Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaKanuma
Kodiċi ATCA16
Sustanzasebelipase alfa
ManifatturAlexion Europe SAS

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

KANUMA 2 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ konċentrat fih 2 mg sebelipase alfa*. Kull kunjett ta’ 10 ml fih 20 mg ta’ sebelipase alfa.

*Sebelipase alfa huwa magħmul fl-abjad tal-bajd ta’ Gallus transġeniku permezz ta’ teknoloġija tat- tfassil tad-DNA (rDNA - recombinant DNA).

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kunjett fih 33 mg ta’ sodium.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni (konċentrat sterili).

Soluzzjoni ċara sa kemmxejn tkanġi, bla kulur sa ftit ikkulurita.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

KANUMA hu indikat għal terapija ta’ sostituzzjoni tal-enzimi (ERT - enzyme replacement therapy) fit-tul f’pazjenti ta’ kull età b’defiċjenza ta’ lysosomal acid lipase (LAL).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’KANUMA għandha tiġi ssorveljata minn professjonist fil-kura tas-saħħa ta’ esperjenza mħarreġ fl-immaniġġjar ta’ pazjenti b’defiċjenza ta’ LAL, disturbi metaboliċi oħra, jew mard kroniku tal-fwied. KANUMA għandu jingħata minn professjonist imħarreġ fil-kura tas-saħħa li jista’ jimmaniġġja emerġenzi mediċi.

Pożoloġija

Huwa importanti li l-kura tinbeda’ kmieni kemm jista’ jkun wara dijanjosi ta’ defiċjenza ta’ LAL.

Għal struzzjonijiet dwar miżuri preventivi u l-monitoraġġ ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ara sezzjoni 4.4. Wara l-okkorrenza ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva, għandha tiġi kkunsidrata kura xierqa minn qabel skont l-istandard tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Trabi (b’età ta’ < 6 xhur)

Id-doża rakkomandata tal-bidu fi trabi (b’età ta’ < 6 xhur) li jkollhom defiċjenza ta’ LAL li qed tavvanza malajr hija ta’ 1 mg/kg mogħtija bħala infużjoni fil-vini darba fil-ġimgħa. Żieda fid-doża għal 3 mg/kg darba fil-ġimgħa għandha tiġi kkunsidrata skont ir-rispons kliniku.

Tfal u adulti

Id-doża rakkomandata fi tfal u adulti li ma jkollhomx defiċjenza ta’ LAL li tavanza b’mod rapidu qabel l-età ta’ 6 xhur hija ta’ 1 mg/kg mogħtija bħala infużjoni fil-vini darba kull ġimagħtejn.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied

Mhux rakkomandat aġġustament fid-dożaġġ f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied ibbażat fuq tagħrif attwali tal-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ sebelipase alfa. Ara sezzjoni 5.2.

Popolazzjoni pedjatrika

Għoti ta’ KANUMA lil trabi b’insuffiċjenza kkonfermata ta’ diversi organi għandha tkun skont id- diskrezzjoni tat-tabib li qed jikkura.

Pazjenti b’piż żejjed

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ KANUMA f’pazjenti b’piż żejjed ma ġewx evalwati b’mod komplut u għalhekk bħalissa ma jistgħux jiġu rakkomandati korsijiet ta’ dożi alternattivi għal dawn il-pazjenti.

Popolazzjoni anzjana (età ta’ ≥ 65 sena)

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ KANUMA f’pazjenti b’età ta’ aktar minn 65 sena ma ġewx evalwati u ma jistgħux jiġu rakkomandati korsijiet ta’ dożi alternattivi għal dawn il-pazjenti. Ara sezzjoni 5.1.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

KANUMA huwa għall-użu fil-vini biss.

Il-volum totali tal-infużjoni għandu jingħata fuq madwar sagħtejn. Infużjoni ta’ siegħa tista’ tiġi kkunsidrata wara li tiġi stabbilita t-tollerabilità tal-pazjent. Il-perjodu tal-infużjoni jista’ jiġi estiż f’każ ta’ żieda fid-doża.

KANUMA għandu jingħata minn ġo filtru ta’ 0.2 μm (ara sezzjoni 6.6).

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva ta’ theddida għall-ħajja (reazzjoni anafilattika) għas-sustanza attiva meta tentattivi biex jingħata mill-ġdid ma jirnexxux, jew għall-bajd jew għal kwalunkwe wieћed mill- eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu anafilassi

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’sebelipase alfa; ara sezzjoni 4.8. Għalhekk, appoġġ mediku xieraq għandu jkun disponibbli fil-pront meta jingħata sebelipase alfa. Jekk iseħħu reazzjonijiet severi, l-infużjoni ta’ sebelipase alfa għandha titwaqqaf minnufih u għandha tinbeda kura medika xierqa. Wara reazzjoni severa għandhom jiġu kkunsidrati r-riskji u l-benefiċċji ta’ għoti mill-ġdid ta’ sebelipase alfa.

Wara l-ewwel infużjoni ta’ sebelipase alfa, inkluż l-ewwel infużjoni wara żieda fid-doża, il-pazjenti għandhom jiġu osservati għal siegħa sabiex wieħed jissorvelja għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ anafilassi jew reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva severa.

L-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva jista’ jinkludi interruzzjoni temporanja tal- infużjoni, tnaqqis tar-rata tal-infużjoni, u/jew kura b’antistamini, sustanzi kontra d-deni, u/jew kortikosterojdi. Għal pazjenti li kellhom reazzjonijiet allerġiċi waqt l-infużjoni, għandu jkun hemm kawtela waqt l-għoti mill-ġdid. Jekk tiġi nterrotta, l-infużjoni tista’ titkompla b’rata aktar bil-mod b’żidiet skont kif jiġu ttollerati. Kura minn qabel b’sustanzi kontra d-deni u/jew antistamini tista’ tipprevjeni reazzjonijiet sussegwenti f’dawk il-każijiet fejn kienet meħtieġa kura sintomatika.

F’każijiet ta’ reazzjonijiet għall-infużjoni severi u f’każijiet ta’ nuqqas jew telf ta’ effett, il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għall-preżenza ta’ antikorpi.

Dan il-prodott mediċinali jista’ jkun fih traċċi ta’ proteini tal-bajd. Pazjenti magħrufa li għandhom allerġiji għall-bajd kienu esklużi minn studji kliniċi (ara sezzjoni 4.3).

Eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih 33 mg sodium f’kull kunjett u jingħata f’soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride (ara sezzjoni 6.6). Dan għandu jiġi kkunsidrat minn pazjenti li jikkontrollaw l-ammont ta’ sodium li jieħdu fid-dieta.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni. Peress li huwa proteina rikombinanti umana, sebelipase alfa x’aktarx li mhux kandidat għall-interazzjonijiet bejn mediċina u oħra medjati miċ-ċitokroma P450 jew għall-interazzjonijiet oħrajn bejn mediċina u oħra.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ sebelipase alfa f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti rigward effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli li jiġi evitat l-użu ta’ sebelipase alfa waqt it-tqala.

Treddigħ

M’hemmx dejta minn studji fuq nisa li qed ireddgħu. Mhux magħruf jekk sebelipase alfa jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx it-terapija b’sebelipase alfa wara li jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigћ gћat-tarbija u l- benefiċċju tat-terapija gћall-mara.

Fertilità

M’hemmx dejta klinika dwar l-effetti ta’ sebelipase alfa fuq il-fertilità. Studji fuq l-annimali ma jurux evidenza ta’ fertilità indebolita (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

KANUMA m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar serji esperjenzati minn 3% tal-pazjenti fl-istudji kliniċi kienu sinjali u sintomi konsistenti ma’ anafilassi. Sinjali u sintomi jinkludu skonfort fis-sider, injezzjoni fil- konġuntiva, qtugħ ta’ nifs, raxx ġeneralizzat bil-ħakk, iperimija, edima ħafifa fil-kappell tal-għajn, rinorea, distress respiratorju sever, takikardija, takiapnea u urtikarja.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Id-dejta f’Tabella 1 tiddeskrivi reazzjonijiet avversi rrappurtati fi trabi li rċivew KANUMA fi studji kliniċi f’dożi sa 3 mg/kg kull ġimgħa. Id-dejta f’Tabella 2 tiddeskrivi reazzjonijiet avversi rrappurtati fi tfal u adulti li rċivew sebelipase alfa fi studji kliniċi b’doża ta’ 1 mg/kg darba kull ġimagħtejn.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-Klassi tas-Sistemi u tal-Organi u l-frekwenza. Il- frekwenzi huma definiti skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa

< 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u

mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir- reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji l-ewwel.

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi rrappurtati fi trabiċ li rċivew KANUMA

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Frekwenzaa

Terminu ppreferut MedDRA

MedDRA

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni ħafna

Edima fil-kappell tal-għajn

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

Aġitazzjonib, irritabilitàb

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Ipotonija

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni ħafna

Takikardijab

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna

Pressjoni għolja, sfurijab

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni ħafna

Distress respiratorju, tħarħir, sogħla,

medjastinali

rinite, konġestjoni fl-imnieħer, għatis

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dijarea, marda ta’ rifluss

gastroesofagali, tqalligħ, rimettarb

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

Komuni ħafna

Urtikarjab, raxxb, ekżemab, ħakk, raxx

ġilda

makulo-papulari

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni ħafna

Dehxa ta’ bard, ipertermija, denib,

mnejn jingħata

edima

 

 

 

Żieda fit-temperatura tal-ġisem,

 

 

tnaqqis fis-saturazzjoni tal-ossiġnu,

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

żieda fil-pressjoni tad-demm, żieda fir-

 

 

rata tat-taħbit tal-qalb, żieda fir-rata

 

 

respiratorja

a Komuni ħafna = Irrappurtati f’≥ pazjent wieħed li rċieva KANUMA

b Irrappurtati f’≥ 2 pazjenti li rċivew KANUMA ċ Età meta ngħatat l-ewwel doża: xahar sa 6 xhur

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi rrappurtati fi tfal u adultid li rċivew KANUMA

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

Frekwenzaa

Terminu ppreferut MedDRA

MedDRA

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

Reazzjoni anafilattika, edima fil-

kappell tal-għajn

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Iperkolesterolimja temporanja,

ipertrigliċeridemija temporanja

 

 

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ansjetàċ, insomnja

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni

Takikardija

 

 

 

Disturbi vaskulari

Komuni

Iperimijae, pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Edima fil-larinġie, qtugħ ta’ nifsb,ċ,e,

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Dijareab,e, uġigħ addominalib,e, nefħa

addominali, dardirb e

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

Komuni

Urtikarja, raxxċ,e(inkluż raxx bl-infafet

ġilda

u raxx bil-ħakk), ħakke, ekżemae

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-

Komuni

Menorraġja

sider

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Dehxa ta’ bard, skonfort fis-siderċ,e,

edima, għeja, ebusija fis-sit tal-

mnejn jingħata

 

infużjoni, deni

 

 

Investigazzjonijiet

Komuni

Żieda fit-temperatura tal-ġisemb,ċ

Korriment, avvelenament u

Komuni

Reazzjoni relatata mal-infużjoniċ

komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

 

 

a Komuni = Irrappurtati f’≥ pazjent wieħed li rċieva KANUMA

bIrrappurtati bl-istess frekwenza f’pazjenti li rċivew KANUMA jew plaċebo jew b’mod aktar frekwenti f’pazjenti li rċivew plaċebo matul il-perjodu double-blind ta’ LAL-CL02

ċIrrappurtati bħala parti minn reazzjoni avversa f’pazjent wieħed li rċieva KANUMA f’LAL-CL02

dEtà meta ngħatat l-ewwel doża: 4 sa 58 sena

eIrrappurtati f’≥ 2 pazjenti li rċivew KANUMA

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sensittività eċċessiva

Tliet pazjenti minn 106 (3%) pazjenti kkurati b’KANUMA, inkluż 1 minn 14-il (7%) tarbija u 2 minn 92 (2%) tfal u adulti, fi studji kliniċi kellhom sinjali u sintomi konsistenti ma’ anafilassi. Anafilassi seħħet waqt l-infużjoni sa sena wara l-bidu tal-kura.

Fi studji kliniċi, 21 minn 106 (20%) pazjenti kkurati b’KANUMA, inkluż 9 minn 14-il (64%) tarbija u 12 minn 92 (13%) tfal u adulti, kellhom sinjali u sintomi konsistenti ma’, jew li jistgħu jkunu relatati ma’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva. Dawn is-sinjali u s-sintomi rrappurtati li seħħew f’żewġ pazjenti jew aktar kienu jinkludu wġigħ addominali, aġitazzjoni, dehxa ta’ bard, dijarea, ekżema, pressjoni għolja, irritabilità, edima fil-larinġi, dardir, edima, sfurija, ħakk, deni/żieda fit-temperatura tal-ġisem, raxx, takikardija, urtikarja, u rimettar. Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet seħħew matul jew fi żmien 4 sigħat wara li tlestiet l-infużjoni.

Iperlipidimja temporanja

B’mod konsistenti mal-mekkaniżmu ta’ azzjoni magħruf tiegħu, wara l-bidu tal-kura kienu osservati żidiet mingħajr sintomi fil-kolesterol u t-trigliċeridi fiċ-ċirkolazzjoni. Dawn iż-żidiet ġeneralment seħħew fl-ewwel ġimagħtejn sa 4 ġimgħat u tjiebu fi żmien 8 ġimgħat oħra ta’ kura. Ara sezzjoni 5.1.

Immunoġeniċità

Pazjenti żviluppaw antikorpi kontra l-mediċina (ADA - anti-drug antibodies) għal sebelipase alfa. Abbażi tad-dejta limitata disponibbli attwalment l-iżvilupp ta’ ADA jidher li jseħħ b’mod aktar frekwenti fit-trabi.

F’LAL-CL03, 4 minn 7 trabi (57%) li setgħu jiġu evalwati żviluppaw ADA waqt il-kura b’KANUMA. Fil-ħin tal-bidu ta’ pożittività għal ADA, 3 pazjenti kienu qed jirċievu doża ta’ 1 mg/kg darba fil- ġimgħa u pazjent wieħed kien qed jirċievi doża ta’ 3 mg/kg darba fil-ġimgħa. Il-biċċa l-kbira tal- pazjenti li żviluppaw ADA għamlu dan fl-ewwel xahrejn ta’ esponiment. Titres ta’ ADA naqsu għal livelli li ma setgħux jitkejlu matul kura kontinwa fi 3 mill-4 pazjenti. Żewġ pazjenti kienu determinati li huma pożittivi għall-antikorpi li jinibixxu l-attività in vitro tal-enzima u t-teħid ċellulari tal-enzima. Fi studju separat fit-trabi wieħed minn ħames pazjenti li setgħu jiġu evalwati żviluppaw antikorpi li jinibixxu l-attività in vitro tal-enzima u t-teħid ċellulari tal-enzima.

F’LAL-CL02, 5 minn 35 tfal u adulti (14%) li setgħu jiġu evalwati li ngħataw KANUMA matul il- perjodu double-blind ta’ 20 ġimgħa tal-istudju, żviluppaw ADA. Il-pazjenti kollha kienu qed jirċievu 1 mg/kg darba kull ġimagħtejn. Dawk il-pazjenti li żviluppaw ADA għamlu dan fl-ewwel 3 xhur ta’ esponiment. Fil-pazjenti kollha, it-titres ta’ ADA naqsu għal livelli li ma setgħux jitkejlu matul kura kontinwa. Żewġ pazjenti kienu pożittivi f’punt ta’ ħin wieħed biss. L-ebda pazjent ma żviluppa antikorpi li inibixxew l-attività in vitro tal-enzima u pazjent wieħed żviluppa antikorpi li inibixxew it- teħid ċellulari tal-enzima in vitro.

L-assoċjazzjoni bejn l-iżvilupp ta’ ADA għal sebelipase alfa u t-tnaqqis fl-effett tal-kura jew l- okkorrenza ta’ reazzjonijiet avversi ma ġietx determinata.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Fi studji kliniċi, ġew esplorati dożi ta’ sebelipase alfa sa 5 mg/kg darba fil-ġimgħa u ma kinux identifikati sinjali jew sintomi speċifiċi wara li ngħataw l-ogħla dożi. Għall-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi, ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Prodotti oħra tal-passaġġ alimentari u tal-metaboliżmu, Enzimi; Kodiċi ATC: mhux assenjat

Defiċjenza ta’ lysosomal acid lipase (LAL)

Defiċjenza ta’ LAL hija marda rari assoċjata ma’ morbidità u mortalità sinifikanti, li taffettwa individwi minn meta jkunu trabi sa matul l-istat adult. Defiċjenza ta’ LAL fit-trabi hija emerġenza medika bi progressjoni rapida tal-marda fuq perjodu ta’ ġimgħat li tipikament hija fatali fi żmien l- ewwel 6 xhur tal-ħajja. Defiċjenza ta’ LAL hija disturb awtosomali riċessiv fil-ħażna tal-lisosomi kkaratterizzat minn difett ġenetiku li jwassal għal tnaqqis jew telf sostanzjali fl-attività tal-enzima lysosomal acid lipase (LAL).

Attività mnaqqsa tal-enzima LAL twassal għall-akkumulazzjoni ta’ lisosomi ta’ cholesteryl esters u trigliċeridi. Fil-fwied, din l-akkumulazzjoni twassal għal epatomegalija, żieda fil-kontenut ta’ xaħam fil-fwied, żieda ta’ transaminase li turi ħsara kronika fil-fwied, u progressjoni għal fibrożi, ċirrożi, u kumplikazzjonijiet ta’ marda tal-fwied tal-aħħar stadju. Fil-milsa, defiċjenza ta’ LAL twassal għal splenomegalija, anemija, u tromboċitopenija. Akkumulazzjoni ta’ lipidi fil-ħajt intestinali twassal għal assorbiment ħażin u insuffiċjenza tat-tkabbir. Dislipidemija hija komuni b’LDL u trigliċeridi elevati u HDL baxxi, assoċjati ma’ żieda fil-kontenut ta’ xaħam fil-fwied u elevazzjonijiet ta’ transaminase. Minbarra marda tal-fwied, pazjenti b’defiċjenza ta’ LAL ikollhom riskju akbar ta’ mard kardjovaskulari u aterosklerożi aktar mgħaġġla.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Sebelipase alfa huwa lysosomal acid lipase rikombinanti tal-bniedem (rhLAL - recombinant human lysosomal acid lipase).

Sebelipase alfa jeħel ma’ riċetturi fis-superfiċje taċ-ċellula permezz ta’ glycans espressi fuq il-proteina u sussegwentement jiġi assimilat fil-lisosomi. Sebelipase alfa jikkatalizza l-idrolisi lisosomali ta’ cholesteryl esters u trigliċeridi f’kolesterol ħieles, glycerol u aċidi grassi ħielsa. Sostituzzjoni tal- attività tal-enzima LAL twassal għal tnaqqis fil-kontenut ta’ xaħam fil-fwied u fit-transaminases, u tippermetti l-metaboliżmu ta’ cholesteryl esters u trigliċeridi fil-lisosomi, u b’hekk twassal għal tnaqqis fil-kolesterol tal-lipoproteina ta’ densità baxxa (LDL - low-density lipoprotein) u fil-kolesterol tal-lipoproteina mhux ta’ densità għolja (HDL - high-density lipoprotein), fit-trigliċeridi, u żidiet f’HDL kolesterol. Titjib fit-tkabbir iseħħ bħala riżultat ta’ tnaqqis tas-substrat fl-imsaren.

Studji kliniċi

Trabi li għandhom defiċjenza ta’ LAL

LAL-CL03 kien studju multiċentriku, open-label, bi grupp wieħed dwar KANUMA f’9 pazjenti b’defiċjenza ta’ LAL b’insuffiċjenza tat-tkabbir jew b’evidenza oħra ta’ marda li qed tavvanza malajr qabel l-età ta’ 6 xhur. Il-pazjenti kellhom ukoll marda tal-fwied li qed tavvanza malajr u epatosplenomegalija severa. Il-firxa ta’ età meta daħlu fl-istudju kienet ta’ xahar sa 6 xhur. Il-pazjenti rċivew sebelipase alfa b’doża ta’ 0.35 mg/kg darba fil-ġimgħa għall-ewwel ġimagħtejn u wara

1 mg/kg darba fil-ġimgħa. Ibbażat fuq ir-rispons kliniku, żieda fid-doża għal 3 mg/kg darba fil-ġimgħa

seħħet mill-ewwel xahar u sa 20 xahar wara li nbdiet il-kura b’1 mg/kg. Kienet permessa żieda oħra fid-doża għal 5 mg/kg darba fil-ġimgħa.

L-effikaċja kienet evalwata billi tqabblet l-esperjenza ta’ sopravivenza ta’ pazjenti kkurati b’KANUMA li baqgħu ħajjin wara l-età ta’ 12-il xahar f’LAL-CL03 ma’ koorti storiku ta’ trabi mhux ikkurati li kellhom defiċjenza ta’ LAL b’karatteristiċi kliniċi simili. f’LAL-CL03, 6 minn 9 trabi kkurati b’KANUMA baqgħu ħajjin wara 12-il xahar (sopravivenza ta’ 12-il xahar ta’ 67%, CI ta’ 95%: 30% sa 93%). B’kontinwazzjoni tal-kura wara l-età ta’ 12-il xahar, pazjent wieħed ieħor miet fl- età ta’ 15-il xahar. Fil-koorti storiku, ħadd (0) minn 21 pazjent ma baqa’ ħaj aktar minn 8 xhur (sopravivenza ta’ 12-il xahar ta’ 0%, CI ta’ 95%: 0% sa 16%).

KANUMA f’dożi sa 1 mg/kg darba fil-ġimgħa wassal għal titjib fil-livelli ta’ alanine aminotransferase (ALT) u aspartate aminotransferase (AST) u għal żieda fil-piż fl-ewwel diversi ġimgħat ta’ kura. Mil- linja bażi sa ġimgħa 48, it-tnaqqis medju għal ALT u AST kien ta’ -34.0 U/l u -44.5 U/l, rispettivament. Żieda fid-doża għal 3 mg/kg darba fil-ġimgħa kienet assoċjata ma’ titjib addizzjonali fiż-żieda fil-piż, limfadenopatija u albumina fis-serum. Mil-linja bażi sa ġimgħa 48, il-percentile medju tal-piż tal-ġisem għall-età tjieb minn 12.74% għal 29.83% u l-livelli medji ta’ albumina fis- serum żdiedu minn 26.7 g/l għal 38.7 g/l.

Tarbija waħda kienet ikkurata b’5 mg/kg darba fil-ġimgħa f’LAL-CL03; ma kienu rrappurtati l-ebda reazzjonijiet avversi ġodda b’din id-doża. Fin-nuqqas ta’ aktar dejta klinika, din id-doża mhix rakkomandata.

Tfal u adulti b’defiċjenza ta’ LAL

LAL-CL02 kien studju multiċentriku, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo f’66 tfal u adulti b’defiċjenza ta’ LAL. Il-pazjenti kienu mqassma b’mod każwali biex jirċievu KANUMA b’doża ta’

1 mg/kg (n=36) jew plaċebo (n=30) darba kull ġimagħtejn għal 20 ġimgħa fil-perjodu double-blind. Il- firxa ta’ età meta l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali kienet ta’ 4-58 sena (71% kellhom età

ta’ < 18-il sena). Biex jidħlu fl-istudju, il-pazjenti kienu meħtieġa li jkollhom livelli ta’ ALT ta’ ≥ 1.5 X il-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN - upper limit of normal). Il-maġġoranza tal-pazjenti (58%) kellhom LDL kolesterol ta’ > 190 mg/dl meta daħlu fl-istudju, u 24% tal-pazjenti b’LDL kolesterol ta’ > 190 mg/dl kienu qed jieħdu prodotti mediċinali li jbaxxu l-lipidi. Minn 32 pazjent li kellhom bijopsija tal-fwied meta daħlu fl-istudju, 100% kellhom fibrożi u 31% kellhom ċirrożi. Il-firxa ta’ età tal-pazjenti b’evidenza minn bijopsija ta’ ċirrożi kienet ta’ 4-21 sena.

Kienu evalwati l-punti finali li ġejjin: normalizzazzjoni ta’ ALT, tnaqqis f’LDL kolesterol, tnaqqis fil- kolesterol mhux HDL, normalizzazzjoni ta’ AST, tnaqqis fit-trigliċeridi, żieda f’HDL kolesterol, tnaqqis fil-kontenut ta’ xaħam fil-fwied stmat permezz ta’ multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging (MEGE-MRI), u titjib fl-isteatosi epatika mkejla permezz ta’ morfometrija.

Titjib statistikament sinifikanti f’punti finali multipli kien osservat fil-grupp ikkurat b’sebelipase alfa meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo meta tlesta l-perjodu double-blind tal-istudju ta’ 20 ġimgħa, kif jidher f’Tabella 3. It-tnaqqis assolut fil-livell medju ta’ ALT kien ta’ -57.9 U/l (-53%) fil-grupp ikkurat b’sebelipase alfa u ta’ -6.7 U/l (-6%) fil-grupp tal-plaċebo.

Tabella 3: Punti finali primarji u sekondarji tal-effikaċja f’LAL-CL02

Punt finali

KANUMA

Plaċebo

Valur pd

 

(n=36)

(n=30)

 

Punt finali Primarju

 

 

 

Normalizzazzjoni ta’ ALTa

31%

7%

0.0271

Punti finali Sekondarji

 

 

 

 

 

 

 

LDL kolesterol, bidla % medja mil-linja bażi

-28%

-6%

< 0.0001

 

 

 

 

kolesterol mhux HDL, bidla % medja mil-linja bażi

-28%

-7%

< 0.0001

 

 

 

 

Normalizzazzjoni ta’ ASTb

42%

3%

0.0003

Trigliċeridi, bidla % medja mil-linja bażi

-25%

-11%

0.0375

 

 

 

 

HDL kolesterol, bidla % medja mil-linja bażi

20%

-0.3%

< 0.0001

 

 

 

 

Kontenut ta’ xaħam fil-fwied ċ, bidla % medja mil-linja

-32%

-4%

< 0.0001

bażi

 

 

 

a

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu normalizzazzjoni definita bħala 34 jew 43 U/l, skont l-

età u s-sess.

b

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu normalizzazzjoni definita bħala 34-59 U/l, skont l-età u s-sess.

Evalwat f’pazjenti b’valuri mhux normali fil-linja bażi (n=36 għal KANUMA; n=29 għall- plaċebo).

ċEvalwat f’pazjenti b’valutazzjonijiet ta’ MEGE-MRI mwettqa (n=32 għal KANUMA; n=25 għall- plaċebo).

dValuri p huma mit-test eżatt ta’ Fisher (Fisher’s exact test) għall-punti finali tan-normalizzazzjoni u mit-test Wilcoxon rank-sum għall-punti finali l-oħra kollha.

Bijopsiji tal-fwied f’pari fil-linja bażi u f’ġimgħa 20 kienu disponibbli f’sottogrupp ta’ pazjenti (n=26). Mill-pazjenti b’bijopsiji tal-fwied f’pari, 63% (10/16) tal-pazjenti kkurati b’KANUMA kellhom titjib

fl-isteatosi tal-fwied (mill-inqas tnaqqis ta’ ≥ 5%) kif imkejjel permezz ta’ morfometrija meta mqabbel ma’ 40% (4/10) tal-pazjenti fuq plaċebo. Din id-differenza ma kinitx statistikament sinifikanti.

Perjodu open-label

Ħamsa u sittin minn 66 pazjent daħlu fil-perjodu open-label (sa 130 ġimgħa) b’doża ta’ KANUMA ta’ 1 mg/kg darba kull ġimagħtejn. Fil-pazjenti li kienu rċivew KANUMA matul il-perjodu double-blind, inżamm it-tnaqqis fil-livelli ta’ ALT ta’ matul l-ewwel 20 ġimgħa ta’ kura u kien osservat aktar titjib fil-parametri tal-lipidi inkluż fil-livelli ta’ LDL kolesterol u HDL kolesterol. Erbgħa (4) minn 65 pazjent fil-perjodu open label kellhom żieda fid-doża għal 3 mg/kg darba kull ġimagħtejn skont ir- rispons kliniku.

Matul il-perjodu double-blind pazjenti fuq il-plaċebo kellhom b’mod persistenti livelli ta’ transaminase fis-serum elevati u livelli ta’ lipidi fis-serum mhux normali. B’mod konsistenti ma’ dak li kien osservat f’pazjenti kkurati b’KANUMA matul il-perjodu double-blind, il-bidu ta’ kura b’KANUMA matul il-perjodu open-label wassal għal titjib rapidu fil-livelli ta’ ALT u fil-parametri tal-lipidi inkluż fil-livelli ta’ LDL kolesterol u HDL kolesterol.

Fi studju open-label separat (LAL-CL01/LAL-CL04) f’pazjenti adulti b’defiċjenza ta’ LAL, titjib fil- livelli ta’ transaminase u tal-lipidi fis-serum kien sostnut tul il-perjodu ta’ kura ta’ 104 ġimgħat.

Popolazzjoni pedjatrika

Sitta u ħamsin minn 84 pazjent (67%) li rċivew sebelipase alfa waqt l-istudji kliniċi (LAL-CL01/LAL- CL04, LAL-CL02 u LAL-CL03) kienu fil-firxa ta’ età pedjatrika u adolexxenti (minn xahar sa 18-il sena).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’KANUMA f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’defiċjenza ta’ LAL (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

Reġistru ta’ defiċjenza ta’ LAL

Professjonisti fil-qasam mediku jew fil-kura tas-saħħa huma mħeġġa jipparteċipaw u jirreġistraw il- pazjenti kollha dijanjostikati b’defiċjenza ta’ LAL fir-reġistru ta’ defiċjenza ta’ LAL.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Tfal u adulti

Il-farmakokinetika ta’ sebelipase alfa fi tfal u adulti kienet determinata bl-użu ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ 65 pazjent b’defiċjenza ta’ LAL li rċivew infużjonijiet fil-vini ta’ KANUMA b’doża ta’ 1 mg/kg darba kull ġimagħtejn f’LAL-CL02. Erbgħa u għoxrin pazjent kellhom

età ta’ 4-11-il sena, 23 kellhom età ta’ 12-17-il sena, u 18 kellhom età ta’ ≥ 18-il sena (Tabella 4). Ibbażat fuq analiżi mhux kompartimentali ta’ dejta minn adulti (LAL-CL01/LAL-CL-04), il-

farmakokinetika ta’ sebelipase alfa dehret li mhix lineari b’żieda akbar minn proporzjonali mad-doża fl-esponiment osservat bejn dożaġġi ta’ 1 u 3 mg/kg. Ma kinitx osservata akkumulazzjoni b’1 mg/kg (darba kull ġimgħa jew darba kull ġimagħtejn) jew bi 3 mg/kg darba fil-ġimgħa.

Tabella 4: Parametri Medji tal-Farmakokinetika tal-Popolazzjoni

 

 

Studju LAL-CL02 - Tfal u Adulti

 

Parametru

 

1 mg/kg darba kull ġimagħtejn

 

età ta’ 4-11-il sena

età ta’ 12-17-il sena

età ta’ 18-il sena

Farmakokinetiku

n=24

n=23

n=18

 

 

Ġimgħa 0

Ġimgħa 22*

Ġimgħa 0

Ġimgħa 22*

Ġimgħa 0

Ġimgħa 22*

AUCss

1133.8

941.6

1436.4

1453.6

1989.3

1861.0

(ng∙siegħa/mL)

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/mL)

571.7

489.6

736.4

783.6

1076.9

957.0

Tmax (siegħa)

1.2

1.3

1.2

1.1

1.4

1.3

CL (L/siegħa)

28.8

31.1

35.1

37.4

36.4

38.2

Vc (L)

3.3

3.6

5.0

5.4

5.5

5.3

T1/2 (siegħa)

0.1

0.1

0.1

0.1

0.1

0.1

* Ġimgħa 22 għall-pazjenti tal-plaċebo maqluba għal Ġimgħa 0, jiġifieri l-ewwel ġimgħa ta’ kura attiva.

AUCss = Erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma kontra l-ħin fi stat fiss

Cmax = Konċentrazzjoni massima

Tmax = Ħin sa konċentrazzjoni massima

CL = Tneħħija

Vc = Volum ċentrali ta’ distribuzzjoni

T1/2 = Half-life

Trabi (età ta’ < 6 xhur)

F’LAL-CL03, sebelipase alfa kien eliminat miċ-ċirkolazzjoni sistemika b’T1/2 medjana ta’ 0.1 siegħa (firxa: 0.1-0.2) bid-doża ta’ 3 mg/kg darba fil-ġimgħa (n = 4). Id-differenza fl-esponimenti għal sebelipase alfa bejn il-gruppi ta’ 0.35 mg/kg u 3 mg/kg darba fil-ġimgħa kienet aktar minn proporzjonali mad-doża, b’żieda ta’ 8.6 darbiet fid-doża twassal għal żieda ta’ 9.6 darbiet fl- esponiment għall-AUC u żieda ta’ 10.0 darbiet għal Cmax.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Ibbażat fuq din id-dejta, il-farmakokinetika ta’ sebelipase alfa dehret li mhix lineari b’żieda akbar minn proporzjonali mad-doża fl-esponiment osservata bejn id-doża ta’ 1 u 3 mg/kg.

Popolazzjonijiet speċjali

Matul l-analiżi kovarjabbli tal-mudell tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni għal sebelipase alfa, l-età, il-piż tal-ġisem, u s-sess ma nstabux li għandhom influwenza sinifikanti fuq CL u Vc ta’ sebelipase alfa. Sebelipase alfa ma ġiex investigat f’pazjenti b’età minn sentejn sa 4 snin jew f’pazjenti b’età ta’ 65 sena jew aktar.

Hemm informazzjoni limitata dwar il-farmakokinetika ta’ sebelipase alfa fi gruppi etniċi mhux Kawkasi.

Sebelipase alfa huwa proteina u huwa mistenni li jiġi metabolikament degradat permezz ta’ idrolisi tal- peptidi. Konsegwentement, indeboliment fil-funzjoni tal-fwied mhux mistenni li jaffettwa l- farmakokinetika ta’ sebelipase alfa. Hemm nuqqas ta’ dejta f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied.

Eliminazzjoni mill-kliewi ta’ sebelipase alfa hija meqjusa bħala rotta minuri għat-tneħħija. Hemm nuqqas ta’ dejta f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi.

Hemm informazzjoni limitata dwar l-impatt ta’ antikorpi kontra l-mediċina fuq il-farmakokinetika ta’ sebelipase alfa.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien u fix-xadini, effett tossiku fuq il-fertilità, żvilupp tal-embriju u l-fetu u żvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien u fil-fniek, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Studji dwar it-tossiċità kronika f’xadini cynomolgous ġovenili ma wrew l-ebda tossiċità b’dożi sa 3 darbiet id-doża rakkomandata fit-trabi u 10 darbiet id-doża rakkomandata fl-adulti/tfal. Ma kinux osservati sejbiet ta’ ħsara fi studji dwar l-iżvilupp tal-embriju u l-fetu fil-firien u fniek b’dożi sa mill-inqas

10 darbiet id-doża rakkomandata fl-adulti/tfal u fi studji dwar il-fertilità u dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien b’dożi sa 10 darbiet id-doża rakkomandata fl-adulti/tfal.

Ma sarux studji sabiex jiġi evalwat il-potenzjal mutaġeniku u karċinoġeniku ta’ sebelipase alfa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trisodium citrate dihydrate

Citric acid monohydrate

Serum albumin uman

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti mhux miftuħa: Sentejn.

Wara d-dilwizzjoni: Stabbilità kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet sa 24 siegħa f’temperatura ta’ 2 °C sa 8 °C, jew sa 12-il siegħa f’temperatura taħt 25 °C.

Mill-aspett mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni dilwita għandha tintuża immedjatament. Jekk ma tintużax immedjatament, iż-żminijiet u l-kondizzjonijiet ta’ ħażna qabel l-użu huma r-responsabbiltà tal-utent u normalment ma jkunux itwal minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2 °C sa 8 °C, jew sa 12-il siegħa f’temperatura taħt 25 °C, sakemm id-dilwizzjoni ma tkunx saret taħt kondizzjonijiet asettici kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C sa 8 °C).

Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ċar tal-ħġieġ (Tip I) b’tapp tal-lastku butyl silikonizzat, u siġill tal-aluminju b’għatu flip-off tal-plastik, li fih 10 ml ta’ konċentrat.

Daqs tal-pakkett: Kunjett wieħed

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull kunjett ta’ KANUMA huwa maħsub għall-użu ta’ darba biss. KANUMA għandu jiġi dilwit b’soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride permezz ta’ teknika asettika. Is-soluzzjoni dilwita għandha tingħata lill-pazjenti bl-użu ta’ sett għall-infużjoni li jeħel ftit li xejn mal-proteini mgħammar b’filtru ta’ 0.2 μm in-line li jeħel ftit li xejn mal-proteini, b’erja tas-superfiċje ta’ aktar minn 4.5 ċm2 kif disponibbli sabiex jiġi evitat l-okklużjoni tal-filtru.

Preparazzjoni ta’ infużjoni ta’ sebelipase alfa

KANUMA għandu jiġi ppreparat u użat skont il-passi li ġejjin. Għandha tintuża teknika asettika.

a.In-numru ta’ kunjetti li għandhom jiġu dilwiti għall-infużjoni għandu jiġi determinat ibbażat fuq il-piż tal-pazjent u d-doża preskritta.

b.Huwa rakkomandat li l-kunjetti ta’ KANUMA jitħallew jilħqu temperatura bejn 15°C u 25°C qabel ir-rikostituzzjoni biex jiġi minimizzat il-potenzjal ta’ formazzjoni ta’ partiċelli ta’ proteini ta’ sebelipase alfa fis-soluzzjoni. Il-kunjetti m’għandhomx jitħallew barra mill-friġġ għal aktar minn 24 siegħa qabel ma ssir id-dilwizzjoni għall-infużjoni. Il-kunjetti m’għandhomx jitpoġġew fil-friża, jiġu msaħħna jew jitpoġġew fil-majkrowejv u għandhom jiġu protetti mid-dawl.

c.Il-kunjetti m’għandhomx jitħawwdu. Qabel id-dilwizzjoni, is-soluzzjoni fil-kunjetti għandha tiġi eżaminata viżwalment; is-soluzzjoni għandha tkun ċara sa kemmxejn tkanġi, bla kulur sa ftit ikkulurita (safra). Minħabba n-natura tal-proteini tal-prodott, flokkulazzjoni żgħira (eż. fibri trasluċidi rqaq) tista’ tkun preżenti fis-soluzzjoni ġol-kunjett u hija aċċettabbli għall-użu.

d.Tużax jekk is-soluzzjoni tkun imċajpra, jew jekk ikun fiha xi frak.

e.Sa 10 ml ta’ soluzzjoni għandhom jinġibdu bil-mod minn kull kunjett u jiġu dilwiti b’soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride. Ara Tabella 5 għall-volumi totali tal-infużjoni rakkomandati skont il-firxa tal-piż. Is-soluzzjoni għandha tiġi mħallta bil-mod, u m’għandhiex titħawwad.

Tabella 5: Volumi tal-infużjoni rakkomandati (doża ta’ 1 mg/kg)*

Firxa tal-piż (kg)

Volum totali tal-infużjoni (ml)

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* Il-volum tal-infużjoni għandu jkun ibbażat fuq id-doża preskritta u għandu jiġi ppreparat sa konċentrazzjoni finali ta’ sebelipase alfa ta’ 0.1-1.5 mg/ml.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1033/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

28 ta’ Awwissu 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati