Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - R07AX02

Updated on site: 06-Sep-2017

Isem tal-MediċinaKalydeco
Kodiċi ATCR07AX02
Sustanzaivacaftor
ManifatturVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kalydeco 150 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg ta’ ivacaftor.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 167.2 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Pilloli miksija b’rita b’forma ta’ kapsula, ta’ lewn blu ċar, stampati b’“V 150” b’linka sewda fuq naħa waħda u xejn fuq in-naħa l-oħra (16.5 mm x 8.4 mm f’forma modifikata ta’ pillola).

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-pilloli Kalydeco huma indikati għall-kura ta’ pazjenti b’fibrożi ċistika (CF) li għandhom 6 snin u aktar u li jiżnu 25 kg jew aktar li għandhom waħda mill-mutazzjonijiet gating (klassi III) li ġejjin fil-

ġene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N jew S549R (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Il-pilloli Kalydeco huma indikati wkoll għall-kura ta’ pazjenti b’fibrożi ċistika (CF) li jkollhom 18-il sena u aktar, li jkollhom mutazzjoni R117H fil-ġene CFTR (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kalydeco għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ fibrożi ċistika. Jekk il-ġenotip tal-pazjent ma jkunx magħruf, metodu preċiż u vverifikat ta’ genotyping għandu jitwettaq qabel tinbeda l-kura biex jikkonferma l-preżenza ta’ waħda mill-mutazzjonijiet gating (klassi III) elenkati hawn fuq jew mutazzjoni R117H f’mill-inqas allele wieħed tal-ġene CFTR. Il-fażi tal-varjant poly-T identifikata bil-mutazzjoni R117H għandha tiġi stabbilita skont ir-rakkomandazzjonijiet kliniċi lokali.

Pożoloġija

Adulti, adolexxenti u tfal li għandhom 6 snin jew aktar u li jiżnu 25 kg jew aktar

Id-doża rakkomandata tal-pilloli Kalydeco hi ta’ 150 mg li tittieħed mill-ħalq kull 12-il siegħa (doża totali ta’ kuljum ta’ 300 mg) ma’ ikel li jkun fih ix-xaħam.

Meta wieħed jinsa jieħu doża

Jekk doża tintesa tittieħed fi żmien 6 sigħat mill-ħin li fih tittieħed is-soltu, il-pazjent għandu jeħodha kemm jista’ jkun malajr u mbagħad jieħu d-doża li jkun imiss fil-ħin skedat regolarment. Jekk ikunu għaddew aktar minn 6 sigħat mill-ħin li fih is-soltu tittieħed id-doża, il-pazjent għandu jiġi mgħarraf biex jistenna sal-ħin tad-doża skedata li jkun imiss.

L-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ CYP3A

Meta jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A (eż., ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, telithromycin u clarithromycin), id-doża ta’ Kalydeco għandha titnaqqas għal 150 mg darbtejn fil-ġimgħa (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Meta jingħata flimkien ma’ inibituri moderati ta’ CYP3A (eż., fluconazole, erythromycin), id-doża ta’

Kalydeco għandha titnaqqas għal 150 mg darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Għalkemm hemm dejta limitata ħafna disponibbli għal pazjenti anzjani b’mutazzjoni R117H-CFTR ikkurati b’ivacaftor fi studju 6, l-ebda aġġustament fid-doża mhu kkunsidrat neċessarju, ħlief jekk ikun hemm indeboliment moderat tal-fwied. Il-kawtela hi rakkomandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi jew mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi. Il-kawtela hi rakkomandata waqt l-użu ta’ Kalydeco f’pazjenti b’indeboliment sever tal- kliewi (tneħħija tal-kreatinina inqas minn jew ugwali għal 30 mL/min) jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti li għandhom indeboliment ħafif tal-fwied (Child- Pugh Klassi A). Għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh Klassi B), doża mnaqqsa ta’ 150 mg darba kuljum hi rakkomandata. M’hemm l-ebda esperjenza dwar l-użu ta’ Kalydeco f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied u għalhekk, l-użu tiegħu mhuwiex rakkomandat ħlief jekk il- benefiċċji jiżbqu r-riskji. F’dawn il-każijiet, id-doża tal-bidu għandha tkun ta’ 150 mg kull jumejn. L- intervalli tad-dożaġġ għandhom jinbidlu skont ir-rispons kliniku u t-tollerabilità (ara sezzjonijiet 4.4

u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kalydeco fit-tfal taħt sentejn b’mutazzjoni gating (klassi III) ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Doża adattata għal tfal taħt is-6 snin u li jiżnu inqas minn 25 kg, ma tistax tinkiseb bil-pilloli Kalydeco.

L-effikaċja ta’ Kalydeco f’pazjenti li jkollhom inqas minn 18-il sena, b’mutazzjoni R117H fil-ġene CFTR, ma ġietx determinata s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.1, imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

Kalydeco għandu jittieħed flimkien ma’ ikel li jkun fih ix-xaħam.

Ikel li fih il-grejpfrut jew larinġ ta’ Seville għandu jiġi evitat matul il-kura b’Kalydeco (ara sezzjoni 4.5).

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jibilgħu l-pilloli sħaħ (i.e., il-pazjenti m’għandhomx jomogħdu, ikissru jew iħollu l-pilloli).

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti biss b’CF li kellhom mutazzjoni gating G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R (klassi III) jew R117H f’mill-inqas allele wieħed tal-ġene CFTR ġew inklużi fi studji 1, 2, 5 u 6 (ara sezzjoni 5.1).

Fi studju 5, erba’ pazjenti bil-mutazzjoni G970R ġew inklużi. Fi tlieta minn erba’ pazjenti, il-bidla fil- chloride test tal-għaraq kien ta’ <5 mmol/L u dan il-grupp ma weriex titjib klinikament rilevanti f’FEV1 wara 8 ġimgħat ta’ kura. L-effikaċja klinika f’pazjenti bil-mutazzjoni tal-ġene CFTR fuq G970R ma setgħetx tiġi stabbilita (ara sezzjoni 5.1).

Riżultati dwar l-effikaċja minn studju ta’ Fażi 2 f’pazjenti b’CF li kienu homozygous għall-mutazzjoni

F508del fil-ġene CFTR ma wrew l-ebda differenza statistikament sinifikanti f’FEV1 fuq perjodu ta’ 16-il ġimgħa ta’ kura b’ivacaftor meta mqabbel ma’ plaċebo (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, l-użu ta’

Kalydeco f’dawn il-pazjenti mhuwiex rakkomandat.

L-effikaċja ma ntwerietx f’pazjenti li kellhom minn 6 sa 11-il sena b’CF li kellhom mutazzjoni R117H, filwaqt li żewġ pazjenti adolexxenti biss ġew irreġistrati fi studju 6 (ara sezzjoni 5.1).

Intweriet inqas evidenza ta’ effett pożittiv ta’ ivacaftor għal pazjenti b’mutazzjoni R117H-7T assoċjata ma’ mard inqas sever (ara sezzjoni 5.1). Kull meta jkun possibbli, il-fażi tal-varjant poly-T identifikata bil-mutazzjoni R117H, għandha tiġi stabbilita għax dan jista’ jkun informattiv fil-konsiderazzjoni tal- kura ta’ pazjenti b’mutazzjoni R117H (ara sezzjoni 4.2).

Effett fuq it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Żidiet moderati fil-livelli ta’ (alanine transaminases [ALT] jew aspartate transaminases [AST]) huma komuni f’persuni b’CF. Fi studji kkontrollati bi plaċebo (studji 1 u 2), l-inċidenza taż-żidiet fil-livell ta’ transaminases (>3 x il-limitu ta’ fuq tan-normal [ULN]) kienu simili bejn il-persuni fil-gruppi ta’ kura ta’ ivacaftor u tal-plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Fis-sottosett ta’ pazjenti bi storja medika ta’ livelli għoljin ta’ transaminases, żieda fil-livelli ta’ ALT jew AST ġiet irrappurtata iktar ta’ spiss f’pazjenti li kienu qed jirċievu ivacaftor meta mqabbla mal-plaċebo. Għalhekk, testijiet tal-funzjoni tal-fwied huma rakkomandati għall-pazjenti kollha qabel ma jinbeda ivacaftor, kull 3 xhur matul l-ewwel sena tal-kura u kull sena wara dak il-perjodu. Għall-pazjenti kollha bi storja medika ta’ żidiet fil-livell ta’ transaminases, monitoraġġ aktar frekwenti ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandu jiġi kkunsidrat.

Pazjenti li jiżviluppaw żieda fil-livelli ta’ transaminases għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib sakemm l-anormalitajiet ifiequ. Id-dożaġġ għandu jiġi interrott f’pazjenti b’livelli ta’ ALT jew AST li jkunu ogħla aktar minn 5 darbiet tal-ULN. Wara l-fejqan taż-żidiet ta’ transaminases, il-benefiċċji u r- riskji tat-tkomplija tad-dożaġġ ta’ Kalydeco għandhom jiġu kkunsidrati.

Indeboliment tal-fwied

L-użu ta’ ivacaftor mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied ħlief jekk il- benefiċċji jkunu mistennija li jiżbqu r-riskji ta’ esponiment żejjed. F’dawn il-każijiet, id-doża tal-bidu għandha tkun ta’ 150 mg kull jumejn (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Il-kawtela hi rakkomandata waqt l-użu ta’ ivacaftor f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti wara trapjant tal-organi

Ivacaftor ma ġiex studjat f’pazjenti b’CF li kellhom trapjant tal-organi. Għalhekk, l-użu f’pazjenti trapjantati mhuwiex rakkomandat. Ara sezzjoni 4.5 għal interazzjonijiet ma’ ciclosporin jew tacrolimus.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

Indutturi ta’ CYP3A

L-esponiment għal ivacaftor jista’ jitnaqqas mill-użu fl-istess ħin ta’ indutturi ta’ CYP3A, u għalhekk dan potenzjalment jirriżulta fit-telf tal-effikaċja ta’ ivacaftor. Għalhekk, l-għoti flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Inibituri ta’ CYP3A

Id-doża ta’ Kalydeco trid tiġi aġġustata meta tintuża fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija u moderati ta’

CYP3A (ara sezzjoni 4.2 u 4.5).

Katarretti

Każijiet ta’ opaċitajiet mhux konġenitali fil-lenti mingħajr impatt fuq il-vista ġew irrappurtati f’pazjenti pedjatriċi kkurati b’ivacaftor. Għalkemm fatturi oħrajn ta’ riskju kienu preżenti f’xi każijiet (bħall-użu ta’ kortikosterojdi u esponiment għar-radjazzjoni), riskju possibbli attribwibbli għal ivacaftor ma jistax jiġi eskluż. Eżamijiet oftalmoloġiċi fil-linja bażi u ta’ follow-up huma rakkomandati f’pazjenti pedjatriċi li jkunu qed jibdew il-kura b’ivacaftor.

Lactose

Kalydeco fih il-lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Ivacaftor hu substrat ta’ CYP3A4 u CYP3A5. Hu inibitur dgħajjef ta’ CYP3A u P-gp u inibitur potenzjali ta’ CYP2C9.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ ivacaftor:

Indutturi ta’ CYP3A

L-għoti flimkien ta’ ivacaftor ma’ rifampicin, induttur qawwi ta’ CYP3A, naqqas l-esponiment għal ivacaftor (AUC) b’89% u naqqas M1 bi grad inqas minn ivacaftor. L-għoti flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A bħal rifampicin, rifabutin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin u St. John’s Wort (Hypericum perforatum), mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

L-użu fl-istess ħin ta’ indutturi dgħajfa sa moderati ta’ CYP3A (eż., dexamethasone, doża għolja ta’ prednisone) jistgħu jnaqqsu l-esponiment ta’ ivacaftor. L-ebda aġġustament fid-doża mhu rakkomandat għal ivacaftor. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal tnaqqis fl-effikaċja ta’ ivacaftor meta ivacaftor jingħata flimkien ma’ indutturi moderati ta’ CYP3A.

Inibituri ta’ CYP3A

Ivacaftor hu substrat sensittiv ta’ CYP3A. L-għoti flimkien ma’ ketoconazole, inibitur qawwi ta’

CYP3A, żied l-esponiment għal ivacaftor (imkejjel bħala żona taħt il-kurva [AUC]) bi 8.5 darbiet u

żied hydroxymethyl-ivacaftor (M1) bi grad inqas minn ivacaftor. Tnaqqis fid-doża ta’ Kalydeco għal

150 mg darbtejn fil-ġimgħa hu rakkomandat għall-għoti flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A, bħal ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, telithromycin u clarithromycin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

L-għoti flimkien ma’ fluconazole, inibitur moderat ta’ CYP3A, żied l-esponiment għal ivacaftor bi 3 darbiet u żied M1 bi grad inqas minn ivacaftor. Tnaqqis fid-doża ta’ Kalydeco għal 150 mg darba

kuljum hu rakkomandat għal pazjenti li jkunu qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A fl-istess ħin, bħal fluconazole u erythromycin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

L-għoti flimkien ta’ ivacaftor ma’ meraq tal-grejpfrut, li fih wieħed jew iktar komponenti li jinibixxu moderatament lil CYP3A, jista’ jżid l-esponiment għal ivacaftor. Ikel li fih il-grejpfrut jew larinġ ta’ Seville għandu jiġi evitat matul il-kura b’Kalydeco (ara sezzjoni 4.2).

Ciprofloxacin

L-għoti flimkien ta’ ciprofloxacin ma’ ivacaftor ma affettwax l-esponiment ta’ ivacaftor. L-ebda aġġustment fid-doża mhu meħtieġ meta Kalydeco jingħata flimkien ma’ ciprofloxacin.

Prodotti mediċinali affettwati minn ivacaftor:

CYP3A, P-gp jew substrati ta’ CYP2C9

Ibbażat fuq riżultati in vitro, ivacaftor u l-metabolit tiegħu M1 għandhom il-potenzjal li jinibixxu CYP3A u P-gp. L-għoti flimkien (orali) ma’ midazolam, substrat sensittiv għal CYP3A, żied l- esponiment għal midazolam b’1.5 darbiet, u dan hu konsistenti ma’ inibizzjoni dgħajfa ta’ CYP3A minn ivacaftor. L-għoti flimkien ma’ digoxin, substrat sensittiv ta’ P-gp, żied l-esponiment għal digoxin b’1.3 darbiet, u dan hu konsistenti mal-inibizzjoni dgħajfa ta’ P-gp minn ivacaftor. L-għoti ta’ ivacaftor jista’ jżid l-esponiment sistemiku ta’ prodotti mediċinali li huma substrati sensittivi ta’ CYP3A u/jew P-gp, u dan jista’ jżid jew itawwal l-effett terapewtiku u r-reazzjonijiet avversi tagħhom. Meta jintuża fl-istess ħin ma’ midazolam, alprazolam, diazepam jew triazolam, Kalydeco għandu jintuża b’kawtela u l-pazjenti għandhom jiġu immonitorjati għal effetti mhux mixtieqa assoċjati ma’ benzodiazepine. Il-kawtela u monitoraġġ adattat huma rakkomandati meta Kalydeco jingħata flimkien ma’ digoxin, ciclosporin, jew tacrolimus. Ivacaftor jista’ jinibixxi CYP2C9.

Għalhekk, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ tal-INR waqt l-għoti flimkien ma’ warfarin.

Rakkomandazzjonijiet oħrajn

Ivacaftor ġie studjat ma’ kontraċettiv orali li fih oestrogen/progesterone u nstab li ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuq l-esponimenti tal-kontraċettiv orali. Ivacaftor mhux mistenni li jimmodifika l-effikaċja ta’ kontraċettivi orali. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża tal-kontraċettivi orali mhu meħtieġ.

Ivacaftor ġie studjat mas-substrat ta’ CYP2D6 desipramine. Ma nstab l-ebda effett sinifikanti fuq l- esponiment għal desipramine. Għalhekk, mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża tas-substrati ta’ CYP2D6, bħal desipramine.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għal ivacaftor m’hemmx dejta jew hemm dejta limitata (inqas min 300 riżultat ta’ tqala) dwar l-użu fin-nisa tqal. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti ta’ tossiċità fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bħala prekawzjoni, hu preferibbli li ma jintużax Kalydeco matul it- tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk ivacaftor u/jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal- bniedem. Dejta farmakodinamika disponibbli fl-annimali li kien hemm eliminazzjoni ta’ ivacaftor fil-

ħalib ta’ firien nisa li jkunu qed ireddgħu. Għaldaqstant, ir-riskju gћat-trabi tat-twelid/tfal żgħar mhux eskluż. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Kalydeco, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

Ivacaftor ikkawża indeboliment fil-fertilità u fl-indiċi tal-prestazzjoni riproduttiva f’firien irġiel u nisa f’doża ta’ 200 mg/kg/jum (li rriżulta f’esponimenti ta’ madwar 8 u 5 darbiet, rispettivament, tal- esponiment fil-bnedmin fl-MRHD ibbażat fuq it-total tal-AUCs ta’ ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu) meta l-fniek ingħataw doża qabel u kmieni matul it-tqala (ara 5.3). Ma kienu osservati l-ebda effetti fuq l-indiċi tal-prestazzjoni riproduttiva tal-fertilità fl-irġiel jew fin-nisa f’doża ta’

≤100 mg/kg/jum (li rriżulta f’esponimenti ta’ madwar 6 u 3 darbiet rispettivament tal-esponiment fil- bnedmin fil-MRHD ibbażat fuq it-total tal-AUCs ta’ ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Kalydeco għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Ivacaftor jista’ jikkawża sturdament (ara sezzjoni 4.8) u, għalhekk, pazjenti li jkollhom sturdament għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew jużaw magni sakemm is-sintomi jbattu.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni li kellhom pazjenti li rċivew ivacaftor fl-istudji miġbura ta’ Fażi 3, li damu 48 ġimgħa, ikkontrollati bi plaċebo, li seħħew b’inċidenza ta’ mill-inqas 3% u sa 9% ogħla milli fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo, kienu wġigħ ta’ ras (23.9%), uġigħ orofarinġeali

(22.0%), infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-apparat respiratorju (22.0%), konġestjoni nażali (20.2%), uġigħ addominali (15.6%), nażofarinġite (14.7%), dijarea (12.8%), sturdament (9.2%), raxx (12.8%) u batterji fl-isputum (12.8%). Żidiet fit-transaminases seħħew fi 12.8% tal-pazjenti kkurati b’ivacaftor kontra 11.5% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo.

F’pazjenti li jkollhom minn sentejn sa inqas minn 6 snin, l-iktar reazzjonijiet avversi komuni kienu konġestjoni nażali (26.5%), infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju (23.5%), żidiet fit- transaminases (14.7%), raxx (11.8%), u batterji fl-isputum (11.8%).

Reazzjonijiet avversi serji f’pazjenti li rċivew ivacaftor kienu jinkludu wġigħ addominali u żidiet fit- transaminases (ara sezzjoni 4.4).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Tabella 1 tirrifletti r-reazzjonijiet avversi osservati b’ivacaftor fil-provi kliniċi (studji kkontrollati bi placebo u mhux ikkontrollati) li fihom it-tul tal-esponiment għal ivacaftor ivarja minn 16-il ġimgħa sa 144 ġimgħa. Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi hi definita kif ġej: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati f’sekwenza ta’ severità dejjem tonqos.

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti kkurati b’ivacaftor li kellhom sentejn u aktar

Sistema tal-klassifika tal-

Reazzjonijiet avversi

Frekwenza

organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-

komuni ħafna

 

apparat respiratorju

 

 

Nażofarinġite

komuni ħafna

 

Rinite

komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

komuni ħafna

 

Sturdament

komuni ħafna

Disturbi fil-widnejn u fis-

Uġigħ fil-widnejn

komuni

sistema labirintika

Skonfort fil-widnejn

komuni

 

Żanżin fil-widnejn

komuni

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti kkurati b’ivacaftor li kellhom sentejn u aktar

Sistema tal-klassifika tal-

Reazzjonijiet avversi

Frekwenza

organi

 

 

 

 

 

 

Iperemija tal-membrana

komuni

 

timpanika

 

 

Disturb vestibulari

komuni

 

Konġestjoni fil-widnejn

mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Uġigħ orofarinġeali

komuni ħafna

medjastinali

Konġestjoni nażali

komuni ħafna

 

Konġestjoni tas-sinus

komuni

 

Eritema tal-farinġi

komuni

Disturbi gastro-intestinali

Uġigħ addominali

komuni ħafna

 

 

 

 

Dijarea

komuni ħafna

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Żidiet fit-transaminases

komuni ħafna

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Raxx

komuni ħafna

taħt il-ġilda

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Massa fis-sider

komuni

u fis-sider

Infjammazzjoni fis-sider

mhux komuni

 

Ġinekomastija

mhux komuni

 

Disturb fil-beżżula

mhux komuni

 

Uġigħ fil-beżżula

mhux komuni

Investigazzjonijiet

Batterji fl-isputum

komuni ħafna

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula tal-prodott mediċinali

Disturbi fil-fwied u fil-marrara Żidiet fil-livell ta’ transaminases

Matul l-istudji ikkontrollati bi plaċebo 1 u 2, li damu 48 ġimgħa f’pazjenti li kellhom 6 snin u aktar, l- inċidenza ta’ livelli massimi ta’ transaminases (ALT jew AST) ta’ >8, >5 jew >3 x ULN kienet ta’

3.7%, 3.7% u 8.3% f’pazjenti kkurati b’ivacaftor u 1.0%, 1.9% u 8.7% f’pazjenti kkurati bi plaċebo, rispettivament. Żewġ pazjenti, wieħed fuq plaċebo u wieħed fuq ivacaftor, waqqfu l-kura b’mod permanenti minħabba livelli għoljin ta’ transaminases, kull wieħed >8 x ULN. L-ebda pazjenti kkurati b’ivacaftor ma kellhom żieda fil-livell ta’ transaminases ta’ >3 x ULN assoċjat ma’ livell għoli ta’ bilirubina totali ta’ >1.5 x ULN. F’pazjenti kkurati b’ivacaftor, il-biċċa l-kbira taż-żidiet fil-livelli ta’ transaminases sa 5 x ULN fiequ mingħajr interruzzjoni fil-kura. Id-dożaġġ ta’ ivacaftor ġie interrott fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti b’żidiet fil-livelli ta’ transaminases ta’ >5 x ULN. Fil-każijiet kollha fejn id-dożaġġ ġie interrott minħabba livelli għoljin ta’ transaminases u sussegwentement tkompla, id- dożaġġ ta’ ivacaftor seta’ jitkompla b’suċċess (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Id-dejta dwar is-sigurtà ġiet evalwata f’34 pazjent li kellhom bejn sentejn sa inqas minn 6 snin.

61 pazjent li kellhom bejn 6 sa inqas minn 12-il sena, u 94 pazjent li kellhom bejn 12 sa inqas minn 18-il sena.

Il-profil tas-sigurtà hu ġeneralment konsistenti fost tfal u adolexxenti, u hu konsistenti wkoll fil- pazjenti adulti.

Matul l-istudju kliniku open-label ta’ Fażi 3 li dam 24 ġimgħa li sar f’34 pazjent, li kellhom minn sentejn sa inqas minn 6 snin (studju 7), l-inċidenza ta’ pazjenti li kellhom żidiet fil-livell ta’ transaminases (ALT jew AST) >3 x ULN kienet ta’ 14.7% (5/34). Il-5 pazjenti kollha kellhom livelli massimi ta’ ALT jew AST ta’ >8 x ULN, li reġgħu lura għal livelli fil-linja bażi wara l-interruzzjoni tad-dożaġġ bi granijiet ta’ ivacaftor. Ivacaftor twaqqaf b’mod permanenti f’pazjent wieħed. Fi tfal li kellhom minn 6 sa inqas minn 12-il sena, l-inċidenza ta’ pazjenti li kellhom żidiet fit-transaminases (ALT jew AST) ta’ >3 x ULN kienet ta’ 15.0% (6/40) f’pazjenti kkurati b’ivacaftor u 14.6% (6/41)

f’pazjenti li rċivew plaċebo. Pazjent wieħed ikkurat b’ivacaftor (2.5%) f’din il-medda ta’ età, kellu żieda ta’ ALT u AST ta’ >8 x ULN. Iż-żidiet massimi fl-LFT (ALT jew AST) kienu ġeneralment ogħla f’pazjenti pedjatriċi milli f’pazjenti aktar anzjani. Fi kważi l-każijiet kollha fejn id-dożaġġ ġie interrott għal livell għoli ta’ transaminases u sussegwentement tkompla, id-dożaġġ ta’ ivacaftor seta’ jitkompla mingħajr problemi (ara sezzjoni 4.4). Każijiet suġġestivi ta’ sfida mill-ġdid pożittiva ġew osservati.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidot speċifiku għal doża eċċessiva b’ivacaftor. Il-kura ta’ doża eċċessiva tikkonsisti minn miżuri ta’ appoġġ ġenerali li jinkludu monitoraġġ tas-sinjali vitali, testijiet tal-funzjoni tal-fwied u osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti oħrajn tas-sistema respiratorja, Kodiċi ATC: R07AX02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ivacaftor hu potenzjatur selettiv tal-proteina CFTR, i.e., in vitro ivacaftor iżid is-CFTR channel gating biex itejjeb it-trasport tal-chloride f’mutazzjonijiet gating speċifikati (kif elenkati f’sezzjoni 4.1) bi probabbiltà mnaqqsa ta’ channel miftuħ meta mqabbla ma’ CFTR normali. Ivacaftor saħħaħ ukoll il- probabbiltà ta’ channel miftuħ ta’ R117H-CFTR, li għandha kemm probabbiltà ta’ channel miftuħ baxxa (gating) kif ukoll amplitude tal-kurrent taċ-channel (konduttanza) imnaqqsa. Risponsi in vitro li

ġew osservati f’esperimenti waħidhom bl-użu ta’ channel patch clamp fejn jintużaw membrani minn ċelluli tal-ġrieden li jesprimu forom mutanti ta’ CFTR, mhux neċessarjament jikkorrispondu għal rispons farmakodinamiku in vivo (eż., chloride fl-għaraq) jew benefiċċju kliniku. Il-mekkaniżmu eżatt li jwassal biex ivacaftor jsaħħaħ l-attività gating ta’ forom normali u xi forom mutanti ta’ CFTR f’din is-sistema, ma ġewx spjegati kompletament.

Effetti farmakodinamiċi

Fi studji 1 u 2 f’pazjenti bil-mutazzjoni G551D f’allele wieħed tal-ġene CFTR, ivacaftor wassal għal tnaqqis mgħaġġel (15-il jum), sostanzjali (il-medja tal-bidla fil-chloride fl-għaraq mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 kienet ta’ -48 mmol/L [95% CI -51, -45] u -54 mmol/L [95% CI -62, -47], rispettivament), u tnaqqis sostnut (sa 48 ġimgħa) fil-konċentrazzjoni ta’ chloride fl-għaraq.

Fi studju 5, parti 1 f’pazjenti li kellhom mutazzjoni non-G551D gating fil-ġene CFTR, il-kura b’ivacaftor wasslet għal bidla mgħaġġla (15-il jum) u bidla medja sostanzjali mil-linja bażi tal- chloride fl-għaraq ta’ -49 mmol/L (95% CI -57, -41) sa 8 ġimgħat ta’ kura. Madankollu, f’pazjenti bil- mutazzjoni G970R-CFTR, il-medja (SD) assoluta tal-bidla tal-chloride fl-għaraq f’Ġimgħa 8 kienet ta’

-6.25 (6.55) mmol/L. Riżultati simili bħal parti 1 ġew osservati f’parti 2 tal-istudju. Fil-viżta follow-up wara 4 ġimgħat (4 ġimgħat wara li d-dożaġġ b’ivacaftor intemm), il-valuri medji ta’ chloride fl-għaraq għal kull grupp, kellhom andamenti għal-livelli ta’ qabel il-kura.

Fi studju 6 li sar fuq pazjenti li kellhom minn 6 snin jew aktar, b’CF li kellhom mutazzjoni R117H fil- ġene CFTR, id-differenza fil-kura fil-bidla medja assoluta mil-linja bażi wara 24 ġimgħa ta’ kura fil-chloride fl-għaraq kienet ta’ -24 mmol/L (95% CI -28, -20).

Effikaċja klinika u sigurtà

Studju 1 u 2: studji f’pazjenti b’CF b’mutazzjonijiet gating G551D

L-effikaċja ta’ Kalydeco ġiet evalwata f’żewġ studji ta’ Fażi 3 li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, multiċentriċi, ta’ pazjenti klinikament stabbli b’CF li kellhom il-mutazzjoni G551D fil-ġene CFTR fuq mill-inqas allele wieħed u li kellhom FEV1 ≥40% ta’ dak imbassar.

Pazjenti fiż-żewġ studji ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew 150 mg ta’ ivacaftor jew plaċebo kull 12-il siegħa ma’ ikel li jkun fih ix-xaħam għal 48 ġimgħa flimkien mat- terapiji CF preskritti tagħhom (eż., tobramycin, dornase alfa). L-użu ta’ sodium chloride ipertoniku li jinġibed man-nifs ma kienx permess.

Studju 1 evalwa 161 pazjent li kellhom 12-il sena jew aktar: 122 (75.8%) pazjent kellhom il- mutazzjoni F508del fit-tieni allele. Fil-bidu tal-istudju, il-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo użaw xi prodotti mediċinali fi frekwenza ogħla milli fil-grupp ta’ ivacaftor. Dawn il-mediċini kienu jinkludu dornase alfa (73.1% kontra 65.1%), salbutamol (53.8% kontra 42.2%), tobramycin (44.9% kontra 33.7%) u salmeterol/fluticasone (41.0% kontra 27.7%). Fil-linja bażi, il-medja tal-FEV1 imbassar kienet ta’ 63.6% (medda: 31.6% sa 98.2%) u l-età medja kienet ta’ 26 sena (medda: 12 sa 53 sena).

Studju 2 evalwa 52 pazjent li kellhom minn 6 sa 11-il sena meta sar l-iscreening; medja (SD) tal-piż tal-ġisem kienet ta’ 30.9 (8.63) kg; 42 (80.8%) pazjent kellhom il-mutazzjoni F508del fit-tieni allele. Fil-linja bażi, il-medja tal-FEV1 imbassar kienet ta’ 84.2% (medda: 44.0% sa 133.8%) u l-età medja kienet ta’ 9 snin (medda: 6 sa 12-il sena); 8 (30.8%) pazjenti fil-grupp tal-plaċebo u 4 (15.4%) pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor kellhom FEV1 inqas minn 70% ta’ dak imbassar fil-linja bażi.

Il-punt aħħari tal-effikaċja primarja fiż-żewġ studji kien il-bidla assoluta medja mil-linja bażi f’perċentwali tal-FEV1 imbassar sa 24 ġimgħa ta’ kura.

Id-differenza fil-kura bejn ivacaftor u plaċebo għall-bidla assoluta medja (95% CI) f’perċentwali tal- FEV1 imbassar mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 kienet ta’ 10.6 punti perċentwali (8.6; 12.6) fi studju 1 u 12.5 punti perċentwali (6.6; 18.3) fi studju 2. Id-differenza fil-kura bejn ivacaftor u plaċebo għall-bidla relattiva medja (95% CI) f’perċentwali tal-FEV1 imbassar mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 kienet ta’ 17.1% (13.9, 20.2) fi studju 1 u 15.8% (8.4, 23.2) fi studju 2. Il-bidla medja mil-linja bażi sa

Ġimgħa 24 f’FEV1 (L) kienet ta’ 0.37 L fil-grupp ta’ ivacaftor u 0.01 L fil-grupp tal-plaċebo fi studju 1 u 0.30 L fil-grupp ta’ ivacaftor u 0.07 L fil-grupp tal-plaċebo fi studju 2. Fiż-żewġ studji, it- titjib f’FEV1 kien mgħaġġel fil-bidu (Jum 15) u baqa’ sostnut sa 48 ġimgħa.

Id-differenza fil-kura bejn ivacaftor u plaċebo għall-bidla assoluta medja (95% CI) f’perċentwali tal- FEV1 imbassar mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 f’pazjenti li kellhom minn 12 sa 17-il sena fi studju 1 kienet ta’ 11.9 punti perċentwali (5.9; 17.9). Id-differenza fil-kura bejn ivacaftor u plaċebo għall-bidla assoluta medja (95% CI) f’perċentwali tal-FEV1 imbassar mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 f’pazjenti b’FEV1 imbassar ta’ aktar minn 90% fi studju 2 kienet ta’ 6.9 punti perċentwali (-3.8; 17.6).

Ir-riżultati għal punti aħħarin sekondarji klinikament rilevanti qed jintwerew f’Tabella 2.

Tabella 2. L-effett ta’ ivacaftor fuq punti aħħarin tal-effikaċja oħrajn fi studji 1 u 2

 

Studju 1

 

Studju 2

 

 

Differenza fil-

 

 

Differenza fil-

 

 

 

kuraa

 

valur P

kuraa

 

valur P

Punt aħħari

(95% CI)

 

(95% CI)

 

Bidla medja assoluta mil-linja bażi fil-punteġġ tad-dominju respiratorju CFQ-R

b

 

(punti)c

 

 

 

 

 

 

Sa Ġimgħa 24

8.1

 

<0.0001

6.1

 

0.1092

 

(4.7, 11.4)

 

 

(-1.4, 13.5)

 

 

Sa Ġimgħa 48

8.6

 

<0.0001

5.1

 

0.1354

 

(5.3, 11.9)

 

 

(-1.6, 11.8)

 

 

Riskju relattiv ta’ aggravament pulmonari

 

 

 

 

Sa Ġimgħa 24

0.40d

 

0.0016

NA

 

NA

Sa Ġimgħa 48

0.46d

 

0.0012

NA

 

NA

Bidla medja assoluta mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem (kg)

 

 

 

F’Ġimgħa 24

2.8

 

<0.0001

1.9

 

0.0004

 

(1.8, 3.7)

 

 

(0.9, 2.9)

 

 

F’Ġimgħa 48

2.7

 

0.0001

2.8

 

0.0002

 

(1.3, 4.1)

 

 

(1.3, 4.2)

 

 

Bidla medja assoluta mil-linja bażi fil-BMI (kg/m2)

F’Ġimgħa 24

0.94

<0.0001

0.81

0.0008

 

(0.62, 1.26)

 

(0.34, 1.28)

 

F’Ġimgħa 48

0.93

<0.0001

1.09

0.0003

 

(0.48, 1.38)

 

(0.51, 1.67)

 

Bidla medja mil-linja bażi f’punteġġi z

 

 

 

 

 

 

 

 

Punteġġ z piż-għal-età

0.33

0.0260

0.39

<0.0001

f’Ġimgħa 48e

(0.04, 0.62)

 

(0.24, 0.53)

 

Punteġġ z BMI-għal-età

0.33

0.0490

0.45

<0.0001

f’Ġimgħa 48e

(0.002, 0.65)

 

(0.26, 0.65)

 

CI: intervall ta’ kunfidenza; NA: mhux analizzat minħabba inċidenza baxxa ta’ avvenimenti

aDifferenza tal-kura = effett ta’ ivacaftor – effett ta’ plaċebo

bCFQ-R: Kwestjonarju dwar il-Fibrożi Ċistika - Rivedut, kejl għal CF, ta’ kwalità ta’ ħajja assoċjata

mas-saħħa. Dejta minn Studju 1 inġabret minn CFQ-R għal adulti/adolexxenti u CFQ-R għal tfal li kellhom

ċDejta minn Studju 1 inġabret minn CFQ-R għal adulti/adolexxenti u CFQ-R għal tfal minn 12 sa 13-il sena; dejta minn Studju 2 inkisbet minn CFQ-R għal tat-tfal minn 6 sa 11-il sena.

d e

Proporzjon ta’ periklu għall-ewwel aggravament pulmonari F’individwi ta’ taħt l-20 sena (charts tat-tkabbir CDC)

Studju 5: studju f’pazjenti b’CF b’mutazzjonijiet non-G551D gating

Studju 5 kien studju ta’ fażi 3, li kien fih żewġ partijiet, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, crossover (parti 1) segwit minn perjodu open-label ta’ estensjoni li dam 16-il ġimgħa (parti 2) biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ivacaftor f’pazjenti b’CF li kellhom 6 snin u aktar, li kellhom mutazzjoni non-G551D gating fil-ġene CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P jew G1349D).

F’parti 1, il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew 150 mg ta’ ivacaftor jew plaċebo kull 12-il siegħa ma’ ikel li kien fih ix-xaħam, għal 8 ġimgħat, flimkien mat- terapiji preskritti tagħhom, u nqalbu għall-kura l-oħra għat-tieni 8 ġimgħat wara l-perjodu washout ta’ 4 sa 8 ġimgħat. L-użu ta’ saline ipertoniku li jinġibed man-nifs ma kienx permess. F’parti 2, il-pazjenti kollha rċivew ivacaftor kif indikat f’parti 1 għal 16-il ġimgħa addizzjonali. It-tul ta’ kura kontinwa b’ivacaftor kien ta’ 24 ġimgħa għal pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għall-parti 1 ta’ sekwenza ta’ kura bi plaċebo/ivacaftor u 16-il ġimgħa għal pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għall-parti 1 ta’ sekwenza ta’ kura b’ivacaftor/plaċebo.

Disgħa u tletin pazjent (età medja ta’ 23 sena) b’linja bażi ta’ FEV1 imbassar ta’ ≥ 40% (medja ta’ FEV1 78% imbassra [medda: 43% sa 119%]) ġew irreġistrati. Tnejn u sittin fil-mija (24/39) minnhom

kellhom il-mutazzjoni F508del-CFTR fit-tieni allele. Total ta’ 36 pazjent komplew f’parti 2 (18 kull sekwenza ta’ kura).

F’parti 1 ta’ studju 5, il-medja f’perċentwali tal-FEV1 imbassar fil-linja bażi f’pazjenti kkurati bi plaċebo kienet ta’ 79.3%, filwaqt li f’pazjenti kkurati b’ivacaftor, dan il-valur kien ta’ 76.4%. Il-medja globali tal-valur wara l-linja bażi kienet ta’ 76.0% u 83.7%, rispettivament. Il-medja tal-bidla assoluta mil-linja bażi sa Ġimgħa 8 f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar (punt aħħari tal-effikaċja primarja) kien ta’ 7.5% fil-perjodu ta’ ivacaftor u ta’ -3.2% fil-perjodu tal-plaċebo. Id-differenza osservata fil-kura (95% CI) bejn ivacaftor u l-plaċebo kienet ta’ 10.7 % (7.3, 14.1) (P<0.0001).

L-effett ta’ ivacaftor fil-popolazzjoni globali ta’ studju 5 (li jinkludi l-bidla assoluta tal-punti aħħarin sekondarji f’BMI wara 8 ġimgħat ta’ kura u l-bidla assoluta fil-punteġġ tad-dominju respiratorju tal- CFQ-R wara 8 ġimgħat ta’ kura) u skont il-mutazzjoni individwali (bidla assoluta tal-chloride fl- għaraq u f’perċentwali tal-FEV1 imbassar f’Ġimgħa 8) qed jintwera f’Tabella 3. Ibbażat fuq ir-risponsi kliniċi (perċentwali tal-FEV1 imbassar) u farmakodinamiċi (chloride fl-għaraq) għal ivacaftor, l- effikaċja f’pazjenti bil-mutazzjoni G970R ma setgħetx tiġi stabbilita.

Tabella 3. L-effett ta’ ivacaftor għal varjabbli ta’ effikaċja fil-popolazzjoni globali u għal mutazzjonijiet CFTR speċifiċi

Bidla assoluta f’perċentwali

BMI

CFQ- R Punteġġ ta’ dominju

ta’ FEV1 imbassar

(kg/m2)

respiratorju (punti)

Sa Ġimgħa 8

F’Ġimgħa 8

Sa Ġimgħa 8

Il-pazjenti kollha (N=39)

Riżultati murija bħala bidla medja (95% CI) mil-linja bażi ta’ pazjenti kkurati b’ivacaftor vs plaċebo:

10.7 (7.3, 14.1)

0.66 (0.34, 0.99)

9.6 (4.5, 14.7)

Pazjenti miġbura taħt tipi ta’ mutazzjoni (n)

Ir-riżultati murija bħala bidla medja (minima, massima) mil-linja bażi għal pazjenti kkurati b’ivacaftor f’Ġimgħa 8*:

Mutazzjoni

Bidla assoluta tal-chloride fl-għaraq

Bidla assoluta f’perċentwali ta’ FEV1

(n)

(mmol/L)

imbassar (punti perċentwali)

 

F’Ġimgħa 8

F’Ġimgħa 8

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68

 

3

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*L-ittestjar statistiku ma twettaqx minħabba n-numru żgħir ta’ mutazzjonijiet individwali.

Jirrifletti r-riżultati mill-pazjent wieħed bil-mutazzjoni G551S b’dejta mill-punt ta’ żmien ta’ 8 ġimgħat.

†† n=3 għall-analiżi tal-bidla assoluta fil-chloride fl-għaraq.

F’parti 2 ta’ studju 5, il-medja (SD) ta’ bidla assoluta f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar wara 16-il

ġimgħa (pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għas-sekwenza ta’ kura b’ivacaftor/placebo f’parti 1) ta’ kura kontinwa b’ivacaftor kienet ta’ 10.4% (13.2%). Fil-viżta follow-up, 4 ġimgħat wara li d-dożaġġ b’ivacaftor kien spiċċa, il-medja (SD) ta’ bidla assoluta f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar minn parti 2 Ġimgħa 16 kienet ta’ -5.9% (9.4%). Għal pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għas-sekwenza ta’ kura bi plaċebo/ivacaftor f’parti 1, kien hemm bidla medja (SD) addizzjonali ta’ 3.3% (9.3%) ta’ bidla f’perċentwali ta’ FEV1 wara s-16-il ġimgħa addizzjonali ta’ kura b’ivacaftor. Fil-viżta follow-up, 4 ġimgħat wara li d-dożaġġ b’ivacaftor kien intemm, il-medja (SD) ta’ bidla assoluta f’perċentwali ta’

FEV1 imbassar minn parti 2 Ġimgħa 16 kienet ta’ -7.4% (5.5%).

Studju 3: studju f’pazjenti b’CF bil-mutazzjoni F508del fil-ġene CFTR

Studju 3 (parti A) kien studju ta’ Fażi 2, li dam 16-il Ġimgħa, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjoni ta’ 4:1, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, tat-tip grupp parallel, li sar dwar ivacaftor (150 mg kull 12-il siegħa) f’140 pazjent b’CF li kellhom 12-il sena u aktar, li kienu homozygous għall-mutazzjoni F508del fil-ġene CFTR u li kellhom FEV1 imbassar ta’ ≥40%.

Il-bidla assoluta medja mil-linja bażi sa Ġimgħa 16 f’perċentwali tal-FEV1 imbassar (punt aħħari tal- effikaċja primarja) kienet ta’ 1.5 punti perċentwali fil-grupp ta’ ivacaftor u -0.2 punti perċentwali fil- grupp tal-plaċebo. Id-differenza stmata fil-kura għal ivacaftor kontra l-plaċebo kienet ta’ 1.7 punti perċentwali (95% CI -0.6, 4.1); din id-differenza ma kinitx statistikament sinifikanti (P=0.15).

Studju 4: Studju ta’ estensjoni open-label

Fi Studju 4, pazjenti li lestew il-kura fi studji 1 u 2 bil-plaċebo nqalbu għal ivacaftor, filwaqt li pazjenti fuq ivacaftor komplew jirċevuh għal minimu ta’ 96 ġimgħa, i.e., it-tul tal-kura b’ivacaftor kien mill-inqas 96 ġimgħa għal pazjenti fil-grupp tal-plaċebo/ivacaftor u mill-inqas 144 ġimgħa għal pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor.

Mija u erba u erbgħin (144) pazjent minn studju 1 inqalbu fi studju 4, 67 fil-grupp tal- plaċebo/ivacaftor u 77 fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor. Tmienja u erbgħin (48) pazjent minn studju 2 inqalbu fi studju 4, 22 fil-grupp tal-placebo/ivacaftor u 26 fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor.

Tabella 4 turi r-riżultati tal-medja (SD) tal-bidla assoluta f’perċentwali tal-FEV1 imbassar għaż-żewġ gruppi ta’ pazjenti. Għal pazjenti fil-grupp tal-plaċebo/ivacaftor, il-linja bażi f’perċentwali tal-FEV1 imbassar hi dik ta’ studju 4, filwaqt għal pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor, il-valur fil-linja bażi hu dak ta’ studji 1 u 2.

Tabella 4. L-effett ta’ ivacaftor fuq il-perċentwali tal-FEV1 imbassar fi studju 4

Studju oriġinali u

Tul ta’ żmien ta’ kura

Bidla assoluta mil-linja bażi f’perċentwali

grupp ta’ kura

b’ivacaftor (Ġimgħat)

tal-FEV1 imbassar (punti perċentwali)

 

 

N

Medja (SD)

 

 

 

 

 

Studju 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9.4

(8.3)

 

9.4 (10.8)

 

 

 

 

Plaċebo

0*

-1.2 (7.8)

 

9.5 (11.2)

Studju 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10.2

(15.7)

 

 

 

 

 

 

10.3

(12.4)

Plaċebo

0*

-0.6 (10.1)

 

10.5

(11.5)

 

 

 

 

 

* Il-kura ngħatat waqt studju ta’ Fażi 3, blinded, ikkontrollat, li dam 48 ġimgħa.

Bidla mil-linja bażi ta’ studju li sar fil-passat wara 48 ġimgħa ta’ kura bi plaċebo.

Meta l-medja (SD) tal-bidla assoluta f’perċentwali tal-FEV1 imbassar titqabbel mil-linja bażi ta’ studju 4 għall-pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor (n=72) li nqalbu minn studju 1, il-medja (SD) ta’ bidla assoluta f’perċentwali tal-FEV1 imbassar kienet ta’ 0.0% (9.05), filwaqt li għall-pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor (n=25) li nqalbu minn studju 2, din il-figura kienet ta’ 0.6% (9.1). Dan juri li l- pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor żammew it-titjib osservat f’Ġimgħa 48 tal-istudju inizjali (Jum 0 sa Ġimgħa 48) fil-perċentwali tal-FEV1 imbassar sa Ġimgħa 144. Ma kien hemm l-ebda titjib addizzjonali fi studju 4 (Ġimgħa 48 sa Ġimgħa 144).

Għall-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo/ivacaftor minn studju 1, ir-rata annwalizzata ta’ aggravamenti pulmonari kienet ogħla fl-istudju inizjali meta l-pazjenti kienu fuq il-plaċebo (1.34 avvenimenti/sena) milli matul l-istudju 4 sussegwenti meta l-pazjenti qalbu għal ivacaftor (0.48 avvenimenti/sena minn Jum 1 sa Gimgħa 48, u 0.67 avvenimenti/sena minn Ġimgħat 48 sa 96). Għall-pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor minn studju 1, ir-rata annwalizzata ta’ aggravamenti pulmonari kienet ta’ 0.57 avvenimenti/sena minn Jum 1 sa Ġimgħa 48 meta l-pazjenti kienu fuq ivacaftor. Meta qalbu għal studju 4, ir-rata annwalizzata ta’ aggravamenti pulmonari kienet ta’ 0.91 avvenimenti/sena minn Jum 1 sa Ġimgħa 48 u 0.77 avvenimenti/sena minn Ġimgħat 48 sa 96.

Għall-pazjenti li qalbu għal studju 2, in-numru tal-avvenimenti kien, globalment, baxx.

Studju 6: studju f’pazjenti pedjatriċi b’CF b’mutazzjoni R117H fil-ġene CFTR

Studju 6 evalwa 69 pazjent li kellhom 6 snin jew aktar; 53 (76.8%) tal-pazjenti kellhom il-mutazzjoni F508del fit-tieni allele. Il-varjant kkonfermat ta’ R117H poly-T kien 5T fi 38 pazjent u 7T f’16-il pazjent. Fil-linja bażi, il-medja tal-FEV1 imbassar kienet ta’ 73% (medda: 32.5% sa 105.5%) u l-età medja kienet ta’ 31 sena (medda: 6 sa 68 sena). Il-bidla assoluta medja mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 fil-perċentwali tal-FEV1 imbassar (punt aħħari tal-effikaċja primarja) kienet ta’ 2.57 punti perċentwali fil-grupp ta’ ivacaftor u 0.46 punti perċentwali fil-grupp tal-plaċebo. Id-differenza stmata fil-kura għal ivacaftor kontra l-plaċebo kienet ta’ 2.1 punti perċentwali (95% CI -1.1, 5.4).

Analiżi ta’ sottogrupp ippjanata minn qabel twettqet f’pazjenti li kellhom 18-il sena u aktar (26 pazjent fuq plaċebo u 24 fuq ivacaftor). Il-kura b’ivacaftor irriżultat f’bidla assoluta medja fil-perċentwali tal- FEV1 imbassar sa Ġimgħa 24 ta’ 4.5 punti perċentwali fil-grupp ta’ ivacaftor u -0.46 punti perċentwali fil-grupp tal-plaċebo. Id-differenza stmata fil-kura għal ivacaftor kontra l-plaċebo kienet ta’ 5.0 punti perċentwali (95% CI 1.1, 8.8).

F’analiżi tas-sottogrupp f’pazjenti li kellhom minn 6 sa 11-il sena (8 pazjenti fuq plaċebo u 9 pazjenti fuq ivacaftor), il-grupp tal-plaċebo wera titjib fil-medja tal-perċentwali tal-FEV1 imbassar minn 94.0% fil-linja bażi għal 98.4% wara l-linja bażi; il-grupp ta’ ivacaftor wera tnaqqis żgħir fil-medja tal-FEV1 minn 97.5% fil-linja bażi għal 96.2% b’mod ġenerali wara l-linja bażi. Il-bidla assoluta medja mil- linja bażi sa Ġimgħa 24 f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar kienet ta’ -2.8 punti perċentwali fil-grupp ta’ ivacaftor u 3.5 punti perċentwali fil-grupp tal-plaċebo. Id-differenza fil-kura għal ivacaftor kontra l- plaċebo kienet ta’ -6.3 punti perċentwali (95% CI -12.0, -0.7). Ma saret l-ebda analiżi statistika twettqet għal individwi li kellhom minn 12 sa 17-il sena minħabba li 2 pazjenti biss kienu rreġistrati f’dan l-istudju.

F’analiżi ta’ sottogrupp f’pazjenti b’varjant ġenetiku ta’ R117H-5T ikkonfermat, id-differenza fil-bidla medja assoluta mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar bejn ivacaftor u l-plaċebo kienet ta’ 5.3% (95% CI 1.3, 9.3). F’pazjenti b’varjant ġenetiku ta’ R117H-7T ikkonfermat id- differenza fil-kura bejn ivacaftor u l-plaċebo kienet ta’ 0.2% (95% CI -8.1, 8.5).

Il-varjabbli tal-effikaċja sekondarja kienu jinkludu bidla assoluta mil-linja bażi fil-chloride fl-għaraq sa 24 ġimgħa ta’ kura, il-bidla assoluta mil-linja bażi fil-BMI wara 24 ġimgħa ta’ kura, il-bidla assoluta fil-punteġġ tad-dominju respiratorju CFQ-R wara 24 ġimgħa ta’ kura, u ż-żmien sal-ewwel aggravament pulmonari. L-ebda differenzi fil-kura għal ivacaftor kontra l-plaċebo ma ġew osservati ħlief għad-dominju respiratorju tas-CFQ-R (id-differenza fil-kura sa 24 ġimgħa ta’ ivacaftor kontra l- plaċebo kienet ta’ 8.4 [2.2, 14.6] punti u għall-bidla medja mil-linja bażi fil-chloride fl-għaraq (ara Effetti farmakodinamiċi).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Kalydeco f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika b’fibrożi ċistika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ ivacaftor hi simili bejn voluntiera adulti b’saħħithom u pazjenti b’CF.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ dożi waħidhom ta’ 150 mg lil voluntiera b’saħħithom wara li kienu kielu, il-medja (±SD) għall-AUC u s-Cmax kienu ta’ 10600 (5260) ng*hr/mL u 768 (233) ng/mL, rispettivament. Wara dożaġġ kull 12 il-siegħa, il-konċentrazzjonijiet ta’ ivacaftor fil-plażma fl-istat fiss intlaħqu sa Jiem 3 sa 5, bi proporzjon ta’ akkumulazzjoni li jvarja minn 2.2 sa 2.9.

Assorbiment

Wara l-għoti ta’ dożi multipli orali ta’ ivacaftor, l-esponiment għal ivacaftor ġeneralment żdied ma’ doża minn 25 mg kull 12-il siegħa sa 450 mg kull 12-il siegħa. L-esponiment ta’ ivacaftor żdied b’madwar minn 2.5 sa 4 darbiet meta ngħata ma’ ikel li kien fih ix-xaħam. Għalhekk, ivacaftor għandu jingħata ma’ ikel li jkun fih ix-xaħam. Il-medjan (medda) tat-tmax hu ta’ madwar 4.0 (3.0; 6.0) sigħat wara li wieħed ikun kiel.

Il-granijiet ivacaftor (qratas ta’ 2 x 75 mg) kellhom bijodisponibilità bħall-pillola ta’ 150 mg meta ngħataw ma’ ikel li kien fih ix-xaħam lil individwi adulti b’saħħithom. Il-proporzjon medju tal- geometric least-squares (90% CI) għall-granijiet meta mqabbla mal-pilloli kien ta’ 0.951 (0.839, 1.08) għal AUC0-∞ u 0.918 (0.750, 1.12) għal Cmax. L-effett tal-ikel fuq l-assorbiment ta’ ivacaftor hu simili għaż-żewġ formulazzjonijiet, i.e., pilloli u granijiet.

Distribuzzjoni

Ivacaftor jeħel b’rata ta’ madwar 99% mal-proteini tal-plażma, primarjament ma’ alpha 1-acid glycoprotein u mal-albumina. Ivacaftor ma jeħilx maċ-ċelluli ħomor tad-demm tal-bniedem.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ 150 mg kull 12-il siegħa għal 7 ijiem f’voluntiera b’saħħithom wara li kielu, il-medja (±SD) għal volum apparenti ta’ distribuzzjoni kienet ta’ 353 (122) L.

Bijotrasformazzjoni

Ivacaftor jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-bnedmin. Dejta in vitro u in vivo tindika li ivacaftor jiġi metabolizzat primarjament minn CYP3A. M1 u M6 huma ż-żewġ metaboliti maġġuri ta’ ivacaftor fil- bnedmin. M1 għandu madwar wieħed minn sitta tal-potenza ta’ ivacaftor u hu kkunsidrat li hu farmakoloġikament attiv. M6 għandu inqas minn wieħed minn kull ħamsin tal-potenza ta’ ivacaftor u mhuwiex ikkunsidrat li hu farmakoloġikament attiv.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti mill-ħalq, il-maġġoranza ta’ ivacaftor (87.8%) ġiet eliminata fl-ippurgar wara konverżjoni metabolika. Il-metaboliti maġġuri M1 u M6 kienu jammontaw għal madwar 65% tad- doża totali eliminata bi 22% bħala M1 u 43% bħala M6. Kien hemm tneħħija negliġibbli fl-awrina ta’ ivacaftor bħala l-kompost prinċipali mhux mibdul. Il-half-life terminali apparenti kienet ta’ madwar 12-il siegħa wara doża wara li l-persuna kienet kielet. It-tneħħija apparenti (CL/F) ta’ ivacaftor kienet simili għal individwi b’saħħithom u pazjenti b’CF. Il-medja (±SD) CL/F għal doża waħda ta’ 150 mg kienet ta’ 17.3 (8.4) L/siegħa f’individwi b’saħħithom.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika ta’ ivacaftor hi ġeneralment lineari fir-rigward tal-ħin jew doża li tvarja minn

25 mg sa 250 mg.

Indeboliment tal-fwied

Wara doża waħda ta’ 150 mg ta’ ivacaftor, persuni adulti b’indeboliment moderat fil-funzjoni tal- fwied (Child-Pugh Klassi B, punteġġ 7 sa 9) kellhom Cmax ta’ ivacaftor simili (medja [±SD] ta’

735 [331] ng/mL), iżda kellhom żieda ta’ madwar id-doppju fl-AUC0-∞ ta’ ivacaftor (medja [±SD] ta’ 16800 [6140] ng*hr/mL) meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom li tqabblu skont id-demografija. Simulazzjonijiet għat-tbassir tal-esponiment fl-istat fiss ta’ ivacaftor urew li bit-tnaqqis tad-dożaġġ minn 150 mg q12h għal 150 mg darba kuljum, adulti b’indeboliment moderat tal-fwied se jkollhom valuri komparabbli ta’ Cmin fl-istat fiss bħal dawk miksuba b’doża ta’ 150 mg q12h f’adulti mingħajr

indeboliment tal-fwied. Għalhekk, doża mnaqqsa ta’ 150 mg darba kuljum hi rakkomandata f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. L-impatt ta’ indeboliment ħafif tal-fwied (Child-Pugh Klassi A, punteġġ 5 sa 6) fuq il-farmakokinetika ta’ ivacaftor ma ġiex studjat, iżda ż-żieda fl-AUC0-∞ ta’ ivacaftor hi mistennija li tkun inqas mid-doppju. Għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif tal-fwied.

Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh Klassi C, punteġġ 10 sa 15), iżda l-esponiment hu mistenni li jkun ogħla milli f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. L-użu ta’ ivacaftor f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied għalhekk mhuwiex rakkomandat ħlief jekk il- benefiċċji jiżbqu r-riskji. F’dawn il-każijiet, id-doża tal-bidu għandha tkun ta’ 150 mg kull jumejn. L- intervalli tad-dożaġġ għandhom jinbidlu skont ir-rispons kliniku u t-tollerabilità (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

Ma saru l-ebda studji farmakokinetiċi b’ivacaftor f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi. Fi studju farmakokinetiku fil-bnedmin, kien hemm eliminazzjoni minima ta’ ivacaftor u l-metaboliti tiegħu fl- awrina (6.6% biss tar-radjuattività totali ġiet irkuprata fl-awrina). Kien hemm tneħħija negliġibbli fl- awrina ta’ ivacaftor bħala l-kompost prinċipali mhux mibdul (inqas minn 0.01% wara doża orali ta’ 500 mg waħidha). Għalhekk, l-ebda aġġustamenti mhuma rakkomandati għal pazjenti b’indeboliment minn ħafif sa moderat tal-kliewi. Madankollu, il-kawtela hi rakkomandata meta ivacaftor jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina inqas minn jew ugwali għal

30 mL/min) jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

L-esponiment imbassar ta’ ivacaftor ibbażat fuq il-konċentrazzjonijiet osservati ta’ ivacaftor fl-istudji ta’ Fażi 2 u 3 kif determinat bl-użu ta’ analiżi PK tal-popolazzjoni qed jiġi ppreżentat skont il-grupp ta’ età f’Tabella 5. Esponimenti fi tfal li kellhom minn 6 sa 11-il sena, hu tbassir ibbażat fuq simulazzjonijiet mill-mudell tal-PK tal-popolazzjoni, bl-użu ta’ dejta miksuba għal dan il-grupp ta’ età.

Tabella 5. Medja (SD) tal-esponiment ta’ ivacaftor skont il-grupp ta’ età

Grupp ta’ età

Doża

Cmin, ss

AUCτ, ss (ng.h/mL)

 

 

(ng/mL)

 

Tfal minn 2 sa 5 snin

50 mg q12h

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

Tfal minn 2 sa 5 snin

75 mg q12h

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg sa <25 kg)

 

 

 

Tfal minn 6 sa 11-il sena

75 mg q12h

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg sa <25 kg)

 

 

 

Tfal minn 6 sa 11-il sena

150 mg q12h

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

Tfal minn 12 sa 17-il sena

150 mg q12h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Adulti (≥18-il sena)

150 mg q12h

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji li mhumiex kliniċi, l-effetti dehru biss wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill- massimu ta’ esponiment fil-bniedem, li juru ftit li xejn rilevanza għall-użu kliniku.

Ivacaftor ipproduċa effett inibitorju li jiddependi mill-konċentrazzjoni fuq l-hERG (human ether-a-go- go related gene) tail currents, b’IC15 ta’ 5.5 µM, li hu komparabbli għas-Cmax (5.0 µM) għal ivacaftor fid-dożaġġ terapewtiku. Madankollu, l-ebda titwil tal-QT ikkaġunat minn ivacaftor ma ġie osservat fi studju dwar it-telemetrija tal-klieb f’dożi waħidhom sa 60 mg/kg jew f’kejl permezz ta’ ECG minn studji dwar dożi ripetuti li damu sa sena fil-livell ta’ doża ta’ 60 mg/kg/jum fil-klieb (Cmax wara

365 jum = 36.2 sa 47.6 μM). Ivacaftor ipproduċa żieda relatata mad-doża iżda temporanja, fil- parametri tal-pressjoni tad-demm fil-klieb f’dożi waħidhom ta’ sa 60 mg/kg.

Ivacaftor ma kkawżax tossiċità fis-sistema riproduttiva f’firien irġiel u nisa f’dożi ta’ 200 u

100 mg/kg/jum, rispettivament. Fin-nisa, dożaġġi ogħla minn dan l-ammont ġew assoċjati ma’ tnaqqis fl-indiċi globali tal-fertilità, fin-numru ta’ tqaliet, fin-numru ta’ corpora lutea u siti ta’ impjantazzjoni, kif ukoll ma’ tibdil fiċ-ċiklu oestrous. Fl-irġiel, ġie osservat tnaqqis żgħir fil-piżijiet tal-vexxikuli seminali.

Ivacaftor ma kienx teratoġeniku meta ngħata mill-ħalq lil firien u fniek tqal matul il-fażi tal- organoġenesi tal-żvilupp tal-fetu f’dożi li rriżultaw f’esponimenti ta’ madwar 5 darbiet (ibbażat fuq il- livell totali tal-AUCs għal ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu) u 11-il darba (ibbażat fuq l-AUC għal ivacaftor), rispettivament, tal-esponiment fil-bnedmin fl-MRHD. F’dożi li kienu tossiċi għall- omm fil-firien, ivacaftor ipproduċa tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu u żieda fl-inċidenza ta’ kustilji ċervikali, kustilji ipoplastiċi, kustilji mmewġin u irregolaritajiet fl-isternum, li kienu jinkludu fużjonijiet. Ir-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-bnedmin mhijiex magħrufa.

Ivacaftor ma kkawżax difetti waqt l-iżvilupp fil-frieħ ta’ firien tqal li ngħataw doża mill-ħalq mit-tqala sa meta welldu u l-ftim f’doża ta’ 100 mg/kg/jum. Dożaġġi fuq dan l-ammont ipproduċew tnaqqis ta’ 92% u 98% fl-indiċi tas-sopravivenza u tat-treddigħ, rispettivament, kif ukoll tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-frieħ.

Sejbiet ta’ katarretti ġew osservati f’firien ġuvenili li ngħataw doża minn Jum 7 sa 35 wara t-twelid b’livelli ta’ doża ta’ 10 mg/kg/jum u ogħla (li rriżultaw f’esponimenti ta’ 0.22 darbiet tal-esponiment fil-bniedem fl-MRHD ibbażata fuq l-esponiment sistemiku ta’ ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu.

Din is-sejba ma ġietx osservata f’feti li twieldu minn firien nisa li ġew ikkurati f’Jum 7 sa 17 tat-tqala, fi frieħ tal-firien li ġew esposti sa ċertu grad permezz tal-ħalib li xorbu sa Jum 20 wara t-twelid, f'firien li kellhom 7 ġimgħat, jew fi klieb li kellhom minn 4 sa 5 xhur. Ir-rilevanza potenzjali ta’ dawn is- sejbiet fil-bnedmin mhijiex magħrufa.

Studji li damu sentejn li saru fuq il-ġrieden u l-firien biex jevalwaw il-potenzjal karċinoġeniku ta’ ivacaftor urew li ivacaftor ma kienx karċinoġeniku fl-ebda waħda minn dawn l-ispeċi. Esponimenti tal-plażma għal ivacaftor fil-ġrieden irġiel u nisa f’dożaġġ mhux karċinoġeniku (200 mg/kg/jum, l- ogħla dożaġġ li ġie ttestjat) kienu ta’ madwar 4 u 7 darbiet ogħla rispettivament, mill-esponiment imkejjel fil-bnedmin wara terapija b’ivacaftor, u mill-inqas 1.2 u 2.4 darbiet ogħla, rispettivament, fir- rigward tat-total tal-AUCs għal ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu. Esponimenti tal-plażma għal ivacaftor fil-firien irġiel u nisa f’dożaġġ mhux karċinoġeniku (50 mg/kg/jum, l-ogħla dożaġġ li ġie ttestjat) kienu ta’ madwar 16 u 29 ogħla, rispettivament, mill-esponiment imkejjel fil-bnedmin wara terapija b’ivacaftor, u 6 u 9 darbiet ogħla, rispettivament, fir-rigward tat-total tal-AUCs għal ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu.

Ivacaftor ma kienx ġenotossiku f’firxa standard ta’ testijiet in vitro u in vivo.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Cellulose, microcrystalline

Lactose monohydrate

Hypromellose acetate succinate

Croscarmellose sodium

Sodium laurilsulfate

Colloidal silicon dioxide

Magnesium stearate

Kisja tar-rita tal-pillola

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Talc

Indigo carmine aluminum lake (E132)

Carnauba wax

Linka tal-istampar

Shellac

Iron oxide black (E172)

Propylene glycol

Ammonium hydroxide

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 30ºC.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Il-pilloli miksija b’rita huma ppakkjati f’folja tat-thermoform (PolyChloroTriFluoroEthylene [PCTFE]/fojl) jew flixkun tal-PolyEthylene ta’ Densità Għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal, foil-lined induction seal u passatur molekulari bħala desikkant.

Id-daqsijiet tal-pakketti li ġejjin huma disponibbli:

Pakkett bil-folji li fih 56 pillola miksija b’rita.

Flixkun li fih 56 pillola miksija b’rita

Mhux id-daqsijiet kollha tal-pakkett jistgħu qegħdin fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Ir-Renju Unit

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/782/001-002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 Lulju 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata.> Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kalydeco 50 mg granijiet f’qartas

Kalydeco 75 mg granijiet f’qartas

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kalydeco 50 mg granijiet f’qartas

Kull qartas fih 50 mg ta’ ivacaftor.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull qartas fih 73.2 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Kalydeco 75 mg granijiet f’qartas

Kull qartas fih 75 mg ta’ ivacaftor.

Eċċipjent b’effett magħruf

Kull qartas fih 109.8 mg ta’ lactose (bħala monohydrate)

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Granijiet f’qartas

Granijiet ta’ lewn abjad sa abjad jagħti fil-griż b’dijametru ta’ madwar 2 mm.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-granijiet Kalydeco huma indikati għall-kura ta’ tfal b’fibrożi ċistika (CF) li għandhom sentejn u aktar u li jiżnu inqas minn 25 kg li għandhom waħda mill-mutazzjonijiet gating (klassi III) li ġejjin fil-

ġene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N jew S549R (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kalydeco għandu jiġi preskritt biss minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ fibrożi ċistika. Jekk il-ġenotip tal-pazjent ma jkunx magħruf, metodu preċiż u vverifikat ta’ genotyping għandu jitwettaq qabel tinbeda l-kura biex jikkonferma l-preżenza ta’ waħda mill-mutazzjonijiet gating (klassi III) elenkati hawn fuq f’mill-inqas allele wieħed tal-ġene CFTR.

Pożoloġija

Tfal li għandhom sentejn jew aktar, adolexxenti u adulti għandhom jiġu ddożati skont Tabella 1.

Tabella 1. Rakkomandazzjonijiet dwar id-dożaġġ għal pazjenti li jkollhom sentejn u aktar

Piż

Doża

Doża totali ta’ kuljum

<14 kg

Granijiet ta’ 50 mg li jittieħdu mill-ħalq kull

100 mg

 

12-il siegħa ma’ ikel li jkun fih ix-xaħam

 

≥14 kg sa <25 kg

Granijiet ta’ 75 mg li jittieħdu mill-ħalq kull

150 mg

 

12-il siegħa ma’ ikel li jkun fih ix-xaħam

 

≥25 kg

Ara l-SmPC ta’ Kalydeco pilloli għal aktar dettalji

 

 

 

Meta wieħed jinsa jieħu doża

Jekk doża tintesa tittieħed fi żmien 6 sigħat mill-ħin li fih tittieħed is-soltu, il-pazjent għandu jeħodha kemm jista’ jkun malajr u mbagħad jieħu d-doża li jkun imiss fil-ħin skedat regolarment. Jekk ikunu għaddew aktar minn 6 sigħat mill-ħin li fih is-soltu tittieħed id-doża, il-pazjent għandu jiġi mgħarraf biex jistenna sal-ħin tad-doża skedata li jkun imiss.

L-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ CYP3A

Meta jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A (eż., ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, telithromycin u clarithromycin), id-doża ta’ Kalydeco għandha titnaqqas għal 50 mg darbtejn fil-ġimgħa f’pazjenti li jkollhom sentejn u aktar li jiżnu inqas minn 14 kg, u

75 mg darbtejn fil-ġimgħa għal dawk li jiżnu 14 kg sa inqas minn 25 kg (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Meta jingħata flimkien ma’ inibituri moderati ta’ CYP3A (eż., fluconazole, erythromycin), id-doża ta’ Kalydeco għandha tkun kif rakkomandat hawn fuq, iżda mogħtija darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi. Il-kawtela hi rakkomandata waqt l-użu ta’ Kalydeco f’pazjenti b’indeboliment sever tal- kliewi (tneħħija tal-kreatinina inqas minn jew ugwali għal 30 mL/min) jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti li għandhom indeboliment ħafif tal-fwied (Child- Pugh Klassi A). Għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh Klassi B), doża mnaqqsa ta’ 50 mg darba kuljum hi rakkomandata f’pazjenti li jkollhom sentejn u aktar li jiżnu inqas minn

14 kg, u 75 mg darba kuljum għal dawk li jiżnu 14 kg sa inqas minn 25 kg. M’hemm l-ebda esperjenza dwar l-użu ta’ Kalydeco f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied u għalhekk, l-użu tiegħu mhuwiex rakkomandat ħlief jekk il-benefiċċji jiżbqu r-riskji. F’dawn il-każijiet, id-doża tal-bidu għandha tkun kif rakkomandat hawn fuq, iżda mogħtija kull jumejn. L-intervalli tad-dożaġġ għandhom jinbidlu skont ir-rispons kliniku u t-tollerabilità (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kalydeco fit-tfal taħt sentejn ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

Kull qartas hu biex jintuża darba biss.

Kull qartas ta’ granijiet għandu jitħallat ma’ 5 mL ta’ ikel artab jew likwidu li jkun adattat għall-età, u jiġi kkunsmat kompletament u immedjatament. L-ikel jew il-likwidu għandhom ikunu fit-temperatura tal-kamra jew f’temperatura iktar baxxa. Jekk ma tiġix ikkunsmata immedjatament, intwera li t-taħlita tibqa’ stabbli għal siegħa, u għalhekk għandha tiġi inġerita matul dan il-perjodu. Ikla jew ikla ħafifa li jkun fiha x-xaħam għandha tiġi kkunsmata eżatt qabel jew eżatt wara d-dożaġġ.

Ikel li fih il-grejpfrut jew larinġ ta’ Seville għandu jiġi evitat matul il-kura b’Kalydeco (ara sezzjoni 4.5).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti biss b’CF li kellhom mutazzjoni gating G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N jew S549R (klassi III) f’mill-inqas allele wieħed tal-ġene CFTR ġew inklużi fi studji 1, 2, 5 u 7 (ara sezzjoni 5.1).

Fi studju 5, erba’ pazjenti bil-mutazzjoni G970R ġew inklużi. Fi tlieta minn erba’ pazjenti, il-bidla fil- chloride test tal-għaraq kien ta’ <5 mmol/L u dan il-grupp ma weriex titjib klinikament rilevanti f’FEV1 wara 8 ġimgħat ta’ kura. L-effikaċja klinika f’pazjenti bil-mutazzjoni tal-ġene CFTR fuq G970R ma setgħetx tiġi stabbilita (ara sezzjoni 5.1).

Riżultati dwar l-effikaċja minn studju ta’ Fażi 2 f’pazjenti b’CF li kienu homozygous għall-mutazzjoni

F508del fil-ġene CFTR ma wrew l-ebda differenza statistikament sinifikanti f’FEV1 fuq perjodu ta’ 16-il ġimgħa ta’ kura b’ivacaftor meta mqabbel ma’ plaċebo (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, l-użu ta’

Kalydeco f’dawn il-pazjenti mhuwiex rakkomandat.

Effett fuq it-testijiet tal-funzjoni tal-fwied

Żidiet moderati fil-livelli ta’ (alanine transaminases [ALT] jew aspartate transaminases [AST]) huma komuni f’persuni b’CF. Fi studji kkontrollati bi plaċebo (studji 1 u 2), l-inċidenza taż-żidiet fil-livell ta’ transaminases (>3 x il-limitu ta’ fuq tan-normal [ULN]) kienu simili bejn il-persuni fil-gruppi ta’ kura ta’ ivacaftor u tal-plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Fis-sottosett ta’ pazjenti bi storja medika ta’ livelli għoljin ta’ transaminases, żidiet fil-livelli ta’ ALT jew AST ġew irrappurtati iktar ta’ spiss f’pazjenti li kienu qed jirċievu ivacaftor meta mqabbla mal-plaċebo. Għalhekk, testijiet tal-funzjoni tal-fwied huma rakkomandati għall-pazjenti kollha qabel ma jinbeda ivacaftor, kull 3 xhur matul l-ewwel sena tal-kura u kull sena wara dak il-perjodu. Għall-pazjenti kollha bi storja medika ta’ żidiet fil-livell ta’ transaminases, monitoraġġ aktar frekwenti ta’ testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandu jiġi kkunsidrat.

Pazjenti li jiżviluppaw żieda fil-livelli ta’ transaminases għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib sakemm l-anormalitajiet ifiequ. Id-dożaġġ għandu jiġi interrott f’pazjenti b’livelli ta’ ALT jew AST li jkunu ogħla aktar minn 5 darbiet tal-ULN. Wara l-fejqan taż-żidiet ta’ transaminases, il-benefiċċji u r- riskji tat-tkomplija tad-dożaġġ ta’ Kalydeco għandhom jiġu kkunsidrati.

Indeboliment tal-fwied

L-użu ta’ ivacaftor mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied ħlief jekk il- benefiċċji jkunu mistennija li jiżbqu r-riskji ta’ esponiment żejjed. F’dawn il-każijiet, id-doża tal-bidu għandha tkun 50 mg kull jumejn għal pazjenti li jkollhom sentejn u aktar li jiżnu inqas minn 14 kg, u 75 mg kull jumejn għal dawk li jiżnu 14 kg sa inqas minn 25 kg (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Il-kawtela hi rakkomandata waqt l-użu ta’ ivacaftor f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti wara trapjant tal-organi

Ivacaftor ma ġiex studjat f’pazjenti b’CF li kellhom trapjant tal-organi. Għalhekk, l-użu f’pazjenti trapjantati mhuwiex rakkomandat. Ara sezzjoni 4.5 għal interazzjonijiet ma’ ciclosporin jew tacrolimus.

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

Indutturi ta’ CYP3A

L-esponiment għal ivacaftor jista’ jitnaqqas mill-użu fl-istess ħin ta’ indutturi ta’ CYP3A, u għalhekk dan potenzjalment jirriżulta fit-telf tal-effikaċja ta’ ivacaftor. Għalhekk, l-għoti flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Inibituri ta’ CYP3A

Id-doża ta’ Kalydeco trid tiġi aġġustata meta tintuża fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija u moderati ta’

CYP3A (ara sezzjoni 4.2 u 4.5).

Katarretti

Każijiet ta’ opaċitajiet mhux konġenitali fil-lenti mingħajr impatt fuq il-vista ġew irrappurtati f’pazjenti pedjatriċi kkurati b’ivacaftor. Għalkemm fatturi oħrajn ta’ riskju kienu preżenti f’xi każijiet (bħall-użu ta’ kortikosterojdi u esponiment għar-radjazzjoni), riskju possibbli attribwibbli għal ivacaftor ma jistax jiġi eskluż. Eżamijiet oftalmoloġiċi fil-linja bażi u ta’ follow-up huma rakkomandati f’pazjenti pedjatriċi li jkunu qed jibdew il-kura b’ivacaftor.

Lactose

Kalydeco fih il-lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Ivacaftor hu substrat ta’ CYP3A4 u CYP3A5. Hu inibitur dgħajjef ta’ CYP3A u P-gp u inibitur potenzjali ta’ CYP2C9.

Prodotti mediċinali li jaffettwaw il-farmakokinetika ta’ ivacaftor:

Indutturi ta’ CYP3A

L-għoti flimkien ta’ ivacaftor ma’ rifampicin, induttur qawwi ta’ CYP3A, naqqas l-esponiment għal ivacaftor (AUC) b’89% u naqqas M1 bi grad inqas minn ivacaftor. L-għoti flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A bħal rifampicin, rifabutin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin u St. John’s Wort (Hypericum perforatum), mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

L-użu fl-istess ħin ta’ indutturi dgħajfa sa moderati ta’ CYP3A (eż., dexamethasone, doża għolja ta’ prednisone) jistgħu jnaqqsu l-esponiment ta’ ivacaftor. L-ebda aġġustament fid-doża mhu rakkomandat għal ivacaftor. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal tnaqqis fl-effikaċja ta’ ivacaftor meta ivacaftor jingħata flimkien ma’ indutturi moderati ta’ CYP3A.

Inibituri ta’ CYP3A

Ivacaftor hu substrat sensittiv ta’ CYP3A. L-għoti flimkien ma’ ketoconazole, inibitur qawwi ta’

CYP3A, żied l-esponiment għal ivacaftor (imkejjel bħala żona taħt il-kurva [AUC]) bi 8.5 darbiet u

żied hydroxymethyl-ivacaftor (M1) bi grad inqas minn ivacaftor. Tnaqqis fid-doża ta’ Kalydeco għal

50 mg darbtejn fil-ġimgħa f’pazjenti li jkollhom sentejn u aktar li jiżnu inqas minn 14 kg, u 75 mg darbtejn fil-ġimgħa għal dawk li jiżnu 14 kg sa inqas minn 25 kg hu rakkomandat għall-għoti flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A, bħal ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, telithromycin u clarithromycin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

L-għoti flimkien ma’ fluconazole, inibitur moderat ta’ CYP3A, żied l-esponiment għal ivacaftor bi 3 darbiet u żied M1 bi grad inqas minn ivacaftor. Tnaqqis fid-doża ta’ Kalydeco kif rakkomandat hawn

fuq, iżda mogħtija darba kuljum hu rakkomandat għal pazjenti li jkunu qed jieħdu inibituri moderati ta’ CYP3A fl-istess ħin, bħal fluconazole u erythromycin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

L-għoti flimkien ta’ ivacaftor ma’ meraq tal-grejpfrut, li fih wieħed jew iktar komponenti li jinibixxu moderatament lil CYP3A, jista’ jżid l-esponiment għal ivacaftor. Ikel li fih il-grejpfrut jew larinġ ta’ Seville għandu jiġi evitat matul il-kura b’Kalydeco (ara sezzjoni 4.2).

Ciprofloxacin

L-għoti flimkien ta’ ciprofloxacin ma’ ivacaftor ma affettwax l-esponiment ta’ ivacaftor. L-ebda aġġustment fid-doża mhu meħtieġ meta Kalydeco jingħata flimkien ma’ ciprofloxacin.

Prodotti mediċinali affettwati minn ivacaftor:

CYP3A, P-gp jew substrati ta’ CYP2C9

Ibbażat fuq riżultati in vitro, ivacaftor u l-metabolit tiegħu M1 għandhom il-potenzjal li jinibixxu CYP3A u P-gp. L-għoti flimkien (orali) ma’ midazolam, substrat sensittiv għal CYP3A, żied l- esponiment għal midazolam b’1.5 darbiet, u dan hu konsistenti ma’ inibizzjoni dgħajfa ta’ CYP3A minn ivacaftor. L-għoti flimkien ma’ digoxin, substrat sensittiv ta’ P-gp, żied l-esponiment għal digoxin b’1.3 darbiet, u dan hu konsistenti mal-inibizzjoni dgħajfa ta’ P-gp minn ivacaftor. L-għoti ta’ ivacaftor jista’ jżid l-esponiment sistemiku ta’ prodotti mediċinali li huma substrati sensittivi ta’ CYP3A u/jew P-gp, u dan jista’ jżid jew itawwal l-effett terapewtiku u r-reazzjonijiet avversi tagħhom. Meta jintuża fl-istess ħin ma’ midazolam, alprazolam, diazepam jew triazolam, Kalydeco għandu jintuża b’kawtela u l-pazjenti għandhom jiġu immonitorjati għal effetti mhux mixtieqa assoċjati. Il-kawtela u monitoraġġ adattat huma rakkomandati meta Kalydeco jingħata flimkien ma’ digoxin, ciclosporin, jew tacrolimus. Ivacaftor jista’ jinibixxi CYP2C9. Għalhekk, hu rakkomandat li jsir monitoraġġ tal-INR waqt l-għoti flimkien ma’ warfarin.

Rakkomandazzjonijiet oħrajn

Ivacaftor ġie studjat ma’ kontraċettiv orali li fih oestrogen/progesterone u nstab li ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuq l-esponimenti tal-kontraċettiv orali. Ivacaftor mhux mistenni li jimmodifika l-effikaċja ta’ kontraċettivi orali. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża tal-kontraċettivi orali mhu meħtieġ.

Ivacaftor ġie studjat mas-substrat ta’ CYP2D6 desipramine. Ma nstab l-ebda effett sinifikanti fuq l- esponiment għal desipramine. Għalhekk, mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża tas-substrati ta’ CYP2D6, bħal desipramine.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għal ivacaftor m’hemmx dejta jew hemm dejta limitata (inqas min 300 riżultat ta’ tqala) dwar l-użu fin-nisa tqal. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti ta’ tossiċità fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bħala prekawzjoni, hu preferibbli li ma jintużax Kalydeco matul it- tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk ivacaftor u/jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal- bniedem. Dejta farmakodinamika disponibbli fl-annimali li kien hemm eliminazzjoni ta’ ivacaftor fil-

ħalib ta’ firien nisa li jkunu qed ireddgħu. Għaldaqstant, ir-riskju gћat-trabi tat-twelid/tfal żgħar mhux eskluż. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Kalydeco, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

Ivacaftor ikkawża indeboliment fil-fertilità u fl-indiċi tal-prestazzjoni riproduttiva f’firien irġiel u nisa f’doża ta’ 200 mg/kg/jum (li rriżulta f’esponimenti ta’ madwar 8 u 5 darbiet, rispettivament, tal- esponiment fil-bnedmin fl-MRHD ibbażat fuq it-total tal-AUCs ta’ ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu) meta l-fniek ingħataw doża qabel u kmieni matul it-tqala (ara 5.3). Ma kienu osservati l-ebda effetti fuq l-indiċi tal-prestazzjoni riproduttiva tal-fertilità fl-irġiel jew fin-nisa f’doża ta’

≤100 mg/kg/jum (li rriżulta f’esponimenti ta’ madwar 6 u 3 darbiet rispettivament tal-esponiment fil- bnedmin fil-MRHD ibbażat fuq it-total tal-AUCs ta’ ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Kalydeco għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Ivacaftor jista’ jikkawża sturdament (ara sezzjoni 4.8) u, għalhekk, pazjenti li jkollhom sturdament għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew jużaw magni sakemm is-sintomi jbattu.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi komuni li kellhom pazjenti li rċivew ivacaftor fl-istudji miġbura ta’ Fażi 3, li damu 48 ġimgħa, ikkontrollati bi plaċebo, li seħħew b’inċidenza ta’ mill-inqas 3% u sa 9% ogħla milli fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo, kienu wġigħ ta’ ras (23.9%), uġigħ orofarinġeali

(22.0%), infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-apparat respiratorju (22.0%), konġestjoni nażali (20.2%), uġigħ addominali (15.6%), nażofarinġite (14.7%), dijarea (12.8%), sturdament (9.2%), raxx (12.8%) u batterji fl-isputum (12.8%). Żidiet fit-transaminases seħħew fi 12.8% tal-pazjenti kkurati b’ivacaftor kontra 11.5% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo.

F’pazjenti li jkollhom minn sentejn sa inqas minn 6 snin, l-iktar reazzjonijiet avversi komuni kienu konġestjoni nażali (26.5%), fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju (23.5%), żidiet fit-transaminases (14.7%), raxx (11.8%), u batterji fl-isputum (11.8%).

Reazzjonijiet avversi serji f’pazjenti li rċivew ivacaftor kienu jinkludu wġigħ addominali u żidiet fit- transaminases (ara sezzjoni 4.4).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Tabella 2 tirrifletti ir-reazzjonijiet avversi osservati b’ivacaftor fil-provi kliniċi (studji kkontrollati bi placebo u mhux ikkontrollati) li fihom it-tul tal-esponiment għal ivacaftor ivarja minn 16-il ġimgħa sa 144 ġimgħa. Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi hi definita kif ġej: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma ppreżentati f’sekwenza ta’ severità dejjem tonqos.

Tabella 2. Reazzjonijiet avversi f’pazjenti kkurati b’ivacaftor li kellhom sentejn u aktar

Sistema tal-klassifika tal-

Reazzjonijiet avversi

Frekwenza

organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-

komuni ħafna

 

apparat respiratorju

 

 

Nażofarinġite

komuni ħafna

 

Rinite

komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

komuni ħafna

 

Sturdament

komuni ħafna

Disturbi fil-widnejn u fis-

Uġigħ fil-widnejn

komuni

sistema labirintika

Skonfort fil-widnejn

komuni

 

Żanżin fil-widnejn

komuni

 

Iperemija tal-membrana

komuni

 

timpanika

 

 

Disturb vestibulari

komuni

 

Konġestjoni fil-widnejn

mhux komuni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Uġigħ orofarinġeali

komuni ħafna

medjastinali

Konġestjoni nażali

komuni ħafna

 

Konġestjoni tas-sinus

komuni

 

Eritema tal-farinġi

komuni

Disturbi gastro-intestinali

Uġigħ addominali

komuni ħafna

 

 

 

 

Dijarea

komuni ħafna

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Żidiet fit-transaminases

komuni ħafna

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Raxx

komuni ħafna

taħt il-ġilda

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva

Massa fis-sider

komuni

u fis-sider

Infjammazzjoni fis-sider

mhux komuni

 

Ġinekomastija

mhux komuni

 

Disturb fil-beżżula

mhux komuni

 

Uġigħ fil-beżżula

mhux komuni

Investigazzjonijiet

Batterji fl-isputum

komuni ħafna

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula tal-prodott mediċinali

Disturbi fil-fwied u fil-marrara Żidiet fil-livell ta’ transaminases

Matul l-istudji ikkontrollati bi plaċebo 1 u 2, li damu 48 ġimgħa f’pazjenti li kellhom 6 snin u aktar, l- inċidenza ta’ livelli massimi ta’ transaminases (ALT jew AST) ta’ >8, >5 jew >3 x ULN kienet ta’ 3.7%, 3.7% u 8.3% f’pazjenti kkurati b’ivacaftor u 1.0%, 1.9% u 8.7% f’pazjenti kkurati bi plaċebo, rispettivament. Żewġ pazjenti, wieħed fuq plaċebo u wieħed fuq ivacaftor, waqqfu l-kura b’mod permanenti minħabba livelli għoljin ta’ transaminases, kull wieħed >8 x ULN. L-ebda pazjenti kkurati b’ivacaftor ma kellhom żieda fil-livell ta’ transaminases ta’ >3 x ULN assoċjat ma’ livell għoli ta’ bilirubina totali ta’ >1.5 x ULN. F’pazjenti kkurati b’ivacaftor, il-biċċa l-kbira taż-żidiet fil-livelli ta’ transaminases sa 5 x ULN fiequ mingħajr interruzzjoni fil-kura. Id-dożaġġ ta’ ivacaftor ġie interrott fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti b’żidiet fil-livelli ta’ transaminases ta’ >5 x ULN. Fil-każijiet kollha fejn id-dożaġġ ġie interrott minħabba livelli għoljin ta’ transaminases u sussegwentement tkompla, id- dożaġġ ta’ ivacaftor seta’ jitkompla b’suċċess (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Id-dejta dwar is-sigurtà ġiet evalwata f’34 pazjent li kellhom bejn sentejn sa inqas minn 6 snin,

61 pazjent li kellhom bejn 6 sa inqas minn 12-il sena, u 94 pazjent li kellhom bejn 12 sa inqas minn 18-il sena.

Il-profil tas-sigurtà hu ġeneralment konsistenti fost tfal u adolexxenti, u hu konsistenti wkoll fil- pazjenti adulti.

Matul l-istudju kliniku ta’ Fażi 3 li dam 24 ġimgħa li sar f’34 pazjent, li kellhom minn sentejn sa inqas minn 6 snin (studju 7), l-inċidenza ta’ pazjenti li kellhom żidiet fil-livell ta’ transaminases (ALT jew AST) >3 x ULN kienet ta’ 14.7% (5/34). Il-5 pazjenti kollha kellhom livelli massimi ta’ ALT jew

AST ta’ >8 x ULN, li reġgħu lura għal livelli fil-linja bażi wara l-interruzzjoni tad-dożaġġ bi granijiet ta’ ivacaftor. Ivacaftor twaqqaf b’mod permanenti f’pazjent wieħed. Fi tfal li kellhom minn 6 sa inqas minn 12-il sena, l-inċidenza ta’ pazjenti li kellhom żidiet fit-transaminases (ALT jew AST) ta’ >3 x

ULN kienet ta’ 15.0% (6/40) f’pazjenti kkurati b’ivacaftor u 14.6% (6/41) f’pazjenti li rċivew plaċebo. Pazjent wieħed ikkurat b’ivacaftor (2.5%) f’din il-medda ta’ età, kellu żieda ta’ ALT u AST ta’ >8 x ULN. Iż-żidiet massimi fl-LFT (ALT jew AST) kienu ġeneralment ogħla f’pazjenti pedjatriċi milli f’pazjenti aktar anzjani. Fi kważi l-każijiet kollha fejn id-dożaġġ ġie interrott għal livell għoli ta’ transaminases u sussegwentement tkompla, id-dożaġġ ta’ ivacaftor seta’ jitkompla mingħajr problemi (ara sezzjoni 4.4). Każijiet suġġestivi ta’ sfida mill-ġdid pożittiva ġew osservati.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda antidot speċifiku għal doża eċċessiva b’ivacaftor. Il-kura ta’ doża eċċessiva tikkonsisti minn miżuri ta’ appoġġ ġenerali li jinkludu monitoraġġ tas-sinjali vitali, testijiet tal-funzjoni tal-fwied u osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti oħrajn tas-sistema respiratorja Kodiċi ATC: R07AX02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ivacaftor hu potenzjatur selettiv tal-proteina CFTR, i.e., in vitro ivacaftor iżid is-CFTR channel gating biex itejjeb it-trasport tal-chloride. Risponsi in vitro li ġew osservati f’esperimenti waħidhom bl-użu ta’ channel patch clamp fejn jintużaw membrani minn ċelluli tal-ġrieden li jesprimu forom mutanti ta’

CFTR, mhux neċessarjament jikkorrispondu għal rispons farmakodinamiku in vivo (eż., chloride fl- għaraq) jew benefiċċju kliniku. Il-mekkaniżmu eżatt li jwassal biex ivacaftor jsaħħaħ l-attività gating ta’ forom normali u xi forom mutanti ta’ CFTR f’din is-sistema, ma ġewx spjegati kompletament.

Effetti farmakodinamiċi

Fi studji 1 u 2 f’pazjenti bil-mutazzjoni G551D f’allele wieħed tal-ġene CFTR, ivacaftor wassal għal tnaqqis mgħaġġel (15-il jum), sostanzjali (il-medja tal-bidla fil-chloride fl-għaraq mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 kienet ta’ -48 mmol/L [95% CI -51, -45] u -54 mmol/L [95% CI -62, -47], rispettivament), u tnaqqis sostnut (sa 48 ġimgħa) fil-konċentrazzjoni ta’ chloride fl-għaraq.

Fi studju 5, parti 1 f’pazjenti li kellhom mutazzjoni non-G551D gating fil-ġene CFTR, il-kura b’ivacaftor wasslet għal bidla mgħaġġla (15-il jum) u bidla medja sostanzjali mil-linja bażi tal- chloride fl-għaraq ta’ -49 mmol/L (95% CI -57, -41) sa 8 ġimgħat ta’ kura. Madankollu, f’pazjenti bil- mutazzjoni G970R-CFTR, il-medja (SD) assoluta tal-bidla tal-chloride fl-għaraq f’Ġimgħa 8 kienet ta’ -6.25 (6.55) mmol/L. Riżultati simili bħal parti 1 ġew osservati f’parti 2 tal-istudju. Fil-viżta follow-up wara 4 ġimgħat (4 ġimgħat wara li d-dożaġġ b’ivacaftor intemm), il-valuri medji ta’ chloride fl-għaraq għal kull grupp, kellhom andamenti għal-livelli ta’ qabel il-kura.

Fi studju 7 li sar f’pazjenti li kellhom minn sentejn sa inqas minn 6 snin, b’mutazzjoni gating f’mill- inqas allele wieħed tal-ġene CFTR li ngħataw jew 50 mg jew 75 mg ta’ ivacaftor darbtejn kuljum (studju 6), il-bidla medja assoluta mil-linja bażi fil-chloride fl-għaraq kienet ta’ -47 mmol/L (95% CI -58, -36) f’Ġimgħa 24.

Effikaċja klinika u sigurtà

Studju 1 u 2: studji f’pazjenti b’CF b’mutazzjonijiet gating G551D

L-effikaċja ta’ Kalydeco ġiet evalwata f’żewġ studji ta’ Fażi 3 li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollati bi plaċebo, multiċentriċi, ta’ pazjenti klinikament stabbli b’CF li kellhom il-mutazzjoni G551D fil-ġene CFTR fuq mill-inqas allele wieħed u li kellhom FEV1 ≥40% ta’ dak imbassar.

Pazjenti fiż-żewġ studji ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew 150 mg ta’ ivacaftor jew plaċebo kull 12-il siegħa ma’ ikel li jkun fih ix-xaħam għal 48 ġimgħa flimkien mat- terapiji CF preskritti tagħhom (eż., tobramycin, dornase alfa). L-użu ta’ sodium chloride ipertoniku li jinġibed man-nifs ma kienx permess.

Studju 1 evalwa 161 pazjent li kellhom 12-il sena jew aktar: 122 (75.8%) pazjent kellhom il- mutazzjoni F508del fit-tieni allele. Fil-bidu tal-istudju, il-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo użaw xi prodotti mediċinali fi frekwenza ogħla milli fil-grupp ta’ ivacaftor. Dawn il-mediċini kienu jinkludu dornase alfa (73.1% kontra 65.1%), salbutamol (53.8% kontra 42.2%), tobramycin (44.9% kontra 33.7%) u salmeterol/fluticasone (41.0% kontra 27.7%). Fil-linja bażi, il-medja tal-FEV1 imbassar kienet ta’ 63.6% (medda: 31.6% sa 98.2%) u l-età medja kienet ta’ 26 sena (medda: 12 sa 53 sena).

Studju 2 evalwa 52 pazjent li kellhom minn 6 sa 11-il sena meta sar l-iscreening; medja (SD) tal-piż tal-ġisem kienet ta’ 30.9 (8.63) kg; 42 (80.8%) pazjent kellhom il-mutazzjoni F508del fit-tieni allele. Fil-linja bażi, il-medja tal-FEV1 imbassar kienet ta’ 84.2% (medda: 44.0% sa 133.8%) u l-età medja kienet ta’ 9 snin (medda: 6 sa 12-il sena); 8 (30.8%) pazjenti fil-grupp tal-plaċebo u 4 (15.4%) pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor kellhom FEV1 inqas minn 70% ta’ dak imbassar fil-linja bażi.

Il-punt aħħari tal-effikaċja primarja fiż-żewġ studji kien il-bidla assoluta medja mil-linja bażi f’perċentwali tal-FEV1 imbassar sa 24 ġimgħa ta’ kura.

Id-differenza fil-kura bejn ivacaftor u plaċebo għall-bidla assoluta medja (95% CI) f’perċentwali tal- FEV1 imbassar mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 kienet ta’ 10.6 punti perċentwali (8.6, 12.6) fi studju 1 u 12.5 punti perċentwali (6.6, 18.3) fi studju 2. Id-differenza fil-kura bejn ivacaftor u plaċebo għall-bidla relattiva medja (95% CI) f’perċentwali tal-FEV1 imbassar mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 kienet ta’ 17.1% (13.9, 20.2) fi studju 1 u 15.8% (8.4, 23.2) fi studju 2. Il-bidla medja mil-linja bażi sa

Ġimgħa 24 f’FEV1 (L) kienet ta’ 0.37 L fil-grupp ta’ ivacaftor u 0.01 L fil-grupp tal-plaċebo fi studju 1 u 0.30 L fil-grupp ta’ ivacaftor u 0.07 L fil-grupp tal-plaċebo fi studju 2. Fiż-żewġ studji, it- titjib f’FEV1 kien mgħaġġel fil-bidu (Jum 15) u baqa’ sostnut sa 48 ġimgħa.

Id-differenza fil-kura bejn ivacaftor u plaċebo għall-bidla assoluta medja (95% CI) f’perċentwali tal- FEV1 imbassar mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 f’pazjenti li kellhom minn 12 sa 17-il sena fi studju 1 kienet ta’ 11.9 punti perċentwali (5.9, 17.9). Id-differenza fil-kura bejn ivacaftor u plaċebo għall-bidla assoluta medja (95% CI) f’perċentwali tal-FEV1 imbassar mil-linja bażi sa Ġimgħa 24 f’pazjenti b’FEV1 imbassar ta’ aktar minn 90% fi studju 2 kienet ta’ 6.9 punti perċentwali (-3.8, 17.6).

Ir-riżultati għal punti aħħarin sekondarji klinikament rilevanti qed jintwerew f’Tabella 3.

Tabella 3. L-effett ta’ ivacaftor fuq punti aħħarin tal-effikaċja oħrajn fi studji 1 u 2

 

Studju 1

 

Studju 2

 

 

Differenza fil-

 

Differenza fil-

 

Punt aħħari

kuraa

valur P

kuraa

valur P

(95% CI)

(95% CI)

Bidla medja assoluta mil-linja bażi fil-punteġġ tad-dominju respiratorju CFQ-Rb

 

(punti)c

 

 

 

 

Sa Ġimgħa 24

8.1

<0.0001

6.1

0.1092

 

(4.7, 11.4)

 

(-1.4, 13.5)

 

Sa Ġimgħa 48

8.6

<0.0001

5.1

0.1354

 

(5.3, 11.9)

 

(-1.6, 11.8)

 

Riskju relattiv ta’ aggravament pulmonari

 

 

 

Sa Ġimgħa 24

0.40d

0.0016

NA

NA

Sa Ġimgħa 48

0.46d

0.0012

NA

NA

Bidla medja assoluta mil-linja bażi fil-piż tal-ġisem (kg)

F’Ġimgħa 24

2.8

<0.0001

1.9

0.0004

 

(1.8,

3.7)

 

(0.9,

2.9)

 

F’Ġimgħa 48

2.7

0.0001

2.8

0.0002

 

(1.3,

4.1)

 

(1.3,

4.2)

 

Bidla medja assoluta mil-linja bażi fil-BMI (kg/m2)

 

 

 

F’Ġimgħa 24

0.94

<0.0001

0.81

0.0008

 

(0.62,

1.26)

 

(0.34,

1.28)

 

F’Ġimgħa 48

0.93

<0.0001

1.09

0.0003

 

(0.48,

1.38)

 

(0.51,

1.67)

 

Bidla medja mil-linja bażi f’punteġġi z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punteġġ z piż-għal-età

0.33

0.0260

0.39

<0.0001

f’Ġimgħa 48e

(0.04, 0.62)

 

(0.24, 0.53)

 

Punteġġ z BMI-għal-età

0.33

0.0490

0.45

<0.0001

f’Ġimgħa 48e

(0.002, 0.65)

 

(0.26, 0.65)

 

CI: intervall ta’ kunfidenza; NA: mhux analizzat minħabba inċidenza baxxa ta’ avvenimenti

aDifferenza tal-kura = effett ta’ ivacaftor – effett ta’ plaċebo

bCFQ-R: Kwestjonarju dwar il-Fibrożi Ċistika - Rivedut, kejl għal CF, ta’ kwalità ta’ ħajja assoċjata

mas-saħħa. Dejta minn Studju 1 inġabret minn CFQ-R għal adulti/adolexxenti u CFQ-R għal tfal li kellhom

ċDejta minn Studju 1 inġabret minn CFQ-R għal adulti/adolexxenti u CFQ-R għal tfal minn 12 sa

d e

13-il sena; dejta minn Studju 2 inkisbet minn CFQ-R għal tat-tfal minn 6 sa 11-il sena. Proporzjon ta’ periklu għall-ewwel aggravament pulmonari

F’individwi ta’ taħt l-20 sena (charts tat-tkabbir CDC)

Studju 5: studju f’pazjenti b’CF b’mutazzjonijiet non-G551D gating

Studju 5 kien studju ta’ fażi 3, li kien fih żewġ partijiet, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, crossover (parti 1) segwit minn perjodu open-label ta’ estensjoni li dam 16-il ġimgħa (parti 2) biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ivacaftor f’pazjenti b’CF li kellhom 6 snin u aktar, li kellhom mutazzjoni non-G551D gating fil-ġene CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P jew G1349D).

F’parti 1, il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu jew 150 mg ta’ ivacaftor jew plaċebo kull 12-il siegħa ma’ ikel li kien fih ix-xaħam, għal 8 ġimgħat, flimkien mat- terapiji preskritti tagħhom, u nqalbu għall-kura l-oħra għat-tieni 8 ġimgħat wara l-perjodu washout ta’ 4 sa 8 ġimgħat. L-użu ta’ saline ipertoniku li jinġibed man-nifs ma kienx permess. F’parti 2, il-pazjenti kollha rċivew ivacaftor kif indikat f’parti 1 għal 16-il ġimgħa addizzjonali. It-tul ta’ kura kontinwa b’ivacaftor kien ta’ 24 ġimgħa għal pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għall-parti 1 ta’ sekwenza ta’ kura bi plaċebo/ivacaftor u 16-il ġimgħa għal pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għall-parti 1 ta’ sekwenza ta’ kura b’ivacaftor/plaċebo.

Disgħa u tletin pazjent (età medja ta’ 23 sena) b’linja bażi ta’ FEV1 imbassar ta’ ≥ 40% (medja ta’ FEV1 78% imbassra [medda: 43% sa 119%]) ġew irreġistrati. Tnejn u sittin fil-mija (24/39) minnhom

kellhom il-mutazzjoni F508del-CFTR fit-tieni allele. Total ta’ 36 pazjent komplew f’parti 2 (18 kull sekwenza ta’ kura).

F’parti 1 ta’ studju 5, il-medja f’perċentwali tal-FEV1 imbassar fil-linja bażi f’pazjenti kkurati bi plaċebo kienet ta’ 79.3%, filwaqt li f’pazjenti kkurati b’ivacaftor, dan il-valur kien ta’ 76.4%. Il-medja globali tal-valur wara l-linja bażi kienet ta’ 76.0% u 83.7%, rispettivament. Il-medja tal-bidla assoluta mil-linja bażi sa Ġimgħa 8 f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar (punt aħħari tal-effikaċja primarja) kien ta’ 7.5% fil-perjodu ta’ ivacaftor u ta’ -3.2% fil-perjodu tal-plaċebo. Id-differenza osservata fil-kura (95% CI) bejn ivacaftor u l-plaċebo kienet ta’ 10.7 % (7.3, 14.1) (P<0.0001).

L-effett ta’ ivacaftor fil-popolazzjoni globali ta’ studju 5 (li jinkludi l-bidla assoluta tal-punti aħħarin sekondarji f’BMI wara 8 ġimgħat ta’ kura u l-bidla assoluta fil-punteġġ tad-dominju respiratorju tal- CFQ-R wara 8 ġimgħat ta’ kura) u skont il-mutazzjoni individwali (bidla assoluta tal-chloride fl- għaraq u f’perċentwali tal-FEV1 imbassar f’Ġimgħa 8) qed jintwera f’Tabella 4. Ibbażat fuq ir-risponsi kliniċi (perċentwali tal-FEV1 imbassar) u farmakodinamiċi (chloride fl-għaraq) għal ivacaftor, l- effikaċja f’pazjenti bil-mutazzjoni G970R ma setgħetx tiġi stabbilita.

Tabella 4. L-effett ta’ ivacaftor għal varjabbli ta’ effikaċja fil-popolazzjoni globali u għal mutazzjonijiet CFTR speċifiċi

Bidla assoluta f’perċentwali

BMI

CFQ- R Punteġġ ta’ dominju

ta’ FEV1 imbassar

(kg/m2)

respiratorju (punti)

Sa Ġimgħa 8

F’Ġimgħa 8

Sa Ġimgħa 8

Il-pazjenti kollha (N=39)

Riżultati murija bħala bidla medja (95% CI) mil-linja bażi ta’ pazjenti kkurati b’ivacaftor vs plaċebo:

10.7 (7.3, 14.1)

0.66 (0.34, 0.99)

9.6 (4.5, 14.7)

Pazjenti miġbura taħt tipi ta’ mutazzjoni (n)

Ir-riżultati murija bħala medja (minima, massima) għal bidla mil-linja bażi għal pazjenti kkurati b’ivacaftor f’Ġimgħa 8*:

Mutazzjoni

Bidla assoluta tal-chloride fl-għaraq

Bidla assoluta f’perċentwali ta’ FEV1

(n)

(mmol/L)

imbassar (punti perċentwali)

 

F’Ġimgħa 8

F’Ġimgħa 8

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68

 

3

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*L-ittestjar statistiku ma twettaqx minħabba n-numru żgħir ta’ mutazzjonijiet individwali.

Jirrifletti r-riżultati mill-pazjent wieħed bil-mutazzjoni G551S b’dejta mill-punt ta’ żmien ta’ 8 ġimgħat.

†† n=3 għall-analiżi tal-bidla assoluta fil-chloride fl-għaraq.

F’parti 2 ta’ studju 5, il-medja (SD) ta’ bidla assoluta f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar wara 16-il

ġimgħa (pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għas-sekwenza ta’ kura b’ivacaftor/placebo f’parti 1) ta’ kura kontinwa b’ivacaftor kienet ta’ 10.4% (13.2%). Fil-viżta follow-up, 4 ġimgħat wara li d-dożaġġ b’ivacaftor kien spiċċa, il-medja (SD) ta’ bidla assoluta f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar minn parti 2 Ġimgħa 16 kienet ta’ -5.9% (9.4%). Għal pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għas-sekwenza ta’ kura bi plaċebo/ivacaftor f’parti 1, kien hemm bidla medja (SD) addizzjonali ta’ 3.3% (9.3%) ta’ bidla f’perċentwali ta’ FEV1 wara s-16-il ġimgħa addizzjonali ta’ kura b’ivacaftor. Fil-viżta follow-up, 4 ġimgħat wara li d-dożaġġ b’ivacaftor kien intemm, il-medja (SD) ta’ bidla assoluta f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar minn parti 2 Ġimgħa 16 kienet ta’ -7.4% (5.5%).

Studju 3: studju f’pazjenti b’CF bil-mutazzjoni F508del fil-ġene CFTR

Studju 3 (parti A) kien studju ta’ Fażi 2, li dam 16-il ġimgħa, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjoni ta’ 4:1, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, tat-tip grupp parallel, li sar dwar ivacaftor (150 mg kull 12-il siegħa) f’140 pazjent b’CF li kellhom 12-il sena u aktar, li kienu homozygous għall-mutazzjoni F508del fil-ġene CFTR u li kellhom FEV1 imbassar ta’ ≥40%.

Il-bidla assoluta medja mil-linja bażi sa Ġimgħa 16 f’perċentwali tal-FEV1 imbassar (punt aħħari tal- effikaċja primarja) kienet ta’ 1.5 punti perċentwali fil-grupp ta’ ivacaftor u -0.2 punti perċentwali fil- grupp tal-plaċebo. Id-differenza stmata fil-kura għal ivacaftor kontra l-plaċebo kienet ta’ 1.7 punti perċentwali (95% CI -0.6, 4.1); din id-differenza ma kinitx statistikament sinifikanti (P = 0.15).

Studju 4: Studju ta’ estensjoni open-label

Fi Studju 4, pazjenti li lestew il-kura fi studji 1 u 2 bil-plaċebo nqalbu għal ivacaftor, filwaqt li pazjenti fuq ivacaftor komplew jirċevuh għal minimu ta’ 96 ġimgħa, i.e., it-tul tal-kura b’ivacaftor kien mill-inqas 96 ġimgħa għal pazjenti fil-grupp tal-plaċebo/ivacaftor u mill-inqas 144 ġimgħa għal pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor.

Mija u erba u erbgħin (144) pazjent minn studju 1 inqalbu fi studju 4, 67 fil-grupp tal- plaċebo/ivacaftor u 77 fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor. Tmienja u erbgħin (48) pazjent minn studju 2 inqalbu fi studju 4, 22 fil-grupp tal-placebo/ivacaftor u 26 fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor.

Tabella 5 turi r-riżultati tal-medja (SD) tal-bidla assoluta f’perċentwali tal-FEV1 imbassar għaż-żewġ gruppi ta’ pazjenti. Għal pazjenti fil-grupp tal-plaċebo/ivacaftor, il-linja bażi f’perċentwali tal-FEV1 imbassar hi dik ta’ studju 4, filwaqt għal pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor, il-valur fil-linja bażi hu dak ta’ studji 1 u 2.

Tabella 5. L-effett ta’ ivacaftor fuq il-perċentwali tal-FEV1 imbassar fi studju 4

Studju oriġinali u

Tul ta’ żmien ta’ kura

Bidla assoluta mil-linja bażi f’perċentwali

grupp ta’ kura

b’ivacaftor (Ġimgħat)

tal-FEV1 imbassar (punti perċentwali)

 

 

N

Medja (SD)

Studju 1

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9.4

(8.3)

 

9.4 (10.8)

Plaċebo

0*

-1.2 (7.8)

 

9.5 (11.2)

Studju 2

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10.2

(15.7)

 

10.3

(12.4)

Plaċebo

0*

-0.6 (10.1)

 

10.5

(11.5)

* Il-kura ngħatat waqt studju ta’ Fażi 3, blinded, ikkontrollat, li dam 48 ġimgħa.

Bidla mil-linja bażi ta’ studju li sar fil-passat wara 48 ġimgħa ta’ kura bi plaċebo.

Meta l-medja (SD) tal-bidla assoluta f’perċentwali tal-FEV1 imbassar titqabbel mil-linja bażi ta’ studju 4 għall-pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor (n=72) li nqalbu minn studju 1, il-medja (SD) ta’ bidla assoluta f’perċentwali tal-FEV1 imbassar kienet ta’ 0.0% (9.05), filwaqt li għall-pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor (n=25) li nqalbu minn studju 2, din il-figura kienet ta’ 0.6% (9.1). Dan juri li l- pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor żammew it-titjib osservat f’Ġimgħa 48 tal-istudju inizjali (Jum 0 sa Ġimgħa 48) fil-perċentwali tal-FEV1 imbassar sa Ġimgħa 144. Ma kien hemm l-ebda titjib addizzjonali fi studju 4 (Ġimgħa 48 sa Ġimgħa 144).

Għall-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo/ivacaftor minn studju 1, ir-rata annwalizzata ta’ aggravamenti pulmonari kienet ogħla fl-istudju inizjali meta l-pazjenti kienu fuq il-plaċebo (1.34 avvenimenti/sena) milli matul l-istudju 4 sussegwenti meta l-pazjenti qalbu għal ivacaftor (0.48 avvenimenti/sena minn Jum 1 sa Ġimgħa 48, u 0.67 avvenimenti/sena minn Ġimgħat 48 sa 96). Għall-pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor/ivacaftor minn studju 1, ir-rata annwalizzata ta’ aggravamenti pulmonari kienet ta’ 0.57

avvenimenti/sena minn Jum 1 sa Ġimgħa 48 meta l-pazjenti kienu fuq ivacaftor. Meta qalbu għal studju 4, ir-rata annwalizzata ta’ aggravamenti pulmonari kienet ta’ 0.91 avvenimenti/sena minn Jum 1 sa Ġimgħa 48 u 0.77 avvenimenti/sena minn Ġimgħat 48 sa 96.

Għall-pazjenti li qalbu għal studju 2, in-numru tal-avvenimenti kien, globalment, baxx.

Studju 7: studju f’pazjenti pedjatriċi b’CF li kellhom minn sentejn sa inqas minn 6 snin, b’mutazzjoni G551D jew mutazzjoni oħra gating

Il-profil farmakokinetiku, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ivacaftor f’34 pazjent b’CF li kellhom minn sentejn sa inqas minn 6 snin, li kellhom mutazzjoni G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,

S1251N, S1255P, S549N jew S549R fil-ġene CFTR ġew evalwati fi studju b’ivacaftor, mhux ikkontrollat, li dam 24 ġimgħa (pazjenti li jiżnu inqas minn 14 kg irċivew ivacaftor 50 mg, u pazjenti li jiżnu 14 kg jew aktar irċivew ivacaftor 75 mg). Ivacaftor ingħata mill-ħalq kull 12-il siegħa b’ikel li kien fih ix-xaħam flimkien mat-terapiji preskritti tagħhom għal CF.

Il-pazjenti fi studju 7 kellhom minn sentejn sa inqas minn 6 snin (età medja ta’ 3 snin). Sitta u għoxrin pazjent mill-34 li kienu rreġistrati (76.5%) kellhom ġenotip CFTR G551D/F508del, b’2 pazjenti biss li kellhom mutazzjoni non-G551D (S549N). Il-medja (SD) ta’ chloride fl-għaraq fil-linja bażi (n=25) kienet ta’ 97.88 mmol/L (14.00). Il-medja (SD) tal-valur ta’ Elastase-1 fl-Ippurgar fil-linja bażi (n=27) kienet ta’ 28 µg/L (95).

Il-punt aħħari primarju tas-sigurtà ġie evalwat sa Ġimgħa 24 (ara sezzjoni 4.8). Il-punti aħħarin tal- effikaċja sekondarji u esploratorji evalwati kienu l-bidla assoluta mil-linja bażi fil-chloride fl-għaraq sa 24 ġimgħa ta’ kura, il-bidla assoluta mil-linja bażi fil-piż, indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI), u l- istatura (appoġġjata mill-punteġġi z tal-piż, BMI u tal-istatura) wara 24 ġimgħa ta’ kura, u l-kejl tal- funzjoni tal-frixa bħal Elastase-1 fl-Ippurgar. Dejta dwar il-perċentwali ta’ FEV1 imbassar (punt aħħari esploratorju) kienet disponibbli għal 3 pazjenti fil-grupp ta’ ivacaftor 50 mg, u għal 17-il pazjent fil- grupp tad-dożaġġ ta’ 75 mg.

Il-medja (SD) globali (iż-żewġ gruppi ta’ dożaġġ b’ivacaftor ikkombinati) tal-bidla assoluta mil-linja bażi fil-BMI f’Ġimgħa 24 kienet ta’ 0.32 kg/m2 (0.54) u l-medja (SD) globali tal-bidla fil-BMI għall-punteġġ z tal-età kienet ta’ 0.37 (0.42). Il-medja (SD) globali tal-bidla fl-istatura għall-punteġġ z għall-età kienet ta’ -0.01 (0.33). Il-medja (SD) globali tal-bidla mil-linja bażi f’Elastase-1 fl-Ippurgar (n=27) kienet ta’ 99.8 µg/g (138.4). Sitt pazjenti b’livelli inizjali taħt 200 µg/g kisbu, f’Ġimgħa 24, livell ta’ 200µg. Il-medja (SD) globali tal-bidla f’perċentwali ta’ FEV1 imbassar mil-linja bażi f’Ġimgħa 24 (punt aħħari esploratorju) kienet ta’ 1.8 (17.81).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Kalydeco f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika b’fibrożi ċistika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ ivacaftor hi simili bejn voluntiera adulti b’saħħithom u pazjenti b’CF.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ dożi waħidhom ta’ 150 mg lil voluntiera b’saħħithom wara li kienu kielu, il-medja (±SD) għall-AUC u s-Cmax kienu ta’ 10600 (5260) ng*hr/mL u 768 (233) ng/mL, rispettivament. Wara dożaġġ kull 12 il-siegħa, il-konċentrazzjonijiet ta’ ivacaftor fil-plażma fl-istat fiss intlaħqu sa Jiem 3 sa 5, bi proporzjon ta’ akkumulazzjoni li jvarja minn 2.2 sa 2.9.

Assorbiment

Wara l-għoti ta’ dożi multipli orali ta’ ivacaftor, l-esponiment għal ivacaftor ġeneralment żdied ma’ doża minn 25 mg kull 12-il siegħa sa 450 mg kull 12-il siegħa. L-esponiment ta’ ivacaftor żdied b’madwar minn 2.5 sa 4 darbiet meta ngħata ma’ ikel li kien fih ix-xaħam. Għalhekk, ivacaftor għandu jingħata ma’ ikel li jkun fih ix-xaħam. Il-medjan (medda) tat-tmax hu ta’ madwar 4.0 (3.0; 6.0) sigħat wara li wieħed ikun kiel.

Il-granijiet ivacaftor (qratas ta’ 2 x 75 mg) kellhom bijodisponibilità bħall-pillola ta’ 150 mg meta ngħataw ma’ ikel li kien fih ix-xaħam lil individwi adulti b’saħħithom. Il-proporzjon medju tal- geometric least-squares (90% CI) għall-granijiet meta mqabbla mal-pilloli kien ta’ 0.951 (0.839, 1.08) għal AUC0-∞ u 0.918 (0.750, 1.12) għal Cmax. L-effett tal-ikel fuq l-assorbiment ta’ ivacaftor hu simili għaż-żewġ formulazzjonijiet, i.e., pilloli u granijiet.

Distribuzzjoni

Ivacaftor jeħel b’rata ta’ madwar 99% mal-proteini tal-plażma, primarjament ma’ alpha 1-acid glycoprotein u mal-albumina. Ivacaftor ma jeħilx maċ-ċelluli ħomor tad-demm tal-bniedem.

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ 150 mg kull 12-il siegħa għal 7 ijiem f’voluntiera b’saħħithom wara li kielu, il-medja (±SD) għal volum apparenti ta’ distribuzzjoni kienet ta’ 353 (122) L.

Bijotrasformazzjoni

Ivacaftor jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-bnedmin. Dejta in vitro u in vivo tindika li ivacaftor jiġi metabolizzat primarjament minn CYP3A. M1 u M6 huma ż-żewġ metaboliti maġġuri ta’ ivacaftor fil- bnedmin. M1 għandu madwar wieħed minn sitta tal-potenza ta’ ivacaftor u hu kkunsidrat li hu farmakoloġikament attiv. M6 għandu inqas minn wieħed minn kull ħamsin tal-potenza ta’ ivacaftor u mhuwiex ikkunsidrat li hu farmakoloġikament attiv.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti mill-ħalq, il-maġġoranza ta’ ivacaftor (87.8%) ġiet eliminata fl-ippurgar wara konverżjoni metabolika. Il-metaboliti maġġuri M1 u M6 kienu jammontaw għal madwar 65% tad- doża totali eliminata bi 22% bħala M1 u 43% bħala M6. Kien hemm tneħħija negliġibbli fl-awrina ta’ ivacaftor bħala l-kompost prinċipali mhux mibdul. Il-half-life terminali apparenti kienet ta’ madwar 12-il siegħa wara doża wara li l-persuna kienet kielet. It-tneħħija apparenti (CL/F) ta’ ivacaftor kienet simili għal individwi b’saħħithom u pazjenti b’CF. Il-medja (±SD) CL/F għal doża waħda ta’ 150 mg kienet ta’ 17.3 (8.4) L/siegħa f’individwi b’saħħithom.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika ta’ ivacaftor hi ġeneralment lineari fir-rigward tal-ħin jew doża li tvarja minn

25 mg sa 250 mg.

Indeboliment tal-fwied

Wara doża waħda ta’ 150 mg ta’ ivacaftor, persuni adulti b’indeboliment moderat fil-funzjoni tal- fwied (Child-Pugh Klassi B, punteġġ 7 sa 9) kellhom Cmax ta’ ivacaftor simili (medja [±SD] ta’

735 [331] ng/mL), iżda kellhom żieda ta’ madwar id-doppju fl-AUC0-∞ ta’ ivacaftor (medja [±SD] ta’ 16800 [6140] ng*hr/mL) meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom li tqabblu skont id-demografija.

Simulazzjonijiet għat-tbassir tal-esponiment fl-istat fiss ta’ ivacaftor urew li bit-tnaqqis tad-dożaġġ minn 150 mg q12h għal 150 mg darba kuljum, adulti b’indeboliment moderat tal-fwied se jkollhom valuri komparabbli ta’ Cmin fl-istat fiss bħal dawk miksuba b’doża ta’ 150 mg q12h f’adulti mingħajr indeboliment tal-fwied. Għalhekk, doża mnaqqsa ta’ 50 mg darba kuljum hi rakkomandata f’pazjenti li jkollhom sentejn u aktar li jiżnu inqas minn 14 kg, u 75 mg darba kuljum għal dawk li jiżnu 14 kg sa inqas minn 25 kg b’indeboliment moderat tal-fwied f’pazjenti li jkollhom sentejn u aktar b’piż tal- ġisem ta’ inqas minn 14 kg u 75 mg darba kuljum għal dawk b’piż tal-ġisem ta’ 14 kg sa inqas minn 25 kg. L-impatt ta’ indeboliment ħafif tal-fwied (Child-Pugh Klassi A, punteġġ 5 sa 6) fuq il- farmakokinetika ta’ ivacaftor ma ġiex studjat, iżda ż-żieda fl-AUC0-∞ ta’ ivacaftor hi mistennija li tkun inqas mid-doppju. Għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża għal pazjenti li għandhom indeboliment ħafif tal-fwied.

Ma sarux studji f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh Klassi C, punteġġ 10 sa 15), iżda l-esponiment hu mistenni li jkun ogħla milli f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. L-użu ta’ ivacaftor f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied għalhekk mhuwiex rakkomandat ħlief jekk il- benefiċċji jiżbqu r-riskji. F’dawn il-każijiet, id-doża tal-bidu għandha tkun kif rakkomandat hawn fuq, iżda mogħtija kull jumejn. L-intervalli tad-dożaġġ għandhom jinbidlu skont ir-rispons kliniku u t- tollerabilità (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

Ma saru l-ebda studji farmakokinetiċi b’ivacaftor f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi. Fi studju farmakokinetiku fil-bnedmin, kien hemm eliminazzjoni minima ta’ ivacaftor u l-metaboliti tiegħu fl- awrina (6.6% biss tar-radjuattività totali ġiet irkuprata fl-awrina). Kien hemm tneħħija negliġibbli fl- awrina ta’ ivacaftor bħala l-kompost prinċipali mhux mibdul (inqas minn 0.01% wara doża orali ta’ 500 mg waħidha). Għalhekk, l-ebda aġġustamenti mhuma rakkomandati għal pazjenti b’indeboliment minn ħafif sa moderat tal-kliewi. Madankollu, il-kawtela hi rakkomandata meta ivacaftor jingħata lil pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina inqas minn jew ugwali għal

30 mL/min) jew b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

L-esponiment imbassar ta’ ivacaftor ibbażat fuq il-konċentrazzjonijiet osservati ta’ ivacaftor fl-istudji ta’ Fażi 2 u 3 kif determinat bl-użu ta’ analiżi PK tal-popolazzjoni, qed jiġi ppreżentat skont il-grupp ta’ età f’Tabella 6. Esponimenti fi tfal li kellhom minn 6 sa 11-il sena, hu tbassir ibbażat fuq simulazzjonijiet mill-mudell tal-PK tal-popolazzjoni, bl-użu ta’ dejta miksuba għal dan il-grupp ta’ età.

Tabella 6. Medja (SD) tal-esponiment ta’ ivacaftor skont il-grupp ta’ età

Grupp ta’ età

Doża

Cmin, ss (ng/mL)

AUCτ,ss (ng.h/mL)

 

 

 

 

Tfal minn 2 sa 5 snin

50 mg q12h

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

Tfal minn 2 sa 5 snin

75 mg q12h

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg sa <25 kg)

 

 

 

Tfal minn 6 sa 11-il sena

75 mg q12h

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg sa <25 kg)

 

 

 

Tfal minn 6 sa 11-il sena

150 mg q12h

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

Tfal minn 12 sa 17-il sena

150 mg q12h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Adulti (≥18-il sena)

150 mg q12h

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji li mhumiex kliniċi, l-effetti dehru biss wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill- massimu ta’ esponiment fil-bniedem, li juru ftit li xejn rilevanza għall-użu kliniku.

Ivacaftor ipproduċa effett inibitorju li jiddependi mill-konċentrazzjoni fuq l-hERG (human ether-a-go- go related gene) tail currents, b’IC15 ta’ 5.5 µM, li hu komparabbli għas-Cmax (5.0 µM) għal ivacaftor fid-dożaġġ terapewtiku. Madankollu, l-ebda titwil tal-QT ikkaġunat minn ivacaftor ma ġie osservat fi studju dwar it-telemetrija tal-klieb f’dożi waħidhom sa 60 mg/kg jew f’kejl permezz ta’ ECG minn studji dwar dożi ripetuti li damu sa sena fil-livell ta’ doża ta’ 60 mg/kg/jum fil-klieb (Cmax wara

365 jum = 36.2 sa 47.6 μM). Ivacaftor ipproduċa żieda relatata mad-doża iżda temporanja, fil- parametri tal-pressjoni tad-demm fil-klieb f’dożi waħidhom ta’ sa 60 mg/kg.

Ivacaftor ma kkawżax tossiċità fis-sistema riproduttiva f’firien irġiel u nisa f’dożi ta’ 200 u

100 mg/kg/jum, rispettivament. Fin-nisa, dożaġġi ogħla minn dan l-ammont ġew assoċjati ma’ tnaqqis fl-indiċi globali tal-fertilità, fin-numru ta’ tqaliet, fin-numru ta’ corpora lutea u siti ta’ impjantazzjoni, kif ukoll ma’ tibdil fiċ-ċiklu oestrous. Fl-irġiel, ġie osservat tnaqqis żgħir fil-piżijiet tal-vexxikuli seminali.

Ivacaftor ma kienx teratoġeniku meta ngħata mill-ħalq lil firien u fniek tqal matul il-fażi tal- organoġenesi tal-żvilupp tal-fetu f’dożi li rriżultaw f’esponimenti ta’ madwar 5 darbiet (ibbażat fuq il- livell totali tal-AUCs għal ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu) u 11-il darba (ibbażat fuq l-AUC għal ivacaftor), rispettivament, tal-esponiment fil-bnedmin fl-MRHD. F’dożi li kienu tossiċi għall-

omm fil-firien, ivacaftor ipproduċa tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu u żieda fl-inċidenza ta’ kustilji ċervikali, kustilji ipoplastiċi, kustilji mmewġin u irregolaritajiet fl-isternum, li kienu jinkludu fużjonijiet. Ir-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-bnedmin mhijiex magħrufa.

Ivacaftor ma kkawżax difetti waqt l-iżvilupp fil-frieħ ta’ firien tqal li ngħataw doża mill-ħalq mit-tqala sa meta welldu u l-ftim f’doża ta’ 100 mg/kg/jum. Dożaġġi fuq dan l-ammont ipproduċew tnaqqis ta’ 92% u 98% fl-indiċi tas-sopravivenza u tat-treddigħ, rispettivament, kif ukoll tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-frieħ.

Sejbiet ta’ katarretti ġew osservati f’firien ġuvenili li ngħataw doża minn Jum 7 sa 35 wara t-twelid b’livelli ta’ doża ta’ 10 mg/kg/jum u ogħla (li rriżultaw f’esponimenti ta’ 0.22 darbiet tal-esponiment fil-bniedem fl-MRHD ibbażata fuq l-esponiment sistemiku ta’ ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu.

Din is-sejba ma ġietx osservata f’feti li twieldu minn firien nisa li ġew ikkurati f’Jum 7 sa 17 tat-tqala, fi frieħ tal-firien li ġew esposti sa ċertu grad permezz tal-ħalib li xorbu sa Jum 20 wara t-twelid, f'firien li kellhom 7 ġimgħat, jew fi klieb li kellhom minn 4 sa 5 xhur. Ir-rilevanza potenzjali ta’ dawn is- sejbiet fil-bnedmin mhijiex magħrufa.

Studji li damu sentejn li saru fuq il-ġrieden u l-firien biex jevalwaw il-potenzjal karċinoġeniku ta’ ivacaftor urew li ivacaftor ma kienx karċinoġeniku fl-ebda waħda minn dawn l-ispeċi. Esponimenti tal-plażma għal ivacaftor fil-ġrieden irġiel u nisa f’dożaġġ mhux karċinoġeniku (200 mg/kg/jum, l- ogħla dożaġġ li ġie ttestjat) kienu ta’ madwar 4 u 7 darbiet ogħla rispettivament, mill-esponiment imkejjel fil-bnedmin wara terapija b’ivacaftor, u mill-inqas 1.2 u 2.4 darbiet ogħla, rispettivament, fir- rigward tat-total tal-AUCs għal ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu. Esponimenti tal-plażma għal ivacaftor fil-firien irġiel u nisa f’dożaġġ mhux karċinoġeniku (50 mg/kg/jum, l-ogħla dożaġġ li ġie ttestjat) kienu ta’ madwar 16 u 29 ogħla, rispettivament, mill-esponiment imkejjel fil-bnedmin wara terapija b’ivacaftor, u 6 u 9 darbiet ogħla, rispettivament, fir-rigward tat-total tal-AUCs għal ivacaftor u l-metaboliti maġġuri tiegħu.

Ivacaftor ma kienx ġenotossiku f’firxa standard ta’ testijiet in vitro u in vivo.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Colloidal silicon dioxide

Croscarmellose sodium

Hypromellose acetate succinate

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Mannitol

Sucralose

Sodium laurilsulfate

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Ġaladarba jitħallat, intwera li t-taħlita tkun stabbli għal siegħa.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 30ºC.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Il-granuli huma ppakkjati f’qartas Biaxially Oriented Polyethylene

Terephthalate/Polyethylene/Fojl/Polyethylene (BOPET/PE/Fojl/PE).

Daqs tal-pakkett ta’ 56 qartas (fih 4 kartieri individwali b’14-il qartas f’kull kartiera)

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Ir-Renju Unit

Tel: +44 (0) 1923 437672

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/782/003-004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 Lulju 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati