Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lucentis (ranibizumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - S01LA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaLucentis
Kodiċi ATCS01LA04
Sustanzaranibizumab
ManifatturNovartis Europharm Ltd

Kontenut tal-Artiklu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Lucentis 10 mg/ml soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Millilitru wieħed fih 10 mg ranibizumab*. Kull kunjett fih 2.3 mg ta’ ranibizumab f’0.23 ml ta’ soluzzjoni. Dan jipprovdi ammont li jista’ jerġa’ jintuża u li minnu tista’ tittieħed doża waħda ta’

0.05 ml li fihom 0.5 mg ranibizumab.

*Ranibizumab huwa framment ta’ antikorp monoklonali mgħamul għal bniedem f’’ċelluli ta’ Escherichia coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinat.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni

Soluzzjoni fl-ilma ċara, li l-kulur tagħha jvarja bejn bla kulur għal isfar ċar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Lucentis hu indikat għall-użu fl-adulti fil-:

Kura ta’ deġenerazzjoni makulari neovaskulari (mxarrba) relatata ma’ l-età (AMD)

Kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba neovaskularizzazzjoni korojdali (CNV)

Kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba edima makulari dijabetika (DME)

Kura ta’ indebiliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal okklużjoni tal-vina retinali (tal-fergħa RVO jew RVO ċentrali)

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Lucentis għandu jintuża minn oftalmologu kwalifikat li għandu esperjenza b’injezzjonijiet fil-vitriju.

Pożoloġija

Id-doża ta’ Lucentis rrakkomandata hija ta’ 0.5 mg mogħtija bħala injezzjoni singola ġol-vitriju. Dan jaqbel ma’ volum ta’ 0.05 ml ta’ injezzjoni. L-intervall bejn żewġ dożi injettati ġewwa l-istess għajn għandu jkun mill-inqas erba’ ġimgħat.

Il-kura tinbeda b’injezzjoni waħda kull xahar sakemm tinkiseb l-akutezza massima tal-vista u/jew ma jkunx hemm sinjali ta’ attività tal-marda jiġifieri l-ebda bidla fl-akutezza tal-vista u f’sinjali u sintomi oħra tal-marda taħt kura kontinwa. F’pazjenti li għandhom AMD mxarrba, DME u RVO, għall-bidu, ikunu meħtieġa tliet, jew aktar, injezzjonijiet fix-xahar wara xulxin.

Minn hemm ’il quddiem, intervalli ta’ monitoraġġ u ta’ kura għandhom jiġu determinati mit-tabib u għandhom ikunu bbażati fuq l-attività tal-marda, kif evalwata mill-akutezza tal-vista u/jew parametri anatomiċi.

Jekk, fl-opinjoni tat-tabib, parametri viżivi u anatomiċi juru li l-pazjent mhuwiex jibbenefika mill-kura kontinwa mogħtija, Lucentis għandu jitwaqqaf.

Monitoraġġ għall-attività tal-marda jista’ jinkludi eżami kliniku, ittestjar funzjonali jew tekniki ta’ immaġini (eż. tomografija ta’ koerenza ottika jew anġjografija bi fluorescein).

Jekk il-pazjenti jkunu qed jiġu kkurati skont kors ta’ ikkura-u-tawwal, ladarba tintlaħaq akutezza massima tal-vista u/jew ma jkunx hemm sinjali ta’ attività tal-marda, l-intervalli tal-kura jistgħu jiġu estiżi fi stadji sakemm jerġgħu jidhru sinjali tal-attività tal-marda jew indeboliment tal-vista. L- intervall tal-kura għandu jiġi estiż b’mhux iżjed minn ġimagħtejn kull darba għal AMD mxarrba u jista’ jiġi estiż sa xahar kull darba għal DME. Fil-każ ta’ RVO, l-intervalli tal-kura jistgħu jkunu wkoll estiżi bil-mod il-mod, madanakollu m’hemmx biżżejjed data biex wieħed jikkonkludi dwar kemm għandhom jitwalu l-intervalli. Jekk l-attività tal-marda terġa’ sseħħ, l-intervall tal-kura għandu jitqassar b’mod xieraq.

Il-kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba CNV sekondarja għandha titfassal fuq livell individwali skont il-pazjent u skont l-attività tal-marda. Xi pazjenti jaf ikollhom bżonn injezzjoni waħda matul l- ewwel 12-il xahar; oħrajn jaf ikunu jeħtieġu trattament aktar spiss, inkluż injezzjoni kull xahar. Fil-każ ta’ CNV sekondarja għal mijopija patoloġika (PM), ħafna pazjenti jaf ikollhom bżonn ta’ injezzjoni waħda jew tnejn biss matul l-ewwel sena (ara sezzjoni 5.1).

Lucentis u fotokoagulazzjoni bil-lejżer f’DME jew edima makulari sekondarja għal BRVO

Hemm ftit tal-esperjenza dwar l-għoti ta’ Lucentis flimkien ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer (ara sezzjoni 5.1). Meta jingħataw fl-istess ġurnata, Lucentis għandu jingħata għall-anqas 30 minuta wara l-fotokoagulazzjoni bil-lejżer. Lucentis jista’ jingħata lil pazjenti li diġà ngħataw kura b’fotokoagulazzjoni bil-lejżer.

Terapija fotodinamika b’Lucentis u verteporfin f’CNV sekondarja għal PM

M’hemmx esperjenza dwar l-għoti flimkien ta’ Lucentis u verteporfin.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Lucentis ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Madankollu, m’hemmx li jitqiesu affarijiet speċjali f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn li tinbidel id-doża f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għall-anzjani. Hemm esperjenza limitata f’pazjenti b’DME li għandhom aktar minn 75 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Lucentis fit-tfal u l-adolexxenti ta’ taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Id-dejta disponibbli dwar pazjenti adolexxenti li għandhom bejn 12 u 17-il sena b’indeboliment tal-vista minħabba CNV tinsab deskritta fis-sezzjoni 5.1.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kunjett li jintuża darba għall-użu ġol-vitriju biss.

Minħabba li l-volum li hemm fil-kunjett (0.23 ml) hu akbar mid-doża rrakkomandata (0.05 ml), parti mill-porzjon li hemm fil-kunjett għandha tintrema qabel jingħata.

Lucentis għandu jkun mifli għal frak jew telf tal-kulur qabel jingħata.

Għal informazzjoni dwar il-preparazzjoni ta’ Lucentis, ara sezzjoni 6.6.

Il-proċedura ta’ l-injezzjoni għandha ssir taħt kundizzjonijiet asettiċi, li tinkludi l-ħasil ta’ l-idejn b’disinfettant għall-kirurġija, ingwanti sterili, kesa sterili u spekulum sterili ta’ tebqet il-għajn (jew ekwivalenti) u li jkun hemm disponibbli paraċenteżi sterili (jekk ikun hemm bżonn). L-istorja medika tal-pazjent għal reazzjonijiet ta’ sensitività eċċessiva għandha tiġi evalwata sew qabel ma tibda il- proċedura fil-vitriju (ara sezzjoni 4.4). Anesteżija xierqa flimkien ma’ mikrobiċida topiku bi spektrum wiesa’ biex tiġi diżinfettata l-ġilda ta’ madwar l-għajn, tebqet l-għajn u s-superfiċje tal-għajn għandhom jingħataw qabel l-injezzjoni skont il-prattika lokali.

Il-labra ta’ l-injezzjoni għandha tiddaħħal bejn 3.5-4.0 mm wara l-limbus fil-ħofra tal-vitriju, billi jiġi evitat il-meridjan orizzontali u tinżamm il-mira lejn iċ-ċentru tal-globu. Il-volum ta’ l-injezzjoni ta’ 0.05 ml imbagħad għandu jingħata; sit sklerali differenti għandu jintuża għall-injezzjonijiet ta’ wara.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti li għandhom jew hemm suspett li jista’ jkollhom infezzjonijiet attivi fl-għajn jew madwar l- għajn.

Pazjenti li jkollhom infjammazzjoni fl-għajn attiva u severa.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet marbuta ma’ injezzjoni ġol-vitriju

Injezzjonijiet fil-vitriju, inklużi dawk b’Lucentis, kienu assoċjati ma’ endoftalmite, infjammazzjoni fl- għajn, qlugħ tar-retina regmatoġenuż, tiċrit tar-retina u katarretti trawmatiċi jatroġeniċi (ara sezzjoni 4.8). Teknika ta’ injezzjoni asettika xierqa għandha dejjem tintuża meta jkun qed jingħata Lucentis. Minbarra hekk, il-pazjenti għandhom jinżammu taħt osservazzjoni fil-ġimgħa ta’ wara l-injezzjoni sabiex tkun tista’ tibda kura kmieni jekk ikun hemm infezzjoni. Il-pazjenti għandhom jingħataw instruzzjonijiet sabiex jirrappurtaw kwalunkwe sintomi li jistgħu jindikaw li hemm endoftalmite jew kwalunkwe minn dawn l-effetti imsemmija hawn fuq immedjatament.

Żiediet fil-pressjoni ta’ ġol-għajn

Żiediet temporanji fil-pressjoni ta’ ġo l-għajn (IOP) dehru fi żmien 60 minuta minn meta tkun ingħatat injezzjoni b’Lucentis. Żidiet sostenibbli fl-IOP dehru wkoll (ara sezzjoni 4.8). Kemm il-pressjoni ta’ ġo l-għajn kif ukoll il-perfużjoni tan-nerv ottiku għandhom ikunu monitorjati u maniġġjati kif xieraq.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati bis-sintomi ta’ dawn ir-reazzjonijiet avversi li jista’ jkun hemm u għadhom jingħatawlhom istruzzjonijiet biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom jekk jiżviluppaw sinjali bħal uġigħ fl-għajn jew żieda fl-iskumdità, ħmura fl-għajn li tmur għall-agħar, vista mċajpra jew imnaqqsa, żieda fin-numru ta’ frak fil-vista tagħhom, jew żieda fis-sensittività għad-dawl (ara sezzjoni 4.8).

Kura bilaterali

Dejta limitata dwar l-użu bilaterali ta’ Lucentis (inkluż għoti fl-istess jum) ma tissuġġerixxix riskju akbar ta’ avvenimenti avversi sistemiċi meta mqabbla ma’ kura unilaterali.

Immunoġeniċità

Hemm potenzjal ta’ immunoġenetiċità b’Lucentis. Ġaladarba tista’ tiżdied l-espożizzjoni sistemika f’pazjenti b’DME, ma tistax tkun eskluża żieda fir-riskju li din il-popolazzjoni ta’ pazjenti tiżviluppa sensittività eċċessiva. Il-pazjenti għandhom ukoll jingħataw istruzzjonijiet biex jirrapurtaw jekk l- infjammazzjoni fl-għajn iżżid fis-severità, li jista’ jkun sinjal kliniku li qed jiffurmaw antikorpi fl- għajn.

L-użu flimkien ma’ prodotti oħra għal kontra l-VEGF (fattur ta’ tkabbir tal-endotelju vaskulari)

Lucentis m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħra kontra l-VEGF (sistemiċi jew okulari).

Meta Lucentis m’għandux jingħata

Id-doża għandha titwaqqaf u l-kura m’għandhiex terġa tingħata qabel ma jkun wasal iż-żmien tal-kura hekk kif kien skedat fil-każ li:

jkun hemm tnaqqis fl-akutezza tal-vista bl-aħjar mod li tista’ tkun korretta (BCVA) ta’ ≥30 ittra imqabbel ma’ l-aħħar evalwazzjoni ta’ akutezza tal-vista;

il-pressjoni ta’ ġo l-għajn ≥30 mmHg;

jkun hemm ksur tar-retina;

jkun hemm emorraġġija taħt ir-retina li tinvolvi ic-ċentru tal-foveja, jew, jekk id-daqs ta’ l- emorraġġija jkun ≥50% ta’ l-erja tal-ferita kollha;

tkun saret jew hemm pjanat li ssir operazzjoni fl-għajn fit-28 jum li għaddew jew li ġejjin.

Tiċrita fl-epitelju pigmentat tar-retina

Fatturi ta’ riskju assoċjati mal-iżvilupp ta’ tiċrita fl-epitelju pigmentat tar-retina wara terapija kontra

VEGF għal AMD mxarrba u jista’ jkun ukoll forom oħrajn ta’ CNV, jinkludu qlugħ kbir u/jew qawwi fl-epitelju pigmentat tar-retina. Meta wieħed jibda terapija b’ranibizumab, għandha tintuża l-kawtela f’pazjenti b’dawn il-fatturi ta’ riskju għal tiċritiet fl-epitelju pigmentat tar-retina.

Qlugħ tar-retina regmatoġenuż jew toqob fil-makula

Il-kura għandha titwaqqaf f’dawk l-individwi li jkollhom qlugħ tar-retina regmatoġenuż jew toqob fil- makula ta’ stadju 3 jew 4.

Popolazzjonijiet li hemm dejta limitata fuqhom

Hemm biss esperjenza limitata fejn tidħol il-kura ta’ pazjenti b’DME minħabba dijabete tat-tip I. Lucentis ma ġiex studjat f’pazjenti li kienu ngħataw qabel injezzjonijiet fil-vitriju, f’pazjenti b’infezzjonijiet sistemiċi attivi, b’retinopatija proliferattiva dijabetika, jew f’pazjenti b’kondizzjonijiet konkorrenti fl-għajnejn bħal qlugħ tar-retina jew toqba fil-makula. Lanqas mhemm esperjenza dwar il- kura b’Lucentis f’pazjenti li għandhom id-dijabete b’HbA1c ta’ aktar minn 12% u bi pressjoni għolja mhux ikkontrollata. Dan in-nuqqas ta’ informazzjoni għandu jitqies mit-tabib meta jikkura pazjenti bħal dawn.

M’hemmx biżżejjed dejta sabiex isiru konklużjonijiet dwar l-effett ta’ Lucentis f’pazjenti b’RVO li għandhom telf iskemiku irriversibbli fil-funzjoni tal-vista.

Fost pazjenti b’PM, hemm dejta limitata dwar l-effett ta’ Lucentis f’pazjenti li fl-imgħoddi ngħataw bla suċċess kura ta’ terapija fotodinamika b’verteporfin (vPDT). Barra minn hekk, filwaqt li deher effett konsistenti f’suġġetti b’feriti sottofoveali u juxtafoveali, m’hemmx biżżejjed dejta biex wieħed jiddeċiedi dwar l-effett ta’ Lucentis f'suġġetti b’PM b’leżjonijiet extrafoveali.

Effetti sistemiċi wara użu intravitreali

Kienu rrappurtati episodji avversi sistemiċi li jinkludu emorraġiji mhux okulari u episodji ta’ tromboemboliċi ta’ l-arterji wara injezzjoni intravitreali b’inibituri ta’ VEGF.

Hemm dejta limitata dwar is-sigurtà fil-kura ta’ pazjenti b’DME, b’edima makulari dovuta għal RVO u b’CNV sekondarja għal PM li jkollhom storja medika ta’ puplesija jew attakki iskemiċi temporanji fil-passat. Għandu jkun hemm kawtela meta wieħed jikkura dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.8)

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju formali ta’ interazzjoni.

Għall-użu ta’ terapija fotodinamika b’verteporfin (PDT) flimkien ma’ Lucentis f’AMD mxarrba u f’PM, ara sezzjoni 5.1.

Għall-użu ta’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer flimkien ma’ Lucentis f’DME u BRVO, ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1.

Fi studji kliniċi għall-kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba DME, ir-riżultat rigward l-akutezza tal- vista jew il-ħxuna tas-sottokamp ċentrali tar-retina (CSFT - central retinal subfield thickness) f’pazjenti kkurati b’Lucentis ma kienx affettwat minn kura flimkien ma’ thiazolidinediones.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament.

Tqala

Għal ranibizumab m’hemmx dejta dwar l-użu waqt it-tqala. Studji fuq xadini cynomolgus ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala jew l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu (ara sezzjoni 5.3). L- esponiment sistemiku għal ranibizumab huwa baxx wara li jingħata fl-għajn, iżda minħabba l- mekkaniżmu ta’ kif jaħdem, ranibizumab għandu jitqies bħala possibbilment teratoġeniku u tossiku għall-embriju/fetu. Għaldaqstant ranibizumab m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief meta l-benefiċċju ma jkunx jgħeleb ir-riskju għal fetu. F’każ ta’ nisa li jixtiequ joħorġu tqal u li ngħataw kura b’ranibizumab, huwa rrakkomandat li jistennew għallinqas 3 xhur wara l-aħħar doża ta’ ranibizumab qabel ma jnisslu tarbija.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Lucentis jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. It-treddigħ mhux rakkomandat waqt li jkun qed jintuża Lucentis.

Fertilità

Ma hemm l-ebda dejta disponibbli dwar il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-proċedura tal-kura tista’ tikkawża disturbi tal-mument fil-vista, li jistgħu jeffettwaw il-ħila biex issuq jew tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti li jkollhom dawn is-sinjali m’għandhomx isuqu jew iħaddmu magni sakemm jgħaddu dawn id-disturbi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati wara l-għoti ta’ Lucentis huma marbuta mal-proċedura tal-injezzjoni ġol-vitriju.

L-aktar reazzjonijiet avversi okulari li ġew irrappurtati b’mod frekwenti wara injezzjoni ta’ Lucentis huma: uġigħ fl-għajn, iperimja okulari, żieda fil-pressjoni ta’ ġol-għajn, vitrite, qlugħ tal-vitriju, emorraġija mir-retina, disturb fil-vista, ħjut fil-vitriju, emorraġija mill-konġuntiva, irritazzjoni fl- għajn, sensazzjoni ta’ korpi barranin fl-għajn, żieda fid-dmugħ, blefarite, għajn xotta u ħakk fl-għajn.

L-aktar reazzjonijiet avversi mhux okulari li ġew irrappurtati b’mod frekwenti huma uġigħ ta’ ras, nażofarinġite u artralġja.

Reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati b’mod anqas frekwenti, iżda li kienu aktar serji, jinkludu endoftalmite, telf tad-dawl, qlugħ tar-retina, tiċrita fir-retina u katarretta trawmatika jatroġenika (ara sezzjoni 4.4).

Ir-reazzjonijiet avversi li nħassu wara l-għoti ta’ Lucentis fil-provi kliniċi huma mqassra fit-tabella hawn taħt.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella#

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-klassifika tas-sistema tal-organi u l-frekwenza billi ntużat il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu f’ordni skont is-serjetà tagħhom b’dawk l-aktar serji jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna

Nażofarinġite

Komuni

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina*

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni

Anemija

Disturbi fis-sistema immuni

 

Komuni

Sensittività eċċessiva

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ansjetà

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni ħafna

Vitrite, qlugħ tal-vitriju, emorraġija tar-retina, disturbi tal-vista,

 

uġigħ fl-għajn, ħjut fil-vitriju, emorraġija tal-konġunktiva,

 

irritazzjoni fl-għajn, sensazzjoni ta’ korpi barranin fl-għajn,

 

żieda fid-dmugħ, blefarite, għajn xotta, iperimja fl-għajn, ħakk

 

fl-għajn.

Komuni

Deġenerazzjoni tar-retina, disturbi fir-retina, qlugħ tar-retina,

 

tiċrit tar-retina, qlugħ ta’ l-epitilju pigmentat tar-retina, tiċrit ta’

 

l-epitilju pigmentat tar-retina, akutezza mnaqqsa tal-vista,

 

emorraġija tal-vitriju, disturbi tal-vitriju, uvejite, irite,

 

iridoċiklite, katarretta, katarretta sottokapsulari, il-kapsula

 

posterjuri ssir opaka, keratite punctuate, brix tal-kornea, vampa

 

tal-kavità anterjuri, vista mċajpra, emorraġija fis-sit ta’ l-

 

injezzjoni, emorraġija ta’ l-għajn, konġunktivite, konġunktivite

 

allerġika, taħmiġ ta’l-għajn, fotopsja, fotofobja, skomfort fl-

 

għajn, edima ta’ tebqet l-għajn, uġigħ ta’ tebqet l-għajn, iperimja

 

fil-konġunktiva.

Mhux komuni

Telf tad-dawl, endoftalmite, hypopyon, hyphaema, keratopatija,

 

adeżjoni ta’ l-iris, depożiti fil-korneja, edima tal-korneja, striae

 

fil-korneja, uġigħ fis-sit ta’ l-injezzjoni, irritazzjoni fis-sit ta’ l-

 

injezzjoni, sensazzjoni mhux normali fl-għajn, irritazzjoni ta’

 

tebqet l-għajn.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Sogħla

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni

Tqalligħ

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Reazzjonijiet allerġiċi (raxx, urtikarja, ħakk, eritema)

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna

Artralġja

Investigazzjonijiet

Komuni ħafnaŻieda fil-pressjoni intraokulari

# Reazzjonijiet avversi kienu ddefiniti bħala każijiet avversi (f’tal-anqas 0.5 punteġġi ta’ perċentwal tal-pazjenti) li seħħew b’rata ogħla (mill-anqas 2 punteġġi ta’ perċentwal) f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura b’Lucentis 0.5 mg milli f’dawk li kienu qed jirċievu l-kura ta’ kontroll (kura falza jew verteporfin PDT).

* osservata biss fil-popolazzjoni DME

Reazzjonijiet avversi relatati mal-prodott u l-klassi

Fl-istudji tal-fażi III ta’ AMD mxarrba, il-frekwenza globali ta’ emorraġiji mhux okulari, każ avvers li jista’ jkun li għandu x’jaqsam mal-impediment ta’ VEGF (fattur ta’ tkabbir tal-endotelju vaskulari) sistemiku, żdiedet kemmxejn fil-pazjenti kkurati b’ranibizumab. Madankollu, ma kienx hemm mudell konsistenti fost l-emorraġiji differenti. Hemm riskju teoretiku ta’ każijiet tromboemboliċi ta’ l-arterji, fosthom puplesija u infart mijokardjali, wara l-użu ġol-vitriju ta’ impedituri VEGF. Rata ta’ inċidenza baxxa ta’ każijiet tromboemboliċi ta’ l-arterji kienet osservata fil-provi kliniċi ta’ Lucentis f’pazjenti b’AMD, CNV, DME u RVO u ma kien hemm l-ebda differenzi kbar bejn il-gruppi kkurati b’ranibizumab meta mqabbla ma’ dawk ikkontrollati.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Każijiet ta’ doża eċċessiva mogħtija bi żball kienu rrappurtati minn studji kliniċi f’AMD mxarrba u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ dawn il-każijiet irrappurtati kienu żieda fil-pressjoni ta’ ġo l-għajn, telf ta’ dawl għaddieni, tnaqqis fl-akutezza tal-vista, edima fil- kornea, uġigħ fil-kornea u uġigħ fl-għajn. Jekk tingħata doża eċċessiva, il-pressjoni ta’ ġo l-għajn għandha tinżamm taħt osservazzjoni u tiġi kkurata, jekk jitqies meħtieġ mit-tabib li jkun hemm.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Oftalmoloġiċi, aġenti kontra neo-vaskularizzazzjoni, Kodiċi ATC:

S01LA04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ranizumab huwa framment ta’ antikorp rikombinat għall-bniedem immirat kontra l-fattur A (VEGF-A) ta’ tkabbir endotiljali vaskulari tal-bniedem. Teħel b’affinità kbira ma’ l-iżoformi VEGF-A (e.ż. VEGF110, VEGF121 u VEGF165), u b’hekk ma tħallix VEGF-A jeħel mar-riċetturi tiegħuVEGFR-1 u VEGFR-2. Meta VEGF-A jeħel mar-riċetturi tiegħu, ikun hemm proliferazzjoni taċ-ċelluli endotiljali u neovaskularizzazzjoni kif ukoll tnixxija vaskulari, li kollha kemm huma hu maħsub li jikkontribwixxu għall-avvanz tal-forma neovaskulari tad-deġenerazzjoni makulari relatata ma’ l-età, mijopija patoloġika u CNV jew ma’ indeboliment tal-vista kkawżat jew minn,edima makulari dijabetika jew minn edima makulari sekondarja għal RVO.

Effikaċja klinika u sigurtà

Kura ta’ AMD mxarrba

F’AMD mxarrba, is-sigurtà klinika u l-effikaċja ta’ Lucentis kienu evalwati fi tliet studji kontrollati b’mod falz jew b’mod attiv li damu għaddejjin 24 xahar, double masked, randomized f’pazjenti b’AMD neovaskulari. Total ta’ 1,323 pazjent (879 attivi u 444 kontroll) kienu reklutati f’dawn l- istudji.

Fl-istudju FVF2598g (MARINA), 716-il pazjent bi ġrieħi minimament klassiċi jew okkulti mingħajr komponent klassiku kienu rrandomizzati skont proporzjon ta’ 1:1:1 biex jingħataw injezzjonijiet kull xahar ta’ Lucentis 0.3 mg, Lucentis 0.5 mg jew sham.

Fi studju FVF2587g (ANCHOR), 423 pazjent bi ġrieħi fil-parti l-kbira CNV klassiċi kienu rrandomizzati skont proporzjon ta’ 1:1:1 biex jirċievu Lucentis 0.3 mg kull xahar, Lucentis 0.5 mg kull xahar jew verteporfin PDT (fil-linja bażi u kull 3 xhur minn hemm ‘l quddiem jekk anġjografija bil-fluorescein kienet turi tnixxija vaskulari persistentijew rikurrenti).

Tabella 1 u Figura 1 qed jippreżentaw fil-qosor il-kejl tal-kisbiet ewlenin.

Tabella 1 Kisbiet ma’ Xahar 12 u Xahar 24 fl-istudju FVF2598g (MARINA) u FVF2587g (ANCHOR)

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

Kejl tal-kisba

Xahar

Plaċebo

Lucentis

Verteporfin PDT

Lucentis

 

 

(n=238)

0.5 mg

(n=143)

0.5 mg

 

 

 

(n=240)

 

(n=140)

Telf ta’ <15 ittri fl-

Xahar 12

62%

95%

64%

96%

akutezza tal-vista

Xahar 24

53%

90%

66%

90%

(%)a

 

 

 

 

 

(żamma tal-vista,

 

 

 

 

 

endpoint primarju)

 

 

 

 

 

Żieda ta’ ≥15 ittri

Xahar 12

5%

34%

6%

40%

fl-akutezza tal-vista

Xahar 24

4%

33%

6%

41%

(%)a

 

 

 

 

 

Il-medja tal-bidla

Xahar 12

-10.5

+7.2 (14.4)

-9.5 (16.4)

+11.3 (14.6)

fl-akutezza tal-vista

 

(16.6)

 

 

 

(ittri) (SD)a

Xahar 24

-14.9

+6.6 (16.5)

-9.8 (17.6)

+10.7 (16.5)

 

 

(18.7)

 

 

 

a p<0.01

 

 

 

 

 

Figura 1 Medja tal-bidla fl-akutezza tal-vista mill-linja bażi sa 24 Xahar fl-istudju FVF2598g (MARINA) u fl-istudju FVF2587g (ANCHOR)

Medja tal-bidla fl-akutezza tal-vista ±SE

Studju FVF2598g (MARINA)

+6.6

 

(littri)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14.9

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

+ 21.5

Medja tal-bidla fl-akutezza tal-vista ±SE

Studju FVF2587g (ANCHOR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+10.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(littri)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-9.8

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

+20.5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0.5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0.5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Falz (n=238)

 

Verteporfin PDT (n=143)

Riżultati miż-żewġ provi indikaw li kura b’ranibizumab li titkompla tista’ tkun ukoll ta’ benefiċċju f’pazjenti li tilfu ≥15-il ittra fl-akutezza tal-vista bl-aħjar mod li tista’ tkun korretta (BCVA) fl-ewwel sena ta’ kura.

Kienu osservati benefiċċji sinjifikanti statistikament fil-funzjoni viżwali rrappurtati mill-pazjenti kemm fil-MARINA u anke fl-ANCHOR meta mogħtija trattament b’ranibizumab meta mqabbla mal- grupp ta’ kontroll skont kif imkejjel mill-NEI VFQ-25.

Fi studju FVF3192g (PIER), 184 pazjent bil-forom kollha ta’ AMD neovaskulari kienu rrandomizzati skont proporzjon ta’ 1:1:1 biex jingħataw Lucentis 0.3 mg, Lucentis 0.5 mg, jew injezzjonijiet foloz darba fix-xahar għal tliet dożi wara xulxin, segwit b’doża kull 3 xhur. Mix-Xahar 14 ta’ l-istudju, pazjenti kkurati b’mod falz tħallew jingħataw ranibizumab u mid-19-il Xahar, kura aktar frekwenti saret possibbli. Il-pazjenti li kienu kkurati b’Lucentis f’PIER irċevew medja ta’10 kuri sħaħ.

Wara żieda inizzjali fl-akutezza tal-vista (wara dożaġġi mogħtija darba f’xahar), bħala medja, l- akutezza tal-vista tal-pazjenti marret għall-agħar b’għoti ta’ doża kull tliet xhur, u marret lura għal dak li kienet fil-linja bażi mat-12-il Xahar u dan l-effett kien essenzjalment miżmum fil-biċċa l-kbira tal- pazjenti li ngħataw ranibizumab (82%) fix-Xahar 24. Dejta limitata minn individwi mogħtija kura falza li aktar tard irċevew ranibizumab issuġġeriet li kura li tinbeda kmieni tista’ tkun assoċjata ma’ l- ppriservar aħjar ta’ l-akutezza tal-vista.

Dejta minn żewġ studji (MONT BLANC, BPD952A2308 u DENALI, BPD952A2309) li saru wara li l-prodott ġie approvat ikkonfermat l-effikaċja ta’ Lucentis imma ma wrietx effett addizzjonali b’għoti ta’ verteporfin (Visudyne PDT) flimkien ma’ Lucentis meta tqabblet ma’ terapija b’Lucentis waħdu.

Trattament ta’ indeboliment tal-vista minħabba CNV sekondarja għall-PM

Is-sigurtà u l-effikaċja klinika ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-vista minħabba CNV għall-

PM ġew evalwati skont dejta miksuba tul 12-il xahar waqt studju pivotali kkontrollat, double-masked

F2301 (RADIANCE). F’dan l-istudju 277 pazjent kienu randomizzati fil-proporzjon ta’ 2:2:1 fil- gruppi li ġejjin:

Grupp I (ranibizumab 0.5 mg, reġim tad-doża mfassal skont il-kriterji ta’ “stabbiltà” definiti bħala ebda bidla fil-BCVA mqabbel maż-żewġ evalwazzjonijiet fix-xahar li saru qabel).

Grupp II (ranibizumab 0.5 mg, reġim tad-doża mfassal skont il-kriterji ta’ “attività tal-marda” definiti bħala riżultat tal-indeboliment tal-vista minħabba fluwidu intra- jew sottoretinali jew ħruġ attiv minħabba l-ferita tas-CNV kif evalwata bit-tomografija ta’ koerenza ottika u/jew anġjografija floroxxenti).

Grupp III (vPDT – il-pazjenti tħallew jingħataw trattament b’ranibizumab mit-3 Xahar).

Fi Grupp II, li hu l-pożoloġija rrakkomandata (ara sezzjoni 4.2), 50.9% tal-pazjenti kellhom bżonn injezzjoni waħda jew tnejn, 34.5% kellhom bżonn bejn 3 u 4 injezzjonijiet u 14.7% kellhom bżonn bejn 6 u 12-il injezzjoni tul il-perjodu ta’ studju ta’ 12-il xahar. 62.9% tal-pazjenti fi Grupp II ma kellhomx bżonn injezzjonijiet fit-tieni 6 xhur tal-istudju.

Ir-riżultati ewlenin minn RADIANCE jinsabu mqassra f’Tabella 2 u f’Figura 2.

Tabella 2 Riżultati fit-3 u fit-12-il Xahar (RADIANCE)

 

Grupp I

Grupp II

Grupp III

 

Ranibizumab

Ranibizumab

vPDTb

 

0.5 mg

0.5 mg

 

 

“stabbiltà

“attività tal-

 

 

viżwali”

marda”

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

Xahar 3

 

 

 

Il-medja medjana tal-bidla BCVA mill-

+10.5

+10.6

+2.2

1 Xahar sat-3 Xahar imqabbla mal-linja bażia

 

 

 

(ittri)

 

 

 

Proporzjoni ta’ pazjenti li kisbu:

 

 

 

≥15-il ittra, jew laħqu ≥84 ittra fil-BCVA

38.1%

43.1%

14.5%

Xahar 12

 

 

 

Għadd ta’ injezzjonijiet sat-12-il Xahar:

 

 

 

Medja

4.6

3.5

N/A

Medjan

4.0

2.5

N/A

Il-medja medjana tal-bidla BCVA mill-

+12.8

+12.5

N/A

1 Xahar sat-12-il Xahar imqabbla mal-linja

 

 

 

bażi (ittri)

 

 

 

Proporzjoni ta’ pazjenti li kisbu:

 

 

 

≥15-il ittra, jew laħqu ≥84 ittra fil-BCVA

53.3%

51.7%

N/A

ap<0.00001 imqabbel mal-kontroll vPDT

bKontroll komparattiv sat-3 Xahar. Pazjenti randomizzati għall-vPDT tħallew jirċievu trattament b’ranibizumab sa mit-3 Xahar (fi Grupp III, 38 pazjent irċevew ranibizumab sa mit-3 Xahar)

Figura 2 Il-bidla medja mil-linja bażi tal-BCVA matul iż-żmien sat-12-il Xahar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14.4

 

 

 

+12.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ittri)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13.8

+-SE10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medja fil-

 

 

 

 

+1.4

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab permess

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg Grupp I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg Grupp II

skont l-istabbilizzazzjoni (n=105)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skont l-attività tal-marda (n=116)

Verteporfin PDT Grupp III (n=55)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg/Verteporfin PDT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupp III mit-3 Xahar ‘il quddiem (n=55)

It-titjib fil-vista kien akkumpanjat bi tnaqqis fil-ħxuna tar-retina ċentrali.

Kienu osservati rapporti ta’ benefiċċju minn pazjenti fil-grupp mogħti ranibizumab imqabbel mal- vPDT (valur-p <0.05) skont it-termini ta’ titjib fl-iskor kompost u f’bosta sottoskali (vista ġenerali, attivitajiet mill-viċin, saħħa mentali u dipendenza) tan-NEI VFQ-25.

Trattament ta’ indeboliment tal-vista minħabba CNV (lil hinn minn dik sekondarja għall-PM u AMD imxarrba)

Is-sigurtà u l-effikaċja klinika ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-vista minħabba CNV ġew evalwati skont dejta miksuba tul 12-il xahar waqt studju pivotali kkontrollat bix-sham, double-masked G2301 (MINERVA). F’dan l-istudju 178 pazjent adult kienu randomizzati fil-proporzjon ta’ 2:1 biex jingħataw:

ranibizumab 0.5 mg fil-linja bażi, segwiti b’reġim ta’ trattament individwalizzat skont l-attività tal-marda kif ġie evalwat bl-akutezza tal-vista’ u/ jew parametri anatomiċi (eżempju indeboliment VA, intr- jew sottoretinali, emorraġiji jew tnixxija;

injezzjoni tax-sham fil-linja bażi, segwiti b’reġim ta’ trattament individwalizzat skont l-attività tal-marda.

Fit-2 Xahar, il-pazjenti kollha ngħataw trattament open-label b’ranibizumab skont kif meħtieġ.

Ir-riżultati ewlenin minn MINERVA jinsabu mqassra f’Tabella 3 u f’Figura 3. Titjib fil-vista’ kien osservat u akkumpanjat bi tnaqqis fil-ħxuna tas-sottokamp ċentrali fuq perjodu ta’ 12 -il xahar.

Il-medja ta’ injezzjonijiet li nghataw fi 12 -il xahar kien ta’ 5.8 fil-grupp tar-ranibizumab kontra 5.4 fil-pazjenti fil-grupp sham li kienu eliġibbli biex jirċievu ranibizumab mit-2 xahar il-quddiem. Fil- grupp sham 7 minn 59 pazjent ma rċevew l-ebda trattamanet b’ranibizumab fl-għajn ta’ l-istudju waqt il-perjodu ta’ 12 il xahar.

Tabella 3 Riżultati fit-2 Xahar (MINERVA)

 

Ranibizumab

Sham (n=59)

 

0.5 mg (n=119)

 

Bidla medja fil-BCVA mil-linja bażi sat-2 Xahara

9.5 ittri

-0.4 ittri

Pazjenti li kisbu ≥15-il ittra mil-linja bażi jew li laħqu

31.4%

12.3%

84 ittra fit-2 Xahar

 

 

Pazjenti li ma tilfux >15-il ittra mil-linja bażi fit-

99.2%

94.7%

2 Xahar

 

 

Tnaqqis fis-CSFTb mil-linja bażi fit-2 Xahara

77 µm

-9.8 µm

aTqabbil minn naħa waħda p<0.001 mal-kontroll bix-sham

bCSFT – ħxuna tas-sottokamp tar-retina ċentrali

Figura 3 Il-bidla medja mil-linja bażi tal-BCVA matul iż-żmien sat-12-il Xahar (MINERVA)

Bidla medja fil-BCVA +/- 95% CI (ittri)

11.0

9.4*

9.3

 

-0.3*

Ranibizumab vs Sham

Ranibizumab permess fiż-żewġ gruppi,

 

double-masked,

open label

 

randomizzat

 

 

 

Xahar

 

Trattament

Ranibizumab 0.5 mg (N=119)

Sham (N=59)

* Il-medja osservata tal-BCVA tista’ tvarja mill-Anqas Medja tal-Kwadri tal-BCVA (applikabbli biss fit- 2 Xahar)

Meta ranibizumab jitqabbel kontra l-kontroll b’sham fit-2 Xahar, kien osservat effett konsistenti fit- trattament kemm b’mod ġenerali u anke fost is-sottogruppi fl-aetijoloġija fil-linja bażi.

Tabella 4 L-effett ġenerali b’mod ġenerali u fis-sottogruppi fl-aetijoloġija fil-linja bażi

L-aetijoloġija b’mod ġenerali u skont il-

L-effett tat-trattament

L-għadd ta’ pazjenti

linja bażi

imqabbel ma’ sham [ittri]

[n] (trattament +sham)

B’mod ġenerali

9.9

Strixxi anġijojdi

14.6

Retinokorojdopatija postinfjammatorja

6.5

 

 

 

Korijoretinopatija seroża ċentrali

5.0

Korijoretinopatija idjopatika

11.4

Aetijoloġiji mħalltaa

10.6

a tinkludi aetijoloġiji differenti li jseħħu bi frekwenza baxxa mhux inklużi f’sottogruppi oħrajn

Fl-istudju pivotali G2301 (MINERVA), ħames pazjenti adolexxenti li kellhom bejn 12 u 17-il sena b’indeboliment tal-vista sekondarju għall-CNV ingħataw trattament open-label b’ranibizumab 0.5 mg fil-linja bażi segwiti b’reġim ta’ trattament individwalizzat bħal popolazzjoni adulta. BCVA tjiebet mil-linja bażi sa’ 12-il Xahar fil-ħames pazjenti kollha, fuq medda ta’ 5 sa 38 ittra (medja ta’

16.6 ittri). It-titjib tal-vista kien akkumpanjat bi stabilizzazzjoni jew tnaqqis fil-ħxuna tas-sottokamp

ċentrali tul perjodu ta’ 12-il xahar. L-għadd medju ta’ injezzjonijiet ta’ ranibizumab mogħtija tul l- istudju tal-għajn matul it-12-il xahar kien ta’ 3 (medda ta’ 2 sa 5). B’mod ġenerali, it-trattament b’ranibizumab kien toleranti.

Kura għal indeboliment tal-vista minħabba DME

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Lucentis kienu evalwati fi tliet studji randomizzati u kkontrollati għal mill- inqas 12-il xahar. Total ta’ 868 pazjent (708 attivi u 160 ikkontrollati) ħadu sehem f’dawn l-istudji.

Waqt it-II fażi tal-istudju D2201 (RESOLVE), 151 pazjent kienu kkurati b’ranibizumab (6mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) jew b’mod falz (n=49) permezz ta’ injezzjonijiet ġol-vitriju kull xahar. Il- medja tal-bidla medja f’BCVA minn Xahar 1 sa Xahar 12 meta mqabbel mal-linja bażi kienet ta’ +7.8 (±7.72) ittri fil-pazjenti miġbura kkurati b’ranibizumab (n=102) meta mqabbel ma’ -0.1 (±9.77) ittri għal pazjenti fuq kura falza; u l-bidla medja fil-BCVA f’Xahar 12 mil-linja bażi kienet ta’ 10.3 (±9.1) ittri mqabbel ma’ 1.4 (±14.2) ittri, b’mod rispettiv (p<0.0001 għad-differenza fil-kura).

Fl-istudju ta’ fażi III D2301 (RESTORE), 345 pazjent kienu rrandomizzati skont proporzjon ta’ 1:1:1 biex jirċievu ranibizumab 0.5 mg bħala monoterapija u fotokoagulazzjoni bil-lejżer sham, ranibizumab

0.5 mg flimkien ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer jew injezzjoni sham u fotokoagulazzjoni bil-lejżer Mitejn u erbgħin pazjent, li qabel kienu temmew l-istudju ta’ 12-il xahar RESTORE, kienu rreġistrati fl-istudju ta’ estensjoni open-label, b’aktar minn ċentru wieħed ta’ 24 xahar (Estensjoni RESTORE). Il-pazjenti kienu kkurati b’ranibizumab 0.5 mg pro re nata (PRN) fl-istess għajn bħala l-istudju ewlieni (D2301 RESTORE).

Il-kejl tar-riżultat ewlieni huwa miġbur fil-qosor f’Tabella 5 (RESTORE u Estensjoni) u Figura 4 (RESTORE).

Figura 4 Bidla medja fl-akutezza tal-vista mil-linja bażi maż-żmien, fl-istudju D2301 (RESTORE)

Bidla medja fl-akutezza tal-vista mil-LB +/- SE (littri)

-2

-4

+ 6.8/+ 6.4

+ 6.2/+ 5.4*

+ 0.9

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

Grupp ta‘ kura

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=115)

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg + Lejżer (n=118)

Lejżer (n=110)

LB=linja bażi; SE=żball standard fil-medja

* Id-differenza fil-minimi kwadri tfisser, p<0.0001/0.0004 ibbażata fuq test ta’ Cochran-Mantel- Haenszel stratifikat fuq iż-żewġ naħat

L-effett wara 12-il xahar kien konsistenti fil-biċċa l-kbira tas-sottogruppi. Madankollu, individwi b’BCVA fil-linja bażi >73 ittra u edima makulari bi ħxuna ċentrali tar-retina <300 µm ma deherx li bbenefikaw minn kura b’ranibizumab meta mqabbel ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer.

Tabella 5 Riżultati f’Xahar 12 fl-istudju D2301 (RESTORE) u f’Xahar 36 fl-istudju D2301-E1 (Estensjoni RESTORE)

Kejl tar-riżultat f’Xahar 12 meta mqabbel

Ranibizumab

Ranibizumab

Lejżer

mal-linja bażi fl-istudju D2301

0.5 mg

0.5 mg + Lejżer

 

(RESTORE)

n=115

n=118

n=110

 

 

 

 

Medja tal-bidla medja f’BCVA minn

6.1 (6.4)a

5.9 (7.9)a

0.8 (8.6)

Xahar 1 sa Xahar 12a ( SD)

 

 

 

Bidla medja f’BCVA f’Xahar 12 ( SD)

6.8 (8.3)a

6.4 (11.8)a

0.9 (11.4)

Kisba ta’ ≥15 letters jew BCVA ta’

22.6

22.9

8.2

≥84 ittra f’Xahar 12 (%)

 

 

 

Għadd medju ta’ injezzjonijiet (Xhur 0-11)

7.0

6.8

7.3 (sham)

 

 

 

 

Kejl tar-riżultat f’Xahar 36 imqabbel ma’

Ranibizumab

Ranibizumab

Lejżer

D2301 (RESTORE) fil-linja bażi fl-istudju

minn qabel

0.5 mg + lejżer

minn qabel

D2301-E1 (Estensjoni RESTORE)

0.5 mg

minn qabel

 

 

n=83

n=83

n=74

Bidla medja f’BCVA f’Xahar 24 (SD)

7.9 (9.0)

6.7 (7.9)

5.4 (9.0)

 

 

 

 

 

Bidla medja f’BCVA f’Xahar 36 (SD)

8.0 (10.1)

6.7 (9.6)

6.0 (9.4)

 

 

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il ittra jew BCVA ta’

27.7

30.1

21.6

≥84 ittra f’Xahar 36 (%)

 

 

 

Għadd medju ta’ injezzjonijiet (Xhur 12-

6.8

6.0

6.5

35)*

 

 

 

ap<0.0001 għall-paragun tal-gruppi ta’ ranibizumab kontra l-grupp tal-lejżer.

 

n f’D2301-E1 (Estensjoni RESTORE) huwa n-numru ta’ pazjenti b’valur kemm fil-linja bażi ta’

D2301 (RESTORE) (Xahar 0) kif ukoll fil-vista ta’ Xahar 36.

* Il-proporzjon ta’ pazjenti li ma kellhom bżonn ebda kura b’ranibizumab matul il-fażi ta’ estensjoni kien ta’ 19%, 25% u 20% fil-gruppi ta’ qabel ranibizumab, qabel ranibizumab + lejżer u qabel il- lejżer, rispettivament.

Kienu osservati benefiċċji sinjinfikanti statistikament irrappurtati mill-pazjenti f’bosta mill- funzjonijiet relatati mal-viżta meta mogħtija kura b’ranibizumab (bil-lejżer jew mingħajru) imqabbla mal-grupp ta’ kontroll kif imkejjel bin-NEI VFQ-25. Għal sottoskali oħrajn ta’ dan il-kwestjonarju ma kienu stabbiliti ebda differenzi fit-trattament.

Il-profil tas-sigurtà fit-tul ta’ ranibizumab osservat fl-istudju ta’ estensjoni ta’ 24 xahar huwa konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta’ Lucentis.

Fl-istudju ta’ fażi IIIb D2304 (RETAIN), 372 pazjent kienu rrandomizzati skont il-proporzjon 1:1:1 biex jirċievu:

ranibizumab 0.5 mg flimkien ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer fuq kors ta’ ikkura u estendi

(TE - treat-and-extend),

monoterapija ta’ ranibizumab 0.5 mg fuq kors ta’ TE,

monoterapija ta’ ranibizumab 0.5 mg fuq kors PRN.

Fil-gruppi kollha, ranibizumab ingħata kull xahar sakemm BCVA kienet stabbli għal mill-inqas tliet valutazzjonijiet konsekuttivi ta’ kull xahar. Fuq TE, ranibizumab ingħata bħala trattament f’intervalli ta’ 2-3 xhur. Fil-gruppi kollha, kura ta’ kull xahar inbdiet mill-ġdid wara tnaqqis f’BCVA minħabba progressjoni ta’ DME u tkompliet sakemm reġgħet intlaħqet BCVA stabbli.

In-numru ta’ visti ta’ kura ipprogrammati wara l-ewwel 3 injezzjonijiet, kienu 13 u 20 għall-korsijiet TE u PRN, rispettivament. Biż-żewġ korsijiet TE, aktar minn 70% tal-pazjenti kienu kapaċi jżommu l- BCVA tagħhom bi frekwenza medja ta’ visti ta’ ≥ xahrejn.

Il-kejl tar-riżultat ewlieni huwa miġbur fil-qosor f’Tabella 6.

Tabella 6 Riżultati fl-istudju D2304 (RETAIN)

Kejl tar-riżultat

Ranibizumab

Ranibizumab

Ranibizumab

imqabbel mal-linja

0.5 mg + lejżer TE

0.5 mg TE waħdu

0.5 mg PRN

bażi

n=117

n=125

n=117

Medja tal-bidla medja

 

 

 

f’BCVA minn Xahar 1

5.9 (5.5) a

6.1 (5.7) a

6.2 (6.0)

sa Xahar 12 (SD)

 

 

 

Medja tal-bidla medja

 

 

 

f’BCVA minn Xahar 1

6.8 (6.0)

6.6 (7.1)

7.0 (6.4)

sa Xahar 12 (SD)

 

 

 

Bidla medja f’BCVA

8.3 (8.1)

6.5 (10.9)

8.1 (8.5)

f’Xahar 24 (SD)

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il ittra

 

 

 

jew BCVA ta’ ≥84 ittra

25.6

28.0

30.8

f’Xahar 24 (%)

 

 

 

Għadd medju ta’

 

 

 

injezzjonijiet (xhur 0-

12.4

12.8

10.7

23)

 

 

 

ap<0.0001 għall-valutazzjoni ta’ nuqqas ta’ inferjorità għal PRN

Fi studji dwar DME, it-titjib f’BCVA kien akkumpanjat minn tnaqqis maż-żmien f’CSFT medja fil- gruppi kollha ta’ kura.

Kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal RVO

Is-sigurtà u l-effikaċja klinika ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal RVO ġew ivvalutati fi studji kkontrollati, double-masked, randomizzati BRAVO u CRUISE li ingaġġaw pazjenti b’BRVO (n=397) u b’CRVO (n=392), rispettivament. Fiż- żewġ studji, il-pazjenti ngħataw jew 0.3 mg jew 0.5 mg ranibizumab jew injezzjonijiet ta’ sham. Wara

6 xhur, pazjenti fil-fergħa kkontrollata b’sham ingħataw 0.5 mg ranibizumab.

Il-kejl tar-riżultati ewlenin minn BRAVO u CRUISE qed jidhru fil-qosor f’Tabella 7 u f’Figura 5 u 6.

Tabella 7 Riżultati f’Xahar 6 u 12 (BRAVO u CRUISE)

 

BRAVO

CRUISE

 

Sham/Lucentis

Lucentis

Sham/Lucentis

Lucentis

 

0.5 mg

0.5 mg

0.5 mg

0.5 mg

 

(n=132)

(n=131)

(n=130)

(n=130)

Bidja medja fl-akutezza tal-

7.3 (13.0)

18.3 (13.2)

0.8 (16.2)

14.9 (13.2)

vista f’Xahar 6a (ittri) SD

 

 

 

 

(endpoint primarju)

 

 

 

 

Bidla medja f'BCVA

12.1 (14.4)

18.3 (14.6)

7.3 (15.9)

13.9 (14.2)

f'Xahar 12 (ittri) SD

 

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il ittra fl-

28.8

61.1

16.9

47.7

akutezza tal-vista f’Xahar 6a

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il ittra fl-

43.9

60.3

33.1

50.8

akutezza tal-vista f’Xahar 12

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Proporzjon (%) mogħtija

61.4

34.4

NA

NA

salvataġġ bil-lejżer matul 12-

 

 

 

 

il xahar

 

 

 

 

ap<0.0001 għaż-żewġ studji

 

 

 

 

Figura 5 Bidla medja minn BCVA tal-linja bażi maż-żmien sa Xahar 6 u Xahar 12 (BRAVO)

 

 

 

 

 

 

 

+ 18.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18.3

(ittri)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fil-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ikkontrollati b’sham

 

fergħa kkontrollata b’sham

 

 

 

 

 

li għaddiet ranibizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

 

Grupp ta’ kura

 

 

 

Sham/Ranibizumab 0.5 mg (n=132)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg (n=131)

 

LB=linja bażi; SE=żball standard fil-medja

Figura 6 Bidla medja minn BCVA tal-linja bażi maż-żmien sa Xahar 6 u Xahar 12 (CRUISE)

 

 

ikkontrollati b’sham

 

 

fergħa kkontrollata b’sham

 

 

 

 

 

li għaddiet ranibizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ittri)

 

 

 

 

 

+ 14.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 13.9

BL +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fil-VA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7.3

medja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla

 

 

 

 

 

+ 0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

 

Grupp ta’ kura

 

 

 

Sham/Ranibizumab 0.5 mg (n=130)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg (n=130)

 

LB=linja bażi; SE=żball standard fil-medja

Fiż-żewġ studji, it-titjib fil-vista kien akkompanjat minn tnaqqis kontinwu u sinifikanti fl-edima makulari kif imkejla mill-ħxuna retinali ċentrali.

F’pazjenti b’CRVO (CRUISE u l-istudju ta’ estensjoni HORIZON): Pazjenti ttrattati b’sham matul l- ewwel 6 xhur li wara ngħataw ranibizumab ma kisbux kisbiet komparabbli fil-VA sa Xahar 24

(~6 ittri) meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati b’ranibizumab sa mill-bidu tal-istudju (~12-il ittra).

Kienu osservati benefiċċji sinjifikanti statistikament irrappurtati mill-pazjenti f’sottoskali relatati mal- attività fil-qrib u fil-bogħod meta mogħtija trattament b’ranibizumab meta mqabbla mal-grupp ta’ kontroll skont kif imkejjel bin-NEI VFQ-25.

Is-sigurtà u l-effikaċja klinika fit-tul (24 xahar) ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal RVO kienu evalwati fl-istudji BRIGHTER (BRVO) u CRYSTAL (CRVO). Fiż-żewġ studji, is-suġġetti ngħataw 0.5 mg ranibizumab PRN bir-reġim tad- dożaġġ isegwi l-kriterji ta’ stabbilizzazzjoni individwalizzata. BRIGHTER kien studju kkontrollat bl- attiv randomizzat mifrux fuq 3 gruppi li qabbel 0.5 mg ranibizumab mogħtija bħala monoterapija jew flimkien ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer waħidha. Wara 6 xhur, is- suġġetti fil-grupp mogħti l-lejżer setgħu jingħataw 0.5 mg ranibizumab. CRYSTAL kien studju fost grupp wieħed mogħti 0.5 mg ranibizumab bħala monoterapija.

Evalwazzjoni tar-riżultati ewlenin minn BRIGHTER u CRYSTAL qed tidher f’Tabella 8.

Tabella 8

Ir-Riżultati fis-6 u fl-24 Xahar (BRIGHTER u CRYSTAL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

 

 

Lucentis 0.5 mg

 

Lucentis 0.5 mg +

Lejżer*

Lucentis 0.5 mg

 

 

 

 

N=180

 

Lejżer

N=90

N=356

 

 

 

 

 

 

N=178

 

 

Bidla medja fil-

 

 

 

 

 

 

 

BCVA fis-

 

 

+14.8

 

+14.8

+6.0

+12.0

6a

Xahar (ittri)

 

 

(10.7)

 

(11.13)

(14.27)

(13.95)

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

Bidla medja fil-

 

 

 

 

 

 

 

BCVA fl-

 

 

+15.5

 

+17.3

+11.6

+12.1

24b Xahar (ittri)

 

(13.91)

 

(12.61)

(16.09)

(18.60)

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il

 

 

 

 

 

 

 

ittra fil-BCVA fl-

 

52.8

 

59.6

43.3

49.2

24 Xahar (%)

 

 

 

 

 

 

 

L-għadd medju ta’

 

11.4

 

 

 

 

injezzjonijiet (SD)

 

 

11.3 (6.02)

NA

13.1 (6.39)

 

(5.81)

 

(Xhur 0-23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0.0001 għaż-żewġ tqabbiliet waqt BRIGHTER fis-6 Xahar: Lucentis 0.5 mg vs Lejżer u

 

 

Lucentis 0.5 mg + Lejżer vs Lejżer.

 

 

 

b

p<0.0001 għall-ebda ipoteżi waqt CRYSTAL li l-bidla medja fl-24 Xahar mil-linja bażi hi żero.

 

*

Imniedi fis-6 Xahar bi trattament ta’ 0.5 mg ranibizumab permissibbli (24 pazjent kienu ttrattati

 

b’lejżer biss).

 

 

 

 

 

Waqt BRIGHTER, ranibizumab 0.5 mg b’terapija miżjuda bil-lejżer uriet nuqqas ta’ inferjorità kontra monoterapija b’ranibizumab mil-linja bażi fl-24 Xahar (95% CI -2.8, 1.4).

Fiż-żewġ studji, kien hemm tnaqqis qawwi statistikament u mgħaġġel mil-linja bażi fil-ħxuna tas- sottokamp ċentrali tar-retina kif osservat fl-1 Xahar. Dan l-effett inżamm sal-24 Xahar.

L-effett tat-trattament b’ranibizumab kien l-istess irrispettivament mill-preżenza ta’ iskemja retinali. Waqt BRIGHTER, il-pazjenti li kellhom iskemja (N=46) jew nuqqas tagħha (N=133) u kienu ttrattati b’monoterapija b’ranibizumab kellhom bidla medja mil-linja bażi ta’ +15.0 u +11.5 ittri, rispettivament, fl-24 Xahar. Waqt CRYSTAL, il-pazjenti b’iskemija (N=53) jew mingħajrha (N=300) u ttrattati b’monoterapija b’ranibizumab kellhom bidla fil-medja mil-linja bażi ta’ +15.0 u ta’

+11.5 ittri rispettivament.

L-effett f’termini ta’ titjib fil-vista kien osservat fil-pazjenti kollha ttrattati b’0.5 mg ranibizumab monoterapija irrispettivament minn kemm kien ilu fuqhom il-mard tagħhom fiż-żewġ studji

BRIGHTER u CRYSTAL. Fil-pazjenti b’marda li kienet ilha fuqhom <3 xhur kellhom żieda fl- akutezza tal-vista ta’ 13.3 u 10.0 ittri fl-1 Xahar; u 17.7 u 13.2 ittri fl-24 Xahar fi BRIGHTER u CRYSTAL, rispettivament. Il-kisba fl-akutezza tal-vista korrispondenti f’pazjenti b’marda ta’ ≥12-il xahar kienet ta’ 8.6 u 8.4 ittri fl-istudji rispettivi. It-tnedija tat-trattament fil-perjodu ta’ dijanjożi għandu jitqies.

Il-profil ta’ sigurtà fit-tul ta’ ranibizumab osservat fl-istudji li damu 24 xahar hu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ Lucentis.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ranabizumab għadhom ma ġewx stabbiliti f’pazjenti pedjatriċi.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Lucentis f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’AMD neovaskulari, fl-indeboliment tal-vista minħabba DME, indeboliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal RVO u indeboliment tal-vista sekonarja għal PM (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara l-għotja ta’ Lucentis fil-vitriju darba f’xahar lill-pazjenti b’AMD neovaskulari, il- konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ ranibizumab kienu ġeneralment baxxi, b’livelli massimi (Cmax) ġeneralment taħt il-konċentrazzjoni ta’ ranibizumab meħtieġa sabiex tiġi impedita l-attività bioloġika ta’ VEGF b’50% (11-27 ng/ml kif stmat minn assay in vitro ta’ proliferazzjoni ċellulari). Cmax kien proporzjonali mad-doża fil-medda tad-doża minn 0.05 sa 1.0 mg/għajn. Konċentrazzjonijiet fis-serum f’numru limitat ta’ pazjenti b’DME jindikaw li ma jistax jiġi eskluż esponiment sistemiku kemxejn ogħla meta mqabbla ma’ dawk osservati f’pazjenti b’AMD neovaskulari. Il-konċentrazzjonijiet ta’ ranibizumab fis-serum f’pazjenti b’RVO kienu simili jew kemmxejn ogħla meta mqabbla ma’ dawk osservati f’pazjenti b’AMD neovaskulari.

Minn analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni u l-għejbien ta’ ranibizumab mis-serum għal pazjenti b’AMD neovaskulari kkurati bid-doża ta’ 0.5 mg, il-medja tal-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ ranibizumab fil-vitriju hija madwar 9 ijiem. Wara l-għotja fil-vitriju ta’ Lucentis 0.5 mg/għajn darba f’xahar, is-Cmax ta’ ranibizumab, li jinkiseb madwar jum 1 wara d-doża, huwa mbassar li jkun ġeneralment fil-medda ta’ bejn 0.79 u 0.49 ng/m, u Cmin huwa mbassar li jvarja ġeneralment bejn 0.07 u 0.49 ng/ml. Il-konċentrazzjonijiet ta’ ranibizumab fis-serum huma mbassra li jkunu madwar 90,000-darba aktar baxxi mill-konċentrazzjonijiet ta’ ranibizumab fil-vitriju.

Pazjenti b’indeboliment renali: Ma sarux studji formali sabiex jiġu eżaminati l-farmakokinetiċi ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment renali. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’AMD neovaskulari, 68% (136 minn 200) tal-pazjenti kellhom indeboliment renali (46.5% ħafif

[50-80 ml/min], 20% moderat [30-50 ml/min] u 1.5% sever [<30 ml/min]). F’pazjenti b’RVO, 48.2%

(253 minn 525) kellhom indeboliment renali (36.4% ħafif, 9.5% moderat u 2.3% sever). It-tneħħija sistemika kienet ħarira aktar baxxa, iżda din ma kienetx klinikament sinifikanti.

Indeboliment tal-fwied: Ma sarux studji formali sabiex jiġu eżaminati il-farmakokinetiċi ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għotja bilaterali ġol-vitriju ta’ ranibizumab lix-xadini cynomolgus b’dożi bejn 0.25 mg/għajn u 2.0 mg/għajn darba kull 2 ġimgħat għal mhux aktar minn 26 ġimgħa kkawżat effetti fl-għajnejn li kienu jiddependu mid-doża.

Ġol-għajn, kien hemm żiediet fil-vampa tal-kavità anterjuri u ċ-ċelluli li kienu jiddependu mid-doża, u laħqu l-quċċata jumejn wara ngħatat l-injezzjoni. Is-severità tar-rispons infjammatorju ġeneralment naqset ma’ l-injezzjonijiet li ngħataw wara jew waqt l-irkupru. Fis-segment posterjuri, kien hemm infiltrazzjoni ta’ ċelluli fil-vitriju u ħjut, li wkoll kellhom tendenza li jkunu jiddependu mid-doża u li ġeneralment baqgħu sa’ tmiem il-perijodu tal-kura. Fl-istudju ta’ 26-ġimgħa, is-severità ta’ l- infjammazzjoni fil-vitriju żdiedet man-numru ta’ injezzjonijiet. Madankollu, kien hemm evidenza li dawn kienu riversibbli wara l-irkupru. In-natura u l-ħin meta ħarġet l-infjammazzjoni fis-segment posterjuri tindika rispons ta’ antikorp medjat bis-sistema immuni, li jista’ jkun kilinikament irrilevanti. Il-formazzjoni ta’ katarretti dehret f’xi annimali wara perijodi relattivament twal ta’ infjammazzjoni qawwija, li tindika li bidliet fil-lenti kienu sekondarji għall-infjammazzjoni severa. Żieda mumentanja

fil-pressjoni ta’ ġol-għajn wara li ngħatat id-doża seħħet wara injezzjonijiet ġol-vitriju, irrispettivament mid-doża.

Bidliet mikroskopiċi okulari kienu relatati ma’ infjammazzjoni u ma kienux jindikaw proċessi diġenerattivi. Bidliet infjammatorji granulomatużi dehru fid-disk ottiku ta’ xi għajnejn ta’ pazjenti. Dawn il-bidliet fis-segment posterjuri naqsu, u f’xi każijiet għaddew, waqt il-perijodu ta’ rkupru.

Wara l-għotja ġol-vitriju ma kienx hemm sinjali ta’ tossiċità sistemika. Antikorpi fis-serum u fil-vitriju għal ranibizumab instabu f’subset ta’ annimali trattati.

M’hemmx dejta dwar kanċeroġeniċità jew mutaġeniċità.

F’xadini tqal, kura b’ranibizumab ġol-vitriju li twassal għall-ogħla esponimenti sistemiċi ta’ 0.9-7 drabi aktar mill-agħar każ ta’ esponiment kliniku ma siltitx tossiċità fl-iżvilupp jew

teratoġeniċità, u ma kellha l-ebda effett fuq il-piż jew l-istruttura tal-plaċenta, għalkemm, fuq bażi tal- effett farmakoloġiku tiegħu ranibizumab għandu jitqies li jista’ jkun teratoġeniku u tossiku għall- embriju/fetu.

In-nuqqas ta’ effetti medjati minn ranibizumab fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu jista’ b’mod raġonevoli jkollu x’jaqsam l-aktar mal-fatt li l-parti Fab ma tistax tgħaddi minn ġol-plaċenta. Madankollu, kien deskritt każ b’livelli għoljin ħafna ta’ ranibizumab fis-serum tal-omm u l–preżenza ta’ ranibizumab fis-serum tal-fetu, li jissuġġerixxi li l-antikorp kontra ranibizumab serva bħala (parti li fiha Fc) proteina ġarriera għal ranibizumab, biex b’hekk inaqqas it-tneħħija tiegħu mis-serum tal-omm u jgħin it-trasferiment tiegħu għal ġol-plaċenta. Minħabba li investigazzjonijiet dwar l-iżvilupp tal- embriju/fetu saru f’annimali tqal b’saħħithom u l-mard (bħad-dijabete) jista’ jibdel il-permeabilità tal- plaċenta għal parti Fab, l-istudju għandu jiġi interpretat b’kawtela.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

α,α-trehalose dihydrate

Histidine hydrochloride, monohydrate Histidine

Polysorbate 20

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Qabel l-użu, il-kunjett mhux miftuħ jista’ jinżamm f’temperatura ambjentali (25°C) sa 24 siegħa.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kit bil-kunjett + l-injezzjoni

Kunjett wieħed (ħġieġ tip I) b’tapp (lasktu chlorobutyl) li fih 0.23 ml ta’ soluzzjoni sterili, labra 1 spuntata b’filtru (18G x 1½″, 1.2 mm x 40 mm, 5 µm), labra 1 għall-injezzjoni (30G x ½″,

0.3 mm x 13 mm) u siringa 1 (polyproylene) (1 ml).

Pakkett b’kunjett waħdu

Kunjett wieħed (ħġieġ tip I) b’tapp (lasktu chlorobutyl) li fih 0.23 ml ta’ soluzzjoni sterili.

Pakkett b’kunjett +labra b’filtru

Kunjett wieħed (ħġieġ tip I) b’tapp (lasktu chlorobutyl) li fih 0.23 ml ta’ soluzzjoni sterili u labra 1 spuntata b’filtru (18G x 1½″, 1.2 mm x 40 mm, 5 µm).

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kit bil-kunjett + l-injezzjoni

Il-kunjett, il-labra ta’ l-injezzjoni, il-labra b’filtru u s-siringa qegħdin għal użu ta’ darba biss. L-użu tagħhom mill-ġdid jista’ jwassal għal infezzjoni jew mard/korriment ieħor. Il-komponenti kollha huma sterili. Kwalunkwe komponent li l-pakkett tiegħu juri sinjali ta’ ħsara jew tbagħbis m’għandux jintuża. L-isterilità ma tistax tiġi garantita ħlief jekk is-siġill tal-pakkett tal-komponent jibqa’ intatt.

Pakkett b’kunjett waħdu

Il-kunjett għandu jintuża darba biss. Wara l-injezzjoni kull parti tal-prodott li ma ntużatx għandha tintrema. Kull kunjett li juri sinjali ta’ ħsara jew tbagħbis m’għandux jintuża. Ma tistax tingħata garanzija tal-isterilità jekk is-siġill tal-pakkett ma baqax intatt.

Biex wieħed iħejji ruħu u anke għall-injezzjoni fil-vitriju hemm bżonn tat-tagħmir mediku li ġej u li jista’ jintuża darba biss:

-labra b’filtru ta’ 5 µm (18G)

-siringa sterili ta’ 1 ml (li tinkludi l-marka ta’ 0.05 ml)

-labra għall-injezzjoni (30G x ½″).

Dan it-tagħmir mediku mhuwiex inkluż f’dan il-pakkett.

Pakkett b’kunjett + labra b’filtru

Il-kunjett u l-labra b’filtru għandhom jintużaw darba biss. Jekk terġa’ tużahom jista’ jwassal għal infezzjoni jew għal mard ieħor jew biex tweġġa’. Il-komponenti kollha huma sterili. Kull komponent li l-ippakkjar tiegħu juri sinjali ta’ ħsara jew tbagħbis m’għandux jintuża. Ma tistax tingħata garanzija tal-isterilità jekk is-siġill tal-pakkett ma baqax intatt.

Biex wieħed iħejji ruħu u anke għall-injezzjoni fil-vitriju hemm bżonn tat-tagħmir mediku li ġej u li jista’ jintuża darba biss:

-labra b’filtru ta’ 5 µm (18G x 1½″, 1.2 mm x 40 mm, ipprovduta)

-siringa sterili ta’ 1 ml (li tinkludi l-marka ta’ 0.05 ml, mhux inkluża f’dan il-pakkett)

-labra għall-injezzjoni (30G x ½″, mhux inkluża f’dan il-pakkett)

Biex tħejji Lucentis ħalli jingħata fil-vitriju, jekk jogħġbok imxi mal-istruzzjonijiet li ġejjin:

1.Qabel jinġibed, il-parti ta’ barra tat-tapp tal-lasktu tal-kunjett għandu jiġi diżinfettat.

2.Waħħal labra b’filtru ta’ 5 µm (18G x 1½″, 1.2 mm x 40 mm) fuq siringa ta’ ml 1. Imbotta l- ponta tal-labra b’filtru li ma taqtax fiċ-ċentru tat-tapp tal-kunjett sakemm il-labra tmiss it-tarf tal-qiegħ tal-kunjett.

3.Iġbed il-likwidu kollu mill-kunjett, fil-waqt li żżomm il-kunjett f’pożizzjoni dritta, mejjel ftit sabiex ikun eħfef biex tiġbdu kollu.

4.Aċċerta ruħek li l-bastun tal-planġer ikun lura biżżejjed meta tkun qed tbattal il-kunjett sabiex tkun tista’ tbattal għall-kollox il-labra b’filtru.

5.Ħalli l-labra b’filtru li ma taqtax fil-kunjett u aqla’ s-siringa mill-labra b’filtru li ma taqtax. Il- labra b’filtru ghandha timtrema wara li jkunu nġibdu l-kontenuti tal-kunjett u m’għandhomx jintużaw għall-injezzjoni fil-vitriju.

6.B’mod asettiku u sod, arma labra ta’ l-injezzjoni (30G x ½″, 0.3 mm x 13 mm) fuq is-siringa.

7.B’attenzjoni neħħi l-għatu mil-labra ta’ l-injezzjoni mingħajr ma taqla l-labra minn mas-siringa. Nota: Aqbad il-parti tan-nofs tal-labra ta’ l-injezzjoni waqt li tkun qed tneħħi l-għatu.

8.B’attenzjoni neħħi l-arja flimkien mas-soluzzjoni żejda u rregola d-doża sal-marka 0.05 ml fuq is-siringa. Is-siringa lesta għall-injezzjoni.

Nota: Timsaħx il-labra ta’ l-injezzjoni. Timbuttax il-planġer lura.

Wara l-injezzjoni, terġax iddaħħal il-labra fit-tokka jew taqlagħha mis-siringa tagħha. Armi s-siringa użata flimkien mal-labra f’kontenitur għar-rimi ta’ oġġetti li jaqtgħu jew skont kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/374/001

EU/1/06/374/002

EU/1/06/374/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 Jannar 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 14 Diċembru 2011

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Lucentis 10 mg/ml soluzzjoni għall-injezzjoni siringa mimlija għal-lest

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Millilitru wieħed fih 10 mg ranibizumab*. Kull siringa mimlija għal-lest fiha 0.165 ml, ekwivalenti għal 1.65 mg ranibizumab. Il-volum li jista’ jinġibed ta’ siringa mimlija għal-lest waħda huwa ta’

0.1 ml. Dan jipprovdi ammont li jista’ jintuża sabiex tkun tista’ tingħata doża waħda ta’ 0.05 ml li fiha 0.5 mg ranibizumab.

*Ranibizumab huwa framment ta’ antikorp monoklonali mgħamul għal bniedem f’’ċelluli ta’ Escherichia coli bit-teknoloġija ta’ DNA rikombinat.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni

Soluzzjoni fl-ilma ċara, li l-kulur tagħha jvarja bejn bla kulur għal isfar ċar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Lucentis hu indikat għall-użu fl-adulti fil-:

Kura ta’ deġenerazzjoni makulari neovaskulari (mxarrba) relatata ma’ l-età (AMD)

Kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba neovaskularizzazzjoni korojdali (CNV)

Kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba edima makulari dijabetika (DME)

Kura ta’ indebiliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal okklużjoni tal-vina retinali (tal-fergħa RVO jew RVO ċentrali)

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Lucentis għandu jintuża minn oftalmologu kwalifikat li għandu esperjenza b’injezzjonijiet fil-vitriju.

Pożoloġija

Id-doża ta’ Lucentis rrakkomandata hija ta’ 0.5 mg mogħtija bħala injezzjoni singola ġol-vitriju. Dan jaqbel ma’ volum ta’ 0.05 ml ta’ injezzjoni. L-intervall bejn żewġ dożi injettati ġewwa l-istess għajn għandu jkun mill-inqas erba’ ġimgħat.

Il-kura tinbeda b’injezzjoni waħda kull xahar sakemm tinkiseb l-akutezza massima tal-vista u/jew ma jkunx hemm sinjali ta’ attività tal-marda jiġifieri l-ebda bidla fl-akutezza tal-vista u f’sinjali u sintomi oħra tal-marda taħt kura kontinwa. F’pazjenti li għandhom AMD mxarrba, DME u RVO, għall-bidu, ikunu meħtieġa tliet, jew aktar, injezzjonijiet fix-xahar wara xulxin.

Minn hemm ’il quddiem, intervalli ta’ monitoraġġ u ta’ kura għandhom jiġu determinati mit-tabib u għandhom ikunu bbażati fuq l-attività tal-marda, kif evalwata mill-akutezza tal-vista u/jew parametri anatomiċi.

Jekk, fl-opinjoni tat-tabib, parametri viżivi u anatomiċi juru li l-pazjent mhuwiex jibbenefika mill-kura kontinwa mogħtija, Lucentis għandu jitwaqqaf.

Monitoraġġ għall-attività tal-marda jista’ jinkludi eżami kliniku, ittestjar funzjonali jew tekniki ta’ immaġini (eż. tomografija ta’ koerenza ottika jew anġjografija bi fluorescein).

Jekk il-pazjenti jkunu qed jiġu kkurati skont kors ta’ ikkura-u-tawwal, ladarba tintlaħaq akutezza massima tal-vista u/jew ma jkunx hemm sinjali ta’ attività tal-marda, l-intervalli tal-kura jistgħu jiġu estiżi fi stadji sakemm jerġgħu jidhru sinjali tal-attività tal-marda jew indeboliment tal-vista. L- intervall tal-kura għandu jiġi estiż b’mhux iżjed minn ġimagħtejn kull darba għal AMD mxarrba u jista’ jiġi estiż sa xahar kull darba għal DME. Fil-każ ta’ RVO, l-intervalli tal-kura jistgħu jkunu wkoll estiżi bil-mod il-mod, madanakollu m’hemmx biżżejjed data biex wieħed jikkonkludi dwar kemm għandhom jitwalu l-intervalli. Jekk l-attività tal-marda terġa’ sseħħ, l-intervall tal-kura għandu jitqassar b’mod xieraq.

Il-kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba CNV sekondarja għandha titfassal fuq livell individwali skont il-pazjent u skont l-attività tal-marda. Xi pazjenti jaf ikollhom bżonn injezzjoni waħda matul l- ewwel 12-il xahar; oħrajn jaf ikunu jeħtieġu trattament aktar spiss, inkluż injezzjoni kull xahar. Fil-każ ta’ CNV sekondarja għal mijopija patoloġika (PM), ħafna pazjenti jaf ikollhom bżonn ta’ injezzjoni waħda jew tnejn biss matul l-ewwel sena (ara sezzjoni 5.1).

Lucentis u fotokoagulazzjoni bil-lejżer f’DME jew edima makulari sekondarja għal BRVO

Hemm ftit tal-esperjenza dwar l-għoti ta’ Lucentis flimkien ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer (ara sezzjoni 5.1). Meta jingħataw fl-istess ġurnata, Lucentis għandu jingħata għall-anqas 30 minuta wara l-fotokoagulazzjoni bil-lejżer. Lucentis jista’ jingħata lil pazjenti li diġà ngħataw kura b’fotokoagulazzjoni bil-lejżer.

Terapija fotodinamika b’Lucentis u verteporfin f’CNV sekondarja għal PM

M’hemmx esperjenza dwar l-għoti flimkien ta’ Lucentis u verteporfin.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Lucentis ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Madankollu, m’hemmx li jitqiesu affarijiet speċjali f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment renali

M’hemmx bżonn li tinbidel id-doża f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 5.2).

Anzjani

M’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża għall-anzjani. Hemm esperjenza limitata f’pazjenti b’DME li għandhom aktar minn 75 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Lucentis fit-tfal u l-adolexxenti ta’ taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Id-dejta disponibbli dwar pazjenti adolexxenti li għandhom bejn 12 u 17-il sena b’indeboliment tal-vista minħabba CNV tinsab deskritta fis-sezzjoni 5.1.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Siring mimlija għal-lest li tintuża darba għall-użu ġol-vitriju biss. Is-siringa mimlija għal-lest fiha aktar mid-doża rrakkomandata ta’ 0.5 mg. L-ammont sħiħ li jista’ jinġibed mis-siringa mimlija għal- lest (0.1 ml) m’għandux jintuża kollu. L-ammont li jibqa’ għandu jitneħħa qabel ma tittieħed l- injezzjoni. Jekk tinjetta l-ammont sħiħ li hemm fis-siringa mimlija għal-lest jista’ jwassal għal doża eċċessiva. Sabiex tneħħi l-bżieżaq tal-arja flimkien mal-ammont żejjed tal-prodott mediċinali, imbotta bil-mod il-planġer sakemm it-tarf taħt it-tumbata tal-istoper tal-lastku jiġi bi dritt il-linja s-sewda bid- doża mmarata fuq is-siringa (ekwivalenti għal 0.05 ml, jiġifieri, 0.5 mg ranibizumab).

Lucentis għandu jkun mifli għal frak jew telf tal-kulur qabel jingħata.

Il-proċedura ta’ l-injezzjoni għandha ssir taħt kundizzjonijiet asettiċi, li tinkludi l-ħasil ta’ l-idejn b’disinfettant għall-kirurġija, ingwanti sterili, kesa sterili u spekulum sterili ta’ tebqet il-għajn (jew ekwivalenti) u li jkun hemm disponibbli paraċenteżi sterili (jekk ikun hemm bżonn). L-istorja medika tal-pazjent għal reazzjonijiet ta’ sensitività eċċessiva għandha tiġi evalwata sew qabel ma tibda il- proċedura fil-vitriju (ara sezzjoni 4.4). Anesteżija xierqa flimkien ma’ mikrobiċida topiku bi spektrum wiesa’ biex tiġi diżinfettata l-ġilda ta’ madwar l-għajn, tebqet l-għajn u s-superfiċje tal-għajn għandhom jingħataw qabel l-injezzjoni skont il-prattika lokali.

Għal informazzjoni dwar il-preparazzjoni ta’ Lucentis, ara sezzjoni 6.6.

Il-labra ta’ l-injezzjoni għandha tiddaħħal bejn 3.5-4.0 mm wara l-limbus fil-ħofra tal-vitriju, billi jiġi evitat il-meridjan orizzontali u tinżamm il-mira lejn iċ-ċentru tal-globu. Il-volum ta’ l-injezzjoni ta’ 0.05 ml imbagħad għandu jingħata; sit sklerali differenti għandu jintuża għall-injezzjonijiet ta’ wara. Kull siringa mimlija għal-lest għandha tintuża biss biex tittratta għajn waħda.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti li għandhom jew hemm suspett li jista’ jkollhom infezzjonijiet attivi fl-għajn jew madwar l- għajn.

Pazjenti li jkollhom infjammazzjoni fl-għajn attiva u severa.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Reazzjonijiet marbuta ma’ injezzjoni ġol-vitriju

Injezzjonijiet fil-vitriju, inklużi dawk b’Lucentis, kienu assoċjati ma’ endoftalmite, infjammazzjoni fl- għajn, qlugħ tar-retina regmatoġenuż, tiċrit tar-retina u katarretti trawmatiċi jatroġeniċi (ara sezzjoni 4.8). Teknika ta’ injezzjoni asettika xierqa għandha dejjem tintuża meta jkun qed jingħata Lucentis. Minbarra hekk, il-pazjenti għandhom jinżammu taħt osservazzjoni fil-ġimgħa ta’ wara l-injezzjoni sabiex tkun tista’ tibda kura kmieni jekk ikun hemm infezzjoni. Il-pazjenti għandhom jingħataw instruzzjonijiet sabiex jirrappurtaw kwalunkwe sintomi li jistgħu jindikaw li hemm endoftalmite jew kwalunkwe minn dawn l-effetti imsemmija hawn fuq immedjatament.

Żiediet fil-pressjoni ta’ ġol-għajn

Żiediet temporanji fil-pressjoni ta’ ġo l-għajn (IOP) dehru fi żmien 60 minuta minn meta tkun ingħatat injezzjoni b’Lucentis. Żidiet sostenibbli fl-IOP dehru wkoll (ara sezzjoni 4.8). Kemm il-pressjoni ta’ ġo l-għajn kif ukoll il-perfużjoni tan-nerv ottiku għandhom ikunu monitorjati u maniġġjati kif xieraq.

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati bis-sintomi ta’ dawn ir-reazzjonijiet avversi li jista’ jkun hemm u għadhom jingħatawlhom istruzzjonijiet biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom jekk jiżviluppaw sinjali bħal uġigħ fl-għajn jew żieda fl-iskumdità, ħmura fl-għajn li tmur għall-agħar, vista mċajpra jew imnaqqsa, żieda fin-numru ta’ frak fil-vista tagħhom, jew żieda fis-sensittività għad-dawl (ara sezzjoni 4.8).

Kura bilaterali

Dejta limitata dwar l-użu bilaterali ta’ Lucentis (inkluż għoti fl-istess jum) ma tissuġġerixxix riskju akbar ta’ avvenimenti avversi sistemiċi meta mqabbla ma’ kura unilaterali.

Immunoġeniċità

Hemm potenzjal ta’ immunoġenetiċità b’Lucentis. Ġaladarba tista’ tiżdied l-espożizzjoni sistemika f’pazjenti b’DME, ma tistax tkun eskluża żieda fir-riskju li din il-popolazzjoni ta’ pazjenti tiżviluppa sensittività eċċessiva. Il-pazjenti għandhom ukoll jingħataw istruzzjonijiet biex jirrapurtaw jekk l- infjammazzjoni fl-għajn iżżid fis-severità, li jista’ jkun sinjal kliniku li qed jiffurmaw antikorpi fl- għajn.

L-użu flimkien ma’ prodotti oħra għal kontra l-VEGF (fattur ta’ tkabbir tal-endotelju vaskulari)

Lucentis m’għandux jingħata fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali oħra kontra l-VEGF (sistemiċi jew okulari).

Meta Lucentis m’għandux jingħata

Id-doża għandha titwaqqaf u l-kura m’għandhiex terġa tingħata qabel ma jkun wasal iż-żmien tal-kura hekk kif kien skedat fil-każ li:

jkun hemm tnaqqis fl-akutezza tal-vista bl-aħjar mod li tista’ tkun korretta (BCVA) ta’ ≥30 ittra imqabbel ma’ l-aħħar evalwazzjoni ta’ akutezza tal-vista;

il-pressjoni ta’ ġo l-għajn ≥30 mmHg;

jkun hemm ksur tar-retina;

jkun hemm emorraġġija taħt ir-retina li tinvolvi ic-ċentru tal-foveja, jew, jekk id-daqs ta’ l- emorraġġija jkun ≥50% ta’ l-erja tal-ferita kollha;

tkun saret jew hemm pjanat li ssir operazzjoni fl-għajn fit-28 jum li għaddew jew li ġejjin.

Tiċrita fl-epitelju pigmentat tar-retina

Fatturi ta’ riskju assoċjati mal-iżvilupp ta’ tiċrita fl-epitelju pigmentat tar-retina wara terapija kontra

VEGF għal AMD mxarrba u jista’ jkun ukoll forom oħrajn ta’ CNV, jinkludu qlugħ kbir u/jew qawwi fl-epitelju pigmentat tar-retina. Meta wieħed jibda terapija b’ranibizumab, għandha tintuża l-kawtela f’pazjenti b’dawn il-fatturi ta’ riskju għal tiċritiet fl-epitelju pigmentat tar-retina.

Qlugħ tar-retina regmatoġenuż jew toqob fil-makula

Il-kura għandha titwaqqaf f’dawk l-individwi li jkollhom qlugħ tar-retina regmatoġenuż jew toqob fil- makula ta’ stadju 3 jew 4.

Popolazzjonijiet li hemm dejta limitata fuqhom

Hemm biss esperjenza limitata fejn tidħol il-kura ta’ pazjenti b’DME minħabba dijabete tat-tip I. Lucentis ma ġiex studjat f’pazjenti li kienu ngħataw qabel injezzjonijiet fil-vitriju, f’pazjenti b’infezzjonijiet sistemiċi attivi, b’retinopatija proliferattiva dijabetika, jew f’pazjenti b’kondizzjonijiet konkorrenti fl-għajnejn bħal qlugħ tar-retina jew toqba fil-makula. Lanqas mhemm esperjenza dwar il- kura b’Lucentis f’pazjenti li għandhom id-dijabete b’HbA1c ta’ aktar minn 12% u bi pressjoni għolja mhux ikkontrollata. Dan in-nuqqas ta’ informazzjoni għandu jitqies mit-tabib meta jikkura pazjenti bħal dawn.

M’hemmx biżżejjed dejta sabiex isiru konklużjonijiet dwar l-effett ta’ Lucentis f’pazjenti b’RVO li għandhom telf iskemiku irriversibbli fil-funzjoni tal-vista.

Fost pazjenti b’PM, hemm dejta limitata dwar l-effett ta’ Lucentis f’pazjenti li fl-imgħoddi ngħataw bla suċċess kura ta’ terapija fotodinamika b’verteporfin (vPDT). Barra minn hekk, filwaqt li deher effett konsistenti f’suġġetti b’feriti sottofoveali u juxtafoveali, m’hemmx biżżejjed dejta biex wieħed jiddeċiedi dwar l-effett ta’ Lucentis f'suġġetti b’PM b’leżjonijiet extrafoveali.

Effetti sistemiċi wara użu intravitreali

Kienu rrappurtati episodji avversi sistemiċi li jinkludu emorraġiji mhux okulari u episodji ta’ tromboemboliċi ta’ l-arterji wara injezzjoni intravitreali b’inibituri ta’ VEGF.

Hemm dejta limitata dwar is-sigurtà fil-kura ta’ pazjenti b’DME, b’edima makulari dovuta għal RVO u b’CNV sekondarja għal PM li jkollhom storja medika ta’ puplesija jew attakki iskemiċi temporanji fil-passat. Għandu jkun hemm kawtela meta wieħed jikkura dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.8)

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju formali ta’ interazzjoni.

Għall-użu ta’ terapija fotodinamika b’verteporfin (PDT) flimkien ma’ Lucentis f’AMD mxarrba u f’PM, ara sezzjoni 5.1.

Għall-użu ta’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer flimkien ma’ Lucentis f’DME u BRVO, ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1.

Fi studji kliniċi għall-kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba DME, ir-riżultat rigward l-akutezza tal- vista jew il-ħxuna tas-sottokamp ċentrali tar-retina (CSFT - central retinal subfield thickness) f’pazjenti kkurati b’Lucentis ma kienx affettwat minn kura flimkien ma’ thiazolidinediones.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/kontraċezzjoni fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament.

Tqala

Għal ranibizumab m’hemmx dejta dwar l-użu waqt it-tqala. Studji fuq xadini cynomolgus ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala jew l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu (ara sezzjoni 5.3). L- esponiment sistemiku għal ranibizumab huwa baxx wara li jingħata fl-għajn, iżda minħabba l- mekkaniżmu ta’ kif jaħdem, ranibizumab għandu jitqies bħala possibbilment teratoġeniku u tossiku għall-embriju/fetu. Għaldaqstant ranibizumab m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief meta l-benefiċċju ma jkunx jgħeleb ir-riskju għal fetu. F’każ ta’ nisa li jixtiequ joħorġu tqal u li ngħataw kura b’ranibizumab, huwa rrakkomandat li jistennew għallinqas 3 xhur wara l-aħħar doża ta’ ranibizumab qabel ma jnisslu tarbija.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Lucentis jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. It-treddigħ mhux rakkomandat waqt li jkun qed jintuża Lucentis.

Fertilità

Ma hemm l-ebda dejta disponibbli dwar il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-proċedura tal-kura tista’ tikkawża disturbi tal-mument fil-vista, li jistgħu jeffettwaw il-ħila biex issuq jew tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti li jkollhom dawn is-sinjali m’għandhomx isuqu jew iħaddmu magni sakemm jgħaddu dawn id-disturbi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati wara l-għoti ta’ Lucentis huma marbuta mal-proċedura tal-injezzjoni ġol-vitriju.

L-aktar reazzjonijiet avversi okulari li ġew irrappurtati b’mod frekwenti wara injezzjoni ta’ Lucentis huma: uġigħ fl-għajn, iperimja okulari, żieda fil-pressjoni ta’ ġol-għajn, vitrite, qlugħ tal-vitriju, emorraġija mir-retina, disturb fil-vista, ħjut fil-vitriju, emorraġija mill-konġuntiva, irritazzjoni fl- għajn, sensazzjoni ta’ korpi barranin fl-għajn, żieda fid-dmugħ, blefarite, għajn xotta u ħakk fl-għajn.

L-aktar reazzjonijiet avversi mhux okulari li ġew irrappurtati b’mod frekwenti huma uġigħ ta’ ras, nażofarinġite u artralġja.

Reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati b’mod anqas frekwenti, iżda li kienu aktar serji, jinkludu endoftalmite, telf tad-dawl, qlugħ tar-retina, tiċrita fir-retina u katarretta trawmatika jatroġenika (ara sezzjoni 4.4).

Ir-reazzjonijiet avversi li nħassu wara l-għoti ta’ Lucentis fil-provi kliniċi huma mqassra fit-tabella hawn taħt.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella#

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-klassifika tas-sistema tal-organi u l-frekwenza billi ntużat il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi għandhom jitniżżlu f’ordni skont is-serjetà tagħhom b’dawk l-aktar serji jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Komuni ħafna

Nażofarinġite

Komuni

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina*

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni

Anemija

Disturbi fis-sistema immuni

 

Komuni

Sensittività eċċessiva

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni

Ansjetà

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

Disturbi fl-għajnejn

 

Komuni ħafna

Vitrite, qlugħ tal-vitriju, emorraġija tar-retina, disturbi tal-vista,

 

uġigħ fl-għajn, ħjut fil-vitriju, emorraġija tal-konġunktiva,

 

irritazzjoni fl-għajn, sensazzjoni ta’ korpi barranin fl-għajn,

 

żieda fid-dmugħ, blefarite, għajn xotta, iperimja fl-għajn, ħakk

 

fl-għajn.

Komuni

Deġenerazzjoni tar-retina, disturbi fir-retina, qlugħ tar-retina,

 

tiċrit tar-retina, qlugħ ta’ l-epitilju pigmentat tar-retina, tiċrit ta’

 

l-epitilju pigmentat tar-retina, akutezza mnaqqsa tal-vista,

 

emorraġija tal-vitriju, disturbi tal-vitriju, uvejite, irite,

 

iridoċiklite, katarretta, katarretta sottokapsulari, il-kapsula

 

posterjuri ssir opaka, keratite punctuate, brix tal-kornea, vampa

 

tal-kavità anterjuri, vista mċajpra, emorraġija fis-sit ta’ l-

 

injezzjoni, emorraġija ta’ l-għajn, konġunktivite, konġunktivite

 

allerġika, taħmiġ ta’l-għajn, fotopsja, fotofobja, skomfort fl-

 

għajn, edima ta’ tebqet l-għajn, uġigħ ta’ tebqet l-għajn, iperimja

 

fil-konġunktiva.

Mhux komuni

Telf tad-dawl, endoftalmite, hypopyon, hyphaema, keratopatija,

 

adeżjoni ta’ l-iris, depożiti fil-korneja, edima tal-korneja, striae

 

fil-korneja, uġigħ fis-sit ta’ l-injezzjoni, irritazzjoni fis-sit ta’ l-

 

injezzjoni, sensazzjoni mhux normali fl-għajn, irritazzjoni ta’

 

tebqet l-għajn.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Sogħla

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni

Tqalligħ

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni

Reazzjonijiet allerġiċi (raxx, urtikarja, ħakk, eritema)

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni ħafna

Artralġja

Investigazzjonijiet

Komuni ħafnaŻieda fil-pressjoni intraokulari

# Reazzjonijiet avversi kienu ddefiniti bħala każijiet avversi (f’tal-anqas 0.5 punteġġi ta’ perċentwal tal-pazjenti) li seħħew b’rata ogħla (mill-anqas 2 punteġġi ta’ perċentwal) f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura b’Lucentis 0.5 mg milli f’dawk li kienu qed jirċievu l-kura ta’ kontroll (kura falza jew verteporfin PDT).

* osservata biss fil-popolazzjoni DME

Reazzjonijiet avversi relatati mal-prodott u l-klassi

Fl-istudji tal-fażi III ta’ AMD mxarrba, il-frekwenza globali ta’ emorraġiji mhux okulari, każ avvers li jista’ jkun li għandu x’jaqsam mal-impediment ta’ VEGF (fattur ta’ tkabbir tal-endotelju vaskulari) sistemiku, żdiedet kemmxejn fil-pazjenti kkurati b’ranibizumab. Madankollu, ma kienx hemm mudell konsistenti fost l-emorraġiji differenti. Hemm riskju teoretiku ta’ każijiet tromboemboliċi ta’ l-arterji, fosthom puplesija u infart mijokardjali, wara l-użu ġol-vitriju ta’ impedituri VEGF. Rata ta’ inċidenza baxxa ta’ każijiet tromboemboliċi ta’ l-arterji kienet osservata fil-provi kliniċi ta’ Lucentis f’pazjenti b’AMD, CNV, DME u RVO u ma kien hemm l-ebda differenzi kbar bejn il-gruppi kkurati b’ranibizumab meta mqabbla ma’ dawk ikkontrollati.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Każijiet ta’ doża eċċessiva mogħtija bi żball kienu rrappurtati minn studji kliniċi f’AMD mxarrba u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ dawn il-każijiet irrappurtati kienu żieda fil-pressjoni ta’ ġo l-għajn, telf ta’ dawl għaddieni, tnaqqis fl-akutezza tal-vista, edima fil- kornea, uġigħ fil-kornea u uġigħ fl-għajn. Jekk tingħata doża eċċessiva, il-pressjoni ta’ ġo l-għajn għandha tinżamm taħt osservazzjoni u tiġi kkurata, jekk jitqies meħtieġ mit-tabib li jkun hemm.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Oftalmoloġiċi, aġenti kontra neo-vaskularizzazzjoni, Kodiċi ATC:

S01LA04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ranizumab huwa framment ta’ antikorp rikombinat għall-bniedem immirat kontra l-fattur A (VEGF-A) ta’ tkabbir endotiljali vaskulari tal-bniedem. Teħel b’affinità kbira ma’ l-iżoformi VEGF-A (e.ż. VEGF110, VEGF121 u VEGF165), u b’hekk ma tħallix VEGF-A jeħel mar-riċetturi tiegħuVEGFR-1 u VEGFR-2. Meta VEGF-A jeħel mar-riċetturi tiegħu, ikun hemm proliferazzjoni taċ-ċelluli endotiljali u neovaskularizzazzjoni kif ukoll tnixxija vaskulari, li kollha kemm huma hu maħsub li jikkontribwixxu għall-avvanz tal-forma neovaskulari tad-deġenerazzjoni makulari relatata ma’ l-età, mijopija patoloġika u CNV jew ma’ indeboliment tal-vista kkawżat jew minn,edima makulari dijabetika jew minn edima makulari sekondarja għal RVO.

Effikaċja klinika u sigurtà

Kura ta’ AMD mxarrba

F’AMD mxarrba, is-sigurtà klinika u l-effikaċja ta’ Lucentis kienu evalwati fi tliet studji kontrollati b’mod falz jew b’mod attiv li damu għaddejjin 24 xahar, double masked, randomized f’pazjenti b’AMD neovaskulari. Total ta’ 1,323 pazjent (879 attivi u 444 kontroll) kienu reklutati f’dawn l- istudji.

Fl-istudju FVF2598g (MARINA), 716-il pazjent bi ġrieħi minimament klassiċi jew okkulti mingħajr komponent klassiku kienu rrandomizzati skont proporzjon ta’ 1:1:1 biex jingħataw injezzjonijiet kull xahar ta’ Lucentis 0.3 mg, Lucentis 0.5 mg jew sham.

Fi studju FVF2587g (ANCHOR), 423 pazjent bi ġrieħi fil-parti l-kbira CNV klassiċi kienu rrandomizzati skont proporzjon ta’ 1:1:1 biex jirċievu Lucentis 0.3 mg kull xahar, Lucentis 0.5 mg kull xahar jew verteporfin PDT (fil-linja bażi u kull 3 xhur minn hemm ‘l quddiem jekk anġjografija bil-fluorescein kienet turi tnixxija vaskulari persistentijew rikurrenti).

Tabella 1 u Figura 1 qed jippreżentaw fil-qosor il-kejl tal-kisbiet ewlenin.

Tabella 1 Kisbiet ma’ Xahar 12 u Xahar 24 fl-istudju FVF2598g (MARINA) u FVF2587g (ANCHOR)

 

 

FVF2598g (MARINA)

FVF2587g (ANCHOR)

Kejl tal-kisba

Xahar

Plaċebo

Lucentis

Verteporfin PDT

Lucentis

 

 

(n=238)

0.5 mg

(n=143)

0.5 mg

 

 

 

(n=240)

 

(n=140)

Telf ta’ <15 ittri fl-

Xahar 12

62%

95%

64%

96%

akutezza tal-vista

Xahar 24

53%

90%

66%

90%

(%)a

 

 

 

 

 

(żamma tal-vista,

 

 

 

 

 

endpoint primarju)

 

 

 

 

 

Żieda ta’ ≥15 ittri

Xahar 12

5%

34%

6%

40%

fl-akutezza tal-vista

Xahar 24

4%

33%

6%

41%

(%)a

 

 

 

 

 

Il-medja tal-bidla

Xahar 12

-10.5

+7.2 (14.4)

-9.5 (16.4)

+11.3 (14.6)

fl-akutezza tal-vista

 

(16.6)

 

 

 

(ittri) (SD)a

Xahar 24

-14.9

+6.6 (16.5)

-9.8 (17.6)

+10.7 (16.5)

 

 

(18.7)

 

 

 

a p<0.01

 

 

 

 

 

Figura 1 Medja tal-bidla fl-akutezza tal-vista mill-linja bażi sa 24 Xahar fl-istudju FVF2598g (MARINA) u fl-istudju FVF2587g (ANCHOR)

Medja tal-bidla fl-akutezza tal-vista ±SE

Studju FVF2598g (MARINA)

+6.6

 

(littri)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14.9

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

+ 21.5

Medja tal-bidla fl-akutezza tal-vista ±SE

Studju FVF2587g (ANCHOR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+10.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(littri)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-9.8

-15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

+20.5

MARINA

ANCHOR

 

LUCENTIS 0.5 mg (n=240)

 

LUCENTIS 0.5 mg (n=140)

 

 

 

 

 

Falz (n=238)

 

Verteporfin PDT (n=143)

Riżultati miż-żewġ provi indikaw li kura b’ranibizumab li titkompla tista’ tkun ukoll ta’ benefiċċju f’pazjenti li tilfu ≥15-il ittra fl-akutezza tal-vista bl-aħjar mod li tista’ tkun korretta (BCVA) fl-ewwel sena ta’ kura.

Kienu osservati benefiċċji sinjifikanti statistikament fil-funzjoni viżwali rrappurtati mill-pazjenti kemm fil-MARINA u anke fl-ANCHOR meta mogħtija trattament b’ranibizumab meta mqabbla mal- grupp ta’ kontroll skont kif imkejjel mill-NEI VFQ-25.

Fi studju FVF3192g (PIER), 184 pazjent bil-forom kollha ta’ AMD neovaskulari kienu rrandomizzati skont proporzjon ta’ 1:1:1 biex jingħataw Lucentis 0.3 mg, Lucentis 0.5 mg, jew injezzjonijiet foloz darba fix-xahar għal tliet dożi wara xulxin, segwit b’doża kull 3 xhur. Mix-Xahar 14 ta’ l-istudju, pazjenti kkurati b’mod falz tħallew jingħataw ranibizumab u mid-19-il Xahar, kura aktar frekwenti saret possibbli. Il-pazjenti li kienu kkurati b’Lucentis f’PIER irċevew medja ta’10 kuri sħaħ.

Wara żieda inizzjali fl-akutezza tal-vista (wara dożaġġi mogħtija darba f’xahar), bħala medja, l- akutezza tal-vista tal-pazjenti marret għall-agħar b’għoti ta’ doża kull tliet xhur, u marret lura għal dak li kienet fil-linja bażi mat-12-il Xahar u dan l-effett kien essenzjalment miżmum fil-biċċa l-kbira tal- pazjenti li ngħataw ranibizumab (82%) fix-Xahar 24. Dejta limitata minn individwi mogħtija kura falza li aktar tard irċevew ranibizumab issuġġeriet li kura li tinbeda kmieni tista’ tkun assoċjata ma’ l- ppriservar aħjar ta’ l-akutezza tal-vista.

Dejta minn żewġ studji (MONT BLANC, BPD952A2308 u DENALI, BPD952A2309) li saru wara li l-prodott ġie approvat ikkonfermat l-effikaċja ta’ Lucentis imma ma wrietx effett addizzjonali b’għoti ta’ verteporfin (Visudyne PDT) flimkien ma’ Lucentis meta tqabblet ma’ terapija b’Lucentis waħdu.

Trattament ta’ indeboliment tal-vista minħabba CNV sekondarja għall-PM

Is-sigurtà u l-effikaċja klinika ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-vista minħabba CNV għall-

PM ġew evalwati skont dejta miksuba tul 12-il xahar waqt studju pivotali kkontrollat, double-masked

F2301 (RADIANCE). F’dan l-istudju 277 pazjent kienu randomizzati fil-proporzjon ta’ 2:2:1 fil- gruppi li ġejjin:

Grupp I (ranibizumab 0.5 mg, reġim tad-doża mfassal skont il-kriterji ta’ “stabbiltà” definiti bħala ebda bidla fil-BCVA mqabbel maż-żewġ evalwazzjonijiet fix-xahar li saru qabel).

Grupp II (ranibizumab 0.5 mg, reġim tad-doża mfassal skont il-kriterji ta’ “attività tal-marda” definiti bħala riżultat tal-indeboliment tal-vista minħabba fluwidu intra- jew sottoretinali jew

ħruġ attiv minħabba l-ferita tas-CNV kif evalwata bit-tomografija ta’ koerenza ottika u/jew anġjografija floroxxenti).

Grupp III (vPDT – il-pazjenti tħallew jingħataw trattament b’ranibizumab mit-3 Xahar).

Fi Grupp II, li hu l-pożoloġija rrakkomandata (ara sezzjoni 4.2), 50.9% tal-pazjenti kellhom bżonn injezzjoni waħda jew tnejn, 34.5% kellhom bżonn bejn 3 u 4 injezzjonijiet u 14.7% kellhom bżonn bejn 6 u 12-il injezzjoni tul il-perjodu ta’ studju ta’ 12-il xahar. 62.9% tal-pazjenti fi Grupp II ma kellhomx bżonn injezzjonijiet fit-tieni 6 xhur tal-istudju.

Ir-riżultati ewlenin minn RADIANCE jinsabu mqassra f’Tabella 2 u f’Figura 2.

Tabella 2 Riżultati fit-3 u fit-12-il Xahar (RADIANCE)

 

Grupp I

Grupp II

Grupp III

 

Ranibizumab

Ranibizumab

vPDTb

 

0.5 mg

0.5 mg

 

 

“stabbiltà

“attività tal-

 

 

viżwali”

marda”

 

 

(n=105)

(n=116)

(n=55)

Xahar 3

 

 

 

Il-medja medjana tal-bidla BCVA mill-

+10.5

+10.6

+2.2

1 Xahar sat-3 Xahar imqabbla mal-linja bażia

 

 

 

(ittri)

 

 

 

Proporzjoni ta’ pazjenti li kisbu:

 

 

 

≥15-il ittra, jew laħqu ≥84 ittra fil-BCVA

38.1%

43.1%

14.5%

Xahar 12

 

 

 

Għadd ta’ injezzjonijiet sat-12-il Xahar:

 

 

 

Medja

4.6

3.5

N/A

Medjan

4.0

2.5

N/A

Il-medja medjana tal-bidla BCVA mill-

+12.8

+12.5

N/A

1 Xahar sat-12-il Xahar imqabbla mal-linja

 

 

 

bażi (ittri)

 

 

 

Proporzjoni ta’ pazjenti li kisbu:

 

 

 

≥15-il ittra, jew laħqu ≥84 ittra fil-BCVA

53.3%

51.7%

N/A

ap<0.00001 imqabbel mal-kontroll vPDT

bKontroll komparattiv sat-3 Xahar. Pazjenti randomizzati għall-vPDT tħallew jirċievu trattament b’ranibizumab sa mit-3 Xahar (fi Grupp III, 38 pazjent irċevew ranibizumab sa mit-3 Xahar)

Figura 2 Il-bidla medja mil-linja bażi tal-BCVA matul iż-żmien sat-12-il Xahar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+14.4

 

 

 

+12.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ittri)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13.8

+-SE10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medja fil-

 

 

 

 

+1.4

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab permess

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg Grupp I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg Grupp II

skont l-istabbilizzazzjoni (n=105)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skont l-attività tal-marda (n=116)

Verteporfin PDT Grupp III (n=55)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg/Verteporfin PDT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grupp III mit-3 Xahar ‘il quddiem (n=55)

It-titjib fil-vista kien akkumpanjat bi tnaqqis fil-ħxuna tar-retina ċentrali.

Kienu osservati rapporti ta’ benefiċċju minn pazjenti fil-grupp mogħti ranibizumab imqabbel mal- vPDT (valur-p <0.05) skont it-termini ta’ titjib fl-iskor kompost u f’bosta sottoskali (vista ġenerali, attivitajiet mill-viċin, saħħa mentali u dipendenza) tan-NEI VFQ-25.

Trattament ta’ indeboliment tal-vista minħabba CNV (lil hinn minn dik sekondarja għall-PM u AMD imxarrba)

Is-sigurtà u l-effikaċja klinika ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-vista minħabba CNV ġew evalwati skont dejta miksuba tul 12-il xahar waqt studju pivotali kkontrollat bix-sham, double-masked G2301 (MINERVA). F’dan l-istudju 178 pazjent adult kienu randomizzati fil-proporzjon ta’ 2:1 biex jingħataw:

ranibizumab 0.5 mg fil-linja bażi, segwiti b’reġim ta’ trattament individwalizzat skont l-attività tal-marda kif ġie evalwat bl-akutezza tal-vista’ u/ jew parametri anatomiċi (eżempju indeboliment VA, intr- jew sottoretinali, emorraġiji jew tnixxija;

injezzjoni tax-sham fil-linja bażi, segwiti b’reġim ta’ trattament individwalizzat skont l-attività tal-marda.

Fit-2 Xahar, il-pazjenti kollha ngħataw trattament open-label b’ranibizumab skont kif meħtieġ.

Ir-riżultati ewlenin minn MINERVA jinsabu mqassra f’Tabella 3 u f’Figura 3. Titjib fil-vista’ kien osservat u akkumpanjat bi tnaqqis fil-ħxuna tas-sottokamp ċentrali fuq perjodu ta’ 12 -il xahar.

Il-medja ta’ injezzjonijiet li nghataw fi 12 -il xahar kien ta’ 5.8 fil-grupp tar-ranibizumab kontra 5.4 fil-pazjenti fil-grupp sham li kienu eliġibbli biex jirċievu ranibizumab mit-2 xahar il-quddiem. Fil- grupp sham 7 minn 59 pazjent ma rċevew l-ebda trattamanet b’ranibizumab fl-għajn ta’ l-istudju waqt il-perjodu ta’ 12 il xahar.

Tabella 3 Riżultati fit-2 Xahar (MINERVA)

 

Ranibizumab

Sham (n=59)

 

0.5 mg (n=119)

 

Bidla medja fil-BCVA mil-linja bażi sat-2 Xahara

9.5 ittri

-0.4 ittri

Pazjenti li kisbu ≥15-il ittra mil-linja bażi jew li laħqu

31.4%

12.3%

84 ittra fit-2 Xahar

 

 

Pazjenti li ma tilfux >15-il ittra mil-linja bażi fit-

99.2%

94.7%

2 Xahar

 

 

Tnaqqis fis-CSFTb mil-linja bażi fit-2 Xahara

77 µm

-9.8 µm

aTqabbil minn naħa waħda p<0.001 mal-kontroll bix-sham

bCSFT – ħxuna tas-sottokamp tar-retina ċentrali

Figura 3 Il-bidla medja mil-linja bażi tal-BCVA matul iż-żmien sat-12-il Xahar (MINERVA)

Bidla medja fil-BCVA +/- 95% CI (ittri)

11.0

9.4*

9.3

 

-0.3*

Ranibizumab vs Sham

Ranibizumab permess fiż-żewġ gruppi,

 

double-masked,

open label

 

randomizzat

 

 

 

Xahar

 

Trattament

Ranibizumab 0.5 mg (N=119)

Sham (N=59)

* Il-medja osservata tal-BCVA tista’ tvarja mill-Anqas Medja tal-Kwadri tal-BCVA (applikabbli biss fit- 2 Xahar)

Meta ranibizumab jitqabbel kontra l-kontroll b’sham fit-2 Xahar, kien osservat effett konsistenti fit- trattament kemm b’mod ġenerali u anke fost is-sottogruppi fl-aetijoloġija fil-linja bażi.

Tabella 4 L-effett ġenerali b’mod ġenerali u fis-sottogruppi fl-aetijoloġija fil-linja bażi

L-aetijoloġija b’mod ġenerali u skont il-

L-effett tat-trattament

L-għadd ta’ pazjenti

linja bażi

imqabbel ma’ sham [ittri]

[n] (trattament +sham)

B’mod ġenerali

9.9

 

 

 

Strixxi anġijojdi

14.6

Retinokorojdopatija postinfjammatorja

6.5

 

 

 

Korijoretinopatija seroża ċentrali

5.0

Korijoretinopatija idjopatika

11.4

Aetijoloġiji mħalltaa

10.6

a tinkludi aetijoloġiji differenti li jseħħu bi frekwenza baxxa mhux inklużi f’sottogruppi oħrajn

Fl-istudju pivotali G2301 (MINERVA), ħames pazjenti adolexxenti li kellhom bejn 12 u 17-il sena b’indeboliment tal-vista sekondarju għall-CNV ingħataw trattament open-label b’ranibizumab 0.5 mg fil-linja bażi segwiti b’reġim ta’ trattament individwalizzat bħal popolazzjoni adulta. BCVA tjiebet mil-linja bażi sa’ 12-il Xahar fil-ħames pazjenti kollha, fuq medda ta’ 5 sa 38 ittra (medja ta’

16.6 ittri). It-titjib tal-vista kien akkumpanjat bi stabilizzazzjoni jew tnaqqis fil-ħxuna tas-sottokamp

ċentrali tul perjodu ta’ 12-il xahar. L-għadd medju ta’ injezzjonijiet ta’ ranibizumab mogħtija tul l- istudju tal-għajn matul it-12-il xahar kien ta’ 3 (medda ta’ 2 sa 5). B’mod ġenerali, it-trattament b’ranibizumab kien toleranti.

Kura għal indeboliment tal-vista minħabba DME

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Lucentis kienu evalwati fi tliet studji randomizzati u kkontrollati għal mill- inqas 12-il xahar. Total ta’ 868 pazjent (708 attivi u 160 ikkontrollati) ħadu sehem f’dawn l-istudji.

Waqt it-II fażi tal-istudju D2201 (RESOLVE), 151 pazjent kienu kkurati b’ranibizumab (6mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) jew b’mod falz (n=49) permezz ta’ injezzjonijiet ġol-vitriju kull xahar. Il- medja tal-bidla medja f’BCVA minn Xahar 1 sa Xahar 12 meta mqabbel mal-linja bażi kienet ta’ +7.8 (±7.72) ittri fil-pazjenti miġbura kkurati b’ranibizumab (n=102) meta mqabbel ma’ -0.1 (±9.77) ittri għal pazjenti fuq kura falza; u l-bidla medja fil-BCVA f’Xahar 12 mil-linja bażi kienet ta’ 10.3 (±9.1) ittri mqabbel ma’ 1.4 (±14.2) ittri, b’mod rispettiv (p<0.0001 għad-differenza fil-kura).

Fl-istudju ta’ fażi III D2301 (RESTORE), 345 pazjent kienu rrandomizzati skont proporzjon ta’ 1:1:1 biex jirċievu ranibizumab 0.5 mg bħala monoterapija u fotokoagulazzjoni bil-lejżer sham, ranibizumab

0.5 mg flimkien ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer jew injezzjoni sham u fotokoagulazzjoni bil-lejżer Mitejn u erbgħin pazjent, li qabel kienu temmew l-istudju ta’ 12-il xahar RESTORE, kienu rreġistrati fl-istudju ta’ estensjoni open-label, b’aktar minn ċentru wieħed ta’ 24 xahar (Estensjoni RESTORE). Il-pazjenti kienu kkurati b’ranibizumab 0.5 mg pro re nata (PRN) fl-istess għajn bħala l-istudju ewlieni (D2301 RESTORE).

Il-kejl tar-riżultat ewlieni huwa miġbur fil-qosor f’Tabella 5 (RESTORE u Estensjoni) u Figura 4 (RESTORE).

Figura 4 Bidla medja fl-akutezza tal-vista mil-linja bażi maż-żmien, fl-istudju D2301 (RESTORE)

Bidla medja fl-akutezza tal-vista mil-LB +/- SE (littri)

-2

-4

+ 6.8/+ 6.4

+ 6.2/+ 5.4*

+ 0.9

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

Grupp ta‘ kura

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg (n=115)

 

 

 

 

Ranibizumab 0,5 mg + Lejżer (n=118)

Lejżer (n=110)

LB=linja bażi; SE=żball standard fil-medja

* Id-differenza fil-minimi kwadri tfisser, p<0.0001/0.0004 ibbażata fuq test ta’ Cochran-Mantel- Haenszel stratifikat fuq iż-żewġ naħat

L-effett wara 12-il xahar kien konsistenti fil-biċċa l-kbira tas-sottogruppi. Madankollu, individwi b’BCVA fil-linja bażi >73 ittra u edima makulari bi ħxuna ċentrali tar-retina <300 µm ma deherx li bbenefikaw minn kura b’ranibizumab meta mqabbel ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer.

Tabella 5 Riżultati f’Xahar 12 fl-istudju D2301 (RESTORE) u f’Xahar 36 fl-istudju D2301-E1 (Estensjoni RESTORE)

Kejl tar-riżultat f’Xahar 12 meta mqabbel

Ranibizumab

Ranibizumab

Lejżer

mal-linja bażi fl-istudju D2301

0.5 mg

0.5 mg + Lejżer

 

(RESTORE)

n=115

n=118

n=110

 

 

 

 

Medja tal-bidla medja f’BCVA minn

6.1 (6.4)a

5.9 (7.9)a

0.8 (8.6)

Xahar 1 sa Xahar 12a ( SD)

 

 

 

Bidla medja f’BCVA f’Xahar 12 ( SD)

6.8 (8.3)a

6.4 (11.8)a

0.9 (11.4)

Kisba ta’ ≥15 letters jew BCVA ta’

22.6

22.9

8.2

≥84 ittra f’Xahar 12 (%)

 

 

 

Għadd medju ta’ injezzjonijiet (Xhur 0-11)

7.0

6.8

7.3 (sham)

 

 

 

 

Kejl tar-riżultat f’Xahar 36 imqabbel ma’

Ranibizumab

Ranibizumab

Lejżer

D2301 (RESTORE) fil-linja bażi fl-istudju

minn qabel

0.5 mg + lejżer

minn qabel

D2301-E1 (Estensjoni RESTORE)

0.5 mg

minn qabel

 

 

n=83

n=83

n=74

Bidla medja f’BCVA f’Xahar 24 (SD)

7.9 (9.0)

6.7 (7.9)

5.4 (9.0)

 

 

 

 

 

Bidla medja f’BCVA f’Xahar 36 (SD)

8.0 (10.1)

6.7 (9.6)

6.0 (9.4)

 

 

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il ittra jew BCVA ta’

27.7

30.1

21.6

≥84 ittra f’Xahar 36 (%)

 

 

 

Għadd medju ta’ injezzjonijiet (Xhur 12-

6.8

6.0

6.5

35)*

 

 

 

ap<0.0001 għall-paragun tal-gruppi ta’ ranibizumab kontra l-grupp tal-lejżer.

 

n f’D2301-E1 (Estensjoni RESTORE) huwa n-numru ta’ pazjenti b’valur kemm fil-linja bażi ta’

D2301 (RESTORE) (Xahar 0) kif ukoll fil-vista ta’ Xahar 36.

* Il-proporzjon ta’ pazjenti li ma kellhom bżonn ebda kura b’ranibizumab matul il-fażi ta’ estensjoni kien ta’ 19%, 25% u 20% fil-gruppi ta’ qabel ranibizumab, qabel ranibizumab + lejżer u qabel il- lejżer, rispettivament.

Kienu osservati benefiċċji sinjinfikanti statistikament irrappurtati mill-pazjenti f’bosta mill- funzjonijiet relatati mal-viżta meta mogħtija kura b’ranibizumab (bil-lejżer jew mingħajru) imqabbla mal-grupp ta’ kontroll kif imkejjel bin-NEI VFQ-25. Għal sottoskali oħrajn ta’ dan il-kwestjonarju ma kienu stabbiliti ebda differenzi fit-trattament.

Il-profil tas-sigurtà fit-tul ta’ ranibizumab osservat fl-istudju ta’ estensjoni ta’ 24 xahar huwa konsistenti mal-profil tas-sigurtà magħruf ta’ Lucentis.

Fl-istudju ta’ fażi IIIb D2304 (RETAIN), 372 pazjent kienu rrandomizzati skont il-proporzjon 1:1:1 biex jirċievu:

ranibizumab 0.5 mg flimkien ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer fuq kors ta’ ikkura u estendi

(TE - treat-and-extend),

monoterapija ta’ ranibizumab 0.5 mg fuq kors ta’ TE,

monoterapija ta’ ranibizumab 0.5 mg fuq kors PRN.

Fil-gruppi kollha, ranibizumab ingħata kull xahar sakemm BCVA kienet stabbli għal mill-inqas tliet valutazzjonijiet konsekuttivi ta’ kull xahar. Fuq TE, ranibizumab ingħata bħala trattament f’intervalli ta’ 2-3 xhur. Fil-gruppi kollha, kura ta’ kull xahar inbdiet mill-ġdid wara tnaqqis f’BCVA minħabba progressjoni ta’ DME u tkompliet sakemm reġgħet intlaħqet BCVA stabbli.

In-numru ta’ visti ta’ kura ipprogrammati wara l-ewwel 3 injezzjonijiet, kienu 13 u 20 għall-korsijiet TE u PRN, rispettivament. Biż-żewġ korsijiet TE, aktar minn 70% tal-pazjenti kienu kapaċi jżommu l- BCVA tagħhom bi frekwenza medja ta’ visti ta’ ≥ xahrejn.

Il-kejl tar-riżultat ewlieni huwa miġbur fil-qosor f’Tabella 6.

Tabella 6 Riżultati fl-istudju D2304 (RETAIN)

Kejl tar-riżultat

Ranibizumab

Ranibizumab

Ranibizumab

imqabbel mal-linja

0.5 mg + lejżer TE

0.5 mg TE waħdu

0.5 mg PRN

bażi

n=117

n=125

n=117

Medja tal-bidla medja

 

 

 

f’BCVA minn Xahar 1

5.9 (5.5) a

6.1 (5.7) a

6.2 (6.0)

sa Xahar 12 (SD)

 

 

 

Medja tal-bidla medja

 

 

 

f’BCVA minn Xahar 1

6.8 (6.0)

6.6 (7.1)

7.0 (6.4)

sa Xahar 12 (SD)

 

 

 

Bidla medja f’BCVA

8.3 (8.1)

6.5 (10.9)

8.1 (8.5)

f’Xahar 24 (SD)

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il ittra

 

 

 

jew BCVA ta’ ≥84 ittra

25.6

28.0

30.8

f’Xahar 24 (%)

 

 

 

Għadd medju ta’

 

 

 

injezzjonijiet (xhur 0-

12.4

12.8

10.7

23)

 

 

 

ap<0.0001 għall-valutazzjoni ta’ nuqqas ta’ inferjorità għal PRN

Fi studji dwar DME, it-titjib f’BCVA kien akkumpanjat minn tnaqqis maż-żmien f’CSFT medja fil- gruppi kollha ta’ kura.

Kura ta’ indeboliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal RVO

Is-sigurtà u l-effikaċja klinika ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal RVO ġew ivvalutati fi studji kkontrollati, double-masked, randomizzati

BRAVO u CRUISE li ingaġġaw pazjenti b’BRVO (n=397) u b’CRVO (n=392), rispettivament. Fiż- żewġ studji, il-pazjenti ngħataw jew 0.3 mg jew 0.5 mg ranibizumab jew injezzjonijiet ta’ sham. Wara

6 xhur, pazjenti fil-fergħa kkontrollata b’sham ingħataw 0.5 mg ranibizumab.

Il-kejl tar-riżultati ewlenin minn BRAVO u CRUISE qed jidhru fil-qosor f’Tabella 7 u f’Figura 5 u 6.

Tabella 7 Riżultati f’Xahar 6 u 12 (BRAVO u CRUISE)

 

BRAVO

CRUISE

 

Sham/Lucentis

Lucentis

Sham/Lucentis

Lucentis

 

0.5 mg

0.5 mg

0.5 mg

0.5 mg

 

(n=132)

(n=131)

(n=130)

(n=130)

Bidja medja fl-akutezza tal-

7.3 (13.0)

18.3 (13.2)

0.8 (16.2)

14.9 (13.2)

vista f’Xahar 6a (ittri) SD

 

 

 

 

(endpoint primarju)

 

 

 

 

Bidla medja f'BCVA

12.1 (14.4)

18.3 (14.6)

7.3 (15.9)

13.9 (14.2)

f'Xahar 12 (ittri) SD

 

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il ittra fl-

28.8

61.1

16.9

47.7

akutezza tal-vista f’Xahar 6a

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il ittra fl-

43.9

60.3

33.1

50.8

akutezza tal-vista f’Xahar 12

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

Proporzjon (%) mogħtija

61.4

34.4

NA

NA

salvataġġ bil-lejżer matul 12-

 

 

 

 

il xahar

 

 

 

 

ap<0.0001 għaż-żewġ studji

 

 

 

 

Figura 5 Bidla medja minn BCVA tal-linja bażi maż-żmien sa Xahar 6 u Xahar 12 (BRAVO)

 

 

 

 

 

 

 

+ 18.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 18.3

(ittri)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VA minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 12.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fil-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ikkontrollati b’sham

 

fergħa kkontrollata b’sham

 

 

 

 

 

li għaddiet ranibizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

 

Grupp ta’ kura

 

 

 

Sham/Ranibizumab 0.5 mg (n=132)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg (n=131)

 

LB=linja bażi; SE=żball standard fil-medja

Figura 6 Bidla medja minn BCVA tal-linja bażi maż-żmien sa Xahar 6 u Xahar 12 (CRUISE)

 

 

ikkontrollati b’sham

 

 

fergħa kkontrollata b’sham

 

 

 

 

 

li għaddiet ranibizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ittri)

 

 

 

 

 

+ 14.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- SE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 13.9

BL +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fil-VA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 7.3

medja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla

 

 

 

 

 

+ 0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Xahar

 

 

 

 

 

 

Grupp ta’ kura

 

 

 

Sham/Ranibizumab 0.5 mg (n=130)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ranibizumab 0.5 mg (n=130)

 

LB=linja bażi; SE=żball standard fil-medja

Fiż-żewġ studji, it-titjib fil-vista kien akkompanjat minn tnaqqis kontinwu u sinifikanti fl-edima makulari kif imkejla mill-ħxuna retinali ċentrali.

F’pazjenti b’CRVO (CRUISE u l-istudju ta’ estensjoni HORIZON): Pazjenti ttrattati b’sham matul l- ewwel 6 xhur li wara ngħataw ranibizumab ma kisbux kisbiet komparabbli fil-VA sa Xahar 24

(~6 ittri) meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati b’ranibizumab sa mill-bidu tal-istudju (~12-il ittra).

Kienu osservati benefiċċji sinjifikanti statistikament irrappurtati mill-pazjenti f’sottoskali relatati mal- attività fil-qrib u fil-bogħod meta mogħtija trattament b’ranibizumab meta mqabbla mal-grupp ta’ kontroll skont kif imkejjel bin-NEI VFQ-25.

Is-sigurtà u l-effikaċja klinika fit-tul (24 xahar) ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal RVO kienu evalwati fl-istudji BRIGHTER (BRVO) u CRYSTAL (CRVO). Fiż-żewġ studji, is-suġġetti ngħataw 0.5 mg ranibizumab PRN bir-reġim tad- dożaġġ isegwi l-kriterji ta’ stabbilizzazzjoni individwalizzata. BRIGHTER kien studju kkontrollat bl- attiv randomizzat mifrux fuq 3 gruppi li qabbel 0.5 mg ranibizumab mogħtija bħala monoterapija jew flimkien ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer ma’ fotokoagulazzjoni bil-lejżer waħidha. Wara 6 xhur, is- suġġetti fil-grupp mogħti l-lejżer setgħu jingħataw 0.5 mg ranibizumab. CRYSTAL kien studju fost grupp wieħed mogħti 0.5 mg ranibizumab bħala monoterapija.

Evalwazzjoni tar-riżultati ewlenin minn BRIGHTER u CRYSTAL qed tidher f’Tabella 8.

Tabella 8

Ir-Riżultati fis-6 u fl-24 Xahar (BRIGHTER u CRYSTAL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BRIGHTER

 

CRYSTAL

 

 

 

 

Lucentis 0.5 mg

 

Lucentis 0.5 mg +

Lejżer*

Lucentis 0.5 mg

 

 

 

 

N=180

 

Lejżer

N=90

N=356

 

 

 

 

 

 

N=178

 

 

Bidla medja fil-

 

 

 

 

 

 

 

BCVA fis-

 

 

+14.8

 

+14.8

+6.0

+12.0

6a

Xahar (ittri)

 

 

(10.7)

 

(11.13)

(14.27)

(13.95)

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

Bidla medja fil-

 

 

 

 

 

 

 

BCVA fl-

 

 

+15.5

 

+17.3

+11.6

+12.1

24b Xahar (ittri)

 

(13.91)

 

(12.61)

(16.09)

(18.60)

(SD)

 

 

 

 

 

 

 

Kisba ta’ ≥15-il

 

 

 

 

 

 

 

ittra fil-BCVA fl-

 

52.8

 

59.6

43.3

49.2

24 Xahar (%)

 

 

 

 

 

 

 

L-għadd medju ta’

 

11.4

 

 

 

 

injezzjonijiet (SD)

 

 

11.3 (6.02)

NA

13.1 (6.39)

 

(5.81)

 

(Xhur 0-23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

p<0.0001 għaż-żewġ tqabbiliet waqt BRIGHTER fis-6 Xahar: Lucentis 0.5 mg vs Lejżer u

 

 

Lucentis 0.5 mg + Lejżer vs Lejżer.

 

 

 

b

p<0.0001 għall-ebda ipoteżi waqt CRYSTAL li l-bidla medja fl-24 Xahar mil-linja bażi hi żero.

 

*

Imniedi fis-6 Xahar bi trattament ta’ 0.5 mg ranibizumab permissibbli (24 pazjent kienu ttrattati

 

b’lejżer biss).

 

 

 

 

 

Waqt BRIGHTER, ranibizumab 0.5 mg b’terapija miżjuda bil-lejżer uriet nuqqas ta’ inferjorità kontra monoterapija b’ranibizumab mil-linja bażi fl-24 Xahar (95% CI -2.8, 1.4).

Fiż-żewġ studji, kien hemm tnaqqis qawwi statistikament u mgħaġġel mil-linja bażi fil-ħxuna tas- sottokamp ċentrali tar-retina kif osservat fl-1 Xahar. Dan l-effett inżamm sal-24 Xahar.

L-effett tat-trattament b’ranibizumab kien l-istess irrispettivament mill-preżenza ta’ iskemja retinali. Waqt BRIGHTER, il-pazjenti li kellhom iskemja (N=46) jew nuqqas tagħha (N=133) u kienu ttrattati b’monoterapija b’ranibizumab kellhom bidla medja mil-linja bażi ta’ +15.0 u +11.5 ittri, rispettivament, fl-24 Xahar. Waqt CRYSTAL, il-pazjenti b’iskemija (N=53) jew mingħajrha (N=300) u ttrattati b’monoterapija b’ranibizumab kellhom bidla fil-medja mil-linja bażi ta’ +15.0 u ta’

+11.5 ittri rispettivament.

L-effett f’termini ta’ titjib fil-vista kien osservat fil-pazjenti kollha ttrattati b’0.5 mg ranibizumab monoterapija irrispettivament minn kemm kien ilu fuqhom il-mard tagħhom fiż-żewġ studji

BRIGHTER u CRYSTAL. Fil-pazjenti b’marda li kienet ilha fuqhom <3 xhur kellhom żieda fl- akutezza tal-vista ta’ 13.3 u 10.0 ittri fl-1 Xahar; u 17.7 u 13.2 ittri fl-24 Xahar fi BRIGHTER u CRYSTAL, rispettivament. Il-kisba fl-akutezza tal-vista korrispondenti f’pazjenti b’marda ta’ ≥12-il xahar kienet ta’ 8.6 u 8.4 ittri fl-istudji rispettivi. It-tnedija tat-trattament fil-perjodu ta’ dijanjożi għandu jitqies.

Il-profil ta’ sigurtà fit-tul ta’ ranibizumab osservat fl-istudji li damu 24 xahar hu konsistenti mal-profil ta’ sigurtà magħruf ta’ Lucentis.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ranabizumab għadhom ma ġewx stabbiliti f’pazjenti pedjatriċi.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Lucentis f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’AMD neovaskulari, fl-indeboliment tal-vista minħabba DME, indeboliment tal-vista minħabba edima makulari sekondarja għal RVO u indeboliment tal-vista sekonarja għal PM (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara l-għotja ta’ Lucentis fil-vitriju darba f’xahar lill-pazjenti b’AMD neovaskulari, il- konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ ranibizumab kienu ġeneralment baxxi, b’livelli massimi (Cmax) ġeneralment taħt il-konċentrazzjoni ta’ ranibizumab meħtieġa sabiex tiġi impedita l-attività bioloġika ta’ VEGF b’50% (11-27 ng/ml kif stmat minn assay in vitro ta’ proliferazzjoni ċellulari). Cmax kien proporzjonali mad-doża fil-medda tad-doża minn 0.05 sa 1.0 mg/għajn. Konċentrazzjonijiet fis-serum f’numru limitat ta’ pazjenti b’DME jindikaw li ma jistax jiġi eskluż esponiment sistemiku kemxejn ogħla meta mqabbla ma’ dawk osservati f’pazjenti b’AMD neovaskulari. Il-konċentrazzjonijiet ta’ ranibizumab fis-serum f’pazjenti b’RVO kienu simili jew kemmxejn ogħla meta mqabbla ma’ dawk osservati f’pazjenti b’AMD neovaskulari.

Minn analiżi tal-farmakokinetiċi tal-popolazzjoni u l-għejbien ta’ ranibizumab mis-serum għal pazjenti b’AMD neovaskulari kkurati bid-doża ta’ 0.5 mg, il-medja tal-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ ranibizumab fil-vitriju hija madwar 9 ijiem. Wara l-għotja fil-vitriju ta’ Lucentis 0.5 mg/għajn darba f’xahar, is-Cmax ta’ ranibizumab, li jinkiseb madwar jum 1 wara d-doża, huwa mbassar li jkun ġeneralment fil-medda ta’ bejn 0.79 u 0.49 ng/m, u Cmin huwa mbassar li jvarja ġeneralment bejn 0.07 u 0.49 ng/ml. Il-konċentrazzjonijiet ta’ ranibizumab fis-serum huma mbassra li jkunu madwar 90,000-darba aktar baxxi mill-konċentrazzjonijiet ta’ ranibizumab fil-vitriju.

Pazjenti b’indeboliment renali: Ma sarux studji formali sabiex jiġu eżaminati l-farmakokinetiċi ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment renali. F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ pazjenti b’AMD neovaskulari, 68% (136 minn 200) tal-pazjenti kellhom indeboliment renali (46.5% ħafif

[50-80 ml/min], 20% moderat [30-50 ml/min] u 1.5% sever [<30 ml/min]). F’pazjenti b’RVO, 48.2%

(253 minn 525) kellhom indeboliment renali (36.4% ħafif, 9.5% moderat u 2.3% sever). It-tneħħija sistemika kienet ħarira aktar baxxa, iżda din ma kienetx klinikament sinifikanti.

Indeboliment tal-fwied: Ma sarux studji formali sabiex jiġu eżaminati il-farmakokinetiċi ta’ Lucentis f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għotja bilaterali ġol-vitriju ta’ ranibizumab lix-xadini cynomolgus b’dożi bejn 0.25 mg/għajn u 2.0 mg/għajn darba kull 2 ġimgħat għal mhux aktar minn 26 ġimgħa kkawżat effetti fl-għajnejn li kienu jiddependu mid-doża.

Ġol-għajn, kien hemm żiediet fil-vampa tal-kavità anterjuri u ċ-ċelluli li kienu jiddependu mid-doża, u laħqu l-quċċata jumejn wara ngħatat l-injezzjoni. Is-severità tar-rispons infjammatorju ġeneralment naqset ma’ l-injezzjonijiet li ngħataw wara jew waqt l-irkupru. Fis-segment posterjuri, kien hemm infiltrazzjoni ta’ ċelluli fil-vitriju u ħjut, li wkoll kellhom tendenza li jkunu jiddependu mid-doża u li ġeneralment baqgħu sa’ tmiem il-perijodu tal-kura. Fl-istudju ta’ 26-ġimgħa, is-severità ta’ l- infjammazzjoni fil-vitriju żdiedet man-numru ta’ injezzjonijiet. Madankollu, kien hemm evidenza li dawn kienu riversibbli wara l-irkupru. In-natura u l-ħin meta ħarġet l-infjammazzjoni fis-segment posterjuri tindika rispons ta’ antikorp medjat bis-sistema immuni, li jista’ jkun kilinikament irrilevanti. Il-formazzjoni ta’ katarretti dehret f’xi annimali wara perijodi relattivament twal ta’ infjammazzjoni qawwija, li tindika li bidliet fil-lenti kienu sekondarji għall-infjammazzjoni severa. Żieda mumentanja

fil-pressjoni ta’ ġol-għajn wara li ngħatat id-doża seħħet wara injezzjonijiet ġol-vitriju, irrispettivament mid-doża.

Bidliet mikroskopiċi okulari kienu relatati ma’ infjammazzjoni u ma kienux jindikaw proċessi diġenerattivi. Bidliet infjammatorji granulomatużi dehru fid-disk ottiku ta’ xi għajnejn ta’ pazjenti. Dawn il-bidliet fis-segment posterjuri naqsu, u f’xi każijiet għaddew, waqt il-perijodu ta’ rkupru.

Wara l-għotja ġol-vitriju ma kienx hemm sinjali ta’ tossiċità sistemika. Antikorpi fis-serum u fil-vitriju għal ranibizumab instabu f’subset ta’ annimali trattati.

M’hemmx dejta dwar kanċeroġeniċità jew mutaġeniċità.

F’xadini tqal, kura b’ranibizumab ġol-vitriju li twassal għall-ogħla esponimenti sistemiċi ta’ 0.9-7 drabi aktar mill-agħar każ ta’ esponiment kliniku ma siltitx tossiċità fl-iżvilupp jew

teratoġeniċità, u ma kellha l-ebda effett fuq il-piż jew l-istruttura tal-plaċenta, għalkemm, fuq bażi tal- effett farmakoloġiku tiegħu ranibizumab għandu jitqies li jista’ jkun teratoġeniku u tossiku għall- embriju/fetu.

In-nuqqas ta’ effetti medjati minn ranibizumab fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu jista’ b’mod raġonevoli jkollu x’jaqsam l-aktar mal-fatt li l-parti Fab ma tistax tgħaddi minn ġol-plaċenta. Madankollu, kien deskritt każ b’livelli għoljin ħafna ta’ ranibizumab fis-serum tal-omm u l–preżenza ta’ ranibizumab fis-serum tal-fetu, li jissuġġerixxi li l-antikorp kontra ranibizumab serva bħala (parti li fiha Fc) proteina ġarriera għal ranibizumab, biex b’hekk inaqqas it-tneħħija tiegħu mis-serum tal-omm u jgħin it-trasferiment tiegħu għal ġol-plaċenta. Minħabba li investigazzjonijiet dwar l-iżvilupp tal- embriju/fetu saru f’annimali tqal b’saħħithom u l-mard (bħad-dijabete) jista’ jibdel il-permeabilità tal- plaċenta għal parti Fab, l-istudju għandu jiġi interpretat b’kawtela.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

α,α-trehalose dihydrate

Histidine hydrochloride, monohydrate Histidine

Polysorbate 20

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm is-siringa mimlija għal-lest fil-gabarrè ssiġillat tagħha fil-kartuna sabiex tilqa’ mid-dawl. Qabel ma tuża l-prodott, il-gabarrè magħluq jista’ jinżamm f’temperatura ambjentali (25°C) sa 24 siegħa.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni sterili ta’ 0.165 ml f’siringa mimlija għal-lest (ħġieġ tat-tip I) bl-istoper tal-planġer magħmul mil-lastku bromobutyl u t-tokka tas-siringa li fiha siġill iebes abjad li jindika jekk ġietx imbgħabsa jew le bil-wiċċ tal-għatu tal-lastku bromobutyl li fih adattur tat-tip Luerli jillokkja. Is- siringa mimlija għal-lest għandha planġer u manku, u tinsab ippakkjata f’gabarrè ssiġġillat.

Id-daqs tal-pakkett ta’ siringa waħda mimlija għal-lest.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Il-siringa mimlija għal-lest qiegħda għal użu ta’ darba biss. Is-siringa mimlija għal-lest hi sterili. Tużax dan il-prodott jekk il-kaxxa tkun imbgħabsa. L-isterilità tas-siringa mimlija għal-lest ma tistax tiġi garantita ħlief jekk il-gabarrè jibqa’ ssiġġillat. Tużax is-siringa mimlija għal-lest jekk is-soluzzjoni tilflet il-kulur tagħha, tidher imdardra jew fiha xi biċċiet.

Is-siringa mimlija għal-lest fiha aktar mid-doża rrakkomandata ta’ 0.5 mg. L-ammont sħiħ li jista’ jinġibed mis-siringa mimlija għal-lest (0.1 ml) m’għandux jintuża kollu. L-ammont li jibqa’ għandu jitneħħa qabel ma tittieħed l-injezzjoni. Jekk tinjetta l-ammont sħiħ li hemm fis-siringa mimlija għal- lest jista’ jwassal għal doża eċċessiva. Sabiex tneħħi l-bżieżaq tal-arja flimkien mal-ammont żejjed tal- prodott mediċinali, imbotta bil-mod il-planġer sakemm it-tarf taħt it-tumbata tal-istoper tal-lastku jiġi bi dritt il-linja s-sewda bid-doża mmarata fuq is-siringa (ekwivalenti għal 0.05 ml, jiġifieri, 0.5 mg ranibizumab).

Għall-injezzjoni intravitreali, għandha tintuża labra sterilizzata tat-tip 30G x ½″.

Biex tħejji Lucentis ħalli jingħata fil-vitriju, jekk jogħġbok imxi mal-istruzzjonijiet dwar l-użu:

Introduzzjoni

Aqra l-istruzzjonijiet kollha sew qabel ma tuża s-siringa mimlija għal-lest.

 

Is-siringa mimlija għal-lest għandha tintuża darba biss. Is-siringa mimlija għal-lest

 

hi sterilizzata. Tużax il-prodott jekk saret ħsara fil-kaxxa tiegħu. Meta tiġi biex

 

tiftaħ il-gabarrè ssiġillat u twettaq l-istadji li jmiss importanti li tagħmel kollox

 

f’kundizzjonijiet asettiċi.

 

 

 

Nota: Issettja d-doża għal 0.05 ml.

 

Deskrizzjoni

Għatu tas- Linja tad-doża 0.05 ml

Manku

tas-siringa

siringa

 

 

mimlija għal-

 

 

 

 

 

lest

 

 

 

 

Lokk tat-tip Stoper tal-lastku

Planġer

 

Luer

Figura 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipprepara

1.

Kun ċert li l-kaxxa fiha:

 

 

 

siringa mimlija għal-lest f’gabarrè ssiġillat.

 

 

2.

Neħħi l-għatu tal-gabarrè tas-siringa u, billi tuża teknika asettika, oħroġ bil-

 

 

mod is-siringa.

 

Iċċekkja s-

3.

Ara li:

 

 

siringa

 

l-għatu tas-siringa mhuwiex maqlugħ

 

 

 

 

mill-lokk tat-tip Luer.

 

 

 

 

is-siringa ma saritilhiex ħsara.

 

 

 

 

is-soluzzjoni tidher ċara, mingħajr kulur

 

 

 

 

tagħti fl-isfar ċar u d-doża ma fiha l-ebda

 

 

 

 

biċċiet.

 

 

 

4.

Jekk xi waħda minn dawn ta’ hawn fuq

 

 

 

 

mhijiex vera, armi s-siringa mimlija għal-

 

 

 

 

lest u uża oħra ġdida.

 

 

Iftaħ l-għatu

5.

Iftaħ (iddawwarx jew tgħawweġ) l-għatu

 

 

tas-siringa

 

tas-siringa (ara Figura 2).

 

 

 

6.

Armi l-għatu tas-siringa (ara Figura 3).

 

 

 

 

 

Figura 2

 

 

 

Figura 3

Waħħal il-

7.

Waħħal sew labra sterlilizzata tad-daqs

 

 

labra

 

30G x ½″ mas-siringa billi tissikkaha

 

 

 

 

tajjeb mal-lokk tat-tip Luer (ara Figura 4).

 

 

 

8.

Neħħi bil-galbu t-tokka tal-labra billi

 

 

 

 

tiġbidha ‘l barra (ara Figura 5).

 

 

 

Nota: Fl-ebda ħin m’għandek timsaħ il-

 

 

 

labra.

 

 

 

 

 

Figura 4

Figura 5

 

 

 

 

 

Neħħi l-bżieżaq

9.

Żomm is-siringa wieqfa.

 

tal-arja

10.

Jekk hemm xi bżieżaq tal-arja, tektek bil-

 

 

 

mod is-siringa b’sebgħek sakemm il-

 

 

 

bżieżaq jitilgħu ‘l fuq (ara Figura 6).

 

 

 

 

Figura 6

 

 

 

 

Ara x’inhi d-

11.

Żomm is-siringa fil-livell ta’ għajnejk u

 

doża

 

bil-mod il-mod imbotta l-planġer sakemm

 

 

 

it-tarf taħt it-tumbata tal-istoper tal-

 

 

 

lastku tkun bi dritt il-linja bid-doża

 

 

 

mmarkata (ara Figura 7). Dan jgħin biex

 

 

 

tinħareġ l-arja u s-soluzzjoni ż-żejda u

 

 

 

ġġib id-doża ta’ 0.05 ml.

 

 

Nota: Il-planġer mhuwiex imwaħħal mal-

 

 

istoper tal-lastku – dan biex ma jħallix arja

 

 

tidħol fis-siringa.

 

 

 

 

Figura 7

 

 

 

Injetta

Għandek tinjetta l-mediċina taħt kundizzjonijiet asettiċi.

 

12.

Il-labra tal-injezzjoni għandha tiddaħħal 3.5-4.0 mm fuq wara tal-limbus fil-

 

 

kavità vitreali, filwaqt li tevita l-meridjan orizzjontali u tersaq lejn iċ-ċentru

 

 

tal-globu.

 

13.

Injetta bil-mod sakemm l-istoper tal-lastku jasal sal-qiegħ tas-siringa biex

 

 

jingħata l-volum ta’ 0.05 ml.

 

14.

Għandek tuża siti sklerali differenti meta jingħataw l-injezzjonijiet ta’ wara.

 

15.

Wara l-injezzjoni, terġax iddaħħal il-labra fit-tokka jew taqlagħha mis-siringa

 

 

tagħha. Armi s-siringa użata flimkien mal-labra f’kontenitur għar-rimi ta’

 

 

oġġetti li jaqtgħu jew skont kif jitolbu r-regolamenti lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/374/003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 Jannar 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 14 Diċembru 2011

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati