Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Leflunomide ratiopharm (leflunomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA13

Updated on site: 08-Oct-2017

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Leflunomide ratiopharm 10 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg ta’ leflunomide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 76 mg ta’ lactose u 0.06 mg ta’ soya lecithin.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola miksija b’rita, bajda jew kważi bajda, tonda, b’dijametru ta’ madwar 6 mm.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Leflunomide huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li jbatu minn:

artrite attiva, tat-tip rewmatojde bħala “mediċina antirewmatika li timmodifika l-marda” (DMARD).

artrite psorjatika attiva.

Kura reċenti, jew flimkien ma’ mediċini tat-tip DMARD, li huma tossiċi għall-fwied jew għad-demm (e.g. methotrexate), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji; għalhekk, qabel ma wieħed jibda l-kura b’leflunomide, wieħed għandu jiżen sew l-aspetti ta’ benefiċċji kontra r-riskji.

Barra minn dan, il-bidla minn leflunomide għal DMARD ieħor, mingħajr ma tkun segwita l-proċedura biex l-ewwel titneħħa din is-sustanza mill-ġisem (ara sezzjoni 4.4), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji, anke wara żmien twil mill-bidla.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jkun mibdi u ssorveljat minn speċjalisti li għandhom esperjenza fil-kura ta’ l- artrite rewmatika u l-artrite psorjatika.

Alanine aminotransferase (ALT) (jew serum glutamopyruvate transferase (SGPT) hu test komplut tad- demm, fejn jingħaddu ċ-ċelluli kollha, inklużi t-tipi diversi kollha taċ-ċelluli bojod u l-plejtlits, iridu jsiru simultanjament u bl-istess frekwenza:

qabel ma jinbeda leflunomide,

kull ġimgħatejn fl-ewwel sitt xhur tal-kura, u

kull 8 ġimgħat minn hemm ’il quddiem (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Fl-artrite rewmatika: normalment, it-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem. Ir-riskju ta’ avvenimenti avversi jista’ jonqos jekk ma tintużax doża ta’ kkargar (ara sezzjoni 5.1).

Id-doża irrakkomandata ta` manteniment hija ta’ 10 mg sa 20 mg ta’ leflunomide, skont is-severità (l-attività) tal-marda.

Fl-artrite psorjatika: It-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem.

Id-doża irrakkomandata ta’ manteniment hija ta’ 20 mg ta’ leflunomide darba kuljum (ara sezzjoni 5.1).

L-effett terapewtiku normalment jibda minn 4 sa 6 ġimgħat wara li tinbeda l-kura u tista’ tkompli titjieb minn 4 sa 6 xhur wara.

Popolazzjonijiet speċjali

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza ħafifa tal-kliewi.

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti ta’età ’l fuq minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide ratiopharm mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti taħt it-18-il sena għax l-effikaċja u s-sigurtà fl-artrite rewmatika fiż-żgħażagħ (JRA) mhumiex stabbiliti (ara sezzjoni 5.1 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli Leflunomide ratiopharm huma għal użu orali. Il-pilloli jridu jinbelgħu sħaħ b’ammont adegwat ta’ likwidu.

L-ammont ta’ leflunomide li jiġi assorbit ma jiġix effetwat jekk jittieħed ma’ l-ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensitività eċċessiva (speċjalment jekk kellhom preċedentement is-sindromu Stevens-Johnson, in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda, l-eritema multiforme) għas-sustanza attiva, għall- prodott metaboliku attiv prinċipali teriflunomide, għall-karawett jew sojja jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied.

Pazjenti li għandhom stat ta’ nuqqas immunoloġiku e.g. l-AIDS.

Pazjenti li għandhom indeboliment sinifikanti fil-funzjoni tal-mudullun, jew anemija sinifikanti, lewkopenja, newtropenja jew tromboċitopenja u dawn jekk dovuti għal kwalunkwe kawża, għajr dik ta’ l-artrite rewmatika jew psorjatika.

Pazjenti b’infezzjonijiet severi, (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi, għax m’hemmx esperjenza klinika biżżejjed f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna tal-proteini fid-demm, e.g. is-sindromu nefrotiku.

Nisa tqal b’tarbija, jew dawk in-nisa li għadhom fl-età li jkollhom it-tfal u mhux qegħdin jużaw kontraċettivi effettivi waqt il-kura b’leflunomide, u wara, sakemm il-livelli fil-plażma tal- prodott metaboliku attiv ikunu ’l fuq minn 0.02 mg/L (ara sezzjoni 4.6). It-tqala trid tkun eskluża qabel tinbeda l-kura b’lefunomide.

Nisa li qed ireddgħu. (ara wkoll sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-teħid flimkien ta’ mediċini tal-klassi tad-DMARD li huma tossiċi għall-fwied u għad-demm (e.g. methotrexate) mhux irrakkomandat.

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, A771726, għandu half-life twila, ġeneralment 1 sa

4 ġimgħat. Jista` jkun hemm effetti mhux mixtieqa u serji (e.g. tossiċità għall-fwied jew għad-demm u reazzjonijiet allerġiċi, ara hawn taħt), anke meta l-kura b’leflunomide titwaqqaf. Għalhekk, meta jkun hemm dawn l-effetti tossiċi, jew jekk għal xi raġuni oħra A771726 għandu jiġi mneħħi malajr mill-ġisem, il-proċedura li tneħħi din ta’ l-aħħar mill-ġisem trid tkun segwita. Il-proċedura tista’ tiġi rrepetuta kif klinikament meħtieġa.

Għal dan il-għan, u xi miżuri oħra irrakkomandati f’każ ta’ tqala mixtieqa jew mhux ippjanata, ara sezzjoni 4.6.

Reazzjonijiet fil-fwied

Każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inklużi dawk fatali, kienu rrapportati waqt il-kura b’leflunomide. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ġraw fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Fil-biċċa l-kbira ta` dawn il- każijiet, it-trattament kien qed jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, li huma tossiċi għall- fwied. Huwa meqjus essenzjali li l-osservazzjoni, skond ir-rakkomandazzjonijiet, tkun segwita mill-qrib.

Il-livell ta’ l-ALT (SGPT) għandu jiġi ċċekjat qabel tibda l-kura b’leflunomide, u għandu jsir bl-istess frekwenza tat-testijiet ta’ l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm (kull ġimgħatejn) matul l-ewwel sitt xhur ta’ kura, u wara dan, kull 8 ġimgħat.

F’każ li l-livelli ta’ l-ALT (SGPT) ikunu għoljin minn darbtejn sa 3 darbiet l-ogħla limitu tan-normal, trid titqies jekk għandiex titnaqqas id-doża minn 20 mg għal 10 mg, u l-osservazzjoni għandha ssir kull ġimgħa. Jekk il-livelli ta’ l-ALT (SGPT) huma għoljin aktar minn darbtejn l-ogħla livell tan-normal u jippersistu, jew jekk l-ALT elevat ikun akbar minn 3 darbiet l-ogħla livell tan-normal, leflunomide irid jitwaqqaf u l-proċeduri biex jitneħħa mill-ġisem jinbdew. Huwa irrakkomandat li tibqa’ ssir l-osservazzjoni ta` l-enżimi tal-fwied wara li titwaqqaf il-kura b’leflunomide, sakemm il- livelli ta’ l-enżimi tal-fwied jinnormaliżżaw.

Minħabba r-riskju ta` effetti addittivi u tossiċi fuq il-fwied, huwa irrakkomandat li l-konsum ta’ lalkoħol, waqt il-kura b’leflunomide, jieqaf.

Peress li l-prodott metaboliku attiv ta` leflunomide, A771726, jintrabat sew mal-proteina fid-demm u jitneħħa permezz tal-metaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma mistennija li jiżdiedu f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ta’ proteini fid-demm. Leflunomide ratiopharm huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna ta’ proteini fid-demm jew indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Kolite

Kolite, inkluż kolite mikroskopika ġiet irrapportata f'pazjenti kkurati b'leflunomide. F'pazjenti fuq kura b'leflunomide li jippreżentaw dijarea kronika mhux spjegata, għandhom jitwettqu proċeduri dijanjostiċi xierqa.

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Flimkien ma’ l-ALT, il-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, inklużi t-tipi diversi taċ-ċelluli bojod, kif ukoll il-plejtlits, għandu jsir qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide, kif ukoll kull ġimgħatejn fl-ewwel 6 xhur tal-kura, u wara dan kull 8 ġimgħat.

F’pazjenti li kellhom minn qabel l-anemija, lewkopenja u/jew tromboċitopenja, kif ukoll dawk li għandhom indeboliment tal-mudullun, jew dawk li qegħdin f’riskju ta’ trażżin tal-mudullun, ir-riskju ta’ problemi ematoloġiċi jiżdied. Jekk ikun hemm dawn l-effetti, il-proċeduri biex jitnaqqas il-livell ta’ A771726 mill-plażma jridu jkunu ikkunsidrati.

F’każ ta’ reazzjonijiet ematoloġiċi severi, nkluża l-panċitopenja, Leflunomide ratiopharm, u kwalunkwe trattament konkomitanti li jrażżan l-mudullun, għandhom jitwaqqfu, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem tinbeda.

Użu konkomitanti ma’ kuri oħra

S’issa, l-użu ta` leflunomide flimkien mal-mediċini kontra l-malarja użati fir-rewmatiżmu, (e.g. chloroquine u hydroxychloroquine), deheb li jingħata sew fil-muskoli kif ukoll mill-ħalq, D-penicillamine, azathioprine u sustanzi oħra li jrażżnu l-istat immuni inklużi l-inibituri alfa tal-Fattur ta’ Nekrosi Tumurali għadu ma ġiex studjat biżżejjed f’studji magħmulin b’mod arbitrarju (bl- eċċezzjoni ta’ methotrexate, ara sezzjoni 4.5). Ir-riskju assoċjat ma’ terapija konkomittanti, speċjalment għal tul ta` żmien, għadu mhux magħruf. Peress li terapija bħal din tista’ tkun addizzjonali jew anke sinerġika fir-rigward tat-tossiċità (e.g. tossiċità għall-fwied u għad-demm), it-teħid flimkien ma’ prodott ieħor tal-klassi tad-DMARD (e.g. methotrexate) mhux ta’ min jirrakkomandah.

Mhux irrakkomandat it-teħid flimkien ta’ teriflunomide u leflunomide, peress li leflunomide huwa l- kompost oriġinali ta’ teriflunomide.

Meta ssir il-bidla għal kuri oħra

Peress li leflunomide jibqa’ fil-ġisem għal żmien twil, il-bidla għal sustanza oħra tad-DMARD (e.g. methotrexate), mingħajr ma ssir il-proċedura tat-tneħħija mill-ġisem (ara hawn taħt), tista’ żżid ir- riskji anke għal żmien twil wara l-bidla (i.e. interazzjoni kinetika, tossiċità ta’ l-organi).

L-istess jista’ jingħad għal kura li tkun ittieħdet reċentement b’prodotti mediċinali li jagħmlu effett tossiku fil-fwied u fid-demm (eż. methotrexate). Dawn jistgħu jikkawżaw aktar effetti mhux mixtieqa; għalhekk, l-kura b’ leflunomide għandha tkun ikkonsidrata skond l-aspetti ta’ benefiċji kontra r-riskji u huwa irrakkomandat li jkun hemm osservazzjoni aktar mill-qrib fil-fażi inizjali wara li ssir il-bidla fil-mediċina.

Reazzjonijiet fil-ġilda

F’każ ta’ stomatite bl-ulċeri, leflunomide għandu jitwaqqaf.

Każjiet rari ħafna tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson jew in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda u Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti fuq leflunomide. Hekk kif wieħed jinduna b’reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-mukoża li jistgħu jqajmu suspett ta’ dawn ir-reazzjonijiet severi, Leflunomide ratiopharm u kwalunkwe trattament ieħor assoċjat miegħu, għandhom jitwaqqfu kompletament, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide kollu mill-ġisem tinbeda minnufih. Huwa essenzjali li din issir bir-reqqa kollha f’dawn il-każijiet. F’każijiet bħal dawn, l-użu mill-ġdid ta’ leflunomide huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Wara l-użu ta’ leflunomide, ġew irrapportati psorijażi pustulari u li l-psorijażi tmur għall-agħar. Wieħed jista’ jikkunsidra jwaqqaf il-kura meta titqies il-marda tal-pazjent u l-passat mediku tiegħu.

Infezzjonijiet

Huwa magħruf li l-prodotti mediċinali bħal leflunomide, li għandhom effetti immunosoppressivi, jagħmlu l-pazjent aktar soxxettibbli għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunisti. L-infezzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi minnhom nfushom u għalhekk, għandu mnejn li jeħtieġu kura minn kmieni u rigoruża. Jekk fl-eventwalità li l-infezjonijiet ikunu severi u inkontrollabbli, jista’ jkun meħtieġ li l-

kura b’leflunomide titwaqqaf u ssir il-proċedura tat-tneħħija tiegħu mill-ġisem, kif inhu deskritt hawn taħt.

Każijiet rari ta’ Multifocal Leukoencephalopathy Progressiva (PML) kienu rrapportati f’pazjenti li jirċievu l-kura b’leflunomide fost immunosoppressivi oħra.

Qabel ma tinbeda l-kura, il-pazjenti kollha għandhom jiġu evalwati għal tuberkulosi attiva jew inattiva (“rieqda”), skont ir-rakkomandazzjonijiet lokali. Dan jista’ jinkludi l-passat mediku, il-possibbiltà ta’ kuntatt preċedenti mat-tuberkulosi u/jew skreening xieraq bħal x-ray tal-pulmun, test ta’ reazzjoni għat-tuberkulin u/jew analiżi permezz ta’ interferon-gamma release, skont il-bżonn. Dawk kollha li jistgħu jiktbu riċetta għal leflunomide, ma jridux jinsew ir-riskju ta’ riżultati negattivi falzi fit-test tar- reazzjoni għat-tuberculin f’pazjenti morda b’mod serju jew b’defiċjenza fis-sistema immuni. Pazjenti b’passat mediku ta’ tubekulosi għandhom jiġu mħarsa mill-viċin minħabba l-possibbiltà tar- reattivazzjoni tal-infezzjoni.

Reazzjonijiet respiratorji

Mard tal-interstizju tal-pulmun, kif ukoll każijiet rari ta’ ipertensjoni pulmonari ġew irrapportati waqt il-kura b’leflunomide (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju tal-okkorrenza tagħhom jistgħu jiżdiedu f’pazjenti bi storja ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun. Marda tal-interstizju tal-pulmun hija marda potenzjalment fatali, li tista' sseħħ b’mod akut waqt it-terapija. Sintomi pulmonari, bħal sogħla u qtugħ ta’ nifs, jistgħu jiġġustifikaw il-waqfien tat-terapija u investigazzjoni ulterjuri, kif ikun xieraq.

Newropatija periferika

Ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija periferika f’pazjenti li rċevew Leflunomide ratiopharm. Ħafna mill-pazjenti rkupraw wara li twaqqaf Leflunomide ratiopharm. Madankollu kien hemm differenzi kbar fir-riżultat finali, jiġifieri,f’xi pazjenti n-newropatija telqgħet u f’xi pazjenti s-sintomi baqgħu hemm. Età ta’ aktar minn 60 sena, mediċini newrotossiċi li jingħataw fl-istess waqt, u d- dijabete jistgħu jżidu r-riskju tan-newropatija periferika. Jekk pazjent jiżviluppa newropatija periferika b’Leflunomide ratiopharm, ikkunsidra li twaqqaf il-kura b’Leflunomide ratiopharm u li ssir il- proċedura tal-eliminazzjoni tal-mediċina (ara sezzjoni 4.4).

Pressjoni tad-demm

Il-pressjoni tad-demm trid tkun iċċekkjata qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide u perjodikament wara.

Prokreazzjoni (rakkomandazzjonijiet għall-irġiel)

Il-pazjenti maskili għandhom ikunu konxji tal-possibbiltà ta’ tossiċità fuq il-fetu, ikkawżata mill-missier. Miżuri kontraċettivi ta’ min jorbot fuqhom waqt it-trattament b’leflunomide għandhom ukoll ikunu garantiti.

M’hemmx tagħrif speċifiku fuq ir-riskju tat-tossiċità għall-fetu li tkun ġejja mill-missier. Madankollu, studji fl-annimali biex jevalwaw dan ir-riskju speċifiku ma sarux. Biex jitnaqqas kull riskju possibbli, l-irġiel li jixtiequ jsiru missirijiet għandhom iqisu jekk għandhomx iwaqqfu l-użu ta’ leflunomide, u jieħdu 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għal 11-il jum, jew 50 g ta’ trab ta` faħam mediċinali attivat 4 darbiet kuljum għal 11-il jum.

Fiż-żewġ każijiet, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma jridu jitkejjlu fil-bidu. Aktar tard, il-livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il-livelli fil-plażma jkunu inqas minn 0.02 mg/L, u wara stennija ta’ mhux anqas minn 3 xhur, ir-riskju ta’ tossiċità għall-fetu huwa żgħir ħafna.

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Għandu jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum. Minnflok, jista’ jingħata 50 g ta’ faħam mediċinali attivat 4 darbiet kuljum. Il-proċedura tat-tneħħija sħiħa hija normalment ta’ 11-il jum. It-tul ta’ żmien jista’ jkun modifikat skond ir-reperti kliniċi u dawk tal-laboratorju.

Lactose

Leflunomide ratiopharm fih il lactose. Pazjenti bi problemi rari u ereditarji t’intolleranza għall-galaktosju, id-defiċjenza ta’ l-enżima lactase tat-tip Lapp, jew il-malassorbiment tal-glukusju-galaktosju, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott fladulti.

Żieda fl-effetti mhux mixtieqa jistgħu jokkorru f`każ ta’ użu reċenti jew konkomittanti ta’ prodotti mediċinali tossiċi għall-fwied u għad-demm, jew meta l-kura b’leflunomide tkun segwita bl-użu ta’ prodotti mediċinali simili, mingħajr perijodu tat-tneħħija (ara wkoll il-gwida li tikkonċerna l-użu ta’ trattamenti b’sustanzi konkomittanti, sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-osservazzjoni mill-qrib tal-parametri ta’ l-enżimi tal-fwied u dawk tad-demm hija irrakkomandata li ssir fil-fażi tal-bidu wara l-bidla.

Methotrexate

Fi studju żgħir (n = 30) fejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) ingħata ma’ methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa), il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied żdiedu minn darbtejn sa 3 darbiet aktar f’5 minn

30 pazjent. Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplew jingħataw iż-żewġ prodotti mediċinali, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide. Kien hemm żieda ta’ aktar minn

3 darbiet f’ 5 pazjenti oħra. Anke dawn kienu riżolti, 2 bit-tkomplija tal-kura biż-żewġ prodotti mediċinali, waqt li fi 3 wara li twaqqaf leflunomide.

F’pazjenti b’artrite tat-tip rewmatojde, ma kienx hemm interazzjoni farmakokinetika bejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) u methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa).

Tilqim

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-effikaċja u s-sigurtà tat-tilqim waqt il-kura b’leflunomide. It-tilqim b’vaċċini ħajjin u attenwati, madanakollu, mhux irrakkomandat. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l- half-life twila ta`leflunomide, meta jkun qed jikkunsidra li jingħata vaċċin ħaj u attenwat wara li jkun twaqqaf it-teħid ta’ Leflunomide ratiopharm.

Warfarin u antikoagulanti coumarine oħrajn

Kien hemm rapporti ta’ każijiet ta’ żieda fil-ħin ta’ prothrombin, meta leflunomide u warfarin jittieħdu flimkien. Kienet osservata interazzjoni farmakodinamika bejn warfarin u A771726 f’studju ta’ farmakoloġija klinika (ara aktar ’l isfel). Għalhekk, meta jkun hemm ukoll it-teħid ta’ warfarin, huwa rrakkomandat li l-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) jiġi segwit u mmonitorjat mill-viċin.

NSAIDS/Kortikosterojdi

Jekk il-pazjent diġà qiegħed fuq is-sustanzi mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs), u/jew l- kortikosterojdi, dawn jistgħu jitkomplew wara li jinbeda leflunomide.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq leflunomide:

Cholestyramine jew charcoal attivat

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li qed jirċievu leflunomide m’għandhomx ikunu ikkurati b’ colestyramine jew bit-trab ta’ faħam mediċinali attivat , għax dan iwassal għal tnaqqis mgħaġġel u sinifikanti fil-livell ta’ l-A771726 fil-plażma (il-prodott attiv tal-metaboliżmu ta` leflunomide; ara wkoll sezzjoni 5). Il-mekkaniżmu nvolut huwa maħsub li jinterrompi ir-reċiklaġġ enteroepatiku u/jew id-dijaliżi gastro-intestinali ta’ A771726.

Inibituri u stimulaturi ta’ CYP450

Studji ta’ inibizzjoni in vitro f’mikrosomi umani tal-fwied jissuġġerixxu li ċ-ċitokromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 u 3A4 huma involuti fil-metaboliżmu ta’ leflunomide. Studju in vivo dwar l-interazzjoni leflunomide u cimetidine (inibitur dgħajjef u mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450 (CYP)) wera li ma kellux impatt sinifikanti fuq l-espożizzjoni ta’ A771726. Wara t-teħid konkomittanti ta’ doża waħda ta’ leflunomide, f’pazjenti li kienu qed jieħdu dożi multipli ta` rifampicin (stimulatur mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450), il-livelli l-aktar għoljin ta’ A771726 żdiedu b’madwar 40%, fil-waqt li l-AUC ma nbidlitx b’mod sinifikanti. Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett mhux ċar.

L-effett ta’ leflunomide fuq prodotti mediċinali oħra:

Kontraċettivi orali

Fi studju fejn leflunomide ngħata flimkien mal-pillola kontraċettiva orali tat-tip ta’ tlett fażijiet, li kellha 30 μg ethinyloestradiol, lill-voluntiera nisa b’saħħithom, ma kienx hemm tnaqqis ta’ l-effett kontraċettiv tal-pillola, u l-komportament farmakokinetiku ta’ l-A771726 kien fil-limitu previst. Ġiet osservata interazzjoni farmakokinetika bejn kontraċettivi orali u A771726 (ara aktar ’l isfel).

L-istudji ta’ interazzjoni farmakokinetika u farmakodinamika li ġejjin saru b’ A771726 (il-prodott metaboliku attiv prinċipali ta’ leflunomide). Peress li fid-dożi rakkomandati interazzjonijiet simili bejn mediċina u oħra ma tistax tiġi eskluża għal leflunomide, ir-riżultati tal-istudji u r-rakkomandazzjonijiet li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati f’pazjenti kkurati b’leflunomide:

Effett fuq repaglinide (substrat ta’ CYP2C8)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.7 u 2.4 darbiet rispettivament) ta' repaglinide, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726 u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' CYP2C8 in vivo. Għalhekk,huwa rrakkomandat li bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP2C8, bħal repaglinide, paclitaxel, pioglitazone jew rosiglitazone, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għax jista’ jkollhom espożizzjonijiet aktar għolja.

Effett fuq il-kaffeina (substrat ta’ CYP1A2)

Dożi ripetuti ta' A771726 naqqsu l-medja tas-Cmax u l-AUC ta' kaffeina (substrat ta' CYP1A2) bi 18% u 55%, rispettivament, u dan jissuġġerixxi li A771726 jista' jkun stimulatur dgħajjef ta' CYP1A2

in vivo. Għalhekk, prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP1A2 (bħal duloxetin, alosetron, theophylline u tizanidine) għandhom jintużaw b'kawtela matul il-kura għax jista’ jkun hemm tnaqqis fl-effikaċja ta’ dawn il-prodotti.

L-effett fuq substrati tat-trasportatur tal-anjoni organiċi 3 (OAT3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.43 u 1.54 darbiet rispettivament) ta' cefaclor, wara l- għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726, u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' OAT3 in vivo. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' substrati ta' OAT3, bħal cefaclor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexate u zidovudine, il-kawtela hi rrakkomandata.

L-effett fuq BCRP (Proteina ta’ Reżistenza għal Kanċer fis-Sider) u/jew substrati ta' polypeptide B1 u B3 li jittrasportaw l-anjoni organiċi (OATP1B1/B3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC (2.65 u 2.51 darbiet, rispettivament) ta' rosuvastatin, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Madankollu, ma deher li kien hemm l-ebda impatt ta' din iż- żieda fl-espożizzjoni għal rosuvastatin fil-plażma fuq l-attività ta' HMG-CoA reductase. Jekk jintużaw flimkien, id-doża ta’ rosuvastatin m’għandhiex taqbeż l-10 mg kuljum. Għal substrati oħrajn ta' BCRP

(eż., methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) u l-familja ta' OATP, speċjalment l-inibituri ta' HMG-Co reductase (eż., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicin) l-għoti fl-istess ħin għandu wkoll isir b'kawtela. Il-pazjenti għandhom jiġu mmnitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta' espożizzjoni eċċessiva għall-prodotti mediċinali u għandu jitqies it-tnaqqis fid-doża ta' dawn il-prodotti mediċinali.

L-effett fuq kontraċettivi orali (0.03 mg ethinylestradiol u 0.15 mg levonorgestrel) Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC0-24 (1.58 u 1.54 darbiet, rispettivament) ta'

ethinylestradiol, u fis-Cmax u l-AUC0-24 (1.33 u 1.41 darbiet, rispettivament) ta' levonorgestrel, wara l- għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Filwaqt li din l-interazzjoni mhix mistennija li taffettwa b'mod avvers l-effikaċja ta' kontraċettivi orali, wieħed għandu jagħti każ tat-tip ta’kura ta’ kontraċettiv orali li tingħata.

L-effett fuq warfarin (substrat ta’ CYP2C9)

Dożi ripetuti A771726.ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta' warfarin S, u dan jindika li A771726. mhuwiex inibitur jew stimulatur ta' CYP2C9. Madankollu, ġie osservat tnaqqis ta' 25% fil- proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) massimu meta A771726. ingħata flimkien ma' warfarin meta mqabbel ma' warfarin waħdu. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' warfarin, huwa rrakkomandat li l-INR jiġi segwit u mmonitrjat mill-qrib.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide A771726 kien huwa maħsub li jista’ jagħmel difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Leflunomide ratiopharm m’għandux jingħata waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa sentejn wara it-trattament (ara “perijodu ta’ stennija” hawn isfel), jew sa 11-il jum wara it-trattament (ara “ż-żmien imqassar biex jitneħħa leflunomide”, hawn isfel).

Il-pazjenta għandha tingħata l-parir li jekk jittardjalha l-pirjid, jew għal xi raġuni oħra tissusspetta li hija tqila, għandha tavża lit-tabib immedjatament biex isirilha test tat-tqala, u jekk dan ikun pożittiv, it- tabib u l-pazjent għandhom jiddiskutu r-riskju għat-tqala. Huwa possibbli li meta jitniżżel malajr il- livell tal-prodott metaboliku attiv, billi tintuża l-proċedura tat-tneħħija deskritta hawn taħt, hekk kif mill-ewwel jittardja l-pirjid, jista’ jitnaqqas ir-riskju għall-fetu b’leflunomide.

Fi studju prospettiv żgħir fin-nisa (n=64)li saru involontarjament tqal waqt li kienu qegħdin jieħdu lleflunomide għal mhux aktar minn tliet ġimgħat wara l-konċepiment u segwit minn proċedura tattneħħija tad-droga, l-ebda differenzi (p=0.13) ma kienu osservati fir-rata ġenerali tad-difetti strutturali kbar (5.4%) meta mqabbel ma' wieħed jew l-ieħor mil-gruppi komparati (4.2% tal-grupp mqabbel talmarda [n=108] u 4.2% f’nisa tqal b'saħħithom [n=78]).

Għan-nisa li qed jieħdu l-kura b’leflunomide u li jixtiequ joħorġu tqal, waħda minn dawn il-proċeduri hija irrakkomandata biex jiżguraw li l-fetu ma jkunx espost għal livelli tossiċi ta’ l-A771726 (il-mira tal-livell huwa inqas minn 0.02 mg/L):

Żmien ta’ stennija

Il-livelli fil-plażma ta’ A771726 huma mistennija li jkunu ’l fuq minn 0.02 mg/L għal żmien twil. Il- livell mistenni jonqos taħt dak ta’ 0.02 mg/L wara madwar sentejn li titwaqqaf il-kura b’leflunomide.

Wara perijodu ta’ stennija ta’ sentejn, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jitkejjel għall-ewwel darba. Wara, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jerġa’ jkun iċċekkjat mhux inqas minn 14-il jum wara. Jekk il-livelli fil-plażma taż-żewġ kampjuni huma inqas minn 0.02 mg/L, mhux mistenni li jkun hemm riskju teratoġeniku.

Għal aktar informazzjoni fuq l-ittestjar tal-kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur ta’ l-Awtorizzazzjonigħat-Tqegħid fis-Suq, jew ir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ leflunomide

jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum

inkella, 50 g ta’ trab ta’ faħam mediċinali attivat li jittieħed 4 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum.

Madankollu, anke wara li tintuża waħda minn dawn il-proċeduri ta’ tneħħija, il-verifika b’żewġ testijiet separati, magħmulin b’intervall ta’ mhux inqas minn 14-il jum, u perijodu ta’ stennija ta’ xahar u nofs mit-test li juri livell ta’ inqas minn 0.02 mg/L, huwa meħtieġ qabel il-fertilizzazzjoni.

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal, għandhom ikunu avżati li ż-żmien ta’ stennija huwa ta’ sentejn wara li l-kura titwaqqaf u qabel ma jistgħu joħorġu tqal. Jekk il-perijodu ta’ stennija ta-’ madwar sentejn, b’metodu kontraċettiv ta’ min jorbot fuqu, mhux prattikabbli, il-profilassi bil-proċedura tat-tneħħija tista’ tkun irrakkomandata.

Kemm colestyramine, kif ukoll t-trab ta’ faħam mediċinali attivat, jistgħu jeffetwaw l-assorbiment ta’ l-estroġeni u l-proġestoġeni. Dan jista’ ma jiżgurax kontraċezzjoni ta’ min jorbot fuqha, bil- kontraċettivi orali, waqt il-proċedura tat-tneħħija bil-colestyramine u trab ta’ faħam mediċinali attivat . L-użu ta’ metodi oħra ta’ kontraċezzjoni huwa irrakkomandat.

Treddigħ

Studji fl-annimali wrew li leflunomide, jew il-prodotti metaboliċi tiegħu, jgħaddu fil-ħalib tas-sider. Għalhekk, nisa li qegħdin ireddgħu m’għandhomx jieħdu leflunomide.

Fertilità

Ir-riżultati ta‘ studji dwar il-fertilità fl-annimali ma wrew l-ebda effett fuq il-fertilità tal-irġiel u tan- nisa, iżda effetti avversi fuq l-organi riproduttivi tal-irġiel ġew osservati fi studji dwar tossiċità minn dożi ripetuti (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa, bħal sturdament, il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi kif xieraq, tista’ tonqos. F’każijiet bħal dawn il-pazjenti għandhom jieqfu milli jsuqu vetturi u jużaw il- magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar irrapportati bi leflunomide huma: żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm, lewkopenja, parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri tal-ħalq), uġigħ addominali, twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta, tenosynovitis, żieda fi CPK, anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja, reazzjonijiet allerġiċi ħfief u livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin).

Klassifika tal-frekwenzi mistennija:

Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari: infezzjonijiet severi, inkluż sepsis li tista’ tkun fatali

Bħal sustanzi oħra li għandhom potenzjal immunosoppressiv, leflunomide jista’ jżid is-suxxettibbiltà għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunistiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-inċidenza totali ta’ infezzjonijiet tista’ tiżdied (partikolarment ir-rinite, il-bronkite u l-pulmonite).

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Ir-riskju ta’ tumuri malinni, partikolarment il-mard limfoproliferattiv, jiżdied bl-użu ta’ xi uħud missustanzi immunosuppressivi.

Disturbi tad demm u tas-sistema limfatika

Komuni:

lewkopenja (lewkoċiti >2 G/L)

Mhux komuni:

anemija, tromboċitopenja ħafifa (plejtlets <100 G/L)

Rari:

panċitopenja (probabilment minn mekkaniżmu anti-proliferattiv), lewkopenja

 

(lewkoċiti <2 G/L), esinofilja

Rari ħafna:

għadd baxx ħafna tal-granuloċiti

L-użu reċenti, konkomittanti jew konsekuttiv, ta’ sustanzi potenzjalment tossiċi għall-mudullun, jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ effetti avversi ematoloġiċi.

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni:

reazzjonijiet allerġiċi ħfief

Rari ħafna:

reazzjonijiet severi anafilattiċi jew reazzjonijiet anafilattojdi, vaskulite, li

 

tinkludi lvaskulite nekrotika tal-ġilda

Disturbi fil- metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

żieda fi CPK

Mhux komuni:

livell baxx ta’ potassju fid-demm, iperlipidemja, ipofosfatimja

Rari:

żieda f’LDH

Mhux magħruf:

ipojuriċimja

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

anzjetà

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni:

parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, newropatija periferali

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm

Rari:

żieda qawwija fil-pressjoni tad-demm

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari:

disturbi ta’ l-interstitium tal-pulmun (inkluża l-pulmonite interztizjali), li tista’

 

tkun fatali

Mhux magħruf:

ipertensjoni pulmonari

Disturbi gastro-intestinali

Komuni:

dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri

 

tal-ħalq), uġigħ addominali; kolite inkluż kolite mikroskopika bħal kolite

 

limfoċitika, kolite kollaġenika

Mhux komuni:

disturbi tat-tegħim

Rari ħafna:

pankrejatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment

 

ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin

Rari:

epatite, suffejra/kolestażi

Rari ħafna:

ħsara severa tal-fwied bħal insuffiċjenza tal-fwied u nekrosi akuta tal-fwied, li

 

jistgħu jkunu fatali

Disturbi fil-ġilda u fil-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx

 

ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta,

Mhux komuni:

urtikarja

Rari ħafna:

in-nekroliżi tossika tal-ġilda, is-sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema

 

multiforme

Mhux magħruf

lupus eritematożu kutanju, psorijażi pustulari jew il-psorijażi tmur għall-

 

agħar, Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS)

Disturbi muskolu-skeletrali u tal-connective tissue

Komuni:

tenosinovite

Mhux komuni:

qtugħ ta’ l-għerq tal-muskolu

Distrubi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux magħruf:

insuffiċjenza renali

Disturbi fis-sistema reproduttiva u fis-sider

Mhux magħruf: tnaqqis marġinali (u riversibbli) fil-konċentrazzjoni ta’ l-isperma, l-għadd sħiħ ta’ l-ispermi, u ċ-ċaqlieq mgħaġġel u progressiv

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Kien hemm rapporti ta’ pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dożi eċċessivi u fit-tul ta’ Leflunomide ratiopharm, b’dożaġġ sa ħames darbiet akbar kuljum minn dak irrakkomandat, kif ukoll rapporti ta’ dożi eċċessivi u akuti, fladulti u fit-tfal. Fil-maġġoranza tal-każjiet fejn kienu qegħdin jittieħdu dożi eċċessivi, ma kienx hemm rapporti ta’ effetti avversi. L-effetti avversi konsistenti mal-profil ta’ sigurtà ta’ leflunomide kienu: uġigħ addominali, dardir, dijarrea, livelli għoljin ta’ l-enżimi tal-fwied, anemija, lewkopenja, ħakk u raxx.

Trattament

F’każ ta’dożi eċċessivi jew tossiċi, l-użu ta’ colestyramine jew ta’ faħam huwa irrakkomandat biex iħaffef it-tneħħija. Meta colestyramine ingħata mill-ħalq f’doża ta’ 8 g tliet darbiet kuljum għal

24 siegħa lil tliet voluntieri b’saħħithom, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma tnaqqsu b’madwar 40% f’24 siegħa, u b’49% sa 65% f’48 siegħa.

Intwera li t-teħid ta’ faħam attivat (trab f’suspensjoni) mill-ħalq jew permezz ta’ tubu li jgħaddi mill-imnieħer u jidħol fl-istonku (50 g kull 6 sigħat għal 24 siegħa), jnaqqas il-livelli fil-plażma talprodott metaboliku attiv, A771726, b’ 37% f’24 siegħa u b’48% f’48 siegħa.

Dawn il-proċeduri ta’ tneħħija jistgħu jkunu repetuti jekk huwa klinikament indikat.

Studji fuq id-dijaliżi tad-demm u pazjenti CAPD (dawk fuq saqajhom li qegħdin jagħmlu dijaliżi kronika mill-peritonew) juru li l-A771726, il-prodott metaboliku ewlieni ta’ leflunomide, mhux dijaliżżabbli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOGIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi selettivi li jbaxxu l-immunità, kodiċi ATC: L04AA13.

Farmakoloġija fil-bniedem

Leflunomide huwa sustanza b’karatteristiċi anti-proliferattivi li taġixxi bħala prodott anti-rewmatoloġiku.

Farmakoloġija fl-annimali

Leflunomide huwa effettiv f’mudelli ibbażati fuq annimali bl-artrite, u mard ieħor awto-immunoloġiku u t-trapjanti, l-aktar meta jingħata waqt il-fażi ta’ sensitiżazzjoni. Għandu karatteristiċi immunosuppressivi u li jikkontrollaw r-reazzjonijiet immunoloġiċi, jaġixxi bħala sustanza anti-proliferattiva, u juri karatteristiċi anti-infjammatorji. Leflunomide użat f’mudell ta’annimali b’mard awto-immunoloġiku, juri l-aħjar effett protettiv meta jingħata fil-fażi bikrija ta’ mard progressiv.

In vivo, huwa metaboliżżat malajr u kważi kompletament għal A771726, li huwa attiv in vitro u li huwa preżunt li jikkawża l-effett terapewtiku.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

A771726, li huwa il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, jinibixxi l-enżima dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) fil-bniedem, u juri attività anti-proliferattiva.

Effikaċja klinika u sigurtà

Artrite rewmatika

L-effikaċja ta’ Leflunomide ratiopharm fil-kura ta’ l-artrite rewmatika ntweriet f’ 4 provi ikkontrollati (1 fil-fażi II u 3 fil-fażi III). Fl-istudju tal-fażi II, YU203, 402 pazjenti li kellhom l-artrite rewmatikaattiva kienu mqassmin, mingħajr għażla, f’erba’ gruppi: dawk bil-plaċebo (n = 102) u dawk b’5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) jew 25 mg (n = 104) leflunomide kuljum. It-tul tal-kura kien ta’

6 xhur.

Il-pazjenti kollha fuq leflunomide fil-provi tal-fażi III inbdew fuq doża inizjali ta’ 100 mg għal tlett ijiem.

L-istudju MN301 kien fih 358 pazjent li kellhom l-artrite rewmatika attiva. Dawn kienu mqassmin, mingħajr għazla, fi tlett gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 133), dawk

li ngħataw 2 g sulphasalazine kuljum (n = 133) jew il-plaċebo (n = 92). It-tul tal-kura kien ta’ 6 xhur. L-istudju MN303, li kien blinded ma kienx obbligatorju u kien twil 6 xhur; u sar bħala kontinwazzjoni

tal-MN301, mingħar ma kien ikkontrollat bil-plaċebo. Hawnhekk, kien ikkomparat l-effett ta’ leflunomide ma’ sulphasalazine f’medda ta’ 12-il xahar.

Fl-istudju MN302 999 pazjent bl-artrite rewmatika attiva tqassmu f’żewġ gruppi, wieħed fejn ingħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 501), u l-ieħor fejn ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 498). It-teħid addizzjonali ta’ folate ma kienx obbligatorju u ntuża biss minn 10% tal-pazjenti. Il-kura damet 12-il xahar.

Fl-istudju US301, tqassmu, mingħajr għażla, 482 pazjent bl-artrite rewmatika attiva fi tliet gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 182), dawk li ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 182) u dawk bil-plaċebo (n = 118). Il-pazjenti kollha ngħataw 1 mg folate bid. Il-kura damet 12-il xahar.

Leflunomide, f’doża ta’ mhux inqas minn 10 mg kuljum (minn 10 sa 25 mg fl-istudju YU203, 20 mg fl-istudji MN301 u US301), kien superjuri għall-plaċebo, u statistikament sinifikanti, fit-tnaqqis tassinjali u s-sintomi ta’ l-artrite rewmatika fit-3 provi kollha ikkontrollati bil-plaċebo. Ir-rati ta’ rispons skond l-ACR (il-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija) fl-istudju YU203 kienu 27.7% bil-plaċebo u 31.9% b’5 mg, 50.5% b’10 mg u 54.5% b’25 mg, kuljum. Fil-provi tal-fażi III, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR għal 20 mg leflunomide kuljum kontra il-plaċebo, kienu ta’ 54.6% kontra 28.6% (studju MN301), u 49.4% kontra 26.3% (studju US301). Wara 12-il xahar ta’ kura attiva, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR fil-pazjenti fuq leflunomide kienu 52.3% (studji MN301/303), 50.5% (studju MN302) u 49.4% (studju US301), ikkomparati ma’ 53.8% (studji MN301/303) tal-pazjenti fuq sulphasalzine, 64.8% (studju MN302), u 43.9% (studju US301) tal-pazjenti fuq methotrexate. Fl-istudju MN302 leflunomide kien anqas effettiv minn methotrexate b’mod sinifikanti. Madankollu, fl-istudju US301 ma kienx hemm differenzi sinifikanti bejn leflunomide u methotrexate fil-parametri t’effikaċja primarja. Ma ntwerietx differenza bejn leflunomide u sulphasalazine (studju MN301). L-effett tal-kura b’leflunomide deher għeluq ix-xahar, stabiliżża f’perijodu ta’ bejn 3 u 6 xhur u nżamm tul il-kors talkura.

Studju randomised u double blind fejn il-pazjenti nqassmu f’żewġ gruppi paralleli, u li kellhom mard ta’ l-istess grad ta’ severità, qabbel l-effikaċja relattiva ta’ dożi regolari u mantnuti ta’ wara, b’10 mg u 20 mg ta’ leflunomide. Mir-riżultati li ħarġu, wieħed jista’ jikkonkludi li l-effikaċja kienet aħjar fil- grupp li ħa d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ 20 mg, fil-waqt li r-riżultati tas-sigurtà jiffavorixxu d-doża regolari, mantnuta u ta’ wara, ta’ 10 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide kien studjat f’diversi ċentri fi prova waħda, tat-tip randomised, double blind u active-controlled, f’94 pazjent (47 f’kull grupp) li kellhom l-artrite rewmatika taż-żgħażagħ u li nvolviet diversi ġogi tul il-kors tagħha. Il-pazjenti kienu minn 3 snin sa 17-il sena fl-età b’JRA attiva u li involviet diversi ġogi, irrespettivament ta’ kif bdiet, u fejn il-pazjenti qatt ma’ kienu ngħataw methotrexate jew leflunomide. F’din il-prova, d-doża tal-bidu u d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ leflunomide, kienu mfassla għal tliet kategoriji, skond il-piż: <20 kg, 20-40 kg, u >40 kg. Wara 16-il ġimgha trattament, id-differenzi fir-rati tar-rispons kienu statistikament sinifikanti favur methotrexate għall-JRA Definition of Improvement (DOI) >30% (p = 0.02). F’dawk li rrispondew, l- effett pożittiv kien mantnut għal 48 ġimgħa (ara sezzjoni 4.2).

Il-firxa tal-ġrajjiet avversi ta’ leflunomide u methotrexate kienu l-istess, iżda d-doża użata fis-suġġetti ħfief fil-piż wasslet għall-espożizzjoni aktar baxxa (ara sezzjoni 5.2). Din id-data ma tippermettix li ssir rakkomandazzjoni ta’ doża simultanjament effettiva u mhux perikoluża.

Artrite psorjatika

L-effikaċja ta’ leflunomide intwera fi studju wieħed 3L01, li kien ikkontrollat, randomised u double blind u li sar fuq 188 pazjent bl-artrite psorjatika, ittrattati b’20 mg/jum. It-tul ta’ żmien tat- trattament kien ta’ 6 xhur.

Leflunomide f’doża ta’ 20 mg/jum kien superjuri b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo fit- tnaqqis tas-sintomi ta’ l-artrite f’pazjenti bl-artrite psorjatika: il-pazjenti li kienu jissodisfaw il-PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) kienu 59% għall-grupp ta’ leflunomide u 29.7%

għall-grupp tal-plaċebo, fi żmien 6 xhur (p <0.0001). L-effett ta’ leflunomide fuq it-titjib tal-funzjoni u t-tnaqqis tal-leżjonijiet tal-ġilda kien modest.

Studji wara li l-prodott tqiegħed fis-suq

Studju magħmul b’mod arbitrarju eżamina l-effikaċja klinika, ikkalkulata bħala rata ta’ pazjenti li rrispondew għall-kura, f’pazjenti li kellhom artrite rewmatika kmieni u li qatt ma ħadu mediċini tat-tip DMARD (n = 121). Dawn irċevew jew 20 mg jew 100 mg ta’ leflunomide f’żewġ gruppi paralleli waqt l-ewwel perijodu double-blind ta’ tlitt ijiem. Dan l-ewwel perijodu ġie segwit minn perijodu ta’ manteniment open-label ta’ tliet xhur li matulhom iż-żewġ gruppi rċevew 20 mg ta’ leflunomide kuljum. Fil-popolazzjoni taħt studju, meta tieħu kollox in konsiderazzjoni, ma deherx li kien hemm xi żieda fil-benefiċċju bl-użu ta’ doża ta’ kkargar. It-tagħrif dwar is-sigurtà li nkiseb miż-żewġ gruppi ta’ kura kien konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ leflunomide, madankollu, l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi gastro-intestinali u ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied kellhom tendenza li jkunu ogħla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu d-doża ta’ kkargar ta’ 100 mg ta’ leflunomide.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Leflunomide jiġi mibdul malajr fil-prodott metaboliku attiv, A771726, permezz tal-first pass metabolism (ftuħ taċ-ċirku) fit-tessut tal-musrana u l-fwied. Fi studju fejn intuża leflunomide, immarkat bl-użu ta’ 14C radjutikkettat fi tliet voluntiera b’saħħithom, ma nstabx leflunomide mhux mibdul fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar. Fi studji oħrajn, il-livelli ta’ leflunomide mhux mibdul fil-plażma, kienu osservati f’każijiet rari, madankollu, f’livelli ta’ ng/mL tal-plażma. L-uniku prodott metaboliku radjuattiv li deher fil-plażma kien A771726. Dan il-prodott metaboliku huwa essenzjalment responsabbli għall-attivita kollha in vivo ta’ Leflunomide ratiopharm.

Assorbiment

Tagħrif dwar it-tneħħija, fl-istudju tal-14C uriet li mhux inqas minn 82 sa 95% tad-doża kienet assorbita. Iż-żmien biex jintlaħaq l-ogħla livelli ta’ A771726 fil-plażma jvarja ħafna; l-ogħla livelli fil- plażma jistgħu jintlaħqu bejn siegħa u 24 siegħa wara t-teħid ta’ darba. Leflunomide jista’ jingħata ma’ l-ikel, għaliex l-ammont li ġie assorbit f’dawk li kielu u f’dawk li kienu sajmin kien komparabbli. Minħabba li A771726 għandu half-life twila ħafna (madwar ġimgħatejn), fi studji kliniċi,

kienet mgħotija doża għolja tal-bidu ta’ 100 mg, għal 3 ijiem, biex tiffaċilita l-kisba mgħaġġla ta’ livelli, fi stat stabbli, ta’ A771726. Mingħajr id-doża għolja tal-bidu huwa stmat li ż-żmien biex jintlaħaq l-istat stabbli tal-livelli fil-plażma kien idum kważi xaharejn bid-doża normali. Fi studji b’dożi multipli, f’pazjenti li kellhom l-artrite rewmatika, il-parametri farmakokinetiċi ta’ A771726 kienu linejari, f’firxa ta’ dożaġġ ta’ minn 5 sa 25 mg. F’dawn l-istudji, l-effett kliniku kien relatat sew mal-livell ta’ A771726 fil-plażma u mad-doża ta’ kuljum ta’ leflunomide. F’doża ta’ 20 mg kuljum, il-livell medju fil-plażma ta’ A771726 fi stat stabbli kien ta’ madwar 35 μg/mL. Fi stat stabbli, il-livelli fil-plażma ta’ A771726 akkumulaw u żdiedu għal 33 sa 35 darba meta mqabbla ma’ doża waħda.

Distribuzzjoni

Fil-plażma tal-bniedem, A771726 kien marbut sew mal-proteina (l-albumina). Il-parti ta’ A771726 mhux marbuta hija ta’ madwar 0.62%. Ir-rabta ta’ A771726 hija linejari fil-firxa tal-livelli terapewtiċi. Ir-rabta ta’ A771726 deheret li kienet daqxejn imnaqqsa u aktar varjabbli fil-plażma ta’ pazjenti bl- artrite rewmatika jew b’dawk b’insuffiċjenza kronika tal-kliewi. Ir-rabta estensiva ta’ A771726 malproteina tista’ twassal għall-ispustjar ta’ mediċini oħra li ukoll jintrabtu sew mal-proteina. Madankollu, studji in vitro t’interazzjoni ma’ warfarin, rigward ir-rabta mal-proteina, f’livelli klinikament rilevanti, m’urewx interazzjoni. Studji simili li saru b’ibuprofen u diclofenac, urew li dawn ma spustjawx lil A771726, fil-waqt li l-parti mhux marbuta ta’ A771726 żdiedet minn darbtejn sa 3 darbiet fil-preżenza ta’ tolbutamide. A771726 jisposta lil ibuprofen, lil diclofenac u lil tolbutamide, iżda l-parti mhux marbuta ta’ dawn il-mediċini tiżdied biss b’10% sa 50%. M’hemm lebda indikazzjoni li dawn l-effetti għandhom rilevanza klinika. A771726 għandu volum apparenti ta’

distribuzzjoni baxxa (madwar 11-il litru) u dan huwa konsistenti mar-rabta estensiva tiegħu malproteina. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm ma jtellgħux is-sustanza fihom b’mod preferenzjali.

Bijotrasformazzjoni

Leflunomide huwa metaboliżżat għal sustanza waħda ewlenija (A771726) u ħafna oħrajn minuri inkluż TFMA (4-trifluoromethylaniline). Il-bijotrasformazzjoni metabolika ta’ leflunomide għall-A771726, u l-metaboliżmu sussegwenti ta’ A771726, mhumiex ikkontrollat b’enżima waħda, u ntwera li dan jiġri fil-mikrożomi u l-likwidu taċ-ċitoplażma fil-frazzjonijiet ċellulari. Studji fuq l-interazzjoni ta’ cimetidine (inibitur mhux speċifiku ta’ ċitokromju P450) u rifampicin (induttur mhux speċifiku ta ċitokromju P450) juru li l-involviment ta’ l-enżimi CYP in vivo fil-metaboliżmu ta’ leflunomide huwa zgħir ħafna.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ A771726 issir bil-mod u hija ikkaratterizzata bit-tneħħija apparenti ta’ madwar 31 mL fis-siegħa. Il-half-life t’eliminazzjoni fil-pazjenti hija ta’ madwar ġimgħatejn. Wara li ngħatat doża ta’ leflunomide radjuattiv, ir-radjuattività kienet imneħħija ugwalment fl-ipurgar, probabbilment minn eliminazzjoni biljari, u fl-awrina. A771726 kien għadu jiġi osservat fl-awrina u fl-ippurgar

36 jum wara t-teħid ta’ doża waħda. Il-prodotti metaboliċi prinċipali li dehru fl-awrina kienu sustanzi glukoronidi derivati minn leflunomide (prinċiplament f’kampjuni meħudin f’0 sa 24 siegħa) u xi derivattiv ta’ A771726 tat-tip oxalinic acid. Il-komponent prinċipali fl-ippurgar kien A771726.

Intwera li fil-bniedem it-teħid ta’ suspenzjoni orali tat-trab ta’ faħam mediċinali attivat jew ta’ colestyramine iwassal għal żieda mgħaġġla u sinifikanti fir-rata t’eliminazzjoni ta’ A771726 u tnaqqis fil-livelli fil-plażma (ara sezzjoni 4.9). Huwa maħsub li dan jintlaħaq permezz ta’ mekkaniżmu ta’ dijaliżi gastro-intestinali u/jew billi jkun interrott ir-reċiklaġġ enteroepatiku.

Indeboliment renali

Leflunomide ngħata bħal doża waħda orali ta’ 100 mg lil 3 pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm u lil

3 pazjenti oħra fuq id-dijaliżi kontinwa mill-peritonew (CAPD). Il-komportament farmakokinetiku ta’ A771726 fil- pazjenti ta’ CAPD deher simili għal dik f’voluntiera b’saħħithom. Eliminazzjoni

aktar mgħaġġla ta’ A771726 intweriet f’pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm, li ma kienx dovut għat-tneħħija tas-sustanza -fil-likwidu tad-dijaliżi.

Indeboliment epatiku

M’hemmx tagħrif rigward il-kura ta’ pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied. Il-prodott metaboliku attiv, A771726, huwa estensivament marbut mal-proteina u jitneħħa permezz talmetaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari. Dawn il-proċessi jistgħu jkunu effettwati minn disfunzjoni tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-komportament farnakokinetiku ta’ A771726 wara t-teħid orali ta’ leflunomide kien studjat

f’73 pazjent pedjatriku li kellhom l-Artrite Rewmatika taż-Zgħażagħ (JRA), li effettwat diversi ġogi, u li kellhom minn 3 sa 17-il sena fl-età. Ir-riżultati ta’ l-analiżi farmakokinetika ta’ dan il-grupp ta’ suġġetti, f’dawn il-provi, urew li l-pazjenti pedjatriċi li kellhom piż ta ≤40 kg, kellhom espożizzjoni sistemika mnaqqsa (mkejjla permezz ta’ Css) ta’ A771726, meta mqabblin ma’ pazjenti adulti bl-artrite rewmatika (ara sezzjoni 4.2).

L-Anzjani

It-tagħrif farmakokinetiku fl-anzjani (>65 sena) huwa limitat, iżda hija konsistenti mal-komportament farmakokinetiku f’pazjenti adulti ta’ età iżgħar.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Leflunomide, li ngħata oralment u fil-kavita tal-peritonew, kien studjat mill-aspett ta’ tossiċità akuta fil-ġrieden u l-firien. It-teħid orali u repetut ta’ leflunomide fil-ġrieden għal perijodu sa 3 xhur, filfirien u l-klieb għal perijodu sa 6 xhur, u fix-xadini għal-perijodu ta’ xahar, svela li l-organi maġġuri milquta mit-tossiċità kienu l-mudullun, id-demm, il-passaġġ gastro-intestinali, il-ġilda, il-milsa, it-timu u l-glandoli limfatiċi.

L-effetti ewlenin kienu l-anemija, il-lewkopenja, it-tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, u l-ħsara fil-muskoli kollha. Dawn jirriflettu l-mod bażiku ta’ kif taħdem din is-sustanza (inibizzjoni tas-sinteżi tad-DNA). Fil-firien u l-klieb, instabu l-korpi ta’ Heinz u/jew il-korpi ta’ Howell-Jolly. Effetti oħra li seħħew fuq il-qalb, il-fwied, il-kornea u fis-sistema respiratorja setgħu kienu dovuti għall-infezzjonijiet minħabba t-trażżin ta’ l-immunità. It-tossiċità fl-annimali dehret f’dożi ekwivalenti għal dawk terapewtiċi fil-bniedem.

Leflunomide m’huwiex mutaġeniku. Madankollu, l-prodott metaboliku minuri, TFMA (4-trifluoromethylaniline) ikkaġuna ksur u tħarbit tal-kromożomi, kif ukoll mutazzjonijiet dovuti għal bidla ta’ par wieħed tan-nuklejtidi tad-DNA in vitro; fil-waqt li l-informazzjoni ma kienitx biżżejjed biex tixħet dawl fuq il-potenżjal biex ikun eżerċitat dan l-effett in vivo.

Fi studju karsinoġeniku fuq il-firien, leflunomide m’uriex potenzjal li jikkaġuna l-kanċer. Fi studju karsinoġeniku fil-ġrieden, kienet osservata żieda fl-inċidenza tal-linfoma malinna f’dawk ta’ sess maskil, li kienu fil-grupp li rċevew l-ogħla doża. Dan kien meqjus li kien minħabba l-attività immunosoppressiva ta’ leflunomide. Fil-ġrieden ta’ sess femminil, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi u kanċer tal-pulmun tat-tip bronkjolo-alvejolari, li kienu iddeterminati mid-doża użata Irrelevanza ta’ dawn ir-reperti fil-ġrieden, relatati ma’ l-użu kliniku ta’ leflunomide, mhux magħruf b’ċertezza.

Leflunomide ma kienx antiġeniku fi provi fuq l-annimali.

Leflunomide kien tossiku għall-embriju u teratoġeniku fil-firien u l-fniek f’dożi fil-firxa terapewtika għall-bniedem. Eżerċita wkoll effetti fuq l-organi riproduttivi maskili b’dożi repetuti, fi studji fuq ittossiċità. Il-fertilità ma tnaqqsitx.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Low-substituted hydroxypropyl cellulose

Tartaric acid

Sodium laurylsulfate

Magnesium stearate

Ir-rita tal-pillola

Lecithin (soybeans)

Poly(vinyl alcohol)

Talc

Titanium dioxide (E171)

Xanthan gum

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għal ħażna

Żomm il-flixkun magħluq sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura u-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għonq wiesgħa ta’ 40 mL, b’għatu bil-kamin tal-polypropylene, b’kontenitur integrat li fih dessikant (ġel abjad tas-silica), li jkun fih jew 30 jew 100 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/654/001

EU/1/10/654/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta' Novembru 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Ġunju 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Leflunomide ratiopharm 20 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg ta’ leflunomide.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 152 mg ta’ lactose u 0.12 mg ta’ soya lecithin.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola miksija b’rita, bajda jew kważi bajda, tonda, b’dijametru ta’ 8 mm u marka minn fejn tista’ taqsamha fuq naħa waħda tal-pillola. Il-pillola tista’ tinqasam f’nofsijiet indaqs.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Leflunomide huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti li jbatu minn:

artrite attiva, tat-tip rewmatojde bħala “mediċina antirewmatika li timmodifika l-marda” (DMARD).

artrite psorjatika attiva.

Kura reċenti, jew flimkien ma’ mediċini tat-tip DMARD, li huma tossiċi għall-fwied jew għad-demm (e.g. methotrexate), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji; għalhekk, qabel ma wieħed jibda l-kura b’leflunomide, wieħed għandu jiżen sew l-aspetti ta’ benefiċċji kontra r-riskji.

Barra minn dan, il-bidla minn leflunomide għal DMARD ieħor, mingħajr ma tkun segwita l-proċedura biex l-ewwel titneħħa din is-sustanza mill-ġisem (ara sezzjoni 4.4), tista’ żżid ir-riskju li jkun hemm reazzjonijiet avversi serji, anke wara żmien twil mill-bidla.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jkun mibdi u ssorveljat minn speċjalisti li għandhom esperjenza fil-kura ta’ l- artrite rewmatika u l-artrite psorjatika.

Alanine aminotransferase (ALT) (jew serum glutamopyruvate transferase (SGPT) hu test komplut tad- demm, fejn jingħaddu ċ-ċelluli kollha, inklużi t-tipi diversi kollha taċ-ċelluli bojod u l-plejtlits, iridu jsiru simultanjament u bl-istess frekwenza:

qabel ma jinbeda leflunomide,

kull ġimgħatejn fl-ewwel sitt xhur tal-kura, u

kull 8 ġimgħat minn hemm ’il quddiem (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija

Fl-artrite rewmatika: normalment, it-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem. Ir-riskju ta’ avvenimenti avversi jista’ jonqos jekk ma tintużax doża ta’ kkargar (ara sezzjoni 5.1).

Id-doża irrakkomandata ta` manteniment hija ta’ 10 mg sa 20 mg ta’ leflunomide, skont is-severità (l-attività) tal-marda.

Fl-artrite psorjatika: It-terapija b’leflunomide tibda b’doża ta’ kkargar ta’ 100 mg darba kuljum għal tlitt ijiem.

Id-doża irrakkomandata ta’ manteniment hija ta’ 20 mg ta’ leflunomide darba kuljum (ara sezzjoni 5.1).

L-effett terapewtiku normalment jibda minn 4 sa 6 ġimgħat wara li tinbeda l-kura u tista’ tkompli titjieb minn 4 sa 6 xhur wara.

Popolazzjonijiet speċjali

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza ħafifa tal-kliewi.

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża f’pazjenti ta’età ’l fuq minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide ratiopharm mhux irrakkomandat għall-użu f’pazjenti taħt it-18-il sena għax l-effikaċja u s-sigurtà fl-artrite rewmatika fiż-żgħażagħ (JRA) mhumiex stabbiliti (ara sezzjoni 5.1 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli Leflunomide ratiopharm huma għal użu orali. Il-pilloli jridu jinbelgħu ma’ ammonti suffiċjenti ta’ likwidu.

L-ammont ta’ leflunomide li jiġi assorbit ma jiġix effetwat jekk jittieħed ma’ l-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensitività eċċessiva (speċjalment jekk kellhom preċedentement is-sindromu Stevens-Johnson, in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda, l-eritema multiforme) għas-sustanza attiva, għall- prodott metaboliku attiv prinċipali teriflunomide, għall-karawett jew sojja jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1,

Pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied,

Pazjenti li għandhom stat ta’ nuqqas immunoloġiku e.g. l-AIDS,

Pazjenti li għandhom indeboliment sinifikanti fil-funzjoni tal-mudullun, jew anemija sinifikanti, lewkopenja, newtropenja jew tromboċitopenja u dawn jekk dovuti għal kwalunkwe kawża, għajr dik ta’ l-artrite rewmatika jew psorjatika,

Pazjenti b’infezzjonijiet severi, (ara sezzjoni 4.4),

Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi, għax m’hemmx esperjenza klinika biżżejjed f’dawn il-pazjenti,

Pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna tal-proteini fid-demm, e.g. is-sindromu nefrotiku,

Nisa tqal b’tarbija, jew dawk in-nisa li għadhom fl-età li jkollhom it-tfal u mhux qegħdin jużaw kontraċettivi effettivi waqt il-kura b’leflunomide, u wara, sakemm il-livelli fil-plażma tal- prodott metaboliku attiv ikunu ’l fuq minn 0.02 mg/L (ara sezzjoni 4.6). It-tqala trid tkun eskluża qabel tinbeda l-kura b’lefunomide,

Nisa li qed ireddgħu. (ara wkoll sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

It-teħid flimkien ta’ mediċini tal-klassi tad-DMARD li huma tossiċi għall-fwied u għad-demm (e.g. methotrexate) mhux irrakkomandat.

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, A771726, għandu half-life twila, ġeneralment 1 sa

4 ġimgħat. Jista` jkun hemm effetti mhux mixtieqa u serji (e.g. tossiċità għall-fwied jew għad-demm u reazzjonijiet allerġiċi, ara hawn taħt), anke meta l-kura b’leflunomide titwaqqaf. Għalhekk, meta jkun hemm dawn l-effetti tossiċi, jew jekk għal xi raġuni oħra A771726 għandu jiġi mneħħi malajr mill-ġisem, il-proċedura li tneħħi din ta’ l-aħħar mill-ġisem trid tkun segwita. Il-proċedura tista’ tiġi rrepetuta kif klinikament meħtieġa.

Għal dan il-għan, u xi miżuri oħra irrakkomandati f’każ ta’ tqala mixtieqa jew mhux ippjanata, ara sezzjoni 4.6.

Reazzjonijiet fil-fwied

Każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inklużi dawk fatali, kienu rrapportati waqt il-kura b’leflunomide. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ġraw fl-ewwel 6 xhur tal-kura. Fil-biċċa l-kbira ta` dawn il- każijiet, it-trattament kien qed jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, li huma tossiċi għall- fwied. Huwa meqjus essenzjali li l-osservazzjoni, skond ir-rakkomandazzjonijiet, tkun segwita mill-qrib.

Il-livell ta’ l-ALT (SGPT) għandu jiġi ċċekjat qabel tibda l-kura b’leflunomide, u għandu jsir bl-istess frekwenza tat-testijiet ta’ l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm (kull ġimgħatejn) matul l-ewwel sitt xhur ta’ kura, u wara dan, kull 8 ġimgħat.

F’każ li l-livelli ta’ l-ALT (SGPT) ikunu għoljin minn darbtejn sa 3 darbiet l-ogħla limitu tan-normal, trid titqies jekk għandiex titnaqqas id-doża minn 20 mg għal 10 mg, u l-osservazzjoni għandha ssir kull ġimgħa. Jekk il-livelli ta’ l-ALT (SGPT) huma għoljin aktar minn darbtejn l-ogħla livell tan-normal u jippersistu, jew jekk l-ALT elevat ikun akbar minn 3 darbiet l-ogħla livell tan-normal, leflunomide irid jitwaqqaf u l-proċeduri biex jitneħħa mill-ġisem jinbdew. Huwa irrakkomandat li tibqa’ ssir l-osservazzjoni ta` l-enżimi tal-fwied wara li titwaqqaf il-kura b’leflunomide, sakemm il- livelli ta’ l-enżimi tal-fwied jinnormaliżżaw.

Minħabba r-riskju ta` effetti addittivi u tossiċi fuq il-fwied, huwa irrakkomandat li l-konsum ta’ lalkoħol, waqt il-kura b’leflunomide, jieqaf.

Peress li l-prodott metaboliku attiv ta` leflunomide, A771726, jintrabat sew mal-proteina fid-demm u jitneħħa permezz tal-metaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma mistennija li jiżdiedu f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ta’ proteini fid-demm. Leflunomide ratiopharm huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom livelli baxxi ħafna ta’ proteini fid-demm jew indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Kolite

Kolite, inkluż kolite mikroskopika ġiet irrapportata f'pazjenti kkurati b'leflunomide. F'pazjenti fuq kura b'leflunomide li jippreżentaw dijarea kronika mhux spjegata, għandhom jitwettqu proċeduri dijanjostiċi xierqa.

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Flimkien ma’ l-ALT, il-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm, inklużi t-tipi diversi taċ-ċelluli bojod, kif ukoll il-plejtlits, għandu jsir qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide, kif ukoll kull ġimgħatejn fl-ewwel 6 xhur tal-kura, u wara dan kull 8 ġimgħat.

F’pazjenti li kellhom minn qabel l-anemija, lewkopenja u/jew tromboċitopenja, kif ukoll dawk li għandhom indeboliment tal-mudullun, jew dawk li qegħdin f’riskju ta’ trażżin tal-mudullun, ir-riskju ta’ problemi ematoloġiċi jiżdied. Jekk ikun hemm dawn l-effetti, il-proċeduri biex jitnaqqas il-livell ta’ A771726 mill-plażma jridu jkunu ikkunsidrati.

F’każ ta’ reazzjonijiet ematoloġiċi severi, nkluża l-panċitopenja, Leflunomide ratiopharm, u kwalunkwe trattament konkomitanti li jrażżan l-mudullun, għandhom jitwaqqfu, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem tinbeda.

Użu konkomitanti ma’ kuri oħra

S’issa, l-użu ta` leflunomide flimkien mal-mediċini kontra l-malarja użati fir-rewmatiżmu, (e.g. chloroquine u hydroxychloroquine), deheb li jingħata sew fil-muskoli kif ukoll mill-ħalq, D-penicillamine, azathioprine u sustanzi oħra li jrażżnu l-istat immuni inklużi l-inibituri alfa tal-Fattur ta’ Nekrosi Tumurali, għadu ma ġiex studjat biżżejjed f’studji magħmulin b’mod arbitrarju (bl- eċċezzjoni ta’ methotrexate, ara sezzjoni 4.5). Ir-riskju assoċjat ma’ terapija konkomittanti, speċjalment għal tul ta` żmien, għadu mhux magħruf. Peress li terapija bħal din tista’ tkun addizzjonali jew anke sinerġika fir-rigward tat-tossiċità (e.g. tossiċità għall-fwied u għad-demm), it-teħid flimkien ma’ prodott ieħor tal-klassi tad-DMARD (e.g. methotrexate) mhux ta’ min jirrakkomandah.

Mhux irrakkomandat it-teħid flimkien ta’ teriflunomide u leflunomide, peress li leflunomide huwa l- kompost oriġinali ta’ teriflunomide.

Meta ssir il-bidla għal kuri oħra

Peress li leflunomide jibqa’ fil-ġisem għal żmien twil, il-bidla għal sustanza oħra tad-DMARD (e.g. methotrexate), mingħajr ma ssir il-proċedura tat-tneħħija mill-ġisem (ara hawn taħt), tista’ żżid ir- riskji anke għal żmien twil wara l-bidla (i.e. interazzjoni kinetika, tossiċità ta’ l-organi).

L-istess jista’ jingħad għal kura li tkun ittieħdet reċentement b’prodotti mediċinali li jagħmlu effett tossiku fil-fwied u fid-demm (eż. methotrexate). Dawn jistgħu jikkawżaw aktar effetti mhux mixtieqa; għalhekk, l-kura b’ leflunomide għandha tkun ikkonsidrata skond l-aspetti ta’ benefiċji kontra r-riskji u huwa irrakkomandat li jkun hemm osservazzjoni aktar mill-qrib fil-fażi inizjali wara li ssir il-bidla fil-mediċina.

Reazzjonijiet fil-ġilda

F’każ ta’ stomatite bl-ulċeri, leflunomide għandu jitwaqqaf.

Każjiet rari ħafna tas-sindrome ta’ Stevens-Johnson jew in-nekrożi tossika u esfoljattiva tal-ġilda u Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS) kienu rrapportati f’pazjenti fuq leflunomide. Hekk kif wieħed jinduna b’reazzjonijiet tal-ġilda u/jew tal-mukoża li jistgħu jqajmu suspett ta’ dawn ir-reazzjonijiet severi, Leflunomide ratiopharm u kwalunkwe trattament ieħor assoċjat miegħu, għandhom jitwaqqfu kompletament, u l-proċedura biex jitneħħa leflunomide kollu mill-ġisem tinbeda minnufih. Huwa essenzjali li din issir bir-reqqa kollha f’dawn il-każijiet. F’każijiet bħal dawn, l-użu mill-ġdid ta’ leflunomide huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Wara l-użu ta’ leflunomide, ġew irrapportati psorijażi pustulari u li l-psorijażi tmur għall-agħar. Wieħed jista’ jikkunsidra jwaqqaf il-kura meta titqies il-marda tal-pazjent u l-passat mediku tiegħu.

Infezzjonijiet

Huwa magħruf li l-prodotti mediċinali bħal leflunomide, li għandhom effetti immunosoppressivi, jagħmlu l-pazjent aktar soxxettibbli għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunisti. L-infezzjonijiet jistgħu jkunu aktar severi minnhom nfushom u għalhekk, għandu mnejn li jeħtieġu kura minn kmieni u rigoruża. Jekk fl-eventwalità li l-infezjonijiet ikunu severi u inkontrollabbli, jista’ jkun meħtieġ li l-

kura b’leflunomide titwaqqaf u ssir il-proċedura tat-tneħħija tiegħu mill-ġisem, kif inhu deskritt hawn taħt.

Każijiet rari ta’ Multifocal Leukoencephalopathy Progressiva (PML) kienu rrapportati f’pazjenti li jirċievu l-kura b’leflunomide fost immunosoppressivi oħra.

Qabel ma tinbeda l-kura, il-pazjenti kollha għandhom jiġu evalwati għal tuberkulosi attiva jew inattiva (“rieqda”), skont ir-rakkomandazzjonijiet lokali. Dan jista’ jinkludi l-passat mediku, il-possibbiltà ta’ kuntatt preċedenti mat-tuberkulosi u/jew skreening xieraq bħal x-ray tal-pulmun, test ta’ reazzjoni għat-tuberkulin u/jew analiżi permezz ta’ interferon-gamma release, skont il-bżonn. Dawk kollha li jistgħu jiktbu riċetta għal leflunomide, ma jridux jinsew ir-riskju ta’ riżultati negattivi falzi fit-test tar- reazzjoni għat-tuberculin f’pazjenti morda b’mod serju jew b’defiċjenza fis-sistema immuni. Pazjenti b’passat mediku ta’ tubekulosi għandhom jiġu mħarsa mill-viċin minħabba l-possibbiltà tar- reattivazzjoni tal-infezzjoni.

Reazzjonijiet respiratorji

Mard tal-interstizju tal-pulmun, kif ukoll każijiet rari ta’ ipertensjoni pulmonari ġew irrapportati waqt il-kura b’leflunomide (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju tal-okkorrenza tagħhom jistgħu jiżdiedu f’pazjenti bi storja ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun. Marda tal-interstizju tal-pulmun hija marda potenzjalment fatali, li tista' sseħħ b’mod akut waqt it-terapija. Sintomi pulmonari, bħal sogħla u qtugħ ta’ nifs, jistgħu jiġġustifikaw il-waqfien tat-terapija u investigazzjoni ulterjuri, kif ikun xieraq.

Newropatija periferika

Ġew irrappurtati każijiet ta’ newropatija periferika f’pazjenti li rċevew Leflunomide ratiopharm. Ħafna mill-pazjenti rkupraw wara li twaqqaf Leflunomide ratiopharm. Madankollu kien hemm differenzi kbar fir-riżultat finali, jiġifieri,f’xi pazjenti n-newropatija telqgħet u f’xi pazjenti s-sintomi baqgħu hemm. Età ta’ aktar minn 60 sena, mediċini newrotossiċi li jingħataw fl-istess waqt, u d- dijabete jistgħu jżidu r-riskju tan-newropatija periferika. Jekk pazjent jiżviluppa newropatija periferika b’Leflunomide ratiopharm, ikkunsidra li twaqqaf il-kura b’Leflunomide ratiopharm u li ssir il- proċedura tal-eliminazzjoni tal-mediċina (ara sezzjoni 4.4).

Pressjoni tad-demm

Il-pressjoni tad-demm trid tkun iċċekkjata qabel ma tinbeda l-kura b’leflunomide u perjodikament wara.

Prokreazzjoni (rakkomandazzjonijiet għall-irġiel)

Il-pazjenti maskili għandhom ikunu konxji tal-possibbiltà ta’ tossiċità fuq il-fetu, ikkawżata mill-missier. Miżuri kontraċettivi ta’ min jorbot fuqhom waqt it-trattament b’leflunomide għandhom ukoll ikunu garantiti.

M’hemmx tagħrif speċifiku fuq ir-riskju tat-tossiċità għall-fetu li tkun ġejja mill-missier. Madankollu, studji fl-annimali biex jevalwaw dan ir-riskju speċifiku ma sarux. Biex jitnaqqas kull riskju possibbli, l-irġiel li jixtiequ jsiru missirijiet għandhom iqisu jekk għandhomx iwaqqfu l-użu ta’ leflunomide, u jieħdu 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għal 11-il jum, jew 50 g ta’ trab ta` faħam mediċinali attivat 4 darbiet kuljum għal 11-il jum.

Fiż-żewġ każijiet, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma jridu jitkejjlu fil-bidu. Aktar tard, il-livell ta’ A771726 fil-plażma jrid jerġa’ jitkejjel wara perijodu ta’ mhux anqas minn 14-il jum. Jekk il-livelli fil-plażma jkunu inqas minn 0.02 mg/L, u wara stennija ta’ mhux anqas minn 3 xhur, ir-riskju ta’ tossiċità għall-fetu huwa żgħir ħafna.

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Għandu jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum. Minnflok, jista’ jingħata 50 g ta’ faħam mediċinali attivat 4 darbiet kuljum. Il-proċedura tat-tneħħija sħiħa hija normalment ta’ 11-il jum. It-tul ta’ żmien jista’ jkun modifikat skond ir-reperti kliniċi u dawk tal-laboratorju.

Lactose

Leflunomide ratiopharm fih il lactose. Pazjenti bi problemi rari u ereditarji t’intolleranza għall-galaktosju, id-defiċjenza ta’ l-enżima lactase tat-tip Lapp, jew il-malassorbiment tal-glukusju-galaktosju, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott fladulti.

Żieda fl-effetti mhux mixtieqa jistgħu jokkorru f`każ ta’ użu reċenti jew konkomittanti ta’ prodotti mediċinali tossiċi għall-fwied u għad-demm, jew meta l-kura b’leflunomide tkun segwita bl-użu ta’ prodotti mediċinali simili, mingħajr perijodu tat-tneħħija (ara wkoll il-gwida li tikkonċerna l-użu ta’ trattamenti b’sustanzi konkomittanti, sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-osservazzjoni mill-qrib tal-parametri ta’ l-enżimi tal-fwied u dawk tad-demm hija irrakkomandata li ssir fil-fażi tal-bidu wara l-bidla.

Methotrexate

Fi studju żgħir (n = 30) fejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) ingħata ma’ methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa), il-livelli ta’ l-enżimi tal-fwied żdiedu minn darbtejn sa 3 darbiet aktar f’5 minn

30 pazjent. Dawn il-livelli għoljin niżlu kollha, 2 minnhom meta tkomplew jingħataw iż-żewġ prodotti mediċinali, fil-waqt li fit-3 l-oħra wara li twaqqaf leflunomide. Kien hemm żieda ta’ aktar minn

3 darbiet f’ 5 pazjenti oħra. Anke dawn kienu riżolti, 2 bit-tkomplija tal-kura biż-żewġ prodotti mediċinali, waqt li fi 3 wara li twaqqaf leflunomide.

F’pazjenti b’artrite tat-tip rewmatojde, ma kienx hemm interazzjoni farmakokinetika bejn leflunomide (10 sa 20 mg kuljum) u methotrexate (10 sa 25 mg fil-ġimgħa).

Tilqim

M’hemmx tagħrif kliniku dwar l-effikaċja u s-sigurtà tat-tilqim waqt il-kura b’leflunomide. It-tilqim b’vaċċini ħajjin u attenwati, madanakollu, mhux irrakkomandat. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l- half-life twila ta`leflunomide, meta jkun qed jikkunsidra li jingħata vaċċin ħaj u attenwat wara li jkun twaqqaf it-teħid ta’ Leflunomide ratiopharm.

Warfarin u antikoagulanti coumarine oħrajn

Kien hemm rapporti ta’ każijiet ta’ żieda fil-ħin ta’ prothrombin, meta leflunomide u warfarin jittieħdu flimkien. Kienet osservata interazzjoni farmakodinamika bejn warfarin u A771726 f’studju ta’ farmakoloġija klinika (ara aktar ’l isfel). Għalhekk, meta jkun hemm ukoll it-teħid ta’ warfarin, huwa rrakkomandat li l-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) jiġi segwit u mmonitorjat mill-viċin.

NSAIDS/Kortikosterojdi

Jekk il-pazjent diġà qiegħed fuq is-sustanzi mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs), u/jew l- kortikosterojdi, dawn jistgħu jitkomplew wara li jinbeda leflunomide.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq leflunomide:

Cholestyramine jew charcoal attivat

Huwa rrakkomandat li l-pazjenti li qed jirċievu leflunomide m’għandhomx ikunu ikkurati b’ colestyramine jew bit-trab ta’ faħam mediċinali attivat , għax dan iwassal għal tnaqqis mgħaġġel u sinifikanti fil-livell ta’ l-A771726 fil-plażma (il-prodott attiv tal-metaboliżmu ta` leflunomide; ara wkoll sezzjoni 5). Il-mekkaniżmu nvolut huwa maħsub li jinterrompi ir-reċiklaġġ enteroepatiku u/jew id-dijaliżi gastro-intestinali ta’ A771726.

Inibituri u stimulaturi ta’ CYP450

Studji ta’ inibizzjoni in vitro f’mikrosomi umani tal-fwied jissuġġerixxu li ċ-ċitokromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 u 3A4 huma involuti fil-metaboliżmu ta’ leflunomide. Studju in vivo dwar l-interazzjoni leflunomide u cimetidine (inibitur dgħajjef u mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450 (CYP)) wera li ma kellux impatt sinifikanti fuq l-espożizzjoni ta’ A771726. Wara t-teħid konkomittanti ta’ doża waħda ta’ leflunomide, f’pazjenti li kienu qed jieħdu dożi multipli ta` rifampicin (stimulatur mhux speċifiku taċ-ċitokromju P450), il-livelli l-aktar għoljin ta’ A771726 żdiedu b’madwar 40%, fil-waqt li l-AUC ma nbidlitx b’mod sinifikanti. Il-mekkaniżmu ta’ dan l-effett mhux ċar.

L-effett ta’ leflunomide fuq prodotti mediċinali oħra:

Kontraċettivi orali

Fi studju fejn leflunomide ngħata flimkien mal-pillola kontraċettiva orali tat-tip ta’ tlett fażijiet, li kellha 30 μg ethinyloestradiol, lill-voluntiera nisa b’saħħithom, ma kienx hemm tnaqqis ta’ l-effett kontraċettiv tal-pillola, u l-komportament farmakokinetiku ta’ l-A771726 kien fil-limitu previst. Ġiet osservata interazzjoni farmakokinetika bejn kontraċettivi orali u A771726 (ara aktar ’l isfel).

L-istudji ta’ interazzjoni farmakokinetika u farmakodinamika li ġejjin saru b’ A771726 (il-prodott metaboliku attiv prinċipali ta’ leflunomide). Peress li fid-dożi rakkomandati interazzjonijiet simili bejn mediċina u oħra ma tistax tiġi eskluża għal leflunomide, ir-riżultati tal-istudji u r-rakkomandazzjonijiet li ġejjin għandhom jiġu kkunsidrati f’pazjenti kkurati b’leflunomide:

Effett fuq repaglinide (substrat ta’ CYP2C8)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.7 u 2.4 darbiet rispettivament) ta' repaglinide, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726 u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' CYP2C8 in vivo. Għalhekk,huwa rrakkomandat li bl-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP2C8, bħal repaglinide, paclitaxel, pioglitazone jew rosiglitazone, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għax jista’ jkollhom espożizzjonijiet aktar għolja.

Effett fuq il-kaffeina(substrat ta’ CYP1A2)

Dożi ripetuti ta' A771726 naqqsu l-medja tas-Cmax u l-AUC ta' kaffeina (substrat ta' CYP1A2) bi 18% u 55%, rispettivament, u dan jissuġġerixxi li A771726 jista' jkun stimulatur dgħajjef ta' CYP1A2

in vivo. Għalhekk, prodotti mediċinali li jiġu mmetabolizzati minn CYP1A2 (bħal duloxetin, alosetron, theophylline u tizanidine) għandhom jintużaw b'kawtela matul il-kura għax jista’ jkun hemm tnaqqis fl-effikaċja ta’ dawn il-prodotti.

L-effett fuq substrati tat-trasportatur tal-anjoni organiċi 3 (OAT3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.43 u 1.54 darbiet rispettivament) ta' cefaclor, wara l- għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726, u dan jissuġġerixxi li A771726 hu inibitur ta' OAT3 in vivo. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' substrati ta' OAT3, bħal cefaclor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexate u zidovudine, il-kawtela hi rrakkomandata.

L-effett fuq BCRP (Proteina ta’ Reżistenza għal Kanċer fis-Sider) u/jew substrati ta' polypeptide B1 u B3 li jittrasportaw l-anjoni organiċi (OATP1B1/B3)

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC (2.65 u 2.51 darbiet, rispettivament) ta' rosuvastatin, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Madankollu, ma deher li kien hemm l-ebda impatt ta' din iż- żieda fl-espożizzjoni għal rosuvastatin fil-plażma fuq l-attività ta' HMG-CoA reductase. Jekk jintużaw flimkien, id-doża ta’ rosuvastatin m’għandhiex taqbeż l-10 mg kuljum. Għal substrati oħrajn ta' BCRP

(eż., methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) u l-familja ta' OATP, speċjalment l-inibituri ta' HMG-Co reductase (eż., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicin) l-għoti fl-istess ħin għandu wkoll isir b'kawtela. Il-pazjenti għandhom jiġu mmnitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta' espożizzjoni eċċessiva għall-prodotti mediċinali u għandu jitqies it-tnaqqis fid-doża ta' dawn il-prodotti mediċinali.

L-effett fuq kontraċettivi orali (0.03 mg ethinylestradiol u 0.15 mg levonorgestrel) Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC0-24 (1.58 u 1.54 darbiet, rispettivament) ta'

ethinylestradiol, u fis-Cmax u l-AUC0-24 (1.33 u 1.41 darbiet, rispettivament) ta' levonorgestrel, wara l- għoti ta' dożi ripetuti ta' A771726. Filwaqt li din l-interazzjoni mhix mistennija li taffettwa b'mod avvers l-effikaċja ta' kontraċettivi orali, wieħed għandu jagħti każ tat-tip ta’kura ta’ kontraċettiv orali li tingħata.

L-effett fuq warfarin (substrat ta’ CYP2C9)

Dożi ripetuti A771726.ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta' warfarin S, u dan jindika li A771726. mhuwiex inibitur jew stimulatur ta' CYP2C9. Madankollu, ġie osservat tnaqqis ta' 25% fil- proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) massimu meta A771726. ingħata flimkien ma' warfarin meta mqabbel ma' warfarin waħdu. Għalhekk, meta jingħata flimkien ma' warfarin, huwa rrakkomandat li l-INR jiġi segwit u mmonitrjat mill-qrib.

4.6Fertilita’, tqala u treddigħ

Tqala

Il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide A771726 kien huwa maħsub li jista’ jagħmel difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Leflunomide ratiopharm m’għandux jingħata waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa sentejn wara it-trattament (ara “perijodu ta’ stennija” hawn isfel), jew sa 11-il jum wara it-trattament (ara “ż-żmien imqassar biex jitneħħa leflunomide”, hawn isfel).

Il-pazjenta għandha tingħata l-parir li jekk jittardjalha l-pirjid, jew għal xi raġuni oħra tissusspetta li hija tqila, għandha tavża lit-tabib immedjatament biex isirilha test tat-tqala, u jekk dan ikun pożittiv, it- tabib u l-pazjent għandhom jiddiskutu r-riskju għat-tqala. Huwa possibbli li meta jitniżżel malajr il- livell tal-prodott metaboliku attiv, billi tintuża l-proċedura tat-tneħħija deskritta hawn taħt, hekk kif mill-ewwel jittardja l-pirjid, jista’ jitnaqqas ir-riskju għall-fetu b’leflunomide.

Fi studju prospettiv żgħir fin-nisa (n=64)li saru involontarjament tqal waqt li kienu qegħdin jieħdu lleflunomide għal mhux aktar minn tliet ġimgħat wara l-konċepiment u segwit minn proċedura tattneħħija tad-droga, l-ebda differenzi (p=0.13) ma kienu osservati fir-rata ġenerali tad-difetti strutturali kbar (5.4%) meta mqabbel ma' wieħed jew l-ieħor mil-gruppi komparati (4.2% tal-grupp mqabbel talmarda [n=108] u 4.2% f’nisa tqal b'saħħithom [n=78]).

Għan-nisa li qed jieħdu l-kura b’leflunomide u li jixtiequ joħorġu tqal, waħda minn dawn il-proċeduri hija irrakkomandata biex jiżguraw li l-fetu ma jkunx espost għal livelli tossiċi ta’ l-A771726 (il-mira tal-livell huwa inqas minn 0.02 mg/L):

Żmien ta’ stennija

Il-livelli fil-plażma ta’ A771726 huma mistennija li jkunu ’l fuq minn 0.02 mg/L għal żmien twil. Il- livell mistenni jonqos taħt dak ta’ 0.02 mg/L wara madwar sentejn li titwaqqaf il-kura b’leflunomide.

Wara perijodu ta’ stennija ta’ sentejn, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jitkejjel għall-ewwel darba. Wara, il-livell ta’ A771726 fil-plażma għandu jerġa’ jkun iċċekkjat mhux inqas minn 14-il jum wara. Jekk il-livelli fil-plażma taż-żewġ kampjuni huma inqas minn 0.02 mg/L, mhux mistenni li jkun hemm riskju teratoġeniku.

Għal aktar informazzjoni fuq l-ittestjar tal-kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur ta’ l-Awtorizzazzjonigħat-Tqegħid fis-Suq, jew ir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Il-proċedura biex jitneħħa leflunomide mill-ġisem

Wara li jitwaqqaf it-trattament ta’ leflunomide

jingħata 8 g colestyramine 3 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum

inkella, 50 g ta’ trab ta’ faħam mediċinali attivat li jittieħed 4 darbiet kuljum għall-perijodu ta’ 11-il jum.

Madankollu, anke wara li tintuża waħda minn dawn il-proċeduri ta’ tneħħija, il-verifika b’żewġ testijiet separati, magħmulin b’intervall ta’ mhux inqas minn 14-il jum, u perijodu ta’ stennija ta’ xahar u nofs mit-test li juri livell ta’ inqas minn 0.02 mg/L, huwa meħtieġ qabel il-fertilizzazzjoni.

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal, għandhom ikunu avżati li ż-żmien ta’ stennija huwa ta’ sentejn wara li l-kura titwaqqaf u qabel ma jistgħu joħorġu tqal. Jekk il-perijodu ta’ stennija ta-’ madwar sentejn, b’metodu kontraċettiv ta’ min jorbot fuqu, mhux prattikabbli, il-profilassi bil-proċedura tat-tneħħija tista’ tkun irrakkomandata.

Kemm colestyramine, kif ukoll t-trab ta’ faħam mediċinali attivat, jistgħu jeffetwaw l-assorbiment ta’ l-estroġeni u l-proġestoġeni. Dan jista’ ma jiżgurax kontraċezzjoni ta’ min jorbot fuqha, bil- kontraċettivi orali, waqt il-proċedura tat-tneħħija bil-colestyramine u trab ta’ faħam mediċinali attivat . L-użu ta’ metodi oħra ta’ kontraċezzjoni huwa irrakkomandat.

Treddigħ

Studji fl-annimali wrew li leflunomide, jew il-prodotti metaboliċi tiegħu, jgħaddu fil-ħalib tas-sider. Għalhekk, nisa li qegħdin ireddgħu m’għandhomx jieħdu leflunomide.

Fertilità

Ir-riżultati ta‘ studji dwar il-fertilità fl-annimali ma wrew l-ebda effett fuq il-fertilità tal-irġiel u tan- nisa, iżda effetti avversi fuq l-organi riproduttivi tal-irġiel ġew osservati fi studji dwar tossiċità minn dożi ripetuti (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

F’każ ta’ effetti mhux mixtieqa, bħal sturdament, il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi kif xieraq, tista’ tonqos. F’każijiet bħal dawn il-pazjenti għandhom jieqfu milli jsuqu vetturi u jużaw il- magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar irrapportati bi leflunomide huma: żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm, lewkopenja, parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri tal-ħalq), uġigħ addominali, twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta, tenosynovitis, żieda fi CPK, anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja, reazzjonijiet allerġiċi ħfief u livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin).

Klassifika tal-frekwenzi mistennija:

Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Rari: infezzjonijiet severi, inkluż sepsis li tista’ tkun fatali

Bħal sustanzi oħra li għandhom potenzjal immunosoppressiv, leflunomide jista’ jżid is-suxxettibbiltà għall-infezzjonijiet, inklużi dawk opportunistiċi (ara wkoll sezzjoni 4.4). Għalhekk, l-inċidenza totali ta’ infezzjonijiet tista’ tiżdied (partikolarment ir-rinite, il-bronkite u l-pulmonite).

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Ir-riskju ta’ tumuri malinni, partikolarment il-mard limfoproliferattiv, jiżdied bl-użu ta’ xi uħud missustanzi immunosuppressivi.

Disturbi tad demm u tas-sistema limfatika

Komuni:

lewkopenja (lewkoċiti >2 G/L)

Mhux komuni:

anemija, tromboċitopenja ħafifa (plejtlets <100 G/L)

Rari:

panċitopenja (probabilment minn mekkaniżmu anti-proliferattiv), lewkopenja

 

(lewkoċiti <2 G/L), esinofilja

Rari ħafna:

għadd baxx ħafna tal-granuloċiti

L-użu reċenti, konkomittanti jew konsekuttiv, ta’ sustanzi potenzjalment tossiċi għall-mudullun, jistgħu jkunu assoċjati ma’ riskju akbar ta’ effetti avversi ematoloġiċi.

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni:

reazzjonijiet allerġiċi ħfief

Rari ħafna:

reazzjonijiet severi anafilattiċi jew reazzjonijiet anafilattojdi, vaskulite, li

 

tinkludi lvaskulite nekrotika tal-ġilda

Disturbi fil- metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni:

żieda fi CPK

Mhux komuni:

livell baxx ta’ potassju fid-demm, iperlipidemja, ipofosfatimja

Rari:

żieda f’LDH

Mhux magħruf:

ipojuriċimja

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

anzjetà

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni:

parasteżija, uġigħ ta’ ras, sturdament, newropatija periferika

Disturbi fil-qalb

 

Komuni:

żieda ħafifa fil-pressjoni tad-demm

Rari:

żieda qawwija fil-pressjoni tad-demm

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Rari:

disturbi ta’ l-interstitium tal-pulmun (inkluża l-pulmonite interztizjali), li tista’

 

tkun fatali

Mhux magħruf:

ipertensjoni pulmonari

Disturbi gastro-intestinali

Komuni:

dijarrea, tqalligħ, rimettar, disturbi tal-mukuża fil-ħalq (e.g. stomatite bl-afte, ulċeri

 

tal-ħalq), uġigħ addominali; kolite inkluż kolite mikroskopika bħal kolite

 

limfoċitika, kolite kollaġenika

Mhux komuni:

disturbi tat-tegħim

Rari ħafna:

pankrejatite

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni:

livelli għoljin tal-parametri tal-fwied (l-enżimi transaminases [speċjalment

 

ALT], anqas spiss gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin

Rari:

epatite, suffejra/kolestażi

Rari ħafna:

ħsara severa tal-fwied bħal insuffiċjenza tal-fwied u nekrosi akuta tal-fwied, li

 

jistgħu jkunu fatali

Disturbi fil-ġilda u fil-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni:

twaqqigħ tax-xagħar aktar minn normal, ekżema, raxx (jinkludi raxx

 

ikkaratteriżżat minn titbigħ u ponot), ħakk, ġilda xotta,

Mhux komuni:

urtikarja

Rari ħafna:

in-nekroliżi tossika tal-ġilda, is-sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema

 

multiforme

Mhux magħruf

lupus eritematożu kutanju, psorijażi pustulari jew il-psorijażi tmur għall-

 

agħar, Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS)

Disturbi muskolu-skeletrali u tal-connective tissue

Komuni:

tenosinovite

Mhux komuni:

qtugħ ta’ l-għerq tal-muskolu

Distrubi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux magħruf:

insuffiċjenza renali

Disturbi fis-sistema reproduttiva u fis-sider

Mhux magħruf: tnaqqis marġinali (u riversibbli) fil-konċentrazzjoni ta’ l-isperma, l-għadd sħiħ ta’ l-ispermi, u ċ-ċaqlieq mgħaġġel u progressiv

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Komuni:anoreksja, telf fil-piż (normalment mhux sinifikanti), astenja

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Kien hemm rapporti ta’ pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dożi eċċessivi u fit-tul ta’ Leflunomide ratiopharm, b’dożaġġ sa ħames darbiet akbar kuljum minn dak irrakkomandat, kif ukoll rapporti ta’ dożi eċċessivi u akuti, fladulti u fit-tfal. Fil-maġġoranza tal-każjiet fejn kienu qegħdin jittieħdu dożi eċċessivi, ma kienx hemm rapporti ta’ effetti avversi. L-effetti avversi konsistenti mal-profil ta’ sigurtà ta’ leflunomide kienu: uġigħ addominali, dardir, dijarrea, livelli għoljin ta’ l-enżimi tal-fwied, anemija, lewkopenja, ħakk u raxx.

Trattament

F’każ ta’dożi eċċessivi jew tossiċi, l-użu ta’ colestyramine jew ta’ faħam huwa irrakkomandat biex iħaffef it-tneħħija. Meta colestyramine ingħata mill-ħalq f’doża ta’ 8 g tliet darbiet kuljum għal

24 siegħa lil tliet voluntieri b’saħħithom, il-livelli ta’ A771726 fil-plażma tnaqqsu b’madwar 40% f’24 siegħa, u b’49% sa 65% f’48 siegħa.

Intwera li t-teħid ta’ faħam attivat (trab f’suspensjoni) mill-ħalq jew permezz ta’ tubu li jgħaddi mill-imnieħer u jidħol fl-istonku (50 g kull 6 sigħat għal 24 siegħa), jnaqqas il-livelli fil-plażma talprodott metaboliku attiv, A771726, b’ 37% f’24 siegħa u b’48% f’48 siegħa.

Dawn il-proċeduri ta’ tneħħija jistgħu jkunu repetuti jekk huwa klinikament indikat.

Studji fuq id-dijaliżi tad-demm u pazjenti CAPD (dawk fuq saqajhom li qegħdin jagħmlu dijaliżi kronika mill-peritonew) juru li l-A771726, il-prodott metaboliku ewlieni ta’ leflunomide, mhux dijaliżżabbli.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOGIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi selettivi li jbaxxu l-immunità, kodiċi ATC: L04AA13.

Farmakoloġija fil-bniedem

Leflunomide huwa sustanza b’karatteristiċi anti-proliferattivi li taġixxi bħala prodott anti-rewmatoloġiku.

Farmakoloġija fl-annimali

Leflunomide huwa effettiv f’mudelli ibbażati fuq annimali bl-artrite, u mard ieħor awto-immunoloġiku u t-trapjanti, l-aktar meta jingħata waqt il-fażi ta’ sensitiżazzjoni. Għandu karatteristiċi immunosuppressivi u li jikkontrollaw r-reazzjonijiet immunoloġiċi, jaġixxi bħala sustanza anti-proliferattiva, u juri karatteristiċi anti-infjammatorji. Leflunomide użat f’mudell ta’annimali b’mard awto-immunoloġiku, juri l-aħjar effett protettiv meta jingħata fil-fażi bikrija ta’ mard progressiv.

In vivo, huwa metaboliżżat malajr u kważi kompletament għal A771726, li huwa attiv in vitro u li huwa preżunt li jikkawża l-effett terapewtiku.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

A771726, li huwa il-prodott metaboliku attiv ta’ leflunomide, jinibixxi l-enżima dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) fil-bniedem, u juri attività anti-proliferattiva.

Effikaċja klinika u sigurtà

Artrite rewmatika

L-effikaċja ta’ Leflunomide ratiopharm fil-kura ta’ l-artrite rewmatika ntweriet f’ 4 provi ikkontrollati (1 fil-fażi II u 3 fil-fażi III). Fl-istudju tal-fażi II, YU203, 402 pazjenti li kellhom l-artrite rewmatikaattiva kienu mqassmin, mingħajr għażla, f’erba’ gruppi: dawk bil-plaċebo (n = 102) u dawk b’5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) jew 25 mg (n = 104) leflunomide kuljum. It-tul tal-kura kien ta’

6 xhur.

Il-pazjenti kollha fuq leflunomide fil-provi tal-fażi III inbdew fuq doża inizjali ta’ 100 mg għal tlett ijiem.

L-istudju MN301 kien fih 358 pazjent li kellhom l-artrite rewmatika attiva. Dawn kienu mqassmin, mingħajr għazla, fi tlett gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 133), dawk

li ngħataw 2 g sulphasalazine kuljum (n = 133) jew il-plaċebo (n = 92). It-tul tal-kura kien ta’ 6 xhur. L-istudju MN303, li kien blinded ma kienx obbligatorju u kien twil 6 xhur; u sar bħala kontinwazzjoni

tal-MN301, mingħar ma kien ikkontrollat bil-plaċebo. Hawnhekk, kien ikkomparat l-effett ta’ leflunomide ma’ sulphasalazine f’medda ta’ 12-il xahar.

Fl-istudju MN302 999 pazjent bl-artrite rewmatika attiva tqassmu f’żewġ gruppi, wieħed fejn ingħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 501), u l-ieħor fejn ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa, b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 498). It-teħid addizzjonali ta’ folate ma kienx obbligatorju u ntuża biss minn 10% tal-pazjenti. Il-kura damet 12-il xahar.

Fl-istudju US301, tqassmu, mingħajr għażla, 482 pazjent bl-artrite rewmatika attiva fi tliet gruppi: dawk li ngħataw 20 mg leflunomide kuljum (n = 182), dawk li ingħataw 7.5 mg methotrexate filġimgħa b’żieda għall-15 mg fil-ġimgħa (n = 182) u dawk bil-plaċebo (n = 118). Il-pazjenti kollha ngħataw 1 mg folate bid. Il-kura damet 12-il xahar.

Leflunomide, f’doża ta’ mhux inqas minn 10 mg kuljum (minn 10 sa 25 mg fl-istudju YU203, 20 mg fl-istudji MN301 u US301), kien superjuri għall-plaċebo, u statistikament sinifikanti, fit-tnaqqis tassinjali u s-sintomi ta’ l-artrite rewmatika fit-3 provi kollha ikkontrollati bil-plaċebo. Ir-rati ta’ rispons skond l-ACR (il-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija) fl-istudju YU203 kienu 27.7% bil-plaċebo u 31.9% b’5 mg, 50.5% b’10 mg u 54.5% b’25 mg, kuljum. Fil-provi tal-fażi III, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR għal 20 mg leflunomide kuljum kontra il-plaċebo, kienu ta’ 54.6% kontra 28.6% (studju MN301), u 49.4% kontra 26.3% (studju US301). Wara 12-il xahar ta’ kura attiva, ir-rati ta’ rispons skond l-ACR fil-pazjenti fuq leflunomide kienu 52.3% (studji MN301/303), 50.5% (studju MN302) u 49.4% (studju US301), ikkomparati ma’ 53.8% (studji MN301/303) tal-pazjenti fuq sulphasalzine, 64.8% (studju MN302), u 43.9% (studju US301) tal-pazjenti fuq methotrexate. Fl-istudju MN302 leflunomide kien anqas effettiv minn methotrexate b’mod sinifikanti. Madankollu, fl-istudju US301 ma kienx hemm differenzi sinifikanti bejn leflunomide u methotrexate fil-parametri t’effikaċja primarja. Ma ntwerietx differenza bejn leflunomide u sulphasalazine (studju MN301). L-effett tal-kura b’leflunomide deher għeluq ix-xahar, stabiliżża f’perijodu ta’ bejn 3 u 6 xhur u nżamm tul il-kors talkura.

Studju randomised u double blind fejn il-pazjenti nqassmu f’żewġ gruppi paralleli, u li kellhom mard ta’ l-istess grad ta’ severità, qabbel l-effikaċja relattiva ta’ dożi regolari u mantnuti ta’ wara, b’10 mg u 20 mg ta’ leflunomide. Mir-riżultati li ħarġu, wieħed jista’ jikkonkludi li l-effikaċja kienet aħjar fil- grupp li ħa d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ 20 mg, fil-waqt li r-riżultati tas-sigurtà jiffavorixxu d-doża regolari, mantnuta u ta’ wara, ta’ 10 mg.

Popolazzjoni pedjatrika

Leflunomide kien studjat f’diversi ċentri fi prova waħda, tat-tip randomised, double blind u active-controlled, f’94 pazjent (47 f’kull grupp) li kellhom l-artrite rewmatika taż-żgħażagħ u li nvolviet diversi ġogi tul il-kors tagħha. Il-pazjenti kienu minn 3 snin sa 17-il sena fl-età b’JRA attiva u li involviet diversi ġogi, irrespettivament ta’ kif bdiet, u fejn il-pazjenti qatt ma’ kienu ngħataw methotrexate jew leflunomide. F’din il-prova, d-doża tal-bidu u d-doża regolari u mantnuta ta’ wara, ta’ leflunomide, kienu mfassla għal tliet kategoriji, skond il-piż: <20 kg, 20-40 kg, u >40 kg. Wara 16-il ġimgha trattament, id-differenzi fir-rati tar-rispons kienu statistikament sinifikanti favur methotrexate għall-JRA Definition of Improvement (DOI) >30% (p = 0.02). F’dawk li rrispondew, l- effett pożittiv kien mantnut għal 48 ġimgħa (ara sezzjoni 4.2).

Il-firxa tal-ġrajjiet avversi ta’ leflunomide u methotrexate kienu l-istess, iżda d-doża użata fis-suġġetti ħfief fil-piż wasslet għall-espożizzjoni aktar baxxa (ara sezzjoni 5.2). Din id-data ma tippermettix li ssir rakkomandazzjoni ta’ doża simultanjament effettiva u mhux perikoluża.

Artrite psorjatika

L-effikaċja ta’ leflunomide intwera fi studju wieħed 3L01, li kien ikkontrollat, randomised u double blind u li sar fuq 188 pazjent bl-artrite psorjatika, ittrattati b’20 mg/jum. It-tul ta’ żmien tat- trattament kien ta’ 6 xhur.

Leflunomide f’doża ta’ 20 mg/jum kien superjuri b’mod sinifikanti meta mqabbel mal-plaċebo fit- tnaqqis tas-sintomi ta’ l-artrite f’pazjenti bl-artrite psorjatika: il-pazjenti li kienu jissodisfaw il-PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) kienu 59% għall-grupp ta’ leflunomide u 29.7%

għall-grupp tal-plaċebo, fi żmien 6 xhur (p <0.0001). L-effett ta’ leflunomide fuq it-titjib tal-funzjoni u t-tnaqqis tal-leżjonijiet tal-ġilda kien modest.

Studji wara li l-prodott tqiegħed fis-suq

Studju magħmul b’mod arbitrarju eżamina l-effikaċja klinika, ikkalkulata bħala rata ta’ pazjenti li rrispondew għall-kura, f’pazjenti li kellhom artrite rewmatika kmieni u li qatt ma ħadu mediċini tat-tip DMARD (n = 121). Dawn irċevew jew 20 mg jew 100 mg ta’ leflunomide f’żewġ gruppi paralleli waqt l-ewwel perijodu double-blind ta’ tlitt ijiem. Dan l-ewwel perijodu ġie segwit minn perijodu ta’ manteniment open-label ta’ tliet xhur li matulhom iż-żewġ gruppi rċevew 20 mg ta’ leflunomide kuljum. Fil-popolazzjoni taħt studju, meta tieħu kollox in konsiderazzjoni, ma deherx li kien hemm xi żieda fil-benefiċċju bl-użu ta’ doża ta’ kkargar. It-tagħrif dwar is-sigurtà li nkiseb miż-żewġ gruppi ta’ kura kien konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ leflunomide, madankollu, l-inċidenza ta’ avvenimenti avversi gastro-intestinali u ta’ żieda fl-enzimi tal-fwied kellhom tendenza li jkunu ogħla fil-pazjenti li kienu qed jirċievu d-doża ta’ kkargar ta’ 100 mg ta’ leflunomide.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Leflunomide jiġi mibdul malajr fil-prodott metaboliku attiv, A771726, permezz tal-first pass metabolism (ftuħ taċ-ċirku) fit-tessut tal-musrana u l-fwied. Fi studju fejn intuża leflunomide, immarkat bl-użu ta’ 14C radjutikkettat fi tliet voluntiera b’saħħithom, ma nstabx leflunomide mhux mibdul fil-plażma, fl-awrina u fl-ippurgar. Fi studji oħrajn, il-livelli ta’ leflunomide mhux mibdul fil-plażma, kienu osservati f’każijiet rari, madankollu, f’livelli ta’ ng/mL tal-plażma. L-uniku prodott metaboliku radjuattiv li deher fil-plażma kien A771726. Dan il-prodott metaboliku huwa essenzjalment responsabbli għall-attivita kollha in vivo ta’ Leflunomide ratiopharm.

Assorbiment

Tagħrif dwar it-tneħħija, fl-istudju tal-14C uriet li mhux inqas minn 82 sa 95% tad-doża kienet assorbita. Iż-żmien biex jintlaħaq l-ogħla livelli ta’ A771726 fil-plażma jvarja ħafna; l-ogħla livelli fil- plażma jistgħu jintlaħqu bejn siegħa u 24 siegħa wara t-teħid ta’ darba. Leflunomide jista’ jingħata ma’ l-ikel, għaliex l-ammont li ġie assorbit f’dawk li kielu u f’dawk li kienu sajmin kien komparabbli. Minħabba li A771726 għandu half-life twila ħafna (madwar ġimgħatejn), fi studji kliniċi,

kienet mgħotija doża għolja tal-bidu ta’ 100 mg, għal 3 ijiem, biex tiffaċilita l-kisba mgħaġġla ta’ livelli, fi stat stabbli, ta’ A771726. Mingħajr id-doża għolja tal-bidu huwa stmat li ż-żmien biex jintlaħaq l-istat stabbli tal-livelli fil-plażma kien idum kważi xaharejn bid-doża normali. Fi studji b’dożi multipli, f’pazjenti li kellhom l-artrite rewmatika, il-parametri farmakokinetiċi ta’ A771726 kienu linejari, f’firxa ta’ dożaġġ ta’ minn 5 sa 25 mg. F’dawn l-istudji, l-effett kliniku kien relatat sew mal-livell ta’ A771726 fil-plażma u mad-doża ta’ kuljum ta’ leflunomide. F’doża ta’ 20 mg kuljum, il-livell medju fil-plażma ta’ A771726 fi stat stabbli kien ta’ madwar 35 μg/mL. Fi stat stabbli, il-livelli fil-plażma ta’ A771726 akkumulaw u żdiedu għal 33 sa 35 darba meta mqabbla ma’ doża waħda.

Distribuzzjoni

Fil-plażma tal-bniedem, A771726 kien marbut sew mal-proteina (l-albumina). Il-parti ta’ A771726 mhux marbuta hija ta’ madwar 0.62%. Ir-rabta ta’ A771726 hija linejari fil-firxa tal-livelli terapewtiċi. Ir-rabta ta’ A771726 deheret li kienet daqxejn imnaqqsa u aktar varjabbli fil-plażma ta’ pazjenti bl- artrite rewmatika jew b’dawk b’insuffiċjenza kronika tal-kliewi. Ir-rabta estensiva ta’ A771726 malproteina tista’ twassal għall-ispustjar ta’ mediċini oħra li ukoll jintrabtu sew mal-proteina. Madankollu, studji in vitro t’interazzjoni ma’ warfarin, rigward ir-rabta mal-proteina, f’livelli klinikament rilevanti, m’urewx interazzjoni. Studji simili li saru b’ibuprofen u diclofenac, urew li dawn ma spustjawx lil A771726, fil-waqt li l-parti mhux marbuta ta’ A771726 żdiedet minn darbtejn sa 3 darbiet fil-preżenza ta’ tolbutamide. A771726 jisposta lil ibuprofen, lil diclofenac u lil tolbutamide, iżda l-parti mhux marbuta ta’ dawn il-mediċini tiżdied biss b’10% sa 50%. M’hemm lebda indikazzjoni li dawn l-effetti għandhom rilevanza klinika. A771726 għandu volum apparenti ta’

distribuzzjoni baxxa (madwar 11-il litru) u dan huwa konsistenti mar-rabta estensiva tiegħu malproteina. Iċ-ċelluli ħomor tad-demm ma jtellgħux is-sustanza fihom b’mod preferenzjali.

Bijotrasformazzjoni

Leflunomide huwa metaboliżżat għal sustanza waħda ewlenija (A771726) u ħafna oħrajn minuri inkluż TFMA (4-trifluoromethylaniline). Il-bijotrasformazzjoni metabolika ta’ leflunomide għall-A771726, u l-metaboliżmu sussegwenti ta’ A771726, mhumiex ikkontrollat b’enżima waħda, u ntwera li dan jiġri fil-mikrożomi u l-likwidu taċ-ċitoplażma fil-frazzjonijiet ċellulari. Studji fuq l-interazzjoni ta’ cimetidine (inibitur mhux speċifiku ta’ ċitokromju P450) u rifampicin (induttur mhux speċifiku ta ċitokromju P450) juru li l-involviment ta’ l-enżimi CYP in vivo fil-metaboliżmu ta’ leflunomide huwa zgħir ħafna.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ A771726 issir bil-mod u hija ikkaratterizzata bit-tneħħija apparenti ta’ madwar 31 mL fis-siegħa. Il-half-life t’eliminazzjoni fil-pazjenti hija ta’ madwar ġimgħatejn. Wara li ngħatat doża ta’ leflunomide radjuattiv, ir-radjuattività kienet imneħħija ugwalment fl-ipurgar, probabbilment minn eliminazzjoni biljari, u fl-awrina. A771726 kien għadu jiġi osservat fl-awrina u fl-ippurgar

36 jum wara t-teħid ta’ doża waħda. Il-prodotti metaboliċi prinċipali li dehru fl-awrina kienu sustanzi glukoronidi derivati minn leflunomide (prinċiplament f’kampjuni meħudin f’0 sa 24 siegħa) u xi derivattiv ta’ A771726 tat-tip oxalinic acid. Il-komponent prinċipali fl-ippurgar kien A771726.

Intwera li fil-bniedem it-teħid ta’ suspenzjoni orali tat-trab ta’ faħam mediċinali attivat jew ta’ colestyramine iwassal għal żieda mgħaġġla u sinifikanti fir-rata t’eliminazzjoni ta’ A771726 u tnaqqis fil-livelli fil-plażma (ara sezzjoni 4.9). Huwa maħsub li dan jintlaħaq permezz ta’ mekkaniżmu ta’ dijaliżi gastro-intestinali u/jew billi jkun interrott ir-reċiklaġġ enteroepatiku.

Indeboliment renali

Leflunomide ngħata bħal doża waħda orali ta’ 100 mg lil 3 pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm u lil

3 pazjenti oħra fuq id-dijaliżi kontinwa mill-peritonew (CAPD). Il-komportament farmakokinetiku ta’ A771726 fil- pazjenti ta’ CAPD deher simili għal dik f’voluntiera b’saħħithom. Eliminazzjoni

aktar mgħaġġla ta’ A771726 intweriet f’pazjenti fuq id-dijaliżi tad-demm, li ma kienx dovut għat-tneħħija tas-sustanza -fil-likwidu tad-dijaliżi.

Indeboliment epatiku

M’hemmx tagħrif rigward il-kura ta’ pazjenti li għandhom indeboliment tal-fwied. Il-prodott metaboliku attiv, A771726, huwa estensivament marbut mal-proteina u jitneħħa permezz talmetaboliżmu tal-fwied u s-sekrezzjoni biljari. Dawn il-proċessi jistgħu jkunu effettwati minn disfunzjoni tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-komportament farnakokinetiku ta’ A771726 wara t-teħid orali ta’ leflunomide kien studjat

f’73 pazjent pedjatriku li kellhom l-Artrite Rewmatika taż-Zgħażagħ (JRA), li effettwat diversi ġogi, u li kellhom minn 3 sa 17-il sena fl-età. Ir-riżultati ta’ l-analiżi farmakokinetika ta’ dan il-grupp ta’ suġġetti, f’dawn il-provi, urew li l-pazjenti pedjatriċi li kellhom piż ta ≤40 kg, kellhom espożizzjoni sistemika mnaqqsa (mkejjla permezz ta’ Css) ta’ A771726, meta mqabblin ma’ pazjenti adulti bl-artrite rewmatika (ara sezzjoni 4.2).

L-Anzjani

It-tagħrif farmakokinetiku fl-anzjani (>65 sena) huwa limitat, iżda hija konsistenti mal-komportament farmakokinetiku f’pazjenti adulti ta’ età iżgħar.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Leflunomide, li ngħata oralment u fil-kavita tal-peritonew, kien studjat mill-aspett ta’ tossiċità akuta fil-ġrieden u l-firien. It-teħid orali u repetut ta’ leflunomide fil-ġrieden għal perijodu sa 3 xhur, filfirien u l-klieb għal perijodu sa 6 xhur, u fix-xadini għal-perijodu ta’ xahar, svela li l-organi maġġuri milquta mit-tossiċità kienu l-mudullun, id-demm, il-passaġġ gastro-intestinali, il-ġilda, il-milsa, it-timu u l-glandoli limfatiċi.

L-effetti ewlenin kienu l-anemija, il-lewkopenja, it-tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits, u l-ħsara fil-muskoli kollha. Dawn jirriflettu l-mod bażiku ta’ kif taħdem din is-sustanza (inibizzjoni tas-sinteżi tad-DNA). Fil-firien u l-klieb, instabu l-korpi ta’ Heinz u/jew il-korpi ta’ Howell-Jolly. Effetti oħra li seħħew fuq il-qalb, il-fwied, il-kornea u fis-sistema respiratorja setgħu kienu dovuti għall-infezzjonijiet minħabba t-trażżin ta’ l-immunità. It-tossiċità fl-annimali dehret f’dożi ekwivalenti għal dawk terapewtiċi fil-bniedem.

Leflunomide m’huwiex mutaġeniku. Madankollu, l-prodott metaboliku minuri, TFMA (4-trifluoromethylaniline) ikkaġuna ksur u tħarbit tal-kromożomi, kif ukoll mutazzjonijiet dovuti għal bidla ta’ par wieħed tan-nuklejtidi tad-DNA in vitro; fil-waqt li l-informazzjoni ma kienitx biżżejjed biex tixħet dawl fuq il-potenżjal biex ikun eżerċitat dan l-effett in vivo.

Fi studju karsinoġeniku fuq il-firien, leflunomide m’uriex potenzjal li jikkaġuna l-kanċer. Fi studju karsinoġeniku fil-ġrieden, kienet osservata żieda fl-inċidenza tal-linfoma malinna f’dawk ta’ sess maskil, li kienu fil-grupp li rċevew l-ogħla doża. Dan kien meqjus li kien minħabba l-attività immunosoppressiva ta’ leflunomide. Fil-ġrieden ta’ sess femminil, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ adenomi u kanċer tal-pulmun tat-tip bronkjolo-alvejolari, li kienu iddeterminati mid-doża użata Irrelevanza ta’ dawn ir-reperti fil-ġrieden, relatati ma’ l-użu kliniku ta’ leflunomide, mhux magħruf b’ċertezza.

Leflunomide ma kienx antiġeniku fi provi fuq l-annimali.

Leflunomide kien tossiku għall-embriju u teratoġeniku fil-firien u l-fniek f’dożi fil-firxa terapewtika għall-bniedem. Eżerċita wkoll effetti fuq l-organi riproduttivi maskili b’dożi repetuti, fi studji fuq ittossiċità. Il-fertilità ma tnaqqsitx.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Low-substituted hydroxypropyl cellulose

Tartaric acid

Sodium laurylsulfate

Magnesium stearate

Ir-rita tal-pillola

Lecithin (soybeans)

Poly(vinyl alcohol)

Talc

Titanium dioxide (E171)

Xanthan gum

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għal ħażna

Żomm il-flixkun magħluq sewwa sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-HDPE b’għonq wiesgħa ta’ 40 mL, b’għatu bil-kamin tal-polypropylene, b’kontenitur integrat li fih dessikant (ġel abjad tas-silica), li jkun fih jew 30 jew 100 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/654/003

EU/1/10/654/004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 29 ta' Novembru 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Ġunju 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettronik tal-Aġenzija Ewropeja għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati