Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Libertek (roflumilast) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - R03DX08

Updated on site: 17-Sep-2017

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Libertek 500 mikrogramma pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 500 mikrogramma ta’ roflumilast.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 188.72 mg lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola ta’ 9 mm safra miksija b’rita, b’forma tal-ittra D, imnaqqxa b“D” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Libertek hu indikat għal kura ta’ manteniment ta’ mard pulmonari ostruttiv kroniku (COPD) sever (FEV1 wara l-użu ta’ bronkodilatur, inqas minn 50% ta’ dak imbassar) assoċjat ma’ bronkite kronika f’pazjenti adulti bi storja ta’ aggravamenti frekwenti flimkien ma’ kura bi bronkodilatur.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hi 500 mikrogramma (pillola waħda) roflumilast darba kuljum.

Libertek jista’ jkollu bżonn jittieħed għal diversi ġimgħat biex iwettaq l-effett tiegħu (ara sezzjoni 5.1). Libertek ġie studjat fi provi kliniċi għal sa perjodu ta’ sena.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ.

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ.

Indeboliment tal-fwied

Id-dejta klinika dwar Libertek f’pazjenti b’indeboliment ħafif epatiku ikklassifikat bħala Child-Pugh A hi insuffiċjenti biex wieħed jirrakkomanda aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 5.2) u għalhekk Libertek għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti.

Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever epatiku ikklassifikat bħala Child-Pugh B jew Ċ m’għandhomx jieħdu Libertek (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-popolazzjoni pedjatrika (fi tfal taħt it-18-il sena) Libertek m’għandux użu rilevanti fl-indikazzjoni COPD.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għal użu orali.

Il-pillola għandha tinbela’ mal-ilma u tittieħed fl-istess ħin kuljum. Il-pillola tista’ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkat fis-sezzjoni 6.1.

Indeboliment moderat jew sever epatiku (Child-Pugh B jew Ċ).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-pazjenti kollha għandhom jiġu nfurmati dwar ir-riskji ta’ Libertek u l-prekawzjonijiet għall-użu mingħajr periklu u għandhom jingħataw kard tal-pazjent qabel jibdew jieħdu Libertek.

Prodotti mediċinali ta’ salvataġġ

Libertek mhuwiex indikat bħala prodott mediċinali ta’ salvataġġ għas-solliev ta’ bronkospażmi akuti.

Tnaqqis fil-piż

Fl-istudji li damu sena (M2-124, M2-125), tnaqqis fil-piż tal-ġisem seħħ iktar b’mod frekwenti f’pazjenti li kienu kkurati b’roflumilast meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. Wara t-twaqqif ta’ roflumilast, il-maġġoranza tal-pazjenti kisbu lura l-piż tal-ġisem wara 3 xhur.

Il-piż tal-ġisem ta’ pazjenti b’piż inqas min-normal għandu jiġi ċċekkjat f’kull viżta. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jiċċekkjaw il-piż tal-ġisem tagħhom fuq bażi regolari. F’każ ta’ tnaqqis mhux spjegabbli fil-piż, u tnaqqis fil-piż li jkun klinikament problematiku, it-teħid ta’ roflumilast għandu jitwaqqaf u l-piż tal-ġisem għandu jiġi segwit b’mod addizzjonali.

Kundizzjonijiet kliniċi speċjali

Minħabba nuqqas ta’ esperjenza rilevanti, il-kura b’roflumilast m’għandhiex tinbeda, jew kura eżistenti b’roflumilast għandha titwaqqaf f’pazjenti b’mard immunoloġiku sever (eż. infezzjoni bl-HIV, sklerosi multipla, lupus erythematosus, lewkoenċefalopatija multifokali progressiva), mard sever akut u infettiv, kanċers (ħlief karċinoma taċ-ċelluli bażali), jew pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati bi prodotti mediċinali immunosoppressivi (i.e. methotrexate, azathioprine, infliximab, etanercept, jew kortikosterojdi orali li għandhom jittieħdu għal żmien twil; ħlief kortikosterojdi sistemiċi għal żmien qasir). L-esperjenza f’pazjenti b’infezzjonijiet moħbija bħal tuberkulosi, epatite virali, infezzjoni virali bil-herpes u herpes zoster hi limitata.

Pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (NYHA gradi 3 u 4) ma ġewx studjati u għalhekk il-kura ta’ dawn il-pazjenti mhijiex rakkomandata.

Disturbi psikjatriċi

Roflumilast hu assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ disturbi psikjatriċi bħal nuqqas ta’ rqad, ansjetà, nervożità u dipressjoni. Każijiet rari ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċju u mġiba suwiċidali, li jinkludu t-twettiq ta' suwiċidju, kienu osservati f’pazjenti bi jew mingħajr storja ta’ dipressjoni, ġeneralment fi żmien l-ewwel ġimgħat ta’ trattament (ara sezzjoni 4.8).Ir-riskji u l-benefiċċji tal-bidu jew tat-tkomplija tal-kura b’roflumilast għandhom jiġu evalwati bir-reqqa jekk il-pazjenti jirrappurtaw sintomi psikjatriċi fil-passat jew eżistenti jew jekk kura fl-istess ħin bi prodotti mediċinali oħrajn li x’aktarx li jikkawżaw avvenimenti psikjatriċi hi intenzjonata. Roflumilast mhuwiex rakkomandat f’pazjenti bi storja ta’ dipressjoni assoċjata ma’ ħsibijiet jew imġiba suwiċidali. Il-pazjenti u min jieħu ħsiebhom għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex javżaw lil min jagħtihom ir-riċetta għall-mediċina,

dwar kwalunkwe tibdil fl-imġiba jew fil-burdata u dwar kwalunkwe formazzjoni ta’ ħsieb ta’ suwiċidju. Jekk il-pazjenti ser ibatu minn sintomi psikjatriċi ġodda jew dawk eżistenti ser imorru għall-agħar, jew jekk ikun hemm ħsibijiet jew tentattivi ta’ suwiċidju, huwa rakkomandat li l-kura b’roflumilast titwaqqaf.

Intollerabilità persistenti

Filwaqt li reazzjonijiet avversi bħal dijarea, nawseja, uġigħ ta’ żaqq u wġigħ ta’ ras iseħħu primarjament matul l-ewwel ġimgħat ta’ terapija, u fil-biċċa l-kbira tagħhom ifiequ mat-tkomplija tal-kura, il-kura b’roflumilast għandha tiġi evalwata mill-ġdid f’każ ta’ intollerabilità persistenti. Dan jista’ jkun il-każ f’popolazzjonijiet speċjali li jista’ jkollhom espożizzjoni ogħla, bħal f’nisa suwed li ma jpejpux (ara sezzjoni 5.2) jew f’pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati fl-istess ħin bl-inibituri ta’ CYP1A2/2C19/3A4 (bħal fluvoxamine u cimetidine) jew bl-inibitur ta’ CYP3A4/1A2/3A4 enoxacin (ara sezzjoni 4.5).

Piż tal-ġisem <60 kg

It-trattament b’roflumilast jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ disturbi fl-irqad (prinċipalment insomnja) f’pazjenti b’piż tal-ġisem fil-linja bażi ta’ < 60 kg, minħabba attività inibitorja totali ogħla ta’ PDE4 li tinsab f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.8).

Theophylline

M’hemm l-ebda dejta klinika biex tissapportja l-kura fl-istess ħin b’theophylline għal terapija ta’ manteniment. Għalhekk, l-kura fl-istess ħin b’theophylline mhijiex rakkommandata.

Lactose

Il-pilloli Libertek fihom lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott saru biss fl- adulti.

Pass maġġuri fil-metaboliżmu ta’ roflumilast hu l-ossidazzjoni N ta’ roflumilast għal roflumilast N-oxide minn CYP3A4 u CYP1A2. Kemm roflumilast kif ukoll roflumilast N-oxide għandhom attività intrinsika inibitorja ta’ phosphodiesterase 4 (PDE4). Għalhekk, wara l-għoti ta’ roflumilast, l-inibizzjoni totali ta’ PDE4 hi kkunsidrata li tkun l-effett kombinat kemm ta’ roflumilast kif ukoll ta’ roflumilast N-oxideStudji dwar interazzjonijiet ma’ inibitur ta’ CYP1A2/3A4 enoxacine u l-impedituri CYP1A2/2C19/3A4 cimetidine u fluvoxamine rriżultaw f’żidiet tal-attività inibitorja totali ta’ PDE4 ta’ 25%, 47% u 59%, rispettivament. Id-doża ttestjata ta’ fluxoxamine kienet ta’ 50 mg. Kumbinazzjoni ta’ roflumilast ma’ dawn is-sustanzi attivi tista’ twassal għal żieda fl-espożizzjoni u intollerabilità persistenti. F’dan il-każ, il-kura b’roflumilast għandha tiġi evalwata mill-ġdid (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti tal-inducer tal-enzimi ta’ ċitokrom P450 rifampicin irriżulta fi tnaqqis fl-attività inibitorja totali ta’ PDE4 b’madwar 60%. Għalhekk, l-użu ta’ inducers qawwija ta’ enzimi ta’ ċitokrom P450 (eż. phenobarbital, carbamazepine, phenytoin) tista’ tnaqqas l-effikaċja terapewtika ta’ roflumilast. Għalhekk, it-trattament b’roflumilast mhux rakkomandat f’pazjenti li qed jirċievu inducers qawwija ta’ enzimi ta’ ċitokrom P450.

Studji kliniċi ta’ interazzjoni b’impedituri ta’ CYP3A4 erythromycin u ketoconazole wrew żidiet ta’ 9% fl-attività inibitorja totali ta’ PDE4. L-għoti flimkien ma’ theophylline rriżulta f’żieda ta’ 8% tal-attività inibitorja totali ta’ PDE4 (ara sezzjoni 4.4). Fi studju dwar l-interazzjonijiet ma’ kontraċettiv orali li kien fih gestodene u ethinyl oestradiol, l-attività inibitorja totali ta’ PDE4 żdiedet b’17%. L-ebda aġġustament fid-doża ma hi meħtieġa f’pazjenti li qed jirċievu dawn is-sustanzi attivi.

L-ebda interazzjonijiet ma kienu osservati ma’ salbutamol, formoterol, budesonide li jinġibdu man-nifs u ma’ montelukast, digoxin, warfarin, sildenafil u midazolam orali.

L-għoti flimkien ma’ antaċidu (kumbinazzjoni ta’ aluminium hydroxide u magnesium hydroxide) ma bidilx l-assorbiment jew il-farmakokinetika ta’ roflumilast jew tal-N-oxide tiegħu.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir sabiex jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni waqt il-kura. Roflumilast mhux rakkomandat lil nisa li jista’ jkollhom it-tfal li ma jużawx kontraċezzjoni.

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ roflumilast f’nisa tqal.

Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). L-użu ta’ roflumilast mhux irrikkmandat waqt it-tqala.

Intwera li roflumilast jgħaddi minn ġol-plaċenta f’firien tqal.

Treddigħ

Dejta farmakokinetika disponnibli fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ roflumilast jew tal-metaboliti tiegħu fil-ħalib tas-sider. Ir-riskju gћat-tarbija li tkun qed terda’ mhux eskluż. Roflumilast m’għandux jintuża waqt it-treddigћ.

Fertilità

Fi studju dwar l-ispermatoġenesi fil-bniedem, roflumilast 500 mikrogramma ma kellu l-ebda effetti fuq il-parametri tas-semen jew ormoni riproduttivi matul il-perjodu ta’ kura ta’ 3 xhur u wara l-perjodu ta’ 3 xhur mingħajr kura.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Libertek m’għandu l-ebda effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi studji kliniċi dwar COPD, madwar 16% tal-pazjenti ġarrbu reazzjonijiet avversi b’roflumilast (meta mqabbla ma’ 5% ta’ dawk li kienu qed jieħdu plaċebo). L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod komuni kienu dijarea (5.9%), tnaqqis fil-piż (3.4%), nawseja (2.9%), uġigħ ta’ żaqq (1.9%) u wġigħ ta’ ras (1.7%). Il-maġġoranza ta’ dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu ħfief jew moderati. Dawn ir-reazzjonijiet avversi primarjament seħħew fl-ewwel ġimgħat tat-terapija u fil-biċċa l-kbira tagħhom fiequ mat-tkomplija tal-kura.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Fit-tabella li ġejja, ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati taħt il-klassifikazzjoni ta’ frekwenza MedDRA:

Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi b’roflumilast fi studji kliniċi dwar COPD

Frekwenza

Komuni

Mhux komuni

Rari

Sistema

 

 

 

tal-Klassifika

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sensittività eċċessiva

Anġjoedema

Disturbi fis-sistema

 

 

Ġinekomastija

endokrinarja

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u

Tnaqqis fil-piż

 

 

n-nutrizzjoni

Nuqqas t’aptit

 

 

Disturbi psikjatriċi

Nuqqas ta’ rqad

Ansjetà

Ħsibijiet u mġiba

 

 

 

suwiċidali*

 

 

 

Dipressjoni

 

 

 

Nervożità

 

 

 

Attakk ta’ paniku

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Rogħda

Indeboliment fis-sens

 

 

Mejt

tat-togħma

 

 

Sturdament

 

Disturbi fil-qalb

 

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi

 

 

Infezzjonijiet

u medjastinali

 

 

tal-apparat

 

 

 

respiratorju (ħlief

 

 

 

il-Pnewmonja)

Disturbi gastro-intestinali

Dijarea

Gastrite

Ematokeżija

 

Nawseja

Rimettar

Stitikezza

 

Uġigħ addominali

Mard tar-rifluss

 

 

 

gastroesofagali

 

 

 

Dispepsja

 

Disturbi fil-fwied u

 

 

Żieda fil-gamma-GT

fil-marrara

 

 

Żieda f’aspartate

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

(AST)

Disturbi fil-ġilda u

 

Raxx

Urtikarja

fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi

 

Spażmi tal-muskoli u

Żieda fil-creatine

u tat-tessuti konnettivi

 

dgħjufija

phosphokinase (CPK)

 

 

Mijalġja

fid-demm

 

 

Uġigħ fid-dahar

 

Disturbi ġenerali u

 

Telqa

 

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

Astenja

 

jingħata

 

Għeja kbira

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

* Fl-istudji kliniċi u l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq, kienu rrappurtati każijiet rari ta’ ħsibijiet u mġiba suwiċidali, inkluż suwiċidju. Il-pazjenti u min jieħu ħsiebhom għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex javżaw lil min jagħtihom ir-riċetta għall-mediċina jekk ikollhom kwalunkwe formazzjoni ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Inċidenza ogħla ta’ disturbi fl-irqad (prinċipalment insomnja) f’pazjenti ta’ ≥ 75 sena ġiet osservata fi Studju RO-2455-404-RD għal pazjenti trattati b’roflumilast meta mqabbla ma’ dawk trattati bi plaċebo (3.9% vs 2.3%). L-inċidenza osservata kienet ukoll ogħla f’pazjenti li għadhom m’għalqux 75 sena, trattati b’roflumilast meta mqabbla ma’ dawk trattati bi plaċebo (3.1% kontra 2.0%).

Inċidenza ogħla ta’ disturbi fl-irqad (prinċipalment insomnja) f’pazjenti b’piż tal-ġisem fil-linja bażi ta’ <60 kg ġiet osservata fi Studju RO-2455-404-RD għal pazjenti trattati b’roflumilast meta mqabbla

ma’ dawk trattati bi plaċebo (6.0% vs 1.7%). L-inċidenza kienet ta’ 2.5% vs 2.2% f’pazjenti b’piż tal-ġisem fil-linja bażi ta’ ≥60 kg, għal dawk trattati b’roflumilast meta mqabbla ma’ dawk trattati bi plaċebo.

Trattament konkomitanti b’riċettaturi muskariniċi li jaġixxu fuq żmien twil (long acting muscarinic antagonists, LAMA)

Inċidenza ogħla ta’ tnaqqis fil-piż, tnaqqis fl-aptit, uġigħ ta’ ras u depressjoni ġew osservati waqt Studju RO-2455-404-%D f’pazjenti li rċevew roflumilast flimkien ma’ riċettaturi muskariniċi li jaġixxu għal żmien twil (LAMA) flimkien ma’ kortikosterojdi li ttieħdu man-nifs (inhaled corticosteroids, ICS) u agonisti B2 li jaġixxu għal żmien twil (long acting B2 agonists, LABA), meta mqabbla ma’ dawk trattati biss b’roflumilast, ICS u LABA fl-istess waqt.

Id-differenza fl-inċidenza bejn roflumilast u plaċebo kienet kwantitativament akbar b’LAMA li ngħataw b’mod konkomitanti għal tnaqqis fil-piż (7.2% vs 4.2%), tnaqqis fl-aptit (3.7% vs 2.0%), uġigħ ta’ ras (2.4% vs 1.1%) u depressjoni (1.4% vs -0.3%).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Fi studji ta’ fażi 1, is-sintomi li ġejjin ġew osservati f’rata miżjuda wara dożi orali waħidhom ta’ 2,500 mikrogramma u doża waħda ta’ 5,000 mikrogramma (għaxar darbiet tad-doża rakkomandata): uġigħ ta’ ras, mard gastrointestinali, sturdament, palpitazzjonijiet, mejt, tidlik tal-ġilda minħabba l-għaraq u pressjoni arterjali baxxa.

Ġestjoni

F’każ ta’ doża eċċessiva, hu rakkomandat li kura medika adattata ta’ appoġġ tiġi pprovduta. Billi roflumilast jeħel ħafna mal-proteina, l-emodijalisi mhix mistennija li tkun metodu effiċjenti għat-tneħħija tiegħu. Mhux magħruf jekk roflumilast jistax jitneħħa permezz ta’ dijalisi peritoneali.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proporjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini għal mard ostruttiv tal-passaġġi tan-nifs, mediċini sistemiċi oħrajn għal mard ostruttiv tal-passaġġi tan-nifs, Kodiċi ATC: R03DX07

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Roflumilast hu inibitur ta’ PDE4, sustanza attiva mhux-sterojde, kontra l-infjammazzjoni maħsub biex jimmira kemm l-infjammazzjoni sistemika kif ukoll dik pulmonari, assoċjati ma’ COPD. Il-mekkaniżmu tal-azzjoni hi l-inibizzjoni ta’ PDE4, enzima maġġuri ċiklika li timmetabolizza adenosine monophosphate (cAMP) li tinsab f’ċelluli strutturali u infjammatorji li huma importanti għall-patoġenesi ta’ COPD. Roflumilast jimmira l-varjanti splicing ta’ PDE4A, 4B u 4D b’potenza simili fil-medda nanomolari. L-affinità għall-varjanti splicing ta’ PDE4C hi minn 5 sa 10 darbiet iktar baxxa. Dan il-mekkaniżmu ta’ azzjoni u s-selettività japplikaw ukoll għal roflumilast N-oxide, li hu l-metabolit attiv maġġuri ta’ roflumilast.

Effetti farmakodinamiċi

L-inibizzjoni ta’ PDE4 twassal għal livelli intraċellulari għolja ta’ cAMP u ttaffi l-funzjonament ħażin marbut ma’ COPD ta’ lewkoċiti, taċ-ċelluli vaskulari tal-passaġġ tan-nifs u pulmonari tal-muskoli lixxi, taċ-ċelluli endoteljali u epiteljali tal-passaġġ tan-nifs, u fibroblasts f’mudelli sperimentali. Meta

saret stimulazzjoni in vitro ta’ newtrofili, monoċiti, makrofaġi jew limfoċiti umani, roflumilast u roflumilast N-oxide rażżnu l-ħruġ ta’ medjaturi infjammatorji, eż. leukotriene B4, speċi ta’ ossiġnu reattiv, fattur tan-nekrosi tat-tumur α, interferon γ u granzyme B.

F’pazjenti b’COPD, roflumilast naqqas in-newtrofili fl-isputum. Flimkien ma’ dan, roflumilast naqqas l-influss ta’ newtrofili u eosinofili ġol-passaġġi tan-nifs ta’ voluntiera b’saħħithom li kienu endotoxin challenged.

Effikaċja klinika u sigurtà

F’żewġ studji konfermattivi u duplikati li damu sena (M2-124 u M2-125) u żewġ studji supplimentari li damu sitt xhur (M2-127 u M2-128), numru totali ta’ 4,768 pazjent intgħażlu b’mod każwali u ġew ikkurati, li minnhom, 2,374 ġew ikkurati b’roflumilast. Id-disinn tal-istudji kienet tat-tip grupp-parallel, double-blind u kkontrollati bi plaċebo.

L-istudji li damu sena kienu jinkludu pazjenti bi storja medika ta’ COPD minn sever sa sever ħafna [FEV1 (volum respiratorju sfurzat f’sekonda) ta’ ≤50% ta’ dak imbassar] assoċjat ma’ bronkite kronika, b’mill-inqas aggravament wieħed dokumentat fis-sena ta’ qabel u b’sintomi fil-linja bażi kif stabbilit minn punteġġ ta’ sogħla u sputum. Beta-agonisti li jaġixxu għal żmien twil (LABAs) kienu permessi fl-istudji u ntużaw f’madwar 50% tal-popolazzjoni tal-istudju. Antikolinerġiċi li jaġixxu għal żmien qasir (SAMAs) kienu permessi għal dawk il-pazjenti li ma kinux qed jieħdu LABAs. Prodotti mediċinali ta’ salvataġġ (salbutamol jew albuterol) kienu permessi skont il-ħtieġa. L-użu ta’ kortikosterojdi li jinġibdu man-nifs u theophylline kien ipprojbit matul l-istudji. Pazjenti mingħajr ebda storja medika ta’ aggravamenti kienu esklużi.

F’analiżi miġbura minn studji M2-124 u M2-125 li damu sena, roflumilast 500 mikrogramma darba kuljum tejjeb b’mod sinifikanti l-funzjoni tal-pulmun meta mqabbel mal-plaċebo, b’medja ta’ 48 ml (qabel l-użu ta’ bronkodilatur FEV1, punt aħħari primarju, p<0.0001), u b’55 ml (wara l-użu ta’ bronkodilatur FEV1, p<0.0001). It-titjib fil-funzjoni tal-pulmun kienet apparenti fl-ewwel viżta wara 4 ġimgħat u nżammet għal sa perjodu ta’ sena (tmiem tal-perjodu ta’ kura). Ir-rata (kull pazjent kull sena) ta’ aggravamenti moderati (li kienu jeħtieġu intervent bi glukokortikosterojdi sistemiċi) jew aggravamenti severi (li rriżultaw f’li l-pazjenti kellhom jiddaħħlu l-isptar u/jew li wasslu għal mewt) wara sena kienet ta’ 1.142 b’roflumilast u 1.374 bil-plaċebo, li tikkorrispondi għal tnaqqis relattiv fir-riskju ta’ 16.9% (95%CI: 8.2% sa 24.8%) (punt aħħari primarju, p=0.0003). L-effetti kienu simili, b’mod indipendenti minn kura fil-passat b’kortikosterojdi li jinġibdu man-nifs jew kura eżistenti b’LABAs. Fis-sotto-grupp ta’ pazjenti bi storja medika ta’ aggravamenti frekwenti, (mill-inqas

2 aggravamenti matul l-aħħar sena), ir-rata ta’ aggravamenti kienet ta’ 1.526 b’roflumilast u 1.941 bi plaċebo li tikkorrispondi għal tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 21.3% (95%CI: 7.5% sa 33.1%). Roflumilast ma naqqasx b’mod sinifikanti r-rata ta’ aggravamenti meta mqabbel mal-plaċebo fis-sotto-grupp ta’ pazjenti b’COPD moderat.

It-tnaqqis ta’ aggravamenti moderati jew severi b’roflumilast u LABA meta mqabbel mal-plaċebo u LABA kienet bħala medja ta’ 21% (p=0.0011). It-tnaqqis rispettiv fl-aggravamenti li kien osservat f’pazjenti mingħajr użu fl-istess ħin ta’ LABAs kien bħala medja ta’ 15% (p=0.0387). In-numri ta’ pazjenti li mietu minħabba kwalunkwe raġuni kien l-istess bħal ta’ dawk ikkurati bi plaċebo jew b’roflumilast (42 mewt f’kull grupp; 2.7% minn kull grupp; analiżi miġbura).

Total ta’ 2,690 pazjent ġew inklużi u magħżula b’mod każwali f’żewġ studji ta’ appoġġ li damu sena (M2-111 u M2-112). B’kuntrast maż-żewġ studji konfermattivi, ma ntalbitx storja medika ta’ bronkite kronika u aggravamenti ta’ COPD għall-inklużjoni tal-pazjenti. Kortikosterojdi li jinġibdu man-nifs intużaw fi 809 (61%) tal-pazjenti kkurati b’roflumilast, filwaqt li l-użu ta’ LABAs u theophylline kien ipprojbit. Roflumilast 500 mikrogramma darba kuljum tejjeb b’mod sinifikanti l-funzjoni tal-pulmun meta mqabbel mal-plaċebo, bħala medja b’51 ml (qabel l-użu ta’ bronkodilatur FEV1, p<0.0001), u b’53 ml (wara l-użu ta’ bronkodilatur FEV1, p<0.0001). Ir-rata ta’ aggravamenti (kif definiti fil- protokolli) ma naqsitx b’mod sinifikanti minn roflumilast fl-istudji individwali (tnaqqis tar-riskju relattiv: 13.5% fi studju M2-111 u 6.6% fi studju M2-112; p= mhux sinifikanti). Ir-rati ta’ avvenimenti avversi kienu indipendenti mill-kura fl-istess ħin b’kortikosterojdi li jinġibdu man-nifs.

Żewġ studji ta’ appoġġ li damu sitt xhur (M2-127 u M2-128) kienu jinkludu pazjenti bi storja medika ta’ COPD għal mill-inqas 12-il xahar qabel il-linja bażi. Iż-żewġ studji kienu jinkludu pazjenti

b’ostruzzjoni mhux riversibbli fil-passaġġ tan-nifs minn moderata sa severa, b’FEV1 ta’ minn 40% sa 70% ta’ dak imbassar. Il-kura b’roflumilast jew bi plaċebo żdiedet ma’ kura kontinwa bi bronkodilatur li jaġixxi għal żmien twil, b’mod partikulari salmeterol fi studju M2-127 jew tiotropium fi studju M2-128. Fiż-żewġ studji li damu sitt xhur, FEV1 qabel l-użu ta’ bronkodilatur ittejjeb b’mod sinifikanti b’49 ml (punt aħħari primarju, p<0.0001) lil hemm mill-effett tal-bronkodilatur tal-kura fl-istess ħin b’salmeterol fi studju M2-127 u bi 80 ml (punt aħħari primarju, p<0.0001) inkrementali għal kura fl-istess ħin b’tiotropium fi studju M2-128.

L-istudju RO-2455-404-RD kien studju ta’ sena f’pazjenti COPD b’linja bażi (qabel il-mediċina li twassa’ l-bronki) ta’ FEV1 <50% tan-normali previst u storja medika ta’ aggravar frekwenti. L-istudju analizza l-effett ta’ roflumilast fuq ir-rata t’aggravar ta' COPD f’pazjenti trattati b’kombinazzjonijiet fissi ta’ LABA u kortikosterojdi li jittieħdu man-nifs meta mqabbla ma’ plaċebo. Total ta’ 1935 pazjent ġew magħżula b’mod każwali għal mediċina double-blind u madwar 70% kienu qed jużaw antagonista muskariniku li jaġixxi għal żmien twil (LAMA) matul il-kors tal-prova. Il-punt aħħari primarju kien tnaqqis fir-rata ta’ aggravar ta' COPD moderat jew sever għal kull pazjent kull sena. Ir- rata ta’ aggravar ta' COPD severa u bidliet fl-FEV1 kienu evalwati bħala punti aħħarin sekondarji prinċipali.

Tabella 2. Sommarju ta’ punti aħħarin ta’ aggravar ta' COPD fi Studju RO-2455-404-RD

 

 

Roflumilast

Plaċebo

Proporzjon Roflumilast/Placebo

Valur-

Kategorija

Mudell

(N=969)

(N=966)

Rata’ ta’

Bidla

95% CI

p ta’ 2

t’Aggravar

t’Analiżi

Rata (n)

Rata (n)

Proporzjon

(%)

naħat

Moderat jew

Rigressjoni

0.805

0.927

0.868

-13.2

0.753,

0.0529

sever

ta’ Poisson

(380)

(432)

1.002

 

 

 

Moderat

Rigressjoni

0.574

0.627

0.914

-8.6

0.775,

0.2875

 

ta’ Poisson

(287)

(333)

1.078

 

 

 

 

Sever

Rigressjoni

0.239

0.315

0.757

-24.3

0.601,

0.0175

 

binominali

(151)

(192)

0.952

 

negattiva

 

 

 

 

 

 

 

Kien hemm xejra lejn tnaqqis f’aggravar moderat jew sever f’individwi trattati b’roflumilast meta mqabbla ma’ plaċebo fuq 52 ġimgħa, li ma laħaqx sinifikat statistiku (Tabella 2). Analiżi ta’ sensittività speċifikata minn qabel permezz ta’ trattament ta’ mudell ta’ rigressjoni binominali negattiva wriet differenza statistikament sinjifikanti ta’ -14.2% (rata ta’ proporzjon: 0.86; 95% CI: 0.74 sa 0.99).

L-analiżi ta’ rigressjoni Poisson skont il-protokoll u l-analiżi tar-rati ta’ proporzjon għall-intenzjoni ta’ trattament ta’ sensittività mhux sinifikanti għal drop-out fir-rigressjoni Poisson kienu ta’ 0.81

(95% CI: 0.69 sa 0.94) u 0.89 (95% CI: 0.77 sa 1.02), rispettivament.

Tnaqqis kien miksub fis-sottogrupp ta’ pazjenti li ġew trattati fl-istess waqt b’LAMA (rata ta’ proporzjon: 0.88; 95% CI: 0.75 sa 1.04) u fis-sottogrupp mhux trattat b’LAMA (rata ta’ proporzjon: 0.83; 95% CI: 0.62 sa 1.12).

Ir-rata ta’ aggravar sever tnaqqas fil-grupp ta’ pazjenti globali (rata ta’ proporzjon: 0.76; 95% CI: 0.60 sa 0.95) b’rata ta’ 0.24 kull pazjent/sena meta mqabbel ma’ rata ta’ 0.32 kull pazjent/sena f’pazjenti trattati bi plaċebo. Tnaqqis simili kien miksub fis-sottogrupp ta’ pazjenti li ġew trattati fl-istess waqt b’LAMA (rata ta’ proporzjon 0.77; 95% CI 0.60 sa 0.99) u fis-sottogrupp mhux trattat b’LAMA (rata ta’ proporzjon: 0.71; 95% CI 0.42 sa 1.20).

Roflumilist tejjeb il-funzjoni tal-pulmun wara 4 ġimgħat (sostnut fuq 52 ġimgħa). L-FEV1 wara l-għoti ta’ mediċina li twassa’ l-bronki żdied għall-grupp ta’ roflumilast b’52 mL (95% CI: 40, 65 mL) u tnaqqas għall-grupp ta’ plaċebo b’4 mL (95% CI: -16, 9mL). L-FEV1 wara l-għoti ta’ mediċina li twassa’ l-bronki wera titjib klinikament sinjifikanti favur roflumilast b’56 mL fuq il-plaċebo (95% CI: 38, 73 mL).

Sbatax-il (1.8%) pazjent fil-grupp ta’ roflumilast u tmintax-il (1.9%) pazjent fil-grupp tal-plaċebo mietu waqt il-perijodu ta’ trattament double-blind minħabba raġunijiet kwalsijasi u 7 (0.7%) pazjenti f’kull grupp minħabba aggravar ta’ COPD. Il-proporzjon ta’ pazjenti li esperjenzaw tal-anqas każ avvers wieħed waqt il-perijodu ta’ trattament double-blind kien ta’ 648 (66.9%) pazjent u 572 (59.2%) pazjent fil-gruppi ta’ roflumilast u tal-plaċebo, rispettivament. Ir-reazzjonijiet avversi osservati għal roflumilast fi Studju RO-2455-404-RD kienu f’konformità ma’ dawk li diġà ġew inklużi f’sezzjoni 4.8.

Aktar pazjenti fil-grupp ta’ roflumilast (27.6%) milli fil-grupp tal-plaċebo (19.8%) irtiraw waqt l-istudju tal-mediċina minħabba kwalsijasi raġuni (rata ta’ proporzjon: 1.40; 95%CI: 1.19 sa 1.65). Ir-raġuni ewlenija għat-twaqqif tal-prova kienet it-tneħħija tal-kunsens u każijiet avversi rapportati.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini ddifferiet l-obbligi li jiġu ppresentati riżultati tal-istudji b’roflumilast f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika b’mard pulmonari ostruttiv kroniku (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni fuq l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Roflumilast jiġi metabolizzat b’mod estensiv fil-bnedmin, bil-formazzjoni ta’ metabolit maġġuri farmakodinamikament attiv, roflumilast N-oxide. Billi kemm roflumilast kif ukoll roflumilast N-oxide jikkontribwixxu għal attività inibitorja ta’ PDE4 in vivo, il-konsiderazzjonijiet farmakokinetiċi huma bbażati fuq l-attività inibitorja totali ta’ PDE4 (i.e. l-espożizzjoni totali għal roflumilast u roflumilast N-oxide).

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ roflumilast wara doża orali ta’ 500 mikrogramma hi ta’ madwar 80%. Il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ roflumilast fil-plażma tipikament iseħħu madwar siegħa wara d-dożaġġ (ivarjaw minn nofs siegħa sa sagħtejn) fl-istat sajjem. Il-konċentrazzjonijiet massimi tal-metabolit N-oxide jintlaħqu wara madwar tmien sigħat (ivarjaw minn 4 sa 13-il siegħa). It-teħid tal-ikel ma jaffettwax l-attività inibitorja totali ta’ PDE4, iżda jittardja l-ħin sakemm tintlaħaq il-konċentrazzjoni massima (tmax) ta’ roflumilast b’siegħa u jnaqqas is-Cmax b’madwar 40%. Madankollu, is-Cmax u t-tmax ta’ roflumilast N-oxide ma jiġux affettwati.

Distribuzzjoni

It-twaħħil ta’ roflumilast u tal-metabolit tiegħu N-oxide mal-proteini fil-plażma hu ta’ madwar 99% u 97%, rispettivament. Il-volum tad-distribuzzjoni għal doża waħda ta’ 500 mikrogramma ta’ roflumilast hu ta’ madwar 2.9 l/kg. Minħabba l-proprjetajiet fiżiko-kimiċi tiegħu, roflumilast jiġi ddistribwit fil-pront lil organi u tessut li jinkludu tessut xaħmi fil-ġrieden, ħamster u firien. Fażi bikrija ta’ distribuzzjoni b’penetrazzjoni notevoli fit-tessut tiġi segwita minn fażi notevoli ta’ eliminazzjoni

’l barra minn tessut xaħmi, probabbilment l-aktar minħabba tkissir prominenti tal-kompost prinċipali għal roflumilast N-oxide. Dawn l-istudji li saru fuq il-firien b’roflumilast radjutikkettat ukoll jindikaw penetrazzjoni baxxa minn naħa għall-oħra tal-barriera demm-moħħ. M’hemm l-ebda evidenza ta’ akkumulazzjoni speċifika jew żamma ta’ roflumilast jew tal-metaboliti tiegħu fl-organi u f’tessut xaħmi.

Bijotrasformazzjoni

Roflumilast jiġi metabolizzat b’mod estensiv permezz ta’ reazzjonijiet ta’ Fażi I (ċitokrom P450) u Fażi II (konjugazzjoni). Il-metabolit N-oxide hu l-metabolit maġġuri osservat fil-plażma tal-bnedmin. L-AUC tal-plażma tal-metabolit N-oxide bħala medja hi ta’ madwar 10 darbiet aktar mill-AUC tal-plażma ta’ roflumilast. Għaldaqstant, il-metabolit N-oxide hu kkunsidrat li hu l-kontributur ewlieni għall-attività inibitorja totali ta’ PDE4 in vivo.

Studji in vitro u studji dwar interazzjonijiet kliniċi jissuġġerixxu li l-metaboliżmu ta’ roflumilast għal metabolit tiegħu N-oxide hu medjat minn CYP1A2 u 3A4. Ibbażat fuq riżultati addizzjonali in vitro f’mikrosomi epatiċi umani, konċentrazzjonijiet terapewtiċi fil-plażma ta’ roflumilast u roflumilast N-oxide ma jinibixxux CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, jew 4A9/11.

Għalhekk, hemm probabbiltà baxxa ta’ interazzjonijiet rilevanti b’sustanzi metabolizzati minn dawn l-enzimi ta’ P450. Flimkien ma’ dan, studji in vitro wrew li m’hemm l-ebda induzzjoni ta’ CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, jew 3A4/5 u induzzjoni dgħajfa biss ta’ CYP2B6 minn roflumilast.

Eliminazzjoni

It-tneħħija mill-plażma wara infużjoni qasira ta’ roflumilast ġo vina hi madwar 9.6 l/siegħa. Wara doża orali, il-medjan tal-half-life effettiva ta’ roflumilast u tal-metabolit tiegħu N-oxide fil-plażma huma ta’ madwar 17 u 30 siegħa, rispettivament. Il-konċentrazzjonijiet ta’ roflumilast u l-metabolit tiegħu N-oxide fl-istat fiss fil-plażma jintlaħqu wara madwar 4 ijiem għal roflumilast u 6 ijiem għal roflumilast N-oxide wara dożaġġ ta’ darba kuljum. Wara l-għoti ġo vina jew l-għoti orali ta’ roflumilast radjutikkettat, madwar 20% tar-radjuattività kienet irkuprata fl-ippurgar u 70% fl-awrina bħala metaboliti inattivi.

Linearità/Non-linearità

Il-farmakokinetika ta’ roflumilast u l-metabolit N-oxide tiegħu huma proporzjonali mad-doża fuq medda ta’ dożi minn 250 mikrogramma sa 1,000 mikrogramma.

Popolazzjonijiet speċjali

F’persuni akbar fl-età, nisa u persuni mhux Kawkasi, l-attività inibitorja totali ta’ PDE4 żdiedet. L-attività inibitorja totali ta’ PDE4 naqset bi ftit f’persuni li jpejpu. L-ebda waħda minn dawn it-tibdiliet ma kienet ikkunsidrata li hi klinikament rilevanti. L-ebda aġġustament fid-doża mhu rakkomandat f’dawn il-pazjenti. Kumbinazzjoni ta’ fatturi, bħal f’nisa suwed u li ma jpejpux, tista’ twassal għal żieda fl-espożizzjoni u intollerabilità persistenti. F’dan il-każ, il-kura b’roflumilast għandha tiġi evalwata mill-ġdid (ara sezzjoni 4.4).

Fl-istudju RO-2455-404-RD meta mqabbla mal-popolazzjoni globali, l-attività impeditorja totali ta’ PDE4 stabbilita minn porzjonijiet mhux marbuta eks vivo nstabet li hi 15% ogħla f’pazjenti ≥75 sena, u 11% ogħla f’pazjenti li l-piż tal-ġisem fil-linja bażi tagħhom kien < 60 kg (irreferi għal sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

L-attività inibitorja totali ta’ PDE4 naqset b’9% f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija ta’ krejatinina ta’ 10-30 ml/min). L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ.

Indeboliment epatiku

Il-farmakokinetika ta’ roflumilast 250 mikrogramma mogħti darba kuljum kienet ittestjata f’16-il pazjent li kellhom indeboliment tal-fwied minn ħafif sa moderat, ikklassifikati bħala Child-Pugh A u B. F’dawn il-pazjenti, l-attività inibitorja totali ta’ PDE4 żdiedet b’madwar 20% f’pazjenti b’Child-Pugh A u b’madwar 90% f’pazjenti b’Child-Pugh B. Simulazzjonijiet jissuġġerixxu proporzjonalità tad-doża bejn roflumilast 250 u 500 mikrogramma f’pazjenti b’indeboliment ħafif u moderat tal-fwied. Il-kawtela hi meħtieġa f’pazjenti li qegħdin f’Child-Pugh A (ara sezzjoni 4.2). Pazjenti b’indeboliment moderat jew sever epatiku ikklassifikat bħala Child-Pugh B jew Ċ m’għandhomx jieħdu roflumilast (ara sezzjoni 4.3).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

M’hemm l-ebda evidenza għal potenzjal immunotossiku, fototossiku jew sensibilizzazzjoni tal-ġilda.

Tnaqqis żgħir fil-fertilità fl-irġiel kien osservat flimkien ma’ tossiċità epididimali fil-firien. Ma kien hemm l-ebda tossiċità epididimali jew tibdil fil-parametri tas-semen preżenti fi kwalunkwe speċi oħra ta’ annimali gerriema jew speċi li mhumiex annimali gerriema, li jinkludu xadini, minkejja espożizzjonijiet ogħla.

F’wieħed minn żewġ studji li saru dwar l-iżvilupp embrijofetali fil-firien, kienet osservata inċidenza ogħla ta’ ossifikazzjoni inkompleta tal-għadam tal-kranju f’doża li kienet tipproduċi tossiċità materna. F’wieħed minn tliet studji li saru dwar il-fertilità u l-iżvilupp embrijofetali fil-firien, kien osservat telf wara l-impjantazzjoni. Telf wara l-impjantazzjoni ma kiex osservat fil-fniek. Titwil fit-tqala kien osservata fil-ġrieden.

Ir-rilevanza ta’ dawn is-sejbiet għall-bnedmin mhijiex magħrufa.

Il-biċċa l-kbira tas-sejbiet rilevanti fi studji li saru dwar il-farmakoloġija u t-tossikoloġija tas-sigurtà seħħew f’dożi u espożizzjoni ogħla minn dawk intenzjonati għall-użu kliniku. Dawn is-sejbiet kienu jikkonsistu primarjament f’sejbiet gastrointestinali (i.e. rimettar, żieda fit-tnixxija gastrika, tgħawwir gastriku, infjammazzjoni fl-imsaren) u sejbiet kardijaċi (i.e. emorraġiji fokali, depożiti ta’ emosiderin u infiltrazzjoni limfo-istoċitika ta’ ċelluli fl-atriji tal-lemin fil-klieb, u tnaqqis fil-pressjoni tad-demm u żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb fil-firien, fniek tal-Indi u klieb).

Tossiċità speċifika għal annimali gerriema fil-mukuża nażali kienet osservata fi studji li saru dwar tossiċità u karċinoġeneċità minn dożi ripetuti. Jidher li l-effett hu minħabba intermedju ADCP (4-Amino-3,5-dichloro-pyridine) N-oxide li jifforma speċifikament fil-mukuża olfattorja ta’ annimali gerriema, b’affinità speċjali ta’ twaħħil f’dawn l-ispeċi (fil-ġrieden, firien u ħamster).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba

Lactose monohydrate

Maize starch

Povidone (K90)

Magnesium stearate

Kisja

Hypromellose

Macrogol 4000

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju PVC/PVDC f’pakketti ta’ 10, 30 jew 90 pilloli miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/666/001-003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ Frar 2011.

Data tal-aħħar tiġdid: 24 t’April 2015.

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati