Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kisplyx (lenvatinib mesilate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE29

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaKisplyx
Kodiċi ATCL01XE29
Sustanzalenvatinib mesilate
ManifatturEisai Europe Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kisplyx 4 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kisplyx 4 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha 4 mg ta’ lenvatinib (bħala mesilate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kisplyx 4 mg kapsuli ibsin

Korp safrani-aħmar u għatu safrani-aħmar, b’tul ta’ madwar 14.3 mm, immarkat b’linka sewda b’“Є” fuq l-għatu, u “LENV 4 mg” fuq il-korp.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kisplyx huwa indikat flimkien ma’ everolimus għall-kura ta’ pazjenti adulti b’karċinoma avvanzata taċ-ċelluli tal-kliewi (RCC, renal cell carcinoma) wara terapija waħda fil-passat immirata b’fattur tat- tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF, vascular endothelial growth factor).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Kisplyx għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn professjonist fil-qasam mediku b’esperjenza fl-użu ta’ terapiji kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ lenvatinib hija ta’ 18 mg (kapsula waħda ta’ 10 mg u żewġ kapsuli ta’ 4 mg) meħuda darba kuljum flimkien ma’ 5 mg ta’ everolimus darba kuljum. Id-dożi ta’ kuljum ta’ lenvatinib u, jekk meħtieġ, ta’ everolimus, għandhom jiġu mmodifikati kif meħtieġ skont il- pjan ta’ mmaniġġjar tad-doża/tossiċità.

Jekk pazjent jinsa jieħu doża, u ma tkunx tista’ tittieħed fi żmien 12-il siegħa, allura dik id-doża għandha tinqabeż u d-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu tal-għoti.

Il-kura għandha titkompla sakemm ikun hemm benefiċċju kliniku jew sakemm isseħħ tossiċità mhux aċċettabbli.

Għandu jinbeda l-aħjar immaniġġjar mediku (i.e. kura jew terapija) għal dardir, rimettar, u dijarea qabel kwalunkwe interruzzjoni tat-terapija b’lenvatinib jew tnaqqis fid-doża; madankollu, it-tossiċità gastrointestinali għandha tiġi kkurata b’mod attiv sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ żvilupp ta’

indeboliment tal-kliewi jew insuffiċjenza tal-kliewi (ara sezzjoni 4.4 Insuffiċjenza u indeboliment tal- kliewi).

Aġġustament fid-doża

L-immaniġġjar tar-reazzjonijiet avversi jista’ jkun jeħtieġ l-interruzzjoni tad-doża, l-aġġustament, jew it-twaqqif tat-terapija kombinata b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.4). Reazzjonijiet avversi minn ħfief sa moderati (eż., Grad 1 jew 2) ġeneralment ma jkunux jeħtieġu l-interruzzjoni tal-kombinazzjoni, ħlief jekk ikunu intollerabbli għall-pazjent minkejja li jkun qed jingħata kura ottimali. Reazzjonijiet avversi severi (eż., Grad 3) jew intollerabbli jeħtieġu l-interruzzjoni tal-kombinazzjoni tal-mediċini sakemm ikun hemm titjib tar-reazzjoni sa Grad 0-1 jew linja bażi.

Għal tossiċitajiet li hu maħsub li huma relatati ma’ lenvatinib (ara Tabella 1), malli reazzjoni avversa tfieq/tmur għall-aħjar sa Grad 0-1 jew linja bażi, il-kura għandha terġa’ tinbeda b’doża mnaqqsa ta’ lenvatinib kif issuġġerit f’Tabella 2.

Għal tossiċitajiet li hu maħsub li huma relatati ma’ everolimus, il-kura għandha tiġi interrotta, u titnaqqas għal dożaġġ ta’ darba kull jumejn, jew titwaqqaf (ara l-SmPC ta’ everolimus għal pariri dwar reazzjonijiet avversi speċifiċi).

Għal tossiċitajiet li hu maħsub li huma relatati kemm ma’ lenvatinib kif ukoll ma’ everolimus, lenvatinib għandu jitnaqqas (ara Tabella 2) qabel ma jitnaqqas everolimus.

Il-kura għandha titwaqqaf f’każ ta’ reazzjonijiet ta’ theddida għall-ħajja (eż., Grad 4) bl-eċċezzjoni ta’ anormalitajiet tal-laboratorju li jiġu ġġudikati li mhumiex ta’ theddida għall-ħajja, f’liema każ għandhom jiġu mmaniġġjati bħala reazzjonijiet severi (eż., Grad 3).

Il-gradi huma bbażati fuq in-National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi li jeħtieġu tibdil fid-doża ta’ lenvatinib

Reazzjoni avversa

Severità

Azzjoni

Naqqas id-doża u kompli

 

 

 

lenvatinib

 

 

 

 

Pressjoni għolja

Grad 3

Interrompi

Tfieq sa Grad 0, 1 jew 2.

 

(minkejja terapija ottimali kontra l-

 

Ara l-gwida dettaljata

 

pressjoni għolja)

 

f’Tabella 3 f’sezzjoni 4.4.

 

 

 

 

 

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Proteinurija

≥ 2 g/24 siegħa

Interrompi

Ifieq għal inqas minn

 

 

 

2 g/24 siegħa.

 

 

 

 

Sindrome nefrotiku

-------

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Indeboliment jew

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

insuffiċjenza tal-kliewi

 

 

 

Grad 4*

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

 

Disfunzjoni kardijaka

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

 

 

 

 

 

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

PRES/RPLS

Kwalunkwe grad

Interrompi

Ikkunsidra li terġa’ tibda b’doża

 

 

 

mnaqqsa jekk ifieq sa Grad 0-1.

Epatotossiċità

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

 

 

 

 

 

Grad 4*

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Tromboemboliżmi

Kwalunkwe grad

Waqqaf

Tkomplix

arterjali

 

 

 

 

 

 

 

Emorraġija

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1.

 

 

 

 

 

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Perforazzjoni GI jew

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

 

 

 

 

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi li jeħtieġu tibdil fid-doża ta’ lenvatinib

Reazzjoni avversa

Severità

Azzjoni

Naqqas id-doża u kompli

 

 

 

lenvatinib

 

 

 

 

fistula

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Fistula mhux GI

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Titwil tal-intervall tal-

>500 ms

Interrompi

Jirrisolvi għal <480 ms jew

QT

 

 

għal-linja bażi

Dijarea

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

 

 

 

 

 

Grad 4 (minkejja mmaniġġjar

Waqqaf

Tkomplix

 

mediku)

 

 

*Anormalitajiet tal-laboratorju ta’ Grad 4 li jkunu ġġudikati li mhumiex ta’ theddida għall-ħajja, jistgħu jiġu mmaniġġjati bħala reazzjonijiet severi (eż., Grad 3)

Tabella 2 Modifikazzjonijiet tad-doża mid-doża rakkomandata ta’ lenvatinib ta’ kuljuma

Livell tad-doża

Doża ta’ kuljum

Numru ta’ kapsuli

 

 

 

Doża rakkomandata ta’

18 mg mill-ħalq darba kuljum

Kapsula waħda ta’ 10 mg u żewġ kapsuli ta’

kuljum

4 mg

 

L-ewwel tnaqqis fid-doża

14 mg mill-ħalq darba kuljum

Kapsula waħda ta’ 10 mg u kapsula waħda

ta’ 4 mg

 

 

It-tieni tnaqqis fid-doża

10 mg mill-ħalq darba kuljum

Kapsula waħda ta’ 10 mg

 

 

 

It-tielet tnaqqis fid-doża

8 mg mill-ħalq darba kuljum

Żewġ kapsuli ta’ 10 mg

 

 

 

a Data limitata hi disponibbli għal dożi taħt 8 mg

 

Popolazzjonijiet speċjali

M’hemm l-ebda data disponibbli bil-kombinazzjoni għall-biċċa l-kbira tal-popolazzjonijiet speċjali. L-informazzjoni li ġejja nkisbet mill-esperjenza klinika dwar il-mediċina lenvatinib waħidha f’pazjenti b’kanċer tat-tirojde differenzjat (DTC, differentiated thyroid cancer; ara l-SmPC ta’ Lenvima).

Il-pazjenti kollha minbarra dawk b’indeboliment sever tal-fwied jew tal-kliewi) (ara hawn taħt) għandhom jibdew il-kura bid-doża rakkomandata ta’ 18 mg ta’ lenvatinib ma’ 5 mg ta’ everolimus meħuda darba kuljum, u wara dan, id-doża għandha tiġi aġġustata b’mod addizzjonali fuq il-bażi tat- tollerabilità individwali.

Pazjenti bi pressjoni għolja

Il-pressjoni tad-demm għandha tiġi kkontrollata tajjeb qabel il-kura b’lenvatinib, u għandha tiġi mmonitorjata regolarment matul il-kura (ara sezzjoni 4.4). Irreferi wkoll għal sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

M’hemm l-ebda data disponibbli bil-kombinazzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu tal-kombinazzjoni mhu meħtieġ abbażi tal-funzjoni tal-fwied f’pazjenti b’indeboliment ħafif (Child-Pugh A) jew moderat (Child-Pugh B) tal-fwied. F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C), id-doża rakkomandata tal-bidu ta’ lenvatinib hija ta’ 10 mg meħuda darba kuljum flimkien mad-doża ta’ everolimus rakkomandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal- fwied fl-SmPC ta’ everolimus. Aġġustamenti addizzjonali tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa fuq il-bażi tat-tollerabilità individwali. Il-kombinazzjoni għandha tintuża f’pazjenti b’indeboliment sever tal- fwied biss jekk il-benefiċċju antiċipat jiżboq ir-riskju. Irreferi wkoll għal sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ abbażi tal-funzjoni tal-kliewi f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi. F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi, id-doża rakkomandata tal-bidu hija ta’ 10 mg ta’ lenvatinib ma’ 5 mg ta’ everolimus meħuda darba kuljum. Aġġustamenti addizzjonali tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa fuq il-bażi tat-tollerabilità individwali.

Pazjenti b’mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju ma ġewx studjati, u għalhekk l-użu ta’ lenvatinib f’dawn il-pazjenti mhuwiex rakkomandat. Irreferi wkoll għal sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra.

Popolazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ ibbażat fuq l-età. Dejta limitata hi disponibbli dwar l-użu f’pazjenti li jkollhom ≥75 sena (ara wkoll sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra).

Popolazzjoni pedjatrika

Lenvatinib m’għandux jintuża fi tfal iżgħar minn sentejn minħabba tħassib dwar is-sigurtà identifikati fl-istudji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ lenvatinib fi tfal li għandhom bejn sentejn u 18-il sena ma ġewx determinati s’issa (ara sezzjoni 5.1). M’hemm l-ebda data disponibbli.

Razza

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ ibbażat fuq ir-razza (ara sezzjoni 5.2). Dejta limitata hi disponibbli dwar l-użu f’pazjenti minn oriġini etnika li ma tkunx Kawkasa jew Asjatika (ara wkoll sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra).

Piż tal-ġisem taħt 60 kg

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ ibbażat fuq il-piż tal-ġisem. Dejta limitata hi disponibbli fuq pazjenti b’piż tal-ġisem inqas minn 60 kg b’RCC (ara wkoll sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra).

Pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni ECOG għoli

Pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ta’ 2 jew ogħla, ġew esklużi mill-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1). Il-benefiċċju-riskju f’dawn il-pazjenti ma ġiex evalwat.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Lenvatinib hu għal użu orali. Il-kapsuli għandhom jittieħdu bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin kuljum, mal-ikel jew fuq stonku vojt (ara sezzjoni 5.2). Il-kapsuli jistgħu jinbelgħu sħaħ flimkien mal-ilma. Persuni li jieħdu ħsieb il-pazjent m’għandhomx jiftħu l-kapsula, sabiex jevitaw esponiment ripetut għall-kontenut tal-kapsula.

Alternattivament, il-kapsuli ta’ lenvatinib jista’ jiżdied mingħajr ma tkissirhom jew tgħaffiġhom, ma’ mgħarfa bl-ilma jew meraq tat-tuffieħ f’tazza żgħira biex tipproduċi suspensjoni. Il-kapsuli jridu jitħallew fil-likwidu għal mill-inqas 10 minuti u jitħawdu għal mill-inqas 3 minuti biex tħoll il-qxur tal-kapsuli. Is-suspensjoni għandha tinbela’. Wara li tixrob, l-istess ammont ta’ ilma jew meraq tat- tuffieħ (mgħarfa waħda) fit-tazza jrid jiżdied u jitħawwad,mal-kontenut tat-tazza u jitħawwad għal ftit drabi. Il-likwidu addizzjonali jrid jinbela’.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni għolja

Pressjoni għolja ġiet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’lenvatinib; normalment din isseħħ kmieni fil-kors tal-kura (ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-pressjoni tad-demm (BP) għandha tiġi kkontrollata tajjeb qabel il-kura b’lenvatinib u, jekk il-pazjenti jkunu magħrufa li għandhom pressjoni għolja, għandhom ikunu fuq doża stabbli ta’ terapija kontra l-pressjoni għolja għal mill-inqas ġimgħa qabel il-kura b’lenvatinib. Is-sejba bikrija u l-immaniġġjar effettiv tal-pressjoni għolja huma importanti biex timminimizza l-ħtieġa għal interruzzjonijiet u tnaqqis tad-doża ta’ lenvatinib. Sustanzi kontra l-pressjoni għolja għandhom jinbdew hekk kif BP għolja tiġi kkonfermata.

Il-BP għandha tiġi mmonitorjata wara ġimgħa ta’ kura b’lenvatinib, u mbagħad kull ġimagħtejn għall- ewwel xahrejn, u kull xahar wara dan. L-għażla ta’ kura kontra l-pressjoni għolja għandha tiġi individwalizzata skont iċ-ċirkustanzi kliniċi tal-pazjent u ssegwi l-prattika medika standard. Għal individwi li kienu normotensivi fil-passat, monoterapija b’waħda mill-klassijiet ta’ mediċini kontra l- pressjoni għolja għandha tinbeda meta tiġi osservata BP għolja. Għal dawk il-pazjenti li jkunu diġà fuq mediċina kontra l-pressjoni għolja, id-doża tas-sustanza kurrenti tista’ tiżdied, jekk ikun xieraq, jew sustanza waħda jew aktar ta’ klassi differenti ta’ mediċina kontra l-pressjoni għandha tiżdied. Meta jkun meħtieġ, immaniġġja l-pressjoni għolja kif rakkomandat f’Tabella 3.

Tabella 3 Immaniġġjar rakkomandat ta’ pressjoni għolja

Livell ta’ pressjoni tad-demm (BP)

Azzjoni rakkomandata

BP sistolika ta’ ≥140 mmHg sa <160 mmHg

Kompli lenvatinib u ibda t-terapija kontra l-pressjoni

jew BP dijastolika ta’ ≥90 mmHg sa

għolja, jekk il-pazjent ma jkunx diġà qed jirċeviha

<100 mmHg

JEW

 

Kompli lenvatinib u żid id-doża tat-terapija kurrenti

 

kontra l-pressjoni għolja jew ibda terapija addizzjonali

 

kontra l-pressjoni għolja.

 

 

BP sistolika ta’ ≥160 mmHg jew

1. Waqqaf lenvatinib

BP dijastolika ta’ ≥100 mmHg

2. Meta BP sistolika tkun ta’ ≤150 mmHg, BP

minkejja l-aħjar terapija kontra l-pressjoni

dijastolika ta’ ≤95 mmHg, u l-pazjent kien fuq doża

għolja

stabbli ta’ terapija kontra l-pressjoni għolja għal

 

mill-inqas 48 siegħa, kompli lenvatinib f’doża

 

mnaqqsa (ara sezzjoni 4.2).

 

 

Konsegwenzi ta’ theddida għall-ħajja

Intervent urġenti hu indikat. Waqqaf lenvatinib u ibda

(pressjoni għolja malinna, defiċit

mmaniġġjar mediku adattat.

newroloġiku, jew kriżi ta’ pressjoni għolja)

 

 

 

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt li jkunu qed jieħdu lenvatinib u għal xahar wara li twaqqaf it-trattament (ara sezzjoni 4.6). Bħalissa mhux magħruf jekk lenvatinib iżidx ir-riskju ta’ avvenimenti tromboemboliċi meta kkombinat ma’ kontraċettivi orali.

Proteinurija

Proteinurija ġiet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’lenvatinib; normalment din isseħħ kmieni fil-kors tal- kura (ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-proteina fl-awrina għandha tiġi mmonitorjata regolarment. Jekk id-dipstick ta’ proteinurija fl-awrina jindika livell ta’ ≥2+, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2). Lenvatinib għandu jitwaqqaf fil-każ ta’ sindrome nefrotiku.

Insuffiċjenza u indeboliment tal-kliewi

Avvenimenti ta’ indeboliment tal-kliewi u insuffiċjenza tal-kliewi ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-fattur ta’ riskju primarju identifikat kienet deidratazzjoni u/jew ipovolemija minħabba tossiċità gastrointestinali. Tossiċità gastrointestinali għandha tiġi mmaniġġjata b’mod attiv sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ żvilupp ta’ indeboliment jew insuffiċjenza tal-kliewi. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti li jkunu qed jirċievu mediċini li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin aldosterone minħabba riskju potenzjalment ogħla għal insuffiċjenza akuta tal-kliewi bil-kura kombinata. Interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Jekk il-pazjenti jkollhom indeboliment sever tal-kliewi, id-doża inizjali ta’ lenvatinib għandha tiġi aġġustata (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Disfunzjoni kardijaka

Insuffiċjenza kardijaka (<1%) u tnaqqis fil-porzjon ta’ tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sintomi jew sinjali kliniċi ta’ dikumpensazzjoni kardijaka, għax interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Sindrome ta’ enċefalopatija riversibbli posterjuri (PRES - Posterior reversible encephalopathy syndrome)/Sindrome ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS - Reversible Posterior Leucoencephalopathy Syndrome)

PRES, magħrufa wkoll bħala RPLS, ġiet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (<1%; ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). PRES hu disturb newroloġiku li jista’ jidher bħala wġigħ ta’ ras, aċċessjoni, letarġija, konfużjoni, funzjoni mentali mibdula, għama, u disturbi oħrajn fil-vista jew disturbi newroloġiċi. Pressjoni għolja ħafifa sa severa tista’ tkun preżenti. Immaġni tar-reżonanza manjetika (magnetic resonance imaging) hi meħtieġa biex tikkonferma d-dijanjosi ta’ PRES. Miżuri adattati għandhom jittieħdu biex jikkontrollaw il-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 4.4, Pressjoni għolja). F’pazjenti b’sinjali jew sintomi ta’ PRES, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it- twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Epatotossiċità

Reazzjonijiet avversi relatati mal-fwied, l-aktar irrappurtati b’mod komuni f’pazjenti kkurati b’lenvatinib, kienu jinkludu żidiet f’alanine aminotransferase, żidiet f’aspartate aminotransferase, u żidiet fil-bilirubina fid-demm. Insuffiċjenza tal-fwied u epatite akuta (<1%; ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula) ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib. Każijiet ta’ insuffiċjenza tal-fwied ġeneralment ġew irrappurtati f’pazjenti b’metastasi progressivi tal- fwied. Testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati qabel tinbeda l-kura, imbagħad kull ġimagħtejn għall-ewwel xahrejn u kull xahar wara dan matul il-kura. F’każ ta’ epatotossiċità, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Jekk il-pazjenti jkollhom indeboliment sever tal-fwied, id-doża inizjali ta’ lenvatinib għandha tiġi aġġustata (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Tromboemboliżmi arterjali

Tromboemboliżmi arterjali (inċident ċerebrovaskulari, attakk iskemiku temporanju, u infart mijokardijaku) ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Lenvatinib ma ġiex studjat f’pazjenti li kellhom tromboemboliżmu arterjali fis-6 xhur ta’ qabel, u għalhekk għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bħal dawn. Għandha tittieħed deċiżjoni dwar il-kura bbażat fuq evalwazzjoni tal-benefiċċju/riskju tal-pazjent individwali. Lenvatinib għandu jitwaqqaf wara avveniment trombotiku arterjali.

Emorraġija

Ħruġ ta’ demm serju relatat mat-tumur, li jinkludi avvenimenti emorraġiċi fatali, seħħ fil-provi kliniċi u ġie rrappurtat fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Fis-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, emorraġiji serji u fatali tal-arterja karotide ġew osservati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti b’karċinoma anaplastika tat-tirojde (ATC, anaplastic thyroid carcinoma) milli f’DTC jew tipi oħrajn ta’ tumuri. Il-grad ta’ invażjoni/infiltrazzjoni tat-tumur ta’ vini/arterji maġġuri (eż. arterja karotide) għandu jiġi kkunsidrat minħabba r-riskju potenzjali ta’ emorraġija severa assoċjata mat-tnaqqis fid-daqs tat-tumur/nekrożi wara t-terapija b’lenvatinib. Xi każijiet ta’ ħruġ ta’ demm seħħew b’mod sekondarju ma’ tumur li kien qed jiċkien u formazzjoni fistula, eż. fistuli trakeoesofagali. Każijiet ta’ emorraġija intrakranjali fatali ġew irrappurtati f’xi pazjenti bi jew mingħajr metastasijiet fil-moħħ. Ħruġ ta’ demm f’siti oħrajn, ħlief fil- moħħ (eż. fit-trakea, ħruġ ta’ demm intra-addominali, u fil-pulmun) ġie rrappurtat ukoll.

F’każ ta’ ħruġ ta’ demm, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża, jistgħu jkunu

meħtieġa (ara Sezzjoni 4.2, Tabella 2).

Perforazzjoni gastrointestinali u l-formazzjoni ta’ fistula

Perforazzjoni gastrointestinali jew fistuli ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8). Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, perforazzjoni gastrointestinali u fistuli seħħew f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju bħal operazzjoni jew radjuterapija fil-passat. F’każ ta’ perforazzjoni gastrointestinali u fistula, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Fistula mhux gastrointestinali

Il-pazjenti jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw fistuli meta jiġu kkurati b’lenvatinib. Każijiet ta’ formazzjoni jew tkabbir ta’ fistula li jinvolvu żoni oħrajn tal-ġisem, ħlief l-istonku jew l-imsaren, ġew osservati fil-provi kliniċi u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (eż. fistula trakeali, fistula trakeoesofagali, fistula esofagali, fistula tal-passaġġ ġenitali tal-mara, u fistula tal-ġilda). Operazzjoni u radjuterapija fil-passat jistgħu jkunu fatturi ta’ riskju li jikkontribwixxu. Lenvatinib m’għandux jinbeda f’pazjenti b’fistula, biex jiġi evitat id-deterjorament, u lenvatinib għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti b’involviment esofagali jew tal-passaġġ trakeobronkjali u kwalunkwe fistula ta’ Grad 4 (ara sezzjoni 4.2); informazzjoni limitata hi disponibbli dwar l-użu ta’ interruzzjoni tad-doża jew it-tnaqqis fl-immaniġġjar ta’ avvenimenti oħrajn, iżda aggravament ġie osservat f’xi każijiet, u għandu jkun hemm kawtela. Lenvatinib jista’ jaffettwa b’mod avvers il-proċess tal-fejqan tal-feriti, bħal sustanzi oħrajn tal-istess klassi.

Titwil tal-intervall tal-QT

Titwil tal-intervall tal-QT/QTc ġie rrappurtat b’inċidenza ogħla f’pazjenti kkurati b’lenvatinib milli f’pazjenti kkurati bi plaċebo (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). L- elettrokardjogrammi għandhom jiġu mmonitorjati fil-pazjenti kollha b’attenzjoni speċjali għal dawk bis-sindrome konġenitali ta’ QT twil, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, bradiarritmiji, u dawk li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali magħrufa li jtawlu l-intervall tal-QT, li jinkludu antiarritmiċi ta’ Klassi Ia u III. Lenvatinib għandu jitwaqqaf fil-każ ta’ żvilupp ta’ titwil tal-intervall tal-QT akbar minn

500 ms. Lenvatinib għandu jitkompla b’doża mnaqqsa meta t-titwil tal-QTc ifieq sa < 480 ms jew sal- linja bażi.

Disturbi fl-elettroliti bħal ipokalemija, ipokalċemija, jew ipomanjesemija, iżidu r-riskju ta’ titwil tal- QT: għalhekk, anormalitajiet fl-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati u kkoreġuti fil-pazjenti kollha qabel tinbeda l-kura. Monitoraġġ perjodiku tal-ECG u elettroliti (magnesium, potassium u calcium) għandhom jiġu kkunsidrati matul il-kura. Il-livelli tal-calcium fid-demm għandhom jiġu mmonitorjati mill-inqas kull xahar u l-calcium għandu jiġi sostitwit skont il-ħtieġa matul il-kura b’lenvatinib. Id- doża ta’ lenvatinib għandha tiġi interrotta jew id-doża tiġi aġġustata skont il-ħtieġa skont is-severità, il-preżenza ta’ bidliet fl-ECG, u l-persistenza ta’ ipokalċemija.

Indeboliment ta’ soppressjoni tal-ormon li jistimula t-tirojde/Disfunzjoni tat-tirojde L-ipotirojdiżmu ġie rrappurtat f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-funzjoni tat-tirojde għandha tiġi mmonitorjata qabel il-bidu ta’, u

perjodikament, matul il-kura b’lenvatinib. L-ipotirojdiżmu għandu jiġi kkurat skont il-prattika medika standard biex jinżamm l-istat eutirojde.

Lenvatinib jindebbolixxi s-soppressjoni esoġena tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH - Thyroid Stimulating Hormone) għandhom jiġu mmonitorjati fuq bażi regolari, u l-għoti tal-ormon tat-tirojde għandu jiġi aġġustat biex jilħaq livelli adattati ta’ TSH, skont il-mira terapewtika tal-pazjent.

Dijarea

Id-dijarea ġiet irrappurtata b’mod frekwenti f’pazjenti kkurati b’lenvatinib; din normalment isseħħ kmieni fil-kors tal-kura (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Immaniġġjar mediku fil-pront tad-dijarea għandu jinbeda sabiex jipprevjeni d-deidratazzjoni. Lenvatinib għandu jitwaqqaf fil-każ tal-persistenza ta’ dijarea ta’ Grad 4 minkejja mmaniġġjar mediku.

Popolazzjonijiet speċjali

Dejta limitata hi disponibbli għal pazjenti ta’ oriġini etnika li ma tkunx Kawkasa jew Asjatika, u f’pazjenti li jkollhom ≥75 sena. Lenvatinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bħal dawn, minħabba t-tollerabilità mnaqqsa ta’ lenvatinib f’pazjenti Asjatiċi u pazjenti anzjani (ara sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra).

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ lenvatinib immedjatament wara sorafenib jew kuri oħrajn kontra l- kanċer, u jista’ jkun hemm riskju potenzjali għal tossiċitajiet additivi ħlief jekk ikun hemm perjodu adegwat li fih ma jkunx hemm l-ebda trattament bejn il-kuri. Il-perjodu minimu li fih ma kien hemm l- ebda trattament bejn il-kuri fil-provi kliniċi kien ta’ 4 ġimgħat.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq lenvatinib

Sustanzi kimoterapewtiċi

L-għoti flimkien ta’ lenvatinib, carboplatin, u paclitaxel m’għandu l-ebda impatt sinifikanti fuq il- farmakokinetika ta’ kwalunkwe waħda minn dawn it-3 sustanzi.

L-effett ta’ lenvatinib fuq prodotti mediċinali oħrajn

Substrati ta’ CYP3A

M’hemmx dejta disponibbli li tista’ tintuża biex teskludi r-riskju li lenvatinib jista’ jkun induttur ta’ CYP3A4 jew P-gp fil-passaġġ gastrointestinali. Dan jista’ potenzjalment iwassal għal tnaqqis fl- esponiment għal substrati orali ta’ CYP3A4/P-gp. Dan għandu jiġi kkunsidrat jekk ikunu qed jingħataw fl-istess ħin substrati orali ta’ CYP3A4/P-gp li għalihom li tinżamm l-effikaċja hu importanti ħafna. Substrati ta’ CYP3A4 magħrufa li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (eż. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil jew ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine)) għalhekk għandhom jingħataw b’kawtela f’pazjenti li jkun qed jirċievu lenvatinib.

Kontraċettivi orali

Bħalissa mhux magħruf jekk lenvatinib jistax inaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali, u għalhekk, nisa li jużaw kontraċettivi ormonali orali għandhom iżidu wkoll metodu ta’ kontraċezzjoni mekkaniku (ara sezzjoni 4.6).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fin-nisa

In-nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jevitaw li joħorġu tqal u jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt li jkunu fuq trattament b’lenvatinib u għal mill-inqas xahar wara li jispiċċaw it-trattament. Bħalissa mhux magħruf jekk lenvatinib jistax inaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali, u għalhekk, nisa li jużaw kontraċettivi ormonali orali għandhom iżidu wkoll metodu ta’ kontraċezzjoni mekkaniku.

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ lenvatinib f’nisa tqal. Lenvatinib kien embrijotossiku u teratoġeniku meta ngħata lil firien u l-fniek (ara sezzjoni 5.3).

Lenvatinib m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ikun meħtieġ b’mod ċar, u wara konsiderazzjoni bir-reqqa tal-ħtiġijiet tal-omm u r-riskju lill-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk lenvatinib jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Lenvatinib u l- metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib tal-firien (ara sezzjoni 5.3).

Ir-riskju għat-trabi tat-twelid jew tfal żgħar mhux eskluż, u għalhekk lenvatinib hu kontra-indikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

L-effetti fil-bnedmin mhumiex magħrufa. Madankollu, ġiet osservata tossiċità testikulari u fl-ovarji fil-firien, fil-klieb u fix-xadini (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lenvatinib għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni, minħabba effetti mhux mixtieqa bħal għejja u sturdament. Pazjenti li jkollhom dawn is-sintomi, għandhom jużaw kawtela meta jsuqu jew iħaddmu l-magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ lenvatinib flimkien ma’ everolimus hu bbażat fuq dejta minn 62 individwu, li ppermettiet il-karatterizzazzjoni biss ta’ reazzjonijiet avversi komuni tal-mediċina f’pazjenti b’RCC. Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati f’din is-sezzjoni huma bbażati fuq id-dejta ta’ sigurtà kombinata ta’ 62 pazjent b’RCC (ara sezzjoni 5.1) u 458 pazjent b’DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima).

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti fil-popolazzjonijiet ta’ pazjenti b’RCC u DTC (li jseħħu f’≥30% tal-pazjenti) kienu dijarea (80.6%), pressjoni għolja (70.1%)*, għejja (59.7%), tnaqqis fl-aptit (53.7%), tnaqqis fil-piż (52.6%)*, rimettar (48.4%), dardir (45.2%), proteinurija (38.9%)*, stomatite (36.9%)*, uġigħ ta’ ras (35.8%)*, disfonija (35.6)*, sindrome ta’ eritrodisestesija palmar-plantar (PPE) (34.1%)*, edema periferali (33.9%), u iperkolesterolemija (30.6%). Il-pressjoni għolja u l-proteinurija għandhom tendenza li jseħħu kmieni matul il-kura b’lenvatinib (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula; il-frekwenzi b’asterisk huma mill-popolazzjoni ta’ pazjenti b’DTC).

L-aktar reazzjonijiet avversi serji importanti kienu insuffiċjenza u indeboliment tal-kliewi (11.3%), tromboemboliżmi arterjali (3.9%)*, insuffiċjenza kardijaka (1.6%), emorraġija ċerebrali (1.6%), emorraġija minn tumur intrakranjali (0.7%)*, PRES/RPLS (0.2%)*, u insuffiċjenza tal-fwied (0.2%)* (il-frekwenzi b’asterisk huma mill-popolazzjoni ta’ pazjenti b’DTC).

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), ir-reazzjonijiet avversi wasslu għal tnaqqis fid-doża f’67.7% tal-pazjenti, u 18-il (29.0%) pazjent ma komplewx il-kura. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (≥5%) li rriżultaw fi tnaqqis fid-doża fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus kienu dijarea (21.0%), tromboċitopenija (6.5%), u rimettar (6.5%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi għall-istudji dwar RCC u DTC

Reazzjonijiet avversi simili ġew osservati fil-provi kliniċi f’RCC u DTC. Reazzjonijiet avversi li jseħħu aktar spiss b’terapija kombinata meta mqabbla ma’ lenvatinib mogħti waħdu huma ipotirojdiżmu, (li jinkludi żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde fid-demm), iperkolesterolemija, u dijarea severa.

Tabella 4 turi l-kategoriji ta’ frekwenza tar-reazzjonijiet avversi osservati fil-provi kliniċi għal RCC u DTC.

Il-frekwenzi huma definiti bħala:

 

Komuni ħafna

(≥1/10)

 

Komuni

(≥1/100 sa <1/10)

 

Mhux komuni

(≥1/1,000 sa <1/100)

 

Mhux magħruf

(ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull kategorija ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont serjetà dejjem tonqos.

Tabella 4 Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti fil-provi kliniċi

Sistema tal-

 

 

 

 

Klassifika tal-

 

 

 

 

Organi

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

(Terminoloġija

 

 

 

 

MedDRA*)

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni fl-apparat tal-

 

Axxess perineali

 

infestazzjonijiet

awrina

 

 

 

Disturbi tad-demm

Tromboċitopenijaa

Limfopenijaa

Infart spleniku

 

u tas-sistema

 

 

 

 

limfatika

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Ipotirojdiżmu**

 

 

 

endokrinarja

Żieda fl-ormon li jistimula

 

 

 

 

t-tirojde tad-demm‡**

 

 

 

Disturbi fil-

Ipokalċemija‡

Deidratazzjoni

 

 

metaboliżmu u n-

Iperkolesterolemijab**

Ipomanjesemijab

 

 

nutrizzjoni

Ipokalemija

 

 

 

 

Tnaqqis fl-aptit

 

 

 

 

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Insomnja

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Sturdament

Inċident

Sindrome ta’

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

ċerebrovaskulari

enċefalopatija

 

 

Indeboliment fis-sens tat-

 

riversibbli posterjuri

 

 

togħma

 

Monoparesi

 

 

 

 

Attakk iskemiku

 

 

 

 

temporanju

 

Disturbi fil-qalb

 

Infart mijokardijakuċ,†

 

 

 

 

Insuffiċjenza kardijaka

 

 

 

 

Titwil tal-QT fl-

 

 

 

 

elettrokardjogramm

 

 

 

 

Tnaqqis fil-porzjon ta’

 

 

 

 

tfigħ ’il barra (ejection

 

 

 

 

fraction)

 

 

Disturbi vaskulari

Emorraġijad, †,‡

 

 

 

 

Pressjoni għoljae,‡

 

 

 

 

Pressjoni baxxa

 

 

 

Disturbi

Disfonija

Emboliżmu pulmonari

 

 

respiratorji, toraċiċi

 

 

 

 

u medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Dijarea‡**

Fistula anali

 

 

intestinali

Uġigħ gastrointestinali u

Gass

 

 

 

addominalif

 

 

 

 

Rimettar

 

 

 

 

Dardir

 

 

 

 

Infjammazzjoni oralig

 

 

 

 

Uġigħ fil-ħalqh

 

 

 

 

Stitikezza

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

Żieda f’aspartate

Ħsara

 

fil-marrara

 

aminotransferase

epatoċellulari/epatitei

 

 

 

Ipoalbuminemija

 

 

 

 

Żieda f’alanine

 

 

 

 

aminotransferase‡

 

 

 

 

Żieda f’alkaline

 

 

 

 

phosphatase

 

 

 

 

Funzjoni anormali tal-

 

 

 

 

fwied

 

 

 

 

Żieda f’gamma-

 

 

 

 

glutamyltransferasek

 

 

 

 

Żieda fil-bilirubina fid-

 

 

 

 

demm

 

 

Sistema tal-

 

 

 

 

Klassifika tal-

 

 

 

 

Organi

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

(Terminoloġija

 

 

 

 

MedDRA*)

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Sindrome ta’

Iperkeratożi

 

 

fit-tessuti ta’ taħt

eritrodisestesija palmar-

 

 

 

il-ġilda

plantar

 

 

 

 

Eritema palmar

 

 

 

 

Raxx

 

 

 

 

Alopeċja

 

 

 

Disturbi muskolu-

Uġigħ fid-dahar

 

 

 

skeletriċi u tat-

Artralġja

 

 

 

tessuti konnettivi

Mijalġja

 

 

 

 

Uġigħ fl-estremitajiet

 

 

 

 

Uġigħ muskoloskeletriku

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

Proteinurija

Insuffiċjenza tal-

 

 

u fis-sistema

 

kliewij,†,‡

 

 

urinarja

 

Indeboliment tal-

 

 

 

 

kliewi

 

 

 

 

Żieda fil-kreatinina

 

 

 

 

tad-demm

 

 

 

 

Żieda fl-urea fid-demm

 

 

Disturbi ġenerali u

Għejja

Telqa

 

Fistula mhux

kondizzjonijiet ta’

Astenija

 

 

gastrointestinalik

mnejn jingħata

Edema periferali

 

 

 

*: Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) verżjoni 17.1. It-termini ppreferuti ġew assenjati mill-ġdid għall-SOC li kienet l-iktar rilevanti għall-organu fil-mira.

** Dawn ir-reazzjonijiet avversi jseħħu aktar ta’ spiss bit-terapija kombinata meta mqabbla ma’ lenvatinib mogħti waħdu.

: Tinkludi każijiet b’riżultat fatali.

‡: Ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula għal aktar dettalji. It-termini li ġejjin ġew ikkombinati:

a:Tromboċitopenija tinkludi tromboċitopenija u tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits. Limfopenija tinkludi limfopenija u tnaqqis fl- għadd tal-limfoċiti.

b:Ipomanjesemija tinkludi ipomanjesemija u tnaqqis fl-għadd tal-magnesium fid-demm. Iperkolesterolemija tinkludi iperkolesterolemija u żieda tal-kolesterol fid-demm.

ċ: Infart mijokardijaku jinkludi infart mijokardijaku u infart mijokardijaku akut.

d.Emorraġija tinkludi: epistassi, emoptisi, ematurja, kontużjoni, ematokeżija, ħruġ ta’ demm mill-ħanek, tikek żgħar vjola fuq il-ġilda, emorraġija pulmonari, emorraġija mir-rektum, demm preżenti fl-awrina, ematoma, emorraġija vaġinali, emorraġija konġuntivali, emorraġija tal-murliti, emorraġija minn tumur intrakranjali, emorraġija larinġeali, ekkimożi, żieda fit-tendenza li titbenġel, emorraġija wara xi proċedura, purpura, emorraġija tal-ġilda, tiċrit ta’ anewriżmu, emorraġija arterjali, emorraġija fl-għajn, emorraġija gastrika, gastroduwodenite emorraġika, emorraġija gastrointestinali, ematemesi, emorraġija, puplesija emorraġika, melaena, mestrwazzjoni esaġerata, ħruġ ta’ demm mid-dwiefer, haemothorax, emorraġija wara l-menopawsa, proktite emorraġika, ematoma fil-kliewi, emorraġija fil-milsa, emorraġiji taħt id-dwiefer, emorraġija subarakinojde, emorraġija trakeali, emorraġija minn tumur.

e:Pressjoni għolja tinkludi: pressjoni għolja, kriżi ipertensiva, żieda fil-pressjoni dijastolika tad-demm, u żieda fil-pressjoni tad-demm.

f:Uġigħ gastrointestinali u addominali jinkludi: skumdità addominali, uġigħ addominali, uġigħ fil-parti addominali t’isfel, uġigħ fil-parti addominali ta’ fuq, sensittività addominali, skonfort epigastriku, u wġigħ gastrointestinali.

g:Infjammazzjoni orali tinkludi: ulċera aftuża, stomatite, glossite, ulċerazzjoni fil-ħalq, u infjammazzjoni mukożali.

h:Uġigħ orali jinkludi: uġigħ orali, glossodinija, u wġigħ orofarinġeali.

i:Ħsara epatoċellulari u epatite jinkludu: ferita fil-fwied ikkaġunata mill-mediċina, steatożi tal-fwied, u ferita kolestatika fil-fwied.

j:Insuffiċjenza tal-kliewi jinkludu: insuffiċjenza prerenali akuta, insuffiċjenza tal-kliewi, ferita akuta tal-kliewi, u nekrożi tubulari tal-kliewi.

k:Fistula mhux gastrointestinali tinkludi każijiet ta’ fistula li sseħħ barra mill-istonku u l-imsaren, bħal fistula trakeali, fistula trakeoesofagali, fistula esofagali, fistula tal-passaġġ ġenitali tal-mara, u fistula tal-ġilda.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), pressjoni għolja, ġiet irrappurtata f’41.9% tal-pazjenti fil- grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus (l-inċidenza ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew Grad 4 kienet ta’ 12.9%) u 10.0% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus (l-inċidenza ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew Grad 4 kienet ta’ 2.0%). Iż-żmien medjan għall-bidu

fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus kien ta’ 4.9 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 6.9 ġimgħat (Grad ≥ 3).

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), pressjoni għolja (li tinkludi pressjoni għolja, kriżi ipertensiva, żieda fil-pressjoni dijastolika tad-demm, u żieda fil-pressjoni tad-demm), ġew irrappurtati fi 72.8% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u f’16.0% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo. Iż-żmien medjan għall-bidu f’pazjenti kkurati b’lenvatinib kien ta’ 16-il jum. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 jew ogħla (li jinkludu 1 reazzjoni ta’ Grad 4) seħħew f’44.4% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib meta mqabbla ma’ 3.8% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo. Il-maġġoranza tal-każijiet irkupraw jew fiequ wara l-interruzzjoni jew it-tnaqqis tad-doża, li seħħew fi 13.0% u 13.4% tal-pazjenti, rispettivament. F’1.1% tal-pazjenti, il-pressjoni għolja wasslet għat-twaqqif permanenti tal-kura.

Proteinurija (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), proteinurija ġiet irrappurtata fi 30.6% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus (8.1% kienu ta’ Grad 3) u 14.0% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus (2.0% kienu ta’ Grad 3). Il-medjan taż-żmien għall-bidu ta’ proteinurija kien ta’ 6.1 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 20.1 ġimgħa (Grad >3) fil-grupp ta’ pazjenti kkurati b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Il-proteinurija wasslet għal twaqqif permanenti tal-kura f’4.8% tal-pazjenti.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), il-proteinurija ġiet irrappurtata fi 33.7% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u fi 3.1% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo. Il-medjan taż-żmien għall-bidu kien ta’ 6.7 ġimgħat. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 seħħew f’10.7% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u fl-ebda pazjent ikkurat bi plaċebo. Il-maġġoranza tal-każijiet kellhom riżultat ta’ rkupru jew fejqan wara l- interruzzjoni jew it-tnaqqis tad-doża, li seħħew f’16.9% u 10.7% tal-pazjenti, rispettivament. Il- proteinurja wasslet għal twaqqif permanenti tal-kura f’0.8% tal-pazjenti.

Insuffiċjenza u indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), 8.1% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib u everolimus, żviluppaw insuffiċjenza tal-kliewi, u 3.2% żviluppaw indeboliment tal-kliewi (9.7% tal- pazjenti kellhom avveniment ta’ indeboliment jew insuffiċjenza tal-kliewi ta’ Grad 3). Fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus waħdu, 2.0% tal-pazjenti żviluppaw insuffiċjenza tal-kliewi (2.0% kienu ta’ Grad 3).

Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), 5.0% tal-pazjenti żviluppaw insuffiċjenza tal-kliewi u 1.9% żviluppaw indeboliment tal-kliewi (3.1% tal-pazjenti kellhom avveniment ta’ Grad ≥ 3 f’każ ta’ insuffiċjenza jew indeboliment tal-kliewi). Fil-grupp tal-plaċebo, 0.8% tal-pazjenti żviluppaw insuffiċjenza jew indeboliment tal-kliewi (0.8% kienu ta’ Grad ≥ 3).

Disfunzjoni kardijaka (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), porzjon ta’ tfigħ ’il barra mnaqqas/insuffiċjenza kardijaka ġew irrappurtati f’4.8% tal-pazjenti (3.2% kienu ta’ Grad ≥ 3) fil-grupp li ġie kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus, u 4.0% fil-grupp ta’ everolimus (2.0% kienu Grad ≥ 3). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ porzjon ta’ tfigħ ’il barra mnaqqas u insuffiċjenza kardijaka kien ta’ 15.7 ġimgħat (kwalunkwe grad), u 32.8 ġimgħa (Grad ≥ 3) fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus.

Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), porzjon ta’ tfigħ ’il barra mnaqqas/insuffiċjenza kardijaka ġie rrappurtat f’6.5% tal-pazjenti (1.5% kienu ta’ Grad ≥ 3) fil-grupp li kien ikkurat b’lenvatinib, u 2.3% fil-grupp tal-plaċebo (l-ebda wieħed ma kien ta’ Grad ≥ 3).

Sindrome ta’ enċefalopatija riversibbli posterjuri (PRES - Posterior reversible encephalopathy syndrome)/Sindrome ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS - Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), kien hemm avveniment wieħed ta’ PRES (Grad 3) fil-grupp ikkurat b’lenvatinib, li seħħ wara 18.4 ġimgħat ta’ kura. Ma kien hemm l-ebda rapporti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus, jew fil-grupp ikkurat b’everolimus waħdu.

Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), kien hemm 1 avveniment ta’ PRES (Grad 2) fil-grupp ikkurat b’lenvatinib, u l-ebda rapporti fil-grupp tal-plaċebo.

Fost 1,166-il pazjent ikkurati b’lenvatinib, kien hemm 4 każijiet (0.3%) ta’ PRES (0.3% kienu ta’ Grad 3 jew 4), li kollha fiequ wara l-kura/jew interruzzjoni tad-doża, jew twaqqif permanenti.

Epatotossiċità (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), l-iktar reazzjonijiet avversi relatati mal-fwied li ġew irrappurtati b’mod komuni fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus kienu żidiet tal-livelli tal-enzimi fil-fwied, li jinkludu żidiet f’alanine aminotransferase (9.7%), aspartate aminotransferase (4.8%), alkaline phosphatase (4.8%), u bilirubina fid-demm (3.2%). Iż-żmien medjan għall-bidu ta’ avvenimenti fil-fwied f’pazjenti kien ta’ 6.7 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 14.2 ġimgħat (Grad ≥ 3) fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 relatati mal-fwied seħħew fi 3.2% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Reazzjonijiet relatati mal-fwied wasslu għal interruzzjonijiet fid-doża u tnaqqis f’1.6% u 1.6% tal- pazjenti, rispettivament, u għall-waqfien permanenti fi 3.2% tal-pazjenti.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), l-iktar reazzjonijiet avversi relatati mal-fwied li ġew irrappurtati b’mod komuni kienu ipoalbuminemija (9.6% lenvatinib vs 1.5% plaċebo) u żidiet fil- livelli tal-enzimi fil-fwied, li jinkludu żidiet f’alanine aminotransferase (7.7% lenvatinib vs. 0 plaċebo), aspartate aminotransferase (6.9% lenvatinib vs. 1.5% plaċebo), u bilirubina fid-demm (1.9% lenvatinib vs. 0 plaċebo). Iż-żmien medjan għall-bidu ta’ reazzjonijiet fil-fwied f’pazjenti kkurati b’lenvatinib kien ta’ 12.1 ġimgħat. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 jew ogħla relatati mal-fwied (li jinkludu każ 1 ta’ Grad 5 ta’ insuffiċjenza tal-fwied) seħħew f’5.4% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib meta mqabbla ma’ 0.8% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo. Reazzjonijiet relatati mal-fwied wasslu għal interruzzjonijiet fid-doża u tnaqqis f’4.6% u 2.7% tal-pazjenti, rispettivament, u għal twaqqif permanenti f’0.4%.

Fost 1,166-il pazjenti kkurati b’lenvatinib, kien hemm 3 każijiet (0.3%) ta’ insuffiċjenza tal-fwied, kollha b’riżultat fatali. Wieħed seħħ f’pazjent bla ebda metastasi tal-fwied. Kien hemm ukoll każ ta’ epatite akuta f’pazjent mingħajr metastasi tal-fwied.

Tromboemboliżmi arterjali (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), 1.6% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus irrappurtaw avvenimenti tromboemboliċi arterjali. Iż-żmien sal-bidu kien ta’ 69.6 ġimgħat. Fil-grupp ta’ everolimus, 6.0% tal-pazjenti rrappurtaw tromboemboliżmu arterjali (4.0% kienu ta’ Grad ≥ 3). Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), avvenimenti tromboemboliċi arterjali ġew irrappurtati f’5.4% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u fi 2.3% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo.

Fost 1,166 pazjent ikkurati b’lenvatinib, kien hemm 5 każijiet (0.4%) ta’ tromboemboliżmi arterjali (3 każijiet ta’ infart mijokardijaku u 2 każijiet ta’ inċident ċerebrovaskulari) b’riżultat fatali.

Emorraġija (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), emorraġija ġiet irrappurtata fi 38.7% (8.1% kienu ta’

Grad ≥ 3) tal-grupp ta’ pazjenti kkurati b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Reazzjonijiet li seħħew b’inċidenza ta’ ≥2.0% fuq il-plaċebo kienu: epistassi (22.6%), ematurija (4.8%), ematoma (3.2%), u emorraġija gastrika (3.2%). Iż-żmien medjan għall-ewwel bidu kien ta’ 10.2 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 7.6 ġimgħat (Grad ≥ 3) fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. L-inċidenza ta’ emorraġija serja kienet ta’ 4.8% (emorraġija ċerebrali, emorraġija gastrika u emartrożi). Twaqqif minħabba avvenimenti emorraġiċi seħħ fi 3.2% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Kien hemm każ wieħed ta’ emorraġija ċerebrali fatali fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus, u każ wieħed ta’ emorraġija fatali intrakranjali fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), emorraġija ġiet irrappurtata f’34.9% (1.9% kienu ta’ Grad ≥ 3) tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u fi 18.3% (3.1% kienu ta’ Grad ≥ 3) tal-pazjenti ikkurati bi plaċebo. Reazzjonijiet li seħħew b’inċidenza ta’ ≥0.75% fuq il-plaċebo kienu: epistassi (11.9%),

ematurija (6.5%), kontużjoni (4.6%), ħruġ ta’ demm mill-ħanek (2.3%), ematokeżija (2.3%), emorraġija mir-rektum (1.5%), ematoma (1.1%), emorraġija mill-murliti (1.1%), emorraġija larinġeali (1.1%), tikek żgħar vjola fuq il-ġilda (1.1%), u emorraġija minn tumur intrakranjali (0.8%). F’din il- prova, kien hemm każ wieħed ta’ emorraġija intrakranjali fatali fost 16-il pazjent li rċivew lenvatinib u li kellhom metastasi tas-CNS fil-linja bażi.

Iż-żmien medjan għall-ewwel bidu f’pazjenti kkurati b’lenvatinib kien ta’ 10.1 ġimgħat. Ma ġew osservati l-ebda differenzi bejn pazjenti kkurati b’lenvatinib u pazjenti kkurati bi plaċebo, fl-inċidenzi ta’ reazzjonijiet avversi serji (3.4% vs 3.8%), reazzjonijiet li wasslu għal twaqqif prematur (1.1% vs 1.5%), jew reazzjonijiet li wasslu għall-interruzzjoni (3.4% vs. 3.8%) jew it-twaqqif (0.4% vs. 0) tad- doża.

Fost 1,166-il pazjent ikkurati b’lenvatinib, Grad 3 jew aktar ġiet irrappurtata fi 2% tal-pazjenti,

3 pazjenti (0.3%) kellhom emorraġija ta’ Grad 4, u 5 pazjenti (0.4%) kellhom reazzjoni ta’ Grad 5 li tinkludi emorraġija arterjali, aċċessjoni emorraġika, emorraġija minn tumur intrakranjali, emoptisi u emorraġija tat-tumur.

Ipokalċemija (ara sezzjoni 4.4 Titwil fl-intervall tal-QT)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), ipokalċemija ġiet irrappurtata fi 8.1% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus (3.2% kienu ta’ Grad ≥ 3), u 4.0% tal- pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus (l-ebda wieħed ma kien ta’ Grad ≥ 3). Iż-żmien medjan għall-bidu ta’ ipokalċemija kien ta’ 28.3 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 45.9 ġimgħat (Grad ≥ 3) fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Kien hemm TEAE (treatment-emergent adverse event, avveniment avvers li jiżviluppa mill-kura) wieħed ta’ Grad 4. L-ebda avvenimenti ta’ ipokalċemija ma kienu jeħtieġu tnaqqis fid-doża jew interruzzjoni tad-doża, u l-ebda pazjent ma waqqaf il-kura b’mod permanenti minħabba ipokalċemija.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), l-ipokalċemija ġiet irrappurtata fi 12.6% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib kontra l-ebda każijiet fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo. Iż-żmien medjan għall- ewwel bidu f’pazjenti kkurati b’lenvatinib kien ta’ 11.1 ġimgħat. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’5.0% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib vs 0 pazjenti kkurati bi plaċebo. Il-biċċa l-kbira tar- reazzjonijiet fiequ wara kura ta’ appoġġ, mingħajr interruzzjoni jew tnaqqis tad-doża, li seħħew f’1.5% u 1.1% tal-pazjenti, rispettivament; 1 pazjent b’ipokalċemija ta’ Grad 4 waqqaf il-kura b’mod permanenti.

Perforazzjoni gastrointestinali u l-formazzjoni ta’ fistula (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), 1.6% tal-każijiet ta’ appendiċite perforata (ta’ Grad 3) fil- grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus; ma kien hemm l-ebda rapporti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib jew b’everolimus.

Fl-istudju DTC, avvenimenti ta’ perforazzjoni gastrointestinali jew fistula ġew irrappurtati f’1.9% tal- pazjenti kkurati b’lenvatinib u f’0.8% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo.

Fistuli mhux gastrointestinali (ara sezzjoni 4.4)

L-użu ta’ lenvatinib ġie assoċjat ma’ każijiet ta’ fistuli, li jinkludu reazzjonijiet li jirriżultaw fil-mewt. Rapporti ta’ fistuli li jinvolvu żoni tal-ġisem ħlief l-istonku jew fl-imsaren, ġew osservati f’indikazzjonijiet varji. Reazzjonijiet ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il-kura, li varjaw minn ġimagħtejn sa aktar minn sena mill-bidu ta’ lenvatinib, b’dewmien medjan ta’ madwar 3 xhur.

Titwil tal-intervall tal-QT (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), żidiet fl-intervall tal-QTc li kienu akbar minn 60 ms, ġew irrappurtati fi 11% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. L-inċidenza ta’ intervall tal-QTc akbar minn 500 ms kien ta’ 6% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Ma kien hemm l-ebda rapporti ta’ titwil tal-intervall tal-QTc akbar minn 500 ms jew ta’ żidiet akbar minn 60 ms li seħħew fil-grupp ikkurat b’everolimus.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), titwil fl-intervall tal-QT/QTc ġie rrappurtat fi 8.8% tal- pazjenti kkurati b’lenvatinib u f’1.5% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo. L-inċidenza tat-titwil

fl-intervall tal-QT ta’ aktar minn 500 ms kienet ta’ 2% fil-pazjenti kkurati b’lenvatinib meta mqabbla ma’ l-ebda rapporti fil-grupp tal-plaċebo.

Żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde tad-demm (ara sezzjoni 4.4 Indeboliment ta’ soppressjoni tal- ormon li jistimula t-tirojde/Disfunzjoni tat-tirojde) (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), l-ipotirojdiżmu seħħ f’24% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus, u fi 2% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus. L-avvenimenti kollha ta’ ipotirojdiżmu fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus kienu ta’ Grad 1 jew 2. F’pazjenti b’TSH normali fil-linja bażi, ġiet osservata żieda fil-livell ta’ TSH wara l-linja bażi f’60.5% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus meta mqabbla ma’ xejn f’pazjenti kkurati li kienu qed jirċievu everolimus waħdu.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), 88% tal-pazjenti kollha kellhom livell ta’ TSH fil-linja bażi li kien inqas minn jew daqs 0.5 mU/L. F’dawk il-pazjenti b’TSH normali fil-linja bażi, ġiet osservata żieda fil-livell ta’ TSH ’il fuq minn 0.5 mU/L wara l-linja bażi f’57% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib meta mqabbla ma’ 14% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Dijarea (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), id-dijarea ġiet irrappurtata fi 80.6% tal-pazjenti fil-grupp li ġie kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus (21.0% kienu ta’ Grad ≥ 3) u f’34.0% tal-pazjenti fil- grupp ikkurat b’everolimus (2.0% kienu ta’ Grad ≥ 3). Iż-żmien medjan sal-bidu kien ta’ 4.1 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 8.1 ġimgħat (Grad ≥ 3) fil-grupp ta’ lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Id- dijarea kienet l-aktar kawża frekwenti ta’ interruzzjoni/tnaqqis tad-doża u reggħet seħħet minkejja t- tnaqqis fid-doża. Id-dijarea rriżultat fi twaqqif f’pazjent wieħed.

Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), id-dijarea ġiet irrappurtata fi 67.4% tal-pazjenti fil- grupp li kien ikkurat b’lenvatinib (9.2% kienu ta’ Grad ≥ 3) u f’16.8% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bil-plaċebo (l-ebda wieħed ma kien ta’ Grad ≥ 3).

Popolazzjoni pedjatrika

Ara sezzjoni 4.2) għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

Popolazzjonijiet speċjali oħrajn

Anzjani

Hemm dejta limitata dwar pazjenti li jkollhom ≥75 sena b’RCC. Madankollu f’DTC, pazjenti li kellhom ≥75 sena kienu aktar probabbli li jkollhom pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4, proteinurija, tnaqqis fl-aptit, u deidratazzjoni.

Sess tal-persuna

F’pazjenti b’DTC, in-nisa kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja (li tinkludi pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4), proteinurija, u PPE, filwaqt li l-irġiel kellhom inċidenza ogħla ta’ porzjon ta’ tfigħ ’il barra mnaqqas u perforazzjoni gastrointestinali u l-formazzjoni ta’ fistula.

Oriġini etnika

Hemm dejta limitata dwar pazjenti Asjatiċi b’RCC. Madankollu, f’DTC, pazjenti Asjatiċi kellhom inċidenza ogħla minn pazjenti Kawkasi ta’ edema periferali, pressjoni għolja, għejja, PPE, proteinurija, tromboċitopenija, u żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde tad-demm.

Pressjoni għolja fil-linja bażi

F’DTC, pazjenti bi pressjoni għolja fil-linja bażi kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja, proteinurija, dijarea, u deidratazzjoni, u kellhom każijiet aktar serji ta’ deidratazzjoni, pressjoni baxxa, emboliżmu pulmonari, effużjoni plewlari malinna, fibrillazzjoni atrijali, u sintomi GI (uġigħ addominali, dijarea, rimettar) ta’ Grad 3 jew 4. F’RCC, pazjenti bi pressjoni għolja fil-linja bażi, kellhom inċidenza ogħla ta’ deidratazzjoni, għejja, u pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4.

Dijabete fil-linja bażi

F’RCC, pazjenti b’dijabete fil-linja bażi, kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja, ipertrigliċeridemija u insuffiċjenza akuta tal-kliewi ta’ Grad 3 jew 4.

Indeboliment tal-fwied

Hemm dejta limitata dwar pazjenti b’indeboliment tal-fwied f’RCC. Madankollu, f’pazjenti b’DTC b’indeboliment tal-fwied fil-linja bażi kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja u PPE, u inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4, astenja, għejja, u ipokalċemija, meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied.

Indeboliment tal-kliewi

F’DTC, pazjenti b’indeboliment tal-kliewi fil-linja bażi kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4, proteinurija, għejja, stomatite, edema periferali, tromboċitopenija, deidratazzjoni, QT imtawwal fuq l-elettrokardjogramm, ipotirojdiżmu, iponatremija, żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde tad-demm, pnewmonja meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi. Dawn il-pazjenti kellhom ukoll inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet tal-kliewi u tendenza lejn inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet tal-fwied. F’RCC, pazjenti b’indeboliment tal-kliewi fil-linja bażi, kellhom inċidenza ogħla ta’ għejja ta’ Grad 3.

Pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <60 kg

Hemm dejta limitata dwar pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <60 kg f’RCC. Madankollu, f’pazjenti b’DTC b’piż baxx tal-ġisem (<60 kg) kellhom inċidenza ogħla ta’ PPE, proteinurija ta’ Grad 3 jew 4, ipokalċemija u iponatremija, u tendenza lejn inċidenza ogħla ta’ tnaqqis fl-aptit ta’ Grad 3 jew 4.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ogħla dożi ta’ lenvatinib studjati klinikament kienu 32 mg u 40 mg kuljum. Żbalji aċċidentali tal- medikazzjoni li rriżultaw f’dożi waħidhom ta’ 40 sa 48 mg seħħew ukoll fil-provi kliniċi. L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina osservati b’mod frekwenti f’dawn id-dożi kienu pressjoni għolja, dardir, dijarea, għejja, stomatite, proteinurija, uġigħ ta’ ras, u aggravament ta’ PPE. Kien hemm ukoll rapporti ta’ doża eċċessiva b’lenvatinib li jinvolvu għotjiet ta’ dożi waħidhom ta’ 6 sa 10 darbiet tad- doża rakkomandata ta’ kuljum. Dawn il-każijiet ġew assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta’ lenvatinib (i.e. insuffiċjenza tal-kliewi u kardijaka), jew kienu mingħajr reazzjonijiet avversi.

M’hemm l-ebda antidot speċifiku għal doża eċċessiva b’lenvatinib. F’każ ta’ doża eċċessiva ssuspettata, lenvatinib għandu jitwaqqaf u għandha tingħata kura ta’ appoġġ skont il-ħtieġa.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: aġenti antineoplastiċi, inibituri ta’ proteina kinase; Kodiċi ATC: L01XE29

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lenvatinib hu inibitur tar-riċettur ta’ kinase tyrosine (RTK) li jinibixxi b’mod selettiv l-attivitajiet ta’ kinase tar-riċetturi tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), u VEGFR3 (FLT4), flimkien ma’ RTKs oħrajn relatati mal-passaġġi proanġjoġeniċi u onkoġeniċi, li jinkludu riċetturi tal-fattur tat-tkabbir fibroblast (FGF) FGFR1, 2, 3, u 4, ir-riċettur tal-

fattur tat-tkabbir miksub mill-plejtlits (PDGF) PDGFRα, KIT, u RET. Il-kombinazzjoni ta’ lenvatinib u everolimus wriet żieda fl-attività antianġjoġenika u antitumorika, kif muri mit-tnaqqis tal- proliferazzjoni taċ-ċelluli endoteljali tal-bniedem, formazzjoni ta’ tubi, u senjalazzjoni VEGF in vitro u volum tat-tumur f’mudelli xenograft tal-ġrieden ta’ kanċer taċ-ċelluli tal-kliewi bniedem, akbar minn kull mediċina waħidha.

Għalkemm ma ġiex studjat direttament ma’ lenvatinib, il-mekkaniżmu ta’ azzjoni (mechanism of action - MOA) għal pressjoni għolja hu postulat li jiġi medjat mill-inibizzjoni ta’ VEGFR2 f’ċelluli endoteljali vaskulari. Bl-istess mod, għalkemm ma ġiex studjat direttament, l-MOA għal proteinurija hu postulat li jiġi medjat minn regolazzjoni ’l isfel ta’ VEGFR1 u VEGFR2 fil-podoċiti tal- glomerulus.

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni għal ipotirojdiżmu ma jistax jiġi spjegat b’mod sħiħ.

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni għall-aggravament ta’ iperkolesterolemija bil-kombinazzjoni ma ġiex studjat b’mod dirett u mhuwiex spjegat b’mod sħiħ.

Għalkemm mhux studjat b’mod dirett, l-MOA għall-aggravament tad-dijarea bil-kombinazzjoni hu postulat li jiġi medjat mill-indeboliment tal-funzjoni intestinali relatata mal-MOAs għall-mediċini individwali – VEGF/VEGFR u inibizzjoni ta’ c-KIT minn lenvatinib flimkien ma’ inibizzjoni ta’ mTOR/NHE3 minn everolimus.

Effikaċja klinika u sigurtà

Twettqet prova multiċentrika, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, open-label, biex tistabbilixxi s-sigurtà u l-effikaċja ta’ lenvatinib mogħti waħdu jew flimkien ma’ everolimus f’individwi b’RCC avvanzat jew metastatiku, li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni. L-istudju kien jikkonsisti minn sejba ta’ doża ta’ Fażi 1b u porzjon ta’ Fażi 2. Il-porzjon ta’ Fażi 1b kien jinkludi 11-il pazjent li rċivew il-kombinazzjoni ta’ 18 mg ta’ lenvatinib flimkien ma’ 5 mg ta’ everolimus. Il-porzjon ta’ Fażi 2 irreġistra total ta’ 153 pazjent b’RCC avvanzat jew metastatiku li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni wara kura waħda fil-passat b’VEGF immirat. Total ta’ 62 pazjent irċivew il-kombinazzjoni ta’ lenvatinib u everolimus fid-doża rakkomandata. Il-pazjenti kienu meħtieġa, fost l-oħrajn, li jkollhom konferma istoloġika ta’ RCC predominanti taċ-ċelluli ċari, evidenza radjografika ta’ progressjoni tal-marda skont ir-Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 (RECIST 1.1), terapija waħda fil-passat b’VEGF immirat, u Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ta’ 0 jew 1.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali f’wieħed mit-3 partijiet tal-istudju: 18 mg ta’ lenvatinib flimkien ma’ 5 mg ta’ everolimus, 24 mg ta’ lenvatinib jew 10 mg ta’ everolimus bl-użu ta’ proporzjon ta’ 1:1:1. Il-pazjenti ġew stratifikati skont il-livell ta’ emoglobina (≤13 g/dL vs. >13 g/dL għall-irġiel, u ≤11.5 g/dL vs >11.5 g/dL għan-nisa) u calcium fis-serum ikkoreġut (≥10 mg/dL vs. <10 mg/dL) Il- medjan tad-doża medja ta’ kuljum fil-parti tal-istudju dwar il-kombinazzjoni f’kull individwu kien ta’ 13.5 mg ta’ lenvatinib (75.0% tad-doża intenzjonata ta’ 18 mg) u 4.7 mg ta’ everolimus (93.6% tad- doża intenzjonata ta’ 5 mg).Il-livell tad-doża finali fil-parti tal-istudju dwar il-kombinazzjoni tad-doża kien ta’ 18 mg għal 29% tal-pazjenti, 14 mg għal 31% tal-pazjenti, 10 mg għal 23% tal-pazjenti, 8 mg għal 16% tal-pazjenti u 4 mg għal 2% tal-pazjenti.

Mill-153 pazjent allokati b’mod każwali, 73% kienu rġiel, l-età medjana kienet ta’ 61 sena, 37% kellhom 65 sena jew aktar, 7% kellhom 75 sena jew aktar, u 97% kienu Kawkasi. Il-metastasi kienet preżenti f’95% tal-pazjenti, u mard avvanzat li ma jistax jitneħħa permezz ta’ operazzjoni kien preżenti f’5%. Il-pazjenti kollha kellhom ECOG PS fil-linja bażi jew ta’ 0 (55%) jew ta’ 1 (45%), b’distribuzzjoni simili fit-3 gruppi ta’ kura. Riskju ta’ pronjosi batuta ta’ Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ġie osservat f’39% tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, 44% fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib u 38% fil-parti tal-istudju dwar everolimus. Riskju ta’ pronjosi batuta ta’ International mRCC Database Consortium (IMDC) ġie osservat f’20% tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, 23% fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib, u 24% fil-parti tal-istudju dwar everolimus. Iż-żmien medjan mid-dijanjosi sal-ewwel doża kien ta’ 32 xahar fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, u 33 xahar fil-fil-parti

tal-istudju dwar dwar lenvatinib, u 26 xahar fil-parti tal-istudju dwar everolimus. Il-pazjenti kollha kienu ġew ikkurati b’1 inibitur ta’ VEGF fil-passat; 65% b’sunitinib, 23% b’pazopanib, 4% b’tivozanib, 3% b’bevacizumab, u 2% kull wieħed b’sorafenib jew b’axitinib.

Il-kejl tar-riżultat tal-effikaċja primarja, ibbażat fuq rispons tat-tumur evalwat mill-investigatur, kienet sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS, progression-free survival) tal-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, kontra l-parti tal-istudju dwar everolimus, u tal-parti tal-istudju dwar lenvatinib kontra l-parti tal-istudju dwar everolimus. Kejl ieħor tar-riżultat tal-effikaċja kienu jinkludu sopravivenza globali (OS, overall survival) u r-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR, objective response rate) evalwat mill-investigatur. L-evalwazzjonijiet tat-tumuri ġew evalwati skont

RECIST 1.1.

Il-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus wriet titjib statistikament sinifikanti u klinikament sinifikanti fil-PFS meta mqabbel mal-parti tal-istudju dwar everolimus (ara Tabella 5 u Figura 1). Ibbażat fuq ir-riżultati ta’ analiżi esploratorja post-hoc f’numru limitat ta’ pazjenti f’kull sottogrupp, ġie osservat effett pożittiv fuq PFS irrispettivament minn liema terapija mmirata VEGF intużat fil-passat: sunitinib (Proporzjon ta’ periklu [HR] = 0.356 [95% CI: 0.188, 0.674] jew terapiji oħrajn (HR = 0.350 [95% CI: 0.148, 0.828]). Il-parti tal-istudju dwar lenvatinib uriet wkoll titjib fil- PFS meta mqabbla mal-parti tal-istudju dwar everolimus. Is-sopravivenza globali kienet itwal fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus (ara Tabella 5 u Figura 2). L-istudju ma kellux il- potenza neċessarja għall-analiżi ta’ OS.

L-effett tal-kura tal-kombinazzjoni fuq PFS u ORR kien appoġġjat ukoll minn reviżjoni blinded indipendenti retrospettiva post-hoc tal-iscans. Il-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus uriet titjib statistikament sinifikanti u klinikament sinifikanti fil-PFS meta mqabbla mal- parti tal-istudju dwar everolimus. Ir-riżultati għal ORR kienu konsistenti ma’ dawk tal- evalwazzjonijiet tal-investigaturi, 35.3% fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, b’rispons komplet wieħed u 17-il rispons parzjali; l-ebda individwu ma kellu rispons oġġettiv fil-parti tal-istudju dwar everolimus (P < 0.0001) favur il-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus.

Tabella 5 Riżultati tal-effikaċja f’karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi

 

lenvatinib 18 mg +

lenvatinib 24 mg

 

everolimus 10 mg

 

everolimus 5 mg

 

 

 

 

(N=51)

(N=52)

 

(N=50)

 

 

 

 

 

Sopravivenza Ħielsa mill-Progressjoni (PFS)a minn Evalwazzjoni tal-Investigatur

 

PFS medjan f’xhur (95% CI)

14.6 (5.9, 20.1)

7.4 (5.6, 10.2)

 

5.5 (3.5, 7.1)

Proporzjon ta’ Periklu (95% CI)b

0.40 (0.24, 0.67)

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

valur P

0.0005

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni (PFS)a minn Reviżjoni Indipendenti Retrospettiva Post-hoc

PFS medjan f’xhur (95% CI)

12.8 (7.4, 17.5)

9.0 (5.6, 10.2)

5.6 (3.6, 9.3)

Proporzjon ta’ Periklu (95% CI)b

0.45 (0.26, 0.79)

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

 

valur P

0.003

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

 

Sopravivenza Totalic

 

 

 

 

 

Numru ta’ mwiet, n (%)

(63)

34 (65)

(74)

OS medjan f’xhur (95% CI)

25.5 (16.4, 32.1)

19.1 (13.6, 26.2)

15.4 (11.8, 20.6)

Proporzjon ta’ Periklu (95% CI)b

0.59 (0.36, 0.97)

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv n (%) minn Evalwazzjoni tal-Investigatur

 

 

Risponsi sħaħ

(2)

 

Risponsi parzjali

(41)

14 (27)

(6)

Rata ta’ Rispons Oġġettiv

(43)

14 (27)

(6)

Marda stabbli

(41)

27 (52)

(62)

Tabella 5 Riżultati tal-effikaċja f’karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi

 

lenvatinib 18 mg +

lenvatinib 24 mg

everolimus 10 mg

 

everolimus 5 mg

 

 

 

(N=51)

(N=52)

(N=50)

 

 

 

 

Tul ta’ rispons, xhur, medjan (95%

13.0 (3.7, NE)

7.5 (3.8, NE)

8.5 (7.5, 9.4)

CI)

 

 

 

L-evalwazzjoni tat-tumur kienet ibbażata fuq kriterji ta’ RECIST 1.1. Data sa meta nġabret id-dejta = 13 ta’ Ġunju, 2014 Il-perċentwali huma bbażati fuq in-numru totali ta’ individwi fis-Sett ta’ Analiżi Sħiħa fil-grupp rilevanti ta’ kura.

CI = intervall ta’ kunfidenza; NE = mhux estimabbli

aPoint estimates huma bbażati fuq il-metodu Kaplan-Meier, u n-95% CIs huma bbażati fuq il-Greenwood formula bl-użu ta’ log-log transformation.

bProporzjon ta’ periklu stratifikat hu bbażat fuq il-mudell tar-rigressjoni Cox stratifikat, li jinkludu l-kura bħala fattur kovarjat, u l-emoglobina u l-calcium fis-serum ikkoreġut bħala strata. Il-metodu Efron intuża għall-korrezzjoni għal avvenimenti marbuta.

cData sa meta nġabret id-dejta = 31 ta’ Lulju, 2015

Figura 1: Kaplan-Meier Plot ta’ Sopravivenza Mingħajr Progressjoni (Stima tal-Investigatur)

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni

Medjan (xhur) (95% Cl)

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg)

14.6

(5.9, 20.1)

Lenvatinib (24mg)

7.4

(5.6, 10.2)

Everolimus (10mg)

5.5 (3.5, 7.1)

Lenvatinib(18mg) + Everolimus(5mg) vs Everolimus (10mg)

HR (95% Cl): 0.40 (0.24, 0.67)

Logrank Test: P = 0.0005

Żmien (xhur)

Numru ta’ Individwi f’riskju:

L(18mg) + E (5mg)51

L(24mg)

E(10mg)

 

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24mg; E(10mg)=Everolimus 10mg

Data sa meta nġabret id-dejta: 13 ta’ Ġunju, 2014

Figura 2: Kaplan-Meier Plot ta’ Sopravivenza Globali

Probabbiltà ta’ Sopravivenza

Medjan (xhur) (95% Cl)

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg)

25.5 (16.4, 32.1)

Lenvatinib (24mg)

19.1 (13.6, 26.2)

Everolimus (10mg)

15.4 (11.8, 20.6)

Lenvatinib(18mg) + Everolimus(5mg) vs Everolimus (10mg)

HR (95% Cl): 0.59 (0.36, 0.97)

Żmien (xhur)

Numru ta’ Individwi f’riskju:

L(18mg) + E (5mg)51

L(24mg)

E(10mg)

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24mg; E(10mg)=Everolimus 10mg

Data sa meta nġabret id-dejta: 31 ta’ Lulju, 2015

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’lenvatinib f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-Karċinoma taċ-Ċelluli tal-Kliewi (RCC, Renal Cell Carcinoma).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Parametri farmakokinetiċi ta’ lenvatinib ġew studjati f’individwi adulti b’saħħithom, f’individwi adulti b’indeboliment tal-fwied, indeboliment tal-kliewi, u tumuri solidi.

Assorbiment

Lenvatinib jiġi assorbit malajr wara l-għoti orali, bit-tmax li tipikament tiġi osservata minn siegħa sa 4 sigħat wara l-għoti tad-doża. L-ikel ma jaffettwax il-grad tal-assorbiment, iżda jnaqqas ir-rata ta’ assorbiment. Meta jingħata mal-ikel lil individwi b’saħħithom, l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jittardjaw b’sagħtejn. Il-bijodisponibilità assoluta ma ġietx stabbilita fil-bnedmin; madankollu, dejta minn studju dwar il-massa-bilanċ jissuġġerixxi li hi ta’ madwar 85%.

Distribuzzjoni

It-twaħħil in vitro ta’ lenvatinib mal-proteini tal-plażma tal-bniedem hu għoli, u kien ivarja minn 98% sa 99% (0.3 - 30 μg/mL, mesilate). Dan it-twaħħil kien l-aktar mal-albumina, bi twaħħil minuri ma’ α1-acid glycoprotein u γ-globulin.

In vitro, il-proporzjon tal-konċentrazzjoni ta’ lenvatinib fid-demm u fil-plażma varja minn 0.589 sa 0.608 (0.1 - 10 μg/mL, mesilate).

Studji in vitro jindikaw li lenvatinib hu substrat għal P-gp u BCRP. Lenvatinib juri attivitajiet inibitorji minimi jew l-ebda attivitajiet inibitorji lejn attivitajiet tat-trasport medjati minn P-gp u medjati minn BCRP. Bl-istess mod, ma ġiet osservat l-ebda induzzjoni tal-espressjoni P-gp mRNA. Lenvatinib mhuwiex substrat għal OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, jew il-BSEP. F’cytosol tal-fwied uman, lenvatinib ma inibixxix l-attività ta’ oxidase aldeide.

Fil-pazjenti, il-volum apparenti medjan tad-distribuzzjoni (Vz/F) tal-ewwel doża varja minn 50.5 L sa 92 L u kien ġeneralment konsistenti fil-gruppi kollha tad-doża minn 3.2 mg sa 32 mg. Il-volum

apparenti medjan analogu tad-distribuzzjoni fl-istat fiss (Vz/FSS) kien ukoll ġeneralment konsistenti u varja minn 43.2 L sa 121 L.

Bijotrasformazzjoni

In vitro, ċitokrom P450 3A4 intwera bħala l-isoforma predominanti (>80%) involuta fil-metaboliżmu medjat minn P450 ta’ lenvatinib. Madankollu, dejta in vivo indikat li passaġġi mhux medjati minn P450 ikkontribwew għal porzjon sinifikanti tal-metaboliżmu globali ta’ lenvatinib. Konsegwentement, in vivo, indutturi u inibituri ta’ CYP 3A4 kellhom effett minimu fuq l-esponiment ta’ lenvatinib (ara sezzjoni 4.5).

F’mikrosomi tal-fwied tal-bniedem, il-forma demethylated ta’ lenvatinib (M2) ġiet identifikata bħala l-metabolit ewlieni. M2’ u M3’, il-metaboliti maġġuri fl-ippurgar tal-bniedem, ġew iffurmati minn M2 u lenvatinib, rispettivament, minn aldehyde oxidase.

F’kampjuni tal-plażma miġbura sa 24 siegħa wara l-għoti, lenvatinib ammonta għal 97% tar- radjuattività f’radjukromatogrammi tal-plażma, filwaqt li l-metabolit M2 ammonta għal 2.5% addizzjonali. Ibbażat fuq l-AUC(0 – inf), lenvatinib ammonta għal 60% u 64% tar-radjuattività totali fil- plażma u fid-demm, rispettivament.

Dejta minn studju dwar il-bilanċ tal-massa fil-bniedem u l-eliminazzjoni tindika li lenvatinib jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-bniedem. Il-passaġġi metaboliċi ewlenin fil-bnedmin ġew identifikati bħala ossidazzjoni minn aldehyde oxidase, demethylation permezz ta’ CYP3A4, konjugazzjoni ta’ glutathione bl-eliminazzjoni tal-grupp O-aryl (chlorbenzyl moiety), u kombinazzjonijiet ta’ dawn il- passaġġi segwiti minn bijotrasformazzjonijiet addizzjonali (eż, glukuronidazzjoni, idrolisi tal- glutathione moiety, degradazzjoni tas-cysteine moiety, u arranġament mill-ġdid intramolekulari tal- konjugati cysteinylglycine u cysteine, b’dimerizzazzjoni sussegwenti. Dawn ir-rotot metaboliċi in vivo jallinjaw mad-dejta pprovduta fl-istudji in vitro bl-użu ta’ bijomaterjali umani.

Studji dwar it-trasportaturi in vitro

Jekk jogħġbok ara sezzjoni tad-distribuzzjoni.

Eliminazzjoni

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma jonqsu b’mod biesponenzjali wara s-Cmax. Il-medja tal-half-life esponenzjali terminali ta’ lenvatinib hi ta’ madwar 28 siegħa.

Wara l-għoti ta’ lenvatinib radjutikkettat lil 6 pazjenti b’tumuri solidi, madwar żewġ terzi u kwart tar- radjutikketta ġew eliminati fl-ippurgar u fl-awrina, rispettivament. Il-metabolit M3 kien l-analit predominanti fl-ippurgar (~17% tad-doża), segwit minn M2’ (~11% tad-doża) u M2 (~4.4 tad-doża).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Proporzjonalità u akkumulazzjoni tad-doża

F’pazjenti b’tumuri solidi li ngħataw dożi waħidhom u multipli ta’ lenvatinib darba kuljum, l- esponiment għal lenvatinib (Cmax uAUC) żdied fi proporzjon dirett għad-doża mogħtija fuq il-medda ta’ 3.2 sa 32 mg darba kuljum.

Lenvatinib juri akkumulazzjoni minima fl-istat fiss. Fuq din il-medda, l-indiċi ta’ akkumulazzjoni medjan (Rac) varja minn 0.96 (20 mg) sa 1.54 (6.4 mg).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ lenvatinib wara doża waħda ta’ 10 mg ġiet evalwata f’6 individwi, li kull wieħed minnhom kellu indeboliment ħafif u moderat tal-fwied (Child-Pugh A u Child-Pugh B, rispettivament). Doża ta’ 5 mg ġiet evalwata f’6 individwi b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C). Tmien individwi b’saħħithom, li ġew imqabbla demografikament, servew bħala kontrolli u rċivew doża ta’ 10 mg. Il-half-life medjana kienet komparabbli f’individwi b’indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-fwied, kif ukoll f’dawk b’funzjoni normali tal-fwied, u varjat minn

26 siegħa sa 31 siegħa. Il-perċentwali tad-doża ta’ lenvatinib li tneħħiet fl-awrina kienet baxxa fil- koorti kollha (<2.16% fil-koorti kollha tal-kura).

L-esponiment għal lenvatinib, ibbażat fuq AUC0-t u dejta dwar AUC0-inf, kien ta’ 119%, 107%, u 180% tan-normal għal individwi b’indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-fwied, rispettivament. Mhux magħruf jekk hemmx bidla fit-twaħħil tal-proteina fil-plażma f’individwi b’indeboliment tal-fwied. Ara sezzjoni 4.2 għal rakkomandazzjoni dwar id-dożaġġ.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ lenvatinib wara doża waħda ta’ 24 mg ġiet evalwata f’6 individwi, li kull wieħed minnhom kellu indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-kliewi, u pparaguna tmien individwi b’saħħithom, li ġew imqabbla demografikament. Individwi b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju ma ġewx studjati.

L-esponiment għal lenvatinib, ibbażat fuq dejta dwar AUC0-inf kien ta’ 101%, 90%, u 122% tan- normal għal individwi b’indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-kliewi, rispettivament. Mhux magħruf jekk hemmx bidla fit-twaħħil tal-proteina fil-plażma f’individwi b’indeboliment tal-kliewi. Ara sezzjoni 4.2 għal rakkomandazzjoni dwar id-dożaġġ.

Età, sess tal-persuna, piż, razza

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu sa 24 mg lenvatinib darba kuljum, l-età, is-sess tal-persuna, il-piż, u r-razza (Ġappuniżi vs. razza oħra, Kawkasi vs oħrajn), ma kellhom l-ebda effetti sinifikanti fuq it-tneħħija (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti pedjatriċi ma ġewx studjati.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fl-istudji dwar it-tossiċità ta’ dożi ripetuti (sa 39 ġimgħa), lenvatinib ikkawża tibdil tossikoloġiku f’diversi organi u tessuti, relatat mal-effetti farmakoloġiċi mistennija ta’ lenvatinib, li jinkludu glomerulopatija, ipoċellularità testikulari, atresija follikulari tal-ovarji, tibdil gastrointestinali, tibdil fl- għadam, bidliet fl-adrenali (firien u klieb), u leżjonijiet arterjali (nekrożi fibrinojde arterjali, diġenerazzjoni medjali, jew emorraġija) fil-firien, klieb u xadini cynomolgus. Livelli għoljin ta’ transaminase assoċjati ma’ sinjali ta’ epatotossiċità, ġew osservati wkoll fil-firien, klieb u xadini. Ir- riversibbiltà tat-tibdil tossikoloġiku ġiet osservata fit-tmiem tal-perjodu ta’ rkupru ta’ 4 ġimgħat fl- ispeċi kollha tal-annimali investigati.

Ġenotossiċità

Lenvatinib ma kienx ġenotossiku.

Ma sarux studji b’lenvatinib dwar il-karċinoġeneċità.

Tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp

Ma saru l-ebda studji speċifiċi b’lenvatinib fl-annimali biex jevalwaw l-effett fuq il-fertilità. Madankollu, ġie osservat tibdil testikulari (ipoċellularità tal-epitelju seminiferu) u tibdil fl-ovarji (atreżija follikulari) fi studji dwar it-tossiċità b’dożi ripetuti f’annimali f’esponimenti ta’ 11 sa 15-il darba (firien) jew 0.6 sa 7 darbiet (xadini) tal-esponiment kliniku antiċipat (ibbażat fuq l-AUC) fid- doża massima ttollerata fil-bniedem. Dawn ir-riżultati kienu riversibbli fit-tmiem tal-perjodu ta’ rkupru ta’ 4 ġimgħat.

L-għoti ta’ lenvatinib matul l-organoġenesi, irriżulta f’embrijoletalità u teratoġeniċità fil-firien (anomaliji esterni u skeletriċi tal-fetu) f’livelli ta’ esponiment taħt l-esponiment kliniku (ibbażat fuq l- AUC) fid-doża massima ttollerata fil-bniedem, u fil-fniek (anomaliji esterni, vixxerali jew skeletriċi tal-fetu) ibbażat fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem; mg/m2 fid-doża massima ttollerata fil-bniedem. Dawn ir-riżultati jindikaw li lenvatinib għandu potenzjal teratoġeniku, li x’aktarx hu relatat mal- attività farmakoloġika ta’ lenvatinib bħala aġent antianġjoġeniku.

Lenvatinib u l-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib tal-firien.

Studji dwar it-tossiċità f’annimali ġuvenili

Il-mortalità kienet it-tossiċità li tillimita d-doża f’firien ġuvenili li fihom, id-dożaġġ inbeda f’jum wara t-twelid (PND - postnatal day) 7 jew PND21, u ġiet osservata f’esponimenti li kienu rispettivament 125 jew 12-il darba aktar baxxi meta mqabbla mal-esponiment li fih il-mortalità ġiet osservata f’firien adulti, li jissuġġerixxi sensittività dejjem tiżdied għat-tossiċità b’età dejjem tonqos. Għalhekk, il- mortalità tista’ tiġi attribwita għal kumplikazzjonijiet relatati ma’ leżjonijiet duwodenali primarji b’kontribut possibbli minn tossiċitajiet addizzjonali f’organi fil-mira immaturi.

It-tossiċità ta’ lenvatinib kienet aktar prominenti f’firien iżgħar (dożaġġ mibdi f’PND7) meta mqabbla ma’ dawk bid-dożaġġ mibdi f’PND21 u l-mortalità u xi tossiċitajiet ġew osservati aktar kmieni fil- firien ġuvenili f’doża ta’ 10 mg/kg meta mqabbla ma’ firien adulti li ngħataw l-istess livell ta’ doża. Dewmien fit-tkabbir, dewmien sekondarju tal-iżvilupp fiżiku, u leżjonijiet attribwibbli għal effetti farmakoloġiċi (incisors, femur [plates tat-tkabbir epiphyseal], kliewi, adrenali, u duwodenu) ġew osservati wkoll fil-firien ġuvenili.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsula

Calcium carbonate

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Low-substituted hydroxypropylcellulose

Talc

Qoxra tal-kapsula

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Yellow iron oxide (E172)

Red iron oxide (E172)

Linka tal-istampar

Shellac

Black iron oxide (E172)

Potassium hydroxide

Propylene glycol

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Aħżen fil-folja oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdita’.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-polyamide/Aluminium /PVC/Aluminium li fihom 10 kapsuli. Kull pakkett fih 30 kapsula

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Persuni li jieħdu ħsieb il-pazjent m’għandhomx jiftħu l-kapsula, sabiex jevitaw esponiment ripetut għall-kontenut tal-kapsula.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/16/1128/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta ' Awissu 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kisplyx 10 mg kapsuli ibsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kisplyx 10 mg kapsuli ibsin

Kull kapsula iebsa fiha 10 mg ta’ lenvatinib (bħala mesilate).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kisplyx 10 mg kapsuli ibsin

Korp isfar u għatu safrani-aħmar, b’tul ta’ madwar 14.3 mm, immarkat b’linka sewda b’“Є” fuq l-għatu, u “LENV 10 mg” fuq il-korp.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kisplyx huwa indikat flimkien ma’ everolimus għall-kura ta’ pazjenti adulti b’karċinoma avvanzata taċ-ċelluli tal-kliewi (RCC, renal cell carcinoma) wara terapija waħda fil-passat immirata b’fattur tat- tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF, vascular endothelial growth factor).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Kisplyx għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn professjonist fil-qasam mediku b’esperjenza fl-użu ta’ terapiji kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ lenvatinib hija ta’ 18 mg (kapsula waħda ta’ 10 mg u żewġ kapsuli ta’ 4 mg) meħuda darba kuljum flimkien ma’ 5 mg ta’ everolimus darba kuljum. Id-dożi ta’ kuljum ta’ lenvatinib u, jekk meħtieġ, ta’ everolimus, għandhom jiġu mmodifikati kif meħtieġ skont il- pjan ta’ mmaniġġjar tad-doża/tossiċità.

Jekk pazjent jinsa jieħu doża, u ma tkunx tista’ tittieħed fi żmien 12-il siegħa, allura dik id-doża għandha tinqabeż u d-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin tas-soltu tal-għoti.

Il-kura għandha titkompla sakemm ikun hemm benefiċċju kliniku jew sakemm isseħħ tossiċità mhux aċċettabbli.

Għandu jinbeda l-aħjar immaniġġjar mediku (i.e. kura jew terapija) għal dardir, rimettar, u dijarea qabel kwalunkwe interruzzjoni tat-terapija b’lenvatinib jew tnaqqis fid-doża; madankollu, it-tossiċità gastrointestinali għandha tiġi kkurata b’mod attiv sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ żvilupp ta’

indeboliment tal-kliewi jew insuffiċjenza tal-kliewi (ara sezzjoni 4.4 Insuffiċjenza u indeboliment tal- kliewi).

Aġġustament fid-doża

L-immaniġġjar tar-reazzjonijiet avversi jista’ jkun jeħtieġ l-interruzzjoni tad-doża, l-aġġustament, jew it-twaqqif tat-terapija kombinata b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.4). Reazzjonijiet avversi minn ħfief sa moderati (eż., Grad 1 jew 2) ġeneralment ma jkunux jeħtieġu l-interruzzjoni tal-kombinazzjoni, ħlief jekk ikunu intollerabbli għall-pazjent minkejja li jkun qed jingħata kura ottimali. Reazzjonijiet avversi severi (eż., Grad 3) jew intollerabbli jeħtieġu l-interruzzjoni tal-kombinazzjoni tal-mediċini sakemm ikun hemm titjib tar-reazzjoni sa Grad 0-1 jew linja bażi.

Għal tossiċitajiet li hu maħsub li huma relatati ma’ lenvatinib (ara Tabella 1), malli reazzjoni avversa tfieq/tmur għall-aħjar sa Grad 0-1 jew linja bażi, il-kura għandha terġa’ tinbeda b’doża mnaqqsa ta’ lenvatinib kif issuġġerit f’Tabella 2.

Għal tossiċitajiet li hu maħsub li huma relatati ma’ everolimus, il-kura għandha tiġi interrotta, u titnaqqas għal dożaġġ ta’ darba kull jumejn, jew titwaqqaf (ara l-SmPC ta’ everolimus għal pariri dwar reazzjonijiet avversi speċifiċi).

Għal tossiċitajiet li hu maħsub li huma relatati kemm ma’ lenvatinib kif ukoll ma’ everolimus, lenvatinib għandu jitnaqqas (ara Tabella 2) qabel ma jitnaqqas everolimus.

Il-kura għandha titwaqqaf f’każ ta’ reazzjonijiet ta’ theddida għall-ħajja (eż., Grad 4) bl-eċċezzjoni ta’ anormalitajiet tal-laboratorju li jiġu ġġudikati li mhumiex ta’ theddida għall-ħajja, f’liema każ għandhom jiġu mmaniġġjati bħala reazzjonijiet severi (eż., Grad 3).

Il-gradi huma bbażati fuq in-National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi li jeħtieġu tibdil fid-doża ta’ lenvatinib

Reazzjoni avversa

Severità

Azzjoni

Naqqas id-doża u kompli

 

 

 

lenvatinib

 

 

 

 

Pressjoni għolja

Grad 3

Interrompi

Tfieq sa Grad 0, 1 jew 2.

 

(minkejja terapija ottimali kontra l-

 

Ara l-gwida dettaljata

 

pressjoni għolja)

 

f’Tabella 3 f’sezzjoni 4.4.

 

 

 

 

 

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Proteinurija

≥ 2 g/24 siegħa

Interrompi

Ifieq għal inqas minn

 

 

 

2 g/24 siegħa.

 

 

 

 

Sindrome nefrotiku

-------

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Indeboliment jew

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

insuffiċjenza tal-kliewi

 

 

 

Grad 4*

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

 

Disfunzjoni kardijaka

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

 

 

 

 

 

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

PRES/RPLS

Kwalunkwe grad

Interrompi

Ikkunsidra li terġa’ tibda b’doża

 

 

 

mnaqqsa jekk ifieq sa Grad 0-1.

Epatotossiċità

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

 

 

 

 

 

Grad 4*

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Tromboemboliżmi

Kwalunkwe grad

Waqqaf

Tkomplix

arterjali

 

 

 

 

 

 

 

Emorraġija

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1.

 

 

 

 

 

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Perforazzjoni GI jew

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

 

 

 

 

Tabella 1 Reazzjonijiet avversi li jeħtieġu tibdil fid-doża ta’ lenvatinib

Reazzjoni avversa

Severità

Azzjoni

Naqqas id-doża u kompli

 

 

 

lenvatinib

 

 

 

 

fistula

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Fistula mhux GI

Grad 4

Waqqaf

Tkomplix

 

 

 

 

Titwil tal-intervall tal-

>500 ms

Interrompi

Jirrisolvi għal <480 ms jew

QT

 

 

għal-linja bażi

Dijarea

Grad 3

Interrompi

Ifieq sa Grad 0-1 jew linja bażi.

 

 

 

 

 

Grad 4 (minkejja mmaniġġjar

Waqqaf

Tkomplix

 

mediku)

 

 

*Anormalitajiet tal-laboratorju ta’ Grad 4 li jkunu ġġudikati li mhumiex ta’ theddida għall-ħajja, jistgħu jiġu mmaniġġjati bħala reazzjonijiet severi (eż., Grad 3)

Tabella 2 Modifikazzjonijiet tad-doża mid-doża rakkomandata ta’ lenvatinib ta’ kuljuma

Livell tad-doża

Doża ta’ kuljum

Numru ta’ kapsuli

 

 

 

Doża rakkomandata ta’

18 mg mill-ħalq darba kuljum

Kapsula waħda ta’ 10 mg u żewġ kapsuli ta’

kuljum

4 mg

 

L-ewwel tnaqqis fid-doża

14 mg mill-ħalq darba kuljum

Kapsula waħda ta’ 10 mg u kapsula waħda

ta’ 4 mg

 

 

It-tieni tnaqqis fid-doża

10 mg mill-ħalq darba kuljum

Kapsula waħda ta’ 10 mg

 

 

 

It-tielet tnaqqis fid-doża

8 mg mill-ħalq darba kuljum

Żewġ kapsuli ta’ 10 mg

 

 

 

a Data limitata hi disponibbli għal dożi taħt 8 mg

 

Popolazzjonijiet speċjali

M’hemm l-ebda data disponibbli bil-kombinazzjoni għall-biċċa l-kbira tal-popolazzjonijiet speċjali. L-informazzjoni li ġejja nkisbet mill-esperjenza klinika dwar il-mediċina lenvatinib waħidha f’pazjenti b’kanċer tat-tirojde differenzjat (DTC, differentiated thyroid cancer; ara l-SmPC ta’ Lenvima).

Il-pazjenti kollha minbarra dawk b’indeboliment sever tal-fwied jew tal-kliewi) (ara hawn taħt) għandhom jibdew il-kura bid-doża rakkomandata ta’ 18 mg ta’ lenvatinib ma’ 5 mg ta’ everolimus meħuda darba kuljum, u wara dan, id-doża għandha tiġi aġġustata b’mod addizzjonali fuq il-bażi tat- tollerabilità individwali.

Pazjenti bi pressjoni għolja

Il-pressjoni tad-demm għandha tiġi kkontrollata tajjeb qabel il-kura b’lenvatinib, u għandha tiġi mmonitorjata regolarment matul il-kura (ara sezzjoni 4.4). Irreferi wkoll għal sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

M’hemm l-ebda data disponibbli bil-kombinazzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu tal-kombinazzjoni mhu meħtieġ abbażi tal-funzjoni tal-fwied f’pazjenti b’indeboliment ħafif (Child-Pugh A) jew moderat (Child-Pugh B) tal-fwied. F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C), id-doża rakkomandata tal-bidu ta’ lenvatinib hija ta’ 10 mg meħuda darba kuljum flimkien mad-doża ta’ everolimus rakkomandata għal pazjenti b’indeboliment sever tal- fwied fl-SmPC ta’ everolimus. Aġġustamenti addizzjonali tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa fuq il-bażi tat-tollerabilità individwali. Il-kombinazzjoni għandha tintuża f’pazjenti b’indeboliment sever tal- fwied biss jekk il-benefiċċju antiċipat jiżboq ir-riskju. Irreferi wkoll għal sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ abbażi tal-funzjoni tal-kliewi f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi. F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi, id-doża rakkomandata tal-bidu hija ta’ 10 mg ta’ lenvatinib ma’ 5 mg ta’ everolimus meħuda darba kuljum. Aġġustamenti addizzjonali tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa fuq il-bażi tat-tollerabilità individwali.

Pazjenti b’mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju ma ġewx studjati, u għalhekk l-użu ta’ lenvatinib f’dawn il-pazjenti mhuwiex rakkomandat. Irreferi wkoll għal sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra.

Popolazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ ibbażat fuq l-età. Dejta limitata hi disponibbli dwar l-użu f’pazjenti li jkollhom ≥75 sena (ara wkoll sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra).

Popolazzjoni pedjatrika

Lenvatinib m’għandux jintuża fi tfal iżgħar minn sentejn minħabba tħassib dwar is-sigurtà identifikati fl-istudji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ lenvatinib fi tfal li għandhom bejn sentejn u 18-il sena ma ġewx determinati s’issa (ara sezzjoni 5.1). M’hemm l-ebda data disponibbli.

Razza

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ ibbażat fuq ir-razza (ara sezzjoni 5.2). Dejta limitata hi disponibbli dwar l-użu f’pazjenti minn oriġini etnika li ma tkunx Kawkasa jew Asjatika (ara wkoll sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra).

Piż tal-ġisem taħt 60 kg

L-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu mhu meħtieġ ibbażat fuq il-piż tal-ġisem. Dejta limitata hi disponibbli fuq pazjenti b’piż tal-ġisem inqas minn 60 kg b’RCC (ara wkoll sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra).

Pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni ECOG għoli

Pazjenti bi stat ta’ prestazzjoni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ta’ 2 jew ogħla, ġew esklużi mill-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1). Il-benefiċċju-riskju f’dawn il-pazjenti ma ġiex evalwat.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Lenvatinib hu għal użu orali. Il-kapsuli għandhom jittieħdu bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin kuljum, mal-ikel jew fuq stonku vojt (ara sezzjoni 5.2). Il-kapsuli jistgħu jinbelgħu sħaħ flimkien mal-ilma. Persuni li jieħdu ħsieb il-pazjent m’għandhomx jiftħu l-kapsula, sabiex jevitaw esponiment ripetut għall-kontenut tal-kapsula.

Alternattivament, il-kapsuli ta’ lenvatinib jista’ jiżdied mingħajr ma tkissirhom jew tgħaffiġhom, ma’ mgħarfa bl-ilma jew meraq tat-tuffieħ f’tazza żgħira biex tipproduċi suspensjoni. Il-kapsuli jridu jitħallew fil-likwidu għal mill-inqas 10 minuti u jitħawdu għal mill-inqas 3 minuti biex tħoll il-qxur tal-kapsuli. Is-suspensjoni għandha tinbela’. Wara li tixrob, l-istess ammont ta’ ilma jew meraq tat- tuffieħ (mgħarfa waħda) fit-tazza jrid jiżdied u jitħawwad,mal-kontenut tat-tazza u jitħawwad għal ftit drabi. Il-likwidu addizzjonali jrid jinbela’.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pressjoni għolja

Pressjoni għolja ġiet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’lenvatinib; normalment din isseħħ kmieni fil-kors tal-kura (ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-pressjoni tad-demm (BP) għandha tiġi kkontrollata tajjeb qabel il-kura b’lenvatinib u, jekk il-pazjenti jkunu magħrufa li għandhom pressjoni għolja, għandhom ikunu fuq doża stabbli ta’ terapija kontra l-pressjoni għolja għal mill-inqas ġimgħa qabel il-kura b’lenvatinib. Is-sejba bikrija u l-immaniġġjar effettiv tal-pressjoni għolja huma importanti biex timminimizza l-ħtieġa għal interruzzjonijiet u tnaqqis tad-doża ta’ lenvatinib. Sustanzi kontra l-pressjoni għolja għandhom jinbdew hekk kif BP għolja tiġi kkonfermata.

Il-BP għandha tiġi mmonitorjata wara ġimgħa ta’ kura b’lenvatinib, u mbagħad kull ġimagħtejn għall- ewwel xahrejn, u kull xahar wara dan. L-għażla ta’ kura kontra l-pressjoni għolja għandha tiġi individwalizzata skont iċ-ċirkustanzi kliniċi tal-pazjent u ssegwi l-prattika medika standard. Għal individwi li kienu normotensivi fil-passat, monoterapija b’waħda mill-klassijiet ta’ mediċini kontra l- pressjoni għolja għandha tinbeda meta tiġi osservata BP għolja. Għal dawk il-pazjenti li jkunu diġà fuq mediċina kontra l-pressjoni għolja, id-doża tas-sustanza kurrenti tista’ tiżdied, jekk ikun xieraq, jew sustanza waħda jew aktar ta’ klassi differenti ta’ mediċina kontra l-pressjoni għandha tiżdied. Meta jkun meħtieġ, immaniġġja l-pressjoni għolja kif rakkomandat f’Tabella 3.

Tabella 3 Immaniġġjar rakkomandat ta’ pressjoni għolja

Livell ta’ pressjoni tad-demm (BP)

Azzjoni rakkomandata

BP sistolika ta’ ≥140 mmHg sa <160 mmHg jew

Kompli lenvatinib u ibda t-terapija kontra l-pressjoni għolja,

BP dijastolika ta’ ≥90 mmHg sa <100 mmHg

jekk il-pazjent ma jkunx diġà qed jirċeviha

 

JEW

 

Kompli lenvatinib u żid id-doża tat-terapija kurrenti kontra

 

l-pressjoni għolja jew ibda terapija addizzjonali kontra l-

 

pressjoni għolja.

 

 

BP sistolika ta’ ≥160 mmHg jew

1. Waqqaf lenvatinib

BP dijastolika ta’ ≥100 mmHg

2. Meta BP sistolika tkun ta’ ≤150 mmHg, BP dijastolika

minkejja l-aħjar terapija kontra l-pressjoni għolja

ta’ ≤95 mmHg, u l-pazjent kien fuq doża stabbli ta’

 

terapija kontra l-pressjoni għolja għal mill-inqas

 

48 siegħa, kompli lenvatinib f’doża mnaqqsa (ara

 

sezzjoni 4.2).

 

 

Konsegwenzi ta’ theddida għall-ħajja (pressjoni

Intervent urġenti hu indikat. Waqqaf lenvatinib u ibda

għolja malinna, defiċit newroloġiku, jew kriżi ta’

mmaniġġjar mediku adattat.

pressjoni għolja)

 

 

 

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt li jkunu qed jieħdu lenvatinib u għal xahar wara li twaqqaf it-trattament (ara sezzjoni 4.6). Bħalissa mhux magħruf jekk lenvatinib iżidx ir-riskju ta’ avvenimenti tromboemboliċi meta kkombinat ma’ kontraċettivi orali.

Proteinurija

Proteinurija ġiet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’lenvatinib; normalment din isseħħ kmieni fil-kors tal- kura (ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-proteina fl-awrina għandha tiġi mmonitorjata regolarment. Jekk id-dipstick ta’ proteinurija fl-awrina jindika livell ta’ ≥2+, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2). Lenvatinib għandu jitwaqqaf fil-każ ta’ sindrome nefrotiku.

Insuffiċjenza u indeboliment tal-kliewi

Avvenimenti ta’ indeboliment tal-kliewi u insuffiċjenza tal-kliewi ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-fattur ta’ riskju primarju identifikat kienet deidratazzjoni u/jew ipovolemija minħabba tossiċità gastrointestinali. Tossiċità gastrointestinali għandha tiġi mmaniġġjata b’mod attiv sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ żvilupp ta’ indeboliment jew insuffiċjenza tal-kliewi. Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti li jkunu qed jirċievu mediċini li jaġixxu fuq is-sistema renin-angiotensin aldosterone minħabba riskju potenzjalment ogħla għal insuffiċjenza akuta tal-kliewi bil-kura kombinata. Interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Jekk il-pazjenti jkollhom indeboliment sever tal-kliewi, id-doża inizjali ta’ lenvatinib għandha tiġi aġġustata (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Disfunzjoni kardijaka

Insuffiċjenza kardijaka (<1%) u tnaqqis fil-porzjon ta’ tfigħ ’il barra ventrikulari tax-xellug, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sintomi jew sinjali kliniċi ta’ dikumpensazzjoni kardijaka, għax interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Sindrome ta’ enċefalopatija riversibbli posterjuri (PRES - Posterior reversible encephalopathy syndrome)/Sindrome ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS - Reversible Posterior Leucoencephalopathy Syndrome)

PRES, magħrufa wkoll bħala RPLS, ġiet irrappurtata f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (<1%; ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). PRES hu disturb newroloġiku li jista’ jidher bħala wġigħ ta’ ras, aċċessjoni, letarġija, konfużjoni, funzjoni mentali mibdula, għama, u disturbi oħrajn fil-vista jew disturbi newroloġiċi. Pressjoni għolja ħafifa sa severa tista’ tkun preżenti. Immaġni tar-reżonanza manjetika (magnetic resonance imaging) hi meħtieġa biex tikkonferma d-dijanjosi ta’ PRES. Miżuri adattati għandhom jittieħdu biex jikkontrollaw il-pressjoni tad-demm (ara sezzjoni 4.4, Pressjoni għolja). F’pazjenti b’sinjali jew sintomi ta’ PRES, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it- twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Epatotossiċità

Reazzjonijiet avversi relatati mal-fwied, l-aktar irrappurtati b’mod komuni f’pazjenti kkurati b’lenvatinib, kienu jinkludu żidiet f’alanine aminotransferase, żidiet f’aspartate aminotransferase, u żidiet fil-bilirubina fid-demm. Insuffiċjenza tal-fwied u epatite akuta (<1%; ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula) ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib. Każijiet ta’ insuffiċjenza tal-fwied ġeneralment ġew irrappurtati f’pazjenti b’metastasi progressivi tal- fwied. Testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu mmonitorjati qabel tinbeda l-kura, imbagħad kull ġimagħtejn għall-ewwel xahrejn u kull xahar wara dan matul il-kura. F’każ ta’ epatotossiċità, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Jekk il-pazjenti jkollhom indeboliment sever tal-fwied, id-doża inizjali ta’ lenvatinib għandha tiġi aġġustata (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Tromboemboliżmi arterjali

Tromboemboliżmi arterjali (inċident ċerebrovaskulari, attakk iskemiku temporanju, u infart mijokardijaku) ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Lenvatinib ma ġiex studjat f’pazjenti li kellhom tromboemboliżmu arterjali fis-6 xhur ta’ qabel, u għalhekk għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bħal dawn. Għandha tittieħed deċiżjoni dwar il-kura bbażat fuq evalwazzjoni tal-benefiċċju/riskju tal-pazjent individwali. Lenvatinib għandu jitwaqqaf wara avveniment trombotiku arterjali.

Emorraġija

Ħruġ ta’ demm serju relatat mat-tumur, li jinkludi avvenimenti emorraġiċi fatali, seħħ fil-provi kliniċi u ġie rrappurtat fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Fis-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, emorraġiji serji u fatali tal-arterja karotide ġew osservati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti b’karċinoma anaplastika tat-tirojde (ATC, anaplastic thyroid carcinoma) milli f’DTC jew tipi oħrajn ta’ tumuri. Il-grad ta’ invażjoni/infiltrazzjoni tat-tumur ta’ vini/arterji maġġuri (eż. arterja karotide) għandu jiġi kkunsidrat minħabba r-riskju potenzjali ta’ emorraġija severa assoċjata mat-tnaqqis fid-daqs tat-tumur/nekrożi wara t-terapija b’lenvatinib. Xi każijiet ta’ ħruġ ta’ demm seħħew b’mod sekondarju ma’ tumur li kien qed jiċkien u formazzjoni fistula, eż. fistuli trakeoesofagali. Każijiet ta’ emorraġija intrakranjali fatali ġew irrappurtati f’xi pazjenti bi jew mingħajr metastasijiet fil-moħħ. Ħruġ ta’ demm f’siti oħrajn, ħlief fil- moħħ (eż. fit-trakea, ħruġ ta’ demm intra-addominali, u fil-pulmun) ġie rrappurtat ukoll.

F’każ ta’ ħruġ ta’ demm, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża, jistgħu jkunu meħtieġa (ara Sezzjoni 4.2, Tabella 2).

Perforazzjoni gastrointestinali u l-formazzjoni ta’ fistula

Perforazzjoni gastrointestinali jew fistuli ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8). Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, perforazzjoni gastrointestinali u fistuli seħħew f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju bħal operazzjoni jew radjuterapija fil-passat. F’każ ta’ perforazzjoni gastrointestinali u fistula, interruzzjonijiet, aġġustamenti, jew it-twaqqif tad-doża jistgħu jkunu meħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Fistula mhux gastrointestinali

Il-pazjenti jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw fistuli meta jiġu kkurati b’lenvatinib. Każijiet ta’ formazzjoni jew tkabbir ta’ fistula li jinvolvu żoni oħrajn tal-ġisem, ħlief l-istonku jew l-imsaren, ġew osservati fil-provi kliniċi u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (eż. fistula trakeali, fistula trakeoesofagali, fistula esofagali, fistula tal-passaġġ ġenitali tal-mara, u fistula tal-ġilda). Operazzjoni u radjuterapija fil-passat jistgħu jkunu fatturi ta’ riskju li jikkontribwixxu. Lenvatinib m’għandux jinbeda f’pazjenti b’fistula, biex jiġi evitat id-deterjorament, u lenvatinib għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti b’involviment esofagali jew tal-passaġġ trakeobronkjali u kwalunkwe fistula ta’ Grad 4 (ara sezzjoni 4.2); informazzjoni limitata hi disponibbli dwar l-użu ta’ interruzzjoni tad-doża jew it-tnaqqis fl-immaniġġjar ta’ avvenimenti oħrajn, iżda aggravament ġie osservat f’xi każijiet, u għandu jkun hemm kawtela. Lenvatinib jista’ jaffettwa b’mod avvers il-proċess tal-fejqan tal-feriti, bħal sustanzi oħrajn tal-istess klassi.

Titwil tal-intervall tal-QT

Titwil tal-intervall tal-QT/QTc ġie rrappurtat b’inċidenza ogħla f’pazjenti kkurati b’lenvatinib milli f’pazjenti kkurati bi plaċebo (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). L- elettrokardjogrammi għandhom jiġu mmonitorjati fil-pazjenti kollha b’attenzjoni speċjali għal dawk bis-sindrome konġenitali ta’ QT twil, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, bradiarritmiji, u dawk li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali magħrufa li jtawlu l-intervall tal-QT, li jinkludu antiarritmiċi ta’ Klassi Ia u III. Lenvatinib għandu jitwaqqaf fil-każ ta’ żvilupp ta’ titwil tal-intervall tal-QT akbar minn

500 ms. Lenvatinib għandu jitkompla b’doża mnaqqsa meta t-titwil tal-QTc ifieq sa < 480 ms jew sal- linja bażi.

Disturbi fl-elettroliti bħal ipokalemija, ipokalċemija, jew ipomanjesemija, iżidu r-riskju ta’ titwil tal- QT: għalhekk, anormalitajiet fl-elettroliti għandhom jiġu mmonitorjati u kkoreġuti fil-pazjenti kollha qabel tinbeda l-kura. Monitoraġġ perjodiku tal-ECG u elettroliti (magnesium, potassium u calcium) għandhom jiġu kkunsidrati matul il-kura. Il-livelli tal-calcium fid-demm għandhom jiġu mmonitorjati mill-inqas kull xahar u l-calcium għandu jiġi sostitwit skont il-ħtieġa matul il-kura b’lenvatinib. Id- doża ta’ lenvatinib għandha tiġi interrotta jew id-doża tiġi aġġustata skont il-ħtieġa skont is-severità, il-preżenza ta’ bidliet fl-ECG, u l-persistenza ta’ ipokalċemija.

Indeboliment ta’ soppressjoni tal-ormon li jistimula t-tirojde/Disfunzjoni tat-tirojde L-ipotirojdiżmu ġie rrappurtat f’pazjenti kkurati b’lenvatinib (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-funzjoni tat-tirojde għandha tiġi mmonitorjata qabel il-bidu ta’, u

perjodikament, matul il-kura b’lenvatinib. L-ipotirojdiżmu għandu jiġi kkurat skont il-prattika medika standard biex jinżamm l-istat eutirojde.

Lenvatinib jindebbolixxi s-soppressjoni esoġena tat-tirojde (ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Il-livelli tal-ormon li jistimula t-tirojde (TSH - Thyroid Stimulating Hormone) għandhom jiġu mmonitorjati fuq bażi regolari, u l-għoti tal-ormon tat-tirojde għandu jiġi aġġustat biex jilħaq livelli adattati ta’ TSH, skont il-mira terapewtika tal-pazjent.

Dijarea

Id-dijarea ġiet irrappurtata b’mod frekwenti f’pazjenti kkurati b’lenvatinib; din normalment isseħħ kmieni fil-kors tal-kura (ara sezzjoni 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). Immaniġġjar mediku fil-pront tad-dijarea għandu jinbeda sabiex jipprevjeni d-deidratazzjoni. Lenvatinib għandu jitwaqqaf fil-każ tal-persistenza ta’ dijarea ta’ Grad 4 minkejja mmaniġġjar mediku.

Popolazzjonijiet speċjali

Dejta limitata hi disponibbli għal pazjenti ta’ oriġini etnika li ma tkunx Kawkasa jew Asjatika, u f’pazjenti li jkollhom ≥75 sena. Lenvatinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bħal dawn, minħabba t-tollerabilità mnaqqsa ta’ lenvatinib f’pazjenti Asjatiċi u pazjenti anzjani (ara sezzjoni 4.8, Popolazzjonijiet speċjali oħra).

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ lenvatinib immedjatament wara sorafenib jew kuri oħrajn kontra l- kanċer, u jista’ jkun hemm riskju potenzjali għal tossiċitajiet additivi ħlief jekk ikun hemm perjodu adegwat li fih ma jkunx hemm l-ebda trattament bejn il-kuri. Il-perjodu minimu li fih ma kien hemm l- ebda trattament bejn il-kuri fil-provi kliniċi kien ta’ 4 ġimgħat.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq lenvatinib

Sustanzi kimoterapewtiċi

L-għoti flimkien ta’ lenvatinib, carboplatin, u paclitaxel m’għandu l-ebda impatt sinifikanti fuq il- farmakokinetika ta’ kwalunkwe waħda minn dawn it-3 sustanzi.

L-effett ta’ lenvatinib fuq prodotti mediċinali oħrajn

Substrati ta’ CYP3A

M’hemmx dejta disponibbli li tista’ tintuża biex teskludi r-riskju li lenvatinib jista’ jkun induttur ta’ CYP3A4 jew P-gp fil-passaġġ gastrointestinali. Dan jista’ potenzjalment iwassal għal tnaqqis fl- esponiment għal substrati orali ta’ CYP3A4/P-gp. Dan għandu jiġi kkunsidrat jekk ikunu qed jingħataw fl-istess ħin substrati orali ta’ CYP3A4/P-gp li għalihom li tinżamm l-effikaċja hu importanti ħafna. Substrati ta’ CYP3A4 magħrufa li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (eż. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil jew ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine)) għalhekk għandhom jingħataw b’kawtela f’pazjenti li jkun qed jirċievu lenvatinib.

Kontraċettivi orali

Bħalissa mhux magħruf jekk lenvatinib jistax inaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali, u għalhekk, nisa li jużaw kontraċettivi ormonali orali għandhom iżidu wkoll metodu ta’ kontraċezzjoni mekkaniku (ara sezzjoni 4.6).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fin-nisa

In-nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jevitaw li joħorġu tqal u jużaw kontraċettiv effettiv ħafna waqt li jkunu fuq trattament b’lenvatinib u għal mill-inqas xahar wara li jispiċċaw it-trattament. Bħalissa mhux magħruf jekk lenvatinib jistax inaqqas l-effettività ta’ kontraċettivi ormonali, u għalhekk, nisa li jużaw kontraċettivi ormonali orali għandhom iżidu wkoll metodu ta’ kontraċezzjoni mekkaniku.

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ lenvatinib f’nisa tqal. Lenvatinib kien embrijotossiku u teratoġeniku meta ngħata lil firien u l-fniek (ara sezzjoni 5.3).

Lenvatinib m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ikun meħtieġ b’mod ċar, u wara konsiderazzjoni bir-reqqa tal-ħtiġijiet tal-omm u r-riskju lill-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk lenvatinib jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Lenvatinib u l- metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib tal-firien (ara sezzjoni 5.3).

Ir-riskju għat-trabi tat-twelid jew tfal żgħar mhux eskluż, u għalhekk lenvatinib hu kontra-indikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

L-effetti fil-bnedmin mhumiex magħrufa. Madankollu, ġiet osservata tossiċità testikulari u fl-ovarji fil-firien, fil-klieb u fix-xadini (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lenvatinib għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni, minħabba effetti mhux mixtieqa bħal għejja u sturdament. Pazjenti li jkollhom dawn is-sintomi, għandhom jużaw kawtela meta jsuqu jew iħaddmu l-magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ lenvatinib flimkien ma’ everolimus hu bbażat fuq dejta minn 62 individwu, li ppermettiet il-karatterizzazzjoni biss ta’ reazzjonijiet avversi komuni tal-mediċina f’pazjenti b’RCC. Ir-reazzjonijiet avversi ppreżentati f’din is-sezzjoni huma bbażati fuq id-dejta ta’ sigurtà kombinata ta’ 62 pazjent b’RCC (ara sezzjoni 5.1) u 458 pazjent b’DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima).

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod frekwenti fil-popolazzjonijiet ta’ pazjenti b’RCC u DTC (li jseħħu f’≥30% tal-pazjenti) kienu dijarea (80.6%), pressjoni għolja (70.1%)*, għejja (59.7%), tnaqqis fl-aptit (53.7%), tnaqqis fil-piż (52.6%)*, rimettar (48.4%), dardir (45.2%), proteinurija (38.9%)*, stomatite (36.9%)*, uġigħ ta’ ras (35.8%)*, disfonija (35.6)*, sindrome ta’ eritrodisestesija palmar-plantar (PPE) (34.1%)*, edema periferali (33.9%), u iperkolesterolemija (30.6%). Il-pressjoni għolja u l-proteinurija għandhom tendenza li jseħħu kmieni matul il-kura b’lenvatinib (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8, Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula; il-frekwenzi b’asterisk huma mill-popolazzjoni ta’ pazjenti b’DTC).

L-aktar reazzjonijiet avversi serji importanti kienu insuffiċjenza u indeboliment tal-kliewi (11.3%), tromboemboliżmi arterjali (3.9%)*, insuffiċjenza kardijaka (1.6%), emorraġija ċerebrali (1.6%), emorraġija minn tumur intrakranjali (0.7%)*, PRES/RPLS (0.2%)*, u insuffiċjenza tal-fwied (0.2%)* (il-frekwenzi b’asterisk huma mill-popolazzjoni ta’ pazjenti b’DTC).

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), ir-reazzjonijiet avversi wasslu għal tnaqqis fid-doża f’67.7% tal-pazjenti, u 18-il (29.0%) pazjent ma komplewx il-kura. L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (≥5%) li rriżultaw fi tnaqqis fid-doża fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus kienu dijarea (21.0%), tromboċitopenija (6.5%), u rimettar (6.5%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi għall-istudji dwar RCC u DTC

Reazzjonijiet avversi simili ġew osservati fil-provi kliniċi f’RCC u DTC. Reazzjonijiet avversi li jseħħu aktar spiss b’terapija kombinata meta mqabbla ma’ lenvatinib mogħti waħdu huma ipotirojdiżmu, (li jinkludi żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde fid-demm), iperkolesterolemija, u dijarea severa.

Tabella 4 turi l-kategoriji ta’ frekwenza tar-reazzjonijiet avversi osservati fil-provi kliniċi għal RCC u DTC.

Il-frekwenzi huma definiti bħala:

 

Komuni ħafna

(≥1/10)

 

Komuni

(≥1/100 sa <1/10)

 

Mhux komuni

(≥1/1,000 sa <1/100)

 

Mhux magħruf

(ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull kategorija ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont serjetà dejjem tonqos.

Tabella 4 Reazzjonijiet avversi rrappurtati f’pazjenti fil-provi kliniċi

Sistema tal-

 

 

 

 

Klassifika tal-

 

 

 

 

Organi

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

(Terminoloġija

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA*)

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni fl-apparat tal-

 

Axxess perineali

 

infestazzjonijiet

awrina

 

 

 

Disturbi tad-

Tromboċitopenijaa

Limfopenijaa

Infart spleniku

 

demm u tas-

 

 

 

 

sistema limfatika

 

 

 

 

Disturbi fis-

Ipotirojdiżmu**

 

 

 

sistema

Żieda fl-ormon li

 

 

 

endokrinarja

jistimula t-tirojde tad-

 

 

 

 

demm‡**

 

 

 

Disturbi fil-

Ipokalċemija‡

Deidratazzjoni

 

 

metaboliżmu u n-

Iperkolesterolemijab**

Ipomanjesemijab

 

 

nutrizzjoni

Ipokalemija

 

 

 

 

Tnaqqis fl-aptit

 

 

 

 

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

Disturbi

Insomnja

 

 

 

psikjatriċi

 

 

 

 

Disturbi fis-

Sturdament

Inċident

Sindrome ta’

 

sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

ċerebrovaskulari

enċefalopatija riversibbli

 

 

Indeboliment fis-sens tat-

 

posterjuri

 

 

togħma

 

Monoparesi

 

 

 

 

Attakk iskemiku

 

 

 

 

temporanju

 

Disturbi fil-qalb

 

Infart

 

 

 

 

mijokardijakuċ,†

 

 

 

 

Insuffiċjenza

 

 

 

 

kardijaka

 

 

 

 

Titwil tal-QT fl-

 

 

 

 

elettrokardjogramm

 

 

 

 

Tnaqqis fil-porzjon

 

 

 

 

ta’ tfigħ ’il barra

 

 

 

 

(ejection fraction)

 

 

Disturbi vaskulari

Emorraġijad, †,‡

 

 

 

 

Pressjoni għoljae,‡

 

 

 

 

Pressjoni baxxa

 

 

 

Disturbi

Disfonija

Emboliżmu

 

 

respiratorji,

 

pulmonari

 

 

toraċiċi u

 

 

 

 

medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Dijarea‡**

Fistula anali

 

 

intestinali

Uġigħ gastrointestinali u

Gass

 

 

 

addominalif

 

 

 

 

Rimettar

 

 

 

 

Dardir

 

 

 

 

Infjammazzjoni oralig

 

 

 

 

Uġigħ fil-ħalqh

 

 

 

 

Stitikezza

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

Sistema tal-

 

 

 

 

Klassifika tal-

 

 

 

 

Organi

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

(Terminoloġija

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA*)

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied

 

Żieda f’aspartate

Ħsara

 

u fil-marrara

 

aminotransferase

epatoċellulari/epatitei

 

 

 

Ipoalbuminemija

 

 

 

 

Żieda f’alanine

 

 

 

 

aminotransferase‡

 

 

 

 

Żieda f’alkaline

 

 

 

 

phosphatase

 

 

 

 

Funzjoni anormali

 

 

 

 

tal-fwied

 

 

 

 

Żieda f’gamma-

 

 

 

 

glutamyltransferasek

 

 

 

 

Żieda fil-bilirubina

 

 

 

 

fid-demm

 

 

Disturbi fil-ġilda

Sindrome ta’

Iperkeratożi

 

 

u fit-tessuti ta’

eritrodisestesija palmar-

 

 

 

taħt il-ġilda

plantar

 

 

 

 

Eritema palmar

 

 

 

 

Raxx

 

 

 

 

Alopeċja

 

 

 

Disturbi

Uġigħ fid-dahar

 

 

 

muskolu-

Artralġja

 

 

 

skeletriċi u tat-

Mijalġja

 

 

 

tessuti konnettivi

Uġigħ fl-estremitajiet

 

 

 

 

Uġigħ muskoloskeletriku

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

Proteinurija

Insuffiċjenza tal-

 

 

u fis-sistema

 

kliewij,†,‡

 

 

urinarja

 

Indeboliment tal-

 

 

 

 

kliewi

 

 

 

 

Żieda fil-kreatinina

 

 

 

 

tad-demm

 

 

 

 

Żieda fl-urea fid-

 

 

 

 

demm

 

 

Disturbi ġenerali

Għejja

Telqa

 

Fistula mhux

u kondizzjonijiet

Astenija

 

 

gastrointestinalik

ta’ mnejn

Edema periferali

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

*: Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) verżjoni 17.1. It-termini ppreferuti ġew assenjati mill-ġdid għall-SOC li kienet l-iktar rilevanti għall-organu fil-mira.

** Dawn ir-reazzjonijiet avversi jseħħu aktar ta’ spiss bit-terapija kombinata meta mqabbla ma’ lenvatinib mogħti waħdu.

: Tinkludi każijiet b’riżultat fatali.

‡: Ara sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula għal aktar dettalji. It-termini li ġejjin ġew ikkombinati:

a:Tromboċitopenija tinkludi tromboċitopenija u tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits. Limfopenija tinkludi limfopenija u tnaqqis fl- għadd tal-limfoċiti.

b:Ipomanjesemija tinkludi ipomanjesemija u tnaqqis fl-għadd tal-magnesium fid-demm. Iperkolesterolemija tinkludi

iperkolesterolemija u żieda tal-kolesterol fid-demm.

ċ: Infart mijokardijaku jinkludi infart mijokardijaku u infart mijokardijaku akut.

d.Emorraġija tinkludi: epistassi, emoptisi, ematurja, kontużjoni, ematokeżija, ħruġ ta’ demm mill-ħanek, tikek żgħar vjola fuq il-ġilda, emorraġija pulmonari, emorraġija mir-rektum, demm preżenti fl-awrina, ematoma, emorraġija vaġinali, emorraġija konġuntivali, emorraġija tal-murliti, emorraġija minn tumur intrakranjali, emorraġija larinġeali, ekkimożi, żieda fit-tendenza li titbenġel, emorraġija wara xi proċedura, purpura, emorraġija tal-ġilda, tiċrit ta’ anewriżmu, emorraġija arterjali, emorraġija fl-għajn, emorraġija gastrika, gastroduwodenite emorraġika, emorraġija gastrointestinali, ematemesi, emorraġija, puplesija emorraġika, melaena, mestrwazzjoni esaġerata, ħruġ ta’ demm mid-dwiefer,

haemothorax, emorraġija wara l-menopawsa, proktite emorraġika, ematoma fil-kliewi, emorraġija fil-milsa, emorraġiji taħt id-dwiefer, emorraġija subarakinojde, emorraġija trakeali, emorraġija minn tumur.

e:Pressjoni għolja tinkludi: pressjoni għolja, kriżi ipertensiva, żieda fil-pressjoni dijastolika tad-demm, u żieda fil-pressjoni tad-demm.

f:Uġigħ gastrointestinali u addominali jinkludi: skumdità addominali, uġigħ addominali, uġigħ fil-parti addominali t’isfel, uġigħ fil-parti addominali ta’ fuq, sensittività addominali, skonfort epigastriku, u wġigħ gastrointestinali.

g:Infjammazzjoni orali tinkludi: ulċera aftuża, stomatite, glossite, ulċerazzjoni fil-ħalq, u infjammazzjoni mukożali.

h:Uġigħ orali jinkludi: uġigħ orali, glossodinija, u wġigħ orofarinġeali.

i:Ħsara epatoċellulari u epatite jinkludu: ferita fil-fwied ikkaġunata mill-mediċina, steatożi tal-fwied, u ferita kolestatika fil-fwied.

j:Insuffiċjenza tal-kliewi jinkludu: insuffiċjenza prerenali akuta, insuffiċjenza tal-kliewi, ferita akuta tal-kliewi, u nekrożi tubulari tal-kliewi.

k:Fistula mhux gastrointestinali tinkludi każijiet ta’ fistula li sseħħ barra mill-istonku u l-imsaren, bħal fistula trakeali, fistula trakeoesofagali, fistula esofagali, fistula tal-passaġġ ġenitali tal-mara, u fistula tal-ġilda.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), pressjoni għolja, ġiet irrappurtata f’41.9% tal-pazjenti fil- grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus (l-inċidenza ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew Grad 4 kienet ta’ 12.9%) u 10.0% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus (l-inċidenza ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew Grad 4 kienet ta’ 2.0%). Iż-żmien medjan għall-bidu fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus kien ta’ 4.9 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 6.9 ġimgħat (Grad ≥ 3).

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), pressjoni għolja (li tinkludi pressjoni għolja, kriżi ipertensiva, żieda fil-pressjoni dijastolika tad-demm, u żieda fil-pressjoni tad-demm), ġew irrappurtati fi 72.8% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u f’16.0% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo. Iż-żmien medjan għall-bidu f’pazjenti kkurati b’lenvatinib kien ta’ 16-il jum. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 jew ogħla (li jinkludu 1 reazzjoni ta’ Grad 4) seħħew f’44.4% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib meta mqabbla ma’ 3.8% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo. Il-maġġoranza tal-każijiet irkupraw jew fiequ wara l-interruzzjoni jew it-tnaqqis tad-doża, li seħħew fi 13.0% u 13.4% tal-pazjenti, rispettivament. F’1.1% tal-pazjenti, il-pressjoni għolja wasslet għat-twaqqif permanenti tal-kura.

Proteinurija (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), proteinurija ġiet irrappurtata fi 30.6% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus (8.1% kienu ta’ Grad 3) u 14.0% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus (2.0% kienu ta’ Grad 3). Il-medjan taż-żmien għall-bidu ta’ proteinurija kien ta’ 6.1 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 20.1 ġimgħa (Grad >3) fil-grupp ta’ pazjenti kkurati b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Il-proteinurija wasslet għal twaqqif permanenti tal-kura f’4.8% tal-pazjenti.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), il-proteinurija ġiet irrappurtata fi 33.7% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u fi 3.1% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo. Il-medjan taż-żmien għall-bidu kien ta’ 6.7 ġimgħat. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 seħħew f’10.7% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u fl-ebda pazjent ikkurat bi plaċebo. Il-maġġoranza tal-każijiet kellhom riżultat ta’ rkupru jew fejqan wara l- interruzzjoni jew it-tnaqqis tad-doża, li seħħew f’16.9% u 10.7% tal-pazjenti, rispettivament. Il- proteinurja wasslet għal twaqqif permanenti tal-kura f’0.8% tal-pazjenti.

Insuffiċjenza u indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), 8.1% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib u everolimus, żviluppaw insuffiċjenza tal-kliewi, u 3.2% żviluppaw indeboliment tal-kliewi (9.7% tal- pazjenti kellhom avveniment ta’ indeboliment jew insuffiċjenza tal-kliewi ta’ Grad 3). Fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus waħdu, 2.0% tal-pazjenti żviluppaw insuffiċjenza tal-kliewi (2.0% kienu ta’ Grad 3).

Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), 5.0% tal-pazjenti żviluppaw insuffiċjenza tal-kliewi u 1.9% żviluppaw indeboliment tal-kliewi (3.1% tal-pazjenti kellhom avveniment ta’ Grad ≥ 3 f’każ ta’ insuffiċjenza jew indeboliment tal-kliewi). Fil-grupp tal-plaċebo, 0.8% tal-pazjenti żviluppaw insuffiċjenza jew indeboliment tal-kliewi (0.8% kienu ta’ Grad ≥ 3).

Disfunzjoni kardijaka (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), porzjon ta’ tfigħ ’il barra mnaqqas/insuffiċjenza kardijaka ġew irrappurtati f’4.8% tal-pazjenti (3.2% kienu ta’ Grad ≥ 3) fil-grupp li ġie kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus, u 4.0% fil-grupp ta’ everolimus (2.0% kienu Grad ≥ 3). Iż-żmien medjan għal bidu ta’ porzjon ta’ tfigħ ’il barra mnaqqas u insuffiċjenza kardijaka kien ta’ 15.7 ġimgħat (kwalunkwe grad), u 32.8 ġimgħa (Grad ≥ 3) fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus.

Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), porzjon ta’ tfigħ ’il barra mnaqqas/insuffiċjenza kardijaka ġie rrappurtat f’6.5% tal-pazjenti (1.5% kienu ta’ Grad ≥ 3) fil-grupp li kien ikkurat b’lenvatinib, u 2.3% fil-grupp tal-plaċebo (l-ebda wieħed ma kien ta’ Grad ≥ 3).

Sindrome ta’ enċefalopatija riversibbli posterjuri (PRES - Posterior reversible encephalopathy syndrome)/Sindrome ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS - Reversible posterior leucoencephalopathy syndrome)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), kien hemm avveniment wieħed ta’ PRES (Grad 3) fil-grupp ikkurat b’lenvatinib, li seħħ wara 18.4 ġimgħat ta’ kura. Ma kien hemm l-ebda rapporti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus, jew fil-grupp ikkurat b’everolimus waħdu.

Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), kien hemm 1 avveniment ta’ PRES (Grad 2) fil-grupp ikkurat b’lenvatinib, u l-ebda rapporti fil-grupp tal-plaċebo.

Fost 1,166-il pazjent ikkurati b’lenvatinib, kien hemm 4 każijiet (0.3%) ta’ PRES (0.3% kienu ta’ Grad 3 jew 4), li kollha fiequ wara l-kura/jew interruzzjoni tad-doża, jew twaqqif permanenti.

Epatotossiċità (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), l-iktar reazzjonijiet avversi relatati mal-fwied li ġew irrappurtati b’mod komuni fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus kienu żidiet tal-livelli tal-enzimi fil-fwied, li jinkludu żidiet f’alanine aminotransferase (9.7%), aspartate aminotransferase (4.8%), alkaline phosphatase (4.8%), u bilirubina fid-demm (3.2%). Iż-żmien medjan għall-bidu ta’ avvenimenti fil-fwied f’pazjenti kien ta’ 6.7 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 14.2 ġimgħat (Grad ≥ 3) fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 relatati mal-fwied seħħew fi 3.2% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Reazzjonijiet relatati mal-fwied wasslu għal interruzzjonijiet fid-doża u tnaqqis f’1.6% u 1.6% tal- pazjenti, rispettivament, u għall-waqfien permanenti fi 3.2% tal-pazjenti.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), l-iktar reazzjonijiet avversi relatati mal-fwied li ġew irrappurtati b’mod komuni kienu ipoalbuminemija (9.6% lenvatinib vs 1.5% plaċebo) u żidiet fil- livelli tal-enzimi fil-fwied, li jinkludu żidiet f’alanine aminotransferase (7.7% lenvatinib vs. 0 plaċebo), aspartate aminotransferase (6.9% lenvatinib vs. 1.5% plaċebo), u bilirubina fid-demm (1.9% lenvatinib vs. 0 plaċebo). Iż-żmien medjan għall-bidu ta’ reazzjonijiet fil-fwied f’pazjenti kkurati b’lenvatinib kien ta’ 12.1 ġimgħat. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 jew ogħla relatati mal-fwied (li jinkludu każ 1 ta’ Grad 5 ta’ insuffiċjenza tal-fwied) seħħew f’5.4% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib meta mqabbla ma’ 0.8% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo. Reazzjonijiet relatati mal-fwied wasslu għal interruzzjonijiet fid-doża u tnaqqis f’4.6% u 2.7% tal-pazjenti, rispettivament, u għal twaqqif permanenti f’0.4%.

Fost 1,166-il pazjenti kkurati b’lenvatinib, kien hemm 3 każijiet (0.3%) ta’ insuffiċjenza tal-fwied, kollha b’riżultat fatali. Wieħed seħħ f’pazjent bla ebda metastasi tal-fwied. Kien hemm ukoll każ ta’ epatite akuta f’pazjent mingħajr metastasi tal-fwied.

Tromboemboliżmi arterjali (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), 1.6% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus irrappurtaw avvenimenti tromboemboliċi arterjali. Iż-żmien sal-bidu kien ta’ 69.6 ġimgħat. Fil-grupp ta’ everolimus, 6.0% tal-pazjenti rrappurtaw tromboemboliżmu arterjali (4.0% kienu ta’ Grad ≥ 3). Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), avvenimenti tromboemboliċi arterjali ġew irrappurtati f’5.4% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u fi 2.3% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo.

Fost 1,166 pazjent ikkurati b’lenvatinib, kien hemm 5 każijiet (0.4%) ta’ tromboemboliżmi arterjali (3 każijiet ta’ infart mijokardijaku u 2 każijiet ta’ inċident ċerebrovaskulari) b’riżultat fatali.

Emorraġija (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), emorraġija ġiet irrappurtata fi 38.7% (8.1% kienu ta’

Grad ≥ 3) tal-grupp ta’ pazjenti kkurati b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Reazzjonijiet li seħħew

b’inċidenza ta’ ≥2.0% fuq il-plaċebo kienu: epistassi (22.6%), ematurija (4.8%), ematoma (3.2%), u emorraġija gastrika (3.2%). Iż-żmien medjan għall-ewwel bidu kien ta’ 10.2 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 7.6 ġimgħat (Grad ≥ 3) fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. L-inċidenza ta’ emorraġija serja kienet ta’ 4.8% (emorraġija ċerebrali, emorraġija gastrika u emartrożi). Twaqqif minħabba avvenimenti emorraġiċi seħħ fi 3.2% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Kien hemm każ wieħed ta’ emorraġija ċerebrali fatali fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus, u każ wieħed ta’ emorraġija fatali intrakranjali fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), emorraġija ġiet irrappurtata f’34.9% (1.9% kienu ta’ Grad ≥ 3) tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib u fi 18.3% (3.1% kienu ta’ Grad ≥ 3) tal-pazjenti ikkurati bi plaċebo. Reazzjonijiet li seħħew b’inċidenza ta’ ≥0.75% fuq il-plaċebo kienu: epistassi (11.9%), ematurija (6.5%), kontużjoni (4.6%), ħruġ ta’ demm mill-ħanek (2.3%), ematokeżija (2.3%), emorraġija mir-rektum (1.5%), ematoma (1.1%), emorraġija mill-murliti (1.1%), emorraġija larinġeali (1.1%), tikek żgħar vjola fuq il-ġilda (1.1%), u emorraġija minn tumur intrakranjali (0.8%). F’din il- prova, kien hemm każ wieħed ta’ emorraġija intrakranjali fatali fost 16-il pazjent li rċivew lenvatinib u li kellhom metastasi tas-CNS fil-linja bażi.

Iż-żmien medjan għall-ewwel bidu f’pazjenti kkurati b’lenvatinib kien ta’ 10.1 ġimgħat. Ma ġew osservati l-ebda differenzi bejn pazjenti kkurati b’lenvatinib u pazjenti kkurati bi plaċebo, fl-inċidenzi ta’ reazzjonijiet avversi serji (3.4% vs 3.8%), reazzjonijiet li wasslu għal twaqqif prematur (1.1% vs 1.5%), jew reazzjonijiet li wasslu għall-interruzzjoni (3.4% vs. 3.8%) jew it-twaqqif (0.4% vs. 0) tad- doża.

Fost 1,166-il pazjent ikkurati b’lenvatinib, emorraġija ta’ Grad 3 jew aktar ġiet irrappurtata fi 2% tal- pazjenti, 3 pazjenti (0.3%) kellhom emorraġija ta’ Grad 4, u 5 pazjenti (0.4%) kellhom reazzjoni ta’ Grad 5 li tinkludi emorraġija arterjali, aċċessjoni emorraġika, emorraġija minn tumur intrakranjali, emoptisi u emorraġija tat-tumur.

Ipokalċemija (ara sezzjoni 4.4 Titwil fl-intervall tal-QT)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), ipokalċemija ġiet irrappurtata fi 8.1% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus (3.2% kienu ta’ Grad ≥ 3), u 4.0% tal- pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus (l-ebda wieħed ma kien ta’ Grad ≥ 3). Iż-żmien medjan għall-bidu ta’ ipokalċemija kien ta’ 28.3 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 45.9 ġimgħat (Grad ≥ 3) fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Kien hemm TEAE (treatment-emergent adverse event, avveniment avvers li jiżviluppa mill-kura) wieħed ta’ Grad 4. L-ebda avvenimenti ta’ ipokalċemija ma kienu jeħtieġu tnaqqis fid-doża jew interruzzjoni tad-doża, u l-ebda pazjent ma waqqaf il-kura b’mod permanenti minħabba ipokalċemija.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), l-ipokalċemija ġiet irrappurtata fi 12.6% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib kontra l-ebda każijiet fil-parti tal-istudju dwar il-plaċebo. Iż-żmien medjan għall- ewwel bidu f’pazjenti kkurati b’lenvatinib kien ta’ 11.1 ġimgħat. Reazzjonijiet ta’ Grad 3 jew 4 seħħew f’5.0% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib vs 0 pazjenti kkurati bi plaċebo. Il-biċċa l-kbira tar- reazzjonijiet fiequ wara kura ta’ appoġġ, mingħajr interruzzjoni jew tnaqqis tad-doża, li seħħew f’1.5% u 1.1% tal-pazjenti, rispettivament; 1 pazjent b’ipokalċemija ta’ Grad 4 waqqaf il-kura b’mod permanenti.

Perforazzjoni gastrointestinali u l-formazzjoni ta’ fistula (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), 1.6% tal-każijiet ta’ appendiċite perforata (ta’ Grad 3) fil- grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus; ma kien hemm l-ebda rapporti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib jew b’everolimus.

Fl-istudju DTC, avvenimenti ta’ perforazzjoni gastrointestinali jew fistula ġew irrappurtati f’1.9% tal- pazjenti kkurati b’lenvatinib u f’0.8% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo.

Fistuli mhux gastrointestinali (ara sezzjoni 4.4)

L-użu ta’ lenvatinib ġie assoċjat ma’ każijiet ta’ fistuli, li jinkludu reazzjonijiet li jirriżultaw fil-mewt.

Rapporti ta’ fistuli li jinvolvu żoni tal-ġisem ħlief l-istonku jew fl-imsaren, ġew osservati f’indikazzjonijiet varji. Reazzjonijiet ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ ħin matul il-kura, li varjaw minn ġimagħtejn sa aktar minn sena mill-bidu ta’ lenvatinib, b’dewmien medjan ta’ madwar 3 xhur.

Titwil tal-intervall tal-QT (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), żidiet fl-intervall tal-QTc li kienu akbar minn 60 ms, ġew irrappurtati fi 11% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. L-inċidenza ta’ intervall tal-QTc akbar minn 500 ms kien ta’ 6% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Ma kien hemm l-ebda rapporti ta’ titwil tal-intervall tal-QTc akbar minn 500 ms jew ta’ żidiet akbar minn 60 ms li seħħew fil-grupp ikkurat b’everolimus.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), titwil fl-intervall tal-QT/QTc ġie rrappurtat fi 8.8% tal- pazjenti kkurati b’lenvatinib u f’1.5% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bi plaċebo. L-inċidenza tat-titwil fl-intervall tal-QT ta’ aktar minn 500 ms kienet ta’ 2% fil-pazjenti kkurati b’lenvatinib meta mqabbla ma’ l-ebda rapporti fil-grupp tal-plaċebo.

Żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde tad-demm (ara sezzjoni 4.4 Indeboliment ta’ soppressjoni tal- ormon li jistimula t-tirojde/Disfunzjoni tat-tirojde) (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), l-ipotirojdiżmu seħħ f’24% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus, u fi 2% tal-pazjenti fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’everolimus. L-avvenimenti kollha ta’ ipotirojdiżmu fil-grupp li kien qed jiġi kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus kienu ta’ Grad 1 jew 2. F’pazjenti b’TSH normali fil-linja bażi, ġiet osservata żieda fil-livell ta’ TSH wara l-linja bażi f’60.5% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus meta mqabbla ma’ xejn f’pazjenti kkurati li kienu qed jirċievu everolimus waħdu.

Fl-istudju DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), 88% tal-pazjenti kollha kellhom livell ta’ TSH fil-linja bażi li kien inqas minn jew daqs 0.5 mU/L. F’dawk il-pazjenti b’TSH normali fil-linja bażi, ġiet osservata żieda fil-livell ta’ TSH ’il fuq minn 0.5 mU/L wara l-linja bażi f’57% tal-pazjenti kkurati b’lenvatinib meta mqabbla ma’ 14% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Dijarea (ara sezzjoni 4.4)

Fl-istudju dwar RCC (ara sezzjoni 5.1), id-dijarea ġiet irrappurtata fi 80.6% tal-pazjenti fil-grupp li ġie kkurat b’lenvatinib flimkien ma’ everolimus (21.0% kienu ta’ Grad ≥ 3) u f’34.0% tal-pazjenti fil- grupp ikkurat b’everolimus (2.0% kienu ta’ Grad ≥ 3). Iż-żmien medjan sal-bidu kien ta’ 4.1 ġimgħat (kwalunkwe grad) u 8.1 ġimgħat (Grad ≥ 3) fil-grupp ta’ lenvatinib flimkien ma’ everolimus. Id- dijarea kienet l-aktar kawża frekwenti ta’ interruzzjoni/tnaqqis tad-doża u reggħet seħħet minkejja t- tnaqqis fid-doża. Id-dijarea rriżultat fi twaqqif f’pazjent wieħed.

Fl-istudju dwar DTC (ara l-SmPC ta’ Lenvima), id-dijarea ġiet irrappurtata fi 67.4% tal-pazjenti fil- grupp li kien ikkurat b’lenvatinib (9.2% kienu ta’ Grad ≥ 3) u f’16.8% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat bil-plaċebo (l-ebda wieħed ma kien ta’ Grad ≥ 3).

Popolazzjoni pedjatrika

Ara sezzjoni 4.2) għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

Popolazzjonijiet speċjali oħrajn

Anzjani

Hemm dejta limitata dwar pazjenti li jkollhom ≥75 sena b’RCC. Madankollu f’DTC, pazjenti li kellhom ≥75 sena kienu aktar probabbli li jkollhom pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4, proteinurija, tnaqqis fl-aptit, u deidratazzjoni.

Sess tal-persuna

F’pazjenti b’DTC, in-nisa kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja (li tinkludi pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4), proteinurija, u PPE, filwaqt li l-irġiel kellhom inċidenza ogħla ta’ porzjon ta’ tfigħ ’il barra mnaqqas u perforazzjoni gastrointestinali u l-formazzjoni ta’ fistula.

Oriġini etnika

Hemm dejta limitata dwar pazjenti Asjatiċi b’RCC. Madankollu, f’DTC, pazjenti Asjatiċi kellhom inċidenza ogħla minn pazjenti Kawkasi ta’ edema periferali, pressjoni għolja, għejja, PPE, proteinurija, tromboċitopenija, u żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde tad-demm.

Pressjoni għolja fil-linja bażi

F’DTC, pazjenti bi pressjoni għolja fil-linja bażi kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja, proteinurija, dijarea, u deidratazzjoni, u kellhom każijiet aktar serji ta’ deidratazzjoni, pressjoni baxxa, emboliżmu pulmonari, effużjoni plewlari malinna, fibrillazzjoni atrijali, u sintomi GI (uġigħ addominali, dijarea, rimettar) ta’ Grad 3 jew 4. F’RCC, pazjenti bi pressjoni għolja fil-linja bażi, kellhom inċidenza ogħla ta’ deidratazzjoni, għejja, u pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4.

Dijabete fil-linja bażi

F’RCC, pazjenti b’dijabete fil-linja bażi, kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja, ipertrigliċeridemija u insuffiċjenza akuta tal-kliewi ta’ Grad 3 jew 4.

Indeboliment tal-fwied

Hemm dejta limitata dwar pazjenti b’indeboliment tal-fwied f’RCC. Madankollu, f’pazjenti b’DTC b’indeboliment tal-fwied fil-linja bażi kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja u PPE, u inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4, astenja, għejja, u ipokalċemija, meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni normali tal-fwied.

Indeboliment tal-kliewi

F’DTC, pazjenti b’indeboliment tal-kliewi fil-linja bażi kellhom inċidenza ogħla ta’ pressjoni għolja ta’ Grad 3 jew 4, proteinurija, għejja, stomatite, edema periferali, tromboċitopenija, deidratazzjoni, QT imtawwal fuq l-elettrokardjogramm, ipotirojdiżmu, iponatremija, żieda fl-ormon li jistimula t-tirojde tad-demm, pnewmonja meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi. Dawn il-pazjenti kellhom ukoll inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet tal-kliewi u tendenza lejn inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet tal-fwied. F’RCC, pazjenti b’indeboliment tal-kliewi fil-linja bażi, kellhom inċidenza ogħla ta’ għejja ta’ Grad 3.

Pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <60 kg

Hemm dejta limitata dwar pazjenti b’piż tal-ġisem ta’ <60 kg f’RCC. Madankollu, f’pazjenti b’DTC b’piż baxx tal-ġisem (<60 kg) kellhom inċidenza ogħla ta’ PPE, proteinurija ta’ Grad 3 jew 4, ipokalċemija u iponatremija, u tendenza lejn inċidenza ogħla ta’ tnaqqis fl-aptit ta’ Grad 3 jew 4.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ogħla dożi ta’ lenvatinib studjati klinikament kienu 32 mg u 40 mg kuljum. Żbalji aċċidentali tal- medikazzjoni li rriżultaw f’dożi waħidhom ta’ 40 sa 48 mg seħħew ukoll fil-provi kliniċi. L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina osservati b’mod frekwenti f’dawn id-dożi kienu pressjoni għolja, dardir, dijarea, għejja, stomatite, proteinurija, uġigħ ta’ ras, u aggravament ta’ PPE. Kien hemm ukoll rapporti ta’ doża eċċessiva b’lenvatinib li jinvolvu għotjiet ta’ dożi waħidhom ta’ 6 sa 10 darbiet tad- doża rakkomandata ta’ kuljum. Dawn il-każijiet ġew assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta’ lenvatinib (i.e. insuffiċjenza tal-kliewi u kardijaka), jew kienu mingħajr reazzjonijiet avversi.

M’hemm l-ebda antidot speċifiku għal doża eċċessiva b’lenvatinib. F’każ ta’ doża eċċessiva ssuspettata, lenvatinib għandu jitwaqqaf u għandha tingħata kura ta’ appoġġ skont il-ħtieġa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: aġenti antineoplastiċi, inibituri ta’ proteina kinase; Kodiċi ATC: L01XE29

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lenvatinib hu inibitur tar-riċettur ta’ kinase tyrosine (RTK) li jinibixxi b’mod selettiv l-attivitajiet ta’ kinase tar-riċetturi tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), u VEGFR3 (FLT4), flimkien ma’ RTKs oħrajn relatati mal-passaġġi proanġjoġeniċi u onkoġeniċi, li jinkludu riċetturi tal-fattur tat-tkabbir fibroblast (FGF) FGFR1, 2, 3, u 4, ir-riċettur tal- fattur tat-tkabbir miksub mill-plejtlits (PDGF) PDGFRα, KIT, u RET. Il-kombinazzjoni ta’ lenvatinib u everolimus wriet żieda fl-attività antianġjoġenika u antitumorika, kif muri mit-tnaqqis tal- proliferazzjoni taċ-ċelluli endoteljali tal-bniedem, formazzjoni ta’ tubi, u senjalazzjoni VEGF in vitro u volum tat-tumur f’mudelli xenograft tal-ġrieden ta’ kanċer taċ-ċelluli tal-kliewi bniedem, akbar minn kull mediċina waħidha.

Għalkemm ma ġiex studjat direttament ma’ lenvatinib, il-mekkaniżmu ta’ azzjoni (mechanism of action - MOA) għal pressjoni għolja hu postulat li jiġi medjat mill-inibizzjoni ta’ VEGFR2 f’ċelluli endoteljali vaskulari. Bl-istess mod, għalkemm ma ġiex studjat direttament, l-MOA għal proteinurija hu postulat li jiġi medjat minn regolazzjoni ’l isfel ta’ VEGFR1 u VEGFR2 fil-podoċiti tal- glomerulus.

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni għal ipotirojdiżmu ma jistax jiġi spjegat b’mod sħiħ.

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni għall-aggravament ta’ iperkolesterolemija bil-kombinazzjoni ma ġiex studjat b’mod dirett u mhuwiex spjegat b’mod sħiħ.

Għalkemm mhux studjat b’mod dirett, l-MOA għall-aggravament tad-dijarea bil-kombinazzjoni hu postulat li jiġi medjat mill-indeboliment tal-funzjoni intestinali relatata mal-MOAs għall-mediċini individwali – VEGF/VEGFR u inibizzjoni ta’ c-KIT minn lenvatinib flimkien ma’ inibizzjoni ta’ mTOR/NHE3 minn everolimus.

Effikaċja klinika u sigurtà

Twettqet prova multiċentrika, li fiha l-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, open-label, biex tistabbilixxi s-sigurtà u l-effikaċja ta’ lenvatinib mogħti waħdu jew flimkien ma’ everolimus f’individwi b’RCC avvanzat jew metastatiku, li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni. L-istudju kien jikkonsisti minn sejba ta’ doża ta’ Fażi 1b u porzjon ta’ Fażi 2. Il-porzjon ta’ Fażi 1b kien jinkludi 11-il pazjent li rċivew il-kombinazzjoni ta’ 18 mg ta’ lenvatinib flimkien ma’ 5 mg ta’ everolimus. Il-porzjon ta’ Fażi 2 irreġistra total ta’ 153 pazjent b’RCC avvanzat jew metastatiku li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni wara kura waħda fil-passat b’VEGF immirat. Total ta’ 62 pazjent irċivew il-kombinazzjoni ta’ lenvatinib u everolimus fid-doża rakkomandata. Il-pazjenti kienu meħtieġa, fost l-oħrajn, li jkollhom konferma istoloġika ta’ RCC predominanti taċ-ċelluli ċari, evidenza radjografika ta’ progressjoni tal-marda skont ir-Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 (RECIST 1.1), terapija waħda fil-passat b’VEGF immirat, u Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ta’ 0 jew 1.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali f’wieħed mit-3 partijiet tal-istudju: 18 mg ta’ lenvatinib flimkien ma’ 5 mg ta’ everolimus, 24 mg ta’ lenvatinib jew 10 mg ta’ everolimus bl-użu ta’ proporzjon ta’ 1:1:1. Il-pazjenti ġew stratifikati skont il-livell ta’ emoglobina (≤13 g/dL vs. >13 g/dL għall-irġiel, u ≤11.5 g/dL vs >11.5 g/dL għan-nisa) u calcium fis-serum ikkoreġut (≥10 mg/dL vs. <10 mg/dL) Il- medjan tad-doża medja ta’ kuljum fil-parti tal-istudju dwar il-kombinazzjoni f’kull individwu kien ta’ 13.5 mg ta’ lenvatinib (75.0% tad-doża intenzjonata ta’ 18 mg) u 4.7 mg ta’ everolimus (93.6% tad- doża intenzjonata ta’ 5 mg).Il-livell tad-doża finali fil-parti tal-istudju dwar il-kombinazzjoni tad-doża kien ta’ 18 mg għal 29% tal-pazjenti, 14 mg għal 31% tal-pazjenti, 10 mg għal 23% tal-pazjenti, 8 mg għal 16% tal-pazjenti u 4 mg għal 2% tal-pazjenti.

Mill-153 pazjent allokati b’mod każwali, 73% kienu rġiel, l-età medjana kienet ta’ 61 sena, 37% kellhom 65 sena jew aktar, 7% kellhom 75 sena jew aktar, u 97% kienu Kawkasi. Il-metastasi kienet preżenti f’95% tal-pazjenti, u mard avvanzat li ma jistax jitneħħa permezz ta’ operazzjoni kien preżenti f’5%. Il-pazjenti kollha kellhom ECOG PS fil-linja bażi jew ta’ 0 (55%) jew ta’ 1 (45%), b’distribuzzjoni simili fit-3 gruppi ta’ kura. Riskju ta’ pronjosi batuta ta’ Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ġie osservat f’39% tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, 44% fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib u 38% fil-parti tal-istudju dwar everolimus. Riskju ta’ pronjosi batuta ta’ International mRCC Database Consortium (IMDC) ġie osservat f’20% tal-pazjenti fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, 23% fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib, u 24% fil-parti tal-istudju dwar everolimus. Iż-żmien medjan mid-dijanjosi sal-ewwel doża kien ta’ 32 xahar fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, u 33 xahar fil-fil-parti tal-istudju dwar dwar lenvatinib, u 26 xahar fil-parti tal-istudju dwar everolimus. Il-pazjenti kollha kienu ġew ikkurati b’1 inibitur ta’ VEGF fil-passat; 65% b’sunitinib, 23% b’pazopanib, 4% b’tivozanib, 3% b’bevacizumab, u 2% kull wieħed b’sorafenib jew b’axitinib.

Il-kejl tar-riżultat tal-effikaċja primarja, ibbażat fuq rispons tat-tumur evalwat mill-investigatur, kienet sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS, progression-free survival) tal-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, kontra l-parti tal-istudju dwar everolimus, u tal-parti tal-istudju dwar lenvatinib kontra l-parti tal-istudju dwar everolimus. Kejl ieħor tar-riżultat tal-effikaċja kienu jinkludu sopravivenza globali (OS, overall survival) u r-rata ta’ rispons oġġettiv (ORR, objective response rate) evalwat mill-investigatur. L-evalwazzjonijiet tat-tumuri ġew evalwati skont

RECIST 1.1.

Il-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus wriet titjib statistikament sinifikanti u klinikament sinifikanti fil-PFS meta mqabbel mal-parti tal-istudju dwar everolimus (ara Tabella 5 u Figura 1). Ibbażat fuq ir-riżultati ta’ analiżi esploratorja post-hoc f’numru limitat ta’ pazjenti f’kull sottogrupp, ġie osservat effett pożittiv fuq PFS irrispettivament minn liema terapija mmirata VEGF intużat fil-passat: sunitinib (Proporzjon ta’ periklu [HR] = 0.356 [95% CI: 0.188, 0.674] jew terapiji oħrajn (HR = 0.350 [95% CI: 0.148, 0.828]). Il-parti tal-istudju dwar lenvatinib uriet wkoll titjib fil- PFS meta mqabbla mal-parti tal-istudju dwar everolimus. Is-sopravivenza globali kienet itwal fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus (ara Tabella 5 u Figura 2). L-istudju ma kellux il- potenza neċessarja għall-analiżi ta’ OS.

L-effett tal-kura tal-kombinazzjoni fuq PFS u ORR kien appoġġjat ukoll minn reviżjoni blinded indipendenti retrospettiva post-hoc tal-iscans. Il-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus uriet titjib statistikament sinifikanti u klinikament sinifikanti fil-PFS meta mqabbla mal- parti tal-istudju dwar everolimus. Ir-riżultati għal ORR kienu konsistenti ma’ dawk tal- evalwazzjonijiet tal-investigaturi, 35.3% fil-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus, b’rispons komplet wieħed u 17-il rispons parzjali; l-ebda individwu ma kellu rispons oġġettiv fil-parti tal-istudju dwar everolimus (P < 0.0001) favur il-parti tal-istudju dwar lenvatinib flimkien ma’ everolimus.

Tabella 5 Riżultati tal-effikaċja f’karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi

 

lenvatinib 18 mg +

lenvatinib 24 mg

 

everolimus 10 mg

 

everolimus 5 mg

 

 

 

 

(N=51)

(N=52)

 

(N=50)

 

 

 

 

 

Sopravivenza Ħielsa mill-Progressjoni (PFS)a minn Evalwazzjoni tal-Investigatur

 

PFS medjan f’xhur (95% CI)

14.6 (5.9, 20.1)

7.4 (5.6, 10.2)

 

5.5 (3.5, 7.1)

Proporzjon ta’ Periklu (95% CI)b

0.40 (0.24, 0.67)

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

valur P

0.0005

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni (PFS)a minn Reviżjoni Indipendenti Retrospettiva Post-hoc

PFS medjan f’xhur (95% CI)

12.8 (7.4, 17.5)

9.0 (5.6, 10.2)

5.6 (3.6, 9.3)

Proporzjon ta’ Periklu (95% CI)b

0.45 (0.26, 0.79)

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

 

valur P

0.003

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

 

Sopravivenza Totalic

 

 

 

 

 

Numru ta’ mwiet, n (%)

(63)

34 (65)

(74)

OS medjan f’xhur (95% CI)

25.5 (16.4, 32.1)

19.1 (13.6, 26.2)

15.4 (11.8, 20.6)

Proporzjon ta’ Periklu (95% CI)b

0.59 (0.36, 0.97)

-

 

-

lenvatinib + everolimus vs everolimus

 

 

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv n (%) minn Evalwazzjoni tal-Investigatur

 

 

Risponsi sħaħ

(2)

 

Risponsi parzjali

(41)

14 (27)

(6)

Rata ta’ Rispons Oġġettiv

(43)

14 (27)

(6)

Marda stabbli

(41)

27 (52)

(62)

Tul ta’ rispons, xhur, medjan (95%

13.0 (3.7, NE)

7.5 (3.8, NE)

8.5 (7.5, 9.4)

CI)

 

 

 

 

 

L-evalwazzjoni tat-tumur kienet ibbażata fuq kriterji ta’ RECIST 1.1. Data sa meta nġabret id-dejta = 13 ta’ Ġunju, 2014 Il-perċentwali huma bbażati fuq in-numru totali ta’ individwi fis-Sett ta’ Analiżi Sħiħa fil-grupp rilevanti ta’ kura.

CI = intervall ta’ kunfidenza; NE = mhux estimabbli

aPoint estimates huma bbażati fuq il-metodu Kaplan-Meier, u n-95% CIs huma bbażati fuq il-Greenwood formula bl-użu ta’ log-log transformation.

bProporzjon ta’ periklu stratifikat hu bbażat fuq il-mudell tar-rigressjoni Cox stratifikat, li jinkludu l-kura bħala fattur kovarjat, u l-emoglobina u l-calcium fis-serum ikkoreġut bħala strata. Il-metodu Efron intuża għall-korrezzjoni għal avvenimenti marbuta.

cData sa meta nġabret id-dejta = 31 ta’ Lulju, 2015

Figura 1: Kaplan-Meier Plot ta’ Sopravivenza Mingħajr Progressjoni (Stima tal-Investigatur)

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni

Medjan (xhur) (95% Cl)

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg)

14.6

(5.9, 20.1)

Lenvatinib (24mg)

7.4

(5.6, 10.2)

Everolimus (10mg)

5.5 (3.5, 7.1)

Lenvatinib(18mg) + Everolimus(5mg) vs Everolimus (10mg)

HR (95% Cl): 0.40 (0.24, 0.67)

Logrank Test: P = 0.0005

Żmien (xhur)

Numru ta’ Individwi f’riskju:

L(18mg) + E (5mg)51

L(24mg)

E(10mg)

 

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24mg; E(10mg)=Everolimus 10mg

Data sa meta nġabret id-dejta: 13 ta’ Ġunju, 2014

Probabbiltà ta’ Sopravivenza

Figura 2: Kaplan-Meier Plot ta’ Sopravivenza Globali

Medjan (xhur) (95% Cl)

Lenvatinib (18mg) + Everolimus (5mg)

25.5 (16.4, 32.1)

Lenvatinib (24mg)

19.1 (13.6, 26.2)

Everolimus (10mg)

15.4 (11.8, 20.6)

Lenvatinib(18mg) + Everolimus(5mg) vs Everolimus (10mg)

HR (95% Cl): 0.59 (0.36, 0.97)

Żmien (xhur)

Numru ta’ Individwi f’riskju:

L(18mg) + E (5mg)51

L(24mg)

E(10mg)

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24mg; E(10mg)=Everolimus 10mg

Data sa meta nġabret id-dejta: 31 ta’ Lulju, 2015

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’lenvatinib f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fil-Karċinoma taċ-Ċelluli tal-Kliewi (RCC, Renal Cell Carcinoma).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Parametri farmakokinetiċi ta’ lenvatinib ġew studjati f’individwi adulti b’saħħithom, f’individwi adulti b’indeboliment tal-fwied, indeboliment tal-kliewi, u tumuri solidi.

Assorbiment

Lenvatinib jiġi assorbit malajr wara l-għoti orali, bit-tmax li tipikament tiġi osservata minn siegħa sa 4 sigħat wara l-għoti tad-doża. L-ikel ma jaffettwax il-grad tal-assorbiment, iżda jnaqqas ir-rata ta’ assorbiment. Meta jingħata mal-ikel lil individwi b’saħħithom, l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jittardjaw b’sagħtejn. Il-bijodisponibilità assoluta ma ġietx stabbilita fil-bnedmin; madankollu, dejta minn studju dwar il-massa-bilanċ jissuġġerixxi li hi ta’ madwar 85%.

Distribuzzjoni

It-twaħħil in vitro ta’ lenvatinib mal-proteini tal-plażma tal-bniedem hu għoli, u kien ivarja minn 98% sa 99% (0.3 - 30 μg/mL, mesilate). Dan it-twaħħil kien l-aktar mal-albumina, bi twaħħil minuri ma’ α1-acid glycoprotein u γ-globulin.

In vitro, il-proporzjon tal-konċentrazzjoni ta’ lenvatinib fid-demm u fil-plażma varja minn 0.589 sa 0.608 (0.1 - 10 μg/mL, mesilate).

Studji in vitro jindikaw li lenvatinib hu substrat għal P-gp u BCRP. Lenvatinib juri attivitajiet inibitorji minimi jew l-ebda attivitajiet inibitorji lejn attivitajiet tat-trasport medjati minn P-gp u medjati minn BCRP. Bl-istess mod, ma ġiet osservat l-ebda induzzjoni tal-espressjoni P-gp mRNA. Lenvatinib mhuwiex substrat għal OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, jew il-BSEP. F’cytosol tal-fwied uman, lenvatinib ma inibixxix l-attività ta’ oxidase aldeide.

Fil-pazjenti, il-volum apparenti medjan tad-distribuzzjoni (Vz/F) tal-ewwel doża varja minn 50.5 L sa 92 L u kien ġeneralment konsistenti fil-gruppi kollha tad-doża minn 3.2 mg sa 32 mg. Il-volum apparenti medjan analogu tad-distribuzzjoni fl-istat fiss (Vz/FSS) kien ukoll ġeneralment konsistenti u varja minn 43.2 L sa 121 L.

Bijotrasformazzjoni

In vitro, ċitokrom P450 3A4 intwera bħala l-isoforma predominanti (>80%) involuta fil-metaboliżmu medjat minn P450 ta’ lenvatinib. Madankollu, dejta in vivo indikat li passaġġi mhux medjati minn P450 ikkontribwew għal porzjon sinifikanti tal-metaboliżmu globali ta’ lenvatinib. Konsegwentement, in vivo, indutturi u inibituri ta’ CYP 3A4 kellhom effett minimu fuq l-esponiment ta’ lenvatinib (ara sezzjoni 4.5).

F’mikrosomi tal-fwied tal-bniedem, il-forma demethylated ta’ lenvatinib (M2) ġiet identifikata bħala l-metabolit ewlieni. M2’ u M3’, il-metaboliti maġġuri fl-ippurgar tal-bniedem, ġew iffurmati minn M2 u lenvatinib, rispettivament, minn aldehyde oxidase.

F’kampjuni tal-plażma miġbura sa 24 siegħa wara l-għoti, lenvatinib ammonta għal 97% tar- radjuattività f’radjukromatogrammi tal-plażma, filwaqt li l-metabolit M2 ammonta għal 2.5% addizzjonali. Ibbażat fuq l-AUC(0 – inf), lenvatinib ammonta għal 60% u 64% tar-radjuattività totali fil- plażma u fid-demm, rispettivament.

Dejta minn studju dwar il-bilanċ tal-massa fil-bniedem u l-eliminazzjoni tindika li lenvatinib jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-bniedem. Il-passaġġi metaboliċi ewlenin fil-bnedmin ġew identifikati bħala ossidazzjoni minn aldehyde oxidase, demethylation permezz ta’ CYP3A4, konjugazzjoni ta’ glutathione bl-eliminazzjoni tal-grupp O-aryl (chlorbenzyl moiety), u kombinazzjonijiet ta’ dawn il- passaġġi segwiti minn bijotrasformazzjonijiet addizzjonali (eż, glukuronidazzjoni, idrolisi tal- glutathione moiety, degradazzjoni tas-cysteine moiety, u arranġament mill-ġdid intramolekulari tal- konjugati cysteinylglycine u cysteine, b’dimerizzazzjoni sussegwenti. Dawn ir-rotot metaboliċi in vivo jallinjaw mad-dejta pprovduta fl-istudji in vitro bl-użu ta’ bijomaterjali umani.

Studji dwar it-trasportaturi in vitro

Jekk jogħġbok ara sezzjoni tad-distribuzzjoni.

Eliminazzjoni

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma jonqsu b’mod biesponenzjali wara s-Cmax. Il-medja tal-half-life esponenzjali terminali ta’ lenvatinib hi ta’ madwar 28 siegħa.

Wara l-għoti ta’ lenvatinib radjutikkettat lil 6 pazjenti b’tumuri solidi, madwar żewġ terzi u kwart tar- radjutikketta ġew eliminati fl-ippurgar u fl-awrina, rispettivament. Il-metabolit M3 kien l-analit predominanti fl-ippurgar (~17% tad-doża), segwit minn M2’ (~11% tad-doża) u M2 (~4.4 tad-doża).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Proporzjonalità u akkumulazzjoni tad-doża

F’pazjenti b’tumuri solidi li ngħataw dożi waħidhom u multipli ta’ lenvatinib darba kuljum, l- esponiment għal lenvatinib (Cmax uAUC) żdied fi proporzjon dirett għad-doża mogħtija fuq il-medda ta’ 3.2 sa 32 mg darba kuljum.

Lenvatinib juri akkumulazzjoni minima fl-istat fiss. Fuq din il-medda, l-indiċi ta’ akkumulazzjoni medjan (Rac) varja minn 0.96 (20 mg) sa 1.54 (6.4 mg).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ lenvatinib wara doża waħda ta’ 10 mg ġiet evalwata f’6 individwi, li kull wieħed minnhom kellu indeboliment ħafif u moderat tal-fwied (Child-Pugh A u Child-Pugh B, rispettivament). Doża ta’ 5 mg ġiet evalwata f’6 individwi b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C). Tmien individwi b’saħħithom, li ġew imqabbla demografikament, servew bħala kontrolli u rċivew doża ta’ 10 mg. Il-half-life medjana kienet komparabbli f’individwi b’indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-fwied, kif ukoll f’dawk b’funzjoni normali tal-fwied, u varjat minn

26 siegħa sa 31 siegħa. Il-perċentwali tad-doża ta’ lenvatinib li tneħħiet fl-awrina kienet baxxa fil- koorti kollha (<2.16% fil-koorti kollha tal-kura).

L-esponiment għal lenvatinib, ibbażat fuq AUC0-t u dejta dwar AUC0-inf, kien ta’ 119%, 107%, u 180% tan-normal għal individwi b’indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-fwied, rispettivament. Mhux magħruf jekk hemmx bidla fit-twaħħil tal-proteina fil-plażma f’individwi b’indeboliment tal-fwied. Ara sezzjoni 4.2 għal rakkomandazzjoni dwar id-dożaġġ.

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ lenvatinib wara doża waħda ta’ 24 mg ġiet evalwata f’6 individwi, li kull wieħed minnhom kellu indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-kliewi, u pparaguna tmien individwi b’saħħithom, li ġew imqabbla demografikament. Individwi b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju ma ġewx studjati.

L-esponiment għal lenvatinib, ibbażat fuq dejta dwar AUC0-inf kien ta’ 101%, 90%, u 122% tan- normal għal individwi b’indeboliment ħafif, moderat, u sever tal-kliewi, rispettivament. Mhux magħruf jekk hemmx bidla fit-twaħħil tal-proteina fil-plażma f’individwi b’indeboliment tal-kliewi. Ara sezzjoni 4.2 għal rakkomandazzjoni dwar id-dożaġġ.

Età, sess tal-persuna, piż, razza

Ibbażat fuq analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu sa 24 mg lenvatinib darba kuljum, l-età, is-sess tal-persuna, il-piż, u r-razza (Ġappuniżi vs. razza oħra, Kawkasi vs oħrajn), ma kellhom l-ebda effetti sinifikanti fuq it-tneħħija (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti pedjatriċi ma ġewx studjati.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fl-istudji dwar it-tossiċità ta’ dożi ripetuti (sa 39 ġimgħa), lenvatinib ikkawża tibdil tossikoloġiku f’diversi organi u tessuti, relatat mal-effetti farmakoloġiċi mistennija ta’ lenvatinib, li jinkludu glomerulopatija, ipoċellularità testikulari, atresija follikulari tal-ovarji, tibdil gastrointestinali, tibdil fl- għadam, bidliet fl-adrenali (firien u klieb), u leżjonijiet arterjali (nekrożi fibrinojde arterjali, diġenerazzjoni medjali, jew emorraġija) fil-firien, klieb u xadini cynomolgus. Livelli għoljin ta’ transaminase assoċjati ma’ sinjali ta’ epatotossiċità, ġew osservati wkoll fil-firien, klieb u xadini. Ir- riversibbiltà tat-tibdil tossikoloġiku ġiet osservata fit-tmiem tal-perjodu ta’ rkupru ta’ 4 ġimgħat fl- ispeċi kollha tal-annimali investigati.

Ġenotossiċità

Lenvatinib ma kienx ġenotossiku.

Ma sarux studji b’lenvatinib dwar il-karċinoġeneċità.

Tossiċità riproduttiva u tal-iżvilupp

Ma saru l-ebda studji speċifiċi b’lenvatinib fl-annimali biex jevalwaw l-effett fuq il-fertilità. Madankollu, ġie osservat tibdil testikulari (ipoċellularità tal-epitelju seminiferu) u tibdil fl-ovarji (atreżija follikulari) fi studji dwar it-tossiċità b’dożi ripetuti f’annimali f’esponimenti ta’ 11 sa 15-il darba (firien) jew 0.6 sa 7 darbiet (xadini) tal-esponiment kliniku antiċipat (ibbażat fuq l-AUC) fid- doża massima ttollerata fil-bniedem. Dawn ir-riżultati kienu riversibbli fit-tmiem tal-perjodu ta’ rkupru ta’ 4 ġimgħat.

L-għoti ta’ lenvatinib matul l-organoġenesi, irriżulta f’embrijoletalità u teratoġeniċità fil-firien (anomaliji esterni u skeletriċi tal-fetu) f’livelli ta’ esponiment taħt l-esponiment kliniku (ibbażat fuq l- AUC) fid-doża massima ttollerata fil-bniedem, u fil-fniek (anomaliji esterni, vixxerali jew skeletriċi tal-fetu) ibbażat fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem; mg/m2 fid-doża massima ttollerata fil-bniedem. Dawn ir-riżultati jindikaw li lenvatinib għandu potenzjal teratoġeniku, li x’aktarx hu relatat mal- attività farmakoloġika ta’ lenvatinib bħala aġent antianġjoġeniku.

Lenvatinib u l-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib tal-firien.

Studji dwar it-tossiċità f’annimali ġuvenili

Il-mortalità kienet it-tossiċità li tillimita d-doża f’firien ġuvenili li fihom, id-dożaġġ inbeda f’jum wara t-twelid (PND - postnatal day) 7 jew PND21, u ġiet osservata f’esponimenti li kienu rispettivament 125 jew 12-il darba aktar baxxi meta mqabbla mal-esponiment li fih il-mortalità ġiet osservata f’firien adulti, li jissuġġerixxi sensittività dejjem tiżdied għat-tossiċità b’età dejjem tonqos. Għalhekk, il- mortalità tista’ tiġi attribwita għal kumplikazzjonijiet relatati ma’ leżjonijiet duwodenali primarji b’kontribut possibbli minn tossiċitajiet addizzjonali f’organi fil-mira immaturi.

It-tossiċità ta’ lenvatinib kienet aktar prominenti f’firien iżgħar (dożaġġ mibdi f’PND7) meta mqabbla ma’ dawk bid-dożaġġ mibdi f’PND21 u l-mortalità u xi tossiċitajiet ġew osservati aktar kmieni fil- firien ġuvenili f’doża ta’ 10 mg/kg meta mqabbla ma’ firien adulti li ngħataw l-istess livell ta’ doża. Dewmien fit-tkabbir, dewmien sekondarju tal-iżvilupp fiżiku, u leżjonijiet attribwibbli għal effetti farmakoloġiċi (incisors, femur [plates tat-tkabbir epiphyseal], kliewi, adrenali, u duwodenu) ġew osservati wkoll fil-firien ġuvenili.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-kontenut tal-kapsula

Calcium carbonate

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Low-substituted hydroxypropylcellulose

Talc

Qoxra tal-kapsula

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Yellow iron oxide (E172)

Red iron oxide (E172)

Linka tal-istampar

Shellac

Black iron oxide (E172)

Potassium hydroxide

Propylene glycol

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Aħżen fil-folja oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdita’.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-polyamide/Aluminium /PVC/Aluminium li fihom 10 kapsuli. Kull pakkett fih 30 kapsula

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Persuni li jieħdu ħsieb il-pazjent m’għandhomx jiftħu l-kapsula, sabiex jevitaw esponiment ripetut għall-kontenut tal-kapsula.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eisai Europe Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Herts AL10 9SN

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/16/1128/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta ' Awissu 2016

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati