Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Komboglyze (metformin hydrochloride /saxagliptin...) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A10BD10

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaKomboglyze
Kodiċi ATCA10BD10
Sustanzametformin hydrochloride /saxagliptin hydrochloride
ManifatturAstraZeneca AB 

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Komboglyze 2.5 mg/850 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 2.5 mg ta’ saxagliptin (bħala l-hydrochloride) u 850 mg ta’ metformin hydrochloride.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Pilloli kannella ċar għal kannella, konvessi miż-żewġ naħat, tondi, miksijin b’rita, b’“2.5/850” ittimbrati fuq naħa u “4246” ittimbrata fuq in-naħa l-oħra, b’linka ċelesti.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Komboglyze huwa indikat f’adulti b’dijabete mellitus tat-tip 2 bħala aġġunt mad-dieta u l- eżerċizzju biex itejjeb il-kontroll taz-zokkor fid-demm:

f’pazjenti li ma jkunux ikkontrollati kif jixraq bl-aktar doża għolja tollerata b’metformin waħdu

f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura tad-dijabete, inkluż mal-insulina, f’pazjenti li ma jkunux ikkontrollati kif jixraq b’metformin u b’dawn il-prodotti mediċinali (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għal dejta disponibbli dwar taħlitiet differenti)

f’pazjenti li diġà qed jingħataw kura b’taħlita ta’ saxagliptin u metformin bħala pilloli separati.

.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti b’funzjoni renali normali (GFR≥90 mL/min)

Għall-pazjenti li mhumiex ikkontrollati sew bl-aktar doża għolja tollerata ta’ monoterapija b’metformin

Pazjenti li ma jkunux ikkontrollati kif jixraq b’metformin waħdu għandhom jirċievu doża ta’ dan il-prodott mediċinali ekwivalenti għal doża totali ta’ kuljum ta’ saxagliptin 5 mg, mogħtija bħala 2.5 mg darbtejn kuljum, flimkien mal-metformin li jkun diġà qed jittieħed.

Għall-pazjenti li jkunu ser jaqilbu mill-pilloli separati ta’ saxagliptin u metformin

Pazjenti li jkunu ser jaqilbu mill-pilloli separati ta’ saxagliptin u metformin għandhom jirċievu l-istess dożi ta’ saxagliptin u metformin li diġà qed jieħdu.

Għall-pazjenti li ma jkunux kontrollati kif jixraq b’terapija doppja kombinata bl-insulina ma’ metformin, jew għall-pazjenti ikkontrollati b’terapija tripla kombinata bl-insulina, u metformin ma’ saxagliptin bħala pilloli separati

Id-doża ta’ dan il-prodott mediċinali għandha tipprovdi saxagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum (5 mg doża totali f’ġurnata) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà kienet qed tittieħed. Meta Koboglyze jintuża f’taħlita mal-insulina, doża aktar baxxa tal-insulina tista’ tkun meħtieġa sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għal pazjenti mhux ikkontrollati b’mod adegwat fuq terapija doppja kombinata ta’ sulphonylurea u metformin, jew għal pazjenti li jaqilbu minn terapija tripla kombinata ta’ saxagliptin, metformin u sulphonylurea meħuda bħala pilloli separati

Id-doża ta’ dan il-prodott mediċinali għandha tagħti saxagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum (doża ta’ kuljum totali ta’ 5 mg), u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qiegħda tittieħed. Meta dan il-prodott mediċinali jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea, jista’ jkun hemm bżonn ta’ doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għal pazjenti mhux ikkontrollati b’mod adegwat fuq terapija doppja kombinata ta’ dapagliflozin u metformin, jew għal pazjenti li jaqilbu minn terapija tripla kombinata ta’ saxagliptin, metformin u dapagliflozin meħuda bħala pilloli separati

Id-doża ta’ dan il-prodott mediċinali għandha tagħti saxagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum (doża ta’ kuljum totali ta’ 5 mg), u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qiegħda tittieħed.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

L-ebda aġġustament tad-doża mhuwa rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment renali (GFR 60-89 mL/min).

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill-inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl-anzjani, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3- 6 xhur. Id-doża massima ta’ kuljum ta’ metformin preferibbilment għandha tinqasam fi 2-

3 dożi kuljum. F’pazjenti b’GFR <60 mL/min fatturi li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika (ara 4.4) għandhom jiġu analizzati qabel ma jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ Komboglyze.

Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Komboglyze, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

Tabella 1 Dożaġġ fpazjenti bindeboliment renali

GFR mL/min

Metformin

Saxagliptin

 

Doża massima ta’ kuljum hi 3000 mg

Id-doża totali massima ta’

60-89

F’konnessjoni ma’ funzjoni renali li

kuljum hija 5 mg.

qed tonqos, jista’ jiġi kkunsidrat

 

 

 

 

tnaqqis fid-doża.

 

 

 

 

 

Doża massima ta’ kuljum hi 2000 mg

Id-doża totali massima ta’

45-59

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-

kuljum hija 2.5 mg.

 

doża massima.

 

 

 

 

30-44

Doża massima ta’ kuljum hi 1000 mg.

Id-doża totali massima ta’

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-

kuljum hija 2.5 mg.

 

 

 

 

doża massima.

 

<30

Metformin huwa kontraindikat

Saxagliptin huwa kontraindikat.

Indeboliment epatiku

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Anzjani (≥ 65 sena)

Peress li metformin u saxagliptin jiġu mneħħija mill-kliewi, dan il-prodott mediċinali għandu jintuża b’kawtela fl-anzjani. Monitoraġġ tal-funzjoni renali hija essenzjali biex tiġi evitata aċidożi lattika assoċjata ma’ metformin b’mod partikolari fl-anzjani (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dan il-prodott mediċinali fi tfal u adolexxenti mit-twelid sa < 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemmx dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Komboglyze għandu jingħata darbtejn kuljum mal-ikel biex jonqsu l-effetti gastrointestinali mhux mixtieqa assoċjati ma’ metformin.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1, jew reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva fil-passat, inkluża reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema, għal kwalunkwe inibitur ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8);

-Kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi tad-dijabete):

-Pre-koma tad-dijabete;

-Insuffiċjenza renali severa (GFR < 30 mL/min) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2);

-Kondizzjonijiet akuti li jistgħu jalteraw il-funzjoni renali bħal:

-de-idratazzjoni,

-infezzjoni severa,

-xokk;

-Mard akut jew kroniku li jista’ jikkawża ipoksja fit-tessuti bħal:

-insuffiċjenza kardijaka jew respiratorja,

-infart mijokardijaku riċenti,

-xokk;

-Indeboliment epatiku (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5);

-Intossikazzjoni akuta bl-alkoħol, alkoħoliżmu (ara sezzjoni 4.5);

-Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Komboglyze m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi tad-dijabete.

Pankrejatite akuta

L-użu ta’ inibituri DPP4 ġie assoċjat mar-riskju ta’ żvilupp ta’ pankrejatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu informati dwar is-sintomi karatteristiċi tal-pankrejatite akuta: uġigħ fl-addome persistenti u sever. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankrejatite, dan il-prodott mediċinali għandu

jitwaqqaf; jekk il-pankrejatite akuta tkun ikkonfermata, dan il-prodott mediċinali ma għandux jerġa’ jinbeda. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankrejatite.

F’esperjenza wara t-tqegħid fis-suq ta’ saxagliptin kien hemm reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati b’mod spontanju ta’ pankrejatite akuta.

Aċidożi lattika

Aċidożi lattika hija komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (dijarea severa jew rimettar, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), metformin għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l- pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’metformin. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija kkaratterizzata minn qtugħ ta’ nifs aċidotiku, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil-muskoli, astenija u ipotermija segwiti minn koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu metformin u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/L) u żieda fl-anion gap u l-proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Funzjoni renali

Peress li metformin jitneħħa mill-kliewi, il-funzjoni renali għandha tiġi vvalutata:

-Qabel ma tinbeda l-kura u b’mod regolari wara dan (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8. 5.1 u 5.2).

-Għall-funzjoni renali b’livelli ta’ GFR li joqorbu l-indeboliment renali moderat u f’pazjenti anzjani, mill-inqas darbtejn sa erba’ darbiet fis-sena.

-F’pazjenti b’indeboliment renali moderat, GFR 59 sa 30 mL/min, fin-nuqqas ta’ kundizzjonijiet oħra li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika, id-doża

hija 2.5 mg/1000 mg jew 2.5 mg/850 mg darba kuljum. Mhuwiex rrakkomandat li din il-kura tinbeda f’dawn il-pazjenti. Il-kura tista’ titkompla fil-pazjenti infurmati sew b’monitoraġġ mill-qrib.

-Metformin huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR <30 mL/min u għandu jitwaqqaf temporanjament fil-preżenza ta’ kundizzjonijiet li jibdlu l-funzjoni renali, ara sezzjoni 4.3).

Tnaqqis tal-funzjoni renali f’pazjenti anzjani hija frekwenti u mingħajr sintomi. Għandu jkun hemm kawtela speċjali f’każijiet fejn il-funzjoni renali tista’ tkun indebolita, per eżempju meta tinbeda kura kontra l-pressjoni għolja jew terapija b’dijuretiċi jew meta tinbeda kura b’NSAID.

Operazzjoni

Komboglyze għandu jitwaqqaf fil-ħin ta’ kirurġija taħt anestesija ġenerali, fis-sinsla tad-dahar jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel 48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li tinbeda mill-ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli.

L-għotja ta’ sustanzi ta’ kuntrast bl-iodine

L-għotja minn ġol-vina ta’ sustanzi ta’ kuntrast bl-iodine tista’ twassal għal nefropatija kkawżata mis-sustanzi ta’ kuntrast, li tirriżulta fakkumulazzjoni tametformin u żieda fir- riskju taaċidożi lattika. Komboglyze għandu jitwaqqaf qabel jew fiż-żmien tal-proċedura ta’ teħid tal-immaġni u ma jerġax jinbeda qabel mill-anqas 48 siegħa wara, bil-kundizzjoni li l- funzjoni renali tkun reġgħet ġiet evalwata u nstabet stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Disturbi tal-ġilda

Feriti fil-ġilda nekrotiċi u b’ulċeri kienu rrappurtati fl-estremitajiet ta’ xadini fi provi tossikoloġiċi mhux kliniċi għal saxagliptin (ara sezzjoni 5.3). Feriti ma dehrux bi frekwenza ogħla fil-provi kliniċi. Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar raxx kienu deskritti fil-klassi tal-inibituri ta’ DPP4. Raxx huwa każ avvers (AE) innutat ukoll għal saxagliptin (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, waqt li tkun qed issir il-kura ta’ rutina f’pazjent dijabetiku, monitoraġġ għal disturbi tal-ġilda, bħal bżieżaq, ulċeri jew raxx huwa rakkomandat.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Peress li dan il-prodott mediċinali fih saxagliptin, m’għandux jintuża f’pazjenti li kellhom xi reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva għal inibitur ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP4).

Waqt esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, inklużi rapporti spontanji u provi kliniċi, ir- reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati bl-użu ta’ saxagliptin: reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva, inkluża reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema. Jekk ikun hemm suspett ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva għal saxagliptin, waqqaf dan il- prodott mediċinali, evalwa kawżi oħra li jista’ jkun hemm għall-episodju, u agħti kura alternattiva għad-dijabete (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Tibdil fl-istat kliniku ta’ pazjenti li qabel kellhom dijabete tat-tip 2 kontrollat

Peress li dan il-prodott mediċinali fih metformin, pazjent b’dijabete tat-tip 2 li qabel kien ikkontrollat sew b’dan il-prodott mediċinali li jiżviluppa anormalitajiet tal-laboratorju jew mard kliniku (l-aktar mard mhux speċifikat u mhux definit sew) għandu jiġi evalwat mill- ewwel għal evidenza ta’ ketoaċidożi jew aċidożi lattika. L-evalwazzjoni għandha tinkludi l- elettroliti u l-ketones fis-serum, il-glucose fid-demm u, jekk ikun indikat, il-pH tad-demm, livelli ta’ lactate, pyruvate u metformin. Jekk isseħħ xi waħda miż-żewġ tipi ta’ aċidożi, dan il-prodott mediċinali għandu jitwaqqaf mill-ewwel u jinbdew miżuri oħra korrettivi kif jixraq.

Insuffiċjenza tal-qalb

Fil-prova SAVOR, kienet osservata żieda żgħira fir-rata ta’ rikoveru l-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb fil-pazjenti ikkurati b’saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo, għalkemm ma ġietx stabbilita relazzjoni kawżali (ara sezzjoni 5.1). Hija meħtieġa attenzjoni jekk dan il- prodott mediċinali jintuża f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju magħrufa għal rikoveru l- isptar għal insuffiċjenza tal-qalb, bħal storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew indeboliment tal- kliewi ta’ natura moderata sa severa. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar is-sintomi tipiċi ta’ insuffiċjenza tal-qalb, u biex jirrapportaw minnufih dawn is-sintomi.

Artralġja

Uġigħ fil-ġogi, li jista’ jkun sever, ġie rrapportat fir-rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq għall- inibituri ta’ DPP4 (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti esperjenzaw serħan mis-sintomi wara li twaqqaf il-prodott mediċinali u xi wħud esperjenzaw rikorrenza ta’ sintomi bl-introduzzjoni mill-ġdid tal-istess inibitur ta’ DPP4 jew ta’ inibitur ieħor ta’ DPP4. Il-bidu tas-sintomi wara li tinbeda t-terapija bil-mediċina, jista’ jkun malajr jew jista’ jseħħ wara perjodi itwal ta’ kura. Jekk pazjent ikollu uġigħ sever fil-ġogi, it-tkomplija tat-terapija bil-mediċina għandha tiġi vvalutata fuq bażi individwali.

Pazjenti immunokompromessi

Pazjenti immunokompromessi, bħall pazjenti li jkunu għadhom kif għamlu trapjant ta’ organu jew pazjenti li jkunu ġew dijanjostikati bil-marda tas-sindrome tal-immunodefiċjenza tal- bniedem, ma ġewx studjati fil-programm kliniku b’saxagliptin. Għalhekk, il-profil ta’ sigurtà u effikaċja f’dawn il-pazjenti ma ġiex stabbilit.

L-użu ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4

L-użu ta’ indutturi ta’ CYP 3A4 bħal carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin, u rifampicin jistgħu jnaqqsu l-effett li jitbaxxa l-glucose fid-demm ta’ saxagliptin (ara sezzjoni 4.5).

Użu ma’ prodotti mediċinali magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija

L-insulina u sulphonylureas huma magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija. Għalhekk, tista’ tkun meħtieġa doża aktar baxxa ta’ insulina jew ta’ sulphonylurea sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta jintuża flimkien ma’ Komboglyze.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-għotja fl-istess ħin ta’ ħafna dożi ta’ saxagliptin (2.5 mg darbtejn kuljum) u metformin (1000 mg darbtejn kuljum) ma bidlitx il-farmakokinetika ta’ saxagliptin jew metformin b’mod sostanzjali f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Ma kienx hemm studji dwar interazzjonijiet b’mod formali għal Komboglyze. Id- dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu l-informazzjoni li hemm fuq is-sustanzi attivi individwali.

Saxagliptin

Dejta klinika t’hawn taħt tindika li r-riskju ta’ interazzjonijiet li jista’ jkollhom impatt kliniku meta mogħtija flimkien mal-mediċini t’hawn taħt huwa baxx.

Il-metaboliżmu ta’ saxagliptin huwa medjat fil-parti l-kbira b’ċitkromju P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Fi studji in vitro, saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu la inibixxew CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, jew 3A4 u l-anqas induċew CYP1A2, 2B6, 2C9, jew 3A4. Fi studji li saru f’individwi b’saħħithom, la l-farmakokinetika ta’ saxagliptin u lanqas tal-metabolu ewlieni tiegħu, ma kienu mibdula b’mod sostanzjali b’metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, omeprazole, sustanzi kontra l-aċidu jew famotidine. Minbarra hekk, saxagliptin ma bidilx il-farmakikinetika ta’ metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, il-komponenti attivi ta’ kontraċettivi orali kombinati (ethinyl estradiol and norgestimate), diltiazem jew ketoconazole.

L-għotja ta’ saxagliptin mal-inibitur moderat ta’ CYP3A4/5 diltiazem, żied is-Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin b’63% u 2.1-il darba, rispettivament, u l-valuri tal-metabolu attiv li jikkorrispondu magħhom tnaqqsu b’44% u 34%, rispettivament.

L-għotja ta’ saxagliptin mal-inibitur potenti ta’ CYP3A4/5 ketoconazole, żied is-Cmax u l- AUC ta’ saxagliptin b’62% u 2.5-il darba, rispettivament, u l-valuri tal-metabolu attiv li jikkorrispondu magħhom tnaqqsu b’95% u 88%, rispettivament.

L-għotja ta’ saxagliptin flimkien mal-induttur qawwi ta’ CYP3A4/5 rifampicin, naqqas is- Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin b’53% u 76%, rispettivament. L-esponiment tal-metabolu attiv u l-inibizzjoni tal-attività ta’ DPP4 fil-plażma fl-intervall ta’ bejn id-dożi ma kienx effettwat minn rifampicin (ara sezzjoni 4.4).

L-għotja ta’ saxagliptin u indutturi ta’ CYP3A4/5, minbarra rifampicin (bħal carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital u phenytoin) ma kienux studjati u jista’ jwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ saxagliptin fil-plażma u żieda fil-konċentrazzjoni tal-metabolu ewlieni tiegħu. Il-kontroll ta’ glucose fid-demm għandu jiġi meqjus bir-reqqa meta saxagliptin jintuża flimkien ma’ induttur qawwi ta’ CYP3A4.

L-effetti tat-tipjip, dieta, prodotti mil-ħxejjex, u l-użu ta’ alkoħol fuq il-farmakokinetika ta’ saxagliptin ma kienux studjati b’mod speċifiku.

Metformin

Użu fl-istess waqt mhuwiex rakkomandat

Sustanzi ketajoniċi li jitneħħew permezz ta’ sekrezzjoni mit-tubi renali (eż cimetidine) jistgħu jinteraġixxu ma’ metformin billi jikkompetu mas-sistemi renali tat-transport tubulari komuni. Studju li sar f’seba’ voluntiera b’saħħithom wera li cimetidine, mogħti bħala 400 mg darbtejn kuljum, żied l-esponiment sistemiku għal metformin (AUC) b’50% u s-Cmax b’81%.

Għalhekk, monitoraġġ mill-qrib tal-kontroll tal-glucose fid-demm, aġġustament tad-doża fil- pożoloġija rrakkomandata u bidliet fil-kura tad-dijabete għandhom ikunu meqjusa meta prodotti mediċinali ketajoniċi li jitneħħew permezz ta’ sekrezzjoni mit-tubi renali jingħataw flimkien.

Alkoħol

L-intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata mariskju akbar ta’ aċidożi lattika, l-aktar f’każ ta’ sawm, malnutriment jew indeboliment epatiku minħabba s-sustanza attiva metformin li hemm f’Komboglyze (ara sezzjoni 4.4). Il-konsum tal-alkoħol u prodotti mediċinali li jkun fihom l- alkoħol għandu jiġu evitat.

Sustanzi takuntrast bl-iodine

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill-kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Metformin irid jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Taħlita li tirrikjedi prekawzjonijiet għall-użu

Glukokortikojdi (mogħtija b’mod sistemiku jew lokali), antagonisti tal-beta-2, u dijuretiċi għandhom attività intrinsika li tgħolli l-glucose fid-demm. Il-pazjent għandu jiġi mgħarraf u għandu jsir monitoraġġ aktar frekwenti tal-glucose fid-demm, l-aktar fil-bidu tal-kura b’dawn it-tipi ta’ prodotti mediċinali. Jekk ikun hemm bżonn, id-doża tal-prodott mediċinali li jbaxxi l-glucose fid-demm għandha tkun aġġustata waqt it-terapija bil-prodott mediċinali l-ieħor u meta jitwaqqaf.

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir- riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ metformin, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

L-użu ta’ Komboglyze jew saxagliptin ma kienx studjat f’nisa waqt it-tqala. Studji f’annimali wrew tossiċità għas-sistema riproduttiva b’dożi għoljin ta’ saxagliptin waħdu jew flimkien ma’ metformin (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-bniedem mhux magħruf. Ammont limitat ta’ dejta tindika li l-użu ta’ metformin f’nisa waqt it-tqala mhuwiex assoċjat ma’ riskju akbar ta’ malformazzjonijiet konġeniti. Studji fl-annimali b’metformin ma

jindikawx effetti ħżiena fuq it-tqala, żvilupp tal-embrijun jew fetu, ħlas jew żvilupp wara l- ħlas (ara sezzjoni 5.3). Dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża waqt it-tqala. Jekk il- pazjenta tixtieq toħroġ tqila, jew jekk toħroġ tqila, il-kura b’dan il-prodott mediċinali għandha titwaqqaf u tinqaleb għall-insulina kemm jista’ jkun malajr.

Treddigħ

Studji fl-annimali wrew li kemm saxagliptin u/jew il-metabolu attiv tiegħu kif ukoll metformin joħorġu fil-ħalib. Mhux magħruf jekk saxagliptin joħroġx fil-ħalib tal-mara, iżda metformin joħroġ f’ammonti żgħar. Dan il-prodott mediċinali għalhekk m’għandux jintuża f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

L-effett ta’ saxagliptin fuq il-fertilità fil-bnedmin ma kienx studjat. Kienu osservati effetti fuq il-fertilità ta’ firien maskili u femminili b’dożi għoljin li kkawżaw sinjali ċari ta’ tossiċità (ara sezzjoni 5.3). Għal metformin, studji fl-annimali ma wrewx tossiċità fis-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Saxagliptin jew metformin jista’ jkollhom effett ftit li xejn fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni, wieħed irid iqies li kien hemm każijiet ta’ sturdament irrappurtati b’saxagliptin. Barra minn hekk, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija bir-riskju ta’ ipogliċemija meta Komboglyze jintuża f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali antidijabetiċi magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija (eż. insulina, sulphonylureas).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Ma kienx hemm provi kliniċi terapewtiċi bil-pilloli ta’ Komboglyze iżda il-bijoekwivalenza ta’ Komboglyze mal-għotja ta’ saxagliptin ma’ metformin f’daqqa kienet murija (ara sezzjoni 5.2).

Saxagliptin

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Kien hemm 4,148 pazjent/a b’dijabete tat-tip 2 inklużi 3,021 pazjent/a ikkurati b’saxagliptin, randomizzat f’sitt studji kliniċi double-blind, kontrollati dwar is-sigurtà u l-effikaċja biex jiġu evalwati l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll tal-glucose fid-demm. Fi provi kliniċi double- blind, ikkontrollati, randomizzati (inkluż esperjenza tal-iżvilupp u ta’ wara t-tqegħid fis-suq), aktar minn 17,000 pazjent b’dijabete tip 2 ġew ikkurati b’Onglyza.

F’analiżi kollettiva ta’ 1,681 pazjenti b’dijabete tip 2 inkluż 882 pazjent ikkurati b’saxagliptin 5 mg, randomizzati f’ħames studji kliniċi tas-sigurtà u l-effikaċja, ikkontrollati bi plaċebo, double-blind imwettqa biex jevalwaw l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll gliċemiku, il- frekwenza globali tal-AEs f’pazjenti ikkurati b’saxagliptin 5 mg kienet simili għal dik tal- plaċebo. It-twaqqif tat-terapija minħabba l-AEs kienet ogħla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu saxagliptin 5 mg meta mqabbla mal-plaċebo (3.3% imqabbla ma’ 1.8%).

Tabella li telenka r-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi irrappurtati f’≥ 5% tal-pazjenti ikkurati b’saxagliptin 5 mg u b’mod aktar komuni milli f’pazjenti ikkurati bi plaċebo jew li kienu irrappurtati f’≥ 2% tal-pazjenti ikkurati b’saxagliptin 5 mg u ≥ 1% aktar frekwenti meta mqabbla mal-plaċebo qed jintwerew f’Tabella 2.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skond is-sistema ta’ klassifikazzjoni tal-organi u frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100

sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa 1/100), rari ( 1/10,000 sa 1/1,000), jew rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stabbilit mid-dejta disponibbli).

Tabella 2 Frekwenza tar-reazzjonijiet avversi skond is-sistema ta’ klassifikazzjoni tal- organi

Is-sistema ta’ klassifikazzjoni

Frekwenza tar-reazzjonijiet avversi skont il-kors tal-

tal-organi

kura

Reazzjoni Avversa

Saxagliptin ma’ metformin1

 

Infezzjonijiet u

 

infestazzjonijiet

 

Infezzjoni respiratorja fil-parti

Komuni

ta’ fuq

 

Infezzjoni fil-passaġġ tal-awrina

Komuni

Gastroenterite

Komuni

Sinużite

Komuni

Nażofarinġite

Komuni2

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Rimettar

Komuni

1Tinkludi saxagliptin meta żdied ma’ metformin kif ukoll taħlita ma’ metformin mill-bidu. 2Fit-terpija kombinata mill-bidu biss.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq u rapporti spontanji

Tabella 3 turi aktar reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-frekwenzi huma bbażati fuq l-esperjenza minn provi kliniċi.

Tabella 3 Frekwenza ta’ aktar reazzjonijiet avversi skont is-sistema tal- klassifikazzjoni tal-organi

Sistema tal-klassifikazzjoni tal-organi

Frekwenza tar-reazzjonijiet avversi 1

Reazzjoni avversa

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

Dardir

Komuni

Pankrejatite

Mhux komuni

Stitikezza

Mhux magħruf

Disturbi fis-sistema immuni

 

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva2 (ara

Mhux komuni

sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

 

Reazzjonijiet anafilattiċi jinkludu xokk

Rari

anafilattiku (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

 

ġilda

 

Anġjoedema (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

Rari

Dermatite

Mhux komuni

Ħakk

Mhux komuni

Raxx2

Komuni

Urtikarja

Mhux komuni

1L-istimi tal-frekwenza huma bbażati fuq l-analiżi kollettiva tal-monoterapija b’saxagliptin, miżjud ma’ metformin u taħlita mill-bidu ma’ metformin, miżjud ma’ sulphonylurea u miżjud ma’ thiazolidinedione fil-provi kliniċi.

2Dawn ir-reazzjonijiet kienu identifikati wkoll fil-provi kliniċi qabel l-approvazzjoni, iżda ma jissodisfawx il-kriterji għal Tabella 2.

Riżultati tal-prova SAVOR

Il-prova SAVOR inkludiet 8240 pazjent ikkurati b’saxagliptin 5 mg jew 2.5 mg darba kuljum u 8173 pazjent fuq plaċebo. L-inċidenza ġenerali tal-AEs (episodji avversi) fil-pazjenti kkurati b’saxagliptin f’din il-prova kienet simili għall-plaċebo (72.5% kontra 72.2%, rispettivament).

L-inċidenza ta’ episodji ta’ pankreatite aġġudikata kienet ta’ 0.3% kemm f’pazjenti kkurati b’saxagliptin kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo fil-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva kienet ta’ 1.1% kemm f’pazjenti kkurati b’saxagliptin kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo.

L-inċidenza ġenerali ta’ ipogliċemija rrapportata (irreġistrata fi djarji ta’ pazjenti ta’ kuljum) kienet 17.1% f’individwi kkurati b’saxagliptin u 14.8% fost pazjenti kkurati bi plaċebo. Il- perċentwal ta’ individwi b’avvenimenti waqt il-kura rrapportati ta’ ipoġliċemija maġġuri (definit bħala avveniment li ħtieġ l-assistenza ta’ persuna oħra) kien ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin milli fil-grupp tal-plaċebo (2.1% u 1.6%, rispettivament). Ir-riskju miżjud ta’ ipogliċemija ġenerali u ipogliċemija maġġuri fil-grupp ikkurat b’saxagliptin seħħ primarjament f’indivdwi kkurati b’SU fil-linja bażi u mhux f’individwi fuq insulina jew monoterapija ta’ metformin fil-linja bażi. Ir-riskju miżjud ta’ ipogliċemija ġenerali u maġġuri kien primarjament osservat f’individwi b’A1C <7% fil-linja bażi.

Ġew irrapportati għadd ta’ limfoċiti mnaqqsa f’0.5% tal-pazjenti kkurati b’saxagliptin u 0.4% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo.

Rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, seħħ b’rata akbar fil-grupp ta’ saxagliptin (3.5%) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (2.8%), b’sinifikat statistiku nominali li jiffavorixxi l-plaċebo [HR = 1.27; 95% CI 1.07, 1.51); P = 0.007]. Ara wkoll sezzjoni 5.1.

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

AEs, li kienu meqjusa mill-investigatur bħala mill-anqas jistgħu jkunu relatati mal-mediċina u rrappurtati f’mill-anqas żewġ jew aktar pazjenti ikkurati b’saxagliptin 5 mg meta mqabbla mal-kontroll, huma deskritti hawn taħt bil-kors ta’ kura.

Bħala monoterapija: sturdament (komuni) u għejja (komuni).

Bħala kura addizzjonali ma’ metformin: dispepsja (komuni) u mijalġja (komuni).

Bħala taħlita mill-bidu ma’metformin: gastrite (komuni), artralġja* (mhux komuni), mijalġja (mhux komuni), u funzjoni ħażina tal-erezzjoni (mhux komuni).

Bħala taħlita li tiġi miżjuda ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea: sturdament (komuni), għeja (komuni) u gass (komuni).

*Artralġja kienet irrapportata wkoll matul is-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.4).

Glucose baxx fid-demm

Reazzjonijiet avversi ta’ ipogliċemija kienu ibbażati fuq ir-rapporti kollha ta’ ipogliċemija; ma kienx meħtieġ li jiġi mkejjel il-glucose fl-istess ħin. Il-frekwenza ta’ glucose baxx fid- demm għal saxagliptin 5 mg kontra l-plaċebo mogħti bħala terapija miżjuda ma’ metformin kienet 5.8% kontra 5%. Il-frekwenza ta’ glucose baxx fid-demm irrappurtat kien 3.4% f’pazjenti ġodda għall-kura mogħtija 5 mg saxagliptin ma’ metformin u 4.0% f’pazjenti li ngħataw metformin waħdu. Meta jintuża miżjud mal-insulina (ma’ jew mingħajr metformin), l-inċidenza globali tal-ipogliċemija rrappurtata kienet 18.4% għal saxagliptin 5 mg u 19.9% għall-plaċebo.

Meta użat bħala sustanza li tiġi miżjuda ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea, l- inċidenza ġenerali ta’ ipogliċemija rrapportata kienet ta’ 10.1 % għal saxagliptin 5 mg u 6.3% għal plaċebo.

Investigazzjonijiet

Waqt studji kliniċi, il-frekwenza ta’ AEs tal-laboratorju kienet simili f’pazjenti ikkurti b’saxagliptin 5 mg meta mqabbla ma’ pazjenti ikkurati bil-plaċebo. Deher tnaqqis żgħir fl- għadd assolut tal-limfoċiti. Mill-linja bażi il-medja tal-għadd assolut tal-limfoċiti kien madwar 2,200 ċellula/μL, deher tnaqqis medju ta’ madwar 100 ċellula/μL relattiv mal- plaċebo f’analiżi kollettiva ikkontrollata bil-plaċebo. L-għadd tal-limfoċiti medju assolut baqa’ stabbli b’dożi kuljum li ngħataw sa 102 ġimgħat. It-tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti ma kienux assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi ta’ rilevanza klinika. Is-sinfikat kliniku ta’ dan it- tnaqqis tal-għadd tal-limfoċiti relattiv mal-plaċebo mhux magħruf.

Metformin

Dejta minn provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 4 tirrappreżenta reazzjonijiet avversi skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-kategorija tal-frekwenza. Il-kategoriji tal-frekwenza huma bbażati fuq informazzjoni li hemm fuq is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal metformin fl-Unjoni Ewropeja.

Tabella 4 Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi b’metformin identifikata minn dejta minn provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

Sistema tal-klassifika tal-organi

Frekwenza

Reazzjoni avversa

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Aċidożi lattika

Rari ħafna

Defiċjenza tal-vitamina B121

Rari ħafna

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Togħma ta’ metall

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Sintomi gastrointestinali2

Komuni ħafna

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Disturbi fil-funzjoni tal-fwied, epatite

Rari ħafna

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Urtikarja, ħmura, ħakk

Rari ħafna

1Kura fit-tul b’metformin kienet assoċjata ma’ tnaqqis fl-assorbiment tal-vitamina B12 li f’każijiet rari ħafna tista’ twassal għal defiċjenza ta’ vitamina B12 li tkun klinikament sinifikanti (eż anemija megaloblastika).

2Sintomi gastrointestinali bħal dardir, rimettar, dijarea, uġigħ fl-addome u telf tal-aptit iseħħu b’mod l-aktar frekwenti fil-bidu tat-terapija u fil-parti l-kbira tal-każijiet jgħaddu waħidhom.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r- riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx dejta dwar doża eċċessiva b’Komboglyze.

Saxagliptin

Saxagliptin intwera li huwa tollerat sew mingħajr effett sostanzjali fuq l-intervall QTc jew rata ta’ tħabbit tal-qalb b’dożi orali sa’ 400 mg kuljum għal ġimgħatejn (80 darba d-doża rakkomandata). Fil-każ ta’ doża eċċessiva, kura ta’ support xierqa għandha tinbeda hekk kif ikun indikat mill-istat kliniku tal-pazjent. Saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu jistgħu jitneħħew bl-emodijaliżi (23% tad-doża fuq 4 sigħat).

Metformin

Doża eċċessiva għolja jew ir-riskji konkomitanti ta’ metformin jistgħu jwasslu għal aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija emerġenza medika u għandha tiġi ikkurata fi sptar. L-aktar mod effettiv biex jitneħħa l-lactate u l-metformin huwa l-emodijaliżi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jintużaw fid-dijabete, Taħlit ta’ mediċini li jbaxxu l-glucose fid-demm li jittieħdu mill-ħalq, Kodiċi ATC: A10BD10.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Komboglyze jikkombina żewġ sustanzi kontra l-ipergliċemija b’mekkaniżmi kumplimentari sabiex itejjeb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2: saxagliptin, inibitur dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), u metformin hydrochloride, membru tal-klassi biguanide.

Saxagliptin

Saxagliptin huwa inibitur DPP4 kompetittiv, riversibbli, selettiv, potenti ħafna (Ki: 1.3 nM). F’pazjenti b’dijabete tat-tip 2, l-għotja ta’ saxagliptin wasslet għall-inibizzjoni tal-attività tal- enzima DPP4 għal perijodu ta’ 24 siegħa. Wara tagħbija orali ta’ glucose, din l-inibizzjoni tad-DPP4 wasslet f’żieda ta’ 2- sa 3-il darba fil-livelli ta’ ormoni inkretin attivi, inkluż peptide-1 li jixbah il-glukagon (GLP-1) u polipeptajd insulinotropiku li jiddependi fuq il- glucose (GIP), tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-glukagon u żiediet fir-risponsività taċ-ċelluli beta li jiddependu fuq il-glucose, li wasslet għal konċentrazzjonijiet ogħla ta’ insulina u C- peptajd. Iż-żieda tal-insulina miċ-ċelluli-beta tal-frixa u t-tnaqqis ta’ glukagon miċ-ċelluli alfa tal-frixa kienu assoċjati ma’ konċentrazzjonijiet aktar baxxi tal-glucose waqt sawm u tnaqqis fl-eskursjoni tal-glucose wara tagħbija ta’ glucose orali jew ikla. Saxagliptin itejjeb il-kontroll gliċemiku billi jnaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-glucose f’sawm u wara l-ikliet f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Metformin

Metformin huwa biguanide b’effetti anti-ipergliċemiċi, billi jnaqqas kemm il-glucose bażali kif ukoll dak wara l-ikliet. Ma jistimulax is-sekrezzjoni tal-insulina u għalhekk ma jikkawżax ipogliċemija

Metformin jista’ jaħdem bi tlett mekkaniżmi:

-billi jnaqqas il-produzzjoni ta’ glucose mill-fwied billi jinibixxi il-glukonejoġenesi u glajkoġenoliżi fil-muskoli

-billi jnaqqas is-sensittività għall-insulina b’ammont żgħir, u jtejjeb l-assorbiment tal- glucose fil-periferija u l-użu tiegħu

-billi jittardja l-assorbiment tal-glucose fl-imsaren.

Metformin jistimula s-sintesi tal-glycogen intraċellulari billi jaħdem fuq glycogen synthase. Metformin iżid il-ħila ta’ ċerti tipi speċifiċi ta’ trasportaturi ta’ glucose fil-membrani (GLUT-1 u GLUT-4) biex iġorruh.

Fil-bnedmin, irrispettivament mill-attività tiegħu fuq il-gliċemija, metformin għandu effetti favorevoli fuq il-metaboliżmu tal-lipidi. Dan intwera b’dożi terapewtiċi fi studji kliniċi ikkontrollati, kemm għal tul ta’ żmien-medju kif ukoll fit-tul: metformin inaqqas il-livelli tal- kolesterol totali, LDL-C u trigliċeridi.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi provi kliniċi randomizzati, ikkontrollati, double-blind (inkluż esperjenza tal-iżvilupp u ta’ wara t-tqegħid fis-suq), aktar minn 17,000 pazjent b’dijabete tip 2 ġew ikkurati b’saxagliptin.

Saxagliptin kombinat ma’ metformin għal kontroll gliċemiku

L-għotja ta’ saxagliptin ma’ metformin kienet studjata f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 li ma kienux ikkontrollati sew b’metformin waħdu u f’pazjenti naive għall-kura li ma kienux ikkontrollati sew bid-dieta u l-eżerċizzju biss. Il-kura b’saxagliptin 5 mg darba kuljum għamlet titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fl-A1c (HbA1c) tal- emoglobina, glucose fil-plażma waqt sawm (FPG) u glucose wara l-ikliet (PPG) meta mqabbel mal-plaċebo flimkien ma’ metformin (terapija mill-bidu jew miżjuda). Tnaqqis fl- A1c deher fost is-sottogruppi b’sess, età, razza, u BMI mal-linja bażi. Tnaqqis fil-piż tal- ġisem fil-gruppi ta’ kura mogħtija saxagliptin flimkien ma’ metformin kien simili għal dak fil-gruppi ta’ kura mogħtija metformin waħdu. Saxagliptin ma’ metformin ma kienx assoċjat ma’ tibdil sinifikanti mil-linja bażi tal-lipidi fis-serum meta mqabbla ma’ metformin waħdu.

Terapija addizzjonali ta’ saxagliptin ma’ metformin

Studju kontrollat bi plaċebo dwar żieda ma’ metformin ta’ 24-ġimgħa twettaq biex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin f’taħlita ma’ metformin f’pazjenti li m’għandomx kontroll gliċemiku xieraq (HbA1c 7-10%) b’metformin waħdu. Saxagliptin (n=186) għamel titjib sinifikanti fl-HbA1c, FPG, u PPG meta mqabbel mal-plaċebo (n=175). Titjib fl-HbA1c, PPG u FPG wara kura b’saxagliptin 5 mg ma’ metformin żammew sa’ Ġimgħa 102. Il-bidla fl-HbA1c għal saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=31) imqabbla ma’ plaċebo ma’ metformin (n=15) kienet -0.8% f’Ġimgħa 102.

Saxagliptin darbtejn kuljum miżjud ma’ terapija ta’ metformin

Studju miżjud ma’ metformin kontrollat bi plaċebo ta’ 12-il ġimgħa sar biex jevalwa l- effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ metformin f’pazjenti li ma kellhomx kontroll gliċemiku xieraq (HbA1c 7-10%) b’metformin waħdu. Wara

12-il ġimgħa, il-grupp ta’ saxagliptin (n=74) kellu tnaqqis fil-medja ta’ HbA1c mill-linja bażi mill-grupp tal-plaċebo (n=86) (-0.6% vs. -0.2% rispettivament, differenza ta’ -0.34%, minn medja tal-linja bażi HbA1c ta’ 7.9% għall-grupp ta’ saxagliptin u 8.0% għall-grupp tal- plaċebo), u tnaqqis akbar fl-FFG (-13.73 mg/dL kontra -4.22 mg/dL) iżda mingħajr sinifikat statistiku (p=0.12, 95% CI [-21.68; 2.66]).

Saxagliptin miżjud ma’ metformin imqabbel ma’ sulphonylurea miżjud ma’ metformin

Studju ta’ 52 ġimgħa sar biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ metformin (428 pazjent) imqabbel ma’ sulphonylurea (glipizide, 5mg miżjud bil-mod hekk kif meħtieġ sa’ 20 mg, doża medja ta’ 15 mg) flimkien ma’ metformin (430 pazjent) fi 858 pazjent b’kontroll gliċemiku mhux xieraq (HbA1c 6.5-10%) b’metformin waħdu. Il-medja

tad-doża ta’ metformin kienet madwar 1900 mg f’kull grupp ta’ kura. Wara 52 ġimgħa, il- gruppi ta’ saxagliptin u glipizide kellhom medji ta’ tnaqqis simili mill-linja bażi fl-HbA1c fl- analiżi ta’ qabel il-protokoll (-0.7 vs. -0.8% rispettivament, medja tal-linja bażi għaż-żewġ gruppi ta’ 7.5%). L-analiżi bl-intenzjoni-li-tikkura wriet riżultati konsistenti. It-tnaqqis fl-FPG kien ftit anqas fil-grupp ta’ saxagliptin u kien hemm aktar twaqqif (3.5% vs 1.2%) minħabba nuqqas ta’ effikaċja ibbażat fuq kriterji FPG waqt l-ewwel ġimgħat tal-istudju. Saxagliptin wassal ukoll għal proporzjon aktar baxx ta’ pazjenti b’ipogliċemija, 3% (19 il-każ

f’13-il individwu) vs. 36.3% (750 każijiet f’156 individwu) għal glipizide. Pazjenti ikkurati b’saxagliptin wrew tnaqqis sinifikanti mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem meta mqabbel maż- żieda fil-piż f’pazjenti mogħtija glipizide (-1.1 vs +1.1 kg).

Saxagliptin miżjud ma’ metformin imqabbel ma’ sitagliptin miżjud ma’ metformin

Studju ta’ 18-il ġimgħa sar biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ metformin (403 pazjent), imqabbel ma’ sitagliptin 100 mg flimkien ma’ metformin (398 pazjent) fi 801 pazjent b’kontroll gliċemiku mhux xieraq b’metformin waħdu. Wara

18-il ġimgħa, saxagliptin ma kienx inferjuri għal sitagliptin fil-medja tat-tnaqqis mil-linja bażi fl-HbA1c kemm fis-sett bl-analiżi ta’ qabel il-protokoll kif ukoll fl-analiżi kompleta. It- tnaqqis mil-linja bażi fl-HbA1c rispettivament kemm għal saxagliptin kif ukoll għal sitagliptin fl-analiżi ta’ qabel il-protokol ewlieni kienu -0.5% (medju u medjan) u -0.6% (medju u medjan). Fis-sett tal-analiżi komplut li sar biex jikkonferma, il-medja tat-tnaqqis kienu -0.4% u -0.6% rispettivament għal saxagliptin u sitagliptin, bi tnaqqis medjan ta’ -0.5% għaż-żewġ gruppi.

Saxagliptin flimkien ma’ metformin bħala terapija tal-bidu

Studju ta’ 24-il ġimgħa sar biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ metformin bħala terapija kombinata tal-bidu f’pazjenti naive għall-kura b’kontroll gliċemiku mhux xieraq (HbA1c 8-12%). Meta bdiet it-terapija kombinata b’saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=306) kien hemm titjib sinifikanti fl-HbA1c, FPG, u PPG meta mqabbel ma’ saxagliptin (n=317) jew metformin (n=313) waħdu bħala terapija tal-bidu. Tnaqqis fl- HbA1c mil-linja bażi sa’ Ġimgħa 24 deher fis-sottogruppi kollha li ġew evalwati hekk kid definiti bl-HbA1c mal-linja bażi, u deher aktar tnaqqis f’pazjenti b’linja bażi ta’ HbA1c

≥ 10% (ara Tabella 5). Titjib fl-HbA1c, PPG, u FPG wara li nbdiet terapija b’saxagliptin 5 mg ma’ metformin żamm sa’ Ġimgħa 76. Il-bidla tal-HbA1c għal saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=177) imqabbel ma’ metformin mal-plaċebo (n=147) kienet -0.5% f’Ġimgħa 76.

Saxagliptin terapija kombinata miżjuda mal-insulina (ma’ jew mingħajr metformin)

Total ta’ 455 pazjent b’dijabete tat-tip 2 ħadu sehem fi studju kkontrollat bi plaċebo, double-blind, randomizzat ta’ 24-ġimgħa sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin f’taħlita ma’ doża stabbli ta’ insulina (medja tal-linja bażi: 54.2 Unitajiet) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux xieraq (HbA1c ≥ 7.5% u ≤ 11%) b’insulina waħidha (n=141) jew fuq insulina f’taħlita ma’ doża stabbli ta’ metformin (n=314). Saxagliptin 5 mg miżjud mal-insulina ma’ jew mingħajr metformin ipprovda titjib sinifikanti wara 24 ġimgħa fl-HbA1c u PPG meta mqabbel ma’ plaċebo miżjud mal-insulina ma’ jew mingħajr metformin. Tnaqqis simili fl-HbA1c kontra l-plaċebo inkisbu f’pazjenti li kienu qed jirċievu saxagliptin 5 mg miżjud mal-insulina irrispettivament mill-użu ta’metformin (-0.4% għaż- żewġ sottogruppi). Titjib mil-linja bażi tal-HbA1c kien sostnut fil-grupp fejn saxagliptin kien miżjud mal-insulina meta mqabbel mal-grupp fejn plaċebo kien miżjud mal-insulina ma’ jew mingħajr metformin f’Ġimgħa 52. Il-bidla fl-HbA1c għall-grupp fuq saxagliptin (n=244) imqabbel mal-plaċebo (n=124) kien -0.4% f’Ġimgħa 52.

Terapija ta’ kombinazzjoni miżjuda ta’ saxagliptin b’metformin u sulphonylurea

Total ta’ 257 pazjent b’dijabete tip 2 ħadu sehem fi studju ta’ 24 ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin (5 mg darba kuljum) f’kombinazzjoni ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea (SU) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux adegwat (HbA1c ≥7% u ≤10%). Saxagliptin (n=127)

ipprovda titjib sinifikanti fil-HbA1c u fil-PPG meta mqabbel mal-plaċebo (n=128). Il-bidla fl-HbA1c għal saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo kienet -0.7% f’Ġimgħa 24.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija ta’ dapagliflozin u metformin

Sar studju ta’ 24 ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-Tip 2 meta mqabbel ma’ saxagliptin 5 mg bi plaċebo bħala terapija miżjuda f’individwi b’ HbA1c 7-10.5 % ikkurati bi dapagliflozin (inibitur ta’ SGLT2) u metformin. Il-pazjenti li lestew il-perjodu ta’ studju inizjali ta’ 24 ġimgħa kienu eliġibbli biex jidħlu fi studju ta’ estensjoni fit-tul ta’ 28 ġimgħa (52 ġimgħa).

L-individwi kkurati b’saxagliptin miżjud ma’ dapagliflozinu metformin (n=153) kisbu tnaqqis statistikament ferm akbar (valur-p < 0.0001) f’HbA1c kontra l-grupp bi plaċebo miżjud ma’ dapagliflozin u metformin (n=162) f’24 ġimgħa (ara Tabella 2). L-effett fuq HbA1c osservat wara Ġimgħa 24 kien sostnut f’Ġimgħa 52. Il-profil ta’ sigurtà ta’ saxagliptin miżjud ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin fil-perjodu ta’ kura fit-tul kien konsistenti ma’ dak osservat fil-perjodu ta’ kura ta’ 24 ġimgħa f’dan l-istudju u fil-prova li fiha saxagliptin u dapagliflozin ngħataw flimkien bħala terapija miżjuda lil pazjenti kkurati b’metformin (deskritt hawn taħt).

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7 %

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7% f’Ġimgħa 24 kien ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin 35.3 % (95 % CI [28.2, 42.4]) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin 23.1 % (95 % CI [16.9, 29.3]). L-effett f’HbA1c osservat f’Ġimgħa 24 kien sostnut f’Ġimgħa 52.

Tabella 5 Riżultati ewlenin għal effikaċja fl-istudji ikkontrollati bil-plaċebo, b’terapija kombinata ta’ saxagliptin u metformin

 

Medja

Medja tal-bidla1

Medja tal-HbA1c

 

tal-linja

mil-linja bażi ta’

korretta skont il-

 

bażi

HbA1c (%)

plaċebo (%)(95%

 

HbA1c

 

CI)

 

(%)

 

 

Studji b’metformin miżjud/kombinat mill-bidu

 

 

24-ġimgħa

 

 

 

Saxa 5 mg kuljum miżjud ma’

 

 

-0.8 (-1.0, -0.6)2

metformin Studju CV181014 (n=186)

8.1

-0.7

Saxa 5 mg kuljum taħlita tal-bidu ma’

 

 

 

metformin; Studju CV1810393:

 

 

-0.5 (-0.7, -0.4) 4

Popolazzjoni globali (n=306)

9.4

-2.5

Linja bażi HbA1c ≥ 10% stratum (n=107)

10.8

-3.3

-0.6 (-0.9, -0.3) 5

12-il ġimgħa

 

 

 

Saxa 2.5 mg darbtejn kuljum miżjud ma’

 

 

-0.3 (-0.6,-0.1)6

metformin; Studju CV181080 (n=74)

7.9

-0.6

Studji miżjuda/ kombinati ma’ terapiji addizjonali

 

 

Miżjud mal-insulina (+/- metformin)

 

 

 

Saxa 5 mg kuljum, Studju CV181057:

 

 

-0.4 (-0.6, -0.2)2

Popolazzjoni globali (n=300)

8.7

-0.7

24-ġimgħa

 

 

 

Saxa 5 mg kuljum miżjud ma’

 

 

 

metformin flimkien ma’ sulphonylurea;

 

 

-0.7 (-0.9, -0.5) 2

Studju D1680L00006 (n=257)

8.4

-0.7

Saxa 5 mg kuljum miżjud ma’ metformin

 

 

 

flimkien ma’ dapagliflozin

 

 

-0.4 (-0.5, -0.2)7

Studju CV181168 (n=315)

7.9

-0.5

n=Pazjenti magħżulin b’mod randomizzat

1Bidla medja aġġustata mil-linja bażi aġġustata għall-valur mal-linja bażi (ANCOVA).

2p< 0.0001 imqabbel mal-plaċebo.

3Metformin kien miżjud bil-mod minn 500 sa 2000 mg kull jum skont kif kien tollerat.

4Medja tal-bidla fl-HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin 5 mg + metformin u metformin waħdu (p<0.0001).

5Medja tal-bidla fl-HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin 5 mg + metformin u metformin

waħdu.

6valur-p = 0.0063 (sinifikanti meta mqabbel bejn il-gruppi b’ α = 0.05)

7Bidla HbA1c medja hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin 5 mg + dapagliflozin + metformin u dapagliflozin + metformin (p< 0.0001).

Saxagliptin u dapagliflozin miżjudin ma’ terapija ta’ metformin

Total ta’ 534 pazjent adult b’dijabete mellitus tat-Tip 2 u li ma kellhomx kontroll xieraq taz- zokkor fid-demm b’metformin waħdu (HbA1c 8 %-12 %), ipparteċipaw f’din il-prova ta’ 24 ġimgħa, randomizzata, double-blind, ikkontrollata b’komparatur attiv sabiex titqabbel it-

taħlita ta’ saxagliptinu u dapagliflozin miżjuda fl-istess ħin ma’ metformin, kontra saxagliptin jew dapagliflozin miżjud ma’ metformin. Il-pazjenti ġew randomizzati għal wieħed minn tliet gruppi ta’ kura double-blind biex jirċievu saxagliptin 5 mg u dapagliflozin 10 mg miżjuda ma’ metformin, saxagliptin 5 mg u plaċebo miżjud ma’ metformin, jew dapagliflozin 10 mg u plaċebo miżjud ma’ metformin.

Il-grupp ta’ saxagliptin u dapagliflozin kiseb tnaqqis ferm akbar f’HbA1c meta mqabbel mal- grupp ta’ saxagliptin jew il-grupp ta’ dapagliflozin f’24 ġimgħa (ara Tabella 6).

Tabella 6 HbA1c f’Ġimgħa 24 fi studju kkontrollat b’mod attiv li jqabbel it-taħlita ta’ saxagliptin u dapagliflozin miżjuda fl-istess ħin ma’ metformin b’jew saxagliptin jew dapagliflozin miżjud ma’ metformin

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

 

+ dapagliflozin

 

Dapagliflozin

Parametru tal-effikaċja

10 mg

Saxagliptin 5 mg

10 mg

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) f’ġimgħa 241

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.93

9.03

8.87

Bidla mil-linja bażi (medja

 

 

 

aġġustata3)

 

 

 

(95 % Intervall ta’ kunfidenza

−1.47

−0.88

−1.20

[CI])

(−1.62, −1.31)

(−1.03, −0.72)

(−1.35, −1.04)

Differenza minn saxagliptin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.594

-

-

(95 % CI)

(−0.81, −0.37)

Differenza minn dapagliflozin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.275

-

-

(95 % CI)

(−0.48, −0.05)

1 LRM = Miżuri repetuti lonġitudinali (Longitudinal repeated measures) (bl-użu ta’ valuri qabel is-salvataġġ).

2Pazjenti randomizzati u kkurati b’linja bażi u tal-inqas kejl 1 tal-effikaċja wara l-linja bażi

3Medja tal-inqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi.

4valur-p < 0.0001.

5valur-p=0.0166.

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7%

Fil-grupp ta’ kombinazzjoni ta’ saxagliptin u dapagliflozin, 41.4 % (95 % CI [34.5, 48.2]) tal- pazjenti kisbu livelli ta’ HbA1c ta’ inqas minn 7 % meta mqabbel ma’ 18.3 % (95 % CI [13.0, 23.5]) tal-pazjenti fil-grupp ta’ saxagliptin u 22.2 % (95 % CI [16.1, 28.3]) tal-pazjenti fil- grupp ta’ dapagliflozin.

Valutazzjoni ta’ Saxagliptin ta’ Riżultati Vaskulari Rreġistrati f’Pazjenti b’Dijabete Mellitus- Tromboliżi fi Studju ta’ Infart Mijokardijaku (SAVOR)

SAVOR kienet prova ta’ riżultat CV f’16,492 pazjent b’HbA1c ≥6.5% u <12% (12959 b’marda CV stabbilita; 3533 b’fatturi ta’ riskju multipli biss) li ġew randomizzati għal saxagliptin (n=8280) jew plaċebo (n=8212) miżjud ma’ standards reġjonali ta’ kura għal HbA1c u fatturi ta’ riskju ta’ CV. Il-popolazzjoni tal-istudju inkludiet dawk ≥65 sena (n=8561) u ≥ 75 sena (n=2330), b’indeboliment renali normali jew ħafif (n=13916) kif ukoll indeboliment renali moderat (n=2240) jew sever (n=336).

Il-punt ta’ tmiem primarju tas-sigurtà (noninferjorità) u effikaċja (superjorità) kien punt ta’ tmiem kompost magħmul mill-ħin għall-ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe wieħed mill- avvenimenti CV avversi li ġejjin (MACE): mewta CV, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija iskemika mhux fatali.

Wara follow-up medju ta’ sentejn, il-prova ssodisfat il-punt tat-tmiem tas-sigurtà primarju tagħha u dan wera li saxagliptin ma jżidx ir-riskju kardjovaskulari f’pazjenti b’dijabete tip 2 meta mqabbel ma’ plaċebo meta miżjuda mat-terapija ta’ sfond attwali.

Ma ġiex osservat benefiċċju għal MACE jew mortalità minn kull kawża.

Tabella 7: Punti tatmiem kliniċi primarji u sekondarji skont il-grupp takura fl- istudju SAVOR*

 

Saxagliptin

Plaċebo

 

 

(N=8280)

(N=8212)

Proporzjon

 

Individwi

Rata ta’

Individwi

Rata ta’

 

b’avvenimenti

avveniment

b’avvenimenti

avveniment

ta’ periklu

Endpoint

n (%)

għal kull

n (%)

għal kull 100

(95% CI)

 

 

100 pazjent-

 

pazjent-sena

 

 

 

sena

 

 

 

Punt ta’ tmiem

3.76

3.77

1.00

kompost

(7.4)

 

(7.4)

 

(0.89, 1.12)‡,§,

primarju: MACE

 

 

 

 

#

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem

6.72

6.60

1.02

kompost

(12.8)

 

(12.6)

 

(0.94, 1.11)

sekondarju:

 

 

 

 

 

MACE plus

 

 

 

 

 

Mortalità ta’ kull

2.50

2.26

1.11

kawża

(5.1)

 

(4.6)

 

(0.96, 1.27)

* Popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata

Proporzjon tal-periklu aġġustat għall-kategorija tal-funzjoni renali tal-linja bażi u l-kategorija tar-riskju CVD tal-linja bażi.

valur-p <0.001 għal noninferjorità (abbażi ta’ HR <1.3) meta mqabbel ma’ plaċebo.

 

§

valur-p = 0.99 għal superjorità (abbażi ta’HR <1.0) meta mqabbel ma’ plaċebo.

 

#Avvenimenti akkumulati b’mod konsistenti maż-żmien u r-rati ta’ avvenimenti għal saxagliptin u plaċebo ma varjawx b’mod konsiderevoli maż-żmien.

Is-sinifikanza ma ġietx ittestjata.

Komponent wieħed tal-punt ta’ tmiem kompost sekondarju, rikoveru l-isptar għal kollass tal- qalb, seħħ b’rata akbar fil-grupp ta’ saxagliptin (3.5%) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (2.8%), b’sinifikat statistiku nominali li jiffavorixxi plaċebo [HR = 1.27; (95% CI 1.07, 1.51); P = 0.007]. Fatturi klinikament relevanti ta’ riskju relattiv miżjud bil-kura ta’ saxagliptin ma setgħux jiġu identifikati b’mod definittiv. Individwi b’riskju ogħla ta’ rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, irrispettivament mill-assenjazzjoni tal-kura, jistgħu jiġu identifikati b’fatturi ta’ riskju magħrufa għal kollass tal-qalb bħal storja tal-linja bażi jew funzjoni renali dgħajfa. Madankollu, individwi fuq saxagliptin bi storja ta’ kollass tal-qalb jew b’funzjoni renali dgħajfa fil-linja bażi ma kinux f’riskju miżjud meta mqabbla ma’ plaċebo għall-punti ta’ tmiem komposti primarji jew sekondarji jew il-mortalità minn kull kawża.

Punt ta’ tmiem sekondarju ieħor, il-mortalità minn kull kawża, seħħet b’rata ta’ 5.1% fil- grupp ta’ saxagliptin u 4.6% fil-grupp tal-plaċebo (ara Tabella 7). L-imwiet CV kienu bbilanċjati fil-gruppi tal-kura. Kien hemm żbilanċ numeriku f’mewt mhux CV, b’aktar avvenimenti f’saxagliptin (1.8%) milli fil-plaċebo (1.4%) [HR = 1.27; (95% CI 1.00, 1.62); P = 0.051].

A1C kien iktar baxx b’saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo f’analiżi esploratorja.

Metformin

L-istudju prospettiv randomizzat (UKPDS) stabilixxa l-benefiċċju fit-tul tal-kontroll intensiv tal-glucose fid-demm f’dijabete tat-tip 2. L-analiżi tar-riżultati għal pazjenti li kellhom piż zejjed li ġew ikkurati b’metformin wara li dieta waħidha falliet wriet:

-tnaqqis sinifikanti tar-riskju assolut ta’ kwalunkwe komplikazzjoni relatata mad- dijabete fil-grupp ta’ metformin (29.8 każ/1,00 sena-pazjent) kontra dieta waħidha (43.3 każ/1,000 sena pazjent), p=0.0023, u kontra il-gruppi kombinati b’sulphonylurea u monoterapija b’insulina (40.1 każ/1,000 sena-pazjent), p=0.0034;

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe mewt relatata mad-dijabete: metformin 7.5 każ/1,000 sena-pazjent, dieta waħidha 12.7 każ/1,000 sena pazjent, p=0.017;

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe mewt relatata mad-dijabete: metformin 13.5 każ/1,000 sena-pazjent kontra dieta waħidha 20.6 każ/1,000 sena- pazjent, (p=0.011), u kontra l-gruppi kombinati ma’ sulphonylurea u monoterapija b’insulina 18.9 każ/1,000 sena pazjent (p=0.021);

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ infart mijokardijaku: metformin 11-

il każ/1,000 sena-pazjent, dieta waħidha 18-il każ/1,000 sena-pazjent, (p=0.01).

Popolazzjoni anzjana

Fis-subgruppi tal-istudju SAVOR fuq persuni li għandhom aktar minn 65 sena u persuni li għandhom aktar minn 75 sena, l-effikaċja u s-sigurtà kienu konsistenti mal-popolazzjoni tal- istudju ġenerali.

GENERATION kien studju ta’ kontroll gliċemiku ta’ 52 ġimgħa fuq 720 pazjent anzjan, bl- età medja kienet 72.6 sena; 433 individwu (60.1%) kellhom <75 sena, u 287 individwu (39.9%) kellhom ≥75 sena. Il-punt ta’ tmiem primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li laħqu HbA1c <7% mingħajr ipogliċemija kkonfermata jew severa. Jidher li ma kien hemm ebda differenza f’dawk li wieġbu perċentwali: 37.9% (saxagliptin) u 38.2% (glimepiride) laħqu l- punt ta’ tmiem primarju. Proporzjon iżgħar ta’ pazjenti fil-grupp saxagliptin (44.7%) meta

mqabbel mal-grupp glimepiride (54.7%) laħaq mira ta’ HbA1c ta’ 7.0%. Proporzjon iżgħar ta’ pazjenti fil-grupp ta’ saxagliptin (1.1%) meta mqabbel mal-grupp ta’ glimepiride (15.3%), esperjenza avveniment ipogliċemiku ikkonfermat jew sever.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal- istudji b’Komboglyze f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fid-dijabete mellitus tat-tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Ir-riżultati ta’ studji ta’ bijoekwivalenza f’individwi b’saħħithom wrew li l-pilloli kombinati Komboglyze huma bijoekwivalenti għall-għotja flimkien tad-dożi korrispondenti ta’ saxagliptin u metformin hydrochloride bħala pilloli individwali.

Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu il-karatteristiċi farmakokinetiċi tas-sustanzi attivi individwali ta’ Komboglyze.

Saxagliptin

Il-farmakokinetika ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu kienu simili f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Assorbiment

Saxagliptin jiġi assorbit malajr wara li jingħata mill-ħalq fi stat sajjem, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu jintlaħqu wara 2 u 4 sigħat (Tmax), rispettivament. Il-valuri Cmax u AUC ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża ta’ saxagliptin, u din il-proporzjonalità dehret sa dożi li laħqu l-400 mg. Wara doża orali waħidha ta’ 5 mg ta’ saxagliptin lill-individwi b’saħħithom, il-medja tal-valuri tal-AUC fil-plażma ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu kienu 78 ng h/mL u 214 ng h/mL, rispettivament. Il-valuri ta’ Cmax korrispondenti fil- plażma kienu 24 ng/mL u 47 ng/mL, rispettivament. Il-ko-effiċjenti bejn l-individwi tal- varjazzjoni tas-Cmax u l-AUC għal saxagliptin kienu anqas minn 12%.

L-inibizzjoni tal-attività ta’ DPP4 fil-plażma minn saxagliptin għal mill-anqas 24 siegħa wara l-għotja mill-ħalq ta’ saxagliptin hija minħabba l-potenza għolja, affinità għolja, u siti attivi estensivi fejn jeħel.

Interazzjoni mal-ikel

L-ikel kellu effetti relattivament modesti fuq il-farmakokinetika ta’ saxagliptin f’individwi b’saħħithom. L-għotja mal-ikel (ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam) ma kkawżat l-ebda tibdil

fis-Cmax ta’ saxagliptin u żieda ta’ 27% fl-AUC meta mqabbel mal-istat sajjem. Il-ħin biex saxagliptin jilħaq Cmax (Tmax) kien imtawwal b’madwar 0.5 sigħat mal-ikel meta mqabbel mal-

istat sajjem. Dawn il-bidliet ma kienux meqjusa li għandhom rilevanza klinika.

Distribuzzjoni

It-twaħħil ta’ saxagliptin u tal-metabolu ewlieni tiegħu mal-proteini in vitro fis-serum tal- bniedem huwa negliġibbli. Għalhekk, tibdil tal-livelli tal-proteini fid-demm f’sitwazzjonijiet ta’ mard (eż indeboliment renali jew epatiku) mhumhiex mistennija li jibdlu d-dispożizzjoni ta’ saxagliptin.

Bijotrasformazzjoni

Il-bijotrasformazzjoni ta’ saxagliptin huwa medjat fil-parti l-kbira permezz ta’ ċitokromju P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Il-metabolu ewlieni ta’ saxagliptin huwa wkoll inibitur ta’ DPP4 kompetittiv riversibbli silettiv li għandu nofs il-qawwa ta’ saxagliptin.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-valuri tal-half-life (t1/2 ) terminali fil-plażma għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu huma 2.5 sigħat u 3.1 sigħat rispettivament, u l-medja tal-valur t1/2 għall-inibizzjoni ta’ DPP4 fil-plażma kienet 26.9 sigħat. Saxagliptin jitneħħa mill-kliewi kif ukoll mill-fwied.

Wara doża waħda ta’ 50 mg ta’ 14C-saxagliptin, 24%, 36%, u 75% tad-doża kienet imneħħija fl-awrina bħala saxagliptin, il-metabolu ewlieni tiegħu, u r-radjuattività totali rispettivament. Il-medja tat-tneħħija ta’ saxagliptin mill-kliewi (~230 mL/min) kienet akbar mill-medja stmata għar-rata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli (~120 mL/min), li tindika li hemm xi forma ta’ tneħħija renali attiva. Għall-metabolu ewlieni, il-valuri tat-tneħħija renali kienet taqbel mar- rata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli. Total ta’ 22% tar-radjuattività mogħtija kienet irkuprata mill-ippurgar li tirrapreżenta frazzjoni tad-doża ta’ saxagliptin li toħroġ mal-bajl u/jew tgħaddi mingħajr ma tiġi assorbita mill-imsaren.

Linearità

Is-Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu żdiedu b’mod proporzjonali mad- doża ta’ saxagliptin. La saxagliptin u lanqas il-metabolu ewlieni tiegħu ma dehru li akkumulaw b’dożi ripetuti mogħtija darba kuljum bi kwalunkwe livell ta’ doża. Ma deherx li kien hemm dipendenza bejn id-doża u l-ħin fit-tneħħija ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu tul l-14-il jum b’dożaġġi ta’ saxagliptin mogħtija darba kuljum b’medda ta’ doża bejn 25 mg sa 400 mg.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

Studju b’doża waħda, open-label sar biex jevalwa l-farmakokinetika ta’ doża orali ta’ 10 mg saxagliptin f’individwi bi gradi varji ta’ indeboliment renali kroniku mqabbla ma’ individwi b’funzjoni renali normali. F’individwi b’indeboliment renali ħafif (> 50 sa ≤ 80 mL/min), moderat (≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), jew sever (19-30 mL/min) l-esponimenti għal saxagliptin kienu 1.2-, 1.4- u 2.1-il darba ogħla, rispettivament, u l-esponimenti għall-BMS-510849 kienu 1.7-, 2.9-, u 4.5-il darba ogħla, rispettivament, minn dawk li dehru f’individwi b’funzjoni renali normali (> 80 mL/min).

Indeboliment epatiku

F’individwi b’indeboliment epatiku ħafif (Klassi Chlid-Pugh A), moderat (Klassi Child-Pugh B), jew sever (Klassi Child-Pugh C) l-esponimenti għal saxagliptin kienu 1.1-, 1.4- u

1.8-il darba ogħla, rispettivament, u l-esponimenti għall-BMS-510849 kienu 22%, 7%, u 33% aktar baxxi, rispettivament, minn dawk li dehru f’individwi b’saħħithom.

Anzjani (≥ 65 sena)

Pazjenti anzjani (65-80 sena) kellhom madwar 60% AUC ta’ saxagliptin ogħla minn pazjenti iżgħar (18-40 sena). Dan mhux meqjus klinikament rilevanti, u għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ tibdil tad-doża ta’ dan il-prodott mediċinali fuq bażi tal-età biss.

Metformin

Assorbiment

Wara doża orali ta’ metformin, tmax jintlaħaq f’2.5 sigħat. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ pillola ta’ 500 mg hija madwar 50-60% f’individwi b’saħħithom. Wara doża orali, il-frazzjoni li kienet irkuprata mill-ippurgar kienet 20-30%.

Wara għotja orali, l-assorbiment ta’ metformin jilħaq stat ta’ saturazzjoni u ma jkunx komplet. Huwa meqjus li l-farmakokinetika tal-assorbiment ta’ metformin mhuwiex linejari. Bid-dożi u dożaġġi ta’ metformin li jintużaw is-soltu, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss jintlaħqu fi żmien 24-48 h u huma ġeneralment anqas minn 1 µg/mL. Fi provi kliniċi kontrollati, l-ogħla livelli ta’ metformin fil-plażma (Cmax) ma qabżux l-4 µg/mL, anki bl-ogħla dożi.

Interazzjoni mal-ikel

L-ikel inaqqas il-grad u jittardja bi ftit l-assorbiment ta’metformin. Wara l-għotja ta’ doża ta’ 850 mg, deher li l-quċċata tal-konċentrazzjoni fil-plażma tbaxxiet b’40%, l-AUC tbaxxiet b’25% u l-ħin biex tintlaħaq il-quċċata tal-konċentrazzjoni fil-plażma kienet ittardjata

b’35 min. Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tnaqqis mhux magħrufa.

Distribuzzjoni

It-twaħħil mal-proteini fil-plażma huwa ftit li xejn. Metformin jidħol fl-eritroċiti. Il-quċċata fid-demm hija aktar baxxa mill-quċċata fil-plażma u tidher kważi fl-istess ħin. Iċ-ċelluli l- ħomor tad-demm x’aktarx jirrappreżentaw kompartiment sekondarju ta’ distribuzzjoni. Il- medja ta’ Vd kienet f’medda ta’ bejn 63-276 L.

Bijotrasformazzjoni

Metformin jitneħħa mingħajr ma jiġi mibdul fl-awrina. Ma ġewx identifikati metaboliti fil- bnedmin.

Eliminazzjoni

It-tneħħija ta’ metformin mill-kliewi hija > 400 mL/min, li tindika li metformin jitneħħa b’filtrazzjoni mill-glomeruli u sekrezzjoni mit-tubi. Wara doża orali, il-half-life terminali apparenti tal-eliminazzjoni hija madwar 6.5 sigħat. Meta l-funzjoni renali tkun indebolita, it- tneħħija renali tonqos b’mod proporzjonali ma’ dik tal-krejatinina u għalhekk il-half-life tal- eliminazzjoni tittawwal, u twassal għall-livelli ogħla ta’ metformin fil-plażma.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għotja ta’ saxagliptin u metformin

Studju ta’ 3-xhur fil-klieb u studji dwar l-iżvilupp tal-embriju-fetu fil-firien u fniek saru bit- taħlita ta’ saxagliptin ma’ metformin.

L-għotja ta’ saxagliptin ma’ metformin, lill-firien u fniek waqt it-tqala waqt il-perijodu tal- organoġenesi, la kkawżat il-mewt tal-embrijun u l-anqas kienet teratoġenika fl-ebda speċi meta kienu eżaminati b’dożi li jagħtu esponimenti sistemiċi (AUC) sa’ 100 u 10 darbiet l- ogħla doża rakkomandata fil-bniedem (RHD; 5mg saxagliptin u 2000 mg metformin), rispettivament, fil-firien; u 249 u 1.1-il darba l-RHD fil-fniek. Fil-firien, tossiċità minuri fl- iżvilupp kienet limitata għal każijiet ta’ ritardar fl-ossifikazzjoni (“wavy ribs”); tossiċità relatata mal-omm kienet limitata għall-tnaqqis fil-piż ta’ 5-6% fuq il-kors tat-tqala minn jum 13 sa 18, u tnaqqis relatat fil-konsum tal-ikel. Fil-fniek, l-għotja f’daqqa f’ħafna ommijiet ma kienetx tollerata sew, wasslet għall-mewt, dgħjufija jew abort. Madankollu, fost l-ommijiet li baqgħu ħajjin b’wild li seta’jiġi evalwat, tossiċità fl-omm kienet limitata għal tnaqqis żgħir fil-piż tal-ġisem fuq il-kors tat-tqala minn jum 21 sa jum 29; u it-tossiċità tal-iżvilupp f’dawn il-wild kienet limitata għall-tnaqqis fil-piż ta’ 7% u frekwenza baxxa ta’ ritardar fl- ossifikazzjoni tal-ħyoid tal-fetu.

Studju ta’ 3-xhur fil-kelb sar b’saxagliptin flimkien ma’ metformin. Ma dehritx tossiċità bit- taħlita b’esponiment ta’ AUC ta’ 68 u 1.5-il darba l-RHDs għal saxagliptin u metformin, rispettivament.

Ma sarux studji fl-annimali bil-kombinazzjoni tal-prodotti f’Komboglyze sabiex tiġi evalwata l-karċinoġenesi, mutaġenesi, jew tfixkil tal-fertilità. Id-dejta li jmiss hija bbażata fuq is-sejbiet minn studji ta’ saxagliptin u metformin b’mod individwali.

Saxagliptin

F’xadini ċinomolgus saxagliptin ikkawża feriti tal-ġilda riversibbli (qxur, ulċeri jew nekrożi) fit-truf (denb, swaba, skrotu u/jew imnieħer) b’dożi ≥ 3 mg/kg/jum. Il-livell fejn ma kienx

hemm effett (NOEL) għall-feriti huwa darba u darbtejn l-esponiment ta’ saxagliptin fil- bniedem u l-metabolu ewlieni tiegħu rispettivament, bid-doża rakkomandata fil-bniedem (RHD) ta’ 5 mg/jum.

Ir-rilevanza klinika tal-feriti fil-ġilda mhux magħrufa, iżda, korrelazzjonijiet kliniċi tal-feriti fil-ġilda fix-xadini ma dehrux waqt provi kliniċi ta’ saxagliptin fil-bniedem.

Sejbiet minimi ta’ iperplażija tal-limfojd li ma tavvanzax relatata mas-sistema immunitarja fil-milza, nodi tal-limfa u mudullun tal-għadam mingħajr konsegwenzi avversi kienu rrappurtati fl-ispeċi kollha eżaminati u b’esponimenti minn 7 darbiet l-RHD.

Saxagliptin ikkawża tossiċità gastrointestinali fil-klieb, inkluż ippurgar bid-demm/ mukuż u enetropatija b’dożi ogħla b’NOEL 4 darbiet u darbtejn l-esponiment ta’ saxagliptin u l- metabolu ewlieni tiegħu fil-bniedem, rispettivament, b’RHD.

Saxagliptin ma kienx ġenotossiku fil-medda ta’ studji konvenzjonali in vitro u in vivo. Ma deherx potenzjal kanċeroġenu f’essejs dwar kanċeroġeniċità ta’ sentejn bil-ġrieden u firien.

L-effetti fuq il-fertilità dehru fil-firien maskili u femminili b’dożi għoljin li kkawżaw sinjali ċari ta’ tossiċità. Saxagliptin ma kienx teratoġeniku b’ebda doża evalwata fil-firien u fniek. B’dożi għoljin fil-firien, saxagliptin ikkawża tnaqqis fl-ossifikazzjoni (ittardjar fl-iżvilupp) tal-pelvis tal-fetu u tnaqqis tal-piż tal-fetu (fil-preżenza ta’ tossiċità fl-omm), b’NOEL ta’ 303 u 30 darba l-esponiment ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu fil-bniedem, rispettivament, b’RHD. Fil-fniek, l-effetti ta’ saxagliptin kienu limitati għal bidliet minuri fl- għadam li dehru biss b’dożi li kienu tossiċi għall-omm (NOEL 158 u 224-il darba l- esponiment għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu fil-bniedem, rispettivament b’RHD). Fi studju ta’ żvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, saxagliptin ikkawża tnaqqis tal-piz tal- ġeru b’dożi li kienu tossiċi għall-omm, b’NOEL ta’ 488 u 45 darba l-esponiment għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu fil-bniedem, rispettivament b’RHD. L-effett fuq il- piżijiet tal-wild kienu eżaminati sa’ jum 92 u 120 wara t-twelid fil-firien femminili u maskili, rispettivament.

Metformin

Dejta ta’ qabel l-użu kliniku għal metformin magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Povidone K30

Magnesium stearate

Kisja tar-rita:

Polyvinyl alcohol

Macrogol 3350

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide yellow (E172)

Linka tat-timbru:

Shellac

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 25 C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja Alu/alu.

Daqs ta’ pakketti ta’ 14, 28, 56 u 60 pilloli miksijin b’rita ġo folji mhux imtaqqbin.

Pakketti multipli li jkun fihom 112 (2 pakketti ta` 56) u 196 (7 pakketti ta` 28) pilloli miksijin b’rita ġo folji mhux imtaqqbin.

60x1 pilloli miksijin b’rita ġo folji imtaqqbin ta’ doża waħda. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

9. DATA

TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL- AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 ta’ Novembru 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 15 ta’ Lulju 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Komboglyze 2.5 mg/1000 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 2.5 mg saxagliptin (bħala l-hydrochloride) u 1000 mg ta’ metformin hydrochloride.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Pilloli ikanġu fl-isfar għal isfar ċar, konvessi miż-żewġ naħat, tondi, miksijin b’rita, b’“2.5/1000” ittimbrata fuq naħa u “4247” ittimbrata fuq in-naħa l-oħra, b’linka ċelesti.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Komboglyze huwa indikat f’adulti b’dijabete mellitus tat-tip 2 bħala aġġunt mad-dieta u l- eżerċizzju biex itejjeb il-kontroll taz-zokkor fid-demm:

f’pazjenti li ma jkunux ikkontrollati kif jixraq bl-aktar doża għolja tollerata b’metformin waħdu

f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura tad-dijabete, inkluż mal-insulina, f’pazjenti li ma jkunux ikkontrollati kif jixraq b’metformin u b’dawn il-prodotti mediċinali (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.1 għal dejta disponibbli dwar taħlitiet differenti)

f’pazjenti li diġà qed jingħataw kura b’taħlita ta’ saxagliptin u metformin bħala pilloli separati.

.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti b’funzjoni renali normali (GFR≥90 mL/min)

Għall-pazjenti li mhumiex ikkontrollati sew bl-aktar doża għolja tollerata ta’ monoterapija b’metformin

Pazjenti li ma jkunux ikkontrollati kif jixraq b’metformin waħdu għandhom jirċievu doża ta’ dan il-prodott mediċinali ekwivalenti għal doża totali ta’ kuljum ta’ saxagliptin 5 mg, mogħtija bħala 2.5 mg darbtejn kuljum, flimkien mal-metformin li jkun diġà qed jittieħed.

Għall-pazjenti li jkunu ser jaqilbu mill-pilloli separati ta’ saxagliptin u metformin

Pazjenti li jkunu ser jaqilbu mill-pilloli separati ta’ saxagliptin u metformin għandhom jirċievu l-istess dożi ta’ saxagliptin u metformin li diġà qed jieħdu.

Għall-pazjenti li ma jkunux kontrollati kif jixraq b’terapija doppja kombinata bl-insulina ma’ metformin, jew għall-pazjenti ikkontrollati b’terapija tripla kombinata bl-insulina, u metformin ma’ saxagliptin bħala pilloli separati

Id-doża ta’ dan il-prodott mediċinali għandha tipprovdi saxagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum (5 mg doża totali f’ġurnata) u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà kienet qed tittieħed. Meta dan il-prodott mediċinali jintuża f’taħlita mal-insulina, doża aktar baxxa tal-insulina tista’ tkun meħtieġa sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għal pazjenti mhux ikkontrollati b’mod adegwat fuq terapija doppja kombinata ta’ sulphonylurea u metformin, jew għal pazjenti li jaqilbu minn terapija tripla kombinata ta’ saxagliptin, metformin u sulphonylurea meħuda bħala pilloli separati

Id-doża ta’ dan il-prodott mediċinali għandha tagħti saxagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum (doża ta’ kuljum totali ta’ 5 mg), u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qiegħda tittieħed. Meta dan il-prodott mediċinali jintuża f’kombinazzjoni ma’ sulphonylurea, jista’ jkun hemm bżonn ta’ doża aktar baxxa ta’ sulphonylurea sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4).

Għal pazjenti mhux ikkontrollati b’mod adegwat fuq terapija doppja kombinata ta’ dapagliflozin u metformin, jew għal pazjenti li jaqilbu minn terapija tripla kombinata ta’ saxagliptin, metformin u dapagliflozin meħuda bħala pilloli separati

Id-doża ta’ dan il-prodott mediċinali għandha tagħti saxagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum (doża ta’ kuljum totali ta’ 5 mg), u doża ta’ metformin simili għad-doża li diġà qiegħda tittieħed.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

L-ebda aġġustament tad-doża mhuwa rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment renali (GFR 60-89 mL/min).

Il-GFR għandha tiġi evalwata qabel jinbeda t-trattament bi prodotti li jkun fihom metformin u mill-inqas kull sena wara dan. F’pazjenti b’riskju akbar ta’ aktar progressjoni ta’ indeboliment renali u fl-anzjani, il-funzjoni renali għandha tkun evalwata b’mod aktar frekwenti, eż. kull 3- 6 xhur. Id-doża massima ta’ kuljum ta’ metformin preferibbilment għandha tinqasam fi 2-

3 dożi kuljum. F’pazjenti b’GFR <60 mL/min fatturi li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika (ara 4.4) għandhom jiġu analizzati qabel ma jiġi kkunsidrat il-bidu ta’ Komboglyze.

Jekk ma tkunx disponibbli qawwa adegwata ta’ Komboglyze, għandhom jiġu użati monokomponenti individwali minflok il-kombinazzjoni ta’ doża fissa.

Tabella 1 Dożaġġ fpazjenti bindeboliment renali

GFR mL/min

Metformin

Saxagliptin

 

Doża massima ta’ kuljum hi 3000 mg

Id-doża totali massima ta’

60-89

F’konnessjoni ma’ funzjoni renali li

kuljum hija 5 mg.

qed tonqos, jista’ jiġi kkunsidrat

 

 

 

 

tnaqqis fid-doża.

 

 

 

 

 

Doża massima ta’ kuljum hi 2000 mg

Id-doża totali massima ta’

45-59

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-

kuljum hija 2.5 mg.

 

doża massima.

 

 

 

 

30-44

Doża massima ta’ kuljum hi 1000 mg.

Id-doża totali massima ta’

 

L-ogħla doża inizjali hi daqs nofs id-

kuljum hija 2.5 mg.

 

 

 

 

doża massima.

 

<30

Metformin huwa kontraindikat

Saxagliptin huwa kontraindikat.

Indeboliment epatiku

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Anzjani (≥ 65 sena)

Peress li metformin u saxagliptin jiġu mneħħija mill-kliewi, dan il-prodott mediċinali għandu jintuża b’kawtela fl-anzjani. Monitoraġġ tal-funzjoni renali hija essenzjali biex tiġi evitata aċidożi lattika assoċjata ma’ metformin b’mod partikolari fl-anzjani (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ dan il-prodott mediċinali fi tfal u adolexxenti mit-twelid sa < 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemmx dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Komboglyze għandu jingħata darbtejn kuljum mal-ikel biex jonqsu l-effetti gastrointestinali mhux mixtieqa assoċjati ma’ metformin.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1, jew reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva fil-passat, inkluża reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema, għal kwalunkwe inibitur ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8);

-Kull tip ta’ aċidożi metabolika akuta (bħal aċidożi lattika, ketoaċidożi tad-dijabete):

-Pre-koma tad-dijabete;

-Insuffiċjenza renali severa (GFR < 30 mL/min) (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2);

-Kondizzjonijiet akuti li jistgħu jalteraw il-funzjoni renali bħal:

-de-idratazzjoni,

-infezzjoni severa,

-xokk;

-Mard akut jew kroniku li jista’ jikkawża ipoksja fit-tessuti bħal:

-insuffiċjenza kardijaka jew respiratorja,

-infart mijokardijaku riċenti,

-xokk;

-Indeboliment epatiku (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5);

-Intossikazzjoni akuta bl-alkoħol, alkoħoliżmu (ara sezzjoni 4.5);

-Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Komboglyze m’għandux jintuża f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-tip 1 jew għall-kura ta’ ketoaċidożi tad-dijabete.

Pankrejatite akuta

L-użu ta’ inibituri DPP4 ġie assoċjat mar-riskju ta’ żvilupp ta’ pankrejatite akuta. Il-pazjenti għandhom jiġu informati dwar is-sintomi karatteristiċi tal-pankrejatite akuta: uġigħ fl-addome persistenti u sever. Jekk ikun hemm suspett ta’ pankrejatite, dan il-prodott mediċinali għandu

jitwaqqaf; jekk il-pankrejatite akuta tkun ikkonfermata, dan il-prodott mediċinali ma għandux jerġa’ jinbeda. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela f’pazjenti bi storja ta’ pankrejatite.

F’esperjenza wara t-tqegħid fis-suq ta’ saxagliptin kien hemm reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati b’mod spontanju ta’ pankrejatite akuta.

Aċidożi lattika hija komplikazzjoni metabolika rari ħafna iżda serja, il-biċċa l-kbira sseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali jew mard kardjorespiratorju jew sepsi. Akkumulazzjoni ta’ metformin isseħħ ma’ aggravar akut tal-funzjoni renali u żżid ir-riskju ta’ aċidożi lattika.

F’każ ta’ deidratazzjoni (dijarea severa jew rimettar, deni jew tnaqqis fit-teħid ta’ fluwidu), metformin għandu jitwaqqaf b’mod temporanju u huwa rakkomandat kuntatt ma’ professjonist fil-kura tas-saħħa.

Prodotti mediċinali li jistgħu jfixklu l-funzjoni renali b’mod akut (bħal sustanzi kontra l- pressjoni għolja, dijuretiċi u NSAIDs) għandhom jinbdew b’kawtela f’pazjenti ttrattati b’metformin. Fatturi oħra ta’ riskju għal aċidożi lattika huma konsum eċċessiv ta’ alkoħol, insuffiċjenza epatika, dijabete ikkontrollata b’mod mhux adegwat, ketożi, sawm fit-tul u kwalunkwe kundizzjoni assoċjata ma’ nuqqas ta’ ossiġnu fit-tessuti, kif ukoll l-użu fl-istess waqt ta’ prodotti mediċinali li jistgħu jikkawżaw aċidożi lattika (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Pazjenti u/jew dawk li jikkurawhom għandhom jiġu infurmati dwar ir-riskju ta’ aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija kkaratterizzata minn qtugħ ta’ nifs aċidotiku, uġigħ addominali, bugħawwieġ fil-muskoli, astenija u ipotermija segwiti minn koma. F’każ ta’ sintomi suspettati, il-pazjent għandu jieqaf jieħu metformin u jfittex attenzjoni medika immedjata. Sejbiet dijanjostiċi tal-laboratorju huma tnaqqis fil-pH tad-demm (< 7.35), żieda fil-livelli ta’ lactate fil-plażma (>5 mmol/L) u żieda fl-anion gap u l-proporzjon ta’ lactate/pyruvate.

Funzjoni renali

Peress li metformin jitneħħa mill-kliewi, il-funzjoni renali għandha tiġi vvalutata:

-Qabel ma tinbeda l-kura u b’mod regolari wara dan (ara sezzjonijiet 4.2, 4.8. 5.1 u 5.2).

-Għall-funzjoni renali b’livelli ta’ GFR li joqorbu l-indeboliment renali moderat u f’pazjenti anzjani, mill-inqas darbtejn sa erba’ darbiet fis-sena.

-F’pazjenti b’indeboliment renali moderat, GFR 59 sa 30 mL/min, fin-nuqqas ta’ kundizzjonijiet oħra li jistgħu jżidu r-riskju ta’ aċidożi lattika, id-doża

hija 2.5 mg/1000 mg jew 2.5 mg/850 mg darba kuljum. Mhuwiex rrakkomandat li din il-kura tinbeda f’dawn il-pazjenti. Il-kura tista’ titkompla fil-pazjenti infurmati sew b’monitoraġġ mill-qrib.

-Metformin huwa kontraindikat f’pazjenti b’GFR <30 mL/min u għandu jitwaqqaf temporanjament fil-preżenza ta’ kundizzjonijiet li jibdlu l-funzjoni renali, ara sezzjoni 4.3).

Tnaqqis tal-funzjoni renali f’pazjenti anzjani hija frekwenti u mingħajr sintomi. Għandu jkun hemm kawtela speċjali f’każijiet fejn il-funzjoni renali tista’ tkun indebolita, per eżempju meta tinbeda kura kontra l-pressjoni għolja jew terapija b’dijuretiċi jew meta tinbeda kura b’NSAID.

Operazzjoni

Komboglyze għandu jitwaqqaf fil-ħin ta’ kirurġija taħt anestesija ġenerali, fis-sinsla tad-dahar jew epidurali. It-terapija tista’ terġa’ tinbeda mill-ġdid mhux qabel 48 siegħa wara l-kirurġija jew wara li tinbeda mill-ġdid nutrizzjoni orali u bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli.

L-għotja ta’ sustanzi ta’ kuntrast bl-iodine

L-għotja minn ġol-vina ta’ sustanzi ta’ kuntrast bl-iodine tista’ twassal għal nefropatija kkawżata mis-sustanzi ta’ kuntrast, li tirriżulta fakkumulazzjoni tametformin u żieda fir- riskju taaċidożi lattika. Komboglyze għandu jitwaqqaf qabel jew fiż-żmien tal-proċedura ta’ teħid tal-immaġni u ma jerġax jinbeda qabel mill-anqas 48 siegħa wara, bil-kundizzjoni li l- funzjoni renali tkun reġgħet ġiet evalwata u nstabet stabbli (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Disturbi tal-ġilda

Feriti fil-ġilda nekrotiċi u b’ulċeri kienu rrappurtati fl-estremitajiet ta’ xadini fi provi tossikoloġiċi mhux kliniċi għal saxagliptin (ara sezzjoni 5.3). Feriti ma dehrux bi frekwenza ogħla fil-provi kliniċi. Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar raxx kienu deskritti fil-klassi tal-inibituri ta’ DPP4. Raxx huwa każ avvers (AE) innutat ukoll għal saxagliptin (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk, waqt li tkun qed issir il-kura ta’ rutina f’pazjent dijabetiku, monitoraġġ għal disturbi tal-ġilda, bħal bżieżaq, ulċeri jew raxx huwa rakkomandat.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Peress li dan il-prodott mediċinali fih saxagliptin, m’għandux jintuża f’pazjenti li kellhom xi reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva għal inibitur ta’ dipeptidyl peptidase 4 (DPP4).

Waqt esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, inklużi rapporti spontanji u provi kliniċi, ir- reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati bl-użu ta’ saxagliptin: reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva, inkluża reazzjoni anafilattika, xokk anafilattiku, u anġjoedema. Jekk ikun hemm suspett ta’ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva għal saxagliptin, waqqaf dan il- prodott mediċinali, evalwa kawżi oħra li jista’ jkun hemm għall-episodju, u agħti kura alternattiva għad-dijabete (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Tibdil fl-istat kliniku ta’ pazjenti li qabel kellhom dijabete tat-tip 2 kontrollat

Peress li dan il-prodott mediċinali fih metformin, pazjent b’dijabete tat-tip 2 li qabel kien ikkontrollat sew b’dan il-prodott mediċinali li jiżviluppa anormalitajiet tal-laboratorju jew mard kliniku (l-aktar mard mhux speċifikat u mhux definit sew) għandu jiġi evalwat mill- ewwel għal evidenza ta’ ketoaċidożi jew aċidożi lattika. L-evalwazzjoni għandha tinkludi l- elettroliti u l-ketones fis-serum, il-glucose fid-demm u, jekk ikun indikat, il-pH tad-demm, livelli ta’ lactate, pyruvate u metformin. Jekk isseħħ xi waħda miż-żewġ tipi ta’ aċidożi, dan il-prodott mediċinali għandu jitwaqqaf mill-ewwel u jinbdew miżuri oħra korrettivi kif jixraq.

Insuffiċjenza tal-qalb

Fil-prova SAVOR, kienet osservata żieda żgħira fir-rata ta’ rikoveru l-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb fil-pazjenti ikkurati b’saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo, għalkemm ma ġietx stabbilita relazzjoni kawżali (ara sezzjoni 5.1). Hija meħtieġa attenzjoni jekk dan il- prodott mediċinali jintuża f’pazjenti li jkollhom fatturi ta’ riskju magħrufa għal rikoveru l- isptar għal insuffiċjenza tal-qalb, bħal storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb jew indeboliment tal- kliewi ta’ natura moderata sa severa. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar is-sintomi tipiċi ta’ insuffiċjenza tal-qalb, u biex jirrapportaw minnufih dawn is-sintomi.

Artralġja

Uġigħ fil-ġogi, li jista’ jkun sever, ġie rrapportat fir-rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq għall- inibituri ta’ DPP4 (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti esperjenzaw serħan mis-sintomi wara li twaqqaf il-prodott mediċinali u xi wħud esperjenzaw rikorrenza ta’ sintomi bl-introduzzjoni mill-ġdid tal-istess inibitur ta’ DPP4 jew ta’ inibitur ieħor ta’ DPP4. Il-bidu tas-sintomi wara li tinbeda t-terapija bil-mediċina, jista’ jkun malajr jew jista’ jseħħ wara perjodi itwal ta’ kura. Jekk pazjent ikollu uġigħ sever fil-ġogi, it-tkomplija tat-terapija bil-mediċina għandha tiġi vvalutata fuq bażi individwali.

Pazjenti immunokompromessi

Pazjenti immunokompromessi, bħall pazjenti li jkunu għadhom kif għamlu trapjant ta’ organu jew pazjenti li jkunu ġew dijanjostikati bil-marda tas-sindrome tal-immunodefiċjenza tal- bniedem, ma ġewx studjati fil-programm kliniku b’saxagliptin. Għalhekk, il-profil ta’ sigurtà u effikaċja f’dawn il-pazjenti ma ġiex stabbilit.

L-użu ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4

L-użu ta’ indutturi ta’ CYP 3A4 bħal carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin, u rifampicin jistgħu jnaqqsu l-effett li jitbaxxa l-glucose fid-demm ta’ saxagliptin (ara sezzjoni 4.5).

Użu ma’ prodotti mediċinali magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija

L-insulina u sulphonylureas huma magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija. Għalhekk, tista’ tkun meħtieġa doża aktar baxxa ta’ insulina jew ta’ sulphonylurea sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ ipogliċemija meta jintuża flimkien ma’ Komboglyze.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-għotja fl-istess ħin ta’ ħafna dożi ta’ saxagliptin (2.5 mg darbtejn kuljum) u metformin (1000 mg darbtejn kuljum) ma bidlitx il-farmakokinetika ta’ saxagliptin jew metformin b’mod sostanzjali f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Ma kienx hemm studji dwar interazzjonijiet b’mod formali għal Komboglyze. Id- dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu l-informazzjoni li hemm fuq is-sustanzi attivi individwali.

Saxagliptin

Dejta klinika t’hawn taħt tindika li r-riskju ta’ interazzjonijiet li jista’ jkollhom impatt kliniku meta mogħtija flimkien mal-mediċini t’hawn taħt huwa baxx.

Il-metaboliżmu ta’ saxagliptin huwa medjat fil-parti l-kbira b’ċitkromju P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Fi studji in vitro, saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu la inibixxew CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, jew 3A4 u l-anqas induċew CYP1A2, 2B6, 2C9, jew 3A4. Fi studji li saru f’individwi b’saħħithom, la l-farmakokinetika ta’ saxagliptin u lanqas tal-metabolu ewlieni tiegħu, ma kienu mibdula b’mod sostanzjali b’metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, omeprazole, sustanzi kontra l-aċidu jew famotidine. Minbarra hekk, saxagliptin ma bidilx il-farmakikinetika ta’ metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, il-komponenti attivi ta’ kontraċettivi orali kombinati (ethinyl estradiol and norgestimate), diltiazem jew ketoconazole.

L-għotja ta’ saxagliptin mal-inibitur moderat ta’ CYP3A4/5 diltiazem, żied is-Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin b’63% u 2.1-il darba, rispettivament, u l-valuri tal-metabolu attiv li jikkorrispondu magħhom tnaqqsu b’44% u 34%, rispettivament.

L-għotja ta’ saxagliptin mal-inibitur potenti ta’ CYP3A4/5 ketoconazole, żied is-Cmax u l- AUC ta’ saxagliptin b’62% u 2.5-il darba, rispettivament, u l-valuri tal-metabolu attiv li jikkorrispondu magħhom tnaqqsu b’95% u 88%, rispettivament.

L-għotja ta’ saxagliptin flimkien mal-induttur qawwi ta’ CYP3A4/5 rifampicin, naqqas is- Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin b’53% u 76%, rispettivament. L-esponiment tal-metabolu attiv u l-inibizzjoni tal-attività ta’ DPP4 fil-plażma fl-intervall ta’ bejn id-dożi ma kienx effettwat minn rifampicin (ara sezzjoni 4.4).

L-għotja ta’ saxagliptin u indutturi ta’ CYP3A4/5, minbarra rifampicin (bħal carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital u phenytoin) ma kienux studjati u jista’ jwassal għal tnaqqis

fil-konċentrazzjoni ta’ saxagliptin fil-plażma u żieda fil-konċentrazzjoni tal-metabolu ewlieni tiegħu. Il-kontroll ta’ glucose fid-demm għandu jiġi meqjus bir-reqqa meta saxagliptin jintuża flimkien ma’ induttur qawwi ta’ CYP3A4.

L-effetti tat-tipjip, dieta, prodotti mil-ħxejjex, u l-użu ta’ alkoħol fuq il-farmakokinetika ta’ saxagliptin ma kienux studjati b’mod speċifiku.

Metformin

Użu fl-istess waqt mhuwiex rakkomandat

Sustanzi ketajoniċi li jitneħħew permezz ta’ sekrezzjoni mit-tubi renali (eż cimetidine) jistgħu jinteraġixxu ma’ metformin billi jikkompetu mas-sistemi renali tat-transport tubulari komuni. Studju li sar f’seba’ voluntiera b’saħħithom wera li cimetidine, mogħti bħala 400 mg darbtejn kuljum, żied l-esponiment sistemiku għal metformin (AUC) b’50% u s-Cmax b’81%.

Għalhekk, monitoraġġ mill-qrib tal-kontroll tal-glucose fid-demm, aġġustament tad-doża fil- pożoloġija rrakkomandata u bidliet fil-kura tad-dijabete għandhom ikunu meqjusa meta prodotti mediċinali ketajoniċi li jitneħħew permezz ta’ sekrezzjoni mit-tubi renali jingħataw flimkien.

Alkoħol

L-intossikazzjoni bl-alkoħol hija assoċjata mariskju akbar ta’ aċidożi lattika, l-aktar f’każ ta’ sawm, malnutriment jew indeboliment epatiku minħabba s-sustanza attiva metformin li hemm f’Komboglyze (ara sezzjoni 4.4). Il-konsum tal-alkoħol u prodotti mediċinali li jkun fihom l- alkoħol għandu jiġu evitat.

Sustanzi takuntrast bl-iodine

Għoti intravaskulari ta’ sustanzi ta’ kuntrast jodinati jista’ jwassal għal nefropatija kkawżata mill-kuntrast, li twassal għal akkumulazzjoni ta’ metformin u riskju akbar ta’ aċidożi lattika. Metformin irid jitwaqqaf qabel jew fil-ħin tal-proċedura tat-teħid tal-immaġni u m’għandux jerġa’ jinbeda qabel mill-inqas 48 siegħa wara, bil-patt li l-funzjoni renali tkun ġiet evalwata mill-ġdid u nstabet li hija stabbli, ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4.

Taħlita li tirrikjedi prekawzjonijiet għall-użu

Glukokortikojdi (mogħtija b’mod sistemiku jew lokali), antagonisti tal-beta-2, u dijuretiċi għandhom attività intrinsika li tgħolli l-glucose fid-demm. Il-pazjent għandu jiġi mgħarraf u għandu jsir monitoraġġ aktar frekwenti tal-glucose fid-demm, l-aktar fil-bidu tal-kura b’dawn it-tipi ta’ prodotti mediċinali. Jekk ikun hemm bżonn, id-doża tal-prodott mediċinali li jbaxxi l-glucose fid-demm għandha tkun aġġustata waqt it-terapija bil-prodott mediċinali l-ieħor u meta jitwaqqaf.

Xi prodotti mediċinali jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali b’mod ħażin u dan jista’ jżid ir- riskju ta’ aċidożi lattika, eż. NSAIDs, inklużi inibituri selettivi ta’ cyclo-oxygenase (COX) II, inibituri ta’ ACE, antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II u dijuretiċi, speċjalment dijuretiċi loop. Meta tibda jew tuża prodotti bħal dawn flimkien ma’ metformin, huwa meħtieġ monitoraġġ mill-qrib tal-funzjoni renali.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

L-użu ta’ Komboglyze jew saxagliptin ma kienx studjat f’nisa waqt it-tqala. Studji f’annimali wrew tossiċità għas-sistema riproduttiva b’dożi għoljin ta’ saxagliptin waħdu jew flimkien ma’ metformin (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-bniedem mhux magħruf. Ammont limitat ta’ dejta tindika li l-użu ta’ metformin f’nisa waqt it-tqala mhuwiex assoċjat ma’ riskju akbar ta’ malformazzjonijiet konġeniti. Studji fl-annimali b’metformin ma jindikawx effetti ħżiena fuq it-tqala, żvilupp tal-embrijun jew fetu, ħlas jew żvilupp wara l- ħlas (ara sezzjoni 5.3). Dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża waqt it-tqala. Jekk il-

pazjenta tixtieq toħroġ tqila, jew jekk toħroġ tqila, il-kura b’dan il-prodott mediċinali għandha titwaqqaf u tinqaleb għall-insulina kemm jista’ jkun malajr.

Treddigħ

Studji fl-annimali wrew li kemm saxagliptin u/jew il-metabolu attiv tiegħu kif ukoll metformin joħorġu fil-ħalib. Mhux magħruf jekk saxagliptin joħroġx fil-ħalib tal-mara, iżda metformin joħroġ f’ammonti żgħar. Dan il-prodott mediċinali għalhekk m’għandux jintuża f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

L-effett ta’ saxagliptin fuq il-fertilità fil-bnedmin ma kienx studjat. Kienu osservati effetti fuq il-fertilità ta’ firien maskili u femminili b’dożi għoljin li kkawżaw sinjali ċari ta’ tossiċità (ara sezzjoni 5.3). Għal metformin, studji fl-annimali ma wrewx tossiċità fis-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Saxagliptin jew metformin jista’ jkollhom effett ftit li xejn fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ magni, wieħed irid iqies li kien hemm każijiet ta’ sturdament irrappurtati b’saxagliptin. Barra minn hekk, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija bir-riskju ta’ ipogliċemija meta Komboglyze jintuża f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali antidijabetiċi magħrufin li jikkawżaw ipogliċemija (eż. insulina, sulphonylureas).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Ma kienx hemm provi kliniċi terapewtiċi bil-pilloli ta’ Komboglyze iżda il-bijoekwivalenza ta’ Komboglyze mal-għotja ta’ saxagliptin ma’ metformin f’daqqa kienet murija (ara sezzjoni 5.2).

Saxagliptin

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Kien hemm 4,148 pazjent/a b’dijabete tat-tip 2 inklużi 3,021 pazjent/a ikkurati b’saxagliptin, randomizzat f’sitt studji kliniċi double-blind, kontrollati dwar is-sigurtà u l-effikaċja biex jiġu evalwati l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll tal-glucose fid-demm. Fi provi kliniċi double- blind, ikkontrollati, randomizzati (inkluż esperjenza tal-iżvilupp u ta’ wara t-tqegħid fis-suq), aktar minn 17,000 pazjent b’dijabete tip 2 ġew ikkurati b’Onglyza.

F’analiżi kollettiva ta’ 1,681 pazjenti b’dijabete tip 2 inkluż 882 pazjent ikkurati b’saxagliptin 5 mg, randomizzati f’ħames studji kliniċi tas-sigurtà u l-effikaċja, ikkontrollati bi plaċebo, double-blind imwettqa biex jevalwaw l-effetti ta’ saxagliptin fuq il-kontroll gliċemiku, il- frekwenza globali tal-AEs f’pazjenti ikkurati b’saxagliptin 5 mg kienet simili għal dik tal- plaċebo. It-twaqqif tat-terapija minħabba l-AEs kienet ogħla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu saxagliptin 5 mg meta mqabbla mal-plaċebo (3.3% imqabbla ma’ 1.8%).

Tabella li telenka r-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi irrappurtati f’≥ 5% tal-pazjenti ikkurati b’saxagliptin 5 mg u b’mod aktar komuni milli f’pazjenti ikkurati bi plaċebo jew li kienu irrappurtati f’≥ 2% tal-pazjenti ikkurati b’saxagliptin 5 mg u ≥ 1% aktar frekwenti meta mqabbla mal-plaċebo qed jintwerew f’Tabella 2.

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skond is-sistema ta’ klassifikazzjoni tal-organi u frekwenza assoluta. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa 1/100), rari ( 1/10,000 sa 1/1,000), jew rari ħafna

(< 1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stabbilit mid-dejta disponibbli).

Tabella 2 Frekwenza tar-reazzjonijiet avversi skond is-sistema ta’ klassifikazzjoni tal- organi

Is-sistema ta’ klassifikazzjoni

Frekwenza tar-reazzjonijiet avversi skont il-kors tal-

tal-organi

kura

Reazzjoni Avversa

Saxagliptin ma’ metformin1

 

Infezzjonijiet u

 

infestazzjonijiet

 

Infezzjoni respiratorja fil-parti

Komuni

ta’ fuq

 

Infezzjoni fil-passaġġ tal-awrina

Komuni

Gastroenterite

Komuni

Sinużite

Komuni

Nażofarinġite

Komuni2

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Uġigħ ta’ ras

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Rimettar

Komuni

1Tinkludi saxagliptin meta żdied ma’ metformin kif ukoll taħlita ma’ metformin mill-bidu. 2Fit-terpija kombinata mill-bidu biss.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq u rapporti spontanji

Tabella 3 turi aktar reazzjonijiet avversi li ġew irrapportati fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Il-frekwenzi huma bbażati fuq l-esperjenza minn provi kliniċi.

Tabella 3 Frekwenza ta’ aktar reazzjonijiet avversi skont is-sistema tal- klassifikazzjoni tal-organi

Sistema tal-klassifikazzjoni tal-organi

Frekwenza tar-reazzjonijiet avversi 1

Reazzjoni avversa

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

Dardir

Komuni

Pankrejatite

Mhux komuni

Stitikezza

Mhux magħruf

Disturbi fis-sistema immuni

 

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva2 (ara

Mhux komuni

sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

 

Reazzjonijiet anafilattiċi jinkludu xokk

Rari

anafilattiku (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

 

ġilda

 

Anġjoedema (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

Rari

Dermatite

Mhux komuni

Ħakk

Mhux komuni

Raxx2

Komuni

Urtikarja

Mhux komuni

1 L-istimi tal-frekwenza huma bbażati fuq l-analiżi kollettiva tal-monoterapija b’saxagliptin, miżjud ma’ metformin u taħlita mill-bidu ma’ metformin, miżjud ma’ sulphonylurea u miżjud ma’ thiazolidinedione fil-provi kliniċi.

2 Dawn ir-reazzjonijiet kienu identifikati wkoll fil-provi kliniċi qabel l-approvazzjoni, iżda ma jissodisfawx il-kriterji għal Tabella 2.

Riżultati tal-prova SAVOR

Il-prova SAVOR inkludiet 8240 pazjent ikkurati b’saxagliptin 5 mg jew 2.5 mg darba kuljum u 8173 pazjent fuq plaċebo. L-inċidenza ġenerali tal-AEs (episodji avversi) fil-pazjenti kkurati b’saxagliptin f’din il-prova kienet simili għall-plaċebo (72.5% kontra 72.2%, rispettivament)..

L-inċidenza ta’ episodji ta’ pankreatite aġġudikata kienet ta’ 0.3% kemm f’pazjenti kkurati b’saxagliptin kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo fil-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva kienet ta’ 1.1% kemm f’pazjenti kkurati b’saxagliptin kif ukoll f’pazjenti kkurati bi plaċebo.

L-inċidenza ġenerali ta’ ipogliċemija rrapportata (irreġistrata fi djarji ta’ pazjenti ta’ kuljum) kienet 17.1% f’individwi kkurati b’saxagliptin u 14.8% fost pazjenti kkurati bi plaċebo. Il- perċentwal ta’ individwi b’avvenimenti waqt il-kura rrapportati ta’ ipoġliċemija maġġuri (definit bħala avveniment li ħtieġ l-assistenza ta’ persuna oħra) kien ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin milli fil-grupp tal-plaċebo (2.1% u 1.6%, rispettivament). Ir-riskju miżjud ta’ ipogliċemija ġenerali u ipogliċemija maġġuri fil-grupp ikkurat b’saxagliptin primarjament f’indivdwi kkurati b’SU fil-linja bażi u mhux f’individwi fuq insulina jew monoterapija ta’ metformin fil-linja bażi. Ir-riskju miżjud ta’ ipogliċemija ġenerali u maġġuri kien primarjament osservat f’individwi b’A1C <7% fil-linja bażi.

Ġew irrapportati għedud ta’ limfoċiti mnaqqsa f’0.5% tal-pazjenti kkurati b’saxagliptin u 0.4% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo.

Rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, seħħ b’rata akbar fil-grupp ta’ saxagliptin (3.5%) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (2.8%), b’sinifikat statistiku nominali li jiffavorixxi l-plaċebo [HR = 1.27; 95% CI 1.07, 1.51); P = 0.007]. Ara wkoll sezzjoni 5.1.

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

AEs, li kienu meqjusa mill-investigatur bħala mill-anqas jistgħu jkunu relatati mal-mediċina u rrappurtati f’mill-anqas żewġ jew aktar pazjenti ikkurati b’saxagliptin 5 mg meta mqabbla mal-kontroll, huma deskritti hawn taħt bil-kors ta’ kura.

Bħala monoterapija: sturdament (komuni) u għejja (komuni).

Bħala kura addizzjonali ma’ metformin: dispepsja (komuni) u mijalġja (komuni).

Bħala taħlita mill-bidu ma’metformin: gastrite (komuni), artralġja* (mhux komuni), mijalġja (mhux komuni), u funzjoni ħażina tal-erezzjoni (mhux komuni).

Bħala taħlita li tiġi miżjuda ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea: sturdament (komuni), għeja (komuni) u gass (komuni).

*Artralġja kienet irrapportata wkoll matul is-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.4).

Glucose baxx fid-demm

Reazzjonijiet avversi ta’ ipogliċemija kienu ibbażati fuq ir-rapporti kollha ta’ ipogliċemija; ma kienx meħtieġ li jiġi mkejjel il-glucose fl-istess ħin. Il-frekwenza ta’ glucose baxx fid- demm għal saxagliptin 5 mg kontra l-plaċebo mogħti bħala terapija miżjuda ma’ metformin

kienet 5.8% kontra 5%. Il-frekwenza ta’ glucose baxx fid-demm irrappurtat kien 3.4% f’pazjenti ġodda għall-kura mogħtija 5 mg saxagliptin ma’ metformin u 4.0% f’pazjenti li ngħataw metformin waħdu. Meta jintuża miżjud mal-insulina (ma’ jew mingħajr metformin), l-inċidenza globali tal-ipogliċemija rrappurtata kienet 18.4% għal saxagliptin 5 mg u 19.9% għall-plaċebo.

Meta użat bħala sustanza li tiġi miżjuda ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea, l- inċidenza ġenerali ta’ ipogliċemija rrapportata kienet ta’ 10.1 % għal saxagliptin 5 mg u 6.3% għal plaċebo.

Investigazzjonijiet

Waqt studji kliniċi, il-frekwenza ta’ AEs tal-laboratorju kienet simili f’pazjenti ikkurti b’saxagliptin 5 mg meta mqabbla ma’ pazjenti ikkurati bil-plaċebo. Deher tnaqqis żgħir fl- għadd assolut tal-limfoċiti. Mill-linja bażi il-medja tal-għadd assolut tal-limfoċiti kien madwar 2,200 ċellula/μL, deher tnaqqis medju ta’ madwar 100 ċellula/μL relattiv mal- plaċebo f’analiżi kollettiva ikkontrollata bil-plaċebo. L-għadd tal-limfoċiti medju assolut baqa’ stabbli b’dożi kuljum li ngħataw sa 102 ġimgħat. It-tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti ma kienux assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi ta’ rilevanza klinika. Is-sinfikat kliniku ta’ dan it- tnaqqis tal-għadd tal-limfoċiti relattiv mal-plaċebo mhux magħruf.

Metformin

Dejta minn provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 4 tirrappreżenta reazzjonijiet avversi skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-kategorija tal-frekwenza. Il-kategoriji tal-frekwenza huma bbażati fuq informazzjoni li hemm fuq is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal metformin fl-Unjoni Ewropeja.

Tabella 4 Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi b’metformin identifikata minn dejta minn provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

Sistema tal-klassifika tal-organi

Frekwenza

Reazzjoni avversa

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Aċidożi lattika

Rari ħafna

Defiċjenza tal-vitamina B121

Rari ħafna

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Togħma ta’ metall

Komuni

Disturbi gastro-intestinali

 

Sintomi gastrointestinali2

Komuni ħafna

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Disturbi fil-funzjoni tal-fwied, epatite

Rari ħafna

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Urtikarja, ħmura, ħakk

Rari ħafna

1Kura fit-tul b’metformin kienet assoċjata ma’ tnaqqis fl-assorbiment tal-vitamina B12 li f’każijiet rari ħafna tista’ twassal għal defiċjenza ta’ vitamina B12 li tkun klinikament sinifikanti (eż anemija megaloblastika).

2Sintomi gastrointestinali bħal dardir, rimettar, dijarea, uġigħ fl-addome u telf tal-aptit iseħħu b’mod l-aktar frekwenti fil-bidu tat-terapija u fil-parti l-kbira tal-każijiet jgħaddu waħidhom.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r- riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba

jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx dejta dwar doża eċċessiva b’Komboglyze.

Saxagliptin

Saxagliptin intwera li huwa tollerat sew mingħajr effett sostanzjali fuq l-intervall QTc jew rata ta’ tħabbit tal-qalb b’dożi orali sa’ 400 mg kuljum għal ġimgħatejn (80 darba d-doża rakkomandata). Fil-każ ta’ doża eċċessiva, kura ta’ support xierqa għandha tinbeda hekk kif ikun indikat mill-istat kliniku tal-pazjent. Saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu jistgħu jitneħħew bl-emodijaliżi (23% tad-doża fuq 4 sigħat).

Metformin

Doża eċċessiva għolja jew ir-riskji konkomitanti ta’ metformin jistgħu jwasslu għal aċidożi lattika. Aċidożi lattika hija emerġenza medika u għandha tiġi ikkurata fi sptar. L-aktar mod effettiv biex jitneħħa l-lactate u l-metformin huwa l-emodijaliżi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini li jintużaw fid-dijabete, Taħlit ta’ mediċini li jbaxxu l-glucose fid-demm li jittieħdu mill-ħalq, Kodiċi ATC: A10BD10.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Komboglyze jikkombina żewġ sustanzi kontra l-ipergliċemija b’mekkaniżmi kumplimentari sabiex itejjeb il-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2: saxagliptin, inibitur dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), u metformin hydrochloride, membru tal-klassi biguanide.

Saxagliptin

Saxagliptin huwa inibitur DPP4 kompetittiv, riversibbli, selettiv, potenti ħafna (Ki: 1.3 nM). F’pazjenti b’dijabete tat-tip 2, l-għotja ta’ saxagliptin wasslet għall-inibizzjoni tal-attività tal- enzima DPP4 għal perijodu ta’ 24 siegħa. Wara tagħbija orali ta’ glucose, din l-inibizzjoni tad-DPP4 wasslet f’żieda ta’ 2- sa 3-il darba fil-livelli ta’ ormoni inkretin attivi, inkluż peptide-1 li jixbah il-glukagon (GLP-1) u polipeptajd insulinotropiku li jiddependi fuq il- glucose (GIP), tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet tal-glukagon u żiediet fir-risponsività taċ-ċelluli beta li jiddependu fuq il-glucose, li wasslet għal konċentrazzjonijiet ogħla ta’ insulina u C- peptajd. Iż-żieda tal-insulina miċ-ċelluli-beta tal-frixa u t-tnaqqis ta’ glukagon miċ-ċelluli alfa tal-frixa kienu assoċjati ma’ konċentrazzjonijiet aktar baxxi tal-glucose waqt sawm u tnaqqis fl-eskursjoni tal-glucose wara tagħbija ta’ glucose orali jew ikla. Saxagliptin itejjeb il-kontroll gliċemiku billi jnaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-glucose f’sawm u wara l-ikliet f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Metformin

Metformin huwa biguanide b’effetti anti-ipergliċemiċi, billi jnaqqas kemm il-glucose bażali kif ukoll dak wara l-ikliet. Ma jistimulax is-sekrezzjoni tal-insulina u għalhekk ma jikkawżax ipogliċemija

Metformin jista’ jaħdem bi tlett mekkaniżmi:

-billi jnaqqas il-produzzjoni ta’ glucose mill-fwied billi jinibixxi il-glukonejoġenesi u glajkoġenoliżi fil-muskoli

-billi jnaqqas is-sensittività għall-insulina b’ammont żgħir, u jtejjeb l-assorbiment tal- glucose fil-periferija u l-użu tiegħu

-billi jittardja l-assorbiment tal-glucose fl-imsaren.

Metformin jistimula s-sintesi tal-glycogen intraċellulari billi jaħdem fuq glycogen synthase. Metformin iżid il-ħila ta’ ċerti tipi speċifiċi ta’ trasportaturi ta’ glucose fil-membrani (GLUT-1 u GLUT-4) biex iġorruh.

Fil-bnedmin, irrispettivament mill-attività tiegħu fuq il-gliċemija, metformin għandu effetti favorevoli fuq il-metaboliżmu tal-lipidi. Dan intwera b’dożi terapewtiċi fi studji kliniċi ikkontrollati, kemm għal tul ta’ żmien-medju kif ukoll fit-tul: metformin inaqqas il-livelli tal- kolesterol totali, LDL-C u trigliċeridi.

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi provi kliniċi randomizzati, ikkontrollati, double-blind (inkluż esperjenza tal-iżvilupp u ta’ wara t-tqegħid fis-suq), aktar minn 17,000 pazjent b’dijabete tip 2 ġew ikkurati b’saxagliptin.

Saxagliptin kombinat ma’ metformin għal kontroll gliċemiku

L-għotja ta’ saxagliptin ma’ metformin kienet studjata f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2 li ma kienux ikkontrollati sew b’metformin waħdu u f’pazjenti naive għall-kura li ma kienux ikkontrollati sew bid-dieta u l-eżerċizzju biss. Il-kura b’saxagliptin 5 mg darba kuljum għamlet titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fl-A1c (HbA1c) tal- emoglobina, glucose fil-plażma waqt sawm (FPG) u glucose wara l-ikliet (PPG) meta mqabbel mal-plaċebo flimkien ma’ metformin (terapija mill-bidu jew miżjuda). Tnaqqis fl- A1c deher fost is-sottogruppi b’sess, età, razza, u BMI mal-linja bażi. Tnaqqis fil-piż tal- ġisem fil-gruppi ta’ kura mogħtija saxagliptin flimkien ma’ metformin kien simili għal dak fil-gruppi ta’ kura mogħtija metformin waħdu. Saxagliptin ma’ metformin ma kienx assoċjat ma’ tibdil sinifikanti mil-linja bażi tal-lipidi fis-serum meta mqabbla ma’ metformin waħdu.

Terapija addizzjonali ta’ saxagliptin ma’ metformin

Studju kontrollat bi plaċebo dwar żieda ma’ metformin ta’ 24-ġimgħa twettaq biex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin f’taħlita ma’ metformin f’pazjenti li m’għandomx kontroll gliċemiku xieraq (HbA1c 7-10%) b’metformin waħdu. Saxagliptin (n=186) għamel titjib sinifikanti fl-HbA1c, FPG, u PPG meta mqabbel mal-plaċebo (n=175). Titjib fl-HbA1c, PPG u FPG wara kura b’saxagliptin 5 mg ma’ metformin żammew sa’ Ġimgħa 102. Il-bidla fl-HbA1c għal saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=31) imqabbla ma’ plaċebo ma’ metformin (n=15) kienet -0.8% f’Ġimgħa 102.

Saxagliptin darbtejn kuljum miżjud ma’ terapija ta’ metformin

Studju miżjud ma’ metformin kontrollat bi plaċebo ta’ 12-il ġimgħa sar biex jevalwa l- effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 2.5 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ metformin f’pazjenti li ma kellhomx kontroll gliċemiku xieraq (HbA1c 7-10%) b’metformin waħdu. Wara

12-il ġimgħa, il-grupp ta’ saxagliptin (n=74) kellu tnaqqis fil-medja ta’ HbA1c mill-linja bażi mill-grupp tal-plaċebo (n=86) (-0.6% vs. -0.2% rispettivament, differenza ta’ -0.34%, minn medja tal-linja bażi HbA1c ta’ 7.9% għall-grupp ta’ saxagliptin u 8.0% għall-grupp tal- plaċebo), u tnaqqis akbar fl-FFG (-13.73 mg/dL kontra -4.22 mg/dL) iżda mingħajr sinifikat statistiku (p=0.12, 95% CI [-21.68; 2.66]).

Saxagliptin miżjud ma’ metformin imqabbel ma’ sulphonylurea miżjud ma’ metformin

Studju ta’ 52 ġimgħa sar biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ metformin (428 pazjent) imqabbel ma’ sulphonylurea (glipizide, 5mg miżjud bil-mod hekk kif meħtieġ sa’ 20 mg, doża medja ta’ 15 mg) flimkien ma’ metformin (430 pazjent) fi 858 pazjent b’kontroll gliċemiku mhux xieraq (HbA1c 6.5%-10%) b’metformin waħdu. Il-medja tad-doża ta’ metformin kienet madwar 1900 mg f’kull grupp ta’ kura. Wara 52 ġimgħa, il- gruppi ta’ saxagliptin u glipizide kellhom medji ta’ tnaqqis simili mill-linja bażi fl-HbA1c fl-

analiżi ta’ qabel il-protokoll (-0.7 vs. -0.8% rispettivament, medja tal-linja bażi għaż-żewġ gruppi ta’ 7.5%). L-analiżi bl-intenzjoni-li-tikkura wriet riżultati konsistenti. It-tnaqqis fl-FPG kien ftit anqas fil-grupp ta’ saxagliptin u kien hemm aktar twaqqif (3.5% vs 1.2%) minħabba nuqqas ta’ effikaċja ibbażat fuq kriterji FPG waqt l-ewwel ġimgħat tal-istudju. Saxagliptin wassal ukoll għal proporzjon aktar baxx ta’ pazjenti b’ipogliċemija, 3% (19 il-każ

f’13-il individwu) vs. 36.3% (750 każijiet f’156 individwu) għal glipizide. Pazjenti ikkurati b’saxagliptin wrew tnaqqis sinifikanti mil-linja bażi tal-piż tal-ġisem meta mqabbel maż- żieda fil-piż f’pazjenti mogħtija glipizide (-1.1 vs +1.1 kg).

Saxagliptin miżjud ma’ metformin imqabbel ma’ sitagliptin miżjud ma’ metformin

Studju ta’ 18-il ġimgħa sar biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ metformin (403 pazjent), imqabbel ma’ sitagliptin 100 mg flimkien ma’ metformin (398 pazjent) fi 801 pazjent b’kontroll gliċemiku mhux xieraq b’metformin waħdu. Wara

18-il ġimgħa, saxagliptin ma kienx inferjuri għal sitagliptin fil-medja tat-tnaqqis mil-linja bażi fl-HbA1c kemm fis-sett bl-analiżi ta’ qabel il-protokoll kif ukoll fl-analiżi kompleta. It- tnaqqis mil-linja bażi fl-HbA1c rispettivament kemm għal saxagliptin kif ukoll għal sitagliptin fl-analiżi ta’ qabel il-protokol ewlieni kienu -0.5% (medju u medjan) u -0.6% (medju u medjan). Fis-sett tal-analiżi komplut li sar biex jikkonferma, il-medja tat-tnaqqis kienu -0.4% u -0.6% rispettivament għal saxagliptin u sitagliptin, bi tnaqqis medjan ta’ -0.5% għaż-żewġ gruppi.

Saxagliptin flimkien ma’ metformin bħala terapija tal-bidu

Studju ta’ 24-il ġimgħa sar biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ metformin bħala terapija kombinata tal-bidu f’pazjenti naive għall-kura b’kontroll gliċemiku mhux xieraq (HbA1c 8-12%). Meta bdiet it-terapija kombinata b’saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=306) kien hemm titjib sinifikanti fl-HbA1c, FPG, u PPG meta mqabbel ma’ saxagliptin (n=317) jew metformin (n=313) waħdu bħala terapija tal-bidu. Tnaqqis fl- HbA1c mil-linja bażi sa’ Ġimgħa 24 deher fis-sottogruppi kollha li ġew evalwati hekk kid definiti bl-HbA1c mal-linja bażi, u deher aktar tnaqqis f’pazjenti b’linja bażi ta’ HbA1c

≥ 10% (ara Tabella 5). Titjib fl-HbA1c, PPG, u FPG wara li nbdiet terapija b’saxagliptin 5 mg ma’ metformin żamm sa’ Ġimgħa 76. Il-bidla tal-HbA1c għal saxagliptin 5 mg ma’ metformin (n=177) imqabbel ma’ metformin mal-plaċebo (n=147) kienet -0.5% f’Ġimgħa 76.

Saxagliptin terapija kombinata miżjuda mal-insulina (ma’ jew mingħajr metformin)

Total ta’ 455 pazjent b’dijabete tat-tip 2 ħadu sehem fi studju kkontrollat bi plaċebo, double-blind, randomizzat ta’ 24-ġimgħa sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin f’taħlita ma’ doża stabbli ta’ insulina (medja tal-linja bażi: 54.2 Unitajiet) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux xieraq (HbA1c ≥ 7.5% u ≤ 11%) b’insulina waħidha (n=141) jew fuq insulina f’taħlita ma’ doża stabbli ta’ metformin (n=314). Saxagliptin 5 mg miżjud mal-insulina ma’ jew mingħajr metformin ipprovda titjib sinifikanti wara 24 ġimgħa fl-HbA1c u PPG meta mqabbel ma’ plaċebo miżjud mal-insulina ma’ jew mingħajr metformin. Tnaqqis simili fl-HbA1c kontra l-plaċebo inkisbu f’pazjenti li kienu qed jirċievu saxagliptin 5 mg miżjud mal-insulina irrispettivament mill-użu ta’metformin (-0.4% għaż- żewġ sottogruppi). Titjib mil-linja bażi tal-HbA1c kien sostnut fil-grupp fejn saxagliptin kien miżjud mal-insulina meta mqabbel mal-grupp fejn plaċebo kien miżjud mal-insulina ma’ jew mingħajr metformin f’Ġimgħa 52. Il-bidla fl-HbA1c għall-grupp fuq saxagliptin (n=244) imqabbel mal-plaċebo (n=124) kien -0.4% f’Ġimgħa 52.

Terapija ta’ kombinazzjoni miżjuda ta’ saxagliptin b’metformin u sulphonylurea

Total ta’ 257 pazjent b’dijabete tip 2 ħadu sehem fi studju ta’ 24 ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo sabiex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ saxagliptin (5 mg darba kuljum) f’kombinazzjoni ma’ metformin flimkien ma’ sulphonylurea (SU) f’pazjenti b’kontroll gliċemiku mhux adegwat (HbA1c ≥7% u ≤10%). Saxagliptin (n=127) ipprovda titjib sinifikanti fil-HbA1c u fil-PPG meta mqabbel mal-plaċebo (n=128). Il-bidla fl-HbA1c għal saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo kienet -0.7% f’Ġimgħa 24.

Saxagliptin miżjud ma’ terapija ta’ dapagliflozin u metformin

Sar studju ta’ 24 ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollat bi plaċebo f’pazjenti b’dijabete mellitus tat-Tip 2 meta mqabbel ma’ saxagliptin 5 mg bi plaċebo bħala terapija miżjuda f’individwi b’ HbA1c 7-10.5 % ikkurati bi dapagliflozin (inibitur ta’ SGLT2) u metformin. Il-pazjenti li lestew il-perjodu ta’ studju inizjali ta’ 24 ġimgħa kienu eliġibbli biex jidħlu fi studju ta’ estensjoni fit-tul ta’ 28 ġimgħa (52 ġimgħa).

L-individwi kkurati b’saxagliptin miżjud ma’ dapagliflozinu metformin (n=153) kisbu tnaqqis statistikament ferm akbar (valur-p < 0.0001) f’HbA1c kontra l-grupp bi plaċebo miżjud ma’ dapagliflozin u metformin (n=162) f’24 ġimgħa (ara Tabella 2). L-effett fuq HbA1c osservat wara Ġimgħa 24 kien sostnut f’Ġimgħa 52. Il-profil ta’ sigurtà ta’ saxagliptin miżjud ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin fil-perjodu ta’ kura fit-tul kien konsistenti ma’ dak osservat fil-perjodu ta’ kura ta’ 24 ġimgħa f’dan l-istudju u fil-prova li fiha saxagliptin u dapagliflozin ngħataw flimkien bħala terapija miżjuda lil pazjenti kkurati b’metformin (deskritt hawn taħt).

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7 %

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7% f’Ġimgħa 24 kien ogħla fil-grupp ta’ saxagliptin 5 mg flimkien ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin 35.3 % (95 % CI [28.2, 42.4]) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo flimkien ma’ dapagliflozin flimkien ma’ metformin 23.1 % (95 % CI [16.9, 29.3]). L-effett f’HbA1c osservat f’Ġimgħa 24 kien sostnut f’Ġimgħa 52.

Tabella 5 Riżultati ewlenin għal effikaċja fl-istudji ikkontrollati bil-plaċebo, b’terapija kombinata ta’ saxagliptin u metformin

 

Medja

Medja tal-bidla1

Medja tal-HbA1c

 

tal-linja

mil-linja bażi ta’

korretta skont il-

 

bażi

HbA1c (%)

plaċebo (%)(95%

 

HbA1c

 

CI)

 

(%)

 

 

Studji b’metformin miżjud/kombinat mill-bidu

 

 

24-ġimgħa

 

 

 

Saxa 5 mg kuljum miżjud ma’

 

 

-0.8 (-1.0, -0.6)2

metformin Studju CV181014 (n=186)

8.1

-0.7

Saxa 5 mg kuljum taħlita tal-bidu ma’

 

 

 

metformin; Studju CV1810393:

 

 

-0.5 (-0.7, -0.4) 4

Popolazzjoni globali (n=306)

9.4

-2.5

Linja bażi HbA1c ≥ 10% stratum (n=107)

10.8

-3.3

-0.6 (-0.9, -0.3) 5

12-il ġimgħa

 

 

 

Saxa 2.5 mg darbtejn kuljum miżjud ma’

 

 

-0.3 (-0.6,-0.1)6

metformin; Studju CV181080 (n=74)

7.9

-0.6

Studji miżjuda/ kombinati ma’ terapiji addizjonali

 

 

Miżjud mal-insulina (+/- metformin)

 

 

 

Saxa 5 mg kuljum, Studju CV181057:

 

 

-0.4 (-0.6, -0.2)2

Popolazzjoni globali (n=300)

8.7

-0.7

24-ġimgħa

 

 

 

Saxa 5 mg kuljum miżjud ma’

 

 

 

metformin flimkien ma’ sulphonylurea;

 

 

-0.7 (-0.9, -0.5) 2

Studju D1680L00006 (n=257)

8.4

-0.7

Saxa 5 mg kuljum miżjud ma’ metformin

 

 

 

flimkien ma’ dapagliflozin

 

 

-0.4 (-0.5, -0.2)7

Studju CV181168 (n=315)

7.9

-0.5

n=Pazjenti magħżulin b’mod randomizzat

1Bidla medja aġġustata mil-linja bażi aġġustata għall-valur mal-linja bażi (ANCOVA).

2p< 0.0001 imqabbel mal-plaċebo.

3Metformin kien miżjud bil-mod minn 500 sa 2000 mg kull jum skont kif kien tollerat.

4Medja tal-bidla fl-HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin 5 mg + metformin u metformin waħdu (p<0.0001).

5Medja tal-bidla fl-HbA1c hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin 5 mg + metformin u metformin

waħdu.

6valur-p = 0.0063 (sinifikanti meta mqabbel bejn il-gruppi b’ α = 0.05)

7Bidla HbA1c medja hija d-differenza bejn il-gruppi ta’ saxagliptin 5 mg + dapagliflozin + metformin u dapagliflozin + metformin (p< 0.0001).

Saxagliptin u dapagliflozin miżjudin ma’ terapija ta’ metformin

Total ta’ 534 pazjent adult b’dijabete mellitus tat-Tip 2 u li ma kellhomx kontroll xieraq taz- zokkor fid-demm b’metformin waħdu (HbA1c 8 %-12 %), ipparteċipaw f’din il-prova ta’ 24 ġimgħa, randomizzata, double-blind, ikkontrollata b’komparatur attiv sabiex titqabbel it-

taħlita ta’ saxagliptinu u dapagliflozin miżjuda fl-istess ħin ma’ metformin, kontra saxagliptin jew dapagliflozin miżjud ma’ metformin. Il-pazjenti ġew randomizzati għal wieħed minn tliet gruppi ta’ kura double-blind biex jirċievu saxagliptin 5 mg u dapagliflozin 10 mg miżjuda ma’ metformin, saxagliptin 5 mg u plaċebo miżjud ma’ metformin, jew dapagliflozin 10 mg u plaċebo miżjud ma’ metformin.

Il-grupp ta’ saxagliptin u dapagliflozin kiseb tnaqqis ferm akbar f’HbA1c meta mqabbel mal- grupp ta’ saxagliptin jew il-grupp ta’ dapagliflozin f’24 ġimgħa (ara Tabella 6).

Tabella 6 HbA1c f’Ġimgħa 24 fi studju kkontrollat b’mod attiv li jqabbel it-taħlita ta’ saxagliptin u dapagliflozin miżjuda fl-istess ħin ma’ metformin b’jew saxagliptin jew dapagliflozin miżjud ma’ metformin

 

Saxagliptin 5 mg

 

 

 

+ dapagliflozin

 

Dapagliflozin

Parametru tal-effikaċja

10 mg

Saxagliptin 5 mg

10 mg

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) f’ġimgħa 241

 

 

 

Linja bażi (medja)

8.93

9.03

8.87

Bidla mil-linja bażi (medja

 

 

 

aġġustata3)

 

 

 

(95 % Intervall ta’ kunfidenza

−1.47

−0.88

−1.20

[CI])

(−1.62, −1.31)

(−1.03, −0.72)

(−1.35, −1.04)

Differenza minn saxagliptin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.594

-

-

(95 % CI)

(−0.81, −0.37)

Differenza minn dapagliflozin +

 

 

 

metformin (medja aġġustata3)

−0.275

-

-

(95 % CI)

(−0.48, −0.05)

1LRM = Miżuri repetuti lonġitudinali (Longitudinal repeated measures) (bl-użu ta’ valuri qabel is-salvataġġ).

2Pazjenti randomizzati u kkurati b’linja bażi u tal-inqas kejl 1 tal-effikaċja wara l-linja bażi

3Medja tal-inqas kwadri aġġustata għall-valur tal-linja bażi.

4valur-p < 0.0001.

5valur-p=0.0166.

Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu HbA1c < 7%

Fil-grupp ta’ kombinazzjoni ta’ saxagliptin u dapagliflozin, 41.4 % (95 % CI [34.5, 48.2]) tal- pazjenti kisbu livelli ta’ HbA1c ta’ inqas minn 7 % meta mqabbel ma’ 18.3 % (95 % CI [13.0, 23.5]) tal-pazjenti fil-grupp ta’ saxagliptin u 22.2 % (95 % CI [16.1, 28.3]) tal-pazjenti fil- grupp ta’ dapagliflozin.

Valutazzjoni ta’ Saxagliptin ta’ Riżultati Vaskulari Rreġistrati f’Pazjenti b’Dijabete Mellitus- Tromboliżi fi Studju ta’ Infart Mijokardijaku (SAVOR)

SAVOR kienet prova ta’ riżultat CV f’16,492 pazjent b’HbA1c ≥6.5% u <12% (12959 b’marda CV stabbilita; 3533 b’fatturi ta’ riskju multipli biss) li ġew randomizzati għal saxagliptin (n=8280) jew plaċebo (n=8212) miżjud ma’ standards reġjonali ta’ kura għal HbA1c u fatturi ta’ riskju ta’ CV. Il-popolazzjoni tal-istudju inkludiet dawk ≥65 sena (n=8561) u ≥ 75 sena (n=2330), b’indeboliment renali normali jew ħafif (n=13916) kif ukoll indeboliment renali moderat (n=2240) jew sever (n=336).

Il-punt ta’ tmiem primarju tas-sigurtà (noninferjorità) u effikaċja (superjorità) kien punt ta’ tmiem kompost magħmul mill-ħin għall-ewwel okkorrenza ta’ kwalunkwe wieħed mill- avvenimenti CV avversi li ġejjin (MACE): mewta CV, infart mijokardijaku mhux fatali, jew puplesija iskemika mhux fatali.

Wara follow-up medju ta’ sentejn, il-prova ssodisfat il-punt tat-tmiem tas-sigurtà primarju tagħha u dan wera li saxagliptin ma jżidx ir-riskju kardjovaskulari f’pazjenti b’dijabete tip 2 meta mqabbel ma’ plaċebo meta miżjuda mat-terapija ta’ sfond attwali.

Ma ġiex osservat benefiċċju għal MACE jew mortalità minn kull kawża.

Tabella 7: Punti tatmiem kliniċi primarji u sekondarji skont il-grupp takura fl- istudju SAVOR*

 

Saxagliptin

Plaċebo

 

 

(N=8280)

(N=8212)

Proporzjon

 

Individwi

Rata ta’

Individwi

Rata ta’

 

b’avvenimenti

avveniment

b’avvenimenti

avveniment

ta’ periklu

Endpoint

n (%)

għal kull

n (%)

għal kull 100

(95% CI)

 

 

100 pazjent-

 

pazjent-sena

 

 

 

sena

 

 

 

Punt ta’ tmiem

3.76

3.77

1.00

kompost

(7.4)

 

(7.4)

 

(0.89, 1.12)‡,§,

primarju: MACE

 

 

 

 

#

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem

6.72

6.60

1.02

kompost

(12.8)

 

(12.6)

 

(0.94, 1.11)

sekondarju:

 

 

 

 

 

MACE plus

 

 

 

 

 

Mortalità ta’ kull

2.50

2.26

1.11

kawża

(5.1)

 

(4.6)

 

(0.96, 1.27)

* Popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata

Proporzjon tal-periklu aġġustat għall-kategorija tal-funzjoni renali tal-linja bażi u l-kategorija tar-riskju CVD tal-linja bażi.

valur-p <0.001 għal noninferjorità (abbażi ta’ HR <1.3) meta mqabbel ma’ plaċebo.

§

valur-p = 0.99 għal superjorità (abbażi ta’HR <1.0) meta mqabbel ma’ plaċebo.

 

#Avvenimenti akkumulati b’mod konsistenti maż-żmien u r-rati ta’ avvenimenti għal saxagliptin u plaċebo ma varjawx b’mod konsiderevoli maż-żmien.

Is-sinifikanza ma ġietx ittestjata.

Komponent wieħed tal-punt ta’ tmiem kompost sekondarju, rikoveru l-isptar għal kollass tal- qalb, seħħ b’rata akbar fil-grupp ta’ saxagliptin (3.5%) meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (2.8%), b’sinifikat statistiku nominali li jiffavorixxi plaċebo [HR = 1.27; (95% CI 1.07, 1.51); P = 0.007]. Fatturi klinikament relevanti ta’ riskju relattiv miżjud bil-kura ta’ saxagliptin ma setgħux jiġu identifikati b’mod definittiv. Individwi b’riskju ogħla ta’ rikoveru l-isptar għal kollass tal-qalb, irrispettivament mill-assenjazzjoni tal-kura, jistgħu jiġu identifikati b’fatturi ta’ riskju magħrufa għal kollass tal-qalb bħal storja tal-linja bażi jew funzjoni renali dgħajfa. Madankollu, individwi fuq saxagliptin bi storja ta’ kollass tal-qalb jew b’funzjoni renali dgħajfa fil-linja bażi ma kinux f’riskju miżjud meta mqabbla ma’ plaċebo għall-punti ta’ tmiem komposti primarji jew sekondarji jew il-mortalità minn kull kawża.

Punt ta’ tmiem sekondarju ieħor, il-mortalità minn kull kawża, seħħet b’rata ta’ 5.1% fil- grupp ta’ saxagliptin u 4.6% fil-grupp tal-plaċebo (ara Tabella 7). L-imwiet CV kienu bbilanċjati fil-gruppi tal-kura. Kien hemm żbilanċ numeriku f’mewt mhux CV, b’aktar avvenimenti f’saxagliptin (1.8%) milli fil-plaċebo (1.4%) [HR = 1.27; (95% CI 1.00, 1.62); P = 0.051].

A1C kien iktar baxx b’saxagliptin meta mqabbel ma’ plaċebo f’analiżi esploratorja.

Metformin

L-istudju prospettiv randomizzat (UKPDS) stabilixxa l-benefiċċju fit-tul tal-kontroll intensiv tal-glucose fid-demm f’dijabete tat-tip 2. L-analiżi tar-riżultati għal pazjenti li kellhom piż zejjed li ġew ikkurati b’metformin wara li dieta waħidha falliet wriet:

-tnaqqis sinifikanti tar-riskju assolut ta’ kwalunkwe komplikazzjoni relatata mad-dijabete fil-grupp ta’ metformin (29.8 każ/1,00 sena-pazjent) kontra dieta waħidha

(43.3 każ/1,000 sena pazjent), p=0.0023, u kontra il-gruppi kombinati b’sulphonylurea u monoterapija b’insulina (40.1 każ/1,000 sena-pazjent), p=0.0034;

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe mewt relatata mad-dijabete: metformin

7.5każ/1,000 sena-pazjent, dieta waħidha 12.7 każ/1,000 sena pazjent, p=0.017;

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ kwalunkwe mewt relatata mad-dijabete: metformin

13.5każ/1,000 sena-pazjent kontra dieta waħidha 20.6 każ/1,000 sena-pazjent, (p=0.011), u kontra l-gruppi kombinati ma’ sulphonylurea u monoterapija b’insulina 18.9 każ/1,000 sena pazjent (p=0.021);

-tnaqqis sinifikanti fir-riskju assolut ta’ infart mijokardijaku: metformin 11-

il każ/1,000 sena-pazjent, dieta waħidha 18-il każ/1,000 sena-pazjent, (p=0.01).

Popolazzjoni anzjana

Fis-subgruppi tal-istudju SAVOR fuq persuni li għandhom aktar minn 65 sena u persuni li għandhom aktar minn 75 sena, l-effikaċja u s-sigurtà kienu konsistenti mal-popolazzjoni tal- istudju ġenerali.

GENERATION kien studju ta’ kontroll gliċemiku ta’ 52 ġimgħa fuq 720 pazjent anzjan, bl- età medja kienet 72.6 sena; 433 individwu (60.1%) kellhom <75 sena, u 287 individwu (39.9%) kellhom ≥75 sena. Il-punt ta’ tmiem primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li laħqu HbA1c <7% mingħajr ipogliċemija kkonfermata jew severa. Jidher li ma kien hemm ebda differenza f’dawk li wieġbu perċentwali: 37.9% (saxagliptin) u 38.2% (glimepiride) laħqu l- punt ta’ tmiem primarju. Proporzjon iżgħar ta’ pazjenti fil-grupp saxagliptin (44.7%) meta mqabbel mal-grupp glimepiride (54.7%) laħaq mira ta’ HbA1c ta’ 7.0%. Proporzjon iżgħar ta’ pazjenti fil-grupp ta’ saxagliptin (1.1%) meta mqabbel mal-grupp ta’ glimepiride (15.3%), esperjenza avveniment ipogliċemiku ikkonfermat jew sever.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal- istudji b’Komboglyze f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fid-dijabete mellitus tat-tip 2 (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Ir-riżultati ta’ studji ta’ bijoekwivalenza f’individwi b’saħħithom wrew li l-pilloli kombinati Komboglyze huma bijoekwivalenti għall-għotja flimkien tad-dożi korrispondenti ta’ saxagliptin u metformin hydrochloride bħala pilloli individwali.

Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirriflettu il-karatteristiċi farmakokinetiċi tas-sustanzi attivi individwali ta’ Komboglyze.

Saxagliptin

Il-farmakokinetika ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu kienu simili f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’dijabete tat-tip 2.

Assorbiment

Saxagliptin jiġi assorbit malajr wara li jingħata mill-ħalq fi stat sajjem, b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu jintlaħqu wara 2 u 4 sigħat (Tmax), rispettivament. Il-valuri Cmax u AUC ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu żdiedu b’mod proporzjonali maż-żieda fid-doża ta’ saxagliptin, u din il-proporzjonalità dehret sa dożi li laħqu l-400 mg. Wara doża orali waħidha ta’ 5 mg ta’ saxagliptin lill-individwi b’saħħithom, il-medja tal-valuri tal-AUC fil-plażma ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu kienu 78 ng h/mL u 214 ng h/mL, rispettivament. Il-valuri ta’ Cmax korrispondenti fil- plażma kienu 24 ng/mL u 47 ng/mL, rispettivament. Il-ko-effiċjenti bejn l-individwi tal- varjazzjoni tas-Cmax u l-AUC għal saxagliptin kienu anqas minn 12%.

L-inibizzjoni tal-attività ta’ DPP4 fil-plażma minn saxagliptin għal mill-anqas 24 siegħa wara l-għotja mill-ħalq ta’ saxagliptin hija minħabba l-potenza għolja, affinità għolja, u siti attivi estensivi fejn jeħel.

Interazzjoni mal-ikel

L-ikel kellu effetti relattivament modesti fuq il-farmakokinetika ta’ saxagliptin f’individwi b’saħħithom. L-għotja mal-ikel (ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam) ma kkawżat l-ebda tibdil

fis-Cmax ta’ saxagliptin u żieda ta’ 27% fl-AUC meta mqabbel mal-istat sajjem. Il-ħin biex saxagliptin jilħaq Cmax (Tmax) kien imtawwal b’madwar 0.5 sigħat mal-ikel meta mqabbel mal-

istat sajjem. Dawn il-bidliet ma kienux meqjusa li għandhom rilevanza klinika.

Distribuzzjoni

It-twaħħil ta’ saxagliptin u tal-metabolu ewlieni tiegħu mal-proteini in vitro fis-serum tal- bniedem huwa negliġibbli. Għalhekk, tibdil tal-livelli tal-proteini fid-demm f’sitwazzjonijiet ta’ mard (eż indeboliment renali jew epatiku) mhumhiex mistennija li jibdlu d-dispożizzjoni ta’ saxagliptin.

Bijotrasformazzjoni

Il-bijotrasformazzjoni ta’ saxagliptin huwa medjat fil-parti l-kbira permezz ta’ ċitokromju P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Il-metabolu ewlieni ta’ saxagliptin huwa wkoll inibitur ta’ DPP4 kompetittiv riversibbli silettiv li għandu nofs il-qawwa ta’ saxagliptin.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-valuri tal-half-life (t1/2 ) terminali fil-plażma għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu huma 2.5 sigħat u 3.1 sigħat rispettivament, u l-medja tal-valur t1/2 għall-inibizzjoni ta’ DPP4 fil-plażma kienet 26.9 sigħat. Saxagliptin jitneħħa mill-kliewi kif ukoll mill-fwied.

Wara doża waħda ta’ 50 mg ta’ 14C-saxagliptin, 24%, 36%, u 75% tad-doża kienet imneħħija

fl-awrina bħala saxagliptin, il-metabolu ewlieni tiegħu, u r-radjuattività totali rispettivament. Il-medja tat-tneħħija ta’ saxagliptin mill-kliewi (~230 mL/min) kienet akbar mill-medja stmata għar-rata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli (~120 mL/min), li tindika li hemm xi forma ta’ tneħħija renali attiva. Għall-metabolu ewlieni, il-valuri tat-tneħħija renali kienet taqbel mar- rata ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli. Total ta’ 22% tar-radjuattività mogħtija kienet irkuprata mill-ippurgar li tirrapreżenta frazzjoni tad-doża ta’ saxagliptin li toħroġ mal-bajl u/jew tgħaddi mingħajr ma tiġi assorbita mill-imsaren.

Linearità

Is-Cmax u l-AUC ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu żdiedu b’mod proporzjonali mad- doża ta’ saxagliptin. La saxagliptin u lanqas il-metabolu ewlieni tiegħu ma dehru li akkumulaw b’dożi ripetuti mogħtija darba kuljum bi kwalunkwe livell ta’ doża. Ma deherx li kien hemm dipendenza bejn id-doża u l-ħin fit-tneħħija ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu tul l-14-il jum b’dożaġġi ta’ saxagliptin mogħtija darba kuljum b’medda ta’ doża bejn 25 mg sa 400 mg.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment renali

Studju b’doża waħda, open-label sar biex jevalwa l-farmakokinetika ta’ doża orali ta’ 10 mg saxagliptin f’individwi bi gradi varji ta’ indeboliment renali kroniku mqabbla ma’ individwi b’funzjoni renali normali. F’individwi b’indeboliment renali ħafif (> 50 sa ≤ 80 mL/min), moderat (≥ 30 sa ≤ 50 mL/min), jew sever (19-30 mL/min) l-esponimenti għal saxagliptin kienu 1.2-, 1.4- u 2.1-il darba ogħla, rispettivament, u l-esponimenti għall-BMS-510849 kienu 1.7-, 2.9-, u 4.5-il darba ogħla, rispettivament, minn dawk li dehru f’individwi b’funzjoni renali normali (> 80 mL/min).

Indeboliment epatiku

F’individwi b’indeboliment epatiku ħafif (Klassi Chlid-Pugh A), moderat (Klassi Child-Pugh B), jew sever (Klassi Child-Pugh C) l-esponimenti għal saxagliptin kienu 1.1-, 1.4- u

1.8-il darba ogħla, rispettivament, u l-esponimenti għall-BMS-510849 kienu 22%, 7%, u 33% aktar baxxi, rispettivament, minn dawk li dehru f’individwi b’saħħithom.

Anzjani (≥ 65 sena)

Pazjenti anzjani (65-80 sena) kellhom madwar 60% AUC ta’ saxagliptin ogħla minn pazjenti iżgħar (18-40 sena). Dan mhux meqjus klinikament rilevanti, u għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ tibdil tad-doża ta’ dan il-prodott mediċinali fuq bażi tal-età biss.

Metformin

Assorbiment

Wara doża orali ta’ metformin, tmax jintlaħaq f’2.5 sigħat. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ pillola ta’ 500 mg hija madwar 50-60% f’individwi b’saħħithom. Wara doża orali, il-frazzjoni li kienet irkuprata mill-ippurgar kienet 20-30%.

Wara għotja orali, l-assorbiment ta’ metformin jilħaq stat ta’ saturazzjoni u ma jkunx komplet. Huwa meqjus li l-farmakokinetika tal-assorbiment ta’ metformin mhuwiex linejari. Bid-dożi u dożaġġi ta’ metformin li jintużaw is-soltu, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss jintlaħqu fi żmien 24-48 h u huma ġeneralment anqas minn 1 µg/mL. Fi provi kliniċi kontrollati, l-ogħla livelli ta’ metformin fil-plażma (Cmax) ma qabżux l-4 µg/mL, anki bl-ogħla dożi.

Interazzjoni mal-ikel

L-ikel inaqqas il-grad u jittardja bi ftit l-assorbiment ta’metformin. Wara l-għotja ta’ doża ta’ 850 mg, deher li l-quċċata tal-konċentrazzjoni fil-plażma tbaxxiet b’40%, l-AUC tbaxxiet b’25% u l-ħin biex tintlaħaq il-quċċata tal-konċentrazzjoni fil-plażma kienet ittardjata

b’35 min. Ir-rilevanza klinika ta’ dan it-tnaqqis mhux magħrufa.

Distribuzzjoni

It-twaħħil mal-proteini fil-plażma huwa ftit li xejn. Metformin jidħol fl-eritroċiti. Il-quċċata fid-demm hija aktar baxxa mill-quċċata fil-plażma u tidher kważi fl-istess ħin. Iċ-ċelluli l- ħomor tad-demm x’aktarx jirrappreżentaw kompartiment sekondarju ta’ distribuzzjoni. Il- medja ta’ Vd kienet f’medda ta’ bejn 63-276 L.

Bijotrasformazzjoni

Metformin jitneħħa mingħajr ma jiġi mibdul fl-awrina. Ma ġewx identifikati metaboliti fil- bnedmin.

Eliminazzjoni

It-tneħħija ta’ metformin mill-kliewi hija > 400 mL/min, li tindika li metformin jitneħħa b’filtrazzjoni mill-glomeruli u sekrezzjoni mit-tubi. Wara doża orali, il-half-life terminali apparenti tal-eliminazzjoni hija madwar 6.5 sigħat. Meta l-funzjoni renali tkun indebolita, it- tneħħija renali tonqos b’mod proporzjonali ma’ dik tal-krejatinina u għalhekk il-half-life tal- eliminazzjoni tittawwal, u twassal għall-livelli ogħla ta’ metformin fil-plażma.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għotja ta’ saxagliptin u metformin

Studju ta’ 3-xhur fil-klieb u studji dwar l-iżvilupp tal-embriju-fetu fil-firien u fniek saru bit- taħlita ta’ saxagliptin ma’ metformin.

L-għotja ta’ saxagliptin ma’ metformin, lill-firien u fniek waqt it-tqala waqt il-perijodu tal- organoġenesi, la kkawżat il-mewt tal-embrijun u l-anqas kienet teratoġenika fl-ebda speċi meta kienu eżaminati b’dożi li jagħtu esponimenti sistemiċi (AUC) sa’ 100 u 10 darbiet l- ogħla doża rakkomandata fil-bniedem (RHD; 5mg saxagliptin u 2000 mg metformin), rispettivament, fil-firien; u 249 u 1.1-il darba l-RHD fil-fniek. Fil-firien, tossiċità minuri fl- iżvilupp kienet limitata għal każijiet ta’ ritardar fl-ossifikazzjoni (“wavy ribs”); tossiċità relatata mal-omm kienet limitata għall-tnaqqis fil-piż ta’ 5-6% fuq il-kors tat-tqala minn jum 13 sa 18, u tnaqqis relatat fil-konsum tal-ikel. Fil-fniek, l-għotja f’daqqa f’ħafna ommijiet ma kienetx tollerata sew, wasslet għall-mewt, dgħjufija jew abort. Madankollu, fost l-ommijiet li baqgħu ħajjin b’wild li seta’jiġi evalwat, tossiċità fl-omm kienet limitata għal tnaqqis żgħir fil-piż tal-ġisem fuq il-kors tat-tqala minn jum 21 sa jum 29; u it-tossiċità tal-iżvilupp f’dawn il-wild kienet limitata għall-tnaqqis fil-piż ta’ 7% u frekwenza baxxa ta’ ritardar fl- ossifikazzjoni tal-ħyoid tal-fetu.

Studju ta’ 3-xhur fil-kelb sar b’saxagliptin flimkien ma’ metformin. Ma dehritx tossiċità bit- taħlita b’esponiment ta’ AUC ta’ 68 u 1.5-il darba l-RHDs għal saxagliptin u metformin, rispettivament.

Ma sarux studji fl-annimali bil-kombinazzjoni tal-prodotti f’Komboglyze sabiex tiġi evalwata l-karċinoġenesi, mutaġenesi, jew tfixkil tal-fertilità. Id-dejta li jmiss hija bbażata fuq is-sejbiet minn studji ta’ saxagliptin u metformin b’mod individwali.

Saxagliptin

F’xadini ċinomolgus saxagliptin ikkawża feriti tal-ġilda riversibbli (qxur, ulċeri jew nekrożi) fit-truf (denb, swaba, skrotu u/jew imnieħer) b’dożi ≥ 3 mg/kg/jum. Il-livell fejn ma kienx hemm effett (NOEL) għall-feriti huwa darba u darbtejn l-esponiment ta’ saxagliptin fil- bniedem u l-metabolu ewlieni tiegħu rispettivament, bid-doża rakkomandata fil-bniedem (RHD) ta’ 5 mg/jum.

Ir-rilevanza klinika tal-feriti fil-ġilda mhux magħrufa, iżda, korrelazzjonijiet kliniċi tal-feriti fil-ġilda fix-xadini ma dehrux waqt provi kliniċi ta’ saxagliptin fil-bniedem.

Sejbiet minimi ta’ iperplażija tal-limfojd li ma tavvanzax relatata mas-sistema immunitarja fil-milza, nodi tal-limfa u mudullun tal-għadam mingħajr konsegwenzi avversi kienu rrappurtati fl-ispeċi kollha eżaminati u b’esponimenti minn 7 darbiet l-RHD.

Saxagliptin ikkawża tossiċità gastrointestinali fil-klieb, inkluż ippurgar bid-demm/ mukuż u enetropatija b’dożi ogħla b’NOEL 4 darbiet u darbtejn l-esponiment ta’ saxagliptin u l- metabolu ewlieni tiegħu fil-bniedem, rispettivament, b’RHD.

Saxagliptin ma kienx ġenotossiku fil-medda ta’ studji konvenzjonali in vitro u in vivo. Ma deherx potenzjal kanċeroġenu f’essejs dwar kanċeroġeniċità ta’ sentejn bil-ġrieden u firien.

L-effetti fuq il-fertilità dehru fil-firien maskili u femminili b’dożi għoljin li kkawżaw sinjali ċari ta’ tossiċità. Saxagliptin ma kienx teratoġeniku b’ebda doża evalwata fil-firien u fniek. B’dożi għoljin fil-firien, saxagliptin ikkawża tnaqqis fl-ossifikazzjoni (ittardjar fl-iżvilupp) tal-pelvis tal-fetu u tnaqqis tal-piż tal-fetu (fil-preżenza ta’ tossiċità fl-omm), b’NOEL ta’ 303 u 30 darba l-esponiment ta’ saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu fil-bniedem, rispettivament, b’RHD. Fil-fniek, l-effetti ta’ saxagliptin kienu limitati għal bidliet minuri fl- għadam li dehru biss b’dożi li kienu tossiċi għall-omm (NOEL 158 u 224-il darba l- esponiment għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu fil-bniedem, rispettivament b’RHD). Fi studju ta’ żvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, saxagliptin ikkawża tnaqqis tal-piz tal- ġeru b’dożi li kienu tossiċi għall-omm, b’NOEL ta’ 488 u 45 darba l-esponiment għal saxagliptin u l-metabolu ewlieni tiegħu fil-bniedem, rispettivament b’RHD. L-effett fuq il- piżijiet tal-wild kienu eżaminati sa’ jum 92 u 120 wara t-twelid fil-firien femminili u maskili, rispettivament.

Metformin

Dejta ta’ qabel l-użu kliniku għal metformin magħmula fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, ma turi l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Povidone K30

Magnesium stearate

Kisja tar-rita:

Polyvinyl alcohol

Macrogol 3350

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide yellow (E172)

Linka tat-timbru:

Shellac

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 25 C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja Alu/alu.

Daqs ta’ pakketti ta’ 14, 28, 56 u 60 pilloli miksijin b’rita ġo folji mhux imtaqbin.

Pakketti multipli li jkun fihom 112 (2 pakketti ta` 56) u 196 (7 pakketti ta` 28) pilloli miksijin b’rita ġo folji mhux imtaqqbin.

60x1 pilloli miksijin b’rita ġo folji imtaqqbin ta’ doża waħda. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

L-Isvezja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/731/007

EU/1/11/731/008

EU/1/11/731/009

EU/1/11/731/010

EU/1/11/731/011

EU/1/11/731/012

EU/1/11/731/014

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL- AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 24 ta’ Novembru 2011

Data tal-aħħar tiġdid: 15 ta’ Lulju 2016

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati