Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaKaletra
Kodiċi ATCJ05AR10
Sustanzalopinavir / ritonavir
ManifatturAbbVie Ltd

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml soluzzjoni orali

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull 1 ml Kaletra taħlita likwida li tittieħed mill-ħalq fiha 80 mg ta’ lopinavir ko-formulata ma 20 mg ritonavir bħala mġiegħel farmakokinetiku.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull 1 ml fih 356.3 mg alcoħol (42.4% v/v), 168.6 mg corn syrup bil-fructose għoli, 152.7 mg propylene glycol (15.3% w/v) (ara sezzjoni 4.3), 10.2 mg polyoxyl 40 hydrogenated castor oil u 4.1 mg acesulfame potassium (ara sezzjoni 4.4).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali.

Is-soluzzjoni hija safra ċara fid-dehbieni.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kaletra huwa indikat flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra għat-trattament ta’ adulti, adoloxxenti u tfal ’il fuq minn sentejn infettati bil- human immunodeficiency virus (HIV-1).

Ix-xelta li tuża Kaletra biex tittrata pazjenti infettati bl-HIV-1 prettratati bil-kbir bi inibituri tal-protease għandha tkun ibbażżata fuq testijiet ta’ reżistenza virali individwali u storja ta’ trattament tal-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.4u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kaletra għandu jiġi preskritt minn tobba li għandhom esperjenza fi trattamenti ta’ infezzjoni ta’ HIV.

Pożoloġija

Adulti u adoloxxenti

Id-dużaġġ irrikmandat ta’ Kaletra huwa ta’ 5 ml ta’ soluzzjoni orali (400/100 mg) darbtejn kuljum ma’ l-ikel.

Popolazzjoni Pediatrika (sentejn u fuqhom)

Id-doża rrikmandata ta’ Kaletra hija ta 230/57.5 mg/m2darbtejn kuljum ma l-ikel, sa doża massima ta’ 400/100 mg darbtejn kuljum. Id-doża ta’ 230/57.5 mg/m2 tista ma tkunx biżżejjed f’xi tfal meta tkun ko- amministrata ma nevirapine jew efavirenz. Żieda fid-doża ta’ Kaletra sa 300/75 mg/m2 għandha tkun ikkunsidrata f’dawn il-pazjenti. Jekk dożaġġ ibbażat fuq il-piż huwa ppreferut, id-dożaġġ għal pazjenti li jiżnu 15 kg jew aktar sa 40 kg huwa 10/2.5 mg/kg darbtejn kuljum meta Kaletra ma jkunx

amministrat flimkien ma’ nevirapine jew efavirenz. Id-doża għandha tkun mogħtija ġermess tas-siringa tal-ħalq kkalibrata.

Is-soluzzjoni orali hija l-għażla irrikandata għal dużaġġ akkurat fi tfal ibbażat fuq l-arja tal-wiċċ tal- ġisem. Minkejja dan, jekk jiġi meqjus neċessarju rikorriment għall-forma solida ta’ dużaġġ orali fi tfal li jiżnu inqas minn 40 kg jew b’BSA ta’ bejn 0.5 u 1.4 m2 u huma kapaċi jibilgħu l-pilloli, jistgħu jintużaw pilloli ta’ Kaletra100 mg/25 mg. Id-doża tal-pilloli ta’ Kaletra fl-adulti (400/100 mg darbetjn kuljum) tista’ tintuża fit-tfal li jiżnu 40 kg jew aktar jew bl-arja tal-wiċċ tal-ġisem (BSA)* aktar minn 1.4 m2. Il-pilloli ta’ Kaletra jingħataw b’mod orali u għandhom jinbelgħu sħaħ mingħajr ma tomgħodhom, tkissirhom jew tfarrakhom. Jekk jogħġbok irreferi għall-Karatteristiċi tal-Prodott fil- qosor tal-pilloli miksija b’rita ta’ Kaletra 100 mg/25 mg.

It-tabelli li ġejjin juru l-linji gwida ta’ dożaġġ għal Kaletra soluzzjoni orali fuq bażi tal-piż tal-ġisem u

BSA.

Linji gwida ta’ dożaġġ pedjatriku fuq il-bażi tal-piż tal-ġisem*

 

Piż tal-ġisem (kg)

 

Doża ta’ soluzzjoni orali darbtejn kuljum

 

 

 

(doża f’mg/kg)

 

 

 

 

 

≥ 15 sa 40 kg

 

10/2.5 mg/kg

 

*rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ

 

fuq bażi tal-piż huma bbażati fuq dejta limitata

 

 

 

Linji gwida ta’ dożaġġ pedjatriku għad-doża ta’ 230/57.5 mg/m2

 

Body Surface Area* (m2)

Twice daily oral solution dose (dose in mg)

 

0.25

 

0.7 ml (57.5/14.4 mg)

 

0.40

 

1.2 ml (96/24 mg)

 

0.50

 

1.4 ml (115/28.8 mg)

 

0.75

 

2.2 ml (172.5/43.1 mg)

 

0.80

 

2.3 ml (184/46 mg)

 

1.00

 

2.9 ml (230/57.5 mg)

 

1.25

 

3.6 ml (287.5/71.9 mg)

 

1.3

 

3.7 ml (299/74.8 mg)

 

1.4

 

4.0 ml (322/80.5 mg)

 

1.5

 

4.3 ml (345/86.3 mg)

 

1.7

 

5 ml (402.5/100.6 mg)

* L-arja tal-wiċċ tal-ġisem tista tiġi kkalkulata bill-fomula li jmiss

BSA (m2) = √ (Tul (ċentimetri) X Piż (kilogrammi) / 3600)

Tfal li għandhom inqas minn sentejn

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kaletra fi tfal li għandhom inqas minn sentejn għadhom ma ġewx stabbiliti. L-informazzjoni li hija disponibbli fil-preżent tinstab f’sezzjoni 5.2, iżda ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija. Għandhom ikunu kkunsidrati l-ammonti totali ta’ alkoħol u propylene glycol mill-mediċini kollha, inkluża s-soluzzjoni orali ta’ Kaletra, li ser jingħataw lit-tfal sabiex tkun evitata tossiċità minn dawn l-eċċipjenti (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti infettati bl-HIV u b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat, ġiet osservata żieda approssimattiva ta’ 30% ta’ esposizzjoni għal lopinavi, imma mhix mistennija li tkun klinikament ta’

importanza (ara sezzjoni 5.2). Ma hawnx informazzjoni ta’ użu f’ pazjenti b’indebboliment serju ħafna tal-fwied. Kaletra ma għandux jingħata lil dawn il pazjenti (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment tal-kliewi

Peress lihuwa ammont żgħir ħafna ta’ lopinavir u ritonavir li jitneħħa mill-kliewi, mhux mistennija żidiet fil-konċentrazzjoni fil-plażma f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Minħabba li lopinavir u ritonavir jingħaqdu ħafna mall-proteini, aktarx li ma jitneħħewxammonti kbar minnhom bid-dijaliżi tad- demm jew bid-dijaliżi peritoneali.

Mod ta’ kif jingħata

Kaletra jittieħed mill-ħalq u għandu dejjem jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal xi eċċipjenti.

Insuffiċjenza serja ħafna tal-fwied.

Kaletra fih lopinavir u ritonavir, it-tnejn li huma inibituri ta’ l-iżoforma ta’ P450- CYP3A. Kaletra m’għandux jiġi ko-amministrat ma prodotti mediċinali dipendenti fuq CYP3A għat-tneħħija mill-ġisem u prodotti mediċinali li konċentrazzjoni elevata fil-plażma tagħhom hija assoċjata ma avvenimenti serji u/jew li huma ta’ periklu għall-ħajja. Dawn il-prodotti mediċinali jinkludu:

Klassi tal-prodott

Prodotti mediċinali

Raġuni

mediċinali

f’din il-klassi

 

Livelli aktar għoljin tal-prodotti mediċinali li jingħataw b’mod konkomitanti

Mediċini li jimblukkaw Alfuzosin ir-riċettur α1-

Adrenoreceptor

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’alfuzosin, li tista’ tikkaġuna pressjoni baxxa ħafna. L- amministrazzjoni konkomitanti ma’ alfuzosin huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.5).

Mediċina għal kontra l- Ranolazine

Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

anġina

ranolazine li jista’ jżid l-potenzjal għal

 

reazzjonijiet serji u /jew ta’ periklu għall-ħajja

 

(ara sezzjoni 4.5).

Mediċini li jaħdmu fuq

Amiodarone,

ir-rittmu tat-tħabbit tal-

dronedarone

qalb

 

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ amiodarone u dronedarone. Għalhekk, dan iżid ir- riskju ta’ tħabbit irregolari tal-qalb jew reazzjonijiet avversi serji oħra.

Mediċini antibijotiċi

Fusidic Acid

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma tal-fusidic

 

 

acid. L-amministrazzjoni konkomitanti ma’

 

 

fusidic acid huwa kontraindikat f’infezzjonijiet

 

 

dermatoloġiċi (ara sezzjoni 4.5).

Mediċina għal kontra l-

Colchicine

Żieda fil-konċentrazjonijiet fil-plażma ta’

gotta

 

colchicine. Potenzjal ta’ reazzjonijiet serji u/jew

 

 

ta’ periklu għall-ħajja f’pazjenti b’indeboliment

 

 

renali u/jew epatiku (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Mediċini li jaħdmu

Astemizole, terfenadine

Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

kontra l-istamina

 

astemizole u terfenadine. Għalhekk, dan iżid ir-

 

 

riskju ta’ tħabbit irregolari tal-qalb serju kkaġunat

 

 

minn dawn l-aġenti.

Mediċini Anti-

Lurasidone

Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

Psikotiċi/ Newrolettiċi

 

lurasidone li jista’ jżid l-potenzjal għal

 

 

reazzjonijiet serji u/jew ta’ periklu għall-ħajja (ara

 

 

sezzjoni 4.5).

 

Pimozide

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ pimozide.

 

 

Għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’ abnormalitajiet

 

 

ematoloġiċi serji, jew effetti avversi serji oħra

 

 

kkaġunati minn dan l-aġent.

 

Quetiapine

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

 

 

quetiapine li tista’ twassal għal stat ta’ koma. L-

 

 

amministrazzjoni konkomitanti ma’ quetiapine

 

 

huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.5).

Derivattivi ta’ l-

Dihydroergotamine,

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

Ergotina

ergonovine,

derivattivi ta’ l-ergotina li twassal għal tossiċità

 

ergotamine,

akuta ta’ l-ergotina, li tinkludi għeluq tal-vini u

 

methylergonovine

iskemija.

Mediċini li jaħdmu fuq

Cisapride

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ cisapride.

il-passaġġ ta’ fluwidi

 

Għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’ tħabbit irregolari

fis-sistema

 

tal-qalb serju kkaġunata minn dan l-aġent.

gastrointestinali

 

 

Impeditur ta’

Lovastatin, simvastatin

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lovastatin

Reductase HMG Co-A

 

u simvastatin; għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’

 

 

mijopatija, li jinkludi rabdomijoli (ara sezzjoni

 

 

4.5).

Impeditur ta’

Avanafil

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ avanafil

phosphodiesterase

 

(ara sezzjoni 4.4 u 4.5).

(PDE5)

 

 

 

Sildenafil

Meta jintuża biss għall-kura ta’ pressjoni għolja

 

 

fl-arterji pulmonari (PAH), l-użu tiegħu huwa

 

 

kontro-indikat. Żieda fil-konċentrazzjoni fil-

 

 

plażma ta’ sildenafil. Għalhekk, jiżdied il-

 

 

potenzjal ta’ iżjed effetti avversi assoċjati ma’

 

 

sildenafil (li jinkludu pressjoni baxxa ħafna u

 

 

sinkope). Għall-għoti ta’ sildenafil flimkien ma’

 

 

mediċini oħra lil pazjenti li jbatu minn

 

 

disfunzjoni erettili, ara sezzjoni 4.4 u 4.5.

 

Vardenafil

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ vardenafil

Mediċini

 

(ara sezzjoni 4.4 u 4.5)

Midazolam mittieħed

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

Sedattivi/Ipnotiċi

mill-ħalq, triazolam

midazolam mittieħed mill-ħalq u triazolam.

 

 

Għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’ sedazzjoni

 

 

estrema u dipressjoni respiratorja kkaġunati minn

 

 

dawn l-aġenti. Sabiex tiġi eżerċitata kawtela meta

 

 

midazolam jiġi mgħoti parenteralment, ara

 

 

sezzjoni 4.5.

 

 

 

Livelli aktar baxxi tal-prodotti mediċinali lopinavir/ritonavir

Prodotti magħmulin

St. John’s wort

Preparazzjonijiet mill-ħxejjex li fihom St John’s

mil-ħxejjex

 

wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju

 

 

ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni fil-plażma u

 

 

tnaqqis fl-effetti kliniċi ta’ lopinavir u ritonavir

 

 

(ara sezzjoni 4.5).

Is-soluzzjoni orali ta’ Kaletra hija kontr-indikata fi tfal taħt is-sentejn , nisa tqal, pazjenti b’disfunzjoni tal-fwied jew kliewi u pazjenti li huma trattati b’disulfiram jew metronidazole, minħabba tossiċita potenzjali mill-eċċipjent propylene glycol (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti b’ kundizzjonijiet ko-eżistenti

Indeboliment tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kaletra ma ġietx stabbilita f’pazjenti bi problemi tal-fwied sottostanti. Kaletra huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied serju ħafna (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’epatite

B jew Ċ u ttratati b’ taħlita ta’ terapija antiretrovirali qiedgħin f’riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi serji ħafna u potenzjalment fatali għall-fwied. F’każ li terapiji antiretrovirali jittieħdu flimkien għal epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok irreferi għall-informazzjoni tal-prodott għal dawn il-prodotti mediċinali.

Pazjenti b’disfunzjoni tal-fwied ġa eżistenti, inkluża l-epatite kronika għandhom żieda fil-frekwenza funzjoni tal-fwied mhux normali waqt terapija kkombinata antiretrovirali, u għandhom ikunu monitorati kif titlob il-pratika standard. Jekk hemm evidenza ta’ aggravar ta’ mard fil-fwied f’dawn il-pazjenti, l- interuzzjoni jew it-twaqqif tat-trattament għandu jkun ikkunsidrat.

Livelli għoljin ta’ enżimi transaminases flimkien ma’ livelli għoljin jew mhux għoljin ta’ bilirubin kienu rrapurtati f’individwi nfettati b’tip wieħed ta’ HIV-1. Dawn kienu rrapurtati wkoll f’individwi kkurati għal profilassi ta’ wara l-espożizzjoni kemm jista’ jkun kmieni bħal sebat ijiem wara l-bidu tal-kura b’lopinavir/ritonavir mogħtija flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra. F’ċertu każijiet, id-disfunzjoni tal-fwied kienet serja.

Testijiet tal-laboratoju xierqa għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura b’lopinavir/ritonavir u monitoraġġ mill-qrib għandu jsir waqt il-kura.

Indeboliment renali

Peress lit-tneħħija mill-kliewi ta’ lopinavir u ritonavir huwa negliġibli, żidiet fil-konċentrazzjoni fil- plażma mhumiex mistennija f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Minħabba li lopinavir u ritonavir jingħaqdu ħafna mall-proteini, aktarx li ma jitneħħewx bid-dijaliżi tad-demm jew bid-dijaliżi peritoneali.

Emofilija

Kien hemm rapporti ta’ żieda fit-telf ta’ demm, li jinkludu ematomi spontanji fil-ġilda u artrożi tad- demm f’pazjenti b’emofilija tip A u B li ġew ittratati b’inibituri tal-protease. F’xi ftit pazjenti ġie mogħti ukollil-fattur VIII. F’iżjed min-nofs il-każi rappurtati, t-trattament b’inibituri tal-protease tkompla jew ġie re-introdott jekk it-trattament kien twaqqaf. Relazzjoni kawżali kienet evokata, avolja il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ma ġietx eluċidata. Pazjenti emofiliċi għandhom ikunu magħrrfa bill- possibilita ta’ żieda fit-telf ta’ demm.

Pankreatite

Każijiet ta’ pankreatite ġew irrapurtati f’pazjenti li qed jieħdu Kaletra, inklużi dawk li żvillupaw ipertrigliċeridimja. F’bosta minn dawn il-każijiet, il-pazjenti kellhom storja ta’ pankreatite preċedenti jew/u terapiji, meħudin flimkien, ta’prodotti mediċinali oħra assoċċjati ma pankreatite. Elevazzjoni markata trigliċerida huwa fattur ta’ riskju ta’ żvillup ta’ pankreatite. Pazjenti bill-marda ta’ l-HIV avvanzata jista’ jkollom riskju ta’ trigliċeridi elevati u pankreatite.

Il-pankreatite għandha tkun ikkunsidrata jekk sintomi kliniċi (nawsja, rimettar, uġigħ addominali) jew valuri tal-laboratorju mhux normali (bħal żieda fis-serum lipase u valuri tal-amilase) suġġestivi ta’ pankreatite iseħħu. Pazjenti li jkollhom dawn is-sinjali jew sintomi għandhom ikunu evalwati u it- terapija b’Kaletra għandha tkun sospiża jekk issir dijanjosi ta’ pankreatite (ara sezzjoni 4.8).

Sindromi ta’ Rikostituzzjoni Infjammatorja

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’immunodefiċenza serja ħafna meta tinbeda kombinazzjoni ta’ trattament antiretrovirali (CART), reazzjoni inflammatorja għal patoġeni opportunistiċi asintomatiċi jew residwali tista toħroġ u tikkawża kundizzjonijiet kliniċi serji, jew aggravar tas-sintomi. Tipikament, reazzjoniet bħal dawn ġew osservati matul l-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tat-trattament ta’ CART. Eżempji relevanti huma retinite ta’ ċitomegalovirus, ġeneralizzata u/jew infezzjonijiet mikobakterjali, u pulmonite Pneumocystis jiroveci. Sintomi infjammatorji għandhom jiġu evalwati u t-trattamenti mogħtija meta jkun neċessarju.

Disturbi awtoimmunitarji (bħal marda ta’ Graves) ġew irrapurtati wkoll li ġraw f’sitwazzjoni ta’ rikostituzzjoni immunitarja; madankollu, iż-żmienijiet li ġew irrapurtati li dehru dawn id-disturbi l- ewwel darba kien ivarja sew, għalhekk jistgħu jfeġġu xhur wara li jkun beda it-trattament.

Ostjonekrożi

Avolja l-etjoloġija hija kkunsidrata bħala affettwata minn ħafna fatturi (inklużi użu ta’ kortikosterojdi, użu ta’ alkoħol, suppressjoni immunitarja serja ħafna, indiċi tal-piż tal-ġisem għoli) każijiet ta’ osteonekrożi ġew irrappurtati partikolarment f’pazjenti fi stat avvanzat ta’ HIV u/jew esposizzjoni twila għal terapija antiretrovirali (CART). Pazjenti għandhom jiġu avżati li jfittxu parir mediku jekk jesperjenzaw uġiegħ jew ebusija fil-ġogi, jew diffikulta fil-movimenti.

Titwil ta’ l-intervall PR

Ġie ppruvat li f’xi suġġetti adulti li huma f’saħħithom lopinavir/ritonavir jikkawża titwil mhux kbir li ma jurix sintomi ta’ l-intervall PR. F’pazjenti li jirċievu lopinavir/ritonavir ġew irrappurtati każi rari ta’ imblukkar atrioventrikulari tat-tieni jew tat-tielet grad f’pazjenti b’mard eżistenti fl-istruttura tal-qalb u li kellhom abnormalitajiet eżistenti fis-sistema tat-trasmissjoni ta’ l-impulsi fin-nervituri jew f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw mediċini magħrufa li jtawlu l-intervall PR (bħal verapamil jew atazanavir). F’pazjenti bħal dawn, Kaletra għandu jintuża b’kawtela (ara sezzjoni 5.1).

Parametri tal-piż u metaboliċi

Żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jista’ jseħħ waqt it-terapija antiretrovirali.Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment jkunu marbuta ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja.Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tat-trattament, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li din għandha x’taqsam ma’ xi trattament partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, referenza għandha ssir għal linji gwida stabilliti fi trattament tal-HIV. Disturbi tal-lipidi għandhom jiġu kkontrollati b’mod klinikament xieraq.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

Kaletra fiha lopinavir u ritonavir, it-tnejn li huma inibituri ta’ l-iżoforma P450 CYP3A.

Kaletra x’aktarx li jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ prodotti mediċinali li primarjament huma metabolizzati minn CYP3A. Dawn iż-żidiet ta’ konċentrazzjonjiet fil-plażma ta’ prodotti mediċinali ko-

somministrati jistgħu jżidu jew jipprolungaw l-effett terapewtiku u l-avvenimenti avversi (ara sezzjoni 4.3 u 4.5).

Inibituri qawwija ta’CYP3A4 bħal inibituri tal-protease jistgħu jżidu l-espożizzjoni ta’bedaquiline li potenzjalment tista’żżid ir-riskju ta’reazzjonijiet avversi relatati ma’bedaquiline. Għalhekk, kombinazzjoni ta’ bedaquiline ma’ lopinavir/ritonavir għandhatiġi evitata. Madankollu, jekk il- benefiċċju jkun akbar mir-riskju, ko-amministrazzjoni ta’ bedaquiline ma’ lopinavir/ritonavir għandhassir b'kawtela. Monitoraġġ aktar frekwenti b’elettrokardjogramma u l-monitoraġġ ta’transaminases huwa rrakkomandat(ara sezzjoni 4.5 u rreferi għall-SmPC ta’bedaquiline).

L-għoti ta’ delamanid flimkien ma’ inibitur qawwi ta’ CYP3A (bħal lopinavir/ritonavir) jista’ jżid l- espożizzjoni għall-metabolit ta’ delamanid, li ġie assoċjat mat-titwil tal-QTc. Għalhekk, jekk l-għoti ta’ delamanid flimkien ma’ lopinavir/ritonavir huwa kkunsidrat neċessarju, huwa rrakkomandat monitoraġġ ta’ ECG frekwenti ħafna matul il-perjodu kollu tat-trattament ta’ delamanid (ara sezzjoni 4.5 u rreferi għall-SmPCta’ delamanid).

Interazzjonijiet fatali tal-mediċina u ta’ periklu għall-ħajja ġew irrappurtati f’pazjenti ttrattati b’colchicine u inibituri qawwija ta’ CYP3A bħal ritonavir.Amministrazzjoni b’mod konkomitanti flimkien ma’ colchicinehuwa kontraindikat, f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi u/jew fil-fwied (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Il-kombinazzjoni ta’ Kaletra ma’:

-tadalafil, indikat għat-trattament ta’ pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmun, mhijiex irrakomandata (ara sezzjoni 4.5);

riociguat mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5);

vorapaxarmhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5);

-fusidic acid għal infezzjonijiet tal-għadam u l-ġoġi mhijiex rakkomandata (ara sezzjoni 4.5);

-salmeterol mhijiex irrakomandata (ara sezzjoni 4.5));

-rivaroxaban mhux irrakomandat (ara sezzjoni 4.5).

It-taħlit ta' Kaletra u atorvastatin mhux rakkomandat. Jekk jiġi deċiż li l-użu ta’ atorvastatin huwa strettament neċessarju, għandha tingħata l-iżgħar doża possibbli ta’ atorvastatin taħt osservazzjoni mill- qrib għas-sigurtà tal-pazjent. Kawtiela għandha tintwera u dożi ridotti għandhom jiġu kkunsidrati jekk Kaletra jintuża flimkien ma’ rosuvastatin. Jekk it-trattament b’inibitur HMG-CoA reductase huwa indikat, pravastatin jew fluvastatin huma rakkomandati (ara sezzjoni 4.5).

Inibituri ta’ PDE5

Kawtiela partikolari għandha tintwera meta sildenafil jew tadalafil jiġu preskritti għal trattament ta’ disturbi fl-erezzjoni maskili f’pazjenti li qed jirċievu Kaletra. L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ dawn il- prodotti mediċinali hu mistenni jżid il-konċentrazzjonijiet tagħhom b’mod sostanzjali u jista’ jwassal għal-żieda fir-reazzjonijiet avversi bħal pressjoni baxxa, sincope, tibdil fil-vista u erezzjoni fit-tul (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta’ avanafil jew vardenafil flimkien ma’ lopinavir/ritonavir huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3). L-għoti ta’ sildenafil meta preskritt għall-trattament ta’ pressjoni għolja fl-arterji pulmonari flimkien ma’ Kaletra huwa kontro-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Kawtiela partikolari għandha tintwera meta Kaletra qed jiġi preskritt ma’ prodotti mediċinali oħra li huma magħrufa li jinduċu titwil fl-intervalli QT bħal chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Tassew, Kaletra jista iżid il-konċentrazzjonjiiet ta’ prodotti mediċinali ko-amministrati u dan jista’ jirriżulta f’żieda fir-reazzjonijiet avversi kardijaċi assoċjati. Avvenimenti kardijaċi ġew irrappurtati fi studji ta' qabel l-użu kliniku, allura, l-effeti kardijaċi potenzjali ta’ Kaletra ma jistgħuwx jkunu esklużi (ara sezzjoni 4.8 u 5.3).

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ rifampicin m’huwiex rakkommandat. Rifampicin użat flimkien ma’

Kaletra jista’ jikkawża tnaqqis kbir fil-konċentrazzjoni ta’ lopinavir li sussegwentement jista’ inaqqas il- konċentrazzjoni l-effett terapewtiku ta’ lopinavir b’mod sinifikattiv. Esponiment adegwat għal lopinavir/ritonavir jista’ jintlaħaq meta tiġi użata doża ogħla ta’ Kaletra, iżda dan huwa assoċjat ma’ riskju ogħla ta’ tossiċità fil-fwied u gastrointestinali. Għalhekk, dan l-għoti flimkien għandu jiġi evitat sakemm ma jkunx strettament neċessarju (ara sezzjoni4.5).

L-użu flimkien ta’ Kaletra u fluticasone jew glukokortikojdi oħra li huma metabolizzati minn CYP3A4, bħal budesonide u triamcinolone, mhux irrikmandat sakemm il-benefiċċju potenzjali tal-kura ma jkunx ikbar mir-riskju tal-effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi, inklużi s-sindromu ta’ Cushing u suppressjoni adrenali (ara sezzjoni 4.5).

Oħrajn

Pazjenti li qed jieħdu is-soluzzjoni orali ta’ Kaletra, partikolarment dawk li għandhom indeboliment fil- kliewi jew inqas kapaċita li jimmetabolizzaw propylene glycol (eż. Dawk ta’ oriġini Asjatika), għandhom ikunu mmonitorati għar-reazzjonijiet avversi potenzjalment relatati ma tossiċita’ ta’ propylene glycol (i.e. attakki ta’ puplesija, sturdament, takikardija, iperosmolarita, aċidozi lattika, tossiċita tal-kliewi, emolisi tad-demm) (ara sezzjoni 4.3).

Kaletra mhijiex kura għall-infezzjoni ta’ l-HIV jew AIDS. Filwaqt li soppressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda. Nies li qed jieħdu Kaletra jistgħu xorta jiżvillupaw infezzjonjijiet jew mard assoċjat mall-marda ta’ l-HIV u AIDS.

Minbarra il-propylene glycol kif ġie spjegat hawn fuq, is-soluzzjoni orali ta’ Kaletra fiha alkoħol (42% v/v) li huwa ta’ ħsara potenzjali għal min ibati min mard tal-fwied, alkoħoliżmu, epilessjia, ħsara jew mard fil-moħħ u għal nisa tqal u tfal. Jista jimmodifika jew iżid l-effetti ta’ mediċini oħra. Is-

soluzzjoni orali ta’ Kaletra fiha daqs 0.8g ta’ fructose għal kull doża meta tittieħed kif irrikmandata. Din tista ma taqbilx ma min għandu intoleranza ta’ fructose ereditarja. Is-soluzzjoni oralo ta’ Kaletra fih daqs 0.3g ta’ glycerol għal kull doża. Tista tikkawża uġigħ ta’ ras u qlib gastrointestinali meta jingħataw dożi għolja involontarjament. Barra minn hekk, polyoxol 40 castor oil idroġenat u potassju preżenti fis- soluzzjoni orali ta’ Kaletra jistgħu jikkawżaw taqlib gastrointestinali f’dożi għolja meħudin involontarjament. Pazjenti fuq dieta baxxa f’potassju għandhom jiġu mwissa.

Riskju partikolari ta’ tossiċità fir-rigward tal-ammont tal- alkoħol u propylene glycol li hemm f’Kaletra soluzzjoni orali

Professjonisti tas-saħħa għandhom ikunu jafu li s-soluzzjoni orali ta’ Kaletra hija kkonċentrata ħafna u fiha 42.4% (v/v) alkoħol u 15.3% propylene glycol (w/v). Kull 1 ml ta’ soluzzjoni orali ta’ Kaletra fiha 356.3 mg ta’ alkoħol u 152.7 mg ta’ propylene glycol.

Attenzjoni speċjali għandha tingħata għal kalkolu eżatt tad-doża ta’ Kaletra, għal mod kif tiġi interpretata ir-riċetta, informazzjoni waqt li jingħata l-prodott u struzzjonijiet tad-dożaġġ sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ żbalji fil-medikazzjoni u riskju ta’ doża eċċessiva. Dan huwa importanti speċjalment għat-trabi u tfal żgħar.

Għandhom ikunu kkunsidrati l-ammonti totali ta’ alkoħol u propylene glycol mill-mediċini kollha, inkluża s-soluzzjoni orali ta’ Kaletra, li ser jingħataw lit-tfal sabiex tkun evitata tossiċità minn dawn l- eċċipjenti. Trabi għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal tossiċità relatata mas-soluzzjoni orali ta’ Kaletra inkluż: osmolarità għolja, bi jew mingħajr lactic acidosis, tossiċità fil-kliewi, depressjoni tas- sistema nervuża ċentrali (CNS) (inklużi sturdament, koma, u apneja), aċċessjonijiet, ipotonja, arritmiji kardijaċi u bidliet fl-ECG, u emolisi. Każijiet ta’ tossiċità kardijaka (inkluż interruzzjonikompleta atrijo-

ventrikulari (AV), bradikardija, u kardjomijopatija), lactic acidosis, insuffiċjenza akuta tal-fwied, depressjoni tas-CNS u kumplikazzjonijiet respiratorji li jistgħu jwasslu għall-mewt, osservati wara t- tqegħid tal-prodott fis-suq, kienu rrappurtati, l-aktar fi trabi li twieldu qabel iż-żmien u li qed jirċievu s- soluzzjoni orali ta’ Kaletra (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.9).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l- effett farmaċewtiku tal-prodott

Kaletra fih lopinavir u ritonavir, it-tnejn li huma inibituri ta’ l-iżoforma ta’ P450, CYP3A, in vitro.Ko- amministrazzjoni ta’ Kaletra u prodotti mediċinali primarjament metaboliżati minn CYP3A jistgħu jirriżultaw f’żieda fill-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-prodotti mediċinali l-oħra, li tista żżid jew ittawwal l-effett terapewtiku jew ir-reazzjonijiet avversi. Kaletra ma jinibix CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 jew CYP1A2 f’konċentrazzjonjiet kliniċi relevanti (ara sezzjoni 4.3).

Kaletra ġie muri in vivo li jinduċi l-metaboliżmu tiegħu nnifsu u li jżid il-biotrassformazzjoni ta’ xi prodotti mediċinali metabolizzati minn enżimi taċ-ċitokromju P450 (inklużi CYP2C9 u CYP2C19) u bil-glukorinidazzjoni. Dan jista’ jirriżulta fi tnaqqis tal-konċentrazzjoni fil-plażma u tnaqqis potenzjali fl-effikaċja ta’ prodotti mediċinali ko-amministrati.

Prodotti mediċinali li huma kontra-indikati specifikament minħabba l-ammont ta’ l-interazzjonijiet u l- potenzjal għall-avvenimenti avversi serji ħafna huma imniżżla f’sezzjoni 4.3.

Fit-tabella t’hawn taħt hawn imniżżla l-interazzjonijiet magħrufa u dawk teoretiċi ta’ Kaletra ma’ ċerti prodotti mediċinali antiretrovirali u oħrajn li m’humiex antiretrovirali.

Tabella ta’ l-interazzjonijiet

L-interazzjonijiet bejn Kaletra u prodotti mediċinali li jittieħdu ma’ Kaletra huma mniżżla fit-tabella t’hawn taħt (iż-żidiet huma indikati bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, l-ebda tibdil “↔”,darba kuljum bħala “QD”, darbtejn kuljum bħala “BID” u tliet darbiet kuljum bħala "TID").

Sakemm ma jkunx indikat mod ieħor, l-istudji mniżżla hawn taħt saru bid-dożaġġ rakkomandat ta’ lopinavir/ritonavir (jiġifieri 400/100 mg darbtejn kuljum).

Mediċina li tingħata

L-effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni klinika

ma’ Kaletra skond il-

mediċina

dwar l-għoti ta’ prodotti

klassi terapewtika

 

mediċinali 0ħra flimkien ma’

 

Bidla fil-Medja Ġeometrika(%)

Kaletra

 

f’AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mekkaniżmu ta’ l-interazzjoni

 

Aġenti Antiretrovirali

 

 

Inibituri nukleoside/nukleotidereverse transcriptase(NRTIs)

 

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

 

tad-doża.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine:

L-importanza klinika tat-tnaqqis

 

Jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

fil-konċentrazzjonijiet ta’

 

konċentrazzjonijiet minħabba

abacavir u zidovudine mhix

 

żieda fil-glukoronidazzjoni

magħrufa.

 

kkawżata minn Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

AUC: ↑ 32%

tad-doża. Konċentrazzjonijiet

 

Cmax : ↔

ogħla ta’ tenofovir jistgħu

 

 

Cmin : ↑ 51%

jikkawżaw żieda fl-effetti avversi

 

 

 

assoċjati ma’ tenofovir, inklużi

 

 

Lopinavir: ↔

disturbi fil-kliewi.

 

 

 

 

Inibituri non-nucleoside

reverse transcriptase (NNRTIs):

 

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir:

Id-dożaġġ tal-pilloli Kaletra

 

 

AUC: ↓ 20%

għandu jiżdied għal 500/125 mg

 

 

Cmax : ↓ 13%

darbtejn kuljum meta dawn

 

 

Cmin : ↓ 42%

jingħataw flimkien ma’ efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

 

(Lopinavir/ritonavir

 

(Relattiv għal 400/100 mg BID

 

500/125 mg BID)

 

meta jingħata waħdu)

 

 

 

 

 

Nevirapine, 200 mg

 

Lopinavir:

Id-dożaġġ tal-pilloli Kaletra

BID

 

AUC: ↓ 27%

għandu jiżdied għal 500/125 mg

 

 

Cmax : ↓ 19%

darbtejn kuljum meta dawn

 

 

Cmin : ↓ 51%

jingħataw flimkien ma’

 

 

 

nevirapine.

Etravirine

 

Etravirine :

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

 

AUC:↓35%

tad-doża.

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin:↓45%

 

pillola 400/100mgBID)

 

Cmax:↓30%

 

 

 

Lopinavir :

 

 

 

AUC:↔

 

 

 

Cmin:↓20%

 

 

 

Cmax:↔

 

Rilpivirine

 

Rilpivirine:

L-għoti ta’Kaletraflimkien ma’

 

 

AUC:↑52%

rilpivirinejwassal għal żieda tal-

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin:↑74%

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine

kapsula 400/100mgBID)

 

Cmax:↑29%

fil-plażma, iżda m’hemmx bżonn

 

ta’ aġġustament tad-doża.

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC:↔

 

 

 

Cmin:↓11%

 

 

 

Cmax:↔

 

 

 

(inibizzjoni tal-enzimiCYP3A)

 

Antagonisti ta’ HIV CCR5

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc:

Id-doża ta’ maraviroc għanda tiġi

 

 

AUC: ↑ 295%

mnaqqsa għal-150 mg darbtejn

 

 

Cmax: ↑ 97%

kuljum waqt ko-

 

 

Minħabba l-inibizzjoni ta’

amministrazzjoni b’ Kaletra

 

 

CYP3A b’ lopinavir/ritonavir.

400/100 mg darbtejn kuljum.

 

 

 

 

Inibitur tal- Integrase

 

 

 

Raltegravir

 

Raltegravir:

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

 

AUC: ↔

tad-doża.

 

 

Cmax: ↔

 

C12: ↓30%

Lopinavir: ↔

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ inibituri oħra ta’ HIV-protease (PIs):

Skond il-linji gwida tal-kura applikabbli bħalissa, b’mod ġenerali, it-terapija doppja b’inibituri tal-protease mhix rakkomandata.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Meta mqabbel ma’ dożi standard

ritonavir (700/100 mg

Tnaqqis sinifikanti fil-

ta’ fosamprenavir/ritonavir, l-

BID)

konċentrazzjonijiet ta’

għoti ta’ dożi miżjuda ta’

 

amprenavir.

fosamprenavir (1400 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir

 

flimkien ma’ lopinavir/ritonavir

400/100 mg BID)

 

(533/133 mg BID) lil pazjenti li

 

 

diġà kienu ngħataw inibituri tal-

jew

 

protease wassal għal inċidenza

 

 

akbar ta’ effetti avversi gastro-

Fosamprenavir (1400

 

intestinali u żidiet fit-trigliċeridi

mg BID)

 

mar-reġimen li ngħata miegħu

 

 

mingħajr ma kien hemm żidiet fl-

(Lopinavir/ritonavir

 

effikaċja viroloġika. L-għoti

533/133 mg BID)

 

flimkien ta’ dawn il-prodotti

 

 

mediċinali mhux rakkomandat.

 

 

 

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

F’dak li jirrigwarda l-effikaċja u

 

AUC: ↔

s-sigurtà, id-dożi għal din it-

 

Cmin: ↑ 3.5-darbiet

taħlita li sippost għandhom

 

Cmax: ↓

jingħataw għadhom ma ġewx

 

(relattiv għal indinavir 800 mg

stabbiliti.

 

TID waħdu)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(relattiv għal paragun storiku)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

1000 mg BID

 

tad-doża.

 

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

L-għoti flimkien ta’ dawn il-

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

prodotti mediċinali mhux

 

Cmin: ↓ 70%

rakkomandat.

 

CMAX: ↓ 47%

 

Aġenti li jnaqqsu l-aċidu

 

 

Omeprazole (40 mg

Omeprazole: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

QD)

Lopinavir: ↔

tad-doża.

 

 

Ranitidine (150 mg doża

Ranitidine: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

waħda)

 

tad-doża.

Mediċini li jimblukkaw ir-riċettur α1-Adrenoreceptor

Alfuzosin

Alfuzosin:

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

 

jimpedixxi CYP3A, huwa

 

mistenni li jkun hemm żieda fil-

 

konċentrazzjoni ta’ alfuzosin fil-

 

plażma.

Peress li jista’ jkun hemm żieda f’tossiċità relatata ma’ alfuzosin, inkluż pressjoni baxxa, l-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ alfuzosin hija kontraindikata(ara sezzjoni 4.3).

Mediċini analġeżiċi

Fentanyl

Fentanyl:

Monitoraġġ b’attenzjoni tal-effetti

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

avversi (notevolment dipressjoni

 

CYP3A4, jista’ jkun hemm żieda

respiratorja kif ukoll effett

 

fil-konċentrazzjoni fil-plażma.

sedattiv) hu rakkomandat meta

 

Dan jirriżulta f’riskju akbar

fentanyl jingħata flimkien ma’

 

ta’żieda fl-effetti sekondarji

Kaletra.

 

(dipressjoni respiratorja, effett

 

 

sedattiv).

 

Mediċina għal kontra l-anġina

 

Ranolazine

Minħabba l-inibizzjoni ta’

L-għoti flimkien ta’ Kaletra u

 

CYP3A minn lopinavir/ritonavir,

ranolazine huwa kontraindikat

 

il-konċentrazzjonijiet ta’

(ara sezzjoni 4.3).

 

ranolazine huma mistennija li

 

 

jiżdiedu.

 

Mediċini li jaħdmu fuq ir-ritmu tat-tħabbit tal-qalb

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronedarone:

L-għoti flimkien ta’ Kaletra u

Dronedarone

Konċentrazzjonijiet jistgħu

amiodarone jew dronedarone

 

jiżdiedu minħabba l-inibizzjoni

huwa kontraindikat (ara sezzjoni

 

ta’ CYP3A4 minn Kaletra.

4.3) minħabba li r-riskju ta’

 

 

tħabbit irregolari tal-qalb jew

 

 

reazzjonijiet oħra avversiserji

 

 

jistjiżdied.

Digoxin

Digoxin:

Meta Kaletra jingħata flimkien

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

ma’ digoxin, għandha tiġi

 

l-glikoproteina-P, jista’ jkun

eżerċitata kawtela u fejn

 

hemm żieda fil-konċentrazzjoni

possibbli, għandha ssir

 

fil-plażma. Iż-żieda fil-livell ta’

osservazzjoni tal-mediċina

 

digoxin tista’ tonqos maż-żmien

terapewtika għall-

 

ma’ l-iżvilipp ta’ l-induzzjoni ta’

konċentrazzjonijiet ta’

 

Pgp.

digoxin.Għandha tiġi eżerċitata

 

 

kawtela kbira meta Kaletra

 

 

jingħata lil pazjenti li jkunu

 

 

qegħdin jieħdu digoxin u dan

 

 

peress li l-effett kbir ta’

 

 

impediment ta’ ritonavir fuq Pgp

 

 

huwa mistenni li jżid il-livelli ta’

 

 

digoxin b’mod sinifikanti. L-

 

 

introduzzjoni ta’ digoxin fuq

 

 

pazjenti li jkunu diġà qegħdin

 

 

jieħdu Kaletra x’aktarx li jwassal

 

 

għal żidiet fil-konċentrazzjonijiet

 

 

ta’ digoxin li huma inqas minn

 

 

dawk mistennija.

Bepridil, Systemic

Bepridil, Systemic Lidocaine,

Għandha tiġi eżerċitata kawtela, u

Lidocaine, u Quinidine

Quinidine:

fejn possibbli għandha ssir

 

Jista’ jkun hemm żieda fil-

osservazzjoni tal-mediċina

 

konċentrazzjonijiet meta dawn

terapewtika għall-

 

jingħataw flimkien ma’ Kaletra.

konċentrazzjoni.

Antibijotiċi

Clarithromycin

Clarithromycin:

Fil-każ ta’ pazjenti li jbatu minn

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

indeboliment tal-kliewi (CrCL

 

CYP3A, huwa mistenni li jkun

<30 ml/min) għandu jiġi

 

hemm żidiet moderati f’AUC ta’

kkunsidrat tnaqqis fid-doża ta’

 

clarithromycin.

clarithromycin (ara sezzjoni 4.4).

 

 

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

 

meta clarithromycin jingħata

 

 

flimkien ma’ Kaletra lil pazjenti li

 

 

jbatu minn indeboliment tal-

 

 

funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi.

Aġenti għal kontra l-kanċer

 

Afatinib

Afatinib:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

AUC: ↑

fl-amministrazzjoni ta’ afatinib

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

ma’ Kaletra. Irreferi għall-SmPC

darbtejn kuljum)

 

ta’ afatinib

 

L-ammont taż-żieda jiddependi

għalrakkomandazzjonijiet ta’

 

fuq il-ħin ta’ amministrazzjoni ta’

aġġustament fid-doża. Issorvelja

 

ritonavir.

għall-ADRs relatati ma’ afatinib.

 

Minħabba l-BCRP (proteina

 

 

reżistenti għall-kanċer tas-sider/

 

 

ABCG2) u inibizzjoni akuta ta’

 

 

P-gp minn Kaletra

 

Ceritinib

Konċentrazzjonijiet tas-serum

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

jistgħu jiżdiedu minħabba l-

fl-amministrazzjoni ta’ ceritinib

 

CYP3A u inibizzjoni ta’ P-gp

ma’ Kaletra. Irreferi għall-SmPC

 

minn Kaletra.

ta’ ceritinib

 

 

għalrakkomandazzjonijiet ta’

 

 

aġġustament fid-doża. Issorvelja

 

 

għall-ADRs relatati ma’ ceritinib.

Il-biċċa l-kbira ta’

Il-biċċa l-kbira ta’ inibituri ta’

It-tolleranza għal dawn l-aġenti

inibituri ta’ tyrosine

tyrosine kinase bħal dasatinib u

għal kontra l-kanċer għandha tiġi

kinase bħal dasatinib u

nilotinib, kif ukoll vincristine u

osservata b’attenzjoni.

nilotinib,

vinblastine:

 

vincristine, vinblastine

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

 

 

CYP3A4, jista’ jkun hemm żieda

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fis-serum.

 

 

Dan jirriżulta f’riskju akbar ta’

 

 

żieda fl-effetti avversi.

 

 

 

 

Mediċini għal kontra l-koagulazzjoni tad-demm

 

Warfarin

Warfarin:

Huwa rrakkomandat li jiġi

 

Minħabba li Kaletra jinduċi

monitorjat l-INR (international

 

CYP2C9, meta warfarin jingħata

normalised ratio).

 

flimkien ma’ Kaletra, il-

 

 

konċentrazzjonijiet jistgħu jiġu

 

 

affetwati.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Ko-amministrazzjoni ta’

 

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban u Kaletra jista’ jżid l-

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55%

espożizzjoni ta’ rivaroxaban li

darbtejn kuljum)

Minħabba inibizzjoni ta’ CYP3A

jista’ jżid ir-riskju ta’ emoraġija.

 

u ta’ P-gp b’lopinavir/ritonavir.

L-użu ta’ rivaroxaban mhux

 

 

rakkomandat f’ pazjenti li qed

 

 

jirċievu trattament konkomitanti

 

 

b’ Kaletra (ara sezzjoni 4.4).

Vorapaxar

Konċentrazzjonijiet tas-serum

L-għoti flimkien ta’ vorapaxar

 

jistgħu jiżdiedu minħabba l-

ma’ Kaletra mhuwiex

 

inibizzjoni CYP3A minn Kaletra.

rrakkomandat (ara sezzjoni 4.4 u

 

 

rreferi għall-SmPCta’ vorapaxar).

Mediċini għal kontra l-konvulżjoni

 

Phenytoin

Phenytoin:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

Minħabba li Kaletra jinduċi

meta phenytoin jingħata flimkien

 

CYP2C9 u CYP2C19, kien hemm

ma’ Kaletra.

 

tnaqqis moderat fil-

 

 

konċentrazzjonijiet fissi.

Il-livelli ta’ phenytoin għandhom

 

 

jiġu monitorjati meta dan jingħata

 

Lopinavir:

flimkien ma’ lopinavir/ritonavir.

 

Minħabba li phenytoin jinduċi

 

 

CYP3A jirriżulta tnaqqis fil-

Meta Kaletra jingħata flimkien

 

konċentrazzjonijiet.

ma’ phenytoin, jista’ jagħti l-każ

 

 

li tkun trid tiżdied id-doża ta’

 

 

Kaletra. Fil-prattika klinika, l-

 

 

aġġustament tad-doża ma ġiex

 

 

evalwat.

Carbamazepine u

Carbamazepine:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

Phenobarbital

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

meta carbamazepine jew

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

phenobarbital jingħataw flimkien

 

fil-konċentrazzjonijiet fis-serum.

ma’ Kaletra.

 

Lopinavir:

Il-livelli ta’ carbamazepine u

 

Minħabba li carbamazepine u

phenobarbital għandhom jiġu

 

phenobarbital jinduċu CYP3A,

monitorjati meta dawn jingħataw

 

jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

flimkien ma’ lopinavir/ritonavir.

 

konċentrazzjonijiet.

Meta Kaletra jingħata flimkien

 

 

 

 

ma’ carbamazepine jew

 

 

Phenobarbital, jista’ jagħti l-każ

 

 

li tkun trid tiżdied id-doża ta’

 

 

Kaletra. Fil-prattika klinika, l-

 

 

aġġustament tad-doża ma ġiex

 

 

evalwat.

Lamotrigine u Valproate

Lamotrigine:

Pazjenti għandhom jiġu

 

AUC: ↓ 50%

monitorjati mill-qrib għal-tnaqqis

 

Cmax: ↓ 46%

fl-effett ta’VPA meta Kaletra u l-

 

Cmin: ↓ 56%

aċtu valproic jew valproate

 

Minħabba l-induzzjoni ta’

jingħataw fl-istess ħin.

 

F’pazjenti li ser jibdew jew

 

glucuronidation ta’ lamotrigine

 

Valproate: ↓

iwaqqfu Kaletra waqt li qed

 

jieħdu doża ta’manteniment ta’

 

 

lamotrigine:

 

 

Jista’ jkun li d-doża

 

 

ta’lamotrigine ikolla bżonn tiġi

 

 

miżjuda jekk tiżdied il-Kaletra,

 

 

jew imnaqqsa jekk Kaletra tkun

 

 

imwaqqfa; għalhekk għandu jiġi

 

 

mmonitorjat il-lamotrigine fil-

 

 

plażma, speċjalment qabel u waqt

 

 

il-ġimgħatejn wara li jinbeda jew

 

 

jitwaqqaf it-trattament b’Kaletra,

 

 

sabiex jiġi stabbilit jekk ikunx

 

 

hemm bżonn ta’ aġġustament tad-

 

 

doża ta’ lamotrigine.

 

 

F’ pazjenti li qiegħdin jieħdu

 

 

Kaletra u li ser jibdew

 

 

lamotrigine: m’għandux ikun

 

 

hemm bżonn aġġustament tad-

 

 

doża għal kif tiġi skalata d-doża

 

 

rakkomandata.

Antidipressanti u Mediċini għal kontra l-ansjetà

 

Trazodone doża waħda

Trazodone:

Mhux magħruf jekk it-taħlit ta’

 

AUC: ↑ 2.4-darbiet

lopinavir/ritonavir jikkawżax

(Ritonavir, 200 mg

 

żieda simili meta jkun hemm

BID)

Wara li ngħataw trazodone u

esponiment għal trazodone.It-

 

ritonavir flimkien, ġew osservati

taħlit ta’ dawn il-mediċini għandu

 

l-effetti avversi ta’ nawsja,

jsir b’kawtela u għandha tiġi

 

sturdament, pressjoni baxxa u

kkunsidrata doża iżgħar ta’

 

sinkope.

trazodone.

Mediċini għal kontra l-fungu

 

Ketoconazole u

Ketoconazole, Itraconazole:

Dożi għolja ta’ ketoconazole u

Itraconazole

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

itraconazole (> 200 mg/kuljum)

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

m’humiex rakkomandati.

 

fil-konċentrazzjonijiet fis-serum.

 

Voriconazole

Voriconazole:

L-għoti flimkien ta’ voriconazole

 

Jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

u doża żgħira ta’ ritonavir

 

konċentrazzjonijiet.

(100 mg BID) kif fih Kaletra

 

 

għandu jiġi evitat sakemm ma

 

 

tkunx saret evalwazzjoni tal-

 

 

benefiċji/riskji għall-pazjent li

 

 

tkun tiġġustifika l-użu ta’

 

 

voriconazole.

Mediċini għal kontra l-

 

 

gotta

 

 

Colchicine doża waħda

Colchicine:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

AUC : ↑ 3 darbiet

colchicine f’pazjenti bi

(Ritonavir 200 mg

Cmax : ↑ 1.8 darbiet

b’indeboliment tal-kliewi u/jew

darbtejn kuljum)

Minħabba li ritonavir jimpedixxi

tal-fwiedhuwa

 

P-gp u/jew CYP3A4.

kontraindikatminħabba żieda

 

 

potenzjali

 

 

ta’ reazzjonijiet serji u/jew

 

 

periklu għall-ħajja bħal tossiċità

 

 

newromuskolari relatata ma’

 

 

colchicine (inkluż

 

 

rabdomijoliżi)(ara sezzjonijiet 4.3

 

 

u 4.4).Tnaqqis fid-dożaġġ ta’

 

 

colchicine jew interruzzjoni tat-

 

 

trattamentb’colchicine huwa

 

 

rrakkomandat f’pazjenti

 

 

b’funzjoni renali jew epatiku

 

 

normali jekk it-trattament

 

 

b’Kaletra huwa meħtieġ. Irreferi

 

 

għall-informazzjoni tal-

 

 

preskrizzjoni ta’ colchicine.

Mediċini għal kontra il-

 

 

mikrobi

 

 

Fusidic Acid

Fusidic Acid:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

fusidic acid huwa kontraindikat

 

jimpedixxu CYP3A, jista’ jkun

f’indijazzjonijiet dermatoloġiċi

 

hemm żieda fil-

minħabba żieda fl-avvenimenti

 

konċentrazzjonijiet.

avversi relatati ma’ fusidic acid,

 

 

speċjalment rabdomijoliżi (ara

 

 

sezzjoni 4.3). Monitoraġġ kliniku

 

 

mil-viċin għal avvenimenti

 

 

avversi muskolari huwa

 

 

rakkomandabbli ħafna meta

 

 

jintuża għal infezzjoni fl-għadam

 

 

u ġoġi fejn il-ko-

 

 

amministrazzjoni ma tistax tkun

 

 

evitata (ara sezzjoni 4.4).

Mediċini li jaħdmu kontra l-mycobacterials

 

Bedaquiline

Bedaquiline:

Minħabba r-riskju ta’ effetti

(doża waħda)

AUC: ↑ 22%

avversi relatati ma’ bedaquiline,

 

Cmax: ↔

il-kombinazzjoni ta’ bedaquiline

(Lopinavir/ritonavir

Effett aktar evidenti fuq

u lopinavir/ritonavir għandhatiġi

400/100mg BID

evitata. Jekk il-benefiċċju huwa

(darbtejn kuljum), dożi

esponimenti ta’bedaquiline fil-

akbar mir-riskju, l-ko-

multipli)

plażma jista’ jiġi osservat waqt

amministrazzjoni ta’ bedaquiline

 

ko-amministrazzjoni prolongata

ma’ lopinavir/ritonavir

 

ma’ lopinavir/ritonavir.

għandhassir b'kawtela.

 

Inibizzjoni ta’ CYP3A4 x’aktarx

Monitoraġġ aktar frekwenti

 

b’elettrokardjogramma u l-

 

li tiġri minħabba

monitoraġġ ta’transaminases

 

lopinavir/ritonavir.

huwa rrakkomandat (ara sezzjoni

 

 

4.4 urreferi għall-SmPC ta’

 

 

bedaquiline).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Minħabba r-riskju ta’ titwil tal-

BID)

AUC:↑22%

QTc assoċjati ma’ DM 6705, jekk

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanid metabolit

l-ko-amministrazzjoni ta’

delamanid ma’ lopinavir /

400/100 mg BID)

attiv):

ritonavir huwa kkunsidrat

 

AUC:↑30%

neċessarju, huwa rrakkomandat

 

Effett aktar qawwi fuq l-

monitoraġġ ta’ ECG frekwenti

 

ħafna matul il-perjodu kollu tat-

 

esponiment ta’ DM 6705 jista’

trattament ta’ delamanid (ara

 

jiġi osservat waqt ko-

sezzjoni 4.4 u rreferi għall-SmPC

 

amministrazzjoni prolongata ma’

ta’ delamanid).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (mediċina prinċipali u

Meta jingħata flimkien ma’

 

metabolit attiv 25-O-desacetyl):

Kaletra, id-doża rakkomandata ta’

 

AUC: ↑ 5.7-darbiet

rifabutin hija 150 mg 3 darbiet fil-

 

Cmax: ↑ 3.5-darbiet

ġimgħa fi ġranet fissi (per

 

 

eżempju t-Tnejn - l-Erbgħa- l-

 

 

Ġimgħa). Iżjed monitoraġġ għal

 

 

reazzjonijiet avversi assoċjati ma’

 

 

rifabutin inkluż newtropenja u

 

 

uveite huwa meħtieġ minħabba

 

 

żieda mistennija fl-espożizzjoni

 

 

ta’ rifabutin. Aktar tnaqqis fid-

 

 

doża ta’ rifabutin għal 150 mg

 

 

darbtejn fil-ġimgħa fil-ġranet fissi

 

 

huwa rakkomandat f’pazjenti li

 

 

doża ta’ 150 mg 3 darbiet fil-

 

 

ġimgħa mhix itollerata. Wieħed

 

 

għandu jżomm f'moħħu li doża

 

 

ta’ 150 mg darbtejn fil-ġimgħa

 

 

tista’ ma tipprovdix l-aħjar

 

 

espożizzjoni ta’ rifabutin, u

 

 

għalhekk dan jista’ jwassal għal

 

 

riskju ta’ reżistenza ta’ rifamycin

 

 

u falliment tal-kura. M’hemm

 

 

bżonn ta’ l-ebda aġġustament fid-

 

 

doża ta’ Kaletra.

Rifampicin

Lopinavir:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

Minħabba li rifampicin jinduċi

rifampicin mhux rakkomandat

 

CYP3A, jista’ jkun hemm tnaqqis

peress li t-tnaqqis fil-

 

kbir fil-konċentrazzjonijiet ta’

konċentrazzjonijiet ta’ lopinavir

 

lopinavir.

jista’ min-naħa tiegħu jnaqqas

 

 

b’mod sinifikanti l-effett

 

 

terapewtiku ta’ lopinavir.

 

 

Aġġustamet fid-doża ta’ Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (jiġifieri Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

darbtejn kuljum ikkumpensa

 

 

għall-effett ta’ rifamficin li

 

 

jinduċi CYP 3A4. Madanakollu,

 

 

aġġustament bħal dan fid-doża

 

 

jista’ jiġi assoċjat ma’ żidiet f’

 

 

ALT/AST u ma’ żieda fid-

 

 

disturbi gastrointestinali.

 

 

Għalhekk, l-għoti flimkien ta’

 

 

dawn il-mediċini għandu jiġi

 

 

evitat sakemm ma jkunx

 

 

strettament neċessarju. Jekk jiġi

 

 

deċiż li l-għoti ta’ dawn il-

 

 

mediċini flimkien ma jistax jiġi

 

 

evitat, tista’ tingħata doża

 

 

miżjuda ta’ Kaletra

 

 

ta’400 mg/400 mg darbtejn

 

 

kuljum flimkien ma’ rifampicin

 

 

taħt osservazzjoni mill-qrib għas-

 

 

sigurtà u għall-effett terapewtiku.

 

 

Id-doża ta’ Kaletra għandha

 

 

tiżdied bil-mod il-mod biss wara

 

 

li jkun beda jingħata rifampicin

 

 

(ara sezzjoni 4.4).

Mediċini għal kontra l-psikosi

 

Lurasidone

Minħabba l-inibizzjoni ta’

L-għoti flimkien ma’ lurasidone

 

CYP3A minn lopinavir/ritonavir,

huwa kontraindikat (ara sezzjoni

 

il-konċentrazzjonijiet ta’

4.3).

 

lurasidone huma mistennija li

 

 

jiżdiedu.

 

Quetiapine

Il-konċentrazzjonijiet ta’

Amministrazzjoni konkomitanti

 

quetiapine huma mistennija li

ta’ Kaletra ma’ quetiapine huwa

 

jiżdiedu minħabba inibizzjoni ta’

kontraindikat għax jista’ jżid it-

 

CYP3A.

tossiċità relatata ma’ quetiapine.

Benzodiazepines

 

 

Midazolam

Midazolam mittieħed mill-ħalq:

Kaletra m’għandux jingħata

 

AUC: ↑ 13-il darba

flimkien ma’ midazolam

 

Midazolam Parenterali:

mittieħed mill-ħalq (ara sezzjoni

 

AUC: ↑ 4-darbiet

5.3), u għandha tiċi eżerċitata

 

Minabba li Kaletra jimpedixxi

kawtela meta Kaletra jingħata

 

CYP3A

flimkien ma’ midazolam

 

 

parenterali. Jekk Kaletra jingħata

 

 

flimkien ma’ midazolam

 

 

parenterali, dan għandu jsir f’post

 

 

għall-kura intensiva (ICU) jew

 

 

post simili fejn issir osservazzjoni

 

 

klinika mill-qrib u fejn ikun

 

 

hemm treġija medika adegwata

 

 

f’każ illi jkun hemm deppressjoni

 

 

respiratorja u/jew sedazzjoni twila

 

 

aktar milli sippost. Għandu jiġu

 

 

kkunsidrat aġġustament tad-doża

 

 

ta’ midazolam speċjalment jekk

 

 

tingħata iżjed minn doża waħda

 

 

ta’ midazolam.

Beta2-adrenoceptor agonist (iħalli effett fit-tul)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Il-kombinazzjoni tista’ tirriżulta

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

f’żieda fir-riskju ta’ avvenimenti

 

jimpedixxu CYP3A, huwa

avversi kardjovaskulari assoċjati

 

mistenni li jkun hemm żieda fil-

ma’ salmeterol, inkluż dewmien

 

konċentrazzjonijiet.

tal-QT, palpitazzjoni u takikardija

 

 

tas-sinus.

 

 

Għalhekk, l-għoti ta’ Kaletra

 

 

flimkien ma’ salmeterol mhux

 

 

irrakomandat (ara sezzjoni 4.4).

Imblukkaturi tal-kanali tal-kalċju

 

Felodipine, Nifedipine,

Felodipine, Nifedipine,

Meta dawn il-mediċini jingħataw

u Nicardipine

Nicardipine:

flimkien ma’ Kaletra, huwa

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

rakkomandat li ssir osservazzjoni

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

klinika ta’ l-effetti terapewtiċi u

 

fil-konċentrazzjonijiet.

avversi.

Kortikosterojdi

 

 

Dexamethasone

Lopinavir:

Meta dawn il-mediċini jingħataw

 

Minħabba li dexamethasone

flimkien ma’ Kaletra, huwa

 

jinduċi CYP3A, jista’ jkun hemm

rakkomandat li ssir osservazzjoni

 

tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet.

klinika tal-effikaċja antivirali.

Miġbud mill-imnifsejn,

Fluticasone propionate: 50 g

Effetti ikbar jistgħu jkunu

injettabbli jew applikat

applikat fl-imnieħer erba’ darbiet

mistennija meta fluticasone

fl-imnieħer fluticasone

kuljum:

propionate jinġibed mill-

propionate, budesonide,

Konċentrazzjoni fil-plażma

imnifsejn. Ġew irrappurtati effetti

triamcinolone

Livelli ta’cortisol ↓ 86%

sistemiċi ta’ kortikosterojdi li

 

 

jinkludu s-sindromu ta’ Cushing u

 

 

soppressjoni adrenali f’pazjenti li

 

 

jieħdu ritonavir u fluticasone

 

 

propionate miġbud mill-imnifsejn

 

 

jew applikat fl-imnieħer; dan

 

 

jista’ jiġri wkoll b’kortikosterojdi

 

 

oħra metabbolizzati mill-proċess

 

 

ta’ P450 3A eż budesonide u

 

 

triamcinolone. Għalhekk, l-għoti

 

 

ta’ Kaletra flimkien ma’ dawn il-

 

 

glukokortikojdi mhux

 

 

rakkomandat sakemm il-benefiċju

 

 

li jista’ joħroġ mill-kura ma jkunx

 

 

ikbar mir-riskju tal-effetti

 

 

sistemiċi tal-kortikosterojdi (ara

 

 

sezzjoni 4.4). Għandu jiġi

 

 

kkunsidrat tnaqqis fid-doża tal-

 

 

glukokortikojd b’osservazzjoni

 

 

mill-qrib tal-effetti lokali u

 

 

sistemiċi jew qlib għal

 

 

glukokortikojd li mhux substrat

 

 

għal CYP3A4 (eż

 

 

beclomethasone). Barra minn

 

 

hekk, f’każ li jitwaqqfu l-

 

 

glukokortikojdi, jista’ jkun li t-

 

 

tnaqqis ftit ftit tad-doża jkollu jsir

 

 

fuq perjodu ta’ żmien itwal.

 

 

 

Inibituri ta’ Phosphodiesterase(PDE5)

 

Avanafil

 

Avanafil:

L-użu ta’ avanafil ma’ Kaletra

(ritonavir 600 mg BID)

 

AUC: ↑ 13-il darba

huwa kontraindikat (ara sezzjoni

 

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

4.3).

 

 

jinibixxi CYP3A.

 

 

 

 

 

Tadalafil

 

Tadalafil:

Għat-trattament ta’ pressjoni

 

 

AUC: ↑ 2-darbiet

għolja fl-arterji tal-pulmun:

 

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

 

jimpedixxi CYP3A4.

sildenafil huwa kontraindikat (ara

 

 

 

sezzjoni 4.3). L-għoti ta’ Kaltera

 

 

 

flimkien ma’ taladafil mhux

 

 

 

irrakomandat.

 

 

 

 

Sildenafil

 

Sildenafil:

Għal disfunzjoni erettili:

 

 

AUC: ↑ 11-il darba

 

 

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

 

 

kbira meta sildenafil jew tadalafil

 

 

jimpedixxi CYP3A.

 

 

jingħata lil pazjenti li jkunu

 

 

 

qegħdin jieħdu Kaletra, u għandu

 

 

 

jkun hemm iżjed osservazzjoni

 

 

 

għall-effetti avversi li jinkludu

 

 

 

pressjoni baxxa, sinkope, tibdil

 

 

 

fil-vista u erezzjoni fit-tul (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4). Meta jingħataw

 

 

 

flimkien ma’ Kaletra d-dożi ta’

 

 

 

sildenafil ma jistgħux jaqbżu l-

 

 

 

25 mg kull 48 siegħa u d-dożi ta’

 

 

 

tadalafil ma jistgħux jaqbżu l-

 

 

 

10 mg kull 72 siegħa.

Vardenafil

 

Vardenafil:

L-użu ta’ vardenafil flimkien ma’

 

 

AUC: ↑ 49-darba

Kaletra huwa kontro-indikat (ara

 

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

sezzjoni 4.3).

 

 

CYP3A.

 

Inibituri ta’HCV Protease

 

 

 

Boceprevir 800 mg tlett

 

Boceprevir:

Mhux rakkomandat li jiġu ko-

darbiet kuljum

 

AUC: ↓ 45%

amministrati Kaletra u

 

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir.

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

 

Simeprevir:

Mhux rakkomandat liKaletra u

kuljum (ritonavir 100

 

AUC:↑7.2darbiet

simeprevir jiġu amministrati

mg BID [darbtejn

 

Cmax:↑ 4.7darbiet

flimkien.

kuljum])

 

Cmin:↑ 14.4- il darba

 

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg tlett

 

Telaprevir:

Mhux rakkomandat li jiġu ko-

darbiet kuljum

 

AUC: ↓ 54%

amministrati Kaletra u telaprevir.

 

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

Prodotti magħmulin mill-ħxejjex

Fexfiex tar-Raba’

Lopinavir:

Preparazzjonijiet tal-ħxejjex li

(St John’s

Minħabba li l-preparazzjoni tal-

fihom il-fexfiex tar-raba

wort)(Hypericum

ħxejjex tal-fexfiex tar-raba’

(St John’s wort) m’għandhomx

perforatum)

(St John’s Wort) tinduċi CYP3A,

jingħataw flimkien ma’ lopinavir

 

jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

u ritonavir. Jekk pazjent ikun diġà

 

konċentrazzjonijiet.

qiegħed jieħu l-fexfiex tar-raba’

 

 

(St John’s wort), waqqafulu u

 

 

jekk ikun possibbli iċċekkja l-

 

 

livelli virali. Jista’ jkun hemm

 

 

żieda fil-livelli ta’ lopinavir u

 

 

ritonavir meta jitwaqqaf il-fexfiex

 

 

tar-raba’ (St John’s wort). Jista’

 

 

jkun hemm bżonn li jsir

 

 

aġġustament tad-doża ta’ Kaletra.

 

 

L-effett li jinduċi jista’ jdum għal

 

 

mill-inqas ġimagħtejn wara li

 

 

tkun twaqqfet il-kura bil-fexfiex

 

 

tar-raba’ (St John’s wort) (ara

 

 

sezzjoni 4.3). Għalhekk, Kaletra

 

 

jista’ jinbeda mingħajr periklu

 

 

ġimagħtejn wara li jkun twaqqaf

 

 

il-fexfiex tar-raba’ (St. John's

 

 

wort).

Immuno-suppressanti

 

 

Cyclosporin, Sirolimus

Cyclosporin, Sirolimus

Sakemm il-livelli fil-plażma ta’

(rapamycin), u

(rapamycin), Tacrolimus:

dawn il-prodotti jkunu stabbli,

Tacrolimus

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

huwa rakkomandat li ssir

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

osservazzjoni terapewtika iktar

 

fil-konċentrazzjonijiet.

spiss tal-konċentrazzjoni.

Aġenti li jnaqqsu l-lipidi

 

 

Lovastatin u

Lovastatin, Simvastatin:

Peress li żidiet fil-

Simvastatin

Żieda kbira fil-konċentrazzjoni

konċentrazzjonijiet ta’ inibituri

 

fil-plażma minħabba li Kaletra

HMG-CoA reductase jistgħu

 

jimpedixxi CYP3A.

jikkawżaw mijopatija, inkluż

 

 

rabdomilożi, it-taħlit ta’ dawn l-

 

 

aġenti flimkien ma’ Kaletra huwa

 

 

kontro-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

L-għoti flimkien ta’ Kaletra u

 

AUC: ↑ 5.9-darbiet

atorvastatin mhux rakkomandat,

 

Cmax:↑ 4.7-darbiet

Jekk jiġi deċiż li l-użu ta’

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

atorvastatin huwa strettament

 

CYP3A.

neċessarju, għandha tingħata l-

 

 

iżgħar doża possibbli ta’

 

 

atorvastatin taħt osservazzjoni

 

 

xierqa għas-sigurtà (ara sezzjoni

 

 

4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela u

 

AUC: ↑ 2-darbiet

għandhom jiġu kkunsidrati dożi

 

Cmax: ↑ 5-darbiet

mnaqqsa meta Kaletra jingħata

 

Filwaqt li huwa ammont żgħir ta’

flimkien ma’ rosuvastatin (ara

 

rosuvastatin li jiġi metabolizzat

sezzjoni 4.4).

 

minn CYP3A4, ġiet osservata

 

 

żieda fil-konċentrazzjoni tiegħu

 

 

fil-plażma. Il-mekkaniżmu ta’ din

 

 

l-interazzjoni jista’ jkun ikkawżat

 

 

minn inibizzjoni tal-proteini tat-

 

 

trasport.

 

Fluvastatin jew

Fluvastatin, Pravastatin:

Fluvastatin jew pravastatin huwa

Pravastatin

Ma hi mistennija l-ebda

rakkomandat f’każi fejn tiġi

 

interazzjoni li hi klinikament

ordnata kura b’inibitur HMG-

 

rilevanti.

CoA reductase.

 

Pravastatin ma jiġix metabolizzat

 

 

minn CYP450.

 

 

Fluvastatin jiġi parzjalment

 

 

metabolizzat minn CYP2C9.

 

Opioids

 

 

Buprenorphine, 16 mg

Buprenorphine: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

QD

 

tad-doża.

Methadone

Methadone:↓

Huwa rrakkomandat li ssir

 

 

osservazzjoni tal-

 

 

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

methadone.

Kontraċettivi Orali

 

 

Ethinyl Oestradiol

Ethinyl Oestradiol: ↓

F’każ li Kaletra jingħata flimkien

 

 

ma’ kontraċettivi li fihom ethinyl

 

 

oestradiol (tkun xi tkun il-

 

 

formolazzjoni tal-kontraċettiv

 

 

orali jew garża li tipprovdi

 

 

mediċina li tgħaddi minn ġol-

 

 

ġilda), għandhom jintużaw

 

 

metodi ta’ kontraċezzjoni

 

 

addizzjonali.

Mediċini użati biex wieħed jieqaf mit-tipjip

 

Bupropion

Buproprion u l-metabolit attiv

Jekk jiġi deċiż li l-għoti ta’

 

tiegħu, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir flimkien ma’

 

AUC u Cmax ↓ ~50%

bupropion ma jistax jiġi evitat,

 

 

dan għandu jsir taħt osservazzjoni

 

Dan l-effett jista’ jkun ikkawżat

klinika mill-qrib għall-effikaċja

 

mill-induzzjoni tal-metaboliżmu

ta’ bupropion, mingħajr ma

 

ta’ bupropion.

jinqabeż id-dożaġġ rakkomandat

 

 

minkejja l-induzzjoni osservata.

Aġenti li jfettħu l-vini

 

 

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

Minħabba li bosentan jinduċi

meta Kaletra tingħata flimkien

 

CYP3A, jista’ jkun hemm tnaqqis

ma’ bosentan.

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma

Meta Kaletra tingħata flimkien

 

ta’ lopinavir/ritonavir

ma’ bosentan, l-effikaċja tat-

 

Bosentan:

terapija tal-HIV għandha tkun

 

AUC: ↑ 5 darbiet

immonitorjata u l-pazjenti

 

Cmax:↑ 6 darbiet

għandhom ikunu osservati mill-

 

Fil-bidu, bosentan Cmin : ↑ bejn

qrib għal tossiċità ta’ bosentan,

 

wieħed u ieħor b’48 darba.

speċjalment matul l-ewwel

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

ġimgħa ta’ ko-amministrazzjoni.

 

jimpedixxi CYP3A.

 

 

 

 

Riociguat

Konċentrazzjonijiet tas-serum

L-għoti flimkien ta’ riociguat ma’

 

jistgħu jiżdiedu minħabba l-

Kaletra mhuwiex irrakkomandat

 

inibizzjoni CYP3A u P-gp minn

(ara sezzjoni 4.4 u rreferi għall-

 

Kaletra.

SmPC ta’ riociguat).

Prodotti mediċinali oħra

 

 

Skont il-profili metaboliċi magħrufa, m’humiex mistennija interazzjonijiet li huma klinikament sinifikanti bejn Kaletra u dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin jew fluconazole.

4.6Fertilità, tqala u Treddigħ

Tqala

Bħala regola ġenerali, meta jiġi deċiż li jintużaw l-aġenti antiretrovirali għall-kura tal-infezzjoni tal-HIV fin-nisa tqal u konsegwentement għal tnaqqis fir-riskju ta’ trasmissjoni ta’ HIV mil-omm għat-tarbija, informazzjoni mill-istudju fuq l-annimali kif ukoll l-esperjenza klinika fin-nisa tqal għandhom ikunu kkunsidrati sabiex jikkaratterizzaw is-sigurtà tal-fetu.

Lopinavir/ritonavir ġie evalwat f’iktar minn 3000 nisa waqt it-tqala, li jinkludu aktar minn 1000 li kienu esposti matul l-ewwel tlett xhur tat-tqala.

Fis-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq permezz tar-Reġistru tat-tqala antiretrovirali, stabbilit f’Jannar

1989, żieda fir-riskju li jidhru aktar difetti mat-twelid b’Kaletra ma ġewx irrapurtati fost aktar minn

1000 nisa esposti matul l-ewwel tlett xhur. Il-prevalenza tad-difetti mat-twelid wara kull esponiment fl- ewwel tlett xhur għal lopinavir hija komparabbli mal-prevalenza osservata fil-popolazzjoni ġenerali. Ma dehret l-ebda segwenza ta’ difetti mat-twelid li jindikaw etjoloġija komuni. Studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Fuq bażi tal-informazzjoni msemmija, huwa improbabbli li jkun hemm riskju ta’ malformazzjoni fil-bnedmin. Lopinavir jista’ jintuża waqt it-tqala jekk ikun meħtieġ klinikament.

Treddigħ

Studji fil-firien urew li lopinavir huwa mneħħi fil-ħalib tas-sider. Mhuwiex magħruf jekk dan il-prodott mediċinali huwiex mneħħi fil-ħalib tas-sider uman. Bħala regola ġenerali, huwa rakkomandat li ommijiet infettati bl-HIV m’għandhomx irreddgħu t-trabi tagħhom taħt l-ebda ċirkustanza sabiex jevvitaw it-trażmissjoni ta’ l-HIV.

Fertilità

Studji fuq l-annimali ma wrew l-ebda effett fuq il-fertilità. M’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli fuq il-bnedmin dwar l-effett ta’ lopinavir/ritonavir fuq il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li ġew irrappurtati każi ta’ nawseja waqt il-kura b’Kaletra (ara sezzjoni 4.8).

Is-soluzzjoni orali ta’ Kaletra fih approssimament 42% v/v alkoħol.

4.8Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurta’

Is-sigurta ta’ Kaletra ġiet investigata f’ aktar minn 2600 pazjent fi studji kliniċi fażi II-IV, li minnhom aktar minn 700 pazjent kienu rċevew doża ta’ 800/200 mg (6 kapsoli jew 4 pilloli) darba kuljum. Bħal inibituri oħra ta’ nucleoside reverse transcriptase (NRTIs), f’xi ftit studji, Kaletra kien użat ikkombinat ma’ efavirenz jew nevirapine.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni li huma assoċjati mat-terapija b’Kaletra waqt studji kliniċi kienu dijarrea, dardir, rimettar, żieda fit-trigliċeridi fid-demm u żieda fil-kolesterol fid-demm. Tista tara dijarrea, dardir u rimettar fil bidu tat-trattament waqt żieda fit-trigliċeridi fid-demm u żieda fil- kolesterol fid-demm jistgħu jidru wara. Avvenimenti avversi kkawżati mit trattament wasslu għal waqfien qabel il-waqt ta’l-istudju f’fażi II-IV għal 7% tal-individwi.

Huwa importanti li ninnutaw li każi ta’ pankreatite ġew rappurtati f’pazjenti li qed jieħduKaletra, inklużi dawk li żvillupaw ipertrigliċeridemija. Iżjed u iżjed , każi rari ta’ żidiet fl-intervall PR ġew rrapurtati waqt t-terapija b’Kaletra. (ara sezzjoni 4.4).

b. Tabella ta’reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi min studji kliniċi u esperjenza adulti u pedjatriċi warat-tqegħid fis-suq:

L-avvenimenti li jmiss ġew identifikati bħala reazzjonijiet avversi. Il-kategorija tal-frekwenza tinkudi l- avvenimenti kolla li ġew irrapurtati b’intensita moderata għal severa, irrispettivament mill assessjar tal- każijiet individuali.Ir-reazzjonjiet avversi huma murija bi klassi tas-sistema ta’ l-organi. F’kull grupp ta’ frekwenza, effetti mhux mixtieqa huma murija f’ordni ta tnaqqis fis-serjeta’: komuni ħafna (>1/10), komuni (> 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (> 1/1000 sa < 1/100), u mhux magħrufa (ma jistgħux jiġu kkalkolati mill-informazzjoni disponibbli).

Avvenimenti li l-frekwenza tagħhom ġiet imnizzla bħala ‘mhux mgħarufa’, kienu identifikati waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Effetti mhux mixtieqa fi studji kliniċi u ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti adulti

Klassi tas-Sistema ta’ l-

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

Organu

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Infezzjoni tal-apparat respiratorju ta’ fuq

 

Komuni

Infezzjoni tal-apparat respiratorju ta’ isfel,

 

 

infezzjonijiet fil-ġilda li jinkludu ċellolite,

 

 

follikulite u furunklu.

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni

Anemija, lewkopenija, newtropenja,

limfatika

 

limfadenopatija

Disturbi fis-sistema imunitarja

Komuni

Ipersensittivita’ li tinkludi urtikarja u

 

 

anġjoedema

 

Mhux komuni

Sindromu ta’ rikostituzzjoniinfjammatorja

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Ipogonadiżmu

endokrinarja

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Disturbi fiz-zokkor fid-demm li jinkludu

nutrizzjoni

 

diabete mellitus, żieda fit-trigliċeridi fid-

 

 

demm u żieda fil-kolesterol fid-demm, nuqqas

 

 

fil-piż, nuqqas fl-aptit

 

Mhux komuni

Żieda fil-piż, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ansjeta

 

Mhux komuni

Ħolm mhux normali, tnaqqis fil-libido

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras (li tinkludi emikranja),

 

 

newropatija (li tinkludi newropatija

 

 

periferali), sturdament, nuqqas ta’ rqad

 

Mhux komuni

Aċċident ċerebrovaskulari, konvulżjoni,

 

 

disgezja, agezja, rogħda

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Viżjoni mhux normali

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

Mhux komuni

Tisfir tal-widnejn, vertigo

sistema labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Aterosklerożi bħal infart mijokardijaku,

 

 

imblukkar atrioventrikulari, valv tricuspid li

 

 

ma jaħdimx kif suppost.

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini fil-fond

Disturbi Gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dijarrea, nawsja

 

Komuni

Pankreatite1, rimettar, mard ta’ refux gastro-

 

 

esofagali, gastroenterite u kolite, uġiegħ

 

 

addominali (fuq u isfel), tinfiħ addominali,

 

 

ħruq fl-istoku, morliti, gass

 

Mhux komuni

Emorraġija gastrointestinali li tinkludi

 

 

ulċerazzjoni gastrointestinali, duodenite,

 

 

gastrite u emorraġija min wara, stomatite u

 

 

ulċerazzjoni fil-ħalq,inkontinenza ta’ l-iskart

 

 

tal-ġisem, konstipazzjoni, nixfa fil-ħalq

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Epatite li tinkludi żieda fl-AST,ALT u GGT

 

Mhux komuni

Stenożi epatika, epatomegalite, kolanġite,

 

 

iperbilirubinemija

 

Mhux mgħarufa

Suffejra

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Raxx li jinkludi raxx makulopapulari,

taħt il-ġilda

 

dermatite/raxx li jinkludi ekżema u dermatite

 

 

ta’ seborreja, perspirazzjoni eċċessiva bil-lejl,

 

 

prurite

 

Mhux komuni

Telf tax-xagħar, kapillarite, vaskulite

 

Sindromu ta’ Stevens-Johnson, erythema

 

 

 

Mhux mgħarufa

multiforme

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-

Komuni

Mialġja, uġigħ muskolu-skeltrali li jinkludi

connective tissue

 

artralġja u uġigħ tad-dahar, disturbi fil-

 

 

muskoli bħal dgħjufija u spażmi

 

Mhux komuni

Rabdomijoliżi, osteonekrożi

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux komuni

Nuqqas fit-tneħħija tal-Creatinine,

urinarja

 

infjammazzjoni fil kliewi, demm fl-urina

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Komuni

Disturbi fl-erezzjoni, disturbi fil-

u fis-sider

 

menstruazzjoni - amenorrea, menorraġia

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja li tinkludi astenja

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

 

jingħata

 

 

1 ara sezzjoni 4.4: pankreatite u lipidi

c. Deskrizzjoni ta’ certu reazzjonijietavversi

Is-sindromu ta’ Cushing ġie rrapurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu ritonavir jew fluconazole propionate amministrat man-nifs jew mill imnieħer; dan jista jidher ukoll makortikosterojdi oħra li huma metabolizzati bis-sistema ta’ P450 3A e.ż. budesonide (ara sezzjoni 4.4 u 4.5).

Gew rapurtati żieda ficreatine phosphokinase (CPK), mijalġja, mijożite u rarament rabdomijoliżi, ma inibituri tal-proteaż, speċjalment f’kombinazzjoni ma inibituri ta’ nucleoside reverse transcriptase.

Parametri tal-metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħujiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti infettati bl-HIV u li kellhom nuqqas serju ta’ immunita meta inbdiet kura b’ terapija antiretrovirali kkombinata (CART), jista jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjoni li ma tidhirx jew li hi opportunistika fil-post. Disturbi awtoimmunitarji (bħal marda ta’ Graves) ġew irrapurtati wkoll li ġraw f’sitwazzjoni ta’ riattivazzjoni immunitarja; madankollu, iż-żmienijiet li ġew irrapurtati li dehru dawn id-disturbi l-ewwel darba kien ivarja sew, għalhekk jistgħu jfeġġu xhur wara li jkun beda it-trattament (ara sezzjoni 4.4).

Ġew irrapurtati każijiet ta osteonekrożi, speċjalment f’pazjenti li għandom fatturi ta’ riskju li huma magħrufa b’mod ġenerali, mard avvanzat tal-HIV jew espożizzjoni fit-tul għal terapija antiretrovirali kkombinata (CART). Il-frekwenza ta’ dan mhux magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

d. Popolazzjoni Pedjatrika

Fit-tfal ta’ sentejn u ikbar, in-natura tal-profil ta’ sigurta’ huwa simili għal dak fl-adulti (ara t-tabella f’sezzjoni b).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Preżentement, hemm esperjenza limitata fil-bnedmin b’doża qawwija u eċċessiva ta’ Kaletra.

Doża eċċessivi tas-soluzzjoni orali ta’ Kaletra kienu rrapurtati (inkluż riżultat fatali). L-avvenimenti li ġejjin, assoċjati ma’ dożi eċċessivi fi trabi li twieldu qabel iż-żmien li saru mingħajr ebda intenzjoni, kienu rrapurtati: interruzzjoni kompleta atrijo-ventrikulari, kardjomijopatija, lactic acidosis, u insuffiċjenza akuta tal-kliewi.

Is-sinjali kliniċi avversi osservati fil-klieb kienu jinkludu salivazzjoni, emeżi u dijarrea / skart tal-ġisem mhux normali. Is-sinjali ta’ tossiċita osservati fil-ġrieden, firien jew klieb jinkludu tnaqqis fl-attività, ataksja, għelubija esaġerata, diżidratazzjoni u rogħda.

M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għaldoża eċċessiva b’Kaletra. It-trattament ta’doża eċċessiva b’ Kaletra għandu jikonsisti minn miżuri ġenerali ta’ support li jinkludi monitoraġġ tas-sinjali vitali u osservazzjoni ta’ l-istat kliniku tal-pazjent. Jekk indikat, eliminazzjoni ta’ sustanza attiva mhux assorbita għandu jiġi milħuq b’emeżi jew taħsila gastrika. Amministrazzjoni ta’ faħam attivat jista’ jintweża biex jgħin fit-tneħħija tas-sustanza attiva mhux attivata. Minħabba li Kaletra jingħaqad ħafna mal-proteini, d-dijaliżi tista ma tkunx ta’ benefiċċju fit-tneħħija tas-sustanza attiva.

Għaldaqstant, f’każ ta’ doża eċċessiva tas-soluzzjoni orali ta’ Kaletra, kemm alkoħol kif ukoll propylene glycol jistgħu jitneħħew bid-dijaliżi.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodimaniku

Kategorija farmakoterapewtika: mediċina antivirali għal użu sistemiku,mediċina antivirali għat- trattament ta’ infezzjonijiet tal-HIV, kombinazzjonijietinibituri protejaż, Kodiċi ATC: J05AR10

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lopinavir jipprovdi l-attività antivirali ta’ Kaletra. Lopinavir huwa inibitur tal-proteases ta’ HIV-1 u HIV-2 . Inibizjoni ta’ HIV protease jipprevjeni il-qtugħ tal-poliproteina gag-pol, u b’hekk jirriżulta fil- produzzjoni ta’ virus immatur, mhux infettiv.

Effetti fuq l-elettrokardjogramm

L-intervall QTcF ġie evalwat fi studju tat-tip crossover li sar b’ordni addoċċ li kien ikkontrollat mill- plaċebo u attiv (moxifloxacin 400mg darba kuljum) li sar fuq 39 pazjent f’saħħtu, fejn f’Ġurnata 3, ġie mkejjel 10 darbiet fi 12-il siegħa. Id-differenzi medji massimi (95% upper confidence bound) fil-QTcF mill-plaċebo kienu ta’ 3.6 (6.3) u 13.1 (15.8) fil-każ fejn ingħatat doża ta’ 400/100 mg LPV/r darbtejn kuljum u 800/200 mg LPV/r aktar milli jingħata fit-terapija darbtejn kuljum, rispettivament. It-titwil ikkawżat ta’ l-intervall QRS minn 6 ms għal 9.5 ms b’doża għolja ta’ lopinavir/ritonavir (800/200 mg darbtejn kuljum) jikkontribwixxi għat-titwil fil QT. Iż-żewġ reġimen irriżultaw f’esponimenti f’Ġurnata 3, li kienu ta’ bejn wieħed u ieħor 1.5 u 3 darbiet ogħla minn dawk osservati meta ngħataw id-dożi fissi rrakkomandati ta’ LPV/r darba kuljum jew darbtejn kuljum. L-ebda suġġett ma ġarrab żieda fil-QTcF li

hi ≥ 60 msec mil-linja bażi jew intervall QTcF li jeċċedi l-limitu li hu potenzjalment klinikament rilevanti ta’ 500 msec.

Titwil mhux kbir ta’ l-intervall PR ġie nnutat ukoll fl-istess studju f’Ġurnata 3, f’suġġetti li kienu qegħdin jirċievu lopinavir/ritonavir. Fl-intervall ta’ 12-il siegħa ta’ wara li ngħatat id-doża, it-tibdil medju mil-linja bażi fl-intervall PR varja minn 11.6 ms sa 24.4 ms. L-intervall PR massimu kien ta’ 286 msec u ma ġie osservat l-ebda imblukkar tal-qalb tat-tieni jew tat-tielet grad (ara sezzjoni 4.4).

Attività antiviraliin vitro:

L-attività antivirali in vitro ta’ lopinavir kontra razzi ta’ l-HIV tal-laboratorju u kliniċi kienet evalwata f’linji ta’ ċelluli limfoblastiċi infettati b’mod akut, u limfoċiti tad-demm periferali, rispettivament. Fl- assenza ta’ serum uman, il-medja IC50 ta’ lopinavir kontra ħames razzi differenti ta’ HIV-1 tal- laboratorju kien 19 nM. Fl-assenza u presenza ta’ 50% serum uman, il-medja IC50 ta’ lopinavir kontra

HIV-1IIIB f’ċelluli MT4 kien 17 nM u 102 nM, rispettivament. Fl-assenza ta’ serum uman, il-medja IC50 ta’ lopinavir kien 6.5 nM kontra bosta iżolati kliniċi HIV-1.

Reżistenza

Selezzjoni ta’ reżistenza in vitro

Iżolati HIV-1 b’suxxettibilità mnaqqsa għal lopinavir ġew mgħażula in vitro. HIV-1 ġie mogħddi in vitro ma’ lopinavir waħdu u ma’ lopinavir flimkien ma ritonavir f’konċentrazzjonijiet proporzjonati, ;i jirrapreżentaw medda ta’ konċentrazzjonijiet proporzjonati tal-plażma osservati waqt it-terapija b’Kaletra. Analiżi ġenotipiku u fenotipiku ta’ virus selezzjonati b’dan il-passaġġ jisuġġerixxu li l- preżenza ta’ ritonavir, f’dawn il-konċentrazzjonijiet proporzjonati, ma jinfluenzax b’ modd miżurabli is- selezzjoni ta’ virus reżistenti għal lopinavir. Kollox ma kollox, il-karatterizazzjoni in vitro ta’ cross- resistance fenotipika bejn lopinavir u inibituri tal-protease oħrajn tissuġġerixxi li t-tnaqqis fis- suxxettibilità għal lopinavir tikkorrelata mill-qrib ma tnaqqis fis-suxxettibilità għal ritonavir u indinavir, iżda ma tikkorrelatax mill-qrib ma tnaqqis fis-suxxettibilità għal amprenavir, saquinavir, u nelfinavir.

Analiżi ta’ reżistenza f’pazjenti li qatt ma esponew ruħhom qabel għal ARV

Fi studji kliniċi li kellhom numru limitat ta’ iżolati analizzati, is-selezzjoni ta’ reżistenza għal lopinavir ma ġietx osservata f’pazjenti li ma ħadux t-trattament qabel u li ma kellhomx reżistenza sinjifikanti għal-inibitur tal-proteaż fil-linja bażi. Ara deskrizzjoni aktar iddettaljata tal-istudji kliniċi.

Analiżi tar-reżistenza f’pazjenti b’esperjenza ta’ PI

Is-selezzjoni tar-reżistenza għall-lopinavir f’pazjenti li kienu fallew qabel it-terapija ta’ inibituri tal- protease kienet karatterizzata b’analizzar ta’ l-iżolati loġitudonali minn 19 suġġetti b’esperjenza għal inibituri tal-protease fi 2 mill-istudji tat-tieni fażi u f’1 mill-istudji tat-tielet fażi. Dawn kienu esperjenzaw suppressjoni viroloġika mhux kompluta jew kellhom virus li ma baqax suppressat wara reazzjoni tal-bidu għal Kaletra jew ukoll li wrew reżistenza inkrementali in vitro bejn il-linja bażi u definit bħala t-tfaċċar ta’ mutazzjonijiet ġodda jew bidla għal suxxettibilità fenotipika dopjja għal lopinavir). Reżistenza inkrementali kienet l-iktar komuni f’suġġetti li l-iżolati tal-linja bażi tagħhom kellhom ħafna mutazzjonijiet assoċjati ma’ inibituri tal-proteases, imma b’<40 inqas suxxettibilità għal lopinavir fil-linja bażi. Mutazzjonijiet V82A, I54V u M461 kienu l-iktar li ħarġu. Mutazjonijiet L33F,

I50V u V321 ikkombinati ma 147V/A kienu wkoll osservati. Id-19-il iżolati wrew żieda ta’ 4.3-il darba f’IC50 meta mqabbla ma iżolati tal-linja bażi (minn 6.2-il darba għal 43-il darba, mqabbla ma virus tat- tip mhux kkultivat).

Korrelati ġenotipiċi ta’ suxxettibilità fenotipika mnaqqsa għal lopinavir fil-virus selezzjonati minn inibituri oħra tal-protease. L-attività antivirali in vitro ta’ lopinavir kontra 112 iżolati klinici meħuda minn pazjenti li kienu qed ifallu t-terapija b’wieħed jew iżjed mill-inibituri tal-protease kienu analizzati. F’dan il-kwadru , il-mutazzjonijiet f’HIV protease kienu assoċjati bi tnaqqis ta’ suxxettibilità invitro

għal lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T,

I84V u L90M. Il-medjan EC50 ta’ lopinavir kontra l-iżolati bi 0-3, 4-5, 6-7 u 8-10 mutazzjonijiet fil- pożizzjonijiet tal-amino aċidi kif indikat hawn fuq kienu 0.8, 2.7 13.5 u 44.0-il darba ogħla mill- EC50 kontra HIV tat-tip mhux ikkultivat, rispettivament. Is-16 il-virus li urew > 20-il darba bidla fis- suxxettibilità kollha kien fihom mutazzjonijiet fil-posizzjonijiet 10, 54, 63 u 82 u /jew 84. Madanakollu, kien fihom medjan ta’ 3 mutazzjonijiet fil-pożizzjonijiet tal-amino aċidi 20, 24, 46, 53, 71 u 90. Mal-mutazzjonijiet spjegati hawn fuq, kienu wkoll osservati il-mutazzjonijiet V321 u I47A f’iżolati li marru lura b’suxxettibilità mnaqqsa għal lopinavir fil-pazjenti b’esperjenza ta’ inibituri tal- protease li kienu jirċievu terapija ta’ Kaletra u mutazzjonijiet I47A u L76V ġew osservati f’iżolati li marru lura b’suxxettibilità mnaqqsa għal lopinavir f’ pazjenti li kienu jirċievu terapija ta’ Kaletra.

Il-konklużjonijiet relatati ma ir-relevanza ta’ mutazzjonijiet partikolari jistgħu jinbidlu meta jkun hemm informazzjoni ġdida. U huwa rrakkomandat li tiċċekkja ma sistemi ġodda ta’ interpretzzjoni biex jigi analizzat ir-riżultat tat-test ta’ reżistenza.

L-attività antivirali ta’ Kaletra f’pazjenti li qed ifallu fit-terapija ta’ inibituri tal-protease

Ir-rilevanza klinika tas-suxxettibilità in vitro għal lopinavir ġiet eżaminata billi ġie analizzat ir-respons viroloġiku tat-terapija b’Kaletra, fir-rigward tal-linja bażi tal-ġenotip u fenotip virali, fi 56 pazjent li qabel kienu qed ifallu t-terapija b’inibituri multipli tal-protease. Il- EC50 ta’ lopinavir kontra il- 56 iżolati virali tal-linja bażi varjaw bejn 0.6 u 96-il darba ogħla mill- EC50 kontra HIV ta’ tip mhux ikkultivat. Wara 48 ġimgħa ta’ trattament b’Kaletra, efavirenz u inibituri tan-nucleoside reverse transcriptase, plażma HIV RNA < 400 kopji/ml kienu osservati fi 93% (25/27), 73% (11/15), u 25% (2/8) ta’ pazjenti bi < 10 il darba, 10 għal 40-darba , u > 40 darba tnaqqis fis-suxxettibilità għal lopinavir fil-linja bażi, rispettivament. Addizjonalment, respons viroloġiku kien osservat fi 91%

(21/23), 71% (15/21) u 33% (2/6) pazjenti bi 0-5, 6-7, u 8-10 mutazzjonijiet ta’ dawk hawn fuq msemmija f’HIV protease assoċjat bi tnaqqis fis-suxxettibilità in vitro għal lopinavir. Minħabba li dawn il-pazjenti ma kienux esposti qabel għal Kaletra jew efavirenz, parti mir-respons jista’ jiġi attribwit għal efavirenz, partikolarment f’pazjenti li qed iħażnu virus b’reżistenza għolja għal lopinavir. L-istudju ma kienx fih kontrol fejn pazjenti ma kienux qed jingħataw Kaletra.

Cross-resistance

Attività ta’ inibituri oħra tal-protease kontra l-iżolati li żviluppaw reżistenza inkrementali għal lopinavir wara terapjia ta’ Kaletra f’pazjenti b’esperjenza ta’ inibituri tal-protease. Il-preżenza ta’ cross- resistance għal inibituri oħra tal-protease ġiet analizzata fi 18-il iżolat li marru lura, li kienu wrew żvilupp reżistenza għal lopinavir matul 3 mill-istudju tat-tieni fażi u minn 1 mill-istudju tat-tielet fażi ta’

Kaletra f’pazjenti b’esperjenza ta’ inibituri tal-protease. It-tinja tal-medjan IC50 ta’ lopinavir ta’ dawn it- 18-il iżolat fil-linja bażi u li marru lura kienet6.9-il darba u 63-il darba rispettivament, mqabbel ma virus tat-tip mhux ikkultivat. Ġeneralment iżolati li marru lura jew żammew (jekk reżistenti-inkroċjati fil- linja bażi) jew żviluppaw cross-resistance għal indinavir, saquinavir u atazanavir. Tnaqqis modest f’attività ta’ amprenavir ġew innutati b’żieda medjana ta’ IC50 minn 3.7-il darba għal 8-il darba f’iżolati tal-linja bażi jew li marru lura rispettivament. L-iżolati żammew is-suxxetibilita għal tipranavir b’żieda medjana ta’ IC50 fil-linja bażi u f’dawk li marru lura ta’ 1.9-il darba u 1.8-il darba rispettivament, mqabbla ma virus tat-tip mhux ikkultivat. Jekk jogħġbok irreferi għal Aptivus karatteristiċi tal-prodott fil-qosor għal iktar informazzjoni dwar l-użu ta’ tipranavir, inklużi il-ġenotipiċi preditturi tar-rispons, fit-trattament ta’ infezzjoni ta’ l-HIV reżistenti għall-lopinavir.

Rizultati kliniċi

L-effetti ta’ Kaletra (kkombinata ma aġenti antiretrovirali oħra) fuq markaturi bijoloġiċi (livelli ta’ plażma HIV RNA u għadd ta’ CD4+ T-cell) ġew investigati fi studji kkontrollat ta’ Kaletra li damu 48 għal 360 ġimgħa.

Użu fl-adulti

Pazjenti li qatt ma ħadu terapija antiretrovirali

Studju M98-863 kien fortuwitu u proċess double-blind bi 653 pazjenti ġodda għal trattament antiretrovirali fejn ġie investigat Kaletra (400/100 mg darbtejn kuljum) mqabbel ma’ nelfinavir (750 mg tlett darbiet kuljum) stavudine u lamivudine. Il-linja bażi medja tal-għadd ta’ CD4+ T-cell kien ta’ 259 ċelloli/mm3 (bejn 2 sa 949 cellola log10 kopji/ml)u l-linja bażi medja tal- HIV-1 RNA fil-plażma kienet

4.9 log10 kopji/ml (limiti 2.6 għal 6.5 log10 kopji/ml).

Tabella 1

Riżultati ta’ ġimgħa 48: Studju M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopji/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopji/ml*†

67%

52%

Żieda medja mill-lija bażi fl-

għadd ta’ CD4+T-cell

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

* bl-intenzjoni li tkun trattata l-analiżi fejn pazjenti b’valuri nieqsa huma kkunsidrati fallimenti viroloġiċi

† p<0.001

Mija u tlettax il-pazjent trattati b’ nelfinavir u 74 pazjent trattati b’ lopinavir/ritonavir kellhom HIV RNA il-fuq min 400 kopja/ml waqt li kienu fuq trattament min ġimgħa 24 sa ġimgħa 96. Min dawn, iżolati minn 96 pazjent trattat b’ nelfinavir u 51 pazjent trattat b’ lopinavir/ritonavir setgħu ġew studjati wkoll għal testijiet ta’ reżistenza. Ir-reżistenza għal nelfinavir, hekk definita bħala l-preżenza ta’ mutazzjoni D30N jew L90M tal-proteaż, ġiet osservata f’ 41/96 (43%) tal-pazjenti. Ir-reżistenza għal lopinavir, hekk definita bħala l-preżenza ta’ mutazzjonijiet tal-proteaż fis-sit primarju jew attiv (ara hawn fuq), ġiet osservata f’ 0/51 (0%) tal-pazjenti. Nuqqas ta’ reżistenza għal lopinavir ġiet ikkonfermata b’analiżi fenotipika.

Respons viroloġiku sostenut għal Kaletra (ikkombinat ma’ inibituri nukleòside/nukleòtide reverse transcriptase ) ġie osservat anke fi studju Fażi II żgħir (M97-720) tul 360 ġimgħa ta’ trattament. Fl- istudju, mitt pazjent oriġinarjament ġew ikkurati b’Kaletra (inkluż 51 pazjent li kienu qegħdin jirċievu 400/100 mg darbtejn kuljum u 49 pazjent li kienu qegħdin jirċievu jew 200/100 mg darbtejn kuljum jew 400/200 mg darbtejn kuljum). Bejn ġimgħa 48 u ġimgħa 72, il-pazjenti kollha qalbu għal Kaletra open- label meta ngħataw id-doża ta’ 400/100 mg darbtejn kuljum. Disgħa u tletin pazjent (39%) ma komplewx l-istudju, li jinkudu 16 (16%) waqfiet minħabba avvenimenti avversi, u li waqfa minnhom kienet assoċjata ma mewt. Wieħed u sittin pazjent spiċċaw l-istudju kollu (35 pazjent irċevew id-doża rakkomandata ta’ 400/100 mg darbtejn kuljum matul l-istudju kollu).

Tabella 2

Riżultati ta’ ġimgħa 360: Studju M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopji/ml

61%

HIV RNA < 50 kopji /ml

59%

Żieda medja mill-lija bażi fl-għadd ta’ CD4+T-cell

(ċelloli/mm3)

 

 

Matul 360 ġimgħa ta’ trattament, analiżi ġenotipika ta’ iżolati virali giet konkluża b’success f’ 19 minn

28 pazjent li kellhom ikkonfermat HIV RNA l-fuq min 400 kopja/ml, ma wera l-ebda mutazzjoni tal- proteaż fis-sit primarju jew attiv (amino acids f’pużizzjonijiet 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 u 90) jew reżistenza fenotipika tal-proteaż.

Pazjenti li kellhom trattament antiretrovirali qabel

M97-765 hu prova fortuwita, double-blind li qed jevalwa Kaletra f’żewġ livelli ta’ dożi (400/100 mg u 400/200 mg, it-tnejn li huma darbtejn kuljum) u nevirapine (200 mg darbtejn kuljum) u żewġ inbituri ta’ reverse transcriptase f’ 70 pazjenti b’esperjenza ta’ inibituri tal-protease, imma novizzi għal inibituri ta’ non- nucleoside reverse transcriptase. Il-linja bażi medjana fl-għadd ta’ ċelluli CD4 kien

349 ċelluli/mm3 (limiti 72 għal 807 ċelluli/mm3) u l- linja bażi medjana tal-plażma HIV-1 RNA kienet 4.0 log10 kopji/ml (limiti 2.9 għal 5.8 log10 kopji/ml).

Tabella 3

Riżultati ta’ ġimgħa 24: Studju M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

HIV RNA < 400 kopji/ml (ITT)*

75%

HIV RNA < 50 kopji/ml (ITT)*

58%

Żieda medja mill-lija bażi fl-għadd ta’ CD4+T-cell

(ċelloli/mm3)

 

* bl-intenzjoni li tkun trattata l-analiżi fejn pazjenti b’valuri nieqsa huma kkunsidrati fallimenti viroloġiċi

M98-957 huwa studju fortuwitu open-label fejn it-terapija Kaletra ġiet evalwata f’żewġ livelli ta’ dożi (400/100 mg u 533/133 mg, it-tnejn li huma darbtejn kuljum) u efavirenz (600 mg darba kuljum) u inibituri reverse nucleoside transcriptase f’ 57 pazjenti b’esperjenza ta’ inibituri tal-protease, imma novizzi għal inibituri ta’ non- nucleoside reverse transcriptase. Bejn il-ġimgħa 24 u 48, pazjenti fortuwitament mogħtija doża ta’ 400/100 mg kienu konvertiti għal doża ta’ 533/133 mg. Il-medjan tal- linja bażi fl-għadd taċ-ċelluli CD4 kien 220 ċelluli/ml (limiti 13 għal 1030 ċelluli/ml).

Tabella 4

Riżultati ta’ ġimgħa 48: Studju M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

HIV RNA < 400 kopji/ml*

65%

Żieda medja mill-lija bażi fl-għadd ta’ CD4+T-cell

(ċelloli/mm3)

 

* bl-intenzjoni li tkun trattata l-analiżi fejn pazjenti b’valuri nieqsa huma kkunsidrati fallimenti viroloġiċi

Użu Pedjatriku

M98-940 kien studju open-label ta’ taħlita likwida orali ta’ Kaletra f’ 100 novizzi għat-terapji antiretrovirali (44%) u (56%) pazjenti pedjatriċi bl-esperjenza ta’ dawn it-trattamenti. Il-pazjenti kollha kienu novizzi għal inibituri non-nucleoside reverse transriptase. Pazjenti randomi kienu mogħtija

230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir kull m2 jew 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir kull m2. Pazjenti novizzi ingħataw inibituri nucleoside reverse transcriptase. Pazjenti b’esperjenza ingħataw nevirapine u sa żewġ inibituri nucleoside reverse transcriptase. Sigurta’, effikaċja u l-profili farmakokinetiċi taż- żewġ duzaġġi kienu analiżati wara 3 ġimgħat terapija f’kull pazjent. Sussegwentement il-pazjenti kollha komplew fuq id-doża 300/75 mg kull m2. Pazjenti kellhom età medja ta’ 5 snin (minn 6 xhur sa12-il sena) b’14 li kellhom anqas minn sentejn u 6 pazjenti sena jew anqas. Il-linja bażi medja fl- għadd ta’ ċelluli CD4+ T-cell kien 838 ċelluli/mm3 u l-medja linja bażi plazma HIV-1 RNA kienet 4.7 log10 kopji/ml.

Tabella 5

Riżultati ta’ ġimgħa 48: Studju M98-940

 

 

Dawk li ma ħadux

Dawk li ħadu

 

 

mediċina antiretrovirali

mediċina

 

 

qabel (N=44)

antiretrovirali qabel

 

 

 

(N=56)

 

HIV RNA < 400 kopji/ml

84%

75%

 

Żieda medja mill-lija bażi fl-

 

għadd ta’ CD4+T-cell

 

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

 

 

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ lopinavir ko-amministrat ma ritonavir ġew evalwati f’voluntiera adulti f’saħħithom u f’pazjenti infettati bl-HIV; ma’ ġiet innutata l-ebda differenza sostanzjali bejn iż- żewg gruppi. Essenzjalment il-lopinavir huwa kompletament metaboliżżat minn CYP3A. Ir-ritonavir jinibixxi l-metaboliżmu ta’ lopinavir, b’konsegwenza li jżid il-livelli fil-plażma ta’lopinavir. Tul studji, s-somministrazzjoni tal-Kaletra 400/100 mg darbtejn kuljum tagħti medja tal-konċentrazzjonijiet tal- plażma ta’ lopinavir steady-state 15 sa 20-darba ogħla minn dawk ta’ ritonavir f’pazjenti infettati bl- HIV. Il-livelli tal-plażma ta’ ritonavir huma anqas minn 7% ta’ dawk miksuba wara doża ta’ritonavir ta’ 600 mg darbtejn kuljum. L- EC50 antivirali in vitro ta’ lopinavir huwa approssimattivament 10- darbiet inqas minn dak ta’ ritonavir. Għalhekk l-attività antivirali tal-Kaletra hija dovuta għal-lopinavir.

Assorbiment

Dużaġġ multiplu b’ 400/100 mg Kaletra darbtejn kuljum għal ġimgħatejn u mingħajr restrizzjoni fuq l- ikel ipproduċiet medja ± SD l-ogħla konċentrazzjoni ta’ lopinavir fil-plażma lopinavir (Cmax) ta’

12.3 ± 5.4 g/ml, li ntlaħqet approssimattivament 4 sigħat wara s-somministrazzjoni. Il-medja steady state tal-konċentrazzjoni minima qabel id-doża ta’ filgħodu kienet 8.1 ± 5.7 g/ml. Lopinavir AUC fuq intervall ta’ dożaġġ ta’ 12 il-siegħa kellu medja ta’ 113.2 ± 60.5 g/ml. Il-bijodisponibilita’ assoluta ta’ lopinavir ko-formulata ma’ritonavir fil-bniedem, ma’ ġietx stabbilita.

Effetti tal-Ikel fuq l-assorbiment mill-ħalq

Kapsuli rotob u likwidu Kaletra ġew murija li huma bijoekwivalenti taħt kundizzjonijiet mhux ta’ sawm, (ikla b’kontenut ta’ xaħam moderat). Is-somministrazzjoni ta’ doża unika 400/100 mg ta’ kapsuli rotob Kaletra flimkien ma’ ikla b’kontenut ta’ xaħam moderat (500 – 682 kcal, 22.7 –25.1% mix-xaħam) ġiet assoċjata ma’ żieda medja ta’ 48% u 23% fil-lopinavir AUC u Cmax, rispettivament, relattivament għas-sawm. Għat-taħlita likwida orali ta’ Kaletra, iż-żidiet korrispondenti f’lopinavir AUC u Cmax kienu 80% u 54%, rispettivament. Is-somministrazzjoni ta’ Kaletra flimkien ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam (872 kcal, 55.8% mix-xaħam)żiedet l-AUC u Cmax ta’ lopinavir bi 96% u 43%, rispettivament, għal kapsuli rotob, u 130% u 56%, rispettivament, għat-taħlita likwida orali.

Sabiex tkabbar il-bijodisponibilita’ u timminimizza l-varjabilita’ l-Kaletra għandha tittieħed mal-ikel.

Distribuzzjoni

Fi steady-state lopinavir huwa approssimattivament 98-99% marbut mal-proteini tas-serum. Lopinavir jgħaqqad kemm mal-aċidu glikoproteina alpha-1(AAG) u mal-albumina, imma għandha affinita ogħla mal-AAG. Fi steady-state t-tagħqid tal-proteina ta’ lopinavir jibqa kostanti fuq l-medda ta’ konċentrazzjonijiet osservati wara 400/100 mg Kaletra darbtejn kuljum, u hija simili bejn volontiera b’saħħithom u pazjenti li huma HIV-posittivi.

Biotrasformazzjoni

Esperimenti in vitro b’mikrożomi epatiċi umani jindikaw illi primarjament lopinavir jgħaddi minn metaboliżmu ossidattiv. Il-lopinavir huwa estensivament metabolizzat mis-sistema ċitokroma epatika P450, kważi esklussivament mill-iżożima CYP3A. Ir-ritonavir huwa inibitur ta’CYP3A potenti li jinibixxi il-metaboliżmu ta’lopinavir u għalhekk iżid il-livelli tal-plażma ta’lopinavir. Studji ta’

14C- lopinavir fil-bniedem urew illi 89% tar-radjoattivita’ tal-plażma wara doża unika ta’ 400/100 mg

Kaletra kienet dovuta għas-sustanza attiva oriġinali. Mill-inqas 13- il metabolita ossidattivi ta’ lopinavir

ġew identifikati fil-bniedem. Il-par (koppja) epimeriku/a 4-oxo u 4-idroximetabolita huma l-metaboliti maġġuri b’attività antivirali, imma jikkomprendu biss ammonti żgħar ħafna mit-total kollu tar- radjoattivita tal-plażma. Ritonavir ġie muri li jinduċi l-enżimi metaboliċi,b’hekk jirriżulta fl-induzzjoni tal-metaboliżmu tiegħu stess u aktarx l-induzzjoni tal-metaboliżmu ta’lopinavir. Konċentrazzjonijiet ta’lopinavir ta’ qabel id-doża maż-żmien jonqsu matul l-għoti ta’ dużaġġ multiplu, u jistabiliżżaw ruħhom wara approssimattivament 10 tijiem sa 2 gimgħat.

Eliminazzjoni

Wara doża ta’ 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir , approssimattivament 10.4 ± 2.3% u 82.6 ± 2.5% ta’ doża somministrata ta’ 14C-lopinavir tista tiġi stabbilita fl-urina u fl-iskart imneħħi mill-ġisem, rispettivament. Lopinavir mhux mibdul kien approssimattivament 2.2% u 19.8% tad-doża somministrata fl-urina u fl-iskart imneħħi mill-ġisem, rispettivament. Wara dużaġġ multiplu inqas minn 3% tad-doża ta’ lopinavir hija mneħħija mhux mibdula fl-urina. Il-half-life effettiva ta’ lopinavir (massimu sa minimu) tul intervall ta’ dużaġġ ta’12 il-siegħa kellu medja ta’ 5 - 6 sigħat, u t-tneħħija orali (CL/F) apparenti ta’ lopinavir hi 6 sa 7 l/siegħa.

Pazjenti Speċjali

Pedjatriċi

Hemm tagħrif farmakokinetiku limitat fi tfal ta’ taħt is-sentejn età. Il-farmakokinetika ta’ Kaletra 300/75 mg/m2 darbtejn kuljum u 230/57.5 mg/m2darbtejn kuljum ġew studjati f’total ta’ 53 pazjent

pedjatriku li jvarjaw fl-età minn 6 xhur sa 12 il-sena. Il-medja fi steady-state tal-AUC, Cmax, u Cmin ta’ lopinavir kien72.6± 31,1μg•h/ml, 8.2± 2.9 g•h/ml and 3.4± 2.1μg•h/ml rispettivament wara Kaletra

230/57.5 mg/m2 darbtejn kuljum mingħajr nevirapine (n=12), u kienu 85.8 ± 36.9 g•h/ml,

10.0 ± 3.3 g/ml u 3.6 ± 3.5 g/ml, rispettivament wara 300/75 mg/m2 darbtejn kuljum b’nevirapine (n=12). Il- 230/57.5 mg/m2 dożaġġ darbtejn kuljum mingħajr nevirapine u t- 300/75 mg/m2 dożaġġ darbtejn kuljum b’nevirapine pprovdew konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ lopinavir simili għal dawk ottenuti f’pazjenti adulti li kienu qed jirċievu 400/100 mg dożaġġ darbtejn kuljum mingħajr nevirapine.

Sess, Razza u Età

Il-farmakokinetika ta’ Kaletra ma’ ġietx studjata f’persuni akbar fl-età. F’pazjenti adulti ma’ ġiet innutata l-ebda differenza farmakokinetika li huma relatati ma’ l-età jew is-sess. Differenzi farmakokinetiċi minħabba razza ma’ ġewx identifikati.

Problemi fil-kliewi

Farmakokinetiċi ta’ Kaletra ma’ ġewx studjati f’pazjenti li jsofru minn problemi fil-kliewi. Iżda peress li t-tneħħija ta’ lopinavir mill-kliewi hija negliġibbli, f’pazjenti bi problemi fil-kliewi tnaqqis fit-total tat-tneħħija mill-ġisem ma’ hijiex mistennija.

Problemi Epatiċi

Il-parametri farmakokinetiċi steady-state ta’ lopinavir f’pazjenti infettati bl-HIV bi problemi epatiċi minn ħfief għal moderati ġew mqabbla ma dawk ta’ pazjenti infettati bl-HIV b’funzjoni epatika normali fi studju ta’ dożi multipla b’lopinavir/ritonavir 400/100 mg darbtejn kuljum. Żieda limitata ta’ approssimament 30% fil-konċentrazzjonijiet ta’ lopinavir ġiet osservata, imma mhix mistennija li tkun ta’ ebda relevanza klinika (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Studji tossiċi fuq bażi ta’ dożi ripetuti fil-gerriema u fil-klieb identifikaw bħala bersalli prinċipali organi bħal fwied, il-kliewi, it-tarojd, il-milsa u ċelluli tad-demm ħomor ċirkulanti. Bidliet epatiċi urew nefħa ċellulari b’deġenerazzjoni fokali. Fil-waqt li l-esposizzjoni li minnu ħarġu dawn il-bidliet kien komparabbli mal jew inqas mill-esponiment kliniku uman, dożi fl-annimali kienu iktar minn 6 darbiet id-doża klinika rakkomandata. Deġenerazzjoni renali tubulari ħafifa kienet ristretta għall ġrieden esposti b’almenu darbtejn l-esponiment rakkomandat għall bniedem; il-kilwa ma’ kenitx effettwata fil-far u fil- klieb. Serum thyroxine imnaqqas wassal għall rilaxxament akbar ta’ TSH li rriżulta f’ipertrofija taċ-

ċellula follikulari fil-glandola tajrod tal-far. Dawn il-bidliet kienu mreġġa lura wara l-irtirar tas-sustanza attiva u kienu assenti fil-ġrieden u fil-klieb. Anisoċitożi Coombs-negative u pojkiloċitożi kienu osservati fil-far, iżda mhux fil-ġrieden u l-klieb. Milsa minfuħa bl-istjoċitożi ġew innutati fil-far iżda mhux fi speċi oħra. Is-serum kolosterol kien għoli fil-gerriema iżda mhux fil-klieb, waqt li t-trigliċeridi kienu għolja biss fil-ġrieden.

Waqt studju in vitro kanali kardijaċi tal-potassju umani klonati (HERG) kienu inibiti bi 30% fl-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ lopinavir/ritonavir ippruvati, li kienu jikkorrispondu għal esponiment għal lopinavir ta’ total ta’ 7 darbiet u 15 il-darba livelli ta’ plażma quċċata libera li ġew ottenuti fil-bniedem bid-doża terapewtika massima li ġiet irrikmandata. B’kuntrast, konċentrazzjonijiet simili ta’ lopinavir/ritonavir ma’ urew l-ebda dewmien fir-ripolarizzazjoni fil-fibri kardijaċi Purkinje tal-klieb.

Konċentrazzjonijiet iktar baxxi ta’ lopinavir/ritonavir ma’ipproduċewx imblokk kurrenti tal-potassju (HERG) sinifikanti. Studji dwar id-distribuzzjoni tat-tessuti li saru fuq il-far ma ssuġġerewx żamma kardijaka sinifikanti tas-sustanza attiva; 72 siegħa AUC fil-qalb kienet approssimattivament 50% tal- plażma AUC imkejjla. Għalhekk huwa raġjonevoli li wieħed jistenna li l-livelli kardijaċi ta’ lopinavir ma’ jkunux sinifikantement ogħla mill-livelli tal-plażma.

Fil-klieb, mewġ U prominenti fuq l-elektrokardjogramma ġew osservati (bħala li kienu) assoċjati ma’ intervall PR prolongat u mal-bradikardja. Huwa preżunt li dawn l-effetti huma kawża ta’ disturb minn elektrolite.

Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku, ma’ huwiex magħruf, iżda l-effetti potenzjali kardijaċi ta’ dan il-prodott fil-bniedem ma’ jista jiġi eskluż (ara ukoll sezzjoni 4.4. u 4.8).

Fil-far, embrijofetotossiċita (telf ta’ tqala, vijabilita’ fetali imnaqqsa, piżijiet tal-korp fetali imnaqqsa, frekwenza akbar ta’ varjazzjonijiet skeletali) u tossiċita’ ta’ l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (għixien imnaqqsa taż-żgħar) ġiet osservata f’dożaġġi tossiċi materni. L-esponiment sitematiku għall lopinavir/ritonavir fid-dożaggi materni u żviluppatorji kien iktar baxx mill-esposizzjoni terapewtiku ppjanat fil-bniedem.

Studji karċinoġeniċi fuq perijodu twil, tal-lopinavir/ritonavir fil-ġrieden żvela induzzjoni mhux ġenotossika u mitoġenika ta’ tumuri fil-fwied, li ġeneralment huma kkunsidrati li għandhom ftit

rilevanza ta’ riskju għall bniedem. Studji karċinoġeniċi fil-far ma’ żvelaw l-ebda sejbiet tumoriġeniċi. Lopinavir/ritonavir ma’ instabx li hu mutaġeniku jew klastoġeniku f’serje sħiħa ta’ provi in vitro u in vivo inklużi l-prova Ames bacterial reverse mutation, il-prova tal-limfoma fil-ġurdien, it-test mikronukleju fil-ġurdien u provi ta’ aberrazzjoni kromosomatika fil-limfoċiti umani.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Is-soluzzjoni orali fiha:

Alkoħol (42.4% v/v), high fructose corn syrup,

propylene glycol (15.3% w/v), ilma ppurifikat,

glycerol,

povidone,

Magnasweet-110 flavour (taħlita ta’ monoammonium glycyrrhizinate and glycerol),

vanilla flavour (containing p-hydroxybenzoic acid, p-hydroxybenzaldehyde, vanillic acid, vanillin, heliotropin, ethyl vanillin),

polyoxyl 40 hydrogenated castor oil,

cotton candy flavour (fih ethyl maltol, ethyl vanillin, acetoin, dihydrocoumarin, propylene glycol), acesulfame potassium,

saccharin sodium, sodium chloride, peppermint oil, sodium citrate, citric acid, levomenthol.

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C).

Ħażna waqt l-użu: Jekk miżmum barra mill-friġġ, Taħżinx f’temperatura 'l fuq minn 25°C u armi l- kontenut mhux użat wara 42 ġurnata (6 ġimgħat). Qed tiġi avżat li tikteb id-data tat-tneħħija mill-friġġ fuq il-pakkett ta’ barra.

Evita l-esponiment għalsħana eċċessiva.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexken kulur ambra għal dożi multipli magħmulin minn polyethylene terephthalate (PET), ta’ daqs ta’ 60 ml.

Kull pakkett fih 5 fliexken ta’ 60 ml li b’kollox fih 300 ml ta’ soluzzjoni orali. Il-pakkett fih ukoll 5 x 5 ml siringi bi gradazzjonijiet ta’ 0.1 ml minn 0 sa 5 ml (400/100 mg).

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Renju Unit

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/01/172/003

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni : 20 ta’ Marzu 2001

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 20 ta’ Marzu 2011

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il- mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kaletra 200 mg/50 mg pilloli miksija b'rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 200 mg lopinavir ko-formulata ma’ 50 mg ritonavir bħala qanqiel farmakokinetiku.

Għal-lista kompluta ta’eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Safra [bil-logota’ Abbott] u “KA”imnaqqxa.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kaletra huwa indikat flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra għat-trattament ta’ adulti, adoloxxenti u tfal il-fuq minn sentejn infettati b il- human immunodeficiency virus (HIV-1).

Ix-xelta li tuża Kaletra biex tittrata pazjenti infettati bl-HIV-1 prettratati bil-kbir bi inibituri tal-protease għandha tkun ibbażżata fuq testijiet ta’ reżistenza virali individwali u storja ta’ trattament tal-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.4u 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kaletra għandu jiġi preskritt minn tobba li għandhom esperjenza fi trattamenti ta’ infezzjoni ta’ HIV.

Il-pilloli Kaletra għandhom jinbelgħu sħaħ, u mhux jiġu mimgħudin, imkissra jew mgħaffġa.

Pożoloġija

Adulti u adoloxxenti

Id-dużaġġ standard irrikmandat ta’ Kaletra huwa ta’ 400/100 mg (żewġ pilloli ta’ 200/50 mg) darbtejn kuljum waħedhom jew ma’ l-ikel. F’pazjent adulti, f’ każijiet fejn ikun hemm meħtieġ dożaġġ ta’ darba kuljum, il-pilloli Kaletra jistgħu jiġu mogħtija bħala 800/200 mg (erba’ pilloli ta’ 200/50 mg) għal- darba kuljum waħedhom jew ma’ l-ikel. L-użu ta’ dożaġġ wieħed kuljum għandu jkun limitat għal dawk il-pazjenti adulti li jesperjenzaw biss ftit mutazzjonijiet assoċjati ma’ inibituri tal-protejaż (PI) (jiġifieri inqas minn tliett mutazzjonijiet PI kif indikat fi studji kliniċi, ara sezzjoni 5.1 għal deskrizzjoni kompluta tal-popolazzjoni) u għandu jiġi kkunsidrat ir-riskju ta’ nuqqas fis-sostenibilita’ ta’ supressjoni virali (ara sezzjoni 5.1) u riskju akbar ta’ dijarrea (ara sezzjoni 4.8) meta mqabbel mad-dożaġġ rrakomandat ta’ darbtejn kuljum. Soluzzjoni orali hija disponibbli għal min għandu diffikultà biex jibla’. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tas-soluzzjoni orali Kaletra għall- istruzzjonijiet dwar id-dożaġġ.

Popolazzjoni pedjatrika(sentejn u fuqhom)

Id-doża adulta tal-pilloli ta’ Kaletra, 2 pilloli (400/100 mg darbtejn kuljum), tista tingħata fi tfal li jiżnu 40kg jew iktar, b’arja tal-wiċċ tal-ġisem (BSA*) ikbar minn 1.4m2. Għal tfal li jiżnu inqas minn 40kg jew li għandhom BSA ta’ bejn 0.5 u 1.4 m2 u li jafu jibilgħu il-pilloli, jekk joġgħbok irreferi għas- Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tal-pilloli Kaletra 100 mg/25 mg. Fil-każ ta’ tfal li ma jafux jibilgħu, jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tas-soluzzjoni orali Kaletra.Abbażi tad-dejta disponnibbli bħalissa, Kaletra m’għandux jingħata darba kuljumlil pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 5.1).

*L-arja tal-wiċċ tal-ġisem tista tiġi kkalkulata bill-fomula li jmiss

BSA (m2) = (Tul (ċentimetri) X Piż (kilogrammi) / 3600)

Tfal li għandhom inqas minn sentejn

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kaletra fi tfal li għandhom inqas minn sentejn għadhom ma ġewx stabbiliti. L-informazzjoni li hija disponibbli fil-preżent tinstab f’sezzjoni 5.2, iżda ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija.

Terapija konkomitanti: Efavirenz jew nevirapine

It-tabella li jmiss fiha l-linji gwida dwar id-dożaġġ għall-pilloli Kaletra, ibbażati fuq BSA meta dawn jingħataw lit-tfal flimkien ma’ efavirenz jew nevirapine.

Linji gwida dwar id-dożaġġ għat-tfal flimkien ma’ l-għoti ta’ efavirenz jew nevirapine

L-erja tas-superfiċje tal-

Id-doża rrakkomandata ta’

lopinavir/ritonavir (mg) darbtejn kuljum.

ġisem (m2)

 

Id-doża adegwata tista’ tintlaħaq biż-żewġ

 

dożaġġi disponibbli tal-pilloli Kaletra:

 

100/25 mg u 200/50 mg.*

 

 

0.5 to < 0.8

200/50 mg

0.8 to < 1.2

300/75 mg

1.2 to < 1.4

400/100 mg

1.4

500/125 mg

* Il-pilloli Kaletra m’għandhomx jiġu mimgħuda, imkissra jew mgħaffġa.

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti infettati bl-HIV u b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat, ġiet osservata żieda approssimattiva ta’ 30% ta’ esposizzjoni għal lopinavi, imma mhix mistennija li tkun klinikament ta’ importanza (ara sezzjoni 5.2). Ma hawnx informazzjoni ta’ użu f’ pazjenti b’indebboliment serju ħafna tal-fwied. Kaletra ma għandux jingħata lil dawn il pazjenti (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment tal-kliewi

Peress lihuwa ammont żgħir ħafna ta’ lopinavir u ritonavir li jitneħħa mill-kliewi, mhux mistennija żidiet fil-konċentrazzjoni fil-plażma f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Minħabba li lopinavir u ritonavir jingħaqdu ħafna mall-proteini, aktarx li ma jitneħħewxammonti kbar minnhom bid-dijaliżi tad- demm jew bid-dijaliżi peritoneali.

Tqala u wara t-tqala

L-ebda aġġustament fid-doża mhuwa meħtieġ jekk lopinavir/ritonavir jingħata waqt it-tqala jew wara t-tqala.

Amministrazzjoni ta’ lopinavir/ritonavir darba kuljum mhux rrakkomandat f’nisa tqal minħabba nuqqas ta’ dejta farmakokinetika u dejta klinika f’nisa tqal.

Mod ta’ kif jingħata

Il-pilloli Kaletra jittieħdu mill-ħalq u għandhom jinbelgħu sħaħ mhux jiġu mimgħudin, imkissra jew mgħaffġa. Il-pilloli Kaletra jistgħu jittieħdu mal-ikel jew mhux mal-ikel.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Pazjenti sensittivi għal lopinavir, ritonavir jew għal xi eċċipjenti.

Insuffiċjenza serja ħafna tal-fwied.

Kaletra fih lopinavir u ritonavir, it-tnejn li huma inibituri ta’ l-iżoforma ta’ P450- CYP3A. Kaletra m’għandux jiġi ko-amministrat ma prodotti mediċinali dipendenti fuq CYP3A għat-tneħħija mill-ġisem u prodotti mediċinali li konċentrazzjoni elevata fil-plażma tagħhom hija assoċjata ma avvenimenti serji u/jew li huma ta’ periklu għall-ħajja.Dawn il-prodotti mediċinali jinkludu

Klassi tal-prodott

Prodotti mediċinali

Raġuni

mediċinali

f’din il-klassi

 

 

Livelli aktar għoljin tal-prodotti mediċinali li jingħataw b’mod konkomitanti

 

 

 

Mediċini li jimblukkaw

Alfuzosin

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’alfuzosin,

ir-riċettur α1-

 

li tista’ tikkaġuna pressjoni baxxa ħafna. L-

Adrenoreceptor

 

amministrazzjoni konkomitanti ma’ alfuzosin

 

 

huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.5).

Mediċina għal kontra l-

Ranolazine

Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

anġina

 

ranolazine li jista’ jżid l-potenzjal għal

 

 

reazzjonijiet serji u /jew ta’ periklu għall-ħajja

 

 

(ara sezzjoni 4.5).

Mediċini li jaħdmu fuq

Amiodarone,

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

ir-rittmu tat-tħabbit tal-

dronedarone

amiodarone u dronedarone. Għalhekk, dan iżid ir-

qalb

 

riskju ta’ tħabbit irregolari tal-qalb jew

 

 

reazzjonijiet avversi serji oħra.

Mediċini antibijotiċi

Fusidic Acid

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma tal-fusidic

 

 

acid. L-amministrazzjoni konkomitanti ma’

 

 

fusidic acid huwa kontraindikat f’infezzjonijiet

 

 

dermatoloġiċi (ara sezzjoni 4.5).

Mediċina għal kontra l-

Colchicine

Żieda fil-konċentrazjonijiet fil-plażma ta’

gotta

 

colchicine. Potenzjal ta’ reazzjonijiet serji u/jew

 

 

ta’ periklu għall-ħajja f’pazjenti b’indeboliment

 

 

renali u/jew epatiku (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Mediċini li jaħdmu

Astemizole, terfenadine

Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

kontra l-istamina

 

astemizole u terfenadine. Għalhekk, dan iżid ir-

 

 

riskju ta’ tħabbit irregolari tal-qalb serju kkaġunat

 

 

minn dawn l-aġenti.

Mediċini Anti-

Lurasidone

Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

Psikotiċi/ Newrolettiċi

 

lurasidone li jista’ jżid l-potenzjal għal

 

 

reazzjonijiet serji u/jew ta’ periklu għall-ħajja (ara

 

 

sezzjoni 4.5).

 

Pimozide

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ pimozide.

 

 

Għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’ abnormalitajiet

 

 

ematoloġiċi serji, jew effetti avversi serji oħra

 

 

kkaġunati minn dan l-aġent.

 

Quetiapine

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

 

 

quetiapine li tista’ twassal għal stat ta’ koma. L-

 

 

amministrazzjoni konkomitanti ma’ quetiapine

 

 

huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.5).

Derivattivi ta’ l-

Dihydroergotamine,

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

Ergotina

ergonovine,

derivattivi ta’ l-ergotina li twassal għal tossiċità

 

ergotamine,

akuta ta’ l-ergotina, li tinkludi għeluq tal-vini u

 

methylergonovine

iskemija.

Mediċini li jaħdmu fuq

Cisapride

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ cisapride.

il-passaġġ ta’ fluwidi

 

Għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’ tħabbit irregolari

fis-sistema

 

tal-qalb serju kkaġunata minn dan l-aġent.

gastrointestinali

 

 

Impeditur ta’

Lovastatin, simvastatin

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lovastatin

Reductase HMG Co-A

 

u simvastatin; għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’

 

 

mijopatija, li jinkludi rabdomijoli (ara sezzjoni

 

 

4.5).

Impeditur ta’

Avanafil

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ avanafil

phosphodiesterase

 

(ara sezzjoni 4.4 u 4.5).

(PDE5)

 

 

 

Sildenafil

Meta jintuża biss għall-kura ta’ pressjoni għolja

 

 

fl-arterji pulmonari (PAH), l-użu tiegħu huwa

 

 

kontro-indikat. Żieda fil-konċentrazzjoni fil-

 

 

plażma ta’ sildenafil. Għalhekk, jiżdied il-

 

 

potenzjal ta’ iżjed effetti avversi assoċjati ma’

 

 

sildenafil (li jinkludu pressjoni baxxa ħafna u

 

 

sinkope). Għall-għoti ta’ sildenafil flimkien ma’

 

 

mediċini oħra lil pazjenti li jbatu minn

 

 

disfunzjoni erettili, ara sezzjoni 4.4 u 4.5.

 

Vardenafil

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ vardenafil

Mediċini

 

(ara sezzjoni 4.4 u 4.5)

Midazolam mittieħed

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

Sedattivi/Ipnotiċi

mill-ħalq, triazolam

midazolam mittieħed mill-ħalq u triazolam.

 

 

Għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’ sedazzjoni

 

 

estrema u dipressjoni respiratorja kkaġunati minn

 

 

dawn l-aġenti. Sabiex tiġi eżerċitata kawtela meta

 

 

midazolam jiġi mgħoti parenteralment, ara

 

 

sezzjoni 4.5.

Livelli aktar baxxi tal-prodotti mediċinali lopinavir/ritonavir

Prodotti magħmulin

St. John’s wort

Preparazzjonijiet mill-ħxejjex li fihom St John’s

mil-ħxejjex

 

wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju

 

 

ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni fil-plażma u

 

 

tnaqqis fl-effetti kliniċi ta’ lopinavir u ritonavir

 

 

(ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti b’ kundizzjonijiet ko-eżistenti

Indeboliment tal-fwied:

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kaletra ma ġietx stabbilita f’pazjenti bi problemi tal-fwied sottostanti. Kaletra huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied serju ħafna (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’epatite B jew Ċ u ttratati b’ taħlita ta’ terapija antiretrovirali qiedgħin f’riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi serji ħafna u potenzjalment fatali għall-fwied. F’każ li terapiji antiretrovirali jittieħdu flimkien għal epatite B jew Ċ, jekk jogħġbok irreferi għall-informazzjoni tal-prodott għal dawn il-prodotti mediċinali.

Pazjenti b’disfunzjoni tal-fwied ġa eżistenti, inkluża l-epatite kronika għandhom żieda fil-frekwenza funzjoni tal-fwied mhux normali waqt terapija kkombinata antiretrovirali, u għandhom ikunu monitorati kif titlob il-pratika standard. Jekk hemm evidenza ta’ aggravar ta’ mard fil-fwied f’dawn il-pazjenti, l- interuzzjoni jew it-twaqqif tat-trattament għandu jkun ikkunsidrat.

Livelli għoljin ta’ enżimi transaminases flimkien ma’ livelli għoljin jew mhux għoljin ta’ bilirubin kienu rrapurtati f’individwi nfettati b’tip wieħed ta’ HIV-1. Dawn kienu rrapurtati wkoll f’individwi kkurati għal profilassi ta’ wara l-espożizzjoni kemm jista’ jkun kmieni bħal sebat ijiem wara l-bidu tal-kura b’lopinavir/ritonavir mogħtija flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra. F’ċertu każijiet, id-disfunzjoni tal-fwied kienet serja.

Testijiet tal-laboratoju xierqa għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura b’lopinavir/ritonavir u monitoraġġ mill-qrib għandu jsir waqt il-kura.

Indeboliment renali

Peress lit-tneħħija mill-kliewi ta’ lopinavir u ritonavir huwa negliġibli, żidiet fil-konċentrazzjoni fil- plażma mhumiex mistennija f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Minħabba li lopinavir u ritonavir jingħaqdu ħafna mall-proteini, aktarx li ma jitneħħewx bid-dijaliżi tad-demm jew bid-dijaliżi peritoneali.

Emofilija

Kien hemm rapporti ta’ żieda fit-telf ta’ demm, li jinkludu ematomi spontanji fil-ġilda u artrożi tad- demm f’pazjenti b’emofilija tip A u B li ġew ittratati b’inibituri tal-protease. F’xi ftit pazjenti ġie mogħti ukollil-fattur VIII. F’iżjed min-nofs il-każi rappurtati, t-trattament b’inibituri tal-protease tkompla jew ġie re-introdott jekk it-trattament kien twaqqaf. Relazzjoni kawżali kienet evokata, avolja il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ma ġietx eluċidata. Pazjenti emofiliċi għandhom ikunu magħrrfa bill- possibilita ta’ żieda fit-telf ta’ demm.

Pankreatite

Każijiet ta’ pankreatite ġew irrapurtati f’pazjenti li qed jieħdu Kaletra, inklużi dawk li żvillupaw ipertrigliċeridimja. F’bosta minn dawn il-każijiet, il-pazjenti kellhom storja ta’ pankreatite preċedenti jew/u terapiji, meħudin flimkien, ta’prodotti mediċinali oħra assoċċjati ma pankreatite. Elevazzjoni markata trigliċerida huwa fattur ta’ riskju ta’ żvillup ta’ pankreatite. Pazjenti bill-marda ta’ l-HIV avvanzata jista’ jkollom riskju ta’ trigliċeridi elevati u pankreatite.

Il-pankreatite għandha tkun ikkunsidrata jekk sintomi kliniċi (nawsja, rimettar, uġigħ addominali) jew valuri tal-laboratorju mhux normali (bħal żieda fis-serum lipase u valuri tal-amilase) suġġestivi ta’ pankreatite iseħħu. Pazjenti li jkollhom dawn is-sinjali jew sintomi għandhom ikunu evalwati u it- terapija b’Kaletra għandha tkun sospiża jekk issir dijanjosi ta’ pankreatite (ara sezzjoni 4.8).

Sindromu ta’ Rikostituzzjoni Infjammatorja

F’pazjenti infettati bl-HIV, b’immunodefiċenza serja ħafna meta tinbeda kombinazzjoni ta’ trattament antiretrovirali (CART), reazzjoni inflammatorja għal patoġeni opportunistiċi asintomatiċi jew residwali tista toħroġ u tikkawża kundizzjonijiet kliniċi serji, jew aggravar tas-sintomi. Tipikament, reazzjoniet bħal dawn ġew osservati matul l-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu tat-trattament ta’ CART. Eżempji relevanti huma retinite ta’ ċitomegalovirus, ġeneralizzata u/jew infezzjonijiet mikobakterjali, u pulmonite Pneumocystis jiroveci. Sintomi infjammatorji għandhom jiġu evalwati u t-trattamenti mogħtija meta jkun neċessarju.

Disturbi awtoimmunitarji (bħal marda ta’ Graves) ġew irrapurtati wkoll li ġraw f’sitwazzjoni ta’ rikostituzzjoni immunitarja; madankollu, iż-żmienijiet li ġew irrapurtati li dehru dawn id-disturbi l- ewwel darba kien ivarja sew, għalhekk jistgħu jfeġġu xhur wara li jkun beda it-trattament.

Ostjonekrożi

Avolja l-etjoloġija hija kkunsidrata bħala affettwata minn ħafna fatturi (inklużi użu ta’ kortikosterojdi, użu ta’ alkoħol, suppressjoni immunitarja serja ħafna, indiċi tal-piż tal-ġisem għoli) każijiet ta’ osteonekrożi ġew irrappurtati partikolarment f’pazjenti fi stat avvanzat ta’ HIV u/jew esposizzjoni twila għal terapija antiretrovirali (CART). Pazjenti għandhom jiġu avżati li jfittxu parir mediku jekk jesperjenzaw uġiegħ jew ebusija fil-ġogi, jew diffikulta fil-movimenti.

Titwil ta’ l-intervall PR

Ġie ppruvat li f’xi suġġetti adulti li huma f’saħħithom lopinavir/ritonavir jikkawża titwil mhux kbir li ma jurix sintomi ta’ l-intervall PR. F’pazjenti li jirċievu lopinavir/ritonavir ġew irrappurtati każi rari ta’ imblukkar atrioventrikulari tat-tieni jew tat-tielet grad f’pazjenti b’mard eżistenti fl-istruttura tal-qalb u li kellhom abnormalitajiet eżistenti fis-sistema tat-trasmissjoni ta’ l-impulsi fin-nervituri jew f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw mediċini magħrufa li jtawlu l-intervall PR (bħal verapamil jew atazanavir). F’pazjenti bħal dawn, Kaletra għandu jintuża b’kawtela (ara sezzjoni 5.1).

Parametri tal-piż u metaboliċi

Żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jista’ jseħħ waqt it-terapija antiretrovirali.Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment jkunu marbuta ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja.Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tat-trattament, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li din għandha x’taqsam ma’ xi trattament partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, referenza għandha ssir għal linji gwida stabilliti fi trattament tal-HIV. Disturbi tal-lipidi għandhom jiġu kkontrollati b’mod klinikament xieraq.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

Kaletra fiha lopinavir u ritonavir, it-tnejn li huma inibituri ta’ l-iżoforma P450 CYP3A. Kaletra x’aktarx li jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ prodotti mediċinali li primarjament huma metabolizzati minn CYP3A. Dawn iż-żidiet ta’ konċentrazzjonjiet fil-plażma ta’ prodotti mediċinali ko-somministrati jistgħu jżidu jew jipprolungaw l-effett terapewtiku u l-avvenimenti avversi (ara sezzjoni 4.3 u 4.5).

Inibituri qawwija ta’CYP3A4 bħal inibituri tal-protease jistgħu jżidu l-espożizzjoni ta’bedaquiline li potenzjalment tista’ żżid ir-riskju ta’reazzjonijiet avversi relatati ma’bedaquiline. Għalhekk, kombinazzjoni ta’ bedaquiline ma’ lopinavir/ritonavir għandha tiġi evitata. Madankollu, jekk il- benefiċċju jkun akbar mir-riskju, ko-amministrazzjoni ta’ bedaquiline ma’ lopinavir/ritonavir għandhassir b'kawtela. Monitoraġġ aktar frekwenti b’elettrokardjogramma u l-monitoraġġ ta’transaminases huwa rrakkomandat(ara sezzjoni 4.5 u rreferi għall-SmPC ta’bedaquiline).

L-għoti ta’ delamanid flimkien ma’ inibitur qawwi ta’ CYP3A (bħal lopinavir/ritonavir) jista’ jżid l- espożizzjoni għall-metabolit ta’ delamanid, li ġie assoċjat mat-titwil tal-QTc. Għalhekk, jekk l-għoti ta’ delamanid flimkien ma’ lopinavir/ritonavir huwa kkunsidrat neċessarju, huwa rrakkomandat monitoraġġ ta’ ECG frekwenti ħafna matul il-perjodu kollu tat-trattament ta’ delamanid (ara sezzjoni 4.5 u rreferi għall-SmPC ta’ delamanid).

Interazzjonijiet fatali tal-mediċina u ta’ periklu għall-ħajja ġew irrappurtati f’pazjenti ttrattati b’colchicine u inibituri qawwija ta’ CYP3A bħal ritonavir. Amministrazzjoni b’mod konkomitanti flimkien ma’ colchicinehuwa kontraindikat, f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi u/jew fil-fwied (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Il-kombinazzjoni ta’ Kaletra ma’:

-tadalafil, indikat għat-trattament ta’ pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmun, mhijiex irrakomandata (ara sezzjoni 4.5);

riociguat mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5);

vorapaxar mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5);

-fusidic acid għal infezzjonijiet tal-għadam u l-ġoġi mhijiex rakkomandata (ara sezzjoni 4.5);

-salmeterol mhijiex irrakomandata (ara sezzjoni 4.5);

-rivaroxaban mhux irrakomandat (ara sezzjoni 4.5).

It-taħlit ta' Kaletra u atorvastatin mhux rakkomandat. Jekk jiġi deċiż li l-użu ta’ atorvastatin huwa strettament neċessarju, għandha tingħata l-iżgħar doża possibbli ta’ atorvastatin taħt osservazzjoni mill- qrib għas-sigurtà tal-pazjent. Kawtiela għandha tintwera u dożi ridotti għandhom jiġu kkunsidrati jekk Kaletra jintuża flimkien ma’ rosuvastatin. Jekk it-trattament b’inibitur HMG-CoA reductase huwa indikat, pravastatin jew fluvastatin huma rakkomandati (ara sezzjoni 4.5).

Inibituri ta’ PDE5

Kawtiela partikolari għandha tintwera meta sildenafil jew tadalafil jiġu preskritti għal trattament ta’ disturbi fl-erezzjoni maskili f’pazjenti li qed jirċievu Kaletra. L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ dawn il- prodotti mediċinali hu mistenni iżid il-konċentrazzjonijiet tagħhom b’mod sostanzjali u jista’ jwassal għal-żieda fir-reazzjonijiet avversi bħal pressjoni baxxa, sincope, tibdil fil-vista u erezzjoni fit-tul (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta’ avanafil jew vardenafil flimkien ma’ lopinavir/ritonavir huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3). L-għoti ta’ sildenafil meta preskritt għall-trattament ta’ pressjoni għolja fl-arterji pulmonari flimkien ma’ Kaletra huwa kontro-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Kawtiela partikolari għandha tintwera meta Kaletra qed jiġi preskritt ma’ prodotti mediċinali oħra li huma magħrufa li jinduċu titwil fl-intervalli QT bħal chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Tassew, Kaletra jista iżid il-konċentrazzjonjiiet ta’ prodotti mediċinali ko-amministrati u dan jista’ jirriżulta f’żieda fir-reazzjonijiet avversi kardijaċi assoċjati. Avvenimenti kardijaċi ġew irrappurtati fi studji ta' qabel l-użu kliniku, allura, l-effeti kardijaċi potenzjali ta’ Kaletra ma jistgħuwx jkunu esklużi (ara sezzjoni 4.8 u 5.3).

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ rifampicin m’huwiex rakkommandat. Rifampicin użat flimkien ma’ Kaletra jista’ jikkawża tnaqqis kbir fil-konċentrazzjoni ta’ lopinavir li sussegwentement jista’ inaqqas il- konċentrazzjoni l-effett terapewtiku ta’ lopinavir b’mod sinifikattiv. Esponiment adegwat għal lopinavir/ritonavir jista’ jintlaħaq meta tiġi użata doża ogħla ta’ Kaletra, iżda dan huwa assoċjat ma’ riskju ogħla ta’ tossiċità fil-fwied u gastrointestinali. Għalhekk, dan l-għoti flimkien għandu jiġi evitat sakemm ma jkunx strettament neċessarju (ara sezzjoni4.5).

L-użu flimkien ta’ Kaletra u fluticasone jew glukokortikojdi oħra li huma metabolizzati minn CYP3A4, bħal budesonide u triamcinolone,mhux irrikmandat sakemm il-benefiċċju potenzjali tal-kura ma jkunx

ikbar mir-riskju tal-effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi, inklużi s-sindromu ta’ Cushing u suppressjoni adrenali (ara sezzjoni 4.5).

Oħrajn

Kaletra mhijiex kura għall-infezzjoni ta’ l-HIV jew AIDS. Filwaqt li soppressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.Nies li qed jieħdu Kaletra jistgħu xorta jiżvillupaw infezzjonjijiet jew mard assoċjat mall-marda ta’ l-HIV u AIDS.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l- effett farmaċewtiku tal-prodott

Kaletra fih lopinavir u ritonavir, it-tnejn li huma inibituri ta’ l-iżoforma ta’ P450, CYP3A, in vitro.Ko- amministrazzjoni ta’ Kaletra u prodotti mediċinali primarjament metaboliżati minn CYP3A jistgħu jirriżultaw f’żieda fill-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-prodotti mediċinali l-oħra, li tista żżid jew ittawwal l-effett terapewtiku jew ir-reazzjonijiet avversi. Kaletra ma jinibix CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 jew CYP1A2 f’konċentrazzjonjiet kliniċi relevanti (ara sezzjoni 4.3).

Kaletra ġie muri in vivo li jinduċi l-metaboliżmu tiegħu nnifsu u li jżid il-biotrassformazzjoni ta’ xi prodotti mediċinali metabolizzati minn enżimi taċ-ċitokromju P450 (inklużi CYP2C9 u CYP2C19) u bil-glukorinidazzjoni. Dan jista’ jirriżulta fi tnaqqis tal-konċentrazzjoni fil-plażma u tnaqqis potenzjali fl-effikaċja ta’ prodotti mediċinali ko-amministrati.

Prodotti mediċinali li huma kontra-indikati specifikament minħabba l-ammont ta’ l-interazzjonijiet u l- potenzjal għall-avvenimenti avversi serji ħafna huma imniżżla f’sezzjoni 4.3.

L-istudji kollha dwar l-effetti ta’ mediċina fuq mediċina oħra, meta ma jingħadx il-kuntlarju, kienu magħmula bl-uzu tal-kapsuli Kaletra, li jagħtu esponiment ta’ lopinavir li hu bejn wieħed u ieħor 20% inqas milli jagħtu l-pilloli ta’ 200/50 mg.

Fit-tabella t’hawn taħt hawn imniżżla l-interazzjonijiet magħrufa u dawk teoretiċi ta’ Kaletra ma’ ċerti prodotti mediċinali antiretrovirali u oħrajn li m’humiex antiretrovirali.

Tabella ta’ l-interazzjonijiet

L-interazzjonijiet bejn Kaletra u prodotti mediċinali li jittieħdu ma’ Kaletra huma mniżżla fit-tabella t’hawn taħt (iż-żidiet huma indikati bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, l-ebda tibdil “↔”,darba kuljum bħala “QD”, darbtejn kuljum bħala “BID” u tliet darbiet kuljum bħala "TID").

Sakemm ma jkunx indikat mod ieħor, l-istudji mniżżla hawn taħt saru bid-dożaġġ rakkomandat ta’ lopinavir/ritonavir (jiġifieri 400/100 mg darbtejn kuljum).

Mediċina li tingħata

 

L-effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni klinika dwar

ma’ Kaletra skond il-

 

mediċina

l-għoti ta’ prodotti mediċinali

klassi terapewtika

 

Bidla fil-Medja Ġeometrika(%)

oħra flimkien ma’ Kaletra

 

 

 

 

 

f’AUC, Cmax, Cmin

 

 

 

Mekkaniżmu ta’ l-interazzjoni

 

Aġenti Antiretrovirali

 

 

 

Inibituri nukleoside/nukleotidereverse transcriptase(NRTIs)

 

Stavudine, Lamivudine

 

Lopinavir: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

 

 

tad-doża.

Abacavir, Zidovudine

 

Abacavir, Zidovudine:

L-importanza klinika tat-tnaqqis fil-

 

 

Jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

konċentrazzjonijiet ta’ abacavir u

 

 

konċentrazzjonijiet minħabba

zidovudine mhix magħrufa.

 

 

żieda fil-glukoronidazzjoni

 

 

 

kkawżata minn Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

 

Tenofovir:

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

 

AUC: ↑ 32%

tad-doża. Konċentrazzjonijiet ogħla

 

 

Cmax: ↔

ta’ tenofovir jistgħu jikkawżaw

 

 

Cmin: ↑ 51%

żieda fl-effetti avversi assoċjati ma’

 

 

Lopinavir: ↔

tenofovir, inklużi disturbi fil-kliewi.

 

 

 

Inibituri non-nucleoside

reverse transcriptase (NNRTIs):

 

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir:

Id-dożaġġ tal-pilloli Kaletra għandu

 

 

AUC: ↓ 20%

jiżdied għal 500/125 mg darbtejn

 

 

Cmax: ↓ 13%

kuljum meta dawn jingħataw

 

 

Cmin: ↓ 42%

flimkien ma’ efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

 

Lopinavir: ↔

kuljum flimkien ma’ efavirenz.

(Lopinavir/ritonavir

 

(Relattiv għal 400/100 mg BID

 

500/125 mg BID)

 

meta jingħata waħdu)

 

 

 

 

 

Nevirapine, 200 mg

 

Lopinavir:

Id-dożaġġ tal-pilloli Kaletra għandu

BID

 

AUC: ↓ 27%

jiżdied għal 500/125 mg darbtejn

 

 

Cmax: ↓ 19%

kuljum meta dawn jingħataw

 

 

Cmin: ↓ 51%

flimkien ma’ nevirapine.

 

 

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

 

 

kuljum flimkien ma’ nevirapine.

Etravirine

 

Etravirine :

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

 

AUC:↓35%

tad-doża.

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin:↓45%

 

pillola 400/100mgBID)

 

Cmax:↓30%

 

 

 

Lopinavir :

 

 

 

AUC:↔

 

 

 

Cmin:↓20%

 

 

 

Cmax:↔

 

Rilpivirine

 

Rilpivirine:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

 

AUC:↑52%

rilpivirine jwassal għal żieda tal-

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin:↑74%

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine

kapsula 400/100mgBID)

 

Cmax:↑29%

fil-plażma, iżda m’hemmx bżonn

 

 

Lopinavir:

ta’ aġġustament tad-doża.

 

 

 

 

 

AUC:↔

 

 

 

Cmin:↓11%

 

 

 

Cmax:↔

 

 

 

(inibizzjoni tal-enzimiCYP3A)

 

Antagonisti ta’ HIV CCR5

 

 

Maraviroc

 

Maraviroc:

Id-doża ta’ maraviroc għanda tiġi

 

 

AUC: ↑ 295%

mnaqqsa għal-150 mg darbtejn

 

 

Cmax: ↑ 97%

kuljum waqt ko-amministrazzjoni

 

 

Minħabba l-inibizzjoni ta’

b’ Kaletra 400/100 mg darbtejn

 

 

CYP3A b’ lopinavir/ritonavir.

kuljum.

Inibitur tal- Integrase

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

 

AUC: ↔

tad-doża.

 

 

Cmax: ↔

 

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ inibituri oħra ta’ HIV-protease (PIs):

Skond il-linji gwida tal-kura applikabbli bħalissa, b’mod ġenerali, it-terapija doppja b’inibituri tal- protease mhix rakkomandata.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Meta mqabbel ma’ dożi standard ta’

ritonavir (700/100 mg

Tnaqqis sinifikanti fil-

fosamprenavir/ritonavir, l-għoti ta’

BID)

konċentrazzjonijiet ta’

dożi miżjuda ta’ fosamprenavir

 

amprenavir.

(1400 mg BID) flimkien ma’

(Lopinavir/ritonavir

 

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

400/100 mg BID)

 

BID) lil pazjenti li diġà kienu

 

 

ngħataw inibituri tal-protease

jew

 

wassal għal inċidenza akbar ta’

 

 

effetti avversi gastro-intestinali u

Fosamprenavir (1400

 

żidiet fit-trigliċeridi mar-reġimen li

mg BID)

 

ngħata miegħu mingħajr ma kien

 

 

hemm żidiet fl-effikaċja viroloġika.

(Lopinavir/ritonavir

 

L-għoti flimkien ta’ dawn il-

533/133 mg BID)

 

prodotti mediċinali mhux

 

 

rakkomandat.

 

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

 

kuljum flimkien ma’ amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

F’dak li jirrigwarda l-effikaċja u s-

 

AUC: ↔

sigurtà, id-dożi għal din it-taħlita li

 

Cmin: ↑ 3.5-darbiet

sippost għandhom jingħataw

 

Cmax: ↓

għadhom ma ġewx stabbiliti.

 

(relattiv għal indinavir 800 mg

 

 

TID waħdu)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(relattiv għal paragun storiku)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

1000 mg BID

 

tad-doża.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

L-għoti flimkien ta’ dawn il-

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

prodotti mediċinali mhux

 

Cmin: ↓ 70%

rakkomandat.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Aġenti li jnaqqsu l-aċidu

 

 

Omeprazole (40 mg

Omeprazole: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

QD)

Lopinavir: ↔

tad-doża.

 

 

Ranitidine (150 mg doża

Ranitidine: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

waħda)

 

tad-doża.

Mediċini li jimblukkaw ir-riċettur α1-Adrenoreceptor

 

Alfuzosin

Alfuzosin:

Peress li jista’ jkun hemm żieda

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

f’tossiċità relatata ma’ alfuzosin,

 

jimpedixxi CYP3A, huwa

inkluż pressjoni baxxa, l-għoti ta’

 

mistenni li jkun hemm żieda fil-

Kaletra flimkien ma’ alfuzosin hija

 

konċentrazzjoni ta’ alfuzosin fil-

kontraindikata(ara sezzjoni 4.3).

 

plażma.

 

Mediċini analġeżiċi

 

 

Fentanyl

Fentanyl:

Monitoraġġ b’attenzjoni tal-effetti

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

avversi (notevolment dipressjoni

 

CYP3A4, jista’ jkun hemm żieda

respiratorja kif ukoll effett sedattiv)

 

fil-konċentrazzjoni fil-plażma.

hu rakkomandat meta fentanyl

 

Dan jirriżulta f’riskju akbar

jingħata flimkien ma’ Kaletra.

 

ta’żieda fl-effetti sekondarji

 

 

(dipressjoni respiratorja, effett

 

 

sedattiv).

 

Mediċina għal kontra l-anġina

 

Ranolazine

Minħabba l-inibizzjoni ta’

L-għoti flimkien ta’ Kaletra u

 

CYP3A minn lopinavir/ritonavir,

ranolazine huwa kontraindikat (ara

 

il-konċentrazzjonijiet ta’

sezzjoni 4.3).

 

ranolazine huma mistennija li

 

 

jiżdiedu.

 

Mediċini li jaħdmu fuq ir-rittmu tat-tħabbit tal-qalb

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronedarone:

L-għoti flimkien ta’ Kaletra u

Dronedarone

Konċentrazzjonijiet jistgħu

amiodarone jew dronedarone huwa

 

jiżdiedu minħabba l-inibizzjoni

kontraindikat (ara sezzjoni 4.3)

 

ta’ CYP3A4 minn Kaletra.

minħabba li r-riskju ta’ tħabbit

 

 

irregolari tal-qalb jew reazzjonijiet

 

 

oħra avversi serji jista ‘ jiżdied.

Digoxin

Digoxin:

Meta Kaletra jingħata flimkien ma’

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

digoxin, għandha tiġi eżerċitata

 

l-glikoproteina-P, jista’ jkun

kawtela u fejn possibbli, għandha

 

hemm żieda fil-konċentrazzjoni

ssir osservazzjoni tal-mediċina

 

fil-plażma. Iż-żieda fil-livell ta’

terapewtika għall-

 

digoxin tista’ tonqos maż-żmien

konċentrazzjonijiet ta’

 

ma’ l-iżvilipp ta’ l-induzzjoni ta’

digoxin.Għandha tiġi eżerċitata

 

Pgp.

kawtela kbira meta Kaletra jingħata

 

 

lil pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu

 

 

digoxin u dan peress li l-effett kbir

 

 

ta’ impediment ta’ ritonavir fuq

 

 

Pgp huwa mistenni li jżid il-livelli

 

 

ta’ digoxin b’mod sinifikanti. L-

 

 

introduzzjoni ta’ digoxin fuq

 

 

pazjenti li jkunu diġà qegħdin

 

 

jieħdu Kaletra x’aktarx li jwassal

 

 

għal żidiet fil-konċentrazzjonijiet

 

 

ta’ digoxin li huma inqas minn

 

 

dawk mistennija.

Bepridil, Systemic

Bepridil, Systemic Lidocaine,

Għandha tiġi eżerċitata kawtela, u

Lidocaine, u Quinidine

Quinidine:

fejn possibbli għandha ssir

 

Jista’ jkun hemm żieda fil-

osservazzjoni tal-mediċina

 

konċentrazzjonijiet meta dawn

terapewtika għall-konċentrazzjoni.

 

jingħataw flimkien ma’ Kaletra.

 

Antibijotiċi

 

 

Clarithromycin

Clarithromycin:

Fil-każ ta’ pazjenti li jbatu minn

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

indeboliment tal-kliewi (CrCL <30

 

CYP3A, huwa mistenni li jkun

ml/min) għandu jiġi kkunsidrat

 

hemm żidiet moderati f’AUC ta’

tnaqqis fid-doża ta’ clarithromycin

 

clarithromycin.

(ara sezzjoni 4.4). Għandha tiġi

 

 

eżerċitata kawtela meta

 

 

clarithromycin jingħata flimkien

 

 

ma’ Kaletra lil pazjenti li jbatu minn

 

 

indeboliment tal-funzjoni tal-fwied

 

 

jew tal-kliewi.

Aġenti għal kontra l-kanċer

 

Afatinib

Afatinib:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela fl-

 

AUC: ↑

amministrazzjoni ta’ afatinib ma’

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

Kaletra. Irreferi għall-SmPC ta’

darbtejn kuljum)

 

afatinib għal rakkomandazzjonijiet

 

L-ammont taż-żieda jiddependi

ta’ aġġustament fid-doża. Issorvelja

 

fuq il-ħin ta’ amministrazzjoni ta’

għall-ADRs relatati ma’ afatinib.

 

ritonavir.

 

 

Minħabba l-BCRP (proteina

 

 

reżistenti għall-kanċer tas-sider/

 

 

ABCG2) u inibizzjoni akuta ta’

 

 

P-gp minn Kaletra

 

Ceritinib

Konċentrazzjonijiet tas-serum

Għandha tiġi eżerċitata kawtela fl-

 

jistgħu jiżdiedu minħabba l-

amministrazzjoni ta’ ceritinib ma’

 

CYP3A u inibizzjoni ta’ P-gp

Kaletra. Irreferi għall-SmPC ta’

 

minn Kaletra.

ceritinib għal rakkomandazzjonijiet

 

 

ta’ aġġustament fid-doża. Issorvelja

 

 

għall-ADRs relatati ma’ ceritinib.

Il-biċċa l-kbira ta’

Il-biċċa l-kbira ta’ inibituri ta’

It-tolleranza għal dawn l-aġenti

inibituri ta’ tyrosine

tyrosine kinase bħal dasatinib u

għal kontra l-kanċer għandha tiġi

kinase bħal dasatinib u

nilotinib, kif ukoll vincristine u

osservata b’attenzjoni.

nilotinib,

vinblastine:

 

vincristine, vinblastine

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

 

 

CYP3A4, jista’ jkun hemm żieda

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fis-serum.

 

 

Dan jirriżulta f’riskju akbar ta’

 

 

żieda fl-effetti avversi.

 

Mediċini għal kontra l-koagulazzjoni tad-demm

 

Warfarin

Warfarin:

Huwa rrakkomandat li jiġi

 

Minħabba li Kaletra jinduċi

monitorjat l-INR (international

 

CYP2C9, meta warfarin jingħata

normalised ratio).

 

flimkien ma’ Kaletra, il-

 

 

konċentrazzjonijiet jistgħu jiġu

 

 

affetwati.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Ko-amministrazzjoni ta’

 

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban u Kaletra jista’ jżid l-

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55%

espożizzjoni ta’ rivaroxaban li jista’

darbtejn kuljum)

Minħabba inibizzjoni ta’ CYP3A

jżid ir-riskju ta’ emoraġija.

 

u ta’ P-gp b’lopinavir/ritonavir.

L-użu ta’ rivaroxaban mhux

 

 

rakkomandat f’ pazjenti li qed

 

 

jirċievu trattament konkomitanti b’

 

 

Kaletra (ara sezzjoni 4.4).

Vorapaxar

Konċentrazzjonijiet tas-serum

L-għoti flimkien ta’ vorapaxar ma’

 

jistgħu jiżdiedu minħabba l-

Kaletra mhuwiex irrakkomandat

 

inibizzjoni CYP3A minn Kaletra.

(ara sezzjoni 4.4 u rreferu għall-

 

 

SmPCta’ vorapaxar).

Mediċini għal kontra l-konvulżjoni

 

Phenytoin

Phenytoin:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

Minħabba li Kaletra jinduċi

meta phenytoin jingħata flimkien

 

CYP2C9 u CYP2C19, kien hemm

ma’ Kaletra.

 

tnaqqis moderat fil-

 

 

konċentrazzjonijiet fissi.

Il-livelli ta’ phenytoin għandhom

 

 

jiġu monitorjati meta dan jingħata

 

Lopinavir:

flimkien ma’ lopinavir/ritonavir.

 

Minħabba li phenytoin jinduċi

 

 

CYP3A jirriżulta tnaqqis fil-

Meta Kaletra jingħata flimkien ma’

 

konċentrazzjonijiet.

phenytoin, jista’ jagħti l-każ li tkun

 

 

trid tiżdied id-doża ta’ Kaletra. Fil-

 

 

prattika klinika, l-aġġustament tad-

 

 

doża ma ġiex evalwat.

 

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

 

kuljum flimkien ma’ phenytoin.

Carbamazepine u

Carbamazepine:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

Phenobarbital

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

meta carbamazepine jew

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

phenobarbital jingħataw flimkien

 

fil-konċentrazzjonijiet fis-serum.

ma’ Kaletra.

 

Lopinavir:

Il-livelli ta’ carbamazepine u

 

Minħabba li carbamazepine u

phenobarbital għandhom jiġu

 

phenobarbital jinduċu CYP3A,

monitorjati meta dawn jingħataw

 

jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

flimkien ma’ lopinavir/ritonavir.

 

konċentrazzjonijiet.

Meta Kaletra jingħata flimkien ma’

 

 

carbamazepine jew Phenobarbital,

 

 

jista’ jagħti l-każ li tkun trid tiżdied

 

 

id-doża ta’ Kaletra. Fil-prattika

 

 

klinika, l-aġġustament tad-doża ma

 

 

ġiex evalwat.

 

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

 

kuljum flimkien ma’ carbamazepine

 

 

u phenobarbital.

Lamotrigine u Valproate

Lamotrigine:

Pazjenti għandhom jiġu monitorjati

 

AUC: ↓ 50%

mill-qrib għal-tnaqqis fl-effett

 

Cmax: ↓ 46%

ta’VPA meta Kaletra u l-aċtu

 

Cmin: ↓ 56%

valproic jew valproate jingħataw fl-

 

Minħabba l-induzzjoni ta’

istess ħin.

 

F’pazjenti li ser jibdew jew iwaqqfu

 

glucuronidation ta’ lamotrigine

 

Valproate: ↓

Kaletra waqt li qed jieħdu doża

 

ta’manteniment ta’ lamotrigine:

 

 

Jista’ jkun li d-doża ta’lamotrigine

 

 

ikolla bżonn tiġi miżjuda jekk

 

 

tiżdied il-Kaletra, jew imnaqqsa

 

 

jekk Kaletra tkun imwaqqfa;

 

 

għalhekk għandu jiġi mmonitorjat

 

 

il-lamotrigine fil-plażma,

 

 

speċjalment qabel u waqt il-

 

 

ġimgħatejn wara li jinbeda jew

 

 

jitwaqqaf it-trattament b’Kaletra,

 

 

sabiex jiġi stabbilit jekk ikunx

 

 

hemm bżonn ta’ aġġustament tad-

 

 

doża ta’ lamotrigine.

 

 

F’ pazjenti li qiegħdin jieħdu

 

 

Kaletra u li ser jibdew lamotrigine:

 

 

m’għandux ikun hemm bżonn

 

 

aġġustament tad-doża għal kif tiġi

 

 

skalata d-doża rakkomandata.

Antidipressanti u Mediċini

għal kontra l-ansjetà

 

Trazodone doża waħda

Trazodone:

Mhux magħruf jekk it-taħlit ta’

 

AUC: ↑ 2.4-darbiet

lopinavir/ritonavir jikkawżax żieda

(Ritonavir, 200 mg

 

simili meta jkun hemm esponiment

BID)

Wara li ngħataw trazodone u

għal trazodone.It-taħlit ta’ dawn il-

 

ritonavir flimkien, ġew osservati

mediċini għandu jsir b’kawtela u

 

l-effetti avversi ta’ nawsja,

għandha tiġi kkunsidrata doża

 

sturdament, pressjoni baxxa u

iżgħar ta’ trazodone.

 

sinkope.

 

Mediċini għal kontra l-fungu

Ketoconazole u

Ketoconazole, Itraconazole:

Dożi għolja ta’ ketoconazole u

Itraconazole

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

itraconazole (> 200 mg/kuljum)

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

m’humiex rakkomandati.

 

fil-konċentrazzjonijiet fis-serum.

 

Voriconazole

Voriconazole:

L-għoti flimkien ta’ voriconazole u

 

Jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

doża żgħira ta’ ritonavir (100 mg

 

konċentrazzjonijiet.

BID) kif fih Kaletra għandu jiġi

 

 

evitat sakemm ma tkunx saret

 

 

evalwazzjoni tal-benefiċji/riskji

 

 

għall-pazjent li tkun tiġġustifika l-

 

 

użu ta’ voriconazole.

Mediċini għal kontra l-gotta

 

Colchicine doża waħda

Colchicine:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

AUC : ↑ 3 darbiet

colchicine f’pazjenti bi

(Ritonavir 200 mg

Cmax : ↑ 1.8 darbiet

b’indeboliment tal-kliewi u/jew tal-

darbtejn kuljum)

Minħabba li ritonavir jimpedixxi

fwied huwa kontraindikat minħabba

 

P-gp u/jew CYP3A4.

żieda potenzjali ta’ reazzjonijiet

 

 

serji u / jew periklu għall-ħajja bħal

 

 

tossiċità newromuskolari relatata

 

 

ma’ colchicine (inkluż

 

 

rabdomijoliżi), (ara sezzjonijiet 4.3

 

 

u 4.4).Tnaqqis fid-dożaġġ ta’

 

 

colchicine jew interruzzjoni tat-

 

 

trattament b’colchicine huwa

 

 

rrakkomandat f’pazjenti b’funzjoni

 

 

renali jew epatiku normali jekk it-

 

 

trattament b’Kaletra huwa meħtieġ.

 

 

Irreferi għall-informazzjoni tal-

 

 

preskrizzjoni ta’ colchicine.

Mediċini għal kontra il-mikrobi

 

Fusidic Acid

Fusidic Acid:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

fusidic acid huwa kontraindikat

 

jimpedixxu CYP3A, jista’ jkun

f’indijazzjonijiet dermatoloġiċi

 

hemm żieda fil-

minħabba żieda fl-avvenimenti

 

konċentrazzjonijiet.

avversi relatati ma’ fusidic acid,

 

 

speċjalment rabdomijoliżi (ara

 

 

sezzjoni 4.3). Monitoraġġ kliniku

 

 

mil-viċin għal avvenimenti avversi

 

 

muskolari huwa rakkomandabbli

 

 

ħafna meta jintuża għal infezzjoni

 

 

fl-għadam u ġoġi fejn il-

 

 

koamministrazzjoni ma tistax tkun

 

 

evitata (ara sezzjoni 4.4).

Mediċini li jaħdmu kontra l-mycobacterials

Bedaquiline

Bedaquiline:

Minħabba r-riskju ta’ effetti avversi

(doża waħda)

AUC: ↑ 22%

relatati ma’ bedaquiline, il-

 

Cmax: ↔

kombinazzjoni ta’ bedaquiline u

(Lopinavir/ritonavir

Effett aktar evidenti fuq

lopinavir/ritonavir għandhatiġi

400/100mg BID

evitata. Jekk il-benefiċċju huwa

(darbtej kuljum), dożi

esponimenti ta’bedaquiline fil-

akbar mir-riskju, l-ko-

multipli)

plażma jista’ jiġi osservat waqt

amministrazzjoni ta’ bedaquiline

 

ko-amministrazzjoni prolongata

ma’ lopinavir/ritonavir għandhassir

 

ma’ lopinavir/ritonavir.

b'kawtela.

 

Inibizzjoni ta’ CYP3A4 x’aktarx

Monitoraġġ aktar frekwenti

 

b’elettrokardjogramma u l-

 

li tiġri minħabba

monitoraġġ ta’transaminases huwa

 

lopinavir/ritonavir.

rrakkomandat (ara sezzjoni 4.4

 

 

urreferi għall-SmPC ta’

 

 

bedaquiline).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Minħabba r-riskju ta’ titwil tal-QTc

BID)

AUC:↑22%

assoċjati ma’ DM 6705, jekk l-ko-

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanid metabolit

amministrazzjoni ta’ delamanid ma’

lopinavir / ritonavir huwa

400/100 mg BID)

attiv):

kkunsidrat neċessarju, huwa

 

AUC:↑30%

rrakkomandat monitoraġġ ta’ ECG

 

Effett aktar qawwi fuq l-

frekwenti ħafna matul il-perjodu

 

kollu tat-trattament ta’ delamanid

 

esponiment ta’ DM 6705 jista’

(ara sezzjoni 4.4 u rreferi għall-

 

jiġi osservat waqt ko-

SmPC ta’ delamanid).

 

amministrazzjoni prolongata ma’

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (mediċina prinċipali u

Meta jingħata flimkien ma’

 

metabolit attiv 25-O-desacetyl):

Kaletra, id-doża rakkomandata ta’

 

AUC: ↑ 5.7-darbiet

rifabutin hija 150 mg 3 darbiet fil-

 

Cmax: ↑ 3.5-darbiet

ġimgħa fi ġranet fissi (per eżempju

 

 

t-Tnejn - l-Erbgħa- l-Ġimgħa). Iżjed

 

 

monitoraġġ għal reazzjonijiet

 

 

avversi assoċjati ma’ rifabutin

 

 

inkluż newtropenja u uveite huwa

 

 

meħtieġ minħabba żieda mistennija

 

 

fl-espożizzjoni ta’ rifabutin. Aktar

 

 

tnaqqis fid-doża ta’ rifabutin għal

 

 

150 mg darbtejn fil-ġimgħa fil-

 

 

ġranet fissi huwa rakkomandat

 

 

f’pazjenti li doża ta’ 150 mg 3

 

 

darbiet fil-ġimgħa mhix itollerata.

 

 

Wieħed għandu jżomm f'moħħu li

 

 

doża ta’ 150 mg darbtejn fil-ġimgħa

 

 

tista’ ma tipprovdix l-aħjar

 

 

espożizzjoni ta’ rifabutin, u

 

 

għalhekk dan jista’ jwassal għal

 

 

riskju ta’ reżistenza ta’ rifamycin u

 

 

falliment tal-kura. M’hemm bżonn

 

 

ta’ l-ebda aġġustament fid-doża ta’

 

 

Kaletra.

Rifampicin

Lopinavir:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

Minħabba li rifampicin jinduċi

rifampicin mhux rakkomandat

 

CYP3A, jista’ jkun hemm tnaqqis

peress li t-tnaqqis fil-

 

kbir fil-konċentrazzjonijiet ta’

konċentrazzjonijiet ta’ lopinavir

 

lopinavir.

jista’ min-naħa tiegħu jnaqqas

 

 

b’mod sinifikanti l-effett

 

 

terapewtiku ta’ lopinavir.

 

 

Aġġustamet fid-doża ta’ Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (jiġifieri Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

darbtejn kuljum ikkumpensa għall-

 

 

effett ta’ rifamficin li jinduċi CYP

 

 

3A4. Madanakollu, aġġustament

 

 

bħal dan fid-doża jista’ jiġi assoċjat

 

 

ma’ żidiet f’ ALT/AST u ma’ żieda

 

 

fid-disturbi gastrointestinali.

 

 

Għalhekk, l-għoti flimkien ta’ dawn

 

 

il-mediċini għandu jiġi evitat

 

 

sakemm ma jkunx strettament

 

 

neċessarju. Jekk jiġi deċiż li l-għoti

 

 

ta’ dawn il-mediċini flimkien ma

 

 

jistax jiġi evitat, tista’ tingħata doża

 

 

miżjuda ta’ Kaletra

 

 

ta’400 mg/400 mg darbtejn kuljum

 

 

flimkien ma’ rifampicin taħt

 

 

osservazzjoni mill-qrib għas-

 

 

sigurtà u għall-effett terapewtiku.

 

 

Id-doża ta’ Kaletra għandha tiżdied

 

 

bil-mod il-mod biss wara li jkun

 

 

beda jingħata rifampicin (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

Mediċini għal kontra l-psikosi

 

Lurasidone

Minħabba l-inibizzjoni ta’

L-għoti flimkien ma’ lurasidone

 

CYP3A minn lopinavir/ritonavir,

huwa kontraindikat (ara sezzjoni

 

il-konċentrazzjonijiet ta’

4.3).

 

lurasidone huma mistennija li

 

 

jiżdiedu.

 

Quetiapine

Il-konċentrazzjonijiet ta’

Amministrazzjoni konkomitanti ta’

 

quetiapine huma mistennija li

Kaletra ma’ quetiapine huwa

 

jiżdiedu minħabba inibizzjoni ta’

kontraindikat għax jista’ jżid it-

 

CYP3A.

tossiċità relatata ma’ quetiapine.

Benzodiazepines

Midazolam

Midazolam mittieħed mill-ħalq:

Kaletra m’għandux jingħata

 

AUC: ↑ 13-il darba

flimkien ma’ midazolam mittieħed

 

Midazolam Parenterali:

mill-ħalq (ara sezzjoni 5.3), u

 

AUC: ↑ 4-darbiet

għandha tiċi eżerċitata kawtela meta

 

Minabba li Kaletra jimpedixxi

Kaletra jingħata flimkien ma’

 

CYP3A

midazolam parenterali. Jekk Kaletra

 

 

jingħata flimkien ma’ midazolam

 

 

parenterali, dan għandu jsir f’post

 

 

għall-kura intensiva (ICU) jew post

 

 

simili fejn issir osservazzjoni

 

 

klinika mill-qrib u fejn ikun hemm

 

 

treġija medika adegwata f’każ illi

 

 

jkun hemm deppressjoni

 

 

respiratorja u/jew sedazzjoni twila

 

 

aktar milli sippost. Għandu jiġu

 

 

kkunsidrat aġġustament tad-doża ta’

 

 

midazolam speċjalment jekk

 

 

tingħata iżjed minn doża waħda ta’

 

 

midazolam.

Beta2-adrenoceptor agonist (iħalli effett fit-tul)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Il-kombinazzjoni tista’ tirriżulta

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

f’żieda fir-riskju ta’ avvenimenti

 

jimpedixxu CYP3A, huwa

avversi kardjovaskulari assoċjati

 

mistenni li jkun hemm żieda fil-

ma’ salmeterol, inkluż dewmien tal-

 

konċentrazzjonijiet.

QT, palpitazzjoni u takikardija tas-

 

 

sinus.

 

 

Għalhekk, l-għoti ta’ Kaletra

 

 

flimkien ma’ salmeterol mhux

 

 

irrakomandat (ara sezzjoni 4.4).

Imblukkaturi tal-kanali tal-kalċju

 

Felodipine, Nifedipine,

Felodipine, Nifedipine,

Meta dawn il-mediċini jingħataw

u Nicardipine

Nicardipine:

flimkien ma’ Kaletra, huwa

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

rakkomandat li ssir osservazzjoni

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

klinika ta’ l-effetti terapewtiċi u

 

fil-konċentrazzjonijiet.

avversi.

Kortikosterojdi

 

 

Dexamethasone

Lopinavir:

Meta dawn il-mediċini jingħataw

 

Minħabba li dexamethasone

flimkien ma’ Kaletra, huwa

 

jinduċi CYP3A, jista’ jkun hemm

rakkomandat li ssir osservazzjoni

 

tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet.

klinika tal-effikaċja antivirali.

Miġbud mill-imnifsejn,

Fluticasone propionate: 50 g

Effetti ikbar jistgħu jkunu

injettabbli jew applikat

applikat fl-imnieħer erba’ darbiet

mistennija meta fluticasone

fl-imnieħer fluticasone

kuljum:

propionate jinġibed mill-imnifsejn.

propionate, budesonide,

Konċentrazzjoni fil-plażma

Ġew irrappurtati effetti

triamcinolone

Livelli ta’cortisol ↓ 86%

sistemiċi ta’ kortikosterojdi li

 

 

jinkludu s-sindromu ta’ Cushing u

 

 

soppressjoni adrenali f’pazjenti li

 

 

jieħdu ritonavir u fluticasone

 

 

propionate miġbud mill-imnifsejn

 

 

jew applikat fl-imnieħer; dan jista’

 

 

jiġri wkoll b’kortikosterojdi oħra

 

 

metabbolizzati mill-proċess ta’

 

 

P450 3A eż budesonide u

 

 

triamcinolone. Għalhekk, l-għoti

 

 

ta’ Kaletra flimkien ma’ dawn il-

 

 

glukokortikojdi mhux rakkomandat

 

 

sakemm il-benefiċju li jista’ joħroġ

 

 

mill-kura ma jkunx ikbar mir-riskju

 

 

tal-effetti sistemiċi tal-

 

 

kortikosterojdi (ara sezzjoni 4.4).

 

 

Għandu jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-

 

 

doża tal-glukokortikojd

 

 

b’osservazzjoni mill-qrib tal-effetti

 

 

lokali u sistemiċi jew qlib għal

 

 

glukokortikojd li mhux substrat għal

 

 

CYP3A4 (eż beclomethasone).

 

 

Barra minn hekk, f’każ li jitwaqqfu

 

 

l-glukokortikojdi, jista’ jkun li t-

 

 

tnaqqis ftit ftit tad-doża jkollu jsir

 

 

fuq perjodu ta’ żmien itwal.

Inibituri ta’ Phosphodiesterase(PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

L-użu ta’ avanafil ma’ Kaletra huwa

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-il darba

kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

 

 

jinibixxi CYP3A.

 

Tadalafil

 

Tadalafil:

Għat-trattament ta’ pressjoni għolja

 

 

AUC: ↑ 2-darbiet

fl-arterji tal-pulmun:

 

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

 

jimpedixxi CYP3A4.

sildenafil huwa kontraindikat (ara

 

 

 

sezzjoni 4.3). L-għoti ta’ Kaltera

Sildenafil

 

Sildenafil:

flimkien ma’ taladafil mhux

 

 

AUC: ↑ 11-il darba

irrakomandat.

 

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

 

 

 

jimpedixxi CYP3A.

Għal disfunzjoni erettili:

 

 

 

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

 

 

kbira meta sildenafil jew tadalafil

 

 

 

jingħata lil pazjenti li jkunu qegħdin

 

 

 

jieħdu Kaletra, u għandu jkun

 

 

 

hemm iżjed osservazzjoni għall-

 

 

 

effetti avversi li jinkludu pressjoni

 

 

 

baxxa, sinkope, tibdil fil-vista u

 

 

 

erezzjoni fit-tul (ara sezzjoni 4.4).

 

 

 

Meta jingħataw flimkien ma’

 

 

 

Kaletra d-dożi ta’ sildenafil ma

 

 

 

jistgħux jaqbżu l-25 mg kull 48

 

 

 

siegħa u d-dożi ta’ tadalafil ma

 

 

 

jistgħux jaqbżu l-10 mg kull 72

 

 

 

siegħa.

Vardenafil

 

Vardenafil:

L-użu ta’ vardenafil flimkien ma’

 

 

AUC: ↑ 49-darba

Kaletra huwa kontro-indikat (ara

 

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

sezzjoni 4.3).

 

 

CYP3A.

 

Inibituri ta’HCV Protease

 

 

Boceprevir 800 mg tlett

 

Boceprevir:

Mhux rakkomandat li jiġu ko-

darbiet kuljum

 

AUC: ↓ 45%

amministrati Kaletra u boceprevir.

 

 

Cmax: ↓ 50%

 

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

 

Simeprevir:

Mhux rakkomandat li Kaletra u

daily (ritonavir 100 mg

 

AUC:↑7.2 darbiet

simeprevir jiġu amministrati

BID [darbtejn kuljum])

 

Cmax:↑ 4.7 darbiet

flimkien.

 

 

Cmin:↑ 14.4- il darba

 

Telaprevir 750 mg tlett

 

Telaprevir:

Mhux rakkomandat li jiġu ko-

darbiet kuljum

 

AUC: ↓ 54%

amministrati Kaletra u telaprevir.

 

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

Prodotti magħmulin mill-ħxejjex

Fexfiex tar-Raba’

Lopinavir:

Preparazzjonijiet tal-ħxejjex li

(St John’s

Minħabba li l-preparazzjoni tal-

fihom il-fexfiex tar-raba (St John’s

wort)(Hypericum

ħxejjex tal-fexfiex tar-raba’

wort) m’għandhomx jingħataw

perforatum)

(St John’s Wort) tinduċi CYP3A,

flimkien ma’ lopinavir u ritonavir.

 

jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

Jekk pazjent ikun diġà qiegħed

 

konċentrazzjonijiet.

jieħu l-fexfiex tar-raba’ (St John’s

 

 

wort), waqqafulu u jekk ikun

 

 

possibbli iċċekkja l-livelli virali.

 

 

Jista’ jkun hemm żieda fil-livelli ta’

 

 

lopinavir u ritonavir meta jitwaqqaf

 

 

il-fexfiex tar-raba’ (St John’s wort).

 

 

Jista’ jkun hemm bżonn li jsir

 

 

aġġustament tad-doża ta’ Kaletra.

 

 

L-effett li jinduċi jista’ jdum għal

 

 

mill-inqas ġimagħtejn wara li tkun

 

 

twaqqfet il-kura bil-fexfiex tar-raba’

 

 

(St John’s wort) (ara sezzjoni 4.3).

 

 

Għalhekk, Kaletra jista’ jinbeda

 

 

mingħajr periklu ġimagħtejn wara li

 

 

jkun twaqqaf il-fexfiex tar-raba’ (St.

 

 

John's wort).

Immuno-suppressanti

 

 

Cyclosporin, Sirolimus

Cyclosporin, Sirolimus

Sakemm il-livelli fil-plażma ta’

(rapamycin), u

(rapamycin), Tacrolimus:

dawn il-prodotti jkunu stabbli, huwa

Tacrolimus

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

rakkomandat li ssir osservazzjoni

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

terapewtika iktar spiss tal-

 

fil-konċentrazzjonijiet.

konċentrazzjoni.

Aġenti li jnaqqsu l-lipidi

 

 

Lovastatin u

Lovastatin, Simvastatin:

Peress li żidiet fil-

Simvastatin

Żieda kbira fil-konċentrazzjoni

konċentrazzjonijiet ta’ inibituri

 

fil-plażma minħabba li Kaletra

HMG-CoA reductase jistgħu

 

jimpedixxi CYP3A.

jikkawżaw mijopatija, inkluż

 

 

rabdomilożi, it-taħlit ta’ dawn l-

 

 

aġenti flimkien ma’ Kaletra huwa

 

 

kontro-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

L-għoti flimkien ta’ Kaletra u

 

AUC: ↑ 5.9-darbiet

atorvastatin mhux rakkomandat,

 

Cmax:↑ 4.7-darbiet

Jekk jiġi deċiż li l-użu ta’

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

atorvastatin huwa strettament

 

CYP3A.

neċessarju, għandha tingħata l-

 

 

iżgħar doża possibbli ta’

 

 

atorvastatin taħt osservazzjoni

 

 

xierqa għas-sigurtà (ara sezzjoni

 

 

4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela u

 

AUC: ↑ 2-darbiet

għandhom jiġu kkunsidrati dożi

 

Cmax:↑ 5-darbiet

mnaqqsa meta Kaletra jingħata

 

Filwaqt li huwa ammont żgħir ta’

flimkien ma’ rosuvastatin (ara

 

rosuvastatin li jiġi metabolizzat

sezzjoni 4.4).

 

minn CYP3A4, ġiet osservata

 

 

żieda fil-konċentrazzjoni tiegħu

 

 

fil-plażma. Il-mekkaniżmu ta’ din

 

 

l-interazzjoni jista’ jkun ikkawżat

 

 

minn inibizzjoni tal-proteini tat-

 

 

trasport.

 

Fluvastatin jew

Fluvastatin, Pravastatin:

Fluvastatin jew pravastatin huwa

Pravastatin

Ma hi mistennija l-ebda

rakkomandat f’każi fejn tiġi ordnata

 

interazzjoni li hi klinikament

kura b’inibitur HMG-CoA

 

rilevanti.

reductase.

 

Pravastatin ma jiġix metabolizzat

 

 

minn CYP450.

 

 

Fluvastatin jiġi parzjalment

 

 

metabolizzat minn CYP2C9.

 

Opioids

 

 

Buprenorphine, 16 mg

Buprenorphine: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

QD

 

tad-doża.

Methadone

Methadone:↓

Huwa rrakkomandat li ssir

 

 

osservazzjoni tal-

 

 

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

methadone.

Kontraċettivi Orali

 

 

Ethinyl Oestradiol

Ethinyl Oestradiol: ↓

F’każ li Kaletra jingħata flimkien

 

 

ma’ kontraċettivi li fihom ethinyl

 

 

oestradiol (tkun xi tkun il-

 

 

formolazzjoni tal-kontraċettiv

 

 

orali jew garża li tipprovdi mediċina

 

 

li tgħaddi minn ġol-ġilda),

 

 

għandhom jintużaw metodi ta’

 

 

kontraċezzjoni addizzjonali.

Mediċini użati biex wieħed jieqaf mit-tipjip

 

Bupropion

Buproprion u l-metabolit attiv

Jekk jiġi deċiż li l-għoti ta’

 

tiegħu, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir flimkien ma’

 

AUC u Cmax ↓ ~50%

bupropion ma jistax jiġi evitat, dan

 

 

għandu jsir taħt osservazzjoni

 

Dan l-effett jista’ jkun ikkawżat

klinika mill-qrib għall-effikaċja ta’

 

mill-induzzjoni tal-metaboliżmu

bupropion, mingħajr ma jinqabeż

 

ta’ bupropion.

id-dożaġġ rakkomandat minkejja l-

 

 

induzzjoni osservata.

Aġenti li jfettħu l-vini

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

Minħabba li bosentan jinduċi

meta Kaletra tingħata flimkien ma’

 

CYP3A, jista’ jkun hemm tnaqqis

bosentan.

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma

Meta Kaletra tingħata flimkien ma’

 

ta’ lopinavir/ritonavir

bosentan, l-effikaċja tat-terapija tal-

 

Bosentan:

HIV għandha tkun immonitorjata u

 

AUC: ↑ 5 darbiet

l-pazjenti għandhom ikunu osservati

 

Cmax:↑ 6 darbiet

mill-qrib għal tossiċità ta’ bosentan,

 

Fil-bidu, bosentan Cmin:↑ bejn

speċjalment matul l-ewwel ġimgħa

 

wieħed u ieħor b’48 darba.

ta’ ko-amministrazzjoni.

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

 

 

jimpedixxi CYP3A.

 

Riociguat

Konċentrazzjonijiet tas-serum

L-għoti flimkien ta’ riociguat ma’

 

jistgħu jiżdiedu minħabba l-

Kaletra mhuwiex irrakkomandat

 

inibizzjoni CYP3A u P-gp minn

(ara sezzjoni 4.4 u rreferi għall-

 

Kaletra.

SmPC ta’ riociguat).

Prodotti mediċinali oħra

Skont il-profili metaboliċi magħrufa, m’humiex mistennija interazzjonijiet li huma klinikament sinifikanti bejn Kaletra u dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin jew fluconazole.

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Tqala

Bħala regola ġenerali, meta jiġi deċiż li jintużaw l-aġenti antiretrovirali għall-kura tal-infezzjoni tal-HIV fin-nisa tqal u konsegwentement għal tnaqqis fir-riskju ta’ trasmissjoni ta’ HIV mil-omm għat-tarbija, informazzjoni mill-istudju fuq l-annimali kif ukoll l-esperjenza klinika fin-nisa tqal għandhom ikunu kkunsidrati sabiex jikkaratterizzaw is-sigurtà tal-fetu.

Lopinavir/ritonavir ġie evalwat f’iktar minn 3000 nisa waqt it-tqala, li jinkludu aktar minn 1000 li kienu esposti matul l-ewwel tlett xhur tat-tqala.

Fis-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq permezz tar-Reġistru tat-tqala antiretrovirali, stabbilit f’Jannar

1989, żieda fir-riskju li jidhru aktar difetti mat-twelid b’Kaletra ma ġewx irrapurtati fost aktar minn

1000 nisa esposti matul l-ewwel tlett xhur. Il-prevalenza tad-difetti mat-twelid wara kull esponiment fl- ewwel tlett xhur għal lopinavir hija komparabbli mal-prevalenza osservata fil-popolazzjoni ġenerali. Ma dehret l-ebda segwenza ta’ difetti mat-twelid li jindikaw etjoloġija komuni. Studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Fuq bażi tal-informazzjoni msemmija, huwa improbabbli li jkun hemm riskju ta’ malformazzjoni fil-bnedmin.Lopinavir jista’ jintuża waqt it-tqala jekk ikun meħtieġ klinikament.

Treddigħ

Studji fil-firien urew li lopinavir huwa mneħħi fil-ħalib tas-sider. Mhuwiex magħruf jekk dan il-prodott mediċinali huwiex mneħħi fil-ħalib tas-sider uman. Bħala regola ġenerali, huwa rakkomandat li ommijiet infettati bl-HIV m’għandhomx irreddgħu t-trabi tagħhom taħt l-ebda ċirkustanza sabiex jevvitaw it-trażmissjoni ta’ l-HIV.

Fertilità

Studji fuq l-annimali ma wrew l-ebda effett fuq il-fertilità. M’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli fuq il-bnedmin dwar l-effett ta’ lopinavir/ritonavir fuq il-fertilità.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li ġew irrappurtati każi ta’ nawseja waqt il-kura b’Kaletra (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurta’

Is-sigurta ta’ Kaletra ġiet investigata f’ aktar minn 2600 pazjent fi studji kliniċi fażi II-IV, li minnhom aktar minn 700 pazjent kienu rċevew doża ta’ 800/200 mg (6 kapsoli jew 4 pilloli) darba kuljum. Bħal inibituri oħra ta’ nucleoside reverse transcriptase (NRTIs), f’xi ftit studji, Kaletra kien użat ikkombinat ma’ efavirenz jew nevirapine.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni li huma assoċjati mat-terapija b’Kaletra waqt studji kliniċi kienu dijarrea, dardir, rimettar, żieda fit-trigliċeridi fid-demm u żieda fil-kolesterol fid-demm. Tista tara dijarrea, dardir u rimettar fil bidu tat-trattament waqt żieda fit-trigliċeridi fid-demm u żieda fil- kolesterol fid-demm jistgħu jidru wara. Avvenimenti avversi kkawżati mit trattament wasslu għal waqfien qabel il-waqt ta’l-istudju f’fażi II-IV għal 7% tal-individwi.

Huwa importanti li ninutaw li każi ta’ pankreatite ġew rappurtati f’pazjenti li qed jieħdu Kaletra, inklużi dawk li żvillupaw ipertrigliċeridemija. Iżjed u iżjed , każi rari ta’ żidiet fl-intervall PR ġew rrapurtati waqt t-terapija b’Kaletra. (ara sezzjoni 4.4).

b. Tabella ta’reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi min studji kliniċi u esperjenza adulti u pedjatriċi warat-tqegħid fis-suq:

L-avvenimenti li jmiss ġew identifikati bħala reazzjonijiet avversi. Il-kategorija tal-frekwenza tinkudi l- avvenimenti kolla li ġew irrapurtati b’intensita moderata għal severa, irrispettivament mill assessjar tal- każijiet individuali.Ir-reazzjonjiet avversi huma murija bi klassi tas-sistema ta’ l-organi. F’kull grupp ta’ frekwenza, effetti mhux mixtieqa huma murija f’ordni ta tnaqqis fis-serjeta’: komuni ħafna (>1/10), komuni (> 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (> 1/1000 sa < 1/100), u mhux magħrufa (ma jistgħux jiġu kkalkolati mill-informazzjoni disponibbli).

Avvenimenti li l-frekwenza tagħhom ġiet imnizzla bħala ‘mhux mgħarufa’, kienu identifikati waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Effetti mhux mixtieqa fi studji kliniċi u ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti adulti

Klassi tas-Sistema ta’ l-

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

Organu

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Infezzjoni tal- apparat

 

 

respiratorju ta’ fuq

 

Komuni

Infezzjoni tal- apparat

 

 

respiratorju ta’ isfel, infezzjonijiet fil-ġilda li

 

 

jinkludu ċellolite, follikulite u furunklu.

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni

Anemija, lewkopenija, newtropenja,

limfatika

 

limfadenopatija

Disturbi fis-sistema imunitarja

Komuni

Ipersensittivita’ li tinkludi urtikarja u

 

 

anġjoedema

 

Mhux komuni

Sindromu ta’ rikostituzzjoni infjammatorja

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Ipogonadiżmu

endokrinarja

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Disturbi fiz-zokkor fid-demm li jinkludu

nutrizzjoni

 

diabete mellitus, żieda fit-trigliċeridi fid-

 

 

demm u żieda fil-kolesterol fid-demm, nuqqas

 

 

fil-piż, nuqqas fl-aptit

 

Mhux komuni

Żieda fil-piż, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ansjeta

 

Mhux komuni

Ħolm mhux normali, tnaqqis fil-libido

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras (li tinkludi emikranja),

 

 

newropatija (li tinkludi newropatija

 

 

periferali), sturdament, nuqqas ta’ rqad

 

Mhux komuni

Aċċident ċerebrovaskulari, konvulżjoni,

 

 

disgezja, agezja, rogħda

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Viżjoni mhux normali

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

Mhux komuni

Tisfir tal-widnejn, vertigo

sistema labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Aterosklerożi bħal infart mijokardijaku,

 

 

imblukkar atrioventrikulari, valv tricuspid li

 

 

ma jaħdimx kif suppost.

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini fil-fond

Disturbi Gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dijarrea, nawsja

 

Komuni

Pankreatite1, rimettar, mard ta refux gastro-

 

 

esofagali, gastroenterite u kolite, uġiegħ

 

 

addominali (fuq u isfel), tinfiħ addominali,

 

 

ħruq fl-istoku, morliti, gass

 

Mhux komuni

Emorraġija gastrointestinali li tinkludi

 

 

ulċerazzjoni gastrointestinali, duodenite,

 

 

gastrite u emorraġija min wara, stomatite u

 

 

ulċerazzjoni fil-ħalq,inkontinenza ta’ l-iskart

 

 

tal-ġisem, konstipazzjoni, nixfa fil-ħalq

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Epatite li tinkludi żieda fl-AST,ALT u GGT

 

Mhux komuni

Stenożi epatika, epatomegalite, kolanġite,

 

 

iperbilirubinemija

 

Mhux mgħarufa

Suffejra

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Raxx li jinkludi raxx makulopapulari,

taħt il-ġilda

 

dermatite/raxx li jinkludi ekżema u dermatite

 

 

ta’ seborreja, perspirazzjoni eċċessiva bil-lejl,

 

 

prurite

 

Mhux komuni

Telf tax-xagħar, kapillarite, vaskulite

 

Sindromu ta’ Stevens-Johnson, erythema

 

 

 

Mhux mgħarufa

multiforme

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-

Komuni

Mialġja, uġigħ muskolu-skeltrali li jinkludi

connective tissue

 

artralġja u uġigħ tad-dahar, disturbi fil-

 

 

muskoli bħal dgħjufija u spażmi

 

Mhux komuni

Rabdomijoliżi, osteonekrożi

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux komuni

Nuqqas fit-tneħħija tal-Creatinine,

urinarja

 

infjammazzjoni fil kliewi, demm fl-urina

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Komuni

Disturbi fl-erezzjoni, disturbi fil-

u fis-sider

 

menstruazzjoni - amenorrea, menorraġia

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja li tinkludi astenja

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

 

jingħata

 

 

1 ara sezzjoni 4.4: pankreatite u lipidi

c. Deskrizzjoni ta’ certu reazzjonijiet avversi

Is-sindromu ta’ Cushing ġie rrapurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu ritonavir jew fluconazole propionate amministrat man-nifs jew mill imnieħer; dan jista jidher ukoll ma kortikosterojdi oħra li huma metabolizzati bis-sistema ta’ P450 3A e.ż. budesonide (ara sezzjoni 4.4 u 4.5).

Gew rapurtati żieda fi creatine phosphokinase (CPK), mijalġja, mijożite u rarament rabdomijoliżi, ma inibituri tal-proteaż, speċjalment f’kombinazzjoni ma inibituri ta’ nucleoside reverse transcriptase.

Parametri tal-metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħujiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti infettati bl-HIV u li kellhom nuqqas serju ta’ immunita meta inbdiet kura b’ terapija antiretrovirali kkombinata (CART), jista jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjoni li ma tidhirx jew li hi opportunistika fil-post. Disturbi awtoimmunitarji (bħal marda ta’ Graves) ġew irrapurtati wkoll li ġraw f’sitwazzjoni ta’ riattivazzjoni immunitarja; madankollu, iż-żmienijiet li ġew irrapurtati li dehru dawn id-disturbi l-ewwel darba kien ivarja sew, għalhekk jistgħu jfeġġu xhur wara li jkun beda it-trattament (ara sezzjoni 4.4).

Ġew irrapurtati każijiet ta osteonekrożi, speċjalment f’pazjenti li għandom fatturi ta’ riskju li huma magħrufa b’mod ġenerali, mard avvanzat tal-HIV jew espożizzjoni fit-tul għal terapija antiretrovirali kkombinata (CART). Il-frekwenza ta’ dan mhux magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

d. Popolazzjoni Pedjatrika

Fit-tfal ta’ sentejn u ikbar, in-natura tal-profil ta’ sigurta’ huwa simili għal dak fl-adulti (ara t-tabella f’sezzjoni b).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Preżentement, hemm esperjenza limitata fil-bnedmin b’doża qawwija u eċċessiva ta’ Kaletra.

Is-sinjali kliniċi avversi osservati fil-klieb kienu jinkludu salivazzjoni, emeżi u dijarrea/skart tal-ġisem mhux normali. Is-sinjali ta’ tossiċita osservati fil-ġrieden, firien jew klieb jinkludu tnaqqis fl-attività, ataksja, għelubija esaġerata, diżidratazzjoni u rogħda.

M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għaldoża eċċessiva b’Kaletra. It-trattament ta’doża eċċessiva b’ Kaletra għandu jikonsisti minn miżuri ġenerali ta’ support li jinkludi monitoraġġ tas-sinjali vitali u osservazzjoni ta’ l-istat kliniku tal-pazjent. Jekk indikat, eliminazzjoni ta’ sustanza attiva mhux assorbita għandu jiġi milħuq b’emeżi jew taħsila gastrika. Amministrazzjoni ta’ faħam attivat jista’ jintweża biex jgħin fit-tneħħija tas-sustanza attiva mhux attivata. Minħabba li Kaletra jingħaqad ħafna mal-proteini, d-dijaliżi tista ma tkunx ta’ benefiċċju fit-tneħħija tas-sustanza attiva.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: mediċina antivirali għal użu sistemiku, mediċina antivirali għat- trattament ta’ infezzjonijiet tal-HIV, kombinazzjonijiet, Kodiċi ATC: J05AR10

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lopinavir jipprovdi l-attività antivirali ta’ Kaletra. Lopinavir huwa inibitur tal-proteases ta’ HIV-1 u HIV-2 . Inibizjoni ta’ HIV protease jipprevjeni il-qtugħ tal-poliproteina gag-pol, u b’hekk jirriżulta fil- produzzjoni ta’ virus immatur, mhux infettiv.

Effetti fuq l-elettrokardjogramm

L-intervall QTcF ġie evalwat fi studju tat-tip crossover li sar b’ordni addoċċ li kien ikkontrollat mill- plaċebo u attiv (moxifloxacin 400mg darba kuljum) li sar fuq 39 pazjent f’saħħtu, fejn f’Ġurnata 3, ġie mkejjel 10 darbiet fi 12-il siegħa. Id-differenzi medji massimi (95% upper confidence bound) fil-QTcF mill-plaċebo kienu ta’ 3.6 (6.3) u 13.1 (15.8) fil-każ fejn ingħatat doża ta’ 400/100 mg LPV/r darbtejn kuljum u 800/200 mg LPV/r aktar milli jingħata fit-terapija darbtejn kuljum, rispettivament. It-titwil ikkawżat ta’ l-intervall QRS minn 6 ms għal 9.5 ms b’doża għolja ta’ lopinavir/ritonavir (800/200 mg darbtejn kuljum) jikkontribwixxi għat-titwil fil QT. Iż-żewġ reġimen irriżultaw f’esponimenti f’Ġurnata 3, li kienu ta’ bejn wieħed u ieħor 1.5 u 3 darbiet ogħla minn dawk osservati meta ngħataw id-dożi fissi rrakkomandati ta’ LPV/r darba kuljum jew darbtejn kuljum. L-ebda suġġett ma ġarrab żieda fil-QTcF li hi 60 msec mil-linja bażi jew intervall QTcF li jeċċedi l-limitu li hu potenzjalment klinikament rilevanti ta’ 500 msec.

Titwil mhux kbir ta’ l-intervall PR ġie nnutat ukoll fl-istess studju f’Ġurnata 3, f’suġġetti li kienu qegħdin jirċievu lopinavir/ritonavir. Fl-intervall ta’ 12-il siegħa ta’ wara li ngħatat id-doża, it-tibdil medju mil-linja bażi fl-intervall PR varja minn 11.6 ms sa 24.4 ms. L-intervall PR massimu kien ta’ 286 msec u ma ġie osservat l-ebda imblukkar tal-qalb tat-tieni jew tat-tielet grad (ara sezzjoni 4.4).

Attività antiviraliin vitro

L-attività antivirali in vitro ta’ lopinavir kontra razzi ta’ l-HIV tal-laboratorju u kliniċi kienet evalwata f’linji ta’ ċelluli limfoblastiċi infettati b’mod akut, u limfoċiti tad-demm periferali, rispettivament. Fl- assenza ta’ serum uman, il-medja IC50 ta’ lopinavir kontra ħames razzi differenti ta’ HIV-1 tal- laboratorju kien 19 nM. Fl-assenza u presenza ta’ 50% serum uman, il-medja IC50 ta’ lopinavir kontra

HIV-1IIIB f’ċelluli MT4 kien 17 nM u 102 nM, rispettivament. Fl-assenza ta’ serum uman, il-medja IC50 ta’ lopinavir kien 6.5 nM kontra bosta iżolati kliniċi HIV-1.

Reżistenza

Selezzjoni ta’ reżistenza in vitro

Iżolati HIV-1 b’suxxettibilità mnaqqsa għal lopinavir ġew mgħażula in vitro. HIV-1 ġie mogħddi in vitro ma’ lopinavir waħdu u ma’ lopinavir flimkien ma ritonavir f’konċentrazzjonijiet proporzjonati, ;i jirrapreżentaw medda ta’ konċentrazzjonijiet proporzjonati tal-plażma osservati waqt it-terapija b’Kaletra. Analiżi ġenotipiku u fenotipiku ta’ virus selezzjonati b’dan il-passaġġ jisuġġerixxu li l- preżenza ta’ ritonavir, f’dawn il-konċentrazzjonijiet proporzjonati, ma jinfluenzax b’ modd miżurabli is- selezzjoni ta’ virus reżistenti għal lopinavir. Kollox ma kollox, il-karatterizazzjoni in vitro ta’ cross- resistance fenotipika bejn lopinavir u inibituri tal-protease oħrajn tissuġġerixxi li t-tnaqqis fis- suxxettibilità għal lopinavir tikkorrelata mill-qrib ma tnaqqis fis-suxxettibilità għal ritonavir u indinavir, iżda ma tikkorrelatax mill-qrib ma tnaqqis fis-suxxettibilità għal amprenavir, saquinavir, u nelfinavir.

Analiżi ta’ reżistenza f’pazjenti li qatt ma esponew ruħhom qabel għal ARV

Fi studji kliniċi li kellhom numru limitat ta’ iżolati analizzati, is-selezzjoni ta’ reżistenza għal lopinavir ma ġietx osservata f’pazjenti li ma ħadux t-trattament qabel u li ma kellhomx reżistenza sinjifikanti għal-inibitur tal-proteaż fil-linja bażi. Ara deskrizzjoni aktar iddettaljata tal-istudji kliniċi.

Analiżi tar-reżistenza f’pazjenti b’esperjenza ta’ PI

Is-selezzjoni tar-reżistenza għall-lopinavir f’pazjenti li kienu fallew qabel it-terapija ta’ inibituri tal- protease kienet karatterizzata b’analizzar ta’ l-iżolati loġitudonali minn 19 suġġetti b’esperjenza għal inibituri tal-protease fi 2 mill-istudji tat-tieni fażi u f’1 mill-istudji tat-tielet fażi. Dawn kienu esperjenzaw suppressjoni viroloġika mhux kompluta jew kellhom virus li ma baqax suppressat wara reazzjoni tal-bidu għal Kaletra jew ukoll li wrew reżistenza inkrementali in vitro bejn il-linja bażi u definit bħala t-tfaċċar ta’ mutazzjonijiet ġodda jew bidla għal suxxettibilità fenotipika dopjja għal lopinavir). Reżistenza inkrementali kienet l-iktar komuni f’suġġetti li l-iżolati tal-linja bażi tagħhom kellhom ħafna mutazzjonijiet assoċjati ma’ inibituri tal-proteases, imma b’<40 inqas suxxettibilità għal lopinavir fil-linja bażi. Mutazzjonijiet V82A, I54V u M461 kienu l-iktar li ħarġu. Mutazjonijiet L33F,

I50V u V321 ikkombinati ma 147V/A kienu wkoll osservati. Id-19-il iżolati wrew żieda ta’ 4.3-il darba f’IC50 meta mqabbla ma iżolati tal-linja bażi (minn 6.2-il darba għal 43-il darba, mqabbla ma virus tat- tip mhux kkultivat).

Korrelati ġenotipiċi ta’ suxxettibilità fenotipika mnaqqsa għal lopinavir fil-virus selezzjonati minn inibituri oħra tal-protease. L-attività antivirali in vitro ta’ lopinavir kontra 112 iżolati klinici meħuda minn pazjenti li kienu qed ifallu t-terapija b’wieħed jew iżjed mill-inibituri tal-protease kienu analizzati. F’dan il-kwadru , il-mutazzjonijiet f’HIV protease kienu assoċjati bi tnaqqis ta’ suxxettibilità in vitro għal lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T,

I84V u L90M. Il-medjan EC50 ta’ lopinavir kontra l-iżolati bi 0-3, 4-5, 6-7 u 8-10 mutazzjonijiet fil- pożizzjonijiet tal-amino aċidi kif indikat hawn fuq kienu 0.8, 2.7 13.5 u 44.0-il darba ogħla mill- EC50 kontra HIV tat-tip mhux ikkultivat, rispettivament. Is-16 il-virus li urew > 20-il darba bidla fis- suxxettibilità kollha kien fihom mutazzjonijiet fil-posizzjonijiet 10, 54, 63 u 82 u /jew 84. Madanakollu, kien fihom medjan ta’ 3 mutazzjonijiet fil-pożizzjonijiet tal-amino aċidi 20, 24, 46, 53, 71 u 90. Mal-mutazzjonijiet spjegati hawn fuq, kienu wkoll osservati il-mutazzjonijiet V321 u I47A

f’iżolati li marru lura b’suxxettibilità mnaqqsa għal lopinavir fil-pazjenti b’esperjenza ta’ inibituri tal- protease li kienu jirċievu terapija ta’ Kaletra u mutazzjonijiet I47A u L76V ġew osservati f’iżolati li marru lura b’suxxettibilità mnaqqsa għal lopinavir f’ pazjenti li kienu jirċievu terapija ta’ Kaletra.

Il-konklużjonijiet relatati ma ir-relevanza ta’ mutazzjonijiet partikolari jistgħu jinbidlu meta jkun hemm informazzjoni ġdida. U huwa rrakkomandat li tiċċekkja ma sistemi ġodda ta’ interpretzzjoni biex jigi analizzat ir-riżultat tat-test ta’ reżistenza.

L-attività antivirali ta’ Kaletra f’pazjenti li qed ifallu fit-terapija ta’ inibituri tal-protease

Ir-rilevanza klinika tas-suxxettibilità in vitro għal lopinavir ġiet eżaminata billi ġie analizzat ir-respons viroloġiku tat-terapija b’Kaletra, fir-rigward tal-linja bażi tal-ġenotip u fenotip virali, fi 56 pazjent li qabel kienu qed ifallu t-terapija b’inibituri multipli tal-protease. Il- EC50 ta’ lopinavir kontra il- 56 iżolati virali tal-linja bażi varjaw bejn 0.6 u 96-il darba ogħla mill- EC50 kontra HIV ta’ tip mhux ikkultivat. Wara 48 ġimgħa ta’ trattament b’Kaletra, efavirenz u inibituri tan-nucleoside reverse transcriptase, plażma HIV RNA < 400 kopji/ml kienu osservati fi 93% (25/27), 73% (11/15), u 25%

(2/8) ta’ pazjenti bi < 10 il darba, 10 għal 40-darba , u > 40 darba tnaqqis fis-suxxettibilità għal lopinavir fil-linja bażi, rispettivament. Addizjonalment, respons viroloġiku kien osservat fi 91%

(21/23), 71% (15/21) u 33% (2/6) pazjenti bi 0-5, 6-7, u 8-10 mutazzjonijiet ta’ dawk hawn fuq msemmija f’HIV protease assoċjat bi tnaqqis fis-suxxettibilità in vitro għal lopinavir. Minħabba li dawn il-pazjenti ma kienux esposti qabel għal Kaletra jew efavirenz, parti mir-respons jista’ jiġi attribwit għal efavirenz, partikolarment f’pazjenti li qed iħażnu virus b’reżistenza għolja għal lopinavir. L-istudju ma kienx fih kontrol fejn pazjenti ma kienux qed jingħataw Kaletra.

Cross-resistance

Attività ta’ inibituri oħra tal-protease kontra l-iżolati li żviluppaw reżistenza inkrementali għal lopinavir wara terapjia ta’ Kaletra f’pazjenti b’esperjenza ta’ inibituri tal-protease. Il-preżenza ta’ cross- resistance għal inibituri oħra tal-protease ġiet analizzata fi 18-il iżolat li marru lura, li kienu wrew żvilupp reżistenza għal lopinavir matul 3 mill-istudju tat-tieni fażi u minn 1 mill-istudju tat-tielet fażi ta’

Kaletra f’pazjenti b’esperjenza ta’ inibituri tal-protease. It-tinja tal-medjan IC50 ta’ lopinavir ta’ dawn it- 18-il iżolat fil-linja bażi u li marru lura kienet6.9-il darba u 63-il darba rispettivament, mqabbel ma virus tat-tip mhux ikkultivat. Ġeneralment iżolati li marru lura jew żammew (jekk reżistenti-inkroċjati fil- linja bażi) jew żviluppaw cross-resistance għal indinavir, saquinavir u atazanavir. Tnaqqis modest f’attività ta’ amprenavir ġew innutati b’żieda medjana ta’ IC50 minn 3.7-il darba għal 8-il darba f’iżolati tal-linja bażi jew li marru lura rispettivament. L-iżolati żammew is-suxxetibilita għal tipranavir b’żieda medjana ta’ IC50 fil-linja bażi u f’dawk li marru lura ta’ 1.9-il darba u 1.8-il darba rispettivament, mqabbla ma virus tat-tip mhux ikkultivat. Jekk jogħġbok irreferi għal Aptivus karatteristiċi tal-prodott fil-qosor għal iktar informazzjoni dwar l-użu ta’ tipranavir, inklużi il-ġenotipiċi preditturi tar-rispons, fit-trattament ta’ infezzjoni ta’ l-HIV reżistenti għall-lopinavir.

Rizultati kliniċi

L-effetti ta’ Kaletra (kkombinata ma aġenti antiretrovirali oħra) fuq markaturi bijoloġiċi (livelli ta’ plażma HIV RNA u għadd ta’ CD4+ T-cell) ġew investigati fi studji kkontrollat ta’ Kaletra li damu 48 għal 360 ġimgħa.

Użu fl-adulti

Pazjenti li qatt ma ħadu terapija antiretrovirali

Studju M98-863 kien fortuwitu u proċess double-blind bi 653 pazjenti ġodda għal trattament antiretrovirali fejn ġie investigat Kaletra (400/100 mg darbtejn kuljum) mqabbel ma’ nelfinavir (750 mg tlett darbiet kuljum) u stavudine u lamivudine. Il-linja bażi medja tal-għadd ta’ CD4+ T-cell kien ta’ 259 ċelloli/mm3 (bejn 2 sa 949 cellola log10 kopji/ml) u l-linja bażi medja ta’ HIV-1 RNA fil-plażma

kienet ta’ 4.9 log10 kopji/ml (minn: 2.6 sa 6.8 log10 kopji/ml).

Tabella 1

Riżultati ta’ ġimgħa 48: Studju M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopji/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopji/ml*†

67%

52%

Żieda medja mill-lija bażi fl-

għadd ta’ CD4+T-cell

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

* bl-intenzjoni li tkun trattata l-analiżi fejn pazjenti b’valuri nieqsa huma kkunsidrati fallimenti viroloġiċi

† p<0.001

Mija u tlettax il-pazjent trattati b’ nelfinavir u 74 pazjent trattati b’ lopinavir/ritonavir kellhom HIV RNA il-fuq min 400 kopja/ml waqt li kienu fuq trattament min ġimgħa 24 sa ġimgħa 96. Min dawn, iżolati minn 96 pazjent trattat b’ nelfinavir u 51 pazjent trattat b’ lopinavir/ritonavir setgħu ġew studjati wkoll għal testijiet ta’ reżistenza. Ir-reżistenza għal nelfinavir, hekk definita bħala l-preżenza ta’ mutazzjoni D30N jew L90M tal-proteaż, ġiet osservata f’ 41/96 (43%) tal-pazjenti. Ir-reżistenza għal lopinavir, hekk definita bħala l-preżenza ta’ mutazzjonijiet tal-proteaż fis-sit primarju jew attiv (ara hawn fuq), ġiet osservata f’ 0/51 (0%) tal-pazjenti. Nuqqas ta’ reżistenza għal lopinavir ġiet ikkonfermata b’analiżi fenotipika.

Studju M05-730 kien fortuwitu, open-label u multicentre li jqabbel it-trattament b’Kaletra

800/200 mg darba kuljum flimkien ma tenofovir DF u emtricitabine versus Kaletra 400/100 mg darbtejn kuljum flimkien ma tenofovir DF u emtricitabine f’ 664 pazjent li ma kienux ħadu trattament antiretrovirali qabel. Meta tqis l-interazzjoni farmakokinetika bejn Kaletra u tenofovir (ara sezzjoni 4.5), ir-rizultati ta’ dan l-istudju mhux bil-fors jistgħu jiġu estensi meta dużaġġi oħra principali jiġu użati ma Kaletra. Pazjenti kienu mqasssma b’mod fortuwitu ta’ 1:1 sabiex jirċievu Kaletra 800/200 mg darba kuljum (n = 333) jew Kaletra 400/100 mg darbtejn kuljum (n = 331). Aktar stratifikazzjoni f’kull grupp ta’ 1:1 (pillola versus kapsula ratba). Pazjenti mqasssma b’mod fortuwitu ħadu pilloli jew kapsuli rotob għal 8 ġimgħat, wara dan, il-pazjenti kollha hadu l-pilloli darba kuljum jew darbtejn kuljum għal kumplament tal-istudju. Pazjenti ġew mogħtija emtricitabine 200 mg darba kuljum u tenofovir DF

300 mg darba kuljum. Non-inferiority giet definita fi protokol ta’ dużaġġ ta’ darba kuljum meta mqabbla ma dużaġġ ta’ darbtejn kuljum u dehru fil-parti ta’ taħt ta’ 95% intervall ta’ fiduċja ghad- differenza fil-proporzjon ta’ suggetti li kienu qed jirrisspondu għat-trattament (tnaqqas darbtejn kuljum minn darba kuljum) u teskludi -12% f’ Ġimgħa 48. L-eta’ medja tal-pazjenti kienet ta’ 39 sena (tkopri min 19 sa 71); 75% kienu Caucasian, u 78% kienu maskili. Il-lija bażi medja tal-għadd ta’ ċelloli CD4+

T-cell kienet ta’ 216 ċellola/mm3 (tkopri minn 20 sa 775 ċellola/mm3) u l-linja bażi fil-plażma HIV-1 RNA kienet ta’ 5.0 log10 kopji/ml (tkopri minn 1.7 sa 7.0 log10 kopji/ml).

Tabella 2

Rispons Viroloġiku ta’ suġġetti studjati f’Ġimgħa 48 u f’Ġimgħa 96

 

 

Ġimgħa 48

 

 

Ġimgħa 96

 

QD

BID

 

Differenza

QD

BID

Differenza

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

NC= Falliment

257/333

251/331

 

1.3 %

216/333

229/331

-4.3%

 

(77.2%)

(75.8%)

 

[-5.1, 7.8]

(64.9%)

(69.2%)

[-11.5, 2.8]

Informazzjoni li nġabret

257/295

250/280

 

-2.2%

216/247

229/248

-4.9%

 

(87.1%)

(89.3%)

 

[-7.4, 3.1]

(87.4%)

(92.3%)

[-10.2, 0.4]

Żieda medja mill-lija

 

 

 

bażi fl-għadd ta’

 

 

 

 

 

 

 

CD4+T-cell

 

 

 

 

 

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

Matul Ġimgħa 96, ir-riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza ġenotipika ħarġu minn 25 pazjent mill grupp QD u 26 pazjent mill grupp BID li ma kellhomx rispons viroloġiku komplut. Fil-grupp QD, l-ebda pazjent ma wera reżistenza għal lopinavir, u fil-grupp BID, pazjent 1 li kellu reżistenza sinjifikanti għal inibitur tal-proteaż fuq linja bażi wera reżistenza addizzjonali għal lopinavir f’dan l-istudju.

Respons viroloġiku sostenut għal Kaletra (ikkombinat ma’ inibitur nukleòside/nukleòtide reverse transcriptase) ġie osservat anke fi studju Fażi II żgħir (M97-720) tul 360 ġimgħa ta’ trattament. Fl- istudju, mitt pazjent oriġinarjament ġew ikkurati b’Kaletra (inkluż 51 pazjent li kienu qegħdin jirċievu 400/100 mg darbtejn kuljum u 49 pazjent li kienu qegħdin jirċievu jew 200/100 mg darbtejn kuljum jew 400/200 mg darbtejn kuljum). Bejn ġimgħa 48 u ġimgħa 72, il-pazjenti kollha qalbu għal Kaletra open- label meta ngħataw id-doża ta’ 400/100 mg darbtejn kuljum. Disgħa u tletin pazjent (39%) ma komplewx l-istudju, li jinkudu 16 (16%) waqfiet minħabba avvenimenti avversi, u li waqfa minnhom kienet assoċjata ma mewt. Wieħed u sittin pazjent spiċċaw l-istudju kollu (35 pazjent irċevew id-doża rakkomandata ta’ 400/100 mg darbtejn kuljum matul l-istudju kollu.

Tabella 3

Riżultati ta’ ġimgħa 360: Studju M97-720

 

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA <

400 kopji/ml

61%

HIV RNA <

50 kopji /ml

59%

Żieda medja mill-lija bażi fl-għadd ta’ CD4+T-cell

(ċelloli/mm3)

 

Matul 360 ġimgħa ta’ trattament, analiżi ġenotipika ta’ iżolati virali giet konkluża b’success f’ 19 minn

28 pazjent li kellhom ikkonfermat HIV RNA l-fuq min 400 kopja/ml, ma wera l-ebda mutazzjoni tal- proteaż fis-sit primarju jew attiv (amino acids f’pużizzjonijiet 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 u 90) jew reżistenza fenotipika tal-proteaż.

Pazjenti li kellhom trattament antiretrovirali qabel

M06-802 kien studju open-label li sar b’ordni addoċċli qabbel is-sigurtà, it-tollerabbilità u l-attività antivirali ta’ dożaġġ ta’ darba u darbtejn kuljum ta’ pilloli lopinavir/ritonavir f’599 suġġett li kellhom ammonti virali li setgħu jiġu osservati fl-istess waqt li kienu qegħdin jirċievu t-terapija antivirali tagħhom. Il-pazjenti ma kinux taħt terapija b’ lopinavir/ritonvir fil-passat. Huma ġew imqassma fil-

proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew lopinavir/ritonavir 800/200 mg darba kuljum (n = 300) jew lopinavir/ritonavir 400/100 mg darbtejn kuljum (n = 299). Il-pazjenti ngħataw mill-inqas żewġ inibituri nucleoside/nucleotide reverse transcriptase magħżula mill-investigatur. Il-popolazzjoni li kienet qiegħda tieħu sehem fl-istudju kellha esperjenza moderata ta’ PI, b’iktar min-nofs il-pazjenti li ma kienu qatt ħadu PI qabel u b’madwar 80% tal-pazjenti bi strain virali b’inqas minn 3 mutazzjonijiet assoċjati mal-PI. L-età medja tal-pazjenti li ħadu sehem fl-istudju kienet ta’ 41 sena (li tvarja minn: 21 sa 73);

51% kienu ta’ ġilda bajda u 66% kienu rġiel. Il-medjan tal-linja bażi tal-għadd taċ-ċelloli CD4+ T-cell kienet ta’ 254 ċelloli/mm3 (li tvarja minn: 4 sa 952 ċelloli/mm3) u l-medjan tal-linja bażi tal-plażma

HIV-1 RNA kienet ta’ 4.3 log10 kopji/ml (li tvarja minn: 1.7 sa 6.6 log10 kopji/ml). Madwar 85% tal- pazjenti kellhom ammont virali ta’ <100,000 kopji/ml.

Tabella 4

Rispons Viroloġiku ta’ suġġetti studjati f’Ġimgħa 48 ta’ Studju 802

 

QD

BID

Differenza

 

 

 

[95% CI]

NC= Falliment

171/300

161/299

3.2%

 

(57%)

(53.8%)

[-4.8%, 11.1%]

 

 

 

 

Informazzjoni li nġabret

171/225

161/223

3.8%

 

(76.0%)

(72.2%)

[-4.3%, 11.9%]

 

 

 

 

Żieda medja mill-lija bażi

 

fl-għadd ta’ CD4+T-cell

 

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

 

Matul Ġimgħa 48, ir-riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza ġenotipika ħarġu minn 75 pazjent mill grupp QD u 75 pazjent mill grupp BID li ma kellhomx rispons viroloġiku komplut. Fil-grupp QD, 6/75 pazjent

(8%) wrew mutazzjonijiet primarji ġodda għal inibitur tal-proteaż (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), bħal ma għamlu 12/77 (16%) pazjent fil-grupp BID.

Użu Pedjatriku

M98-940 kien studju open-label ta’ taħlita likwida orali ta’ Kaletra f’ 100 novizzi għat-terapji antiretrovirali (44%) u (56%) pazjenti pedjatriċi bl-esperjenza ta’ dawn it-trattamenti. Il-pazjenti kollha kienu novizzi għal inibituri non-nucleoside reverse transriptase. Pazjenti randomi kienu mogħtija 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir kull m2 jew 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir kull m2. Pazjenti novizzi ingħataw inibituri nucleoside reverse transcriptase. Pazjenti b’esperjenza ingħataw nevirapine u sa żewġ inibituri nucleoside reverse transcriptase. Sigurta’, effikaċja u l-profili farmakokinetiċi taż- żewġ dużaġġi kienu analiżati wara 3 ġimgħat terapija f’kull pazjent. Sussegwentement il-pazjenti kollha komplew fuq id-doża 300/75 mg kull m2. Pazjenti kellhom età medja ta’ 5 snin (minn 6 xhur sa12-il sena) b’14 li kellhom anqas minn sentejn u 6 pazjenti sena jew anqas. Il-medja linja bażi fl- għadd ta’ ċelluli CD4+ T-cell kienet 838 ċelluli/mm3 u l-medja linja bażi plazma HIV-1 RNA kien

4.7 log10 kopji/ml.

Tabella 5

Riżultati ta’ ġimgħa 48: Studju M98-940

 

Dawk li ma ħadux

Dawk li ħadu

 

mediċina antiretrovirali

mediċina

 

qabel (N=44)

antiretrovirali qabel

 

 

(N=56)

HIV RNA < 400 kopji/ml

84%

75%

Żieda medja mill-lija bażi fl-

għadd ta’ CD4+T-cell

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 huwa studju multicentre prospettiv, randomised uopen -label li evalwa l-profil farmakokinetiku, l-effikaċja u s-sigurtà ta’dożaġġ ta’ darbtejn kuljum versus darba kuljum ta’pilloli ta’lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mgdożati skont il-piż bħala partimit-terapija antiretrovirali kombinata(cART) fit-tfal infettati b’HIV-1 li huma soppressi viroloġikament (n = 173).It-tfal kienu eliġibbli meta kellom inqas minn 18-il sena, kienu jiżnu 15-il kilo jew iktar, kienu qed jirċievu cART li kien jinkludi lopinavir/ ritonavir, kellhom anqas minn 50 kopja/ml ta’ acidu ribonuklejku (RNA) ta’ HIV-1għal mill-inqas 24 ġimgħa u kienu kapaċi jibilgħu pilloli.Fl-48 ġimgħa, l-effikaċja u s-sigurtà b’dożaġġ ta’ darbtejn kuljum (n = 87) fil-popolazzjoni pedjatrika mogħtija pilloli ta’ lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg kienu konsistenti mas-sejbiet dwar l-effikaċja u s-sigurtàpreċedenti fl-adulti u ma’ studji pedjatriċi li jużaw lopinavir/ritonavir darbtejn kuljum.Il-perċentwal ta’ pazjenti b’rikaduta virali kkonfermatab’anqas minn 50 kopja/ml waqt 48ġimgħat ta’ segwitu kien għola fil-pazjenti pedjatriċi likienu qed jirċievu pilloli ta’ lopinavir/ritonavir darba kuljum (88.2 %) milli f'pazjenti li kienu qed jirċievu d-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum (8% , p = 0.19) , prinċipalment minħabba inqas aderenza fil-grupp ta’ darba kuljum. Id-dejta dwar l-effikaċja li tiffavorixxir-reġimen ta’darbtejn kuljum hija msaħħa minn differenzjal fil-parametri farmakokinetiċi li jiffavorixxi b’mod sinifikattiv ir-reġimenta’ darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.2).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ lopinavir ko-amministrat ma ritonavir ġew evalwati f’voluntiera adulti f’saħħithom u f’pazjenti infettati bl-HIV; ma’ ġiet innutata l-ebda differenza sostanzjali bejn iż- żewg gruppi. Essenzjalment il-lopinavir huwa kompletament metaboliżżat minn CYP3A. Ir-ritonavir jinibixxi l-metaboliżmu ta’ lopinavir, b’konsegwenza li jżid il-livelli fil-plażma ta’ lopinavir. Tul studji, s-somministrazzjoni tal-Kaletra 400/100 mg darbtejn kuljum tagħti medja tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ lopinavir steady-state 15 sa 20-darba ogħla minn dawk ta’ ritonavir f’pazjenti infettati bl- HIV. Il-livelli tal-plażma ta’ ritonavir huma anqas minn 7% ta’ dawk miksuba wara doża ta’ritonavir ta’ 600 mg darbtejn kuljum. L- EC50 antivirali in vitro ta’ lopinavir huwa approssimattivament 10- darbiet inqas minn dak ta’ ritonavir. Għalhekk l-attività antivirali tal-Kaletra hija dovuta għal-lopinavir.

Assorbiment

Dużaġġ multiplu b’ 400/100 mg Kaletra darbtejn kuljum għal ġimgħatejn u mingħajr restrizzjoni fuq l- ikel ipproduċiet medja ± SD l-ogħla konċentrazzjoni ta’ lopinavir fil-plażma lopinavir (Cmax) ta’

12.3 ± 5.4 g/ml, li ntlaħqet approssimattivament 4 sigħat wara s-somministrazzjoni. Il-medja steady state tal-konċentrazzjoni minima qabel id-doża ta’ filgħodu kienet 8.1 ± 5.7 g/ml. Lopinavir AUC fuq intervall ta’ dożaġġ ta’ 12 il-siegħa kellu medja ta’ 113.2 ± 60.5 g/ml. Il-bijodisponibilita’ assoluta ta’ lopinavir ko-formulata ma’ritonavir fil-bniedem, ma’ ġietx stabbilita.

Effetti tal-Ikel fuq l-assorbiment mill-ħalq

Kapsuli rotob u likwidu Kaletra ġew murija li huma bijoekwivalenti taħt kundizzjonijiet mhux ta’ sawm, (ikla b’kontenut ta’ xaħam moderat). Is-somministrazzjoni ta’ doża unika 400/100 mg ta’ kapsuli rotob Kaletra flimkien ma’ ikla b’kontenut ta’ xaħam moderat (500 – 682 kcal, 22.7 –25.1% mix-xaħam) ġiet assoċjata ma’ żieda medja ta’ 48% u 23% fil-lopinavir AUC u Cmax, rispettivament, relattivament għas-sawm. Għat-taħlita likwida orali ta’ Kaletra, iż-żidiet korrispondenti f’lopinavir

AUC u Cmax kienu 80% u 54%, rispettivament. Is-somministrazzjoni ta’ Kaletra flimkien ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam (872 kcal, 55.8% mix-xaħam)żiedet l-AUC u Cmax ta’ lopinavir bi 96% u 43%, rispettivament, għal kapsuli rotob, u 130% u 56%, rispettivament, għat-taħlita likwida orali.

Sabiex tkabbar il-bijodisponibilita’ u timminimizza l-varjabilita’ l-Kaletra għandha tittieħed mal-ikel.

Distribuzzjoni

Fi steady-state lopinavir huwa approssimattivament 98-99% marbut mal-proteini tas-serum. Lopinavir jgħaqqad kemm mal-aċidu glikoproteina alpha-1(AAG) u mal-albumina, imma għandha affinita ogħla mal-AAG. Fi steady-state t-tagħqid tal-proteina ta’ lopinavir jibqa kostanti fuq l-medda ta’ konċentrazzjonijiet osservati wara 400/100 mg Kaletra darbtejn kuljum, u hija simili bejn volontiera b’saħħithom u pazjenti li huma HIV-posittivi.

Biotrasformazzjoni

Esperimenti in vitro b’mikrożomi epatiċi umani jindikaw illi primarjament lopinavir jgħaddi minn metaboliżmu ossidattiv. Il-lopinavir huwa estensivament metabolizzat mis-sistema ċitokroma epatika P450, kważi esklussivament mill-iżożima CYP3A. Ir-ritonavir huwa inibitur ta’CYP3A potenti li jinibixxi il-metaboliżmu ta’lopinavir u għalhekk iżid il-livelli tal-plażma ta’lopinavir. Studji ta’

14C- lopinavir fil-bniedem urew illi 89% tar-radjoattivita’ tal-plażma wara doża unika ta’ 400/100 mg

Kaletra kienet dovuta għas-sustanza attiva oriġinali. Mill-inqas 13-il metabolita ossidattivi ta’lopinavir

ġew identifikati fil-bniedem. Il-par (koppja) epimeriku/a 4-oxo u 4-idroximetabolita huma l-metaboliti maġġuri b’attività antivirali, imma jikkomprendu biss ammonti żgħar ħafna mit-total kollu tar- radjoattivita tal-plażma. Ritonavir ġie muri li jinduċi l-enżimi metaboliċi,b’hekk jirriżulta fl-induzzjoni tal-metaboliżmu tiegħu stess u aktarx l-induzzjoni tal-metaboliżmu ta’lopinavir. Konċentrazzjonijiet ta’lopinavir ta’ qabel id-doża maż-żmien jonqsu matul l-għoti ta’ dużaġġ multiplu, u jistabiliżżaw ruħhom wara approssimattivament 10 tijiem sa 2 gimgħat.

Eliminazzjoni

Wara doża ta’ 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir , approssimattivament 10.4 ± 2.3% u 82.6 ± 2.5% ta’ doża somministrata ta’ 14C-lopinavir tista tiġi stabbilita fl-urina u fl-iskart imneħħi mill-ġisem, rispettivament. Lopinavir mhux mibdul kien approssimattivament 2.2% u 19.8% tad-doża somministrata fl-urina u fl-iskart imneħħi mill-ġisem, rispettivament. Wara dużaġġ multiplu inqas minn 3% tad-doża ta’ lopinavir hija mneħħija mhux mibdula fl-urina. Il-half-life effettiva ta’ lopinavir (massimu sa minimu) tul intervall ta’ dużaġġ ta’12 il-siegħa kellu medja ta’ 5 - 6 sigħat, u t-tneħħija orali (CL/F) apparenti ta’ lopinavir hi 6 sa 7 l/siegħa.

Dużaġġ ta’ darba kuljum: il-farmakokinetika ta’ dużaġġ ta’ darba kuljum ta’ Kaletra ġiet evalwata f’pazjenti infettati bl-HIV li ma ħadux trattament antiretrovirali qabel. Kaletra 800/200 mg ġiet amministrata flimkien ma emtricitabine 200 mg u tenofovir DF 300 mg bhala parti minn dużaġġ ta’ darba kuljum. Dużaġġ multiplu ta’ 800/200 mg Kaletra darba kuljum għal ġimgħatejn mingħajr restrizzjoni fuq l-ikel (n=16) ipproduċu medja ± SD ta’ koncentrazzjoni massima ta’ lopinavir fil-

plażma (Cmax) ta’ 14.8 ± 3.5 g/ml, li tiġri bejn wieħed u ieħor 6 sigħat wara l-amministratazzjoni. Li steady-state medju ta’ konċentrazzjoni baxxa qabel id-doża ta’ fil-għodu kienet 5.5 ± 5.4 g/ml. Lopinavir AUC wara dużaġġ ta’ 24 siegħa kienet ta medja ta’ 206.5 ± 89.7 g·h/ml.

Meta mqabbel ma dużaġġ BID, dużaġġ ta’ darba kuljum ġie assoċjat ma tnaqqis fil-valuri ta’ Cmin/Ctroughb’ approssimament 50%.

Pazjenti Speċjali

Pedjatriċi

Hemm tagħrif farmakokinetiku limitat fi tfal ta’ taħt is-sentejn età. Il-farmakokinetika ta’ Kaletra 300/75 mg/m2 darbtejn kuljum u 230/57.5 mg/m2darbtejn kuljum ġew studjati f’total ta’ 53 pazjent

pedjatriku li jvarjaw fl-età minn 6 xhur sa 12 il-sena. Il-medja fi steady-state tal-AUC, Cmax, u Cmin ta’ lopinavir kien72.6± 31,1μgh/ml, 8.2± 2.9 gh/ml and 3.4± 2.1μgh/ml rispettivament wara Kaletra

230/57.5 mg/m2 darbtejn kuljum mingħajr nevirapine (n=12), u kienu 85.8 ± 36.9 gh/ml,

10.0 ± 3.3 g/ml u 3.6 ± 3.5 g/ml, rispettivament wara 300/75 mg/m2 darbtejn kuljum b’nevirapine (n=12). Il- 230/57.5 mg/m2 dożaġġ darbtejn kuljum mingħajr nevirapine u t- 300/75 mg/m2 dożaġġ darbtejn kuljum b’nevirapine pprovdew konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ lopinavir simili għal dawk ottenuti f’pazjenti adulti li kienu qed jirċievu 400/100 mg dożaġġ darbtejn kuljum mingħajr nevirapine. Taħt kundizzjonijiet mhux ta’ sawm il-kapsuli rotob Kaletra u t-taħlita likwida orali Kaletra huma bijoekwivalenti.

Sess, Razza u Età

Il-farmakokinetika ta’ Kaletra ma’ ġietx studjata f’persuni akbar fl-età. F’pazjenti adulti ma’ ġiet innutata l-ebda differenza farmakokinetika li huma relatati ma’ l-età jew is-sess. Differenzi farmakokinetiċi minħabba razza ma’ ġewx identifikati.

Tqala u wara t-tqala

Fi studju farmakokinetiku open-label, 12-il mara tqal infettati bl-HIV li kellhom anqas minn 20 ġimgħa ta’ tqala u li kienu qed jirċievu terapija b’antiretrovirali kkominbinat, rċevew lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (żewġ pilloli ta’ 200/50 mg) darbtejn kuljum fil-bidu sat-30 ġimgħa tat-tqala. Fit-30 ġimgħa ta-tqala, d-doża kienet miżjuda għal 500/125 mg (żewġ pilloli ta’ 200/50 mg flimkien ma’ pillola ta’ 100/25 mg) darbtejn kuljum sa’ ġimgħatejn t-tqala. Il-konċentrazzjonijiet fil-plasma ta’ lopinavir kienu mkejla waqt erbgħa perijodi ta’ 12-il siegħa waqt it-tieni tlett xhur tat-tqala (20-24 ġimgħa tat-tqala), waqt it-tielet tlett xhur tat-tqala qabel ma tiżdiedid-doża (30 ġimgħa tat-tqala), waqt it-tielet tlett xhur tat-tqala wara li tiżdied id-doża (32 ġimgħa tat-tqala), u 8 ġimgħat wara t-tqala. Iż-żieda fid-doża ma rriżultatx f’żieda sinifikanti fil-konċentrazzjonijiet ta’ lopinavir fil-plasma.

Fi studju farmakokinetiku open-labelieħor, 19-il mara tqal infettati bl-HIV rċevew lopinavir/ritonavir 400/100 mg darbtejn kuljum bħala parti mit-terapija antiretrovirali kkombinata waqt it-tqala minn qabel il-konċepiment. Serje ta’ kampjuni tad-demm kienu miġbura qabel d-doża u f’intervalli waqt it-12-il siegħa fit-tieni tlett xhur tat-tqala u fit-tielet tlett xhur tat-tqala, fit-twelid, u 4–6 ġimgħatwara t- tqala(f’nisa li komplew it-trattament wara t-tqala) għal analiżi farmakokinetika tal-konċentrazzjonijiet fil-plasma tal-livelli ta’ lopinavir totali u ta’ lopinavirmhux magħqud mal-proteini.

Id-dejta farmakokinetika miġbura minn nisa tqal infettati bl-HIV li kienu qed jirċievu pilloli ta’

400/100mg lopinavir/ritonavir darbtejn kuljum hija ppreżentata f’Tabella 6 (ara sezzjoni 4.2).

Tabella 6

Medja (%CV) fi Stat fiss tal-Parametri Farmokinetiċi ta’ Lopinavir f’Nisa Tqal Infettati bl-HIV

Parametru

It-Tieni Tlett xhur

It-Tielet Tlett xhur

Wara t-tqala

tat-tqala

tat-tqala

Farmakokinetiku

n = 17**

n = 17*

n = 23

 

 

AUC0-12 μg•siegħa/mL

68.7 (20.6)

61.3 (22.7)

94.3 (30.3)

Cmax

7.9 (21.1)

7.5 (18.7)

9.8 (24.3)

Cpredose μg /mL

4.7 (25.2)

4.3 (39.0)

6.5 (40.4)

* n = 18 għal Cmax

** n = 16 għal Cpredose

Problemi fil-kliewi

Farmakokinetiċi ta’ Kaletra ma’ ġewx studjati f’pazjenti li jsofru minn problemi fil-kliewi. Iżda peress li t-tneħħija ta’ lopinavir mill-kliewi hija negliġibbli, f’pazjenti bi problemi fil-kliewi tnaqqis fit-total tat-tneħħija mill-ġisem ma’ hijiex mistennija.

Problemi Epatiċi

Il-parametri farmakokinetiċi steady-state ta’ lopinavir f’pazjenti infettati bl-HIV bi problemi epatiċi minn ħfief għal moderati ġew mqabbla ma dawk ta’ pazjenti infettati bl-HIV b’funzjoni epatika normali fi studju ta’ dożi multipla b’lopinavir/ritonavir 400/100 mg darbtejn kuljum. Żieda limitata ta’ approssimament 30% fil-konċentrazzjonijiet ta’ lopinavir ġiet osservata, imma mhix mistennija li tkun ta’ ebda relevanza klinika (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Studji tossiċi fuq bażi ta’ dożi ripetuti fil-gerriema u fil-klieb identifikaw bħala bersalli prinċipali organi bħal fwied, il-kliewi, it-tarojd, il-milsa u ċelluli tad-demm ħomor ċirkulanti. Bidliet epatiċi urew nefħa ċellulari b’deġenerazzjoni fokali. Fil-waqt li l-esposizzjoni li minnu ħarġu dawn il-bidliet kien komparabbli mal jew inqas mill-esponiment kliniku uman, dożi fl-annimali kienu iktar minn 6 darbiet id-doża klinika rakkomandata. Deġenerazzjoni renali tubulari ħafifa kienet ristretta għall ġrieden esposti b’almenu darbtejn l-esponiment rakkomandat għall bniedem; il-kilwa ma’ kenitx effettwata fil-far u fil- klieb. Serum thyroxine imnaqqas wassal għall rilaxxament akbar ta’ TSH li rriżulta f’ipertrofija taċ-

ċellula follikulari fil-glandola tajrod tal-far. Dawn il-bidliet kienu mreġġa lura wara l-irtirar tas-sustanza attiva u kienu assenti fil-ġrieden u fil-klieb. Anisoċitożi Coombs-negative u pojkiloċitożi kienu osservati fil-far, iżda mhux fil-ġrieden u l-klieb. Milsa minfuħa bl-istjoċitożi ġew innutati fil-far iżda mhux fi speċi oħra. Is-serum kolosterol kien għoli fil-gerriema iżda mhux fil-klieb, waqt li t-trigliċeridi kienu għolja biss fil-ġrieden.

Waqt studju in vitro kanali kardijaċi tal-potassju umani klonati (HERG) kienu inibiti bi 30% fl-ogħla konċentrazzjonijiet ta’ lopinavir/ritonavir ippruvati, li kienu jikkorrispondu għal esponiment għal lopinavir ta’ total ta’ 7 darbiet u 15 il-darba livelli ta’ plażma quċċata libera li ġew ottenuti fil-bniedem bid-doża terapewtika massima li ġiet irrikmandata. B’kuntrast, konċentrazzjonijiet simili ta’ lopinavir/ritonavir ma’ urew l-ebda dewmien fir-ripolarizzazjoni fil-fibri kardijaċi Purkinje tal-klieb.

Konċentrazzjonijiet iktar baxxi ta’ lopinavir/ritonavir ma’ipproduċewx imblokk kurrenti tal-potassju (HERG) sinifikanti. Studji dwar id-distribuzzjoni tat-tessuti li saru fuq il-far ma’ issuġġerewx żamma kardijaka sinifikanti tas-sustanza attiva; 72 siegħa AUC fil-qalb kienet approssimattivament 50% tal- plażma AUC imkejjla. Għalhekk huwa raġjonevoli li wieħed jistenna li l-livelli kardijaċi ta’ lopinavir ma’ jkunux sinifikantement ogħla mill-livelli tal-plażma.

Fil-klieb, mewġ U prominenti fuq l-elektrokardjogramma ġew osservati (bħala li kienu) assoċjati ma’ intervall PR prolongat u mal-bradikardja. Huwa preżunt li dawn l-effetti huma kawża ta’ disturb minn elektrolite.

Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku, ma’ huwiex magħruf, iżda l-effetti potenzjali kardijaċi ta’ dan il-prodott fil-bniedem ma’ jista jiġi eskluż (ara ukoll sezzjoni 4.4. u 4.8).

Fil-far, embrijofetotossiċita (telf ta’ tqala, vijabilita’ fetali imnaqqsa, piżijiet tal-korp fetali imnaqqsa, frekwenza akbar ta’ varjazzjonijiet skeletali) u tossiċita’ ta’ l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (għixien imnaqqsa taż-żgħar) ġiet osservata f’dożaġġi tossiċi materni. L-esponiment sitematiku għall lopinavir/ritonavir fid-dożaggi materni u żviluppatorji kien iktar baxx mill-esposizzjoni terapewtiku ppjanat fil-bniedem.

Studji karċinoġeniċi fuq perijodu twil, tal-lopinavir/ritonavir fil-ġrieden żvela induzzjoni mhux ġenotossika u mitoġenika ta’ tumuri fil-fwied, li ġeneralment huma kkunsidrati li għandhom ftit rilevanza ta’ riskju għall bniedem.

Studji karċinoġeniċi fil-far ma’ żvelaw l-ebda sejbiet tumoriġeniċi. Lopinavir/ritonavir ma’ instabx li hu mutaġeniku jew klastoġeniku f’serje sħiħa ta’ provi in vitro u in vivo inklużi l-prova Ames bacterial reverse mutation, il-prova tal-limfoma fil-ġurdien, it-test mikronukleju fil-ġurdien u provi ta’ aberrazzjoni kromosomatika fil-limfoċiti umani.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-pillola:

Copovidone

Sorbitan laurate

Colloidal anhydrous silica

Sodium stearyl fumarate

Ir-rita ta’ barra:

Hypromellose

Titanium dioxide

Macrogols type 400 (Polyethylene glycol 400)

Hydroxypropyl cellulose

Talc

Colloidal anhydrous silica

Macrogols type 3350 (Polyethylene glycol 3350)

Yellow ferric oxide E172

Polysorbate 80

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina ma teħtieġ l-ebda kundizzjoni ta’ ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) fliexken magħluqin b’kappi ta’ polypropylene. Kull flixkun fih 120 pillola.

Jeżistu pakketti ta’ żewġ daqsijiet:

-Flixkun wieħed ta’ 120 pillola

-Pakkett li fih 360 pillola miksija b’rita (3 fliexken ta’ 120)

Pakketti bil-folji tal-polyvinyl chloride (PVC)bin-naħa ta’ wara tagħhom tal-fojl tal-fluoropolymer

Jeżistu żewġt daqsijiet differenti ta’ pakketti:

-Kartuna li fiha 120 pillola miksija b’rita. .

-Pakkett li fih 120 (3 kartuniet ta’ 40)pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.ID-DETENTURTA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Renju Unit

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni : 20 ta’ Marzu 2001

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 20 ta’ Marzu 2011

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il- mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kaletra 100 mg/25 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg lopinavir ko-formulat ma’ 25 mg ritonavir biex iżid il- farmakokinetika.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Safra ċara [bil-logo ta’ Abbott] u “KC” imnaqqxa.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kaletra huwa indikat flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra, għall-kura ta’ tfal ta’ ’il fuq minn sentejn, ta’ adoloxxenti u ta’ adulti, li huma nfettati bil- human immunodeficiency virus (HIV-1).

L-għażla ta’ Kaletra għall-kura ta’ pazjenti infettati b’HIV-1 li kienu diġà ġew trattati b’impedituri protejaż, għandha tkun ibbażata fuq testijiet individwali ta’ reżistenza virali u fuq l-istorja ta’ kura tal- pazjenti (ara sezzjoni 4.4 u 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kaletra għandu jingħata mit-tobba li għandhom esperjenza fil-kura ta’ l-infezzjoni ta’ l-HIV.

Il-pilloli Kaletra għandhom jinbelgħu sħaħ u m’għandhomx jiġu mimgħudin, imkissra jew mgħaffġa.

Pożoloġija

Adulti u adoloxxenti

Id-dużaġġ standard irrikmandat ta’ Kaletra huwa ta’ 400/100 mg (żewġ pilloli ta’ 200/50 mg) darbtejn kuljum waħedhom jew ma’ l-ikel. F’pazjent adulti, f’ każijiet fejn ikun hemm meħtieġ dożaġġ ta’ darba kuljum, il-pilloli Kaletra jistgħu jiġu mogħtija bħala 800/200 mg (erba’ pilloli ta’ 200/50 mg) għal- darba kuljum waħedhom jew ma’ l-ikel. L-użu ta’ dożaġġ wieħed kuljum għandu jkun limitat għal dawk il-pazjenti adulti li jesperjenzaw biss ftit mutazzjonijiet assoċjati ma’ inibituri tal-protejaż (PI) (jiġifieri inqas minn tliett mutazzjonijiet PI kif indikat fi studji kliniċi, ara sezzjoni 5.1 għal deskrizzjoni kompluta tal-popolazzjoni) u għandu jiġi kkunsidrat ir-riskju ta’ nuqqas fis-sostenibilita’ ta’ supressjoni virali (ara sezzjoni 5.1) u riskju akbar ta’ dijarrea (ara sezzjoni 4.8) meta mqabbel mad-dożaġġ rrakomandat ta’ darbtejn kuljum. Soluzzjoni orali hija disponibbli għal min għandu diffikultà biex jibla’. Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tas-soluzzjoni orali Kaletra għall- istruzzjonijiet dwar id-dożaġġ.

Popolazzjoni pedjatrika (sentejn u fuqhom)

Id-doża tal-pilloli Kaletra għall-adulti (400/100 mg darbtejn kuljum) tista’ tintuża fi tfal li jiżnu 40 kg jew aktar jew li għandhom l-Erja tas-Superfiċje tal-Ġisem (BSA)* akbar minn 1.4 m2. Fil-każ ta’ tfal li jiżnu inqas minn 40 kg jew li għandhom l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) bejn 0.5 u 1.4 m2 li jafu jibilgħu l-pilloli, irreferi għat-tabelli ta’ linji gwida għad-dożaġġ imniżżla hawn taħt. Fil-każ ta’ tfal li ma jafux jibilgħu l-pilloli, jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott tas- soluzzjoni orali Kaletra. Abbażi tad-dejta disponnibbli bħalissa, Kaletra m’għandux jingħata darba kuljumlil pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 5.1).

Qabel ma jingħataw il-pilloli Kaletra 100/25 mg, it-tfal iż-żgħar għandhom jiġu evalwati għall-kapaċità tagħhom biex jibilgħu pilloli intatti. Jekk it-tifel/tifla mhux/mhix kapaċi jibla’/tibla’ il-pillola Kaletra bil-mod kif sippost, ghandha tingħata l-formulazzjoni tas-soluzzjoni orali Kaletra.

It-tabella li jmiss fiha linji gwida għad-dożaġġ tal-pilloli Kaletra 100/25 mg ibbażat fuq il-piż tal-ġisem u l-erjatas-superfiċje tal-ġisem (BSA).

Linji Gwida għad-dożaġġ għal pazjenti pedjatriċimingħajr l-użu konkomitanti efavirenz jew nevirapine*

Piż (kg)

L-erja tas-Superfiċje tal-

Numru rrakkomandat ta’

 

Ġisem (m2)

pilloli ta’ 100/25 mg darbtejn kuljum

 

 

 

 

 

15 sa 25

0.5 sa < 0.9

2 pilloli (200/50 mg)

> 25 sa 35

0.9 sa < 1.4

3 pilloli (300/75 mg)

> 35

1.4

4 pilloli (400/100 mg)

* rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ fuq bażi tal-piż huma bbażati fuq dejta limitata

Jekk dan ikun aktar konvenjenti għall-pazjenti, biex tintlaħaq id-doża rrakkomandata, wieħed jista’ jikkunsidra li jagħti l-pilloli Kaletra ta’ 200/50 mg waħedhom jew flimkien mal-pilloli Kaletra ta’ 100/25 mg.

* L-erja tas-superfiċje tal-ġisem tista’ tiġi kkalkulata bil-formula li jmiss:

Erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) (m2) = (Tul (cm) X Piż (kg) / 3600)

Tfal ta’ taħt is-sentejn

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kaletra fi tfal li għandhom inqas minn sentejn għadhom ma ġewx stabbiliti. L-informazzjoni li hija disponibbli fil-preżent tinstab f’sezzjoni 5.2, iżda ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija.

Terapija konkomitanti: Efavirenz jew nevirapine

It-tabella li jmiss fiha linji gwida għad-dożaġġ tal-pilloli Kaletra 100/25 mg ibbażat fuq l-erja tas- superfiċje tal-ġisem (BSA), meta jintużaw fit-tfal flimkien ma’ efavirenz jew nevirapine.

Linji Gwida għad-dożaġġ għal pazjenti pedjatriċi bl-użu konkomitanti ta’ efavirenz jew neprinavir

L-erja tas-superfiċje tal-

Numru rrakkomandat ta’

ġisem (m2)

pilloli ta’ 100/25 mg darbtejn kuljum

 

 

 

 

 

0.5 sa< 0.8

2 pilloli (200/50 mg)

0.8 sa < 1.2

3 pilloli (300/75 mg)

1.2 sa < 1.4

4 pilloli (400/100 mg)

1.4

5 pilloli (500/125 mg)

Jekk dan ikun aktar konvenjenti għall-pazjenti, biex tintlaħaq id-doża rrakkomandata, wieħed jista’ jikkunsidra li jagħti l-pilloli Kaletra ta’ 200/50 mg waħedhom jew flimkien mal-pilloli Kaletra ta’ 100/25 mg.

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti infettati bl-HIV li għandhom indeboliment tal-fwied ħafif għall-moderat, ġiet osservata żieda ta’ bejn wieħed u ieħor 30% fl-esponiment għal lopinavir, imma din iż-żieda mhix mistennija li tkun ta’ rilevanza klinika (ara sezzjoni 5.2). M’hawnx tagħrif dwar pazjenti b’indeboliment serju ħafna tal- fwied. Kaletra m’għandux jingħata lil dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment renali

Peress lihuwa ammont żgħir ħafna ta’ lopinavir u ritonavir li jitneħħa mill-kliewi, mhux mistennija żidiet fil-konċentrazzjoni fil-plażma f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Minħabba li lopinavir u ritonavir jingħaqdu ħafna mall-proteini, aktarx li ma jitneħħewxammonti kbar minnhom bid-dijaliżi tad- demm jew bid-dijaliżi peritoneali.

Tqala u wara t-tqala

L-ebda aġġustament fid-doża mhuwa meħtieġ jekk lopinavir/ritonavir jingħata waqt it-tqala jew wara t-tqala.

Amministrazzjoni ta’ lopinavir/ritonavir darba kuljum mhux rrakkomandat f’nisa tqal minħabba nuqqas ta’ dejta farmakokinetika u dejta klinika f’nisa tqal.

Mod ta’ kif jingħata

Il-pilloli Kaletra jittieħdu mill-ħalq u għandhom jinbelgħu sħaħ mhux jiġu mimgħudin, imkissra jew mgħaffġa. Il-pilloli Kaletra jistgħu jittieħdu mal-ikel jew mhux mal-ikel.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal xi eċċipjenti.

Insuffiċjenza serja ħafna tal-fwied.

Kaletra fih lopinavir u ritonavir, it-tnejn li huma impedituri ta’ l-iżoforma ta’ P450, CYP3A. Kaletra m’għandux jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li huma dipendenti ħafna fuq CYP3A għat- tneħħija mill-ġisem, u li l-konċentrazzjoni elevata tagħhom fil-plażma hija assoċjata ma’ effetti serji u/jew li huma ta’ periklu għall-ħajja. Dawn il-prodotti mediċinali jinkludu:

Klassi tal-prodott

Prodotti mediċinali

Raġuni

mediċinali

f’din il-klassi

 

Livelli aktar għoljin tal-prodotti mediċinali li jingħataw b’mod konkomitanti

Mediċini li jimblukkaw Alfuzosin ir-riċettur α1-

Adrenoreceptor

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’alfuzosin, li tista’ tikkaġuna pressjoni baxxa ħafna. L- amministrazzjoni konkomitanti ma’ alfuzosin huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.5).

Mediċina għal kontra l- Ranolazine

Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

anġina

ranolazine li jista’ jżid l-potenzjal għal

 

reazzjonijiet serji u /jew ta’ periklu għall-ħajja

 

(ara sezzjoni 4.5).

Mediċini li jaħdmu fuq

Amiodarone,

ir-rittmu tat-tħabbit tal-

dronedarone

qalb

 

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ amiodaroneu dronedarone. Għalhekk, dan iżid ir- riskju ta’ tħabbit irregolari tal-qalb jew reazzjonijiet avversi serji oħra.

Mediċini antibijotiċi

Fusidic Acid

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma tal-fusidic

 

 

acid. L-amministrazzjoni konkomitanti ma’

 

 

fusidic acid huwa kontraindikat f’infezzjonijiet

 

 

dermatoloġiċi (ara sezzjoni 4.5).

Mediċina għal kontra l-

Colchicine

Żieda fil-konċentrazjonijiet fil-plażma ta’

gotta

 

colchicine. Potenzjal ta’ reazzjonijiet serji u/jew

 

 

ta’ periklu għall-ħajja f’pazjenti b’indeboliment

 

 

renali u/jew epatiku (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Mediċini li jaħdmu

Astemizole, terfenadine

Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

kontra l-istamina

 

astemizole u terfenadine. Għalhekk, dan iżid ir-

 

 

riskju ta’ tħabbit irregolari tal-qalb serju kkaġunat

 

 

minn dawn l-aġenti.

Mediċini Anti-

Lurasidone

Żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

Psikotiċi/ Newrolettiċi

 

lurasidone li jista’ jżid l-potenzjal għal

 

 

reazzjonijiet serji u/jew ta’ periklu għall-ħajja (ara

 

 

sezzjoni 4.5).

 

Pimozide

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ pimozide.

 

 

Għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’ abnormalitajiet

 

 

ematoloġiċi serji, jew effetti avversi serji oħra

 

 

kkaġunati minn dan l-aġent.

 

Quetiapine

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

 

 

quetiapine li tista’ twassal għal stat ta’ koma. L-

 

 

amministrazzjoni konkomitanti ma’ quetiapine

Derivattivi ta’ l-

 

huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.5).

Dihydroergotamine,

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

Ergotina

ergonovine,

derivattivi ta’ l-ergotina li twassal għal tossiċità

 

ergotamine,

akuta ta’ l-ergotina, li tinkludi għeluq tal-vini u

 

methylergonovine

iskemija.

Mediċini li jaħdmu fuq

Cisapride

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ cisapride.

il-passaġġ ta’ fluwidi

 

Għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’ tħabbit irregolari

fis-sistema

 

tal-qalb serju kkaġunata minn dan l-aġent.

gastrointestinali

 

 

Impeditur ta’

Lovastatin, simvastatin

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ lovastatin

Reductase HMG Co-A

 

u simvastatin; għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’

 

 

mijopatija, li jinkludi rabdomijoli (ara sezzjoni

 

 

4.5).

Impeditur ta’

Avanafil

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ avanafil

phosphodiesterase

 

(ara sezzjoni 4.4 u 4.5).

(PDE5)

 

 

 

Sildenafil

Meta jintuża biss għall-kura ta’ pressjoni għolja

 

 

fl-arterji pulmonari (PAH), l-użu tiegħu huwa

 

 

kontro-indikat. Żieda fil-konċentrazzjoni fil-

 

 

plażma ta’ sildenafil. Għalhekk, jiżdied il-

 

 

potenzjal ta’ iżjed effetti avversi assoċjati ma’

 

 

sildenafil (li jinkludu pressjoni baxxa ħafna u

 

 

sinkope). Għall-għoti ta’ sildenafil flimkien ma’

 

 

mediċini oħra lil pazjenti li jbatu minn

 

 

disfunzjoni erettili, ara sezzjoni 4.4 u 4.5.

 

Vardenafil

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ vardenafil

 

 

(ara sezzjoni 4.4 u 4.5)

Mediċini

Midazolam mittieħed

Żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma ta’

Sedattivi/Ipnotiċi

mill-ħalq, triazolam

midazolam mittieħed mill-ħalq u triazolam.

 

 

Għalhekk, dan iżid ir-riskju ta’ sedazzjoni

 

 

estrema u dipressjoni respiratorja kkaġunati minn

 

 

dawn l-aġenti. Sabiex tiġi eżerċitata kawtela meta

 

 

midazolam jiġi mgħoti parenteralment, ara

 

 

sezzjoni 4.5.

Livelli aktar baxxi tal-prodotti mediċinali lopinavir/ritonavir

 

 

 

Prodotti magħmulin

St. John’s wort

Preparazzjonijiet mill-ħxejjex li fihom St John’s

mil-ħxejjex

 

wort (Hypericum perforatum) minħabba r-riskju

 

 

ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni fil-plażma u

 

 

tnaqqis fl-effetti kliniċi ta’ lopinavir u ritonavir

 

 

(ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti b’kundizzjonijiet ko- eżistenti

Indeboliment tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kaletra għada ma ġietx stabbilita f’pazjenti bi problemi tal-fwied li huma sinifikanti iżda mhux immedjatament ovvji.Kaletra huwa kontro-indikat f’pazjenti b’indeboliment tal- fwied serju ħafna (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’epatite kronika B jew Ċ u kkurati b’terapija antiretrovirali kombinata qegħdin f’riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-fwied, li huma serji ħafna u potenzjalment fatali. F’każ li terapiji antivirali għall-epatite B jew Ċ jittieħdu fl-istess waqt, jekk jogħġbok irreferi għall-informazzjoni tal-prodott rilevanti għal dawn il-prodotti mediċinali.

Pazjenti b’disfunzjoni tal-fwied li kienet diġà eżistenti, inkluża l-epatite kronika, jesperjenzaw abnormalitajiet relatati mal-funzjoni tal-fwied b’mod aktar frekwenti waqt it-terapija antiretrovirali kombinata, u għandhom ikunu monitorjati kif titlob il-prattika standard. Jekk ikun hemm evidenza ta’ aggravar ta’ mard tal-fwied f’dawn il-pazjenti, għandu jiġi kkunsidrat l-interruzzjoni jew it-twaqqif tal- kura.

Livelli għoljin ta’ enżimi transaminases flimkien ma’ livelli għoljin jew mhux għoljin ta’ bilirubin kienu rrapurtati f’individwi nfettati b’tip wieħed ta’ HIV-1. Dawn kienu rrapurtati wkoll f’individwi kkurati għal profilassi ta’ wara l-espożizzjoni kemm jista’ jkun kmieni bħal sebat ijiem wara l-bidu tal-kura b’lopinavir/ritonavir mogħtija flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra. F’ċertu każijiet, id-disfunzjoni tal-fwied kienet serja.

Testijiet tal-laboratoju xierqa għandhom isiru qabel il-bidu tal-kura b’lopinavir/ritonavir u monitoraġġ mill-qrib għandu jsir waqt il-kura.

Indeboliment renali

Peress li t-tneħħija ta’ lopinavir u ritonavir mill-kliewi hija negliġibbli, żidiet fil-konċentrazzjoni fil- plażma m’humiex mistennija f’pazjenti b’indeboliment renali. Minħabba li lopinavir u ritonavir jingħaqdu ħafna mal-proteini, aktarx li dawn ma jitneħħewx fil-biċċa l-kbira tagħhom permezz tal- ħemodijaliżi jew tad-dijaliżi peritonejali.

Emofilja

Kien hemm rapporti ta’ żieda fit-telf tad-demm, li jinkludi ematomi spontanji fil-ġilda u artrożi tad- demm, f’pazjenti b’emofilja tip A u B li ġew ikkurati b’impedituri protejaż. F’xi pazjenti ngħata ukoll il-fattur VIII. F’iżjed min-nofs il-każi rappurtati, il-kura b’impedituri protejaż tkompliet, jew reġgħet nbdiet mill-ġdid f’każi fejn din kienet ġiet imwaqqfa. Ġiet imqanqla relazzjoni każwali, avolja ma nxteħet l-ebda dawl fuq il-mekkaniżmu ta’ l-azzjoni. Pazjenti bl-emofilja għandhom jiġu mgħarrfa bil- possibilità ta’ żieda fit-telf ta’ demm.

Pankreatite

Ġew irrapurtati każijiet ta’ pankreatite f’pazjenti li qegħdin jieħdu Kaletra, inklużi dawk li żviluppaw l- ipertrigliċeridemija. Bil-biċċa l-kbira ta’ dawn il-każi, il-pazjenti kellhom storja preċedenti ta’ pankreatite u/jew terapija meħuda flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra assoċjati mal-pankreatite. Iż- żieda ċara fit-trigliċerida hija fattur ta’ riskju għall-iżvilupp tal-pankreatite.Pazjenti bil-marda ta’ l-HIV fi stadju avanzat jista’ jkollhom riskju ta’ żieda fit-trigliċeridi u pankreatite.

Il-pankreatite għandha tiġi kkunsidrata jekk sintomi kliniċi (nawseja, rimettar, uġigħ addominali) jew valuri tal-laboratorju mhux normali (bħal żieda fis-serum lipase u fil-valuri ta’ l-amylase) li jissuġġerixxu l-eżistenza tal-pankreatite, iseħħu. Pazjenti li jkollhom dawn is-sinjali jew sintomi għandhom ikunu evalwati u t-terapija b’Kaletra għandha tkun sospiża jekk issir dijanjosi tal- pankreatite (ara sezzjoni 4.8).

Sindromu ta’ Rikostituzzjoni Infjammatorja

F’pazjenti infettati bl-HIV, li meta tinbeda l-kura antiretrovirali kombinata (CART), ikollhom immunità defiċjenti ħafna, tista’ tirriżulta reazzjoni infjammatorja għall-patoġeni li ma jikkaġunawx sintomi jew li huma opportunistiċi residwali, li tikkaġuna kundizzjonijiet kliniċi serji, jew aggravar tas-sintomi.

Tipikament, reazzjonijiet bħal dawn jiġu osservati matul l-ewwel ftit ġimgħat jew xhur minn meta tkun inbdiet it-terapija CART. Eżempji relevati huma retinite kkawżata minn cytomegalovirus, infezzjonijiet generalised u/jew infezzjonijiet fokali ikkawżati minn mycobacteria, u pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jiroveci. Is-sintomi ta’ infjammazzjoni għandhom jiġu evalwati, u fejn ikun hemm bżonn tinbeda l-kura.

Disturbi awtoimmunitarji (bħal marda ta’ Graves) ġew irrapurtati wkoll li ġraw f’sitwazzjoni ta’ rikostituzzjoni immunitarja; madankollu, iż-żmienijiet li ġew irrapurtati li dehru dawn id-disturbi l- ewwel darba kien ivarja sew, għalhekk jistgħu jfeġġu xhur wara li jkun beda it-trattament.

Ostjonekrożi

Għalkemm ġew ikkunsidrati diversi fatturi bħala l-kawża (inklużi l-użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum ta’ l-alkoħol, immuno-soppressjoni severa, indiċi tal-massa tal-ġisem aktar għoli), każi ta’ nekrosi ta’ l-

għadam ġew irrapurtati l-aktar f’pazjenti li għandhom l-HIV fi stat avanzat u/jew li kellhom esponiment għal tul ta’ żmien għal terapija antiretrovirali kombinata (CART). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex jitolbu parir mediku jekk jesperjenzaw weġgħat fil-ġogi u uġigħ, ebusija tal-ġogi jew difikultà fil- movimenti.

Titwil ta’ l-intervall PR

Ġie ppruvat li f’xi suġġetti adulti li huma f’saħħithom lopinavir/ritonavir jikkawża titwil mhux kbir li ma jurix sintomi ta’ l-intervall PR. F’pazjenti li jirċievu lopinavir/ritonavir ġew irrappurtati każi rari ta’ imblukkar atrioventrikulari tat-tieni jew tat-tielet grad f’pazjenti b’mard eżistenti fl-istruttura tal-qalb u li kellhom abnormalitajiet eżistenti fis-sistema tat-trasmissjoni ta’ l-impulsi fin-nervituri jew f’pazjenti li kienu qegħdin jingħataw mediċini magħrufa li jtawlu l-intervall PR (bħal verapamil jew atazanavir). F’pazjenti bħal dawn, Kaletra għandu jintuża b’kawtela (ara sezzjoni 5.1).

Parametri tal-piż u metaboliċi

Żieda fil-piż u fil-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jista’ jseħħ waqt it-terapija antiretrovirali.Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment jkunu marbuta ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja.Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tat-trattament, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li din għandha x’taqsam ma’ xi trattament partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, referenza għandha ssir għal linji gwida stabilliti fi trattament tal-HIV. Disturbi tal-lipidi għandhom jiġu kkontrollati b’mod klinikament xieraq.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

Kaletra fih lopinavir u ritonavir, it-tnejn li huma impedituri ta’ l-iżoforma ta’ P450, CYP3A. Kaletra x’aktarx li jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ prodotti mediċinali li huma primarjament metabolizzati minn CYP3A. Dawn iż-żidiet ta’ konċentrazzjoni fil-plażma ta’ prodotti mediċinali li jittieħdu flimkien ma’ Kaletra jistgħu jżidu jew itawlu l-effett terapewtiku u l-effetti avversi tagħhom (ara sezzjoni 4.3 u

4.5).

Inibituri qawwija ta’CYP3A4 bħal inibituri tal-protease jistgħu jżidu l-espożizzjoni ta’bedaquiline li potenzjalment tista’żżid ir-riskju ta’reazzjonijiet avversi relatati ma’bedaquiline. Għalhekk, kombinazzjoni ta’ bedaquiline ma’ lopinavir/ritonavir għandhatiġi evitata. Madankollu, jekk il- benefiċċju jkun akbar mir-riskju, ko-amministrazzjoni ta’ bedaquiline ma’ lopinavir/ritonavir għandhassir b'kawtela. Monitoraġġ aktar frekwenti b’elettrokardjogramma u l-monitoraġġ ta’transaminases huwa rrakkomandat(ara sezzjoni 4.5 u rreferi għall-SmPC ta’bedaquiline).

L-għoti ta’ delamanid flimkien ma’ inibitur qawwi ta’ CYP3A (bħal lopinavir/ritonavir) jista’ jżid l- espożizzjoni għall-metabolit ta’ delamanid, li ġie assoċjat mat-titwil tal-QTc. Għalhekk, jekk l-għoti ta’ delamanid flimkien ma’ lopinavir/ritonavir huwa kkunsidrat neċessarju, huwa rrakkomandat monitoraġġ ta’ ECG frekwenti ħafna matul il-perjodu kollu tat-trattament ta’ delamanid (ara sezzjoni 4.5 u rreferi għall-SmPC ta’ delamanid).

Interazzjonijiet fatali tal-mediċina u ta’ periklu għall-ħajja ġew irrappurtati f’pazjenti ttrattati b’colchicine u inibituri qawwija ta’ CYP3A bħal ritonavir. Amministrazzjoni b’mod konkomitanti flimkien ma’ colchicinehuwa kontraindikat, f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi u/jew fil-fwied (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Il-kombinazzjoni ta’ Kaletra ma’:

-tadalafil, indikat għat-trattament ta’ pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmun, mhijiex irrakomandata (ara sezzjoni 4.5);

riociguat mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5);

vorapaxar mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 4.5);

-fusidic acid għal infezzjonijiet tal-għadam u l-ġoġi mhijiex rakkomandata (ara sezzjoni 4.5);

-salmeterol mhijiex irrakomandata (ara sezzjoni 4.5);

-rivaroxaban mhux irrakomandat (ara sezzjoni 4.5).

It-taħlit ta' Kaletra u atorvastatin mhux rakkomandat. Jekk jiġi deċiż li l-użu ta’ atorvastatin huwa strettament neċessarju, għandha tingħata l-iżgħar doża possibbli ta’ atorvastatin taħt osservazzjoni mill- qrib għas-sigurtà tal-pazjent.Għandha tiġi eżerċitata kawtiela u għandhom jiġu kkunsidrati dożi mnaqqsa, jekk Kaletra jkun se jintuża flimkien ma’ rosuvastatin. Jekk tkun indikata kura b’impeditur

HMG-CoA reductase, pravastatin jew fluvastatin huma rrakkomandati (ara sezzjoni 4.5).

Inibituri ta’ PDE5

Kawtiela partikolari għandha tintwera meta sildenafil jew tadalafil jiġu preskritti għal trattament ta’ disturbi fl-erezzjoni maskili f’pazjenti li qed jirċievu Kaletra. L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ dawn il- prodotti mediċinali hu mistenni iżid il-konċentrazzjonijiet tagħhom b’mod sostanzjali u jista’ jwassal għal-żieda fir-reazzjonijiet avversi bħal pressjoni baxxa, sincope, tibdil fil-vista u erezzjoni fit-tul (ara sezzjoni 4.5). L-użu ta’ avanafil jew vardenafil flimkien ma’ lopinavir/ritonavir huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3). L-għoti ta’ sildenafil meta preskritt għall-trattament ta’ pressjoni għolja fl-arterji pulmonari flimkien ma’ Kaletra huwa kontro-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Għandha tiġi eżerċitata kawtiela partikolari meta Kaletra jkun qiegħed jingħata minn tabib flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li jtawlu l-intervall QT, bħal: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin. Tabilħaqq li Kaletra jista’ jżid il-konċentrazzjoni ta’ prodotti mediċinali li jittieħdu miegħu, u dan jista’ jirriżulta f’żieda tar-reazzjonijiet avversi kardijaċi assoċjati magħhom. Fl-istudji ta’ qabel l-użu kliniku, ġew irrappurtati effetti kardijaċi meta ngħata Kaletra; għalhekk, l- effetti kardijaċi potenzjali ta’ Kaletra ma jistgħux jiġu esklużi għalissa (ara sezzjoni 4.8 u 5.3).

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ rifamficin mhuwiex irrakkomandat. Rifampicin użat flimkien ma’ Kaletra jikkawża tnaqqis kbir fil-konċentrazzjoni ta’ lopinavir li sussegwentement jista’ inaqqas b’mod sinifikanti l-effett terapewtiku ta’ lopinavir. Esponiment adegwat għal lopinavir/ritonavir jista’ jintlaħaq meta tiġi użata doża ogħla ta’ Kaletra, iżda dan huwa assoċjat ma’ riskju akbar ta’ tossiċità fil-fwied u gastrointestinali. Għalhekk, dan l-għoti flimkien għandu jiġi evitat sakemm ma jkunx strettament neċessarju (ara sezzjoni4.5).

L-użu flimkien ta’ Kaletra u fluticasone jew glukokortikojdi oħra li huma metabolizzati minn CYP3A4, bħal budesonide u triamcinolone, mhux irrikmandat sakemm il-benefiċċju potenzjali tal-kura ma jkunx ikbar mir-riskju tal-effetti sistemiċi tal-kortikosterojdi, inklużi s-sindromu ta’ Cushing u suppressjoni adrenali (ara sezzjoni 4.5).

Oħrajn

Kaletra mhuwiex kura għall-infezzjoni ta’ l-HIV jew għall-AIDS. Filwaqt li soppressjoni virali b’terapija antiretrovirali effettiva ġiet ippruvata li tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont il-linji gwida nazzjonali sabiex tiġi evitata t-trasmissjoni tal-marda.Nies li qegħdin jieħdu Kaletra xorta jistgħu jiżviluppaw infezzjonijiet jew mard ieħor assoċjat mal-marda ta’ l-HIV u l-AIDS.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l- effett farmaċewtiku tal-prodott

Kaletra fih lopinavir u ritonavir, it-tnejn li huma impedituri ta’ l-iżoforma ta’ P450, CYP3A in vitro. It- teħid flimkien ta’ Kaletra u prodotti mediċinali li huma primarjament metabolizzati minn CYP3A jista’ jirriżulta f’żieda fil-konċentrazzjoni fil-plażma tal-prodott mediċinali l-ieħor, li tista żżid jew ittawwal l- effett terapewtiku jew ir-reazzjonijiet avversi tiegħu. F’konċentrazzjoni klinika rilevanti, Kaletra ma jimpedixxix CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 jew CYP1A2 (ara sezzjoni 4.3).

Ġie ppruvat li Kaletra in vivo, jinduċi l-metaboliżmu tiegħu nnifsu u jżid il-biotrassformazzjoni ta’ xi prodotti mediċinali metabolizzati mill-enżimi taċ-ċitokromju P450 (inklużi CYP2C9 u CYP2C19) u mill-glukorinidazzjoni. Dan jista’ jirriżulta fi tnaqqis tal-konċentrazzjoni fil-plażma u tnaqqis potenzjali ta’ l-effikaċja tal-prodotti mediċinali li jittieħdu ma’ Kaletra.

Prodotti mediċinali li huma kontra-indikati speċifikament minħabba l-ammont ta’ interazzjonijiet mistennija, u minħabba l-potenzjal tagħhom li jikkawżaw effetti avversi serji, huma mniżżla f’sezzjoni

4.3.

L-istudji kollha li saru fuq l-interazzjoni, sakemm ma jkunx indikat mod ieħor, saru kollha bl-użu tal- kapsuli Kaletra, u dan jagħti, bejn wieħed u ieħor, esponiment ta’ lopinavir li hu 20% aktar baxx milli jagħtu l-pilloli ta’ 200/50 mg.

Fit-tabella t’hawn taħt hawn imniżżla l-interazzjonijiet magħrufa u dawk teoretiċi ta’ Kaletra ma’ ċerti prodotti mediċinali antiretrovirali u oħrajn li m’humiex antiretrovirali.

Tabella ta’ l-interazzjonijiet

L-interazzjonijiet bejn Kaletra u prodotti mediċinali li jittieħdu ma’ Kaletra huma mniżżla fit-tabella t’hawn taħt (iż-żidiet huma indikati bħala “↑”, tnaqqis bħala “↓”, l-ebda tibdil “↔”,darba kuljum bħala “QD”, darbtejn kuljum bħala “BID” u tliet darbiet kuljum bħala "TID").

Sakemm ma jkunx indikat mod ieħor, l-istudji mniżżla hawn taħt saru bid-dożaġġ rakkomandat ta’ lopinavir/ritonavir (jiġifieri 400/100 mg darbtejn kuljum).

Mediċina li tingħata

L-effetti fuq il-livelli tal-

Rakkomandazzjoni klinika

ma’ Kaletra skond il-

mediċina

dwar l-għoti ta’ prodotti

klassi terapewtika

 

mediċinali oħra flimkien ma’

 

Bidla fil-Medja Ġeometrika(%)

Kaletra

 

f’AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mekkaniżmu ta’ l-interazzjoni

 

Aġenti Antiretrovirali

 

 

Inibituri nukleoside/nukleotidereverse transcriptase(NRTIs)

 

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

 

tad-doża.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine:

L-importanza klinika tat-tnaqqis

 

Jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

fil-konċentrazzjonijiet ta’

 

konċentrazzjonijiet minħabba

abacavir u zidovudine mhix

 

żieda fil-glukoronidazzjoni

magħrufa.

 

kkawżata minn Kaletra.

 

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

AUC: ↑ 32%

tad-doża. Konċentrazzjonijiet

 

Cmax: ↔

ogħla ta’ tenofovir jistgħu

 

Cmin: ↑ 51%

jikkawżaw żieda fl-effetti avversi

 

 

assoċjati ma’ tenofovir, inklużi

 

Lopinavir: ↔

disturbi fil-kliewi.

Inibituri non-nucleoside

reverse transcriptase (NNRTIs):

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

Id-dożaġġ tal-pilloli Kaletra

 

AUC: ↓ 20%

għandu jiżdied għal 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 13%

darbtejn kuljum meta dawn

 

Cmin: ↓ 42%

jingħataw flimkien ma’ efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

Lopinavir: ↔

kuljum flimkien ma’ efavirenz.

(Lopinavir/ritonavir

(Relattiv għal 400/100 mg BID

 

500/125 mg BID)

meta jingħata waħdu)

 

 

 

 

Nevirapine, 200 mg

Lopinavir:

Id-dożaġġ tal-pilloli Kaletra

BID

AUC: ↓ 27%

għandu jiżdied għal 500/125 mg

 

Cmax: ↓ 19%

darbtejn kuljum meta dawn

 

Cmin: ↓ 51%

jingħataw flimkien ma’

 

 

nevirapine.

 

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

 

kuljum flimkien ma’ nevirapine.

Etravirine

Etravirine :

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

AUC:↓35%

tad-doża.

(Lopinavir/ritonavir

Cmin:↓45%

 

pillola 400/100mgBID)

Cmax:↓30%

 

 

Lopinavir :

 

 

AUC:↔

 

 

Cmin:↓20%

 

 

Cmax:↔

 

Rilpivirine

Rilpivirine:

L-għoti ta’Kaletraflimkien ma’

 

AUC:↑52%

rilpivirinejwassal għal żieda tal-

(Lopinavir/ritonavir

Cmin:↑74%

konċentrazzjonijiet ta’ rilpivirine

kapsula 400/100mgBID)

Cmax:↑29%

fil-plażma, iżda m’hemmx bżonn

 

Lopinavir:

ta’ aġġustament tad-doża.

 

 

 

AUC:↔

 

 

Cmin:↓11%

 

 

Cmax:↔

 

(inibizzjoni tal-enzimiCYP3A)

Antagonisti ta’ HIV CCR5

Maraviroc

Maraviroc:

Id-doża ta’ maraviroc għanda tiġi

 

AUC: ↑ 295%

mnaqqsa għal-150 mg darbtejn

 

Cmax: ↑ 97%

kuljum waqt ko-

 

Minħabba l-inibizzjoni ta’

amministrazzjoni b’ Kaletra

 

CYP3A b’ lopinavir/ritonavir.

400/100 mg darbtejn kuljum.

Inibitur tal- Integrase

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

 

AUC: ↔

tad-doża.

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ inibituri oħra ta’ HIV-protease (PIs):

Skond il-linji gwida tal-kura applikabbli bħalissa, b’mod ġenerali, it-terapija doppja b’inibituri tal-protease mhix rakkomandata.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

Meta mqabbel ma’ dożi standard

ritonavir (700/100 mg

Tnaqqis sinifikanti fil-

ta’ fosamprenavir/ritonavir, l-

BID)

konċentrazzjonijiet ta’

għoti ta’ dożi miżjuda ta’

 

amprenavir.

fosamprenavir (1400 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir

 

flimkien ma’ lopinavir/ritonavir

400/100 mg BID)

 

(533/133 mg BID) lil pazjenti li

 

 

diġà kienu ngħataw inibituri tal-

jew

 

protease wassal għal inċidenza

 

 

akbar ta’ effetti avversi gastro-

Fosamprenavir (1400

 

intestinali u żidiet fit-trigliċeridi

mg BID)

 

mar-reġimen li ngħata miegħu

 

 

mingħajr ma kien hemm żidiet fl-

(Lopinavir/ritonavir

 

effikaċja viroloġika. L-għoti

533/133 mg BID)

 

flimkien ta’ dawn il-prodotti

 

 

mediċinali mhux rakkomandat.

 

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

 

kuljum flimkien ma’ amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

F’dak li jirrigwarda l-effikaċja u

 

AUC: ↔

s-sigurtà, id-dożi għal din it-

 

Cmin: ↑ 3.5-darbiet

taħlita li sippost għandhom

 

Cmax: ↓

jingħataw għadhom ma ġewx

 

(relattiv għal indinavir 800 mg

stabbiliti.

 

TID waħdu)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(relattiv għal paragun storiku)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

M’hemmx bżonn ta’

1000 mg BID

 

aġġustament tad-doża.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

L-għoti flimkien ta’ dawn il-

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

prodotti mediċinali mhux

 

Cmin: ↓ 70%

rakkomandat.

 

CMAX: ↓ 47%

 

Aġenti li jnaqqsu l-aċidu

 

 

Omeprazole (40 mg

Omeprazole: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

QD)

Lopinavir: ↔

tad-doża.

 

 

Ranitidine (150 mg doża

Ranitidine: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

waħda)

 

tad-doża.

 

 

 

Mediċini li jimblukkaw ir-riċettur α1-Adrenoreceptor

Alfuzosin

Alfuzosin:

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

 

jimpedixxi CYP3A, huwa

 

mistenni li jkun hemm żieda fil-

 

konċentrazzjoni ta’ alfuzosin fil-

 

plażma.

Peress li jista’ jkun hemm żieda f’tossiċità relatata ma’ alfuzosin, inkluż pressjoni baxxa, l-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’ alfuzosin hija kontraindikata(ara sezzjoni 4.3).

Mediċini analġeżiċi

Fentanyl

Fentanyl:

Monitoraġġ b’attenzjoni tal-effetti

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

avversi (notevolment dipressjoni

 

CYP3A4, jista’ jkun hemm żieda

respiratorja kif ukoll effett

 

fil-konċentrazzjoni fil-plażma.

sedattiv) hu rakkomandat meta

 

Dan jirriżulta f’riskju akbar

fentanyl jingħata flimkien ma’

 

ta’żieda fl-effetti sekondarji

Kaletra.

 

(dipressjoni respiratorja, effett

 

 

sedattiv).

 

Mediċina għal kontra l-anġina

 

Ranolazine

Minħabba l-inibizzjoni ta’

L-għoti flimkien ta’ Kaletra u

 

CYP3A minn lopinavir/ritonavir,

ranolazine huwa kontraindikat

 

il-konċentrazzjonijiet ta’

(ara sezzjoni 4.3).

 

ranolazine huma mistennija li

 

 

jiżdiedu.

 

Mediċini li jaħdmu fuq ir-rittmu tat-tħabbit tal-qalb

 

Amiodarone,

Amiodarone, Dronedarone:

L-għoti flimkien ta’ Kaletra u

Dronedarone

Konċentrazzjonijiet jistgħu

amiodarone jew dronedarone

 

jiżdiedu minħabba l-inibizzjoni

huwa kontraindikat (ara sezzjoni

 

ta’ CYP3A4 minn Kaletra.

4.3) minħabba li r-riskju ta’

 

 

tħabbit irregolari tal-qalb jew

 

 

reazzjonijiet oħra avversi serji

 

 

jista ‘ jiżdied.

Digoxin

Digoxin:

Meta Kaletra jingħata flimkien

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

ma’ digoxin, għandha tiġi

 

l-glikoproteina-P, jista’ jkun

eżerċitata kawtela u fejn

 

hemm żieda fil-konċentrazzjoni

possibbli, għandha ssir

 

fil-plażma. Iż-żieda fil-livell ta’

osservazzjoni tal-mediċina

 

digoxin tista’ tonqos maż-żmien

terapewtika għall-

 

ma’ l-iżvilipp ta’ l-induzzjoni ta’

konċentrazzjonijiet ta’

 

Pgp.

digoxin.Għandha tiġi eżerċitata

 

 

kawtela kbira meta Kaletra

 

 

jingħata lil pazjenti li jkunu

 

 

qegħdin jieħdu digoxin u dan

 

 

peress li l-effett kbir ta’

 

 

impediment ta’ ritonavir fuq Pgp

 

 

huwa mistenni li jżid il-livelli ta’

 

 

digoxin b’mod sinifikanti. L-

 

 

introduzzjoni ta’ digoxin fuq

 

 

pazjenti li jkunu diġà qegħdin

 

 

jieħdu Kaletra x’aktarx li jwassal

 

 

għal żidiet fil-konċentrazzjonijiet

 

 

ta’ digoxin li huma inqas minn

 

 

dawk mistennija.

Bepridil, Systemic

Bepridil, Systemic Lidocaine,

Għandha tiġi eżerċitata kawtela, u

Lidocaine, u Quinidine

Quinidine:

fejn possibbli għandha ssir

 

Jista’ jkun hemm żieda fil-

osservazzjoni tal-mediċina

 

konċentrazzjonijiet meta dawn

terapewtika għall-

 

jingħataw flimkien ma’ Kaletra.

konċentrazzjoni.

Antibijotiċi

Clarithromycin

Clarithromycin:

Fil-każ ta’ pazjenti li jbatu minn

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

indeboliment tal-kliewi (CrCL

 

CYP3A, huwa mistenni li jkun

<30 ml/min) għandu jiġi

 

hemm żidiet moderati f’AUC ta’

kkunsidrat tnaqqis fid-doża ta’

 

clarithromycin.

clarithromycin (ara sezzjoni 4.4).

 

 

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

 

meta clarithromycin jingħata

 

 

flimkien ma’ Kaletra lil pazjenti li

 

 

jbatu minn indeboliment tal-

 

 

funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi.

Aġenti għal kontra l-kanċer

 

Afatinib

Afatinib:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

AUC: ↑

fl-amministrazzjoni ta’ afatinib

(Ritonavir 200 mg

Cmax: ↑

ma’ Kaletra. Irreferi għall-SmPC

darbtejn kuljum)

 

ta’ afatinib għal

 

L-ammont taż-żieda jiddependi

rakkomandazzjonijiet ta’

 

fuq il-ħin ta’ amministrazzjoni ta’

aġġustament fid-doża. Issorvelja

 

ritonavir.

għall-ADRs relatati ma’ afatinib.

 

Minħabba l-BCRP (proteina

 

 

reżistenti għall-kanċer tas-sider/

 

 

ABCG2) u inibizzjoni akuta ta’

 

 

P-gp minn Kaletra

 

Ceritinib

Konċentrazzjonijiet tas-serum

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

jistgħu jiżdiedu minħabba l-

fl-amministrazzjoni ta’ ceritinib

 

CYP3A u inibizzjoni ta’ P-gp

ma’ Kaletra. Irreferi għall-SmPC

 

minn Kaletra.

ta’ ceritinib għal

 

 

rakkomandazzjonijiet ta’

 

 

aġġustament fid-doża. Issorvelja

 

 

għall-ADRs relatati ma’ ceritinib.

Il-biċċa l-kbira ta’

Il-biċċa l-kbira ta’ inibituri ta’

It-tolleranza għal dawn l-aġenti

inibituri ta’ tyrosine

tyrosine kinase bħal dasatinib u

għal kontra l-kanċer għandha tiġi

kinase bħal dasatinib u

nilotinib, kif ukoll vincristine u

osservata b’attenzjoni.

nilotinib,

vinblastine:

 

Vincristine, Vinblastine

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

 

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

 

 

fil-konċentrazzjonijiet fis-serum.

 

 

Dan jirriżulta f’riskju akbar ta’

 

 

żieda fl-effetti avversi.

 

Mediċini għal kontra l-koagulazzjoni tad-demm

 

Warfarin

Warfarin:

Huwa rrakkomandat li jiġi

 

Minħabba li Kaletra jinduċi

monitorjat l-INR (international

 

CYP2C9, meta warfarin jingħata

normalised ratio).

 

flimkien ma’ Kaletra, il-

 

 

konċentrazzjonijiet jistgħu jiġu

 

 

affetwati.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

Ko-amministrazzjoni ta’

 

AUC: ↑ 153%

rivaroxaban u Kaletra jista’ jżid l-

(Ritonavir 600 mg

Cmax: ↑ 55%

espożizzjoni ta’ rivaroxaban li

darbtejn kuljum)

Minħabba inibizzjoni ta’ CYP3A

jista’ jżid ir-riskju ta’ emoraġija.

 

u ta’ P-gp b’lopinavir/ritonavir.

L-użu ta’ rivaroxaban mhux

 

 

rakkomandat f’ pazjenti li qed

 

 

jirċievu trattament konkomitanti

 

 

b’ Kaletra (ara sezzjoni 4.4).

Vorapaxar

Konċentrazzjonijiet tas-serum

L-għoti flimkien ta’ vorapaxar

 

jistgħu jiżdiedu minħabba l-

ma’ Kaletra mhuwiex

 

inibizzjoni CYP3A minn Kaletra.

irrakkomandat (ara sezzjoni 4.4 u

 

 

rreferu għall-SmPC ta’

 

 

vorapaxar).

Mediċini għal kontra l-konvulżjoni

 

Phenytoin

Phenytoin:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

Minħabba li Kaletra jinduċi

meta phenytoin jingħata flimkien

 

CYP2C9 u CYP2C19, kien hemm

ma’ Kaletra.

 

tnaqqis moderat fil-

 

 

konċentrazzjonijiet fissi.

Il-livelli ta’ phenytoin għandhom

 

 

jiġu monitorjati meta dan jingħata

 

Lopinavir:

flimkien ma’ lopinavir/ritonavir.

 

Minħabba li phenytoin jinduċi

 

 

CYP3A jirriżulta tnaqqis fil-

Meta Kaletra jingħata flimkien

 

konċentrazzjonijiet.

ma’ phenytoin, jista’ jagħti l-każ

 

 

li tkun trid tiżdied id-doża ta’

 

 

Kaletra. Fil-prattika klinika, l-

 

 

aġġustament tad-doża ma ġiex

 

 

evalwat.

 

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

 

kuljum flimkien ma’ phenytoin.

Carbamazepine u

Carbamazepine:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

Phenobarbital

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

meta carbamazepine jew

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

phenobarbital jingħataw flimkien

 

fil-konċentrazzjonijiet fis-serum.

ma’ Kaletra.

 

Lopinavir:

Il-livelli ta’ carbamazepine u

 

Minħabba li carbamazepine u

phenobarbital għandhom jiġu

 

phenobarbital jinduċu CYP3A,

monitorjati meta dawn jingħataw

 

jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

flimkien ma’ lopinavir/ritonavir.

 

konċentrazzjonijiet.

Meta Kaletra jingħata flimkien

 

 

 

 

ma’ carbamazepine jew

 

 

Phenobarbital, jista’ jagħti l-każ

 

 

li tkun trid tiżdied id-doża ta’

 

 

Kaletra. Fil-prattika klinika, l-

 

 

aġġustament tad-doża ma ġiex

 

 

evalwat.

 

 

Kaletra m’għandux jingħata darba

 

 

kuljum flimkien ma’

 

 

cabamazepine u phenobarbital.

Lamotrigine u Valproate

Lamotrigine:

Pazjenti għandhom jiġu

 

AUC: ↓ 50%

monitorjati mill-qrib għal-tnaqqis

 

Cmax: ↓ 46%

fl-effett ta’VPA meta Kaletra u l-

 

Cmin: ↓ 56%

aċtu valproic jew valproate

 

Minħabba l-induzzjoni ta’

jingħataw fl-istess ħin.

 

F’pazjenti li ser jibdew jew

 

glucuronidation ta’ lamotrigine

 

Valproate: ↓

iwaqqfu Kaletra waqt li qed

 

jieħdu doża ta’manteniment ta’

 

 

lamotrigine:

 

 

Jista’ jkun li d-doża

 

 

ta’lamotrigine ikolla bżonn tiġi

 

 

miżjuda jekk tiżdied il-Kaletra,

 

 

jew imnaqqsa jekk Kaletra tkun

 

 

imwaqqfa; għalhekk għandu jiġi

 

 

mmonitorjat il-lamotrigine fil-

 

 

plażma, speċjalment qabel u waqt

 

 

il-ġimgħatejn wara li jinbeda jew

 

 

jitwaqqaf it-trattament b’Kaletra,

 

 

sabiex jiġi stabbilit jekk ikunx

 

 

hemm bżonn ta’ aġġustament tad-

 

 

doża ta’ lamotrigine.

 

 

F’ pazjenti li qiegħdin jieħdu

 

 

Kaletra u li ser jibdew

 

 

lamotrigine: m’għandux ikun

 

 

hemm bżonn aġġustament tad-

 

 

doża għal kif tiġi skalata d-doża

 

 

rakkomandata.

Antidipressanti u Mediċini għal kontra l-ansjetà

 

 

 

 

Trazodone doża waħda

Trazodone:

Mhux magħruf jekk it-taħlit ta’

 

AUC: ↑ 2.4-darbiet

lopinavir/ritonavir jikkawżax

(Ritonavir, 200 mg

 

żieda simili meta jkun hemm

BID)

Wara li ngħataw trazodone u

esponiment għal trazodone.It-

 

ritonavir flimkien, ġew osservati

taħlit ta’ dawn il-mediċini għandu

 

l-effetti avversi ta’ nawsja,

jsir b’kawtela u għandha tiġi

 

sturdament, pressjoni baxxa u

kkunsidrata doża iżgħar ta’

 

sinkope.

trazodone.

Mediċini għal kontra l-fungu

 

Ketoconazole u

Ketoconazole, Itraconazole:

Dożi għolja ta’ ketoconazole u

Itraconazole

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

itraconazole (> 200 mg/kuljum)

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

m’humiex rakkomandati.

 

fil-konċentrazzjonijiet fis-serum.

 

Voriconazole

Voriconazole:

L-għoti flimkien ta’ voriconazole

 

Jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

u doża żgħira ta’ ritonavir

 

konċentrazzjonijiet.

(100 mg BID) kif fih Kaletra

 

 

għandu jiġi evitat sakemm ma

 

 

tkunx saret evalwazzjoni tal-

 

 

benefiċji/riskji għall-pazjent li

 

 

tkun tiġġustifika l-użu ta’

 

 

voriconazole.

Mediċini għal kontra l-gotta

Colchicine doża waħda

Colchicine:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

AUC : ↑ 3 darbiet

colchicine f’pazjenti bi

(Ritonavir 200 mg

Cmax : ↑ 1.8 darbiet

b’indeboliment tal-kliewi u/jew

darbtejn kuljum)

Minħabba li ritonavir jimpedixxi

tal-fwied huwa

 

P-gp u/jew CYP3A4.

kontraindikatminħabba żieda

 

 

potenzjalita’ reazzjonijiet serji u /

 

 

jew periklu għall-ħajja bħal

 

 

tossiċità newromuskolari relatata

 

 

ma’ colchicine (inkluż

 

 

rabdomijoliżi),(ara sezzjonijeit

 

 

4.3 u 4.4).Tnaqqis fid-dożaġġ ta’

 

 

colchicine jew interruzzjoni tat-

 

 

trattament b’colchicine huwa

 

 

rrakkomandat f’pazjenti

 

 

b’funzjoni renali jew epatiku

 

 

normali jekk it-trattament

 

 

b’Kaletra huwa meħtieġ. Irreferi

 

 

għall-informazzjoni tal-

 

 

preskrizzjoni ta’ colchicine.

Mediċini għal kontra il-mikrobi

 

Fusidic Acid

Fusidic Acid:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

fusidic acid huwa kontraindikat

 

jimpedixxu CYP3A, jista’ jkun

f’indijazzjonijiet dermatoloġiċi

 

hemm żieda fil-

minħabba żieda fl-avvenimenti

 

konċentrazzjonijiet.

avversi relatati ma’ fusidic acid,

 

 

speċjalment rabdomijoliżi (ara

 

 

sezzjoni 4.3). Monitoraġġ kliniku

 

 

mil-viċin għal avvenimenti

 

 

avversi muskolari huwa

 

 

rakkomandabbli ħafna meta

 

 

jintuża għal infezzjoni fl-għadam

 

 

u ġoġi fejn il-koamministrazzjoni

 

 

ma tistax tkun evitata (ara

 

 

sezzjoni 4.4).

Mediċini li jaħdmu kontra l-mycobacterials

 

Bedaquiline

Bedaquiline:

Minħabba r-riskju ta’ effetti

(doża waħda)

AUC: ↑ 22%

avversi relatati ma’ bedaquiline,

 

Cmax: ↔

il-kombinazzjoni ta’ bedaquiline

(Lopinavir/ritonavir

Effett aktar evidenti fuq

u lopinavir/ritonavir għandhatiġi

400/100mg BID

evitata. Jekk il-benefiċċju huwa

(darbtej kuljum), dożi

esponimenti ta’bedaquiline fil-

akbar mir-riskju, l-ko-

multipli)

plażma jista’ jiġi osservat waqt

amministrazzjoni ta’ bedaquiline

 

ko-amministrazzjoni prolongata

ma’ lopinavir/ritonavir

 

ma’ lopinavir/ritonavir.

għandhassir b'kawtela.

 

Inibizzjoni ta’ CYP3A4 x’aktarx

Monitoraġġ aktar frekwenti

 

b’elettrokardjogramma u l-

 

li tiġri minħabba

monitoraġġ ta’transaminases

 

lopinavir/ritonavir.

huwa rrakkomandat (ara sezzjoni

 

 

4.4 urreferi għall-SmPC ta’

 

 

bedaquiline).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Minħabba r-riskju ta’ titwil tal-

BID)

AUC:↑22%

QTc assoċjati ma’ DM 6705, jekk

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (delamanid metabolit

l-ko-amministrazzjoni ta’

delamanid ma’ lopinavir /

400/100 mg BID)

attiv):

ritonavir huwa kkunsidrat

 

AUC:↑30%

neċessarju, huwa rrakkomandat

 

Effett aktar qawwi fuq l-

monitoraġġ ta’ ECG frekwenti

 

ħafna matul il-perjodu kollu tat-

 

esponiment ta’ DM 6705 jista’

trattament ta’ delamanid (ara

 

jiġi osservat waqt ko-

sezzjoni 4.4 u rreferi għall-SmPC

 

amministrazzjoni prolongata ma’

ta’ delamanid).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (mediċina prinċipali u

Meta jingħata flimkien ma’

 

metabolit attiv 25-O-desacetyl):

Kaletra, id-doża rakkomandata ta’

 

AUC: ↑ 5.7-darbiet

rifabutin hija 150 mg 3 darbiet fil-

 

Cmax: ↑ 3.5-darbiet

ġimgħa fi ġranet fissi (per

 

 

eżempju t-Tnejn - l-Erbgħa- l-

 

 

Ġimgħa). Iżjed monitoraġġ għal

 

 

reazzjonijiet avversi assoċjati ma’

 

 

rifabutin inkluż newtropenja u

 

 

uveite huwa meħtieġ minħabba

 

 

żieda mistennija fl-espożizzjoni

 

 

ta’ rifabutin. Aktar tnaqqis fid-

 

 

doża ta’ rifabutin għal 150 mg

 

 

darbtejn fil-ġimgħa fil-ġranet fissi

 

 

huwa rakkomandat f’pazjenti li

 

 

doża ta’ 150 mg 3 darbiet fil-

 

 

ġimgħa mhix itollerata. Wieħed

 

 

għandu jżomm f'moħħu li doża

 

 

ta’ 150 mg darbtejn fil-ġimgħa

 

 

tista’ ma tipprovdix l-aħjar

 

 

espożizzjoni ta’ rifabutin, u

 

 

għalhekk dan jista’ jwassal għal

 

 

riskju ta’ reżistenza ta’ rifamycin

 

 

u falliment tal-kura. M’hemm

 

 

bżonn ta’ l-ebda aġġustament fid-

 

 

doża ta’ Kaletra.

Rifampicin

Lopinavir:

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

Minħabba li rifampicin jinduċi

rifampicin mhux rakkomandat

 

CYP3A, jista’ jkun hemm tnaqqis

peress li t-tnaqqis fil-

 

kbir fil-konċentrazzjonijiet ta’

konċentrazzjonijiet ta’ lopinavir

 

lopinavir.

jista’ min-naħa tiegħu jnaqqas

 

 

b’mod sinifikanti l-effett

 

 

terapewtiku ta’ lopinavir.

 

 

Aġġustamet fid-doża ta’ Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (jiġifieri Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg)

 

 

darbtejn kuljum ikkumpensa

 

 

għall-effett ta’ rifamficin li

 

 

jinduċi CYP 3A4. Madanakollu,

 

 

aġġustament bħal dan fid-doża

 

 

jista’ jiġi assoċjat ma’ żidiet f’

 

 

ALT/AST u ma’ żieda fid-

 

 

disturbi gastrointestinali.

 

 

Għalhekk, l-għoti flimkien ta’

 

 

dawn il-mediċini għandu jiġi

 

 

evitat sakemm ma jkunx

 

 

strettament neċessarju. Jekk jiġi

 

 

deċiż li l-għoti ta’ dawn il-

 

 

mediċini flimkien ma jistax jiġi

 

 

evitat, tista’ tingħata doża

 

 

miżjuda ta’ Kaletra

 

 

ta’400 mg/400 mg darbtejn

 

 

kuljum flimkien ma’ rifampicin

 

 

taħt osservazzjoni mill-qrib għas-

 

 

sigurtà u għall-effett terapewtiku.

 

 

Id-doża ta’ Kaletra għandha

 

 

tiżdied bil-mod il-mod biss wara

 

 

li jkun beda jingħata rifampicin

 

 

(ara sezzjoni 4.4).

Mediċini għal kontra l-psikosi

 

Lurasidone

Minħabba l-inibizzjoni ta’

L-għoti flimkien ma’ lurasidone

 

CYP3A minn lopinavir/ritonavir,

huwa kontraindikat (ara sezzjoni

 

il-konċentrazzjonijiet ta’

4.3).

 

lurasidone huma mistennija li

 

 

jiżdiedu.

 

Quetiapine

Il-konċentrazzjonijiet ta’

Amministrazzjoni konkomitanti

 

quetiapine huma mistennija li

ta’ Kaletra ma’ quetiapine huwa

 

jiżdiedu minħabba inibizzjoni ta’

kontraindikat għax jista’ jżid it-

 

CYP3A.

tossiċità relatata ma’ quetiapine.

Benzodiazepines

 

 

Midazolam

Midazolam mittieħed mill-ħalq:

Kaletra m’għandux jingħata

 

AUC: ↑ 13-il darba

flimkien ma’ midazolam

 

Midazolam Parenterali:

mittieħed mill-ħalq (ara sezzjoni

 

AUC: ↑ 4-darbiet

5.3), u għandha tiċi eżerċitata

 

Minabba li Kaletra jimpedixxi

kawtela meta Kaletra jingħata

 

CYP3A

flimkien ma’ midazolam

 

 

parenterali. Jekk Kaletra jingħata

 

 

flimkien ma’ midazolam

 

 

parenterali, dan għandu jsir f’post

 

 

għall-kura intensiva (ICU) jew

 

 

post simili fejn issir osservazzjoni

 

 

klinika mill-qrib u fejn ikun

 

 

hemm treġija medika adegwata

 

 

f’każ illi jkun hemm deppressjoni

 

 

respiratorja u/jew sedazzjoni twila

 

 

aktar milli sippost. Għandu jiġu

 

 

kkunsidrat aġġustament tad-doża

 

 

ta’ midazolam speċjalment jekk

 

 

tingħata iżjed minn doża waħda

 

 

ta’ midazolam.

Beta2-adrenoceptor agonist (iħalli effett fit-tul)

 

Salmeterol

Salmeterol:

Il-kombinazzjoni tista’ tirriżulta

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

f’żieda fir-riskju ta’ avvenimenti

 

jimpedixxu CYP3A, huwa

avversi kardjovaskulari assoċjati

 

mistenni li jkun hemm żieda fil-

ma’ salmeterol, inkluż dewmien

 

konċentrazzjonijiet.

tal-QT, palpitazzjoni u takikardija

 

 

tas-sinus.

 

 

Għalhekk, l-għoti ta’ Kaletra

 

 

flimkien ma’ salmeterol mhux

 

 

irrakomandat (ara sezzjoni 4.4).

Imblukkaturi tal-kanali tal-kalċju

 

Felodipine, Nifedipine,

Felodipine, Nifedipine,

Meta dawn il-mediċini jingħataw

u Nicardipine

Nicardipine:

flimkien ma’ Kaletra, huwa

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

rakkomandat li ssir osservazzjoni

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

klinika ta’ l-effetti terapewtiċi u

 

fil-konċentrazzjonijiet.

avversi.

Kortikosterojdi

 

 

Dexamethasone

Lopinavir:

Meta dawn il-mediċini jingħataw

 

Minħabba li dexamethasone

flimkien ma’ Kaletra, huwa

 

jinduċi CYP3A, jista’ jkun hemm

rakkomandat li ssir osservazzjoni

 

tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet.

klinika tal-effikaċja antivirali.

Miġbud mill-imnifsejn,

Fluticasone propionate: 50 g

Effetti ikbar jistgħu jkunu

injettabbli jew applikat

applikat fl-imnieħer erba’ darbiet

mistennija meta fluticasone

fl-imnieħer fluticasone

kuljum:

propionate jinġibed mill-

propionate, budesonide,

Konċentrazzjoni fil-plażma

imnifsejn. Ġew irrappurtati effetti

triamcinolone

Livelli ta’cortisol ↓ 86%

sistemiċi ta’ kortikosterojdi li

 

 

jinkludu s-sindromu ta’ Cushing u

 

 

soppressjoni adrenali f’pazjenti li

 

 

jieħdu ritonavir u fluticasone

 

 

propionate miġbud mill-imnifsejn

 

 

jew applikat fl-imnieħer; dan

 

 

jista’ jiġri wkoll b’kortikosterojdi

 

 

oħra metabbolizzati mill-proċess

 

 

ta’ P450 3A eż budesonide u

 

 

triamcinolone. Għalhekk, l-għoti

 

 

ta’ Kaletra flimkien ma’ dawn il-

 

 

glukokortikojdi mhux

 

 

rakkomandat sakemm il-benefiċju

 

 

li jista’ joħroġ mill-kura ma jkunx

 

 

ikbar mir-riskju tal-effetti

 

 

sistemiċi tal-kortikosterojdi (ara

 

 

sezzjoni 4.4). Għandu jiġi

 

 

kkunsidrat tnaqqis fid-doża tal-

 

 

glukokortikojd b’osservazzjoni

 

 

mill-qrib tal-effetti lokali u

 

 

sistemiċi jew qlib għal

 

 

glukokortikojd li mhux substrat

 

 

għal CYP3A4 (eż

 

 

beclomethasone). Barra minn

 

 

hekk, f’każ li jitwaqqfu l-

 

 

glukokortikojdi, jista’ jkun li t-

 

 

tnaqqis ftit ftit tad-doża jkollu jsir

 

 

fuq perjodu ta’ żmien itwal.

 

 

 

Inibituri ta’ Phosphodiesterase(PDE5)

 

Avanafil

 

Avanafil:

L-użu ta’ avanafil ma’ Kaletra

(ritonavir 600 mg BID)

 

AUC: ↑ 13-il darba

huwa kontraindikat (ara sezzjoni

 

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

4.3).

 

 

jinibixxi CYP3A.

 

Tadalafil

 

Tadalafil:

Għat-trattament ta’ pressjoni

 

 

AUC: ↑ 2-darbiet

għolja fl-arterji tal-pulmun:

 

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

L-għoti ta’ Kaletra flimkien ma’

 

 

jimpedixxi CYP3A4.

sildenafil huwa kontraindikat (ara

 

 

 

sezzjoni 4.3). L-għoti ta’ Kaltera

 

 

 

flimkien ma’ taladafil mhux

Sildenafil

 

Sildenafil:

irrakomandat.

 

 

AUC: ↑ 11-il darba

Għal disfunzjoni erettili:

 

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

 

 

jimpedixxi CYP3A.

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

 

 

kbira meta sildenafil jew tadalafil

 

 

 

jingħata lil pazjenti li jkunu

 

 

 

qegħdin jieħdu Kaletra, u għandu

 

 

 

jkun hemm iżjed osservazzjoni

 

 

 

għall-effetti avversi li jinkludu

 

 

 

pressjoni baxxa, sinkope, tibdil

 

 

 

fil-vista u erezzjoni fit-tul (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4). Meta jingħataw

 

 

 

flimkien ma’ Kaletra d-dożi ta’

 

 

 

sildenafil ma jistgħux jaqbżu l-

 

 

 

25 mg kull 48 siegħa u d-dożi ta’

 

 

 

tadalafil ma jistgħux jaqbżu l-

 

 

 

10 mg kull 72 siegħa.

Vardenafil

 

Vardenafil:

L-użu ta’ vardenafil flimkien ma’

 

 

AUC: ↑ 49-darba

Kaletra huwa kontro-indikat (ara

 

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

sezzjoni 4.3).

 

 

CYP3A.

 

Inibituri ta’HCV Protease

 

 

Boceprevir 800 mg tlett

 

Boceprevir:

Mhux rakkomandat li jiġu ko-

darbiet kuljum

 

AUC: ↓ 45%

amministrati Kaletra u

 

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir.

 

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

 

Lopinavir:

 

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg

 

Simeprevir:

Mhux rakkomandat li Kaletra u

kuljum (ritonavir 100

 

AUC:↑7.2 darbiet

simeprevir jiġu amministrati

mg BID [darbtejn

 

Cmax:↑ 4.7 darbiet

flimkien.

kuljum])

 

Cmin:↑ 14.4-il darba

 

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg tlett

 

Telaprevir:

Mhux rakkomandat li jiġu ko-

darbiet kuljum

 

AUC: ↓ 54%

amministrati Kaletra u telaprevir.

 

 

Cmax: ↓ 53%

 

 

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

 

Lopinavir: ↔

 

Prodotti magħmulin mill-ħxejjex

Fexfiex tar-Raba’

Lopinavir:

Preparazzjonijiet tal-ħxejjex li

(St John’s

Minħabba li l-preparazzjoni tal-

fihom il-fexfiex tar-raba

wort)(Hypericum

ħxejjex tal-fexfiex tar-raba’

(St John’s wort) m’għandhomx

perforatum)

(St John’s Wort) tinduċi CYP3A,

jingħataw flimkien ma’ lopinavir

 

jista’ jkun hemm tnaqqis fil-

u ritonavir. Jekk pazjent ikun diġà

 

konċentrazzjonijiet.

qiegħed jieħu l-fexfiex tar-raba’

 

 

(St John’s wort), waqqafulu u

 

 

jekk ikun possibbli iċċekkja l-

 

 

livelli virali. Jista’ jkun hemm

 

 

żieda fil-livelli ta’ lopinavir u

 

 

ritonavir meta jitwaqqaf il-fexfiex

 

 

tar-raba’ (St John’s wort). Jista’

 

 

jkun hemm bżonn li jsir

 

 

aġġustament tad-doża ta’ Kaletra.

 

 

L-effett li jinduċi jista’ jdum għal

 

 

mill-inqas ġimagħtejn wara li

 

 

tkun twaqqfet il-kura bil-fexfiex

 

 

tar-raba’ (St John’s wort) (ara

 

 

sezzjoni 4.3). Għalhekk, Kaletra

 

 

jista’ jinbeda mingħajr periklu

 

 

ġimagħtejn wara li jkun twaqqaf

 

 

il-fexfiex tar-raba’ (St. John's

 

 

wort).

Immuno-suppressanti

 

 

Cyclosporin, Sirolimus

Cyclosporin, Sirolimus

Sakemm il-livelli fil-plażma ta’

(rapamycin), u

(rapamycin), Tacrolimus:

dawn il-prodotti jkunu stabbli,

Tacrolimus

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

huwa rakkomandat li ssir

 

CYP3A, jista’ jkun hemm żieda

osservazzjoni terapewtika iktar

 

fil-konċentrazzjonijiet.

spiss tal-konċentrazzjoni.

Aġenti li jnaqqsu l-lipidi

 

 

Lovastatin u

Lovastatin, Simvastatin:

Peress li żidiet fil-

Simvastatin

Żieda kbira fil-konċentrazzjoni

konċentrazzjonijiet ta’ inibituri

 

fil-plażma minħabba li Kaletra

HMG-CoA reductase jistgħu

 

jimpedixxi CYP3A.

jikkawżaw mijopatija, inkluż

 

 

rabdomilożi, it-taħlit ta’ dawn l-

 

 

aġenti flimkien ma’ Kaletra huwa

 

 

kontro-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Atorvastatin

Atorvastatin:

L-għoti flimkien ta’ Kaletra u

 

AUC: ↑ 5.9-darbiet

atorvastatin mhux rakkomandat,

 

Cmax:↑ 4.7-darbiet

Jekk jiġi deċiż li l-użu ta’

 

Minħabba li Kaletra jimpedixxi

atorvastatin huwa strettament

 

CYP3A.

neċessarju, għandha tingħata l-

 

 

iżgħar doża possibbli ta’

 

 

atorvastatin taħt osservazzjoni

 

 

xierqa għas-sigurtà (ara sezzjoni

 

 

4.4).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela u

 

AUC: ↑ 2-darbiet

għandhom jiġu kkunsidrati dożi

 

Cmax: ↑ 5-darbiet

mnaqqsa meta Kaletra jingħata

 

Filwaqt li huwa ammont żgħir ta’

flimkien ma’ rosuvastatin (ara

 

rosuvastatin li jiġi metabolizzat

sezzjoni 4.4).

 

minn CYP3A4, ġiet osservata

 

 

żieda fil-konċentrazzjoni tiegħu

 

 

fil-plażma. Il-mekkaniżmu ta’ din

 

 

l-interazzjoni jista’ jkun ikkawżat

 

 

minn inibizzjoni tal-proteini tat-

 

 

trasport.

 

Fluvastatin jew

Fluvastatin, Pravastatin:

Fluvastatin jew pravastatin huwa

Pravastatin

Ma hi mistennija l-ebda

rakkomandat f’każi fejn tiġi

 

interazzjoni li hi klinikament

ordnata kura b’inibitur HMG-

 

rilevanti.

CoA reductase.

 

Pravastatin ma jiġix metabolizzat

 

 

minn CYP450.

 

 

Fluvastatin jiġi parzjalment

 

 

metabolizzat minn CYP2C9.

 

Opioids

 

 

Buprenorphine, 16 mg

Buprenorphine: ↔

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament

QD

 

tad-doża.

Methadone

Methadone:↓

Huwa rrakkomandat li ssir

 

 

osservazzjoni tal-

 

 

konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’

 

 

methadone.

Kontraċettivi Orali

 

 

Ethinyl Oestradiol

Ethinyl Oestradiol: ↓

F’każ li Kaletra jingħata flimkien

 

 

ma’ kontraċettivi li fihom ethinyl

 

 

oestradiol (tkun xi tkun il-

 

 

formolazzjoni tal-kontraċettiv

 

 

orali jew garża li tipprovdi

 

 

mediċina li tgħaddi minn ġol-

 

 

ġilda), għandhom jintużaw

 

 

metodi ta’ kontraċezzjoni

 

 

addizzjonali.

Mediċini użati biex wieħed jieqaf mit-tipjip

 

Bupropion

Buproprion u l-metabolit attiv

Jekk jiġi deċiż li l-għoti ta’

 

tiegħu, hydroxybupropion:

lopinavir/ritonavir flimkien ma’

 

AUC u Cmax ↓ ~50%

bupropion ma jistax jiġi evitat,

 

 

dan għandu jsir taħt osservazzjoni

 

Dan l-effett jista’ jkun ikkawżat

klinika mill-qrib għall-effikaċja

 

mill-induzzjoni tal-metaboliżmu

ta’ bupropion, mingħajr ma

 

ta’ bupropion.

jinqabeż id-dożaġġ rakkomandat

 

 

minkejja l-induzzjoni osservata.

Aġenti li jfettħu l-vini

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Għandha tiġi eżerċitata kawtela

 

Minħabba li bosentan jinduċi

meta Kaletra tingħata flimkien

 

CYP3A, jista’ jkun hemm tnaqqis

ma’ bosentan.

 

fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma

Meta Kaletra tingħata flimkien

 

ta’ lopinavir/ritonavir

ma’ bosentan, l-effikaċja tat-

 

Bosentan:

terapija tal-HIV għandha tkun

 

AUC: ↑ 5 darbiet

immonitorjata u l-pazjenti

 

Cmax:↑ 6 darbiet

għandhom ikunu osservati mill-

 

Fil-bidu, bosentan Cmin : ↑ bejn

qrib għal tossiċità ta’ bosentan,

 

wieħed u ieħor b’48 darba.

speċjalment matul l-ewwel

 

Minħabba li lopinavir/ritonavir

ġimgħa ta’ ko-amministrazzjoni.

 

jimpedixxi CYP3A.

 

Riociguat

Konċentrazzjonijiet tas-serum

L-għoti flimkien ta’ riociguat ma’

 

jistgħu jiżdiedu minħabba l-

Kaletra mhuwiex irrakkomandat

 

inibizzjoni CYP3A u P-gp minn

(ara sezzjoni 4.4 u rreferi għall-

 

Kaletra.

SmPC ta’ riociguat).

Prodotti mediċinali oħra

Skont il-profili metaboliċi magħrufa, m’humiex mistennija interazzjonijiet li huma klinikament sinifikanti bejn Kaletra u dapsone, trimethoprim/sulfamethoxazole, azithromycin jew fluconazole.

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Tqala

Bħala regola ġenerali, meta jiġi deċiż li jintużaw l-aġenti antiretrovirali għall-kura tal-infezzjoni tal-HIV fin-nisa tqal u konsegwentement għal tnaqqis fir-riskju ta’ trasmissjoni ta’ HIV mil-omm għat-tarbija, informazzjoni mill-istudju fuq l-annimali kif ukoll l-esperjenza klinika fin-nisa tqal għandhom ikunu kkunsidrati sabiex jikkaratterizzaw is-sigurtà tal-fetu.

Lopinavir/ritonavir ġie evalwat f’iktar minn 3000 nisa waqt it-tqala, li jinkludu aktar minn 1000 li kienu esposti matul l-ewwel tlett xhur tat-tqala.

Fis-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq permezz tar-Reġistru tat-tqala antiretrovirali, stabbilit f’Jannar

1989, żieda fir-riskju li jidhru aktar difetti mat-twelid b’Kaletra ma ġewx irrapurtati fost aktar minn

1000nisa esposti matul l-ewwel tlett xhur. Il-prevalenza tad-difetti mat-twelid wara kull esponiment fl- ewwel tlett xhur għal lopinavir hija komparabbli mal-prevalenza osservata fil-popolazzjoni ġenerali. Ma dehret l-ebda segwenza ta’ difetti mat-twelid li jindikaw etjoloġija komuni. Studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Fuq bażi tal-informazzjoni msemmija, huwa improbabbli li jkun hemm riskju ta’ malformazzjoni fil-bnedmin. Lopinavir jista’ jintuża waqt it-tqala jekk ikun meħtieġ klinikament.

Treddigħ

Studji fil-firien urew li lopinavir joħroġ mal-ħalib tas-sider. Mhuwiex magħruf jekk dan il-prodott mediċinali joħroġxmal-ħalib tas-sider tal-bniedem. Bħala regola ġenerali, huwa rakkomandat li ommijiet infettati bl-HIV m’għandhomx irreddgħu t-trabi tagħhom taħt l-ebda ċirkustanza sabiex jevvitaw it-trażmissjoni ta’ l-HIV.

Fertilità

Studji fuq l-annimali ma wrew l-ebda effett fuq il-fertilità. M’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli fuq il-bnedmin dwar l-effett ta’ lopinavir/ritonavir fuq il-fertilità.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati li ġew irrappurtati każi ta’ nawseja waqt il-kura b’Kaletra (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil ta’ sigurta’

Is-sigurta ta’ Kaletra ġiet investigata f’ aktar minn 2600 pazjent fi studji kliniċi fażi II-IV, li minnhom aktar minn 700 pazjent kienu rċevew doża ta’ 800/200 mg (6 kapsoli jew 4 pilloli) darba kuljum. Bħal inibituri oħra ta’ nucleoside reverse transcriptase (NRTIs), f’xi ftit studji, Kaletra kien użat ikkombinat ma’ efavirenz jew nevirapine.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni li huma assoċjati mat-terapija b’Kaletra waqt studji kliniċi kienu dijarrea, dardir, rimettar, żieda fit-trigliċeridi fid-demm u żieda fil-kolesterol fid-demm. Tista tara dijarrea, dardir u rimettar fil bidu tat-trattament waqt żieda fit-trigliċeridi fid-demm u żieda fil- kolesterol fid-demm jistgħu jidru wara. Avvenimenti avversi kkawżati mit trattament wasslu għal waqfien qabel il-waqt ta’l-istudju f’fażi II-IV għal 7% tal-individwi.

Huwa importanti li ninutaw li każi ta’ pankreatite ġew rappurtati f’pazjenti li qed jieħdu Kaletra, inklużi dawk li żvillupaw ipertrigliċeridemija. Iżjed u iżjed , każi rari ta’ żidiet fl-intervall PR ġew rrapurtati waqt t-terapija b’Kaletra. (ara sezzjoni 4.4).

b. Tabella ta’reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi min studji kliniċi u esperjenza adulti u pedjatriċi warat-tqegħid fis-suq:

L-avvenimenti li jmiss ġew identifikati bħala reazzjonijiet avversi. Il-kategorija tal-frekwenza tinkudi l- avvenimenti kolla li ġew irrapurtati b’intensita moderata għal severa, irrispettivament mill assessjar tal- każijiet individuali.Ir-reazzjonjiet avversi huma murija bi klassi tas-sistema ta’ l-organi. F’kull grupp ta’ frekwenza, effetti mhux mixtieqa huma murija f’ordni ta tnaqqis fis-serjeta’: komuni ħafna (>1/10), komuni (> 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (> 1/1000 sa < 1/100) u mhux magħrufa (ma jistgħux jiġu kkalkolati mill-informazzjoni disponibbli).

Avvenimenti li l-frekwenza tagħhom ġiet imnizzla bħala ‘mhux mgħarufa’, kienu identifikati waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Effetti mhux mixtieqa fi studji kliniċi u ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti adulti

Klassi tas-Sistema ta’ l-

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

Organu

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Infezzjoni tal- apparat

 

 

respiratorju ta’ fuq

 

Komuni

Infezzjoni tal- apparat

 

 

respiratorju ta’ isfel, infezzjonijiet fil-ġilda li

 

 

jinkludu ċellolite, follikulite u furunklu.

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni

Anemija, lewkopenija, newtropenja,

limfatika

 

limfadenopatija

Disturbi fis-sistema imunitarja

Komuni

Ipersensittivita’ li tinkludi urtikarja u

 

 

anġjoedema

 

Mhux komuni

Sindromu ta’ rikostituzzjoni infjammatorja

Disturbi fis-sistema

Mhux komuni

Ipogonadiżmu

endokrinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni

Disturbi fiz-zokkor fid-demm li jinkludu

nutrizzjoni

 

diabete mellitus, żieda fit-trigliċeridi fid-

 

 

demm u żieda fil-kolesterol fid-demm, nuqqas

 

 

fil-piż, nuqqas fl-aptit

 

Mhux komuni

Żieda fil-piż, żieda fl-aptit

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ansjeta

 

Mhux komuni

Ħolm mhux normali, tnaqqis fil-libido

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras (li tinkludi emikranja),

 

 

newropatija (li tinkludi newropatija

 

 

periferali), sturdament, nuqqas ta’ rqad

 

Mhux komuni

Aċċident ċerebrovaskulari, konvulżjoni,

 

 

disgezja, agezja, rogħda

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Viżjoni mhux normali

Disturbi fil-widnejn u fis-

Mhux komuni

Tisfir tal-widnejn, vertigo

sistema labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Aterosklerożi bħal infart mijokardijaku,

 

 

imblukkar atrioventrikulari, valv tricuspid li

 

 

ma jaħdimx kif suppost.

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini fil-fond

Disturbi Gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dijarrea, nawsja

 

Komuni

Pankreatite1, rimettar, mard ta refux gastro-

 

 

esofagali, gastroenterite u kolite, uġiegħ

 

 

addominali (fuq u isfel), tinfiħ addominali,

 

 

ħruq fl-istoku, morliti, gass

 

Mhux komuni

Emorraġija gastrointestinali li tinkludi

 

 

ulċerazzjoni gastrointestinali, duodenite,

 

 

gastrite u emorraġija min wara, stomatite u

 

 

ulċerazzjoni fil-ħalq,inkontinenza ta’ l-iskart

 

 

tal-ġisem, konstipazzjoni, nixfa fil-ħalq

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Epatite li tinkludi żieda fl-AST,ALT u GGT

 

Mhux komuni

Stenożi epatika, epatomegalite, kolanġite,

 

 

iperbilirubinemija

 

Mhux mgħarufa

Suffejra

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Raxx li jinkludi raxx makulopapulari,

taħt il-ġilda

 

dermatite/raxx li jinkludi ekżema u dermatite

 

 

ta’ seborreja, perspirazzjoni eċċessiva bil-lejl,

 

 

prurite

 

Mhux komuni

Telf tax-xagħar, kapillarite, vaskulite

 

Sindromu ta’ Stevens-Johnson, erythema

 

 

 

Mhux mgħarufa

multiforme

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-

Komuni

Mialġja, uġigħ muskolu-skeltrali li jinkludi

connective tissue

 

artralġja u uġigħ tad-dahar, disturbi fil-

 

 

muskoli bħal dgħjufija u spażmi

 

Mhux komuni

Rabdomijoliżi, osteonekrożi

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux komuni

Nuqqas fit-tneħħija tal-Creatinine,

urinarja

 

infjammazzjoni fil kliewi, demm fl-urina

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Komuni

Disturbi fl-erezzjoni, disturbi fil-

u fis-sider

 

menstruazzjoni - amenorrea, menorraġia

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja li tinkludi astenja

kondizzjonijiet ta' mnejn

 

 

jingħata

 

 

1 ara sezzjoni 4.4: pankreatite u lipidi

c. Deskrizzjoni ta’ certu reazzjonijiet avversi

Is-sindromu ta’ Cushing ġie rrapurtat f’pazjenti li kienu qed jirċievu ritonavir jew fluconazole propionate amministrat man-nifs jew mill imnieħer; dan jista jidher ukoll makortikosterojdi oħra li huma metabolizzati bis-sistema ta’ P450 3A e.ż. budesonide (ara sezzjoni 4.4 u 4.5).

Gew rapurtati żieda fi creatine phosphokinase (CPK), mijalġja, mijożite u rarament rabdomijoliżi, ma inibituri tal-proteaż, speċjalment f’kombinazzjoni ma inibituri ta’ nucleoside reverse transcriptase.

Parametri tal-metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħujiżdiedu matul it-terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti infettati bl-HIV u li kellhom nuqqas serju ta’ immunita meta inbdiet kura b’ terapija antiretrovirali kkombinata (CART), jista jkun hemm reazzjoni infjammatorja għal infezzjoni li ma tidhirx jew li hi opportunistika fil-post. Disturbi awtoimmunitarji (bħal marda ta’ Graves) ġew irrapurtati wkoll li ġraw f’sitwazzjoni ta’ riattivazzjoni immunitarja; madankollu, iż-żmienijiet li ġew irrapurtati li dehru dawn id-disturbi l-ewwel darba kien ivarja sew, għalhekk jistgħu jfeġġu xhur wara li jkun beda it-trattament (ara sezzjoni 4.4).

Ġew irrapurtati każijiet ta osteonekrożi, speċjalment f’pazjenti li għandom fatturi ta’ riskju li huma magħrufa b’mod ġenerali, mard avvanzat tal-HIV jew espożizzjoni fit-tul għal terapija antiretrovirali kkombinata (CART). Il-frekwenza ta’ dan mhux magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

d. Popolazzjoni Pedjatrika

Fit-tfal ta’ sentejn u ikbar, in-natura tal-profil ta’ sigurta’ huwa simili għal dak fl-adulti (ara t-tabella f’sezzjoni b).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sal-lum, hemm esperjenza limitata fil-bniedem f’każ ta’ doża qawwija u eċċessiva ta’ Kaletra.

Is-sinjali kliniċi avversi osservati fil-klieb inkludew tibżiq, rimettar u dijarea/skart tal-ġisem mhux normali. Is-sinjali ta’ tossiċità osservati fil-ġrieden, firien jew klieb inkludew tnaqqis fl-attività, atassja, għelubija esaġerata, deidratazzjoni u tregħid.

M’hemm l-ebda antidotu speċifiku għal doża eċċessiva ta’ Kaletra. Il-kura għal doża eċċessiva ta’ Kaletra għandha tikkonsisti f’miżuri ġenerali ta’ sapport, li jinkludu monitoraġġ ta’ sinjali vitali u osservazzjoni ta’ l-istat kliniku tal-pazjent. Jekk ikun indikat, l-eliminazzjoni ta’ sustanza attiva mhux assorbita għandha tiġi milħuqa permezz ta’ rimettar jew tal-ħasil ta’ l-istonku. Tista’ tintuża ukoll l- amministrazzjoni ta’ faħam attivat biex jgħin fit-tneħħija tas-sustanza attiva li ma tkunx ġiet assorbita. Minħabba li Kaletra jingħaqad ħafna mal-proteini, x’aktarx li d-dijaliżi ma jkunx ta’ benefiċċju fit- tneħħija tas-sustanza attiva.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: mediċina antivirali għal użu sistemikumediċina antivirali għat- trattament ta’ infezzjonijiet tal-HIV, kombinazzjonijiet, Kodiċi ATC: J05AR10

Il-mekkaniżmu ta’ l-azzjoni

Lopinavir jipprovdi l-attività antivirali ta’ Kaletra. Lopinavir huwa impeditur tal-protejaż ta’ HIV-1 u HIV-2 . L-impediment tal-protejaż ta’ l-HIV jfixkel il-qsim tal-poliproteina gag-pol, u għalhekk ikun hemm il-produzzjoni ta’ virus immatur, mhux infettiv.

Effetti fuq l-elettrokardjogramm

L-intervall QTcF ġie evalwat fi studju tat-tip crossover li sar b’ordni addoċċ li kien ikkontrollat mill- plaċebo u attiv (moxifloxacin 400mg darba kuljum) li sar fuq 39 pazjent f’saħħtu, fejn f’Ġurnata 3, ġie mkejjel 10 darbiet fi 12-il siegħa. Id-differenzi medji massimi (95% upper confidence bound) fil-QTcF mill-plaċebo kienu ta’ 3.6 (6.3) u 13.1 (15.8) fil-każ fejn ingħatat doża ta’ 400/100 mg LPV/r darbtejn kuljum u 800/200 mg LPV/r aktar milli jingħata fit-terapija darbtejn kuljum, rispettivament. It-titwil ikkawżat ta’ l-intervall QRS minn 6 ms għal 9.5 ms b’doża għolja ta’ lopinavir/ritonavir (800/200 mg darbtejn kuljum) jikkontribwixxi għat-titwil fil QT. Iż-żewġ reġimen irriżultaw f’esponimenti f’Ġurnata 3, li kienu ta’ bejn wieħed u ieħor 1.5 u 3 darbiet ogħla minn dawk osservati meta ngħataw id-dożi fissi rrakkomandati ta’ LPV/r darba kuljum jew darbtejn kuljum. L-ebda suġġett ma ġarrab żieda fil-QTcF li hi ≥ 60 msec mil-linja bażi jew intervall QTcF li jeċċedi l-limitu li hu potenzjalment klinikament rilevanti ta’ 500 msec.

Titwil mhux kbir ta’ l-intervall PR ġie nnutat ukoll fl-istess studju f’Ġurnata 3, f’suġġetti li kienu qegħdin jirċievu lopinavir/ritonavir. Fl-intervall ta’ 12-il siegħa ta’ wara li ngħatat id-doża, it-tibdil medju mil-linja bażi fl-intervall PR varja minn 11.6 ms sa 24.4 ms. L-intervall PR massimu kien ta’ 286 msec u ma ġie osservat l-ebda imblukkar tal-qalb tat-tieni jew tat-tielet grad (ara sezzjoni 4.4).

Attività antiviraliin vitro

L-attività antivirali in vitro ta’ lopinavir kontra razez ta’ l-HIV tal-laboratorju u kliniċi, kienet evalwata f’linji ta’ ċelloli limfoblastiċi u limfoċiti tad-demm periferali infettati b’mod akut, rispettivament. Fl- assenza tas-serum uman, l-IC50 medja ta’ lopinavir kontra ħames razez differenti tal-laboratorjuta’ HIV- 1 kienet ta’ 19 nM. Fl-assenza u fil-preżenza ta’ 50% ta’ serum uman, l-IC50 medja ta’ lopinavir kontra HIV-1IIIB f’ċelluli MT4 kienet ta’ 17 nM u 102 nM, rispettivament. Fl-assenza ta’ serum uman, l-IC50 medja ta’ lopinavir kienet ta’ 6.5 nM kontra ħafna iżolati kliniċi ta’ HIV-1.

Reżistenza

Selezzjoni ta’ reżistenza in vitro

L-iżolati ta’ HIV-1 b’suxxettibilità mnaqqsa għal lopinavir, ġew magħżula in vitro. HIV-1 ġie mgħoddi in vitro ma’ lopinavir waħdu u ma’ lopinavir flimkien ma’ ritonavir fi proporzjonijiet ta’ konċentrazzjoni, li jirrappreżentaw il-medda tal-proporzjonijiet ta’ konċentrazzjoni fil-plażma osservati waqt it-terapija b’Kaletra. Analiżi ġenotipiku u fenotipiku ta’ virus magħżula f’dawn il-passaġġi jissuġġerixxu li l-preżenza ta’ ritonavir, f’dawn il-proporzjonijiet ta’ konċentrazzjoni, ma tinfluwenzax bil-kbir is-selezzjoni ta’ virus reżistenti għal lopinavir. Fuq kollox, il-karatterizzazzjoni in vitro ta’ cross-resistance fenotipika bejn lopinavir u impedituri protejaż oħrajn tissuġġerixxi li s- suxxettibilità imnaqqsa għal lopinavir ikkorrelatat mill-qrib mas-suxxettibilità imnaqqsa għal ritonavir u indinavir, iżda ma kkorrelatatx mill-qrib mas-suxxettibilità imnaqqsa għal amprenavir, saquinavir, u nelfinavir.

Analiżi ta’ reżistenza f’pazjenti li qatt ma esponew ruħhom qabel għal ARV

Fi studji kliniċi li kellhom numru limitat ta’ iżolati analizzati, is-selezzjoni ta’ reżistenza għal lopinavir ma ġietx osservata f’pazjenti li ma ħadux t-trattament qabel u li ma kellhomx reżistenza sinjifikanti għal-inibitur tal-proteaż fil-linja bażi. Ara deskrizzjoni aktar iddettaljata tal-istudji kliniċi.

Analiżi tar-reżistenza f’pazjenti b’esperjenza ta’ PI

Is-selezzjoni tar-reżistenza għal lopinavir f’pazjenti li fuqhom it-terapija b’impeditur protejaż ma ħadmitx fil-passat kienet ikkaratterizzata permezz ta’ l-analiżi ta’ l-iżolati lonġitudinali minn 19 -il suġġett li diġà kellhom esperjenza ta’ impeditur protejaż, li saret f’2 studji ta’ Fażi II u fi studju wieħed ta’ Fażi III, fejn wara l-ewwel rispons għal Kaletra, is-suġġetti esperjenzaw jew soppressjoni viroloġika mhux kompleta, jew il-virus ma baqax soppressat, u li urew żieda fir-reżistenza in vitro bejn il-linja bażi u meta l-virus ma baqax soppressat aktar (definita bħala t-tfaċċar ta’ mutazzjonijiet ġodda jew bidla doppja fis-suxxettibilità fenotipika għal lopinavir). Iż-żieda fir-reżistenza kienet l-aktar komuni f’suġġetti li l-iżolati tal-linja bażi tagħhom kellhom ħafna mutazzjonijiet assoċjati ma’ impedituri protejaż, imma b’suxxettibilità mnaqqsa b’ < 40 darba għal liponavir fil-linja bażi. L-aktar li tfaċċaw spiss kienu l-mutazzjonijiet V82A, I54V u M46I. Ġew ukoll osservati mutazzjonijiet L33F, I50V u

V32I kkombinati ma’ I47V/A. Id-19 -il iżolat urew żieda ta’ 4.3 drabi aktar f’IC50 meta mqabbla ma’ iżolati tal-linja bażi (minn 6.2 sa 43 darba aktar, imqabbla ma’ virus tat-tip mhux kkultivat).

Ġenotipiċi kkorelatati flimkien ta’ suxxettibilità fenotipika mnaqqsa għal lopinavir fil-virusis magħżula minn impedituri protejaż oħra. Ġiet evalwata l-attività antivirali in vitro ta’ lopinavir kontra 112 iżolat kliniku meħuda minn pazjenti li ma kinux qegħdin juru rispons għat-terapija b’wieħed jew aktar impeditur protejaż. F’dan il-kwadru, il-mutazzjonijiet fil-protejaż ta’ l-HIV li ġejjin, kienu assoċjati ma’ tnaqqis fis-suxxettibilità in vitro għal lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V u L90M. L-EC50 medjan ta’ lopinavir kontra iżolati b’0-3, 4-5, 6-7 u 8-10 mutazzjonijiet fil-pożizzjonijiet ta’ l-aċidu amminiku kif indikat hawn fuq, kien 0.8, 2.7 13.5 u 44.0 darba ogħla mill-EC50 kontra l-HIV tat-tip mhux ikkultivat, rispettivament. Is-16 -il virus li urew bidla ta’ > 20 darba fis-suxxettibilità, kollha kien fihom mutazzjonijiet fil-pożizzjonijiet 10, 54, 63 u 82 u /jew 84. Barraminnhekk, dawn kien fihom medjan ta’ 3 mutazzjonijiet fil- pożizzjonijiet ta’ l-aċidi amminiċi 20, 24, 46, 53, 71 u 90. Mal-mutazzjonijiet deskritti hawn fuq, kienu

ukoll osservati l-mutazzjonijiet V321 u I47A f’iżolati li marru lura b’suxxettibilità mnaqqsa għal lopinavir f’pazjenti b’esperjenza ta’ impeditur protejaż li kienu qegħdin jirċievu terapija b’Kaletra u mutazzjonijiet I47A u L76V ġew osservati f’iżolati li marru lura b’suxxettibilità mnaqqsa għal lopinavir f’ pazjenti li kienu jirċievu terapija ta’ Kaletra.

Il-konklużjonijiet relatati ma ir-relevanza ta’ mutazzjonijiet partikolari jistgħu jinbidlu meta jkun hemm informazzjoni ġdida. U huwa rrakkomandat li tiċċekkja ma sistemi ġodda ta’ interpretzzjoni biex jigi analizzat ir-riżultat tat-test ta’ reżistenza.

Attività antivirali ta’ Kaletra f’pazjenti li mhux qed ikollhom rispons għat-terapija b’impeditur protejaż

Ir-rilevanza klinika tas-suxxettibilità in vitro mnaqqsa għal lopinavir ġiet eżaminata billi ġie evalwat ir- rispons viroloġiku għat-terapija b’Kaletra, fir-rigward tal-ġenotip u fenotip virali fil-linja bażi, f’56 pazjent li qabel ma kellhomx rispons għat-terapija b’diversi impedituri protejaż. L-EC50 ta’ lopinavir kontra is-56 iżolat virali fil-linja bażi varja bejn 0.6 u 96 darba aktar mill-EC50 kontra l-HIV ta’ tip mhux ikkultivat. Wara 48 ġimgħa ta’ kura b’Kaletra, efavirenz u impedituri tan-nukleòside reverse transcriptase, il-plażma fl-HIV RNA < 400 kopja/ml kienet osservata fi 93% (25/27), fi 73% (11/15), u f’25% (2/8) ta’ pazjenti b’suxxettibilità mnaqqsa għal liponavir fil-linja bażi ta’ < 10 darbiet, minn 10 sa 40 darba, u > 40 darba, rispettivament. Barraminnhekk, rispons viroloġiku ġie osservat f’91% (21/23), f’71% (15/21) u fi 33% (2/6) tal-pazjenti b’ 0−5, 6−7, u 8−10 mutazzjonijiet tal-mutazzjonijiet hawn fuq imsemmija fil-protejaż ta’ l-HIV assoċjat mas-suxxettibilità in vitro imnaqqsa għal liponavir. Peress li dawn il-pazjenti ma kinux ġew esponuti qabel għal Kaletra jew għal efavirenz, parti mir-rispons tista’ tiġi attribwita lill-attività antivirali ta’ efavirenz, speċjalment f’pazjenti li għandhom virus li hu reżistenti ħafna għal lopinavir. L-istudju ma kienx fih numru kbir ta’ pazjenti li ma kinux qegħdin jirċievu Kaletra.

Cross-resistance

Attività ta’ impedituri protejaż oħra kontra iżolati li żviluppaw żieda fir-reżistenza għal lopinavir wara l- kura b’Kaletra f’pazjenti b’esperjenza ta’ impedituri protejaż: Il-preżenza ta’ cross-resistance għal impedituri protejaż oħra ġiet analizzata fi 18 -il iżolat li marru lura, li kienu urew żvilupp ta’ reżistenza għal lopinavir matul 3 mill-istudji ta’ Fażi II u studju wieħed mill-istudji ta’ Fażi III ta’ Kaletra f’pazjenti b’esperjenza ta’ impedituri protejaż. It-tinja medjana ta’ l-IC50 ta’ lopinavir ta’ dawn it-18 -il iżolat fil-linja bażi u li marru lura kienet ta’ 6.9 darba u 63 darba aktar rispettivament, meta mqabbla mal-virus tat-tip mhux ikkultivat. Ġeneralment, iżolati li marru lura, jew żammew (jekk kienu cross- resistant fil-linja bażi) jew żviluppaw cross-resistance sinifikanti għal indinavir, saquinavir u atazanavir. Tnaqqis mhux kbir fl-attività ta’ amprenavir ġie nnutat b’żieda medjana ta’ IC50 minn 3.7 darbiet għal 8 darbiet aktar fl-iżolati tal-linja bażi jew li marru lura, rispettivament. L-iżolati żammew is-suxxetibilità għal tipranavir b’żieda medjana ta’ IC50 fl-iżolati tal-linja bażi u f’dawk li marru lura, ta’

1.9 darbiet u 1.8 darbiet aktar, rispettivament, imqabbla ma virus tat-tip mhux ikkultivat. Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ Aptivus għal aktar informazzjoni dwar l-użu ta’ tipranavir, inklużi il-preditturi ġenotipiċi tar-rispons, fil-kura ta’ l-infezzjoni ta’ l-HIV-1 reżistenti għal lopinavir.

Rizultati kliniċi

L-effetti ta’ Kaletra (kkombinata ma aġenti antiretrovirali oħra) fuq markaturi bijoloġiċi (livelli ta’ plażma HIV RNA u għadd ta’ CD4+ T-cell) ġew investigati fi studji kkontrollat ta’ Kaletra li damu 48 għal 360 ġimgħa.

Użu fl-adulti

Pazjenti li qatt ma ħadu terapija antiretrovirali

Studju M98-863 kien fortuwitu u proċess double-blind bi 653 pazjenti ġodda għal trattament antiretrovirali fejn ġie investigat Kaletra (400/100 mg darbtejn kuljum) mqabbel ma’ nelfinavir (750 mg tlett darbiet kuljum) u stavudine u lamivudine. Il-linja bażi medja tal-għadd ta’ CD4+ T-cell kien ta’ 259 ċelloli/mm3 (bejn 2 sa 949 cellola log10 kopji/ml) u l-linja bażi medja ta’ HIV-1 RNA fil-plażma kienet ta’ 4.9 log10 kopji/ml (minn: 2.6 sa 6.8 log10 kopji/ml).

Tabella 1

Riżultati ta’ ġimgħa 48: Studju M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopji/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopji/ml*†

67%

52%

Żieda medja mill-lija bażi fl-

għadd ta’ CD4+T-cell

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

* bl-intenzjoni li tkun trattata l-analiżi fejn pazjenti b’valuri nieqsa huma kkunsidrati fallimenti viroloġiċi

† p<0.001

Mija u tlettax il-pazjent trattati b’ nelfinavir u 74 pazjent trattati b’ lopinavir/ritonavir kellhom HIV RNA il-fuq min 400 kopja/ml waqt li kienu fuq trattament min ġimgħa 24 sa ġimgħa 96. Min dawn, iżolati minn 96 pazjent trattat b’ nelfinavir u 51 pazjent trattat b’ lopinavir/ritonavir setgħu ġew studjati wkoll għal testijiet ta’ reżistenza. Ir-reżistenza għal nelfinavir, hekk definita bħala l-preżenza ta’ mutazzjoni D30N jew L90M tal-proteaż, ġiet osservata f’ 41/96 (43%) tal-pazjenti. Ir-reżistenza għal lopinavir, hekk definita bħala l-preżenza ta’ mutazzjonijiet tal-proteaż fis-sit primarju jew attiv (ara hawn fuq), ġiet osservata f’ 0/51 (0%) tal-pazjenti. Nuqqas ta’ reżistenza għal lopinavir ġiet ikkonfermata b’analiżi fenotipika.

Studju M05-730 kien fortuwitu, open-label u multicentre li jqabbel it-trattament b’Kaletra

800/200 mg darba kuljum flimkien ma tenofovir DF u emtricitabine versus Kaletra 400/100 mg darbtejn kuljum flimkien ma tenofovir DF u emtricitabine f’ 664 pazjent li ma kienux ħadu trattament antiretrovirali qabel. Meta tqis l-interazzjoni farmakokinetika bejn Kaletra u tenofovir (ara sezzjoni 4.5), ir-rizultati ta’ dan l-istudju mhux bil-fors jistgħu jiġu estensi meta dużaġġi oħra principali jiġu użati ma Kaletra. Pazjenti kienu mqasssma b’mod fortuwitu ta’ 1:1 sabiex jirċievu Kaletra 800/200 mg darba kuljum (n = 333) jew Kaletra 400/100 mg darbtejn kuljum (n = 331). Aktar stratifikazzjoni f’kull grupp ta’ 1:1 (pillola versus kapsula ratba). Pazjenti mqasssma b’mod fortuwitu ħadu pilloli jew kapsuli rotob għal 8 ġimgħat, wara dan, il-pazjenti kollha hadu l-pilloli darba kuljum jew darbtejn kuljum għal kumplament tal-istudju. Pazjenti ġew mogħtija emtricitabine 200 mg darba kuljum u tenofovir DF

300 mg darba kuljum. Non-inferiority giet definita fi protokol ta’ dużaġġ ta’ darba kuljum meta mqabbla ma dużaġġ ta’ darbtejn kuljum u dehru fil-parti ta’ taħt ta’ 95% intervall ta’ fiduċja ghad- differenza fil-proporzjon ta’ suggetti li kienu qed jirrisspondu għat-trattament (tnaqqas darbtejn kuljum minn darba kuljum) u teskludi -12% f’ Ġimgħa 48. L-eta’ medja tal-pazjenti kienet ta’ 39 sena (tkopri min 19 sa 71); 75% kienu Caucasian, u 78% kienu maskili. Il-lija bażi medja tal-għadd ta’ ċelloli CD4+

T-cell kienet ta’ 216 ċellola/mm3 (tkopri minn 20 sa 775 ċellola/mm3) u l-linja bażi fil-plażma HIV-1 RNA kienet ta’ 5.0 log10 kopji/ml (tkopri minn 1.7 sa 7.0 log10 kopji/ml).

Tabella 2

Rispons Viroloġiku ta’ suġġetti studjati f’Ġimgħa 48 u f’Ġimgħa 96

 

 

Ġimgħa 48

 

 

Ġimgħa 96

 

QD

BID

 

Differenza

QD

BID

Differenza

 

 

 

 

[95% CI]

 

 

[95% CI]

NC= Falliment

257/333

251/331

 

1.3 %

216/333

229/331

-4.3%

 

(77.2%)

(75.8%)

 

[-5.1, 7.8]

(64.9%)

(69.2%)

[-11.5, 2.8]

Informazzjoni li nġabret

257/295

250/280

 

-2.2%

216/247

229/248

-4.9%

 

(87.1%)

(89.3%)

 

[-7.4, 3.1]

(87.4%)

(92.3%)

[-10.2, 0.4]

Żieda medja mill-lija

 

 

 

bażi fl-għadd ta’

 

 

 

 

 

 

 

CD4+T-cell

 

 

 

 

 

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

Matul Ġimgħa 96, ir-riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza ġenotipika ħarġu minn 25 pazjent mill grupp QD u 26 pazjent mill grupp BID li ma kellhomx rispons viroloġiku komplut. Fil-grupp QD, l-ebda pazjent ma wera reżistenza għal lopinavir, u fil-grupp BID, pazjent 1 li kellu reżistenza sinjifikanti għal inibitur tal-proteaż fuq linja bażi wera reżistenza addizzjonali għal lopinavir f’dan l-istudju.

Respons viroloġiku sostenut għal Kaletra (ikkombinat ma’ inibitur nukleòside/nukleòtide reverse transcriptase) ġie osservat anke fi studju Fażi II żgħir (M97-720) tul 360 ġimgħa ta’ trattament. Fl- istudju, mitt pazjent oriġinarjament ġew ikkurati b’Kaletra (inkluż 51 pazjent li kienu qegħdin jirċievu 400/100 mg darbtejn kuljum u 49 pazjent li kienu qegħdin jirċievu jew 200/100 mg darbtejn kuljum jew 400/200 mg darbtejn kuljum). Bejn ġimgħa 48 u ġimgħa 72, il-pazjenti kollha qalbu għal Kaletra open- label meta ngħataw id-doża ta’ 400/100 mg darbtejn kuljum. Disgħa u tletin pazjent (39%) ma komplewx l-istudju, li jinkudu 16 (16%) waqfiet minħabba avvenimenti avversi, u li waqfa minnhom kienet assoċjata ma mewt. Wieħed u sittin pazjent spiċċaw l-istudju kollu (35 pazjent irċevew id-doża rakkomandata ta’ 400/100 mg darbtejn kuljum matul l-istudju kollu.

Tabella 3

Riżultati ta’ ġimgħa 360: Studju M97-720

 

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA <

400 kopji/ml

61%

HIV RNA <

50 kopji /ml

59%

Żieda medja mill-lija bażi fl-għadd ta’ CD4+T-cell

(ċelloli/mm3)

 

Matul 360 ġimgħa ta’ trattament, analiżi ġenotipika ta’ iżolati virali giet konkluża b’success f’ 19 minn

28 pazjent li kellhom ikkonfermat HIV RNA l-fuq min 400 kopja/ml, ma wera l-ebda mutazzjoni tal- proteaż fis-sit primarju jew attiv (amino acids f’pużizzjonijiet 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 u 90) jew reżistenza fenotipika tal-proteaż.

Pazjenti li kellhom trattament antiretrovirali qabel

M06-802 kien studju open-label li sar b’ordni addoċċli qabbel is-sigurtà, it-tollerabbilità u l-attività antivirali ta’ dożaġġ ta’ darba u darbtejn kuljum ta’ pilloli lopinavir/ritonavir f’599 suġġett li kellhom ammonti virali li setgħu jiġu osservati fl-istess waqt li kienu qegħdin jirċievu t-terapija antivirali tagħhom. Il-pazjenti ma kinux taħt terapija b’ lopinavir/ritonvir fil-passat. Huma ġew imqassma fil-

proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew lopinavir/ritonavir 800/200 mg darba kuljum (n = 300) jew lopinavir/ritonavir 400/100 mg darbtejn kuljum (n = 299). Il-pazjenti ngħataw mill-inqas żewġ inibituri nucleoside/nucleotide reverse transcriptase magħżula mill-investigatur. Il-popolazzjoni li kienet qiegħda tieħu sehem fl-istudju kellha esperjenza moderata ta’ PI, b’iktar min-nofs il-pazjenti li ma kienu qatt ħadu PI qabel u b’madwar 80% tal-pazjenti bi strain virali b’inqas minn 3 mutazzjonijiet assoċjati mal-PI. L-età medja tal-pazjenti li ħadu sehem fl-istudju kienet ta’ 41 sena (li tvarja minn: 21 sa 73);

51% kienu ta’ ġilda bajda u 66% kienu rġiel. Il-medjan tal-linja bażi tal-għadd taċ-ċelloli CD4+ T-cell kienet ta’ 254 ċelloli/mm3 (li tvarja minn: 4 sa 952 ċelloli/mm3) u l-medjan tal-linja bażi tal-plażma

HIV-1 RNA kienet ta’ 4.3 log10 kopji/ml (li tvarja minn: 1.7 sa 6.6 log10 kopji/ml). Madwar 85% tal- pazjenti kellhom ammont virali ta’ <100,000 kopji/ml.

Tabella 4

Rispons Viroloġiku ta’ suġġetti studjati f’Ġimgħa 48 ta’ Studju 802

 

QD

BID

Differenza

 

 

 

[95% CI]

NC= Falliment

171/300

161/299

3.2%

 

(57%)

(53.8%)

[-4.8%, 11.1%]

 

 

 

 

Informazzjoni li nġabret

171/225

161/223

3.8%

 

(76.0%)

(72.2%)

[-4.3%, 11.9%]

 

 

 

 

Żieda medja mill-lija bażi

 

fl-għadd ta’ CD4+T-cell

 

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

 

Matul Ġimgħa 48, ir-riżultati ta’ testijiet ta’ reżistenza ġenotipika ħarġu minn 75 pazjent mill grupp QD u 75 pazjent mill grupp BID li ma kellhomx rispons viroloġiku komplut. Fil-grupp QD, 6/75 pazjent

(8%) wrew mutazzjonijiet primarji ġodda għal inibitur tal-proteaż (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), bħal ma għamlu 12/77 (16%) pazjent fil-grupp BID.

Użu Pedjatriku

M98-940 kien studju open-label ta’ taħlita likwida orali ta’ Kaletra f’ 100 novizzi għat-terapji antiretrovirali (44%) u (56%) pazjenti pedjatriċi bl-esperjenza ta’ dawn it-trattamenti. Il-pazjenti kollha kienu novizzi għal inibituri non-nucleoside reverse transriptase. Pazjenti randomi kienu mogħtija 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir kull m2 jew 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir kull m2. Pazjenti novizzi ingħataw inibituri nucleoside reverse transcriptase. Pazjenti b’esperjenza ingħataw nevirapine u sa żewġ inibituri nucleoside reverse transcriptase. Sigurta’, effikaċja u l-profili farmakokinetiċi taż- żewġ dużaġġi kienu analiżati wara 3 ġimgħat terapija f’kull pazjent. Sussegwentement il-pazjenti kollha komplew fuq id-doża 300/75 mg kull m2. Pazjenti kellhom età medja ta’ 5 snin (minn 6 xhur sa12-il sena) b’14 li kellhom anqas minn sentejn u 6 pazjenti sena jew anqas. Il-medja linja bażi fl- għadd ta’ ċelluli CD4+ T-cell kienet 838 ċelluli/mm3 u l-medja linja bażi plazma HIV-1 RNA kien

4.7 log10 kopji/ml.

Tabella 5

Riżultati ta’ ġimgħa 48: Studju M98-940

 

Dawk li ma ħadux

Dawk li ħadu

 

mediċina antiretrovirali

mediċina

 

qabel (N=44)

antiretrovirali qabel

 

 

(N=56)

HIV RNA < 400 kopji/ml

84%

75%

Żieda medja mill-lija bażi fl-

għadd ta’ CD4+T-cell

 

 

(ċelloli/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 huwa studju multicentre prospettiv, randomised u open -label li evalwa l-profil farmakokinetiku, l-effikaċja u s-sigurtà ta’dożaġġ ta’ darbtejn kuljum versus darba kuljum ta’ pilloli ta’ lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg dożati skont il-piż bħala parti mit-terapija antiretrovirali kombinata(cART) fit-tfal infettati b’HIV-1 li huma soppressi viroloġikament (n = 173). It-tfal kienu eliġibbli meta kellom inqas minn 18-il sena, kienu jiżnu 15-il kilo jew iktar, kienu qed jirċievu cART li kien jinkludi lopinavir/ ritonavir, kellhom anqas minn 50 kopja/ml ta’ acidu ribonuklejku (RNA) ta’ HIV-1għal mill-inqas 24 ġimgħa u kienu kapaċi jibilgħu pilloli.Fl-48 ġimgħa, l-effikaċja u s-sigurtà b’dożaġġ ta’ darbtejn kuljum (n = 87) fil-popolazzjoni pedjatrika mogħtija pilloli ta’ lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg kienu konsistenti mas-sejbiet dwar l-effikaċja u s-sigurtà preċedenti fl-adulti u ma’ studji pedjatriċi li jużaw lopinavir/ritonavir darbtejn kuljum.Il-perċentwal ta’ pazjentib’rikaduta virali kkonfermatab’anqas minn 50 kopja/ml waqt 48 ġimgħat ta’ segwitu kien għola fil-pazjenti pedjatriċi li kienu qed jirċievu pilloli ta’ lopinavir/ritonavir darba kuljum (88.2 %) milli f'pazjenti li kienu qed jirċievu d-dożaġġ ta’ darbtejn kuljum (8% , p = 0.19) , prinċipalment minħabba inqas aderenza fil-grupp ta’ darba kuljum. Id-dejta dwar l-effikaċja li tiffavorixxir-reġimen ta’ darbtejn kuljum hija msaħħa minn differenzjal fil-parametri farmakokinetiċi li jiffavorixxi b’mod sinifikattiv ir-reġimenta’ darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.2).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ lopinavir mgħoti flimkien ma’ ritonavir ġew evalwati f’voluntiera adulti f’saħħithom u f’pazjenti infettati bl-HIV; ma’ ġew innutati l-ebda differenzi sostanzjali bejn iż- żewg gruppi. Essenzjalment, lopinavir huwa kompletament metabolizzat minn CYP3A. Ritonavir jimpedixxi l-metaboliżmu ta’ lopinavir, b’konsegwenza li jżid il-livelli fil-plażma ta’ lopinavir. Matul l- istudji