgħat. Jekk

 

 

3 ġimgħat.

3 ġimgħat. Jekk

 

LVEF ta’ < 40%

 

 

 

LVEF ma

 

ikun ikkonfermat,

 

 

 

jirkuprax għal

 

waqqaf

 

 

 

10% jew inqas

 

trastuzumab

 

 

 

punti mil-linja

 

emtansine.

 

 

 

bażi, waqqaf

 

 

 

 

 

trastuzumab

 

 

 

 

 

emtansine.

 

LVEF = Porzjon imbuttat

’il barra mill-ventrikolu

tax-xellug

 

 

 

Newropatija periferali

Trastuzumab emtansine għandu jitwaqqaf temporanjament f’pazjenti li jkollhom esperjenza ta’ newropatija periferali ta’ Grad 3 jew 4 sakemm din tonqos għal ≤ Grad 2. Meta terġa’ tinbeda l-kura jista’ jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża skont l-iskeda ta’ tnaqqis fid-doża (ara Tabella 1).

Pazjenti anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’età ta’ ≥ 65 sena. M’hemmx biżżejjed dejta biex jiġu stabbiliti s-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti ≥ 75 sena minħabba dejta limitata f’dan is-sottogrupp. Analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni tindika li l-età m’għandhiex effett klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ trastuzumab emtansine (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

Pazjenti b’indeboliment renali

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża tal-bidu f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat (ara sezzjoni 5.2). Il-ħtieġa potenzjali ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali sever ma tistax tiġi determinata minħabba dejta insuffiċjenti u għalhekk pazjenti b’indeboliment renali sever għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża tal-bidu f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat. Trastuzumab emtansine ma kienx studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. It-trattament ta’ pazjenti b’indeboliment epatiku għandu jsir b’attenzjoni minħabba epatotossiċità magħrufa osservata b’trastuzumab emtansine (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja fi tfal u adolexxenti b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati peress li m’hemm l-ebda użu rilevanti fil-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’ kanċer metastatiku tas- sider (MBC - metastatic breast cancer).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Trastuzumab emtansine għandu jiġi rikostitwit u dilwit minn professjonist fil-kura tas-saħħa u għandu jingħata bħala infużjoni fil-vini. M’għandux jingħata bħala push jew bolus fil-vini.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l- amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex titjieb it-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem tal-kummerċ tal-prodott li jkun ingħata għandu jiġi mniżżel (jew imsemmi) b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent.

Sabiex jiġu evitati żbalji fl-għoti tal-mediċina huwa importanti li t-tikketti tal-kunjett jiġu ċċekkjati biex jiġi żgurat li l-prodott mediċinali li qed jiġi ppreparat u mogħti huwa Kadcyla (trastuzumab emtansine) u mhux Herceptin (trastuzumab).

Tossiċità pulmonari

Każijiet ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun (ILD - interstitial lung disease), inkluż pulmonite, b’uħud iwasslu għal sindrome ta’ diffikultà respiratorja akuta jew għal riżultat fatali, kienu rrappurtati fi studji kliniċi b’trastuzumab emtansine (ara sezzjoni 4.8). Sinjali u sintomi jinkludu qtugħ ta’ nifs, sogħla, għeja, u infiltrati pulmonari.

Huwa rrakkomandat li l-kura b’trastuzumab emtansine titwaqqaf għalkollox f’pazjenti li jiġu dijanjostikati b’ILD jew b’pulmonite.

Pazjenti bi qtugħ ta’ nifs waqt il-mistrieħ minħabba kumplikazzjonijiet ta’ tumur malinn avanzat u ko- morbiditajiet jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ avvenimenti pulmonari.

Tossiċità tal-fwied

Tossiċità tal-fwied, l-aktar fil-forma ta’ żidiet mingħajr sintomi fil-konċentrazzjonijiet ta’ transaminases fis-serum (transaminite ta’ Grad 1-4), kienet osservata waqt kura b’trastuzumab emtansine fi studji kliniċi (ara sezzjoni 4.8). Elevazzjonijiet ta’ transaminase ġeneralment kienu temporanji bl-ogħla elevazzjoni f’jum 8 wara l-għoti tat-terapija u rkupru sussegwenti għal Grad 1 jew inqas qabel iċ-ċiklu li jmiss. Kien osservat ukoll effett kumulattiv fuq transaminases (il-proporzjon ta’ pazjenti b’anormalitajiet ta’ Grad 1-2 fl-ALT/AST żdied b’ċikli suċċessivi).

Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet pazjenti bi transaminases elevati tjiebu għal Grad 1 jew għan-normal fi żmien 30 ġurnata wara l-aħħar doża ta’ trastuzumab emtansine (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi epatobiljari serji, inkluż iperplasija nodulari riġenerattiva (NRH - nodular regenerative hyperplasia) tal-fwied u xi wħud b’riżultat fatali minħabba ħsara fil-fwied ikkawżata mill-mediċina kienu osservati f’pazjenti kkurati b’trastuzumab emtansine. Il-każijiet osservati setgħu ġew imfixkla minħabba komorborbiditajiet u/jew prodotti mediċinali mogħtija fl-istess żmien b’potenzjal epatotossiku magħruf.

Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi mmonitorjata qabel il-bidu tal-kura u ma’ kull doża. Pazjenti b’elevazzjoni ta’ ALT fil-linja bażi (eż. minħabba metastasi fil-fwied) jistgħu jkunu predisposti għal ħsara fil-fwied b’riskju ogħla ta’ avveniment epatiku ta’ Grad 3-5 jew ta’ żieda fit-test tal-funzjoni tal- fwied. Tnaqqis fid-doża jew twaqqif minħabba żieda fit-transaminases u fil-bilirubin totali fis-serum huma speċifikati fis-sezzjoni 4.2.

Każijiet ta’ iperplasija nodulari riġenerattiva (NRH - nodular regenerative hyperplasia) tal-fwied ġew identifikati minn bijopsiji tal-fwied f’pazjenti kkurati b’trastuzumab emtansine. NRH hija kondizzjoni rari tal-fwied ikkaratterizzata minn trasformazzjoni beninna mifruxa tal-parenkima tal-fwied f’għoqiedi riġenerattivi żgħar; NRH tista’ twassal għal pressjoni portali għolja mhux ċirrotika. Dijanjosi ta’ NRH tista’ tiġi kkonfermata biss permezz ta’ istopatoloġija. NRH għandha tiġi kkunsidrata fil-pazjenti kollha b’sintomi kliniċi ta’ pressjoni portali għolja u/jew disinn li jixbah ċirrożi osservat fuq skan ta’ tomografija komputerizzata (CT - computed tomography) tal-fwied iżda b’transaminases normali u bl-ebda manifestazzjonijiet oħra ta’ ċirrożi. Hekk kif ikun hemm dijanjosi ta’ NRH, il-kura b’trastuzumab emtansine għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Trastuzumab emtansine ma ġiex studjat f’pazjenti b’transaminases fis-serum ta’ > 2.5 ULN jew bilirubin totali ta’ > 1.5 ULN qabel il-bidu tal-kura. Il-kura f’pazjenti b’transaminases fis-serum ta’ > 3 ULN u bilirubin totali ta’ > 2 ULN fl-istess ħin għandha titwaqqaf għalkollox. It-trattament ta’ pazjenti b’indeboliment epatiku għandu jsir b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug

Pazjenti kkurati b’trastuzumab emtansine huma f’riskju akbar li jiżviluppaw disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug. Porzjon imbuttat ’il barra mill-ventrikolu tax-xellug (LVEF - left ventricular ejection fraction) ta’ < 40% ġie osservat f’pazjenti kkurati b’trastuzumab emtansine, u għalhekk insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (CHF - congestive heart failure) sintomatika hija riskju potenzjali (ara

sezzjoni 4.8). Fatturi ġenerali ta’ riskju ta’ avveniment kardijaku u dawk identifikati fi studji awżiljarji ta’ kanċer tas-sider b’terapija ta’ trastuzumab jinkludu età li qed tavvanza (> 50 sena), valuri baxxi ta’ LVEF fil-linja bażi (< 55%), livelli baxxi ta’ LVEF qabel jew wara l-użu ta’ paclitaxel f’ambjent awżiljarju, użu minn qabel jew fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja, terapija preċedenti b’anthracycline u BMI għoli (> 25 kg/m2).

Ittestjar standard tal-funzjoni kardijaka (ekokardjogramm jew skan multigated acquisition (MUGA)) għandu jsir qabel il-bidu u f’intervalli regolari (eż. kull tliet xhur) waqt il-kura. Fi studji kliniċi, il-

pazjenti kellhom LVEF ta’ 50% fil-linja bażi. Pazjenti b’passat ta’ insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (CHF - congestive heart failure), arritmija kardijaka serja li teħtieġ il-kura, passat ta’ infart mijokardijaku jew anġina instabbli fi żmien 6 xhur mir-randomization, jew qtugħ ta’ nifs attwali waqt il-mistrieħ minħabba tumur malinn avanzat kienu esklużi mill-istudji kliniċi. Id-doża għandha tiġi ttardjata jew il-kura mwaqqfa kif meħtieġ f’każijiet ta’ disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Kura b’trastuzumab emtansine ma ġietx studjata f’pazjenti li kellhom trastuzumab imwaqqaf b’mod permanenti minħabba reazzjonijiet relatati mal-infużjoni (IRR - infusion-related reactions); mhijiex irrakkomandata kura għal dawn il-pazjenti. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati mill-qrib għal reazzjonijiet relatati mal-infużjoni, speċjalment matul l-ewwel infużjoni.

Kienu rrappurtati reazzjonijiet relatati mal-infużjoni (minħabba reħa ta’ cytokine), ikkaratterizzati minn wieħed jew aktar minn dawn is-sintomi li ġejjin: fwawar, tkexkix ta’ bard, deni, qtugħ ta’ nifs, pressjoni baxxa, tħarħir, bronkospażmu, u takikardija. B’mod ġenerali, dawn is-sintomi ma kinux severi (ara sezzjoni 4.8). Fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti, dawn ir-reazzjonijiet għaddew fuq medda ta’ diversi sigħat sa ġurnata wara li ntemmet l-infużjoni. F’pazjenti b’IRR severi, il-kura għandha titwaqqaf sakemm jgħaddu s-sinjali u s-sintomi. Kunsiderazzjoni ta’ kura mill-ġdid għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni klinika tas-severità tar-reazzjoni. Il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti f’każ ta’ reazzjoni relatata mal-infużjoni ta’ periklu għall-ħajja (ara sezzjoni 4.2).

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Kura b’trastuzumab emtansine ma ġietx studjata f’pazjenti li kellhom trastuzumab imwaqqaf b’mod permanenti minħabba sensittività eċċessiva; kura b’trastuzumab emtansine mhux irrakkomandata għal dawn il-pazjenti.

Il-pazjenti għandhom jiġu osservati mill-qrib għal reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva/allerġiċi, li jista’ jkollhom l-istess preżentazzjoni klinika bħal IRR. Reazzjonijiet anafilattiċi serji kienu osservati fi studji kliniċi b’trastuzumab emtansine. Prodotti mediċinali għall-kura ta’ reazzjonijiet bħal dawn, kif ukoll tagħmir ta’ emerġenza, għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat. F’każ ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva ġenwina (fejn is-severità tar-reazzjoni tiżdied b’infużjonijiet sussegwenti), kura b’trastuzumab emtansine għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Emorraġija

Każijiet ta’ avvenimenti emorraġiċi, li jinkludu emorraġija fis-sistema nervuża ċentrali, respiratorja u gastrointestinali, ġew irrappurtati meta trastuzumab emtansine ngħata bħala trattament. Xi wħud minn dawn il-każijiet emorraġiċi wasslu għal riżultati fatali. F’xi wħud mill-każijiet osservati l-pazjenti kellhom tromboċitopenija, jew kienu qed jirċievu wkoll terapija kontra l-koagulazzjoni tad-demm jew terapija kontra l-plejtlits; f’oħrajn ma kien hemm l-ebda fatturi ta’ riskju addizzjonali magħrufa. Uża attenzjoni b’dawn is-sustanzi u kkunsidra monitoraġġ addizzjonali meta l-użu fl-istess waqt huwa meħtieġ b’mod mediku.

Tromboċitopenija

Tromboċitopenija jew tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, kienet irrappurtata b’mod komuni b’trastuzumab emtansine u kienet l-aktar reazzjoni avversa komuni li wasslet għal twaqqif tal-kura (ara sezzjoni 4.8). Fi studji kliniċi, l-inċidenza u s-severità ta’ tromboċitopenija kienu ogħla f’pazjenti Asjatiċi (ara sezzjoni 4.8).

Huwa rrakkomandat li l-għadd tal-plejtlits jiġi mmonitorjat qabel kull doża ta’ trastuzumab emtansine. Pazjenti bi tromboċitopenija (≤ 100,000/mm3) u pazjenti fuq kura kontra l-koagulazzjoni tad-demm (eż. warfarin, heparin, heparins ta’ piż molekulari baxx) għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib waqt li jkunu qed jirċievu kura b’trastuzumab emtansine. Trastuzumab emtansine ma ġiex studjat f’pazjenti b’għadd ta’ plejtlits ta’ ≤ 100,000/mm3 qabel il-bidu tal-kura. F’każ ta’ għadd ta’ plejtlits imnaqqas għal Grad 3 jew aktar (< 50,000/mm3), trastuzumab emtansine m’għandux jingħata qabel l-għadd tal- plejtlits jirkupra għal Grad 1 (≥ 75,000/mm3) (ara sezzjoni 4.2).

Newrotossiċità

Newropatija periferali, l-aktar ta’ Grad 1 u fil-biċca l-kbira sensorjali, kienet irrappurtata fi studji

kliniċi b’trastuzumab emtansine. Pazjenti b’newropatija periferali ta’ Grad ≥ 3 fil-linja bażi kienu esklużi minn studji kliniċi. Kura b’trastuzumab emtansine għandha titwaqqaf b’mod temporanju f’pazjenti li jkollhom esperjenza ta’ newropatija periferali ta’ Grad 3 jew 4 sakemm is-sintomi jgħaddu

jew jitjiebu għal ≤ Grad 2. Il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati klinikament fuq bażi kontinwa għal sinjali/sintomi ta’ newrotossiċità.

Kontenut ta’ sodium fl-eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol ta’ sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri huwa essenzjalment ‘mingħajr sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju formali ta’ interazzjoni.

Studji in vitro dwar il-metaboliżmu f’mikrosomi tal-fwied uman jissuġġerixxu li DM1, komponent ta’ trastuzumab emtansine, fil-biċċa l-kbira huwa metabolizzat minn CYP3A4 u, fi kwanità inqas, minn CYP3A5. Użu ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż., ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, u voriconazole) flimkien ma’ trastuzumab emtansine għandu jiġi evitat minħabba l-potenzjal ta’ żieda fl-esponiment għal DM1 u fit-tossiċità. Għandu jiġi kkunsidrat prodott mediċinali alternattiv bl-ebda potenzjal jew b’potenzjal żgħir ħafna li jinibixxi CYP3A4. Jekk użu fl-istess ħin ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 huwa inevitabbli, għandu jiġi kkunsidrat li l-kura b’trastuzumab emtansine tiġi ttardjata sakemm l- inibituri qawwija ta’ CYP3A4 ikunu tneħħew miċ-ċirkolazzjoni (madwar 3 half-lives tal-eliminazzjoni tal-inibituri) meta possibbli. Jekk inibitur qawwi ta’ CYP3A4 jingħata fl-istess ħin u kura b’trastuzumab emtansine ma tistax tiġi ttardjata, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib għal reazzjonijiet avversi.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt li jkunu qed jirċievu trastuzumab emtansine u għal 7 xhur wara l-aħħar doża ta’ trastuzumab emtansine. Pazjenti rġiel jew is-sieħba nisa tagħhom għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva wkoll.

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ trastuzumab emtansine f’nisa tqal. Trastuzumab, komponent ta’ trastuzumab emtansine, jista’ jikkawża ħsara jew mewt tal-fetu meta jingħata lil mara tqila. Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienu rrappurtati każijiet ta’ nuqqas ta’ fluwidu amnjotiku, uħud assoċjati ma’ ipoplasija pulmonari fatali, f’nisa tqal li kienu qed jirċievu trastuzumab. Studji fuq l-annimali dwar maytansine, entità kimika relatata mill-qrib tal-istess klassi maytansinoid bħal DM1, jissuġġerixxu li DM1, il-komponent ċitotossiku li jinibixxi l-mikrotubuli ta’ trastuzumab emtansine, huwa mistenni li jkun teratoġeniku u potenzjalment embrijotossiku (ara sezzjoni 5.3).

L-għoti ta’ trastuzumab emtansine lil nisa tqal mhux irrakkomandat u n-nisa għandhom ikunu infurmati bil-possibbiltà ta’ ħsara lill-fetu qabel ma joħorġu tqal. Nisa li joħorġu tqal għandhom jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom minnufih. Jekk mara tqila tkun ikkurata b’trastuzumab emtansine, hija rrakkomandata sorveljanza mill-qrib minn tim multidixxiplinarju.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk trastuzumab emtansine jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Peress li ħafna prodotti mediċinali huma eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem u minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi serji fi trabi li qed jiġu mreddgћin, in-nisa għandhom iwaqqfu t-treddigħ qabel tinbeda kura b’trastuzumab emtansine. In-nisa jistgħu jibdew it-treddigħ 7 xhur wara li tintemm il- kura.

Fertilità

Ma sarux studji dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp b’trastuzumab emtansine.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Trastuzumab emtansine m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Is-sinifikat ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati bħal għeja, uġigħ ta’ ras, sturdament u vista mċajpra fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni mhux magħruf. Pazjenti li jkollhom reazzjonijiet relatati mal-infużjoni għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux u ma jħaddmux magni qabel is-sintomi jbattu.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ trastuzumab emtansine kienet evalwata f’1871 pazjent b’kanċer tas-sider fi studji kliniċi. F’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti:

l-ADRs serji l-aktar komuni (> 0.5% tal-pazjenti) kienu emorraġija, deni, qtugħ ta’ nifs, uġigħ muskolu-skeletriku, tromboċitopenija, uġigħ addominali u rimettar.

l-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - adverse drug reactions) komuni (≥ 25%) b’trastuzumab emtansine kienu dardir, għeja, u uġigħ ta’ ras. Il-maġġoranza tal-ADRs irrappurtati kellhom severità ta’ Grad 1 jew 2.

l-aktar ADRs komuni ta’ Grad ≥ 3 skont il-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni ta’ Avvenimenti Avversi tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (NCI-CTCAE - National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) (> 2%) kienu tromboċitopenija, żieda fit- transaminases, anemija, newtropenija, għeja, ipokalimja, uġigħ muskolu-skeletriku u emorraġija.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

L-ADRs f’1871 pazjent ikkurati b’trastuzumab emtansine huma ppreżentati f’Tabella 6. L-ADRs huma elenkati taħt skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi (SOC - system organ class) MedDRA u l- kategoriji ta’ frekwenza. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma definiti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza u SOC, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji mniżżla l-ewwel. L-ADRs kienu rrappurtati bl-użu ta’ NCI-CTCAE għall-valutazzjoni tat-tossiċità.

Tabella 6 Lista f’tabella tal-ADRs f’pazjenti kkurati b’trastuzumab emtansine

Klassi tas-sistemi u tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

organi

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni fl-apparat

 

 

infestazzjonijiet

tal-awrina

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

Tromboċitopenija,

Newtropenija,

 

sistema limfatika

Anemija

Lewkopenija

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sensittività eċċessiva

 

 

 

għall-mediċina

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Ipokalimja

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Insomnija

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Newropatija

Sturdament,

 

 

periferali, Uġigħ ta’

Disġewżja,

 

 

ras

Indeboliment fil-

 

 

 

memorja

 

 

Klassi tas-sistemi u tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Għajn tinħass xotta,

 

 

 

 

Konġuntivite, Vista

 

 

 

 

mċajpra, Żieda ta’

 

 

 

 

dmugħ

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Disfunzjoni tal-

 

 

 

 

ventrikolu tax-xellug

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Emorraġija

Pressjoni għolja

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi

Epistassi, Sogħla,

 

Pulmonite (ILD)

 

u medjastinali

Qtugħ ta’ nifs

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Stomatite, Dijarea,

Dispepsja, Fsada

 

 

 

Rimettar, Dardir,

mill-ħanek

 

 

 

Stitkezza, Ħalq xott,

 

 

 

 

Uġigħ addominali

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

 

 

Tossiċità tal-fwied,

 

marrara

 

 

Insuffiċjenza tal-

 

 

 

 

fwied, Iperplasija

 

 

 

 

riġenerattiva

 

 

 

 

nodulari, Pressjoni

 

 

 

 

portali għolja

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

Raxx

Ħakk, Alopeċja,

 

 

ta’ taħt il-ġilda

 

Disturb fid-dwiefer,

 

 

 

 

Sindrome ta’

 

 

 

 

eritrodisestesija

 

 

 

 

palmari-plantari,

 

 

 

 

Urtikarja

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

Uġigħ muskolu-

 

 

 

u tat-tessuti konnettivi

skeletriku, Artralġja,

 

 

 

 

Mijalġja

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Għeja, Deni, Astenja,

Edima periferali

Ekstravażazzjoni

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Sirdat

 

fis-sit tal-injezzjoni

 

jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Żieda fit-

Żieda f’alkaline

 

 

 

transaminases

phosphatase fid-

 

 

 

 

demm

 

 

Korriment, avvelenament u

 

Reazzjonijiet relatati

 

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

mal-infużjoni

 

 

proċedura

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

 

Żieda fit-transaminases (AST/ALT)

Żieda fit-transaminases fis-serum (Grad 1-4) kienet osservata waqt kura b’trastuzumab emtansine fl- istudji kliniċi (ara sezzjoni 4.4). Elevazzjonijiet tat-transaminase ġeneralment kienu temporanji. Kien osservat effett kumulattiv ta’ trastuzumab emtansine fuq it-transaminases, u ġeneralment dan għadda meta twaqqfet il-kura. Żieda fit-transaminases kienet irrappurtata f’24.2% tal-pazjenti fl-istudji kliniċi. Żidiet ta’ Grad 3 jew 4 f’AST u ALT kienu rrappurtati f’4.2% u 2.7% tal-pazjenti rispettivament u normalment seħħew fiċ-ċikli bikrija tal-kura (1-6). B’mod ġenerali, avvenimenti epatiċi ta’ Grad ≥ 3 ma kinux assoċjati ma’ riżultat kliniku fqir; valuri sussegwenti minn visti ta’ wara kellhom tendenza li juru titjib għall-firxa li tippermetti lill-pazjent biex jibqa’ fuq l-istudju u jkompli jirċievi l-kura tal- istudju bl-istess doża jew b’doża mnaqqsa. Ma kinitx osservata relazzjoni bejn l-esponiment għal trastuzumab emtansine (AUC), il-konċentrazzjoni massima ta’ trastuzumab emtansine fis-serum

(Cmax), l-esponiment totali għal trastuzumab (AUC), jew C max ta’ DM1 u żidiet fit-transaminase. Għall-modifikazzjonijiet fid-doża f’każ ta’ żieda fit-transaminases, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug

Disfunzjoni tal-ventrikolu tax-xellug kienet irrappurtata fi 2.2% tal-pazjenti fl-istudji kliniċi b’trastuzumab emtansine. Il-maġġoranza tal-avvenimenti kienu tnaqqis ta’ Grad 1 jew 2 bla sintomi fl- LVEF. Avvenimenti ta’ Grad 3 jew 4 kienu rrappurtati f’0.4% tal-pazjenti. Huwa rrakkomandat monitoraġġ addizzjonali tal-LVEF għal pazjenti b’LVEF ta’ ≤ 45% (Ara Tabella 5 f’sezzjoni 4.2 għall-modifikazzjonijiet speċifiċi fid-doża).

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni huma kkaratterizzati minn wieħed jew aktar mis-sintomi li ġejjin: fwawar, sirdat, deni, qtugħ ta’ nifs, pressjoni baxxa, tħarħir, bronkospażmu u takikardija. Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni kienu rrappurtati f’4.0% tal-pazjenti fl-istudji kliniċi b’trastuzumab emtansine, b’rapport ta’ sitt avvenimenti ta’ Grad 3 u bl-ebda rapport ta’ avvenimenti ta’ Grad 4. Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni għaddew fuq medda ta’ diversi sigħat sa ġurnata wara li ntemmet l-infużjoni. Ma kinitx osservata relazzjoni mad-doża fl-istudji kliniċi. Għall-modifikazzjonijiet fid-doża f’każ ta’ reazzjonijiet relatati mal-infużjoni, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Sensittività eċċessiva kienet irrappurtata fi 2.6% tal-pazjenti fl-istudji kliniċi b’trastuzumab emtansine, b’rapport ta’ avveniment wieħed ta’ Grad 3 u wieħed ta’ Grad 4. B’mod ġenerali, il-maġġoranza tar- reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva kienu ta’ severità ħafifa jew moderata u għaddew permezz ta’ kura. Għall-modifikazzjonijiet fid-doża f’każ ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Emorraġija

L-inċidenza ta’ każijiet emorraġiċi severi (Grad ≥3) seħħet fi 2.2% tal-pazjenti globali ttrattati bi trastuzumab emtansine fi studji kliniċi. F’xi wħud mill-każijiet osservati l-pazjenti kellhom tromboċitopenija, jew kienu qegħdin jirċievu wkoll terapija kontra l-koagulazzjoni tad-demm jew terapija kontra l-plejtlits; f’oħrajn ma kien hemm l-ebda fatturi ta’ riskju addizzjonali magħrufa. Kienu osservati każijiet ta’ emorraġija b’riżultat fatali.

Tromboċitopenija

Tromboċitopenija jew għadd ta’ plejtlits imnaqqas kienu rrappurtati f’24.9% tal-pazjenti fl-istudji kliniċi b’trastuzumab emtansine u kienet l-aktar reazzjoni avversa komuni li wasslet għall-waqfien tal- kura (2.6%). Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom avvenimenti ta’ Grad 1 jew 2 (≥ 50,000/mm3), bl- aktar punt baxx iseħħ f’jum 8 u ġeneralment tjiebu għal Grad 0 jew 1 (≥ 75,000/mm3) sad-doża skedata ta’ wara. Fi studji kliniċi, l-inċidenza u s-severità ta’ tromboċitopenija kienet ogħla f’pazjenti Asjatiċi. Indipendenti mir-razza, l-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ Grad 3 jew 4 (< 50,000/mm3) kienet ta’ 8.7% f’pazjenti kkurati b’trastuzumab emtansine. Għall-modifikazzjonijiet fid-doża f’każ ta’ tromboċitopenija, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Immunoġeniċità

Bħal ma bil-proteini terapewtiċi kollha, hemm il-potenzjal ta’ rispons immuni għal trastuzumab emtansine. Total ta’ 836 pazjent minn sitt studji kliniċi kienu ttestjati f’punti ta’ żmien multipli għal risponsi kontra l-antikorpi terapewtiċi (ATA - anti-therapeutic antibody) għal trastuzumab emtansine. Wara d-dożaġġ, 5.3% (44/836) tal-pazjenti ttestjaw pożittivi għall-antikorpi kontra trastuzumab emtansine f’punt ta’ żmien wieħed jew aktar wara d-doża. Is-sinifikat kliniku ta’ antikorpi kontra trastuzumab emtansine għadu mhux magħruf.

Ekstravażazzjoni

Reazzjonijiet sekondarji għal ekstravażazzjoni kienu osservati fi studji kliniċi b’trastuzumab emtansine. Dawn ir-reazzjonijiet ġeneralment kienu ħfief jew moderati u kienu jikkonsistu minn eritema, tenerezza, irritazzjoni tal-ġilda, uġigħ, jew nefħa fis-sit tal-infużjoni. Dawn ir-reazzjonijiet kienu osservati b’mod aktar frekwenti fi żmien 24 siegħa mill-infużjoni. Kura speċifika għall- ekstravażazzjoni ta’ trastuzumab emtansine mhux magħrufa bħalissa.

Anormalitajiet tal-laboratorju

Tabella 7 turi anormalitajiet tal-laboratorju osservati f’pazjenti kkurati b’trastuzumab emtansine fl- istudju kliniku TDM4370g/BO21977.

Tabella 7 Anormalitajiet tal-laboratorju osservati f’pazjenti kkurati b’trastuzumab emtansine fl-istudju TDM4370g/BO21977

 

 

Trastuzumab emtansine

 

Gradi kollha

 

 

Parametru

(%)

 

Grad 3 (%)

Grad 4 (%)

Epatiċi

 

 

 

 

Żieda fil-bilirubin

 

< 1

Żieda f’AST

 

< 1

Żieda f’ALT

 

< 1

Ematoloġiċi

 

 

 

 

Tnaqqis fil-plejtlits

 

Tnaqqis fl-emoglobina

 

Tnaqqis fin-newtrofili

 

< 1

Potassium

 

 

 

 

Tnaqqis fil-potassium

 

<1

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ trastuzumab emtansine. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib għal sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet avversi u għandha tinbeda kura xierqa għas-sintomi. Każijiet ta’ doża eċċessiva kienu rrappurtati b’kura ta’ trastuzumab emtansine, il-biċċa l-kbira assoċjati ma’ tromboċitopenija, u kien hemm każ wieħed ta’ mewt. Fil-każ fatali, il-pazjent irċieva b’mod żbaljat trastuzumab emtansine 6 mg/kg u miet madwar 3 ġimgħat wara d-doża eċċessiva; ma kinitx stabbilita relazzjoni kawżali ma’ trastuzumab emtansine.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanza antineoplastika, sustanzi antineoplastiċi oħra, antikorpi monoklonali, Kodiċi ATC: L01XC14

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Kadcyla, trastuzumab emtansine, huwa konjugat ta’ antikorp u mediċina li jimmira HER-2, li fih l- IgG1 umanizzat kontra HER2, trastuzumab, marbut b’mod kovalenti mal-inibitur tal-mikrotubuli DM1 (derivattiv ta’ maytansine) permezz tal-molekula stabbli li teħel ma’ thioether,

MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate). Emtansine jirreferi għall-kumpless MCC- DM1. Medja ta’ 3.5 molekuli ta’ DM1 huma kkonjugati għal kull molekula ta’ trastuzumab.

Il-konjugazzjoni ta’ DM1 ma’ trastuzumab tagħti selettività lis-sustanza ċitotossika għal ċelluli tat- tumur li jagħmlu ammont eċċessiv ta’ HER2, u b’hekk tiżdied il-kunsinna intraċellulari ta’ DM1

direttament għal ċelluli malinni. Meta jeħel ma’ HER2, trastuzumab emtansine jgħaddi minn internalizzazzjoni medjata mir-riċettur u wara dan degradazzjoni mil-lisosomi, li twassal għal reħa ta’ kataboliti ċitotossiċi li fihom DM1 (primarjament lysine-MCC-DM1).

Trastuzumab emtansine għandu l-mekkaniżmi ta’ azzjoni ta’ trastuzumab kif ukoll ta’ DM1:

Trastuzumab emtansine, bħal trastuzumab, jeħel mad-dominju IV tad-dominju ekstraċellulari (ECD - extracellular domain) ta’ HER2, kif ukoll mar-riċetturi Fcγ u l-kompliment C1q. Barra dan, trastuzumab emtansine, bħal trastuzumab, jinibixxi r-reħa ta’ HER2 ECD, jinibixxi s-sinjali permezz tar-rotta phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K), u jimmedja ċitotossiċità medjata miċ- ċellula dipendenti mill-antikorpi (ADCC - antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) f’ċelluli umani tal-kanċer tas-sider li jagħmlu ammont eċċessiv HER2.

DM1, il-komponent ċitotossiku ta’ trastuzumab emtansine, jeħel ma’ tubulin. Billi jinibixxi l- polimerizzazzjoni ta’ tubulin, kemm DM1 kif ukoll trastuzumab emtansine jġiegħlu liċ-ċelluli jeħlu fil-fażi G2/M taċ-ċiklu taċ-ċellula, u fl-aħħar dan iwassal għall-mewt apoptotiku taċ-ċelluli. Riżultati minn testijiet ċitotossiċi in vitro juru li DM1 huwa 20-200 darba aktar potenti minn taxanes u vinca alkaloids.

Il-molekula li teħel, MCC hija ddisinjata biex tillimita r-reħa sistemika u żżid il-kunsinna mmirata ta’ DM1, kif muri mis-sejba ta’ livelli baxxi ħafna ta’ DM1 ħieles fil-plażma.

Effikaċja klinika

TDM4370g/BO21977

Twettaq studju kliniku ta’ Fażi III, randomised, multiċentriku, internazzjonali u open-label fuq pazjenti b’kanċer tas-sider avanzat lokalment, li ma jistax jitneħħa (LABC - locally advanced breast cancer) jew MBC pożittivi għal HER2 li kienu rċevew terapija minn qabel ibbażata fuq taxane u trastuzumab, inkluż pazjenti li rċevew terapija minn qabel b’trastuzumab u taxane fl-ambjent awżiljari u li rkadew matul jew fi żmien sitt xhur wara li lestew it-terapija awżiljarja. Pazjenti bi Stat ta’ Ħila (PS - Performance Status) tal-Grupp tal-Onkoloġija tal-Kooperattiva tal-Lvant (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) ta’ 0 jew 1 biss kienu eliġibbli. Qabel ir-reġistrazzjoni, kien meħtieġ li l-kampjuni tat-tumur tas-sider jiġu kkonfermati ċentralment għal stat pożittiv għal HER2 definit bħala punteġġ ta’ 3 + permezz ta’ IHC jew amplifikazzjoni tal-ġene permezz ta’ ISH. Il-karatteristiċi fil-linja bażi tal-pazjent u tat-tumur kienu bbilanċjati tajjeb bejn il-gruppi ta’ kura. Pazjenti b’metastasi fil- moħħ ikkurati kienu eliġibbli biex jiġu rreġistrati jekk dawn ma kinux jeħtieġu terapija għall-kontroll tas-sintomi. Għall-pazjenti randomised għal trastuzumab emtansine, l-età medjana kienet ta’ 53 sena, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti kienu nisa (99.8%), il-maġġoranza kienu Kawkasi (72%), u 57% kellhom marda pożittiva għar-riċettur tal-oestroġen u/jew tal-progesterone. L-istudju qabbel is-sigurtà u l- effikaċja ta’ trastuzumab emtansine ma’ dawk ta’ lapatinib flimkien ma’ capecitabine. Total ta’

991 pazjent kienu randomised għal trastuzumab emtansine jew għal lapatinib flimkien ma’ capecitabine kif ġej:

Grupp ta’ trastuzumab emtansine: trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg fil-vini fuq 30-90 minuta f’Jum 1 ta’ ċiklu ta’ 21 ġurnata

Grupp ta’ kontroll (lapatinib flimkien ma’ capecitabine): lapatinib 1250 mg/kuljum mill-ħalq darba kuljum ta’ ċiklu ta’ 21 ġurnata flimkien ma’ capecitabine 1000 mg/m2 mill-ħalq darbtejn kuljum f’Jum 1-14 ta’ ċiklu ta’ 21 ġurnata

Il-punti finali ko-primarji tal-effikaċja tal-istudju kienu sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression-free survival) kif evalwata minn kumitat ta’ analiżi indipendenti (IRC - independent review committee) u sopravivenza globali (OS - overall survival) (ara Tabella 8 u Figuri 1 sa 2).

Iż-żmien sal-progressjoni tas-sintomi, kif definit minn tnaqqis ta’ 5 punti fil-punteġġ derivat mill- kwestjonarju tas-sottoskala tal-Indiċi tar-Riżultat mill-Provi-tas-Sider (TOI-B - Trials Outcome Index-Breast) tal-Valutazzjoni Funzjonali tal-Kwalità tal-Ħajja tat-Terapija tal-Kanċer-tas-Sider

(FACT-B QoL - Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life) kien evalwat ukoll matul l-istudju kliniku. Bidla ta’ 5 punti fil-TOI-B hija meqjusa klinikament sinifikanti. Kadcyla ittardja iż-żmien meta l-pazjenti rrappurtaw progressjoni tas-sintomi għal 7.1 xhur meta mqabbel ma’ 4.6 xhur għall-grupp tal-kontroll (Proporzjon ta’ Periklu 0.796 (0.667, 0.951); valur p 0.0121). Id-dejta hija minn studju open-label u ma jistgħux jittieħdu konklużjonijiet definiti.

Tabella 8 Sommarju tal-effikaċja minn studju TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

 

 

 

Trastuzumab

 

Lapatinib + Capecitabine

 

emtansine

 

n = 496

 

n = 495

Punti finali primarji

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

 

(PFS) evalwata minn IRC

 

 

 

Numru (%) ta’ pazjenti b’avveniment

304 (61.3%)

 

265 (53.5%)

 

 

 

 

Tul medjan ta’ PFS (xhur)

6.4

 

9.6

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (stratifikat*)

0.650

 

 

 

 

 

 

CI ta’ 95% għall-Proporzjon ta’

 

 

 

periklu

(0.549, 0.771)

 

Valur p (Test log-rank, stratifikat*)

< 0.0001

 

 

 

 

 

Sopravivenza Globali (OS)**

 

 

 

 

 

 

 

Numru (%) ta’ pazjenti li mietu

182 (36.7%)

 

149 (30.1%)

 

 

 

 

Tul medjan ta’ sopravivenza (xhur)

25.1

 

30.9

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (stratifikat*)

0.682

 

 

 

 

 

 

CI ta’ 95% għall-Proporzjon ta’

 

 

 

periklu

(0.548, 0.849)

 

Valur p (Test log-rank*)

0.0006

 

 

 

 

 

Punti finali sekondarji ewlenin

 

 

 

 

 

 

 

PFS evalwata minn investigatur

 

 

 

 

 

 

 

Numru (%) ta’ pazjenti b’avveniment

335 (67.5%)

 

287 (58.0%)

 

 

 

 

Tul medjan ta’ PFS (xhur)

5.8

 

9.4

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’ 95%)

0.658 (0.560, 0.774)

 

 

 

Valur p (Test log-rank*)

<0.0001

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons oġġettiv (ORR)

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti b’marda li tista’ titkejjel

 

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti b’OR (%)

120 (30.8%)

 

173 (43.6%)

 

 

 

Differenza (CI ta’ 95%)

12.7% (6.0, 19.4)

 

 

 

Valur p (test Mantel-Haenszel chi-

0.0002

 

squared*)

 

 

 

Tul tar-rispons oġġettiv (xhur)

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti b’OR

 

 

 

 

 

CI ta’ 95% medjan

6.5 (5.5, 7.2)

 

12.6 (8.4, 20.8)

OS: sopravivenza globali; PFS: sopravivenza mingħajr progressjoni; ORR: rata ta’ rispons oġġettiv; OR: rispons oġġettiv; IRC: Kumitat ta’ analiżi indipendenti; HR: proporzjonijiet ta’ periklu; CI: intervall ta’ konfidenza

*Stratifikat skont: ir-reġjun tad-dinja (Stati Uniti, Ewropa tal-Punent, oħrajn), in-numru ta’ korsijiet kimoterapewtiċi minn qabel għall-marda avanzata lokalment jew metastatika (0-1 kontra > 1), u marda tal-vixxri kontra marda mhux tal-vixxri .

**L-analiżi interim għal OS saret meta kienu osservati 331 avveniment. Peress li l-konfini tal-effikaċja nqabżet f’din l- analiżi, din hija kkunsidrata l-analiżi definittiva.

Benefiċċju tal-kura kien osservat fis-sottogrupp ta’ pazjenti li rkadew fi żmien 6 xhur wara li spiċċaw kura awżijlarja u li ma rċevew l-ebda terapija sistemika minn qabel kontra l-kanċer f’ambjent metastatiku (n=118); il-proporzjonijiet ta’ periklu għal PFS u OS kienu ta’ 0.51 (CI ta’ 95%: 0.30, 0.85) u 0.61 (CI ta’ 95%: 0.32, 1.16), rispettivament. Il-PFS u l-OS medjana għall-grupp ta’

trastuzumab emtansine kienu ta’ 10.8 xhur u ma ntlaħqitx, rispettivament, meta mqabbla ma’ 5.7 xhur u 27.9 xhur, rispettivament, għall-grupp ta’ lapatinib flimkien ma’ capecitabine.

Figura 1 Kurva Kaplan-meier tas-sopravivenza mingħajr progressjoni stmata minn IRC

Figura 2 Kurva Kaplan-meier tas-sopravivenza globali

Fl-istudju TDM4370g/BO21977, benefiċċju konsistenti tal-kura ta’ trastuzumab emtansine kien osservat fil-maġġoranza tas-sottogruppi speċifikati minn qabel evalwati, li jappoġġa r-robustezza tar- riżultat globali. Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’marda negattiva għar-riċettur tal-ormon (n=426), il- proporzjonijiet ta’ periklu għal PFS u għal OS kienu ta’ 0.56 (CI ta’ 95%: 0.44, 0.72) u 0.75 (CI ta’ 95%: 0.54, 1.03), rispettivament. Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’marda pożittiva għar-riċettur tal-ormon (n=545), il-proporzjonijiet ta’ periklu għal PFS u għal OS kienu ta’ 0.72 (CI ta’ 95%: 0.58, 0.91) u 0.62 (CI ta’ 95%: 0.46, 0.85), rispettivament.

Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’marda li ma tistax titkejjel (n=205), ibbażat fuq valutazzjonijiet minn IRC, il-proporzjonijiet ta’ periklu għal PFS u għal OS kienu ta’ 0.91 (CI ta’ 95%: 0.59, 1.42) u 0.96 (CI ta’ 95%: 0.54, 1.68), rispettivament. F’pazjenti b’età ta’ ≥ 65 sena (n=138 fiż-żewġ gruppi ta’ kura) il-proporzjonijiet ta’ periklu għal sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression-free survival) u Sopravivenza Globali (OS - Overall Survival) kienu ta’ 1.06 (CI ta’ 95%: 0.68, 1.66) u 1.05 (CI ta’ 95%: 0.58, 1.91), rispettivament. F’pazjenti b’età minn 65 sa 74 sena (n=113), ibbażat fuq valutazzjonijiet minn IRC, il-proporzjonijiet ta’ periklu għal PFS u għal OS kienu ta’ 0.88 (CI ta’ 95%: 0.53, 1.45) u 0.74 (CI ta’ 95%: 0.37, 1.47), rispettivament. Għall-pazjenti b’età ta’ 75 sena jew aktar, ibbażat fuq valutazzjonijiet minn IRC, il-proporzjonijiet ta’ periklu għal PFS u għal OS kienu ta’ 3.51 (CI ta’ 95%: 1.22, 10.13) u 3.45 (CI ta’ 95%: 0.94, 12.65), rispettivament. Is-sottogrupp ta’ pazjenti b’età ta’ 75 sena jew aktar ma weriex benefiċċju għal PFS jew għal OS, iżda kien żgħir wisq (n=25) biex isiru konklużjonijiet definittivi.

Fl-analiżi deskrittiva ta’ segwitu ta’ sopravivenza globali, il-proporzjon ta’ periklu kien ta’ 0.75 (CI ta’ 95% 0.64, 0.88). It-tul medjan ta’ sopravivenza globali kien ta’ 29.9 xhur fil-grupp ta’ trastuzumab emtansine meta mqabbel ma’ 25.9 xhur fil-grupp ta’ lapatinib flimkien ma’ capecitabine. Fiż-żmien tal-analiżi deskrittiva ta’ segwitu ta’ sopravivenza globali, total ta’ 27.4% tal-pazjenti kienu qalbu mill-grupp ta’ lapatinib flimkien ma’ capecitabine għall-grupp ta’ trastuzumab emtansine. F’analiżi tas-sensittività li tiċċensura pazjenti meta jaqilbu, il-proporzjon ta’ periklu kien ta’ 0.69 (CI ta’ 95% 0.59, 0.82). Ir-riżultati ta’ din l-analiżi deskrittiva ta’ segwitu huma konsistenti mal-analiżi konfermattiva ta’ OS.

TDM4450g

Studju ta’ fażi II, randomised, b’aktar minn ċentru wieħed u open-label evalwa l-effetti ta’ trastuzumab emtansine kontra trastuzumab flimkien ma’ docetaxel f’pazjenti b’MBC pożittiv għal HER2 li ma kinux ħadu kimoterapija qabel għall-marda metastatika. Il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg fil-vini kull 3 ġimgħat (n = 67) jew doża għolja tal-bidu ta’ trastuzumab 8 mg/kg fil-vini segwit minn 6 mg/kg fil-vini kull 3 ġimgħat flimkien ma’ docetaxel 75-100 mg/m2 fil-vini kull 3 ġimgħat (n = 70).

Il-punt finali primarju kien is-Sopravivenza Mingħajr Progressjoni (PFS - Progression-Free Survival) evalwata mill-investigatur. Il-PFS medjana kienet ta’ 9.2 xhur fil-grupp ta’ trastuzumab flimkien ma’ docetaxel u 14.2 xhur fil-grupp ta’ trastuzumab emtansine (proporzjon ta’ periklu, 0.59; p = 0.035), b’segwitu medjan ta’ madwar 14-il xahar fiż-żewġ gruppi. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR - objective response rate) kienet ta’ 58.0% b’trastuzumab flimkien ma’ docetaxel u 64.2% b’trastuzumab emtansine. It-tul medjan tar-rispons ma ntlaħaqx b’trastuzumab emtansine kontra 9.5 xhur fil-grupp ta’ kontroll.

TDM4374g

Studju ta’ fażi II, bi grupp wieħed, open-label evalwa l-effetti ta’ trastuzumab emtansine f’pazjenti b’LABC jew MBC pożittivi għal HER2 u li ma jistgħux jiġu kkurati. Il-pazjenti kollha kienu kkurati minn qabel b’terapiji mmirati lejn HER2 (trastuzumab u lapatinib), u kimoterapija (anthracycline, taxane, u capecitabine) f’ambjent neoawżiljarju, awżiljarju, avanzat lokalment, jew metastatiku. In- numru medjan ta’ sustanzi kontra l-kanċer li l-pazjenti kienu rċivew fi kwalunkwe ambjent kien 8.5 (firxa, 5-19) u f’ambjent metastatiku kien 7.0 (firxa, 3-17), inkluż is-sustanzi kollha maħsuba għall- kura tal-kanċer tas-sider.

Il-pazjenti (n = 110) rċevew 3.6 mg/kg ta’ trastuzumab emtansine fil-vini kull 3 ġimgħat sa progressjoni tal-marda jew tossiċità mhux aċċettabbli.

Il-analiżi tal-effikaċja ewlenin kienu ORR ibbażat fuq analiżi radjuloġika indipendenti u t-tul tar- rispons oġġettiv. L-ORR kien ta’ 32.7% (CI ta’ 95%: 24.1, 42.1), n = 36 li rrispondew, kemm mill- analiżi minn IRC kif ukoll minn analiżi mill-investigatur. It-tul medjan tar-rispons minn IRC ma ntlaħaqx (CI ta’ 95%, 4.6 xhur sa ma jistax jiġi stmat).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’trastuzumab emtansine f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kanċer tas-sider (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Trastuzumab emtansine jingħata fil-vini. Ma sarux studji b’rotot oħra ta’ għoti.

Distribuzzjoni

Pazjenti f’TDM4370g/BO21977 li rċevew 3.6 mg/kg ta’ trastuzumab emtansine fil-vini kull 3 ġimgħat kellhom konċentrazzjoni massima fis-serum (Cmax) medja ta’ trastuzumab emtansine ta’

83.4 (± 16.5) g/mL. Ibbażat fuq analiżi PK tal-popolazzjoni, wara għoti fil-vini, il-volum ċentrali ta’ distribuzzjoni ta’ trastuzumab emtansine kien ta’ (3.13 L) u kien madwar dak tal-volum tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni (trastuzumab emtansine u DM1)

Trastuzumab emtansine huwa mistenni li jgħaddi minn dekonjugazzjoni u kataboliżmu permezz ta’ proteolisi fil-lisosomi ċellulari.

Studji in vitro dwar il-metaboliżmu fil-mikrosomi tal-fwied uman jissuġġerixxu li DM1, komponent ta’ molekula żgħira ta’ trastuzumab emtansine, fil-biċċa l-kbira huwa metabolizzat minn CYP3A4 u fi kwantità inqas minn CYP3A5. DM1 ma inibixxiex l-enzimi CYP450 maġġuri in vitro. Fil-plażma

umana, kataboliti ta’ trastuzumab emtansine MCC-DM1, Lys-MCC-DM1, u DM1 instabu f’livelli baxxi. In vitro, DM1 kien sottostrat ta’ P-glycoprotein (P-gp).

Eliminazzjoni

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni (PK - population pharmacokinetic), wara għoti fil-vini ta’ trastuzumab emtansine f’pazjenti b’kanċer metastatiku tas-sider pożittiv għal HER2, it-tneħħija ta’ trastuzumab emtansine kienet ta’ 0.68 L/kuljum u l-half-life (t1/2) tal-eliminazzjoni kienet madwar 4 ijiem. Ma kienet osservata l-ebda akkumulazzjoni ta’ trastuzumab emtansine wara dożaġġ ripetut ta’ infużjoni fil-vini kull 3 ġimgħat.

Ibbażat fuq analiżi tal-PK tal-popolazzjoni, il-piż tal-ġisem, albumina, għadd tal-itwal dijametru ta’ leżjonijiet immirati mill-Kriterji tal-Valutazzjoni tar-Rispons F’Tumuri Solidi (RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), reħa ta’ HER2 fid-dominju ekstraċellulari (ECD - extracellular domain), konċentrazzjonijiet fil-linja bażi ta’ trastuzumab, u aspartate aminotransferase (AST), kienu identifikati bħala kovarjanti statistikament sinifikanti għall-parametri PK ta’ trastuzumab emtansine. Madankollu, id-daqs tal-effett ta’ dawn il-kovarjanti fuq l-esponiment għal trastuzumab emtansine, jissuġġerixxi li dawn il-kovarjanti mhux probabbli li jkollhom xi effett klinikament sinifikanti fuq l- esponiment għal trastuzumab emtansine. Barra dan, analiżi esploratorja wriet li l-impatt ta’ kovarjanti (jiġifieri, funzjoni renali, razza u età) fuq il-farmakokinetika ta’ trastuzumab u DM1 totali kien limitat u ma kienx klinikament rilevanti. Fi studji mhux kliniċi, kataboliti ta’ trastuzumab emtansine inkluż DM1, Lys-MCC-DM1, u MCC-DM1fil-biċċa l-kbira kienu eliminati fil-bili b’eliminazzjoni minima fl-awrina.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Trastuzumab emtansine meta jingħata fil-vini kull 3 ġimgħat wera PK lineari tul dożi b’firxa minn 2.4 sa 4.8 mg/kg; pazjenti li rċevew dożi inqas minn jew ugwali għal 1.2 mg/kg kellhom tneħħija aktar malajr.

Pazjenti anzjani

Analiżi tal-PK tal-popolazzjoni wriet li l-età ma kelliex effett fuq il-PK ta’ trastuzumab emtansine. Ma kinitx osservata differenza sinifikanti fil-PK ta’ trastuzumab emtansine fost pazjenti b’età ta’ < 65 sena (n = 577), pazjenti b’età ta’ 65-75 sena (n = 78) u pazjenti > 75 sena (n = 16).

Pazjenti b’indeboliment renali

Ma sar l-ebda studju PK formali f’pazjenti b’indeboliment renali. L-analiżi tal-PK tal-popolazzjoni wriet li t-tneħħija tal-kreatinina ma taffettwax il-PK ta’ trastuzumab emtansine. Il-farmakokinetika ta’ trastuzumab emtansine f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif (tneħħija tal-kreatinina CLcr 60 sa

89 mL/min, n = 254) jew moderat (CLcr 30 sa 59 mL/min, n = 53) kienet simili għal dik f’pazjenti

b’funzjoni renali normali (CLcr ≥ 90 mL/min, n = 361). Dejta farmakokinetika dwar pazjenti b’indeboliment renali sever (CLcr 15 sa 29 mL/min) hija limitata (n = 1), għalhekk ma jistgħux isiru rakkomandazzjonijiet ta’ dożaġġ.

Indeboliment epatiku

Il-fwied huwa organu primarju biex jelimina DM1 u kataboliti li fihom DM1. Il-farmakokinetika ta’ trastuzumab emtansine u ta’ kataboliti li fihom DM1 ġiet evalwata wara l-għoti ta’ 3.6 mg/kg ta’ trastuzumab emtansine lill-pazjenti b’kanċer metastatiku tas-sider HER2+ b’funzjoni epatika normali (n=10), u b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh A; n=10) u moderat (Child-Pugh B; n=8).

-Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ DM1 u ta’ kataboliti li fihom DM1 (Lys-MCC-DM1 u MCC- DM1) kienu baxxi u komparabbli bejn pazjenti b’indeboliment epatiku u dawk mingħajru.

-Esponimenti sistemiċi (AUC) għal trastuzumab emtansine f’Ċiklu 1 f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif u moderat kienu bejn wieħed u ieħor 38% u 67% inqas minn dawk ta’ pazjenti b’funzjoni epatika normali, rispettivament. L-esponiment għal trastuzumab emtansine (AUC) f’Ċiklu 3 wara dożaġġ ripetut f’pazjenti b’disfunzjoni epatika ħafifa jew moderata kien fil-firxa osservata f’pazjenti b’funzjoni epatika normali.

Trastuzumab emtansine ma kienx studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh klassi C).

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Analiżi tal-PK tal-popolazzjoni wriet li r-razza ma tidhirx li tinfluwenza l-PK ta’ trastuzumab emtansine. Peress li ħafna mill-pazjenti fl-istudji kliniċi ta’ trastuzumab emtansine kienu nisa, l-effett tas-sess fuq il-PK ta’ trastuzumab emtansine ma kienx evalwat b’mod formali.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossikolġija u/jew farmakoloġija fl-annimali

L-għoti ta’ trastuzumab emtansine kien ittollerat tajjeb fil-firien u x-xadini b’dożi sa 20 u 10 mg/kg,

rispettivament, li jikkorrispondu għal 2040 g DM1/m2 fiż-żewġ speċi, li bejn wieħed u ieħor huma ekwivalenti għad-doża klinika ta’ trastuzumab emtansine fil-pazjenti. Fl-istudji ta’ GLP dwar it-

tossiċità, bl-eċċezzjoni ta’ tossiċità axxonali periferali irriversibbli (osservata biss fix-xadini b’≥ 10 mg/kg) u tossiċità fuq l-organi riproduttivi (osservata biss fil-firien b’60 mg/kg), tossiċitajiet dipendenti mid-doża parzjalment jew kompletament riversibbli kienu identifikati fiż-żewġ mudelli ta’ annimali. It-tossiċitajiet prinċipali kienu jinkludu l-fwied (żieda fl-enzimi tal-fwied) b’≥ 20 mg/kg u ≥ 10 mg/kg, il-mudullun (plejtlits u għadd ta’ ċelluli bojod imnaqqsa)/ematoloġiċi b’≥ 20 mg/kg

u ≥ 10 mg/kg, u l-organi limfojdi b’≥ 20 mg/kg u ≥ 3 mg/kg, fil-firien u fix-xadini, rispettivament.

Mutaġeniċità

DM1 kien anewġeniku jew klastoġeniku f’analiżi in vivo b’doża waħda f’mikronukleju tal-mudullun tal-firien f’esponimenti li kienu komparabbli mal-konċentrazzjonijiet massimi medji ta’ DM1 imkejla fil-bnedmin li ngħataw trastuzumab emtansine. DM1 ma kienx mutaġeniku f’analiżi in vitro dwar mutazzjoni riversibbli fil-batterji (Ames).

Indeboliment tal-fertilità u teratoġeniċità

Ma sarux studji dedikati dwar il-fertilità b’trastuzumab emtansine. Madankollu, ibbażat fuq riżultati minn studji ġenerali dwar it-tossiċità fl-annimali, jistgħu jkunu mistennija effetti avversi fuq il-fertilità.

Ma sarux studji dedikati dwar l-iżvilupp tal-embriju u tal-fetu fl-annimali b’trastuzumab emtansine. Tossiċità fuq l-iżvilupp ta’ trastuzumab kienet identifikata f’ambjent kliniku għalkemm ma kinitx imbassra fil-programm mhux klinku. Barra dan, tossiċità ta’ maytansine fuq l-iżvilupp kienet identifikata fi studji mhux kliniċi li jissuġġerixxu li DM1, il-komponent maytansinoid ċitotossiku li jinibixxi l-mikrotubuli ta’ trastuzumab emtansine, b’mod simili se jkun teratoġeniku u potenzjalment embrijotossiku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Succinic acid

Sodium hydroxide

Sucrose

Polysorbate 20

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat jew jiġi dilwit ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

Soulzzjoni ta’ glucose (5%) m’għandhiex tintuża għar-rikostituzzjoni jew għad-dilwazzjoni peress li tikkawża aggregazzjoni tal-proteina.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Żmien kemm iddum tajba s-soluzzjoni rikostitwita

Stabbilità kimika u fiżika waqt l-użu tas-soluzzjoni rikostitwita ġiet murija għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C sa 8°C. Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużawx immedjatament, il-kunjetti rikostitwiti jistgħu jinħażnu sa 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C sa 8°C, jekk kienu rikostitwiti taħt kondizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati, u wara għandhom jintremew.

Żmien kemm iddum tajba s-soluzzjoni dilwita

Is-soluzzjoni rikostitwita ta’ Kadcyla dilwita f’boroż għall-infużjoni li fihom soluzzjoni għal infużjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride, jew soluzzjoni għal infużjoni ta’ 4.5 mg/ml (0.45%) sodium chloride, hija stabbli għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C sa 8°C, jekk kienet ippreparata f’kondizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati. Jekk dilwita f’0.9% sodium chloride frak żgħir jista’ jiġi osservat waqt il-ħażna (ara sezzjoni 6.6).

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C).

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kadcyla huwa pprovdut f’kunjett tal-ħġieġ tat-Tip 1 ta’ 15 ml (100 mg) jew 20 ml (160 mg) magħluq b’tapp griż tal-lastku butyl miksi b’kisja ta’ fluoro-resin, u ssiġillat b’siġill tal-aluminju b’għatu tal- plastik abjad jew vjola li jitqaċċat.

Pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Għandha tintuża teknika asettika xierqa. Għandhom jintużaw proċeduri xierqa għall-preparazzjoni ta’ prodotti mediċinali kimoterapewtiċi.

Is-soluzzjoni rikostitwita ta’ Kadcyla għandha tiġi dilwita f’boroż tal-infużjoni ta’ polyvinyl chloride (PVC) jew polyolefin ħieles minn latex u PVC.

L-użu ta’ filtru in-line ta’ 0.20 jew 0.22 mikroni magħmul minn polyethersulfone (PES) huwa meħtieġ għall-infużjoni meta l-konċentrat għall-infużjoni jiġi dilwit b’soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride.

Sabiex jiġu evitati żbalji fl-għoti tal-mediċina huwa importanti li t-tikketti tal-kunjett jiġu ċċekkjati biex jiġi żgurat li l-prodott mediċinali li qed jiġi ppreparat u mogħti huwa Kadcyla (trastuzumab emtansine) u mhux Herceptin (trastuzumab).

Istruzzjonijiet għar-rikostituzzjoni

kunjett ta’ 100 mg trastuzumab emtansine: Bl-użu ta’ siringa sterili, injetta bil-mod 5 mL ta’ ilma għall-injezzjoni sterili fil-kunjett.

kunjett ta’ 160 mg trastuzumab emtansine: Bl-użu ta’ siringa sterili, injetta bil-mod 8 mL ta’ ilma għall-injezzjoni sterili fil-kunjett.

Dawwar il-kunjett bil-mod sakemm jinħall kompletament. Tħawwadx.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi eżaminata viżwalment għal frak u bidla fil-kulur qabel l-għoti. Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tkun ħielsa minn frak viżibbli, ċara sa kemmxejn tkanġi. Il-kulur tas-soluzzjoni rikostitwita għandu jkun minn bla kulur sa kannella ċar. Tużax jekk is-soluzzjoni rikostitwita jkun fiha frak viżibbli, jew tkun imdardra jew bidlet il-kulur.

Istruzzjonijiet għad-dilwazzjoni

Iddetermina l-volum tas-soluzzjoni rikostitwita meħtieġ ibbażat fuq doża ta’ 3.6 mg trastuzumab emtansine/kg ta’ piż tal-ġisem (ara sezzjoni 4.2):

Volum (mL) = Doża totali li għandha tingħata (piż tal-ġisem (kg) x doża (mg/kg))

20 (mg/mL, konċentrazzjoni tas-soluzzjoni rikostitwita)

L-ammont xieraq ta’ soluzzjoni għandu jinġibed mill-kunjett u għandu jiġi miżjud f’borża tal-infużjoni li jkun fiha 250 mL ta’ soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 4.5 mg/ml (0.45%) sodium chloride jew soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride. M’għandhiex tintuża soluzzjoni ta’ glucose (5%) (ara sezzjoni 6.2). Soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 4.5 mg/ml (0.45%) sodium chloride tista’ tintuża mingħajr filtru in-line ta’ 0.20 jew 0.22-μm magħmul minn polyethersulfone (PES). Jekk tintuża soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride, huwa meħtieġ filtru in-line ta’ 0.20 jew 0.22 mikroni magħmul minn polyethersulfone (PES). Ladarba l-infużjoni tiġi ppreparata għandha tingħata minnufih. Tagħmlux fil-friża u tħawwadx l-infużjoni matul il-ħażna.

Rimi

Il-prodott rikostitwit ma fihx preservattivi u huwa maħsub għall-użu ta’ darba biss. Armi kull porzjon mhux użat.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Novembru 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati