Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kivexa (abacavir / lamivudine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AR02

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaKivexa
Kodiċi ATCJ05AR02
Sustanzaabacavir / lamivudine
ManifatturViiV Healthcare UK Limited 

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kivexa 600 mg/300mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b'rita fiha 600 mg ta’ abacavir (bħala sulphate) u 300 mg ta’ lamivudine.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf: sunset yellow FCF (E110) 1.7mg f’kull pillola.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita (pillola).

Pilloli oranġjo, miksijin b’rita, modifikati forma ta’ kapsula, u fuq naħa minnhom għandhom imnaqqax GS FC2

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kivexa hija indikata għal terapija antiretrovirali kombinata għall-kura ta’ l-infezzjoni bil- virus ta’ Immunodefiċjenza Umana (HIV) f’adulti, adolexxenti u tfal li jiżnu għallinqas 25 kg (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Qabel ma tinbeda kura b’abacavir, għanda ssir investigazzjoni għall-ġarr ta’ l-allel HLA-B*5701 f’kull pazjent infettat bl-HIV, irrispettavament mir-razza (ara sezzjoni 4.4). Abacavir m’għandux jintuża f’pazjenti magħrufa li jġorru l-allel HLA-B*5701.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tiġi preskritta minn tabib ta’ esperjenza fl-immaniġġar tal-infezzjoni HIV.

Pożoloġija

Adulti, adolexxenti u tfal li jiżnu għallinqas 25 kg:

Id-doża rakkomandata ta' Kivexa hi ta’ pillola waħda kuljum.

Tfal Inqas Minn 25 kg:

Kivexa m’għandhiex tingħata lil tfal li għandhom piż ta’ inqas minn 25 kg għax hi pillola ta’ doża fissa u d-doża tagħha ma tistax titnaqqas.

Kivexa hi pillola b’doża fissa u m’għandhiex tingħata lil pazjenti li jkollhom bżonn aġġustamenti fid- doża. Preparazzjonijiet separati ta’ abacavir jew lamivudine huma disponibbli f’każi li fihom ikun indikat il-bżonn li titwaqqaf jew li tiġi aġġustata d-doża ta’ waħda mis-sustanzi attivi. F’dawn il-każi t-tabib għandu jirreferi għat-tagħrif dwar il-prodott individwali ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Popolazzjonijiet Speċjali

Anzjani:

Fil-preżent ma jeżisti ebda tagħrif farmakokinetiku għal pazjenti ta’ ’l fuq minn 65 sena. F’dan il- grupp ta’ nies hi rrakkomandata li tingħata attenzjoni speċjali minħabba tibdil assoċjat mal-età bħal indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi u tibdil ta’ parametri ematoloġiċi.

Indeboliment renali:

Kivexa m’huwiex rakkomandat għal użu f’pazjenti b’eliminazzjoni ta’ krejatinina < 50 ml/min peress li ma jistax isir l-aġġustament meħtieġ fid-doża (ara s-sezzjoni 5.2).

Indebolimen tal-fwied:

Abacavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied. M’hemmx tagħrif kliniku dwar pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-fwied, għalhekk l-użu ta’ Kivexa mhux rakkomandat sakemm ma jkunx ikkunsidrat neċessarju. F’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (Punteġġ ta’ Child-Pugh ta’ 5-6) ikun meħtieġ monitoraġġ sew, inkluż il-monitoraġġ tal-livelli ta’ abacavir fil-plażma jekk possibbli (ara s-sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika:

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kivexa fi tfal li jiżnu inqas minn 25 kg ma ġewx determinati s’issa.

Dejta disponibbli attwalment hija deskritta fis-sezzjonijiet 4.8, 5.1 u 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali

Kivexa jista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1. Ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-twissijiet u prekawzjonijiet speċjali dwar abacavir u lamivudine huma inklużi f’din is-sezzjoni. M’hemmx prekawzjonijiet u twissijiet oħra dwar Kivexa.

Filwaqt li ngħatat prova li suppressjoni virali effikaċi b’terapija antiretrovirali tnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trażmissjoni sesswali, ma jistax jiġi eskluż riskju residwu. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet biex tiġi evitata t-trażmissjoni skont il-linji gwida nazzjonali.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (ara wkoll sezzjoni 4.8):

Abacavir huwa assoċjat ma’ riskju għal reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (HSR) (ara sezzjoni 4.8) karatterizzati minn deni u/jew raxx ma’ sintomi oħra li jindikaw l-involviment ta’ ħafna organi. HSRs ġew osservati b’abacavir, li uħud minnhom kienu ta’ periklu għall-ħajja, u f’każijiet rari fatali, meta ma jiġux ġestiti b’mod xieraq.

Ir-riskju li jseħħ HSR għal abacavir huwa għoli għall-pazjenti li jittestjaw pożittiv għall-allel HLA- B*5701. Madanakollu, HSRs għal abacavir ġew irrapportati fi frekwenza aktar baxxa f’pazjenti li ma jġorrux din l-allel.

Għalhekk għandhom jiġu segwiti dawn li ġejjin:

Qabel ma tinbeda t-terapija għandu dejjem jiġi dokumentat l-istatus HLA-B*5701.

Kivexa qatt ma għandu jinbeda fuq pazjenti bi status pożittiv għal HLA-B*5701, u lanqas fuq pazjenti bi status negattiv għal HLA-B*5701 li kien kellhom HSR suspettat għal abacavir fuq skema preċedenti li kien fiha abacavir. (eż. Ziagen, Trizivir, Triumeq)

Kivexa għandu jitwaqqaf mingħajr dewmien, anke fin-nuqqas tal-allel HLA-B*5701, jekk ikun hemm suspett ta’ HSR. Dewmien fit-twaqqif tal-kura b’Kivexa wara l-bidu ta’ sensittività eċċessiva jista’ jwassal għal reazzjoni ta’ periklu għall-ħajja.

Wara li titwaqqaf il-kura b’Kivexa minħabba raġunijiet ta’ suspett ta’ HSR, Kivexa jew kwalunkwe prodott mediċinali ieħor li fih abacavir (eż. Ziagen, Trizivir, Triumeq) qatt ma għandu jerġa jinbeda.

Jekk wara suspett ta’ HSR għal abacavir, jerġgħu jinbdew jingħataw prodotti li fihom abacavir dan jista’ jwassal biex is-sintomi jerġgħu jitfaċċaw wara ftit sigħat. Ġeneralment din ir-rikaduta tkun aktar severa mill-ewwel preżentazzjoni, u tista' tinkludi pressjoni baxxa ta’ periklu għall- ħajja u mewt.

Sabiex jiġi evitat li jerġgħu jibdew abacavir, pazjenti li jkunu esperjenzaw HSR suspettat għandhom jingħataw struzzjonijiet biex jarmu l-bqija tal-pilloli tagħhom ta’ Kivexa

Deskrizzjoni Klinika ta’ HSR għal abacavir

HSR għal abacavir kienet ikkaratterizzata sew permezz ta’ studji kliniċi u waqt is-segwitu ta’ wara t- tqegħid fis-suq. Ġeneralment is-sintomi dehru fl-ewwel sitt ġimgħat (żmien medjan biex jibdew ta’

11-il jum) mill-bidu tal-kura b’abacavir, għalkemm dawn ir-reazzjonijiet jistgħu jseħħu fi kwalunkwe ħin waqt it-terapija.

Kważi l-HSRs kollha għal abacavir jinkludu deni u/jew raxx. Sinjali u sintomi oħra li kienu osservati bħala parti mill-HSRs għal abacavir huma deskritti fid-dettall fis-sezzjoni 4.8 (Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula), fosthom sintomi respiratorji u gastrointestinali. B’mod importanti, dawn is-sintomi jistgħu jwasslu għal dijanjosi ħażina ta’ HSR bħala mard respiratorju

(pulmonite, bronkite, farinġite), jew gastroenterite.

Is-sintomi relatati ma’ HSR jaggravaw meta t-terapija titkompla u jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja. Dawn is-sintomi normalment ma jibqgħux jidhru meta jitwaqqaf abacavir.

Rarament, pazjenti li waqfu abacavir għal raġunijiet oħra minbarra sintomi ta’ HSR esperjenzaw ukoll reazzjonijiet ta’ periklu għall-ħajja fi ftit sigħat li reġgħu bdew it-terapija b’abacavir (ara Sezzjoni 4.8 Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula). F'dawn il-pazjenti abacavir għandu jerġa’ jinbeda biss f’ambjent fejn ikun hemm assistenza medika faċilment disponibbli.

Piż u parametri metaboliċi

Matul terapija antiretrovirali tista’ sseħħ żieda fil-piż u fil-livelli tal-lipidi u tal-glukożju fid-demm. Dawn il-bidliet jistgħu parzjalment ikunu relatati ma’ kontroll tal-mard u l-istil ta’ ħajja. Għal-lipidi, f’xi każijiet hemm evidenza ta’ effett tal-kura, filwaqt li għaż-żieda fil-piż m’hemm l-ebda evidenza qawwija li tirrelata dan ma’ xi kura partikolari. Għall-monitoraġġ tal-lipidi u glukożju fid-demm, issir referenza għal linji gwida stabbiliti għall-kura tal-HIV. Id-disturbi tal-lipidi għandhom jiġu ġestiti b’mod klinikament xieraq.

Pankreatite

Każi ta’ pankreatite ġew rappurtati, iżda għadu mhux magħruf jekk dan l-effett huwiex relatat mall- kura b’lamivudine u abacavir.

Riskju ta’ falliment viroloġiku:

-Terapija tripla b’nukleosidi : Ġew rappurtati każi ta’ rata għolja ta’ indeboliment viroloġiku, u li nħolqot reżistenza fi stadju bikri meta abacavir u lamivudine ngħataw flimkien ma’ tenofovir disoproxil fumarate b’kors ta’ darba kuljum.

-Ir-riskju ta’ falliment viroloġiku b’Kivexa jista’ jkun ogħla minn dak b’għażliet terapewtiċi oħra (ara sezzjoni 5.1).

Mard fil-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kivexa ma ġewx stabbiliti f’pazjenti b’mard sinifikanti tal-fwied. Kivexa mhuwiex rakkomandat li jingħata lil pazjenti b’indeboliment moderat jew serju tal-fwied (ara s- sezzjoni 4.2 u 5.2).

Pazjenti b’disfunzjoni tal-fwied eżistenti minn qabel, inkluż epatite attiva kronika għandhom frekwenza akbar ta’ anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied waqt terapija antiretrovirali kombinata, u għandhom jiġu ssorveljati skont prattika standàrd. Jekk ikun hemm evidenza ta’ aggravar tal-mard tal- fwied f’pazjenti bħal dawn, għandu jiġi kkunsidrat interruzzjoni jew twaqqif tal-kura.

Pazjenti infettati wkoll bil-virus tal-epatite B jew Ċ kronika

Pazjenti b’epatite kronika B jew C u li jkunu fuq terapija kombinata retrovirali jkunu qegħdin f’riskju ogħla ta’ reazzjonijiet avversi fil-fwied li jistgħu ikunu serji u potenzjalment fatali. Fil-każ li tingħata ukoll terapija antivirali għall-epatite B jew C, jekk jogħġbok ara wkoll l-informazzjoni rilevanti dwar il-prodott għal dawn il-prodotti mediċinali.

Jekk lamivudine jkun qed jintuża fl-istess waqt għall-kura ta’ HIV u l-virus tal-epatite B (HBV), aktar tagħrif li għandu x’jaqsam mal-użu ta’ lamivudine fil-kura ta’ infezzjoni tal-epatite B jista’ jinstab fis- Sommarju tal-Karatteristiċi għall-prodotti li fihom lamivudine li huma indikati għall-kura ta’ HBV.

Jekk Kivexa titwaqqaf f’pazjenti li jkunu infettati ukoll bl-HBV, hu rakkomandat monitoraġġ perjodikament kemm ta’ testijiet dwar il-funzjoni tal-fwied, kif ukoll ta’ markers ta’ replikazzjoni ta’ l-HBV, għax meta jitwaqqaf lamivudine l-epatite tista’ terġa’ toħroġ akutament (ara s-Sommarju tal- Karatteristiċi tal-Prodott għal prodotti li fihom lamivudine li huma indikati għall-kura ta’ HBV).

Disfunzjoni mitokondrijali wara l-espożizzjoni in utero

Analogi tan-nukleosidi u tan-nekleotidi jistgħu jaffettwaw il-funzjoni mitokondrjali sa grad varjabbli, li ġiet innutata l-iktar bi stavudine, didanosine u zidovudine. Kien hemm rapporti ta’ każi ta' funzjonament mitokondrjali ħażin fi trabi negattivi għall-HIV, li kienu esposti, in utero u/jew wara t- twelid, għal analogi tan-nukleosidi: dawn kienu predominantament jikkonċernaw kura b’korsijiet li fihom zidovudine. L- aktar reazzjonijiet avversi rappurtati huma mard ematoloġiku (anemija, newtropenja) u disturbi ta' metaboliżmu (iperlaktejtimja, iperlajpejżimja). Dawn spiss kienu reazzjonijiet li jgħaddu. Rarament ġew irrappurtati disturbi newroloġiċi li ma tfaċċawx mill-ewwel (ipertonja, aċċessjoni, imġieba mhux normali). Mhuwiex magħruf jekk id-disturbi newroloġiċi bħal dawn humiex tal-mument jew permanenti. Dawn is-sejbiet għandhom jitqiesu għal kull tarbija li tkun

ġiet esposta in utero għal analogi tan-nukleosidi u tan-nukleotidi, li tippreżenta sejbiet kliniċi serji ta’ etjoloġija mhux magħrufa b’mod partikolari sejbiet newroloġiċi. Dawn is-sejbiet m'għandhomx jaffettwaw ir-rakkomandazzjonijiet fis-seħħ dwar l-użu ta' terapija antiretrovirali fil-każ ta' nisa tqal biex tiġi evitata t-trasmissjoni vertikali ta' l-HIV.

Sindromu ta’ Riattivazzjoni Immuni

F’pazjenti nfettati bl-HIV b’defiċjenza qawwija fl-immunita meta nbdiet tingħata t-terapija antiretrovirali kombinata (TARK), tista’ tinħoloq reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunistiċi asintomatiċi jew residwali u tikkawża kondizzjonijiet kliniċi serji jew tiggrava s-sintomi. Tipikament, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ġimgħat jew xhur li fihom tkun bdiet it-TARK. Eżempji rilevanti huma retinite ċitomegalovirus, infezzjonjijiet mikobatterjali ġeneralizzati jew fokali, u pulmonite Pneumocystitis carinii. Kull sintomu ta’ infjammazzjoni għandu jiġu evalwat u għandu jinbeda trattament meta meħtieġ. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ attivazzjoni immuni mill-ġdid; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura.

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hi meqjusa li tkun ġejja minn ħafna fatturi (inklużi użu ta’ sterojdi, konsum ta’ alkoħol, immunosoppressjoni qawwija, indiċi ogħla ta’ piż tal-ġisem), każi ta’osteonekrożi ġew rappurtati partikularment f’pazjenti bil-marda HIV avvanzata u/jew esponiment fit-tul għal TARK. Il- pazjenti għandhom jingħataw parir li jkellmu tabib jekk iħossu uġigħ fil-ġogi, ebusija fil-ġogi jew diffikultà fil-movimenti tagħhom.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Il-pazjenti għandhom ikunu avżati li Kivexa jew kull terapija antiretrovirali oħra ma jfejqux infezzjoni ta' HIV u li dawn xorta jistgħu jiżviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi u komplikazzjonijiet oħra ta' l- infezzjoni HIV. Għalhekk il-pazjenti għandhom jibqgħu taħt osservazzjoni klinika stretta minn tobba b'esperjenza fil-kura ta' dan il-mard assoċjat ma’ l-HIV.

Infart Mijokardijaku

Studji ta’ osservazzjoni wrew assoċjazzjoni bejn infart mijokardijaku u l-użu ta’ abacavir. Dawk studjati kienu l-aktar pazjenti b’esperjenza antiretrovirali. Data minn studji kliniċi urew numri limitati ta’ infarti mijokardijaċi u ma setgħetx tkun eskluża żieda żgħira fir-riskju. Fuq kollox id-data disponibbli minn koħort ta’ osservazzjoni u minn studji randomised juru xi inkonsistenza u allura la jistgħu jikkonfermaw u lanqas jinnegaw relazzjoni każwali bejn trattament b’abacavir u r-riskju ta’ infart mijokardijaku. Sa llum, ma hemm l-ebda mekkaniżmu bijoloġiku stabbilit biex jispjega żieda potenzjali fir-riskju. Meta jkun preskritt Ziagen, għandha tittieħed kull azzjoni biex tipprova timminimiżża kull fattur ta' riskju li jista’ jinbidel (e.ż. tipjip, pressjoni għolja, u xaħam għoli fid- demm).

Interazzjonijiet ma’ Mediċini:

Kivexa m’għandux jittieħed flimkien ma’ kwalunkwe prodotti mediċinali oħra li fihom lamivudine jew ma’ prodotti mediċinali li fihom emtricitabine.

It-taħlita ta’ lamivudine ma’ cladribine mhux rakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Eċċipjenti

Kivexa fih s-sustanza azo li tagħti l-kulur, sunset yellow, li tista’ tikkawża reazzjonijiet allerġiċi.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Kivexa fih abacavir u lamivudine, għalhekk l’interazzjonijiet kollha identifikati għal dawn huma rilevanti għal Kivexa. Studji kliniċi urew li m’hemmx interazzjonijiet kliniċi sinifikanti bejn abacavir u lamivudine.

Abacavir jiġi mmetabolizzat permezz tal-enzimi UDP-glucuronyltransferase (UGT) u tal-alkoħol dehydrogenase; l-għoti tiegħu flimkien ma’ indutturi jew impedituri tal-enzimi UGT jew flimkien ma’ sustanzi li jitneħħew permezz tal-alkoħol dehydrogenase jista’ jibdel l-esponiment għal abacavir. Lamivudine jitneħħa mill-kliewi. Tneħħija attiva ta’ lamivudine mill-kliewi għal ġol-awrina hija medjata permezz ta’ trasportaturi ta’ katjoni organiċi (OCTs); l-għoti ta’ lamivudine ma’ impedituri ta’ OCT jista’ jżid l-esponiment għal lamivudine.

Abacavir u lamivudine m’humiex metabolizzati b’mod sinifikanti b’enzimi cytochrome P450 (bħal CYP 3A4, CYP 2C9 jew CYP 2D6) u lanqas ma jimpedixxu jew jinduċu din is-sistema ta’ enzimi. Għalhekk mhux probabbli li jseħħu interazzjonijiet ma’ inibituri tal-protease antiretrovirali ma’non- nucleosides u prodotti mediċinali oħra metabolizzati bl-enzimi ewlenin ta’ P450.

Kivexa ma għandux jittieħed ma’ xi prodott mediċinali ieħor li fih lamivudine (ara sezzjoni 4.4).

Il-lista t’hawn taħt m’għandiex tkun ikkunsidrata bħala kompluta iżda hija tipika tal-klassijiet studjati.

Mediċini Skont il-Qasam

Interazzjoni

Rakkommandazzjoni dwar l-

Terapewtiku

Tibdil ġeometriku medju (%)

għoti flimkien

 

(Kif x’aktarx jaħdem)

 

PRODOTTI MEDIĊINALI ANTIRETROVIRALI

 

Didanosine /Abacavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Ma huwa meħtieġ l-ebda

Didanosine/Lamivudine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

aġġustament fid-doża.

Zidovudine/Abacavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata

 

Zidovudine/Lamivudine

Lamivudine: L-AUC

 

Zidovudine doża waħda ta’ 300

Zidovudine : L-AUC

 

mg

 

 

Lamivudine doża waħda ta’ 150

 

 

mg

 

 

Emtricitabine/Lamivudine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Minħabba similaritajiet, Kivexa

 

 

ma għandux jingħata fl-istess

 

 

ħin ma’ analogi ta’ cytidine

 

 

oħrajn, bħal emtricitabine.

PRODOTTI ANTIINFETTIVI

 

 

Trimethoprim/sulfamethoxazole

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Ma huwa meħtieġ l-ebda

(Co-trimoxazole)/Abacavir

 

aġġustament fid-doża ta’

Trimethoprim/sulfamethoxazole

Lamivudine: L-AUC ↑40%

Kivexa.

(Co-trimoxazole)/Lamivudine

 

Meta jkun hemm il-ħtieġa ta’

(160mg/800mg darba kuljum

Trimethoprim: L-AUC

għal 5 ijiem/doża waħda ta’

Sulfamethoxazole: L-AUC

għoti flimkien ma’ co-

300mg)

 

trimoxazole is warranted, il-

 

(impediment tat-trasportatur tal-

pazjenti għandhom jiġu

 

katjoni organiċi)

mmonitorjati b’mod kliniku.

 

 

Dożi għoljin ta’

 

 

trimethoprim/sulfamethoxazole

 

 

għall-kura ta’ pulmonite

 

 

ikkawżata minn Pneumocystis

 

 

jirovecii (PCP) u toxoplasmosis

 

 

ma ġewx studjati u għandhom

 

 

jiġu evitati.

ANTIMIKOBATTERIĊI

 

 

Rifampicin/Abacavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

M’hemmx dejta biżżejjed biex

 

 

 

 

jiġi rrakkomandat aġġustament

 

 

Hemm il-possibbiltà li l-

fid-doża.

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ abacavir

 

 

 

fil-plażma jonqsu kemxejn

 

 

 

permezz ta’ induzzjoni ta’ UGT.

 

Rifampicin/Lamivudine

L-interazzjoni ma ġietx studjata

 

 

 

.

 

 

ANTIKONVULŻIVI

 

 

 

Phenobarbital/Abacavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

M’hemmx dejta biżżejjed biex

 

 

 

 

jiġi rrakkomandat aġġustament

 

 

Hemm il-possibbiltà li l-

fid-doża.

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ abacavir

 

 

 

fil-plażma jonqsu kemxejn

 

 

 

permezz ta’ induzzjoni ta’ UGT.

 

Phenobarbital/Lamivudine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

Phenytoin/Abacavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

M’hemmx dejta biżżejjed biex

 

 

 

 

jiġi rrakkomandat aġġustament

 

 

Hemm il-possibbiltà li l-

fid-doża.

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ abacavir

 

 

 

fil-plażma jonqsu kemxejn

Immonitorja l-

 

 

permezz ta’ induzzjoni ta’ UGT.

konċentrazzjonijiet ta’

Phenytoin/Lamivudine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

phenytoin.

ANTIISTAMINI (ANTAGONISTI TAR-RIĊETTUR H2 TAL-

ISTAMINA)

Ranitidine/Abacavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Ma huwa meħtieġ l-ebda

Ranitidine/Lamivudine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

aġġustament fid-doża .

 

 

Mhux probabbli li jkun hemm

 

 

 

interazzjoni sinifikanti b’mod

 

 

 

kliniku. Parti biss minn

 

 

 

ranitidine titneħħa permezz tas-

 

 

 

sistema ta’ trasport ta’ katjoni

 

 

 

organiċi tal-kliewi.

 

Cimetidine/Abacavir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Ma huwa meħtieġ l-ebda

Cimetidine/Lamivudine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

aġġustament fid-doża.

 

 

Mhux probabbli li jkun hemm

 

 

 

interazzjoni sinifikanti b’mod

 

 

 

kliniku. Parti biss minn

 

 

 

cimetidine titneħħa permezz tas-

 

 

 

sistema ta’ trasport ta’ katjoni

 

 

 

organiċi tal-kliewi.

 

ĊITOTOSSIĊI

 

 

 

Cladribine/Lamivudine

 

Interazzjoni mhux studjata.

 

L-użu ta’ lamivudine ma’

 

 

In-vitro lamivudine jwaqqaf il-

 

cladribine fl-istess ħin mhux

 

 

 

rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

 

 

fosforrilizzazzjoni intraċellulari

 

 

 

 

ta’ cladribine li potenzjalment

 

 

 

 

twassal għal riskju ta’ nuqqas

 

 

 

 

ta’ effiċċjenza ta’ cladribine fil-

 

 

 

 

każijiet ta’ taħlit fl-isfond

 

 

 

 

kliniku. Ċerti sejbiet kliniċi

 

 

 

 

ukoll juru l-possibiltà ta’

 

 

 

 

interazzjoni bejn lamivudine u

 

 

 

 

cladribine

 

 

OPIOJDI

 

 

 

Methadone/Abacavir

Abacavir: L-AUC

Ma huwa meħtieġ l-ebda

(40 sa 90mg darba kuljum għal

Is-Cmax ↓35%

aġġustament fid-doża ta’

14-il ġurnata /doża waħda ta’

 

Kivexa.

600mg, imbagħad 600mg

Methadone: Is-CL/F ↑22%

Aktarx li ma jsirx aġġustament

darbtejn kuljum għal

 

14-il ġurnata)

 

fid-doża ta’ metadone għall-

Methadone/Lamivudine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

biċċa l-kbira tal-pazjenti; jista’

 

 

jkun li kultant tkun meħtieġa

 

 

titrazzjoni mill-ġdid tad-doża.

RETINOJDI

 

 

Komposti ta’ retinojd

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

M’hemmx dejta biżżejjed biex

(eż. isotretinoin)/Abacavir

 

jiġi rrakkomandat aġġustament

 

Interazzjoni hija possibbli

fid-doża.

 

minħabba r-rotta komuni ta’

 

 

eliminazzjoni permezz ta’

 

 

alkoħol dehydrogenase.

 

Komposti ta’ retinojd

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

(eż. isotretinoin)/Lamivudine

 

 

L-ebda studji dwar interazzjoni

 

 

MIXXELLANJA

 

 

Ethanol/Abacavir

Abacavir: L-AUC ↑41%

Ma huwa meħtieġ l-ebda

(doża waħda ta’ 0.7 g/kg/doża

Ethanol: L-AUC

aġġustament fid-doża.

waħda ta’ 600mg)

 

 

(Impediment ta’ alkoħol dehydrogenase)

Ethanol/LamivudineL-interazzjoni ma ġietx studjata.

Taqsiriet: ↑ = Żieda; ↓=tnaqqis; ↔= l-ebda tibdil sinifikanti; AUC=erja taħt il-kurva tal- konċentrazzjoni mal-ħin; Cmax= l-ogħla konċentrazzjoni osservata; CL/F=tneħħija li tidher wara doża orali

Popolazzjoni pedjatrika

Twettqu biss studji ta’ interazzjoni fl-adulti.

4.6Fertiltà, tqala u treddigħ

Tqala

Bħala regola ġenerali, meta wieħed jiddeċiedi li juża sustanzi antiretrovirali għall-kura ta’ infezzjoni bl-HIV f’nisa tqal biex b’hekk jitnaqqas ir-riskju li l-HIV tgħaddi mingħand l-omm għat-tarbija tat- twelid, għandu jqis id-dejta mill-annimali kif ukoll l-esperjenza klinika f’nisa tqal.

L-istudji fl-annimali b’abacavir urew tossiċità għall-iżvilupp tal-embriju u l-fetu fil-firien, iżda mhux fil-fniek. Studji fl-annimali b’lamivudine wrew żieda fl-imwiet embrjoniċi fil-fniek, iżda mhux fil- firien (ara sezzjoni 5.3).

Is-sustanzi attivi ta’ Kivexa jistgħu jimpedixxu r-replikazzjoni tad-DNA fiċ-ċelluli u abacavir intwera li seta’ jikkawża kanċer fl-annimali (ara sezzjoni 5.3). Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet mhijiex magħrufa. Intwera li jseħħ trasferiment ta’ abacavir u lamivudine mill-plaċenta fil-bnedmin.

Fin-nisa tqal ikkurati b’abacavir, aktar minn 800 eżitu wara l-espożizzjoni tal-ewwel trimestru u aktar minn 1000 eżitu wara l-espożizzjoni tat-tieni u t-tielet trimestru ma jindikaw ebda effett malformattiv fuq il-fetu/tarbija tat-twelid. F’nisa tqal ikkurati b’lamivudine, aktar minn 1,000 eżitu wara l- espożizzjoni tal-ewwel trimestru u aktar minn 1000 eżitu wara l-espożizzjoni tat-tieni u t-tielet trimestru ma jindikaw ebda effett malformattiv fuq il-fetu/tarbija tat-twelid. M’hemm ebda dejta dwar

l-użu ta’ Kivexa fit-tqala, madankollu r-riskju malformattiv mhuwiex probabbli fil-bnedmin abbażi ta’ din d-dejta.

Għal pazjenti infettati wkoll bl-epatite li qed jiġu kkurati bi prodotti mediċinali li fihom lamivudine bħal ma huwa Kivexa u li sussegwentement joħorġu tqal, għandha titqies il-possibbiltà li l-epatite terġa’ titfaċċa mill-ġdid meta lamivudine jitwaqqaf.

Disfunzjoni tal-mitokondrija

Analogi ta’ nuklejosidi u nuklejotidi ntwerew li jikkawżaw gradi differenti ta’ ħsara fil-mitokondrija in vitro u in vivo. Kien hemm rapporti ta’ disfunzjoni tal-mitokondrija fi trabi negattivi għall-HIV li fil-ġuf u/jew wara t-twelid kienu esposti għal analogi ta’ nuklejosidi(ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Abacavir u l-metaboliti tiegħu jiġu eliminati fil-ħalib ta’ firien li qegħdin ireddgħu. Abacavir jiġi eliminat ukoll fil-ħalib tal-bniedem.

Abbażi ta’ aktar minn 200 par ta’ omm/tfal ikkurati għall-HIV, il-konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ lamivudine fi trabi li jerdgħu ta’ ommijiet kkurati għall-HIV huma baxxi ħafna (<4% tal- konċentrazzjonijiet fis-serum tal-omm) u progressivament jonqsu għal livelli li ma jistgħux jitkejlu meta trabi li jerdgħu jagħlqu 24 ġimgħa ta’ età. M’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar is-sigurtà ta’ abacavir u lamivudine meta jingħata lil trabi iżgħar minn tliet xhur.

Huwa rrakkomandat li nisa infettati bl-HIV ma jreddgħux lit-trabi tagħhom, fl-ebda ċirkustanza sabiex jevitaw it-tixrid tal-HIV.

Fertilità

Studji fl-annimali urew li la abacavir u lanqas lamivudine m’għandhom xi effett fuq il-fertiltià (ara s- sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. L-istatus kliniku tal- pazjent u r-reazzjonijiet avversi ta’ Kivexa fil-passat għandhom ikunu kkunsidrati meta titqies il-kapaċita’ għal sewqan jew tħaddim ta’ makkinarju.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rappurtati dwar Kivexa kienu jaqblu mal-profil ta’ sigurta’ ta’ abacavir u lamivudine meta mogħtija bħala prodotti mediċinali separatament. Dwar bosta minn dawn ir- reazzjonijiet avversi m’huwiex ċar jekk humiex relatati mas-sustanza attiva, mal-varjeta’ kbira ta’ prodotti mediċinali wżati fl-immaniġġjar ta’ l-infezzjoni HIV, jew jekk humiex riżultat tal-proċess innifsu tal-marda.

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt iseħħu b’mod komuni (dardir, rimettar, dijarea, deni, letarġija, raxx) f'pazjenti b’sensittività eċċessiva għal abacavir. Għalhekk, pazjenti li jkollhom xi wieħed minn dawn is-sintomi għandhom jiġu vvalutati bir-reqqa għall-preżenza ta’ din is-sensittività eċċessiva (ara sezzjoni 4.4). Ġew irrapportata każijiet rari ħafna ta’ eritema multiforme, is-sindromu ta’ Stevens-Johnson jew nekroliżi epidermali tossika fejn ma setgħetx tiġi eskluża sensittività eċċessiva għal abacavir. F’każijiet bħal dawn prodotti mediċinali li fihom abacavir għandhom jitwaqqfu għal kollox.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

L-effetti avversi kkunsidrati li huma għallinqas possibilment relatati ma’ abacavir jew lamivudine huma elenkati skond is-sistema tal-ġisem, klassi ta’ l-organi u l-frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma mfissra bħala komuni ħafna (>1/10), komuni (>1/100 sa <1/10), mhux komuni(>1/1,000 sa <1/100), rari (>1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000).

Sistema tal-ġisem

Abacavir

Lamivudine

 

 

 

Disturbi fid-demm u fis-sistema

 

Mhux komuni: Newtropenja u

limfatika

 

anemija(it-tnejn kultant

 

 

qawwijin ħafna),

 

 

tromboċitopenja

 

 

Rari ħafn: Aplażja ta’ ċelluli

 

 

ħomor biss

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni: sensittivita’ eċċessiva

 

Disturbi fil-metaboliżmu u fin-

Komuni: anoressja

Rari ħafna: Aċidożi lattika

nutrizzjoni

Rari ħafna: Aċidożi lattika

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni: uġigħ ta’ ras

Komuni: Uġigħ ta’ras,insomnja.

 

 

Rari ħafna: Każi ta’ newropatija

 

 

periferali (jew paraesteżija) ġew

 

 

rappurtati

Disturbi respiratorji, toraċiċi, u

 

Komuni: Sogħla, sintomi fl-

medjastinali

 

imnieħer

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: nawżeja, remettar,

Komuni: Nawżeja, rimettar,

 

dijarrea

uġigħ addominali jew

 

Rari: dehret pankreatite, iżda

bugħawwieġ, dijarreja

 

mhux ċert jekk kinetx kawżata

Rari: Żjieda ta’ amylase fis-

 

minn abacavir

serum. Kien hemm każi ta’

 

 

pankreatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Mhux komuni: Żjieda ta’ enzimi

 

 

tal-fwied(AST, ALT)

 

 

Rari: Epatite

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni: raxx, ( mingħajr

Komuni: Raxx, alopeċja

taħt il-ġilda

sintomi sistemiċi)

Rari: Anġjoedema

 

Rari ħafna: eritema multiformi,

 

 

sindromu ta’ Stevens-Johnson u

 

 

nekroliżi tossika epidermali

 

Disturbi muskolu-skeltriċi u tat-

 

Komuni: Artralġja, mard tal-

tessuti konnettivi

 

muskoli

 

 

Rari: Rabdomijolożi

Disturbi ġenerali u

Komuni: deni, letarġija, għeja

Komuni: Għeja, telqa, deni

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

jingħata

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sensittività eċċessiva għal abacavir

Is-sinjali u s-sintomi ta’ din l-HSR huma elenkati hawn taħt. Dawn ġew identifikati jew minn studji kliniċi jew minn sorveljanza wara t-tqegħid fis-suq. Dawk li ġew irrapportati f’mill-inqas 10% tal- pazjenti b’reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva huma f’test b’tipa grassa.

Kważi l-pazjenti kollha li jiżviluppaw reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva jkollhom deni u/jew raxx (ġeneralment makulopapulari jew urtikarjali) bħala parti mis-sindromu, madankollu seħħew reazzjonijiet mingħajr raxx jew deni. Sintomi ewlenin oħra jinkludu sintomi gastrointestinali, respiratorji jew kostituzzjonali bħal letarġija u telqa.

Ġilda

Raxx (ġeneralment makulopapulari jew urtikarjali)

Passaġġ gastrointestinali

Dardir, rimettar, dijarea, uġigħ addominali, ulċeri fil-ħalq

Passaġġ respiratorju

Dispnea, sogħla, uġigħ fil-griżmejn, sindromu ta’ diffikultà

 

respiratorja fl-adulti, insuffiċjenza respiratorja

Mixxellanji

Deni, letarġija, telqa, edema, limfadenopatija, pressjoni baxxa,

 

konġuntivite, anafilassi

Newroloġiċi/Psikjatriċi

Uġigħ ta’ ras, parastesija

Ematoloġiċi

Limfopenija

Fwied/frixa

Testijiet elevati tal-funzjoni tal-fwied, epatite, insuffiċjenza tal-

 

fwied

Muskuloskeletriċi

Mijalġja, rarament mijolisi, artralġja, żieda fil-creatine

 

phosphokinase

Uroloġija

Krejatinina għolja, insuffiċjenza renali

Sintomi relatati m’ din l-HSR jaggravaw b’terapija kontinwa u jistgħu jkunu ta’ periklu għall-ħajja u f’każijiet rari, kienu fatali.

Jekk abacavir jerġa’ jinbeda wara HSR għal abacavir dan iwassal biex is-sintomi jerġgħu jitfaċċaw wara ftit sigħat. Din ir-rikaduta tal-HSR hija normalment aktar severa mill-ewwel preżentazzjoni, u tista’ tinkludi pressjoni baxxa ta’ periklu għall-ħajja u mewt. Reazzjonijiet simili seħħew ukoll b’mod mhux frekwenti wara li abacavir reġa’ inbeda f’pazjenti li kellhom biss wieħed mis-sintomi ewlenin ta’ sensittività eċċessiva (ara hawn fuq) qabel ma waqqfu abacavir; u f’okkażjonijiet rari ħafna dehru wkoll f’pazjenti li reġgħu bdew it-terapija mingħajr ma kien kellhom ebda sintomu preċedenti ta’ HSR (jiġifieri pazjenti li qabel kienu kunsidrati li kienu jittolleraw abacavir).

Parametri metaboliċi

Il-piż u l-livelli ta’ lipidi u glukożju fid-demm jistgħu jiżdiedu matul terapija antiretrovirali (ara sezzjoni 4.4).

Sindromu ta’ rijattivazzjoni immunitarja

F’pazjenti nfettati bl-HIV b’defiċjenza qawwija fl-immunita’ meta tibda tingħatalhom terapija antiretrovirali kombinata, tista’ titfaċċa reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi asintomatiċi jew residwali. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ukoll kienu rrappurtati li jseħħu fl-isfond ta’ rikostituzzjoni immuni; madankollu, il-ħin irrappurtat sal-bidu huwa aktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu diversi xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Osteonekrożi

Dehru xi każi ta’ osteonekrożi, partikolarment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju ġeneralment magħrufa , b’mard ta’ HIV li daħal ’il ġewwa, jew b’esponiment fit-tul għal TARK. Mhux magħruf kemm din tiġri spiss (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Il-bażi ta’ dejta dwar is-sigurtà biex tappoġġa dożaġġ ta’ darba kuljum f’pazjenti pedjatriċi toħroġ mill-Prova ARROW (COL105677) li fiha, 669 individwu pedjatriku infettati bl-HIV-1 (minn 12-il xahar sa ≤17-il sena) irċevew abacavir u lamivudine jew darba jew darbtejn kuljum (ara sezzjoni 5.1). Fi ħdan din il-popolazzjoni, 104 individwi pedjatriċi infettati bl-HIV-1, li jiżnu għallinqas 25 kg irċevew abacavir u lamivudine bħala Kivexa darba kuljum. F’individwi pedjatriċi li rċevew jew dożaġġ ta’ darba jew ta’ darbtejn kuljum ma ġiet identifikata ebda kwistjoni addizzjonali dwar is- sigurtà, meta mqabbel ma’ adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ebda sintomi jew sinjali speċifiċi ma ġew identifikati wara t-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ abacavir jew lamivudine, minbarra dawk imniżżlin bħala effetti mhux mixtieqa.

Jekk ikun hemm każ ta’ doża eċċessiva l-pazjent għandu jibqa’ taħt osservzzjoni għall-evidenza ta’ tossiċità (ara sezzjoni 4.8), u għandha tingħata kura bażika ta’ sapport kif ikun hemm bżonn. Billi lamivudine jista’ jiġi dijalisizzat, tista’ tintuża emodijaliżi kontinwa fit-trattament ta’ doża eċċessiva, għalkemm m’hemmx studji dwar dan. Għadu mhux magħruf jekk abacavir jistax jitneħħa b’dijaliżi peritonali jew b'emodijaliżi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Propjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini kontra l-vajrus għall-użu sistemiku, mediċini kontra l-vajrus għall-kura ta’ infezzjonijiet b’HIV, kombinazzjonijiet. Kodiċi ATC: J05AR02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni: Abacavir u lamivudine huma NRTIs, u huma inibituri potenti selettivi kontra r-replikazzjoni tal-HIV-1 u l-HIV-2 (LAV2 u EHO). Kemm Abacavir, kif ukoll lamavudine jiġu metabolizzati sekwenzjalment b’kinases ta’ ġoċ-ċelloli, għall-5’-triphosphate rispettivi (TP) li huma l- parti attiva. Lamivudine-TP u carbovir-TP(il-forma tat-triphosphate attiva ta’ abacavir) huma substrati u inibituri kompetittivi ta’ l-HIV reverse transcriptase (RT). Madankollu, l-attivita’ anti-virali ewlenija tagħhom hi permezz ta’ l-inkorporazzjoni tal-forma monofosfata fil-katina virali tad-DNA, li tirriżulta fid-distruzzjoni tal-katina. Abacavir u lamivudine triphosphates juru affinita’ sostanzjalment inqas għal polymerases tad-DNA taċ-ċellula reċipjenta.

Ma deher ebda effett antagonistiku in vitro b’lamivudine u b’antiretrovirali oħrajn (aġenti ttestjati: didanosine, nevirapine u zidovudine). L-attività antivirali ta’ abacavir fil-kultura taċ-ċelloli ma ġietx antagonizzata meta kkombinat mal-inibituri reverse transcriptase nukleoside (NRTIs - nucleoside reverse transcriptase inhibitors) didanosine, emtricitabine, stavudine, tenofovir jew zidovudine, l- inibitur reverse transcriptase mhux nukleoside (NNRTI - non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) nevirapine, jew l-inibitur tal-protease (PI - protease inhibitor) amprenavir.

Attività Antivirali in vitro

Kemm abacavir kif ukoll lamivudine ntwerew li jimpedixxu r-replikazzjoni ta’ razez tal-laboratorju u tal-iżolati kliniċi tal-HIV f’numru ta’ tipi ta’ ċelluli, li jinkludu linji ta’ ċelluli T mibdula, linji ġejjin minn monoċiti/makrofaġi u kolturi primarji ta’ limfoċiti tad-demm periferali (PBLs) u monoċiti/makrofaġi attivati. Il-konċentrazzjoni ta’ mediċina meħtieġa biex tikkawża effett ta’ 50% fuq

ir-replikazzjoni tal-virus (EC50) jew konċentrazzjoni inibitorja ta’ 50% (IC50) varjat skont it-tip tal- virus u taċ-ċellula li qed tilqa’ fiha l-virus.

L-EC50 medja għal abacavir kontra razez ta’ HIV-1IIIB u HIV-1HXB2 tal-laboratorju kienet fuq medda bejn 1.4 u 5.8 M. Il-valuri EC50 medjani jew medji għal lamivudine kontra razez HIV-1 tal- laboratorju kienu fuq medda ta’ bejn 0.007 u 2.3 M. L-EC50 medja kontra razez ta’ HIV-2 (LAV2 u EHO) tal-laboratorju kienet fuq medda bejn 1.57 u 7.5 M għal abacavir u bejn 0.16 u 0.51 M għal lamivudine.

Il-valuri ta’ EC50 għal abacavir kontra s-sottotipi tal-Grupp M ta’ HIV-1 (A-G) kienu fuq medda minn 0.002 sa 1.179 M, kontra l-Grupp O minn 0.022 sa 1.21 M, u kontra l-iżolati ta’ HIV-2, minn 0.024 sa 0.49 M. Għal lamivudine, il-valuri EC50 kontra s-sottotipi (A-G) ta’ HIV-1 kienu fuq medda bejn 0.001 u 0.170 M, kontra l-Grupp O bejn 0.030 u 0.160 M u kontra l-iżolati ta’ HIV-2 bejn 0.002 u 0.120 M fiċ-ċelluli mononukleari tad-demm periferali.

Kampjuni b’linja bażi ta’ HIV-1 minn individwi li qatt ma ħadu kura qabel li ma kellhom l-ebda sostituzzjonijiet ta’ aċidi amminiċi assoċjati ma’ reżistenza ġew stmati bl-użu tal-assaġġ Virco Antivirogram™ multi ċikliku (n=92 minn COL40263) jew inkella l-assaġġ Monogram Biosciences

PhenoSense™ b’ċiklu wieħed (n=138 minn ESS30009). Dawn wasslu għal valuri medjani ta’ EC50 ta’ 0.912 M (medda: 0.493 sa 5.017 M) u 1.26 µM (medda 0.72 sa 1.91 M) rispettivament għal abacavir, u valuri medjani ta’ EC50 ta’ 0.429 M (medda: 0.200 sa 2.007 M) u 2.38 M (1.37 sa 3.68 M) rispettivament għal lamivudine.

Analiżi ta’ suxxettibiltà fenotipika ta’ iżolati kliniċi minn pazjenti li qatt ma ħadu kura antiretrovirali qabel b’sottotipi tal-Grupp M mhux B ta’ HIV-1 f’kull wieħed minn tliet studji rrappurtaw li l-virusis kollha kienu kompletament suxxettibbli kemm għal abacavir kif ukoll għal lamivudine; studju wieħed ta’ 104 iżolati li inkluda sottotipi A u A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), u l-forom rikombinanti li jiċċirkulaw (CRFs) AD (n=9), CD (n=1), u cpx rikombinanti kumpless ġo sottotip (n=1), it-tieni studju ta’ 18-il iżolat li kien jinkludi s-sottoptip G (n=14) u CRF_AG (n=4) minn Niġerja, u t-tielet studju ta’ sitt iżolati (n=4 CRF_AG, n=1 A u n=1 mhux determinat) minn Abidjan (Il-Kosta tal-Avorju).

Iżolati ta’ HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; u s-Sottotip C jew CRF_AC, n=13) minn 37 pazjent fl-Afrika u fl-Asja li ma kinux ikkurati kienu suxxettibbli għal abacavir (drabi ta’ bidla fl- IC50 <2.5), u lamivudine (drabi ta’ bidla fl-IC50<3.0), minbarra żewg iżolati CRF02_AG bi drabi ta’ bidla ta’ 2.9 u 3.4 għal abacavir. Iżolati tal-Grupp O minn pazjenti li qatt ma ħadu kura antiretrovirali qabel ittestjati għal attività b’lamivudine kienu sensittivi ħafna.

It-taħlita ta’ abacavir flimkien ma’ lamivudine uriet attività antivirali f’kolturi ta’ ċelluli kontra iżolati mhux tas-sottotip B u iżolati ta’ HIV-2 b’attività antivirali bħal dik tal-iżolati tas-sottotip B.

Reżistenza

Reżistenza in vivo

Iżolati ta’ HIV-1 reżistenti għal abacavir intgħażlu in vitro fir-razza ta’ HIV-1 (HXB2) li tinstab fin- natura u huma assoċjati ma’ tibdiliet ġenotipiċi speċifiċi fil-parti tal-kodon RT (kodons M184V, K65R, L74V u Y115). Selezzjoni għall-mutazzjoni M184V seħħet l-ewwel u wasslet għal żieda ta’ darbtejn aktar fl-IC50. Meta komplew jiġu mgħoddija minn konċentrazzjonijiet dejjem jiżdiedu ta’ mediċina dan wassal għal għażla favur mutanti RT doppji 65R/184V u 74V/184V jew mutanti RT trippli 74V/115Y/184V. Żewġ mutazzjonijiet taw bidla ta’ 7 sa 8 darbiet fis-suxxettibiltà ta’ abacavir u taħlita ta’ tliet mutazzjonijiet kienu jinħtieġu biex ikun hemm bidla ta’ iktar minn 8 darbiet fis- suxxettibiltà. Meta ġie mgħoddi iżolat kliniku RTMC reżistenti għal zidovudine dan ukoll iffavorixxa l-għażla tal-mutazzjoni 184V.

Reżistenza ta’ HIV-1 għal lamivudine tinvolvi l-iżvilupp ta’ M184I jew, aktar komuni, it-tibdil M184V tal-aċidu amminiku viċin tas-sit attiv ta’ l-RT virali. Il-passaġġ ta’ HIV-1 (HXB2) fil-preżenza

ta’ konċentrazzjonijiet dejjem jiżdiedu ta’ 3TC wassal għal virusis b’livell għoli ta’ reżistenza għal lamivudine (>100 sa >500 darba) u l-mutazzjoni RT M184I jew V tintgħażel malajr. L-IC50 għat-tip HXB2 li jinstab fin-natura hija bejn 0.24 u 0.6 M, filwaqt li l-IC50 għal M184V li fiha HXB2 hija >100 sa 500 M.

Terapija Antivirali Skont ir-Reżistenza Ġenotipka/Fenotipika

Resistenza in vivo(Pazjenti li qatt ma ngħatalhom kura)

Il-varjanti ta’ M184V u M184I issibhom f’pazjenti nfettati bl-HIV-1 li jingħataw trattament antiretrovirali li fih lamivudine.

Iżolati mill-biċċa l-kbira tal- pazjenti li jkunu għaddejin minn insuffiċjenza viroloġika b’sistema ta’ kura b’abacavir, urew jew li ma kien hemm l-ebda bdil mill-livell bażiku(45%) relatat ma’ NRTI jew M184V biss jew għażla ta’ M184I (45%) fi studji kliniċi prinċipali. Il-frekwenza ta’ selezzjoni totali għal M184V jew M184I kienet għolja (54%), u s-selezzjoni ta’ L74V (5%), K65R (1%) u Y115F (1%) kienet anqas komuni (ara t-tabella hawn taħt). Sar magħruf li ż-żieda ta’ zidovudine fis-sistema ta’ kura tnaqqas il-frekwenza ta’ selezzjoni ta’ L74V u K65R fil-preżenza ta’ abacavir (ma’ zidovudine: 0/40, mingħajr zidovudine: 15/192, 8%).

 

 

Abacavir +

Abacavir +

 

 

Abacavir +

lamivudine +

Totali

Terapija

lamivudine +

Combivir1

PI (jew

 

 

NNRTI

PI/ritonavir)

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

Individwi

 

 

 

 

 

 

Numru ta’

 

Fallimenti

 

Viroloġiċi

 

 

 

 

 

Numru ta’

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

232 (100%)

Genotipi fuq

Terapija

 

 

 

 

 

K65R

1 (2%)

(1%)

3 (1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

 

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

(50%)

126 (54%)

TAMs3

3 (8%)

2 (4%)

(3%)

9 (4%)

1.Combivir fih doża fissa ta’ taħlita ta’ lamivudine u zidovudine

2.Jinkludi tlett fallimenti mhux viroloġiċi u erba’ fallimenti viroloġiċi mhux konfermati

3.Numru ta’ individwi b’≥1 Mutazzjonijiet ta’ l-Analogu ta’ Thymidine (TAMs).

TAMs jistgħu ikunu magħżula meta analogi ta’ thymidine ikunu assoċjati ma’ abacavir. F’meta- analiżi ta’ sitt studji kliniċi, it-TAMs ma kinux magħżula minn sistemi ta’ kura li fihom abacavir mingħajr zidovudine (0/127), imma kienu magħżula minn sistemi ta’ kura li fihom abacavir u l- analogu ta’ thymidine zidovudine (22/86, 26%).

Reżistenza in vivo (Pazjenti b’esperjenza ta’ kura)

Il-varjanti ta’ M184V jew M184I issibhom f’pazjenti nfettati bl-HIV-1 li jingħataw trattament antiretrovirali li fih lamivudine u jkollhom reżistenza ta’ livell għoli għal lamivudine. Data in vitro għandha t-tendenza li turi li l-kontinwazzjoni ta' lamivudine f’sistema ta’ kura antiretrovirali minkejja l-iżvilupp ta’ M184V tista’ tipprovdi attivita’ antiretrovirali residwa (li tista’ tiġri minħabba li l-virus ma jibqax jiffunzjona sewwa). Ir-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet m’hijiex stabbilita. Ċertament, id-data klinika disponibbli hija limitata ħafna u ma tippermettix li ssir konkluzzjoni ta’ min joqgħod fuqha fil-qasam. F’kull ċirkostanza, huwa dejjem preferit li jinbdew NRTIs suxxettibli minflok

terapija kontinwa b'lamivudine. Għalhekk, għandha tiġi kkunsidrata biss terapija regolari b’lamivudine, minkejja li titfaċċa mutazzjoni ta’ M184V fejn l-ebda NRTI attiv ieħor ma’ jkun disponibbli.

Tnaqqis klinikament sinifikanti fis-suxxettibilita’ għal abacavir deher f’iżolati kliniċi ta’ pazjenti, b’replikazzjoni mingħajr kontroll tal-virus, li kienu ttrattati minn qabel b’inibituri tan-nukleosidi oħra u huma resistenti għalihom. F’meta-analiżi ta’ ħames studji kliniċi fejn żdied ABC biex iqawwi t- terapija, ta’ 166 individwu, 123 (74%) kellhom M184V/I, 50(30%) kellhom T215Y/F, 45 (27%) kellhom M41L, 30 (18%) kellhom K70R u 25 (15%) kellhom D67N. Ma kienx hemm K65R u L74V u Y115F ma kienux komuni (≤3%). Rigressjoni fl-immudellar loġistiku tal-figuri predikattivi tal- ġenotip (aġġustat għall-livell bażiku fil-plażma ta’ HIV-1 RNA [VRNA], l-għadd ta’ ċelloli CD4+, in- numru u t-tul ta’ terapiji antiretrovirali ta’ qabel), wera li l-preżenza ta’ 3 jew aktar mutazzjonijiet assoċċjati ma’ resistenza b’NRTI, kellhom x’jaqsmu ma’ respons mnaqqas fir-4 Ġimgħa (p=0.015) jew 4 jew aktar mutazzjonijiet fil-medja ta’ 24 Ġimgħa (p≤0.012). Barra minn hekk, id-dħul ta’ kumpless fil-pożizzjoni 69 jew il-mutazzjoni Q151M, li ssoltu ssibhom ma’ A62V, V751, F77L u

F116Y, jikkawżaw reżistenza kbira għal abacavir.

 

Mutazzjoni tal-

 

 

4 Ġimgħa

 

 

 

(n = 166)

 

lina bażi ta’

 

 

 

 

Bidla Medja

 

 

Reverse

 

Persentaġġ b’

 

n

vRNA (log10

 

Transcriptase

<400 kopji/mL vRNA

 

 

c/mL)

 

 

 

 

 

 

 

Xejn

-0.96

 

40%

 

M184V waħdu

-0.74

 

64%

 

Kull mutazzjoni

-0.72

 

65%

 

ta’ NRTI

 

 

waħda

 

 

 

 

 

Kull żewg

 

 

 

 

 

mutazzjonijiet

-0.82

 

32%

 

assoċjati ma’

 

 

 

 

 

 

 

NRTI

 

 

 

 

 

Kull tlett

 

 

 

 

 

mutazzjonijiet

-0.30

 

5%

 

assoċjati ma’

 

 

 

 

 

 

 

NRTI

 

 

 

 

 

4 jew aktar

 

 

 

 

 

mutazzjonijiet

-0.07

 

11%

 

assoċjati ma’

 

 

 

 

 

 

 

NRTI

 

 

 

 

Reżistenza Finotipika u cross resistance

 

 

 

Reżistenza finotipika għal abacavir għanda bżonn M184V b’almenu mutazzjoni waħda oħra magħżula għal abacavir, jew M184V b’ħafna TAMs. Cross-resistance finotipika għal NRTI oħra bil-mutazzjoni M184V jew M184I waħidha hija limitata. Zidovudine, didanosine, stavudine u tenofovir iżommu l- attivita’ antiretrovirali tagħhom kontra dawn it-tipi ta’ varjanti ta’ HIV-1. Il-preżenza ta’ M184V ma’ K65R tikkawża cross-resistance bejn abacavir, tenofovir, didanosine u lamivudine. Il-preżenza ta’ M184V ma’ Y115F tikkawża cross-resistance bejn abacavir u lamivudine. Algoriżmi li jinstabu faċilment li jinterpretaw ir-reżistenza ġenotipika għall-mediċina u testijiet ta’ suxxettibbiltà disponibbli b’mod kummerċjali affermaw valuri kliniċi tal-punt ta’ attività mnaqqsa għal abacavir u lamivudine bħala żewġ entitajiet separati ta’ mediċini li jbassru suxxettibiltà, suxxettibbiltà mhux sħiħa jew reżistenza fuq bażi ta’ kejl dirett ta’ suxxettibbiltà jew inkella permezz ta’ kejl tal-fenotip ta’ reżistenza ta’ HIV-1 mill-ġenotip virali. L-użu xieraq ta’ abacavir u lamivudine jista’ jiġi mmexxi bl- użu ta’ dawn l-algoriżmi ta’ reżistenza li huma rakkomandati bħal issa.

Cross-resistance bejn abacavir jew lamivudine u antiretrovirali ta’ klassijiet oħra e.g. PIs jew NNRTIs

mhix probabbli.

Esperjenza klinika

Esperjenza klinika bit-taħlita ta’ abacavir u lamivudine bħala skeda ta’ għoti ta’ doża darba kuljum hija l-biċċa l-kbira bbażata fuq erba’ studji f’individwi li qatt ma kienu ħadu kura qabel, CNA30021,

EPZ104057 (studju HEAT), ACTG5202, u CNA109586 (studju ASSERT) u żewġ studji f’individwi li kienu ħadu kura qabel, CAL30001 u ESS30008.

Studji kliniċi f’ pazjenti li qatt ma kienu fuq kura antiretrovirali

Il-kombinazzjoni ta’ abacavir u lamivudine mgħotija b’doża ta’ darba kuljum ġiet studjata f’ istudju kontrollat (CNA30021), double blind, f’ħafna ċentri, mifrux fuq 48 ġimgħa, ta’770 adulti nfettati bl- HIV li qatt ma kienu fuq it-terapija qabel. Dawn kienu primarjament pazjenti nfettati bl-HIV asintomatika (CDC stadju A). Kienu magħżula bl-addoċċ biex jingħataw jew 600 mg abacavir (ABC) darba kuljum jew 300 mg darbtejn kuljum, kombinati ma 300 mg lamivudine darba kuljum u 600 mg efavirenz darba kuljum. Ir-riżultati jidhru fil-qosor skont is-sottogrupp fit-tabella t’hawn taħt:

Riżultat tal-Effikaċja fil-Ġimgħa 48 f’CNA30021 skont il-Kategoriji ta’ l-RNA ta’ HIV-1 u CD4 fil-linja bażi (ITTe TLOVR individwi li qatt ma ħadu ART).

 

ABC QD

ABC BID +3TC+EFV

 

+3TC+EFV

(n=386)

 

(n=384)

 

 

 

 

Popolazzjoni ITT-E

Proporzjon b’<50 kopja/ml ta’ RNA ta’ HIV-1

Analiżi TLOVR

 

 

 

 

 

L-Individwi Kollha

253/384 (66%)

261/386 (68%)

 

 

 

Kategorija ta’ RNA <100,000

141/217 (65%)

145/217 (67%)

kopja/mL fil-linja bażi

 

 

 

 

 

Kategorija ta’ RNA >=100,000

112/167 (67%)

116/169 (69%)

kopja/mL fil-linja bażi

 

 

 

 

 

Kategorija ta’ CD4 <50 fil-linja

3/ 6 (50%)

4/6 (67%)

bażi

 

 

 

 

 

Kategorija ta’ CD4 50-100 fil-

21/ 40 (53%)

23/37 (62%)

linja bażi

 

 

Kategorija ta’ CD4 101-200 fil-

57/ 85 (67%)

43/67 (64%)

linja bażi

 

 

Kategorija ta’ CD4 201-350 fil-

101/143 (71%)

114/170 (67%)

linja bażi

 

 

Kategorija ta’ CD4 >350 fil-linja

71/109 (65%)

76/105 (72%)

bażi

 

 

tnaqqis ta’ >1 log fl-RNA tal-

372/384 (97%)

373/386 (97%)

HIV jew <50 kopja/mL

 

 

Il-Pazjenti Kollha

 

 

L-istess suċċess kliniku (point estimate għad-differenza fit-trattament: -1.7, 95% CI –8.4, 4.9) ġie osservat fiż-żewġ sistemi. Minn dawn ir-riżultati, jista’ jiġi konkluż b’ċertezza ta’ 95% li d-differenza vera mhix aktar minn 8.4% favur is-sistema ta’ darbtejn kuljum. Din id-differenza potenzjali hi żgħira biżżejjed biex twassal għall-konklużjoni li abacavir darba kuljum m’huwiex inqas effettiv minn

abacavir darbtejn kuljum.

Kien hemm inċidenza ġenerali simili ta’ indeboliment viroloġiku, li kienet baxxa, (viral load>50 kopji/ml) fiż-żewġ gruppi ta’ trattament b’darba u darbtejn kuljum (10% u 8% rispettivament). Fil- kejl b’kampjun żgħir għal analiżi ġenotipika, kien hemm xejra lejn rata ogħla ta’ mutazzjonijiet assoċjati ma NRTI fis-sistemi ta’ abacavir mgħoti darba kuljum meta mqabbel ma’ abacavir mgħoti darbtejn kuljum . Ma tistax tinġibed konklużjoni preċiża minħabba l-informazzjoni limitata li ħarġet minn dan l-istudju.

Hemm kunflitt fid-dejta f’xi studji kumparattivi b’Kivexa i.e. HEAT, ACTG5202 u ASSERT:

EPZ104057 (studju HEAT) kien studju multiċentriku ta’ 96 ġimgħa, randomised, double-blind, u imqabbel mal plaċebo bl-għan primarju li tiġi evalwata l-effikaċja relattiva ta’ abacavir/lamivudine

(ABC/3TC, 600mg/300mg) u tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300mg/200mg), li kull wieħed ingħata darba kuljum flimkien ma’ lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800mg/200mg) f’pazjenti adulti infettati bl-HIV, li qatt ma kienu fuq kura qabel. L-analiżi tal-effikaċja primarja saret fil-ġimgħa 48 bi tkomplija tal-istudju sas-96 ġimgħa u wriet li ma kienitx inferjuri. Ir-riżultati huma mqassra hawn taħt:

Rispons Viroloġiku Bbażat fuq RNA ta’ HIV-1 ta’< 50 kopja/ml fil-Plażma

Popolazzjoni Esposta għal ITT inkluż qalba minn M=F

 

ABC/3TC +LPV/r

TDF/FTC + LPV/r

Rispons Viroloġiku

(N = 343)

(N = 345)

 

Ġimgħa 48

Ġimgħa 96

Ġimgħa 48

Ġimgħa 96

Rispons globali (stratifikat skont il-linja

231/343

205/343

232/345

200/345

bażi tal-RNA ta’ HIV-1)

(68%)

(60%)

(67%)

(58%)

Rispons skont Linja Bażi b’RNA ta’

134/188

118/188

141/205

119/205

HIV-1<100,000 k/ml

(71%)

(63%)

(69%)

(58%)

Rispons skont Linja Bażi b’RNA ta’

97/155

87/155

91/140

81/140

HIV-1100,000 k/ml

(63%)

(56%)

(65%)

(58%)

Rispons viroloġiku simili kien osservat għaż-żewġ skedi ta’ għoti tad-dożi (stima f’punt għad- differenza fil-kura fil-ġimgħa 48: 0.39%, 95% CI: -6.63, 7.40).

L-istudju ACTG 5202 kien studju multiċentriku, kunparattiv, randomised ta’ abacavir/lamivudine jew emtricitabine/tenofovir li kienu double-blind flimkien ma’ efavirenz jew atazanavir/ritonavir li kienu open-label f’pazjenti infettati bl-HIV 1 li qatt ma kienu fuq kura qabel. Il-pazjenti kienu magħżula b’eżami fejn ġew maqsuma fi klassijiet fuq bażi tal-livelli ta’ RNA ta’ HIV-1 < 100,000 u ≥ 100,000 kopja/mL fil-plażma.

Analiżi minn nofs l-istudju ACTG 5202 żvelat li abacavir/lamivudine kien assoċjat ma’ riskju ogħla b’mod statistikament sinifikanti ta’ falliment viroloġiku meta mqabbel ma’ emtricitabine/tenofovir (ddefinit bħala tagħbija virali >1000 kopja/mL fis-16-il ġimgħa jew wara u qabel l-24 ġimgħa jew livell ta’ RNA tal-HIV-1 ta’ >200 kopja/mL fl-24 ġimgħa jew wara) f’individwi b’tagħbija virali ta’ ≥100,000 kopja/mL meta kienu ġew eżaminati (stima ta’ proporzjon ta’ periklu: 2.33, 95% CI: 1.46, 3.72, p=0.0003). Il-Bord dwar Monitoraġġ Sikur tad-Dejta (DSMB) irrakkomanda li għandha tiġi kkunsidrata bidla fl-immaniġġar terapwtiku tal-individwi kollha fil-klassi ta’ tagħbija virali għolja minħabba d-differenzi fl-effikaċja li kienu osservati. L-individwi fil-klassi ta’ tagħbija virali baxxa tħallew blinded u fl-istudju.

Analiżi tad-dejta minn individwi fil-klassi ta’ tagħbija virali baxxa ma wrew l-ebda differenza dimonstrabbli bejn is-sinsliet ta’ nuklejosidi fil-proporzjon ta’ pazjenti ħielsa minn falliment viroloġiku fil-ġimgħa 96. Ir-riżultati huma ppreżentati hawn taħt:

- 88.3% b’ABC/3TC vs 90.3% b’TDF/FTC meta ttieħdu ma’ atazanavir/ritonovir bħala t-tielet mediċina, differenza fil-kura -2.0% (95% CI -7.5%, 3.4%),

- 87.4% b’ABC/3TC vs 89.2% b’TDF/FTC, meta tittieħdu ma’ efavirenz bħala t-tielet mediċina, differenza fil-kura -1.8% (95% CI -7.5%, 3.9%).

L-istudju CNA109586 (studju ASSERT), huwa studju multiċentriku, open-label u randomised ta’ abacavir/lamivudine (ABC/3TC, 600mg/300mg) u tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC, 300mg/200mg), li kull wieħed ingħata darba kuljum ma’ efavirenz (EFV, 600mg) f’pazjenti adulti infettati bl-HIV-1, li qatt ma kienu kkurati b’ART qabel u kienu negattivi għal HLA-B*5701. Ir- riżultati viroloġiċi huma mqassra fit-tabella t’hawn taħt:

Rispons Viroloġiku fil-Ġimgħa 48 TLOVR ta’ Popolazzjoni Esposta għal ITT < 50 kopja/ml

 

ABC/3TC + EFV

TDF/FTC + EFV

 

(N =192)

(N =193)

 

 

 

Rispons globali

114/192

137/193

 

(59%)

(71%)

Rispons skont Linja

61/95

62/83

Bażi b’RNA ta’

(64%)

(75%)

HIV-1<100,000 k/ml

 

 

Rispons skont Linja

53/97

75/110

Bażi b’RNA ta’ HIV-1

(55%)

(68%)

100,000 k/mL

 

 

Fil-ġimgħa 48, kienet ossevata rata ta’ rispons viroloġiku aktar baxxa għal ABC/3TC meta mqabbla ma’ TDF/FTC (stima ta’ punt għad-differenza fil-kura: 11.6%, 95% CI: 2.2, 21.1).

Pazjenti b’esperjenza tat-terapija

Dejta minn żewġ studji, CAL30001 u ESS30008 wriet li Kivexa mogħti darba kuljum għandu effikaċja viroloġika tixbah lil dik bi 300 mg abacavir mogħti darbtejn kuljum flimkien ma’ 300 mg lamivudine mogħti darba kuljum jew 150 mg mogħti darbtejn kuljum f’individwi li kienu ħadu kura qabel.

Fl-istudju CAL30001, 182 pazjent b’esperjenza tat-terapija u li kellhom indeboliment viroloġiku ntgħażlu kif ġie ġie u bdew trattament b’Kivexa darba kuljum jew bi 300 mg abacavir darbtejn kuljum u 300 mg lamivudine darba kuljum, it-tnejn mgħotija flimkien ma’ tenovir u PI jew NNRTI għal 48 ġimgħa. Kien osservat tnaqqis jixxiebah fl-HIV-1 RNA kif imkejjel b’żona medja taħt il-kurva meta titnaqqas il-linja bażi, li jindika li l-grupp ta’ Kivexa ma kienx inferjuri għall-grupp ta’ abacavir mogħti flimkien ma’ lamivudine darbtejn kuljum (AAUCMB, -1.65 log10 kopji/ml kontra -1.83 log10kopji/ml rispettivament, 95% CI -0.13, 0.38). Il-proporzjonijiet b’ HIV-1 RNA < 50 kopja/ml (50% kontra 47%) u < 400 kopja/ml (54% kontra 57%) fil-ġimgħa 48 kienu simili wkoll f’kull grupp

(popolazzjoni ITT). Madankollu, billi kien hemm biss pazjenti b’esperjenza moderata inklużi f’dan l- istudju bi żbilanċ fil-baseline viral load bejn id-dirgħajn, dawn ir-riżultati għandhom ikun interpretati b’ċerta kawtela.

Fl-istudju ESS30008, 260 pazjent b’soppressjoni viroloġika fuq sistema ta’ terapija first line bi 300 mg abacavir u 150 mg lamivudine, it-tnejn meħudin darbtejn kuljum flimkien ma’ PI jew NNRTI, intgħażlu kif ġie ġie biex ikomplu b’din is-sistema jew jaqilbu għal Kivexa flimkien ma’ PI jew NNRTI għal 48 ġimgħa. Ir-riżultati fit-48 ġimgħa indikaw li l-grupp ta’ Kivexa kien assoċjat ma’ riżultat viroloġiku simili mhux inferjuri, paragunat mall-grupp ta’ abacavir u lamivudine, bażati fuq proporzjonijiet ta’ individwi b’ HIV-1 RNA < 50 kopji/ml (90% u 85% rispettivament, 95% CI -2.7, 13.5).

Għadu ma ġiex stabbilit punteġġ ta’ sensittività ġenotipika (GSS) mill-MAH għat-taħlita ta’ abacavir/lamivudine. Il-proporzjon ta’ pazjenti li ħadu kura qabel u li ħadu sehem fl-istudju CAL30001 b’<50 kopja/mL ta’ RNA tal-HIV fil-Ġimgħa 48 skont il-punteġġ ta’ sensittività

ġenotipika bl-aħjar terapija fl-isfond (OBT) huma miġburin f’tabella. L-impatt ta’ mutazzjonijiet prinċipali ddefiniti minn IAS-USA għal abacavir jew lamivudine u mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal diversi NRTIs man-numru ta’ mutazzjonijiet fil-linja bażi mar-rispons ġew stmati wkoll. Il-GSS inkiseb minn rapporti ta’ Monogrammi bil-virusis suxxettibbli attribwiti l-valuri ‘1-4’ fuq bażi tan-numru ta’ mediċini fl-iskeda u bil-virus b’suxxettibiltà mnaqqsa attribwit il-valur ‘0’.

Punteġġi ta’ sensittività ġenotipika ma nkisbux għal pazjenti kollha fil-linja bażi. Proporzjonijiet jixxiebhu ta’ pazjenti fil-fergħat ta’ abacavir mogħti darba u darbtejn kuljum tal-istudju CAL30001 kellhom punteġġi GSS ta’ <2 jew ≥2 u soppressjoni b’suċċess għal <50 kopja/mL sal-Ġimgħa 48.

Proporzjon ta’ Pazjenti f’CAL30001 b’<50 kopja/mL fil-Ġimgħa 48 skont il-Punteġġ ta’ Sensittività Ġenotipika f’OBT u Numru ta’ Mutazzjonijiet fil-Linja Bażi

 

 

ABC/3TC FDC QD

 

ABC BID

 

 

(n=94)

 

+3TC QD

 

Numru ta’ Mutazzjonijiet fil-Linja Bażi1

(n=88)

 

 

SS

Kollha

6+

Kollha

ġenotipika f’

 

 

 

 

 

OBT

 

 

 

 

 

2

10/24 (42%)

3/24 (13%)

7/24 (29%)

12/26 (46%)

>2

29/56 (52%)

21/56 (38%)

8/56 (14%)

27/56 (48%)

Mhux

8/14 (57%)

6/14 (43%)

2/14 (14%)

2/6 (33%)

magħruf

 

 

 

 

 

Kollha

47/94 (50%)

30/94 (32%)

17/94 (18%)

41/88 (47%)

1 Mutazzjonijiet prinċipali ddefiniti minn IAS-USA għal Abacavir jew Lamivudine u mutazzjonijiet assoċjati ma’ reżistenza għal diversi NRTIs

Għall-istudji CNA109586 (ASSERT) u CNA30021 f’pazjenti li qatt ma ħadu kura, dejta ġenotipika nkisbet biss f’sottosett ta’ pazjenti waqt eżami jew fil-linja bażi, kif ukoll għal dawk il-pazjenti li ssodisfaw il-kriterji għal falliment viroloġiku. Is-sottosett parzjali ta’ dejta ta’ pazjenti disponibbli għal CNA30021 tinsab miġbura f’tabella hawn taħt, iżda għandha tiġi interpretata b’kawtela. Punteġġi ta’ suxxettibiltà għall mediċina kienu assenjati għal kull ġenotip virali tal-pazjent bl-użu tal-algoriżmu ANRS 2009 ta’ reżistenza ġenotipika ta’ HIV-1 għall-mediċina. Kull mediċina suxxettibbli fl-iskeda irċeviet punteġġ ta’ 1 u mediċini li għalihom l-algoriżmu bassar reżistenza ngħataw il-valur ‘0’.

Propozjon ta’ Pazjenti f’CNA30021b’<50 kopja/mL fil-Ġimgħa 48 skont il-Punteġġ ta’ Sensittività Ġenotipika f’OBT u numru ta’ Mutazzjonijiet fil-Linja Bażi

 

 

ABC QD + 3TC QD + EFV QD

 

ABC BID+

 

 

 

(N=384)

 

 

3TC QD +

 

Numru ta’ Mutazzjonijiet fil-Linja Bażi1

 

EFV QD

 

 

 

 

 

 

 

(N=386)

SS

Kollha

 

 

6+

Kollha

ġenotipika

 

 

 

 

 

 

 

f’OBT

 

 

 

 

 

 

 

2

2/6 (33%)

 

2/6 (33%)

 

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

 

57/119 (48%)

 

1/119 (<1%)

57/114 (50%)

Kollha

60/125 (48%)

 

59/125 (47%)

 

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

1 Mutazzjonijiet prinċipali ddefiniti minn IAS-USA (Diċ 2009) għal Abacavir jew Lamivudine

Popolazzjoni pedjatrika

Sar tqabbil tar-reġimen inkluż ta’ dożaġġ darba kuljum meta mqabbel ma’ dożaġġ ta’ darbtejn kuljum ta’ abacavir u lamivudine fi ħdan studju randomizzat, b’aktar minn ċentru wieħed, ikkontrollat ta’ pazjenti pedjatriċi infettati bl-HIV. 1206 pazjenti pedjatriċi li kellhom bejn 3 xhur u 17-il sena

rreġistraw fil-Prova ARROW (COL105677) u ġew dożati skont ir-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ piż – faxxa fil-linji gwida tal-kura tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (Terapija antiretrovirali ta’ infezzjoni bl-HIV fi trabi u tfal, 2006).

Wara 36 ġimgħa fuq reġimen li jinkludi abacavir u lamivudine darbtejn kuljum, 669 individwu eleġibbli ġew randomizzati sabiex jew ikomplu dożaġġ ta’ darbtejn kuljum jew jaqilbu għal abacavir u lamivudine darba kuljum għal mill-inqas 96 ġimgħa addizzjonali. Fi ħdan din il-popolazzjoni, 104 pazjenti, li jiżnu għallinqas 25 kg, irċevew 600 mg abacavir u 300 mg lamivudine bħala Kivexa darba kuljum, b’tul ta’ espożizzjoni medjan ta’ 596 jum.

Fost is-669 individwu randomizzat f’dan l-istudju (minn 12-il xahar sa 17-il sena), il-grupp tad- dożaġġ ta’ abacavir/lamivudine darba kuljum intwera li huwa mhux inferjuri għall-grupp ta’ darbtejn kuljum skont il-marġini ta’ nuqqas ta’ inferjorità prespeċifikat ta’ -12%, għall-punt ta’ tmiem primarju ta’ <80 c/mL f’Ġimgħa 48 kif ukoll f’Ġimgħa 96 (punt ta’ tmiem sekondarju) u għall-punti tal-limitu l-oħrajn kollha ttestjati (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), li lkoll waqgħu sew fi ħdan dan il- marġini ta’ nuqqas ta’ inferjorità. L-ittestjar tal-analiżi tas-subgrupp għall-eteroġeneità ta’ darba kontra darbtejn kuljum ma wera ebda effett sinifikanti tas-sess, età jew tagħbija virali fir-randomizzazzjoni.

Konklużjonijiet appoġġaw nuqqas ta’ inferjorità jkun xi jkun il-metodu ta’ analiżi.

Fost il-104 pazjenti li rċevew Kivexa, inkluż dawk li kienu bejn 40 kg u 25 kg, it-trażżin virali kien simili.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-pillola kombinata b’doża fissa ta’ abacavir/lamivudine (FDC) ġiet ppruvat li hi bijoekwivalenti għal lamivudine u abacavir meħudin separatament. Dan ħareġ minn studju b’doża waħda u bijoekwivalenza 3-way crossover ta’ FDC(b’sawm) kontra żewġ pilloli ta’ 300 mg abacavir flimkien ma’ żewġ pilloli ta’ 150 mg lamivudine (b’sawm) kontra FDC meħud ma’ ikla b’ħafna xaħam f’voluntieri f’saħħithom (n-30). Fl-istat sajjem ma kienx hemm differenza sinifikanti fl-ammont ta’ assorbiment, imkejjel biż-żona ta’ taħt l-concentration-time curve (AUC) tal-plażma u l- konċentrazzjoni massima(Cmax), ta’ kull komponent. Barra hekk ma ġie osservat ebda effett klinikament sinifikanti mill-ikel meta FDC ittieħed fi stat sajjem jew ma’ l-ikel. Dawn ir-riżultati juru li FDC jista’ jittieħed ma’ l-ikel jew fuq stonku vojt. Il-kwalitajiet farmakokinetiċi ta’ lamivudine u abacavir huma deskritti hawn taħt.

Assorbiment

Abacavir u lamivudine jiġu assorbiti malajr u tajjeb mir-rotta gastro-intestinali wara li jittieħdu mill-

ħalq. Il-bijodisponibbiltà assoluta ta’ abacavir u lamivudine orali fl-adulti hija ta’ madwar 83% u 80- 85 % rispettivament. Il-ħin medju biex jintlaħqu konċentrazzjonijiet massimi tas-serum(tmax) hu ta’ madwar 1.5 sigħat u siegħa għal abacavir u lamivudine, rispettivament. Wara doża waħda ta’ 600 mg abacavir il-medja (CV) (Cmax) hi 4.26 µg/ml (28%) u l-medja (CV) AUChi 11.95 µg.h/ml (21%). Wara t-teħid mill-ħalq ta’ doża multipla ta’ 300 mg lamivudine darba kuljum għal sebat ijiem, il- medja (CV) fi stat stabbli ta’ Cmax hi 2.04 µg/ml (26%) u l-medja (CV) ta’ l-AUC24 hi 8.87 µg.h/ml (21%).

Distribuzzjoni

Studji dwar l-għoti fil-vina ta’ abacavir u lamivudine juru li l-medja tal-volum ta’ distribuzzjoni apparenti kien ta’ madwar 0.8 u 1.3 l/kg rispettivament. Studji in vitro dwar kemm jeħlu mal-proteini tal-plażma juru li abacavir jeħel ftit jew moderatament (~49%) ma’ proteini tal-plażma umani f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi. Lamivudine juri farmakokinetiċi lineari fuq il-firxa ta’ dożi terapewtiċi u juri li jeħel b’mod limitat mal-proteini tal-plażma in vitro (<36%). Dan jindika possibiltà baxxa ta’ interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra permezz ta’ spostament tas-sustanza li teħel mal-proteini tal-plażma.

Informazzjoni disponibbli turi li abacavir u lamivudine jidħlu sew fis-sistema nervuża ċentrali (CNS)

u jilħqu l-fluwidu ċerebro-spinali (CSF). Studji dwar abacavir juru l-proporzjon tas-CSF ma’ l-AUC fil-plażma ta’ bejn 30 sa 44%. L-ammonti osservati ta’ l-ogħla konċentrazzjonijiet huma 9 darbiet akbar mill- IC50 ta’ abacavir ta’ 0.08 µg/ml jew 0.26 µM meta tingħata doża ta’ 600 mg abacavir darbtejn kuljum. Il-proporzjon medju ta’ konċentrazzjonijiet ta’ lamivudine fis-CSF/serum 2-4 sigħat wara li jittieħed mill-ħalq hu bejn wieħed u ieħor 12%. M’huwiex magħruf sa fejn tasal il- penetrazzjoni ta’ lamivudine fis-CNS u r-relazzjoni tagħha ma’ xi effikaċja klinika.

Bijotrasformazzjoni

Abacavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied u bejn wieħed u ieħor 2% tad-doża li tingħata titneħħa mill-ġisem permezz tal-kliewi, bħala sustanza mhux mibdula. Ir-rotot ewlenin tal- metaboliżmu fil-bniedem huma bl-alkohol dehydrogenase u bi glukoronidazzjoni sabiex jiproduċu 5’- carboxylic acid u 5’-glucuronide li jirrappreżentaw 66% tad-doża li tingħata. Dawn il-metaboliti joħorġu ma’ l-awrina.

Metaboliżmu ta’ lamivudine hu rotta minuri ta’ eliminazzjoni. Lamivudine jitneħħa prinċipalment bħala lamivudine mhux mibdul permezz tal-kliewi. Il-probabbilta’ ta’ interazzjonijiet metaboliċi ta’ mediċini ma’ lamivudine hi baxxa minħabba l-metaboliżmu limitat tal-fwied (5-10%)

Eliminazzjoni

Il-medja tal-half-life ta’ abacavir hija madwar 1.5 sigħat. Wara diversi dożi ta’ 300 mg abacavir mill-

ħalq mgħoti darbtejn kuljum ma’ jkunx hemm akkumulazzjoni sinifikanti ta’ abacavir. It-tneħħija ta’ abacavir mill-ġisem issir permezz ta’ metaboliżmu fil-fwied u s-sustanzi li jiffurmaw jitneħħew primarjament fl-awrina. Is-sustanzi ffurmati mill-metaboliżmu u l-abacavir mhux mibdul fl-awrina jilħqu it-83% tad-doża li tingħata. Il-bqija jitneħħew fl-ippurgar.

Il-half life ta’ l-eliminazzjoni ta’ lamivudine osservata hi minn 5 sa 7 sigħat. It-tneħħija sistemika medja ta’ lamivudine hi bejn wieħed u ieħor 0.32 l/h/kg, prinċipalment bi tneħħija mill-kliewi (>70%) permezz tas-sistema tat-trasport organika u katjonika. Studji fuq pazjenti b’indeboliment tal-kliewi juru li disfunzjoni tal-kliewi teffettwa t-tneħħija ta’ lamivudine. Kivexa mhuwiex irrakkomandat għall- użu f’pazjenti bi tneħħija ta’ kreatinina ta’ < 50 ml/min peress li ma jistax isir l-aġġustament meħtieġ fid-doża (ara sezzjoni 4.2)

Farmakokinetika intraċellulari

Fi studju ta’ 20 pazjent infettati bl-HIV li kienu qed jieħdu 300 mg abacavir darbtejn kuljum, b’doża waħda ta’ 300 mg meħuda qabel il-perijodu ta’ 24 siegħa li fihom ittieħdu il-kampjuni, il-half-life terminali, medja, ġeometrika ta’ carbovir-TP intra-ċellulari fi stat stabbli kienet ta’ 20.6 sigħat, meta mqabbla mal-half-life medja ġeometrika ta’ abacavir fil-plażma f’dan l-istudju ta’ 2.6 sigħat. Fi studju crossover f’27 pazjent infettat bl-HIV, l-espożizzjonijiet għal carbovir-TP ġewwa ċ-ċellola kienu aktar

għoljin għas-sistema ta’ kura b’abacavir 600mg darba kuljum (AUC24,ss + 32%, Cmax 24,ss + 99% u C trough + 18%) meta mqabbla mas-sistema ta’ kura ta’ 300mg darbtejn kuljum.F’pazjenti li jkunu qed jieħdu 300 mg lamivudine darba kuljum, il-half-life intraċellulari terminali ta’ lamivudine-TP ġiet

imtawla għal 16-19-il siegħa, meta mqabbla mal-half-life ta’ lamivudine fil-plażma ta’ 5-7 sigħat. Fi studju crossover f’60 voluntier b’saħħithom, il-parametri farmakokinetiċi ta’ lamivudine-TP fiċ-ċelluli

kienu simili (AUC24,ss u Cmax,ss) jew aktar baxxi (Ctrough – 24%) għas-sistema ta’ kura ta’ lamivudine 300mg darba kuljum meta mqabbla mas-sistema ta’ kura ta’ lamivudine 150mg darbtejn kuljum.

Kollox ma’ kollox dan it-tagħrif jiffavorixxi l-użu ta’ 300 mg lamivudine u 600 mg abacavir darba kuljum għall-kura ta’ pazjenti nfettati bl-HIV. Barra dan, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ din il- kombinazzjoni ta’ darba kuljum intweriet fi studju kliniku ta’ importanza kbira (CNA30021 – Ara Esperjenza klinika).

Popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Indeboliment tal-fwied

It-tagħrif farmakokinetiku nkiseb dwar abacavir u lamivudine b’mod separat.

Abacavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied. Il-farmakokinetika ta’ abacavir ġiet studjata f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (punteġġ Child-Pugh 5-6) li kienu qed jirċievu doża waħda ta’

600 mg; il-valur AUC medjan (firxa) kien ta’ 24.1 (10.4 sa 54.8) ug.h/ml. Ir-riżultati wrew li kien hemm żieda medja (90%CI) ta’ 1.89 drabi [1.32; 2.70] f'l-AUC ta’ abacavir, u ta’ 1.58 drabi [1.22; 2.04] fil-half-life ta’ l-eliminazzjoni mill-ġisem. Ma tistax tingħata rakkomandazzjoni definittiva għal tnaqqis fid-doża f’pazjenti li jbatu minn indeboliment epatiku ħafif minħabba l-varjazzjoni sostanzjali fl-esponiment għal abacavir.

Tagħrif li nkiseb minn pazjenti b’indeboliment epatiku sever juri li funzjoni epatika ħażina m’għandhiex effett sinifikanti fuq farmakokinetiċi ta’ lamivudine

Skont id-dejta miksuba għal abacavir, Kivexa mhuwiex rakkomandat f’pazjenti b’indeboliment tal- fwied moderat jew sever.

Indeboliment renali

Tagħrif farmakokinetiku inkiseb dwar lamivudine u abacavir weħidhom. Abacavir huwa primarjament metabolizzat mill-fwied u bejn wieħed u ieħor 2% ta’ abacavir jitneħħa mingħajr ma jinbidel fl-awrina. Il-farmakokinetika ta’ abacavir f’pazjenti fl-aħħar stadju ta’ mard renali hija simili għal dik ta’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi. Studji dwar lamivudine juru li konċentrazzjonijiet fil-plażma (AUC) jiżdiedu f’pazjenti b’funzjoni ħażina tal-kliewi minħabba tnaqqis ta’ eliminazzjoni. Tnaqqis tad-doża hu meħtieġ għal pazjenti li għandhom eliminazzjoni ta’ kreatinina ta’ <50 ml/min. Kivexa mhuwiex irrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’tneħħija ta’ kreatinina ta’ < 50 ml/min peress li ma jistax isir l-aġġustament meħtieġ fid-doża.

Anzjani

M’hemmx tagħrif farmakokinetiku dwar pazjenti li għandhom ‘l fuq minn 65 sena.

Tfal

Abacavir jiġi assorbit malajr u tajjeb minn formolazzjonijiet orali meta mogħti lil tfal. Studji farmakokinetiċi pedjatriċi urew li dożaġġ darba kuljum jipprovdi AUC24 ekwivalenti għal dożaġġ darbtejn kuljum tal-istess doża totali ta’ kuljum kemm għall-formolazzjoni tas-soluzzjoni orali kif ukoll għal dik tal-pillola.

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ lamivudine (madwar 58 sa 66%) kienet iktar baxxa u aktar varjabbli fil-pazjenti pedjatriċi li għandhom inqas minn 12-il sena. Madankollu, l-istudji farmakokinetiċi pedjatriċi bil-formolazzjonijiet tal-pillola urew li d-dożaġġ ta’ darba kuljum jipprovdi AUC24 ekwivalenti għal dożaġġ darbtejn kuljum tal-istess doża totali ta’ kuljum.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Bl-eċċezzjoni ta’ test negattiv mikronukleu in vivo fuq ġrieden, ma hawnx tagħrif disponibbli dwar l- effetti tal-kombinazzjoni ta’ abacavir u lamivudine fuq l-annimali.

Mutaġeniċità u karċinoġeniċità

La abacavir u lanqas lamivudine ma kienu mutaġeniċi f’testijiet batteriċi, iżda bħal ma jiġri b’analogi tan-nukleosidi oħra, dawn jimpedixxu r-replikazzjoni tad-DNA taċ-ċelluli fit-testijiet in vitro fuq mammali bħall-analiżi tal-limfoma fil-ġrieden. Ir-riżultati ta’ test mikronukleu in vivo fuq ġrieden b’abacavir u lamivudine flimkien kienu negattivi.

Lamivudine ma were ebda attivita’ ġenotossika fl-istudji in vivo fejn ingħataw dożi li wasslu għal konċentrazzjonijiet fil-plażma sa 40-50 darba ogħla minn konċentrazzjonijet fil-plażma kliniċi. Abacavir għandu potenzjal dgħajjef li jikkawża ħsara fil-kromożomi kemm in vitro kif ukoll in vivo b’konċentrazzjonijiet għolja li ġew studjati.

Il-potenzjal karċinoġeniku ta’ kombinazzjoni ta’ abacavir u lamivudine ma ġiex ittestjat. Fi studji orali dwar karċinoġenita’ li saru fit-tul fi ġrieden u firien, lamivudine ma wera ebda potenzjal karċinoġeniku. Studji dwar il-karċinoġeniċità ta’ abacavir mill-ħalq fi ġrieden u firien urew żieda ta’ inċidenza ta’ tumuri malinni kif ukoll mhux malinni. Tumuri malinni ħarġu fil-glandola prepuzzjali fl- annimali tas-sess maskili u fil-glandola klitorali fl-annimali tas-sess femminili taż-żewġ speċi, u fil- firien maskili ħarġu fil-glandola tat-tirojde, u fil-fwied, fil-bużżieqa ta’ l-awrina, fil-glandoli żgħar limfatiċi u fis-subkute tal-firien femminili.

Il-parti l-kbira ta’ dawn it-tumuri ħarġu waqt li kienet qed tingħata l-aktar doża għolja ta’ abacavir ta’

330 mg/kg kuljum fil-ġrieden u 600 mg/kg kuljum fil-firien. L-eċċezzjoni kienet fil-każ tat-tumur tal- glandola prepuzzjali li deher f’doża ta’ 110 mg/kg fil-ġrieden. L-esponiment sistemiku għall-livell ta’ bla effett fil-ġrieden u fil-firien kienet ekwivalenti għal minn 3 u 7 darbiet aktar mill-esponiment sistemiku uman li jkun hemm waqt it-terapija. Filwaqt li r-rilevanza klinika ta’ dawn is-sejbiet mhijiex magħrufa, dan it-tagħrif jindika li r-riskju ta’ karċinoġeniċità fil-bniedem huwa anqas mill- potenzjal tal-benefiċċju kliniku.

Tossiċità minn dożi ripetuti

Studji tossikoloġiċi wrew li abacavir żied il-piż tal-fwied fil-firien u x-xadini. Ir-relevanza klinika ta’ dan mhix magħrufa. M’hemm l-ebda evidenza minn studji kliniċi li abacavir jagħmel ħsara fil-fwied. Minbarra hekk, awto-induzzjoni tal-metaboliżmu ta’ abacavir jew l-induzzjoni tal-metaboliżmu ta’ xi prodotti mediċinali oħra ma ġewx osservati fil-bniedem.

Deġenerazzjoni mijokardjali ħafifa fil-qalb tal-ġrieden u l-firien dehret wara li abacavir ingħata għal sentejn. L-esponimenti sistemiċi kienu ekwivalenti għal minn 7 sa 24 darba aktar mill-esponiment sistemiku li jkun mistenni fil-bnedmin. Ir-relevanza klinika ta’dan l-istħarriġ ma ġietx determinata.

Tossiċita fuq is-sistema riproduttiva

Fi studji dwar it-tossiċita fis-sistema riproduttiva fl-annimali, lamivudine u abacavir jidher li qasmu l- plaċenta.

Lamivudine ma kienx teratoġeniku fi studji fuq annimali iżda kien hemm indikazzjonijiet ta’ żjieda fi mwiet embrijoniċi tal-fniek f’esponimenti relattivament baxxi, komparabbli ma’ dawk fil-bniedem. Effett simili ma deherx fil-każ tal-firien anke f’esponiment sistemiku għoli ħafna.

Abacavir wera effett tossiku fuq l-embriju u l-fetu fl-istat ta’ żvilupp fil-firien iżda mhux fil-fniek. Dawn is-sejbiet kienu jinkludu tnaqqis fil-piż tal-fetu, edima tal-fetu, u żieda f’varjazzjonijiet/malformazzjonijiet skeletriċi, imwiet prematuri fil-ġuf u trabi li jitwieldu mejta. Ma tista tittieħed l-ebda konklużjoni fuq il-potenzjal teratoġeniku ta’ abacavir minħabba dawn l-effetti tossiċi fuq l-embriju u l-fetu.

Fi studju fuq il-fertilità tal-firien ntwera li abacavir ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilita’ ta’ l-annimali maskili u femminili.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-Pillola: Magnesium stearate microcrystalline cellulose, sodium starch glycollate.

Kisja tal-Pillola:

Opadry Orange YS-1-13065-A li fih: hypromellose

titanium dioxide

macrogol 400, polysorbate 80 sunset yellow FCF (E110)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

30 pillola f’pakketti blister bojod opaki (PVC/PVDC-Aluminju/Karta) li diffiċli biex jinfetħu mit-tfal. Pakketti multipli li fihom 90 (3 pakketti ta’ 30) pillola f’pakketti blister bojod opaki (PVC/PVDC- Aluminium/Karta) li diffiċli biex jinfetħu mit-tfal.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/298/002

EU/1/04/298/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Diċembru 2004

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati