Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Litak (cladribine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01BB04

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaLitak
Kodiċi ATCL01BB04
Sustanzacladribine
ManifatturLipomed GmbH

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

LITAK 2 mg/ml soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni fih 2 mg ta' cladribine (2-CdA). Kull kunjett fih 10 mg ta’ cladribine f’5 ml ta’ soluzzjoni.

Għal lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Soluzzjoni ċara u mingħajr kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

LITAK huwa indikat għat-trattament ta’ lewkimja tac-ċelluli ċiljati (‘hairy cell leukaemia’).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija b’LITAK għandha tkun mibdija minn tabib ikkwalifikat b’esperjenza fil-kemjoterapija tal- kanċer.

Pożoloġija

Il-pożoloġija rakkomandata għall-lewkimja taċ-ċelluli ċiljati huwa kors wieħed ta’ LITAK mogħti b’injezzjoni taħt il-ġilda b’doża ta’ kuljum ta’ 0.14 mg/kull kg tal-piż tal-ġisem għal ħamest ijiem konsekuttivi.

Mhux rakkomandat li jkun hemm bidla fil-pożoloġija minn dak indikat hawn fuq.

Anzjani

Esperjenza fuq pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena hija limitata. Pazjenti anzjani għandhom ikunu ttrattati b’eżami individwali u b’monitoraġġ b’attenzjoni ta’ l-għadd taċ-ċelluli bojod u ħomor tad-demm u tal-funzjonijiet tal-kliewi u tal-fwied. Ir-riskju jeħtieġ li jkun assessjat fuq bażi individwali (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali u epatiku

M’hemmx informazzjoni fuq l-użu ta’ LITAK f’pazjenti li għandhom indeboliment tal-kliewi jew tal- fwied. LITAK huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom indeboliment moderat jew serju renali (clearance tal-kreatitina ≤ 50 ml/min) jew li għandhom indeboliment moderat jew serju tal-fwied (punteġġ ta’ Child-Pugh > 6) (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.2)

Użu pedjatriku

LITAK huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom inqas minn 18-il sena (ara sezzjoni 4.3).

Kif jingħata

LITAK huwa fornut bħala soluzzjoni għall-injezzjoni lesta biex tintuża. Id-doża rakkomandata tinġibed direttament permezz ta’ siringa u tiġi injettata bħala injezzjoni bolus mingħajr dilwizzjoni.

LITAK għandu jiġi eżaminat viżwalment għal frak u tibdil fil-kulur qabel ma jingħata. LITAK għandu jitħalla jisħon sakemm jilħaq it-temperatura tal-kamra qabel ma’ jingħata.

L-għoti mill-pazjent innifsu

LITAK jista’ jingħata mill-pazjent stess. Il-pazjenti għandhom jingħataw struzzjonijiet u jiġu mħarrġa kif suppost. Struzzjonijiet dettaljati jinsabu fil-Fuljett ta’ Tagħrif.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi.

Tqala u treddigħ

Pazjenti li għandhom inqas minn 18-il sena

Indeboliment renali minn moderat sa serju (clearance tal-kreatitina ≤ 50 ml/min) jew indeboliment tal- fwied minn moderat sa serju (punteġġ ta’ Child-Pugh > 6) (ara wkoll sezzjoni 4.4)

L-użu flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jrażżnu l-attività tal-mudullun jew tas-sinsla.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Cladribine hija sustanza anti-neoplastika u immunosoppressiva li tista’ twassal biex ikun hemm numru konsiderevoli ta’ reazzjonijet avversi tossiċi, bħalma huma t-trażżin tal-attività tal-mudullun u l- immunosoppressjoni, limfoċitopenja fit-tul u infezzjonijet opportunistiċi. Pazjenti li qed ikunu ittrattati bi cladribine għandhom ikunu osservati mill-qrib għal sinjali ta’ tossiċitajiet ematoloġiċi jew mhux ematoloġiċi.

Attenzjoni partikulari hija meħtieġa u r-riskji/benefiċċji għandhom ikunu evalwati sew, jekk it-teħid ta’ cladribine jkun ikkunsidrat f’pazjenti b’riskju ogħla ta’ infezzjoni, ħsara ċara jew infiltrazzjoni tal- mudullun, kuri minn qabel fuq li jrażżnu ta’ l-attività tal-mudullun, kif ukoll f’pazjenti li b’suspett jew b’sinjali ċari ta’ insuffiċjenza tal-kliewi u tal-fwied. Pazjenti b’infezzjoni attiva għandhom ikunu ttrattati għal din il-kondizzjoni qabel ma jirċievu t-terapija bi cladribine. Għalkemm il-profilassi għal kontra l-infezzjonijiet ġeneralment mhijiex irakkomandata, din tista’ tkun ta’ benefiċċju f’pazjenti li jkunu immunokompromessi qabel it-terapija bi cladribine, jew f’pazjenti li kellhom agranuloċitożi minn qabel.

Jekk tossiċità serja sseħħ, it-tabib għandu jikkunsidra li jittardja jew iwaqqaf it-terapija bil-prodott mediċinali sakemm il-komplikazzjonijiet serji jkunu riżolti. F’każ ta’ infezzjonijiet, it-trattament antibijotiku għandu jinbeda skond il-ħtieġa.

Huwa rrakkomandat li pazjenti li qed jirċievu cladribine għandhom jirċievu komponenti/prodotti tad- demm irradjati biex mard relatat mat-trasfużjoni, (Ta-GVHD: graft-versus-host-disease) ikun evitat.

Malinni sekondarji

Bħal nukleòsidi analogi oħra, it-trattament bi cladribine huwa assoċjat ma’ trażżin ta’ l-attività tal- mudullun u immunosoppressjoni profonda u fit-tul. It-trattament b’dawn l-sustanzi huwa assoċjat ma’ l- okkorrenza ta’ malinni sekondarji. Malinni sekondarji huma mistennija li jseħħu f’pazjenti li għandhom lewkimja taċ-ċelluli ċiljati (‘hairy cell leukaemia’). Il-frekwenza tagħhom tvarja ħafna, minn 2% sa 21%. Ir-riskju l-aktar għoli jintlaħaq wara sentejn mid-dijanjożi, b’medjan ta’ bejn l-40 u s-66 xahar. Il- frekwenzi kumulattivi ta’ malinni sekondarji huma ta’ 5%, 10-12% u 13-14% wara 5, 10 u 15-il sena rispettivament mid-dijanjożi tal-lewkimja taċ-ċelluli ċiljati. Wara cladribine, l-inċidenza ta’ malinni sekondarji tvarja minn 0% sa 9.5% wara perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 2.8 sa 8.5 snin. Il- frekwenza tat-tieni malinn wara t-trattament b’LITAK kienet ta’ 3.4% fil-232 pazjenti kollha li kellhom il-lewkimja taċ-ċelluli ċiljati matul kura f’perijodu ta’ 10 snin. L-ogħla inċidenza tat-tieni tumur malinn wara li ngħata LITAK kienet ta’ 6.5% f’medja ta’ 8.4 snin li tkomplew l-osservazzjonijiet medjani. Għalhekk, pazjenti ttrattati bi cladribine għandhom ikunu osservati b’mod regolari.

Tossiċità ematoloġika

Matul l-ewwel xahar wara t-trattament, l-attività mnaqqsa tal-mudullun tispikka l-aktar u trasfużjonijiet taċ-ċelluli ħomor tad-demm jew tal-plejtlets jistgħu jkunu meħtieġa. Pazjenti b’sintomi ta’ dipressjoni tal-mudullun għandhom ikunu ttrattati b’attenzjoni għax jista’ jkun hemm aktar trażżin ta’ l-attività tal-mudullun. Ir-riskji u l-benefiċċji terapewtiċi għandhom ikunu evalwati b’attenzjoni f’pazjenti b’infezzjonijiet attivi jew issuspettati. Ir-riskju ta’ tossiċità serja fil-mudullun u immunosoppressjoni li ddum huwa akbar f’pazjenti li għandhom infiltrazzjoni fil-mudullun konnessa mal-mard jew minħabba t-trattament ta’ qabel għat-trażżin ta’ l-attività tal-mudullun. Tnaqqis fid-doża u sorveljanza regolari tal-pazjent huma meħtieġa f’dawn il-każi. Il-panċitopenja hija ġeneralment riversibbli u l-intensità ta’ l-aplażja tal-mudullun tiddependi mid-doża. Inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet opportunistiċi għandha tkun mistennija waqt, u wara 6 xhur mit-terapija bi cladribine Monitoraġġ b’attenzjoni u regolari ta’ l-għadd periferali taċ-ċelluli bojod u ħomor tad-demm huwa essenzjali waqt, u minn 2 sa 4 xhur wara t-trattament bi cladribine sabiex ikunu identifikati reazzjonijiet avversi li jistgħu jiġru u komplikazzjonijiet sussegwenti (anemija, newtropenja, tromboċitopenja, infezzjonijiet, emoliżi jew fsada), u sabiex ikun mistħarreġ l-irkupru ematoloġiku. Deni li l-oriġini tiegħu mhix magħrufa jseħħ ta’ spiss f’pazjenti ttrattati għal-lewkimja taċ-ċelluli ċiljati u ġeneralment jidher matul l-ewwel 4 ġi mgħat tat-terapija. L-oriġini ta’ każijiet ta’ deni għandhom ikunu investigati b’testijiet tal-laboratorju adattati u testijiet radjoloġiċi. Inqas minn terz tal- każijiet ta’ deni huma assoċjati ma’ xi infezzjoni dokumentata. F’każ ta’ deni konness ma’ infezzjonijiet jew agranuluċitosi, it-trattament antibijotiku huwa indikat.

Indeboliment tal-kliewi u tal-fwied

M’hemm l-ebda informazzjoni fuq l-użu ta’ LITAK f’pazjenti li għandhom indeboliment renali jew tal- fwied. L-esperjenza klinika hija limitata ħafna u s-sigurtà ta’ LITAK f’dawn il-pazjenti mhijiex stabbilita sew (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2). Kura b’attenzjoni hi meħtieġa f’pazjenti li huma magħrufa li għandhom jew li huma ssuspettat li għandhom indeboliment renali jew tal-fwied. Il-pazjenti kollha ttrattati b’LITAK, għandu jingħatalhom parir biex ikunu assessjati perjodikament għall-funzjoni renali u tal- fwied, kif indikat klinikament.

Anzjani

Pazjenti anzjani għandhom jiġu kkurati b’evalwazzjoni individwali u b’monitoraġġ bl-attenzjoni tal- għadd taċ-ċelluli tad-demm u tal-funzjoni renali u epatika. Ir-riskju jeħtieġ evalwazzjoni fuq bażi individwali (ara sezzjoni 4.2).

Prevenzjoni tas-sindrome tal-lysis tat-tumur

F’pazjenti li għandhom tumur aktar kiefer, it-terapija bl-allopurinol profilattiku biex tikkontrolla l- livelli ta’ l-uric acid fis-serum, flimkien ma’ idratazzjoni adegwata jew miżjuda, għandha tinbeda 24 siegħa qabel l-bidu tal-kemjoterapija. Huwa rrakkomandat li tittieħed doża ta’ 100 mg ta’ allopurinol kuljum mill-ħalq. F’każ ta’ akkumulazzjoni ta’ l-uric acid fis-serum fuq il-livell normali, id-doża ta’ l-allopurinol tista’ tiżdied għal 300 mg/kuljum.

Fertilità

Għandu jkun rakkomandat li rġiel li qed ikunu ttrattati bi cladribine ma jnisslux tfal sa 6 xhur wara t- trattament u biex jieħdu parir dwar il-konservazzjoni krijoġenika ta’ l-isperma qabel it-trattament, minħabba l-possibbiltà ta’ infertilità minħabba t-terapija bi cladribine (ara sezzjonijiet 4.6 u 5.3).

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Minħabba l-possibbiltà potenzjali ta’ żieda fit-tossiċità ematoloġika u fit-trażżin tal-mudullun, cladribine ma jridx jintuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra li jrażżnu l-funzjoni tal-mudullun. Influwenza ta’ cladribine in vitro fuq l-attività ta’ sustanzi anti-neoplastiċi oħra (eż. doxorubicin, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) u in vivo ma kinitx osservata. Madankollu, studju in vitro kixef il-cross-resistance bejn cladribine u l-mustarda tan-nitroġenu (chlormethine); għal cytarabine, awtur iddeskriva l-cross reaction in vivo mingħajr telf fl-attività.

Minħabba x-xebħ fil-metaboliżmu intraċellulari, il-cross-resistance ma’ nukleòsidi analogi oħra, bħal fludarabine jew 2’-deoxycoformycin, tista’ sseħħ. Għalhekk, mhux rakkomandat li jkun hemm teħid fl-istess ħin ta’ nukleòsidi analogi ma’ cladribine.

Kien ippruvat li l-kortikosterojdi jkabbru r-riskju ta’ infezzjonijiet serji meta użati flimkien ma’ cladribine u għalhekk m’għandhomx jingħataw flimkien ma’ cladribine.

Minħabba l-azzjoni reċiproka ma’ prodotti mediċinali li jkunu għaddejjin minn fosforolizzazzjoni intraċellulari, bħall-sustanzi antivirali jew b’inibituri ta’ adenosine uptake għandu jkun mistenni, għalhekk l-użu tagħhom flimkien ma’ cladribine mhux rakkomandat.

4.6Tqala u treddigħ

Tqala

Cladribine jikkawża difetti serji tat-twelid meta mogħti waqt it-tqala. Studji fuq annimali u studji in vitro fuq iċ-ċelluli tal-bniedem urew it-teratoġeniċità u l-mutaġeniċità ta’ cladribine. Clabridine huwa kontra- indikat waqt it-tqala.

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal iridu jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt it-trattament bi cladribine u għal 6 xhur wara l-aħħar doża ta’ cladribine. F’każ ta’ tqala waqt terapija bi cladribine, il-mara għandha tkun infurmata dwar il-periklu potenzjali għall-fetu.

Treddigħ:

Mhux magħruf jekk cladribine joħroġx mal-ħalib tas-sider fil-bniedem. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi serji fit-trabi li jkunu qed jerdgħu, it-treddigħ huwa kontra-indikat waqt it- treddigħ. Għalhekk, it-treddigħ huwa kontra-indikat waqt jew wara t-trattament bi cladribine.

Fertilità

L-effetti ta’ cladribine fuq il-fertilità ma kinux studjati fl-annimali. Madankollu, studju tossikoloġiku li sar fuq xadini cynomolgus wera li cladribine irażżan il-maturazzjoni ta’ ċelluli li jiġġeneraw malajr, li jinkludu ċelluli testikulari. L-effett fuq il-fertilità umana mhuwiex magħruf. Sustanzi neoplastiċi, bħal cladribine, li jinterferixxu mad-DNA, RNA u s-sintesi tal-proteini, jistgħu jkunu mistennija li jkollhom effetti avversi fuq il-gametoġenesi tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3).

Irġiel li jkunu qed jiġu kkurati bi cladribine għandhom jiġu avżati biex ma jnisslux tfal sa 6 xhur wara l-kura u biex jieħdu parir dwar il-konservazzjoni krijoġenika tal-isperma qabel il-kura minħabba l- possibbilità ta’ infertilità minħabba t-terapija bi cladribine (ara sezzjoni 4.4).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

LITAK għandu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u biex tħaddem magni. Fil-każ li jseħħu ċerti reazzjonijiet avversi b’impatt potenzjali fuq il-prestazzjoni (eż. sturdament, komuni ħafna, jew ngħas, li jista’ jseħħ minħabba l-anemija, li hu komuni ħafna), il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux jew jużaw magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Reazzjonijiet avversi komuni ħafna osservati waqt l-aktar tlett provi kliniċi rilevanti bi cladribine f’279 pazjent ittrattati għal indikazzjonijiet varji, u fi 62 pazjent b’lewkimja taċ-ċelluli ċiljati (HCL) kienu t-trażżin tal-funzjoni tal-mudullun, newtropenja serja ħafna (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), tromboċitopenja serja (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) u anemija serja (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), kif ukoll immunosoppressjoni/limfopenja serja (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), infezzjonijiet (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) u deni (sa 64%).

Deni li huwa negattiv għall-koltura (‘culture-negative fever’) wara t-trattament bi cladribine iseħħ f’10-40% tal-pazjenti b’lewkimja taċ-ċelluli ċiljati u rarament kien osservat f’pazjenti b’mard neoplastiku ieħor. Il-ħruġ ta’ raxx tal-ġilda (2–31%) kien osservat l-aktar ma’ prodotti mediċinali li

jingħataw fl-istess ħin li hu magħruf li jikkawżaw ir-raxx (antibijotiċi u/jew allopurinol). Reazzjonijiet avversi gastrointestinali bħal nawżeja (5–28%), rimettar (1–13%), u dijarrea (3–12%) kif ukoll għejja (2–48%), uġigħ ta’ ras (1–23%) u nuqqas ta’ aptit (1–22%) kienu irrappurtati waqt it-trattament bi cladribine. Cladribine x’aktarx ma jikkawżax alopeċja. Alopeċja ħafifa u li tgħaddi wara ftit jiem kienet osservata f’4 minn 523 pazjent waqt it-trattament, imma ma setgħetx tkun assoċjata b’mod ċar ma’ cladribine.

Reazzjonijiet avversi li ġew irraportati huma elenkati fit-tabella t’hawn isfel skont il-kategorija ta’ frekwenza u l-klassi tal-organi tas-sistema. Il-frekwenzi huma mfissra kif ġej: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (≥1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). Għas-severità, jekk jogħġbok ara t-test ta’ taħt it-tabella.

Infezzjonijiet u

Komuni

ħafna: Infezzjonijiet * (eż. pnewmonja*,

infestazzjonijiet

settiċimja*)

Neoplażmi beninni, malinni u

Komuni: Tmuri malinni jerġgħu joħorġu għat-tieni darba*

dawk mhux speċifikati (inklużi

Rari: sindrome tat-tumur tal-lisi *

ċesti u polipi)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

Komuni ħafna: panċitopenja/funzjoni mnaqqsa tal-

sistema limfatika

mudullun*, newtropenja, tromboċitopenja, anemija,

 

limfopenija

 

Mhux komuni: anemija emolitika *

 

Rari: ipereosinofilija

 

Rari ħafna: amilojdosi

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni ħafna: immunosuppressjoni *

 

Rari: graft-versus-host-disease *

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni ħafna: nuqqas t’aptit

nutrizzjoni

Mhux komuni: kakessija

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: uġigħ ta’ ras, mejt

 

Komuni: insomnja, ansjetà

 

Mhux

komuni: ħedla tan-ngħas, parestiżja, letarġija,

 

polinewropatija, konfużjoni, atassja

 

Rari: puplesija, disturbi newroloġiċi meta titkellem u biex

 

tibla’

 

 

Rari ħafna: dipressjoni, attakk ta’ puplesija

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni: konġuntivite

 

Rari ħafna: blefarite

Disturbi fil-qalb

Komuni: takikardja, tħaxwix tal-qalb, pressjoni tad-demm

 

baxxa, epistassi, iskemija mijokardjali *

 

Rari:

Insuffiċjenza kardijaka, fibrillazzjoni atrijali,

 

dikumpensazzjoni kardijaka

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna: purpura

 

Komuni: tbengil, emorraġiji *

 

Mhux komuni: flebite

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni ħafna: ħsejjes anormali tan-nifs, ħsejjes anormali

medjastinali

tas-sider, sogħla

 

Komuni:qtugħ ta’ nifs, infiltrati interstizjali pulmonari, l-

 

aktar minħabba etjoloġija infettiva, mukosite

 

Mhux komuni: farinġite

 

Rari ħafna: emboliżmu fil-pulmun

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafa: nawseja, rimettar, stitikezza, dijarea

 

Komuni: uġigħ gastro-intestinali, gass

 

Rari: ileus

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni: żidiet riversibbli, fil-biċċa l-kbira tagħhom ħfief,

 

fil-bilirubina u transaminases

 

Rari: insuffiċjenza epatika

 

Rari ħafna: koleċistite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

Komuni ħafa: raxx; exanthema lokalizzata, dijaforesi

ta’ taħt il-ġilda

Komuni: ħakk, uġigħ fil-ġilda, eritema, urtikarja

 

Rari: is-sindrome ta’ Stevens-Johnson/is-sindrome ta’ Lyell

Disturbi muskolu-skeletrali u

Komuni: mijalġja, artralġja, artrite, uġigħ fil-għadam

tal-connective tissue

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Rari: insuffiċjenza renali

sistema urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna: reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, deni, għeja,

kundizzjonijiet ta’ mnejn

tertir ta’ bard, astenja

jingħata

Komuni: edema, telqa, uġigħ

* ara s-sezzjoni deskrittiva hawn

taħt

 

 

 

Reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi

Reazzjonijiet avversi mhux ematoloġiċi huma ġeneralment minn ħfief għal moderati fis-severità tagħhom. Ġeneralment, it-trattament tan-nawżeja bil-mediċina kontra r-rimettar mhuwiex meħtieġ. Ir- reazzjonijiet avversi konnessi mal-ġilda u t-tessut ta’ taħt il-ġilda huma fil-biċċa l-kbira ħfief jew moderati u li jgħaddu, u li s-soltu jkunu riżolti f’ċiklu ta’ intervall ta’ 30 jum.

Għadd taċ-ċelluli tad-demm

Billi pazjenti b’lewkimja attiva taċ-ċelluli ċiljati jkollhom l-għadd taċ-ċelluli ħomor u bojod tad-demm baxx, speċjalment l-għadd tan-newtrofili, aktar minn 90% tal-każijiet ikollhom newtropenji serji li jkunu temporanji (< 1.0 x 109/l). L-użu ta’ growth factors ta’ l-ematopojetiċi la jtejjeb l-irkupru ta’ l- għadd tan-newtrofili u lanqas inaqqas l-inċidenza tad-deni. It-tromboċitopenji serji (< 50 x 109/l) huma osservati f’madwar 20% sa 30% tal-pazjenti kollha. Limfoċitopenja li ddum diversi xhur u immunosoppressjoni b’riskju ogħla ta’ infezzjonijiet ikunu mistennija. L-irkupru tal-limfoċiti-T ċitotossiċi u taċ-ċelluli ‘natural killers’ iseħħ fi żmien bejn 3 sa 12-il xahar. Irkupru sħiħ tat-T-helper cells u limfoċiti B dam biex iseħħ madwar sentejn. Clabridine jinduċi tnaqqis serju u prolongat tal- limfoċiti T, CD4+ u CD8+. Fil-preżent m’hemmx esperjenza dwar il-konsegwenzi fit-tul possibli ta’ din l-immunosoppressjoni.

Infezzjonijiet

Kienu rrappurtati limfoċitopenji serji fit-tul b’mod rari li, madankollu, ma setgħux ikunu assoċjati ma’ komplikazzjonijiet ta’ infezzjonijiet li seħħew aktar tard. Komplikazzjonijiet komuni ħafna serji, li f’xi każijiet kellhom riżultati fatali, huma l-infezzjonijiet opportunistiċi (eż. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, listerja, kandida, vajrusis ta’ l-erpete, cytomegalovirus u mycobacteria mhux tipika). Erbgħin fil-mija tal-pazjenti li kienu ttrattati b’LITAK b’doża ta’ 0.7 mg/kg tal-piż tal-ġisem għal kull ċiklu batew minn infezzjonijiet. Dawn kienu, fuq medja, aktar serji mill-infezzjonijiet li dehru f’27% tal-pazjenti kollha li kienu qed jirċievu doża mnaqqsa ta’ 0.5 mg/Kg tal-piż tal-ġisem għal kull ċiklu. Tlieta u erbgħin fil-mija tal-pazjenti b’lewkimja taċ-ċelluli ċiljati kellhom komplikazzjonijiet infettivi bir-reġimen ta’ doża stàndard. Terz minn dawn l-infezzjonijiet għandhom ikunu kkunsidrati bħala serji (eż. settiċemija, pulmonite). Ta’ l-inqas 10 każijiet ta’ anemija emolitika awtoimmunitarja akuta kienu rrappurtati. Il-pazjenti kollha kienu ttrattati bil-kortikosterojdi.

Reazzjonijiet avversi rari serji

Reazzjonijiet avversi serji bħal ileus, insuffiċjenza severa tal-fwied, insuffiċjenza renali, insuffiċjenza kardijaka, fibrillazzjoni atrijali, dikompensazzjoni kardijaka, apoplexy, disturbi newroloġiċi li jifettwaw il-ħila biex titkellem u tibla’, sindrome tal-lisi tat-tumur b’insuffiċjenza akuta tal-kliewi, mard relatat mat-trasfużjoni tal-graft-versus-host, is-sindrome ta’ Stevens-Johnson/is-sindrome ta’ Lyell (nekroliżi tossika epidermika), anemija emolitika, ipereosinofilja (b’raxx eritematuż tal-ġilda, prurite u edima tal-wiċċ) huma rari.

Riżultat fatali

Il-maġġoranza ta’ l-imwiet konnessi mal-prodott mediċinali huma minħabba komplikazzjonijiet mill- infezzjonijiet. Każijiet oħra rari li kienu fatali, irrappurtati li kienu assoċjati mal-kemoterapija b’LITAK, kienu tumuri malinni li reġgħu żviluppaw, infart tal-moħħ u kardjovaskulari, mard tal-graft- versus-host kawżat bi trasfużjonijiet multipli ta’ demm mhux irradjat, kif ukoll is-sindrome tal-lisi tat- tumur b’iperurikemija, aċidosi metabolika u ħsara akuta fil-kliewi.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi ta’ doża eċċessiva osservati b’mod frekwenti huma nawżeja, rimettar, dijarrea, dipressjoni severa tal-mudullun (inkluż l-anemija, tromboċitopenja, lewkopenja u agranuloċitosi), insuffiċjenza akuta tal-kliewi kif ukoll tossiċità newroloġika irriversibbli (parapareżi/kwadripareżi), is-sindrome ta’ Guillain-Barré u s-sindrome ta’ Brown-Séquard. Newro- u nefro-tossiċità akuta irriversibbli, ġew deskritti f’pazjenti individwali ttrattati b’doża li kienet ≥ 4 aktar mir-reġimen rakkomandat għal- lewkimja taċ-ċelluli ċiljati.

L-ebda antidot speċifiku ma jeżisti. Waqfien minnufih tat-terapija, osservazzjoni b’attenzjoni, u l-bidu ta’ miżuri ta’ appoġġ xierqa (trasfużjonijiet tad-demm, dijaliżi, filtrazzjoni ematika, terapija anti- infettiva, eċċ.) huma t-trattament indikat għall- doża eċċessiva bi cladribine. Pazjenti li rċivew doża eċċessiva ta’ cladribine ta’ cladribine għandhom ikunu osservati ematoloġikament għal mill-inqas erba’ ġimgħat.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtiku: Analogi tal-purina, Kodiċi ATC: L01BB04

Cladribine, hu analogu nukleòside tal-purina li jaġixxi bħala anti-metabolu. Sostituzzjoni waħda tal- hydrogen mal-chlorine f’pożizzjoni 2 tiddistingwi cladribine mill-kontroparti naturali tiegħu 2'- deoxyadenosine, u jagħmel il-molekula reżistenti għad-deamination mill- adenosine deaminase.

Mekkaniżmu tal-azzjoni

Clabridine hija mediċina magħrufa bħala ‘prodrug’ li tidħol malajr fiċ-ċelluli wara li tingħata b’injezzjoni, u tkun fosforilata fiċ-ċelluli għan-nukleòtide attiv 2-chlorodeoxyadenosine-5'- triphosphate (CdATP) b’deoxycytidine kinase (dCK). Akkumulazzjoni ta’ CdATP attiv huwa osservat l-aktar f’ċelluli b’attività għolja ta’ dCK u attività baxxa ta’ deoxynucleotidase, l-aktar fil-limfoċiti u f’ċelluli ematopojetiċi oħra. Iċ-ċitotossiċità ta’ cladribine tiddependi mid-doża. Tessuti mhux ematoloġiċi jidhru li mhumiex affettwati, li jispjegaw l-inċidenza baxxa ta’ tossiċità mhux ematopojetika ta’ cladribine.

B’kuntrast ma’ analogi nukleòsidi oħra, cladribine huwa tossiku f’ċelluli li jkunu qed jitkattru b’mod mgħaġġel kif ukoll f’ċelluli li qed jistrieħu. L-ebda effett ċitotossiku ta’ cladribine ma seta’ jkun osservat f’razzez ta’ ċelluli ta’ tumuri solidi. Il-mekkaniżmu ta’ l-azzjoni ta’ cladribine huwa attribwit għall-inkorporazzjoni ta’ CdATP fl-istrands tad-DNA: is-sintesi tad-DNA ġdid f’ċelluli li qed jinqasmu huwa nbblokkat u l-mekkaniżmu tat-tiswija tad-DNA huwa inibit, li jirriżulta f’akkumulazzjoni ta’ qtugħ fl-istrands u fit-tnaqqis ta’ l-NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) u fit-tnaqqis tal-konċentrazzjoni ta’ l-ATP anki fiċ-ċelluli li qed jistrieħu. Barra dan, CdATP jinibixxi r- ribonucleotide reductase, l-enżima responsabbli għall-bdil tar-ribonukleòtidi f’deoksiribonukleòtidi. Il-mewt taċ-ċelluli sseħħ minħabba n-nuqqas ta’ enerġija u apoptożi.

Effikaċja klinika

Fil-prova klinika bl-użu ta’ LITAK taħt il-ġilda, 63 pazjent b’lewkimja taċ-ċelluli ċiljati (33 pazjent ġodda li kienu ddijanjostikati u 30 pazjent b’marda li rkadiet jew b’marda progressiva) kienu kkurati. Ir- rata ta’ rispons total kienet ta’ 97% bi tnaqqis fil-mard li jdum għal żmien twil, bi 73% tal-pazjenti li baqgħu b’assenza totali ta’ mard wara erba’ snin ta’ follow-up.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Clabridine juri biodisponibilità kompleta fil-ġisem wara l-għoti b’injezzjoni; l-erja medja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma kontra l-ħin (AUC) fil-plażma hija komparabbli wara infużjoni kontinwa jew intermittenti fil-vina mogħtija kull sagħtejn, u wara injezzjoni fit-tessut taħt il-ġilda.

Distribuzzjoni

Wara l-injezzjoni bolus taħt il-ġilda ta’ doża ta’ 0.14 mg/kg ta’ cladribine, Cmax ta’ 91 ng/ ml hija mkejla wara medja ta’ 20 minuta biss. Fi studju ieħor li juża doża ta’ 0.10 mg/kg piż tal-

ġisem/kuljum, il-konċentrazzjoni massima tal-plażma Cmax wara infużjoni kontinwa ġol-vina kienet

ta’ 5.1 ng/ ml (tmax: 12-il siegħa) meta mqabbla ma’ 51 ng/ ml wara l-injezzjoni bolus taħt il-ġilda (tmax: 25 minuta).

Il-konċentrazzjoni intraċellulari ta’ cladribine tgħaddi l-konċentrazzjoni tagħha fil-plażma b’128 sa 375 darba.

Il-volum medju tad-distribuzzjoni ta’ cladribine hu ta’ 9.2 l/kg. It-twaħħil mal-proteina tal-plażma ta’ cladribine hija ta’ 25% fuq il-medja b’varjazzjoni interindividwali wiesa’ (5–50%).

Metaboliżmu

Il-prodroga clabridine hi metabolizzata b’mod intraċellulari, l-aktar bl-enżima deoxycytidine kinase għal 2-chlorodeoxyadenosine-5'-monophosphate, li jkun imbagħad fosforilat aktar għad-diphosphate bl-enżima nucleoside monophosphate kinase u għall-metabolu 2-chlorodeoxyadenosine-5'- triphosphate (CdATP) bin-nukleòside diphosphate kinase.

Eliminazzjoni

Studji farmakokinetiċi fil-bniedem urew li l-kurva tal-konċentrazzjoni ta’ cladribine fil-plażma taqbel ma’ mudell ta’ 2 jew 3 kompartamenti b’α- u β-half-lives b’medja ta’ 35 minuta u 6.7 sigħat rispettivament. It-tnaqqis biesponenzjali tal-konċentrazzjoni tas-serum ta’ cladribine wara l-injezzjoni bolus taħt il-ġilda huwa komparabbli għall-parametri ta’ l-eliminazzjoni wara sagħtejn ta’ infużjoni ġol-vina b’‘half life' inizjali u terminali ta’ madwar sagħtejn u 11-il siegħa rispettivament. Iż-żmien tar-ritenzjoni tan-nukleòtidi ta’ cladribine in vivo huwa mtawwal b’mod ċar meta mqabbel maż-żmien taż-żamma fil-plażma. ‘Half-lives’ t1/2 inizjalment ta’ 15-il siegħa u sussegwentement ta’ aktar minn 30 siegħa ġew imkejla f’ċelluli lewkemiċi.

Clabridine huwa prinċipalment imneħħi mill-kliewi. It-tneħħija ta’ cladribine mhux metabolizzat isseħħ fi żmien 24 siegħa u tkopri 15% u 18% tad-dożà wara l-għoti minn ġol-vina ta’ sagħtejn u l- għoti fil-ġilda rispettivament. Id-destin tal-kumplament mhuwiex magħruf. It-tneħħija tal-plażma medja tammonta għal 794 ml/min wara infużjoni fil-vina u għal 814 ml/min wara l-għoti ta’ injezzjoni bolus taħt il-ġilda b’doża ta’ 0.10 mg/kg tal-piż korporju/kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali u epatiku

M’hemmx studji disponibbli dwar l-użu ta’ cladribine f’pazjenti li għandhom mard fil-kliewi jew fil- fwied (ara wkoll sezzjoni 4.2 u sezzjoni 4.4). L-esperjenza klinika hija ristretta ħafna u s-sigurtà ta’ LITAK f’dawn il-pazjenti mhijiex stabbilita sew. LITAK huwa kontra-indikat f’pazjenti li għandhom indeboliment moderat għal-sever fil-kliewi jew li għandhom indeboliment moberat jew sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Użu pedjatriku

L-użu ta’ LITAK fit-tfal ma kienx investigat (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani

L-esperjenza fuq pazjenti li għandhom aktar minn 65 sena hija ristretta. Il-pazjenti anzjani għandhom ikunu ttrattati b’eżami individwali u b’monitoraġġ bir-reqqa ta’ l-għadd taċ-ċelluli tad-demm u tal- funzjoni tal-kliewi u tal-fwied.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Clabridine huwa moderatament tossiku b’mod akut fil-ġrieden, b’LD50 ta’ 150 mg/kg b’għoti intraperitonali.

Fi studji ta’ infużjoni kontinwa fil-vina minn 7 sa 14-il jum f’xadini tar-razza cynomolgus, l-organi targit kienu s-sistema immunoloġika (≥ 0.3 mg/kg/kuljum), il-mudullun, il-ġilda, il-membrani mukużi, is-sistema nervuża, it-testikoli (≥ 0.6 mg/kg/kuljum) u l-kliewi (≥ 1 mg/kg/kuljum). Sakemm mhux fatali, l-indikazzjonijiet kienu li l-biċċa l-kbira ta’ l-effetti jew l-effetti kollha kienu riversibbli bil-mod mal-waqfien ta’ l-espożizzjoni.

Clabridine huwa teratoġeniku fil-ġrieden (f’dożi ta’ 1.5–3.0 mg/kg/kuljum, mogħti fil-jiem tat-tqala 6– 15). L-effetti fuq l-ossifikazzjoni ta’ l-isternu dehru b’1.5 u 3.0 mg/kg/kuljum. Żieda fir-ri-

assorbiment, id-daqs imnaqqas tal-btien ħajjin, il-piżijiet imnaqqsa tal-feti u żieda fid- deformazzjonijiet tar-ras, tat-tronk u ta’ l-appendiċi tal-fetu, kienu osservati bi 3.0 mg/kg/kuljum. Fil- fniek, cladribine huwa teratoġeniku f’dożi ta’ 3.0 mg/kg/kuljum (mogħtija bejn is-7 u d-19-il jum tat- tqala). F’din id-doża, anomaliji serji tad-dirgħajn u r-riġlejn kienu osservati, kif ukoll tnaqqis sinifikanti tal-piż medju tal-fetu. Tnaqqis fl-ossifikazzjoni kien osservat b’1.0 mg/kg/kuljum.

Karċinoġenisi /mutaġenisi

Studji fuq perijodu ta’ żmien twil fuq l-annimali sabiex jivvalutaw il-potenzjal karċinoġeniku ta’ cladribine ma’ sarux. Fuq il-bażi ta’ informazzjoni disponibbli bħalissa, l-ebda valutazzjoni tar-riskju karċinoġeniku ma tista’ ssir fuq il-bniedem.

Clabridine huwa prodott mediċinali ċitotossiku, li hu mutaġeniku fuq ċelluli mammiferi kultivati. Clabridine jkun inkorporat fl-istrands tad-DNA u jinibixxi s-sinteżi u t-tiswija tad-DNA. L- espożizzjoni għal cladribine ġġiegħel li jkun hemm fregmentazzjoni tad-DNA u mewt ċellulari f’diversi ċelluli kemm normali u kemm lewkimiċi u f’linji ta’ ċelluli f’konċentrazzjonijiet ta’ 5 nM sa 20 µM.

Fertilità

L-effetti ta’ cladribine fuq il-fertilità ma kinux studjati fl-annimali. Madankollu, studju tossikoloġiku magħmul fuq xadini tar-razza cynomolgus wera li cladribine irażżan l-iżvilupp ta’ ċelluli li jitkattru malajr, inklużi ċ-ċelluli testikulari. L-effett fuq il-fertilità umana mhuwiex magħruf. L-sustanzi anti- neoplastiċi, bħalma hu cladribine, li jinterferixxu mad-DNA, l-RNA u s-sinteżi tal-proteini, jistgħu jkunu mistennija li jkollhom reazzjonijiet avversi fuq il-gametoġenesi tal-bniedem (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Sodium chloride (għal aġġustament tal-pH)

Sodium hydroxide (għal aġġustament tal-pH)

Hydrochloric acid

Ilma għall-injezzjoni

6.2Inkompatibilitajiet

LITAK m’għandux jigi mħallat ma’ medicini ohra.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

Mill-aspett mikrobijoloġiku, sakemm il-ftuħ ma jkunx jeskludi riskju ta’ kontaminazzjoni mikrobijoloġika, il-prodott għandu jintuża minnufih Jekk ma jiġix użat minnufih, iż-żmienijiet li fih għandu jkun użat u l-kondizzjonijiet tal-ħażna huma r-responsabbiltà ta’ min qed jużah.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C–8°C).

Tiffriżahx.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-ħġieġ Tip I ta’ 10 ml b’tapp tal-lastku (bromobutyl) u għatu li tiftħu b’subgħajk ta’ l- aluminju.

Il-pakketti fihom kunjett 1 jew 5 kunjetti, li f’kull wieħed hemm soluzzjoni ta’ 5 ml. Jista’ jkun li mhux id-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-proċeduri għall-immaniġġar xieraq u r-rimi ta’ prodotti mediċinali anti-neoplastiċi għandhom ikunu wżati. Il-prodotti mediċinali ċitoġeniċi għandhom ikunu maniġġati b’attenzjoni. Nisa tqal għandhom jevitaw li jmissu ma’ din il-mediċina. L-użu ta’ ingwanti u ħwejjeġ li jintremew wara li jintużaw huwa rrakkomandat waqt l-immaniġġar u l-għoti ta’ LITAK. Jekk LITAK imiss mal-ġilda jew il-membrani mukużi, laħlaħ minnufih l-erja b’ammonti kbar ta’ ilma.

Il-prodotti mediċinali li jingħataw b’injezzjoni għandhom ikunu miflijja għal xi frak u tibdil fil-kulur qabel ma jingħataw.

Il-kunjetti għandhom jintuzaw darba biss. Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Germanja

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/275/001

EU/1/04/275/002

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 14/04/2004

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 19/04/2009

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati