Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Latuda (lurasidone) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N05AE05

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaLatuda
Kodiċi ATCN05AE05
Sustanzalurasidone
ManifatturSunovion Pharmaceuticals Europe Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Latuda 18.5 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha lurasidone hydrochloride ekwivalenti għal 18.6 mg lurasidone.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Latuda 18.5 mg pilloli miksija b’rita: pilloli tondi miksija b’rita, ta’ lewn abjad sa abjad maħmuġ, ta’ 6 mm imnaqqxa b’‘LA’

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Latuda huwa indikat għall-kura ta’ skiżofrenja f’adulti li għandhom 18 il-sena u aktar.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ lurasidone hija ta’ 37 mg darba kuljum. Mhux meħtieġa titrazzjoni tad-doża tal-bidu. Huwa effettiv f’firxa ta’ dożi minn 37 sa 148 mg darba kuljum. Żieda fid-doża għandha tkun ibbażata fuq il-ġudizzju tat-tabib u r-rispons kliniku osservat. Id-doża massima ta’ kuljum m’għandhiex taqbeż 148 mg.

Pazjenti fuq dożi ogħla minn 111 mg darba kuljum li jwaqqfu l-kura tagħhom għal aktar minn 3 ijiem għandhom jerġaw jinbdew b’ 111 mg darba kuljum u titrati l-fuq sad-doża ottimali tagħhom. Għall-dożi oħra l-pazjenti jistgħu jinbdew mill-ġdid fuq id-doża preċedenti tagħhom mingħajr il-ħtieġa għal żieda fid-doża.

Pazjenti anzjani

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ għall-pazjenti anzjani b’funzjoni renali normali

(CrCl ≥ 80 ml/min) huma l-istess bħal dawk għall-adulti b’funzjoni renali normali. Madankollu, peress li pazjenti anzjani jista’ jkollhom funzjoni renali mnaqqsa, aġġustamenti fid-doża jistgħu jkunu meħtieġa skont l-istat tal-funzjoni renali tagħhom (ara "Indeboliment renali" taħt).

Dejta limitata hija disponibbli f’persuni anzjani kkurati b’dożi ogħla ta’ lurasidone. M’hemmx dejta disponibbli dwar persuni anzjani kkurati b’Latuda 148 mg. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jiġu kkurati pazjenti b’età ta’ ≥65 sena b’dożi ogħla ta’ Latuda.

Indeboliment renali

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (Tneħħija tal-Krejatinina (CrCl - Creatinine Clearance) ≥ 30 u < 50 ml/min), indeboliment renali sever (CrCL > 15 u < 30 ml/min) u pazjenti b’Marda

tal-Kliewi tal-Aħħar Stadju (ESRD - End Stage Renal Disease) (CrCl <15 ml/min), id-doża tal-bidu rrakkomandata hija ta’ 18.5 mg u d-doża massima m’għandhiex taqbeż 74 mg darba kuljum. Latuda m’għandux jintuża f’pazjenti b’ESRD sakemm il-benefiċċji potenzjali ma jkunux akbar mir-riskji potenzjali. Jekk jintuża f’ESRD, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku.

Indeboliment epatiku

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif. Aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (Child Pugh Klassi B) u indeboliment epatiku sever (Child Pugh Klassi Ċ). Id-doża tal-bidu rrakkomandata hija ta’ 18.5 mg. Id-doża massima ta’ kuljum f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat m’għandhiex taqbeż 74 mg u f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever m’għandhiex taqbeż 37 mg darba kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ lurasidone fi tfal ta’ inqas minn 18 il-sena ma ġewx determinati s’issa. Data kurrenti disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.2, iżda ma tistax issir l-ebda rakkomandazzjoni fuq il- pożoloġija.

Aġġustament fid-doża minħabba interazzjonijiet

Doża tal-bidu ta’ 18.5 mg hija rrakkomandata u d-doża massima ta’ lurasidone m’għandhiex taqbeż 74 mg darba kuljum meta flurasidone jinghata flimkien ma’ inibituri moderati ta’ CYP3A4. Flimkien ma’ indutturi ħfief u moderati ta’ CYP3A4 jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone (ara sezzjoni 4.5). Għal inibituri u indutturi qawwija ta’ CYP3A4 ara sezzjoni 4.3.

Bidla minn prodott mediċinali antipsikotiku għall-ieħor

Minħabba profili farmakodinamiċi u farmakokinetiċi differenti fost prodotti mediċinali antipsikotiċi, meta ssir il-bidla għal prodott antipsikotiku ieħor il-ħtieġa ta’ superviżjoni minn tabib hija kkunsidrata xierqa mil-lat mediku.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli miksija b’rita Latuda huma għall-użu orali, u għandhom jittieħdu darba kuljum flimkien ma’ ikla. Jekk jittieħed mingħajr ikel, huwa antiċipat li l-esponiment għal lurasidone ikun aktar baxx b’mod sinifikattiv meta mqabbel ma’ meta jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Il-pilloli Latuda għandhom jinbelgħu sħaħ, sabiex titgħatta t-togħma morra. Il-pilloli Latuda għandhom jittieħdu fl-istess ħin kuljum biex jgħinu fil-konformità.

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Għoti flimkien ma inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. boceprevir, clarithromycin, cobicistat, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole) u indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St.John’s wort (Hypericum perforatum)) (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt kura antipsikotika, titjib fil-kondizzjoni klinika tal-pazjent jista’ jieħu min ftit jiem sa xi ġimgħat. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-viċin waqt dan il-perijodu.

Ħsibijiet ta’ suwiċidju

Il-okkorrenza ta’ mġiba ta’ suwiċidju hija karatteristika ta’ mard psikotiku u f’xi każijiet ġiet irrappurtata hekk kif inbdiet jew inbidlet terapija antipsikotika. Superviżjoni mill-qrib ta’ pazjenti li għandhom riskju għoli għandha takkompanja terapija antipsikotika.

Marda ta’ Parkinson

Jekk preskritti lill-pazjenti bil-marda ta’ Parkinson, prodotti mediċinali antipsikotiċi jistgħu jaggravaw is-sintomi eżistenti tal-marda ta’ Parkinson. Għalhekk it-tobba għandhom jiżnu r-riskji kontra l-benefiċċji meta jippreskrivu Latuda lill-pazjenti bil-marda ta’ Parkinson.

Sintomi ekstrapiramidali (EPS - Extrapyramidal symptoms)

Prodotti mediċinali bi kwalitajiet antagonistiċi għar-riċetturi ta’ dopamine kienu assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi ekstrapiramidali inkluż riġidità, rogħda, wiċċ qisu maskra, distonija, nixxija ta’ bżieq mill-ħalq, qagħda mħattba u mixja mhux normali. Fi studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti adulti bi skiżofrenja kien hemm żieda fl-okkorrenza ta’ EPS wara kura b’lurasidone meta mqabbel mal-plaċebo.

Diskajneżja ttardjata

Prodotti mediċinali bi kwalitajiet antagonistiċi għar-riċetturi ta’ dopamine kienu assoċjati mal-induzzjoni ta’ diskajneżja ttardjata kkaratterizzata minn movimenti ritmiċi involuntarji, l-aktar tal-ilsien u/jew tal-wiċċ. Jekk jiġu osservati sinjali u sintomi ta’ diskajneżja ttardjata, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tal-antipsikotiċi kollha, inkluż lurasidone.

Disturbi kardjovaskulari/titwil ta’ QT

Għandha tintuża kawtela meta lurasidone jiġi preskritt f’pazjenti b’mard kardjovaskulari magħruf jew bi storja medika fil-familja ta’ titwil ta’ QT, ipokalimja, u waqt l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali oħra maħsuba li jtawlu l-intervall QT.

Aċċessjonijiet

Lurasidone għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ aċċessjonijiet jew kondizzjonijiet oħra li potenzjalment ibaxxu l-limitu biex isseħħ aċċessjoni.

Sindrome newrolettiku malinn (NMS - Neuroleptic malignant syndrome)

Sindrome Newrolettiku Malinn, ikkaratterizzat minn ipertermija, ebusija tal-muskoli, instabilità awtonomika, koxjenza mibdula u livelli elevati ta’ creatine phosphokinase fis-serum, kien irrappurtat li jseħħ b’antipsikotiċi inkluż lurasidone. Sinjali oħra jistgħu jinkludu mijoglobinurja (rabdomijolisi) u insuffiċjenza renali akuta. F’dan il-każ, l-antipsikotiċi kollha, inkluż lurasidone, għandhom jitwaqqfu.

Pazjenti anzjani bid-dimenzja

Lurasidone ma kienx studjat f’pazjenti anzjani bid-dimenzja.

Mortalità globali

F’meta-analiżi ta’ 17-il prova klinika kkontrollata, pazjenti anzjani bid-dimenzja kkurati b’antipsikotiċi atipiċi oħrajn, inkluż risperidone, aripiprazole, olanzapine, u quetiapine kellhom riskju ogħla ta’ mortalità meta mqabbel mal-plaċebo.

Inċident ċerebrovaskulari

Kienet osservata żieda ta’ madwar 3 darbiet fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari fi provi kliniċi randomised ikkontrollati bil-plaċebo fil-popolazzjoni bid-dimenzja b’xi antipsikotiċi atipiċi, inkluż risperidone, aripiprazole u olanzapine. Il-mekkaniżmu ta’ din iż-żieda fir-riskju mhux magħruf. Żieda fir-riskju ma tistax tiġi eskluża għal antipsikotiċi oħra jew għal popolazzjonijiet ta’ pazjenti oħra. Lurasidone għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti anzjani bid-dimenzja li għandhom fatturi ta’ riskju għall-puplesija.

Tromboemboliżmu fil-vini

Każijiet ta’ tromboemboliżmu fil-vini (VTE - venous thromboembolism) kienu rrappurtati bi prodotti mediċinali antipsikotiċi. Peress li pazjenti kkurati b’antipsikotiċi ta’ spiss ikollhom fatturi akkwistati

ta’ riskju għal VTE, il-fatturi possibbli kollha ta’ riskju għal VTE għandhom jiġu identifikati qabel u waqt il-kura b’lurasidone u għandhom jittieħdu miżuri ta’ prevenzjoni.

Iperprolaktinimja

Lurasidone jgħolli l-livelli ta’ prolactin minħabba antagoniżmu tar-riċetturi D2 ta’ dopamine.

Żieda fil-piż

Żieda fil-piż kienet osservata bl-użu ta’ antipsikotiċi atipiċi. Huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku tal-piż.

Ipergliċemija

Fi provi kliniċi b’lurasidone kienu rrappurtati każijiet rari ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal- glukows, eż. żieda ta’ glucose fid-demm. Monitoraġġ kliniku xieraq huwa rrakkomandat f’pazjenti dijabetiċi u f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ dijabete mellitus.

Pressjoni ortostatika baxxa/sinkope

Lurasidone jista’ jikkawża pressjoni ortostatika baxxa, forsi minħabba l-antagoniżmu tiegħu għar-riċettur α1-adrenerġiku. Monitoraġġ tas-sinjali ortostatiċi vitali għandu jiġi kkunsidrat f’pazjenti li huma vulnerabbli għall-pressjoni baxxa.

Indeboliment renali

Aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat għall-pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-funzjoni renali u f’pazjenti b’ESRD. Użu f’pazjenti b’ESRD ma ġiex investigat u għalhekk lurasidone m’għandux jintuża f’pazjenti b’ESRD sakemm il-benefiċċji potenzjali ma jkunux akbar mir-riskji potenzjali. Jekk jintuża f’pazjenti b’ESRD, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment epatiku

Aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat għall-pazjenti b’funzjoni epatika indebolita b’mod moderat u sever (Child-Pugh Klassi B u Ċ) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). .Kawtela hija rrakkomandata f’pazjenti b’funzjoni epatika indebolita b’mod sever.

Interazzjoni ma’ meraq tal-Grejpfrut

Meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitat waqt kura b’lurasidone (ara sezzjoni 4.5).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Minħabba l-effetti primarji fuq is-sistema nervuża ċentrali ta’ lurasidone, lurasidone għandu jintuża b’kawtela flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jaħdmu b’mod ċentrali u mal-alkoħol.

Kawtela hija rrakkomandata meta lurasidone jiġi preskritt ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jtawwlu l-intervall QT, eż. antiarritmiċi ta’ klassi IA (eż. quinidine, disopyramide) u antiarritmiċi ta’ klassi III (eż. amiodarone, sotalol), xi antistamini, xi antipsikotiċi oħra, u xi mediċini kontra l-malarja (eż. mefloquine).

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ meraq tal-grejpfrut ma ġiex evalwat. Meraq tal-grejpfrut jinibixxi CYP 3A4 u jista’ jżid il-konċentrazzjoni ta’ lurasidone fis-serum. Meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitat waqt kura b’lurasidone.

Potenzjal li prodotti mediċinali oħra jaffettwaw lurasidone

Lurasidone u l-metabolit attiv tiegħu ID-14283 it-tnejn jikkontribwixxu għall-effett farmakodinamiku fuq ir-riċetturi dopaminerġiċi u serotonerġiċi. Lurasidone u l-metabolit attiv tiegħu ID-14283 huma metabolizzat primarjament minn CYP3A4.

Inibituri ta’ CYP3A4

Lurasidone huwa kontraindikat flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. boceprevir, clarithromycin, cobicistat, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole) (ara sezzjoni 4.3).

L-għoti ta’ lurasidone flimkien mal-inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole wassal għal żieda ta’ 9 u 6 darbiet fl-esponiment għal lurasidone u għal metabolit attiv tiegħu, ID-14283, rispettivament.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu b’mod moderat lil CYP3A4 (eż. diltiazem, erythromycin, fluconazole, verapamil) jista’ jżid l-esponiment għal lurasidone. Inibituri moderati ta’ CYP3A4 huma stmati li jwasslu għal żieda ta’ 2-5 darbiet fl-esponiment għal sottostrati ta’ CYP3A4.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ diltiazem (formulazzjoni ta’ rilaxx bil-mod), inibitur moderat ta’ CYP3A4, wassal għal żieda ta’ 2.2 u 2.4 darbiet fl-esponiment għal lurasidone u ID-14283, rispettivament (ara sezzjoni 4.2). L-użu ta’ formulazzjoni ta’ rilaxx immedjat ta’ diltiazem jista’ jwassal għal żieda akbar fl-esponiment għal lurasidone.

Indutturi ta’ CYP3A4

Lurasidone huwa kontraindikat flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St John’s wort (Hypericum perforatum)) (ara sezzjoni 4.3).

L-għoti ta’ lurasidone flimkien mal-induttur qawwi ta’ CYP3A4, rifampicin, wassal għal tnaqqis ta’ 6 darbiet fl-esponiment għal lurasidone.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ indutturi ħfief (eż. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednisone, rufinamide) jew moderati (eż. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin) ta’ CYP3A4 huwa mistenni li jwassal għal tnaqqis ta’ <darbtejn fl-esponiment għal lurasidone waqt l-għoti flimkien u sa ġimagħtejn wara t-twaqqif ta’ indutturi ħfief jew moderati ta’ CYP3A4.

Meta lurasidone jingħata flimkien ma’ indutturi ħfief jew moderati ta’ CYP3A4, l-effikaċja ta’ lurasidone teħtieġ li tiġi mmonitorjata b’attenzjoni u għandu mnejn ikun meħtieġ aġġustament fid-doża.

Trasportaturi

Lurasidone huwa sottostrat ta’ P-gp u BCRP in vitro u r-rilevanza ta’ dan in vivo mhix ċara. L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ inibituri ta’ P-gp u BCRP jista’ jżid l-esponiment għal lurasidone.

Potenzjal li lurasidone jaffettwa prodotti mediċinali oħra

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ midazolam, sottostrat sensittiv ta’ CYP3A4, wassal għal żieda ta’ < 1.5 darbiet fl-esponiment għal midazolam. Huwa rrakkomandat monitoraġġ meta lurasidone u sottostrati ta’ CYP3A4 magħrufa li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (eż. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil jew ergot alkaloids [ergotamine, dihydroergotamine]) jingħataw flimkien.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ digoxin (sottostrat ta’ P-gp) ma żiedx l-esponiment għal digoxin u żied Cmax bi ftit biss (1.3 darbiet) u għalhekk, huwa meqjus li lurasidone jista’ jingħata flimkien ma’ digoxin. Lurasidone huwa inibitur in vitro ta’ trasportatur tal-effluss P-gp u r-relevanza klinika

tal- inibizzjoni intestinali ta’ P-gp ma tistax tiġi eskluża.

Amministrazzjoni konkomitanti tas-sottostrat-P-gp dabigatran etexilate jista’ jirriżulta f’żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ dabigatran fil-plażma.

Lurasidone huwa inibitur in vitro ta’ trasportatur tal-effluss BCRP u r-relevanza klinika tal- inibizzjoni intestinali ta’ BCRP ma jistax jiġi eskluż. Għoti konkomitanti ta’ substrati BCRP jista’ jirriżulta f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn is-substrati.

Amministrazzjoni konkomitanti ta’ lurasidone ma’ lithium indika li lithium kellu effetti klinikament negliġibbli fuq il-farmakokinetika ta’ lurasidone, għalhekk mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone meta jingħata flimkien ma’ lithium. Lurasidone ma jaffettwax il-konċentrazzjonijiet ta’ lithium.

Studju kliniku dwar l-interazzjoni tal-mediċina li nvestiga l-effett ta’ għoti fl-istess waqt ta’ lurasidone fuq pazjenti li jieħdu kontraċettivi orali kkombinati inkluż norgestimate u ethinyl estradiol, indika li lurasidone ma kellux effetti klinikament jew statistikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika tal-livelli tal-kontraċettiv jew tal-globulina li teħel mal-ormon tas-sess (SHBG - sex hormone binding globulin). Għalhekk, lurasidone jista’ jingħata flimkien ma’ kontraċettivi orali.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għall-lurasidone m’hemmx dejta jew hemm dejta limitata (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) dwar l-użu f’nisa tqal. Studji f’annimali mhux biżżejjed biex juru xi effetti tossiċi fuq it-tqala, l-iżvilupp tal-embriju/fetu, il-ħlas u l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf. Lurasidone m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk ma jkunx hemm bżonn ċar.

Trabi tat-twelid esposti għal antipsikotiċi (inkluż lurasidone) waqt it-tielet trimestru għandhom riskju ta’ reazzjonijiet avversi inkluż sintomi ekstrapiramidali u/jew ta’ waqfien tal-mediċina li jistgħu jvarjaw fis-serjetà u fit-tul wara t-twelid. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonija, ipotonija, rogħda, ngħas, distress respiratorju, jew disturb biex jieklu. Konsegwentement, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Treddigħ

Lurasidone kien eliminat fil-ħalib tal-firien waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf jekk lurasidone jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Treddigħ f’nisa li qed jirċievu Latuda għandu jiġi kkunsidrat biss jekk il-benefiċċju potenzjali tal-kura jiġġustifika r-riskju potenzjali għat-tarbija.

Fertilità

Studji fl-annimali urew numru ta’ effetti fuq il-fertilità, fil-biċċa l-kbira relatata ma’ żieda ta’ prolactin, li mhumiex meqjusa bħala rilevanti għar-riproduzzjoni umana (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lurasidone ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija dwar it-tħaddim ta’ magni perikolużi, inklużi vetturi bil-mutur, sakemm ikunu ċerti b’mod raġonevoli li lurasidone ma jaffettwahomx b’mod negattiv (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ lurasidone kienet evalwata f’dożi ta’ 18.5 -148 mg fi studji kliniċi f’pazjenti bi skiżofrenja kkurati sa 52 ġimgħa u f’ambejnt ta’ wara t-tqegħid fis-suq. L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina komuni (ADRs - adverse drug reactions) (≥ 10%) kienu akatisja u ngħas, li sa 111 mg kuljum.

Sommarju f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - Adverse drug reactions) ibbażati fuq dejta miġbura flimkien huma murija skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont it-terminu ppreferut u huma elenkati hawn taħt. L-inċidenza ta’ ADRs irrappurtati fi provi kliniċi hija tabulata skont il- frekwenza. Huma applikati t-termini u l-frekwenzi li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1000), rari ħafna (<1 /10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1

Klassi

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza mhux

tas-Sistemi u

Ħafna

 

 

 

magħrufa

tal-Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Nażofarinġite

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

Eosinofilja

Lewkopenija****

tad-demm u

 

 

 

 

Newtropenija****

tas-sistema

 

 

 

 

Anemija****

limfatika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

 

 

Sensittività

sistema immuni

 

 

 

 

eċċessiva#

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Żieda fil-piż

Tnaqqis fl-aptit

 

 

fil-metaboliżmu u

 

 

Żieda ta’ glucose

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

fid-demm

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Insomnja

Ħmar il-lejl

 

Imġiba ta’

psikjatriċi

 

Aġitazzjoni

Katatonija

 

suwiċidju****

 

 

Ansjetà

 

 

Attakk ta’

 

 

Nuqqas ta’ sabar

 

 

paniku****

 

 

 

 

 

Disturb fl-irqad****

Disturbi

Akatisja

Parkinsoniżmu**

Letarġija

Sindrome

Konvulżjoni****

fis-sistema

Ngħas*

Sturdament

Disartrija

newrolettiku

 

nervuża

 

Distonija***

Diskajneżja

malinn (NMS

 

 

 

Diskajneżja

tardiva

- neuroleptic

 

 

 

 

 

malignant

 

 

 

 

 

syndrome)

 

Disturbi

 

 

Vista mċajpra

 

 

fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

Vertigo****

fil-widnejn u

 

 

 

 

 

fis-sistema

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Takikardija

 

Anġina****

 

 

 

 

 

Imblokk AV

 

 

 

 

 

tal-ewwel grad****

 

 

 

 

 

Bradikardija****

Disturbi vaskulari

 

 

Pressjoni għolja

 

 

 

 

 

Pressjoni baxxa

 

 

 

 

 

Pressjoni

 

 

 

 

 

ortostatika baxxa

 

 

 

 

 

Fawra

 

 

 

 

 

Żieda

 

 

 

 

 

fil-pressjoni

 

 

Klassi

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza mhux

tas-Sistemi u

Ħafna

 

 

 

magħrufa

tal-Organi

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Tqalligħ

Gass fl-istonku

 

Dijarea****

gastro-intestinali

 

Rimettar

 

 

Disfaġija****

 

 

Dispepsja

 

 

Gastrite****

 

 

Tnixxija eċċessiva

 

 

 

 

 

ta’ bżieq

 

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

 

 

Uġigħ fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-addome

 

 

 

 

 

Skumdità

 

 

 

 

 

fl-istonku

 

 

 

Disturbi fil-fwied

 

 

Żieda ta’ alanine

 

 

u fil-marrara

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

 

Għaraq eċċessiv

 

Raxx**** Ħakk****

u fit-tessuti ta’

 

 

 

 

Anġjoedima****

taħt il-ġilda

 

 

 

 

Sindrome ta’

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson

Disturbi

 

Ebusija

Ebusija tal-ġogi

Rabdomijolisi

 

muskolu-skeletriċi

 

muskolu-skeletrika

Majalġja

 

 

u tat-tessuti

 

Żieda ta’ creatine

Uġigħ fl-għonq

 

 

konnettivi

 

phosphokinase

Uġigħ ta’ dahar

 

 

 

 

fid-demm

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

Żieda ta’

Uġigħ biex

 

Insuffiċjenza

u fis-sistema

 

krejatinina

tgħaddi l-awrina

 

renali****

urinarja

 

fis-serum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kondizzjonijiet

 

 

 

 

Sindrome ta’ waqfien

ta’ waqt it-tqala,

 

 

 

 

tal-mediċina fi trabi

il-ħlas u wara

 

 

 

 

tat-twelid (ara 4.6)

l-ħlas

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Żieda ta’

 

Tkabbir

fis-sistema

 

 

prolactin

 

tas-sider****

riproduttiva u

 

 

fid-demm

 

Uġigħ fis-sider****

fis-sider

 

 

 

 

Galaktorea****

 

 

 

 

 

Disfunzjoni

 

 

 

 

 

erettili****

 

 

 

 

 

Amenorea****

 

 

 

 

 

Dismenorea****

Disturbi ġenerali

 

Għeja

Disturb fil-mixja

 

Mewt f’daqqa

u kondizzjonijiet

 

 

 

 

attribwita

ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

għall-marda

 

 

 

 

 

kardjovaskulari

 

 

 

 

 

eżistenti osservata

 

 

 

 

 

matul il-programm

 

 

 

 

 

ta’ żvilupp

 

 

 

 

 

kliniku****

*Ngħas jinkludi t-termini ta’ reazzjonijiet avversi: ipersomnja, ngħas eċċessiv, sedazzjoni u ngħas

**Parkinsoniżmu jinkludi t-termini ta’ reazzjonijiet avversi: bradikajneżja, riġidità cogwheel, tnixxja ta’ bżieq mill-ħalq, disturb ekstrapiramidali, ipokajneżja, ebusija tal-muskoli, parkinsoniżmu, ittardjar psikomotorju, u rogħda

***Distonija tinkludi t-termini ta’ reazzjonijiet avversi: distonija, kriżi okuloġirika, distonja oromandibulari, spażmu fl-ilsien, tortikollis, u trismus.

****ADRs innutati fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati ta’ Fażi 2 u 3; madankollu, l-inċidenza tal-okkorrenza ta’ dawn hija baxxa wisq biex jiġu stmati l-frekwenzi.

#Sensittività eċċessiva jistgħu jinkludu sintomi bħal nefħa fil-griżmejn, nefħa f’ilsien, urtikarja, jew sintomi ta’ anġjoedema, raxx jew ħakk (raggruppati taħt Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda fit-Tabella 1).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar każijiet klinikament serji ta’ reazzjonijiet fuq il-ġilda u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ġew rapportati flimkien mat-trattament b’lurasidone, li jinkludu xi rapporti tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson.

Avvenimenti ta’ interess għall-klassi

Sintomi ekstrapiramidali (EPS -Extrapyramidal symptoms): Fl-istudji kkontrollati bil-plaċebo ta’ żmien qasir, l-inċidenza ta’ avvenimenti relatati ma’ EPS irrappurtati, minbarra akatisja u aġitazzjoni, kienet ta’ 13.5% għall-individwi kkurati b’lurasidone kontra 5.8% għall-individwi kkurati bil-plaċebo. L-inċidenza ta’ akatisja għall-individwi kkurati b’lurasidone kienet ta’ 12.9% kontra 3.0% għall-individwi kkurati bil-plaċebo.

Distonija: Sintomi ta’ distonija, kontrazzjonijiet mhux normali fit-tul ta’ gruppi ta’ muskoli, jistgħu jseħħu f’individwi suxxettibbli matul l-ewwel ftit jiem ta’ kura. Sintomi distoniċi jinkludu: spażmu tal-muskoli tal-għonq, kultant bi progressjoni għal rassa tal-gerżuma, diffikultà biex tibla’, diffikultà biex tieħu n-nifs, u/jew sporġenza tal-ilsien. Filwaqt li dawn is-sintomi jistgħu jseħħu b’dożi baxxi, huma jseħħu aktar ta’ spiss u b’severità akbar u qawwa ogħla b’dożi ogħla ta’ prodotti mediċinali antipsikotiċi tal-ewwel ġenerazzjoni. Riskju ogħla ta’ distonija akuta huwa osservat f’irġiel u fi gruppi ta’età iżgħar.

Tromboemboliżmu fil-vini: Każijiet ta’ tromboemboliżmu fil-vini, inkluż każijiet ta’ emboliżmu pulmonari u każijiet ta’ trombożi fil-vini l-fondi kienu rrappurtati b’mediċini antipsikotċi -Frekwenza mhux magħrufa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ġestjoni ta’ doża eċċessiva

M’hemmx antidotu speċifiku għal lurasidone, għalhekk, għandhom jinbdew miżuri xierqa ta’ appoġġ u sorveljanza medika mill-viċin u monitoraġġ għandhom jitkomplew sakemm il-pazjent jirkupra. Monitoraġġ kardjovaskulari għandu jinbeda immedjatament, inkluż monitoraġġ elettrokardjografiku kontinwu għall-possibilità ta’ arritmija. Jekk tingħata terapija kontra l-arritmija, disopyramide, procainamide, u quinidine għandhom periklu teoretiku ta’ effetti li jtawwlu QT meta jingħataw lill-pazjenti b’doża eċċessiva akuta ta’ lurasidone. B’mod simili l-kwalitajiet li jimblukkaw alpha ta’ bretylium jistgħu jkunu addittivi ma’ dawk ta’ lurasidone, b’riżultat ta’ pressjoni baxxa problematika.

Pressjoni baxxa u kollass ċirkolatorju għandhom jiġu kkurati b’miżuri xierqa. Adrenaline u dopamine m’għandhomx jintużaw, lanqas simpatomimetiċi oħra b’attività agonista għar-riċetturi beta, peress li stimulazzjoni beta tista’ taggrava l-pressjoni baxxa f’sitwazzjoni ta’ imblokk alpha ikkawżat minn lurasidone. F’każ ta’ sintomi extrapiramidali severi, għandhom jingħataw prodotti mediċinali antikolinerġiċi.

Għandhu jiġi kkunsidrat ħasil tal-istonku (wara intubazzjoni jekk il-pazjent ikun mitluf minn sensih) u l-għoti ta’ faħam attivat flimkien ma’ porga..

Il-possibbiltà ta’ tmewwit mentali, aċċessjonijiet, jew reazzjoni distonika tar-ras u tal-għonq wara doża eċċessiva tista’ toħloq riskju ta’ aspirazzjoni b’induzzjoni ta’ rimettar.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Psikolettiċi, antipsikotiċi. Kodiċi ATC: N05AE05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lurasidone huwa sustanza li timblokka b’mod selettiv l-effetti ta’ dopamine u ta’ monoamine. Lurasidone jintrabat b’mod qawwi mar-riċetturi dopaminerġiċi D2 u serotonerġiċi 5-HT2A u 5-HT7 b’affinità ta’ rbit għolja ta’ 0.994, 0.47 u 0.495 nM, rispettivament. Jimblokka wkoll ir-riċetturi α2c-adrenerġiċi u α2a-adrenerġiċi b’affinità ta’ rbit ta’ 10.8 u 40.7 nM rispettivament. Lurasidone juri wkoll agoniżmu parzjali għar-riċettur 5HT-1A b’affinità ta’ rbit ta’ 6.38 nM. Lurasidone ma jintrabatx ma’ riċetturi istaminerġiċi jew muskariniċi.

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni tal-metabolit attiv minuri ta’ lurasidone ID-14283, huwa simili għal dak ta’ lurasidone.

Dożi ta’ lurasidone li jvarjaw minn 9 sa 74 mg (10-80 mg lurasidone hydrochloride) mogħtija lill-individwi f’saħħithom wasslu għal tnaqqis dipendenti mid-doża fl-irbit ta’ 11C-raclopride, ligand tar-riċettur lD2/D3, fl-istrijatum caudate, putamen u ventrali osservat permezz ta’ tomografija ta’ emissjoni ta’ pożitroni.

Effetti farmakodinamiċi

Fl-istudji ewlenin dwar l-effikaċja klinika, lurasidone ingħata b’dożi ta’ 37-148 mg lurasidone (ekwivalenti għal 40-160 mg lurasidone hydrochloride).

Effikaċja klinika

L-effikaċja ta’ lurasidone fil-kura ta’ skiżofrenja intweriet f’ħames provi b’aktar minn ċentru wieħed, ikkontrollati bil-plaċebo, double-blind, ta’ 6 ġimgħat f’individwi li laħqu l-kriterji tal-Manwali Dijanjostiku u Statistiku ta’ Disturbi Mentali, ir-Raba’ Edizzjoni (DSM-IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) għall-iskiżofrenja. Dożi ta’ lurasidone, li varjaw tul il-ħames provi, varjaw minn 37 sa 148 mg ta’ lurasidone (ekwivalenti għal 40-160 mg lurasidone hydrochloride) darba kuljum. Fil-provi ta’ żmien qasir, il-punt finali primarju tal-effikaċja kien definit bħala l-bidla medja mil-linja bażi sa Ġimgħa 6 fil-punteġġi totali tal-Iskala ta’ Sindrome Pożittivi u Negattivi (PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale), inventarju validat ta’ diversi termini magħmul minn ħames fatturi sabiex jevalwa sintomi pożittivi, sintomi negattivi, ħsibijiet disorganizzati, ostilità/eċitament mhux ikkontrollat, u ansjetà/depressjoni. Lurasidone wera effikaċja superjuri meta mqabbel mal-plaċebo tul l-istudji ta’ Fażi 3 (ara Tabella 2). Lurasidone wera separazzjoni sinifikanti mill-plaċebo anka minn Jum 4. Barra dan, lurasidone kien superjuri għall-plaċebo fuq l-iskala tal-punt finali sekondarju definit minn qabel ta’ Severità tal-Impressjoni Klinika Globali (CGI-S - Clinical Global Impression – Severity). L-effikaċja kienet ukoll ikkonfermata f’analiżi sekondarja tar-rispons għall-kura (definiti bħala tnaqqis ta’ ≥ 30% mil-Linja Bażi fil-punteġġ totali PANSS).

Tabella 2

Studji dwar l-iskiżofrenja: Punteġġ Totali tal-Iskala ta’ Sindrome Pożittivi u Negattivi għall-Iskiżofrenja (PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale) - Bidla mil-Linja Bażi sa Ġimgħa 6 - MMRM għall-Istudji D1050229, D1050231, u D1050233: Sett ta’ Analiżi b’Intenzjoni ta’ Kura

Statistika

Plaċebo

 

Doża ta’ Lurasidone (b) (ċ)

 

Kontroll

tal-Istudju

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

Attiv (a)

Studju D1050229

N=124

N=121

N=118

N=123

--

--

Medja fil-Linja bażi

96.8 (11.1)

96.5 (11.6)

96.0 (10.8)

96.0 (9.7)

--

--

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla Medja LS

-17.0 (1.8)

-19.2 (1.7)

-23.4 (1.8)

-20.5 (1.8)

--

--

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

 

 

 

 

 

 

kontra plaċebo

 

 

 

 

 

 

Stima (SE)

--

-2.1 (2.5)

-6.4 (2.5)

-3.5 (2.5)

--

--

Valur p

--

0.591

0.034

0.391

--

--

Studju D1050231

N=114

N=118

--

N=118

--

N=121

Medja fil-Linja bażi

95.8 (10.8)

96.6 (10.7)

--

97.9 (11.3)

--

96.3 (12.2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Bidla Medja LS

-16.0 (2.1)

-25.7 (2.0)

--

-23.6 (2.1)

--

-28.7 (1.9)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

 

 

 

 

 

 

kontra plaċebo

 

 

 

 

 

 

Stima (SE)

--

-9.7 (2.9)

--

-7.5 (3.0)

--

-12.6 (2.8)

Valur p

--

0.002

--

0.022

--

<0.001

Studju D1050233

N=120

--

N=125

--

N=121

N=116

Medja fil-Linja bażi

96.6 (10.2)

--

97.7 (9.7)

--

97.9 (11.8)

97.7 (10.2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Bidla Medja LS

-10.3 (1.8)

--

-22.2 (1.8)

--

-26.5 (1.8)

-27.8 (1.8)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

 

 

 

 

 

 

kontra plaċebo

 

 

 

 

 

 

Stima (SE)

--

--

-11.9 (2.6)

--

-16.2 (2.5)

-17.5 (2.6)

Valur p

--

--

<0.001

--

<0.001

<0.001

(a)Olanzapine 15 mg fi Studju D1050231, quetiapine b’rilaxx estiż (XR - extended-release) 600 mg fi Studju D1050233. N huwa stima tan-numru ta’ individwi għal kull mudell.

(b)valuri p għal lurasidone kontra plaċebo kienu aġġustati għal paraguni multipli. Valuri p għal olanzapine u quetiapine XR kontra plaċebo ma kinux aġġustati.

(ċ) Dożi ta’ lurasidone ta’ 37, 74, 111 u 148 mg huma ekwivalenti għal ammonti ta’ 40, 80, 120 u 160 mg ta’ lurasidone hydrochloride.

Fl-istudji fuq perjodu qasir ma kien osservat l-ebda korrelazzjoni konsistenti għad-doża-reazzjoni.

L-effikaċja ta’ manteniment fit-tul ta’ lurasidone (37 sa 148 mg lurasidone darba kuljum (ekwivalenti għal 40-160 mg lurasidone hydrochloride)) intweriet fi prova ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ 12-il xahar b’quetiapine b’rilaxx estiż (XR - extended-release) (200 sa 800 mg darba kuljum). Lurasidone ma kienx inferjuri għal quetiapine XR fiż-żmien sa rikaduta tal-iskiżofrenja. Lurasidone kellu żieda żgħira mil-linja bażi sa Xahar 12 fil-piż tal-ġisem u fl-indiċi tal-massa tal-ġisem (medja (SD): 0.73 (3.36) kg u 0.28 (1.17) kg/m2, rispettivament) meta mqabbel ma’ quetiapine XR (1.23 (4.56) kg u 0.45

(1.63) kg/m2, rispettivament). B’mod ġenerali, lurasidone kellu effett negliġibbli fuq il-piż u fuq parametri metaboliċi oħra inkluż il-kolesterol totali, trigliċeridi, u livelli ta’ glucose.

Fi studju ta’ sigurtà fit-tul pazjenti klinikament stabbli kienu kkurati bl-użu ta’ 37 - 111 mg lurasidone (ekwivalenti għal 40 - 120 mg lurasidone hydrochloride) jew risperidone 2 - 6 mg. F’dak l-istudju r-rata ta’ rikaduta matul perjodu ta’12-il xahar kienet ta’ 20% għall lurasidone u 16% għal risperidone. Din id-differenza kienet viċin, iżda ma laħqitx sinifikat statistiku.

Fi prova fuq perjodu twil maħsuba biex tevalwa l-manteniment tal-effett, lurasidone kien aktar effettiv mill-plaċebo fil-manteniment tal-kontroll tas-sintomi u fl-ittardjar ta’ rikaduta tal-iskiżofrenija. Wara li kienu kkurati għal episodju akut u stabbilizzati għal mill-inqas 12-il ġimgħa b’lurasidone, il-pazjenti tqassmu b’mod kaswali u double-blind biex ikomplu fuq lurasidone jew fuq plaċebo sakemm huma jkollhom esperjenza ta’ rikaduta fis-sintomi tal-iskiżofrenja. Fl-analiżi primarja taż-żmien għar-rikaduta fejn il-pazjenti illi rtiraw mingħajr rikaduta kienu ċensurati fil-ħin tal-irtirar, pazjenti fuq

lurasidone wrew tul ta’ żmien itwal b’mod sinifikanti sa rikaduta meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo (p=0.039). L-istimi Kaplan-Meier tal-probabbiltà ta’ rikaduta fil-Ġimgħa 28 kienu 42.2% għall lurasidone u 51.2% għall-plaċebo. Il-probabbiltà ta’ waqfien mill-kawżi kollha f'Ġimgħa 28 kienu 58.2% għall lurasidone u 69.9% għall-plaċebo (p = 0.072).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’lurasidone f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fl-iskiżofrenja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lurasidone jilħaq konċentrazzjonijiet massimi fis-serum wara madwar 1-3 sigħat.

Fi studju dwar l-effett tal-ikel, Cmax medja u l-AUC ta’ lurasidone żdiedu b’madwar 2-3 darbiet u 1.5-2 darbiet, rispettivament, meta ingħata mal-ikel meta mqabbla mal-livelli osservati taħt kondizzjonijiet ta’ sawm.

Distribuzzjoni

Wara għoti ta’ 37 mg ta’ lurasidone (ekwivalenti għal 40 mg lurasidone hydrochloride), il-volum ta’ distribuzzjoni apparenti approssimattiv medju kien ta’ 6000 L. Lurasidone huwa marbut ħafna (~99%) mal-proteini tas-serum.

Bijotrasformazzjoni

Fil-biċċa l-kbira Lurasidone huwa metabolizzat permezz ta’ CYP3A4. Ir-rotot ewlenin ta’ bijotransformazzjoni huma N-dealkilazzjoni ossidattiva, idroksilazzjoni taċ-ċirku norbornane, u ossidazzjoni-S.

Lurasidone huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti attivi (ID-14283 u ID-14326) u żewġ metaboliti mhux attivi (ID-20219 u ID-20220). Lurasidone u l-metaboliti tiegħu ID-14283, ID-14326, ID-20219 u ID-20220 jikkorrispondu għal madwar 11.4, 4.1, 0.4, 24, 11% rispettivament, tar-radjuattività fis-serum rispettivament.

CYP3A4 hija l-enzima prinċipali responsabbli għall-metaboliżmu tal-metabolit attiv ID-14283. Lurasidone u l-metabolit attiv tiegħu ID-14283 it-tnejn jikkontribwixxu għall-effett farmakodinamiku fir-riċetturi dopaminerġiċi u serotonerġiċi.

Ibbażat fuq studji in vitro lurasidone mhux sottostrat tal-enzimi CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew CYP2E1.

In vitro, lurasidone ma wera l-ebda inibizzjoni diretta, jew dgħajfa (diretta jew dipendenti mill-ħin) (IC50>5.9 μM) tal-enzimi taċ-ċitokromju P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, u CYP3A4. Ibbażat fuq din id-dejta, lurasidone mhux mistenni li jkollu effett fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, u CYP2E1. Għall-għoti ta’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ CYP3A4 li għandhom firxa terapewtika dejqa, ara sezzjoni 4.5.

In vitro Lurasidone huwa sottostrat tat-trasportaturi tal-effluss P-gp u BCRP. Lurasidone mhux suġġett għat-trasport ta’ teħid attiv minn OATP1B1 jew OATP1B3.

In vitro Lurasidone huwa inibitur ta’ P-gp, BCRP u OCT1 (ara sezzjoni 4.5). Ibbażat fuq dejta in vitro, Lurasidone mhux mistenni li jkollu potenzjal inibitorju ta’ rilevanza klinika fuq it-trasportaturi OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K jew BSEP.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ lurasidone, il-half-life tal-eliminazzjoni kienet ta’ 20-40 siegħa. Wara għoti orali ta’ doża radjutikkettata, madwar 67% tad-doża kienet irkuprata fl-ippurgar u 19% fl-awrina. L-awrina kienet magħmula l-aktar minn numru ta’ metaboliti bi tneħħija renali minima tal-komponent prinċipali.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika ta’ lurasidone hija proporzjonali mad-doża fil-firxa ta’ doża totali ta’ kuljum ta’ 18.5 mg sa 148 mg (ekwivalenti għal 20 sa 160 mg lurasidone hydrochloride). Konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ lurasidone jintlaħqu fi żmien 7 ijiem mill-bidu ta’ lurasidone.

Farmakokinetika fi gruppi speċjali ta’ pazjenti:

Pazjenti anzjani

Inġabret dejta limitata f’individwi f’saħħithom ta’ ≥ 65sena. Mid-dejta miġbura, inkiseb esponiment simili meta mqabbel ma’ individwi ta’ < 65 sena. Madankollu, tista’ tkun mistennija żieda fl-esponiment f’individwi anzjani għall-pazjenti jekk dawn għandhom funzjoni renali jew epatika indebolita.

Indeboliment epatiku

Il-konċentrazzjonijiet ta’ lurasidone fis-serum jiżdiedu f’individwi f’saħħithom b’indeboliment epatiku ta’ Child-Pugh Klassi A, B u Ċ b’żieda fl-esponiment ta’ 1.5, 1.7 u 3 darbiet rispettivament.

Indeboliment renali

Il-konċentrazzjonijiet ta’ lurasidone fis-serum jiżdiedu f’individwi f’saħħithom b’indeboliment renali ħafif, moderat u sever b’żieda fl-esponiment ta’ 1.5, 1.9 u 2.0 darbiet rispettivament. Individwi b’ESRD (CrCl<15 ml/min) ma ġewx investigati.

Sess

Ma kienx hemm differenzi klinikament rilevanti bejn is-sessi fil-farmakokinetika ta’ lurasidone f’analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti bi skiżofrenja.

Razza

Ma kienx hemm differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ lurasidone f’analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti bi skiżofrenja. Kien innutat li ndividwi Ażjatiċi kellhom żieda ta’ 1.5 darbiet fl-esponiment għal lurasidone meta mqabbla ma’ individwi Kawkasi.

Tipjip

Ibbażat fuq studji in vitro li wżaw enzimi tal-fwied uman, lurasidone mhux sottostrat għal CYP1A2; għalhekk, it-tipjip m’għandux ikollu effett fuq il-farmakokinetika ta’ lurasidone.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ lurasidone f’pazjenti pedjatriċi kienet investigata f’49 tfal ta’ bejn 6-12 snin u 56 adolexxenti ta’ età bejn 13-17-il sena. Lurasidone ingħata bħala lurasidone hydrochloride f’dożi ta’ kuljum ta’ jew 20, 40, 80, 120 mg (6-17-il sena) jew 160 mg (10-17 snin biss) għal 7 t’ijiem. Ma kien hemm ebda korrelazzjoni ċara bejn l-espożizzjoni tal-plażma miksuba u l-età jew il-piż tal-ġisem. Il- farmakokinetika ta’ lurasidone f’pazjenti pedjatriċi b’età bejn 6-17-il sena kienet ġeneralment komparabbli ma’ dawk osservati fl-adulti.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Sejbiet ewlenin fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti ta’ lurasidone kienu bidliet endokrinali medjati ċentralment li rriżultaw minn żidiet ta’ prolactin fis-serum fil-firien, klieb u xadini. Livelli għolja ta’ prolactin fis-serum fi studji fit-tul dwar doża ripetuta f’firien femminili kienu assoċjati ma’ effetti fuq l-għadam, glandoli adrenali, u tessuti riproduttivi. Fi studju fit-tul dwar doża ripetuta fil-klieb, livelli għolja ta’ prolactin fis-serum kienu assoċjati ma’ effetti fuq it-tessuti riproduttivi maskili u femminili.

Fil-firien, lurasidone ma kellu l-ebda effett fuq ir-riproduzzjoni maskili u femminili b’dożi orali ta’ 150 u 0.1 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride, rispettivament, jew fuq l-iżvilupp bikri tal-embriju b’doża orali ta’ 15 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride.

Studju dwar il-fertilità f’firien femminili irriżulta f’ċiklu estrus imtawwal u kopulazzjoni ttardjata b’≥1.5 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride, filwaqt li l-indiċi tal-kopulazzjoni u tal-fertilità, u n-numri ta’ korpora lutea, impjantazzjonijiet u feti ħajjin naqsu b’150 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride. Dawn l-effetti kienu kkawżati minn iperprolaktinimja wara kura b’lurasidone, li taffettwa ċ-ċiklu estrus u l-imġiba kopulatorja kif ukoll il-manteniment ta’ korpus luteum tal-firien femminili, li wasslu għal tnaqqis fl-impjantazzjoni u fin-numru ta’ feti ħajjin. Dawn l-effetti relatati ma’ prolactin mhumiex meqjusa bħala rilevanti għar-riproduzzjoni umana.

Doża waħda ta’ 10 mg/kg ta’ lurasidone hydrochloride lill-firien tqal wasslet għall-esponiment fil-feti. Fi studju dwar sejba tal-firxa tad-doża f’firien tqal, 150 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride ikkawżat ittardjar fit-tkabbir tal-fetu mingħajr sinjali ta’ teratoġeniċità. Lurasidone ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek f’esponimenti simili għal jew inqas mid-doża massima rrakkomandata fil-bniedem (148 mg lurasidone ekwivalenti għal 160 mg lurasidone hydrochloride).

Lurasidone kien eliminat fil-ħalib tal-firien waqt it-treddigħ.

Lurasidone ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ testijiet. Tumuri tal-glandoli mammarji u/jew tal-glandola pitwitarja kienu osservati fi studji dwar ir-riskju ta’ kanċer fil-ġrieden u fil-firien u x’aktarx li huma kkawżati minħabba żieda fil-livelli ta’ prolactin fid-demm. Dawn is-sejbiet huma komuni f’annimali gerriema kkurati bi prodotti mediċinali antipsikotiċi b’attività li timblokka dopamine D2 u huma kkunsidrati li huma speċifiċi għall-annimali gerriema.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba

Mannitol (E 421)

Starch, magħmul ġelatina

Croscarmellose sodium (E468)

Hypromellose 2910 (E 464)

Magnesium stearate (E 470b)

Kisja tal-pillola

Hypromellose 2910 (E 464)

Titanium dioxide (E 171)

Macrogol 8000

Carnauba wax (E 903)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kaxxi li fihom 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 jew 98 x 1 pillola miksija b’rita f’folji magħmulin minn aluminju/aluminju mtaqqab biex tkun tista’ tinqata’ doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/913/001-007

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 Marzu 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Latuda 37 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha lurasidone hydrochloride ekwivalenti għal 37.2 mg lurasidone.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Latuda 37 mg: pilloli miksija b’rita: pilloli tondi miksija b’rita, ta’ lewn abjad sa abjad maħmuġ, ta’ 8 mm imnaqqxa b’‘LB’

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Latuda huwa indikat għall-kura ta’ skiżofrenja f’adulti li għandhom 18 il-sena u aktar.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ lurasidone hija ta’ 37 mg darba kuljum. Mhux meħtieġa titrazzjoni tad-doża tal-bidu. Huwa effettiv f’firxa ta’ dożi minn 37 sa 148 mg darba kuljum. Żieda fid-doża għandha tkun ibbażata fuq il-ġudizzju tat-tabib u r-rispons kliniku osservat. Id-doża massima ta’ kuljum m’għandhiex taqbeż 148 mg.

Pazjenti fuq dożi ogħla minn 111 mg darba kuljum li jwaqqfu l-kura tagħhom għal aktar minn 3 ijiem għandhom jerġaw jinbdew b’ 111 mg darba kuljum u titrati l-fuq sad-doża ottimali tagħhom. Għall-dożi oħra l-pazjenti jistgħu jinbdew mill-ġdid fuq id-doża preċedenti tagħhom mingħajr il-ħtieġa għal żieda fid-doża.

Pazjenti anzjani

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ għall-pazjenti anzjani b’funzjoni renali normali

(CrCl ≥ 80 ml/min) huma l-istess bħal dawk għall-adulti b’funzjoni renali normali. Madankollu, peress li pazjenti anzjani jista’ jkollhom funzjoni renali mnaqqsa, aġġustamenti fid-doża jistgħu jkunu meħtieġa skont l-istat tal-funzjoni renali tagħhom (ara "Indeboliment renali" taħt).

Dejta limitata hija disponibbli f’persuni anzjani kkurati b’dożi ogħla ta’ lurasidone. M’hemmx dejta disponibbli dwar persuni anzjani kkurati b’Latuda 148 mg. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jiġu kkurati pazjenti b’età ta’ ≥65 sena b’dożi ogħla ta’ Latuda.

Indeboliment renali

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (Tneħħija tal-Krejatinina (CrCl - Creatinine Clearance) ≥ 30 u < 50 ml/min), indeboliment renali sever (CrCL > 15 u < 30 ml/min) u pazjenti b’Marda

tal-Kliewi tal-Aħħar Stadju (ESRD - End Stage Renal Disease) (CrCl <15 ml/min), id-doża tal-bidu rrakkomandata hija ta’ 18.5 mg u d-doża massima m’għandhiex taqbeż 74 mg darba kuljum. Latuda m’għandux jintuża f’pazjenti b’ESRD sakemm il-benefiċċji potenzjali ma jkunux akbar mir-riskji potenzjali. Jekk jintuża f’ESRD, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku.

Indeboliment epatiku

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif. Aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (Child Pugh Klassi B) u indeboliment epatiku sever (Child Pugh Klassi Ċ). Id-doża tal-bidu rrakkomandata hija ta’ 18.5 mg. Id-doża massima ta’ kuljum f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat m’għandhiex taqbeż 74 mg u f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever m’għandhiex taqbeż 37 mg darba kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ lurasidone fi tfal ta’ inqas minn 18 il-sena ma ġewx determinati s’issa. Data kurrenti disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.2, iżda ma tistax issir l-ebda rakkomandazzjoni fuq il- pożoloġija.

Aġġustament fid-doża minħabba interazzjonijiet

Doża tal-bidu ta’ 18.5 mg hija rrakkomandata u d-doża massima ta’ lurasidone m’għandhiex taqbeż 74 mg darba kuljum meta flurasidone jinghata flimkien ma’ inibituri moderati ta’ CYP3A4. Flimkien ma’ indutturi ħfief u moderati ta’ CYP3A4 jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone (ara sezzjoni 4.5). Għal inibituri u indutturi qawwija ta’ CYP3A4 ara sezzjoni 4.3.

Bidla minn prodott mediċinali antipsikotiku għall-ieħor

Minħabba profili farmakodinamiċi u farmakokinetiċi differenti fost prodotti mediċinali antipsikotiċi, meta ssir il-bidla għal prodott antipsikotiku ieħor il-ħtieġa ta’ superviżjoni minn tabib hija kkunsidrata xierqa mil-lat mediku.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli miksija b’rita Latuda huma għall-użu orali, u għandhom jittieħdu darba kuljum flimkien ma’ ikla. Jekk jittieħed mingħajr ikel, huwa antiċipat li l-esponiment għal lurasidone ikun aktar baxx b’mod sinifikattiv meta mqabbel ma’ meta jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Il-pilloli Latuda għandhom jinbelgħu sħaħ, sabiex titgħatta t-togħma morra. Il-pilloli Latuda għandhom jittieħdu fl-istess ħin kuljum biex jgħinu fil-konformità.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Għoti flimkien ma inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. boceprevir, clarithromycin, cobicistat, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole) u indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St.John’s wort (Hypericum perforatum)) (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt kura antipsikotika, titjib fil-kondizzjoni klinika tal-pazjent jista’ jieħu min ftit jiem sa xi ġimgħat. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-viċin waqt dan il-perijodu.

Ħsibijiet ta’ suwiċidju

Il-okkorrenza ta’ mġiba ta’ suwiċidju hija karatteristika ta’ mard psikotiku u f’xi każijiet ġiet irrappurtata hekk kif inbdiet jew inbidlet terapija antipsikotika. Superviżjoni mill-qrib ta’ pazjenti li għandhom riskju għoli għandha takkompanja terapija antipsikotika.

Marda ta’ Parkinson

Jekk preskritti lill-pazjenti bil-marda ta’ Parkinson, prodotti mediċinali antipsikotiċi jistgħu jaggravaw is-sintomi eżistenti tal-marda ta’ Parkinson. Għalhekk it-tobba għandhom jiżnu r-riskji kontra l-benefiċċji meta jippreskrivu Latuda lill-pazjenti bil-marda ta’ Parkinson.

Sintomi ekstrapiramidali (EPS - Extrapyramidal symptoms)

Prodotti mediċinali bi kwalitajiet antagonistiċi għar-riċetturi ta’ dopamine kienu assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi ekstrapiramidali inkluż riġidità, rogħda, wiċċ qisu maskra, distonija, nixxija ta’ bżieq mill-ħalq, qagħda mħattba u mixja mhux normali. Fi studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti adulti bi skiżofrenja kien hemm żieda fl-okkorrenza ta’ EPS wara kura b’lurasidone meta mqabbel mal-plaċebo.

Diskajneżja ttardjata

Prodotti mediċinali bi kwalitajiet antagonistiċi għar-riċetturi ta’ dopamine kienu assoċjati mal-induzzjoni ta’ diskajneżja ttardjata kkaratterizzata minn movimenti ritmiċi involuntarji, l-aktar tal-ilsien u/jew tal-wiċċ. Jekk jiġu osservati sinjali u sintomi ta’ diskajneżja ttardjata, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tal-antipsikotiċi kollha, inkluż lurasidone.

Disturbi kardjovaskulari/titwil ta’ QT

Għandha tintuża kawtela meta lurasidone jiġi preskritt f’pazjenti b’mard kardjovaskulari magħruf jew bi storja medika fil-familja ta’ titwil ta’ QT, ipokalimja, u waqt l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali oħra maħsuba li jtawlu l-intervall QT.

Aċċessjonijiet

Lurasidone għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ aċċessjonijiet jew kondizzjonijiet oħra li potenzjalment ibaxxu l-limitu biex isseħħ aċċessjoni.

Sindrome newrolettiku malinn (NMS - Neuroleptic malignant syndrome)

Sindrome Newrolettiku Malinn, ikkaratterizzat minn ipertermija, ebusija tal-muskoli, instabilità awtonomika, koxjenza mibdula u livelli elevati ta’ creatine phosphokinase fis-serum, kien irrappurtat li jseħħ b’antipsikotiċi inkluż lurasidone. Sinjali oħra jistgħu jinkludu mijoglobinurja (rabdomijolisi) u insuffiċjenza renali akuta. F’dan il-każ, l-antipsikotiċi kollha, inkluż lurasidone, għandhom jitwaqqfu.

Pazjenti anzjani bid-dimenzja

Lurasidone ma kienx studjat f’pazjenti anzjani bid-dimenzja.

Mortalità globali

F’meta-analiżi ta’ 17-il prova klinika kkontrollata, pazjenti anzjani bid-dimenzja kkurati b’antipsikotiċi atipiċi oħrajn, inkluż risperidone, aripiprazole, olanzapine, u quetiapine kellhom riskju ogħla ta’ mortalità meta mqabbel mal-plaċebo.

Inċident ċerebrovaskulari

Kienet osservata żieda ta’ madwar 3 darbiet fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari fi provi kliniċi randomised ikkontrollati bil-plaċebo fil-popolazzjoni bid-dimenzja b’xi antipsikotiċi atipiċi, inkluż risperidone, aripiprazole u olanzapine. Il-mekkaniżmu ta’ din iż-żieda fir-riskju mhux magħruf. Żieda fir-riskju ma tistax tiġi eskluża għal antipsikotiċi oħra jew għal popolazzjonijiet ta’ pazjenti oħra. Lurasidone għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti anzjani bid-dimenzja li għandhom fatturi ta’ riskju għall-puplesija.

Tromboemboliżmu fil-vini

Każijiet ta’ tromboemboliżmu fil-vini (VTE - venous thromboembolism) kienu rrappurtati bi prodotti mediċinali antipsikotiċi. Peress li pazjenti kkurati b’antipsikotiċi ta’ spiss ikollhom fatturi akkwistati

ta’ riskju għal VTE, il-fatturi possibbli kollha ta’ riskju għal VTE għandhom jiġu identifikati qabel u waqt il-kura b’lurasidone u għandhom jittieħdu miżuri ta’ prevenzjoni.

Iperprolaktinimja

Lurasidone jgħolli l-livelli ta’ prolactin minħabba antagoniżmu tar-riċetturi D2 ta’ dopamine.

Żieda fil-piż

Żieda fil-piż kienet osservata bl-użu ta’ antipsikotiċi atipiċi. Huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku tal-piż.

Ipergliċemija

Fi provi kliniċi b’lurasidone kienu rrappurtati każijiet rari ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal- glukows, eż. żieda ta’ glucose fid-demm. Monitoraġġ kliniku xieraq huwa rrakkomandat f’pazjenti dijabetiċi u f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ dijabete mellitus.

Pressjoni ortostatika baxxa/sinkope

Lurasidone jista’ jikkawża pressjoni ortostatika baxxa, forsi minħabba l-antagoniżmu tiegħu għar-riċettur α1-adrenerġiku. Monitoraġġ tas-sinjali ortostatiċi vitali għandu jiġi kkunsidrat f’pazjenti li huma vulnerabbli għall-pressjoni baxxa.

Indeboliment renali

Aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat għall-pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-funzjoni renali u f’pazjenti b’ESRD. Użu f’pazjenti b’ESRD ma ġiex investigat u għalhekk lurasidone m’għandux jintuża f’pazjenti b’ESRD sakemm il-benefiċċji potenzjali ma jkunux akbar mir-riskji potenzjali. Jekk jintuża f’pazjenti b’ESRD, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment epatiku

Aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat għall-pazjenti b’funzjoni epatika indebolita b’mod moderat u sever (Child-Pugh Klassi B u Ċ) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). .Kawtela hija rrakkomandata f’pazjenti b’funzjoni epatika indebolita b’mod sever.

Interazzjoni ma’ meraq tal-Grejpfrut

Meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitat waqt kura b’lurasidone (ara sezzjoni 4.5).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Minħabba l-effetti primarji fuq is-sistema nervuża ċentrali ta’ lurasidone, lurasidone għandu jintuża b’kawtela flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jaħdmu b’mod ċentrali u mal-alkoħol.

Kawtela hija rrakkomandata meta lurasidone jiġi preskritt ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jtawwlu l-intervall QT, eż. antiarritmiċi ta’ klassi IA (eż. quinidine, disopyramide) u antiarritmiċi ta’ klassi III (eż. amiodarone, sotalol), xi antistamini, xi antipsikotiċi oħra, u xi mediċini kontra l-malarja (eż. mefloquine).

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ meraq tal-grejpfrut ma ġiex evalwat. Meraq tal-grejpfrut jinibixxi CYP 3A4 u jista’ jżid il-konċentrazzjoni ta’ lurasidone fis-serum. Meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitat waqt kura b’lurasidone.

Potenzjal li prodotti mediċinali oħra jaffettwaw lurasidone

Lurasidone u l-metabolit attiv tiegħu ID-14283 it-tnejn jikkontribwixxu għall-effett farmakodinamiku fuq ir-riċetturi dopaminerġiċi u serotonerġiċi. Lurasidone u l-metabolit attiv tiegħu ID-14283 huma metabolizzat primarjament minn CYP3A4.

Inibituri ta’ CYP3A4

Lurasidone huwa kontraindikat flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. boceprevir, clarithromycin, cobicistat, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole) (ara sezzjoni 4.3).

L-għoti ta’ lurasidone flimkien mal-inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole wassal għal żieda ta’ 9 u 6 darbiet fl-esponiment għal lurasidone u għal metabolit attiv tiegħu, ID-14283, rispettivament.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu b’mod moderat lil CYP3A4 (eż. diltiazem, erythromycin, fluconazole, verapamil) jista’ jżid l-esponiment għal lurasidone. Inibituri moderati ta’ CYP3A4 huma stmati li jwasslu għal żieda ta’ 2-5 darbiet fl-esponiment għal sottostrati ta’ CYP3A4.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ diltiazem (formulazzjoni ta’ rilaxx bil-mod), inibitur moderat ta’ CYP3A4, wassal għal żieda ta’ 2.2 u 2.4 darbiet fl-esponiment għal lurasidone u ID-14283, rispettivament (ara sezzjoni 4.2). L-użu ta’ formulazzjoni ta’ rilaxx immedjat ta’ diltiazem jista’ jwassal għal żieda akbar fl-esponiment għal lurasidone.

Indutturi ta’ CYP3A4

Lurasidone huwa kontraindikat flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St John’s wort (Hypericum perforatum)) (ara sezzjoni 4.3).

L-għoti ta’ lurasidone flimkien mal-induttur qawwi ta’ CYP3A4, rifampicin, wassal għal tnaqqis ta’ 6 darbiet fl-esponiment għal lurasidone.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ indutturi ħfief (eż. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednisone, rufinamide) jew moderati (eż. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin) ta’ CYP3A4 huwa mistenni li jwassal għal tnaqqis ta’ <darbtejn fl-esponiment għal lurasidone waqt l-għoti flimkien u sa ġimagħtejn wara t-twaqqif ta’ indutturi ħfief jew moderati ta’ CYP3A4.

Meta lurasidone jingħata flimkien ma’ indutturi ħfief jew moderati ta’ CYP3A4, l-effikaċja ta’ lurasidone teħtieġ li tiġi mmonitorjata b’attenzjoni u għandu mnejn ikun meħtieġ aġġustament fid-doża.

Trasportaturi

Lurasidone huwa sottostrat ta’ P-gp u BCRP in vitro u r-rilevanza ta’ dan in vivo mhix ċara. L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ inibituri ta’ P-gp u BCRP jista’ jżid l-esponiment għal lurasidone.

Potenzjal li lurasidone jaffettwa prodotti mediċinali oħra

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ midazolam, sottostrat sensittiv ta’ CYP3A4, wassal għal żieda ta’ < 1.5 darbiet fl-esponiment għal midazolam. Huwa rrakkomandat monitoraġġ meta lurasidone u sottostrati ta’ CYP3A4 magħrufa li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (eż. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil jew ergot alkaloids [ergotamine, dihydroergotamine]) jingħataw flimkien.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ digoxin (sottostrat ta’ P-gp) ma żiedx l-esponiment għal digoxin u żied Cmax bi ftit biss (1.3 darbiet) u għalhekk, huwa meqjus li lurasidone jista’ jingħata flimkien ma’ digoxin. Lurasidone huwa inibitur in vitro ta’ trasportatur tal-effluss P-gp u r-relevanza klinika

tal- inibizzjoni intestinali ta’ P-gp ma tistax tiġi eskluża.

Amministrazzjoni konkomitanti tas-sottostrat-P-gp dabigatran etexilate jista’ jirriżulta f’żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ dabigatran fil-plażma.

Lurasidone huwa inibitur in vitro ta’ trasportatur tal-effluss BCRP u r-relevanza klinika tal- inibizzjoni intestinali ta’ BCRP ma jistax jiġi eskluż. Għoti konkomitanti ta’ substrati BCRP jista’ jirriżulta f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn is-substrati.

Amministrazzjoni konkomitanti ta’ lurasidone ma’ lithium indika li lithium kellu effetti klinikament negliġibbli fuq il-farmakokinetika ta’ lurasidone, għalhekk mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone meta jingħata flimkien ma’ lithium. Lurasidone ma jaffettwax il-konċentrazzjonijiet ta’ lithium.

Studju kliniku dwar l-interazzjoni tal-mediċina li nvestiga l-effett ta’ għoti fl-istess waqt ta’ lurasidone fuq pazjenti li jieħdu kontraċettivi orali kkombinati inkluż norgestimate u ethinyl estradiol, indika li lurasidone ma kellux effetti klinikament jew statistikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika tal-livelli tal-kontraċettiv jew tal-globulina li teħel mal-ormon tas-sess (SHBG - sex hormone binding globulin). Għalhekk, lurasidone jista’ jingħata flimkien ma’ kontraċettivi orali.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għall-lurasidone m’hemmx dejta jew hemm dejta limitata (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) dwar l-użu f’nisa tqal. Studji f’annimali mhux biżżejjed biex juru xi effetti tossiċi fuq it-tqala, l-iżvilupp tal-embriju/fetu, il-ħlas u l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf. Lurasidone m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk ma jkunx hemm bżonn ċar.

Trabi tat-twelid esposti għal antipsikotiċi (inkluż lurasidone) waqt it-tielet trimestru għandhom riskju ta’ reazzjonijiet avversi inkluż sintomi ekstrapiramidali u/jew ta’ waqfien tal-mediċina li jistgħu jvarjaw fis-serjetà u fit-tul wara t-twelid. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonija, ipotonija, rogħda, ngħas, distress respiratorju, jew disturb biex jieklu. Konsegwentement, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Treddigħ

Lurasidone kien eliminat fil-ħalib tal-firien waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf jekk lurasidone jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Treddigħ f’nisa li qed jirċievu Latuda għandu jiġi kkunsidrat biss jekk il-benefiċċju potenzjali tal-kura jiġġustifika r-riskju potenzjali għat-tarbija.

Fertilità

Studji fl-annimali urew numru ta’ effetti fuq il-fertilità, fil-biċċa l-kbira relatata ma’ żieda ta’ prolactin, li mhumiex meqjusa bħala rilevanti għar-riproduzzjoni umana (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lurasidone ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija dwar it-tħaddim ta’ magni perikolużi, inklużi vetturi bil-mutur, sakemm ikunu ċerti b’mod raġonevoli li lurasidone ma jaffettwahomx b’mod negattiv (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ lurasidone kienet evalwata f’dożi ta’ 18.5 -148 mg fi studji kliniċi f’pazjenti bi skiżofrenja kkurati sa 52 ġimgħa u f’ambejnt ta’ wara t-tqegħid fis-suq. L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina komuni (ADRs - adverse drug reactions) (≥ 10%) kienu akatisja u ngħas, li sa 111 mg kuljum.

Sommarju f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - Adverse drug reactions) ibbażati fuq dejta miġbura flimkien huma murija skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont it-terminu ppreferut u huma elenkati hawn taħt. L-inċidenza ta’ ADRs irrappurtati fi provi kliniċi hija tabulata skont il- frekwenza. Huma applikati t-termini u l-frekwenzi li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1000), rari ħafna (<1 /10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1

Klassi

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza mhux

tas-Sistemi u

Ħafna

 

 

 

magħrufa

tal-Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Nażofarinġite

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

Eosinofilja

Lewkopenija****

tad-demm u

 

 

 

 

Newtropenija****

tas-sistema

 

 

 

 

Anemija****

limfatika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

 

 

Sensittività

sistema immuni

 

 

 

 

eċċessiva#

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Żieda fil-piż

Tnaqqis fl-aptit

 

 

fil-metaboliżmu u

 

 

Żieda ta’ glucose

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

fid-demm

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Insomnja

Ħmar il-lejl

 

Imġiba ta’

psikjatriċi

 

Aġitazzjoni

Katatonija

 

suwiċidju****

 

 

Ansjetà

 

 

Attakk ta’

 

 

Nuqqas ta’ sabar

 

 

paniku****

 

 

 

 

 

Disturb fl-irqad****

Disturbi

Akatisja

Parkinsoniżmu**

Letarġija

Sindrome

Konvulżjoni****

fis-sistema

Ngħas*

Sturdament

Disartrija

newrolettiku

 

nervuża

 

Distonija***

Diskajneżja

malinn (NMS

 

 

 

Diskajneżja

tardiva

- neuroleptic

 

 

 

 

 

malignant

 

 

 

 

 

syndrome)

 

Disturbi

 

 

Vista mċajpra

 

 

fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

Vertigo****

fil-widnejn u

 

 

 

 

 

fis-sistema

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Takikardija

 

Anġina****

 

 

 

 

 

Imblokk AV

 

 

 

 

 

tal-ewwel grad****

 

 

 

 

 

Bradikardija****

Disturbi vaskulari

 

 

Pressjoni għolja

 

 

 

 

 

Pressjoni baxxa

 

 

 

 

 

Pressjoni

 

 

 

 

 

ortostatika baxxa

 

 

 

 

 

Fawra

 

 

 

 

 

Żieda

 

 

 

 

 

fil-pressjoni

 

 

Klassi

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza mhux

tas-Sistemi u

Ħafna

 

 

 

magħrufa

tal-Organi

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Tqalligħ

Gass fl-istonku

 

Dijarea****

gastro-intestinali

 

Rimettar

 

 

Disfaġija****

 

 

Dispepsja

 

 

Gastrite****

 

 

Tnixxija eċċessiva

 

 

 

 

 

ta’ bżieq

 

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

 

 

Uġigħ fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-addome

 

 

 

 

 

Skumdità

 

 

 

 

 

fl-istonku

 

 

 

Disturbi fil-fwied

 

 

Żieda ta’ alanine

 

 

u fil-marrara

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

 

Għaraq eċċessiv

 

Raxx**** Ħakk****

u fit-tessuti ta’

 

 

 

 

Anġjoedima****

taħt il-ġilda

 

 

 

 

Sindrome ta’

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson

Disturbi

 

Ebusija

Ebusija tal-ġogi

Rabdomijolisi

 

muskolu-skeletriċi

 

muskolu-skeletrika

Majalġja

 

 

u tat-tessuti

 

Żieda ta’ creatine

Uġigħ fl-għonq

 

 

konnettivi

 

phosphokinase

Uġigħ ta’ dahar

 

 

 

 

fid-demm

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

Żieda ta’

Uġigħ biex

 

Insuffiċjenza

u fis-sistema

 

krejatinina

tgħaddi l-awrina

 

renali****

urinarja

 

fis-serum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kondizzjonijiet

 

 

 

 

Sindrome ta’ waqfien

ta’ waqt it-tqala,

 

 

 

 

tal-mediċina fi trabi

il-ħlas u wara

 

 

 

 

tat-twelid (ara 4.6)

l-ħlas

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Żieda ta’

 

Tkabbir

fis-sistema

 

 

prolactin

 

tas-sider****

riproduttiva u

 

 

fid-demm

 

Uġigħ fis-sider****

fis-sider

 

 

 

 

Galaktorea****

 

 

 

 

 

Disfunzjoni

 

 

 

 

 

erettili****

 

 

 

 

 

Amenorea****

 

 

 

 

 

Dismenorea****

Disturbi ġenerali

 

Għeja

Disturb fil-mixja

 

Mewt f’daqqa

u kondizzjonijiet

 

 

 

 

attribwita

ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

għall-marda

 

 

 

 

 

kardjovaskulari

 

 

 

 

 

eżistenti osservata

 

 

 

 

 

matul il-programm

 

 

 

 

 

ta’ żvilupp

 

 

 

 

 

kliniku****

*Ngħas jinkludi t-termini ta’ reazzjonijiet avversi: ipersomnja, ngħas eċċessiv, sedazzjoni u ngħas

**Parkinsoniżmu jinkludi t-termini ta’ reazzjonijiet avversi: bradikajneżja, riġidità cogwheel, tnixxja ta’ bżieq mill-ħalq, disturb ekstrapiramidali, ipokajneżja, ebusija tal-muskoli, parkinsoniżmu, ittardjar psikomotorju, u rogħda

***Distonija tinkludi t-termini ta’ reazzjonijiet avversi: distonija, kriżi okuloġirika, distonja oromandibulari, spażmu fl-ilsien, tortikollis, u trismus.

****ADRs innutati fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati ta’ Fażi 2 u 3; madankollu, l-inċidenza tal-okkorrenza ta’ dawn hija baxxa wisq biex jiġu stmati l-frekwenzi.

#Sensittività eċċessiva jistgħu jinkludu sintomi bħal nefħa fil-griżmejn, nefħa f’ilsien, urtikarja, jew sintomi ta’ anġjoedema, raxx jew ħakk (raggruppati taħt Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda fit-Tabella 1).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Rapporti ta’ wara -tqegħid fis-suq dwar każijiet klinikament serji ta’ reazzjonijiet fuq il-ġilda u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ġew rapportati flimkien mat-trattament b’lurasidone, li jinkludu xi rapporti tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson.

Avvenimenti ta’ interess għall-klassi

Sintomi ekstrapiramidali (EPS -Extrapyramidal symptoms): Fl-istudji kkontrollati bil-plaċebo ta’ żmien qasir, l-inċidenza ta’ avvenimenti relatati ma’ EPS irrappurtati, minbarra akatisja u aġitazzjoni, kienet ta’ 13.5% għall-individwi kkurati b’lurasidone kontra 5.8% għall-individwi kkurati bil-plaċebo. L-inċidenza ta’ akatisja għall-individwi kkurati b’lurasidone kienet ta’ 12.9% kontra 3.0% għall-individwi kkurati bil-plaċebo.

Distonija: Sintomi ta’ distonija, kontrazzjonijiet mhux normali fit-tul ta’ gruppi ta’ muskoli, jistgħu jseħħu f’individwi suxxettibbli matul l-ewwel ftit jiem ta’ kura. Sintomi distoniċi jinkludu: spażmu tal-muskoli tal-għonq, kultant bi progressjoni għal rassa tal-gerżuma, diffikultà biex tibla’, diffikultà biex tieħu n-nifs, u/jew sporġenza tal-ilsien. Filwaqt li dawn is-sintomi jistgħu jseħħu b’dożi baxxi, huma jseħħu aktar ta’ spiss u b’severità akbar u qawwa ogħla b’dożi ogħla ta’ prodotti mediċinali antipsikotiċi tal-ewwel ġenerazzjoni. Riskju ogħla ta’ distonija akuta huwa osservat f’irġiel u fi gruppi ta’età iżgħar.

Tromboemboliżmu fil-vini: Każijiet ta’ tromboemboliżmu fil-vini, inkluż każijiet ta’ emboliżmu pulmonari u każijiet ta’ trombożi fil-vini l-fondi kienu rrappurtati b’mediċini antipsikotċi -Frekwenza mhux magħrufa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ġestjoni ta’ doża eċċessiva

M’hemmx antidotu speċifiku għal lurasidone, għalhekk, għandhom jinbdew miżuri xierqa ta’ appoġġ u sorveljanza medika mill-viċin u monitoraġġ għandhom jitkomplew sakemm il-pazjent jirkupra. Monitoraġġ kardjovaskulari għandu jinbeda immedjatament, inkluż monitoraġġ elettrokardjografiku kontinwu għall-possibilità ta’ arritmija. Jekk tingħata terapija kontra l-arritmija, disopyramide, procainamide, u quinidine għandhom periklu teoretiku ta’ effetti li jtawwlu QT meta jingħataw lill-pazjenti b’doża eċċessiva akuta ta’ lurasidone. B’mod simili l-kwalitajiet li jimblukkaw alpha ta’ bretylium jistgħu jkunu addittivi ma’ dawk ta’ lurasidone, b’riżultat ta’ pressjoni baxxa problematika.

Pressjoni baxxa u kollass ċirkolatorju għandhom jiġu kkurati b’miżuri xierqa. Adrenaline u dopamine m’għandhomx jintużaw, lanqas simpatomimetiċi oħra b’attività agonista għar-riċetturi beta, peress li stimulazzjoni beta tista’ taggrava l-pressjoni baxxa f’sitwazzjoni ta’ imblokk alpha ikkawżat minn lurasidone. F’każ ta’ sintomi extrapiramidali severi, għandhom jingħataw prodotti mediċinali antikolinerġiċi.

Għandhu jiġi kkunsidrat ħasil tal-istonku (wara intubazzjoni jekk il-pazjent ikun mitluf minn sensih) u l-għoti ta’ faħam attivat flimkien ma’ porga.

Il-possibbiltà ta’ tmewwit mentali, aċċessjonijiet, jew reazzjoni distonika tar-ras u tal-għonq wara doża eċċessiva tista’ toħloq riskju ta’ aspirazzjoni b’induzzjoni ta’ rimettar.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Psikolettiċi, antipsikotiċi. Kodiċi ATC: N05AE05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lurasidone huwa sustanza li timblokka b’mod selettiv l-effetti ta’ dopamine u ta’ monoamine. Lurasidone jintrabat b’mod qawwi mar-riċetturi dopaminerġiċi D2 u serotonerġiċi 5-HT2A u 5-HT7 b’affinità ta’ rbit għolja ta’ 0.994, 0.47 u 0.495 nM, rispettivament. Jimblokka wkoll ir-riċetturi α2c-adrenerġiċi u α2a-adrenerġiċi b’affinità ta’ rbit ta’ 10.8 u 40.7 nM rispettivament. Lurasidone juri wkoll agoniżmu parzjali għar-riċettur 5HT-1A b’affinità ta’ rbit ta’ 6.38 nM. Lurasidone ma jintrabatx ma’ riċetturi istaminerġiċi jew muskariniċi.

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni tal-metabolit attiv minuri ta’ lurasidone ID-14283, huwa simili għal dak ta’ lurasidone.

Dożi ta’ lurasidone li jvarjaw minn 9 sa 74 mg (10-80 mg lurasidone hydrochloride) mogħtija lill-individwi f’saħħithom wasslu għal tnaqqis dipendenti mid-doża fl-irbit ta’ 11C-raclopride, ligand tar-riċettur lD2/D3, fl-istrijatum caudate, putamen u ventrali osservat permezz ta’ tomografija ta’ emissjoni ta’ pożitroni.

Effetti farmakodinamiċi

Fl-istudji ewlenin dwar l-effikaċja klinika, lurasidone ingħata b’dożi ta’ 37-148 mg lurasidone (ekwivalenti għal 40-160 mg lurasidone hydrochloride).

Effikaċja klinika

L-effikaċja ta’ lurasidone fil-kura ta’ skiżofrenja intweriet f’ħames provi b’aktar minn ċentru wieħed, ikkontrollati bil-plaċebo, double-blind, ta’ 6 ġimgħat f’individwi li laħqu l-kriterji tal-Manwali Dijanjostiku u Statistiku ta’ Disturbi Mentali, ir-Raba’ Edizzjoni (DSM-IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) għall-iskiżofrenja. Dożi ta’ lurasidone, li varjaw tul il-ħames provi, varjaw minn 37 sa 148 mg ta’ lurasidone (ekwivalenti għal 40-160 mg lurasidone hydrochloride) darba kuljum. Fil-provi ta’ żmien qasir, il-punt finali primarju tal-effikaċja kien definit bħala l-bidla medja mil-linja bażi sa Ġimgħa 6 fil-punteġġi totali tal-Iskala ta’ Sindrome Pożittivi u Negattivi (PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale), inventarju validat ta’ diversi termini magħmul minn ħames fatturi sabiex jevalwa sintomi pożittivi, sintomi negattivi, ħsibijiet disorganizzati, ostilità/eċitament mhux ikkontrollat, u ansjetà/depressjoni. Lurasidone wera effikaċja superjuri meta mqabbel mal-plaċebo tul l-istudji ta’ Fażi 3 (ara Tabella 2). Lurasidone wera separazzjoni sinifikanti mill-plaċebo anka minn Jum 4. Barra dan, lurasidone kien superjuri għall-plaċebo fuq l-iskala tal-punt finali sekondarju definit minn qabel ta’ Severità tal-Impressjoni Klinika Globali (CGI-S - Clinical Global Impression – Severity). L-effikaċja kienet ukoll ikkonfermata f’analiżi sekondarja tar-rispons għall-kura (definiti bħala tnaqqis ta’ ≥ 30% mil-Linja Bażi fil-punteġġ totali PANSS).

Tabella 2

Studji dwar l-iskiżofrenja: Punteġġ Totali tal-Iskala ta’ Sindrome Pożittivi u Negattivi għall-Iskiżofrenja (PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale) - Bidla mil-Linja Bażi sa Ġimgħa 6 - MMRM għall-Istudji D1050229, D1050231, u D1050233: Sett ta’ Analiżi b’Intenzjoni ta’ Kura

Statistika

Plaċebo

 

Doża ta’ Lurasidone (b) (ċ)

 

Kontroll

tal-Istudju

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

Attiv (a)

Studju D1050229

N=124

N=121

N=118

N=123

--

--

Medja fil-Linja bażi

96.8 (11.1)

96.5 (11.6)

96.0 (10.8)

96.0 (9.7)

--

--

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla Medja LS

-17.0 (1.8)

-19.2 (1.7)

-23.4 (1.8)

-20.5 (1.8)

--

--

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

 

 

 

 

 

 

kontra plaċebo

 

 

 

 

 

 

Stima (SE)

--

-2.1 (2.5)

-6.4 (2.5)

-3.5 (2.5)

--

--

Valur p

--

0.591

0.034

0.391

--

--

Studju D1050231

N=114

N=118

--

N=118

--

N=121

Medja fil-Linja bażi

95.8 (10.8)

96.6 (10.7)

--

97.9 (11.3)

--

96.3 (12.2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Bidla Medja LS

-16.0 (2.1)

-25.7 (2.0)

--

-23.6 (2.1)

--

-28.7 (1.9)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

 

 

 

 

 

 

kontra plaċebo

 

 

 

 

 

 

Stima (SE)

--

-9.7 (2.9)

--

-7.5 (3.0)

--

-12.6 (2.8)

Valur p

--

0.002

--

0.022

--

<0.001

Studju D1050233

N=120

--

N=125

--

N=121

N=116

Medja fil-Linja bażi

96.6 (10.2)

--

97.7 (9.7)

--

97.9 (11.8)

97.7 (10.2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Bidla Medja LS

-10.3 (1.8)

--

-22.2 (1.8)

--

-26.5 (1.8)

-27.8 (1.8)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

 

 

 

 

 

 

kontra plaċebo

 

 

 

 

 

 

Stima (SE)

--

--

-11.9 (2.6)

--

-16.2 (2.5)

-17.5 (2.6)

Valur p

--

--

<0.001

--

<0.001

<0.001

(a)Olanzapine 15 mg fi Studju D1050231, quetiapine b’rilaxx estiż (XR - extended-release) 600 mg fi Studju D1050233. N huwa stima tan-numru ta’ individwi għal kull mudell.

(b)valuri p għal lurasidone kontra plaċebo kienu aġġustati għal paraguni multipli. Valuri p għal olanzapine u quetiapine XR kontra plaċebo ma kinux aġġustati.

(ċ) Dożi ta’ lurasidone ta’ 37, 74, 111 u 148 mg huma ekwivalenti għal ammonti ta’ 40, 80, 120 u 160 mg ta’ lurasidone hydrochloride.

Fl-istudji fuq perjodu qasir ma kien osservat l-ebda korrelazzjoni konsistenti għad-doża-reazzjoni.

L-effikaċja ta’ manteniment fit-tul ta’ lurasidone (37 sa 148 mg lurasidone darba kuljum (ekwivalenti għal 40-160 mg lurasidone hydrochloride)) intweriet fi prova ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ 12-il xahar b’quetiapine b’rilaxx estiż (XR - extended-release) (200 sa 800 mg darba kuljum). Lurasidone ma kienx inferjuri għal quetiapine XR fiż-żmien sa rikaduta tal-iskiżofrenja. Lurasidone kellu żieda żgħira mil-linja bażi sa Xahar 12 fil-piż tal-ġisem u fl-indiċi tal-massa tal-ġisem (medja (SD): 0.73 (3.36) kg u 0.28 (1.17) kg/m2, rispettivament) meta mqabbel ma’ quetiapine XR (1.23 (4.56) kg u 0.45

(1.63) kg/m2, rispettivament). B’mod ġenerali, lurasidone kellu effett negliġibbli fuq il-piż u fuq parametri metaboliċi oħra inkluż il-kolesterol totali, trigliċeridi, u livelli ta’ glucose.

Fi studju ta’ sigurtà fit-tul pazjenti klinikament stabbli kienu kkurati bl-użu ta’ 37 - 111 mg lurasidone (ekwivalenti għal 40 - 120 mg lurasidone hydrochloride) jew risperidone 2 - 6 mg. F’dak l-istudju r-rata ta’ rikaduta matul perjodu ta’12-il xahar kienet ta’ 20% għall lurasidone u 16% għal risperidone. Din id-differenza kienet viċin, iżda ma laħqitx sinifikat statistiku.

Fi prova fuq perjodu twil maħsuba biex tevalwa l-manteniment tal-effett, lurasidone kien aktar effettiv mill-plaċebo fil-manteniment tal-kontroll tas-sintomi u fl-ittardjar ta’ rikaduta tal-iskiżofrenija. Wara li kienu kkurati għal episodju akut u stabbilizzati għal mill-inqas 12-il ġimgħa b’lurasidone, il-pazjenti tqassmu b’mod kaswali u double-blind biex ikomplu fuq lurasidone jew fuq plaċebo sakemm huma jkollhom esperjenza ta’ rikaduta fis-sintomi tal-iskiżofrenja. Fl-analiżi primarja taż-żmien għar-rikaduta fejn il-pazjenti illi rtiraw mingħajr rikaduta kienu ċensurati fil-ħin tal-irtirar, pazjenti fuq

lurasidone wrew tul ta’ żmien itwal b’mod sinifikanti sa rikaduta meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo (p=0.039). L-istimi Kaplan-Meier tal-probabbiltà ta’ rikaduta fil-Ġimgħa 28 kienu 42.2% għall lurasidone u 51.2% għall-plaċebo. Il-probabbiltà ta’ waqfien mill-kawżi kollha f'Ġimgħa 28 kienu 58.2% għall lurasidone u 69.9% għall-plaċebo (p = 0.072).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’lurasidone f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fl-iskiżofrenja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lurasidone jilħaq konċentrazzjonijiet massimi fis-serum wara madwar 1-3 sigħat.

Fi studju dwar l-effett tal-ikel, Cmax medja u l-AUC ta’ lurasidone żdiedu b’madwar 2-3 darbiet u 1.5-2 darbiet, rispettivament, meta ingħata mal-ikel meta mqabbla mal-livelli osservati taħt kondizzjonijiet ta’ sawm.

Distribuzzjoni

Wara għoti ta’ 37 mg ta’ lurasidone (ekwivalenti għal 40 mg lurasidone hydrochloride), il-volum ta’ distribuzzjoni apparenti approssimattiv medju kien ta’ 6000 L. Lurasidone huwa marbut ħafna (~99%) mal-proteini tas-serum.

Bijotrasformazzjoni

Fil-biċċa l-kbira Lurasidone huwa metabolizzat permezz ta’ CYP3A4. Ir-rotot ewlenin ta’ bijotransformazzjoni huma N-dealkilazzjoni ossidattiva, idroksilazzjoni taċ-ċirku norbornane, u ossidazzjoni-S.

Lurasidone huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti attivi (ID-14283 u ID-14326) u żewġ metaboliti mhux attivi (ID-20219 u ID-20220). Lurasidone u l-metaboliti tiegħu ID-14283, ID-14326, ID-20219 u ID-20220 jikkorrispondu għal madwar 11.4, 4.1, 0.4, 24, 11% rispettivament, tar-radjuattività fis-serum rispettivament.

CYP3A4 hija l-enzima prinċipali responsabbli għall-metaboliżmu tal-metabolit attiv ID-14283. Lurasidone u l-metabolit attiv tiegħu ID-14283 it-tnejn jikkontribwixxu għall-effett farmakodinamiku fir-riċetturi dopaminerġiċi u serotonerġiċi.

Ibbażat fuq studji in vitro lurasidone mhux sottostrat tal-enzimi CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew CYP2E1.

In vitro, lurasidone ma wera l-ebda inibizzjoni diretta, jew dgħajfa (diretta jew dipendenti mill-ħin) (IC50>5.9 μM) tal-enzimi taċ-ċitokromju P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, u CYP3A4. Ibbażat fuq din id-dejta, lurasidone mhux mistenni li jkollu effett fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, u CYP2E1. Għall-għoti ta’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ CYP3A4 li għandhom firxa terapewtika dejqa, ara sezzjoni 4.5.

In vitro Lurasidone huwa sottostrat tat-trasportaturi tal-effluss P-gp u BCRP. Lurasidone mhux suġġett għat-trasport ta’ teħid attiv minn OATP1B1 jew OATP1B3.

In vitro Lurasidone huwa inibitur ta’ P-gp, BCRP u OCT1 (ara sezzjoni 4.5). Ibbażat fuq dejta in vitro, Lurasidone mhux mistenni li jkollu potenzjal inibitorju ta’ rilevanza klinika fuq it-trasportaturi OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K jew BSEP.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ lurasidone, il-half-life tal-eliminazzjoni kienet ta’ 20-40 siegħa. Wara għoti orali ta’ doża radjutikkettata, madwar 67% tad-doża kienet irkuprata fl-ippurgar u 19% fl-awrina. L-awrina kienet magħmula l-aktar minn numru ta’ metaboliti bi tneħħija renali minima tal-komponent prinċipali.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika ta’ lurasidone hija proporzjonali mad-doża fil-firxa ta’ doża totali ta’ kuljum ta’ 18.5 mg sa 148 mg (ekwivalenti għal 20 sa 160 mg lurasidone hydrochloride). Konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ lurasidone jintlaħqu fi żmien 7 ijiem mill-bidu ta’ lurasidone.

Farmakokinetika fi gruppi speċjali ta’ pazjenti:

Pazjenti anzjani

Inġabret dejta limitata f’individwi f’saħħithom ta’ ≥ 65sena. Mid-dejta miġbura, inkiseb esponiment simili meta mqabbel ma’ individwi ta’ < 65 sena. Madankollu, tista’ tkun mistennija żieda fl-esponiment f’individwi anzjani għall-pazjenti jekk dawn għandhom funzjoni renali jew epatika indebolita.

Indeboliment epatiku

Il-konċentrazzjonijiet ta’ lurasidone fis-serum jiżdiedu f’individwi f’saħħithom b’indeboliment epatiku ta’ Child-Pugh Klassi A, B u Ċ b’żieda fl-esponiment ta’ 1.5, 1.7 u 3 darbiet rispettivament.

Indeboliment renali

Il-konċentrazzjonijiet ta’ lurasidone fis-serum jiżdiedu f’individwi f’saħħithom b’indeboliment renali ħafif, moderat u sever b’żieda fl-esponiment ta’ 1.5, 1.9 u 2.0 darbiet rispettivament. Individwi b’ESRD (CrCl<15 ml/min) ma ġewx investigati.

Sess

Ma kienx hemm differenzi klinikament rilevanti bejn is-sessi fil-farmakokinetika ta’ lurasidone f’analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti bi skiżofrenja.

Razza

Ma kienx hemm differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ lurasidone f’analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti bi skiżofrenja. Kien innutat li ndividwi Ażjatiċi kellhom żieda ta’ 1.5 darbiet fl-esponiment għal lurasidone meta mqabbla ma’ individwi Kawkasi.

Tipjip

Ibbażat fuq studji in vitro li wżaw enzimi tal-fwied uman, lurasidone mhux sottostrat għal CYP1A2; għalhekk, it-tipjip m’għandux ikollu effett fuq il-farmakokinetika ta’ lurasidone.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ lurasidone f’pazjenti pedjatriċi kienet investigata f’49 tfal ta’ bejn 6-12 snin u 56 adolexxenti ta’ età bejn 13-17-il sena. Lurasidone ingħata bħala lurasidone hydrochloride f’dożi ta’ kuljum ta’ jew 20, 40, 80, 120 mg (6-17-il sena) jew 160 mg (10-17 snin biss) għal 7 t’ijiem. Ma kien hemm ebda korrelazzjoni ċara bejn l-espożizzjoni tal-plażma miksuba u l-età jew il-piż tal-ġisem. Il- farmakokinetika ta’ lurasidone f’pazjenti pedjatriċi b’età bejn 6-17-il sena kienet ġeneralment komparabbli ma’ dawk osservati fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Sejbiet ewlenin fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti ta’ lurasidone kienu bidliet endokrinali medjati ċentralment li rriżultaw minn żidiet ta’ prolactin fis-serum fil-firien, klieb u xadini. Livelli għolja ta’ prolactin fis-serum fi studji fit-tul dwar doża ripetuta f’firien femminili kienu assoċjati ma’ effetti fuq l-għadam, glandoli adrenali, u tessuti riproduttivi. Fi studju fit-tul dwar doża ripetuta fil-klieb, livelli għolja ta’ prolactin fis-serum kienu assoċjati ma’ effetti fuq it-tessuti riproduttivi maskili u femminili.

Fil-firien, lurasidone ma kellu l-ebda effett fuq ir-riproduzzjoni maskili u femminili b’dożi orali ta’ 150 u 0.1 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride, rispettivament, jew fuq l-iżvilupp bikri tal-embriju b’doża orali ta’ 15 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride.

Studju dwar il-fertilità f’firien femminili irriżulta f’ċiklu estrus imtawwal u kopulazzjoni ttardjata b’≥1.5 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride, filwaqt li l-indiċi tal-kopulazzjoni u tal-fertilità, u n-numri ta’ korpora lutea, impjantazzjonijiet u feti ħajjin naqsu b’150 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride. Dawn l-effetti kienu kkawżati minn iperprolaktinimja wara kura b’lurasidone, li taffettwa ċ-ċiklu estrus u l-imġiba kopulatorja kif ukoll il-manteniment ta’ korpus luteum tal-firien femminili, li wasslu għal tnaqqis fl-impjantazzjoni u fin-numru ta’ feti ħajjin. Dawn l-effetti relatati ma’ prolactin mhumiex meqjusa bħala rilevanti għar-riproduzzjoni umana.

Doża waħda ta’ 10 mg/kg ta’ lurasidone hydrochloride lill-firien tqal wasslet għall-esponiment fil-feti. Fi studju dwar sejba tal-firxa tad-doża f’firien tqal, 150 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride ikkawżat ittardjar fit-tkabbir tal-fetu mingħajr sinjali ta’ teratoġeniċità. Lurasidone ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek f’esponimenti simili għal jew inqas mid-doża massima rrakkomandata fil-bniedem (148 mg lurasidone ekwivalenti għal 160 mg lurasidone hydrochloride).

Lurasidone kien eliminat fil-ħalib tal-firien waqt it-treddigħ.

Lurasidone ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ testijiet. Tumuri tal-glandoli mammarji u/jew tal-glandola pitwitarja kienu osservati fi studji dwar ir-riskju ta’ kanċer fil-ġrieden u fil-firien u x’aktarx li huma kkawżati minħabba żieda fil-livelli ta’ prolactin fid-demm. Dawn is-sejbiet huma komuni f’annimali gerriema kkurati bi prodotti mediċinali antipsikotiċi b’attività li timblokka dopamine D2 u huma kkunsidrati li huma speċifiċi għall-annimali gerriema.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba

Mannitol (E 421)

Starch, magħmul ġelatina

Croscarmellose sodium (E468)

Hypromellose 2910 (E 464)

Magnesium stearate (E 470b)

Kisja tal-pillola

Hypromellose 2910 (E 464)

Titanium dioxide (E 171)

Macrogol 8000

Carnauba wax (E 903)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kaxxi li fihom 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 jew 98 x 1 pillola miksija b’rita f’folji magħmulin minn aluminju/aluminju mtaqqab biex tkun tista’ tinqata’ doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/913/008-014

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Latuda 74 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha lurasidone hydrochloride ekwivalenti għal 74.5 mg lurasidone.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Latuda 74 mg pilloli miksija b’rita: pilloli ovali miksija b’rita, ta’ lewn aħdar ċar, ta’ 12 mm x 7 mm imnaqqxa b’‘LD’

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Latuda huwa indikat għall-kura ta’ skiżofrenja f’adulti li għandhom 18 il-sena u aktar.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu rrakkomandata ta’ lurasidone hija ta’ 37 mg darba kuljum. Mhux meħtieġa titrazzjoni tad-doża tal-bidu. Huwa effettiv f’firxa ta’ dożi minn 37 sa 148 mg darba kuljum. Żieda fid-doża għandha tkun ibbażata fuq il-ġudizzju tat-tabib u r-rispons kliniku osservat. Id-doża massima ta’ kuljum m’għandhiex taqbeż 148 mg.

Pazjenti fuq dożi ogħla minn 111 mg darba kuljum li jwaqqfu l-kura tagħhom għal aktar minn 3 ijiem għandhom jerġaw jinbdew b’ 111 mg darba kuljum u titrati l-fuq sad-doża ottimali tagħhom. Għall-dożi oħra l-pazjenti jistgħu jinbdew mill-ġdid fuq id-doża preċedenti tagħhom mingħajr il-ħtieġa għal żieda fid-doża.

Pazjenti anzjani

Ir-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ għall-pazjenti anzjani b’funzjoni renali normali

(CrCl ≥ 80 ml/min) huma l-istess bħal dawk għall-adulti b’funzjoni renali normali. Madankollu, peress li pazjenti anzjani jista’ jkollhom funzjoni renali mnaqqsa, aġġustamenti fid-doża jistgħu jkunu meħtieġa skont l-istat tal-funzjoni renali tagħhom (ara "Indeboliment renali" taħt).

Dejta limitata hija disponibbli f’persuni anzjani kkurati b’dożi ogħla ta’ lurasidone. M’hemmx dejta disponibbli dwar persuni anzjani kkurati b’Latuda 148 mg. Għandu jkun hemm attenzjoni meta jiġu kkurati pazjenti b’età ta’ ≥65 sena b’dożi ogħla ta’ Latuda.

Indeboliment renali

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (Tneħħija tal-Krejatinina (CrCl - Creatinine Clearance) ≥ 30 u < 50 ml/min), indeboliment renali sever (CrCL > 15 u < 30 ml/min) u pazjenti b’Marda

tal-Kliewi tal-Aħħar Stadju (ESRD - End Stage Renal Disease) (CrCl <15 ml/min), id-doża tal-bidu rrakkomandata hija ta’ 18.5 mg u d-doża massima m’għandhiex taqbeż 74 mg darba kuljum. Latuda m’għandux jintuża f’pazjenti b’ESRD sakemm il-benefiċċji potenzjali ma jkunux akbar mir-riskji potenzjali. Jekk jintuża f’ESRD, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku.

Indeboliment epatiku

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif. Aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (Child Pugh Klassi B) u indeboliment epatiku sever (Child Pugh Klassi Ċ). Id-doża tal-bidu rrakkomandata hija ta’ 18.5 mg. Id-doża massima ta’ kuljum f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat m’għandhiex taqbeż 74 mg u f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever m’għandhiex taqbeż 37 mg darba kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ lurasidone fi tfal ta’ inqas minn 18 il-sena ma ġewx determinati s’issa. Data kurrenti disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.2, iżda ma tistax issir l-ebda rakkomandazzjoni fuq il- pożoloġija.

Aġġustament fid-doża minħabba interazzjonijiet

Doża tal-bidu ta’ 18.5 mg hija rrakkomandata u d-doża massima ta’ lurasidone m’għandhiex taqbeż 74 mg darba kuljum meta flurasidone jinghata flimkien ma’ inibituri moderati ta’ CYP3A4. Flimkien ma’ indutturi ħfief u moderati ta’ CYP3A4 jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone (ara sezzjoni 4.5). Għal inibituri u indutturi qawwija ta’ CYP3A4 ara sezzjoni 4.3.

Bidla minn prodott mediċinali antipsikotiku għall-ieħor

Minħabba profili farmakodinamiċi u farmakokinetiċi differenti fost prodotti mediċinali antipsikotiċi, meta ssir il-bidla għal prodott antipsikotiku ieħor il-ħtieġa ta’ superviżjoni minn tabib hija kkunsidrata xierqa mil-lat mediku.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli miksija b’rita Latuda huma għall-użu orali, u għandhom jittieħdu darba kuljum flimkien ma’ ikla. Jekk jittieħed mingħajr ikel, huwa antiċipat li l-esponiment għal lurasidone ikun aktar baxx b’mod sinifikattiv meta mqabbel ma’ meta jittieħed mal-ikel (ara sezzjoni 5.2).

Il-pilloli Latuda għandhom jinbelgħu sħaħ, sabiex titgħatta t-togħma morra. Il-pilloli Latuda għandhom jittieħdu fl-istess ħin kuljum biex jgħinu fil-konformità.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Għoti flimkien ma inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. boceprevir, clarithromycin, cobicistat, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole) u indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St.John’s wort (Hypericum perforatum)) (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt kura antipsikotika, titjib fil-kondizzjoni klinika tal-pazjent jista’ jieħu min ftit jiem sa xi ġimgħat. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-viċin waqt dan il-perijodu.

Ħsibijiet ta’ suwiċidju

Il-okkorrenza ta’ mġiba ta’ suwiċidju hija karatteristika ta’ mard psikotiku u f’xi każijiet ġiet irrappurtata hekk kif inbdiet jew inbidlet terapija antipsikotika. Superviżjoni mill-qrib ta’ pazjenti li għandhom riskju għoli għandha takkompanja terapija antipsikotika.

Marda ta’ Parkinson

Jekk preskritti lill-pazjenti bil-marda ta’ Parkinson, prodotti mediċinali antipsikotiċi jistgħu jaggravaw is-sintomi eżistenti tal-marda ta’ Parkinson. Għalhekk it-tobba għandhom jiżnu r-riskji kontra l-benefiċċji meta jippreskrivu Latuda lill-pazjenti bil-marda ta’ Parkinson.

Sintomi ekstrapiramidali (EPS - Extrapyramidal symptoms)

Prodotti mediċinali bi kwalitajiet antagonistiċi għar-riċetturi ta’ dopamine kienu assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi ekstrapiramidali inkluż riġidità, rogħda, wiċċ qisu maskra, distonija, nixxija ta’ bżieq mill-ħalq, qagħda mħattba u mixja mhux normali. Fi studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’pazjenti adulti bi skiżofrenja kien hemm żieda fl-okkorrenza ta’ EPS wara kura b’lurasidone meta mqabbel mal-plaċebo.

Diskajneżja ttardjata

Prodotti mediċinali bi kwalitajiet antagonistiċi għar-riċetturi ta’ dopamine kienu assoċjati mal-induzzjoni ta’ diskajneżja ttardjata kkaratterizzata minn movimenti ritmiċi involuntarji, l-aktar tal-ilsien u/jew tal-wiċċ. Jekk jiġu osservati sinjali u sintomi ta’ diskajneżja ttardjata, għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tal-antipsikotiċi kollha, inkluż lurasidone.

Disturbi kardjovaskulari/titwil ta’ QT

Għandha tintuża kawtela meta lurasidone jiġi preskritt f’pazjenti b’mard kardjovaskulari magħruf jew bi storja medika fil-familja ta’ titwil ta’ QT, ipokalimja, u waqt l-użu konkomitanti ma’ prodotti mediċinali oħra maħsuba li jtawlu l-intervall QT.

Aċċessjonijiet

Lurasidone għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ aċċessjonijiet jew kondizzjonijiet oħra li potenzjalment ibaxxu l-limitu biex isseħħ aċċessjoni.

Sindrome newrolettiku malinn (NMS - Neuroleptic malignant syndrome)

Sindrome Newrolettiku Malinn, ikkaratterizzat minn ipertermija, ebusija tal-muskoli, instabilità awtonomika, koxjenza mibdula u livelli elevati ta’ creatine phosphokinase fis-serum, kien irrappurtat li jseħħ b’antipsikotiċi inkluż lurasidone. Sinjali oħra jistgħu jinkludu mijoglobinurja (rabdomijolisi) u insuffiċjenza renali akuta. F’dan il-każ, l-antipsikotiċi kollha, inkluż lurasidone, għandhom jitwaqqfu.

Pazjenti anzjani bid-dimenzja

Lurasidone ma kienx studjat f’pazjenti anzjani bid-dimenzja.

Mortalità globali

F’meta-analiżi ta’ 17-il prova klinika kkontrollata, pazjenti anzjani bid-dimenzja kkurati b’antipsikotiċi atipiċi oħrajn, inkluż risperidone, aripiprazole, olanzapine, u quetiapine kellhom riskju ogħla ta’ mortalità meta mqabbel mal-plaċebo.

Inċident ċerebrovaskulari

Kienet osservata żieda ta’ madwar 3 darbiet fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari fi provi kliniċi randomised ikkontrollati bil-plaċebo fil-popolazzjoni bid-dimenzja b’xi antipsikotiċi atipiċi, inkluż risperidone, aripiprazole u olanzapine. Il-mekkaniżmu ta’ din iż-żieda fir-riskju mhux magħruf. Żieda fir-riskju ma tistax tiġi eskluża għal antipsikotiċi oħra jew għal popolazzjonijiet ta’ pazjenti oħra. Lurasidone għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti anzjani bid-dimenzja li għandhom fatturi ta’ riskju għall-puplesija.

Tromboemboliżmu fil-vini

Każijiet ta’ tromboemboliżmu fil-vini (VTE - venous thromboembolism) kienu rrappurtati bi prodotti mediċinali antipsikotiċi. Peress li pazjenti kkurati b’antipsikotiċi ta’ spiss ikollhom fatturi akkwistati

ta’ riskju għal VTE, il-fatturi possibbli kollha ta’ riskju għal VTE għandhom jiġu identifikati qabel u waqt il-kura b’lurasidone u għandhom jittieħdu miżuri ta’ prevenzjoni.

Iperprolaktinimja

Lurasidone jgħolli l-livelli ta’ prolactin minħabba antagoniżmu tar-riċetturi D2 ta’ dopamine.

Żieda fil-piż

Żieda fil-piż kienet osservata bl-użu ta’ antipsikotiċi atipiċi. Huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku tal-piż.

Ipergliċemija

Fi provi kliniċi b’lurasidone kienu rrappurtati każijiet rari ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal- glukows, eż. żieda ta’ glucose fid-demm. Monitoraġġ kliniku xieraq huwa rrakkomandat f’pazjenti dijabetiċi u f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ dijabete mellitus.

Pressjoni ortostatika baxxa/sinkope

Lurasidone jista’ jikkawża pressjoni ortostatika baxxa, forsi minħabba l-antagoniżmu tiegħu għar-riċettur α1-adrenerġiku. Monitoraġġ tas-sinjali ortostatiċi vitali għandu jiġi kkunsidrat f’pazjenti li huma vulnerabbli għall-pressjoni baxxa.

Indeboliment renali

Aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat għall-pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-funzjoni renali u f’pazjenti b’ESRD. Użu f’pazjenti b’ESRD ma ġiex investigat u għalhekk lurasidone m’għandux jintuża f’pazjenti b’ESRD sakemm il-benefiċċji potenzjali ma jkunux akbar mir-riskji potenzjali. Jekk jintuża f’pazjenti b’ESRD, huwa rrakkomandat monitoraġġ kliniku (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Indeboliment epatiku

Aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat għall-pazjenti b’funzjoni epatika indebolita b’mod moderat u sever (Child-Pugh Klassi B u Ċ) (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2). .Kawtela hija rrakkomandata f’pazjenti b’funzjoni epatika indebolita b’mod sever.

Interazzjoni ma’ meraq tal-Grejpfrut

Meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitat waqt kura b’lurasidone (ara sezzjoni 4.5).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Minħabba l-effetti primarji fuq is-sistema nervuża ċentrali ta’ lurasidone, lurasidone għandu jintuża b’kawtela flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jaħdmu b’mod ċentrali u mal-alkoħol.

Kawtela hija rrakkomandata meta lurasidone jiġi preskritt ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jtawwlu l-intervall QT, eż. antiarritmiċi ta’ klassi IA (eż. quinidine, disopyramide) u antiarritmiċi ta’ klassi III (eż. amiodarone, sotalol), xi antistamini, xi antipsikotiċi oħra, u xi mediċini kontra l-malarja (eż. mefloquine).

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ meraq tal-grejpfrut ma ġiex evalwat. Meraq tal-grejpfrut jinibixxi CYP 3A4 u jista’ jżid il-konċentrazzjoni ta’ lurasidone fis-serum. Meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitat waqt kura b’lurasidone.

Potenzjal li prodotti mediċinali oħra jaffettwaw lurasidone

Lurasidone u l-metabolit attiv tiegħu ID-14283 it-tnejn jikkontribwixxu għall-effett farmakodinamiku fuq ir-riċetturi dopaminerġiċi u serotonerġiċi. Lurasidone u l-metabolit attiv tiegħu ID-14283 huma metabolizzat primarjament minn CYP3A4.

Inibituri ta’ CYP3A4

Lurasidone huwa kontraindikat flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż. boceprevir, clarithromycin, cobicistat, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole) (ara sezzjoni 4.3).

L-għoti ta’ lurasidone flimkien mal-inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole wassal għal żieda ta’ 9 u 6 darbiet fl-esponiment għal lurasidone u għal metabolit attiv tiegħu, ID-14283, rispettivament.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu b’mod moderat lil CYP3A4 (eż. diltiazem, erythromycin, fluconazole, verapamil) jista’ jżid l-esponiment għal lurasidone. Inibituri moderati ta’ CYP3A4 huma stmati li jwasslu għal żieda ta’ 2-5 darbiet fl-esponiment għal sottostrati ta’ CYP3A4.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ diltiazem (formulazzjoni ta’ rilaxx bil-mod), inibitur moderat ta’ CYP3A4, wassal għal żieda ta’ 2.2 u 2.4 darbiet fl-esponiment għal lurasidone u ID-14283, rispettivament (ara sezzjoni 4.2). L-użu ta’ formulazzjoni ta’ rilaxx immedjat ta’ diltiazem jista’ jwassal għal żieda akbar fl-esponiment għal lurasidone.

Indutturi ta’ CYP3A4

Lurasidone huwa kontraindikat flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St John’s wort (Hypericum perforatum)) (ara sezzjoni 4.3).

L-għoti ta’ lurasidone flimkien mal-induttur qawwi ta’ CYP3A4, rifampicin, wassal għal tnaqqis ta’ 6 darbiet fl-esponiment għal lurasidone.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ indutturi ħfief (eż. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednisone, rufinamide) jew moderati (eż. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin) ta’ CYP3A4 huwa mistenni li jwassal għal tnaqqis ta’ <darbtejn fl-esponiment għal lurasidone waqt l-għoti flimkien u sa ġimagħtejn wara t-twaqqif ta’ indutturi ħfief jew moderati ta’ CYP3A4.

Meta lurasidone jingħata flimkien ma’ indutturi ħfief jew moderati ta’ CYP3A4, l-effikaċja ta’ lurasidone teħtieġ li tiġi mmonitorjata b’attenzjoni u għandu mnejn ikun meħtieġ aġġustament fid-doża.

Trasportaturi

Lurasidone huwa sottostrat ta’ P-gp u BCRP in vitro u r-rilevanza ta’ dan in vivo mhix ċara. L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ inibituri ta’ P-gp u BCRP jista’ jżid l-esponiment għal lurasidone.

Potenzjal li lurasidone jaffettwa prodotti mediċinali oħra

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ midazolam, sottostrat sensittiv ta’ CYP3A4, wassal għal żieda ta’ < 1.5 darbiet fl-esponiment għal midazolam. Huwa rrakkomandat monitoraġġ meta lurasidone u sottostrati ta’ CYP3A4 magħrufa li għandhom indiċi terapewtiku dejjaq (eż. astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil jew ergot alkaloids [ergotamine, dihydroergotamine]) jingħataw flimkien.

L-għoti ta’ lurasidone flimkien ma’ digoxin (sottostrat ta’ P-gp) ma żiedx l-esponiment għal digoxin u żied Cmax bi ftit biss (1.3 darbiet) u għalhekk, huwa meqjus li lurasidone jista’ jingħata flimkien ma’ digoxin. Lurasidone huwa inibitur in vitro ta’ trasportatur tal-effluss P-gp u r-relevanza klinika

tal- inibizzjoni intestinali ta’ P-gp ma tistax tiġi eskluża.

Amministrazzjoni konkomitanti tas-sottostrat-P-gp dabigatran etexilate jista’ jirriżulta f’żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ dabigatran fil-plażma.

Lurasidone huwa inibitur in vitro ta’ trasportatur tal-effluss BCRP u r-relevanza klinika tal- inibizzjoni intestinali ta’ BCRP ma jistax jiġi eskluż. Għoti konkomitanti ta’ substrati BCRP jista’ jirriżulta f’żidiet fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn is-substrati.

Amministrazzjoni konkomitanti ta’ lurasidone ma’ lithium indika li lithium kellu effetti klinikament negliġibbli fuq il-farmakokinetika ta’ lurasidone, għalhekk mhux meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ lurasidone meta jingħata flimkien ma’ lithium. Lurasidone ma jaffettwax il-konċentrazzjonijiet ta’ lithium.

Studju kliniku dwar l-interazzjoni tal-mediċina li nvestiga l-effett ta’ għoti fl-istess waqt ta’ lurasidone fuq pazjenti li jieħdu kontraċettivi orali kkombinati inkluż norgestimate u ethinyl estradiol, indika li lurasidone ma kellux effetti klinikament jew statistikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika tal-livelli tal-kontraċettiv jew tal-globulina li teħel mal-ormon tas-sess (SHBG - sex hormone binding globulin). Għalhekk, lurasidone jista’ jingħata flimkien ma’ kontraċettivi orali.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għall-lurasidone m’hemmx dejta jew hemm dejta limitata (inqas minn 300 riżultat ta’ tqala) dwar l-użu f’nisa tqal. Studji f’annimali mhux biżżejjed biex juru xi effetti tossiċi fuq it-tqala, l-iżvilupp tal-embriju/fetu, il-ħlas u l-iżvilupp ta’ wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf. Lurasidone m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk ma jkunx hemm bżonn ċar.

Trabi tat-twelid esposti għal antipsikotiċi (inkluż lurasidone) waqt it-tielet trimestru għandhom riskju ta’ reazzjonijiet avversi inkluż sintomi ekstrapiramidali u/jew ta’ waqfien tal-mediċina li jistgħu jvarjaw fis-serjetà u fit-tul wara t-twelid. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonija, ipotonija, rogħda, ngħas, distress respiratorju, jew disturb biex jieklu. Konsegwentement, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Treddigħ

Lurasidone kien eliminat fil-ħalib tal-firien waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf jekk lurasidone jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Treddigħ f’nisa li qed jirċievu Latuda għandu jiġi kkunsidrat biss jekk il-benefiċċju potenzjali tal-kura jiġġustifika r-riskju potenzjali għat-tarbija.

Fertilità

Studji fl-annimali urew numru ta’ effetti fuq il-fertilità, fil-biċċa l-kbira relatata ma’ żieda ta’ prolactin, li mhumiex meqjusa bħala rilevanti għar-riproduzzjoni umana (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lurasidone ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija dwar it-tħaddim ta’ magni perikolużi, inklużi vetturi bil-mutur, sakemm ikunu ċerti b’mod raġonevoli li lurasidone ma jaffettwahomx b’mod negattiv (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ lurasidone kienet evalwata f’dożi ta’ 18.5 -148 mg fi studji kliniċi f’pazjenti bi skiżofrenja kkurati sa 52 ġimgħa u f’ambejnt ta’ wara t-tqegħid fis-suq. L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina komuni (ADRs - adverse drug reactions) (≥ 10%) kienu akatisja u ngħas, li sa 111 mg kuljum.

Sommarju f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - Adverse drug reactions) ibbażati fuq dejta miġbura flimkien huma murija skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont it-terminu ppreferut u huma elenkati hawn taħt. L-inċidenza ta’ ADRs irrappurtati fi provi kliniċi hija tabulata skont il-frekwenza. Huma applikati t-termini u l-frekwenzi li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1000), rari ħafna (<1 /10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1

Klassi

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza mhux

tas-Sistemi u

Ħafna

 

 

 

magħrufa

tal-Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

Nażofarinġite

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

Eosinofilja

Lewkopenija****

tad-demm u

 

 

 

 

Newtropenija****

tas-sistema

 

 

 

 

Anemija****

limfatika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

 

 

Sensittività

sistema immuni

 

 

 

 

eċċessiva#

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Żieda fil-piż

Tnaqqis fl-aptit

 

 

fil-metaboliżmu u

 

 

Żieda ta’ glucose

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

fid-demm

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Insomnja

Ħmar il-lejl

 

Imġiba ta’

psikjatriċi

 

Aġitazzjoni

Katatonija

 

suwiċidju****

 

 

Ansjetà

 

 

Attakk ta’

 

 

Nuqqas ta’ sabar

 

 

paniku****

 

 

 

 

 

Disturb fl-irqad****

Disturbi

Akatisja

Parkinsoniżmu**

Letarġija

Sindrome

Konvulżjoni****

fis-sistema

Ngħas*

Sturdament

Disartrija

newrolettiku

 

nervuża

 

Distonija***

Diskajneżja

malinn (NMS

 

 

 

Diskajneżja

tardiva

- neuroleptic

 

 

 

 

 

malignant

 

 

 

 

 

syndrome)

 

Disturbi

 

 

Vista mċajpra

 

 

fl-għajnejn

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

Vertigo****

fil-widnejn u

 

 

 

 

 

fis-sistema

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Takikardija

 

Anġina****

 

 

 

 

 

Imblokk AV

 

 

 

 

 

tal-ewwel grad****

 

 

 

 

 

Bradikardija****

Disturbi vaskulari

 

 

Pressjoni għolja

 

 

 

 

 

Pressjoni baxxa

 

 

 

 

 

Pressjoni

 

 

 

 

 

ortostatika baxxa

 

 

 

 

 

Fawra

 

 

 

 

 

Żieda

 

 

 

 

 

fil-pressjoni

 

 

Klassi

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza mhux

tas-Sistemi u

Ħafna

 

 

 

magħrufa

tal-Organi

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Tqalligħ

Gass fl-istonku

 

Dijarea****

gastro-intestinali

 

Rimettar

 

 

Disfaġija****

 

 

Dispepsja

 

 

Gastrite****

 

 

Tnixxija eċċessiva

 

 

 

 

 

ta’ bżieq

 

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

 

 

 

Uġigħ fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-addome

 

 

 

 

 

Skumdità

 

 

 

 

 

fl-istonku

 

 

 

Disturbi fil-fwied

 

 

Żieda ta’ alanine

 

 

u fil-marrara

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

 

Għaraq eċċessiv

 

Raxx**** Ħakk****

u fit-tessuti ta’

 

 

 

 

Anġjoedima****

taħt il-ġilda

 

 

 

 

Sindrome ta’

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson

Disturbi

 

Ebusija

Ebusija tal-ġogi

Rabdomijolisi

 

muskolu-skeletriċi

 

muskolu-skeletrika

Majalġja

 

 

u tat-tessuti

 

Żieda ta’ creatine

Uġigħ fl-għonq

 

 

konnettivi

 

phosphokinase

Uġigħ ta’ dahar

 

 

 

 

fid-demm

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

Żieda ta’

Uġigħ biex

 

Insuffiċjenza

u fis-sistema

 

krejatinina

tgħaddi l-awrina

 

renali****

urinarja

 

fis-serum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kondizzjonijiet

 

 

 

 

Sindrome ta’ waqfien

ta’ waqt it-tqala,

 

 

 

 

tal-mediċina fi trabi

il-ħlas u wara

 

 

 

 

tat-twelid (ara 4.6)

l-ħlas

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Żieda ta’

 

Tkabbir

fis-sistema

 

 

prolactin

 

tas-sider****

riproduttiva u

 

 

fid-demm

 

Uġigħ fis-sider****

fis-sider

 

 

 

 

Galaktorea****

 

 

 

 

 

Disfunzjoni

 

 

 

 

 

erettili****

 

 

 

 

 

Amenorea****

 

 

 

 

 

Dismenorea****

Disturbi ġenerali

 

Għeja

Disturb fil-mixja

 

Mewt f’daqqa

u kondizzjonijiet

 

 

 

 

attribwita

ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

għall-marda

 

 

 

 

 

kardjovaskulari

 

 

 

 

 

eżistenti osservata

 

 

 

 

 

matul il-programm

 

 

 

 

 

ta’ żvilupp

 

 

 

 

 

kliniku****

*Ngħas jinkludi t-termini ta’ reazzjonijiet avversi: ipersomnja, ngħas eċċessiv, sedazzjoni u ngħas

**Parkinsoniżmu jinkludi t-termini ta’ reazzjonijiet avversi: bradikajneżja, riġidità cogwheel, tnixxja ta’ bżieq mill-ħalq, disturb ekstrapiramidali, ipokajneżja, ebusija tal-muskoli, parkinsoniżmu, ittardjar psikomotorju, u rogħda

***Distonija tinkludi t-termini ta’ reazzjonijiet avversi: distonija, kriżi okuloġirika, distonja oromandibulari, spażmu fl-ilsien, tortikollis, u trismus.

****ADRs innutati fi studji kkontrollati u mhux ikkontrollati ta’ Fażi 2 u 3; madankollu, l-inċidenza tal-okkorrenza ta’ dawn hija baxxa wisq biex jiġu stmati l-frekwenzi.

#Sensittività eċċessiva jistgħu jinkludu sintomi bħal nefħa fil-griżmejn, nefħa f’ilsien, urtikarja, jew sintomi ta’ anġjoedema, raxx jew ħakk (raggruppati taħt Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda fit-Tabella 1).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Rapporti ta’ wara -tqegħid fis-suq dwar każijiet klinikament serji ta’ reazzjonijiet fuq il-ġilda u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ġew rapportati flimkien mat-trattament b’lurasidone, li jinkludu xi rapporti tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson.

Avvenimenti ta’ interess għall-klassi

Sintomi ekstrapiramidali (EPS -Extrapyramidal symptoms): Fl-istudji kkontrollati bil-plaċebo ta’ żmien qasir, l-inċidenza ta’ avvenimenti relatati ma’ EPS irrappurtati, minbarra akatisja u aġitazzjoni, kienet ta’ 13.5% għall-individwi kkurati b’lurasidone kontra 5.8% għall-individwi kkurati bil-plaċebo. L-inċidenza ta’ akatisja għall-individwi kkurati b’lurasidone kienet ta’ 12.9% kontra 3.0% għall-individwi kkurati bil-plaċebo.

Distonija: Sintomi ta’ distonija, kontrazzjonijiet mhux normali fit-tul ta’ gruppi ta’ muskoli, jistgħu jseħħu f’individwi suxxettibbli matul l-ewwel ftit jiem ta’ kura. Sintomi distoniċi jinkludu: spażmu tal-muskoli tal-għonq, kultant bi progressjoni għal rassa tal-gerżuma, diffikultà biex tibla’, diffikultà biex tieħu n-nifs, u/jew sporġenza tal-ilsien. Filwaqt li dawn is-sintomi jistgħu jseħħu b’dożi baxxi, huma jseħħu aktar ta’ spiss u b’severità akbar u qawwa ogħla b’dożi ogħla ta’ prodotti mediċinali antipsikotiċi tal-ewwel ġenerazzjoni. Riskju ogħla ta’ distonija akuta huwa osservat f’irġiel u fi gruppi ta’età iżgħar.

Tromboemboliżmu fil-vini: Każijiet ta’ tromboemboliżmu fil-vini, inkluż każijiet ta’ emboliżmu pulmonari u każijiet ta’ trombożi fil-vini l-fondi kienu rrappurtati b’mediċini antipsikotċi -Frekwenza mhux magħrufa.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ġestjoni ta’ doża eċċessiva

M’hemmx antidotu speċifiku għal lurasidone, għalhekk, għandhom jinbdew miżuri xierqa ta’ appoġġ u sorveljanza medika mill-viċin u monitoraġġ għandhom jitkomplew sakemm il-pazjent jirkupra. Monitoraġġ kardjovaskulari għandu jinbeda immedjatament, inkluż monitoraġġ elettrokardjografiku kontinwu għall-possibilità ta’ arritmija. Jekk tingħata terapija kontra l-arritmija, disopyramide, procainamide, u quinidine għandhom periklu teoretiku ta’ effetti li jtawwlu QT meta jingħataw lill-pazjenti b’doża eċċessiva akuta ta’ lurasidone. B’mod simili l-kwalitajiet li jimblukkaw alpha ta’ bretylium jistgħu jkunu addittivi ma’ dawk ta’ lurasidone, b’riżultat ta’ pressjoni baxxa problematika.

Pressjoni baxxa u kollass ċirkolatorju għandhom jiġu kkurati b’miżuri xierqa. Adrenaline u dopamine m’għandhomx jintużaw, lanqas simpatomimetiċi oħra b’attività agonista għar-riċetturi beta, peress li stimulazzjoni beta tista’ taggrava l-pressjoni baxxa f’sitwazzjoni ta’ imblokk alpha ikkawżat minn lurasidone. F’każ ta’ sintomi extrapiramidali severi, għandhom jingħataw prodotti mediċinali antikolinerġiċi.

Għandhu jiġi kkunsidrat ħasil tal-istonku (wara intubazzjoni jekk il-pazjent ikun mitluf minn sensih) u l-għoti ta’ faħam attivat flimkien ma’ porga.

Il-possibbiltà ta’ tmewwit mentali, aċċessjonijiet, jew reazzjoni distonika tar-ras u tal-għonq wara doża eċċessiva tista’ toħloq riskju ta’ aspirazzjoni b’induzzjoni ta’ rimettar.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Psikolettiċi, antipsikotiċi. Kodiċi ATC: N05AE05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Lurasidone huwa sustanza li timblokka b’mod selettiv l-effetti ta’ dopamine u ta’ monoamine. Lurasidone jintrabat b’mod qawwi mar-riċetturi dopaminerġiċi D2 u serotonerġiċi 5-HT2A u 5-HT7 b’affinità ta’ rbit għolja ta’ 0.994, 0.47 u 0.495 nM, rispettivament. Jimblokka wkoll ir-riċetturi α2c-adrenerġiċi u α2a-adrenerġiċi b’affinità ta’ rbit ta’ 10.8 u 40.7 nM rispettivament. Lurasidone juri wkoll agoniżmu parzjali għar-riċettur 5HT-1A b’affinità ta’ rbit ta’ 6.38 nM. Lurasidone ma jintrabatx ma’ riċetturi istaminerġiċi jew muskariniċi.

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni tal-metabolit attiv minuri ta’ lurasidone ID-14283, huwa simili għal dak ta’ lurasidone.

Dożi ta’ lurasidone li jvarjaw minn 9 sa 74 mg (10-80 mg lurasidone hydrochloride) mogħtija lill-individwi f’saħħithom wasslu għal tnaqqis dipendenti mid-doża fl-irbit ta’ 11C-raclopride, ligand tar-riċettur lD2/D3, fl-istrijatum caudate, putamen u ventrali osservat permezz ta’ tomografija ta’ emissjoni ta’ pożitroni.

Effetti farmakodinamiċi

Fl-istudji ewlenin dwar l-effikaċja klinika, lurasidone ingħata b’dożi ta’ 37-148 mg lurasidone (ekwivalenti għal 40-160 mg lurasidone hydrochloride).

Effikaċja klinika

L-effikaċja ta’ lurasidone fil-kura ta’ skiżofrenja intweriet f’ħames provi b’aktar minn ċentru wieħed, ikkontrollati bil-plaċebo, double-blind, ta’ 6 ġimgħat f’individwi li laħqu l-kriterji tal-Manwali Dijanjostiku u Statistiku ta’ Disturbi Mentali, ir-Raba’ Edizzjoni (DSM-IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) għall-iskiżofrenja. Dożi ta’ lurasidone, li varjaw tul il-ħames provi, varjaw minn 37 sa 148 mg ta’ lurasidone (ekwivalenti għal 40-160 mg lurasidone hydrochloride) darba kuljum. Fil-provi ta’ żmien qasir, il-punt finali primarju tal-effikaċja kien definit bħala l-bidla medja mil-linja bażi sa Ġimgħa 6 fil-punteġġi totali tal-Iskala ta’ Sindrome Pożittivi u Negattivi (PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale), inventarju validat ta’ diversi termini magħmul minn ħames fatturi sabiex jevalwa sintomi pożittivi, sintomi negattivi, ħsibijiet disorganizzati, ostilità/eċitament mhux ikkontrollat, u ansjetà/depressjoni. Lurasidone wera effikaċja superjuri meta mqabbel mal-plaċebo tul l-istudji ta’ Fażi 3 (ara Tabella 2). Lurasidone wera separazzjoni sinifikanti mill-plaċebo anka minn Jum 4. Barra dan, lurasidone kien superjuri għall-plaċebo fuq l-iskala tal-punt finali sekondarju definit minn qabel ta’ Severità tal-Impressjoni Klinika Globali (CGI-S - Clinical Global Impression – Severity). L-effikaċja kienet ukoll ikkonfermata f’analiżi sekondarja tar-rispons għall-kura (definiti bħala tnaqqis ta’ ≥ 30% mil-Linja Bażi fil-punteġġ totali PANSS).

Tabella 2

Studji dwar l-iskiżofrenja: Punteġġ Totali tal-Iskala ta’ Sindrome Pożittivi u Negattivi għall-Iskiżofrenja (PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale) - Bidla mil-Linja Bażi sa Ġimgħa 6 - MMRM għall-Istudji D1050229, D1050231, u D1050233: Sett ta’ Analiżi b’Intenzjoni ta’ Kura

Statistika

Plaċebo

 

Doża ta’ Lurasidone (b) (ċ)

 

Kontroll

tal-Istudju

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

Attiv (a)

Studju D1050229

N=124

N=121

N=118

N=123

--

--

Medja fil-Linja bażi

96.8 (11.1)

96.5 (11.6)

96.0 (10.8)

96.0 (9.7)

--

--

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla Medja LS

-17.0 (1.8)

-19.2 (1.7)

-23.4 (1.8)

-20.5 (1.8)

--

--

(SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

 

 

 

 

 

 

kontra plaċebo

 

 

 

 

 

 

Stima (SE)

--

-2.1 (2.5)

-6.4 (2.5)

-3.5 (2.5)

--

--

Valur p

--

0.591

0.034

0.391

--

--

Studju D1050231

N=114

N=118

--

N=118

--

N=121

Medja fil-Linja bażi

95.8 (10.8)

96.6 (10.7)

--

97.9 (11.3)

--

96.3 (12.2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Bidla Medja LS

-16.0 (2.1)

-25.7 (2.0)

--

-23.6 (2.1)

--

-28.7 (1.9)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

 

 

 

 

 

 

kontra plaċebo

 

 

 

 

 

 

Stima (SE)

--

-9.7 (2.9)

--

-7.5 (3.0)

--

-12.6 (2.8)

Valur p

--

0.002

--

0.022

--

<0.001

Studju D1050233

N=120

--

N=125

--

N=121

N=116

Medja fil-Linja bażi

96.6 (10.2)

--

97.7 (9.7)

--

97.9 (11.8)

97.7 (10.2)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Bidla Medja LS

-10.3 (1.8)

--

-22.2 (1.8)

--

-26.5 (1.8)

-27.8 (1.8)

(SE)

 

 

 

 

 

 

Differenza fil-Kura

 

 

 

 

 

 

kontra plaċebo

 

 

 

 

 

 

Stima (SE)

--

--

-11.9 (2.6)

--

-16.2 (2.5)

-17.5 (2.6)

Valur p

--

--

<0.001

--

<0.001

<0.001

(a)Olanzapine 15 mg fi Studju D1050231, quetiapine b’rilaxx estiż (XR - extended-release) 600 mg fi Studju D1050233. N huwa stima tan-numru ta’ individwi għal kull mudell.

(b)valuri p għal lurasidone kontra plaċebo kienu aġġustati għal paraguni multipli. Valuri p għal olanzapine u quetiapine XR kontra plaċebo ma kinux aġġustati.

(ċ) Dożi ta’ lurasidone ta’ 37, 74, 111 u 148 mg huma ekwivalenti għal ammonti ta’ 40, 80, 120 u 160 mg ta’ lurasidone hydrochloride.

Fl-istudji fuq perjodu qasir ma kien osservat l-ebda korrelazzjoni konsistenti għad-doża-reazzjoni.

L-effikaċja ta’ manteniment fit-tul ta’ lurasidone (37 sa 148 mg lurasidone darba kuljum (ekwivalenti għal 40-160 mg lurasidone hydrochloride)) intweriet fi prova ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ 12-il xahar b’quetiapine b’rilaxx estiż (XR - extended-release) (200 sa 800 mg darba kuljum). Lurasidone ma kienx inferjuri għal quetiapine XR fiż-żmien sa rikaduta tal-iskiżofrenja. Lurasidone kellu żieda żgħira mil-linja bażi sa Xahar 12 fil-piż tal-ġisem u fl-indiċi tal-massa tal-ġisem (medja (SD): 0.73 (3.36) kg u 0.28 (1.17) kg/m2, rispettivament) meta mqabbel ma’ quetiapine XR (1.23 (4.56) kg u

0.45 (1.63) kg/m2, rispettivament). B’mod ġenerali, lurasidone kellu effett negliġibbli fuq il-piż u fuq parametri metaboliċi oħra inkluż il-kolesterol totali, trigliċeridi, u livelli ta’ glucose.

Fi studju ta’ sigurtà fit-tul pazjenti klinikament stabbli kienu kkurati bl-użu ta’ 37 - 111 mg lurasidone (ekwivalenti għal 40 - 120 mg lurasidone hydrochloride) jew risperidone 2 - 6 mg. F’dak l-istudju r-rata ta’ rikaduta matul perjodu ta’12-il xahar kienet ta’ 20% għall lurasidone u 16% għal risperidone. Din id-differenza kienet viċin, iżda ma laħqitx sinifikat statistiku.

Fi prova fuq perjodu twil maħsuba biex tevalwa l-manteniment tal-effett, lurasidone kien aktar effettiv mill-plaċebo fil-manteniment tal-kontroll tas-sintomi u fl-ittardjar ta’ rikaduta tal-iskiżofrenija. Wara li kienu kkurati għal episodju akut u stabbilizzati għal mill-inqas 12-il ġimgħa b’lurasidone, il-pazjenti tqassmu b’mod kaswali u double-blind biex ikomplu fuq lurasidone jew fuq plaċebo sakemm huma jkollhom esperjenza ta’ rikaduta fis-sintomi tal-iskiżofrenja. Fl-analiżi primarja taż-żmien għar-rikaduta fejn il-pazjenti illi rtiraw mingħajr rikaduta kienu ċensurati fil-ħin tal-irtirar, pazjenti fuq

lurasidone wrew tul ta’ żmien itwal b’mod sinifikanti sa rikaduta meta mqabbel ma’ pazjenti fuq plaċebo (p=0.039). L-istimi Kaplan-Meier tal-probabbiltà ta’ rikaduta fil-Ġimgħa 28 kienu 42.2% għall lurasidone u 51.2% għall-plaċebo. Il-probabbiltà ta’ waqfien mill-kawżi kollha f'Ġimgħa 28 kienu 58.2% għall lurasidone u 69.9% għall-plaċebo (p = 0.072).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’lurasidone f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fl-iskiżofrenja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Lurasidone jilħaq konċentrazzjonijiet massimi fis-serum wara madwar 1-3 sigħat.

Fi studju dwar l-effett tal-ikel, Cmax medja u l-AUC ta’ lurasidone żdiedu b’madwar 2-3 darbiet u 1.5-2 darbiet, rispettivament, meta ingħata mal-ikel meta mqabbla mal-livelli osservati taħt kondizzjonijiet ta’ sawm.

Distribuzzjoni

Wara għoti ta’ 37 mg ta’ lurasidone (ekwivalenti għal 40 mg lurasidone hydrochloride), il-volum ta’ distribuzzjoni apparenti approssimattiv medju kien ta’ 6000 L. Lurasidone huwa marbut ħafna (~99%) mal-proteini tas-serum.

Bijotrasformazzjoni

Fil-biċċa l-kbira Lurasidone huwa metabolizzat permezz ta’ CYP3A4. Ir-rotot ewlenin ta’ bijotransformazzjoni huma N-dealkilazzjoni ossidattiva, idroksilazzjoni taċ-ċirku norbornane, u ossidazzjoni-S.

Lurasidone huwa metabolizzat f’żewġ metaboliti attivi (ID-14283 u ID-14326) u żewġ metaboliti mhux attivi (ID-20219 u ID-20220). Lurasidone u l-metaboliti tiegħu ID-14283, ID-14326, ID-20219 u ID-20220 jikkorrispondu għal madwar 11.4, 4.1, 0.4, 24, 11% rispettivament, tar-radjuattività fis-serum rispettivament.

CYP3A4 hija l-enzima prinċipali responsabbli għall-metaboliżmu tal-metabolit attiv ID-14283. Lurasidone u l-metabolit attiv tiegħu ID-14283 it-tnejn jikkontribwixxu għall-effett farmakodinamiku fir-riċetturi dopaminerġiċi u serotonerġiċi.

Ibbażat fuq studji in vitro lurasidone mhux sottostrat tal-enzimi CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 jew CYP2E1.

In vitro, lurasidone ma wera l-ebda inibizzjoni diretta, jew dgħajfa (diretta jew dipendenti mill-ħin) (IC50>5.9 μM) tal-enzimi taċ-ċitokromju P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, u CYP3A4. Ibbażat fuq din id-dejta, lurasidone mhux mistenni li jkollu effett fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, u CYP2E1. Għall-għoti ta’ prodotti mediċinali li huma sottostrati ta’ CYP3A4 li għandhom firxa terapewtika dejqa, ara sezzjoni 4.5.

In vitro Lurasidone huwa sottostrat tat-trasportaturi tal-effluss P-gp u BCRP. Lurasidone mhux suġġett għat-trasport ta’ teħid attiv minn OATP1B1 jew OATP1B3.

In vitro Lurasidone huwa inibitur ta’ P-gp, BCRP u OCT1 (ara sezzjoni 4.5). Ibbażat fuq dejta in vitro, Lurasidone mhux mistenni li jkollu potenzjal inibitorju ta’ rilevanza klinika fuq it-trasportaturi OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K jew BSEP.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ lurasidone, il-half-life tal-eliminazzjoni kienet ta’ 20-40 siegħa. Wara għoti orali ta’ doża radjutikkettata, madwar 67% tad-doża kienet irkuprata fl-ippurgar u 19% fl-awrina. L-awrina kienet magħmula l-aktar minn numru ta’ metaboliti bi tneħħija renali minima tal-komponent prinċipali.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika ta’ lurasidone hija proporzjonali mad-doża fil-firxa ta’ doża totali ta’ kuljum ta’ 18.5 mg sa 148 mg (ekwivalenti għal 20 sa 160 mg lurasidone hydrochloride). Konċentrazzjonijiet fi stat fiss ta’ lurasidone jintlaħqu fi żmien 7 ijiem mill-bidu ta’ lurasidone.

Farmakokinetika fi gruppi speċjali ta’ pazjenti:

Pazjenti anzjani

Inġabret dejta limitata f’individwi f’saħħithom ta’ ≥ 65sena. Mid-dejta miġbura, inkiseb esponiment simili meta mqabbel ma’ individwi ta’ < 65 sena. Madankollu, tista’ tkun mistennija żieda fl-esponiment f’individwi anzjani għall-pazjenti jekk dawn għandhom funzjoni renali jew epatika indebolita.

Indeboliment epatiku

Il-konċentrazzjonijiet ta’ lurasidone fis-serum jiżdiedu f’individwi f’saħħithom b’indeboliment epatiku ta’ Child-Pugh Klassi A, B u Ċ b’żieda fl-esponiment ta’ 1.5, 1.7 u 3 darbiet rispettivament.

Indeboliment renali

Il-konċentrazzjonijiet ta’ lurasidone fis-serum jiżdiedu f’individwi f’saħħithom b’indeboliment renali ħafif, moderat u sever b’żieda fl-esponiment ta’ 1.5, 1.9 u 2.0 darbiet rispettivament. Individwi b’ESRD (CrCl<15 ml/min) ma ġewx investigati.

Sess

Ma kienx hemm differenzi klinikament rilevanti bejn is-sessi fil-farmakokinetika ta’ lurasidone f’analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti bi skiżofrenja.

Razza

Ma kienx hemm differenzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ lurasidone f’analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti bi skiżofrenja. Kien innutat li ndividwi Ażjatiċi kellhom żieda ta’ 1.5 darbiet fl-esponiment għal lurasidone meta mqabbla ma’ individwi Kawkasi.

Tipjip

Ibbażat fuq studji in vitro li wżaw enzimi tal-fwied uman, lurasidone mhux sottostrat għal CYP1A2; għalhekk, it-tipjip m’għandux ikollu effett fuq il-farmakokinetika ta’ lurasidone.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ lurasidone f’pazjenti pedjatriċi kienet investigata f’49 tfal ta’ bejn 6-12 snin u 56 adolexxenti ta’ età bejn 13-17-il sena. Lurasidone ingħata bħala lurasidone hydrochloride f’dożi ta’ kuljum ta’ jew 20, 40, 80, 120 mg (6-17-il sena) jew 160 mg (10-17 snin biss) għal 7 t’ijiem. Ma kien hemm ebda korrelazzjoni ċara bejn l-espożizzjoni tal-plażma miksuba u l-età jew il-piż tal-ġisem. Il- farmakokinetika ta’ lurasidone f’pazjenti pedjatriċi b’età bejn 6-17-il sena kienet ġeneralment komparabbli ma’ dawk osservati fl-adulti.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Sejbiet ewlenin fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti ta’ lurasidone kienu bidliet endokrinali medjati ċentralment li rriżultaw minn żidiet ta’ prolactin fis-serum fil-firien, klieb u xadini. Livelli għolja ta’ prolactin fis-serum fi studji fit-tul dwar doża ripetuta f’firien femminili kienu assoċjati ma’ effetti fuq l-għadam, glandoli adrenali, u tessuti riproduttivi. Fi studju fit-tul dwar doża ripetuta fil-klieb, livelli għolja ta’ prolactin fis-serum kienu assoċjati ma’ effetti fuq it-tessuti riproduttivi maskili u femminili.

Fil-firien, lurasidone ma kellu l-ebda effett fuq ir-riproduzzjoni maskili u femminili b’dożi orali ta’ 150 u 0.1 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride, rispettivament, jew fuq l-iżvilupp bikri tal-embriju b’doża orali ta’ 15 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride.

Studju dwar il-fertilità f’firien femminili irriżulta f’ċiklu estrus imtawwal u kopulazzjoni ttardjata b’≥1.5 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride, filwaqt li l-indiċi tal-kopulazzjoni u tal-fertilità, u n-numri ta’ korpora lutea, impjantazzjonijiet u feti ħajjin naqsu b’150 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride. Dawn l-effetti kienu kkawżati minn iperprolaktinimja wara kura b’lurasidone, li taffettwa ċ-ċiklu estrus u l-imġiba kopulatorja kif ukoll il-manteniment ta’ korpus luteum tal-firien femminili, li wasslu għal tnaqqis fl-impjantazzjoni u fin-numru ta’ feti ħajjin. Dawn l-effetti relatati ma’ prolactin mhumiex meqjusa bħala rilevanti għar-riproduzzjoni umana.

Doża waħda ta’ 10 mg/kg ta’ lurasidone hydrochloride lill-firien tqal wasslet għall-esponiment fil-feti. Fi studju dwar sejba tal-firxa tad-doża f’firien tqal, 150 mg/kg/kuljum ta’ lurasidone hydrochloride ikkawżat ittardjar fit-tkabbir tal-fetu mingħajr sinjali ta’ teratoġeniċità. Lurasidone ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil-fniek f’esponimenti simili għal jew inqas mid-doża massima rrakkomandata fil-bniedem (148 mg lurasidone ekwivalenti għal 160 mg lurasidone hydrochloride).

Lurasidone kien eliminat fil-ħalib tal-firien waqt it-treddigħ.

Lurasidone ma kienx ġenotossiku f’sensiela ta’ testijiet. Tumuri tal-glandoli mammarji u/jew tal-glandola pitwitarja kienu osservati fi studji dwar ir-riskju ta’ kanċer fil-ġrieden u fil-firien u x’aktarx li huma kkawżati minħabba żieda fil-livelli ta’ prolactin fid-demm. Dawn is-sejbiet huma komuni f’annimali gerriema kkurati bi prodotti mediċinali antipsikotiċi b’attività li timblokka dopamine D2 u huma kkunsidrati li huma speċifiċi għall-annimali gerriema.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba

Mannitol (E 421)

Starch, magħmul ġelatina

Croscarmellose sodium (E468)

Hypromellose 2910 (E 464)

Magnesium stearate (E 470b)

Kisja tal-pillola

Hypromellose 2910 (E 464)

Titanium dioxide (E 171)

Macrogol 8000

Iron oxide, Isfar (E 172)

Indigotine (E 132)

Carnauba wax (E 903)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kaxxi li fihom 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 jew 98 x 1 pillola miksija b’rita f’folji magħmulin minn aluminju/aluminju mtaqqab biex tkun tista’ tinqata’ doża waħda.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/913/015-021

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati