Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lysodren (mitotane) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XX23

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaLysodren
Kodiċi ATCL01XX23
Sustanzamitotane
ManifatturLaboratoire HRA Pharma

1 ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Lysodren 500 mg pillola

2 GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 500 mg ta’ mitotane.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3 GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Pilloli bojod, ibbuzzati fuq iż-żewġ naħat, tondi u b’linja mnaqqxa fuqhom.

Huma maqsumin fuq naħa waħda u mnaqqxin b’“BL” fuq “L1” fuq in-naħa l-oħra.

4 TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura sintomatika ta’ karċinoma avvanzata fil-kortiċi adrenali (ACC) (li ma titneħħiex b’intervent kirurġiku, metastatika jew meta reġgħet ħarġet il-marda).

L-effett ta’ Lysodren fuq karċinoma fil-kortiċi adrenali li mhux qed taħdem ma huwiex stabbilit.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tiġi segwita minn speċjalista b’esperjenza adegwata.

Pożoloġija

Il-kura fl-adulti għandha tinbeda minn 2 – 3 g mitotane kuljum u għandha tiżdied progressivament (eż. wara intervalli ta’ ġimagħtejn) sakemm il-livelli tal-plażma ta’ mitotane jilħqu l-livell terapewtiku 14

– 20 mg/l.

Jekk ikun urġenti li s-sintomi ta’ Cushing jiġu kkontrollati f’pazjenti b’sintomi qawwijin, jista’ jkun hemm bżonn ta’ dożi tal-bidu ogħla ta’ bejn 4 – 6 g fil-ġurnata u mbagħad id-doża ta’ kuljum tiżdied b’rata aktar mgħaġġla (eż. kull ġimgħa).

Ġeneralment, doża ogħla minn 6 g/kuljum mhijiex rakkomandata.

Aġġustamenti fid-doża, monitoraġġ u waqfien

L-aġġustament tad-doża huwa immirat sabiex jilħaq marġini terapewtika (livelli ta’ plażma mitotane 14 - 20 mg/L) li jassigura l-użu ta’ Lysodren b’sigurtà aċċettabbli. Tassew it-tossiċità newroloġikà ġiet assoċjata ma’ livelli ’l-fuq minn 20 mg/l u għalhekk dan il-livell m’għandux jiġi milħuq. Teżisti xi evidenza li tissuġġerixxi li livelli ta’ mitotane fil-plażma ’l fuq minn 14 mg/l jistgħu jirriżultaw f’żieda fl-effikaċja (ara sezzjoni 5.1). Livelli tal-plażma ta’ mitotane ogħla minn 20 mg/l jistgħu jkunu assoċjati ma’ effetti serji mhux mixtieqa u ma joffru ebda benefiċċju addizzjonali f’termini ta’ effikaċja. Il-livelli tal-plażma ta’ Mitotane għandhom jiġu mmonitorjati biex id-doża ta’ Lysodren tiġi aġġustata u biex ikun evitat li jintlaħqu livelli tossiċi. Għal aktar informazzjoni dwar il-provi fuq il- kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq jew lir- rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Id-dożaġġ għandu jiġi aġġustat individwalment abbażi tal-monitoraġġ u t-tolleranza klinika tal-livelli tal-plażma ta’ mitotane sakemm il-livelli tal-plażma ta’ mitotane jilħqu l-marġni terapewtika 14 -

20 mg/l. Il-konċentrazzjoni tal-plażma fil-mira normalment tintlaħaq fi żmien perjodu ta’ 3 sa 5 xhur.

Il-livelli tal-plażma ta’ Mitotane għandhom jiġu vvalutati wara kull aġġustament fid-doża u f’intervalli spissi (eż. kull ġimagħtejn) sakemm tintlaħaq l-aħjar doża ta’ stabbilità. Il-monitoraġġ għandu jkun iktar spiss (eż. kull ġimgħa) meta tkun intużat doża tal-bidu li tkun għolja. Għandu jitqies il-fatt li l- aġġustamenti fid-doża ma jipproduċux kambjamenti immedjati fil-livelli tal-plażma ta’ mitotane (ara sezzjoni 4.4). Barra dan, minħabba akkumulazzjoni ta’ tessut, il-livelli tal-plażma ta’ mitotane għandhom jiġu mmonitorjati regolarment (eż kull xahar), ladarba tkun intlaħqet id-doża tal- manteniment.

Monitoraġġ regolari (eż. kull xahrejn) tal-livelli tal-plażma ta’ mitotane huwa wkoll necessarju wara twaqqif tal-kura. It-trattament jista’ jerġa’ jinbeda meta l-livelli tal-plażma ta’ mitotane jkunu bejn 14 - 20 mg/l. Minħabba lil half-life tiegħu hu mtawwal, konċentrazzjonijiet sinifikanti ta’ serum jistgħu jippersistu għal ġimgħat wara t-twaqqif tat-terapija.

Jekk iseħħu reazzjonijiet avversi serji, bħal newrotossiċità, jista’ jkun hemm bżonn li l-kura b’mitotane titwaqqaf temporanjament. Fil-każ taż tossiċità ħafifa, id-doża għandha titnaqqas sakemm tintlaħaq id-doża massima tollerata.

Il-kura b’Lysodren għandha titkompla sakemm jibqgħu jiġu osservati benefiċċji kliniċi. Jekk l-ebda benefiċċju kliniku ma jiġi osservat wara 3 xhur bl-aħjar doża, it-trattament għandu jitwaqqaf b’mod permanenti.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza dwar l-użu fit-tfal hija limitata.

Il-pożoloġija pedjatrika ta' mitotane għadha ma ġietx stabbilita sewwa imma tidher li hija ekwivalenti għal dik ta’ l-adulti wara korrezzjoni għas-superfiċje tal-ġisem.

Il-kura għandha tinbeda f’doża ta’ 1.5 sa 3.5 g/m2/ġurnata fit-tfal u l-adolexxenti bil-għan li tintlaħaq 4 g/m2/kuljum. Il-livelli tal-plażma ta’ Mitotane għandhom jiġu mmonitorjati bħal fil-każ tal-adulti, b’attenzjoni partikolari meta l-livelli tal-plażma jilħqu 10 mg/l. Id-doża tista’ titnaqqas wara xahrejn jew 3 xhur skont il-livelli tal-plażma ta' mitotane jew f’każ ta’ tossiċità serja.

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx esperjenza dwar l-użu ta’ mitotane f’pazjenti b’indeboliment fil-fwied, u għalhekk m’hemmx informazzjoni suffiċjenti biex tingħata rakkomandazzjoni ta’ doża f’dan il-grupp. Minħabba li mitotane jiġi metaboliżżat prinċipalment fil-fwied, il-livelli tal-plażma ta’ mitotane huma mistennija li jiżdiedu jekk ikun hemm indeboliment fil-funzjoni tal-fwied. L-użu ta’ mitotane f’pazjenti b’indeboliment serju tal-fwied ma huwiex irrakkomandat. F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied minn

ħafif sa moderat, wieħed għandu joqgħod attent u għandha ssir osservazzjoni tal-funzjoni tal-fwied. L- osservazzjoni tal-livelli tal-plażma ta’ mitotane hija rrakkomandata speċjalment f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemm l-ebda esperjenza dwar l-użu ta' mitotane f’pazjenti b’indeboliment renali, u għalhekk m’hemmx informazzjoni suffiċjenti biex tingħata rakkomandazzjoni ta’ doża f’dan il-grupp. L-użu ta’ mitotane f’pazjenti b’indeboliment serju renali mhuwiex rakkomandat u, f’każi ta’ indeboliment renali minn ħafif sa moderat, wieħed għandu joqgħod attent. L-osservazzjoni tal-livelli tal-plażma ta’ mitotane hija rrakkomandat speċjalment f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti akbar fl-età (≥ 65 sena)

M’hemm l-ebda esperjenza dwar l-użu ta' mitotane f’pazjenti akbar fl-età, u għalhekk m’hemmx informazzjoni suffiċjenti biex tingħata rakkomandazzjoni ta’ doża f’dan il-grupp. Wieħed għandu joqgħod attent u huwa rrakkomandat ħafna li ssir osservazzjoni frekwenti tal-livelli tal-plażma ta’ mitotane f’dawn il-pazjenti.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Id-doża totali ta’ kuljum tista’ tinqasam f’żewġ jew tliet dożi skont il-konvenjenza tal-pazjent. Il- pilloli għandhom jittieħdu ma’ tazza ilma matul ikliet li fihom ikel b’ħafna xaħam (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti huma rrakkomandati li ma jużawx pilloli li juru xi sinjal ta’ deterjorazzjoni, u dawk li jagħtu l-kura għandhom jilbsu ingwanti li jintremew wara l-użu meta jmissu l-pilloli.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6).

Użu fl-istess ħin ma’ spironalactone (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Qabel ma tinbeda l-kura: Mases metastatiċi kbar għandhom jitneħħew b’kirurġija kemm jista’ jkun qabel ma tinbeda kura b'mitotane biex titnaqqas il-possibilità ta’ infart u emorraġija fit-tumur kkawżati mill-effett ċitotossiku mgħaġġel ta' mitotane.

Riskju ta’ indeboliment Adrenali: Il-pazjenti kollha b’tumuri mhux funzjonali u 75% tal-pazjenti b’tumur funzjonali juru sinjali ta’ indeboliment adrenali. Għaldaqstant, jista’ jkun hemm bżonn ta’ sostituzzjoni ta’ sterojdi f’dawn il-pazjenti. Minħabba li Mitotane jżid il-livelli tal-plażma ta’ proteini li jeħlu ma’ sterojdi, hemm bżonn ta’ determinazzjonijiet ta’ cortisol u corticotropin liberi (ACTH) għal aħjar dożaġġ ta’ sostituzzjoni ta’ sterjodi (ara sezzjoni 4.8).

Xokk, trawma severa jew infezzjoni: Mitotane għandu jitwaqqaf għal perijodu temporanju immedjatament wara xokk, trawma severa jew infezzjoni, minħabba li l-azzjoni primarja tiegħu hija trażżin adrenali. Sterojdi exoġeni għandhom jingħataw f’dawn iċ-ċirkostanzi, minħabba li l-glandola adrenali mrażżna tista’ ma tibdiex tipproduċi sterojdi immedjatament. Minħabba riskju akbar ta’ insuffiċjenza adrenokortikali akuta, il-pazjenti għandhom jiġu infurmati biex jikkuntattajaw lit-tabib tagħhom immedjatament f’każ li jweġġgħu, li jkollhom xi infezzjoni, jew xi mard ieħor konkomittanti. Il-pazjenti għandhom iġorru magħhom il-Kartuna tal-Pazjent Li Qed Jieħu Lysodren li tiġi pprovduta mal-fuljett ta’ tagħrif li tindika li huma jbatu minn insuffiċjenza adrenali u li f’każ ta’ emerġenza, għandhom jittieħdu miżuri adegwati ta’ prekawzjoni.

Osservazzjoni tal-livelli fil-plażma: Il-livelli tal-plażma ta’ mitotane għandhom ikunu osservati sabiex id-doża ta’ Lysodren tkun aġġustata, b’mod partikolari jekk dożi tal-bidu għoljin ikunu meqjusin neċessarji. Jista’ jkun hemm bżonn ta’ aġġustamenti fid-doża sabiex jintlaħqu l-livelli terapewtiċi korretti fil-firxa ta’ bejn 14 - 20 mg/l u jiġu evitati reazzjonijiet avversi speċifiċi (ara sezzjoni 4.2).

Għal aktar informazzjoni dwar il-provi fuq il-kampjuni, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur tal- Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq jew lir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi: M’hemmx biżżejjed informazzjoni sabiex tappoġġja l-użu ta’ mitotane f’pazjenti b’indeboliment serju tal-fwied jew tal-kliewi. F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi ħafif għal moderat, għandha tingħata kawtela u l-monitoraġġ ta’ livelli tal-plażma ta’ mitotane huwa partikolarment rakkomandat (ara sezzjoni 4.2).

Ġiet osservata tossiċità tal-fwied f’pazjenti kkurati b’mitotane. Ġew osservati każijiet ta’ ħsara fil- fwied (epatoċellulari, kolestatika u mħalltin) u epatite awtoimmuni. It-testijiet tal-funzjoni tal-fwied (alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], livelli tal-bilirubin) għandhom jiġu

mmonitorjati perjodikament, b’mod speċjali matul l-ewwel xhur tal-kura jew meta jkun neċessarju li tiżdied id-doża.

Akkumulazzjoni tat-tessut mitotane : It-tessut tax-xaħam jista’ jaġixxi bħala post ta’ ġbir għal mitotane f’ ‘half-life’ mtawwal u akkumulazzjoni potenzjali ta’ mitotane. Konsegwentement, minkejja d-doża kostanti, il-livelli tal-mitotane jistgħu jiżdiedu. Għalhekk, l-osservazzjoni tal-livelli tal-plażma ta’ mitotane (eż kull xahrejn) huwa wkoll neċessarju wara interuzzjoni tat-trattament għax jista’ jkun li mitotane jintreħa bil-mod. Kawtela u osservazzjoni mill-qrib tal-livelli tal-plażma ta’ mitotane huma rakkomandati ferm meta jiġu ttrattati pazjenti b’piż eċċessiv.

Disturbi fis-sistema nervuża ċentrali: Teħid kontinwu fit-tul ta’ dożi għolja ta’ mitotane jista’ jwassal għal ħsara riversibbli fil-moħħ u indeboliment fil-funzjoni tiegħu. Għandha ssir osservazzjoni ta’ l- imġieba u osservazzjoni newroliġika f’perijodi regolari speċjalment meta l-livelli tal-plażma ta’ mitotane jkunu ogħla minn 20 mg/l (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika: Iċ-ċelloli tad-demm kollha jistgħu jiġu affettwati b’kura b’mitotane. Lewkopenja (inkluż newtropenja), anemija u tromboċitopenja ġew irrapportati b’mod frekwenti matul kura b’mitotane (ara sezzjoni 4.8). L-għadd taċ-ċelloli tad-demm ħomor, taċ-ċelloli tad-demm bojod u tal-plejtlits għandu jiġi mmonitorjat matul kura b’mitotane.

Ħin ta’ fsada: Fsada fit-tul ġiet rrappurtata f’pazjenti li kienu qed jieħdu mitotane u dan għandu jingħata importanza meta tkun qed tiġi kkunsidrata l-kirurġija (ara sezzjoni 4.8).

Warfarin u sustanzi kontra l-koagulazzjoni bħal coumarin: Meta jingħata mitotane lil pazjenti li jkunu qed jieħdu antikoagulanti bħall-coumarin, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal tibdil fir-rekwiżiti tad-doża kontra l-koagulazzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Sustanzi metabolizzati permezz ta’ cytochrome P450 u partikolarment permezz ta’ cytochrome 3A4:

Mitotane jinduċi l-enżimi tal-fwied u għandu jittieħed b’kawtela f’każi meta jintuża fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jiġu nfluwenzati mill-metaboliżmu tal-fwied (ara sezzjoni 4.5).

Nisa f’età fertili: Nisa f’età fertili għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva matul kura b’mitotane (ara sezzjoni 4.6).

Nisa qabel il-menopawża: Ġew osservati makroċesti fl-ovarji b'inċidenza ogħla f'din il-popolazzjoni. Ġew irrappurtati każijiet iżolati ta' ċesti kkumplikati (torsjon adnexal u ċesta emorraġika mifqugħa). Ġie osservat titjib wara li twaqqaf mitotane. In-nisa għandhom jiġu mħeġġa sabiex ifittxu parir mediku jekk jesperjenzaw sintomi ġinekoloġiċi bħal tnixxija ta' demm/jew uġigħ pelviku.

Pazjenti pedjatriċi: Fit-tfal u l-adoloxxenti, jista’ jiġi osservat nuqqas ta' żvilupp newro-psikoloġiku matul il-kura b'mitotane. F’dawn il-każijiet, il-funzjoni tat-tirojde għandha tiġi eżaminata biex wieħed jara jekk hemmx indeboliment tat-tirojde assoċjata ma’ kura b'mitotane.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Spironalactone: Mitotane m’għandux jingħata flimkien ma’ spironalactone minħabba li din is- sustanza attiva tista’ twaqqaf l-azzjoni ta' mitotane (ara sezzjoni 4.3).

Warfarin u sustanzi kontra l-koagulazzjoni bħal coumarin: Mitotane ġie rrappurtat li jgħaġġel il- metaboliżmu ta' warfarina permezz ta’ l-induzzjoni ta’ l-enżimi mikrożomiċi tal-fwied, u dan iwassal għal żieda fir-rekwiżiti tad-doża għal warfarin. Għalhekk, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib sabiex jiġi stabbilit jekk ikunx hemm bżonn ta' tibdil fid-doża tas-sustanzi kontra l- koagulazzjoni meta mitotane jingħata lill-pazjenti li qed jieħdu sustanzi kontra l-koagulazzjoni bħal coumarin.

Sustanzi metabolizzati permezz ta’ cytochrome P450: Mitotane wera li għandu effett ta' induzzjoni fuq l-enżimi ta’ cytochrome P450. Għalhekk il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tas-sustanzi metabolizzati permezz ta’ cytochrome P450 jistgħu jiġu modifikati. Fl-assenza ta’ informazzjoni dwar l-isoenżimi P450 speċifiċi involuti, wieħed għandu joqgħod attent meta jiġu preskritti flimkien sustanzi attivi li jiġu metabolizzati b’dan il-mod bħal, fost oħrajn, antikonvulsanti, rifabutin, rifampicin, griseofulvin u St. John’s wort (Hypericum perforatum). B’mod partikolari, mitotane intwera li għandu effett induttiv fuq cytochrome 3A4. Għaldaqstant, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tas-sustanzi metabolizzati permezz ta’ cytochrome 3A4 jistgħu jiġu mmodifikati. Għandha tingħata attenzjoni meta jingħataw sustanzi attivi fl-istess ħin, li jiġu metabolizzati minn dan il-passaġġ bħal, fost l-oħrajn, sunitinib u midazolam.

Prodotti mediċinali attivi fuq is-sistema nervuża ċentrali: Mitotane jista’ jikkawża effetti mhux mixtieqa fuq is-sistema nervuża ċentrali meta jingħataw konċentrazzjonijiet għoljin (ara sezzjoni 4.8). Għalkemm ma' hemm l-ebda informazzjoni speċifika dwar interazzjonijiet farmakodinamiċi fis- sistema nervuża ċentrali, dawn għandhom jittieħdu in konsiderazzjoni meta jiġu ko-preskritti prodotti mediċinali b’azzjoni dipressanti fuq is-sistema nervuża ċentrali.

Ikel u żjut: Informazzjoni dwar formulazzjonijiet varji ta’ mitotane tissuġġerixxi li teħid ma’ ikel b’ħafna xaħam iżid l-assorbiment ta’ mitotane (ara sezzjoni 5.2).

Proteina li jingħaqdu mal-ormoni: Intwera li mitotane iżid il-livelli ta’ proteini li jingħaqdu ma’ l- ormoni tal-plażma (eż. globulina li tingħaqad mal-ormoni tas-sess (SHBG) u globulina li tingħaqad mal-kortikosteroji (CBG). Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni meta jiġu nterpretati r-riżultati tat- testijiet ta’ l-ormoni u jista’ jirriżulta f’gajnekomastija.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Informazzjoni dwar numru limitat ta’ każijiet ta' tqala esposti tindika anormalitajiet fuq l-adrenali tal- fetu wara espożizzjoni għal mitotane. Studji fl-annimali dwar l-effett ta' mitotane fuq ir-riproduzzjoni għadhom ma sarux. Studji fuq l-annimali b’sustanzi simili wrew tossiċità fuq ir-riproduzzjoni (ara sezzjoni 5.3). Lysodren għandu jingħata lil nisa tqal biss fejn hemm ħtieġa ċara għalih u jekk il- benefiċċju kliniku huwa wisq akbar minn kull riskju potenzjali għall-fetu.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva matul il-kura u wara l-waqfien tal-kura sakemm il-livelli tal-plażma ta’ mitotane ikunu traċċabbli. Il-fatt li mitotane jiġi eliminat bil- mod mill-ġisem wara li jitwaqqaf Lysodren għandu jiġi kkunsidrat.

Treddigħ

Minħabba n-natura lipofilika ta’ mitotane, huwa probabbli li joħroġ fil-ħalib tas-sider. It-treddigħ huwa kontra-indikat waqt li jkun qed jingħata mitotane (ara sezzjoni 4.3) u wara li titwaqqaf il-kura diment li l-livelli tal-plażma ta’ mitotane ikunu traċċabbli.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Lysodren għandu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Pazjenti li jkunu qegħdin jieħdu l-kura għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux u ma jużawx magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

It-tagħrif dwar is-sigurtà huwa bbażat fuq il-letteratura (b’mod ewlieni studji retrospettivi). Aktar minn 80% tal-pazjenti kkurati b’mitotane wrew għallinqas tip wieħed ta’ effett mhux mixtieq. Ir- reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt huma kklassifikati skont is-sistema ta’ klassifika tal-organi u l- frekwenza. Il-gruppi tal-frekwenza huma definiti skont il-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥1/10), Komuni (≥1/100 sa <1/10), Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), Rari

ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l- aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1: Frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mid-dejta tal-letteratura

 

 

 

 

 

Reazzjoni avversa

 

 

Sistema tal-Klassifika

Komuni ħafna

 

Komuni

Mhux Magħruf

tal-Organi

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Livell għoli ta’ enzimi

 

 

Tnaqqis tal-uric acid fid-

 

 

 

tal-fwied

 

 

demm

 

 

 

 

Żieda fil-kolesterol tal-

 

 

Androstenedjon

tad-demm

 

 

 

plażma

 

 

imnaqqas (fin-nisa)

 

 

 

Żieda fit-trigliċeridi tal-

 

 

Testosteron

tad-demm

 

 

 

plażma

 

 

imnaqqas (fin-nisa)

 

 

 

 

 

 

Globulina li tgħaqqad l-

 

 

 

 

 

 

ormon sesswali żdiedet

 

 

 

 

 

 

Testosteron ħieles tad-demm

 

 

 

 

 

 

naqas (fl-irġiel)

 

Disturbi tad-demm u

Lewkopenja

 

Anemija

 

 

tas-sistema limfatika

 

Ħin itwal ta’ fsada

 

Tromboċitopenja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

fis-sistema

Atassja

 

Indeboliment mentali

Disturbi fil-bilanċ

 

nervuża

 

 

Parasteżija

 

Polinewropatija

 

 

 

 

 

Vertigo

 

Disturbi fil-moviment

 

 

 

 

 

Ħedla

 

Sturdament

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

Makulopatija

 

 

 

 

 

 

 

Tossiċità retinali

 

 

 

 

 

 

 

Viżta doppja

 

 

 

 

 

 

 

Opaċità tal-lenti

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-viżta

 

 

 

 

 

 

 

Viżta mċajpra

 

Disturbi

 

 

Mukosite

 

 

Ipersekrezzjoni tas-saliva

gastrointestinali

 

Remettar

 

 

Disgewżja

 

 

 

 

Dijarrea

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Tqalligħ

 

 

 

 

 

 

 

Skumdità epigastrika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

 

 

 

Ċistite emorraġika

 

sistema urinarja

 

 

 

 

Ematurja

 

 

 

 

 

 

 

Protenurja

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Raxx tal-ġilda

 

 

 

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi

muskolu-

Mijastenja

 

 

 

 

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

 

 

konnettivi

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

fis-sistema

Indeboliment adrenali

 

 

Indeboliment tat-tirojde

endokrinarja

 

 

 

 

 

 

 

Distrubi

 

fil-

Anoressija

 

 

Ipojuriċimja

 

metaboliżmu

u

n-

Iperkolesterolimja

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

Ipertrigliċeridimja

 

 

 

 

Infezzjonijiet

 

u

 

 

 

Mikożi opportunistika

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

Pressjoni għolja

 

 

 

 

 

 

 

Pressjoni ortostatika baxxa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fwawar

 

Disturbi

ġenerali

u

Astenja

 

Iperpireksja

 

kondizzjonijiet

ta'

 

 

Uġigħ ġeneralizzat

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

 

Epatite awto-immuni

Ħsara

fil-fwied

marrara

 

 

 

 

(epatoċellulari/kolestatika/im

 

 

 

 

 

ħallta)

 

Disturbi

fis-sistema

Ġinekomastija

 

Makroċesti ovarji

 

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Konfużjoni

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ għażla ta’ reazzjonijiet avversi

Disturbi gastrointestinali huma l-effetti li jiġu rrappurtat bl-akbar frekwenza (10 sa 100 % tal-pazjenti) u huwa riversibbli meta d-doża tiġi mnaqqsa. Xi wħud minn dawn l-effetti (anoreksja) jistgħu jindikaw l-bidu ta’ indeboliment fis-sistema nervuża ċentrali.

Effetti mhux mixtieqa fuq is-sistema nervuża jseħħu bejn wieħed u ieħor f’40 % tal-pazjenti. Effetti oħra mhux mixtieqa tas-sistema nervuża ġew rrrappurtati fil-litteratura bħal difetti fil-memorja, aggressività, sindromu vestibulari ċentrali, diżartrija, jew sindromu tal-Parkinsons. Effetti mhux mixtieqa serji jidhru li huma marbuta ma’ l-esposizzjoni kumulattiva ta’ mitotane u x’aktarx li jseħħu l-aktar meta l-livelli tal-plażma ta’ mitotane jkunu 20 mg/l jew aktar. F’dożi għolja u wara użu fit-tul, jista’ jseħħ indeboliment fil-funzjoni tal-moħħ. Effetti mhux mixtieqa fis-sistema nervuża jidhru li huma riversibbli wara l-waqfien tal-kura b'mitotane u tnaqqis fil-livelli tal-plażma (ara sezzjoni 4.4).

Raxx fil-ġilda li ġie rrapportat f’5 sa 25 % tal-pazjenti ma jidhirx li huwa relatat mad-doża.

Lewkopenja ġiet rappurtata fi 8 sa 12 % tal-pazjenti. Ħin itwal ta’ fsada jidher li hu effett frekwenti (90 % tal-każijiet): għalkemm il-mekkaniżmu eżatt ta’ effett bħal dan mhux magħruf u r-relazzjoni tiegħu ma' mitotane jew mal-marda mhix ċerta, dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni meta tiġi kkunsidrata l-kirurġija.

L-attività ta’ l-enżimi tal-fwied (gamma-GT, aminotransferase, alkaline phosphatase) normalment tiżdied. Epatite awtoimmunitarja ġiet rappurtata f’7 % tal-pazjenti mingħajr ebda informazzjoni oħra dwar il-mekkaniżmu. Il-livelli tal-enżimi tal-fwied jerġgħu lura għan-normal meta d-doża ta’ mitotane tiġi mnaqqsa. Każ ta’ epatite kolestatiku ġie irrapurtat. Għalhekk, il-possibilità ta’ ħsara fil-fwied ikkaġunata mill-mitotane ma tistax tiġi eskluża.

Nisa qabel il-menopawża

Makroċesti ovarji mhux malinni (b'sintomi bħal uġigħ pelviku, tnixxija ta' demm) ġew deskritti.

Popolazzjoni pedjatrika

Nuqqas ta’ żvilupp newro-psikoloġiku jista’ jiġi osservat matul il-kura b'mitotane. F’dawn il-każijiet, il-funzjoni tat-tirojde għandha tiġi eżaminata biex wieħed jara jekk hemmx indeboliment fit-tirojde assoċjata mal-kura b'mitotane. L-ipotirojdiżmu u dewmien ta’ żvilupp fid-daqs jistgħu jiġu osservati wkoll. Ġie osservat każ wieħed ta’ enċefalopatija f’pazjent pedjatriku, ħames xhur wara l-bidu tal- kura; dan il-każ tqies li huwa relatat ma’ livell miżjud tal-plasma ta’ mitotane ta’ 34.5 mg/l. Wara sitt xhur, il-livelli tal-plasma ta’ mitotane ma kinux traċċabbli u l-pazjent irkupra klinikament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Doża eċċessiva ta’ mitotane tista’ twassal għal disturbi fis-sistema nervuża ċentrali speċjalment jekk il-livelli tal-plażma ta’ mitotane huma ogħla minn 20 mg/l. L-ebda antidoti għadhom ma ġew stabbiliti għal doża eċċessiva ta' mitotane. Il-pazjent għandu jiġi osservat mill-qrib, u wieħed għandu jżomm f'moħħu li dawn id-disturbi huma riversibbli iżda jridu jgħaddu ġimgħat biex kollox jerġa’ għan- normal minħabba li mitotane għandu half-life twila u natura lipofilika. Effetti oħra għandhom jiġu trattati sintomatikalment. Minħabba n-natura lipofilika tiegħu, mitotane x’aktarx ma jistax jiġi msaffi b’dijaliżi.

Hu rrakkomandat li żżid il-frekwenza ta’ l-osservazzjoni tal-livell tal-plażma ta’ mitotane (eż kull

ġimagħtejn) fil-pazjenti b’riskju ta’ doża eċċessiva (eż. fil-każ ta’ indeboliment renali jew epatiku, pazjenti b’piż żejjed jew pazjenti bi tnaqqis ta’ piż reċenti).

5 PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi oħra. Kodiċi ATC: L01XX23

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mitotane huwa sustanza attiva ċitotossika adrenali, għalkemm tista’ apparentament tikkawża wkoll inibizzjoni adrenali, mingħajr distruzzjoni ċellulari. Il-mekkaniżmu biokimiku ta’ l-azzjoni tiegħu mhux magħruf. L-informazzjoni disponibbli tissuġġerixxi li mitotane jimmodifika l-metaboliżmu periferali ta’ l-isterojdi kif ukoll irażżan direttament il-kortiċi adrenali. It-teħid ta' mitotane ibiddel il- metaboliżmu estra-adrenali tal-cortisol fil-bniedem, u jwassal għal tnaqqis fl-ammont ta' 17-hydroxy corticosteroids li jista' jitkejjel, anke jekk il-livelli ta’ kortikosterojdi fil-plażma ma jitbaxxewx. Mitotane apparentement jikkawża żieda fil-formazzjoni ta' 6-beta-hydroxy cholesterol.

Effikaċja klinika

Mitotane ma ġiex studjat fi programm ta’ żvilupp kliniku komprensiv. L-informazzjoni klinika disponibbli ġejja prinċipalment mill-informazzjoni ppublikata dwar pazjenti b’karċinoma adrenali inoperabbli jew metastatika. F’termini ta’ sopravivenza in ġenerali, erba’ studji jikkonkludu li l-kura b'mitotane ma żżidx ir-rata ta’ sopravivenza filwaqt li ħames studji jsibu li kien hemm żieda fir-rata ta’ sopravivenza. Fost dawn ta’ l-aħħar, tliet studji jsibu din iż-żieda biss f’pazjenti li għandhom livell tal- plażma ta’ mitotane ogħla minn 14 mg/l.

Il-livelli ta’ mitotane fil-plażma u r-relazzjoni possibbli mal-effikaċja tiegħu ġew studjati fil-prova FIRM ACT, studju multiċentri, open-label, randomizzat, prospettiv u kkontrollat bi grupp parallel sabiex titqabbel l-effikaċja ta’ etoposide, doxorubicin u cisplatin flimkien ma’ mitotane (EDP/M) ma’ dik ta’ streptozotocin flimkien ma’ mitotane (Sz/M) bħala l-kura preferita fi 304 pazjenti. L-analiżi tal- pazjenti li kisbu livelli ta’ mitotane ta’ ≥ 14 mg/l mill-anqas darba waħda f’6 xhur meta mqabbla mal- pazjenti li l-livelli ta’ mitotane tagħhom kienu < 14 mg/l tista’ tissuġġerixxi li l-pazjenti b’livelli ta’ mitotane fil-plażma ta’ ≥ 14 mg/l jista’ jkollhom titjib fil-kontroll tal-marda (62.9% kontra 33.5%; p< 0. 0001). Madankollu, dan ir-riżultat għandu jittieħed b’kawtela billi l-eżami tal-effetti ta’ mitotane ma kienx l-endpoint primarju tal-istudju.

Mitotane jikkawża wkoll stat ta’ insuffiċjenza adrenali li twassal biex ma jidhirx aktar is-sindromu Cushing f’pazjenti b’karċinoma adrenali li tnixxi u li tirrikjedi terapija ta’ sostituzzjoni bl-ormoni.

Popolazzjoni pedjatrika

L-informazzjoni klinika tiġi prinċipalment minn prova prospettiva (n=24 pazjenti) fit-tfal u adoloxxenti ta’ età fid-dijanjożi minn 5 xhur sa 16-il sena (età medjana, 4 snin) li kellhom tumur primarju li ma setax jitneħħa jew li kellhom tumur li reġa’ tfaċċa jew marda metastatika; il-biċċa l- kbira tat-tfal (75 %) kellhom sintomi endokrinali. Mitotane ingħata waħdu jew flimkien ma’

kemoterapija ma’ diversi prodotti. Globalment, l-intervall mingħajr mard kien ta’ 7 xhur (2 sa 16-il xahar). Kien hemm 40 % tal-każijiet fejn it-tumur fit-tfal reġa’ tfaċċa; ir-rata ta’ sopravivenza ta’

ħames snin kienet ta’ 49 %.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Fi studju li sar fuq 8 pazjenti b’karċinoma adrenali li ngħataw 2 sa 3 g kuljum ta’ mitotane, instabet korrelazzjoni ta’ sinifikat għoli bejn il-konċentrazzjoni ta’ mitotane fil-plażma u d-doża totali ta’ mitotane. Il-konċentrazzjoni ta’ mitotane mixtieqa fil-plażma (14 mg/l) intlaħqet fil-pazjenti kollha fi 3 sa 5 xhur u d-doża totali varjat bejn 283 u 387 g (valur medjan: 363 g). Il-limitu ta’ 20 mg/l intlaħaq b'ammonti kumulattivi ta’ mitotane ta’ bejn wieħed u ieħor 500 g. Fi studju ieħor, 3 pazjenti b’karċinoma adrenali ngħataw Lysodren skond protokoll preċiż li jippermetti l-introduzzjoni mgħaġġla ta’ doża għolja jekk il-prodott ikun ittollerat tajjeb: 3 g (bħala 3 dożi) fl-ewwel ġurnata,

4.5 g fit-tieni ġurnata, 6 g fit-tielet ġurnata, 7.5 g fir-raba’ ġurnata u 9 g fil-ħames ġurnata. Din id-doża ta’ Lysodren tkompliet jew tnaqqset skond l-effetti sekondarji u l-livelli ta’ mitotane fil-plażma. Kien hemm korrelazzjoni lineari pożittiva bejn id-doża kumulattiva ta’ Lysodren u l-livelli ta’ mitotane fil- plażma. F’żewġ pazjenti minn tlieta, livelli fil-plażma ta’ aktar minn 14 mg/l intlaħqu fi ħmistax-il ġurnata u f’wieħed minnhom livelli ogħla minn 20 mg/l intlaħqu f’madwar 30 ġurnata. Fiż-żewġ studji, f’xi pazjenti, il-livelli ta’ mitotane fil-plażma komplew jogħlew minkejja li nżammet l-istess jew tnaqqset id-doża ta’ kuljum ta’ mitotane

Distribuzzjoni

L-informazzjoni mill-awtopsji tal-pazjenti turi li mitotane jinstab f’ħafna mit-tessuti tal-ġisem, bix- xaħam bħala s-sit primarju tal-ħażna.

Bijotrasformazzjoni

Studji tal-metaboliżmu fil-bniedem identifikaw l-aċidu korrespondenti, 1,1-(o,p'-dichlorodiphenyl) acetic acid (o,p’-DDA), bħala l-metabolit maġġuri li jiċċirkola, flimkien ma’ kwantitajiet iżgħar tal- analogu 1,1-(o,p'-dichlorodiphenyl)-2,2 dichloroethene (o,p’-DDE) ta’ mitotane. Ma nstabx mitotane mhux mibdul fil-bile jew fl-awrina, fejn l-o,p’-DDA tippredomina, flimkien ma’ diversi metaboliti idrossilati tiegħu. Għal induzzjoni b’cytochrome P450, ara s-sezzjoni 4.5.

Eliminazzjoni

Wara li ngħata minn ġol-vina, 25% tad-doża tneħħiet mill-ġisem bħala metaboliti fi żmien 24 siegħa. Meta titwaqqaf il-kura b'mitotane, jiġi merħi bil-mod mis-siti ta’ ħażna fix-xaħam, li jwassal għal half- lives terminali li jvarjaw minn 18 sa 159 ġurnata.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku dwar it-tossiċità ġenerali ta' mitotane huwa limitat.

Ma sarux studji dwar l-effet tossiku ta' mitotane fuq ir-riproduzzjoni. Madankollu, dichlorodiphenyltrichlorethane (DDT) u analogi bifenali poliklorinati oħrajn huma magħrufin li għandhom effetti negattivi fuq il-fertilità, tqala u żvilupp, u wieħed jistenna li mitotane jkollu dawn il- karatteristiċi.

Il-potenzjal ġenotossiku u karċinoġeniku ta’ mitotane għadu ma ġiex investigat.

6TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Maize starch

Microcrystalline cellulose (E 460)

Macrogol 3350

Silica colloidal anhydrous

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Wara li jinfetaħ: sena.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun HDPE kwadru, abjad u opak b’kamin fuq il-ħalq li fih 100 pillola.

Daqs tal-pakkett ta’ flixkun wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi maniġġat minn persuni oħra ħlief il-pazjent u min qed jieħu ħsiebu/ha u speċjalment mhux minn nisa tqal. Dawk li jieħdu ħsieb il-pazjent għandhom jilbsu ingwanti li jintremew wara li jintmissu l-pilloli.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7 DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Laboratoire HRA Pharma 15 rue Béranger

75003 Paris Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/273/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 28 ta’ April 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 28 ta’ April 2009

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati