Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kyntheum (brodalumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AC12

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaKyntheum
Kodiċi ATCL04AC12
Sustanzabrodalumab
ManifatturLEO Pharma A/S

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Kyntheum 210 mg Soluzzjoni għall-injezzjoni ġo siringa mimlija għal-lest

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest fiha 210 mg brodalumab f’1.5 ml soluzzjoni. 1 ml ta’ soluzzjoni fih 140 mg brodalumab.

Brodalumab hu antikorp monoklonali uman rikombinanti prodott fiċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Is-soluzzjoni hi minn ċara sa ftit opalexxenti, minn bla kulur sa ftit safra, u ħielsa mill-frak.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kyntheum huwa indikat għall-kura ta’ psorjasi tal-plakka minn moderata sa severa f’pazjenti adulti li huma kandidati għal terapija sistemika.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kyntheum hu intenzjonat għall-użu taħt il-gwida u s-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fid-dijanjosi u l-kura ta’ psorjasi.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija ta’ 210 mg mogħtija permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda f’ġimgħat 0, 1, u 2, segwiti minn 210 mg kull ġimagħtejn.

Għandu jitqies it-twaqqif tat-trattament f’pazjenti li ma wrew l-ebda rispons wara 12 sa 16 ġimgħa ta’ trattament. Xi wħud mill-pazjenti b’rispons parzjali fil-bidu jistgħu sussegwentement imorru għall- aħjar bit-tkomplija tat-trattament għal aktar minn 16 ġimgħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani (li għandhom 65 sena jew iżjed)

L-ebda aġġustament fid-doża mhu rakkomandat f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

Kyntheum ma ġiex studjat f’dawn il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti. Ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar id-doża.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kyntheum fi tfal u adolexxenti li għandhom inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kyntheum jingħata permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda. Kull siringa mimlija għal-lest hi biex tintuża darba biss. Kyntheum m’għandux jiġi injettat f’żoni fejn il-ġilda tkun sensittiva, imbenġla, ħamra, iebsa, ħoxna, bil-qxur, jew affettwata mill-psorjasi. Is-siringa mimlija għal-lest m’għandhiex tiċċaqlaq bis-saħħa.

Wara taħriġ xieraq fit-teknika ta’ injezzjoni taħt il-ġilda, il-pazjenti jistgħu jinjettaw Kyntheum lilhom infushom meta dan jiġi kkunsidrat li hu adattat minn tabib. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jinjettaw l-ammont sħiħ ta’ Kyntheum skont l-istruzzjonijiet ipprovduti fil-fuljett ta’ tagħrif. Istruzzjonijiet komprensivi għall-għoti jingħataw fil-fuljett ta’ tagħrif.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Marda attiva ta’ Crohn.

Infezzjonijiet attivi importanti klinikament attivi (eż. tuberkolożi attiva, ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Traċċabilità

Sabiex tittejjeb it-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott mogħti, għandhom jiġu rreġistrati b’mod ċar.

Marda ta’ Crohn

Hemm dejta limitata f’pazjenti bi storja medika tal-marda ta’ Crohn. Għandu jkun hemm kawtela meta tingħata riċetta għal Kyntheum lil pazjenti bi storja medika tal-marda ta’ Crohn. Pazjenti bi storja medika tal-marda ta’ Crohn għandhom jiġu segwiti għal sinjali u sintomi ta’ marda attiva ta’ Crohn. Jekk il-pazjenti jiżviluppaw marda attiva ta’ Crohn, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Formazzjoni ta’ ħsieb u mġiba biex jitwettaq suwiċidju

Ħsibijiet u mġiba biex jitwettaq suwiċidju, li jinkludu suwiċidju li fil-fatt ikun twettaq, ġew irrappurtati f’pazjenti kkurati b’Kyntheum. Il-maġġoranza ta’ pazjenti bi mġiba suwiċidali kellhom storja medika ta’ depressjoni u/jew ħsibijiet u jew imġiba ta’ suwiċidju. Assoċjazzjoni kawżali bejn il-kura b’Kyntheum u riskju miżjud ta’ ħsibijiet u mġiba suwiċidali ma ġietx stabbilita.

Ir-riskju u l-benefiċċju tal-kura b’Kyntheum għandhom jintiżnu b’attenzjoni għal pazjenti bi storja medika ta’ depressjoni u/jew ħsibijiet jew imġiba ta’ suwiċidju, jew għal pazjenti li jiżviluppaw sintomi bħal dawn. Pazjenti, persuni li jieħdu ħsieb il-pazjent, u l-familji għandhom jiġu avżati dwar il-ħtieġa biex joqogħdu attenti għall-iżvilupp jew l-aggravament ta’ depressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju, ansjetà, jew bidliet oħrajn fil-burdata, u dawn għandhom jikkuntattjaw il-professjonist tas-saħħa tagħhom jekk iseħħu avvenimenti bħal dawn. Jekk pazjent isofri minn sintomi ġodda jew li jiggravaw ta’ dipressjoni u/jew jiġu identifikati ħsibijiet ta’ suwiċidju jew imġiba suwiċidali, huwa rrakkomandat li twaqqaf il-kura b’Kyntheum.

Infezzjonijiet

Kyntheum jista’ jżid ir-riskju ta’ infezzjonijiet.

Matul il-perjodu tal-prova klinika kkontrollata bi plaċebo li dam 12-ġimgħa f’pazjenti bi psorjasi, ġew osservati infezzjonijiet serji f’0.5% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Kyntheum (ara sezzjoni 4.8).

Wieħed għandu joqgħod attent meta jiġi kkunsidrat l-użu ta’ Kyntheum f’pazjenti b’infezzjoni kronika jew storja medika ta’ infezzjoni rikorrenti. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex ifittxu parir mediku jekk iseħħu sinjali jew sintomi li jindikaw infezzjoni. Jekk pazjent jiżviluppa infezzjoni serja, il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib, u Kyntheum m’għandux jingħata sakemm l-infezzjoni tfieq.

L-ebda każijiet ta’ tuberkulożi attiva ma ġew irrappurtati mill-provi kliniċi. Madankollu, Kyntheum m’għandux jingħata lil pazjenti b’tuberkulożi attiva. Terapija kontra t-tuberkulożi għandha tiġi kkunsidrata qabel jinbeda Kyntheum f’pazjenti b’tuberkulożi moħbija.

Tnaqqis fl-għadd assolut tan-newtrofili

Matul il-perjodu ta’ prova ta’ 12-il ġimgħa, ikkontrollat bi plaċebo, f’pazjenti bi psorjasi, ġie osservat tnaqqis fl-għadd assolut tan-newtrofili (ANC, absolute neutrophil count) f’5.6% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Kyntheum, li kien ġeneralment temporanju u riversibbli. Grad 3 u 4 ġie osservat okkażjonalment. L-ebda wieħed mit-tnaqqis ta’ Grad 3 jew 4 fl-ANC f’pazjenti bil-psorjasi ma kien assoċjat ma’ infezzjoni serja (ara wkoll sezzjoni 4.8).

Tilqim

Hu rakkomandat li l-pazjenti jingħataw it-tilqim kollu b’konformità mal-linji gwida lokali tat-tilqim qabel ma’ tinbeda t-terapija b’Kyntheum. Tilqim ħaj m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ Kyntheum (ara sezzjoni 4.5). M’hemmx informazzjoni disponibbli dwar ir-rispons għal tilqim ħaj jew ir-riskju ta’ infezzjoni, jew it-trasmissjoni ta’ infezzjoni wara l-għoti ta’ tilqim ħaj f’pazjenti li jkunu qed jirċievu Kyntheum.

Tilqim ta’ tfal żgħar

It-tilqim ta’ tfal żgħar b’tilqim ħaj wara esponiment għal Kyntheum fit-tielet trimestru, għandu jiġi diskuss ma’ tabib (ara wkoll sezzjoni 4.6).

Terapija immunosoppressiva mogħtija fl-istess ħin

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Kyntheum mogħti flimkien ma’ immunosoppressanti, li jinkludu bijoloġiċi jew fototerapija, ma ġewx evalwati.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tilqim ħaj m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ Kyntheum (ara sezzjoni 4.4).

Il-formazzjoni ta’ enzimi ta’ CYP450 tista’ tinbidel minn żieda fil-livelli ta’ ċerti cytokines (eż. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) matul infjammazzjoni kronika. Għalkemm rwol għal interleukin (IL)-17A u IL-17RA fir-regolazzjoni tal-enzimi CYP450 ma ġiex irrappurtat, l-effett ta’ brodalumab fuq l-attività ta’ CYP3A4/3A5 ġie evalwat fi studju ta’ interazzjoni fil-mard u bejn mediċina u oħra.

F’pazjenti bi psorjasi tal-plakka minn moderata sa severa, doża waħda taħt il-ġilda ta’ 210 mg ta’ brodalumab, żiedet l-esponiment ta’ midazolam, substrat ta’ CYP3A4/3A5, b’24%. Ibbażat fuq l- ammont tal-bidla fl-esponiment ta’ midazolam, l-ebda aġġustament fid-doża ta’ substrati ta’ CYP3A4/3A5 mhu meħtieġ meta jingħata flimkien ma’ Kyntheum.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament u sa 12-ġimgħa wara it-trattament.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ brodalumab f’nisa tqal.

Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3).

Hu magħruf li IgG2 uman jaqsam mill-plaċenta, u brodalumab hu IgG2 uman. Għalhekk, brodalumab għandu l-potenzjal li jiġi trasmess mill-omm għall-fetu li jkun qed jiżviluppa. Bћala prekawzjoni hu preferribli li ma jintuzax Kyntheum waqt it-tqala.

Billi l-metaboliżmu ta’ brodalumab mhuwiex magħruf fit-trabi, il-benefiċċju u r-riskju għall-esponiment tat-tarbija għal tilqim ħaj wara esponiment għal Kyntheum fit-tielet trimestru, għandu jiġi diskuss ma’ tabib.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk brodalumab jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Brodalumab hu antikorp monoklonali u hu mistenni li jkun preżenti fl-ewwel ħalib u f’livelli baxxi wara.

Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Kyntheum, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta dwar l-effett ta’ brodalumab fuq il-fertilità fil-bniedem. Studji fl-annimali ma wrew l-ebda effetti fuq l-organi riproduttivi tal-irġiel u n-nisa u fuq l-għadd, il-motilità u l-morfoloġija tal-isperma (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Kyntheum m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-aktar mod komuni fil-pazjenti kollha kkurati b’Kyntheum kienu artralġja (4.6%), uġigħ ta’ ras (4.3%), għeja (2.6%), dijarea (2.2%), u wġigħ orofarinġeali (2.1%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi minn provi kliniċi (Tabella 1) huma elenkati skont il-klassifika tas-sistema tal-organi (SOC) MedDRA. F’kull SOC, ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati skont il-frekwenza, bl-aktar reazzjonijiet frekwenti elenkati l-ewwel. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel. Ukoll, il-kategorija ta’ frekwenza korrispondenti għal kull reazzjoni avversa, hi bbażata fuq il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000) u rari ħafna (<1/10,000).

Tabella 1: Lista ta’ reazzjonijiet avversi fil-provi kliniċi

Sistema tal-Klassifika

Frekwenza

Reazzjoni Avversa

tal-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni

Influwenza

 

 

Infezzjonijiet b’tinea (li jinkludu tinea pedis,

 

 

tinea versicolor, tinea cruris)

 

 

 

 

Mhux komuni

Infezzjonijiet b’candida (li jinkludu

 

 

infezzjonijiet orali, ġenitali, u esofageali)

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni

Newtropenija

limfatika

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Konġuntivite

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Uġigħ orofarinġeali

medjastinali

 

 

Disturbi gastrointestinali

Komuni

Dijarea

 

 

Dardir

Disturbi muskolu-skeletriċi u

Komuni

Artralġja

tat-tessuti konnettivi

 

Mijalġija

Disturbi ġenerali u

Komuni

Għeja

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni (li jinkludu

jingħata

 

eritema fis-sit tal-injezzjoni, uġigħ, ħakk,

 

 

tbenġil, emorraġija)

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

Infezzjonijiet

Matul il-perjodu tal-prova kkontrollata bi plaċebo li dam 12-il ġimgħa li saret fuq pazjenti bi psorjasi tal-plakka, infezzjonijiet ġew irrappurtati f’25.4% tal-pazjenti kkurati b’Kyntheum meta mqabbla ma’ 23.4% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo. Il-maġġoranza tal-infezzjonijiet kienu jikkonsistu minn nażofarinġite, infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ respiratorju, farinġite, infezzjonijiet fil-passaġġ urinarju, bronkite, u influwenza, li ma kinux jeħtieġu t-twaqqif tal-kura. Infezzjonijiet serji seħħew f’0.5% tal-pazjenti kkurati b’Kyntheum u f’0.2% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo. Rati ogħla ta’ infezzjonijiet fungali, l-aktar infezzjonijiet mhux serji tal-ġilda u candida mukożali, kienu osservati f’pazjenti kkurati b’Kyntheum meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo, 1.8% vs 0.9%, rispettivament. Kien hemm każ serju wieħed ta’ meninġite kriptokokkali u każ wieħed serju ta’ infezzjoni coccidioidies ġew osservati fil-provi kliniċi (ara sezzjoni 4.4).

Sa Gimgħa 52, ir-rati ta’ avvenimenti aġġustati għall-esponiment (għal kull 100 sena ta’ pazjent) għal infezzjonijiet kienu ta’ 114.6 għal pazjenti kkurati b’Kyntheum u 118.1 għal pazjenti kkurati b’ustekinumab. Ir-rati ta’ avvenimenti aġġustati għall-esponiment (għal kull 100 sena ta’ pazjent) għal nfezzjonijiet serji kienu ta’ 1.3 għal pazjenti kkurati b’Kyntheum u 1.0 għal pazjenti kkurati b’ustekinumab.

Newtropenija

Matul il-perjodu ta’ 12-il ġimgħa ta’ provi kliniċi kkontrollati bi plaċebo, in-newtropenija ġiet irrappurtata f’0.8% tal-pazjenti kkurati b’Kyntheum meta mqabbla ma’ f’0.5% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo. Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi ta’ newtropenija assoċjati ma’ Kyntheum li ġew osservati, kienu ħfief, temporanji u riversibbli.

Newtropenija ta’ Grad 3 u 4 ġiet irrappurtata f’0.4% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Kyntheum meta mqabbla ma’ 0.2% tal-pazjenti li rċivew ustekinumab u ħadd mill-pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo. L-ebda infezzjonijiet serji ma ġew assoċjati ma’ newtropenija.

Immunoġeniċità

Antikorpi għal brodalumab żviluppaw fi 2.7% (122/4,461) tal-pazjenti kkurati b’Kyntheum għal sa 52 ġimgħa fil-provi kliniċi dwar il-psorjasi (0.3% ta’ dawn il-pazjenti kellhom antikorpi kontra brodalumab fil-linja bażi). Minn dawn il-pazjenti, l-ebda wieħed ma kellu antikorpi newtralizzanti.

L-ebda evidenza ta’ profil farmakokinetiku alterat, rispons kliniku, jew profil ta’ sigurtà, ma kienet assoċjata ma’ żvilupp ta’ antikorpi kontra brodalumab.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Dożi sa 700 mg ġol-vini ingħataw fil-provi kliniċi mingħajr ebda evidenza ta’ tossiċità li tillimita d-doża. F’każ ta’ doża eċċessiva, hu rakkomandat li l-pazjent jiġi mmonitorjat għal kwalunkwe sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet avversi, u kura sintomatika adattata għandha tinbeda immedjatament.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti, Inibituri ta’ interleukin, Kodiċi ATC: L04AC12

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Brodalumab hu antikorp ta’ immunoglobulina monoklonali IgG2 uman kompletament rikombinanti, li jeħel b’affinità għolja ma’ IL-17RA u jimblokka l-attivitajiet bijoloġiċi tas-cytokines proinfjammatorji IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodimer u IL-25, u dan jirriżulta fl-inibizzjoni tal-infjammazzjoni u tas-sintomi kliniċi assoċjati ma’ psorjasi. IL-17RA hi proteina espressa fuq il-wiċċ taċ-ċelluli u hu komponent meħtieġ ta’ kumplessi tar-riċetturi użati minn cytokines multipli tal-familja IL-17. Il-konċentrazzjonijiet ta’ cytokines tal-familja IL-17 ġew irrappurtati li jiżdiedu f’persuni bil-psorjasi. IL-17A, IL-17F u IL-17A/F heterodimer għandhom attivitajiet plejotropiċi, li jinkludu l-induzzjoni ta’ medjaturi proinfjammatorji bħal IL-6, GROα, u G-CSF minn ċelluli epiteljali, ċelluli endoteljali u fibroblasti li jippromwovu l-infjammazzjoni tat-tessut. L-imblukkar ta’ IL-17RA jinibixxi risponsi indotti mis-cytokines ta’ IL-17, u dan jirriżulta fin-normalizzazzjoni tal-infjammazzjoni fil-ġilda.

Effetti farmakodinamiċi

Livelli għoljin ta’ IL-17A, IL-17C u l-espressjoni tal-ġeni ta’ IL-17F jinsabu fi plakek psorjatiċi. Livelli għoljin tal-espressjoni ta’ IL-12B u IL-23A, il-ġeni għaż-żewġ sottounitajiet ta’ IL-23, attivatur upstream ta’ IL-17A u espressjoni IL-17F, jinsabu wkoll fi plakek psorjatiċi. Intwera li l-kura b’Kyntheum f’pazjenti bi psorjasi tnaqqas il-livelli ta’ IL-17A u l-markaturi tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli u l-ħxuna epidermali f’bijopsiji ta’ ġilda leżjonali, għal livelli ta’ bijopsija ta’ ġilda mhux leżjonali, sa 12-il ġimgħa wara l-kura.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Kyntheum ġiet evalwata f’4,373 pazjenti adulti bi psorjasi tal-plakka fi tliet provi kliniċi multinazzjonali, li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, ta’ fażi 3, ikkontrollati bi plaċebo (AMAGINE-1, AMAGINE-2, u AMAGINE-3). AMAGINE-2 u AMAGINE-3 kienu wkoll ikkontrollati minn komparatur attiv (ustekinumab). It-tliet provi kollha kienu jinkludu fażi ta’ induzzjoni ta’ 12-il ġimgħa, ikkontrollata bi plaċebo, b’tul ta’ żmien double-blind ta’ 52 ġimgħa, u estensjoni fit-tul open-label.

Il-pazjenti rreġistrati kienu kandidati għal terapija sistemika, li tinkludi fototerapija, u terapiji sistemiċi bijoloġiċi u mhux bijoloġiċi. Madwar 21% tal-pazjenti kellhom storja medika ta’ artrite psorjatika.

Madwar 30% tal-pazjenti fil-passat kienu rċivew mediċina bijoloġika, u 12% tal-pazjenti ma rnexxewx fuq mediċini bijoloġiċi.

Il-pazjenti kienu l-aktar irġiel (69%) u bojod (91%), b’età medja ta’ 45 sena (18 sa 86 sena). Minn dawn, 6.1% kellhom >65 sena u 0.3% kellhom >75 sena. Fil-gruppi kollha tal-kura, il-punteġġ fil-linja bażi tal-Indiċi tas-Severità tal-Erja bi Psorjasi (PASI, Psoriasis Area Severity Index) varja minn 9.4 sa 72 (medjan: 17.4) u l-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA, body surface area) involuta fil-linja bażi kienet tvarja minn 10 sa 97 (medjan: 21). Il-punteġġ statiku tal-Evalwazzjoni Globali tat-Tabib (sPGA, static Physician Global Assessment) fil-linja bażi varja minn “3 (moderat)” (58%) sa “5 (sever ħafna)” (5%).

AMAGINE-1 twettaq f’661 pazjent. Il-prova inkludiet fażi ta’ induzzjoni ta’ 12-il ġimgħa double-blind, ikkontrollata bi plaċebo, segwita minn fażi double-blind ta’ twaqqif tal-mediċina u kura mill-ġdid li damet sa 52 ġimgħa. Pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal Kyntheum, irċivew doża ta’ 210 mg jew 140 mg f’Ġimgħa 0 (jum 1), Ġimgħa 1, u Ġimgħa 2, segwita mill-istess doża kull ġimagħtejn. F’Ġimgħa 12, pazjenti li oriġinarjament intgħażlu b’mod każwali għal Kyntheum, kisbu suċċess sPGA (0 jew 1), intgħażlu b’mod każwali mill-ġdid biex jirċievu jew plaċebo jew biex ikomplu Kyntheum fid-doża tal-induzzjoni tagħhom. Pazjenti li oriġinarjament intgħażlu b’mod każwali għal plaċebo u dawk li ma ssodisfawx il-kriterji għall-għażla każwali mill-ġdid, irċivew Kyntheum 210 mg kull ġimgħatejn, bil-bidu jkun f’Ġimgħa 12. Kura mill-ġdid kienet disponibbli f’Ġimgħa 16 jew wara għal pazjenti li l-marda tagħhom reġgħet tfaċċat, u kura ta’ salvataġġ kienet disponibbli wara 12-il ġimgħa ta’ kura mill-ġdid.

AMAGINE-2 u AMAGINE-3 kienu provi identiċi kkontrollati bi plaċebo u b’ustekinumab, li twettqu fuq 1,831 u 1,881 pazjent, rispettivament. Iż-żewġ provi inkludew fażi ta’ induzzjoni ta’ 12-il ġimgħa double-blind, ikkontrollata bi plaċebo u ustekinumab, segwita minn fażi double-blind ta’ manteniment li damet sa 52 ġimgħa. Pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal Kyntheum fil-fażi ta’ induzzjoni, irċivew doża ta’ 210 mg jew 140 mg f’Ġimgħa 0 (jum 1), Ġimgħa 1, u Ġimgħa 2, segwita mill-istess doża kull ġimagħtejn. Pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali għal ustekinumab, irċivew doża ta’ 45 mg għal pazjenti li jiżnu ≤100 kg, jew 90 kg għal pazjenti li jiżnu >100 kg, f’Ġimgħat 0, 4, u 16, segwita mill-istess doża kull 12-il ġimgħa. F’Ġimgħa 12, pazjenti li oriġinarjament intgħażlu b’mod każwali għal Kyntheum, intgħażlu b’mod każwali mill-ġdid biex jirċievu jew 210 mg kull ġimagħtejn,

jew 140 mg kull ġimagħtejn, jew 140 mg kull 4 ġimgħat, jew 140 mg kull 8 ġimgħat, matul il-fażi ta’ manteniment. Pazjenti li oriġinarjament intgħażlu b’mod każwali għal plaċebo, irċivew

Kyntheum 210 mg kull ġimgħatejn, bil-bidu jkun f’Ġimgħa 12. F’Ġimgħa 12, pazjenti fil-grupp ta’ ustekinumab komplew jirċievu ustekinumab u mbagħad inqalbu għal Kyntheum 210 mg kull ġimagħtejn f’Ġimgħa 52. Kura ta’ salvataġġ kienet disponibbli f’Ġimgħa 16 jew wara għal pazjenti b’rispons inadegwat għal sPGA waħda ta’ ≥3 jew sPGA persistenti ta’ 2 fuq mill-inqas perjodu

ta’ 4 ġimgħat.

Tabella 2: Ħarsa ġenerali lejn ir-riżultati ewlenin tal-effikaċja

 

AMAGINE-1

AMAGINE-2 u AMAGINE-3

 

Plaċebo

Kyntheum

Plaċebo

Kyntheum

Ustekinumab

 

 

210 mg Q2W

 

210 mg Q2W

 

n-randomizzat

1,236

n-kompletat Ġimgħa 12

1,205

n-f’manteniment

NA

n-kompletat Ġimgħa 52

NA

 

 

 

 

 

 

PASI

 

 

 

 

 

PASI Punteġġ Linja bażi (medja±SD)

19.7±7.7

19.4±6.6

20.2±8.4

20.3±8.3

20.0±8.4

PASI 75 Ġimgħa 12 (%)

83*

86*

70*

PASI 75 Ġimgħa 52 (%)

87*

NA

 

 

 

 

 

 

sPGA (%)

 

 

 

 

 

sPGA 0 jew 1 Ġimgħa 12

76*

79*

59*

sPGA 0 jew 1 Ġimgħa 52

83*

NA

 

 

 

 

 

 

PSI

 

 

 

 

 

PSIPunteġġ Linja bażi (medja±SD)

19.0±6.7

18.9±6.7

18.8±6.9

18.7±7.0

18.8±6.9

PSIresponder Ġimgħa 12 (%)

61*

64*

54*

Q2W = kull ġimagħtejn

 

 

 

 

 

PSI = Inventarju tas-Sintomu tal-Psorjasi (Psoriasis Symptom Inventory). PSI Responder: punteġġ totali ≤8 mingħajr ebda punteġġ tal-oġġett >1; SD: devjazzjoni standard.

Imputazzjoni non-responder tintuża biex timputa data nieqsa.

Minħabba r-randomizzazzjoni mill-ġdid għal reġimens tad-doża espolorati oħrajn, n-f’manteniment ikun sostanzjalment inqas f’bosta fergħat. Il-fażi ta’ manteniment f’AMAGINE-2 u -3 ma nkludietx plaċebo. *il-valur-p vs. plaċebo korrespondenti, aġġustat għal fatturi ta’ stratifikazzjoni <0.001

Rispons PASI 75 wara ġimagħtejn varja bejn 20% u 25% fil-provi ta’ Fażi 3 meta mqabbla mal-plaċebo (0% sa 0.6%) u ustekinumab (3% sa 3.5%).

Figura 1: PASI 100 matul il-fażi ta’ induzzjoni u manteniment għal Kyntheum u ustekinumab (AMAGINE-2 u AMAGINE-3, miġbura)

N = numru ta’ pazjenti, li huma ppreżentati fil-linja bażi, Ġimgħa 12 u Ġimgħa 52 Q2W = kull ġimagħtejn

* Il-pazjenti ngħataw ustekinumab fil-fażi ta’ induzzjoni u komplew fuq ustekinumab fil-fażi ta’ manteniment ** Il-pazjenti ngħataw Kyntheum 210 mg kull ġimagħtejn fil-fażi ta’ induzzjoni u ntagħżlu b’mod każwali mill-ġdid għal Kyntheum 210 mg kull ġimagħtejn fil-fażi ta’ manteniment

NRI = Imputazzjoni ta’ dawk li ma rrispondewx

Fit-tliet provi kliniċi kollha, eżami tal-età, sess tal-persuna, razza, l-użu ta’ terapija sistemika jew fototerapija fil-passat, l-użu ta’ terapija bijoloġika, u fallimenti ta’ terapija bijoloġika, ma identifikawx differenzi fir-rispons fil-punti aħħarin ewlenin kollha [PASI 75, PASI 100, suċċess sPGA (0 jew 1),

u xejn sPGA (0)] għal Kyntheum fost dawn is-sottogruppi.

Flimkien mal-punti aħħarin primarji tal-effikaċja, ġie osservat titjib klinikament importanti fl-Indiċi tas-Severità ta’ Psorjasi fil-Qorriegħa (PSSI, Psoriasis Scalp Severity Index) f’Ġimgħa 12 (AMAGINE-1), u fl-Indiċi tas-Severità ta’ Psorjasi fid-Dwiefer (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) f’Ġimgħa 12 u 52 (AMAGINE-1,-2, u -3).

Kwalità tal-ħajja/riżultati rrappurtati mill-pazjent

Il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu punteġġ ta’ Inventarju tas-Sintomi tal-Psorjasi (Psoriasis Symptom Inventory, PSI) ta’ 0 (xejn) jew 1 (ħafif) fuq kull sintomu (ħakk, ħruq, tingiż, uġigħ, ħmura, ġilda li titqaxxar, qsim tal-ġilda u ġilda mqaxxra) f’Ġimgħa 12 qed jintwerew f’Tabella 2.

Il-perċentwali ta’ pazjenti li f’Ġimgħa 12 kisbu punteġġ DLQI (Dermatology Life Quality Index) ta’ 0 jew 1, kien ta’ 56%, 61%, 59% fil-grupp ta’ Kyntheum 210 mg, u 5%, 5%, 7% fil-grupp tal-plaċebo f’AMAGINE-1,-2 u -3, rispettivament (valur p aġġustat ta’ < 0.001) u 44% fil-gruppi ta’ ustekinumab (AMAGINE-2 u -3).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-provi b’Kyntheum f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-psorjasi tal-plakka (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Ibbażat fuq immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni, il-proporzjon stmat tal-akkumulazzjoni wara 20 ġimgħa ta’ dożaġġ hu ta’ 2.5 darbiet. F’pazjenti bi psorjasi tal-plakka minn moderata sa severa, wara għoti wieħed taħt il-ġilda ta’ Kyntheum f’doża ta’ 210 mg, il-medja tal-konċentrazzjoni massima fis-serum (Cmax) kienet 13.4 mcg/ml (devjazzjoni standard [SD] = 7.29 mcg/ml). Iż-żmien medjan għall-konċentrazzjoni massima (Tmax) kien 3.0 ijiem (medda: 2.0 sa 4.0 jiem) u l-medja tal-erja taħt il-kurva konċentrazzjoni-żmien sal-aħħar konċnetrazzjoni li setgħet titkejjel (AUClast) kienet

ta’ 111 mcg*jum/ml (SD = 64.4 mcg*jum/ml). Il-bijodisponibilità taħt il-ġilda ta’ brodalumab, stmata minn immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni, kienet ta’ 54.7% (żball standard relattiv [RSE, relative standard error] = 4.25%).

Il-parametri farmakokinetiċi osservati matul l-istat stabbli (ġimgħat 10-12) kienu: il-medja fl-istat tal-erja taħt il-kurva konċentrazzjoni-żmien matul l-intervall tad-dożaġġ (AUCtau) li kienet

ta’ 227.4 mcg*jum/ml (SD = 191.7 mcg*jum/ml) li tikkorrispondi għal konċentrazzjoni medja (Cav,ss) ta’ 16.2 mcg/ml, il-medja tas-Cmax kienet 20.9 mcg/ml (SD = 17.0 mcg/ml), u l-medja

tal-konċentrazzjoni minima fis-serum (Ctrough) f’Ġimgħa 12 kienet ta’ 9.8 mcg/ml (SD = 11.2 mcg/ml).

Distribuzzjoni

Ibbażat fuq immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni, il-medja stmata tal-volum tad-distribuzzjoni ta’ brodalumab fl-istat fiss kienet ta’ madwar 7.24 L.

Bijotrasformazzjoni

Bħala antikorp monoklonali uman IgG2, brodalumab hu mistenni li jiġi ddegradat f’peptides żgħar u amino acids permezz ta’ passaġġi kataboliċi b’mod simili għal IgG endoġenu.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti taħt il-ġilda ta’ 210 mg, brodalumab juri farmakokinetika mhux lineari, li hi tipika għal antikorp monoklonali li jgħaddi minn dispożizzjoni tal-mediċina medjata mill-mira.

It-tneħħija ta’ brodalumab tonqos ma’ żieda fid-doża, u l-esponiment jiżdied b’mod li hu aktar minn proporzjonali għad-doża. Għal żieda ta’ 3 darbiet fid-doża SC ta’ brodalumab minn 70 għal 210 mg,

is-Cmax u l-AUC0-t ta’ brodalumab fis-serum fl-istat stabbli żdiedu b’madwar 18 u 25 darba, rispettivament.

Wara għoti wieħed taħt il-ġilda ta’ brodalumab 210 mg f’pazjenti bi psorjasi tal-plakka, it-tneħħija apparenti (CL/F) hi ta’ 2.95 L/jum.

Immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni bassret li l-konċentrazzjonijiet ta’ brodalumab fis-serum niżlu taħt il-limitu ta’ kwantifikazzjoni (0.05 mcg/ml) 63 jum wara t-twaqqif tad-dożaġġ fl-istat fiss ta’ brodalumab 210 mg, mogħtija kull ġimagħtejn f’95% tal-pazjenti. Madankollu, il-konċentrazzjonijiet ta’ brodalumab taħt LLOQ (Lower Limit of Quantification, limitu aktar baxx ta’ kwantifikazzjoni) kienu assoċjati ma’ okkupanza ta’ riċettur ta’ IL-17 sa 81%.

Ibbażat fuq immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni, il-half-life stmata ta’ brodalumab kienet ta’ 10.9 jiem fl-istat fiss wara kull għoti kull ġimagħtejn ta’ doża taħt il-ġilda ta’ 210 mg.

Impatt tal-piż fuq il-farmakokinetika

Immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni indika li l-esponiment jonqos hekk kif il-piż tal-ġisem jiżdied. L-ebda aġġustament fid-doża mhu rakkomandat.

Pazjenti anzjani

Mudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni indika li l-età ma kellhiex effett fuq il-farmakokinetika ta’ brodalumab, li kien ko-bbażat fuq 259 pazjent (6%) ta’ bejn 65-74 sena u fuq 14-il pazjent (0.3%) ≥75 sena, fi ħdan popolazzjoni PK totali ta’ 4,271 pazjent bi psorjasi tal-plakka.

Indeboliment tal-kliewi jew tal-fwied

M’hemmx dejta farmakokinetika disponibbli għal pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi jew tal-fwied. It-tneħħija mill-kliewi ta’ brodalumab intatt, antikorp monoklonali IgG, hi mistennija li tkun baxxa u ta’ konsegwenza minuri. Brodalumab hu mistenni li jitneħħa l-aktar permezz ta’ kataboliżmu, u indeboliment tal-fwied mhux mistenni li jinfluwenza t-tneħħija.

Popolazzjonijiet oħrajn

Il-farmakokinetika ta’ brodalumab kienet simili bejn pazjenti Ġappuniżi u dawk mhux Ġappuniżi, bi psorjasi.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni indikat li s-sess tal-persuna ma kellux effett fuq il-farmakokinetika ta’ brodalumab.

Relazzjoni(-jiet) farmakokinetika(ċi)/farmakodinamika(ċi)

Mudell farmakokinetiku/farmakodinamiku tal-popolazzjoni, żviluppat bl-użu tad-dejta kollha disponibbli, indika li f’doża ta’ 210 mg kull ġimagħtejn, 90% tal-pazjenti kollha huma mbassra li se jżommu konċentrazzjoni minima akbar mill-valur IC90 stmat ta’ 1.51 mcg/ml. Ibbażat fuq analiżi deskrittiva esploratorja, l-ebda relazzjoni ma ġiet osservata bejn l-esponiment u l-inċidenza ta’ infezzjonijiet u infestazzjonijiet serji, infezzjonijiet b’candida, infezzjonijiet virali, u avvenimenti ta’ ħsibijiet u mġiba suwiċidali. Analiżi tar-rispons-esponiment tindika li konċentrazzjonijiet ogħla ta’ brodalumab huma relatati ma’ rispons PASI u sPGA aħjar.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ effett tossiku minn dożi ripetuti (li jinkludu punti aħħarin ta’ sigurtà farmakoloġika u evalwazzjoni ta’ punti aħħarin relatati mal-fertilità), u effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Ma twettqux studji dwar il-karċinoġeneċità bi brodalumab. Madankollu, ma kien hemm l-ebda bidliet proliferattivi f’xadini cynomolgus li ngħataw dożi ta’ brodalumab 90 mg/kg taħt il-ġilda kull ġimgħa għal 6 xhur (esponiment AUC 47 darba ogħla mill f’pazjenti umani li kienu qed jirċievu

Kyntheum 210 mg kull ġimagħtejn). Il-potenzjal mutaġeniku ta brodalumab ma ġiex evalwat; madankollu, antikorpi monoklonali mhumiex mistennija li jibdlu d-DNA jew il-kromożomi.

F’xadini cynomolgus, ma kien hemm l-ebda effetti fuq l-organi riproduttivi tal-irġiel u n-nisa u fuq l-għadd, il-motilità u l-morfoloġija tal-isperma, wara l-għoti ta’ dożi ta’ brodalumab f’livelli

sa 90 mg/kg darba kull ġimgħa għal 6 xhur (esponiment AUC sa 47 darba ogħla mill f’pazjenti umani li kienu qed jirċievu Kyntheum 210 mg kull ġimagħtejn).

F’xadini cynomolgus, ma ġew osservati l-ebda effetti fuq l-iżvilupp tal-embriju jew tal-fetu jew wara t-twelid (sal-età ta’ 6 xhur) meta doża ta’ brodalumab ingħatat tatħt il-ġilda matul it-tqala f’livelli ta’ esponiment sa 27 darba ogħla minn dawk miksuba f’pazjenti umani li kienu qed jirċievu

Kyntheum 210 mg kull ġimagħtejn ibbażat fuq l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni (AUC). Konċentrazzjonijiet fis-serum fil-frieħ tax-xadini u fil-feti tal-fniek, indikaw trasferiment konsiderevoli ta’ brodalumab mill-omm għall-fetu fit-tmiem tat-tqala.

F’xadini cynomolgus, wara l-għoti ta’ doża taħt il-ġila kull ġimgħa, ta’ brodalumab f’livelli ta’ doża sa 90 mg/kg għal 6 xhur, l-effetti relatati ma’ brodalumab kienu limitati għal reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni u infjammazzjoni mukokutanja li kienet konsistenti mal-modulazzjoni farmakoloġika tas-sorveljanza tal-ospitu għal commensal microflora. Ma kien hemm l-ebda effetti fuq immunophenotyping tad-demm periferali u l-assaġġ tar-rispons tal-antikorp dipendenti fuq ċelluli T. F’test ta’ tolleranza lokali fil-fniek, ġiet osservata edema moderata sa severa wara injezzjoni taħt il-ġilda tal-formulazzjoni li fiha brodalumab, f’konċentrazzjoni klinika ta’ 140 mg/ml.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Proline

Glutamate

Polysorbate 20

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm is-siringi mimlija għal-lest fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Kyntheum jista’ jinħażen fit-temperatura tal-kamra (sa 25°C) darba, fil-kartuna ta’ barra, għal perjodu massimu wieħed ta’ 14-il jum. Ġaladarba Kyntheum ikun tneħħa mill-friġġ u jkun laħaq it-temperatura tal-kamra (sa 25°C), din irid jew jintuża fi żmien 14-il jum jew jintrema.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

1.5ml soluzzjoni f’siringa tal-ħġieġ ta’ tip I mimlija għal-lest, b’labra 27G x ½” ta’ azzar li ma jsaddadx, miksija b’għatu tal-labra elastomeriku.

Kull pakkett fih 2 siringi mimlija għal-lest.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kyntheum hu soluzzjoni sterili għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest. Kull siringa mimlija għal-lest hi biex tintuża darba biss. L-“Istruzzjonijiet għall-Użu” għandhom jiġu kkonsultati għal istruzzjonijiet dettaljati dwar l-għoti ta’ Kyntheum.

Biex jiġi evitat skonfort fis-sit tal-injezzjoni, wieħed għandu jħalli mill-inqas 30 minuta biex is-siringa mimlija għal-lest tilħaq it-temperatura tal-kamra qabel l-injezzjoni. Is-siringa mimlija għal-lest m’għandha tissaħħan bl-ebda mod ieħor. Is-siringa mimlija għal-lest m’għandhiex tiġi mċaqalqa bis- saħħa. L-għatu griż tal-labra fuq is-siringa mimlija għal-lest m’għandux jitneħħa waqt li tlalliha tilħaq it-temperatura tal-kamra.

Kyntheum għandu jiġi eżaminat viżwalment għal frak u tibdil fil-kulur qabel l-għoti. Kyntheum hu soluzzjoni minn ċara sa ftit opalexxenti, bla kulur sa ftit isfar, bla frak. Din il-mediċina m’għandhiex tintuża jekk is-soluzzjoni tkun imċajpra jew tkun bidlet il-kulur, jew ikun fiha ċapep, biċċiet żgħar jew frak.

Is-siringa mimlija għal-lest m’għandhiex tintuża jekk tkun waqgħet fuq wiċċ iebes.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Id-Danimarka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/16/1155/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati