Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMabThera
Kodiċi ATCL01XC02
Sustanzarituximab
ManifatturRoche Registration Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

MabThera 100 mg konċentrat għal soluzzjoni għal infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull mL fih 10 mg ta’ rituximab.

Kull kunjett fih 100 mg ta’ rituximab.

Rituximab huwa antikorp monoklonali kimeriku magħmul permezz ta’ inġinerija ġenetika mill-ġurdien u l-bniedem li jirrappreżenta immunoglobulina glikosilata b’sekwenzi ta’ reġġjun kostanti ta’ IgG1 uman, u sekwenzi ta’ reġjun varjabbli ta’ light-chain u heavy-chain tal-ġrieden. L-antikorp huwa magħmul permezz ta’ koltura ta’ suspensjoni ta’ ċelluli mammiferi (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u ppurifikat bi kromatografija tal-affinità u skambju tal-jone, inkluża l-inattivazzjoni virali speċifika u proċeduri tat-tneħħija.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għal infużjoni.

Likwidu ċar, mingħajr kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

MabThera huwa indikat f’adulti għall-indikazzjonijiet li ġejjin:

Limfoma mhux ta’ Hodgkin (NHL)

MabThera huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari fl-istadju III-IV li ma kinux ikkurati qabel flimkien ma’ kimoterapija.

Terapija ta’ manteniment b’MabThera hija indikata għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari li jirrispondu għal terapija ta’ induzzjoni.

Monoterapija b’MabThera hija ndikata għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari fi stadju III-IV li huma kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat għat-tieni darba jew aktar wara l-kimoterapija.

MabThera huwaindikat għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira f’mifruxa pożittiva għal CD20 flimkien ma’ kimoterapija CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone).

Lewkimja limfoċitika kronika (CLL)

MabThera flimkien ma’ kimoterapija huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’CLL mhux ikkurata minn qabel jew li reġgħet tfaċċat/refrattarja. Hemm disponibbli tagħrif limitat biss dwar l-effikaċja u s-sigurtà għal pazjenti kkurati minn qabel b’antikorpi monoklonali inkluż MabThera jew pazjenti refrattarji għall-kura minn qabel ta’ MabThera flimkien ma’ kimoterapija.

Ara sezzjoni 5.1 għal aktar informazzjoni.

Artrite rewmatika

MabThera flimkien ma’ methotrexate huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’artrite rewmatika attiva severa li kellhom rispons inadegwat jew intolleranza għal mediċini anti-rewmatiċi oħra li jimmodifikaw il-marda (DMARD) fosthom terapija ta’ inibizzjoni waħda jew aktar tal-fattur tan-nekrosi tat-tumuri (TNF).

Meta jingħata flimkien ma’ methotrexate MabThera intwera li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi kif imkejjel minn X-ray u li jtejjeb l-funzjoni fiżika.

Granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

MabThera, flimkien ma’ glukokortikojdi, huwa indikat għall-induzzjoni ta’ remissjoni f’pazjenti adulti bi granulomatosi b’polianġite (ta’ Wegener) (GPA - granulomatosis with polyangiitis) attiva u severa u polianġite mikroskopika (MPA - microscopic polyangiitis).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

MabThera għandu jingħata taħt superviżjoni mill-viċin ta’ professjonist fil-kura tas-saħħa b’esperjenza, u f’ambjent fejn ikun hemm disponibbli b’mod immedjat faċilitajiet sħaħ ta’ risuxxitazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Medikazzjoni minn qabel li tikkonsisti minn mediċina kontra d-deni u sustanza antistaminika, eż. paracetamol u diphenhydramine, għandha dejjem tingħata qabel kull għoti ta’ MabThera.

F’pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin jew CLL, għandha tiġi kkunsidrata medikazzjoni minn qabel bi glukokortikojdi jekk MabThera ma jingħatax flimkien ma’ kimoterapija li fiha glukokortikojdi.

F’pazjenti b’artrite rewmatika, medikazzjoni minn qabel b’100 mg methylprednisolone fil-vini għandha tiġi kompluta 30 minuta qabel infużjonijiet ta’ MabThera biex titnaqqas l-inċidenza u s-severità ta’ reazzjonijiet relatati mal-infuzjoni (IRRs - infusion related reactions).

F’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite (ta’ Wegener) jew polianġite mikroskopika, methylprednisolone mogħti fil-vini għal 1 sa 3 ijiem b’doża ta’ 1000 mg kuljum huwa rrakkomandat qabel l-ewwel infużjoni ta’ MabThera (l-aħħar doża ta’ methylprednisolone tista’ tingħata fl-istess jum bħall-ewwel infużjoni ta’ MabThera). Dan għandu jiġi segwit minn prednisone orali 1 mg/kg/jum (mhux aktar minn 80 mg/jum, li għandu jitnaqqas għax-xejn malajr kemm jista’ jkun skont il-ħtieġa klinika) matul u wara kura b’MabThera.

Pożoloġija

Huwa importanti li tiċċekkja t-tikketti tal-prodott mediċinali biex jiġi żgurat li l-pazjent qed jingħata l-formulazzjoni x-xierqa (formulazzjoni fil-vini jew taħt il-ġilda), kif preskritt.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin

Limfoma follikulari mhux ta’ Hodgkin

Terapija kombinata

Id-doża rrakkomandata ta’ MabThera f’taħlita ma’ kimoterapija għall-kura ta’ induzzjoni ta’ pazjenti b’limfoma follikulari li ma kienux ikkurati qabel jew li l-marda tagħhom reġgħet tfaċċat /reżistenti hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem kull ċiklu, sa 8 ċikli.

MabThera għandu jingħata fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ kimoterapija, wara l-għoti fil-vini tal-komponent glucocorticoid tal-kimoterapija jekk japplika.

Terapija ta’ manteniment

Limfoma follikulari mhux ikkurata minn qabel

Id-doża rrakkomandata ta’ MabThera użata bħala kura ta’ manteniment għal pazjenti b’limfoma follikulari mhux ikkurata minn qabel li rrispondew għall-kura ta’ induzzjoni hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem darba kull xahrejn (li tinbeda xahrejn wara l-aħħar doża tat-terapija ta’ induzzjoni) sal-progressjoni tal-marda jew għall-perijodu massimu ta’ sentejn.

Limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti

Id-doża rrakkomandata ta’ MabThera użata bħala kura ta’ manteniment għal pazjenti b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti li rrispondew għall-kura ta’ induzzjoni hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem darba kull 3 xhur (li tinbeda’ 3 xhur wara l-aħħar doża tat-terapija ta’ induzzjoni) sal-progressjoni tal-marda jew għall-perijodu massimu ta’ sentejn.

Monoterapija

Limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti

Id-doża rrakkomandata ta’ monoterapija b’MabThera wżata bħala kura ta’ induzzjoni għall-pazjenti adulti b’limfoma follikulari ta’ stadju III-IV li huma kimoreżistenti jew li qegħdin fit-tieni jew aktar episodju ta’ rkadar wara kimoterapija hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, mogħtija bħala infużjoni fil-vini darba fil-ġimgħa għal erba’ ġimgħat.

Għal kura mill-ġdid ta’ monoterapija b’MabThera għall-pazjenti li rrispondew għal kura minn qabel ta’ monoterapija b’MabThera għal limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti, id-doża rakkomandata hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, mogħtija bħala infużjoni fil-vini darba fil-ġimgħa għal erba’ ġimgħat (ara sezzjoni 5.1).

Limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mifruxa

MabThera għandu jintuża flimkien ma’ kimoterapija CHOP. Id-dożaġġ rakkomandata huwa ta’

375 mg/m2 ta’ arja tas-superfiċje tal-ġisem, amministrat fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta' kimoterapija għal 8 ċikli wara l-infużjoni fil-vini tal-komponent glukokortikojdi ta’ CHOP. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ MabThera ma ġewx stabbiliti flimkien ma’ kimoterapiji oħrajn f’limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mifruxa.

Aġġustamenti fid-doża waqt il-kura

Mhux irrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ MabThera. Meta MabThera jingħata flimkien ma’ kimoterapija, għandu jsir tnaqqis fid-doża standard għall-prodotti mediċinali kimoterapewtiċi.

Lewkimja limfoċitika kronika

Għall-pazjenti b’CLL huwa rrakkomandat profilassi b’idratazzjoni adegwata u l-għoti ta’ urikostatiċi minn 48 siegħa qabel il-bidu tat-terapija biex jitnaqqas ir-riskju tas-sindrome tal-lisi tat-tumur. Għall-pazjenti b’CLL li għandhom għadd ta’ limfoċiti ta’ > 25 x 109/L huwa rrakkomandat li jingħata 100 mg prednisone/prednisolone fil-vini eżatt qabel infużjoni b’MabThera biex titnaqqas ir-rata u s-severità ta’ reazzjonijiet akuti għall-infużjoni u/jew is-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina.

Id-dożaġġ irrakkomandat ta’ MabThera flimkien ma’ kimoterapija għall-pazjenti mhux ikkurati minn qabel u pazjenti b’marda li reġgħet tfaċċat/refrattarja huwa ta 375 mg/m2 ta’ erja tas-superfiċje tal-ġisem mogħti f’ġurnata 0 tal-ewwel ċiklu ta’ kura segwit minn 500 mg/m2 ta’ erja tas-superfiċje tal-ġisem mogħti fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu sussegwenti għal total ta’ 6 ċikli. Il-kimoterapija għandha tingħata wara infużjoni ta’ MabThera.

Artrite rewmatika

Pazjenti kkurati b’MabThera għandhom jingħataw il-kartuna ta’ twissija tal-pazjent ma’ kull infużjoni.

Kors ta’ MabThera jikkonsisti minn żewġ infużjonijiet fil-vini ta’ 1000 mg. Id-dożaġġ rakkomandat ta’ MabThera huwa ta’ 1000 mg permezz ta’ infużjoni fil-vini segwit minn infużjoni fil-vini oħra ta’ 1000 mg ġimagħtejn wara.

Il-ħtieġa ta’ aktar korsijiet għandha tiġi evalwata 24 ġimgħa wara l-kors precedent. Kura mill-ġdid għandha tingħata f’dak il-waqt jekk tibqa’ l-attività residwali tal-marda, inkella kura mill-ġdid għandha tiġi ttardjata sakemm tirritorna l-attività tal-marda.

Id-dejta disponibbli tissuġġerixxi li r-rispons kliniku normalment jintlaħaq fi żmien 16 - 24 ġimgħa wara kors ta’ kura inizjali. Terapija kontinwa għandha tiġi kkunsidrata mill-ġdid b’attenzjoni f’pazjenti li ma juru l-ebda evidenza ta’ benefiċċju terapewtiku f’dan il-perijodu ta’ żmien.

Granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Pazjenti kkurati b’MabThera għandhom jingħataw il-kartuna ta’ twissija tal-pazjent ma’ kull infużjoni.

Id-dożaġġ irrakkomandat ta’ MabThera għal terapija għall-induzzjoni ta’ remissjoni ta’ granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika hija ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, mogħti bħala infużjoni fil-vini darba fil-ġimgħa għal 4 ġimgħat (total ta’ erba’ infużjonijiet).

Profilassi ta’ pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jiroveci (PCP - Pneumocystis jiroveci pneumonia) hija rrakkomandata għall-pazjenti bi granulomatosi b’polianġite jew polianġite mikroskopika matul u wara kura b’MabThera, kif xieraq.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ MabThera fi tfal taħt 18-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda dejta disponibbli.

Anzjani

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani (età ta’ >65 sena).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Is-soluzzjoni ppreparata ta’ MabThera għandha tingħata bħala infużjoni fil-vina permezz ta’ pajp separat. M’għandiex tingħata bħala push jew bolus fil-vini.

Il-pazjenti għandhom jiġu monitorati mill-qrib għad-dehra tas-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li jiżviluppaw evidenza ta’ reazzjonijiet severi, speċjalment qtugħ ta’ nifs sever, bronkospażmu jew ipoxja għandu jkollhom l-infużjoni imwaqqfa immedjatament. Pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin imbagħad għandhom jiġu evalwati għall-evidenza tas-sindrome tal-lisi tat-tumur inkluż testijiet tal-laboratorju xierqa, u għall-infiltrati pulmonari, b’X-ray tas-sider. Fil-pazjenti kollha, l-infużjoni m’għandhiex tissokta mill-ġdid qabel is-sintomi kollha jgħaddu għal kollox, u l-valuri tal-laboratorju u s-sejbiet tal-X-ray tas-sider jirritornaw għan-normal. F’dan iż-żmien l-infużjoni tista’ tissokta mill-ġdid, inizjalment b’mhux aktar minn nofs ir-rata preċedenti. Jekk l-istess reazzjonijiet avversi severi jerġgħu jseħħu għat-tieni darba, għandha tiġi kkunsidrata serjament id-deċiżjoni li titwaqqaf il-kura, skont il-każ.

Reazzjonijiet ħfief jew moderati relatati mal-infużjoni (IRR) (sezzjoni 4.8) ġeneralment jirrispondu għal tnaqqis fir-rata tal-infużjoni. Kif jitjiebu s-sintomi, r-rata tal-infużjoni tista’ tiġi miżjuda.

L-ewwel infużjoni

Ir-rata inizjali rrakkomandata għall-infużjoni hija ta’ 50 mg/siegħa; wara l-ewwel 30 minuta, din tista’ tiżdied b’żidiet ta’ 50 mg/siegħa kull 30 minuta, sa massimu ta’ 400 mg/siegħa.

Infużjonijiet sussegwenti

Indikazzjonijiet kollha

Dożi sussegwenti ta’ MabThera jistgħu jiġu infużi b’rata inizjali ta’ 100 mg/siegħa, u miżjuda b’żidiet ta’ 100 mg/siegħa f’intervalli ta’ 30 minuta, sa massimu ta’ 400 mg/siegħa.

Artrite rewmatika biss

Skeda ta’ infużjonijiet sussegwenti, alternattivi, b’rata aktar mgħaġġla

Jekk pazjenti ma kellhomx reazzjoni serja relatata mal-infużjoni bl-ewwel infużjoni jew b’infużjonijiet sussegwenti tagħhom ta’ doża ta’ 1000 mg MabThera mogħtija skont l-iskeda standard tal-infużjoni, għat-tieni infużjoni u infużjonijiet sussegwenti tista’ tingħata infużjoni aktar mgħaġġla bl-użu tal-istess konċentrazzjoni bħal f’infużjonijiet preċedenti (4 mg/mL f’volum ta’ 250 mL). Ibda b’rata ta’ 250mg/siegħa għall-ewwel 30 minuta u wara 600 mg/siegħa għad-90 minuta ta’ wara. Jekk tiġi ttollerata l-infużjoni aktar rapida, din l-iskeda ta’ infużjoni tista’ tintuża meta jingħataw infużjonijiet sussegwenti.

Pazjenti li għandhom mard kardjovaskulari klinikament sinifikanti, inkluż arritmiji, jew reazzjonijiet għall-infużjoni serji preċedenti għall kwalunkwe terapija bijoloġika minn qabel jew għal rituximab, m’għandhomx jingħataw l-infużjoni aktar mgħaġġla.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Kontraindikazzjonijiet għall-użu f’limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għall-proteini tal-ġrieden, jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet attivi, severi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti fi stat immunokompromess sever.

Kontraindikazzjonijiet għall-użu f’artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għall-proteini tal-ġrieden, jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti l-oħra elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Infezzjonijiet severi, attivi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti fi stat immunokompromess sever.

Insuffiċjenza severa tal-qalb (New York Heart Association Klassi IV) jew mard tal-qalb serju, mhux ikkontrollat (ara sezzjoni 4.4, rigward mard kardjovaskulari ieħor).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex titjieb it-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem tal-kummerċ u n-numru tal-lott tal-prodott amministrat għandu jiġi mniżżel (jew imsemmi) b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent.

Lewkoenċefalopatija multifokali progressiva

Il-pazjenti kollha kkurati MabThera għall-artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika għandhom jingħataw kartuna ta’ twissija tal-pazjent ma’ kull infużjoni. Il-kartuna ta’ twissija fiha tagħrif importanti dwar is-sigurtà għall-pazjenti dwar il-potenzjal ta’ riskju akbar ta’ infezzjonijiet, inkluż lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML).

Każijiet rari ħafna ta’ PML fatali kienu rrappurtati wara l-użu ta’ MabThera. Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati f’intervalli regolari għal kull sinjal jew sintomu newroloġiku ġdid jew li rkada li jista’ jissuġġerixxi PML. Jekk PML tkun issuspettata, aktar dożaġg għandu jitwaqqaf sakemm PML tiġi eskluża. It-tabib għandu jivvaluta l-pazjent biex jiddetermina jekk is-sintomi humiex indikattivi ta’ funzjoni newroloġika ħażina, u jekk ikun il-każ, jekk dawn is-sintomi humiex qed jissuġġerixxu possibiltà ta’ PML. Konsultazzjoni ma’ Newrologu għandha tiġi kkunsidrata bħala klinikament indikata.

Jekk ikun hemm xi dubju, għandhom jiġu kkunsidrati aktar valutazzjonijiet, inkluż scan tal-MRI preferibilment b’kuntrast, ittestjar tal-fluwidu ċerebrospinali (CSF - cerebrospinal fluid) għal DNA tal-virus JC u valutazzjonijiet newroloġiċi ripetuti.

It-tabib għandu joqgħod attent b’mod partikolari għal sintomi li jissuġġerixxu PML li l-pazjent jista’ ma jinnutax (eż. sintomi konoxxittivi, newroloġiċi jew psikjatriċi). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati wkoll biex jinfurmaw lis-sieħeb/sieħba tagħhom jew dawk li qed jieħdu ħsiebhom dwar il-kura tagħhom, peress li dawn jistgħu jinnutaw sintomi li l-pazjent ma jkunx jaf bihom.

Jekk il-pazjent jiżviluppa PML, id-dożaġġ ta’ MabThera għandu jitwaqqaf għal kollox.

Wara r-rikostituzzjoni tas-sistema immuni f’pazjenti immunokompromessi b’PML, kien osservat stabilizzazzjoni jew titjib fir-riżultat. Għadu mhux magħruf jekk identifikazzjoni bikrija ta’ PML u sospensjoni ta’ terapija b’MabThera jistax iwwassal għal stabilizzazzjoni jew titjib simili tar-riżultat.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

MabThera huwa assoċjat ma’ reazzjonijiet relatati mal-infużjoni, li jistgħu jkunu relatati mar-reħa ta’ ċitokini u/jew medjaturi kimiċi oħra. Sindrome tar-reħa ta’ ċitokina jista’ ma jingħarafx klinikament minn reazzjonijiet akuti ta’ sensittività eċċessiva.

Dan is-sett ta’ reazzjonijiet li jinkludi sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, sindrome tal-lisi tat-tumur u reazzjonijiet anafilattiċi u ta’ sensittività eċċessiva huma deskritti hawn taħt. Dawn mhumiex relatati speċifikament mar-rotta tal-għoti ta’ MabThera u jistgħu jiġu osservati biż-żewġ formulazzjonijiet.

Reazzjonijiet severi relatati mal-infużjoni b’riżultat fatali kienu rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera, b’dehra li varjat minn 30 minuta sa sagħtejn wara l-bidu tal-ewwel infużjoni ta’ MabThera fil-vini. Dawn kienu kkaratterizzati minn avvenimenti pulmonari u f’xi każijiet inkludew lisi rapida tat-tumur u karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur flimkien ma’ deni, tertir, rogħda, pressjoni baxxa, urtikarja, anġjoedima u sintomi oħrajn (ara sezzjoni 4.8).

Sindrome severa tar-reħa taċ-ċitokina hija kkaratterizzata minn dispnea severa, spiss akkumpanjata minn bronkospażmu u ipossija, flimkien ma’ deni, tertir, rogħda, urtikarja, u anġjoedima. Din is-sindrome tista’ tiġi assoċjata ma’ xi karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur bħall-iperuriċemija, iperkalimja, ipokalċimja, iperfosfatimja, insuffiċjenza akuta tal-kliewi, lactate dehydrogenase (LDH) elevat u tista’ tkun assoċjata ma’kollass respiratorju akut u mewt. Kollass respiratorju akut jista’ jkun akkompanjat minn episodji bħall-infiltrazzjoni interstizjali pulmonari jew edima, li jkunu jidhru fuq X-ray tas-sider. Is-sindrome spiss tidher fi żmien siegħa jew sagħtejn mill-bidu tal-ewwel infużjoni. Pazjenti b’passat ta’ insuffiċjenza pulmonari jew dawk b’infiltrazzjoni ta’ tumur pulmonari jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ riżultat fqir u għandhom jiġu trattati b’aktar attenzjoni. Għal pazjenti li

jiżviluppaw sindrome tar-reħa ta’ ċitokina gravi l-infużjoni għandha tiġi interrotta immedjatament (ara sezzjoni 4.2) u għandhom jingħataw kura sintomatika aggressiva. Minħabba li t-titjib inizjali ta’ sintomi kliniċi jista’ jkun segwit minn deterjorament, dawn il-pazjenti għandhom ikunu monitorati mill-qrib sakemm is-sindrome tal-lisi tat-tumur u l-infiltrazzjoni pulmonari jkunu ġew riżolti jew eliminati. Aktar kura tal-pazjenti wara li s-sinjali u s-sintomi jkunu għaddew għal kollox rari rriżultat f’sindrome tar-reħa taċ-ċitokina gravi ripetuta.

Pazjenti b’piż ta’ tumur għoli jew b’numru għoli (≥25 x 109/L) ta’ ċelluli malinni fiċ-ċirkolazzjoni bħal pazjenti b’CLL, li jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ sindrome tar-reħa ta’ ċitokina severa ħafna, għandhom jiġu kkurati b’attenzjoni estrema. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib ħafna matul l-ewwel infużjoni. Għall-ewwel infużjoni f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat l-użu ta’ rata ta’ infużjoni mnaqqsa jew dożaġġ maqsum fuq jumejn waqt l-ewwel ċiklu u f’kull ċiklu sussegwenti jekk l-għadd ta’ limfoċiti jkun għadu >25 x 109/L.

Reazzjonijiet avversi ta’ kull tip li għandhom x’jaqsmu mal-infużjoni kienu osservati f’77% tal-pazjenti kkurati b’MabThera (inkluż is-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina flimkien ma’ pressjoni baxxa u bronkospażmu f’10% tal-pazjenti) ara sezzjoni 4.8. Dawn is-sintomi huma ġeneralment riversibbli bl-interruzzjoni tal-infużjoni ta’ MabThera u l-amministrazzjoni ta’ mediċina kontra d-deni, antistamina, u, xi kultant, ossiġnu, soluzzjoni ta’ melħ fil-vini jew bronkodilaturi, u glukokortikojdi jekk meħtieġ. Jekk jogħġbok ara s-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina hawn fuq għal reazzjonijiet severi.

Wara l-amministrazzjoni fil-vini ta’ proteini lill-pazjenti ġew irrappurtati reazzjonijiet anafilattiċi u reazzjonijiet oħrajn ta’ sensittività eċċessiva. B’kuntrast mas-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva veri tipikament iseħħu f’temp ta’ minuti wara l-bidu tal-infużjoni. Għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat prodotti mediċinali għall-kura ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, eż. epinefrina (adrenalina), antistamini u glukokortikojdi, f’każ li jkun hemm reazzjoni allerġika waqt l-amministrazzjoni ta’ MabThera. Manifestazzjonijiet kliniċi ta’ anafilassi jistgħu jidhru simili għal manifestazzjonijiet kliniċi tas-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina (deskritt aktar ’il fuq). Reazzjonijiet attribwiti għas-sensittività eċċessiva kienu rrappurtati inqas spiss minn dawk attribwiti għar-reħa taċ-ċitokina.

Reazzjonijiet oħra irrappurtati f’xi każijiet kienu infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali, edima fil-pulmun u tromboċitopenija riversibbli akuta.

Minħabba li jista’ jkun hemm pressjoni baxxa waqt l-għoti ta’ MabThera, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità li jitwaqqfu l-mediċini ta’ kontra l-pressjoni għolja 12-il siegħa qabel l-infużjoni ta’ MabThera.

Disturbi fil-qalb

Anġina pektoris, arritmija kardijaka bħal taħbit u fibrillazzjoni atrijali, insuffiċjenza tal-qalb u/jew infart mijokardijaku dehru f’pazjenti trattati b’MabThera. Għaldaqstant pazjenti b’passat ta’ mard tal-qalb u/jew kimoterapija kardjotossika għandhom ikunu monitorati mill-qrib.

Tossiċitajiet ematoloġiċi

Għalkemm MabThera mhux mijelosuppressiv fil-monoterapija, għandha tingħata attenzjoni meta tiġi kkunsidrata l-kura ta’ pazjenti b’newtrofili < 1.5 x 109/L u/jew għadd plejtlits < 75 x 109/L, minħabba li l-esperjenza klinika f’din il-popolazzjoni hija limitata. MabThera ġie użat fuq 21 pazjent li għaddew minn trapjant awtologu tal-mudullun tal-għadam u gruppi f’riskju oħrajn bil-funzjoni tal-mudullun presubilment imnaqqsa mingħajr ma kkawża mijelotossiċità.

Waqt terapija b’MabThera għandu jsir għadd sħiħ tad-demm b’mod regolari, inkluż l-għadd tan-newtrofili u tal-plejtlits.

Infezzjonijiet

Waqt terapija b’MabThera jista’ jkun hemm infezzjonijietserji, inkluż fatalitajiet (ara sezzjoni 4.8). MabThera m’għandux jingħata lill-pazjenti b’infezzjoni attiva, severa (eż. tuberkulosi, sepsi u infezzjonijiet opportunistiċi, ara sezzjoni 4.3).

It-tobba għandhom jużaw kawtela meta jikkunsidraw l-użu ta’ MabThera f’pazjenti b’passat ta’ infezzjonijiet li jerġgħu jitfaċċaw jew kroniċi jew b’kundizzjonijiet eżistenti li jistgħu jippredisponu aktar lill-pazjenti għall-infezzjoni serja (ara sezzjoni 4.8).

F’individwi li kienu qed jirċievu MabThera kienu rrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni ta’ epatite B, inkluż epatite fulminanti b’riżultat fatali. Il-maġġoranza ta’ dawn l-individwi kienu esposti wkoll għal kimoterapija ċitotossika. Tagħrif limitat minn studju wieħed f’pazjenti b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja jissuġġerixxi li kura b’MabThera tista’ taggrava wkoll l-effett ta’ infezzjonijiet primarji ta’ epatite B. Qabel tinbeda l-kura b’MabThera għandu jsir ittestjar għall-virus tal-epatite B (HBV) fil-pazjenti kollha. Tal-inqas dan għandu jinkludi l-istat ta’ HBsAg u l-istat ta’ HBcAb. Dawn jistgħu jiġu kumplimentati minn markaturi xierqa oħra skont il-linji gwida lokali. Pazjenti b’marda attiva tal-epatite B m’għandhomx jiġu kkurati b’MabThera. Pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (HBsAg jew HBcAb) għandhom jikkonsultaw esperti tal-mard tal-fwied qabel ma tinbeda l-kura u għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont standards mediċi lokali biex tiġi evitata attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B.

Każijiet rari ħafna ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) kienu rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ MabThera f’NHL u CLL (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal- pazjenti kienu rċevew MabThera flimkien ma’ kimoterapija jew bħala parti minn trapjant ematopoetiku ta’ ċelluli staminali.

Tilqim

Is-sigurtà ta’ tilqim b’vaċċini virali ħajjin, wara terapija b’MabThera ma ġietx studjata għall-pazjenti b’NHL u CLL u tilqim b’vaċċini virali ħajjin mhux irrakkomandata. Pazjenti kkurati b’MabThera jistgħu jirċievu tilqim mhux ħaj. Madankollu, ir-rati ta’ rispons b’vaċċini mhux ħajjin jistgħu jkunu mnaqqsa. Fi studju mhux randomised, pazjenti b’NHL ta’ grad baxx li rkadat li rċevew monoterapija ta’ MabThera meta mqabbel ma’ kontrollif’saħħithom mhux ikkurati kellhom rata ta’ rispons aktar baxxa għal tilqim b’tetanus recall antigen (16 % vs. 81 %) u b’Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen (4 % vs. 76 % meta stmat għal żjieda ta’ > darbtejn fit-titer tal-antikorp). Għall-pazjenti b’CLL huma mistennija riżultati simili meta jiġu kkunsidrati similaritajiet bejn iż-żewġ mardiet iżda dan ma ġiex investigat fi provi kliniċi.

Il-medja tat-titri ta’ tal-antikorpi qabel it-terapija kontra sensiela ta’ antigens (Streptococcus pneumoniae, influwenza A, ħosba, rubella, varicella) inżammu għal tal-inqas 6 xhur wara kura b’MabThera.

Reazzjonijiet fil-ġilda

Kienu rrappurtati reazzjonijiet severi fil-ġilda bħal Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali (ara sezzjoni 4.8). F’każ ta’ avveniment bħal dan, issuspettat li huwa relatat ma’ MabThera, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Popolazzjonijiet b’artrite rewmatika li qatt ma ħadu Methotrexate (MTX) qabel

L-użu ta’ MabThera mhux irrakkomandat f’pazjenti li qatt ma ħadu MTX peress li ma ġietx stabbilita relazzjoni ta’ benefiċċju u riskju favorevoli.

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

MabThera huwa assoċjat ma’ reazzjonijiet relatati mal-infużjoni (IRRs), li jistgħu jkunu relatati mar-reħa ta’ ċitokini u/jew medjaturi kimiċi oħra. Medikazzjoni minn qabel li tikkonsisti minn analġeżiku/mediċina kontra d-deni u sustanza antistaminika, għandha dejjem tingħata qabel kull infużjoni ta’ MabThera. F’artrite rewmatika, għandha tingħata wkoll medikazzjoni minn qabel bi glukokortikojdi qabel kull infużjoni ta’ MabThera sabiex titnaqqas il-frekwenza u s-severità ta’ IRRs (ara sezzjoni 4.2 u sezzjoni 4.8).

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, f’pazjenti b’artrite rewmatika kienu rrappurtati IRRs severi b’riżultat fatali. F’artrite rewmatika l-biċċa l-kbira tal-każijiet relatati mal-infużjoni rrappurtati fi provi kliniċi kienu ħfief sa moderati fis-severità. L-aktar sintomi komuni kienu reazzjonijiet allerġiċi bħal uġigħ ta’ ras, ħakk, irritazzjoni fil-griżmejn, fwawar, raxx, urtikarja, pressjoni għolja, u deni. B’mod ġenerali, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom esperjenza ta’ xi reazzjoni għall-infużjoni kien ogħla wara l-ewwel infużjoni milli wara t-tieni infużjoni ta’ kwalunkwe kors ta’ kura. L-inċidenza ta’ IRR naqset b’korsijiet sussegwenti (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet irrappurtati ġeneralment kienu riversibbli bi tnaqqis fir-rata, jew interruzzjoni, tal-infużjoni ta’ MabThera u l-amministrazzjoni ta’ mediċina kontra d-deni, antistamina, u kultant, ossiġnu, soluzzjoni ta’ melħ fil-vini jew bronkodilaturi, u glukokortikojdi jekk meħtieġ. Issorvelja b’attenzjoni pazjenti b’kondizzjonijiet tal-qalb eżistenti minn qabel u dawk li kellhom esperjenza qabel ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-qalb u l-pulmun. Skont is-severità tal-IRR u l-interventi meħtieġa, waqqaf MabThera temporanjament jew b’mod permanenti. Fil- biċċa l-kbira tal-każi, l-infużjoni tista’ titkompla bi tnaqqis ta’ 50% fir-rata (eż.minn 100 mg/siegħa sa 50 mg/siegħa) meta s-sintomi jkunu għebu għalkollox.

Għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat prodotti mediċinali għall-kura ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, eż. epinefrina (adrenalina), antistamini u glukokortikojdi, f’każ li jkun hemm reazzjoni allerġika waqt l-amministrazzjoni ta’ MabThera.

M’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà ta’ MabThera f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb moderata (NYHA klassi III) jew mard kardjovaskulari serju, mhux ikkontrollat. Fil-pazjenti kkurati b’MabThera, l-okkorrenza ta’ kundizzjonijiet tal-qalb iskemiċi diġà eżistenti li jsiru sintomatiċi, bħal anġina pectoris, kienet osservata, l-istess bħall-fibrillazzjoni atrijali u t-taħbit tal-qalb irregolari. Għalhekk, f’pazjenti bi storja kardijaka magħrufa, u dawk li kellhom esperjenza qabel ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-qalb u l-pulmun, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet kardjovaskulari li jirriżultaw mir-reazzjonijiet għall-infużjoni għandhom jiġu kkunsidrati qabel il-kura b’MabThera u l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-viċin waqt l-għoti. Minħabba li jista’ jkun hemm pressjoni baxxa waqt l-infużjoni ta’ MabThera, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità li jitwaqqfu l-medikazzjonijiet ta’ kontra l-pressjoni għolja 12-il siegħa qabel l-infużjoni ta’ MabThera.

IRRs għall-pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti b’artrite rewmatika fi provi kliniċi (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi fil-qalb

Anġina pectoris, arritmija kardijaka bħal ritmu mhux normali u fibrillazzjoni atrijali, insuffiċjenza tal-qalb u/jew infart mijokardijaku seħħew f’pazjenti kkurati b’MabThera. Għalhekk pazjenti b’passat ta’ mard tal-qalb għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib (ara Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni, aktar ’l fuq).

Infezzjonijiet

Ibbażat fuq il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ MabThera u l-għarfien li ċ-ċelluli B għandhom rwol importanti fiż-żamma ta’ rispons immuni normali, il-pazjenti jkollhom riskju akbar ta’ infezzjoni wara terapija b’MabThera (ara sezzjoni 5.1). Infezzjonijiet serji, fosthom fatalitajiet, jistgħu jseħħu waqt terapija b’MabThera (ara sezzjoni 4.8). MabThera m’għandux jingħata lil pazjenti b’infezzjoni attiva, severa (eż. tuberkulożi, sepsis u infezzjonijiet opportunistiċi, ara sezzjoni 4.3) jew pazjenti immunokompromessi severament (eż. fejn il-livelli ta’ CD4 jew CD8 ikunu baxxi ħafna). It-tobba għandhom jużaw kawtela meta jikkunsidraw l-użu ta’ MabThera f’pazjenti bi storja ta’ infezzjonijiet rikorrenti jew kroniċi jew b’kundizzjonijiet bażiċi li jistgħu jippredisponu aktar lill-pazjenti għal infezzjoni serja eż. ipogammaglobulinemija (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li l-livelli ta’ immunoglobulina jiġu determinati qabel ma tinbeda l-kura MabThera.

Il-pazjenti li jirrappurtaw sinjali u sintomi ta’ infezzjoni wara terapija b’MabThera għandhom jiġu evalwati mill-ewwel u ttrattati b’mod xieraq. Qabel ma jingħataw kors suċċessiv ta’ kura b’MabThera, il-pazjenti għandhom jiġu evalwati mill-ġdid għal kwalunkwe riskju potenzjali ta’ infezzjonijiet.

Wara l-użu ta’ MabThera għall-kura ta’ artrite rewmatika u mard awtoimmuni inkluż Lupus Eritematosus Sistemika (SLE) u vaskulite kienu irrappurtati każijiet rari ħafna ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) fatali.

Infezzjonijiet tal-epatite B

Każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B, inkluż dawk b’riżultat fatali, kienu rrappurtati f’pazjenti b’artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika li kienu qed jirċievu MabThera.

Qabel tinbeda l-kura b’MabThera għandu jsir ittestjar għall-virus tal-epatite B (HBV) fil-pazjenti kollha. Tal-inqas dan għandu jinkludi l-istat ta’ HBsAg u l-istat ta’ HBcAb. Dawn jistgħu jiġu kumplimentati minn markaturi xierqa oħra skont il-linji gwida lokali. Pazjenti b’marda attiva tal-epatite B m’għandhomx jiġu kkurati b’MabThera. Pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (HBsAg jew HBcAb) għandhom jikkonsultaw esperti tal-mard tal-fwied qabel ma tinbeda l-kura u għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont standards mediċi lokali biex tiġi evitata attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B.

Newtropenija ttardjata

Kejjel in-newtrofili fid-demm qabel kull kors ta’ MabThera, u b’mod regolari għal perijodu sa 6 xhur wara l-waqfien tal-kura, u meta jkun hemm sinjali jew sintomi ta’ infezzjoni (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet fil-ġilda

Kienu rrappurtati reazzjonijiet severi fil-ġilda bħal Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali (ara sezzjoni 4.8). F’każ ta’ avveniment bħal dan, issuspettat li huwa relatat ma MabThera, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Tilqim

It-tobba għandhom jirrevedu l-istat ta’ tilqim tal-pazjent u jsegwu l-linji gwida attwali ta’ tilqim qabel terapija b’MabThera. It-tilqim għandu jitkompla tal-inqas 4 ġimgħat qabel l-ewwel għoti ta’ MabThera.

Is-sigurtà ta’ tilqim b’vaċċini virali ħajjin wara terapija b’MabThera ma ġietx studjata. Għalhekk tilqim b’vaċċini virali ħajjin mhux irrakkomandat waqt terapija b’MabThera jew waqt tnaqqis ta’ ċelluli B fil-periferiji.

Pazjenti kkurati b’MabThera jistgħu jirċievu tilqim mhux ħaj. Madankollu, r-rati ta’ rispons għall-vaċċini mhux ħajjin jistgħu jkunu mnaqqsa. Fi prova randomised, pazjenti b’artrite rewmatika kkurati b’MabThera u methotrexate kellhom rati ta’ rispons komparabbli għat-tetanus recall antigen (39 % vs. 42 %), u rati mnaqqsa għall-vaċċin ta’ polysaccharide pnewmokokkali (43 % vs. 82 % għal tal-inqas żewġ serotipi ta’ antikorpi pnewmokokkali), u KLH neoantigen (47 % vs. 93 %), meta mogħtija 6 xhur wara MabThera meta mqabbel ma pazjenti li rċevew methotrexate biss. Jekk waqt terapija b’MabThera hemm il-ħtieġa ta’ tilqim mhux ħaj, dawn għandhom jitkomplew tal-inqas 4 ġimgħat qabel il-bidu tal-kors li jmiss ta’ MabThera

Fl-esperjenza globali ta’ kura ripetuta ta’ MabThera fuq medda ta’ sena f’artrite rewmatika, il-proporzjon ta’ pazjenti b’titri ta’ antikorpi pożittivi kontra S. pneumoniae, influwenza, ħosba, rubella, varicella u tossojdi ta-tetanus ġeneralment kienu simili għall-proporzjonijiet fil-linja bażi.

Użu konkomitanti/sekwenzjali ta’ DMARDs oħra f’artrite rewmatika

L-użu konkomitanti ta’ MabThera u terapiji anti-rewmatiċi għajr dawk speċifikati taħt l-indikazzjoni u l-pożoloġija għall-artrite rewmatika mhux rakkomandat.

Hemm tagħrif limitat mill-provi kliniċi biex tkun evalwata b’mod sħiħ is-sigurtà tal-użu sekwenzjali ta’ DMARDs oħra (inkluż inibituri ta’ TNF u bijoloġiċi oħra) wara MabThera (ara sezzjoni 4.5). It-tagħrif disponibbli jindika li r-rata ta’ infezzjoni ta’ rilevanza klinika ma tinbidilx meta terapiji bħal dawn jintużaw f’pazjenti kkurati minn qabel b’MabThera, madankollu l-pazjenti għandhom jiġu

osservati b’attenzjoni għal sinjali ta’ infezzjoni jekk jintużaw sustanzi bijoloġiċi u/jew DMARDs wara terapija b’MabThera.

Tumuri malinni

Il-mediċini immunomodulatorji jistgħu jżidu r-riskju ta’ tumuri malinni. Fuq il-bażi tal-esperjenza limitata b’MabThera f’pazjenti b’artrite rewmatika (ara sezzjoni 4.8) l-informazzjoni preżenti jidher li ma tissuġġerix xix riskju akbar ta’ tumuri malinni. Iżda, attwalment il-possibbiltà ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ tumuri solidi ma jistax jiġi eskluż.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Attwalment, teżisti informazzjoni limitata dwar l-interazzjonijiet possibbli ta’ mediċini oħra ma’ MabThera.

F’pazjenti b’CLL, l-għoti flimkien ma’ MabThera ma jidhirx li għandu effett fuq il-farmakokinetika ta’ fludarabine jew ta’ cyclophosphamide. Barra dan, ma kien hemm l-ebda effett evidenti ta’ fludarabine u cyclophosphamide fuq il-farmakokinetika ta’ MabThera.

L-għoti flimkien ma’ methotrexate ma kellu ebda effett fuq il-farmakokinetiċi ta’ MabThera f’pazjenti b’artrite rewmatika.

Pazjenti b’titres ta’ antikorpi umani ta’ kontra l-ġrieden jew antikorpi anti-kimeriċi umani (HAMA/HACA) jista’ jkollhom reazzjonijiet allerġiċi jew ta’ sensittività eċċessiva meta trattati b’antikorpi monoklonali dijanjostiċi jew terapewtiċi oħrajn.

F’pazjenti b’artrite rewmatika, 283 pazjent irċevew terapija sussegwenti b’DMARD bijoloġiku wara MabThera. F’dawn il-pazjenti ir-rata ta’ infezzjoni ta’ rilevanza klinika waqt terapija b’MabThera kienet ta’ 6.01 għal kull 100 sena tal-pazjent meta mqabbel ma 4.97 għal kull 100 sena tal-pazjent wara kura b’DMARD bijoloġiku.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Minħabba ż-żmien twil li matulu rituximab jinżamm f’pazjenti li għandhom nuqqas ta’ ċelluli B, nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni waqt il-kura u għal 12-il xahar wara kura b’MabThera.

Tqala

Immunoglobulini IgG huma magħrufa li jgħaddu mill-barriera tal-plaċenta.

Il-livelli taċ-ċellula B fi trabi umani tat-twelid wara l-esponiment tal-omm għal MabThera ma ġewx studjati fi provi kliniċi. M’hemmx tagħrif adegwat u kkontrollat tajjeb minn studji f’nisa tqal, iżda ġew irrappurtati tnaqqis temporanju taċ-ċelluli B u limfoċitopenija f’xi trabi li twieldu lill-ommijiiet esposti għal MabThera waqt it-tqala. Effetti simili kienu osservati fi studji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). Għal dawn ir-raġunijiet, jekk il-benefiċċju possibbli ma jkunx aktar mir-riskju potenzjali, MabThera m’għandux jingħata lil nisa tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk rituximab jitneħhiex fil-ħalib uman. Madanakollu, minħabba li l-IgG matern jitneħħa fil-ħalib uman, u rituximab instab fil-ħalib ta’ xadini li jreddgħu, in-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt li jkunu qed jiġu kkurati b’MabThera u għal 12-il xahar wara l-kura b’MabThera.

Fertilità

Studji fuq l-annimali ma żvelaw l-ebda effetti ta’ ħsara ta’ rituximab fuq l-organi riproduttivi.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ MabThera fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni, għalkemm l-attività farmakoloġika u r-reazzjonijiet avversi rrappurtati sal-lum jissuġġerixxu li MabThera m’għandu l-ebda influwenza jew influwenza negliġibbli fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza minn limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà globali ta’ MabThera f’limfoma mhux ta’ Hodgkin u CLL huwa bbażat fuq tagħrif minn pazjenti minn provi kliniċi u minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Dawn il-pazjenti kienu kkurati b’MabThera bħala monoterapija (bħala kura ta’ induzzjoni jew kura ta’ manteniment wara kura ta’ induzzjoni) jew flimkien ma’ kimoterapija.

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - adverse drug reactions) osservati b’mod frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu MabThera kienu IRRs li waqt l-ewwel infużjoni seħħew fil-maġġoranza tal-pazjenti. L-inċidenza ta’ sintomi relatati mal-infużjoni naqset b’mod sostanzjali waqt l-infużjonijiet ta’ wara u hija inqas minn 1 % wara tmin dożi ta’ MabThera.

Avvenimenti infettivi (fil-biċċa l-kbira kkawżati minn batterja jew virusis) seħħew f’madwar 30-55 % tal-pazjenti waqt provi kliniċi f’pazjenti b’NHL u f’30-50 % tal-pazjenti waqt provi kliniċi f’pazjenti b’CLL.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji tal-mediċina irrappurtati jew osservati b’mod frekwenti kienu:

IRRs (inkluż sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, sindrome tal-lisi tat-tumur), ara sezzjoni 4.4.

Infezzjonijiet, ara sezzjoni 4.4.

Avvenimenti kardjovaskulari, ara sezzjoni 4.4.

ADRs serji oħra irrappurtati jinkludu riattivazzjoni ta’ epatite B u PML (ara sezzjoni 4.4.).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-frekwenza tal-ADRs irrappurtati b’MabThera waħdu jew flimkien ma’ kimoterapija huma miġbura fil-qosor f’Tabella 1. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji imniżżla l-ewwel. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna

( 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa < 1/100), rari ( 1/10,000 sa < 1/1000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

L-ADRs identifikati biss waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, u li għalihom il-frekwenza ma tistax tiġi stmata, huma mniżżla taħt “mhux magħrufa”.

Tabella 1

ADRs irrappurtati fil-provi kliniċi jew waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid

 

fis-suq f’pazjenti bil-mard NHL u CLL ikkurati b’MabThera bħala

 

 

monoterapija/manteniment jew flimkien ma’ kimoterapija

 

Klassi tas-

Komuni

 

Mhux

 

 

Mhux

Sistemi u tal-

Komuni

Rari

Rari ħafna

Ħafna

Komuni

Magħrufa

Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjonijiet

Sepsi,

 

Infezzjoni serja

PML

 

infestazzjonijie

mill-batterja,

+pnewmonja,

 

ikkawżata minn

 

 

t

infezzjonijiet

+infezzjoni

 

virus2

 

 

 

mill-virus,

bid-deni,

 

Pneumocystis

 

 

 

+bronkite

+herpes zoster,

 

jirovecii

 

 

 

 

+infezzjoni

 

 

 

 

 

 

fl-apparat

 

 

 

 

 

 

respiratorju,

 

 

 

 

 

 

infezzjoni

 

 

 

 

 

 

mill-moffa,

 

 

 

 

 

 

infezzjonijiet

 

 

 

 

 

 

b’etjoloġija

 

 

 

 

 

 

mhux magħrufa,

 

 

 

 

 

 

+bronkite akuta,

 

 

 

 

 

 

+sinusite,

 

 

 

 

 

 

epatite B1

 

 

 

 

Disturbi

Newtropenija,

Anemija,

Disturbi

 

Żjieda

Newtropenij

tad-demm u

lewkopenija,

+panċitopenija,

fil-koagulazzj

 

temporanja

a ittardjata3

tas-sistema

+newtropenija

+granuloċitopeni

oni, anemija

 

fil-livelli ta’

 

limfatika

bid-deni,

ja

aplastika,

 

IgM

 

 

+tromboċitope

 

anemija

 

fis-serum3

 

 

nija

 

emolitika,

 

 

 

 

 

 

limfadenopatij

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

Disturbi

Reazzjonijiet

Sensittività

 

Anafilassi

Sindrome

Tromboċito

fis-sistema

relatati

eċċessiva

 

 

tal-lisi

penija akuta

immuni

mal-infużjoni4

 

 

 

tat-tumur,

riversibbli

 

,

 

 

 

sindrome

relatata

 

anġjoedima

 

 

 

tar-rilaxx

mal-infużjo

 

 

 

 

 

taċ-ċitokina4

ni4

 

 

 

 

 

, marda

 

 

 

 

 

 

tas-serum

 

Disturbi

 

Ipergliċemija,

 

 

 

 

fil-metaboliżm

 

tnaqqis fil-piż,

 

 

 

 

u u

 

edima periferali,

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

edima fil-wiċċ,

 

 

 

 

 

 

żjieda fl-LDH,

 

 

 

 

 

 

ipokalċimja

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Depressjoni,

 

 

 

psikjatriċi

 

 

nervi,

 

 

 

Disturbi

 

Parestesija,

Disġewsja

 

Newropatija

Newropatija

fis-sistema

 

ipoestesija,

 

 

periferali,

kranjali,

nervuża

 

aġitazzjoni,

 

 

paralisi

telf ta’ sensi

 

 

nuqqas ta’ rqad,

 

 

tan-nerv

oħra5

 

 

vażodilatazzjoni

 

 

tal-wiċċ5

 

 

 

, sturdament,

 

 

 

 

 

 

ansjetà

 

 

 

 

Disturbi

 

Disturb

 

 

Telf sever

 

fl-għajnejn

 

tal-lakrimazzjon

 

 

tal-vista5

 

 

 

i, konġuntivite

 

 

 

 

Disturbi

 

Tinnitus, uġigħ

 

 

 

Telf

fil-widnejn u

 

fil-widnejn

 

 

 

tas-smigħ5

fis-sistema

 

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

 

Klassi tas-

Komuni

 

Mhux

 

 

Mhux

Sistemi u tal-

Komuni

Rari

Rari ħafna

Ħafna

Komuni

Magħrufa

Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

+Infart

+Insuffiċjenza

Disturbi kardijaċi

Insuffiċjenz

 

fil-qalb

 

mijokardijaku4 u

ventrikulari

severi 4 u 6

a tal-qalb4 u 6

 

 

 

6, arritmija,

tax-xellug,

 

 

 

 

 

+fibrillazjoni

+takikardja

 

 

 

 

 

atrijali,

supraventrikul

 

 

 

 

 

takikardja,

ari,

 

 

 

 

 

+disturb fil-qalb

+takikardja

 

 

 

 

 

 

ventrikulari,

 

 

 

 

 

 

+anġina,

 

 

 

 

 

 

+iskemija

 

 

 

 

 

 

mijokardijaka,

 

 

 

 

 

 

bradikardja

 

 

 

Disturbi

 

Pressjoni għolja,

 

 

Vaskulite

 

vaskulari

 

pressjoni

 

 

(primarjame

 

 

 

ortostatika

 

 

nt fil-ġilda),

 

 

 

baxxa, pressjoni

 

 

vaskulite

 

 

 

baxxa

 

 

lewkoċitokl

 

 

 

 

 

 

astika

 

Disturbi

 

Bronkospażmu4,

Ażżma,

Marda

Insuffiċjenz

Infiltrati

respiratorji,

 

marda

bronkolite

tal-interstizju

a

fil-pulmun

toraċiċi u

 

respiratorja,

obliterans,

tal-pulmun7

respiratorja4

 

medjastinali

 

uġigħ fis-sider,

disturb

 

 

 

 

 

qtugħ ta’ nifs,

fil-pulmun,

 

 

 

 

 

żjieda

ipoxja

 

 

 

 

 

fis-sogħla, rinite

 

 

 

 

Disturbi

Tqalligħ

Rimettar ,

Tkabbir

 

Perforazzjo

 

gastro-intestin

 

dijarea, uġigħ

tal-addome

 

ni

 

ali

 

addominali,

 

 

gastro-intest

 

 

 

disfaġja,

 

 

inali7

 

 

 

stomatite,

 

 

 

 

 

 

stitikezza,

 

 

 

 

 

 

dispepsja,

 

 

 

 

 

 

anoressija,

 

 

 

 

 

 

irritazzjoni

 

 

 

 

 

 

fil-griżmejn

 

 

 

 

Disturbi

Ħakk, raxx ,

Urtikarja,

 

 

Reazzjonijie

 

fil-ġilda u

+alopeċja

għaraq, għaraq

 

 

t

 

fit-tessuti ta’

 

bil-lejl, +disturb

 

 

bl-imsiemer

 

taħt il-ġilda

 

fil-ġilda

 

 

severi

 

 

 

 

 

 

fil-ġilda,

 

 

 

 

 

 

sindrome ta’

 

 

 

 

 

 

Stevens-Joh

 

 

 

 

 

 

nson,

 

 

 

 

 

 

nekrolisi

 

 

 

 

 

 

tossika

 

 

 

 

 

 

tal-epidermi

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

(sindrome

 

 

 

 

 

 

ta’ Lyell)7

 

Disturbi

 

Ipertonja,

 

 

 

 

muskolu-skeltr

 

mijalġja,

 

 

 

 

ali u tat tessut

 

artralġja, uġigħ

 

 

 

 

konnettiv

 

fid-dahar, uġigħ

 

 

 

 

 

 

fl-għonq, uġigħ

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

Insuffiċjenz

 

fil-kliewi u

 

 

 

 

a tal-kliewi4

 

fis-sistema

 

 

 

 

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Deni, kesħa,

Uġigħ

Uġigħ fis-sit

 

 

 

ġenerali u

astenja, uġigħ

tat-tumur,

tal-infużjoni

 

 

 

kundizzjonijiet

ta’ ras

fwawar, tħossok

 

 

 

 

ta' mnejn

 

ma’ tiflaħx,

 

 

 

 

jingħata

 

sindrome ta’ riħ,

 

 

 

 

 

 

+għeja, +tregħid,

 

 

 

 

 

 

+insuffiċjenza

 

 

 

 

 

 

ta’ ħafna organi4

 

 

 

 

Investigazzjoni jiet

Klassi tas-

Komuni

 

Mhux

 

 

Mhux

Sistemi u tal-

Komuni

Rari

Rari ħafna

Ħafna

Komuni

Magħrufa

Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Livelli mnaqqsa ta’ IgG

Għal kull terminu, l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq reazzjonijiet ta’ kull grad (minn ħfief sa severi), ħlief għat-termini mmarkati b’"+" fejn l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat biss fuq reazzjonijiet severi (kriterji komuni tat-tossiċità ta’ NCI ≥ grad 3). Kienet irrappurtata biss l-ogħla frekwenza osservata fil-provi.

1tinkludi riattivazzjoni u infezzjonijiet primarji; frekwenza ibbażata fuq kors ta’ R-FC f’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja

2ara wkoll is-sezzjoni infezzjoni taħt

3ara wkoll is-sezzjoni reazzjonijiet ematoloġiċi avversi taħt

4ara wkoll is-sezzjoni reazzjonijiet relatati mal-infużjoni taħt. Każijiet fatali rrappurtati b’mod rari

5sinjali u sintomi ta’ newropatija kranjali. Seħħew fi żminijiet differenti sa diversi xhur wara t-tmiem tat-terapija b’MabThera

6osservati l-aktar f’pazjenti b’kundizzjoni tal-qalb minn qabel u/jew kimoterapija kardjotossika u kienu assoċjati l-aktar ma’ reazzjonijiet relati mal-infużjoni

7inkluż każijiet fatali

It-termini li ġejjin kienu rrappurtati bħala avvenimenti avversi waqt provi kliniċi, iżda kienu rrappurtati b’inċidenza simili jew aktar baxxa fil-gruppi b’MabThera meta mqabbel mal-gruppi ta’ kontroll: ematotossiċità, infezzjoni newtropenika, infezzjoni fl-apparat urinarju, disturb sensorjali, deni.

Sinjali u sintomi li jissuġġerixxu reazzjoni relatata mal-infużjoni kienu rrappurtati f’aktar minn 50% tal-pazjenti fi provi kliniċi, u fil-biċċa l-kbira dehru waqt l-ewwel infużjoni, normalment fl-ewwel siegħa jew sagħtejn. Dawn is-sintomi prinċipalment kienu deni, kesħa u tertir. Sintomi oħra inkludew fwawar, angjoedima, bronkospażmu, rimettar, tqalligħ, urtikarja/raxx, għeja, uġigħ ta’ ras, irritazzjoni fil-griżmejn, rinite, ħakk, uġigħ, takikardja, pressjoni għolja, pressjoni baxxa, qtugħ ta’ nifs, dispepsja, astenja u karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur. Reazzjonijiet severi relatati mal-infużjoni (bħal bronkospażmu, pressjoni baxxa) seħħew f’mhux aktar minn 12% tal-każijiet. Reazzjonijiet oħra rrappurtati f’xi każijiet kienu infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali, edima pulmonari u tromboċitopenija riversibbli akuta. Rkadar ta’ kondizzjonijiet kardijaċi eżistenti minn qabel bħal anġina pectoris jew insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew disturbi kardijaċi severi (insuffiċjenza tal-qalb, infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali), edima pulmonari, insuffiċjenza ta’ ħafna organi, sindrome tal-lisi tat-tumur, sindrome tar-reħa ta’ cytokine, insuffiċjenza tal-kliewi, u insuffiċjenza respiratorja kienu rrappurtati bi frekwenza aktar baxxa jew bi frekwenza mhux magħrufa. L-inċidenza ta’ sintomi relatati mal-infużjoni naqset b’mod sostanzjali b’infuzjonijiet sussegwenti u hija <1% tal-pazjenti mat-tmin ċiklu ta’ kura b’(li fiha) MabThera.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

MabThera jikkaġuna tnaqqis taċ-ċellula B f’madwar 70-80% tal-pazjenti, iżda kien assoċjat ma’ tnaqqis fl-immunoglobulini fis-serum biss f'minoranza ta’ pazjenti.

Infezzjonijiet lokalizzati ta’ candida kif ukoll Herpes zoster kienu rrappurtati f’inċidenza ogħla fil-grupp tal-istudji randomised li kien fih MabThera. Infezzjonijiet severi kienu rrappurtati f'madwar 4% tal-pazjenti kkurati b’MabThera bħala monoterapija. Waqt kura ta’ manteniment b’MabThera sa sentejn, kienu osservati frekwenzi globalment ogħla ta’ infezzjonijiet, inkluż infezzjonijiet ta’ grad 3 jew 4, meta mqabbel mal-osservazzjoni. Ma kienx hemm tossiċità kumulattiva f’termini ta’ infezzjonijiet irrappurtata fuq perijodu ta’ kura ta’ sentejn. Barra dan, infezzjonijiet virali serji oħra, ġodda, attivazzjoni mill-ġdid jew irkadar, li wħud minnhom kienu fatali, ġew irrappurtati b’kura b’MabThera. Il-maġġoranza ta’ pazjenti kienu rċevew MabThera flimkien ma’ kimoterapija jew bħala parti minn trapjant ematopoetiku ta’ ċelluli staminali. Eżempji ta’ dawn l-infezzjonijiet virali serji huma infezzjonijiet ikkawżati mill-virusis tal-herpes (Cytomegalovirus, Virus tal-Varicella Zoster u Virus tal-Herpes Simplex), virus JC (lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML)) u virus tal-epatite Ċ. Fi provi kliniċi kienu rrappurtati wkoll każijiet ta’ PML fatali li seħħew wara l-progressjoni tal-marda u kura mill-ġdid. Kienu rrappurtati każijiet ta' riattivazzjoni tal-epatite B, li

l-maġġoranza tagħhom seħħew f’pazjenti li rċevew MabThera flimkien ma’ kimoterapija ċitotossika. F’pazjenti b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja, l-inċidenza ta’ infezzjoni ta’ epatite B ta’ grad 3/4 (riattivazzjoni u infezzjoni primarja) kienet ta’ 2% f’R-FC vs 0% FC. Progressjoni tas-sarkoma ta’ Kaposi kienet osservata f’pazjenti esposti għal MabThera b’sarkoma ta’ Kaposi eżistenti minn qabel. Dawn il-każijiet seħħew f’indikazzjonijiet mhux approvati u l-maġġoranza tal-pazjenti kienu pożittivi għall-HIV.

Reazzjonijiet ematoloġiċi avversi

Fi provi kliniċi b’monoterapija b’MabThera mogħtija għal 4 ġimgħat, anormalitajiet ematoloġiċi seħħew f’minoranza ta’ pazjenti u normalment kienu ħfief u riversibbli. Newtropenija severa (grad 3/4) kienet irrapportata f’4.2%, anemija f’1.1% u tromboċitopenija f’1.7% tal-pazjenti. Waqt kura ta’ manteniment b’MabThera sa sentejn, lewkopenija (5% vs 2%, grad 3/4) u newtropenija (10% vs 4%, grad 3/4) kienu rrappurtati f’inċidenza ogħla meta mqabbel mal-osservazzjoni. L-inċidenza ta’ tromboċitopenija kienet baxxa (<1%, grad 3/4%) u ma kinitx differenti bejn il-gruppi ta’ kura. Waqt il-kors ta’ kura fi studji b’MabThera flimkien ma’ kimoterapija, lewkopenija ta’ grad 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), newtropenija (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% f’CLL mhux ikkurata minn qabel), panċitopenija (R-FC 3% vs FC 1% f’CLL mhux ikkurata minn qabel) normalment kienu rrapportati bi frekwenza ogħla meta mqabbel ma’ kimoterapija waħedha. Madankollu, l-inċidenza ogħla ta’ newtropenija f’pazjenti kkurati b’MabThera u kimoterapija ma kinitx assoċjata ma’ inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet u infestazzjonijiet meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’kimoterapija waħedha. Studji dwar CLL mhux ikkurata minn qabel u li reġgħet tfaċċat/refrattarja stabbilew li f’sa 25% tal-pazjenti kkurati b’R-FC in-newtropenija kienet imtawwla (definita bħala għadd ta’ newtrofili li baqa taħt 1x109/L bejn jum 24 u jum 42 wara l-aħħar doża) jew seħħet b’bidu ttardjat (definita bħala għadd ta’ newtrofili taħt 1x109/L aktar tard minn 42 ġurnata wara l-aħħar doża f’pazjenti bl-ebda newtropenija mtawwla minn qabel jew li rkupraw qabel jum 42) wara kura b’MabThera flimkien ma’ FC. Ma kienx hemm differenzi rrappurtati għall-inċidenza ta’ anemija. Kienu rrappurtati xi każijiet ta’ newtropenija ttardjata li seħħew aktar minn erba’ ġimgħat wara l-aħħar infużjoni ta’ MabThera. FL-istudju primarju dwar CCL, pazjent fl-istadju Binet Ċ kellhom aktar avvenimenti avversi fil-grupp R-FC meta mqabbel mal-grupp FC (R-FC 83% vs. FC 71%). Fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja, kienet irrappurtata tromboċitopenija ta’ grad 3/4 fi 11% tal-pazjenti fil-grupp ta’ R-FC meta mqabbel ma’ 9% tal-pazjenti fil-grupp ta’ FC.

Fi studji dwar MabThera f’pazjenti b’makroglobulinimja ta’ Waldenstrom, ġew osservati żjidiet temporanji fil-livelli ta’ IgM fis-serum wara l-bidu tal-kura, li jistgħu jkunu assoċjati ma’ viskożità eċċessiva u sintomi relatati. Iż-żjieda temporanja fl-IgM ġeneralment irritornat mill-inqas għal-livell fil-linja bażi fi żmien 4 xhur.

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Waqt il-provi kliniċi b’monoterapija b’MabThera, reazzjonijet kardjovaskulari kienu rrappurtati fi 18.8% tal-pazjenti u l-aktar avvenimenti rrappurtati b’mod frekwenti kienu pressjoni baxxa u pressjoni għolja. Kienu rrappurtati każijiet ta’ arritmija ta’ grad 3 jew 4 (inkluż takikardija ventrikulari u supraventrikulari) u anġina pectoris waqt l-infużjoni. Waqt kura ta’ manteniment, l-inċidenza ta’ disturbi kardijaċi ta’ grad 3/4 kienet komparabbli bejn pazjenti kkurati b’MabThera u l-osservazzjoni. Avvenimenti kardijaċi kienu rrappurtati bħala avvenimenti avversi severi (inkluż fibrillazzjoni atrijali, infart mijokardijaku, insuffiċjenza ventrikolari tax-xellug, iskemija mijokardijaka) f’3% tal-pazjenti kkurati b’MabThera meta mqabbel ma’ <1% fuq osservazzjoni. Fi studji li vvalutaw MabThera flimkien ma’ kimoterapija, l-inċidenza ta’ arritmija kardijaka ta’ grad 3 u 4, l-aktar arritmija supraventrikolari bħal takikardija u taħbit irregolari/fibrillazzjoni atrijali, kienet ogħla fil-grupp ta’ R-CHOP (14-il pazjent, 6.9%) meta mqabbel mal-grupp ta’ CHOP (3 pazjenti, 1.5%). Dawn l-arritmiji kollha seħħew fil-kuntest ta’ infużjoni ta’ MabThera jew kienu assoċjati ma’ kudizzjonijiet li jippredisponu bħal deni, infezzjoni, infart mijokardijaku akut jew mard respiratorju u kardjovaskulari eżistenti minn qabel. Ma kienet osservata l-ebda differenza bejn il-grupp ta’ R-CHOP u CHOP fl-inċidenza ta’ avvenimenti kardijaċi oħra ta’ grad 3 u 4 inkluż insuffiċjenza tal-qalb, mard mijokardijaku u manifestazzjonijiet tal-marda tal-arterji koronarji. F’CLL, l-inċidenza globali ta’ disturbi tal-qalb ta’ grad 3 jew 4 kienet baxxa kemm fl-istudju primarju (4% R-FC, 3% FC) kif ukoll fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja (4% R-FC, 4% FC).

Sistema respiratorja

Kienu rrappurtati każijiet ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun, uħud b’riżultat fatali.

Disturbi newroloġiċi

Waqt il-perijodu ta’ kura (fażi ta’ kura ta’ induzzjoni li tinkludi R-CHOP għal mhux aktar minn tmien ċikli), erba’ pazjenti (2%) ikkurati b’R-CHOP, kollha b’fatturi ta’ riskju kardjovaskulari, kellhom esperjenza ta’ inċidenti ċerebrovaskulari tromboembolitiċi waqt l-ewwel ċiklu ta’ kura. Ma kien hemm l-ebda differenza bejn il-gruppi ta’ kura fl-inċidenza ta’ avvenimenti tromboembolitiċi oħra. B’kuntrast, tliet pazjenti (1.5%) fil-grupp ta’ CHOP kellhom avvenimenti ċerebrovaskulari li lkoll seħħew waqt il-perijodu ta’segwitu. F’CLL, l-inċidenza globali ta’ disturbi fis-sistema nervuża ta’ grad 3 jew 4 kienet baxxa kemm fl-istudju primarju (4% R-FC, 4% FC) kif ukoll fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja (3% R-FC, 3% FC).

Kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u bidla fl-istat mentali, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess waqt. Dijanjosi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ xbihat tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għall PRES/RPLS, inkluż il-marda tal-pazjent, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Disturbi gastro-intestinali

Perforazzjoni gastro-intestinali li f’xi każijiet wasslet għall-mewt kienet osservata f’pazjenti li rċevew MabThera għall-kura ta’ limfoma mhux ta’ Hodgkin. Fil-maġġoranza ta’ dawn il-każijiet, MabThera ingħata flimkien ma’ kimoterapija.

Livelli ta’ IgG

Fil-prova klinika li vvalutat kura ta’ manteniment b’MabThera f’limfoma follikulari li rkadat jew reġgħet tfaċċat, livelli medjana ta’ IgG kienu taħt il-limitu l-baxx tan-normal (LLN) (< 7 g/L) wara l-kura ta’ induzzjoni kemm fil-grupp ta’ osservazzjoni kif ukoll f’dak ta’ MabThera. Fil-grupp ta’ osservazzjoni, il-livell medjan ta’ IgG sussegwentement żdied sa ’l fuq mil-LLN, iżda baqa’ kostanti fil-grupp ta’ MabThera. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’livelli ta’ IgG taħt l-LLN kien madwar 60% fil-grupp ta’ MabThera tul il-perijodu ta’ kura ta’ sentejn, filwaqt li naqas fil-grupp ta’ osservazzjoni (36% wara sentejn).

Numru żgħir ta’ każijiet spontanji u fil-letteratura ta’ ipogammaglobulinemija kienu osservati f’pazjenti pedjatriċi kkurati b’MabThera, f’xi każijiet severi u li jeħtieġu terapija fit-tul ta’ sostituzzjoni tal-immunoglobulina. Il-konsegwenzi ta’ tnaqqis fit-tul taċ-ċellula B f’pazjenti pedjatriċi mhux magħrufa.

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti ta’ taħt il-Ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Sottopopolazzjonijiet ta’ pazjenti - monoterapija ta’ MabThera

Pazjenti anzjani ( 65 sena):

L-inċidenza ta’ ADRs ta’ kull grad u ta’ ADRs ta’ grad 3/4 kienet simili f’pazjenti anzjani meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar (<65 sena).

Bulky disease

Kien hemm inċidenza ogħla ta’ ADRs ta’ grad 3/4 f’pazjenti b’bulky disease meta mqabbel ma’ pazjenti mingħajr bulky disease (25.6% vs 15.4%). L-inċidenza ta’ ADRs ta’ kull grad kienet simili f’dawn iż-żewġ gruppi.

Kura mill-ġdid

Il-perċentwal ta’ pazjenti li rrappurtaw ADRs wara kura mill-ġdid b’aktar korsijiet ta’ MabThera kien simili għall-perċentwal ta’ pazjenti li rrappurtaw ADRs wara li kienu esposti fil-bidu (kwalunkwe grad u ADRs ta’ grad 3/4).

Sottopopolazzjonijiet ta’ pazjenti - MabThera bħala terapija kombinata

Pazjenti anzjani ( 65 sena):

L-inċidenza ta’ avvenimenti avversi tad-demm u tal-limfa ta’ grad 3/4 kienet ogħla f’pazjenti anzjani meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar (<65 sena) b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja li ma kinitx ikkurata minn qabel.

Esperjenza minn artrite rewmatika

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà globali ta’ MabThera f’artrite rewmatika huwa bbażat fuq tagħrif minn pazjenti minn provi kliniċi u minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Il-profil ta’ sigurtà ta’ MabThera f’pazjenti b’artrite rewmatika (RA) moderata sa severa huwa miġbur fil-qosor fis-sezzjonijiet taħt. Fi provi kliniċi aktar minn 3100 pazjent irċevew mill-anqas kors wieħed ta’ kura u kienu segwiti għal perjodi li varjaw minn 6 xhur għal aktar minn 5 snin; madwar 2400 pazjent irċevew żewġ korsijiet jew aktar ta’ kura, b’aktar minn 1000 pazjent li rċevew 5 korsijiet jew aktar. L-informazzjoni ta’ sigurtà miġbura matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq tirrifletti l-profil ta’ reazzjonijiet avversi mistenni kif deher fi provi kliniċi ta’ MabThera (ara sezzjoni 4.4).

Il-pazjenti rċevew 2 x 1000 mg ta’ MabThera separati b’intervall ta’ ġimagħtejn; flimkien ma’ methotrexate (10-25 mg/ġimgħa). L-infużjonijiet ta’ MabThera ngħataw wara infużjoni fil-vini ta’ 100 mg methylprednisolone; il-pazjenti rċevew ukoll kura bi prednisone orali għal 15-il jum.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Reazzjonijiet avversi huma mniżżla f’Tabella 2. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), u rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom bl- aktar serji mniżżla l-ewwel.

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti kkunsidrati bħala dovuti għar-riċeviment ta’ MabThera kienu IRRs. Fi provi kliniċi l-inċidenza globali ta’ IRRs kienet ta’ 23% bl-ewwel infużjoni u naqset b’infużjonijiet sussegwenti. IRRs serji seħħew b’rata mhux komuni (0.5% tal-pazjenti) u kienu osservati l-aktar matul il-kors tal-bidu. Barra r-reazzjonijiet avversi osservati fil-provi kliniċi b’RA għal MabThera, waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) (ara sezzjoni 4.4) u reazzjoni li tixbaħ lill-marda tas-serum.

Tabella 2 Sommarju ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina rrappurtati fi provi kliniċi jew waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq li seħħew f’pazjenti b’artrite rewmatika li kienu qed jirċievu MabThera

Klassi tas-Sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

 

Rari Ħafna

tal-Organi

Komuni

Rari

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni

Bronkite, sinożite,

 

 

PML, attivazzjoni

infestazzjonijiet

fl-apparat

gastro-enterite,

 

 

mill-ġdid

 

respiratorju ta’

tinea pedis

 

 

tal-epatite B

 

fuq, infezzjonijiet

 

 

 

 

 

fl-apparat urinarju

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

Newtropenija1

 

Newtropenija

Reazzjoni li

u tas-sistema

 

 

 

ttardjata2

tixbaħ lill-marda

limfatika

 

 

 

 

tas-serum

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Anġina pectoris,

Taħbit mhux

 

 

 

 

fibrillazzjoni

normali tal-qalb li

 

 

 

 

atrijali,

ġej mill-atriju

 

 

 

 

insuffiċjenza

 

 

 

 

 

tal-qalb, infart

 

 

 

 

 

mijokardijaku

 

Disturbi fis-sistema

3Reazzjonijiet

 

3Reazzjonijiet

 

 

immuni

relatati

 

relatati

 

 

Disturbi ġenerali u

mal-infużjoni

 

mal-infużjoni

 

 

kondizzjonijiet ta’

(presjoni għolja,

 

(edima

 

 

mnejn jingħata

tqalligħ, raxx,

 

ġeneralizzata,

 

 

 

deni, ħakk,

 

bronkospażmu

 

 

 

urtikarja,

 

, tħarħir,

 

 

 

irritazzjoni

 

edima

 

 

 

fil-griżmejn,

 

fil-larinġi,

 

 

 

fwawar pressjoni

 

edima

 

 

 

baxxa, rinite,

 

anġjonewrotik

 

 

 

tertir, takikardija,

 

a, ħakk

 

 

 

għeja, uġigħ

 

ġeneralizzat,

 

 

 

orofarinġali,

 

anafilassi,

 

 

 

edima periferali,

 

reazzjoni

 

 

 

eritema)

 

anafilattojda)

 

 

Disturbi

 

Iperkolesterolimja

 

 

 

fil-metaboliżmu u

 

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

Parasteżija,

 

 

 

nervuża

 

emigranja,

 

 

 

 

 

sturdament,

 

 

 

 

 

xjatika

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Alopeċja

 

 

Nekrolisi Tossika

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

 

tal-Epidermide

il-ġilda

 

 

 

 

(sindrome ta’

 

 

 

 

 

Lyell), sindrome

 

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson5

Disturbi psikjatriċi

 

Depressjoni,

 

 

 

 

 

ansjetà

 

 

 

Disturbi

 

Dispepsja, dijarea,

 

 

 

gastro-intestinali

 

rifluss

 

 

 

 

 

gastro-esofagali,

 

 

 

 

 

ulċeri fil-ħalq,

 

 

 

 

 

uġigħ fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-addome

 

 

 

Disturbi

 

Artralġja / uġigħ

 

 

 

muskolu-skeletrali

 

muskolu-skeletrali

 

 

 

 

 

, osteoartrite,

 

 

 

 

 

bursite

 

 

 

Klassi tas-Sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

 

 

Rari Ħafna

 

tal-Organi

Komuni

 

Rari

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Livelli mnaqqsa

Livelli mnaqqsa

 

 

 

 

 

 

ta’ IgM4

ta’ IgG4

 

 

 

 

Kategorija ta’ frekwenza derivata minn valuri tal-laboratorju miġbura bħala parti minn sorveljanza ta’ rutina

tal-laboratorju fi provi kliniċi

 

 

 

 

 

Kategorija ta’ frekwenza derivata minn dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

 

 

Reazzjonijiet li jseħħu waqt jew sa 24 siegħa wara l-infużjoni. Ara wkoll reazzjonijiet relatati mal-infużjoni taħt. IRRs

jistgħu jseħħu bħala riżultat ta’ sensittività eċċessiva u/jew tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni.

 

 

Inkluż osservazzjonijiet miġbura bħala parti minn sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju.

 

 

Inkluż każijiet fatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Korsijiet multipli

Korsijiet multipli ta’ kura huma assoċjati ma’ profil simili ta’ ADR għal dak osservat wara l-ewwel esponiment. Wara l-ewwel esponiment għal MabThera ir-rata tal-ADRs kollha kienet l-ogħla matul l-ewwel 6 xhur u naqset minn hemm ’il quddiem. Fil-biċċa l-kbira dawn huma magħmula minn IRRs (l-aktar frekwenti matul l-ewwel kors ta’ kura), irkadar ta’ RA u infezzjonijiet, li kollha kienu aktar frekwenti fl-ewwel 6 xhur ta’ kura.

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Fi studji kliniċi, l-aktar ADRs frekwenti wara t-teħid ta’ MabThera kienu IRRs (irreferi għal

Tabella 2). Fost 3189 pazjent kkurat b’MabThera, 1135 (36%) kellhom esperjenza ta’ mill-inqas IRR waħda b’733/3189 (23%) tal-pazjenti li kellhom IRR wara l-ewwel infużjoni tal-ewwel esponiment għal MabThera. L-inċidenza tal-IRRs naqset b’infużjonijiet sussegwenti. Fi provi kliniċi inqas minn 1% (17/3189) tal-pazjenti kellhom IRR serja. Fi provi kliniċi ma kien hemm l-ebda IRR ta’ CTC ta’ Grad 4 u l-ebda mewt minħabba IRRs. Il-proporzjon ta’ avvenimenti ta’ CTC ta’ Grad 3 u ta’ IRRs li wasslu għal waqfien naqsu matul il-korsijiet u kienu rari mit-3 kors ’il quddiem. Medikazzjoni minn qabel b’glukokortikojdi fil-vina naqqset b’mod sinifikanti l-inċidenza u s-severità tal-IRRs (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati IRRs severi b’riżultat fatali.

Fi prova maħsuba biex tiġi evalwata s-sigurtà ta’ infużjoni aktar mgħaġġla ta’ MabThera f’pazjenti b’artrite rewmatika, pazjenti b’RA attiva b’mod moderat sa sever li ma kellhomx IRR serja waqt jew fi żmien 24 siegħa wara l-ewwel infużjoni studjata tagħhom tħallew jirċievu infużjoni fil-vini ta’ MabThera fuq sagħtejn. Pazjenti bi storja ta’ reazzjoni għall-infużjoni serja għal terapija bijoloġika għal RA ma tħallewx jieħdu sehem. L-inċidenza, tipi u severità ta’ IRRs kienu konsistenti ma’ dak osservat storikament. Ma kinux osservati IRRs serji.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

Ir-rata globali ta’ infezzjoni kienet bejn wieħed u ieħor 94 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-pazjenti ttrattati b’MabThera. L-infezzjonijiet kienu fil-biċċa l-kbira ħfief sa moderati u kienu jikkonsistu prinċipalment minn infezzjonijiet tal-apparat respiratorju ta’ fuq u infezzjonijiet tal-apparat urinarju. L-inċidenza ta’ infezzjonijiet, li kienu serji jew li kienu jeħtieġu antibijotiċi IV kienet madwar 4 għal kull 100 sena ta’ pazjent. Ir-rata ta’ infezzjonijiet serji ma turi l-ebda żjieda sinifikanti wara korsijiet multipli ta’ MabThera. Waqt provi kliniċi, infezzjonijiet fil-parti t’isfel tal-apparat respiratorju (inkluż pulmonite) kienu rrappurtati b’inċidenza simili fil-gruppi b’MabThera meta mqabbel mal-gruppi ta’ kontroll.

Wara l-użu ta’ MabThera għall-kura ta’ mard awtoimmuni kienu rrappurtati każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) b’riżultat fatali. Dan jinkludi artrite rewmatika u mard awtoimmuni off-label ieħor, inkluż Lupus Eritematosus Sistemika (SLE) u vaskulite.

F’pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin li qed jirċievu MabThera flimkien ma’ kimoterapija ċitotossika, kienu rrappurtati każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B (ara limfoma mhux ta’ Hodgkin). Attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjoni tal-epatite B kienet irrappurtata wkoll b’mod rari ħafna f’pazjenti b’RA li kienu qed jirċievu MabThera (ara Sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Reazzjonijiet kardijaċi serji kienu rrappuortati b’rata ta’ 1.3 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-pazjenti kkurati b’MabThera meta mqabbel ma’ 1.3 għal kull 100 sena ta’ pazjent f’pazjenti kkurati bil-plaċebo. Il-proporzjonijiet ta’ pazjenti li kellhom esperjenza ta’ reazzjonijiet kardijaċi (kollha jew serji) ma żdiedux matul korsijiet multipli.

Avvenimenti newroloġiċi

Kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija riversibbli posterjuri (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u stat mentali mibdul, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess waqt. Dijanjożi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ immaġini tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għal PRES/RPLS, inkluż il-marda eżistenti tal-pazjenti, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Newtropenija

Avvenimenti ta’ newtropenija li l-maġġoranza tagħhom kienu temporanji u ħfief jew moderati fis-severità kienu osservati b’kura b’MabThera. Newtropenija tista’ sseħħ diversi xhur wara l-għoti ta’ MabThera (ara sezzjoni 4.4).

F’perijodi kkontrollati bil-plaċebo tal-provi kliniċi, 0.94% (13/1382) tal-pazjenti kkurati b’MabThera u 0.27% (2/731) tal-pazjenti fuq plaċebo żviluppaw newtropenija severa.

Avvenimenti newtropeniċi, inkluż newtropenija severa, ttardjata u persistenti, ġew irrappurtati b’mod rari fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq, li wħud minnhom kienu assoċjati ma’ infezzjonijiet fatali.

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti ta’ taħt il-Ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Anormalitajiet tal-laboratorju

Ipogammaglobulinimja (IgG jew IgM taħt il-limitu l-aktar baxx tan-normal) ġiet osservata f’pazjenti b’RA kkurati b’MabThera. Ma kien hemm l-ebda rata miżjuda ta’ infezzjonijiet globali jew infezzjonijiet serji wara żvilupp ta’ livell baxx ta’ IgG jew IgM (ara sezzjoni 4.4).

Numru żgħir ta’ każijiet spontanji u fil-letteratura ta’ ipogammaglobulinemija kienu osservati f’pazjenti pedjatriċi kkurati b’MabThera, f’xi każijiet severi u li jeħtieġu terapija fit-tul ta’ sostituzzjoni tal-immunoglobulina. Il-konsegwenzi ta’ tnaqqis fit-tul taċ-ċellula B f’pazjenti pedjatriċi mhux magħrufa.

Esperjenza minn granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Fil-prova klinika dwar granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika, 99 pazjent kienu kkurati b’MabThera (375 mg/m2, darba fil-ġimgħa għal 4 ġimgħat) u glukokortikojdi (ara sezzjoni 5.1).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

L-ADRs elenkati f’Tabella 3 kienu l-avvenimenti avversi kollha li seħħew b’inċidenza ta’ ≥ 5% fil-grupp ta’ MabThera.

Tabella 3 Reazzjonijiet avversi tal-mediċina li seħħew wara 6 xhur f’≥ 5% tal-pazjenti li rċevew MabThera, u bi frekwenza ogħla mill-grupp ta’ paragun, fl-istudju kliniku pivitali

Sistema tal-ġisem

 

Rituximab

Avveniment avvers

 

(n=99)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Tromboċitopenija

 

7%

Disturbi gastro-intestinali

 

Dijarea

 

18%

Dispepsja

 

6%

Stitikezza

 

5%

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Edima periferali

 

16%

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sindrome ta’ reħa ta’ ċitokina

 

5%

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

 

7%

Bronkite

 

5%

Herpes zoster

 

5%

Nażofarinġite

 

5%

Investigazzjonijiet

 

Emoglobina imnaqqsa

 

6%

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Iperkalimja

 

5%

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Spażmi fil-muskoli

 

18%

Artralġja

 

15%

Uġigħ ta’ dahar

 

10%

Debbulizza fil-muskoli

 

5%

Uġigħ muskolo-skeletriku

 

5%

Uġigħ fl-estremitajiet

 

5%

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Sturdament

 

10%

Rogħda

 

10%

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Nuqqas ta’ rqad

 

14%

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Sogħla

 

12%

Qtugħ ta’ nifs

 

11%

Epistassi

 

11%

Konġestjoni fl-imnieħer

 

6%

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Akne

 

7%

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

 

12%

Fwawar

 

5%

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina magħżula Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Fil-prova klinika dwar GPA u MPA IRRs kienu definiti bħala kwalunkwe avveniment avvers li seħħ fi żmien 24 siegħa wara infużjoni u li huwa meqjus bħala relatat mal-infużjoni mill-investigaturi fil-popolazzjoni ta’ sigurtà. Disgħa u disgħin pazjent kienu kkurati b’MabThera u 12% kellhom mill-inqas IRR wieħed. L-IRRs kollha kienu ta’ Grad CTC 1 jew 2. L-IRRs l-aktar komuni kienu jinkludu sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, fwawar, irritazzjoni fil-griżmejn, u rogħda. MabThera ingħata flimkien ma’ glukokortikojdi fil-vini li jistgħu jnaqqsu l-inċidenza u s-severità ta’ dawn l-avvenimenti.

Infezzjonijiet

Fid-99 pazjent fuq MabThera, ir-rata globali ta’ infezzjoni kienet ta’ madwar 237 għal kull 100 sena ta’ pazjent (CI ta’ 95% 197 - 285) fil-punt finali primarju ta’ 6 xhur. Fil-biċċa l-kbira l-infezzjonijiet kienu ħfief sa moderati u kienu jikkonsistu l-aktar minn infezzjonijiet fl-apparat respiratorju ta’ fuq, herpes zoster u infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina. Ir-rata ta’ infezzjonijiet serji kienet ta’ madwar 25 għal kull 100 sena ta’ pazjent. L-aktar infezzjoni serja irrappurtata b’mod frekwenti fil-grupp ta’ MabThera kienet pnewmonja bi frekwenza ta’ 4%.

Tumuri malinni

L-inċidenza ta’ tumuri malinni f’pazjenti kkurati b’MabThera fl-istudju kliniku dwar granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika kienet ta’ 2.00 għal kull 100 sena ta’ pazjent fid-data komuni tat-tmiem tal-istudju (meta l-aħħar pazjent kien temm il-perjodu ta’ visti ta’ wara). Fuq il-bażi ta’ proporzjonijiet ta’ inċidenza standardizzati, l-inċidenza ta’ tumuri malinni tidher li hija simili għal dak irrappurtat qabel f’pazjenti b’vaskulite assoċjata ma’ ANCA.

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Avvenimenti tal-qalb seħħew b’rata ta’ madwar 273 għal kull 100 sena ta’ pazjent (CI ta’ 95% 149-470) fil-punt finali primarju ta’ 6 xhur. Ir-rata ta’ avvenimenti serji tal-qalb kienet ta’ 2.1 għal kull 100 sena ta’ pazjent (CI ta’ 95% 3 -15). L-aktar avvenimenti rrappurtati b’mod frekwenti kienu takikardija (4%) u fibrillazzjoni tal-atriju (3%) (ara Sezzjoni 4.4).

Avvenimenti newroloġiċi

F’kondizzjonijiet awtoimmuni kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija riversibbli posterjuri (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u stat mentali mibdul, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess waqt. Dijanjożi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ immaġini tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għal PRES/RPLS, inkluż il-marda eżistenti tal-pazjenti, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B

Numru żgħir ta’ każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B, uħud b’riżultat fatali, kienu irrappurtati f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika li kienu qed jirċievu MabThera fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Ipogammaglobulinimja

Ipogammaglobulinimja (IgA, IgG jew IgM inqas mil-limitu l-aktar baxx tan-normal) kienet osservata f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika kkurati b’MabThera. Wara 6 xhur, fil-prova kkontrollata b’attiv, randomised, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed, dwar nuqqas ta’ inferjorità, fil-grupp ta’ MabThera, 27%, 58% u 51% tal-pazjenti b’livelli normali ta’ immunoglobulina fil-linja bażi, kellhom livelli ta’ IgA, IgG u IgM baxxi, rispettivament meta mqabbla ma’ 25%, 50% u 46% fil-grupp ta’ cyclophosphamide. Ma kien hemm l-ebda żieda fir-rata ta’ infezzjonijiet globali jew infezzjonijiet serji f’pazjenti b’IgA, IgG jew IgM baxxi.

Newtropenija

Fil-prova kkontrollata b’attiv, randomised, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed, dwar nuqqas ta’ inferjorità ta’ MabThera fi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika, 24% tal-pazjenti fil-grupp ta’ MabThera (kors wieħed) u 23% tal-pazjenti fil-grupp ta’ cyclophosphamide żviluppaw newtropenija ta’ CTC grad 3 jew aktar. In-newtropenija ma kinitx assoċjata ma’ żieda osservata ta’ infezzjoni serja f’pazjenti kkurati b’MabThera. L-effett ta’ korsijiet multipli ta’ MabThera fuq l-iżvilupp ta’ newtropenija f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika ma kienx studjat fi provi kliniċi.

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti ta’ taħt il-Ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Esperjenza limitata b’dożi ogħla mid-doża approvata tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera hija disponibbli minn provi kliniċi fuq il-bnedmin. L-ogħla doża fil-vini ta’ MabThera ttestjata fil-bnedmin s’issa hija ta’ 5000 mg (2250 mg/m2), ittestjata fi studju b’żieda gradwali fid-doża f’pazjenti b’CLL. Ma kienu identifikati l-ebda sinjali oħra ta’ sigurtà.

Pazjenti li jingħataw doża eċċessiva għandu jkollhom interruzzjoni immedjata tal-infużjoni tagħhom u għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib.

Wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati ħames każijiet ta’ doża eċċessiva b’MabThera. Tliet każijiet ma kellhom l-ebda rrapporti ta’ avvenimenti avversi. Iż-żewġ avvenimenti avversi li ġew irrappurtati kienu sintomi li jixbħu lill-influwenza, b’doża ta’ 1.8 g ta’ rituximab, u insuffiċjenza respiratorja fatali, b’doża ta’ 2 g ta’ rituximab.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastiċi, antikorpi monoklonali, kodiċi ATC: L01X C02

Rituximab jintrabat speċifikament mal-antiġen trasmembran, CD20, fosfoproteina mhux glikosilat, li jinsab fuqlimfoċiti pre-B u B maturi. L-antiġen huwa espress fuq 95 % tal-limfomi mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B.

CD20 jinsab kemm fuq ċelluli B normali kif ukoll fuq dawk kanċerużi, iżda mhux fuq ċelluli staminali ematopoetiċi, ċelluli pro-B, ċelluli tal-plażma normali jew tessuti normali oħrajn. Dan l-antiġen ma jinternalizzax wara l-irbit tal-antikorp u ma jinqalaxmill-wiċċ taċ-ċellula. CD20 ma jiċċirkolax fil-plażma bħala antiġen liberu u, għaldaqstant, ma jikkompetix għall-irbit tal-antikorp.

Il-parti Fab ta’ rituximab tintrabat mal-antiġen CD20 fuq limfoċiti B u l-parti Fc tkun tista’ tqabbad funzjonijiet li jaffetwaw l-immunità sabiex iservu ta’ medjaturi fil-lisi taċ-ċellula B. Il-mekkaniżmi possibli ta’ lisi taċ-ċellula effector-mediated jinkludu ċitotossiċità dipendenti mill-kompliment (CDC) li tirriżulta minn irbit ta’ C1q, u ċitotossiċità ċellulari dipendenti fuq l-antikorp (ADCC) medjata mir- riċetturi Fc , wieħed jew aktar, fuq il-wiċċ tal-granuloċiti, makrofaġi u ċelluli NK. L-irbit ta’ Rituximab mal-antiġen CD 20 fuq il-limfoċiti B wera wkoll li jwassal għall-mewt taċ-ċelluli permezz ta’ apoptosi.

L-għadd ta’ ċelluli B periferali waqa’ taħt in-normal wara t-teħid tal-ewwel doża ta’ MabThera. Fil-pazjenti kkurati għal tumuri ematoloġiċi malinni, l-irkupru ta’ ċellula B beda fi żmien 6 xhur mill-kura u ġeneralment reġa’ lura għal-livelli normali fi żmien 12-il xahar wara li tlestiet it-terapija, għalkemm f’xi pazjenti dan jista’ jdum aktar (sa ħin ta’ rkupru medjan ta’ 23 xahar wara terapija ta’ induzzjoni). F’pazjenti morda bl-artrite rewmatika, tnaqqis immedjat taċ-ċelluli B fid-demm periferali ġie osservat wara żewġ infużjonijiet ta’ 1000 mg MabThera separati b’intervall ta’ 14-il jum. L-għadd ta’ ċelluli B fid-demm periferali jibda jiżdied minn ġimgħa 24 u evidenza ta’ popolazzjoni mill-ġdid hija osservata fil-maġġoranza tal-pazjenti sa ġimgħa 40, kemm jekk MabThera ngħata bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma’ methotrexate. Proporzjon żgħir ta’ pazjenti kellhom tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B periferali li dam sentejn jew iktar wara l-aħħar doża tagħhom ta’ MabThera. F’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite jew polianġite mikroskopika, in-numru ta’ ċelluli B fid-demm periferali

naqas għal <10 ċelluli/μL wara infużjonijiet ta’ rituximab 375 mg/m2 kull ġimagħtejn u fil-biċca l-kbira tal-pazjenti baqa’ f’dan il-livell sa 6 xhur. Il-maġġoranza tal-pazjenti (81%) urew sinjali ta’ ritorn taċ-ċelluli B, b’għadd ta’ > 10 ċelluli/μL wara 12-il xahar, li żdiedu sa 87% tal-pazjenti wara 18-il xahar.

L-Esperjenza klinika f’limfoma Mhux ta’ Hodgkin u f’lewkimja limfoċitika kronika

Limfoma follikulari

Monoterapija

Kura inizjali, darba fil-ġimgħa għal 4 dożi

Fil-prova pivitali, 166 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat ingħataw 375 mg/m2 ta’ MabThera bħala infużjoni fil-vini darba fil-ġimgħa għal erba’ ġimgħat. Ir-rata ta’ rispons ġenerali (ORR) fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi trattata (ITT) kienet ta’ 48 % (CI95% 41 % - 56 %) b’rispons komplut (CR) ta’ 6% u rata ta’ rispons parzjali (PR) ta’ 42%.

Il-medja taż-żmien previst għall-progresssjoni (TTP) għall-pazjenti li rrispondew kienet ta’ 13.0-il xahar. F’analiżi tas-sottogruppi, ORR kien ogħla f’pazjenti b’sottotipi istoloġiċi IWF B, Ċ u D kif ikkomparati mas-sottotip IWF A (58 % kontra 12 %), ogħla f’pazjenti li l-akbar leżjoni tagħhom kienet < 5 ċm kontra > 7 ċm fl-akbar dijametru (53 % kontra 38 %), u ogħla f’pazjenti li reġgħu esperjenzaw il-kimosensittività meta kkumparata ma’ dawk li reġgħu esperjenzaw il-kimoreżistenza (definita bħala tul ta’ rispons ta’ < 3 xhur) (50 % kontra 22 %). ORR f’pazjenti trattati preċedentement bi trapjant awtologu tal-mudullun (ABMT) kienet ta’ 78 % kontra 43 % f’pazjenti mingħajr ABMT. L-età, is-sess, il-grad tal-limfoma, id-dijanjosi inizjali, il-preżenza jew in-nuqqas ta’ bulky disease, LDH normali jew għoli u l-preżenza ta’ mard ekstranodali ma kellhomx effett statistikament sinifikanti (it-test eżatt ta’ Fisher) fuq ir-rispons għal MabThera. Ġiet innotata korrelazzjoni statistikament sinifikanti bejn ir-rati tar-rispons u l-involviment tal-mudullun. 40 % tal-pazjenti b’involviment tal-mudullun irrispondew, ikkumparati ma’ 59 % tal-pazjenti li ma’ kellhomx involviment tal-mudullun (p=0.0186). Din is-sejba ma kinitx appoġġjata minn analiżi tar-rigress loġistiku f’termini ta’ stadji li fiha ġew identifikati l-fatturi segwenti bħala fatturi pronjostiċi: it-tip istoloġiku, il-pożittività għal bcl-2 fil-linja bażi, ir-reżistenza għall-aħħar kimoterapija u l-bulky disease.

Kura inizjali, darba fil-ġimgħa għal 8 dożi

Fi prova b’aktar minn ċentru wieħed, bi grupp wieħed, 37 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat ingħataw 375 mg/m2 ta’ MabThera bħala infużjoni fil-vini kull ġimgħa għal tmien dożi. —L-ORR kienet ta’ 57 % (Intervall ta’ kunfidenza (CI) ta’ 95 %; 41 % – 73 %; CR 14 %, RP 43 %) TTP medjan ipproġettat għal pazjenti li rrispondew ta’ 19.4 xhur (firxa minn 5.3 sa 38.9 xhur).

Kura inizjali, bulky disease, darba fil-ġimgħa għal 4 dożi

F’ġabra ta’ informazjoni komuni minn tliet provi, 39 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat, jew b’bulky disease (leżjoni waħda 10 ċm fid-dijametru) ingħataw 375 mg/m2 ta’ MabThera bħala infużjoni fil-vini kull ġimgħa għal erba’ dożi. L-ORR kienet ta’ 36 % (CI95 % 21 % – 51%; CR 3 %, PR 33 %) b’TTP medjan għal pazjenti li rrispondew ta’ 9.6 xhur (firxa minn 4.5 sa 26.8 xhur).

Kura mill-ġdid, darba fil-ġimgħa għal 4 dożi

Fi prova b’aktar minn ċentru wieħed, bi grupp wieħed, 58 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat, li kienu laħqu rispons kliniku oġġettiv għal kors preċedenti ta’ MabThera, ġew trattati mill-ġdid bi 375 mg/m2 ta’ MabThera bħala infużjoni fil-vini kull ġimgħa għal erba’ dożi. Tlieta mill-pazjenti kienu ngħataw żewġ korsijiet ta’ MabThera qabel ma daħlu u għalhekk waqt l-istudju ingħataw it-tielet kors. Żewġ pazjenti ġew trattati mill-ġdid darbtejn

fl-istudju. Għas-60 kura mill-ġdid fl-istudju, L-ORR kienet ta’ 38 % (CI95% 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR) b’TTP medjan ipproġettat għal pazjenti li rrispondew ta’ 17.8 xhur (firxa minn 5.4 sa 26.6

xhur). Dan jikkompara b’mod favorevoli —ma’TTP milħuq wara l-kors preċedenti ta’ MabThera (12.4 xhur).

Kura inizjali, flimkien ma’ kimoterapija

Fi prova klinika tat-tip open-label u randomised, total ta’ 322 pazjent b’limfoma follikulari li ma kinux irċevew kura qabel ġew randomised biex jirċievu kimoterapija CVP (cyclophosphamide 750 mg/m2, vincristine 1.4 mg/m2 sa massimu ta’ 2 mg fl-ewwel jum, u prednisolone 40 mg/m2/jum mill-ewwel sal-ħames jum) kull 3 ġimgħat għal 8 ċikli jew MabThera 375 mg/m2 flimkien ma’ CVP (R-CVP). MabThera ngħata fl-ewwel jum ta’ kull ċiklu ta’ kura. Total ta’ 321 pazjent (162 R-CVP, 159 CVP) irċevew it-terapija u ġew analizzati għall-effikaċja. Iż-żmien medjan ta’ -visti ta’ wara għall-pazjenti kien ta’ 53 xahar. R-CVP wassal għal benefiċcju sinifikanti fuq CVP għall-punt finali primarju, iż-żmien sal-falliment tal-kura (27 xahar vs. 6.6 xhur, p < 0.0001, test log-rank). Il-proporzjon ta’ pazjenti b’rispons tat-tumur (CR, CRu, PR) kien sinifikattivament ogħla (p< 0.0001 test Chi-Square) fil-grupp ta’ R-CVP (80.9 %) milli fil-grupp ta’ CVP (57.2 %). Kura b’R-CVP tawwlet b’mod sinifikanti iż-żmien sal-progressjoni tal-marda jew sal-mewt meta mqabbel ma’ CVP, 33.6 xhur u 14.7 xhur, rispettivament (p < 0.0001, test log-rank). Il-tul medjan ta’ rispons kien 37.7 xhur fil-grupp ta’ R-CVP u kien ta’ 13.5 xhur fil-grupp ta’ CVP (p < 0.0001, test log-rank).

Id-differenza bejn il-gruppi ta’ kura f’dak li jikkonċerna is-sopravivenza globali wriet differenza klinika sinifikanti (p=0.029, test log-rank stratifikat biċ-ċentru): rati ta’ sopravivenza wara 53 xahar kienu 80.9 % għall-pazjenti fil-grupp ta’ R-CVP meta mqabbel ma’ 71.1 % għall-pazjenti fil-grupp ta’ CVP.

Riżultati minn tliet provi randomised oħra bl-użu ta’ MabThera flimkien ma’ kors ta’ kimoterapija barra minn CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) ukoll urew titjib sinifikanti fir-rati ta’ rispons, fil-parametri li huma dipendenti mill-ħin kif ukoll fis-sopravivenza globali. Riżultati kruċjali mill-erba’ studji kollha huma mqassra f’tabella 4.

Tabella 4 Sommarju ta’ riżultati kruċjali minn erba’ studji randomised ta’ fażi III li vvalutaw il-benefiċċju ta’ MabThera ma’ korsijiet differenti ta’ kimoterapija f’limfoma follikulari

 

 

FU

 

 

TTF/PFS/EFS

Rati ta’

 

Kura,

Medjan

 

CR,

Studju

ORR, %

Medjan

OS,

N

,

%

 

 

Mo

%

 

 

Xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP medjan:

53-xahar

M39021

CVP, 159

14.7

71.1

R-CVP, 162

33.6

80.9

 

 

 

 

 

 

 

P<0.0001

p=0.029

 

CHOP, 205

 

 

 

TTF medjan: 2.6

18-xahar

 

 

snin

GLSG’00

R-CHOP,

Ma ntlaħaqx

 

 

 

 

 

 

p < 0.001

p = 0.016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS medjan: 28.8

48-xahar

 

MCP, 96

 

OSHO-39

Ma ntlaħaqx

R-MCP, 105

 

 

p < 0.0001

 

 

 

 

 

p = 0.0096

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

EFS medjanuu: 36

42-xahar

 

 

FL2000

Ma ntlaħaqx

R-CHVP-IF

 

 

p < 0.0001

 

N, 175

 

 

 

p = 0.029

 

 

 

 

 

EFS – Sopravivenza Mingħajr Avveniment

TTP – Żmien sal-progressjoni jew sal-mewt

PFS – Sopravivenza Mingħajr Progressjoni

TTF – Żmien sal-Falliment tal-Kura

Rati ta’ OS – rati ta’ sopravivenza fi żmien l-analiżi

Terapija ta’ manteniment

Limfoma follikulari mhux ikkurata minn qabel

Fi prova prospettiva, open label, internazzjonali, b’aktar minn ċentru wieħed, ta’ fażi III, 1193 pazjenti b’limfoma follikulari avanzata mhux ikkurata minn qabel irċevew terapija ta’ induzzjoni b’R-CHOP (n=881), R-CPV (n=268) jew R-FCM (n=44), skont l-għażla tal-investigaturi. Total ta’ 1078 pazjent irrispondew għal terapija ta’ induzzjoni, li minnhom 1018 kienu randomised għal terapija ta’ manteniment b’MabThera (n=505) jew għal osservazzjoni (n=513). Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bbilanċjati tajjeb rigward il-karatteristiċi u l-istat tal-marda fil-linja bażi. Kura ta’ manteniment b’MabThera kienet tikkonsisti minn infużjoni waħda ta’ MabThera ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem mogħtija kull xahrejn sal-progressjoni tal-marda jew għal perijodu massimu ta’ sentejn.

Wara żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 25 xahar mir-randomization, f’pazjenti b’limfoma follikulari mhux ikkurati minn qabel, terapija ta’ manteniment b’MabThera wasslet għal titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fil-punt finali primarju ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) evalwata mill-investigatur meta mqabbla ma’ osservazzjoni (Tabella 5).

Kien osservat ukoll benefiċċju sinifikanti minn kura ta’ manteniment b’MabThera għall-punti-finali sekondarji ta’ sopravivenza mingħajr avvenimenti (EFS), żmien sal-kura li jmiss kontra l-limfoma (TNLT), żmien sal-kimoterapija li jmiss (TNCT) u rata ta’ rispons globali (ORR) (Tabella 5). Ir-riżultati tal-analiżi primarja ġew ikkonfermati b’segwitu itwal (żmien medjan ta’ osservazzjoni: 48 xahar u 73 xahar), u ġew miżjuda ma’ Tabella 5 biex juru l-paragun bejn il-perjodi ta’ 25, 48 u 73 xahar ta’ segwitu.

Tabella 5 Fażi ta’ manteniment: sommarju tar-riżultati tal-effikaċja ta’ MabThera kontra osservazzjoni wara żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 73 xahar (imqabbel mar-riżultati tal-analiżi primarja bbażata fuq żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 25 xahar, u analiżi aġġornata bbażata fuq żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 48 xahar)

 

 

Osservazzjoni

MabThera

Valur P

Tnaqqis

 

 

N=513

N=505

log-rank

tar-riskju

 

 

 

 

 

Effikaċja primarja

 

 

 

 

 

PFS (medjan)

48.5 xhur

NR

<0.0001

42%

 

 

[48.4 xhur]

[NR]

[<0.0001]

[45%]

 

 

(NR)

(NR)

(<0.0001)

(50%)

Effikaċja sekondarja

 

 

 

 

 

EFS (medjan)

48.4 xhur

NR

<0.0001

39%

 

 

[47.6 xhur]

[NR]

[<0.0001]

[42%]

 

 

(37.8 xhur)

(NR)

(< 0.0001)

(46%)

 

OS (medjan)

NR

NR

0.8959

-2%

 

 

[NR]

[NR]

[0.9298]

[-2%]

 

 

(NR)

(NR)

(0.7246)

(11%)

 

TNLT (medjan)

71.0 xahar

NR

<0.0001

37%

 

 

[60.2 xhur]

[NR]

[<0.0001]

[39%]

 

 

(NR)

(NR)

(0.0003)

(39%)

 

TNCT (medjan)

85.1 xahar

NR

0.0006

30%

 

 

[NR]

[NR]

[0.0006]

[34%]

 

 

(NR)

(NR)

(0.0011)

(40%)

 

ORR*

60.7%

79.0%

<0.0001#

OR=2.43

 

 

[60.7%]

[79.0%]

[<0.0001#]

[OR=2.43]

 

 

(55.0%)

(74.0%)

(< 0.0001)

(OR = 2.33)

 

Rata ta’ rispons

52.7%

66.8%

<0.0001

OR=2.34

 

Komplut (CR/CRu)*

[52.7%]

[72.2%]

[<0.0001]

[OR=2.34]

 

 

(47.7%)

(66.8%)

(< 0.0001)

(OR = 2.21)

*Fl-aħħar tal-manteniment/osservazzjoni; # valuri p minn test chi-squared.

Il-valuri ewlenin jikkorrispondu għaż-żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 73 xahar, il-valuri bil-korsiv fil-parentesi jikkorrispondu għaż-żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 48 xahar, u l-valuri fil-parentesi jikkorrispondu għaż-żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 25 xahar (analiżi primarja). PFS: soparavivenza mingħajr progressjoni; EFS: sopravivenza mingħajr avveniment; OS: sopravivenza globali; TNLT: żmien sal-kura li jmiss kontra l-limfoma; TNCT: żmien sal-kimoterapija li jmiss; ORR: rata ta’ rispons globali; NR: Ma Ntlaħaqx fiż-żmien tal-waqfien kliniku; OR: odds ratio.

Kura ta’ manteniment b’MabThera ipprovdiet benefiċċju konsistenti fis-sottogruppi kollha ittestjati li kienu definiti minn qabel: sess (maskili, femminili), età ( 60 sena, >= 60 sena), punteġġ FLIPI (<=1, 2 jew >= 3), terapija ta’ induzzjoni (R-CHOP, R-CVP jew R-FCM) u rrispettivament mill-kwalità ta’ rispons għat-terapija ta’ induzzjoni (CR, CRu jew PR). Analiżi esploratorja tal-benefiċċju ta’ kura ta’ manteniment wera effett anqas evidenti f’pazjenti anzjani (> 70 sena), madankollu id-daqsijiet tal-kampjuni kienu żgħar.

Limfoma follikulari li Rkadat/Reġgħet tfaċċat

Fi prova prospettiva, internazzjonali, tat-tip open label, b’aktar minn ċentru wieħed, ta’ fażi III, 465 pazjent b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/refrattarja ntgħażlu b’mod każwali fl-ewwel pass għal terapija ta’ induzzjoni b’CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) jew MabThera flimkien ma’ CHOP (R-CHOP, n=234). Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bilanċjati tajjeb fir-rigward tal-karatteristiċi bażiċi u l-istat tal-marda. Total ta’ 334 pazjent li kisbu remissjoni kompluta jew parzjali wara terapija ta’ induzzjoni ġew randomised fi stadju ieħor għal terapija ta’ manteniment b’MabThera (n=167) jew osservazzjoni (n=167). Il-kura ta’ manteniment b’MabThera kienet tikkonsisti minn infużjoni waħda ta’ MabThera f’doża ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem mogħtija kull 3 xhur sal-progressjoni tal-marda jew għal perijodu massimu ta’ sentejn.

L-analiżi finali tal-effikaċja kienet tinkludi l-pazjenti kollha randomised għaż-żewġ partijiet tal-istudju. Wara perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 31 xahar għall-pazjenti randomised għall-fażi ta’ induzzjoni, R-CHOP tejbet b’mod sinifikanti r-riżultat tal-pazjenti b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/refrattarja meta mqabbel ma’ CHOP (ara Tabella 6).

Tabella 6 Fażi ta’ induzzjoni: deskrizzjoni ġenerali tar-riżultati tal-effikaċja għal CHOP vs. R-CHOP (perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 31 xahar)

 

CHOP

R-CHOP

Valur p

Tnaqqis

 

 

 

 

tar-riskju1)

Effikaċja

 

 

 

 

primarja

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0.0003

Na

CR2)

16 %

29 %

0.0005

Na

PR2)

58 %

58 %

0.9449

Na

1)L-istimi ġew ikkalkulati bil-proporzjonijiet ta’ periklu

2)L-aħħar rispons tat-tumur kif evalwat mill-investigatur. It-test statistiku “primarju” għar-“rispons” kien it-test tat-tendenza ta’ CR kontra PR kontra l-ebda rispons (p < 0.0001)

Abbrevjazzjonijiet: NA, mhux disponibbli; ORR: rata ta’ rispons globali; CR: rispons totali; PR: rispons parzjali

Fil-każ tal-pazjenti randomised għall-fażi ta’ manteniment tal-prova, il-perijodu medjan ta’ osservazzjoni kien ta’ 28 xahar mill-għażla każwali tal-manteniment. Il-kura ta’ manteniment b’MabThera wasslet għal titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fil-punt finali primarju, PFS, (żmien mill-għażla każwali tal-manteniment sar-rikaduta, progressjoni tal-marda jew mewt) meta pparagunata ma’ osservazzjoni waħedha (p< 0.0001 log-rank test). Il-PFS medjana kienet ta’ 42.2

xhur fil-grupp ta’ manteniment b’MabThera, ipparagunat ma’ 14.3 xhur fil-grupp ta’ osservazzjoni. Bl-użu ta’ analiżi tar-rigressjoni cox, ir-riskju li jkunu esperjenzati mard progressiv jew mewt tnaqqas b’61 % bil-kura ta’ manteniment ta’ MabThera meta mqabbel mal-osservazzjoni (CI ta’ 95 %;

45 %-72 %). Stimi Kaplan-Meier tar-rati ta’ nuqqas ta’ progressjoni wara 12-il xahar kienu 78 % fil-grupp ta’ manteniment b’MabThera vs 57 % fil-grupp ta’ osservazzjoni. Analiżi tas-sopravivenza globali kkonfermat il-vantaġġ sinifikanti ta’ manteniment b’MabThera fuq l-osservazzjoni (p=0.0039 test log-rank). Il-kura ta’ manteniment b’MabThera naqqset ir-riskju ta’ mewt b’56 % (CI ta’ 95 %; 22 %-75 %).

Tabella 7 Fażi ta’ manteniment: deskrizzjoni ġenerali tar-riżultati tal-effikaċja MabThera vs. osservazzjoni (perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 28 xahar)

Parametru tal-Effikaċja

Stima Kaplan-Meier tal-Perijodu

Tnaqqis

 

Medjan sa Avveniment (Xhur)

tar-Riskju

 

Osservazzjo

MabThera

Log-Rank

 

 

ni

(N=167)

valur p

 

 

(N = 167)

 

 

 

Sopravivenza mingħajr

14.3

42.2

< 0.0001

61 %

progressjoni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza globali

NR

NR

0.0039

56 %

 

 

 

 

 

Żmien sa kura ġdida kontra

20.1

38.8

< 0.0001

50 %

l-limfoma

 

 

 

 

Sopravivenza ħielsa mill-mardaa

16.5

53.7

0.0003

67 %

 

 

 

 

 

Analiżi tas-sottogruppi

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11.6

37.5

< 0.0001

71 %

R-CHOP

22.1

51.9

0.0071

46 %

CR

14.3

52.8

0.0008

64 %

PR

14.3

37.8

< 0.0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0.0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0.0482

56 %

NR: mhux milħuq; a: tapplika biss għall-pazjenti li kisbu CR

Il-benefiċċju tal-kura ta’ manteniment b’MabThera ġie kkonfermat fis-sottogruppi kollha kkonfermati, irrispettivament mir-reġim ta’ induzzjoni (CHOP jew R-CHOP) jew il-kwalità tar-rispons għall-kura ta’ induzzjoni (CR jew PR) (tabella 7). Il-kura ta’ manteniment b’MabThera tawlet b’mod sinifikanti l-PFS medjana fil-pazjenti li rrispondew għat-terapija ta’ induzzjoni CHOP (PFS medjana 37.5 xahar vs. 11.6 xhur, p< 0.0001) kif ukoll f’dawk li rrispondew għall-induzzjoni b’R-CHOP (PFS medjana 51.9 xhur vs 22.1 xahar, p=0.0071). Għalkemm is-sottogruppi kienu żgħar, il-kura ta’ manteniment b’MabThera pprovdiet vantaġġ sinifikanti f’termini ta’ sopravivenza globali kemm għall-pazjenti li rrispondew għal CHOP kif ukoll għall-pazjenti li rrispondew għal R-CHOP, għalkemm huwa meħtieġ perijodu itwal ta’ wara l-kura biex tiġi kkonfermata din l-osservazzjoni.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mxerrda

Fi prova tat-tip open label magħmula b’għażla każwali, total ta’ 399 pazjent anzjani mhux trattati preċedentement (età —minn 60 sa 80 sena) b’limfoma taċ-ċellula B kbira mxerrda ngħataw kimoterapija CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vincristine

1.4 mg/m2 sa massimu ta’ 2 mg fl-ewwel ġurnata, u prednisolone 40 mg/m2/ġurnata fil-ġranet 1-5) kull 3 ġimgħat għal tmien ċikli, jew MabThera 375 mg/m2 kif ukoll CHOP (R-CHOP). MabThera kien amministrat fl-ewwel ġurnata taċ-ċiklu ta’ kura.

L-analiżi finali tal-effikaċja kienet tinkludi l-pazjenti meħudin b’mod każwali kollha (197 CHOP, 202 R-CHOP), u kellha medja ta’ tul ta’ żmien ta’ osservanza wara l-kura ta’ madwar 31 xahar. Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bbilanċjati tajjeb fil-karatteristiċi bażiċi tal-mard u fl-istat tal-mard. L-analiżi finali kkonfermat li l-kura R-CHOP kienet assoċjata ma’ titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fit-tul ta’ żmien ta’ sopravivenza mingħajr episodji (il-parametru primarju tal-effikaċja; fejn l-episodji kienu l-mewt, l-esperjenza ta’ limfoma mill-ġdid jew il-progressjoni tagħha, jew il-bidu ta’ kura ġdida kontra l-limfoma) (p = 0.0001). L-estimi Kaplan Meier tat-tul ta’ żmien medjan ta’

sopravivenza mingħajr episodji kienu ta’35 xahar fil-grupp ta’ R-CHOP ikkumparat ma’ 13-il xahar fil-grupp ta’CHOP, li jirrappreżentaw tnaqqis tar-riskju ta’ 41 %. F’xahar 24, l-estimi ta’ sopravivenza globali kienu ta’ 68.2 % fil-grupp ta’ R-CHOP ikkumparati ma’ 57.4 % fil grupp ta’ CHOP. Analiżi sussegwenti tat-tul tas-sopravivenza globali, imwettqa b’tul ta’ żmien medjan ta’ segwitu ta’ 60 xahar, ikkonfermat il-benefiċċju tal-kura R-CHOP fuq dik CHOP (p=0.0071), li tirrappreżenta tnaqqis ta’

32 %.

L-analiżi tal-parametri sekondarji kollha (rati tar-rispons, sopravivenza mingħajr progressjoni, sopravivenza mingħajr mard, tul taż-żmien tar-rispons) ivverifikat l-effett tal-kura ta’ R-CHOP meta kkumparat ma’ CHOP. Ir-rata ta’ rispons komplut wara t-8 ċiklu kienet ta’ 76.2 % fil-grupp tal-R-CHOP u ta’ 62.4 % fil-grupp tas-CHOP (p=0.0028). Ir-riskju ta’ progressjoni fil-mard kien imnaqqas b’46 % u r-riskju li terġa’ titfaċċa b’51 %. Fis-sottogruppi ta’ pazjenti kollha (sess, età, IPI aġġustat skont l-età, stadju ta’ Ann Arbor, ECOG, mikroglobulina β2, LDH, albumina, sintomi -B, bulky disease, siti ekstranodali, involvement tal-mudullun), il-proporzjon tar-riskju għal sopravivenza mingħajr episodji u ta’ sopravivenza ġenerali (R-CHOP ikkumparat ma’ CHOP) kienu inqas minn 0.83 u 0.95 rispettivament. R-CHOP ġie assoċjat ma’ titjib fir-riżultat kemm f’pazjenti b’riskju baxx kif ukoll f’dawk b’riskju għoli skont l-IPI aġġustat skont l-età.

Sejbiet kliniċi tal-laboratorju

Mis-67 pazjent evalwat għall-antikorp uman kontra l-ġrieden (HAMA), ma kien innutat l-ebda rispons. Mit-356 pazjent evalwat għall-HACA, 1.1 % (4 pazjenti) kienu pożittivi.

Lewkimja limfoċitika kronika

F’żewġ provi open-label u randomised, total ta’ 817 pazjent li ma kienux ikkurati minn qabel u 552 pazjent b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja kienu randomised biex jirċievu kimoterapija ta’ FC (fludarabine 25mg/m2, cyclophosphamide 250 mg/m2, ġranet 1-3) kull 4 ġimgħat għal 6 ċikli jew MabThera flimkien ma’ FC (R-FC). MabThera kien mogħti f’dożaġġ ta’ 375 mg/m2 waqt l-ewwel ċiklu ġurnata qabel il-kimoterapija u f’dożaġġ ta’ 500 mg/m2 fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ kura sussegwenti. Pazjenti ma tħallewx jidħlu fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja jekk kienu kkurati minn qabel b’antikorpi monoklonali jew jekk kienu refrattarji (definit bħala falliment li tinkiseb remissjoni parzjali għal tal-inqas 6 xhur) għal fludarabine jew xi analogu ta’ nucleoside. Total ta’ 810 pazjent (403 R-FC, 407 FC) għall-istudju primarju (Tabella 8a u Tabella 8b) u 552 pazjent (276 R-FC, 276 FC) għall-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja (Tabella 9) kienu analizzati għall-effikaċja.

Fl-istudju primarju, wara żmien ta’ osservazzjoni medjan ta’ 48.1 xhur, il-PFS medjana kienet ta’ 55 xahar fil-grupp ta’ R-FC u ta’ 33 xahar fil-grupp ta’ FC (p < 0.0001, test log-rank). L-analiżi tas-sopravivenza globali wriet benefiċċju sinifikanti ta’ kura b’R-FC fuq kimoterapija b’FC waħdu (p = 0.0319, test log-rank) (Tabella 8a). Il-benefiċċju f’termini ta’ PFS kien osservat b’mod

konsistenti fil-biċċa l-kbira tas-sottogruppi ta’ pazjenti analizzati skont ir-riskju tal-marda fil-linja bażi (i.e. stadji Binet A-C) (Tabella 8b).

Tabella 8a Kura preferita ta’ lewkimja limfoċitika kronika

Sommarju tar-riżultati tal-effikaċja għal MabThera flimkien ma’ FC vs. FC waħdu - perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 48.1 xahar

Parametru tal-Effikaċja

Stima Kaplan-Meier tal-Perijodu

Tnaqqis

 

Medjan sa Avveniment (xhur)

tar-Riskju

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 409)

(N=408)

valur p

 

Sopravivenza mingħajr

32.8

55.3

<0.0001

45%

progressjoni (PFS)

 

 

 

 

Sopravivenza globali

NR

NR

0.0319

27%

Sopravivenza mingħajr

31.3

51.8

<0.0001

44%

avveniment

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons (CR, nPR, jew

72.6%

85.8%

<0.0001

n.a.

PR)

 

 

 

 

Rati ta’ CR

16.9%

36.0%

<0.0001

n.a.

 

 

 

 

 

Tul tar-rispons*

36.2

57.3

<0.0001

44%

Sopravivenza ħielsa mill-marda

48.9

60.3

0.0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

Żmien sa kura ġdida

47.2

69.7

<0.0001

42%

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons u rati ta’ CR analizzati bl-użu tat-Test Chi-squared. NR: ma ntlaħaqx; n.a. ma jgħoddx f’dan il-każ *: jgħodd biss għall-pazjenti li laħqu CR, nPR, PR

**: jgħodd biss għall-pazjenti li laħqu CR

Tabella 8b Kura preferita ta’ lewkimja limfoċitika kronika

Proporzjonijiet ta’ periklu ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni skont l-istadju Binet (ITT) - perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 48.1 xahar

Sopravivenza Mingħajr

Numru ta’

Proporzjon ta’

valur p (test

Progressjoni (PFS)

pazjenti

Periklu (CI ta’

ta’ Wald,

 

FC

R-FC

95%)

mhux

 

 

 

 

aġġustat)

Stadju binet A

0.39 (0.15; 0.98)

0.0442

Stadju binet B

0.52 (0.41; 0.66)

<0.0001

Stadju binet Ċ

0.68 (0.49; 0.95)

0.0224

 

 

 

 

 

CI: Intervall ta’ Kunfidenza

Fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja, s-sopravivenza mingħajr progressjoni (punt finali primarju) medjana kienet ta’ 30.6 xhur fil-grupp ta’ R-FC u 20.6 xhur fil-grupp ta’ FC (p=0.0002, test log-rank). Il-benefiċċju f’termini ta’ PFS kien osservat kważi fis-sottogruppi kollha ta’ pazjenti analizzati skont ir-riskju tal-marda fil-linja bażi. Kien irrappurtat titjib ħafif iżda mhux sinifikanti fis-sopravivenza globali fil-grupp ta’ R-FC meta mqabbel ma’ dak ta’ FC.

Tabella 9 Kura ta’ lewkimja limfoċitika kronika li reġgħet tfaċċat/refrattarja – sommarju tar-riżultati tal-effikaċja għal MabThera flimkien ma’ FC vs. FC waħdu (żmien medjan ta’ oservazzjoni ta’ 25.3 xhur)

Parametru tal-Effikaċja

 

Estimu Kaplan-Meier ta’ Żmien Medjan

Tnaqqis ta’

 

 

sa l-Avveniment (Xhur)

Riskju

 

 

FC

 

R-FC

Valur p ta’

 

 

 

(N = 276)

(N=276)

Log-Rank

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr

 

20.6

 

30.6

0.0002

35%

progressjoni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza globali

 

51.9

 

NR

0.2874

17%

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr

 

19.3

 

28.7

0.0002

36%

avveniment

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons (CR, nPR, jew

 

58.0%

 

69.9%

0.0034

n.a.

PR)

 

 

 

 

 

 

Rati ta’ CR

 

13.0%

 

24.3%

0.0007

n.a.

Tul tar-rispons *

 

27.6

 

39.6

0.0252

31%

Sopravivenza mingħajr marda

 

42.2

 

39.6

0.8842

-6%

(DFS)**

 

 

 

 

 

 

Żmien sa kura ġdida għal CLL

 

34.2

 

NR

0.0024

35%

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons u rati ta’ CR analizzati bl-

użu tat-Test Chi-squared.

 

 

*: japplika biss għall-pazjenti li laħqu CR, nPR, PR;

NR: ma ntlaħaqx

n.a. ma japplikax

**: japplika biss għall-pazjenti li laħqu CR;

 

 

 

 

 

Riżultati minn studji oħra ta’ sapport bl-użu ta’ MabThera flimkien ma’ korsijiet oħra ta’ kimoterapija (inkluż CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine u cladribine) għall-kura ta’ pazjenti b’CLL mhux ikkurata minn qabel u/jew li reġgħet tfaċċat/refrattarja ukoll urew rati ta’ rispons globali għolja b’benefiċċju f’termini ta’ rati ta’ PFS, għalkemm b’tossiċità kemmxejn ogħla (speċjalment majelotossiċità). Dawn l-istudji jsostnu l-użu ta’ MabThera ma’ kull kimoterapija.

Tagħrif minn madwar 180 pazjent ikkurati minn qabel b’MabThera wera benefiċċju kliniku (inkluż CR) u jsostni kura mill-ġdid b’MabThera.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’MabThera fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b’limfoma follikulari u CLL. Ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

Esperjenza klinika f’artrite rewmatika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ MabThera fis-solliev tas-sintomi u s-sinjali tal-artrite rewmatika f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għall-inibituri ta’ TNF ġew murija fi prova pivitali randomised, ikkontrollata, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed (Prova 1).

Prova 1 evalwat 517-il pazjent li kienu esperjenzaw rispons inadegwat jew intolleranza għal terapija waħda jew aktar ta’ inibizzjoni tat-TNF. Il-pazjenti eliġibbli kellhom artrite rewmatika attiva, iddijanjostikata skont il-kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija (ACR). MabThera ngħata bħala żewġ infużjonijiet IV separati b’intervall ta’ 15-il jum. Il-pazjenti rċevew 2 x 1000 mg infużjonijiet fil-vini ta’ MabThera jew plaċebo flimkien ma’ MTX. Il-pazjenti kollha rċevew ukoll 60 mg prednisone orali fi ġranet 2-7 u 30 mg fi ġranet 8-14 wara l-ewwel infużjoni. Il-punt finali primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ACR20 f’ġimgħa 24. Il-pazjenti ġew segwiti lil hinn minn ġimgħa 24 għal punti finali fuq perijodu fit-tul, fosthom evalwazzjoni radjografika wara 56 ġimgħa u wara 104 ġimgħat. F’dan iż-żmien, 81 % tal-pazjenti mill-grupp oriġinali fuq il-plaċebo

rċevew MabThera bejn ġimgħa 24 u ġimgħa 56, taħt protokoll ta’ studju ta’ estensjoni tat-tip open label.

Provi ta’ MabThera f’pazjenti b’artrite bikrija (pazjenti li qatt ma ġew ikkurati b’methotrexate u pazjenti b’rispons inadegwat għal methotrexate, iżda li ma kienux ikkurati b’inibituri ta’ TNF-alpha) laħqu l-punti finali primarji tagħhom. MabThera mhux indikat għal dawn il-pazjenti, peress li m’hemmx dejta biżżejjed dwar is-sigurtà ta’ kura fit-tul b’MabThera, speċjalment dwar ir-riskju ta’ żvilupp ta’ tumuri malinni u PML.

Riżultati tal-attività tal-marda

MabThera flimkien ma’ methotrexate żied b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu mill-anqas 20% titjib fil-punteġġ ACR meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu (Tabella 10). Tul l-istudji ta’ żvilupp kollha il-benefiċċju tal-kura kien simili fil-pazjenti indipendentement mill-età, is-sess tal-persuna, l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, ir-razza, in-numru ta’ trattamenti preċedenti jew l-istat tal-marda.

Titjib klinikament u statistikament sinifikanti ġie nnotat ukoll fuq il-komponenti individwali kollha tar-rispons ACR (għadd ta’ ġogi sensittivi u minfuħin, evalwazzjoni globali mill-pazjent u t-tabib, punteġġi fuq l-indiċi tad-diżabilità (HAQ), evalwazzjoni tal-uġigħ u Proteini Reattivi għal C (mg/dL).

Tabella 10 Riżultati tar-rispons kliniku fil-ħin tal-punt finali primarju fi Prova 1 (popolazzjoni ITT)

 

Riżultat†

Plaċebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Prova 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Rispons

(22%)

193 (65%)***

 

EULAR

 

 

 

 

(tajjeb/moderat)

 

 

 

 

Bidla medja

-0.34

-1.83***

 

f’DAS

 

 

 

 

 

 

 

 

† Riżultat wara 24 ġimgħa

Differenza sinifikanti mill-plaċebo + MTX fil-punt ta’ ħin primarju: ***p ≤ 0.0001

Il-pazjenti kkurati b’MabThera flimkien ma’ methotrexate kellhom tnaqqis sinifikanti akbar fil-punteġġ tal-attività tal-marda (DAS28) mill-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu (Tabella 9). B’mod simili, rispons European League Against Rheumatism (EULAR) tajjeb sa moderat ġie miksub minn ammont sinifikattivament akbar ta’ pazjenti kkurati b’MabThera, ikkurati b’MabThera u methotrexate meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu (Tabella 10).

Rispons radjuografikuĦsara strutturali fil-ġogi kienet evalwata b’mod radjugrafiku, u imfissra bħala bidla fil-punteġġ Sharp Totali Modifikat (mTSS) u l-komponenti tiegħu, il-punteġġ tat-tgħawwir u l-punteġġ ta’ tidjiq tal-ispazju bejn il-ġogi.

Fi Prova 1, imwettaq f’pazjenti b’rispons inadegwat jew intolleranza għal terapija waħda jew aktar ta’ inibizzjoni ta’ TNF, li kienu qed jirċievu MabThera flimkien ma’ methotrexate kienet murija progressjoni radjugrafika sinifikattivament anqas mill-pazjenti li oriġinarjament irċevew methotrexate waħdu wara 56 ġimgħa. Mill-pazjenti li oriġinarjament kienu qegħdin jirċievu methotrexate waħdu, 81 % rċevew MabThera jew bħala salvataġġ bejn ġimgħa 16-24 jew fil-prova ta’ estensjoni, qabel ġimgħa 56. Proporzjon akbar ta’ pazjenti li kienu qegħdin jirċievu l-kura oriġinali b’MabThera/MTX ukoll ma kellhom l-ebda progressjoni tat-tgħawwir fuq 56 ġimgħa (Tabella 11).

Tabella 11 Riżultati radjugrafiċi wara sena (popolazzjoni mITT)

 

Plaċebo+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Prova 1

(n = 184)

(n = 273)

Bidla medja mil-linja bażi:

 

1.01*

Punteġġ sharp totali modifikat

2.30

Punteġġ tat-tgħawwir

1.32

0.60 *

Punteġġ tat-tidjiq tal-ispazju bejn

0.98

0.41**

il-Ġogi

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti bl-ebda bidla

46%

53%, NS

radjugrafika

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti bl-ebda bidla

52%

60%, NS

fit-tgħawwir

 

 

150 pazjent oriġinarjament randomised għal plaċebo + MTX fi Prova 1 irċevew tal-inqas kors wieħed ta’ RTX + MTX wara sena

* p <0.05, ** p < 0.001. Abbrevjazzjoni: NS, mhux sinifikanti

Inibizzjoni tar-rata ta’ ħsara progressiva fil-ġogi kienet osservat ukoll fit-tul. Fi prova 1 analiżi radjugrafika wara sentejn uriet tnaqqis sinifikanti fil-progressjoni ta’ ħsara strutturali fil-ġogi f’pazjenti li rċevew MabThera flimkien ma’ methotrexate meta mqabbel ma’ methotrexate waħdu kif ukoll proporzjon sinifikattivament ogħla ta’ pazjenti bl-ebda progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi matul il-perijodu ta’ sentejn.

Funzjoni Fiżika u riżultati tal-Kwalità tal-ħajja

Kien osservat tnaqqis sinifikanti fil-punteġġi tal-indiċi tad-diżabilità (HAQ-DI), u tal-għeja (FACIT-Fatigue) fil-pazjenti kkurati b’MabThera meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu. Il-proporzjonijiet ta’ pazjenti kkurati b’MabThera li wrew differenza minima ta’ importanza klinika (MCID) f’HAQ-DI (definita bħala tnaqqis fil-punteġġ individwali totali ta’ >0.22) kienu wkoll ogħla minn dawk fost pazjenti li rċevew methotrexate waħdu (Tabella 12).

Titjib sinifikanti fil-kwalità tal-ħajja relatat mas-saħħa intwera ukoll bħala titjib sinifikanti kemm fil-punteġġ tas-saħħa fiżika (PHS) kif ukoll fil-punteġġ tas-saħħa mentali (MHS) ta’ SF-36. Barra dan, proporzjon ogħla b’mod sinifikanti ta’ pazjenti laħqu MCIDs għal dawn il-punteġġi (Tabella 12).

Tabella 12 Funzjoni Fiżika u riżultati tal-Kwalità tal-Ħajja f’ġimgħa 24 fi Prova 1

Riżultat†

Plaċebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

Bidla medja f’HAQ-DI

0.1

-0.4***

HAQ-DI MCID %

20%

51%

Bidla medja f’FACIT-T

-0.5

-9.1***

 

n=197

n=294

Bidla medja f’SF-36 PHS

0.9

5.8***

SF-36 PHS MCID %

13%

48%***

Bidla medja f’SF-36 MHS

1.3

4.7**

SF-36 MHS MCID %

20%

38%*

† Riżultat wara 24 ġimgħa

Differenza sinifikanti mill-plaċebo fil-punt ta’ ħin primarju: * p < 0.05, **p < 0.001, ***p ≤ 0.0001 MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS >5.42, MCID SF-36 MHS >6.33

Effikaċja f’pazjenti seropożittivi għall-awtoantikorpi (RF u jew anti-CCP)

Pazjenti seropożittivi għall-Fattur Rewmatiku (RF) u/jew għall-anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP) li kienu kkurati b’MabThera flimkien ma’ methotrexate urew rispons mtejjeb meta mqabbel ma’ pazjenti negattivi għat-tnejn.

Riżultati tal-effikaċja f’pazjenti kkurati b’MabThera kienu analizzati bbażat fuq l-istat tal-awtoantikorpi qabel il-bidu tal-kura. F’Ġimgħa 24, pazjenti li kienu seropożittivi għal RF u/jew għall-anti-CCP fil-linja bażi kellhom probabbiltà akbar b’mod sinifikanti li jilħqu rispons ACR20 u 50 meta mqabbel ma’ pazjenti seronegattivi (p = 0.0312 u p = 0.0096) (Tabella 13). Dawn is-sejbiet kienu replikati f’Ġimgħa 48, meta seroposittività għall-awtoantikorpi wkoll żdiedet b’mod sinifikanti l-probabbiltà li jintlaħaq ACR70. F’ġimgħa 48 pazjenti seropożittivi kienu 2-3 darbiet aktar probabbli li jiksbu risponsi ACR meta mqabbel ma’ pazjenti seronegattivi. Pazjenti seropożittivi kellhom wkoll tnaqqis sinifikament akbar f’DAS28-ESR meta mqabbel ma’ pazjenti seronegattivi (Figura 1).

Tabella 13 Sommarju tal-effikaċja skont l-istat tal-awtoantikorpi fil-linja bażi

 

 

Ġimgħa 24

 

Ġimgħa 48

 

Seropożittivi

Seronegattivi

 

Seropożittivi

Seronegattivi

 

 

(n=514)

(n=106)

 

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

 

62.3*

50.9

 

71. 1*

51.5

ACR50 (%)

 

32.7*

19.8

 

44.9**

22.8

ACR70 (%)

 

12.1

5.7

 

20.9*

6.9

Rispons EULAR (%)

 

74.8*

62.9

 

84.3*

72.3

Bidla medja f’DAS28-ESR

 

-1.97**

-1.50

 

-2.48***

-1.72

Livelli ta’ sinifikanza kienu definiti

bħala * p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001.

 

 

Figura 1: Bidla mil-linja bażi

ta’ DAS28-ESR skont l-istat tal-awtoantikorpi fil-linja bażi:

Bidla Medja f’DAS28-ESR

Ġimgħa

Ġimgħa

Ġimgħa

Ġimgħa

 

Ġimgħa

Ġimgħa

Ġimgħa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anti-CCP +ve u/jew RF +ve (N=562)

 

Anti-CCP -ve u RF -ve (N=116)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effikaċja fit-tul b’terapija ta’ korsijiet multipli

Kura b’MabThera flimkien ma’ methotrexate fuq korsijiet multipli wasslet għal titjib sostnut fis-sinjali u sintomi kliniċi ta’ RA, kif indikat mir-risponsi ACR, DAS28-ESR u EULAR li kien evidenti fil-popolazzjonijiet kollha ta’ pazjenti studjati (Figura 2). Kien osservat titjib sostnut fil-funzjoni fiżika kif indikat mill-punteġġ HAQ-DI u l-proporzjon ta’ pazjenti li laħqu MCID għal HAQ-DI.

Figura 2: Rispons ACR għal 4 korsijiet ta’ kura (24 ġimgħa wara kull kors (fil-pazjent, fil-vista) f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għall-inibituri ta’ TNF (n=146)

% ta’ pazjenti

Kors

Kors

Kors

Kors

 

 

 

 

Sejbiet kliniċi tal-laboratorju

Total ta’ 392/3095 (12.7%) pazjent b’artrite rewmatika kienu pożittivi għal HACA fi studji kliniċi wara terapija b’MabThera. It-tfaċċar ta’ HACA ma kienx assoċjat ma’ deterjorament kliniku jew ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet għal infużjonijiet suċċessivi fil-maġġoranza tal-pazjenti. Il-preżenza ta’ HACA tista’ tkun assoċjata ma’ aggravar ta’ reazzjonijiet għall-infużjoni jew allerġiċi wara t-tieni infużjoni ta’ korsijiet sussegwenti.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’MabThera fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b’artrite awtoimmuni. Ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

Esperjenza klinika fi granulomatosi b’polianġite (ta’ Wegener) u polianġite mikroskopika

Total ta’ 197 pazjent b’età minn 15-il sena ’l fuq bi granulomatosi b’polianġite attiva b’mod sever (75%) u polianġite mikroskopika (24%) kienu rreġistrati u kkurati fi prova b’paragun attiv, randomised, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed, dwar nuqqas ta’ inferjorità.

Il-pazjenti kienu randomised fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu cyclophosphamide orali kuljum

(2 mg/kg/jum) għal 3-6 xhur jew MabThera (375 mg/m2) darba fil-ġimgħa għal 4 ġimgħat. Il-pazjenti kollha fil-grupp ta’ cyclophosphamide rċevew terapija ta’ manteniment ta’ azathioprine waqt il-perjodu li fih ġew segwiti. Pazjenti fiż-żewġ gruppi rċevew 1000 mg ta’ methylprednisolone pulse fil-vini (IV - intravenous) (jew doża ekwivalenti ta’ glukokortikojd ieħor) kuljum għal ġurnata sa 3 ijiem, segwit minn prednisone orali (1 mg/kg/jum, sa massimu ta’ 80 mg/jum). It-tnaqqis bil-mod ta’ prednisone kellu jitlesta sa 6 xhur wara l-bidu tal-kura tal-prova.

Il-kejl tar-riżultat primarju kien il-kisba ta’ remissjoni kompluta wara 6 xhur definita bħala Punteġġ tal-Attività tal-Vaskulite ta’ Birmingham għal granulomatosi ta’ Wegener (BVAS/WG - Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s granulomatosis) ta’ 0, u waqfien tat-terapija bi glukokortikojd. Il-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità speċifikat minn qabel għad-differenza fil-kura kien ta’ 20%. Il-prova wriet nuqqas ta’ inferjorità ta’ MabThera għal cyclophosphamide għal remissjoni kompluta (CR - complete remission) wara 6 xhur (Tabella 14).

Effikaċja kienet osservata kemm għall-pazjenti b’marda ddijanjostikata għall-ewwel darba kif ukoll għal pazjenti b’marda li reġgħet tfaċċat (Tabella 15).

Tabella 14 Perċentwali ta’ pazjenti li kisbu remissjoni kompluta wara 6 xhur (Popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata*)

 

 

 

MabThera

 

Cyclophosphamide

Differenza fil-Kura

 

 

 

(n 99)

 

 

(n 98)

(MabThera- Cyclophosphamide)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata

 

63.6%

 

 

53.1%

 

10.6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95.1%b CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

( 3.2%, 24.3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CI = intervall ta’ kunfidenza.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Imputazzjoni tal-agħar każ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Nuqqas ta’ inferjorità intweriet peress li l-parti l-baxxa ( 3.2%) kienet ogħla mill-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità

 

determinat minn qabel ( 20%).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

b Il-livell ta’ kunfidenza ta’ 95.1% jirrifletti 0.001 alpha oħra biex ipattu għall-analiżi interim tal-effikaċja.

Tabella 15 Remissjoni kompluta wara 6 xhur skont l-istat tal-marda

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

 

Cyclophosphamide

 

Differenza (CI 95%)

 

 

Pazjenti kollha

 

n=99

 

n=98

 

 

 

 

Iddijanjostikati

 

n=48

 

n=48

 

 

 

 

għall-ewwel darba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B’marda li reġgħet

 

n=51

 

n=50

 

 

 

 

tfaċċat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Remissjoni kompluta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti kollha

 

63.6%

 

53.1%

 

10.6% (-3.2, 24.3)

 

 

Iddijanjostikati

 

60.4%

 

64.6%

 

− 4.2% (− 23.6, 15.3)

 

 

għall-ewwel darba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B’marda li reġgħet

 

66.7%

 

42.0%

 

24.7% (5.8, 43.6)

 

 

tfaċċat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imputazzjoni tal-agħar każ tapplikaa għall-pazjenti b’dejta nieqsa

Remissjoni kompluta wara 12 u 18-il xahar

Fil-grupp ta’ MabThera, 48% tal-pazjenti laħqu CR wara 12-il xahar, u 39% tal-pazjenti laħqu CR wara 18-il xahar. F’pazjenti kkurati b’cyclophosphamide (segwit minn azathioprine għall-manteniment ta’ remissjoni kompluta), 39% tal-pazjenti laħqu CR wara 12-il xahar, u 33% tal-pazjenti laħqu CR wara 18-il xahar. Minn xahar 12 sa xahar 18, kienu osservati 8 rikaduti fil-grupp ta’ MabThera meta mqabbel ma’ erbgħa fil-grupp ta’ cyclophosphamide.

Kura mill-ġdid b’MabThera

Ibbażat fuq ġudizzju tal-investigatur, 15-il pazjent irċevew it-tieni kors ta’ terapija ta’ MabThera għall-kura ta’ rkadar tal-attività tal-marda li seħħ bejn 6 u 18-il xahar wara l-ewwel kors ta’ MabThera. Id-dejta limitata mill-prova preżenti tipprekludi kull konklużjoni dwar l-effikaċja ta’ korsijiet sussegwenti ta’ MabThera f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika.

Terapija immunosoppressiva kontinwa tista’ tkun partikolarment xierqa f’pazjenti f’riskju ta’ rkadar (jiġifieri bi storja ta’ rkadar preċedenti u granulomatosi b’polianġite, jew pazjenti li b’rikostituzzjoni tal-limfoċiti B flimkien ma’ PR3-ANCA fil-monitoraġġ). Meta tinkiseb remissjoni b’MabThera, terapija immunosoppressiva kontinwa tista’ tiġi kkunsidrata għall-prevenzjoni ta’ rikaduta. L-effikaċja u s-sigurtà ta’ MabThera bħala terapija ta’ manteniment ma ġewx stabbiliti.

Valutazzjonijiet tal-laboratorju

Total ta’ 23/99 (23%) pazjent ikkurat b’MabThera fil-prova kienu pożittivi għal HACA wara 18-il xahar. L-ebda wieħed mid-99 pazjent ikkurat b’MabThera ma kien pożittiv għal HACA meta ġew

ittestjati fil-bidu. Ir-rilevanza klinika tal-formazzjoni ta’ HACA f’pazjenti kkurati b’MabThera mhux ċara.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Limfoma mhux ta’ Hodgkin

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’298 pazjent b’NHL li rċevew infużjonijiet singoli jew multipli ta’ MabThera bħala sustanza waħedha jew flimkien ma’ terapija CHOP (id-dożi ta’ MabThera applikati varjaw minn 100 sa 500 mg/m2), l-estimi tipiċi tal-popolazzjoni tat-tneħħija mhux speċifika (CL1), tat-tneħħija speċifika (CL2) probabbli kkontribwita minn ċelluli B jew mill-massa tat-tumur, u tal-volum ta’ distribuzzjoni fil-kompartiment ċentrali (V1) kienu ta’

0.14 L/jum, 0.59 L/jum, u 2.7 L, rispettivament. Il-medjan tal-half-life tal-eliminazzjoni terminali stmata ta’ MabThera kienet 22 ġurnata (firxa, 6.1 sa 52 ġurnata). Linja bażi tal-għadd ta’ ċelluli pożittivi għal CD19 u tad-daqs ta’ leżjonijiet tat-tumur li jistgħu jitkejjlu kkontribwixxew għal xi ftit mill-varjabilità fis-CL2 ta’ MabThera fit-tagħrif minn 161 pazjent mogħtija 375 mg/m2 bħala infużjoni fil-vini għal 4 dożi ta’ darba fil-ġimgħa. Pazjenti b’għadd ogħla ta’ ċelluli pożittivi għal CD19 jew ta’ feriti tat-tumur kellhom CL2 ogħla. Madankollu wara l-korrezzjoni għall-għadd taċ-ċelluli pożittivi għal CD19 u għad-daqs tal-leżjonijiet tat-tumur, jifdal komponent kbir ta’ -varjabilità bejn individwu u ieħor għal CL2. V1 varja mal-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) u mat-terapija CHOP. Din il-varjabilità f’V1 (27.1% u 19.0%) ikkontribwita mill-firxa f’BSA (1.53 sa 2.32 m2) u mit-terapija CHOP fl-istess waqt, rispettivament, kienet relattivament żgħira. Età, sess, u WHO performance status ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ MabThera. Din l-analiżi tissuġġerixxi li aġġustament fid-doża ta’ MabThera ma’ kull ko-varjabbli ttestjat mhux mistenni li jirriżulta fi tnaqqis sinifikanti fil-varjabilità tal-farmakokinetika tiegħu.

MabThera mogħti f’doża ta’ 375 mg/m2 bħala infużjoni fil-vini f’intervalli ta’ kull ġimgħa għal 4 dożi lil 203 pazjent b’NHL li qatt ma kienu ħadu MabThera qabel, ipproduċa Cmax medja wara r-raba’ infużjoni ta’ 486 µg/mL (firxa, 77.5 sa 996.6 µg/mL). Rituximab kien osservat fis-serum ta’ pazjenti 3 – 6 xhur wara t-tmiem tal-aħħar kura.

Mal-għoti ta’ MabThera f’doża ta’ 375 mg/m2 bħala infużjoni fil-vini f’intervalli ta’ kull ġimgħa għal 8 dożi lil 37 pazjent b’NHL, Cmax medja żdiedet ma’ kull infużjoni ta’ wara, varjat minn medja ta’ 243 µg/mL (firxa, 16 – 582 µg/mL) wara l-ewwel infużjoni għal 550 µg/mL (firxa, 171 –

1177 µg/mL) wara t-tmin infużjoni.

Il-profil farmakokinetiku ta’ MabThera meta mogħti bħala 6 infużjonijiet ta’ 375 mg/m2 flimkien ma’ 6 ċikli ta’ kimoterpija CHOP kien simili għal dak li deher b’MabThera waħdu.

Lewkimja limfoċitika kronika

MabThera ingħata bħala infużjoni fil-vini b’doża tal-ewwel ċiklu ta’ 375 mg/m2 b’żjieda għal

500 mg/m2 kull ċiklu għal 5 dożi flimkien ma’ fludarabine u cyclophosphamide f’pazjenti b’CLL. Cmax medja (N=15) kienet ta’ 408 µg/mL (firxa, 97 – 764 µg/mL) wara l-ħames infużjoni ta’ 500 mg/ m2 u l-half-life terminali medja kienet ta’ 32 ġurnata (firxa, 14 – 62 ġurnata).

Artrite rewmatika

Wara żewġ infużjonijiet ġol-vina ta’ MabThera f’doża ta’ 1000 mg, ġimagħtejn ’il bogħod minn xulxin, il-medja tal-half-life terminali kienet ta’ 20.8 ġurnata (medda, 8.58 sa 35.9 ġurnata), il-medja tat-tneħħija sistemika kienet ta’ 0.23 L/jum (medda, 0.091 sa 0.67 L/jum), u l-medja tal-volum tad-distribuzzjoni fi stat fiss kienet ta’ 4.6 l (medda, 1.7 sa 7.51 L). L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-istess informazzjoni ta’ valuri medji simili għat-tneħħija sistemika u l-half-life, 0.26 L/jum u 20.4 ġurnata, rispettivament. L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-BSA u s-sess tal-persuna kienu l-aktar kovarjabbli sinifikanti biex tiġi spjegata l-varjabilità fil-parametri farmakokinetiċi bejn l-individwi. Wara l-aġġustament għall-BSA, individwi rġiel kellhom volum akbar ta’ distribuzzjoni u tneħħija aktar veloċi minn individwi nisa. Id-differenzi farmakokinetiċi

relatati mas-sess tal-persuna mhumiex meqjusa ta’ rilevanza klinika u mhuwiex meħtieġ aġġustament fid-doża. Ma hija disponibbli l-ebda informazzjoni farmakokinetika għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi.

Il-farmakokinetika ta’ rituximab kienet evalwata wara żewġ dożi fil-vini (IV) ta’ 500 mg u 1000 mg fi Ġranet 1 u 15 f’erba’ studji. F’dawn l-istudji kollha, il-farmakokinetika ta’ rituximab kienet proporzjonali mad-doża fuq il-firxa limitata ta’ doża studjata. Cmax medja għal rituximab fis-serum wara l-ewwel infużjoni varjat minn 157 sa 171 g/mL għad-doża ta’ 2 x 500 mg u varjat minn 298 sa 341 g/mL għad-doża ta’ 2 x 1000 mg. Wara t-tieni infużjoni, Cmax medja varjat minn 183 sa

198 g/mL għad-doża ta’ 2 500 mg u varjat minn 355 sa 404 g/mL għad-doża ta’ 2 1000 mg. Il-half-life medja tat-tneħħija terminali varjat minn 15 sa 16-il ġurnata għall-grupp tad-doża ta’ 2 x

500 mg u minn 17 sa 21 ġurnata għall-grupp tad-doża ta’ 2 1000 mg. Cmax medja kienet 16 sa 19% ogħla wara t-tieni infużjoni meta mqabbel mal-ewwel infużjoni għaż-żewġ dożi.

Il-farmakokinetika ta’ rituximab kienet evalwata wara żewġ dożi IV ta’ 500 mg u 1000 mg ma’ kura mill-ġdid fit-tieni kors. Cmax medja għal rituximab fis-serum wara l-ewwel infużjoni kienet ta’ 170 sa

175 g/mL għad-doża ta’ 2 x 500 mg u 317 sa 370 g/mL għad-doża ta’ 2 x 1000 mg. Cmax wara t-tieni infużjoni, kienet ta’ 207 g/mL għad-doża ta’ 2 x 500 mg u varjat minn 377 sa 386 g/mL

għad-doża ta’ 2 x 1000 mg. Il-half-life medja tat-tneħħija terminali wara t-tieni infużjoni, wara t-tieni kors, kienet ta’ 19-il ġurnata għad-doża ta’ 2 x 500 mg u varjat minn 21 sa 22 ġurnata għad-doża ta’ 2 x 1000 mg. Il-parametri PK għal rituximab kienu komparabbli tul iż-żewġ korsijiet ta’ kura.

Il-parametri farmakokinetiċi (PK) fil-popolazzjoni li rrispondiet b’mod inadegwat għall-mediċini kontra TNF, bl-użu tal-istess reġim ta’ dożaġġ (2 x 1000 mg, IV, ġimagħtejn ’il bogħod minn xulxin), kienu simili b’konċentrazzjoni massima medja fis-serum ta’ 369 g/mL u half-life terminali medja ta’ 19.2-il ġurnata.

Granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Ibbażat fuq l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn 97 pazjent bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika li rċevew 375 mg/m2 MabThera darba fil-ġimgħa għal erba’ dożi, il-half-life medjana tal-eliminazzjoni terminali stmata kienet ta’ 23 ġurnata (firxa, 9 sa 49 ġurnata). It-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni medji ta’ rituximab kienu ta’ 0.313 L/jum (firxa, 0.116 sa 0.726 L/jum) u 4.50 L (firxa 2.25 sa 7.39 L) rispettivament. Il-parametri tal-PK ta’ rituximab f’dawn il-pazjenti jidhru simili għal dawk osservati f’pazjenti b’artrite rewmatika.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Rituximab wera li huwa speċifiku ħafna għall-antiġen CD20 fuq iċ-ċelluli B. Studji dwar it-tossiċità f’xadini ċinomolgus ma urew l-ebda effett ieħor barra t-telf farmakoloġiku mistenni ta’ ċelluli B fid-demm periferali u fit-tessut limfojdi.

Studji dwar l-effett tossiku fuq l-iżvilupp ġew imwettqa fuq xadini cynomolgus b’dożi sa 100 mg/kg (kura f’jum 20-50 tat-tqala) u ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċità għall-fetu minħabba rituximab. Madankollu, kien osservat tnaqqis farmakoloġiku dipendenti fuq id-doża taċ-ċelluli B fl-organi limfojdi tal-feti, li ppersista wara t-twelid u kien akkumpanjat bi tnaqqis fil-livell ta’ IgG fl-annimali tat-twelidmaffettwati. L-għadd ta’ ċelluli B reġa’ lura għan-normal f’dawn l-annimali sa 6 xhur mit-twelid u ma kkompromettiex ir-reazzjoni għat-tilqim.

Ma sarux testijiet standard biex jinvestigaw il-mutaġeniċità, peress li testijiet bħal dawn mhumiex rilevanti għal din il-molekula. Ma twettqux studji fuq perijodu ta’ żmien fit-tul fuq l-annimali sabiex jistabbilixxu l-potenzjal karċinoġeniku ta’ rituximab.

Ma sarux studji speċifiċi sabiex jiġu determinati l-effetti ta’ rituximab fuq il-fertilità. Fi studji dwar l-effett tossiku ġenerali f’xadini cynomolgus ma kinux osservati effetti ta’ ħsara fuq l-organi riproduttivi fl-irġiel jew fin-nisa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium citrate

Polysorbate 80

Sodium chloride

Sodium hydroxide

Hydrochloric acid

6.2Inkompatibbiltajiet

Ma ġiex osservat li MabThera ma jaqbilx ma’ boroż magħmula minn polyvinyl chloride jew polyethylene jew mas-settijiet tal-infużjoni.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ 30 xahar

Prodott dilwit

Is-soluzzjoni għal infużjoni mħejjija ta’ MabThera hija fiżikament u kimikament stabbli għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8°C u sussegwentement għal 12-il siegħa f’temperatura tal-kamra.

Minn aspett mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni ppreparata għal infużjoni għandha tintuża mill-ewwel. Jekk ma tintużax mill-ewwel, iż-żminijiet ta’ ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma fir-responsabilità ta’ min jużaha u ġeneralment ma jkunux ta’ aktar minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2 °C – 8 °C, sakemm id-dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Żomm il-kontenitur fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħżin wara dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara t-taqsima 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjetti tal-ħġieġ ta’ Tip I ċar b’tapp tal-lastku butyl li fihom100 mg ta’ rituximab f’10 mL. Pakketti ta’ 2 kunjetti.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni ieħor

MabThera jiġi fornut f’kunjetti sterili, mingħajr preservattivi, mhux piroġeniċi, li jintużaw darba biss.

Neħħi b’mod assetiku l-ammont neċessarju ta’ MabThera, u iddilwa għal konċentrazzjoni kkalkulata ta’ minn 1 sa 4 mg/mL ta’ rituximab f’borża tal-infużjoni li jkun fiha, soluzzjoni għall-injezzjoni sterili u mingħajr piroġeni ta’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %)jew 5 % D-Glucose fl-ilma. Sabiex tħawwad is-soluzzjoni, aqleb il-borża bil-galbu sabiex tevita li tifforma r-ragħwa. Għandha tingħata attenzjoni sabiex tiġi żgurata l-isterilità tas-soluzzjonijiet ippreparati. Minħabba li l-prodott mediċinali ma jinkludi l-ebda preservattiv għal kontra l-mikrobi jew sustanzi batterjostatiċi, għandha tiġi osservata teknika asettika. Prodotti mediċinali parenterali għandhom ikunu spezzjonati viżwalment għal elementi partikulati u għallbidla fil-kulur qabel l-amministrazzjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/067/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 2 ta’ Ġunju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 2 ta’ Ġunju 2008

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

MabThera 500 mg konċentrat għal soluzzjoni għal infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull mL fih 10 mg ta’ rituximab.

Kull kunjett fih 500 mg ta’ rituximab.

Rituximab huwa antikorp monoklonali kimeriku magħmul permezz ta’ inġinerija ġenetika mill-ġurdien u l-bniedem li jirrappreżenta immunoglobulina glikosilata b’sekwenzi ta’ reġġjun kostanti ta’ IgG1 uman, u sekwenzi ta’ reġjun varjabbli ta’ light-chain u heavy-chain tal-ġrieden. L-antikorp huwa magħmul permezz ta’ koltura ta’ suspensjoni ta’ ċelluli mammiferi (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u ppurifikat bi kromatografija tal-affinità u skambju tal-jone, inkluża l-inattivazzjoni virali speċifika u proċeduri tat-tneħħija.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għal infużjoni.

Likwidu ċar, mingħajr kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

MabThera huwa indikat f’adulti għall-indikazzjonijiet li ġejjin:

Limfoma mhux ta’ Hodgkin (NHL)

MabThera huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari fl-istadju III-IV li ma kinux ikkurati qabel flimkien ma’ kimoterapija.

Terapija ta’ manteniment b’MabThera hija indikata għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari li jirrispondu għal terapija ta’ induzzjoni.

Monoterapija b’MabThera hija ndikata għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari fi stadju III-IV li huma kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat għat-tieni darba jew aktar wara l-kimoterapija.

MabThera huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin ta ċ-ċellula B kbira mifruxa pożittiva għal CD20 flimkien ma’ kimoterapija CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone).

Lewkimja limfoċitika kronika (CLL)

MabThera flimkien ma’ kimoterapija huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’CLL mhux ikkurata minn qabel jew li reġgħet tfaċċat/refrattarja. Hemm disponibbli tagħrif limitat biss dwar l-effikaċja u s-sigurtà għal pazjenti kkurati minn qabel b’antikorpi monoklonali inkluż MabThera jew pazjenti refrattarji għall-kura minn qabel ta’ MabThera flimkien ma’ kimoterapija.

Ara sezzjoni 5.1 għal aktar informazzjoni.

Artrite rewmatika

MabThera flimkien ma’ methotrexate huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’artrite rewmatika attiva severa li kellhom rispons inadegwat jew intolleranza għal mediċini anti-rewmatiċi oħra li jimmodifikaw il-marda (DMARD) fosthom terapija ta’ inibizzjoni waħda jew aktar tal-fattur tan-nekrosi tat-tumuri (TNF).

Meta jingħata flimkien ma’ methotrexate MabThera intwera li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi kif imkejjel minn X-ray u li jtejjeb l-funzjoni fiżika.

Granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

MabThera, flimkien ma’ glukokortikojdi, huwa indikat għall-induzzjoni ta’ remissjoni f’pazjenti adulti bi granulomatosi b’polianġite (ta’ Wegener) (GPA - granulomatosis with polyangiitis) attiva u severa u polianġite mikroskopika (MPA - microscopic polyangiitis).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

MabThera għandu jingħata taħt superviżjoni mill-viċin ta’ professjonist fil-kura tas-saħħa b’esperjenza, u f’ambjent fejn ikun hemm disponibbli b’mod immedjat faċilitajiet sħaħ ta’ risuxxitazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Medikazzjoni minn qabel li tikkonsisti minn mediċina kontra d-deni u sustanza antistaminika, eż. paracetamol u diphenhydramine, għandha dejjem tingħata qabel kull għoti ta’ MabThera.

F’pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin jew CLL, għandha tiġi kkunsidrata medikazzjoni minn qabel bi glukokortikojdi jekk MabThera ma jingħatax flimkien ma’ kimoterapija li fiha glukokortikojdi.

F’pazjenti b’artrite rewmatika, medikazzjoni minn qabel b’100 mg methylprednisolone fil-vini għandha tiġi kompluta 30 minuta qabel infużjonijiet ta’ MabThera biex titnaqqas l-inċidenza u s-severità ta’ reazzjonijiet relatati mal-infuzjoni (IRRs - infusion related reactions).

F’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite (ta’ Wegener) jew polianġite mikroskopika, methylprednisolone mogħti fil-vini għal 1 sa 3 ijiem b’doża ta’ 1000 mg kuljum huwa rrakkomandat qabel l-ewwel infużjoni ta’ MabThera (l-aħħar doża ta’ methylprednisolone tista’ tingħata fl-istess jum bħall-ewwel infużjoni ta’ MabThera). Dan għandu jiġi segwit minn prednisone orali 1 mg/kg/jum (mhux aktar minn 80 mg/jum, li għandu jitnaqqas għax-xejn malajr kemm jista’ jkun skont il-ħtieġa klinika) matul u wara kura b’MabThera.

Pożoloġija

Huwa importanti li tiċċekkja t-tikketti tal-prodott mediċinali biex jiġi żgurat li l-pazjent qed jingħata l-formulazzjoni x-xierqa (formulazzjoni fil-vini jew taħt il-ġilda), kif preskritt.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin

Limfoma follikulari mhux ta’ Hodgkin

Terapija kombinata

Id-doża rrakkomandata ta’ MabThera f’taħlita ma’ kimoterapija għall-kura ta’ induzzjoni ta’ pazjenti b’limfoma follikulari li ma kienux ikkurati qabel jew li l-marda tagħhom reġgħet tfaċċat/reżistenti hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem kull ċiklu, sa 8 ċikli.

MabThera għandu jingħata fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ kimoterapija, wara l-għoti fil-vini tal-komponent glucocorticoid tal-kimoterapija jekk japplika.

Terapija ta’ manteniment

Limfoma follikulari mhux ikkurata minn qabel

Id-doża rrakkomandata ta’ MabThera użata bħala kura ta’ manteniment għal pazjenti b’limfoma follikulari mhux ikkurata minn qabel li rrispondew għall-kura ta’ induzzjoni hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem darba kull xahrejn (li tinbeda xahrejn wara l-aħħar doża tat-terapija ta’ induzzjoni) sal-progressjoni tal-marda jew għall-perijodu massimu ta’ sentejn.

Limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti

Id-doża rrakkomandata ta’ MabThera użata bħala kura ta’ manteniment għal pazjenti b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti li rrispondew għall-kura ta’ induzzjoni hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem darba kull 3 xhur (li tinbeda’ 3 xhur wara l-aħħar doża tat-terapija ta’ induzzjoni) sal-progressjoni tal-marda jew għall-perijodu massimu ta’ sentejn.

Monoterapija

Limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti

Id-doża rrakkomandata ta’ monoterapija b’MabThera wżata bħala kura ta’ induzzjoni għall-pazjenti adulti b’limfoma follikulari ta’ stadju III-IV li huma kimoreżistenti jew li qegħdin fit-tieni jew aktar episodju ta’ rkadar wara kimoterapija hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, mogħtija bħala infużjoni fil-vini darba fil-ġimgħa għal erba’ ġimgħat.

Għal kura mill-ġdid ta’ monoterapija b’MabThera għall-pazjenti li rrispondew għal kura minn qabel ta’ monoterapija b’MabThera għal limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti, id-doża rakkomandata hija ta’: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, mogħtija bħala infużjoni fil-vini darba fil-ġimgħa għal erba’ ġimgħat (ara sezzjoni 5.1).

Limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mifruxa

MabThera għandu jintuża flimkien ma’ kimoterapija CHOP. Id-dożaġġ rakkomandat huwa ta’

375 mg/m2 ta’ arja tas-superfiċje tal-ġisem, amministrat fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta' kimoterapija għal 8 ċikli wara l-infużjoni fil-vini tal-komponent glukokortikojdi ta’ CHOP. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ MabThera ma ġewx stabbiliti flimkien ma’ kimoterapiji oħrajn f’limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mifruxa.

Aġġustamenti fid-doża waqt il-kura

Mhux irrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ MabThera. Meta MabThera jingħata flimkien ma’ kimoterapija, għandu jsir tnaqqis fid-doża standard għall-prodotti mediċinali kimoterapewtiċi.

Lewkimja limfoċitika kronika

Għall-pazjenti b’CLL huwa rrakkomandat profilassi b’idratazzjoni adegwata u l-għoti ta’ urikostatiċi minn 48 siegħa qabel il-bidu tat-terapija biex jitnaqqas ir-riskju tas-sindrome tal-lisi tat-tumur. Għall-pazjenti b’CLL li għandhom għadd ta’ limfoċiti ta’ > 25 x 109/L huwa rrakkomandat li jingħata 100 mg prednisone/prednisolone fil-vini eżatt qabel infużjoni b’MabThera biex titnaqqas ir-rata u s-severità ta’ reazzjonijiet akuti għall-infużjoni u/jew is-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina.

Id-dożaġġ irrakkomandat ta’ MabThera flimkien ma’ kimoterapija għall-pazjenti mhux ikkurati minn qabel u pazjenti b’marda li reġgħet tfaċċat/refrattarja huwa ta’ 375 mg/m2 ta’ erja tas-superfiċje tal-ġisem mogħti f’ġurnata 0 tal-ewwel ċiklu ta’ kura segwit minn 500 mg/m2 ta’ erja tas-superfiċje tal-ġisem mogħti fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu sussegwenti għal total ta’ 6 ċikli. Il-kimoterapija għandha tingħata wara infużjoni ta’ MabThera.

Artrite rewmatika

Pazjenti kkurati b’MabThera għandhom jingħataw il-kartuna ta’ twissija tal-pazjent ma’ kull infużjoni.

Kors ta’ MabThera jikkonsisti minn żewġ infużjonijiet fil-vini ta’ 1000 mg. Id-dożaġġ rakkomandat ta’ MabThera huwa ta’ 1000 mg permezz ta’ infużjoni fil-vini segwit minn infużjoni fil-vini oħra ta’ 1000 mg ġimagħtejn wara.

Il-ħtieġa ta’ aktar korsijiet għandha tiġi evalwata 24 ġimgħa wara l-kors precedent. Kura mill-ġdid għandha tingħata f’dak il-waqt jekk tibqa’ l-attività residwali tal-marda, inkella kura mill-ġdid għandha tiġi ttardjata sakemm tirritorna l-attività tal-marda.

Id-dejta disponibbli tissuġġerixxi li r-rispons kliniku normalment jintlaħaq fi żmien 16 - 24 ġimgħa wara kors ta’ kura inizjali. Terapija kontinwa għandha tiġi kkunsidrata mill-ġdid b’attenzjoni f’pazjenti li ma juru l-ebda evidenza ta’ benefiċċju terapewtiku f’dan il-perijodu ta’ żmien.

Granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Pazjenti kkurati b’MabThera għandhom jingħataw il-kartuna ta’ twissija tal-pazjent ma’ kull infużjoni.

Id-dożaġġ irrakkomandat ta’ MabThera għal terapija għall-induzzjoni ta’ remissjoni ta’ granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika hija ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, mogħti bħala infużjoni fil-vini darba fil-ġimgħa għal 4 ġimgħat (total ta’ erba’ infużjonijiet).

Profilassi ta’ pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jiroveci (PCP - Pneumocystis jiroveci pneumonia) hija rrakkomandata għall-pazjenti bi granulomatosi b’polianġite jew polianġite mikroskopika matul u wara kura b’MabThera, kif xieraq.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ MabThera fi tfal taħt 18-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda dejta disponibbli.

Anzjani

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani (età ta’ >65 sena).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Is-soluzzjoni ppreparata ta’ MabThera għandha tingħata bħala infużjoni fil-vina permezz ta’ pajp separat. M’għandiex tingħata bħala push jew bolus fil-vini.

Il-pazjenti għandhom jiġu monitorati mill-qrib għad-dehra tas-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li jiżviluppaw evidenza ta’ reazzjonijiet severi, speċjalment qtugħ ta’ nifs sever, bronkospażmu jew ipoxja għandu jkollhom l-infużjoni imwaqqfa immedjatament. Pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin imbagħad għandhom jiġu evalwati għall-evidenza tas-sindrome tal-lisi tat-tumur inkluż testijiet tal-laboratorju xierqa, u għall-infiltrati pulmonari, b’X-ray tas-sider. Fil-pazjenti kollha, l-infużjoni m’għandhiex tissokta mill-ġdid qabel is-sintomi kollha jgħaddu għal kollox, u l-valuri tal-laboratorju u s-sejbiet tal-X-ray tas-sider jirritornaw għan-normal. F’dan iż-żmien l-infużjoni tista’ tissokta mill-ġdid, inizjalment b’mhux aktar minn nofs ir-rata preċedenti. Jekk l-istess reazzjonijiet avversi severi jerġgħu jseħħu għat-tieni darba, għandha tiġi kkunsidrata serjament id-deċiżjoni li titwaqqaf il-kura, skont il-każ.

IRRs ħfief jew moderati (sezzjoni 4.8) ġeneralment jirrispondu għal tnaqqis fir-rata tal-infużjoni. Kif jitjiebu s-sintomi, r-rata tal-infużjoni tista’ tiġi miżjuda.

L-ewwel infużjoni

Ir-rata inizjali rrakkomandata għall-infużjoni hija ta’ 50 mg/siegħa; wara l-ewwel 30 minuta, din tista’ tiżdied b’żidiet ta’ 50 mg/siegħa kull 30 minuta, sa massimu ta’ 400 mg/siegħa.

Infużjonijiet sussegwenti

Indikazzjonijiet kollha

Dożi sussegwenti ta’ MabThera jistgħu jiġu infużi b’rata inizjali ta’ 100 mg/siegħa, u miżjuda b’żidiet ta’ 100 mg/siegħa f’intervalli ta’ 30 minuta, sa massimu ta’ 400 mg/siegħa.

Artrite rewmatika biss

Skeda ta’ infużjonijiet sussegwenti, alternattivi, b’rata aktar mgħaġġla

Jekk pazjenti ma kellhomx reazzjoni serja relatata mal-infużjoni bl-ewwel infużjoni jew b’infużjonijiet sussegwenti tagħhom ta’ doża ta’ 1000 mg MabThera mogħtija skont l-iskeda standard tal-infużjoni, għat-tieni infużjoni u infużjonijiet sussegwenti tista’ tingħata infużjoni aktar mgħaġġla bl-użu tal-istess konċentrazzjoni bħal f’infużjonijiet preċedenti (4 mg/mL f’volum ta’ 250 mL). Ibda b’rata ta’ 250mg/siegħa għall-ewwel 30 minuta u wara 600 mg/siegħa għad-90 minuta ta’ wara. Jekk tiġi ttollerata l-infużjoni aktar rapida, din l-iskeda ta’ infużjoni tista’ tintuża meta jingħataw infużjonijiet sussegwenti.

Pazjenti li għandhom mard kardjovaskulari klinikament sinifikanti, inkluż arritmiji, jew reazzjonijiet għall-infużjoni serji preċedenti għall kwalunkwe terapija bijoloġika minn qabel jew għal rituximab, m’għandhomx jingħataw l-infużjoni aktar mgħaġġla.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Kontraindikazzjonijiet għall-użu f’limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għall-proteini tal-ġrieden, jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet attivi, severi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti fi stat immunokompromess sever.

Kontraindikazzjonijiet għall-użu f’artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għall-proteini tal-ġrieden, jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti l-oħra elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Infezzjonijiet severi, attivi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti fi stat immunokompromess sever.

Insuffiċjenza severa tal-qalb (New York Heart Association Klassi IV) jew mard tal-qalb serju, mhux ikkontrollat (ara sezzjoni 4.4, rigward mard kardjovaskulari ieħor).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex titjieb it-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem tal-kummerċ u n-numru tal-lott tal-prodott amministrat għandu jiġi mniżżel (jew imsemmi) b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent.

Lewkoenċefalopatija multifokali progressiva

Il-pazjenti kollha kkurati MabThera għall-artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika għandhom jingħataw kartuna ta’ twissija tal-pazjent ma’ kull infużjoni. Il-kartuna ta’ twissija fiha tagħrif importanti dwar is-sigurtà għall-pazjenti dwar il-potenzjal ta’ riskju akbar ta’ infezzjonijiet, inkluż lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML).

Każijiet rari ħafna ta’ PML fatali kienu rrappurtati wara l-użu ta’ MabThera. Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati f’intervalli regolari għal kull sinjal jew sintomu newroloġiku ġdid jew li rkada li jista’ jissuġġerixxi PML. Jekk PML tkun issuspettata, aktar dożaġg għandu jitwaqqaf sakemm PML tiġi eskluża. It-tabib għandu jivvaluta l-pazjent biex jiddetermina jekk is-sintomi humiex indikattivi ta’ funzjoni newroloġika ħażina, u jekk ikun il-każ, jekk dawn is-sintomi humiex qed jissuġġerixxu possibiltà ta’ PML. Konsultazzjoni ma’ Newrologu għandha tiġi kkunsidrata bħala klinikament indikata.

Jekk ikun hemm xi dubju, għandhom jiġu kkunsidrati aktar valutazzjonijiet, inkluż scan tal-MRI preferibilment b’kuntrast, ittestjar tal-fluwidu ċerebrospinali (CSF - cerebrospinal fluid) għal DNA tal-virus JC u valutazzjonijiet newroloġiċi ripetuti.

It-tabib għandu joqgħod attent b’mod partikolari għal sintomi li jissuġġerixxu PML li l-pazjent jista’ ma jinnutax (eż. sintomi konoxxittivi, newroloġiċi jew psikjatriċi). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati wkoll biex jinfurmaw lis-sieħeb/sieħba tagħhom jew dawk li qed jieħdu ħsiebhom dwar il-kura tagħhom, peress li dawn jistgħu jinnutaw sintomi li l-pazjent ma jkunx jaf bihom.

Jekk il-pazjent jiżviluppa PML, id-dożaġġ ta’ MabThera għandu jitwaqqaf għal kollox.

Wara r-rikostituzzjoni tas-sistema immuni f’pazjenti immunokompromessi b’PML, kien osservat stabilizzazzjoni jew titjib fir-riżultat. Għadu mhux magħruf jekk identifikazzjoni bikrija ta’ PML u sospensjoni ta’ terapija b’MabThera jistax iwwassal għal stabilizzazzjoni jew titjib simili tar-riżultat.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

MabThera huwa assoċjat ma’ reazzjonijiet relatati mal-infużjoni, li jistgħu jkunu relatati mar-reħa ta’ ċitokini u/jew medjaturi kimiċi oħra. Sindrome tar-reħa ta’ ċitokina jista’ ma jingħarafx klinikament minn reazzjonijiet akuti ta’ sensittività eċċessiva.

Dan is-sett ta’ reazzjonijiet li jinkludi sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, sindrome tal-lisi tat-tumur u reazzjonijiet anafilattiċi u ta’ sensittività eċċessiva huma deskritti hawn taħt. Dawn mhumiex relatati speċifikament mar-rotta tal-għoti ta’ MabThera u jistgħu jiġu osservati biż-żewġ formulazzjonijiet.

Reazzjonijiet severi relatati mal-infużjoni b’riżultat fatali kienu rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera, b’dehra li varjat minn 30 minuta sa sagħtejn wara l-bidu tal-ewwel infużjoni ta’ MabThera fil-vini. Dawn kienu kkaratterizzati minn avvenimenti pulmonari u f’xi każijiet inkludew lisi rapida tat-tumur u karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur flimkien ma’ deni, tertir, rogħda, pressjoni baxxa, urtikarja, anġjoedima u sintomi oħrajn (ara sezzjoni 4.8).

Sindrome severa tar-reħa taċ-ċitokina hija kkaratterizzata minn dispnea severa, spiss akkumpanjata minn bronkospażmu u ipossija, flimkien ma’ deni, tertir, rogħda, urtikarja, u anġjoedima. Din is-sindrome tista’ tiġi assoċjata ma’ xi karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur bħall-iperuriċemija, iperkalimja, ipokalċimja, iperfosfatimja, insuffiċjenza akuta tal-kliewi, lactate dehydrogenase (LDH) elevat u tista’ tkun assoċjata ma’ kollass respiratorju akut u mewt. Kollass respiratorju akut jista’ jkun akkompanjat minn episodji bħall-infiltrazzjoni interstizjali pulmonari jew edima, li jkunu jidhru fuq X-ray tas-sider. Is-sindrome spiss tidher fi żmien siegħa jew sagħtejn mill-bidu tal-ewwel infużjoni. Pazjenti b’passat ta’ insuffiċjenza pulmonari jew dawk b’infiltrazzjoni ta’ tumur pulmonari jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ riżultat fqir u għandhom jiġu trattati b’aktar attenzjoni. Għal pazjenti li

jiżviluppaw sindrome tar-reħa ta’ ċitokina gravi l-infużjoni għandha tiġi interrotta immedjatament (ara sezzjoni 4.2) u għandhom jingħataw kura sintomatika aggressiva. Minħabba li t-titjib inizjali ta’ sintomi kliniċi jista’ jkun segwit minn deterjorament, dawn il-pazjenti għandhom ikunu monitorati mill-qrib sakemm is-sindrome tal-lisi tat-tumur u l-infiltrazzjoni pulmonari jkunu ġew riżolti jew eliminati. Aktar kura tal-pazjenti wara li s-sinjali u s-sintomi jkunu għaddew għal kollox evidenti rari rriżultat f’sindrome tar-reħa taċ-ċitokina gravi ripetuta.

Pazjenti b’piż ta’ tumur għoli jew b’numru għoli (≥25 x 109/L) ta’ ċelluli malinni fiċ-ċirkolazzjoni bħal pazjenti b’CLL, li jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ sindrome tar-reħa ta’ ċitokina severa ħafna, għandhom jiġu kkurati b’attenzjoni estrema. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib ħafna matul l-ewwel infużjoni. Għall-ewwel infużjoni f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat l-użu ta’ rata ta’ infużjoni mnaqqsa jew dożaġġ maqsum fuq jumejn waqt l-ewwel ċiklu u f’kull ċiklu sussegwenti jekk l-għadd ta’ limfoċiti jkun għadu >25 x 109/L.

Reazzjonijiet avversi ta’ kull tip li għandhom x’jaqsmu mal-infużjoni kienu osservati f’77% tal-pazjenti kkurati b’MabThera (inkluż is-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina flimkien ma’ pressjoni baxxa u bronkospażmu f’10% tal-pazjenti) ara sezzjoni 4.8. Dawn is-sintomi huma ġeneralment riversibbli bl-interruzzjoni tal-infużjoni ta’ MabThera u l-amministrazzjoni ta’ mediċina kontra d-deni, antistamina, u, xi kultant, ossiġnu, soluzzjoni ta’ melħ fil-vini jew bronkodilaturi, u glukokortikojdi jekk meħtieġ. Jekk jogħġbok ara s-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina hawn fuq għal reazzjonijiet severi.

Wara l-amministrazzjoni fil-vini ta’ proteini lill-pazjenti ġew irrappurtati reazzjonijiet anafilattiċi u reazzjonijiet oħrajn ta’ sensittività eċċessiva. B’kuntrast mas-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva veri tipikament iseħħu f’temp ta’ minuti wara l-bidu tal-infużjoni. Għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat prodotti mediċinali għall-kura ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, eż. epinefrina (adrenalina), antistamini u glukokortikojdi, f’każ li jkun hemm reazzjoni allerġika waqt l-amministrazzjoni ta’ MabThera. Manifestazzjonijiet kliniċi ta’ anafilassi jistgħu jidhru simili għal manifestazzjonijiet kliniċi tas-sindrome tar-reħa taċ-ċitokina (deskritt aktar ’il fuq). Reazzjonijiet attribwiti għas-sensittività eċċessiva kienu rrappurtati inqas spiss minn dawk attribwiti għar-reħa taċ-ċitokina.

Reazzjonijiet oħra irrappurtati f’xi każijiet kienu infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali, edima fil-pulmun u tromboċitopenija riversibbli akuta.

Minħabba li jista’ jkun hemm pressjoni baxxa waqt l-għoti ta’ MabThera, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità li jitwaqqfu l-mediċini ta’ kontra l-pressjoni għolja 12-il siegħa qabel l-infużjoni ta’ MabThera.

Disturbi fil-qalb

Anġina pektoris, arritmija kardijaka bħal taħbit u fibrillazzjoni atrijali, insuffiċjenza tal-qalb u/jew infart mijokardijaku dehru f’pazjenti trattati b’MabThera. Għaldaqstant pazjenti b’passat ta’ mard tal-qalb u/jew kimoterapija kardjotossika għandhom ikunu monitorati mill-qrib.

Tossiċitajiet ematoloġiċi

Għalkemm MabThera mhux mijelosuppressiv fil-monoterapija, għandha tingħata attenzjoni meta tiġi kkunsidrata l-kura ta’ pazjenti b’newtrofili < 1.5 x 109/L u/jew għadd ta’ plejtlits < 75 x 109/L, minħabba li l-esperjenza klinika f’din il-popolazzjoni hija limitata. MabThera ġie użat fuq 21 pazjent li għaddew minn trapjant awtologu tal-mudullun tal-għadam u gruppi f’riskju oħrajn bil-funzjoni tal-mudullun presubilment imnaqqsa mingħajr ma kkawża mijelotossiċità.

Waqt terapija b’MabThera għandu jsir għadd sħiħ tad-demm b’mod regolari, inkluż l-għadd tan-newtrofili u tal-plejtlits.

Infezzjonijiet

Waqt terapija b’MabThera jista’ jkun hemm infezzjonijiet serji, inkluż fatalitajiet (ara sezzjoni 4.8). MabThera m’għandux jingħata lill-pazjenti b’infezzjoni attiva, severa (eż. tuberkulosi, sepsi u infezzjonijiet opportunistiċi, ara sezzjoni 4.3).

It-tobba għandhom jużaw kawtela meta jikkunsidraw l-użu ta’ MabThera f’pazjenti b’passat ta’ infezzjonijiet li jerġgħu jitfaċċaw jew kroniċi jew b’kundizzjonijiet eżistenti li jistgħu jippredisponu aktar lill-pazjenti għall-infezzjoni serja (ara sezzjoni 4.8).

F’individwi li kienu qed jirċievu MabThera kienu rrappurtati każijiet ta’ riattivazzjoni ta’ epatite B, inkluż epatite fulminanti b’riżultat fatali. Il-maġġoranza ta’ dawn l-individwi kienu esposti wkoll għal kimoterapija ċitotossika. Tagħrif limitat minn studju wieħed f’pazjenti b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja jissuġġerixxi li kura b’MabThera tista’ taggrava wkoll l-effett ta’ infezzjonijiet primarji ta’ epatite B. Qabel tinbeda l-kura b’MabThera għandu jsir ittestjar għall-virus tal-epatite B (HBV) fil-pazjenti kollha. Tal-inqas dan għandu jinkludi l-istat ta’ HBsAg u l-istat ta’ HBcAb. Dawn jistgħu jiġu kumplimentati minn markaturi xierqa oħra skont il-linji gwida lokali. Pazjenti b’marda attiva tal-epatite B m’għandhomx jiġu kkurati b’MabThera. Pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (HBsAg jew HBcAb) għandhom jikkonsultaw esperti tal-mard tal-fwied qabel ma tinbeda l-kura u għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont standards mediċi lokali biex tiġi evitata attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B.

Każijiet rari ħafna ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) kienu rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ MabThera f’NHL u CLL (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal- pazjenti kienu rċevew MabThera flimkien ma’ kimoterapija jew bħala parti minn trapjant ematopoetiku ta’ ċelluli staminali.

Tilqim

Is-sigurtà ta’ tilqim b’vaċċini virali ħajjin, wara terapija b’MabThera ma ġietx studjata għall-pazjenti b’NHL u CLL u tilqim b’vaċċini virali ħajjin mhux irrakkomandata. Pazjenti kkurati b’MabThera jistgħu jirċievu tilqim mhux ħaj. Madankollu, ir-rati ta’ rispons b’vaċċini mhux ħajjin jistgħu jkunu mnaqqsa. Fi studju mhux randomised, pazjenti b’NHL ta’ grad baxx li rkadat li rċevew monoterapija ta’ MabThera meta mqabbel ma’ kontrollif’saħħithom mhux ikkurati kellhom rata ta’ rispons aktar baxxa għal tilqim b’tetanus recall antigen (16 % vs. 81 %) u b’Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigen (4 % vs. 76 % meta stmat għal żjieda ta’ > darbtejn fit-titer tal-antikorp). Għall-pazjenti b’CLL huma mistennija riżultati simili meta jiġu kkunsidrati similaritajiet bejn iż-żewġ mardiet iżda dan ma ġiex investigat fi provi kliniċi.

Il-medja tat-titri tal-antikorpi ta’ qabel it-terapija kontra sensiela ta’ antigens (Streptococcus pneumoniae, influwenza A, ħosba, rubella, varicella) inżammu għal tal-inqas 6 xhur wara kura b’MabThera.

Reazzjonijiet fil-ġilda

Kienu rrappurtati reazzjonijiet severi fil-ġilda bħal Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali (ara sezzjoni 4.8). F’każ ta’ avveniment bħal dan, issuspettat li huwa relatat ma’ MabThera, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Popolazzjonijiet b’artrite rewmatika li qatt ma ħadu Methotrexate (MTX) qabel

L-użu ta’ MabThera mhux irrakkomandat f’pazjenti li qatt ma ħadu MTX peress li ma ġietx stabbilita relazzjoni ta’ benefiċċju u riskju favorevoli.

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

MabThera huwa assoċjat ma’ reazzjonijiet relatati mal-infużjoni (IRRs), li jistgħu jkunu relatati mar-reħa ta’ ċitokini u/jew medjaturi kimiċi oħra. Medikazzjoni minn qabel li tikkonsisti minn analġeżiku/mediċina kontra d-deni u sustanza antistaminika, għandha dejjem tingħata qabel kull infużjoni ta’ MabThera. F’artrite rewmatika, għandha tingħata wkoll medikazzjoni minn qabel bi glukokortikojdi qabel kull infużjoni ta’ MabThera sabiex titnaqqas il-frekwenza u s-severità ta’ IRRs (ara sezzjoni 4.2 u sezzjoni 4.8).

Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, f’pazjenti b’artrite rewmatika kienu rrappurtati IRRs severi b’riżultat fatali. F’artrite rewmatika l-biċċa l-kbira tal-każijiet relatati mal-infużjoni rrappurtati fi provi kliniċi kienu ħfief sa moderati fis-severità. L-aktar sintomi komuni kienu reazzjonijiet allerġiċi bħal uġigħ ta’ ras, ħakk, irritazzjoni fil-griżmejn, fwawar, raxx, urtikarja, pressjoni għolja, u deni. B’mod ġenerali, il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom esperjenza ta’ xi reazzjoni għall-infużjoni kien ogħla wara l-ewwel infużjoni milli wara t-tieni infużjoni ta’ kwalunkwe kors ta’ kura. L-inċidenza ta’ IRR naqset b’korsijiet sussegwenti (ara sezzjoni 4.8). Ir-reazzjonijiet irrappurtati ġeneralment kienu riversibbli bi tnaqqis fir-rata, jew interruzzjoni, tal-infużjoni ta’ MabThera u l-amministrazzjoni ta’ mediċina kontra d-deni, antistamina, u kultant, ossiġnu, soluzzjoni ta’ melħ fil-vini jew bronkodilaturi, u glukokortikojdi jekk meħtieġ. Issorvelja b’attenzjoni pazjenti b’kondizzjonijiet tal-qalb eżistenti minn qabel u dawk li kellhom esperjenza qabel ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-qalb u l-pulmun. Skont is-severità tal-IRR u l-interventi meħtieġa, waqqaf MabThera temporanjament jew b’mod permanenti. Fil-biċċa l-kbira tal-każi, l-infużjoni tista’ titkompla bi tnaqqis ta’ 50% fir-rata (eż. minn 100 mg/siegħa sa 50 mg/siegħa) meta s-sintomi jkunu għebu għalkollox.

Għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat prodotti mediċinali għall-kura ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, eż. epinefrina (adrenalina), antistamini u glukokortikojdi, f’każ li jkun hemm reazzjoni allerġika waqt l-amministrazzjoni ta’ MabThera.

M’hemmx informazzjoni dwar is-sigurtà ta’ MabThera f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb moderata (NYHA klassi III) jew mard kardjovaskulari serju, mhux ikkontrollat. Fil-pazjenti kkurati b’MabThera, l-okkorrenza ta’ kundizzjonijiet tal-qalb iskemiċi diġà eżistenti li jsiru sintomatiċi, bħal anġina pectoris, kienet osservata, l-istess bħall-fibrillazzjoni atrijali u t-taħbit tal-qalb irregolari. Għalhekk, f’pazjenti bi storja kardijaka magħrufa, u dawk li kellhom esperjenza qabel ta’ reazzjonijiet avversi relatati mal-qalb u l-pulmun, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet kardjovaskulari li jirriżultaw mir-reazzjonijiet għall-infużjoni għandhom jiġu kkunsidrati qabel il-kura b’MabThera u l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-viċin waqt l-għoti. Minħabba li jista’ jkun hemm pressjoni baxxa waqt l-infużjoni ta’ MabThera, għandha tiġi kkunsidrata l-possibilità li jitwaqqfu l-medikazzjonijiet ta’ kontra l-pressjoni għolja 12-il siegħa qabel l-infużjoni ta’ MabThera.

IRRs għall-pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti b’artrite rewmatika fi provi kliniċi (ara sezzjoni 4.8).

Disturbi fil-qalb

Anġina pectoris, arritmija kardijaka bħal ritmu mhux normali u fibrillazzjoni atrijali, insuffiċjenza tal-qalb u/jew infart mijokardijaku seħħew f’pazjenti kkurati b’MabThera. Għalhekk pazjenti b’passat ta’ mard tal-qalb għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib (ara Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni, aktar ’l fuq).

Infezzjonijiet

Ibbażat fuq il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ MabThera u l-għarfien li ċ-ċelluli B għandhom rwol importanti fiż-żamma ta’ rispons immuni normali, il-pazjenti jkollhom riskju akbar ta’ infezzjoni wara terapija b’MabThera (ara sezzjoni 5.1). Infezzjonijiet serji, fosthom fatalitajiet, jistgħu jseħħu waqt terapija b’MabThera (ara sezzjoni 4.8). MabThera m’għandux jingħata lil pazjenti b’infezzjoni attiva, severa (eż. tuberkulożi, sepsis u infezzjonijiet opportunistiċi, ara sezzjoni 4.3) jew pazjenti immunokompromessi severament (eż. fejn il-livelli ta’ CD4 jew CD8 ikunu baxxi ħafna). It-tobba għandhom jużaw kawtela meta jikkunsidraw l-użu ta’ MabThera f’pazjenti bi storja ta’ infezzjonijiet rikorrenti jew kroniċi jew b’kundizzjonijiet bażiċi li jistgħu jippredisponu aktar lill-pazjenti għal infezzjoni serja eż. ipogammaglobulinemija (ara sezzjoni 4.8). Huwa rrakkomandat li l-livelli ta’ immunoglobulina jiġu determinati qabel ma tinbeda l-kura MabThera.

Il-pazjenti li jirrappurtaw sinjali u sintomi ta’ infezzjoni wara terapija b’MabThera għandhom jiġu evalwati mill-ewwel u ttrattati b’mod xieraq. Qabel ma jingħataw kors suċċessiv ta’ kura b’MabThera, il-pazjenti għandhom jiġu evalwati mill-ġdid għal kwalunkwe riskju potenzjali ta’ infezzjonijiet.

Wara l-użu ta’ MabThera għall-kura ta’ artrite rewmatika u mard awtoimmuni inkluż Lupus Eritematosus Sistemika (SLE) u vaskulite kienu irrappurtati każijiet rari ħafna ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) fatali.

Infezzjonijiet tal-epatite B

Każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B, inkluż dawk b’riżultat fatali, kienu rrappurtati f’pazjenti b’artrite rewmatika, granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika li kienu qed jirċievu MabThera.

Qabel tinbeda l-kura b’MabThera għandu jsir ittestjar għall-virus tal-epatite B (HBV) fil-pazjenti kollha. Tal-inqas dan għandu jinkludi l-istat ta’ HBsAg u l-istat ta’ HBcAb. Dawn jistgħu jiġu kumplimentati minn markaturi xierqa oħra skont il-linji gwida lokali. Pazjenti b’marda attiva tal-epatite B m’għandhomx jiġu kkurati b’MabThera. Pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (HBsAg jew HBcAb) għandhom jikkonsultaw esperti tal-mard tal-fwied qabel ma tinbeda l-kura u għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont standards mediċi lokali biex tiġi evitata attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B.

Newtropenija ttardjata

Kejjel in-newtrofili fid-demm qabel kull kors ta’ MabThera, u b’mod regolari għal perijodu sa 6 xhur wara l-waqfien tal-kura, u meta jkun hemm sinjali jew sintomi ta’ infezzjoni (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet fil-ġilda

Kienu rrappurtati reazzjonijiet severi fil-ġilda bħal Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali (ara sezzjoni 4.8). F’każ ta’ avveniment bħal dan, issuspettat li huwa relatat ma MabThera, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

Tilqim

It-tobba għandhom jirrevedu l-istat ta’ tilqim tal-pazjent u jsegwu l-linji gwida attwali ta’ tilqim qabel terapija b’MabThera. It-tilqim għandu jitkompla tal-inqas 4 ġimgħat qabel l-ewwel għoti ta’ MabThera.

Is-sigurtà ta’ tilqim b’vaċċini virali ħajjin wara terapija b’MabThera ma ġietx studjata. Għalhekk tilqim b’vaċċini virali ħħajjin mhux irrakkomandat waqt terapija b’MabThera jew waqt tnaqqis ta’ ċelluli B fil-periferiji.

Pazjenti kkurati b’MabThera jistgħu jirċievu tilqim mhux ħaj. Madankollu, r-rati ta’ rispons għall-vaċċini mhux ħajjin jistgħu jkunu mnaqqsa. Fi prova randomised, pazjenti b’artrite rewmatika kkurati b’MabThera u methotrexate kellhom rati ta’ rispons komparabbli għat-tetanus recall antigen (39 % vs. 42 %), u rati mnaqqsa għall-vaċċin ta’ polysaccharide pnewmokokkali (43 % vs. 82 % għal tal-inqas żewġ serotipi ta’ antikorpi pnewmokokkali), u KLH neoantigen (47 % vs. 93 %), meta mogħtija 6 xhur wara MabThera meta mqabbel ma pazjenti li rċevew methotrexate biss. Jekk waqt terapija b’MabThera hemm il-ħtieġa ta’ tilqim mhux ħaj, dawn għandhom jitkomplew tal-inqas 4 ġimgħat qabel il-bidu tal-kors li jmiss ta’ MabThera

Fl-esperjenza globali ta’ kura ripetuta ta’ MabThera fuq medda ta’ sena f’artrite rewmatika, il-proporzjon ta’ pazjenti b’titri ta’ antikorpi pożittivi kontra S. pneumoniae, influwenza, ħosba, rubella, varicella u tossojdi tat-tetanus ġeneralment kienu simili għall-proporzjonijiet fil-linja bażi.

Użu konkomitanti/sekwenzjali ta’ DMARDs oħra f’artrite rewmatika

L-użu konkomitanti ta’ MabThera u terapiji anti-rewmatiċi għajr dawk speċifikati taħt l-indikazzjoni u l-pożoloġija għall-artrite rewmatika mhux rakkomandat.

Hemm tagħrif limitat mill-provi kliniċi biex tkun evalwata b’mod sħiħ is-sigurtà tal-użu sekwenzjali ta’ DMARDs oħra (inkluż inibituri ta’ TNF u bijoloġiċi oħra) wara MabThera (ara sezzjoni 4.5). It-tagħrif disponibbli jindika li r-rata ta’ infezzjoni ta’ rilevanza klinika ma tinbidilx meta terapiji bħal dawn jintużaw f’pazjenti kkurati minn qabel b’MabThera, madankollu l-pazjenti għandhom jiġu

osservati b’attenzjoni għal sinjali ta’ infezzjoni jekk jintużaw sustanzi bijoloġiċi u/jew DMARDs wara terapija b’MabThera.

Tumuri malinni

Il-mediċini immunomodulatorji jistgħu jżidu r-riskju ta’ tumuri malinni. Fuq il-bażi tal-esperjenza limitata b’MabThera f’pazjenti b’artrite rewmatika (ara sezzjoni 4.8) l-informazzjoni preżenti jidher li ma tissuġġerixxix riskju akbar ta’ tumuri malinni. Iżda, attwalment il-possibbiltà ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ tumuri solidi ma jistax jiġi eskluż.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Attwalment, teżisti informazzjoni limitata dwar l-interazzjonijiet possibbli ta’ mediċini oħra ma’ MabThera.

F’pazjenti b’CLL, l-għoti flimkien ma’ MabThera ma jidhirx li għandu effett fuq il-farmakokinetika ta’ fludarabine jew ta’ cyclophosphamide. Barra dan, ma kien hemm l-ebda effett evidenti ta’ fludarabine u cyclophosphamide fuq il-farmakokinetika ta’ MabThera.

L-għoti flimkien ma’ methotrexate ma kellu ebda effett fuq il-farmakokinetiċi ta’ MabThera f’pazjenti b’artrite rewmatika.

Pazjenti b’titres ta’ antikorpi umani ta’ kontra l-ġrieden jew antikorpi anti-kimeriċi umani (HAMA/HACA) jista’ jkollhom reazzjonijiet allerġiċi jew ta’ sensittività eċċessiva meta trattati b’antikorpi monoklonali dijanjostiċi jew terapewtiċi oħrajn.

F’pazjenti b’artrite rewmatika, 283 pazjent irċevew terapija sussegwenti b’DMARD bijoloġiku wara MabThera. F’dawn il-pazjenti ir-rata ta’ infezzjoni ta’ rilevanza klinika waqt terapija b’MabThera kienet ta’ 6.01 għal kull 100 sena tal-pazjent meta mqabbel ma 4.97 għal kull 100 sena tal-pazjent wara kura b’DMARD bijoloġiku.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Minħabba ż-żmien twil li matulu rituximab jinżamm f’pazjenti li għandhom nuqqas ta’ ċelluli B, nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni waqt il-kura u għal 12-il xahar wara kura b’MabThera.

Tqala

Immunoglobulini IgG huma magħrufa li jgħaddu mill-barriera tal-plaċenta.

Il-livelli taċ-ċellula B fi trabi umani tat-twelid wara l-esponiment tal-omm għal MabThera ma ġewx studjati fi provi kliniċi. M’hemmx tagħrif adegwat u kkontrollat tajjeb minn studji f’nisa tqal, iżda ġew irrappurtati tnaqqis temporanju taċ-ċelluli B u limfoċitopenija f’xi trabi li twieldu lill-ommijiiet esposti għal MabThera waqt it-tqala. Effetti simili kienu osservati fi studji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). Għal dawn ir-raġunijiet, jekk il-benefiċċju possibbli ma jkunx aktar mir-riskju potenzjali, MabThera m’għandux jingħata lil nisa tqal.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk rituximab jitneħhiex fil-ħalib uman. Madanakollu, minħabba li l-IgG matern jitneħħa fil-ħalib uman, u rituximab instab fil-ħalib ta’ xadini li jreddgħu, in-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt li jkunu qed jiġu kkurati b’MabThera u għal 12-il xahar wara l-kura b’MabThera.

Fertilità

Studji fuq l-annimali ma żvelaw l-ebda effetti ta’ ħsara ta’ rituximab fuq l-organi riproduttivi.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ MabThera fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni, għalkemm l-attività farmakoloġika u r-reazzjonijiet avversi rrappurtati sal-lum jissuġġerixxu li MabThera m’għandu l-ebda influwenza jew influwenza negliġibbli fuq il-kapaċità ta’ sewqan u tħaddim ta’ magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Esperjenza minn limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà globali ta’ MabThera f’limfoma mhux ta’ Hodgkin u CLL huwa bbażat fuq tagħrif minn pazjenti minn provi kliniċi u minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Dawn il-pazjenti kienu kkurati b’MabThera bħala monoterapija (bħala kura ta’ induzzjoni jew kura ta’ manteniment wara kura ta’ induzzjoni) jew flimkien ma’ kimoterapija.

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - adverse drug reactions) osservati b’mod frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu MabThera kienu IRRs li waqt l-ewwel infużjoni seħħew fil-maġġoranza tal-pazjenti. L-inċidenza ta’ sintomi relatati mal-infużjoni naqset b’mod sostanzjali waqt l-infużjonijiet ta’ wara u hija inqas minn 1 % wara tmin dożi ta’ MabThera.

Avvenimenti infettivi (fil-biċċa l-kbira kkawżati minn batterja jew virusis) seħħew f’madwar 30-55 % tal-pazjenti waqt provi kliniċi f’pazjenti b’NHL u f’30-50 % tal-pazjenti waqt provi kliniċi f’pazjenti b’CLL.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji tal-mediċina irrappurtati jew osservati b’mod frekwenti kienu:

IRRs (inkluż sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, sindrome tal-lisi tat-tumur), ara sezzjoni 4.4.

Infezzjonijiet, ara sezzjoni 4.4.

Avvenimenti kardjovaskulari, ara sezzjoni 4.4.

ADRs serji oħra irrappurtati jinkludu riattivazzjoni ta’ epatite B u PML (ara sezzjoni 4.4.).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Il-frekwenza tal-ADRs irrappurtati b’MabThera waħdu jew flimkien ma’ kimoterapija huma miġbura fil-qosor f’Tabella 1. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji imniżżla l-ewwel. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna

( 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa < 1/100), rari ( 1/10,000 sa < 1/1000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

L-ADRs identifikati biss waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, u li għalihom il-frekwenza ma tistax tiġi stmata, huma mniżżla taħt “mhux magħrufa”.

Tabella 1

ADRs irrappurtati fil-provi kliniċi jew waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid

 

fis-suq f’pazjenti bil-mard NHL u CLL ikkurati b’MabThera bħala

 

 

monoterapija/manteniment jew flimkien ma’ kimoterapija

 

Klassi tas-

Komuni

 

Mhux

 

 

Mhux

Sistemi u tal-

Komuni

Rari

Rari ħafna

Ħafna

Komuni

Magħrufa

Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjonijiet

Sepsi,

 

Infezzjoni serja

PML

 

infestazzjonijie

mill-batterja,

+pnewmonja,

 

ikkawżata minn

 

 

t

infezzjonijiet

+infezzjoni

 

virus2

 

 

 

mill-virus,

bid-deni,

 

Pneumocystis

 

 

 

+bronkite

+herpes zoster,

 

jirovecii

 

 

 

 

+infezzjoni

 

 

 

 

 

 

fl-apparat

 

 

 

 

 

 

respiratorju,

 

 

 

 

 

 

infezzjoni

 

 

 

 

 

 

mill-moffa,

 

 

 

 

 

 

infezzjonijiet

 

 

 

 

 

 

b’etjoloġija

 

 

 

 

 

 

mhux magħrufa,

 

 

 

 

 

 

+bronkite akuta,

 

 

 

 

 

 

+sinusite,

 

 

 

 

 

 

epatite B1

 

 

 

 

Disturbi

Newtropenija,

Anemija,

Disturbi

 

Żjieda

Newtropenij

tad-demm u

lewkopenija,

+panċitopenija,

fil-koagulazzj

 

temporanja

a ittardjata3

tas-sistema

+newtropenija

+granuloċitopeni

oni, anemija

 

fil-livelli ta’

 

limfatika

bid-deni,

ja

aplastika,

 

IgM

 

 

+tromboċitope

 

anemija

 

fis-serum3

 

 

nija

 

emolitika,

 

 

 

 

 

 

limfadenopatij

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

Disturbi

Reazzjonijiet

Sensittività

 

Anafilassi

Sindrome

Tromboċito

fis-sistema

relatati

eċċessiva

 

 

tal-lisi

penija akuta

immuni

mal-infużjoni4

 

 

 

tat-tumur,

riversibbli

 

,

 

 

 

sindrome

relatata

 

anġjoedima

 

 

 

tar-rilaxx

mal-infużjo

 

 

 

 

 

taċ-ċitokina4

ni4

 

 

 

 

 

, marda

 

 

 

 

 

 

tas-serum

 

Disturbi

 

Ipergliċemija,

 

 

 

 

fil-metaboliżm

 

tnaqqis fil-piż,

 

 

 

 

u u

 

edima periferali,

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

edima fil-wiċċ,

 

 

 

 

 

 

żjieda fl-LDH,

 

 

 

 

 

 

ipokalċimja

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Depressjoni,

 

 

 

psikjatriċi

 

 

nervi,

 

 

 

Disturbi

 

Parestesija,

Disġewsja

 

Newropatija

Newropatija

fis-sistema

 

ipoestesija,

 

 

periferali,

kranjali,

nervuża

 

aġitazzjoni,

 

 

paralisi

telf ta’ sensi

 

 

nuqqas ta’ rqad,

 

 

tan-nerv

oħra5

 

 

vażodilatazzjoni

 

 

tal-wiċċ5

 

 

 

, sturdament,

 

 

 

 

 

 

ansjetà

 

 

 

 

Disturbi

 

Disturb

 

 

Telf sever

 

fl-għajnejn

 

tal-lakrimazzjon

 

 

tal-vista5

 

 

 

i, konġuntivite

 

 

 

 

Disturbi

 

Tinnitus, uġigħ

 

 

 

Telf

fil-widnejn u

 

fil-widnejn

 

 

 

tas-smigħ5

fis-sistema

 

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

 

Klassi tas-

Komuni

 

Mhux

 

 

Mhux

Sistemi u tal-

Komuni

Rari

Rari ħafna

Ħafna

Komuni

Magħrufa

Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

+Infart

+Insuffiċjenza

Disturbi kardijaċi

Insuffiċjenz

 

fil-qalb

 

mijokardijaku4 u

ventrikulari

severi 4 u 6

a tal-qalb4 u 6

 

 

 

6, arritmija,

tax-xellug,

 

 

 

 

 

+fibrillazjoni

+takikardja

 

 

 

 

 

atrijali,

supraventrikul

 

 

 

 

 

takikardja,

ari,

 

 

 

 

 

+disturb fil-qalb

+takikardja

 

 

 

 

 

 

ventrikulari,

 

 

 

 

 

 

+anġina,

 

 

 

 

 

 

+iskemija

 

 

 

 

 

 

mijokardijaka,

 

 

 

 

 

 

bradikardja

 

 

 

Disturbi

 

Pressjoni għolja,

 

 

Vaskulite

 

vaskulari

 

pressjoni

 

 

(primarjame

 

 

 

ortostatika

 

 

nt fil-ġilda),

 

 

 

baxxa, pressjoni

 

 

vaskulite

 

 

 

baxxa

 

 

lewkoċitokl

 

 

 

 

 

 

astika

 

Disturbi

 

Bronkospażmu4,

Ażżma,

Marda

Insuffiċjenz

Infiltrati

respiratorji,

 

marda

bronkolite

tal-interstizju

a

fil-pulmun

toraċiċi u

 

respiratorja,

obliterans,

tal-pulmun7

respiratorja4

 

medjastinali

 

uġigħ fis-sider,

disturb

 

 

 

 

 

qtugħ ta’ nifs,

fil-pulmun,

 

 

 

 

 

żjieda

ipoxja

 

 

 

 

 

fis-sogħla, rinite

 

 

 

 

Disturbi

Tqalligħ

Rimettar,

Tkabbir

 

Perforazzjo

 

gastro-intestin

 

dijarea, uġigħ

tal-addome

 

ni

 

ali

 

addominali,

 

 

gastro-intest

 

 

 

disfaġja,

 

 

inali7

 

 

 

stomatite,

 

 

 

 

 

 

stitikezza,

 

 

 

 

 

 

dispepsja,

 

 

 

 

 

 

anoressija,

 

 

 

 

 

 

irritazzjoni

 

 

 

 

 

 

fil-griżmejn

 

 

 

 

Disturbi

Ħakk, raxx ,

Urtikarja,

 

 

Reazzjonijie

 

fil-ġilda u

+alopeċja

għaraq, għaraq

 

 

t

 

fit-tessuti ta’

 

bil-lejl, +disturb

 

 

bl-imsiemer

 

taħt il-ġilda

 

fil-ġilda

 

 

severi

 

 

 

 

 

 

fil-ġilda,

 

 

 

 

 

 

sindrome ta’

 

 

 

 

 

 

Stevens-Joh

 

 

 

 

 

 

nson,

 

 

 

 

 

 

nekrolisi

 

 

 

 

 

 

tossika

 

 

 

 

 

 

tal-epidermi

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

(sindrome

 

 

 

 

 

 

ta’ Lyell)7

 

Disturbi

 

Ipertonja,

 

 

 

 

muskolu-skeltr

 

mijalġja,

 

 

 

 

ali u tattessut

 

artralġja, uġigħ

 

 

 

 

konnettiv

 

fid-dahar, uġigħ

 

 

 

 

 

 

fl-għonq, uġigħ

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

Insuffiċjenz

 

fil-kliewi u

 

 

 

 

a tal-kliewi4

 

fis-sistema

 

 

 

 

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Deni, kesħa,

Uġigħ

Uġigħ fis-sit

 

 

 

ġenerali u

astenja, uġigħ

tat-tumur,

tal-infużjoni

 

 

 

kundizzjonijiet

ta’ ras

fwawar, tħossok

 

 

 

 

ta' mnejn

 

ma’ tiflaħx,

 

 

 

 

jingħata

 

sindrome ta’ riħ,

 

 

 

 

 

 

+għeja, +tregħid,

 

 

 

 

 

 

+insuffiċjenza

 

 

 

 

 

 

ta’ ħafna organi4

 

 

 

 

Klassi tas-

Komuni

 

Mhux

 

 

Mhux

Sistemi u tal-

Komuni

Rari

Rari ħafna

Ħafna

Komuni

Magħrufa

Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjoni

Livelli

 

 

 

 

 

jiet

mnaqqsa ta’

 

 

 

 

 

 

IgG

 

 

 

 

 

Għal kull terminu, l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq reazzjonijiet ta’ kull grad (minn ħfief sa severi), ħlief għat-termini mmarkati b’"+" fejn l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat biss fuq reazzjonijiet severi (kriterji komuni tat-tossiċità ta’ NCI ≥ grad 3). Kienet irrappurtata biss l-ogħla frekwenza osservata fil-provi.

1tinkludi riattivazzjoni u infezzjonijiet primarji; frekwenza ibbażata fuq kors ta’ R-FC f’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja

2ara wkoll is-sezzjoni infezzjoni taħt

3ara wkoll is-sezzjoni reazzjonijiet ematoloġiċi avversi taħt

4ara wkoll is-sezzjoni reazzjonijiet relatati mal-infużjoni taħt. Każijiet fatali rrappurtati b’mod rari

5sinjali u sintomi ta’ newropatija kranjali. Seħħew fi żminijiet differenti sa diversi xhur wara t-tmiem tat-terapija b’MabThera

6osservati l-aktar f’pazjenti b’kundizzjoni tal-qalb minn qabel u/jew kimoterapija kardjotossika u kienu assoċjati l-aktar ma’ IRRs

7inkluż każijiet fatali

It-termini li ġejjin kienu rrappurtati bħala avvenimenti avversi waqt provi kliniċi, iżda kienu rrappurtati b’inċidenza simili jew aktar baxxa fil-gruppi b’MabThera meta mqabbel mal-gruppi ta’ kontroll: ematotossiċità, infezzjoni newtropenika, infezzjoni fl-apparat urinarju, disturb sensorjali, deni.

Sinjali u sintomi li jissuġġerixxu IRR kienu rrappurtati f’aktar minn 50% tal-pazjenti fi provi kliniċi, u fil-biċċa l-kbira dehru waqt l-ewwel infużjoni, normalment fl-ewwel siegħa jew sagħtejn. Dawn is-sintomi prinċipalment kienu deni, kesħa u tertir. Sintomi oħra inkludew fwawar, angjoedima, bronkospażmu, rimettar, tqalligħ, urtikarja/raxx, għeja, uġigħ ta’ ras, irritazzjoni fil-griżmejn, rinite, ħakk, uġigħ, takikardja, pressjoni għolja, pressjoni baxxa, qtugħ ta’ nifs, dispepsja, astenja u karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur. IRRs severi (bħal bronkospażmu, pressjoni baxxa) seħħew f’mhux aktar minn 12% tal-każijiet. Reazzjonijiet oħra rrappurtati f’xi każijiet kienu infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali, edima pulmonari u tromboċitopenija riversibbli akuta. Rkadar ta’ kondizzjonijiet kardijaċi eżistenti minn qabel bħal anġina pectoris jew insuffiċjenza tal-qalb konġestiva jew disturbi kardijaċi severi (insuffiċjenza tal-qalb, infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali), edima pulmonari, insuffiċjenza ta’ ħafna organi, sindrome tal-lisi tat-tumur, sindrome tar-reħa ta’ cytokine, insuffiċjenza tal-kliewi, u insuffiċjenza respiratorja kienu rrappurtati bi frekwenza aktar baxxa jew bi frekwenza mhux magħrufa. L-inċidenza ta’ sintomi relatati mal-infużjoni naqset b’mod sostanzjali b’infuzjonijiet sussegwenti u hija <1% tal-pazjenti mat-tmin ċiklu ta’ kura li tinkludi MabThera.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

MabThera jikkaġuna tnaqqis taċ-ċellula B f’madwar 70-80% tal-pazjenti, iżda kien assoċjat ma’ tnaqqis fl-immunoglobulini fis-serum bissf'minoranza ta’ pazjenti.

Infezzjonijiet lokalizzati ta’ candida kif ukoll Herpes zoster kienu rrappurtati f’inċidenza ogħla fil-grupp tal-istudji randomised li kien fih MabThera. Infezzjonijiet severi kienu rrappurtati f'madwar 4% tal-pazjenti kkurati b’MabThera bħala monoterapija. Waqt kura ta’ manteniment b’MabThera sa sentejn, kienu osservati frekwenzi globalment ogħla ta’ infezzjonijiet, inkluż infezzjonijiet ta’ grad 3 jew 4, meta mqabbel mal-osservazzjoni. Ma kienx hemm tossiċità kumulattiva f’termini ta’ infezzjonijiet irrappurtata fuq perijodu ta’ kura ta’ sentejn. Barra dan, infezzjonijiet virali serji oħra, ġodda, attivazzjoni mill-ġdid jew irkadar, li wħud minnhom kienu fatali, ġew irrappurtati b’kura b’MabThera. Il-maġġoranza ta’ pazjenti kienu rċevew MabThera flimkien ma’ kimoterapija jew bħala parti minn trapjant ematopoetiku ta’ ċelluli staminali. Eżempji ta’ dawn l-infezzjonijiet virali serji huma infezzjonijiet ikkawżati mill-virusis tal-herpes (Cytomegalovirus, Virus tal-Varicella Zoster u Virus tal-Herpes Simplex), virus JC (lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML)) u virus tal-epatite Ċ. Fi provi kliniċi kienu rrappurtati wkoll każijiet ta’ PML fatali li seħħew wara l-progressjoni tal-marda u kura mill-ġdid. Kienu rrappurtati każijiet ta' riattivazzjoni tal-epatite B, li

l-maġġoranza tagħhom seħħew f’pazjenti li rċevew MabThera flimkien ma’ kimoterapija ċitotossika. F’pazjenti b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja, l-inċidenza ta’ infezzjoni ta’ epatite B ta’ grad 3/4 (riattivazzjoni u infezzjoni primarja) kienet ta’ 2% f’R-FC vs 0% FC. Progressjoni tas-sarkoma ta’ Kaposi kienet osservata f’pazjenti esposti għal MabThera b’sarkoma ta’ Kaposi eżistenti minn qabel. Dawn il-każijiet seħħew f’indikazzjonijiet mhux approvati u l-maġġoranza tal-pazjenti kienu pożittivi għall-HIV.

Reazzjonijiet ematoloġiċi avversi

Fi provi kliniċi b’monoterapija b’MabThera mogħtija għal 4 ġimgħat, anormalitajiet ematoloġiċi seħħew f’minoranza ta’ pazjenti u normalment kienu ħfief u riversibbli. Newtropenija severa (grad 3/4) kienet irrappurtata f’4.2%, anemija f’1.1% u tromboċitopenija f’1.7% tal-pazjenti. Waqt kura ta’ manteniment b’MabThera sa sentejn, lewkopenija (5% vs 2%, grad 3/4) u newtropenija (10% vs 4%, grad 3/4) kienu rrappurtati f’inċidenza ogħla meta mqabbel mal-osservazzjoni. L-inċidenza ta’ tromboċitopenija kienet baxxa (<1%, grad 3/4) u ma kinitx differenti bejn il-gruppi ta’ kura. Waqt il-kors ta’ kura fi studji b’MabThera flimkien ma’ kimoterapija, lewkopenija ta’ grad 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), newtropenija (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% f’CLL mhux ikkurata minn qabel), panċitopenija (R-FC 3% vs FC 1% f’CLL mhux ikkurata minn qabel) normalment kienu rrapportati bi frekwenza ogħla meta mqabbel ma’ kimoterapija waħedha. Madankollu, l-inċidenza ogħla ta’ newtropenija f’pazjenti kkurati b’MabThera u kimoterapija ma kinitx assoċjata ma’ inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet u infestazzjonijiet meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’kimoterapija waħedha. Studji dwar CLL mhux ikkurata minn qabel u li reġgħet tfaċċat/refrattarja stabbilew li f’sa 25% tal-pazjenti kkurati b’R-FC in-newtropenija kienet imtawwla (definita bħala għadd ta’ newtrofili li baqa taħt 1x109/L bejn jum 24 u jum 42 wara l-aħħar doża) jew seħħet b’bidu ttardjat (definita bħala għadd ta’ newtrofili taħt 1x109/L aktar tard minn 42 ġurnata wara l-aħħar doża f’pazjenti bl-ebda newtropenija mtawwla minn qabel jew li rkupraw qabel jum 42) wara kura b’MabThera flimkien ma’ FC. Ma kienx hemm differenzi rrappurtati għall-inċidenza ta’ anemija. Kienu rrappurtati xi każijiet ta’ newtropenija ttardjata li seħħew aktar minn erba’ ġimgħat wara l-aħħar infużjoni ta’ MabThera. FL-istudju primarju dwar CCL, pazjent fl-istadju Binet Ċ kellhom aktar avvenimenti avversi fil-grupp R-FC meta mqabbel mal-grupp FC (R-FC 83% vs. FC 71%). Fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja, kienet irrappurtata tromboċitopenija ta’ grad 3/4 fi 11% tal-pazjenti fil-grupp ta’ R-FC meta mqabbel ma’ 9% tal-pazjenti fil-grupp ta’ FC.

Fi studji dwar MabThera f’pazjenti b’makroglobulinimja ta’ Waldenstrom, ġew osservati żjidiet temporanji fil-livelli ta’ IgM fis-serum wara l-bidu tal-kura, li jistgħu jkunu assoċjati ma’ viskożità eċċessiva u sintomi relatati. Iż-żjieda temporanja fl-IgM ġeneralment irritornat mill-inqas għal-livell fil-linja bażi fi żmien 4 xhur.

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Waqt il-provi kliniċi b’monoterapija b’MabThera, reazzjonijet kardjovaskulari kienu rrappurtati fi 18.8% tal-pazjenti u l-aktar avvenimenti rrappurtati b’mod frekwenti kienu pressjoni baxxa u pressjoni għolja. Kienu rrappuoortati każijiet ta’ arritmija ta’ grad 3 jew 4 (inkluż takikardija ventrikulari u supraventrikulari) u anġina pectoris waqt l-infużjoni. Waqt kura ta’ manteniment, l-inċidenza ta’ disturbi kardijaċi ta’ grad 3/4 kienet komparabbli bejn pazjenti kkurati b’MabThera u l-osservazzjoni. Avvenimenti kardijaċi kienu rrappurtati bħala avvenimenti avversi severi (inkluż fibrillazzjoni atrijali, infart mijokardijaku, insuffiċjenza ventrikolari tax-xellug, iskemija mijokardijaka) f’3% tal-pazjenti kkurati b’MabThera meta mqabbel ma’ <1% fuq osservazzjoni. Fi studji li vvalutaw MabThera flimkien ma’ kimoterapija, l-inċidenza ta’ arritmija kardijaka ta’ grad 3 u 4, l-aktar arritmija supraventrikolari bħal takikardija u taħbit irregolari/fibrillazzjoni atrijali, kienet ogħla fil-grupp ta’ R-CHOP (14-il pazjent, 6.9%) meta mqabbel mal-grupp ta’ CHOP (3 pazjenti, 1.5%). Dawn l-arritmiji kollha seħħew fil-kuntest ta’ infużjoni ta’ MabThera jew kienu assoċjati ma’ kudizzjonijiet li jippredisponu bħal deni, infezzjoni, infart mijokardijaku akut jew mard respiratorju u kardjovaskulari eżistenti minn qabel. Ma kienet osservata l-ebda differenza bejn il-grupp ta’ R-CHOP u CHOP fl-inċidenza ta’ avvenimenti kardijaċi oħra ta’ grad 3 u 4 inkluż insuffiċjenza tal-qalb, mard mijokardijaku u manifestazzjonijiet tal-marda tal-arterji koronarji. F’CLL, l-inċidenza globali ta’ disturbi tal-qalb ta’ grad 3 jew 4 kienet baxxa kemm fl-istudju primarju (4% R-FC, 3% FC) kif ukoll fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja (4% R-FC, 4% FC).

Sistema respiratorja

Kienu rrappurtati każijiet ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun, uħud b’riżultat fatali.

Disturbi newroloġiċi

Waqt il-perijodu ta’ kura (fażi ta’ kura ta’ induzzjoni li tinkludi R-CHOP għal mhux aktar minn tmien ċikli), erba’ pazjenti (2%) ikkurati b’R-CHOP, kollha b’fatturi ta’ riskju kardjovaskulari, kellhom esperjenza ta’ inċidenti ċerebrovaskulari tromboembolitiċi waqt l-ewwel ċiklu ta’ kura. Ma kien hemm l-ebda differenza bejn il-gruppi ta’ kura fl-inċidenza ta’ avvenimenti tromboembolitiċi oħra. B’kuntrast, tliet pazjenti (1.5%) fil-grupp ta’ CHOP kellhom avvenimenti ċerebrovaskulari li lkoll seħħew waqt il-perijodu ta’ segwitu.. F’CLL, l-inċidenza globali ta’ disturbi fis-sistema nervuża ta’ grad 3 jew 4 kienet baxxa kemm fl-istudju primarju (4% R-FC, 4% FC) kif ukoll fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja (3% R-FC, 3% FC).

Kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u bidla fl-istat mentali, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess waqt. Dijanjosi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ xbihat tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għall PRES/RPLS, inkluż il-marda tal-pazjent, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Disturbi gastro-intestinali

Perforazzjoni gastro-intestinali li f’xi każijiet wasslet għall-mewt kienet osservata f’pazjenti li rċevew MabThera għall-kura ta’ limfoma mhux ta’ Hodgkin. Fil-maġġoranza ta’ dawn il-każijiet, MabThera ingħata flimkien ma’ kimoterapija.

Livelli ta’ IgG

Fil-prova klinika li vvalutat kura ta’ manteniment b’MabThera f’limfoma follikulari li rkadat jew reġgħet tfaċċat, livelli medjana ta’ IgG kienu taħt il-limitu l-baxx tan-normal (LLN) (< 7 g/L) wara l-kura ta’ induzzjoni kemm fil-grupp ta’ osservazzjoni kif ukoll f’dak ta’ MabThera. Fil-grupp ta’ osservazzjoni, il-livell medjan ta’ IgG sussegwentement żdied sa ’l fuq mil-LLN, iżda baqa’ kostanti fil-grupp ta’ MabThera. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’livelli ta’ IgG taħt l-LLN kien madwar 60% fil-grupp ta’ MabThera tul il-perijodu ta’ kura ta’ sentejn, filwaqt li naqas fil-grupp ta’ osservazzjoni (36% wara sentejn).

Numru żgħir ta’ każijiet spontanji u fil-letteratura ta’ ipogammaglobulinemija kienu osservati f’pazjenti pedjatriċi kkurati b’MabThera, f’xi każijiet severi u li jeħtieġu terapija fit-tul ta’ sostituzzjoni tal-immunoglobulina. Il-konsegwenzi ta’ tnaqqis fit-tul taċ-ċellula B f’pazjenti pedjatriċi mhux magħrufa.

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti ta’ taħt il-Ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Sottopopolazzjonijiet ta’ pazjenti - monoterapija ta’ MabThera

Pazjenti anzjani ( 65 sena):

L-inċidenza ta’ ADRs ta’ kull grad u ta’ ADRs ta’ grad 3/4 kienet simili f’pazjenti anzjani meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar (<65 sena).

Bulky disease

Kien hemm inċidenza ogħla ta’ ADRs ta’ grad 3/4 f’pazjenti b’bulky disease meta mqabbel ma’ pazjenti mingħajr bulky disease (25.6% vs 15.4%). L-inċidenza ta’ ADRs ta’ kull grad kienet simili f’dawn iż-żewġ gruppi.

Kura mill-ġdid

Il-perċentwal ta’ pazjenti li rrappurtaw ADRs wara kura mill-ġdid b’aktar korsijiet ta’ MabThera kien simili għall-perċentwal ta’ pazjenti li rrappurtaw ADRs wara li kienu esposti fil-bidu (kwalunkwe grad u ADRs ta’ grad 3/4).

Sottopopolazzjonijiet ta’ pazjenti - MabThera bħala terapija kombinata

Pazjenti anzjani ( 65 sena):

L-inċidenza ta’ avvenimenti avversi tad-demm u tal-limfa ta’ grad 3/4 kienet ogħla f’pazjenti anzjani meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar (<65 sena) b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja li ma kinitx ikkurata minn qabel.

Esperjenza minn artrite rewmatika

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà globali ta’ MabThera f’artrite rewmatika huwa bbażat fuq tagħrif minn pazjenti minn provi kliniċi u minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Il-profil ta’ sigurtà ta’ MabThera f’pazjenti b’artrite rewmatika (RA) moderata sa severa huwa miġbur fil-qosor fis-sezzjonijiet taħt. Fi provi kliniċi aktar minn 3100 pazjent irċevew mill-anqas kors wieħed ta’ kura u kienu segwiti għal perjodi li varjaw minn 6 xhur għal aktar minn 5 snin; madwar 2400 pazjent irċevew żewġ korsijiet jew aktar ta’ kura, b’aktar minn 1000 pazjent li rċevew 5 korsijiet jew aktar. L-informazzjoni ta’ sigurtà miġbura matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq tirrifletti l-profil ta’ reazzjonijiet avversi mistenni kif deher fi provi kliniċi ta’ MabThera (ara sezzjoni 4.4).

Il-pazjenti rċevew 2 x 1000 mg ta’ MabThera separati b’intervall ta’ ġimagħtejn; flimkien ma’ methotrexate (10-25 mg/ġimgħa). L-infużjonijiet ta’ MabThera ngħataw wara infużjoni fil-vini ta’ 100 mg methylprednisolone; il-pazjenti rċevew ukoll kura bi prednisone orali għal 15-il jum.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Reazzjonijiet avversi huma mniżżla f’Tabella 2. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), u rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom bl- aktar serji mniżżla l-ewwel.

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti kkunsidrati bħala dovuti għar-riċeviment ta’ MabThera kienu IRRs. Fi provi kliniċi l-inċidenza globali ta’ IRRs kienet ta’ 23% bl-ewwel infużjoni u naqset b’infużjonijiet sussegwenti. IRRs serji seħħew b’rata mhux komuni (0.5% tal-pazjenti) u kienu osservati l-aktar matul il-kors tal-bidu. Barra r-reazzjonijiet avversi osservati fil-provi kliniċi b’RA għal MabThera, waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq kienu rrapportati lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) (ara sezzjoni 4.4) u reazzjoni li tixbaħ lill-marda tas-serum.

Tabella 2 Sommarju ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina rrappurtati fi provi kliniċi jew waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq li seħħew f’pazjenti b’artrite rewmatika li kienu qed jirċievu MabThera

Klassi tas-Sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

 

Rari Ħafna

tal-Organi

Komuni

Rari

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni

Bronkite, sinożite,

 

 

PML, attivazzjoni

infestazzjonijiet

fl-apparat

gastro-enterite,

 

 

mill-ġdid

 

respiratorju ta’

tinea pedis

 

 

tal-epatite B

 

fuq, infezzjonijiet

 

 

 

 

 

fl-apparat urinarju

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

Newtropenija1

 

Newtropenija

Reazzjoni li

u tas-sistema

 

 

 

ttardjata2

tixbaħ lill-marda

limfatika

 

 

 

 

tas-serum

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Anġina pectoris,

Taħbit mhux

 

 

 

 

fibrillazzjoni

normali tal-qalb li

 

 

 

 

atrijali,

ġej mill-atriju

 

 

 

 

insuffiċjenza

 

 

 

 

 

tal-qalb, infart

 

 

 

 

 

mijokardijaku

 

Disturbi fis-sistema

3Reazzjonijiet

 

3Reazzjonijiet

 

 

immuni

relatati

 

relatati

 

 

Disturbi ġenerali u

mal-infużjoni

 

mal-infużjoni

 

 

kondizzjonijiet ta’

(presjoni għolja,

 

(edima

 

 

mnejn jingħata

tqalligħ, raxx,

 

ġeneralizzata,

 

 

 

deni, ħakk,

 

bronkospażmu

 

 

 

urtikarja,

 

, tħarħir,

 

 

 

irritazzjoni

 

edima

 

 

 

fil-griżmejn,

 

fil-larinġi,

 

 

 

fwawar pressjoni

 

edima

 

 

 

baxxa, rinite,

 

anġjonewrotik

 

 

 

tertir, takikardija,

 

a, ħakk

 

 

 

għeja, uġigħ

 

ġeneralizzat,

 

 

 

orofarinġali,

 

anafilassi,

 

 

 

edima periferali,

 

reazzjoni

 

 

 

eritema)

 

anafilattojda)

 

 

Disturbi

 

Iperkolesterolimja

 

 

 

fil-metaboliżmu u

 

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

Parasteżija,

 

 

 

nervuża

 

emigranja,

 

 

 

 

 

sturdament,

 

 

 

 

 

xjatika

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

 

Alopeċja

 

 

Nekrolisi Tossika

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

 

 

tal-Epidermide

il-ġilda

 

 

 

 

(sindrome ta’

 

 

 

 

 

Lyell), sindrome

 

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson5

Disturbi psikjatriċi

 

Depressjoni,

 

 

 

 

 

ansjetà

 

 

 

Disturbi

 

Dispepsja, dijarea,

 

 

 

gastro-intestinali

 

rifluss

 

 

 

 

 

gastro-esofagali,

 

 

 

 

 

ulċeri fil-ħalq,

 

 

 

 

 

uġigħ fil-parti ta’

 

 

 

 

 

fuq tal-addome

 

 

 

Disturbi

 

Artralġja / uġigħ

 

 

 

muskolu-skeletrali

 

muskolu-skeletrali

 

 

 

 

 

, osteoartrite,

 

 

 

 

 

bursite

 

 

 

Klassi tas-Sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

 

 

Rari Ħafna

 

tal-Organi

Komuni

 

Rari

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Livelli mnaqqsa

Livelli mnaqqsa

 

 

 

 

 

 

ta’ IgM4

ta’ IgG4

 

 

 

 

Kategorija ta’ frekwenza derivata minn valuri tal-laboratorju miġbura bħala parti minn sorveljanza ta’ rutina

tal-laboratorju fi provi kliniċi

 

 

 

 

 

Kategorija ta’ frekwenza derivata minn dejta ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

 

 

Reazzjonijiet li jseħħu waqt jew sa 24 siegħa wara l-infużjoni. Ara wkoll reazzjonijiet relatati mal-infużjoni taħt. IRRs

jistgħu jseħħu bħala riżultat ta’ sensittività eċċessiva u/jew tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni.

 

 

Inkluż osservazzjonijiet miġbura bħala parti minn sorveljanza ta’ rutina tal-laboratorju.

 

 

Inkluż każijiet fatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Korsijiet multipli

Korsijiet multipli ta’ kura huma assoċjati ma’ profil simili ta’ ADR għal dak osservat wara l-ewwel esponiment. Wara l-ewwel esponiment għal MabThera ir-rata tal-ADRs kollha kienet l-ogħla matul l-ewwel 6 xhur u naqset minn hemm ’il quddiem. Fil-biċċa l-kbira dawn huma magħmula minn IRRs (l-aktar frekwenti matul l-ewwel kors ta’ kura), irkadar ta’ RA u infezzjonijiet, li kollha kienu aktar frekwenti fl-ewwel 6 xhur ta’ kura.

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Fi studji kliniċi, l-aktar ADRs frekwenti wara t-teħid ta’ MabThera kienu IRRs (irreferi għal

Tabella 2). Fost 3189 pazjent kkurat b’MabThera, 1135 (36%) kellhom esperjenza ta’ mill-inqas IRR waħda b’733/3189 (23%) tal-pazjenti li kellhom IRR wara l-ewwel infużjoni tal-ewwel esponiment għal MabThera. L-inċidenza tal-IRRs naqset b’infużjonijiet sussegwenti. Fi provi kliniċi inqas minn 1% (17/3189) tal-pazjenti kellhom IRR serja. Fi provi kliniċi ma kien hemm l-ebda IRR ta’ CTC ta’ Grad 4 u l-ebda mewt minħabba IRRs. Il-proporzjon ta’ avvenimenti ta’ CTC ta’ Grad 3 u ta’ IRRs li wasslu għal waqfien naqsu matul il-korsijiet u kienu rari mit-3 kors ’il quddiem. Medikazzjoni minn qabel b’glukokortikojdi fil-vina naqqset b’mod sinifikanti l-inċidenza u s-severità tal-IRRs (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4). Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati IRRs severi b’riżultat fatali.

Fi prova maħsuba biex tiġi evalwata s-sigurtà ta’ infużjoni aktar mgħaġġla ta’ MabThera f’pazjenti b’artrite rewmatika, pazjenti b’RA attiva b’mod moderat sa sever li ma kellhomx IRR serja waqt jew fi żmien 24 siegħa wara l-ewwel infużjoni studjata tagħhom tħallew jirċievu infużjoni fil-vini ta’ MabThera fuq sagħtejn. Pazjenti bi storja ta’ reazzjoni għall-infużjoni serja għal terapija bijoloġika għal RA ma tħallewx jieħdu sehem. L-inċidenza, tipi u severità ta’ IRRs kienu konsistenti ma’ dak osservat storikament. Ma kinux osservati IRRs serji.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

Ir-rata globali ta’ infezzjoni kienet bejn wieħed u ieħor 94 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-pazjenti ttrattati b’MabThera. L-infezzjonijiet kienu fil-biċċa l-kbira ħfief sa moderati u kienu jikkonsistu prinċipalment minn infezzjonijiet tal-apparat respiratorju ta’ fuq u infezzjonijiet tal-apparat urinarju. L-inċidenza ta’ infezzjonijiet, li kienu serji jew li kienu jeħtieġu antibijotiċi IV kienet madwar 4 għal kull 100 sena ta’ pazjent. Ir-rata ta’ infezzjonijiet serji ma turi l-ebda żjieda sinifikanti wara korsijiet multipli ta’ MabThera. Waqt provi kliniċi, infezzjonijiet fil-parti t’isfel tal-apparat respiratorju (inkluż pulmonite) kienu rrappurtati b’inċidenza simili fil-gruppi b’MabThera meta mqabbel mal-gruppi ta’ kontroll.

Wara l-użu ta’ MabThera għall-kura ta’ mard awtoimmuni kienu rrappurtati każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) b’riżultat fatali. Dan jinkludi artrite rewmatika u mard awtoimmuni off-label ieħor, inkluż Lupus Eritematosus Sistemika (SLE) u vaskulite.

F’pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin li qed jirċievu MabThera flimkien ma’ kimoterapija ċitotossika, kienu rrappurtati każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B (ara limfoma mhux ta’ Hodgkin). Attivazzjoni mill-ġdid ta’ infezzjoni tal-epatite B kienet irrappurtata wkoll b’mod rari ħafna f’pazjenti b’artrite rewmatika li kienu qed jirċievu MabThera (ara Sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Reazzjonijiet kardijaċi serji kienu rrappurtati b’rata ta’ 1.3 għal kull 100 sena ta’ pazjent fil-pazjenti kkurati b’MabThera meta mqabbel ma’ 1.3 għal kull 100 sena ta’ pazjent f’pazjenti kkurati bil-plaċebo. Il-proporzjonijiet ta’ pazjenti li kellhom esperjenza ta’ reazzjonijiet kardijaċi (kollha jew serji) ma żdiedux matul korsijiet multipli.

Avvenimenti newroloġiċi

Kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija riversibbli posterjuri (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u stat mentali mibdul, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess waqt. Dijanjożi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ immaġini tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għal PRES/RPLS, inkluż il-marda eżistenti tal-pazjenti, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Newtropenija

Avvenimenti ta’ newtropenija li l-maġġoranza tagħhom kienu temporanji u ħfief jew moderati fis-severità kienu osservati b’kura b’MabThera. Newtropenija tista’ sseħħ diversi xhur wara l-għoti ta’ MabThera (ara sezzjoni 4.4).

F’perijodi kkontrollati bil-plaċebo tal-provi kliniċi, 0.94% (13/1382) tal-pazjenti kkurati b’MabThera u 0.27% (2/731) tal-pazjenti fuq plaċebo żviluppaw newtropenija severa.

Avvenimenti newtropeniċi, inkluż newtropenija severa, ttardjata u persistenti, ġew irrappurtati b’mod rari fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq, li wħud minnhom kienu assoċjati ma’ infezzjonijiet fatali.

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti ta’ taħt il-Ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Anormalitajiet tal-laboratorju

Ipogammaglobulinimja (IgG jew IgM taħt il-limitu l-aktar baxx tan-normal) ġiet osservata f’pazjenti b’RA kkurati b’MabThera. Ma kien hemm l-ebda rata miżjuda ta’ infezzjonijiet globali jew infezzjonijiet serji wara żvilupp ta’ livell baxx ta’ IgG jew IgM (ara sezzjoni 4.4).

Numru żgħir ta’ każijiet spontanji u fil-letteratura ta’ ipogammaglobulinemija kienu osservati f’pazjenti pedjatriċi kkurati b’MabThera, f’xi każijiet severi u li jeħtieġu terapija fit-tul ta’ sostituzzjoni tal-immunoglobulina. Il-konsegwenzi ta’ tnaqqis fit-tul taċ-ċellula B f’pazjenti pedjatriċi mhux magħrufa.

Esperjenza minn granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Fil-prova klinika dwar granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika, 99 pazjent kienu kkurati b’MabThera (375 mg/m2, darba fil-ġimgħa għal 4 ġimgħat) u glukokortikojdi (ara sezzjoni 5.1).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

L-ADRs elenkati f’Tabella 3 kienu l-avvenimenti avversi kollha li seħħew b’inċidenza ta’ ≥ 5% fil-grupp ta’ MabThera.

Tabella 3 Reazzjonijiet avversi tal-mediċina li seħħew wara 6 xhur f’≥ 5% tal-pazjenti li rċevew MabThera, u bi frekwenza ogħla mill-grupp ta’ paragun, fl-istudju kliniku pivitali

Sistema tal-Ġisem

 

Rituximab

Avveniment avvers

 

(n=99)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

Tromboċitopenija

 

7%

Disturbi gastro-intestinali

 

Dijarea

 

18%

Dispepsja

 

6%

Stitikezza

 

5%

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

Edima periferali

 

16%

Disturbi fis-sistema immuni

 

Sindrome ta’ reħa ta’ ċitokina

 

5%

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Infezzjoni fl-apparat tal-awrina

 

7%

Bronkite

 

5%

Herpes zoster

 

5%

Nażofarinġite

 

5%

Investigazzjonijiet

 

Emoglobina imnaqqsa

 

6%

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

Iperkalimja

 

5%

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

 

Spażmi fil-muskoli

 

18%

Artralġja

 

15%

Uġigħ ta’ dahar

 

10%

Debbulizza fil-muskoli

 

5%

Uġigħ muskolo-skeletriku

 

5%

Uġigħ fl-estremitajiet

 

5%

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Sturdament

 

10%

Rogħda

 

10%

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Nuqqas ta’rqad

 

14%

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

Sogħla

 

12%

Qtugħ ta’ nifs

 

11%

Epistassi

 

11%

Konġestjoni fl-imnieħer

 

6%

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Akne

 

7%

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

 

12%

Fwawar

 

5%

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina magħżula Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni

Fil-prova klinika dwar GPA u MPA IRRs kienu definiti bħala kwalunkwe avveniment avvers li seħħ fi żmien 24 siegħa wara infużjoni u li huwa meqjus bħala relatat mal-infużjoni mill-investigaturi fil-popolazzjoni ta’ sigurtà. Disgħa u disgħin pazjent kienu kkurati b’MabThera u 12% kellhom mill-inqas IRR wieħed. L-IRRs kollha kienu ta’ Grad CTC 1 jew 2. L-IRRs l-aktar komuni kienu jinkludu sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, fwawar, irritazzjoni fil-griżmejn, u rogħda. MabThera ingħata

flimkien ma’ glukokortikojdi fil-vini li jistgħu jnaqqsu l-inċidenza u s-severità ta’ dawn l-avvenimenti.

Infezzjonijiet

Fid-99 pazjent fuq MabThera, ir-rata globali ta’ infezzjoni kienet ta’ madwar 237 għal kull 100 sena ta’ pazjent (CI ta’ 95% 197 - 285) fil-punt finali primarju ta’ 6 xhur. Fil-biċċa l-kbira l-infezzjonijiet kienu ħfief sa moderati u kienu jikkonsistu l-aktar minn infezzjonijiet fl-apparat respiratorju ta’ fuq, herpes zoster u infezzjonijiet fl-apparat tal-awrina. Ir-rata ta’ infezzjonijiet serji kienet ta’ madwar 25 għal kull 100 sena ta’ pazjent. L-aktar infezzjoni serja irrappurtata b’mod frekwenti fil-grupp ta’ MabThera kienet pnewmonja bi frekwenza ta’ 4%.

Tumuri malinni

L-inċidenza ta’ tumuri malinni f’pazjenti kkurati b’MabThera fil-prova klinika dwar granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika kienet ta’ 2.00 għal kull 100 sena ta’ pazjent fid-data komuni tat-tmiem tal-prova (meta l-aħħar pazjent kien temm il-perjodu ta’ visti ta’ wara). Fuq il-bażi ta’ proporzjonijiet ta’ inċidenza standardizzati, l-inċidenza ta’ tumuri malinni tidher li hija simili għal dak irrappurtat qabel f’pazjenti b’vaskulite assoċjata ma’ ANCA.

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Avvenimenti tal-qalb seħħew b’rata ta’ madwar 273 għal kull 100 sena ta’ pazjent (CI ta’ 95% 149-470) fil-punt finali primarju ta’ 6 xhur. Ir-rata ta’ avvenimenti serji tal-qalb kienet ta’ 2.1 għal kull 100 sena ta’ pazjent (CI ta’ 95% 3 -15). L-aktar avvenimenti rrappurtati b’mod frekwenti kienu takikardija (4%) u fibrillazzjoni tal-atriju (3%) (ara Sezzjoni 4.4).

Avvenimenti newroloġiċi

F’kondizzjonijiet awtoimmuni kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija riversibbli posterjuri (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u stat mentali mibdul, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess waqt. Dijanjożi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ immaġini tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għal PRES/RPLS, inkluż il-marda eżistenti tal-pazjenti, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B

Numru żgħir ta’ każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B, uħud b’riżultat fatali, kienu irrappurtati f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika li kienu qed jirċievu MabThera fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Ipogammaglobulinimja

Ipogammaglobulinimja (IgA, IgG jew IgM inqas mil-limitu l-aktar baxx tan-normal) kienet osservata f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika kkurati b’MabThera. Wara 6 xhur, fil-prova kkontrollata b’attiv, randomised, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed, dwar nuqqas ta’ inferjorità, fil-grupp ta’ MabThera, 27%, 58% u 51% tal-pazjenti b’livelli normali ta’ immunoglobulina fil-linja bażi, kellhom livelli ta’ IgA, IgG u IgM baxxi, rispettivament meta mqabbla ma’ 25%, 50% u 46% fil-grupp ta’ cyclophosphamide. Ma kien hemm l-ebda żieda fir-rata ta’ infezzjonijiet globali jew infezzjonijiet serji f’pazjenti b’IgA, IgG jew IgM baxxi.

Newtropenija

Fil-prova kkontrollata b’attiv, randomised, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed, dwar nuqqas ta’ inferjorità ta’ MabThera fi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika, 24% tal-pazjenti fil-grupp ta’ MabThera (kors wieħed) u 23% tal-pazjenti fil-grupp ta’ cyclophosphamide żviluppaw newtropenija ta’ CTC grad 3 jew aktar. In-newtropenija ma kinitx assoċjata ma’ żieda osservata ta’ infezzjoni serja f’pazjenti kkurati b’MabThera. L-effett ta’ korsijiet multipli ta’ MabThera fuq l-iżvilupp ta’ newtropenija f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika ma kienx studjat fi provi kliniċi.

Disturbi fil-Ġilda u fit-Tessuti ta’ taħt il-Ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (sindrome ta’ Lyell) u s-sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Esperjenza limitata b’dożi ogħla mid-doża approvata tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera hija disponibbli minn provi kliniċi fuq il-bnedmin. L-ogħla doża fil-vini ta’ MabThera ttestjata fil-bnedmin s’issa hija ta’ 5000 mg (2250 mg/m2), ittestjata fi studju b’żieda gradwali fid-doża f’pazjenti b’CLL. Ma kienu identifikati l-ebda sinjali oħra ta’ sigurtà.

Pazjenti li jingħataw doża eċċessiva għandu jkollhom interruzzjoni immedjata tal-infużjoni tagħhom u għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib.

Wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati ħames każijiet ta’ doża eċċessiva b’MabThera. Tliet każijiet ma kellhom l-ebda rrapporti ta’ avvenimenti avversi. Iż-żewġ avvenimenti avversi li ġew irrappurtati kienu sintomi li jixbħu lill-influwenza, b’doża ta’ 1.8 g ta’ rituximab, u insuffiċjenza respiratorja fatali, b’doża ta’ 2 g ta’ rituximab.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastiċi, antikorpi monoklonali, kodiċi ATC: L01X C02

Rituximab jintrabat speċifikament mal-antiġen trasmembran, CD20, fosfoproteina mhux glikosilat, li jinsab fuqlimfoċiti pre-B u B maturi. L-antiġen huwa espress fuq 95 % tal-limfomi mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B.

CD20 jinsab kemm fuq ċelluli B normali kif ukoll fuq dawk kanċerużi, iżda mhux fuq ċelluli staminali ematopoetiċi, ċelluli pro-B, ċelluli tal-plażma normali jew tessuti normali oħrajn. Dan l-antiġen ma jinternalizzax wara l-irbit tal-antikorp u ma jinqalax mill-wiċċ taċ-ċellula. CD20 ma jiċċirkolax fil-plażma bħala antiġen liberu u, għaldaqstant, ma jikkompetix għall-irbit tal-antikorp.

Il-partiFab ta’ rituximab tintrabat mal-antiġen CD20 fuq limfoċiti B u l-parti Fc tkun tista’ tqabbad funzjonijiet li jaffetwaw l-immunità sabiex iservu ta’ medjaturi fil-lisi taċ-ċellula B. Il-mekkaniżmi possibli ta’ lisi taċ-ċellula effector-mediated jinkludu ċitotossiċità dipendenti mill-komplimentari (CDC) li tirriżulta minn irbit ta’ C1q, u ċitotossiċità ċellulari dipendenti fuq l-antikorp (ADCC) medjata mir-riċetturi Fc , wieħed jew aktar, fuq il-wiċċ tal-granuloċiti, makrofaġi u ċelluli NK. L-irbit ta’ Rituximab mal-antiġen CD 20 fuq il-limfoċiti B wera wkoll li jwassal għall-mewt taċ-ċelluli permezz ta’ apoptosi.

L-għadd ta’ ċelluli B periferali waqa’ taħt in-normal wara t-teħid tal-ewwel doża ta’ MabThera. Fil-pazjenti kkurati għal tumuri ematoloġiċi malinni, l-irkupru ta’ ċellula B beda fi żmien 6 xhur mill-kura u ġeneralment reġa’ lura għal-livelli normali fi żmien 12-il xahar wara li tlestiet it-terapija, għalkemm f’xi pazjenti dan jista’ jdum aktar (sa ħin ta’ rkupru medjan ta’ 23 xahar wara terapija ta’ induzzjoni). F’pazjenti morda bl-artrite rewmatika, tnaqqis immedjat taċ-ċelluli B fid-demm periferali ġie osservat wara żewġ infużjonijiet ta’ 1000 mg MabThera separati b’intervall ta’ 14-il jum. L-għadd

ta’ ċelluli B fid-demm periferali jibda jiżdied minn ġimgħa 24 u evidenza ta’ popolazzjoni mill-ġdid hija osservata fil-maġġoranza tal-pazjenti sa ġimgħa 40, kemm jekk MabThera ngħata bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma’ methotrexate. Proporzjon żgħir ta’ pazjenti kellhom tnaqqis fit-tul taċ-ċelluli B periferali li dam sentejn jew iktar wara l-aħħar doża tagħhom ta’ MabThera. F’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite jew polianġite mikroskopika, in-numru ta’ ċelluli B fid-demm periferali naqas għal <10 ċelluli/μL wara infużjonijiet ta’ rituximab 375 mg/m2 kull ġimagħtejn u fil-biċca l-kbira tal-pazjenti baqa’ f’dan il-livell sa 6 xhur. Il-maġġoranza tal-pazjenti (81%) urew sinjali ta’ ritorn taċ-ċelluli B, b’għadd ta’ > 10 ċelluli/μL wara 12-il xahar, li żdiedu sa 87% tal-pazjenti wara 18-il xahar.

L-Esperjenza klinika f’limfoma Mhux ta’ Hodgkin u f’lewkimja limfoċitika kronika

Limfoma follikulari

Monoterapija

Kura inizjali, darba fil-ġimgħa għal 4 dożi

Fil-prova pivitali, 166 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat ingħataw 375 mg/m2 ta’ MabThera bħala infużjoni fil-vini darba fil-ġimgħa għal erba’ ġimgħat. Ir-rata ta’ rispons ġenerali (ORR) fil-popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi trattata (ITT) kienet ta’

48 % (CI95% 41 % - 56 %) b’rispons komplut (CR) ta’ 6 % u rata ta’ rispons parzjali (PR) ta’ 42 %. Il-medja taż-żmien previst għall-progresssjoni (TTP) għall-pazjenti li rrispondew kienet ta’ 13.0-il

xahar. F’analiżi tas-sottogruppi, ORR kien ogħla f’pazjenti b’sottotipi istoloġiċi IWF B, Ċ u D kif ikkomparati mas-sottotip IWF A (58 % kontra 12 %), ogħla f’pazjenti li l-akbar leżjoni tagħhom kienet < 5 ċm kontra > 7 ċm fl-akbar dijametru (53 % kontra 38 %), u ogħla f’pazjenti li reġgħu esperjenzaw il-kimosensittività meta kkumparata ma’ dawk li reġgħu esperjenzaw il-kimoreżistenza (definita bħala tul ta’ rispons ta’ < 3 xhur) (50 % kontra 22 %). ORR f’pazjenti trattati preċedentement bi trapjant awtologu tal-mudullun (ABMT) kienet ta’ 78 % kontra 43 % f’pazjenti mingħajr ABMT. L-età, is-sess, il-grad tal-limfoma, id-dijanjosi inizjali, il-preżenza jew in-nuqqas ta’ bulky disease, LDH normali jew għoli u l-preżenza ta’ mard ekstranodali ma kellhomx effett statistikament sinifikanti (it-test eżatt ta’ Fisher) fuq ir-rispons għal MabThera. Ġiet innotata korrelazzjoni statistikament sinifikanti bejn ir-rati tar-rispons u l-involviment tal-mudullun. 40 % tal-pazjenti b’involviment tal-mudullun irrispondew, ikkumparati ma’ 59 % tal-pazjenti li ma’ kellhomx involvient tal-mudullun (p=0.0186). Din is-sejba ma kinitx appoġġjata minn analiżi tar-rigress loġistiku f’termini ta’ stadji li fiha ġew identifikati l-fatturi segwenti bħala fatturi pronjostiċi: it-tip istoloġiku, il-pożittività għal bcl-2 fil-linja bażi, ir-reżistenza għall-aħħar kimoterapija u l-bulky disease.

Kura inizjali, darba fil-ġimgħa għal 8 dożi

Fi prova b’aktar minn ċentru wieħed, bi grupp wieħed, 37 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat ingħataw 375 mg/m2 ta’ MabThera bħala infużjoni fil-vini kull ġimgħa għal tmien dożi. L-ORR kienet ta’ 57 % (Intervall ta’ kunfidenza (CI) ta’ 95 %; 41 % – 73 %; CR 14 %, RP 43 %) TTP medjan ipproġettat għal pazjenti li rrispondew ta’ 19.4 xhur (firxa minn 5.3 sa 38.9 xhur).

Kura inizjali, bulky disease, darba fil-ġimgħa għal 4 dożi

F’ġabra ta’ informazjoni komuni minn tliet provi, 39 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat, jew b’bulky disease (leżjoni waħda 10 ċm fid-dijametru) ingħataw 375 mg/m2 ta’ MabThera bħala infużjoni fil-vini kull ġimgħa għal erba’ dożi. L-ORR kienet ta’ 36 % (CI95 % 21 % – 51%; CR 3 %, PR 33 %) b’TTP medjan għal pazjenti li rrispondew ta’ 9.6 xhur (firxa minn 4.5 sa 26.8 xhur).

Kura mill-ġdid, darba fil-ġimgħa għal 4 dożi

Fi prova b’aktar minn ċentru wieħed, bi grupp wieħed, 58 pazjent b’NHL taċ-ċellula B follikulari jew ta’ grad baxx, kimoreżistenti jew li reġgħet tfaċċat, li kienu laħqu għal rispons kliniku oġġettiv għal kors preċedenti ta’ MabThera, ġew trattati mill-ġdid bi 375 mg/m2 ta’ MabThera bħala infużjoni fil-vini kull ġimgħa għal erba’ dożi. Tlieta mill-pazjenti kienu ngħataw żewġ korsijiet ta’ MabThera

qabel ma daħlu u għalhekk waqt l-istudju ingħataw it-tielet kors. Żewġ pazjenti ġew trattati mill-ġdid

darbtejn fl-istudju. Għas-60 kura mill-ġdid fl-istudju, L-ORR kienet ta’ 38 % (CI95% 26 % – 51 %; 10 % CR, 28 % PR) b’TTP medjan ipproġettat għal pazjenti li rrispondew ta’ 17.8 xhur (firxa minn

5.4 sa 26.6 xhur). Dan jikkompara b’mod favorevoli ma’ TTP milħuq wara l-kors preċedenti ta’ MabThera (12.4 xhur).

Kura inizjali, flimkien ma’ kimoterapija

Fi prova klinika tat-tip open-label u randomised, total ta’ 322 pazjent b’limfoma follikulari li ma kinux irċevew kura qabel ġew randomised biex jirċievu kimoterapija CVP (cyclophosphamide 750 mg/m2, vincristine 1.4 mg/m2 sa massimu ta’ 2 mg fl-ewwel jum, u prednisolone 40 mg/m2/jum mill-ewwel sal-ħames jum) kull 3 ġimgħat għal 8 ċikli jew MabThera 375 mg/m2 flimkien ma’ CVP (R-CVP). MabThera ngħata fl-ewwel jum ta’ kull ċiklu ta’ kura. Total ta’ 321 pazjent (162 R-CVP, 159 CVP) irċevew it-terapija u ġew analizzati għall-effikaċja. Iż-żmien medjan ta’ visti ta’ wara għall-pazjenti kien ta’ 53 xahar. R-CVP wassal għal benefiċcju sinifikanti fuq CVP għall-punt finaliprimarju, iż-żmien sal-falliment tal-kura (27 xahar vs. 6.6 xhur, p < 0.0001, test log-rank). Il-proporzjon ta’ pazjenti b’rispons tat-tumur (CR, CRu, PR) kien sinifikattivament ogħla (p< 0.0001 test Chi-Square) fil-grupp ta’ R-CVP (80.9 %) milli fil-grupp ta’ CVP (57.2 %). Kura b’R-CVP tawwlet b’mod sinifikanti iż-żmien sal-progressjoni tal-marda jew sal-mewt meta mqabbel ma’ CVP, 33.6 xhur u 14.7 xhur, rispettivament (p < 0.0001, test log-rank). Il-tul medjan ta’ rispons kien 37.7 xhur fil-grupp ta’ R-CVP u kien ta’ 13.5 xhur fil-grupp ta’ CVP (p < 0.0001, test log-rank).

Id-differenza bejn il-gruppi ta’ kura f’dak li jikkonċerna is-sopravivenza globali wriet differenza klinika sinifikanti (p=0.029, test log-rank stratifikat biċ-ċentru): rati ta’ sopravivenza wara 53 xahar kienu 80.9 % għall-pazjenti fil-grupp ta’ R-CVP meta mqabbel ma’ 71.1 % għall-pazjenti fil-grupp ta’ CVP.

Riżultati minn tliet provi randomised oħra bl-użu ta’ MabThera flimkien ma’ kors ta’ kimoterapija barra minn CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) ukoll urew titjib sinifikanti fir-rati ta’ rispons, fil-parametri li huma dipendenti mill-ħin kif ukoll fis-sopravivenza globali. Riżultati kruċjali mill-erba’ studji kollha huma mqassra f’tabella 4.

Tabella 4 Sommarju ta’ riżultati kruċjali minn erba’ studji randomised ta’ fażi III li vvalutaw il-benefiċċju ta’ MabThera ma’ korsijiet differenti ta’ kimoterapija f’limfoma follikulari

 

 

FU

 

 

TTF/PFS/EFS

Rati ta’

 

Kura,

Medjan

 

CR,

Studju

ORR, %

Medjan

OS,

N

,

%

 

 

Mo

%

 

 

Xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP medjan:

53-xahar

M39021

CVP, 159

14.7

71.1

R-CVP, 162

33.6

80.9

 

 

 

 

 

 

 

P<0.0001

p=0.029

 

CHOP, 205

 

 

 

TTF medjan: 2.6

18-xahar

 

 

snin

GLSG’00

R-CHOP,

Ma ntlaħaqx

 

 

 

 

 

 

p < 0.001

p = 0.016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS medjan: 28.8

48-xahar

 

MCP, 96

 

OSHO-39

Ma ntlaħaqx

R-MCP, 105

 

 

p < 0.0001

 

 

 

 

 

p = 0.0096

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

EFS medjan: 36

42-xahar

 

 

FL2000

Ma ntlaħaqx

R-CHVP-IF

 

 

p < 0.0001

 

N, 175

 

 

 

p = 0.029

 

 

 

 

 

EFS – Sopravivenza Mingħajr Avveniment

TTP – Żmien sal-progressjoni jew sal-mewt

PFS – Sopravivenza Mingħajr Progressjoni

TTF – Żmien sal-Falliment tal-Kura

Rati ta’ OS – rati ta’ sopravivenza fi żmien l-analiżi

Terapija ta’ manteniment

Limfoma follikulari mhux ikkurata minn qabel

Fi prova prospettiva, open label, internazzjonali, b’aktar minn ċentru wieħed,ta’ fażi III, 1193 pazjenti b’limfoma follikulari avanzata mhux ikkurata minn qabel irċevew terapija ta’ induzzjoni b’R-CHOP (n=881), R-CPV (n=268) jew R-FCM (n=44), skont l-għażla tal-investigaturi. Total ta’ 1078 pazjent irrispondew għal terapija ta’ induzzjoni, li minnhom 1018 kienu randomised għal terapija ta’ manteniment b’MabThera (n=505) jew għal osservazzjoni (n=513). Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bbilanċjati tajjeb rigward il-karatteristiċi u l-istat tal-marda fil-linja bażi. Kura ta’ manteniment b’MabThera kienet tikkonsisti minn infużjoni waħda ta’ MabThera ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem mogħtija kull xahrejn sal-progressjoni tal-marda jew għal perijodu massimu ta’ sentejn.

Wara żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 25 xahar mir-randomization, f’pazjenti b’limfoma follikulari mhux ikkurati minn qabel, terapija ta’ manteniment b’MabThera wasslet għal titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fil-punt finali primarju ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) evalwata mill-investigatur meta mqabbla ma’ osservazzjoni (Tabella 5).

Kien osservat ukoll benefiċċju sinifikanti minn kura ta’ manteniment b’MabThera għall-punti finali sekondarji ta’ sopravivenza mingħajr avvenimenti (EFS), żmien sal-kura li jmiss kontra l-limfoma (TNLT), żmien sal-kimoterapija li jmiss (TNCT) u rata ta’ rispons globali (ORR) (Tabella 5). Ir-riżultati tal-analiżi primarja ġew ikkonfermati b’segwitu itwal (żmien medjan ta’ osservazzjoni: 48 xahar u 73 xahar), u ġew miżjuda ma’ Tabella 5 biex juru l-paragun bejn il-perjodi ta’ 25, 48 u 73 xahar ta’ segwitu.

Tabella 5 Fażi ta’ manteniment: sommarju tar-riżultati tal-effikaċja ta’ MabThera kontra osservazzjoni wara żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 73 xahar (imqabbel mar-riżultati tal-analiżi primarja bbażata fuq żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 25 xahar, u analiżi aġġornata bbażata fuq żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 48 xahar)

 

 

Osservazzjoni

MabThera

Valur P

Tnaqqis

 

 

N=513

N=505

log-rank

tar-riskju

 

 

 

 

 

Effikaċja primarja

 

 

 

 

 

PFS (medjan)

48.5 xhur

NR

<0.0001

42%

 

 

[48.4 xhur]

[NR]

[<0.0001]

[45%]

 

 

(NR)

(NR)

(<0.0001)

(50%)

Effikaċja sekondarja

 

 

 

 

 

EFS (medjan)

48.4 xhur

NR

<0.0001

39%

 

 

[47.6 xhur]

[NR]

[<0.0001]

[42%]

 

 

(37.8 xhur)

(NR)

(< 0.0001)

(46%)

 

OS (medjan)

NR

NR

0.8959

-2%

 

 

[NR]

[NR]

[0.9298]

[-2%]

 

 

(NR)

(NR)

(0.7246)

(11%)

 

TNLT (medjan)

71.0 xahar

NR

<0.0001

37%

 

 

[60.2 xhur]

[NR]

[<0.0001]

[39%]

 

 

(NR)

(NR)

(0.0003)

(39%)

 

TNCT (medjan)

85.1 xahar

NR

0.0006

30%

 

 

[NR]

[NR]

[0.0006]

[34%]

 

 

(NR)

(NR)

(0.0011)

(40%)

 

ORR*

60.7%

79.0%

<0.0001#

OR=2.43

 

 

[60.7%]

[79.0%]

[<0.0001#]

[OR=2.43]

 

 

(55.0%)

(74.0%)

(< 0.0001)

(OR = 2.33)

 

Rata ta’ Rispons

52.7%

66.8%

<0.0001

OR=2.34

 

Komplut (CR/CRu)*

[52.7%]

[72.2%]

[<0.0001]

[OR=2.34]

 

 

(47.7%)

(66.8%)

(< 0.0001)

(OR = 2.21)

*Fl-aħħar tal-manteniment/osservazzjoni; # valuri p minn test chi-squared.

Il-valuri ewlenin jikkorrispondu għaż-żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 73 xahar, il-valuri bil-korsiv fil-parentesi jikkorrispondu għaż-żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 48 xahar, u l-valuri fil-parentesi jikkorrispondu għaż-żmien medjan ta’ osservazzjoni ta’ 25 xahar (analiżi primarja).

PFS: soparavivenza mingħajr progressjoni; EFS: sopravivenza mingħajr avveniment; OS: sopravivenza globali; TNLT: żmien sal-kura li jmiss kontra l-limfoma; TNCT: żmien sal-kimoterapija li jmiss; ORR: rata ta’ rispons globali; NR: Ma Ntlaħaqx fiż-żmien tal-waqfien kliniku; OR: odds ratio.

Kura ta’ manteniment b’MabThera ipprovdiet benefiċċju konsistenti fis-sottogruppi kollha ittestjati li kienu definiti minn qabel: sess (maskili, femminili), età ( 60 sena, >= 60 sena), punteġġ FLIPI (<=1, 2 jew >= 3), terapija ta’ induzzjoni (R-CHOP, R-CVP jew R-FCM) u rrispettivament mill-kwalità ta’ rispons għat-terapija ta’ induzzjoni (CR, CRu jew PR). Analiżi esploratorja tal-benefiċċju ta’ kura ta’ manteniment wera effett anqas evidenti f’pazjenti anzjani (> 70 sena), madankollu id-daqsijiet tal-kampjuni kienu żgħar.

Limfoma follikulari li Rkadat/Reġgħet tfaċċat

Fi prova prospettiva, internazzjonali, tat-tip open label, b’aktar minn ċentru wieħedta’ fażi III, 465 pazjent b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/refrattarja ntgħażlu b’mod każwali fl-ewwel pass għal terapija ta’ induzzjoni b’CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) jew MabThera flimkien ma’ CHOP (R-CHOP, n=234). Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bilanċjati tajjeb fir-rigward tal-karatteristiċi bażiċi u l-istat tal-marda. Total ta’ 334 pazjent li kisbu remissjoni kompluta jew parzjali wara terapija ta’ induzzjoni ġew randomised fi stadju ieħor għal terapija ta’ manteniment b’MabThera (n=167) jew osservazzjoni (n=167). Il-kura ta’ manteniment b’MabThera kienet tikkonsisti minn infużjoni waħda ta’ MabThera f’doża ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem mogħtija kull 3 xhur sal-progressjoni tal-marda jew għal perijodu massimu ta’ sentejn.

L-analiżi finali tal-effikaċja kienet tinkludi l-pazjenti kollha randomised għaż-żewġ partijiet tal-istudju. Wara perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 31 xahar għall-pazjenti randomised għall-fażi ta’ induzzjoni, R-CHOP tejbet b’mod sinifikanti r-riżultat tal-pazjenti b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/refrattarja meta mqabbel ma’ CHOP (ara Tabella 6).

Tabella 6 Fażi ta’ induzzjoni: deskrizzjoni ġenerali tar-riżultati tal-effikaċja għal CHOP vs. R-CHOP (perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 31 xahar)

 

CHOP

R-CHOP

Valur p

Tnaqqis

 

 

 

 

tar-riskju1)

Effikaċja

 

 

 

 

primarja

 

 

 

 

ORR2)

74 %

87 %

0.0003

Na

CR2)

16 %

29 %

0.0005

Na

PR2)

58 %

58 %

0.9449

Na

1)L-istimi ġew ikkalkulati bil-proporzjonijiet ta’ periklu

2)L-aħħar rispons tat-tumur kif evalwat mill-investigatur. It-test statistiku “primarju” għar-“rispons” kien it-test tat-tendenza ta’ CR kontra PR kontra l-ebda rispons (p < 0.0001)

Abbrevjazzjonijiet: NA, mhux disponibbli; ORR: rata ta’ rispons globali; CR: rispons totali; PR: rispons parzjali

Fil-każ tal-pazjenti randomised għall-fażi ta’ manteniment tal-prova, il-perijodu medjan ta’ osservazzjoni kien ta’ 28 xahar mill-għażla każwali tal-manteniment. Il-kura ta’ manteniment b’MabThera wasslet għal titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fil-punt finali primarju, PFS, (żmien mill-għażla każwali tal-manteniment sar-rikaduta, progressjoni tal-marda jew mewt) meta pparagunata ma’ osservazzjoni waħedha (p< 0.0001 log-rank test). Il-PFS medjana kienet ta’ 42.2

xhur fil-grupp ta’ manteniment b’MabThera, ipparagunat ma’ 14.3 xhur fil-grupp ta’ osservazzjoni. Bl-użu ta’ analiżi tar-rigressjoni cox, ir-riskju li jkunu esperjenzati mard progressiv jew mewt tnaqqas b’61 % bil-kura ta’ manteniment ta’ MabThera meta mqabbel mal-osservazzjoni (CI ta’ 95 %;

45 %-72 %). Stmati Kaplan-Meier —tar-rati ta’ nuqqas ta’ progressjoni wara 12-il xahar kienu 78 % fil-grupp ta’ manteniment b’MabThera vs 57 % fil-grupp ta’ osservazzjoni. Analiżi tas-sopravivenza globali kkonfermat il-vantaġġ sinifikanti ta’ manteniment b’MabThera fuq l-osservazzjoni (p=0.0039 test log-rank). Il-kura ta’ manteniment b’MabThera naqqset ir-riskju ta’ mewt b’56 % (CI ta’ 95 %; 22 %-75 %).

Tabella 7 Fażi ta’ manteniment: deskrizzjoni ġenerali tar-riżultati tal-effikaċja MabThera vs. osservazzjoni (perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 28 xahar)

Parametru tal-Effikaċja

Stima Kaplan-Meier tal-Perijodu

Tnaqqis

 

Medjan sa Avveniment (Xhur)

tar-Riskju

 

Osservazzjo

MabThera

Log-Rank

 

 

ni

(N=167)

valur p

 

 

(N = 167)

 

 

 

Sopravivenza mingħajr

14.3

42.2

< 0.0001

61 %

progressjoni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza globali

NR

NR

0.0039

56 %

 

 

 

 

 

Żmien sa kura ġdida kontra

20.1

38.8

< 0.0001

50 %

l-limfoma

 

 

 

 

Sopravivenza ħielsa mill-mardaa

16.5

53.7

0.0003

67 %

 

 

 

 

 

Analiżi tas-sottogruppi

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

CHOP

11.6

37.5

< 0.0001

71 %

R-CHOP

22.1

51.9

0.0071

46 %

CR

14.3

52.8

0.0008

64 %

PR

14.3

37.8

< 0.0001

54 %

OS

 

 

 

 

CHOP

NR

NR

0.0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0.0482

56 %

NR: mhux milħuq; a: tapplika biss għall-pazjenti li kisbu CR

Il- benefiċċju ttal-kura ta’ manteniment b’MabThera ġie kkonfermat fis-sottogruppi kollha kkonfermati, irrispettivament mir-reġim ta’ induzzjoni (CHOP jew R-CHOP) jew il-kwalità tar-rispons għall-kura ta’ induzzjoni (CR jew PR) (tabella 7). Il-kura ta’ manteniment b’MabThera tawlet b’mod sinifikanti l-PFS medjana fil-pazjenti li rrispondew għat-terapija ta’ induzzjoni CHOP (PFS medjana 37.5 xahar vs. 11.6 xhur, p< 0.0001) kif ukoll f’dawk li rrispondew għall-induzzjoni b’R-CHOP (PFS medjana 51.9 xhur vs 22.1 xahar, p=0.0071). Għalkemm is-sottogruppi kienu żgħar, il-kura ta’ manteniment b’MabThera pprovdiet vantaġġ sinifikanti f’termini ta’ sopravivenza globali kemm għall-pazjenti li rrispondew għal CHOP kif ukoll għall-pazjenti li rrispondew għal R-CHOP, għalkemm huwa meħtieġ perijodu itwal ta’ wara l-kura biex tiġi kkonfermata din l-osservazzjoni.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mxerrda

Fi prova tat-tip open label magħmula b’għażla każwali, total ta’ 399 pazjent anzjani mhux trattati preċedentement (età —minn 60 sa 80 sena) b’limfoma taċ-ċellula B kbira mxerrda ngħataw kimoterapija CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vincristine

1.4 mg/m2 sa massimu ta’ 2 mg fl-ewwel ġurnata, u prednisolone 40 mg/m2/ġurnata fil-ġranet 1-5) kull 3 ġimgħat għal tmien ċikli, jew MabThera 375 mg/m2 kif ukoll CHOP (R-CHOP). MabThera kien amministrat fl-ewwel ġurnata taċ-ċiklu ta’ kura.

L-analiżi finali tal-effikaċja kienet tinkludi l-pazjenti meħudin b’mod każwali kollha (197 CHOP, 202 R-CHOP), u kellha medja ta’ tul ta’ żmien ta’ osservanza wara l-kura ta’ madwar 31 xahar. Iż-żewġ gruppi ta’ kura kienu bbilanċjati tajjeb fil-karatteristiċi bażiċi tal-mard u fl-istat tal-mard. L-analiżi finali kkonfermat li l-kura R-CHOP kienet assoċjata ma’ titjib klinikament rilevanti u statistikament sinifikanti fit-tul ta’ żmien ta’ sopravivenza mingħajr episodji (il-parametru primarju tal-effikaċja; fejn l-episodji kienu l-mewt, l-esperjenza ta’ limfoma mill-ġdid jew il-progressjoni tagħha, jew il-bidu ta’ kura ġdida kontra l-limfoma) (p = 0.0001). L-estimi Kaplan Meier tat-tul ta’ żmien medjan ta’

sopravivenza mingħajr episodji kienu ta’ 35 xahar fil- grupp ta’ R-CHOP ikkumparat ma’13-il xahar fil-grupp ta’ CHOP, li jirrappreżentaw tnaqqis tar-riskju ta’ 41 %. F’xahar 24, l-estimi ta’ sopravivenza globali kienu ta’ 68.2 % fil- grupp ta’ R-CHOP ikkumparati ma’ 57.4 % fil-grupp ta’ CHOP. Analiżi sussegwenti tat-tul tas-sopravivenza globali, imwettqa b’tul ta’ żmien medjan ta’ segwitu ta’ 60 xahar, ikkonfermat il-benefiċċju tal-kura R-CHOP fuq dik CHOP (p=0.0071), li tirrappreżenta tnaqqis ta’ 32 %.

L-analiżi tal-parametri sekondarji kollha (rati tar-rispons, sopravivenza mingħajr progressjoni, sopravivenza mingħajr mard, tul taż-żmien tar-rispons) ivverifikat l-effett tal-kura ta’ R-CHOP meta kkumparat ma’ CHOP. Ir-rata ta’ rispons komplut wara t-8 ċiklu kienet ta’ 76.2 % fil-grupp ta’ R-CHOP u ta’ 62.4 % fil-grupp tas-CHOP (p=0.0028). Ir-riskju ta’ progressjoni fil-mard kien imnaqqas b’46 % u r-riskju li terġa’ titfaċċa b’51 %. Fis-sottogruppi ta’ pazjenti kollha (sess, età, IPI aġġustat, skont l-età, stadju ta’ Ann Arbor, ECOG, mikroglobulina β2, LDH, albumina, sintomi B, bulky disease, siti ekstranodali, involvement tal-mudullun), il-proporzjon tar-riskju għal sopravivenza mingħajr episodji u ta’ sopravivenza ġenerali (R-CHOP ikkumparat ma’ CHOP) kienu inqas minn 0.83 u 0.95 rispettivament. R-CHOP ġie assoċjat ma’ titjib fir-riżultat kemm f’pazjenti b’riskju baxx kif ukoll f’dawk b’riskju għoli skont l-IPI aġġustat skont l-età.

Sejbiet kliniċi tal-laboratorju

Mis-67 pazjent evalwat għall-antikorp uman kontra l-ġrieden (HAMA), ma kien innutat l-ebda rispons. Mit-356 pazjent evalwat għall-HACA, 1.1 % (4 pazjenti) kienu pożittivi.

Lewkimja limfoċitika kronika

F’żewġ provi open-label u randomised, total ta’ 817 pazjent li ma kienux ikkurati minn qabel u 552 pazjent b’CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja kienu randomised biex jirċievu kimoterapija ta’ FC (fludarabine 25mg/m2, cyclophosphamide 250 mg/m2, ġranet 1-3) kull 4 ġimgħat għal 6 ċikli jew MabThera flimkien ma’ FC (R-FC). MabThera kien mogħti f’dożaġġ ta’ 375 mg/m2 waqt l-ewwel ċiklu ġurnata qabel il-kimoterapija u f’dożaġġ ta’ 500 mg/m2 fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ kura sussegwenti. Pazjenti ma tħallewx jidħlu fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja jekk kienu kkurati minn qabel b’antikorpi monoklonali jew jekk kienu refrattarji (definit bħala falliment li tinkiseb remissjoni parzjali għal tal-inqas 6 xhur) għal fludarabine jew xi analogu ta’ nucleoside. Total ta’ 810 pazjent (403 R-FC, 407 FC) għall-istudju primarju (Tabella 8a u Tabella 8b) u 552 pazjent (276 R-FC, 276 FC) għall-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja (Tabella 9) kienu analizzati għall-effikaċja.

Fl-istudju primarju, wara żmien ta’ osservazzjoni medjan ta’ 48.1 xhur, il-PFS medjana kienet ta’ 55 xahar fil-grupp ta’ R-FC u ta’ 33 xahar fil-grupp ta’ FC (p < 0.0001, test log-rank). L-analiżi tas-sopravivenza globali wriet benefiċċju sinifikanti ta’ kura b’R-FC fuq kimoterapija b’FC waħdu (p = 0.0319, test log-rank) (Tabella 8a). Il-benefiċċju f’termini ta’ PFS kien osservat b’mod

konsistenti fil-biċċa l-kbira tas-sottogruppi ta’ pazjenti analizzati skont ir-riskju tal-marda fil-linja bażi (i.e. stadji Binet A-C) (Tabella 8b).

Tabella 8a Kura preferita ta’ lewkimja limfoċitika kronika

Sommarju tar-riżultati tal-effikaċja għal MabThera flimkien ma’ FC vs. FC waħdu - perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 48.1 xahar

Parametru tal-Effikaċja

Stima Kaplan-Meier tal-Perijodu

Tnaqqis

 

Medjan sa Avveniment (xhur)

tar-Riskju

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 409)

(N=408)

valur p

 

Sopravivenza mingħajr

32.8

55.3

<0.0001

45%

progressjoni (PFS)

 

 

 

 

Sopravivenza globali

NR

NR

0.0319

27%

Sopravivenza mingħajr

31.3

51.8

<0.0001

44%

avveniment

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons (CR, nPR, jew

72.6%

85.8%

<0.0001

n.a.

PR)

 

 

 

 

Rati ta’ CR

16.9%

36.0%

<0.0001

n.a.

 

 

 

 

 

Tul tar-rispons*

36.2

57.3

<0.0001

44%

Sopravivenza ħielsa mill-marda

48.9

60.3

0.0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

Żmien sa kura ġdida

47.2

69.7

<0.0001

42%

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons u rati ta’ CR analizzati bl-użu tat-Test Chi-squared. NR: ma ntlaħaqx; n.a. ma jgħoddx f’dan il-każ *: jgħodd biss għall-pazjenti li laħqu CR, nPR, PR

**: jgħodd biss għall-pazjenti li laħqu CR

Tabella 8b Kura preferita ta’ lewkimja limfoċitika kronika

Proporzjonijiet ta’ periklu ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni skont l-istadju Binet (ITT) - perijodu medjan ta’ osservazzjoni ta’ 48.1 xahar

Sopravivenza Mingħajr

Numru ta’

Proporzjon ta’

valur p (test

Progressjoni (PFS)

pazjenti

Periklu (CI ta’

ta’ Wald,

 

FC

R-FC

95%)

mhux

 

 

 

 

aġġustat)

Stadju binet A

0.39 (0.15; 0.98)

0.0442

Stadju binet B

0.52 (0.41; 0.66)

<0.0001

Stadju binet Ċ

0.68 (0.49; 0.95)

0.0224

 

 

 

 

 

CI: Intervall ta’ Kunfidenza

Fl-istudju dwar CLL li reġgħet tfaċċat/refrattarja, s-sopravivenza mingħajr progressjoni (punt finali primarju) medjana kienet ta’ 30.6 xhur fil-grupp ta’ R-FC u 20.6 xhur fil-grupp ta’ FC (p=0.0002, test log-rank). Il-benefiċċju f’termini ta’ PFS kien osservat kważi fis-sottogruppi kollha ta’ pazjenti analizzati skont ir-riskju tal-marda fil-linja bażi. Kien irrappurtat titjib ħafif iżda mhux sinifikanti fis-sopravivenza globali fil-grupp ta’ R-FC meta mqabbel ma’ dak ta’ FC.

Tabella 9 Kura ta’ lewkimja limfoċitika kronika li reġgħet tfaċċat/refrattarja – sommarju tar-riżultati tal-effikaċja għal MabThera flimkien ma’ FC vs. FC waħdu (żmien medjan ta’ oservazzjoni ta’ 25.3 xhur)

Parametru tal-Effikaċja

 

Estimu Kaplan-Meier ta’ Żmien Medjan

Tnaqqis ta’

 

 

sa l-Avveniment (Xhur)

Riskju

 

 

FC

 

R-FC

Valur p ta’

 

 

 

(N = 276)

(N=276)

Log-Rank

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr

 

20.6

 

30.6

0.0002

35%

progressjoni (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza globali

 

51.9

 

NR

0.2874

17%

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr

 

19.3

 

28.7

0.0002

36%

avveniment

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons (CR, nPR, jew

 

58.0%

 

69.9%

0.0034

n.a.

PR)

 

 

 

 

 

 

Rati ta’ CR

 

13.0%

 

24.3%

0.0007

n.a.

Tul tar-rispons *

 

27.6

 

39.6

0.0252

31%

Sopravivenza mingħajr marda

 

42.2

 

39.6

0.8842

-6%

(DFS)**

 

 

 

 

 

 

Żmien sa kura ġdida għal CLL

 

34.2

 

NR

0.0024

35%

 

 

 

 

 

Rata ta’ rispons u rati ta’ CR analizzati bl-

użu tat-Test Chi-squared.

 

 

*: japplika biss għall-pazjenti li laħqu CR, nPR, PR;

NR: ma ntlaħaqx

n.a. ma japplikax

**: japplika biss għall-pazjenti li laħqu CR;

 

 

 

 

 

Riżultati minn studji oħra ta’ sapport bl-użu ta’ MabThera flimkien ma’ korsijiet oħra ta’ kimoterapija (inkluż CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine u cladribine) għall-kura ta’ pazjenti b’CLL mhux ikkurata minn qabel u/jew li reġgħet tfaċċat/refrattarja ukoll urew rati ta’ rispons globali għolja b’benefiċċju f’termini ta’ rati ta’ PFS, għalkemm b’tossiċità kemmxejn ogħla (speċjalment majelotossiċità). Dawn l-istudji jsostnu l-użu ta’ MabThera ma’ kull kimoterapija.

Tagħrif minn madwar 180 pazjent ikkurati minn qabel b’MabThera wera benefiċċju kliniku (inkluż CR) u jsostni kura mill-ġdid b’MabThera.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’MabThera fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b’limfoma follikulari u lewkimja limfoċitika kronika. Ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

Esperjenza klinika f’artrite rewmatika

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ MabThera fis-solliev tas-sintomi u s-sinjali tal-artrite rewmatika f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għall-inibituri ta’ TNF ġew murija fi prova pivitali randomised, ikkontrollata, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed (Prova 1).

Prova 1 evalwat 517-il pazjent li kienu esperjenzaw rispons inadegwat jew intolleranza għal terapija waħda jew aktar ta’ inibizzjoni tat-TNF. Il-pazjenti eliġibbli kellhom artrite rewmatika attiva, iddijanjostikata skont il-kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija (ACR). MabThera ngħata bħala żewġ infużjonijiet IV separati b’intervall ta’ 15-il jum. Il-pazjenti rċevew 2 x 1000 mg infużjonijiet fil-vini ta’ MabThera jew plaċebo flimkien ma’ MTX. Il-pazjenti kollha rċevew ukoll 60 mg prednisone orali fi ġranet 2-7 u 30 mg fi ġranet 8-14 wara l-ewwel infużjoni. Il-punt finali primarju kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu rispons ACR20 f’ġimgħa 24. Il-pazjenti ġew segwiti lil hinn minn ġimgħa 24 għal punti finali fuq perijodu fit-tul, fosthom evalwazzjoni radjografika wara 56 ġimgħa u wara 104 ġimgħat. F’dan iż-żmien, 81 % tal-pazjenti mill-grupp oriġinali fuq il-plaċebo

rċevew MabThera bejn ġimgħa 24 u ġimgħa 56, taħt protokoll ta’ studju ta’ estensjoni tat-tip open label.

Provi ta’ MabThera f’pazjenti b’artrite bikrija (pazjenti li qatt ma ġew ikkurati b’methotrexate u pazjenti b’rispons inadegwat għal methotrexate, iżda li ma kienux ikkurati b’inibituri ta’ TNF-alpha) laħqu l-punti finali primarji tagħhom. MabThera mhux indikat għal dawn il-pazjenti, peress li m’hemmx dejta biżżejjed dwar is-sigurtà ta’ kura fit-tul b’MabThera, speċjalment dwar ir-riskju ta’ żvilupp ta’ tumuri malinni u PML.

Riżultati tal-attività tal-marda

MabThera flimkien ma’ methotrexate żied b’mod sinifikanti l-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu mill-anqas 20% titjib fil-punteġġ ACR meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu (Tabella 10). Tul l-istudji ta’ żvilupp kollha il-benefiċċju tal-kura kien simili fil-pazjenti indipendentement mill-età, is-sess tal-persuna, l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, ir-razza, in-numru ta’ trattamenti preċedenti jew l-istat tal-marda.

Titjib klinikament u statistikament sinifikanti ġie nnotat ukoll fuq il-komponenti individwali kollha tar-rispons ACR (għadd ta’ ġogi sensittivi u minfuħin, evalwazzjoni globali mill-pazjent u t-tabib, punteġġi fuq l-indiċi tad-diżabilità (HAQ), evalwazzjoni tal-uġigħ u Proteini Reattivi għal C (mg/dL).

Tabella 10 Riżultati tar-rispons kliniku fil-ħin tal-punt finali primarju fi Prova 1 (popolazzjoni ITT)

 

Riżultat†

Plaċebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Prova 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Rispons

(22%)

193 (65%)***

 

EULAR

 

 

 

 

(Tajjeb/Moderat

 

 

 

 

)

 

 

 

 

Bidla medja

-0.34

-1.83***

 

f’DAS

 

 

 

 

 

 

 

 

† Riżultat wara 24 ġimgħa

Differenza sinifikanti mill-plaċebo + MTX fil-punt ta’ ħin primarju: ***p ≤ 0.0001

Il-pazjenti kkurati b’MabThera flimkien ma’ methotrexate kellhom tnaqqis sinifikanti akbar fil-punteġġ tal-attività tal-marda (DAS28) mill-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu (Tabella 9). B’mod simili, rispons European League Against Rheumatism (EULAR) tajjeb sa moderat ġie miksub minn ammont sinifikattivament akbar ta’ pazjenti kkurati b’MabThera, ikkurati b’MabThera u methotrexate meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu (Tabella 10).

Rispons radjugrafiku

Ħsara strutturali fil-ġogi kienet evalwata b’mod radjugrafiku, u imfissra bħala bidla fil-punteġġ Sharp Totali Modifikat (mTSS) u l-komponenti tiegħu, il-punteġġ tat-tgħawwir u l-punteġġ ta’ tidjiq tal-ispazju bejn il-ġogi.

Fi Prova 1, imwettaq f’pazjenti b’rispons inadegwat jew intolleranza għal terapija waħda jew aktar ta’ inibizzjoni ta’ TNF, li kienu qed jirċievu MabThera flimkien ma’ methotrexate kienet murija progressjoni radjugrafika sinifikattivament anqas mill-pazjenti li oriġinarjament irċevew methotrexate waħdu wara 56 ġimgħa. Mill-pazjenti li oriġinarjament kienu qegħdin jirċievu methotrexate waħdu, 81 % rċevew MabThera jew bħala salvataġġ bejn ġimgħa 16-24 jew fil-prova ta’ estensjoni, qabel ġimgħa 56. Proporzjon akbar ta’ pazjenti li kienu qegħdin jirċievu l-kura oriġinali b’MabThera/MTX ukoll ma kellhom l-ebda progressjoni tat-tgħawwir fuq 56 ġimgħa (Tabella 11).

Tabella 11 Riżultati radjugrafiċi wara sena (popolazzjoni mITT)

 

Plaċebo+MTX

MabThera +MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Prova 1

(n = 184)

(n = 273)

Bidla Medja mil-linja bażi:

 

1.01*

Punteġġ sharp totali modifikat

2.30

Punteġġ tat-tgħawwir

1.32

0.60 *

Punteġġ tat-tidjiq tal-ispazju bejn

0.98

0.41**

il-ġogi

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti bl-ebda bidla

46%

53%, NS

radjugrafika

 

 

Proporzjon ta’ pazjenti bl-ebda bidla

52%

60%, NS

fit-tgħawwir

 

 

150 pazjent oriġinarjament randomised għal plaċebo + MTX fi Prova 1 irċevew tal-inqas kors wieħed ta’ RTX + MTX wara sena

* p <0.05, ** p < 0.001. Abbrevjazzjoni: NS, mhux sinifikanti

Inibizzjoni tar-rata ta’ ħsara progressiva fil-ġogi kienet osservat ukoll fit-tul. Fi prova 1 analiżi radjugrafika wara sentejn uriet tnaqqis sinifikanti fil-progressjoni ta’ ħsara strutturali fil-ġogi f’pazjenti li rċevew MabThera flimkien ma’ methotrexate meta mqabbel ma’ methotrexate waħdu kif ukoll proporzjon sinifikattivament ogħla ta’ pazjenti bl-ebda progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi matul il-perijodu ta’ sentejn.

Funzjoni Fiżika u riżultati tal-Kwalità tal-ħajja

Kien osservat tnaqqis sinifikanti fil-punteġġi tal-indiċi tad-diżabilità (HAQ-DI), u tal-għeja (FACIT-Fatigue) fil-pazjenti kkurati b’MabThera meta mqabbel mal-pazjenti kkurati b’methotrexate waħdu. Il-proporzjonijiet ta’ pazjenti kkurati b’MabThera li wrew differenza minima ta’ importanza klinika (MCID) f’HAQ-DI (definita bħala tnaqqis fil-punteġġ individwali totali ta’ >0.22) kienu wkoll ogħla minn dawk fost pazjenti li rċevew methotrexate waħdu (Tabella 12).

Titjib sinifikanti fil-kwalità tal-ħajja relatat mas-saħħa intwera ukoll bħala titjib sinifikanti kemm fil-punteġġ tas-saħħa fiżika (PHS) kif ukoll fil-punteġġ tas-saħħa mentali (MHS) ta’ SF-36. Barra dan, proporzjon ogħla b’mod sinifikanti ta’ pazjenti laħqu MCIDs għal dawn il-punteġġi (Tabella 12).

Tabella 12 Funzjoni Fiżika u riżultati tal-Kwalità tal-Ħajja f’ġimgħa 24 fi Prova 1

Riżultat†

Plaċebo+MTX

MabThera+MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n=201

n=298

Bidla medja f’HAQ-DI

0.1

-0.4***

HAQ-DI MCID %

20%

51%

Bidla medja f’FACIT-T

-0.5

-9.1***

 

n=197

n=294

Bidla medja f’SF-36 PHS

0.9

5.8***

SF-36 PHS MCID %

13%

48%***

Bidla medja f’SF-36 MHS

1.3

4.7**

SF-36 MHS MCID %

20%

38%*

† Riżultat wara 24 ġimgħa

Differenza sinifikanti mill-plaċebo fil-punt ta’ ħin primarju: * p < 0.05, **p < 0.001, ***p ≤ 0.0001 MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS >5.42, MCID SF-36 MHS >6.33

Effikaċja f’pazjenti seropożittivi għall-awtoantikorpi (RF u jew anti-CCP)

Pazjenti seropożittivi għall-Fattur Rewmatiku (RF) u/jew għall-anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP) li kienu kkurati b’MabThera flimkien ma’ methotrexate urew rispons mtejjeb meta mqabbel ma’ pazjenti negattivi għat-tnejn.

Riżultati tal-effikaċja f’pazjenti kkurati b’MabThera kienu analizzati bbażat fuq l-istat tal-awtoantikorpi qabel il-bidu tal-kura. F’Ġimgħa 24, pazjenti li kienu seropożittivi għal RF u/jew għall-anti-CCP fil-linja bażi kellhom probabbiltà akbar b’mod sinifikanti li jilħqu rispons ACR20 u 50 meta mqabbel ma’ pazjenti seronegattivi (p = 0.0312 u p = 0.0096) (Tabella 13). Dawn is-sejbiet kienu replikati f’Ġimgħa 48, meta seroposittività għall-awtoantikorpi wkoll żdiedet b’mod sinifikanti l-probabbiltà li jintlaħaq ACR70. F’ġimgħa 48 pazjenti seropożittivi kienu 2-3 darbiet aktar probabbli li jiksbu risponsi ACR meta mqabbel ma’ pazjenti seronegattivi. Pazjenti seropożittivi kellhom wkoll tnaqqis sinifikament akbar f’DAS28-ESR meta mqabbel ma’ pazjenti seronegattivi (Figura 1).

Tabella 13 Sommarju tal-effikaċja skont l-istat tal-awtoantikorpi fil-linja bażi

 

 

Ġimgħa 24

 

Ġimgħa 48

 

Seropożittivi

Seronegattivi

 

Seropożittivi

Seronegattivi

 

 

(n=514)

(n=106)

 

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

 

62.3*

50.9

 

71. 1*

51.5

ACR50 (%)

 

32.7*

19.8

 

44.9**

22.8

ACR70 (%)

 

12.1

5.7

 

20.9*

6.9

Rispons EULAR (%)

 

74.8*

62.9

 

84.3*

72.3

Bidla medja f’DAS28-ESR

 

-1.97**

-1.50

 

-2.48***

-1.72

Livelli ta’ sinifikanza kienu definiti

bħala * p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001.

 

 

Figura 1: Bidla mil-linja bażi

ta’ DAS28-ESR skont l-istat tal-awtoantikorpi fil-linja bażi:

Bidla Medja f’DAS28-ESR

Ġimgħa

Ġimgħa

Ġimgħa

Ġimgħa

 

Ġimgħa

Ġimgħa

Ġimgħa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anti-CCP +ve u/jew RF +ve (N=562)

 

Anti-CCP -ve u RF -ve (N=116)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effikaċja fit-tul b’terapija ta’ korsijiet multipli

Kura b’MabThera flimkien ma’ methotrexate fuq korsijiet multipli wasslet għal titjib sostnut fis-sinjali u sintomi kliniċi ta’ RA, kif indikat mir-risponsi ACR, DAS28-ESR u EULAR li kien evidenti fil-popolazzjonijiet kollha ta’ pazjenti studjati (Figura 2). Kien osservat titjib sostnut fil-funzjoni fiżika kif indikat mill-punteġġ HAQ-DI u l-proporzjon ta’ pazjenti li laħqu MCID għal HAQ-DI.

Figura 2: Rispons ACR għal 4 korsijiet ta’ kura (24 ġimgħa wara kull kors (fil-pazjent, fil-vista) f’pazjenti b’rispons mhux adegwat għall-inibituri ta’ TNF (n=146)

% ta’ pazjenti

Kors

Kors

Kors

Kors

 

 

 

 

Sejbiet kliniċi tal-laboratorju

Total ta’ 392/3095 (12.7%) pazjent b’artrite rewmatika kienu pożittivi għal HACA fi studji kliniċi wara terapija b’MabThera. It-tfaċċar ta’ HACA ma kienx assoċjat ma’ deterjorament kliniku jew ma’ riskju akbar ta’ reazzjonijiet għal infużjonijiet suċċessivi fil-maġġoranza tal-pazjenti. Il-preżenza ta’ HACA tista’ tkun assoċjata ma’ aggravart ta’ reazzjonijiet għall-infużjoni jew allerġiċi wara t-tieni infużjoni ta’ korsijiet sussegwenti..

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu sottomessi r-riżultati tal-istudji b’MabThera fis-subsettijiet kollha tal-popolazzjoni pedjatrika b’artrite awtoimmuni. Ara t-taqsima 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

Esperjenza klinika fi granulomatosi b’polianġite (ta’ Wegener) u polianġite mikroskopika

Total ta’ 197 pazjent b’età minn 15-il sena ’l fuq bi granulomatosi b’polianġite attiva b’mod sever (75%) u polianġite mikroskopika (24%) kienu rreġistrati u kkurati fi prova b’paragun attiv, randomised, double-blind, b’aktar minn ċentru wieħed, dwar nuqqas ta’ inferjorità.

Il-pazjenti kienu randomised fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu cyclophosphamide orali kuljum

(2 mg/kg/jum) għal 3-6 xhur jew MabThera (375 mg/m2) darba fil-ġimgħa għal 4 ġimgħat. Il-pazjenti kollha fil-grupp ta’ cyclophosphamide rċevew terapija ta’ manteniment ta’ azathioprine waqt il-perjodu li fih ġew segwiti. Pazjenti fiż-żewġ gruppi rċevew 1000 mg ta’ methylprednisolone pulse fil-vini (IV - intravenous) (jew doża ekwivalenti ta’ glukokortikojd ieħor) kuljum għal ġurnata sa 3 ijiem, segwit minn prednisone orali (1 mg/kg/jum, sa massimu ta’ 80 mg/jum). It-tnaqqis bil-mod ta’ prednisone kellu jitlesta sa 6 xhur wara l-bidu tal-kura tal-prova.

Il-kejl tar-riżultat primarju kien il-kisba ta’ remissjoni kompluta wara 6 xhur definita bħala Punteġġ tal-Attività tal-Vaskulite ta’ Birmingham għal granulomatosi ta’ Wegener (BVAS/WG - Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s granulomatosis) ta’ 0, u waqfien tat-terapija bi glukokortikojd. Il-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità speċifikat minn qabel għad-differenza fil-kura kien ta’ 20%. Il-prova wriet nuqqas ta’ inferjorità ta’ MabThera għal cyclophosphamide għal remissjoni kompluta (CR - complete remission) wara 6 xhur (Tabella 14).

Effikaċja kienet osservata kemm għall-pazjenti b’marda ddijanjostikata għall-ewwel darba kif ukoll għal pazjenti b’marda li reġgħet tfaċċat (Tabella 15).

Tabella 14 Perċentwali ta’ pazjenti li kisbu remissjoni kompluta wara 6 xhur (Popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata*)

 

 

 

MabThera

 

Cyclophosphamide

Differenza fil-Kura

 

 

 

(n 99)

 

 

(n 98)

(MabThera- Cyclophosphamide)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rata

 

63.6%

 

 

53.1%

 

10.6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95.1%b CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

( 3.2%, 24.3%) a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CI = intervall ta’ kunfidenza.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Imputazzjoni tal-agħar każ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Nuqqas ta’ inferjorità intweriet peress li l-parti l-baxxa ( 3.2%) kienet ogħla mill-marġni ta’ nuqqas ta’ inferjorità

 

determinat minn qabel ( 20%).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

b Il-livell ta’ kunfidenza ta’ 95.1% jirrifletti 0.001 alpha oħra biex ipattu għall-analiżi interim tal-effikaċja.

Tabella 15 Remissjoni kompluta wara 6 xhur skont l-istat tal-marda

 

 

 

 

 

 

 

MabThera

 

Cyclophosphamide

 

Differenza (CI 95%)

 

 

Pazjenti kollha

 

n=99

 

n=98

 

 

 

 

Iddijanjostikati

 

n=48

 

n=48

 

 

 

 

għall-ewwel darba

 

 

 

 

 

 

B’marda li reġgħet

 

n=51

 

n=50

 

 

 

 

tfaċċat

 

 

 

 

 

 

Remissjoni kompluta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti kollha

 

63.6%

 

53.1%

 

10.6% (-3.2, 24.3)

 

 

Iddijanjostikati

 

60.4%

 

64.6%

 

− 4.2% (− 23.6, 15.3)

 

 

għall-ewwel darba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B’marda li reġgħet

 

66.7%

 

42.0%

 

24.7% (5.8, 43.6)

 

 

tfaċċat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imputazzjoni tal-agħar każ tapplikaa għall-pazjenti b’dejta nieqsa

Remissjoni kompluta wara 12 u 18-il xahar

Fil-grupp ta’ MabThera, 48% tal-pazjenti laħqu CR wara 12-il xahar, u 39% tal-pazjenti laħqu CR wara 18-il xahar. F’pazjenti kkurati b’cyclophosphamide (segwit minn azathioprine għall-manteniment ta’ remissjoni kompluta), 39% tal-pazjenti laħqu CR wara 12-il xahar, u 33% tal-pazjenti laħqu CR wara 18-il xahar. Minn xahar 12 sa xahar 18, kienu osservati 8 rikaduti fil-grupp ta’ MabThera meta mqabbel ma’ erbgħa fil-grupp ta’ cyclophosphamide.

Kura mill-ġdid b’MabThera

Ibbażat fuq ġudizzju tal-investigatur, 15-il pazjent irċevew it-tieni kors ta’ terapija ta’ MabThera għall-kura ta’ rkadar tal-attività tal-marda li seħħ bejn 6 u 18-il xahar wara l-ewwel kors ta’ MabThera. Id-dejta limitata mill-prova preżenti tipprekludi kull konklużjoni dwar l-effikaċja ta’ korsijiet sussegwenti ta’ MabThera f’pazjenti bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika.

Terapija immunosoppressiva kontinwa tista’ tkun partikolarment xierqa f’pazjenti f’riskju ta’ rkadar (jiġifieri bi storja ta’ rkadar preċedenti u granulomatosi b’polianġite, jew pazjenti li b’rikostituzzjoni tal-limfoċiti B flimkien ma’ PR3-ANCA fil-monitoraġġ). Meta tinkiseb remissjoni b’MabThera, terapija immunosoppressiva kontinwa tista’ tiġi kkunsidrata għall-prevenzjoni ta’ rikaduta. L-effikaċja u s-sigurtà ta’ MabThera bħala terapija ta’ manteniment ma ġewx stabbiliti.

Valutazzjonijiet tal-laboratorju

Total ta’ 23/99 (23%) pazjent ikkurat b’MabThera fil-prova kienu pożittivi għal HACA wara 18-il xahar. L-ebda wieħed mid-99 pazjent ikkurat b’MabThera ma kien pożittiv għal HACA meta ġew ittestjati fil-bidu. Ir-rilevanza klinika tal-formazzjoni ta’ HACA f’pazjenti kkurati b’MabThera mhux ċara.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Limfoma mhux ta’ Hodgkin

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’298 pazjent b’NHL li rċevew infużjonijiet singoli jew multipli ta’ MabThera bħala sustanza waħedha jew flimkien ma’ terapija CHOP (id-dożi ta’ MabThera applikati varjaw minn 100 sa 500 mg/m2), l-estimi tipiċi tal-popolazzjoni tat-tneħħija mhux speċifika (CL1), tat-tneħħija speċifika (CL2) probabbli kkontribwita minn ċelluli B jew mill-massa tat-tumur, u tal-volum ta’ distribuzzjoni fil-kompartiment ċentrali (V1) kienu ta’

0.14 L/jum, 0.59 L/jum, u 2.7 L, rispettivament. Il-medjan tal-half-life tal-eliminazzjoni terminali stmata ta’ MabThera kienet 22 ġurnata (firxa, 6.1 sa 52 ġurnata). Linja bażi tal-għadd ta’ ċelluli pożittivi għal CD19 u tad-daqs ta’ leżjonijiet tat-tumur li jistgħu jitkejjlu kkontribwixxew għal xi ftit mill-varjabilità fis-CL2 ta’ MabThera fit-tagħrif minn 161 pazjent mogħtija 375 mg/m2 bħala infużjoni fil-vini għal 4 dożi ta’ darba fil-ġimgħa. Pazjenti b’għadd ogħla ta’ ċelluli pożittivi għal CD19 jew ta’ feriti tat-tumur kellhom CL2 ogħla. Madankollu wara l-korrezzjoni għall-għadd taċ-ċelluli pożittivi għal CD19 u għad-daqs tal-leżjonijiet tat-tumur, jifdal komponent kbir ta’ varjabilità bejn individwu u ieħor għal CL2. V1 varja mal-erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA) u mat-terapija CHOP. Din il-varjabilità f’V1 (27.1% u 19.0%) ikkontribwita mill-firxa f’BSA (1.53 sa 2.32 m2) u mit-terapija CHOP fl-istess waqt, rispettivament, kienet relattivament żgħira. Età, sess, u WHO performance status ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ MabThera. Din l-analiżi tissuġġerixxi li aġġustament fid-doża ta’ MabThera ma’ kull ko-varjabbli ttestjat mhux mistenni li jirriżulta fi tnaqqis sinifikanti fil-varjabilità tal-farmakokinetika tiegħu.

MabThera mogħti f’doża ta’ 375 mg/m2 bħala infużjoni fil-vini f’intervalli ta’ kull ġimgħa għal 4 dożi lil 203 pazjent b’NHL li qatt ma kienu ħadu MabThera qabel, ipproduċa Cmax medja wara r-raba’ infużjoni ta’ 486 µg/mL (firxa, 77.5 sa 996.6 µg/mL). Rituximab kien osservat fis-serum ta’ pazjenti 3 – 6 xhur wara t-tmiem tal-aħħar kura.

Mal-għoti ta’ MabThera f’doża ta’ 375 mg/m2 bħala infużjoni fil-vini f’intervalli ta’ kull ġimgħa għal 8 dożi lil 37 pazjent b’NHL, Cmax medja żdiedet ma’ kull infużjoni ta’ wara, varjat minn medja ta’ 243 µg/mL (firxa, 16 – 582 µg/mL) wara l-ewwel infużjoni għal 550 µg/mL (firxa, 171 –

1177 µg/mL) wara t-tmin infużjoni.

Il-profil farmakokinetiku ta’ MabThera meta mogħti bħala 6 infużjonijiet ta’ 375 mg/m2 flimkien ma’ 6 ċikli ta’ kimoterpija CHOP kien simili għal dak li deher b’MabThera waħdu.

Lewkimja limfoċitika kronika

MabThera ingħata bħala infużjoni fil-vini b’doża tal-ewwel ċiklu ta’ 375 mg/m2 b’żjieda għal

500 mg/m2 kull ċiklu għal 5 dożi flimkien ma’ fludarabine u cyclophosphamide f’pazjenti b’CLL. Cmax medja (N=15) kienet ta’ 408 µg/mL (firxa, 97 – 764 µg/mL) wara l-ħames infużjoni ta’ 500 mg/ m2 u l-half-life terminali medja kienet ta’ 32 ġurnata (firxa, 14 – 62 ġurnata).

Artrite rewmatika

Wara żewġ infużjonijiet ġol-vina ta’ MabThera f’doża ta’ 1000 mg, ġimagħtejn ’il bogħod minn xulxin, il-medja tal-half-life terminali kienet ta’ 20.8 ġurnata (medda, 8.58 sa 35.9 ġurnata), il-medja tat-tneħħija sistemika kienet ta’ 0.23 L/jum (medda, 0.091 sa 0.67 L/jum), u l-medja tal-volum tad-distribuzzjoni fi stat fiss kienet ta’ 4.6 l (medda, 1.7 sa 7.51 L). L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-istess informazzjoni ta’ valuri medji simili għat-tneħħija sistemika u l-half-life, 0.26 L/jum u 20.4 ġurnata, rispettivament. L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni wriet li l-BSA u s-sess tal-persuna kienu l-aktar kovarjabbli sinifikanti biex tiġi spjegata l-varjabilità fil-parametri farmakokinetiċi bejn l-individwi. Wara l-aġġustament għall-BSA, individwi rġiel kellhom volum akbar ta’ distribuzzjoni u tneħħija aktar veloċi minn individwi nisa. Id-differenzi farmakokinetiċi relatati mas-sess tal-persuna mhumiex meqjusa ta’ rilevanza klinika u mhuwiex meħtieġ aġġustament fid-doża. Ma hija disponibbli l-ebda informazzjoni farmakokinetika għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi.

Il-farmakokinetika ta’ rituximab kienet evalwata wara żewġ dożi fil-vini (IV) ta’ 500 mg u 1000 mg fi Ġranet 1 u 15 f’erba’ studji. F’dawn l-istudji kollha, il-farmakokinetika ta’ rituximab kienet proporzjonali mad-doża fuq il-firxa limitata ta’ doża studjata. Cmax medja għal rituximab fis-serum wara l-ewwel infużjoni varjat minn 157 sa 171 g/mL għad-doża ta’ 2 x 500 mg u varjat minn 298 sa 341 g/mL għad-doża ta’ 2 x 1000 mg. Wara t-tieni infużjoni, Cmax medja varjat minn 183 sa

198 g/mL għad-doża ta’ 2 500 mg u varjat minn 355 sa 404 g/mL għad-doża ta’ 2 1000 mg. Il-half-life medja tat-tneħħija terminali varjat minn 15 sa 16-il ġurnata għall-grupp tad-doża ta’ 2 x

500 mg u minn 17 sa 21 ġurnata għall-grupp tad-doża ta’ 2 1000 mg. Cmax medja kienet 16 sa 19% ogħla wara t-tieni infużjoni meta mqabbel mal-ewwel infużjoni għaż-żewġ dożi.

Il-farmakokinetika ta’ rituximab kienet evalwata wara żewġ dożi fil-vini (IV) ta’ 500 mg u 1000 mg ma’ kura mill-ġdid fit-tieni kors. Cmax medja għal rituximab fis-serum wara l-ewwel infużjoni kienet

ta’ 170 sa 175 g/mL għad-doża ta’ 2 x 500 mg u 317 sa 370 g/mL għad-doża ta’ 2 x 1000 mg. Cmax wara t-tieni infużjoni, kienet ta’ 207 g/mL għad-doża ta’ 2 x 500 mg u varjat minn 377 sa 386 g/mL

għad-doża ta’ 2 x 1000 mg. Il-half-life medja tat-tneħħija terminali wara t-tieni infużjoni, wara t-tieni kors, kienet ta’ 19-il ġurnata għad-doża ta’ 2 x 500 mg u varjat minn 21 sa 22 ġurnata għad-doża ta’ 2 x 1000 mg. Il-parametri PK għal rituximab kienu komparabbli tul iż-żewġ korsijiet ta’ kura.

Il-parametri farmakokinetiċi (PK) fil-popolazzjoni li rrispondiet b’mod inadegwat għall-mediċini kontra TNF, bl-użu tal-istess reġim ta’ dożaġġ (2 x 1000 mg, IV, ġimagħtejn ’il bogħod minn xulxin), kienu simili b’konċentrazzjoni massima medja fis-serum ta’ 369 g/mL u half-life terminali medja ta’ 19.2-il ġurnata.

Granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika

Ibbażat fuq l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ dejta minn 97 pazjent bi granulomatosi b’polianġite u polianġite mikroskopika li rċevew 375 mg/m2 MabThera darba fil-ġimgħa għal erba’ dożi, il-half-life medjana tal-eliminazzjoni terminali stmata kienet ta’ 23 ġurnata (firxa, 9 sa 49 ġurnata). It-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni medji ta’ rituximab kienu ta’ 0.313 L/jum (firxa, 0.116 sa 0.726 L/jum) u 4.50 L (firxa 2.25 sa 7.39 L) rispettivament. Il-parametri tal-PK ta’ rituximab f’dawn il-pazjenti jidhru simili għal dawk osservati f’pazjenti b’artrite rewmatika.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Rituximab wera li huwa speċifiku ħafna għall-antiġen CD20 fuq iċ-ċelluli B. Studji dwar it-tossiċità f’xadini ċinomolgus ma urew l-ebda effett ieħor barra t-telf farmakoloġiku mistenni ta’ ċelluli B fid-demm periferali u fit-tessut limfojdi.

Studji dwar l-effett tossiku fuq l-iżvilupp ġew imwettqa fuq xadini cynomolgus b’dożi sa 100 mg/kg (kura f’jum 20-50 tat-tqala) u ma wrew l-ebda evidenza ta’ tossiċità għall-fetu minħabba rituximab. Madankollu, kien osservat tnaqqis farmakoloġiku dipendenti fuq id-doża taċ-ċelluli B fl-organi limfojdi tal-feti, li ppersista wara t-twelid u kien akkumpanjat bi tnaqqis fil-livell ta’ IgG fl-annimali tat-twelid affettwati. L-għadd ta’ ċelluli B reġa’ lura għan-normal f’dawn l-annimali sa 6 xhur mit-twelid u ma kkompromettiex ir-reazzjoni għat-tilqim.

Ma sarux testijiet standard biex jinvestigaw il-mutaġeniċità, peress li testijiet bħal dawn mhumiex rilevanti għal din il-molekula. Ma twettqux studji fuq perijodu ta’ żmien fit-tul fuq l-annimali sabiex jistabbilixxu l-potenzjal karċinoġeniku ta’ rituximab.

Ma sarux studji speċifiċi sabiex jiġu determinati l-effetti ta’ rituximab fuq il-fertilità. Fi studji dwar l-effett tossiku ġenerali f’xadini cynomolgus ma kinux osservati effetti ta’ ħsara fuq l-organi riproduttivi fl-irġiel jew fin-nisa.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium citrate

Polysorbate 80

Sodium chloride

Sodium hydroxide

Hydrochloric acid

6.2 Inkompatibbiltajiet

Ma ġiex osservat li MabThera ma jaqbilx ma’ boroż magħmula minn polyvinyl chloride jew polyethylene jew mas-settijiet tal-infużjoni.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ 30 xahar

Prodott dilwit

Is-soluzzjoni għal infużjoni mħejjija ta’ MabThera hija fiżikament u kimikament stabbli għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8°C u sussegwentement għal 12-il siegħa f’temperatura tal-kamra.

Minn aspett mikrobijoloġiku, is-soluzzjoni ppreparata għal infużjoni għandha tintuża mill-ewwel. Jekk ma tintużax mill-ewwel, iż-żminijiet ta’ ħażna waqt l-użu u l-kundizzjonijiet ta’ qabel l-użu huma fir-responsabilità ta’ min jużaha u ġeneralment ma jkunux ta’ aktar minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2 °C – 8 °C, sakemm id-dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u validati.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Żomm il-kontenitur fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħżin wara dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara t-taqsima 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjetti tal-ħġieġ ta’ Tip I ċar b’tapp tal-lastku butyl li fihom 500 mg ta’ rituximab f’50 mL. Pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal ġestjoni ieħor

MabThera jiġi fornut f’kunjetti sterili, mingħajr preservattivi, mhux piroġeniċi, li jintużaw darba biss.

Neħħi b’mod assetiku l-ammont neċessarju ta’ MabThera, u iddilwa għal konċentrazzjoni kkalkulata ta’ minn 1 sa 4 mg/mL ta’ rituximab f’borża tal-infużjoni li jkun fiha, soluzzjoni għall-injezzjoni sterili u mingħajr piroġeni ta’ sodium chloride 9 mg/mL (0.9 %) jew 5 % D-Glucose fl-ilma. Sabiex tħawwad is-soluzzjoni, aqleb il-borża bil-galbu sabiex tevita li tifforma r-ragħwa. Għandha tingħata attenzjoni sabiex tiġi żgurata l-isterilità tas-soluzzjonijiet ippreparati. Minħabba li l-prodott mediċinali ma jinkludix l-ebda preservattiv għal kontra l-mikrobi jew sustanzi batterjostatiċi, għandha tiġi osservata teknika asettika. Prodotti mediċinali parenterali għandhom ikunu spezzjonati viżwalment għal elementi partikulati u għall bidla fil-kulur qabell-amministrazzjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/98/067/002

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 2 ta’ Ġunju 1998

Data tal-aħħar tiġdid: 2 ta’ Ġunju 2008

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit web tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

MabThera 1400 mg soluzzjoni għal injezzjoni taħt il-ġilda

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull mL fih 120 mg rituximab.

Kull kunjett fih 1400 mg/11.7 mL rituximab.

Rituximab huwa antikorp monoklonali kimeriku magħmul permezz ta’ inġinerija ġenetika mill-ġurdien u l-bniedem li jirrappreżenta immunoglobulina glikosilata b’sekwenzi ta’ reġjuni kostanti ta’ IgG1 uman, u sekwenzi ta’ reġjun varjabbli ta’ katina ħafifa u katina tqila tal-ġurdien. L-antikorp huwa magħmul permezz ta’ koltura ta’ suspensjoni ta’ ċelluli mammiferi (ovarju tal-ħamster Ċiniż) u ppurifikat bi kromatografija tal-affinità u skambju tal-jone, inklużi inattivazzjoni virali speċifika u proċeduri ta’ tneħħija.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Likwidu ċar sa jkanġi, bla kulur sa safrani.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

MabThera hija indikata f’adulti għal limfoma mhux ta’ Hodgkin (NHL - Non-Hodgkin’s lymphoma):

MabThera huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari ta’ stadju III-IV li ma kinux ikkurati qabel flimkien ma’ kimoterapija.

Terapija ta’ manteniment b’MabThera hija indikata għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma follikulari li jirrispondu għal terapija ta’ induzzjoni.

MabThera huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mifruxa pożittiva għal CD20 flimkien ma’ kimoterapija CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

MabThera għandu jingħata taħt superviżjoni mill-viċin ta’ professjonist fil-kura tas-saħħa b’esperjenza, u f’ambjent fejn ikun hemm disponibbli b’mod immedjat faċilitajiet sħaħ ta’ risuxxitazzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Medikazzjoni minn qabel li tikkonsisti minn mediċina kontra d-deni u sustanza antistaminika, eż. paracetamol u diphenhydramine, għandha dejjem tingħata qabel kull għoti ta’ MabThera.

Għandha tiġi kkunsidrata medikazzjoni minn qabel bi glukokortikojdi jekk MabThera ma jingħatax flimkien ma’ kimoterapija li fiha glukokortikojdi.

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera użata għal pazjenti adulti hija injezzjoni taħt il-ġilda ta’ doża fissa ta’ 1400 mg irrispettivament mill-erja tas-superfiċje tal-ġisem tal-pazjent.

Qabel jinbdew injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ MabThera, il-pazjenti kollha għandhom dejjem jirċievu minn qabel, doża sħiħa ta’ MabThera permezz ta’ infużjoni fil-vini, bl-użu tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera (ara sezzjoni 4.4).

Jekk il-pazjenti ma kinux kapaċi jirċievu doża waħda sħiħa ta’ infużjoni fil-vini ta’ MabThera qabel il-bidla, għandhom ikomplu ċ-ċikli sussegwenti bil-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera sakemm tingħata doża sħiħa fil-vini b’suċċess.

Għalhekk, il-bidla għall-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera tista’ sseħħ biss fit-tieni ċiklu jew f’ċikli sussegwenti ta’ kura.

Huwa importanti li tiċċekkja t-tikketti tal-prodotti mediċinali biex jiġi żgurat li l-pazjent qed jingħata l-formulazzjoni (formulazzjoni fil-vini jew taħt il-ġilda) u l-qawwa x-xierqa, kif preskritt.

Il-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera mhijiex maħsuba għall-għoti fil-vini u għandha tingħata permezz ta’ injezzjoni taħt il-ġilda biss. Il-qawwa ta’ 1400 mg hija maħsuba għall-użu taħt il-ġilda f’NHL biss.

Limfoma follikulari mhux ta’ Hodgkin

Terapija kombinata

Id-doża rrakkomandata ta’ MabThera flimkien ma’ kimoterapija għall-kura ta’ induzzjoni ta’ pazjenti li ma kinux ikkurati minn qabel jew pazjenti li reġgħet tfaċċatilhom il-marda/reżistenti li għandhom limfoma follikulari hija: l-ewwel ċiklu bil-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera b’doża ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, segwit minn ċikli sussegwenti bil-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera injettat b’doża fissa ta’ 1400 mg f’kull ċiklu għal mhux aktar minn 8 ċikli.

MabThera għandu jingħata fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ kimoterapija, wara l-għoti tal-komponent glukokortikojd tal-kimoterapija jekk applikabbli.

Terapija ta’ manteniment

Limfoma follikulari li ma kinitx ikkurata minn qabel

Id-doża rrakkomandata tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera użata bħala kura ta’ manteniment għal pazjenti b’limfoma follikulari li ma kinitx ikkurata minn qabel li rrispondew għall-kura ta’ induzzjoni hija ta’:

1400 mg darba kull xahrejn (li tinbeda xahrejn wara l-aħħar doża tat-terapija ta’ induzzjoni) sal-progressjoni tal-marda jew għall-perijodu massimu ta’ sentejn.

Limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti

Id-doża rrakkomandata tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera użata bħala kura ta’ manteniment għal pazjenti b’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti li rrispondew għall-kura ta’ induzzjoni hija ta’:

1400 mg darba kull 3 xhur (li tinbeda 3 xhur wara l-aħħar doża tat-terapija ta’ induzzjoni) sal-progressjoni tal-marda jew għall-perijodu massimu ta’ sentejn.

Limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mifruxa

MabThera għandu jintuża flimkien ma’ kimoterapija CHOP. Id-doża rrakkomandat hija: l-ewwel ċiklu, formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera: 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, segwit minn ċikli sussegwenti bil-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera injettat b’doża fissa ta’ 1400 mg f’kull ċiklu. Total: 8 ċikli.

MabThera jingħata fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ kimoterapija wara infużjoni fil-vini tal-komponent glukokortikojd ta’ CHOP.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ MabThera ma ġewx determinati flimkien ma’ kimoterapiji oħrajn f’limfoma mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B kbira mifruxa.

Aġġustamenti fid-doża waqt il-kura

Mhux irrakkomandat tnaqqis fid-doża ta’ MabThera. Meta MabThera jingħata flimkien ma’ kimoterapija, għandu jsir tnaqqis fid-doża standard għall-prodotti mediċinali kimoterapewtiċi (ara sezzjoni 4.8).

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ MabThera fi tfal taħt 18-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemm l-ebda dejta disponibbli.

Anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani (età ta’ >65 sena).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Injezzjonijiet taħt il-ġilda:

Il-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera 1400 mg għandha tingħata bħala injezzjoni taħt il-ġilda biss, fuq madwar 5 minuti. Il-labra ipodermika tal-injezzjoni għandha titwaħħal mas-siringa immedjatament qabel l-għoti biss biex jiġi evitat il-potenzjal li tinstadd il-labra.

Il-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera għandha tiġi injettata taħt il-ġilda fiż-żona addominali u qatt f’żoni fejn il-ġilda tkun ħamra, imbenġla, tuġgħa, iebsa jew f’żoni fejn ikun hemm għads jew ċikatriċi.

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-għoti tal-injezzjoni f’siti oħra tal-ġisem, għalhekk l-injezzjonijiet għandhom ikunu ristretti għaż-żona addominali.

Matul il-kors ta’ kura bil-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera, prodotti mediċinali oħra għall-għoti taħt il-ġilda preferibbilment għandhom jingħataw f’siti differenti.

Jekk injezzjoni tkun interrotta din tista’ titkompla fl-istess sit jew jista’ jintuża post ieħor, jekk ikun xieraq.

Għoti ta’ infużjoni fil-vini:

Wieħed għandu jirreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPC - Summary of Product Characteristics) ta’ MabThera 100 mg u 500 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni għal tagħrif dwar istruzzjonijiet ta’ dożaġġ u l-metodu ta’ kif għandu jingħata.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għall-proteini tal-ġrieden, hyaluronidase jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

Infezzjonijiet attivi, severi (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti fi stat immunokompromess ħafna.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex titjieb it-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem tal-kummerċ u n-numru tal-lott tal-prodott amministrat għandu jiġi mniżżel (jew imsemmi) b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent. L-informazzjoni pprovduta fis-sezzjoni 4.4 hija relatata mal-użu tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera fl-indikazzjonijiet approvati Trattament ta’ limfoma mhux ta’ Hodgkin (qawwa ta’ 1400 mg) u Trattament ta’ Lewkimja Limfoċitika Kronika (qawwa ta’ 1600 mg). Għall-informazzjoni relatata mal-indikazzjonijiet l-oħra, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera.

L-użu tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera bħala monoterapija f’pazjenti b’limfoma follikulari ta’ stadju III-IV li huma reżistenti għall-kimoterapija jew li reġgħet tfaċċatilhom il-marda għat-tieni darba jew aktar wara kimoterapija ma jistax jiġi rrakkomandat għax is-sigurtà ta’ għoti taħt il-ġilda darba fil-ġimgħa ma ġietx stabbilita.

Lewkoenċefalopatija multifokali progressiva

L-użu ta’ MabThera jista’ jkun assoċjat ma’ riskju akbar ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML - progressive multifocal leukoencephalopathy). Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati f’intervalli regolari għal kwalunkwe sintomu jew sinjal newroloġiku ġdid jew li jkun qed jiggrava, li jista’ jissuġġerixxi PML. Jekk PML tkun issuspettata, aktar dożaġġ għandu jitwaqqaf sakemm PML tiġi eskluża. It-tabib għandu jivvaluta l-pazjent biex jiddetermina jekk is-sintomi humiex indikattivi ta’ funzjoni newroloġika ħażina, u jekk ikun il-każ, jekk dawn is-sintomi humiex qed jissuġġerixxu possibiltà ta’ PML. Konsultazzjoni ma’ newrologu għandha tiġi kkunsidrata bħala indikata klinikament.

Jekk ikun hemm xi dubju, għandhom jiġu kkunsidrati aktar valutazzjonijiet, inkluż skan tal-MRI preferibbilment b’kuntrast, ittestjar tal-fluwidu ċerebrospinali (CSF - cerebrospinal fluid) għal DNA tal-virus JC u valutazzjonijiet newroloġiċi ripetuti.

It-tabib għandu joqgħod attent b’mod partikolari għal sintomi li jissuġġerixxu PML li l-pazjent jista’ ma jinnutax (eż. sintomi konoxxittivi, newroloġiċi jew psikjatriċi). Il-pazjenti għandhom jiġu avżati wkoll biex jinfurmaw lis-sieħeb/sieħba tagħhom jew dawk li qed jieħdu ħsiebhom dwar il-kura tagħhom, peress li dawn jistgħu jinnutaw sintomi li l-pazjent ma jkunx jaf bihom.

Jekk il-pazjent jiżviluppa PML, id-dożaġġ ta’ MabThera għandu jitwaqqaf b’mod permanenti.

Wara rikostituzzjoni tas-sistema immuni f’pazjenti immunokompromessi b’PML, kienu osservati stabbilizzazzjoni jew titjib fir-riżultat. Għadu mhux magħruf jekk l-iskoperta bikrija ta’ PML u l-waqfien ta’ terapija b’MabThera jistgħux iwasslu għal stabbilizzazzjoni jew titjib fir-riżultat simili.

Reazzjonijiet relatati mal-Infużjoni/Għoti

MabThera huwa assoċjat ma’ reazzjonijiet relatati mal-infużjoni/għoti, li jistgħu jkunu relatati mar-reħa ta’ ċitokini u/jew medjaturi kimiċi oħra. Sindrome tar-reħa ta’ ċitokina jista’ ma jingħarafx klinikament minn reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva akuti.

Dan is-sett ta’ reazzjonijiet li jinkludi sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, sindrome tal-lisi tat-tumur u reazzjonijiet anafilattiċi u ta’ sensittività eċċessiva huma deskritti hawn taħt. Dawn mhumiex relatati speċifikament mar-rotta tal-għoti ta’ MabThera u jistgħu jiġu osservati biż-żewġ formulazzjonijiet.

Reazzjonijiet severi relatati mal-infużjoni b’riżultat fatali kienu rrappurtati waqt l-użu wara t-tqegħid fis-suq tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera, b’dehra li varjat minn 30 minuta sa sagħtejn wara l-bidu tal-ewwel infużjoni ta’ MabThera fil-vini. Dawn kienu kkaratterizzati minn avvenimenti pulmonari u f’xi każijiet inkludew lisi rapida tat-tumur u karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur flimkien ma’ deni, dehxa ta’ bard, tregħid, pressjoni baxxa, urtikarja, anġjoedima u sintomi oħrajn (ara sezzjoni 4.8).

Sindrome sever tar-reħa ta’ ċitokina huwa kkaratterizzat minn qtugħ ta’ nifs sever, ħafna drabi akkumpanjat minn bronkospażmu u nuqqas ta’ ossiġenu, flimkien ma’ deni, dehxa ta’ bard, tregħid, urtikarja, u anġjoedima. Dan is-sindrome jista’ jkun assoċjat ma’ xi karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur bħall-iperuriċemija, iperkalimja, ipokalċimija, iperfosfatemija, insuffiċjenza renali akuta, lactate dehydrogenase (LDH) elevat u jista’ jkun assoċjat ma’ falliment respiratorju akut u mewt.

Insuffiċjenza respiratorja akuta tista’ tkun akkompanjata minn avvenimenti bħal infiltrazzjoni fl-interstizju tal-pulmun jew edima, li jidhru fuq X-ray tas-sider. Is-sindrome spiss tidher fi żmien siegħa jew sagħtejn wara l-bidu tal-ewwel infużjoni. Pazjenti b’passat ta’ insuffiċjenza pulmonari jew dawk b’infiltrazzjoni ta’ tumur pulmonari jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ riżultat fqir u għandhom jiġu kkurati b’aktar attenzjoni. Pazjenti li jiżviluppaw sindrome severa tar-reħa ta’ ċitokina għandu jkollhom l-infużjoni interrotta immedjatament (ara sezzjoni 4.2) u għandhom jingħataw kura sintomatika aggressiva. Peress li titjib inizjali tas-sintomi kliniċi jista’ jkun segwit minn deterjorament, dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib sakemm is-sindrome tal-lisi tat-tumur u l-infiltrazzjoni pulmonari jkunu għaddew jew ġew esklużi. Aktar kura tal-pazjenti wara li s-sinjali u s-sintomi jkunu għaddew għalkollox rari rriżultat f’sindrome ripetuta severa tar-reħa ta’ ċitokina.

Pazjenti b’piż ta’ tumur għoli jew b’numru għoli (≥25 x 109/L) ta’ ċelluli malinni fiċ-ċirkolazzjoni, li jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ sindrome tar-reħa ta’ ċitokina sever ħafna, għandhom jiġu kkurati b’attenzjoni estrema. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib ħafna matul l-ewwel infużjoni. Għall-ewwel infużjoni f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat l-użu ta’ rata ta’ infużjoni mnaqqsa jew dożaġġ maqsum fuq jumejn waqt l-ewwel ċiklu u f’kull ċiklu sussegwenti jekk l-għadd ta’ limfoċiti jkun għadu >25 x 109/L.

Wara għoti fil-vini ta’ proteini lill-pazjenti kienu rrappurtati reazzjonijiet anafilattiċi u reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva oħrajn. B’kuntrast mas-sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva veri tipikament jidhru f’temp ta’ minuti wara l-bidu tal-infużjoni. Għandhom ikunu disponibbli għall-użu immedjat prodotti mediċinali għall-kura ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, eż., epinephrine (adrenaline), antistamini u glukokortikojdi, f’każ li jkun hemm reazzjoni allerġika waqt l-għoti ta’ MabThera. Manifestazzjonijiet kliniċi ta’ anafilassi jistgħu jidhru simili għall-manifestazzjonijiet tas-sindrome tar-reħa ta’ ċitokina (deskritt fuq). Reazzjonijiet attribwiti għal sensittività eċċessiva kienu rrappurtati inqas spiss minn dawk attribwiti għar-reħa ta’ ċitokina.

Reazzjonijiet oħra rrappurtati f’xi każijiet kienu infart mijokardijaku, fibrillazzjoni atrijali, edima pulmonari u tromboċitopenija riversibbli akuta.

Peress li jista’ jkun hemm pressjoni baxxa waqt l-għoti ta’ MabThera, wieħed għandu jikkunsidra li jwaqqaf mediċini kontra l-pressjoni għolja 12-il siegħa qabel l-għoti ta’ MabThera.

Reazzjonijiet avversi ta’ kull tip li għandhom x’jaqsmu mal-infużjoni kienu osservati f’77% tal-pazjenti kkurati bil-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera (inkluż is-sindrome tar-reħa ta’ ċitokina flimkien ma’ pressjoni baxxa u bronkospażmu f’10% tal-pazjenti) ara sezzjoni 4.8. Dawn is-sintomi normalment huma riversibbli bl-interruzzjoni tal-infużjoni ta’ MabThera u l-għoti ta’ mediċina kontra d-deni, antistamina, u xi kultant, ossiġnu, soluzzjoni ta’ melħ fil-vini jew bronkodilaturi, u glukokortikojdi jekk meħtieġ. Jekk jogħġbok ara s-sindrome tar-reħa ta’ ċitokina fuq għal reazzjonijiet severi.

Reazzjonijiet relatati mal-għoti kienu osservati f’sa 50% tal-pazjenti kkurati bil-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera fil-provi kliniċi. Ir-reazzjonijiet li jseħħu fi żmien 24 siegħa wara l-injezzjoni taħt il-ġilda ikkonsistew primarjament minn ħakk b’eritema, raxx u reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjonijiet bħal uġigħ, nefħa u ħmura u ġeneralment kienu ta’ natura ħafifa jew moderata (grad 1 jew 2) u temporanji (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet lokali fil-ġilda kienu komuni ħafna f’pazjenti li jkunu qed jirċievu MabThera taħt il-ġilda fil-provi kliniċi. Sintomi jinkludu uġigħ, nefħa, ebusija, emorraġija, eritema, ħakk u raxx (ara sezzjoni 4.8). Xi reazzjonijiet lokali fil-ġilda seħħew aktar minn 24 siegħa wara l-għoti taħt il-ġilda ta’

MabThera . Il-maġġoranza tar-reazzjonijiet lokali fil-ġilda osservati wara l-għoti tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera kienu ħfief jew moderati u għaddew mingħajr l-ebda kura speċifika.

Qabel jinbdew injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ MabThera, il-pazjenti kollha għandhom dejjem jirċievu minn qabel, doża sħiħa ta’ MabThera permezz ta’ infużjoni fil-vini, bl-użu tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera. L-ogħla riskju li sseħħ reazzjoni relatata mal-għoti ġeneralment huwa osservat fil-ewwel ċiklu. Bidu tat-terapija b’infużjoni fil-vini ta’ MabThera jippermetti immaniġġjar aħjar tar-reazzjonijiet relatati mal-għoti billi titnaqqas jew titwaqqaf l-infużjoni fil-vini.

Jekk il-pazjenti ma kinux kapaċi jirċievu doża waħda sħiħa ta’ infużjoni fil-vini ta’ MabThera qabel il-bidla, għandhom ikomplu ċ-ċikli sussegwenti bil-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera sakemm tingħata doża sħiħa fil-vini b’suċċess. Għalhekk, il-bidla għall-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera tista’ sseħħ biss fit-tieni ċiklu jew f’ċikli sussegwenti ta’ kura.

Bħal bil-formulazzjoni għall-għoti fil-vini, l-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera għandha tingħata f’ambjent fejn ikun hemm disponibbli b’mod immedjat faċilitajiet sħaħ ta’ risuxxitazzjoni u taħt superviżjoni mill-qrib ta’ professjonist fil-kura tas-saħħa b’esperjenza. Medikazzjoni minn qabel li tikkonsisti minn mediċina għall-uġigħ/kontra d-deni u sustanza antistaminika, dejjem għandha tingħata qabel kull doża tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera. Medikazzjoni minn qabel bi glukokortikojdi għandha tiġi kkunsidrata wkoll.

Il-pazjenti għandhom jiġu osservati għal mill-inqas 15-il minuta wara l-għoti ta’ MabThera taħt il-ġilda. Perijodu itwal għandu mnejn ikun xieraq f’pazjenti b’riskju akbar ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva.

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jikkuntattjaw lit-tabib li qed jikkurhom immedjatament jekk iseħħu sintomi li jissuġġerixxu sensittività eċċessiva severa jew sindrome tar-reħa ta’ ċitokina fi kwalunkwe ħin wara l-għoti tal-prodott mediċinali.

Disturbi fil-qalb

Anġina pectoris, arritmiji kardijaċi bħal ritmu mhux normali u fibrillazzjoni atrijali, insuffiċjenza tal-qalb u/jew infart mijokardijaku seħħew f’pazjenti kkurati b’MabThera. Għalhekk pazjenti b’passat ta’ mard tal-qalb u/jew kimoterapija kardjotossika għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib.

Tossiċitajiet ematoloġiċi

Għalkemm MabThera bħala monoterapija mhux majelosoppressiv, għandu jkun hemm attenzjoni meta tiġi kkunsidrata l-kura ta’ pazjenti b’għadd ta’ newtrofili < 1.5 x 109/L u/jew għadd ta’ plejtlits < 75 x 109/L, peress li l-esperjenza klinika f’din il-popolazzjoni hija limitata. Il-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera kienet użata f’21 pazjent li kellhom trapjant awtologu tal-mudullun tal-għadam u gruppi f’riskju oħrajn bil-funzjoni tal-mudullun presubilment imnaqqsa mingħajr ma kkawżat majelotossiċità.

Waqt terapija b’MabThera għandu jsir għadd sħiħ tad-demm b’mod regolari, inkluż l-għadd tan-newtrofili u tal-plejtlits.

Infezzjonijiet

Waqt terapija b’MabThera jistgħu jseħħu infezzjonijiet severi, inkluż fatalitajiet (ara sezzjoni 4.8). MabThera m’għandux jingħata lill-pazjenti b’infezzjoni attiva, severa (eż. tuberkulosi, sepsi u infezzjonijiet opportunistiċi, ara sezzjoni 4.3).

It-tobba għandhom jużaw kawtela meta jikkunsidraw l-użu ta’ MabThera f’pazjenti b’passat ta’ infezzjonijiet li jerġgħu jitfaċċaw jew kroniċi jew b’mard eżistenti li jistgħu jippredisponu aktar lill-pazjenti għall-infezzjoni serja (ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti li kienu qed jirċievu il-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera kienu rrappurtati każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B, inkluż epatite fulminanti b’riżultat fatali. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn il-pazjenti kienu esposti wkoll għal kimoterapija ċitotossika. Ittestjar għall-virus tal-epatite B (HBV - Hepatitis B virus) għandu jsir fil-pazjenti kollha qabel ma tinbeda l-kura b’MabThera. Tal-inqas dan għandu jinkludi l-istat ta’ HBsAg u l-istat ta’ HBcAb. Dawn jistgħu jiġu kumplimentati b’markaturi xierqa oħra skont linji gwida lokali. Pazjenti b’marda attiva tal-epatite B m’għandhomx jiġu kkurati b’MabThera. Pazjenti b’seroloġija pożittiva għall-epatite B (HBsAg jew HBcAb) għandhom jikkonsultaw esperti tal-mard tal-fwied qabel il-bidu tal-kura u għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġġjati skont standards mediċi lokali biex tiġi evitata attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B.

Każijiet rari ħafna ta’ PML kienu rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera f’NHL (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-pazjenti kienu rċevew rituximab flimkien ma’ kimoterapija jew bħala parti minn trapjant ta’ ċelluli staminali ematopoetiċi.

Tilqim

Is-sigurtà ta’ tilqim b’vaċċini virali ħajjin, wara terapija b’MabThera ma ġietx studjata għall-pazjenti b’NHL u tilqim b’vaċċini virali ħajjin mhux irrakkomandat. Pazjenti kkurati b’MabThera jistgħu jirċievu tilqim mhux ħaj. Madankollu, ir-rati ta’ rispons b’vaċċini mhux ħajjin jistgħu jkunu mnaqqsa. Fi studju mhux randomised, pazjenti b’NHL ta’ grad baxx li reġgħet tfaċċat li rċevew il-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera bħala monoterapija meta mqabbel ma’ kontrolli f’saħħithom mhux ikkurati kellhom rata aktar baxxa ta’ rispons għal tilqim bl-antiġen recall tat-tetnu (16% kontra 81%) u n-neoantiġen ta’ Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% kontra 69% meta evalwati għal żieda ta’ > darbtejn fit-titer tal-antikorpi).

It-titri medji tal-antikorpi ta’ qabel it-terapija kontra sensiela ta’ antigens (Streptococcus pneumoniae, influwenza A, gattone, rubella u varicella) inżammu għal mill-inqas 6 xhur wara kura b’MabThera.

Reazzjonijiet fil-ġilda

Kienu rrappurtati reazzjonijiet severi fil-ġilda bħal Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (Sindrome ta’ Lyell) u s-Sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali (ara sezzjoni 4.8). F’każ ta’ avveniment bħal dan, issuspettat li huwa relatat ma MabThera, il-kura għandha titwaqqaf b’mod permanenti.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Attwalment, hemm dejta limitata dwar interazzjonijiet possibbli ta’ mediċini oħra ma’ MabThera.

Għoti flimkien ma’ MabThera ma jidhirx li għandu effett fuq il-farmakokinetika ta’ fludarabine jew ta’ cyclophosphamide. Barra dan, ma kien hemm l-ebda effett evidenti ta’ fludarabine u cyclophosphamide fuq il-farmakokinetika ta’ MabThera.

Pazjenti b’titri ta’ antikorpi umani kontra l-ġurdien jew antikorpi anti-kimeriċi umani (HAMA/HACA - human anti-mouse antibody/human anti-chimeric antibody) jista’ jkollhom reazzjonijiet allerġiċi jew ta’ sensittività eċċessiva meta kkurati b’antikorpi monoklonali dijanjostiċi jew terapewtiċi oħrajn.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Minħabba ż-żmien twil li matulu rituximab jinżamm f’pazjenti li għandhom nuqqas ta’ ċelluli B, nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni waqt il-kura u għal 12-il xahar wara kura b’MabThera.

Tqala

Immunoglobulini IgG huma magħrufa li jgħaddu mill-barriera tal-plaċenta.

Il-livelli taċ-ċelluli B fi trabi tat-twelid umani wara esponiment tal-omm għal MabThera ma ġewx studjati fi provi kliniċi. M’hemmx dejta adegwata u kkontrollata tajjeb minn studji f’nisa tqal, iżda kienu rrappurtati tnaqqis temporanju taċ-ċelluli B u limfoċitopenija f’xi trabi li twieldu lill-ommijiiet esposti għal MabThera waqt it-tqala. Effetti simili kienu osservati fi studji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). Għal dawn ir-raġunijiet MabThera m’għandux jingħata lil nisa tqal sakemm il-benefiċċju possibbli ma jkunx aktar mir-riskju potenzjali.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk rituximab jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Madanakollu, minħabba li l-IgG tal-omm jiġi eliminat fil-ħalib tas-sider uman, u rituximab instab fil-ħalib ta’ xadini li kienu qed ireddgħu, in-nisa m’għandhomx ireddgħu waqt li jkunu qed jiġu kkurati b’MabThera u għal 12-il xahar wara kura b’MabThera.

Fertilità

Studji fuq l-annimali ma żvelaw l-ebda effetti ta’ ħsara ta’ rituximab jew ta’ hyaluronidase rikombinanti uman (rHuPH20) fuq l-organi riproduttivi.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ MabThera fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni, għalkemm l-attività farmakoloġika u r-reazzjonijiet avversi rrappurtati sal-lum jissuġġerixxu li MabThera m’għandu l-ebda influwenza jew influwenza negliġibbli fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

L-informazzjoni pprovduta f’din is-sezzjoni tappartjieni għall-użu ta’ MabThera fl-onkoloġija. Għall-informazzjoni relatata mal-indikazzjonijiet awtoimmuni, jekk jogħġbok irreferi għall-SmPC tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera.

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Matul il-programm ta’ żvilupp, il-profil tas-sigurtà tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera kien komparabbli ma’ dak tal-formolazzjoni għall-għoti fil-vini bl-eċċezzjoni ta’ reazzjonijiet lokali fil-ġilda. Reazzjonijiet lokali fil-ġilda, inkluż reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni, kienu komuni ħafna f’pazjenti li jkunu qed jirċievu il-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera. Fil-prova ta’ fażi 3 SABRINA (BO22334), reazzjonijiet lokali fil-ġilda kienu irrappurtati f’sa 20% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu MabThera taħt il-ġilda. L-aktar reazzjonijiet lokali fil-ġilda komuni fil-grupp ta’ MabThera mogħti taħt il-ġilda kienu eritema kkawżata mill-injezzjoni (13%), uġigħ kkawżat mill-injezzjoni (7%), u edima fis-sit tal-injezzjoni (4%). Avvenimenti osservati wara għoti taħt il-ġilda kienu ħfief jew moderati, minbarra pazjent wieħed li rrapporta reazzjoni lokali fil-ġilda b’intensità ta’ Grad 3 (raxx fis-sit tal-injezzjoni) wara l-ewwel għoti ta’ MabThera taħt il-ġilda (Ċiklu 2). Reazzjonijiet lokali tal-ġilda ta’ kwalunkwe grad fil-grupp ta’ MabThera mogħti taħt il-ġilda kienu l-aktar komuni matul l-ewwel ċiklu ta’ għoti taħt il-ġilda (Ċiklu 2), segwit mit-tieni, u l-inċidenza naqset b’injezzjonijiet sussegwenti.

Reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-użu tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera

Ir-riskju ta’ reazzjonijiet akuti relatati mal-għoti assoċjati mal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera ġie evalwat f’żewġ provi open-label li kienu jinvolvu pazjenti b’limfoma follikulari matul l-induzzjoni u l-manteniment (SABRINA/BO22334) u matul il-manteniment biss (SparkThera/BP22333). F’SABRINA, reazzjonijiet severi relatati mal-għoti (grad≥3) kienu rrappurtati

f’żewġ pazjenti (2%) wara l-għoti tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera. Dawn l-avvenimenti kienu raxx fis-sit tal-injezzjoni u ħalq xott ta’ Grad 3. Fi SparkThera, ma kienu rrappurtati l-ebda reazzjonijiet severi relatati mal-għoti.

Reazzjonijiet avversi rrappurtati bl-użu tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera

Esperjenza minn limfoma mhux ta’ Hodgkin u lewkimja limfoċitika kronika

Il-profil ta’ sigurtà globali ta’ MabThera f’limfoma mhux ta’ Hodgkin u CLL huwa bbażat fuq dejta minn pazjenti minn provi kliniċi u minn sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Dawn il-pazjenti kienu kkurati b’MabThera bħala monoterapija (bħala kura ta’ induzzjoni jew kura ta’ manteniment wara kura ta’ induzzjoni) jew flimkien ma’ kimoterapija.

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs - adverse drug reactions) osservati b’mod frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu MabThera kienu reazzjonijiet relatati mal-infużjoni li waqt l-ewwel infużjoni seħħew fil-maġġoranza tal-pazjenti. L-inċidenza ta’ sintomi relatati mal-infużjoni naqset b’mod sostanzjali waqt l-infużjonijiet ta’ wara u kienet inqas minn 1 % wara tmien dożi ta’ MabThera.

Avvenimenti infettivi (fil-biċċa l-kbira kkawżati minn batterja u virusis) seħħew f’madwar 30-55 % tal-pazjenti waqt provi kliniċi f’pazjenti b’NHL u f’30-50 % tal-pazjenti waqt prova kliniċa f’pazjenti b’CLL.

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina serji rrappurtati jew osservati b’mod frekwenti kienu:

Reazzjonijiet relatati mal-infużjoni (inkluż sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, sindrome tal-lisi tat-tumur), ara sezzjoni 4.4.

Infezzjonijiet, ara sezzjoni 4.4.

Disturbi kardjovaskulari, ara sezzjoni 4.4.

ADRs serji oħra irrappurtati jinkludu attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B u PML (ara sezzjoni 4.4.)

Il-frekwenza tal-ADRs irrappurtati b’MabThera waħdu jew flimkien ma’ kimoterapija huma miġbura fil-qosor f’Tabella 1. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji imniżżla l-ewwel. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna

( 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1,000 sa < 1/100), rari ( 1/10,000 sa < 1/1000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

L-ADRs identifikati biss waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, u li għalihom il-frekwenza ma tistax tiġi stmata, huma mniżżla taħt “mhux magħrufa”.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Tabella 1 ADRs irrappurtati fil-provi kliniċi jew waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’pazjenti li għandhom il-marda NHL u CLL ikkurati b’MabThera bħala monoterapija/manteniment jew flimkien ma’ kimoterapija

Klassi

Komuni

 

Mhux

 

 

 

tas-Sistemi u

Komuni

Rari

Rari ħafna

Mhux magħrufa

Ħafna

komuni

tal-Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjonijiet

Sepsi,

 

Infezzjoni

 

 

infestazzjonijie

ikkawżati

+pnewmonja,

 

serja

 

 

t

minn

+infezzjoni

 

ikkawżata

 

 

 

batterja,

bid-deni, +herpes

 

minn virus2

 

 

 

infezzjonijiet

zoster,

 

 

 

 

 

ikkawżati

+infezzjoni

 

 

 

 

 

minn virus,

fl-apparat

 

 

 

 

 

+bronkite

respiratorju,

 

 

 

 

 

 

infezzjoni

 

 

 

 

 

 

mill-moffa,

 

 

 

 

 

 

infezzjonijiet

 

 

 

 

 

 

b’etjoloġija mhux

 

 

 

 

 

 

magħrufa,

 

 

 

 

 

 

+bronkite akuta,

 

 

 

 

 

 

+sinożite, epatite

 

 

 

 

 

 

B1

 

 

 

 

Disturbi

Newtropenij

Anemija,

Disturbi

 

Żieda

Newtropenija

tad-demm u

a,

+panċitopenija,+g

fil-koagulazzj

 

temporanja

ttardjata3

tas-sistema

lewkopenija,

ranuloċitopenija

oni, anemija

 

fil-livelli ta’

 

limfatika

+newtropenij

 

aplastika,

 

IgM

 

 

a bid-deni,

 

anemija

 

fis-serum3

 

 

+tromboċitop

 

emolitika,

 

 

 

 

enija

 

limfadenopatij

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

Disturbi

Reazzjonijiet

Sensittività

 

Anafilassi

Sindrome

Tromboċitopenija

fis-sistema

relatati

eċċessiva

 

 

tal-lisi

akuta riversibbli

immuni

mal-infużjon

 

 

 

tat-tumur,

relatata

 

i4,

 

 

 

sindrome

mal-infużjoni4

 

anġjoedima

 

 

 

tar-reħa ta’

 

 

 

 

 

 

ċitokina4,

 

 

 

 

 

 

marda

 

 

 

 

 

 

tas-serum

 

Disturbi

 

Ipergliċemija,

 

 

 

 

fil-metaboliżm

 

tnaqqis fil-piż,

 

 

 

 

u u

 

edima periferali,

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

edima fil-wiċċ,

 

 

 

 

 

 

żieda fl-LDH,

 

 

 

 

 

 

ipokalċimija

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Depressjoni,

 

 

 

psikjatriċi

 

 

nervi,

 

 

 

Disturbi

 

Parestesija,

Disġewsja

 

Newropatija

Newropatija

fis-sistema

 

ipoestesija,

 

 

periferali,

kranjali,

nervuża

 

aġitazzjoni,

 

 

paralisitan-ner

telf ta’ sensi oħra5

 

 

nuqqas ta’ rqad,

 

 

v tal-wiċċ5

 

 

 

vażodilatazzjoni,

 

 

 

 

 

 

sturdament,

 

 

 

 

 

 

ansjetà

 

 

 

 

Disturbi

 

Disturb

 

 

Telf sever

 

fl-għajnejn

 

fid-dmugħ,

 

 

tal-vista5

 

 

 

konġuntivite

 

 

 

 

Disturbi

 

Żanżin

 

 

 

Telf tas-smigħ5

fil-widnejn u

 

fil-widnejn,

 

 

 

 

fis-sistema

 

uġigħ fil-widnejn

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

 

Klassi

Komuni

 

Mhux

 

 

 

tas-Sistemi u

Komuni

Rari

Rari ħafna

Mhux magħrufa

Ħafna

komuni

tal-Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

+Infart

+Insuffiċjenza

Disturbi

Insuffiċjenza

 

fil-qalb

 

mijokardijaku4 u

tal-ventriklu

kardijaċi

tal-qalb4 u 6

 

 

 

6, arritmija,

tax-xellug,

severi 4 u 6

 

 

 

 

+fibrillazzjoni

+takikardija

 

 

 

 

 

tal-atriju,

supraventrikul

 

 

 

 

 

takikardija,

ari,

 

 

 

 

 

+disturb fil-qalb

+takikardija

 

 

 

 

 

 

ventrikulari,

 

 

 

 

 

 

+anġina,

 

 

 

 

 

 

+iskemija

 

 

 

 

 

 

mijokardijaka,

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

 

 

Disturbi

 

Pressjoni għolja,

 

 

Vaskulite

 

vaskulari

 

pressjoni

 

 

(primarjament

 

 

 

ortostatika baxxa,

 

 

fil-ġilda),

 

 

 

pressjoni baxxa

 

 

vaskulite

 

 

 

 

 

 

lewkoċitoklast

 

 

 

 

 

 

ika

 

Disturbi

 

Bronkospażmu4,

Ażżma,

Marda

Insuffiċjenza

Infiltrati

respiratorji,

 

marda

bronkolite

tal-interstizju

respiratorju4,

fil-pulmun,

toraċiċi u

 

respiratorja,

obliterans,

tal-pulmun7

 

 

medjastinali

 

uġigħ fis-sider,

disturb

 

 

 

 

 

qtugħ ta’ nifs,

fil-pulmun,

 

 

 

 

 

żieda fis-sogħla,

ipoxja

 

 

 

 

 

rinite

 

 

 

 

Disturbi

Tqalligħ

Rimettar ,

Tkabbir

 

Perforazzjoni

 

gastro-intestin

 

dijarea, uġigħ

tal-addome

 

gastro-intestin

 

ali

 

addominali,

 

 

ali7

 

 

 

disfaġja,

 

 

 

 

 

 

stomatite,

 

 

 

 

 

 

stitikezza,

 

 

 

 

 

 

dispepsja,

 

 

 

 

 

 

anoressija,

 

 

 

 

 

 

irritazzjoni

 

 

 

 

 

 

fil-griżmejn

 

 

 

 

Disturbi

Ħakk, raxx,

Urtikarja, għaraq,

 

 

Reazzjonijiet

 

fil-ġilda u

+alopeċja

għaraq bil-lejl,

 

 

bl-imsiemer

 

fit-tessuti ta’

 

+disturb fil-ġilda

 

 

severi

 

taħt il-ġilda

 

 

 

 

fil-ġilda,

 

 

 

 

 

 

Sindrome ta’

 

 

 

 

 

 

Stevens-Johns

 

 

 

 

 

 

on,

 

 

 

 

 

 

nekrolisi

 

 

 

 

 

 

tossika

 

 

 

 

 

 

tal-epidermide

 

 

 

 

 

 

(Sindrome ta’

 

 

 

 

 

 

Lyell) 7

 

Disturbi

 

Ipertonija,

 

 

 

 

muskolu-skelet

 

mijalġja,

 

 

 

 

riċi, tat-tessuti

 

artralġja, uġigħ

 

 

 

 

konnettivi u

 

fid-dahar, uġigħ

 

 

 

 

tal-għadam

 

fl-għonq, uġigħ

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

Insuffjenza

 

fil-kliewi u

 

 

 

 

tal-kliewi4

 

fis-sistema

 

 

 

 

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Deni, dehxa

Uġigħ tat-tumur,

Uġigħ fis-sit

 

 

 

ġenerali u

ta’ bard u,

fwawar, tħossok

tal-infużjoni

 

 

 

kondizzjonijiet

astenja,

ma’ tiflaħx,

 

 

 

 

ta’ mnejn

uġigħ ta’ ras

sindrome ta’ riħ,

 

 

 

 

jingħata

 

+għeja, +tregħid,

 

 

 

 

 

 

+insuffiċjenza ta’

 

 

 

 

 

 

ħafna organi4

 

 

 

 

Investigazzjoni jiet

Klassi

Komuni

 

Mhux

 

 

 

tas-Sistemi u

Komuni

Rari

Rari ħafna

Mhux magħrufa

Ħafna

komuni

tal-Organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Livelli mnaqqsa ta’ IgG

Għal kull terminu, l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq reazzjonijiet ta’ kull grad (minn ħfief sa severi), ħlief għat-termini mmarkati b’"+" fejn l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat biss fuq reazzjonijiet severi (kriterji komuni tat-tossiċità ta’ NCI ta’ ≥ grad 3). Hija rrappurtata biss l-ogħla frekwenza osservata fil-provi.

1tinkludi attivazzjoni mill-ġdid u infezzjonijiet primarji; frekwenza ibbażata fuq kors ta’ R-FC f’CLL li reġgħet tfaċċat/reżistenti

2ara wkoll is-sezzjoni infezzjoni taħt

3ara wkoll is-sezzjoni reazzjonijiet ematoloġiċi avversi taħt

4ara wkoll is-sezzjoni reazzjonijiet relatati mal-infużjoni taħt. Każijiet fatali rrappurtati b’mod rari

5sinjali u sintomi ta’ newropatija fil-kranju. Seħħew fi żminijiet differenti sa diversi xhur wara t-tmiem ta’ terapija b’MabThera

6osservati l-aktar f’pazjenti b’mard tal-qalb eżistenti minn qabel u/jew kimoterapija kardjotossika preċedenti u kienu assoċjati

l-aktar ma’ reazzjonijiet relatati mal-infużjoni 7 inkluż każijiet fatali

It-termini li ġejjin kienu rrappurtati bħala avvenimenti avversi waqt provi kliniċi, iżda kienu rrappurtati b’inċidenza simili jew aktar baxxa fil-gruppi b’MabThera meta mqabbel mal-gruppi ta’ kontroll: ematotossiċità, infezzjoni newtropenika, infezzjoni fl-apparat tal-awrina, disturb fis-sensi, deni.

Sinjali u sintomi li jissuġġerixxu reazzjoni relatata mal-infużjoni kienu rrappurtati f’aktar minn 50 % tal-pazjenti fi provi kliniċi li jinvolvu l-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera, u fil-biċċa l-kbira kienu osservati waqt l-ewwel infużjoni, ġeneralment fl-ewwel siegħa sa sagħtejn. Dawn is-sintomi fil-biċċa l-kbira kienu jinkludu deni, dehxa ta’ bard u tertir. Sintomi oħra kienu jinkludu fwawar, angjoedima, bronkospażmu, rimettar, tqalligħ, urtikarja/raxx, għeja, uġigħ ta’ ras, irritazzjoni fil-griżmejn, rinite, ħakk, uġigħ, takikardija, pressjoni għolja, pressjoni baxxa, qtugħ ta’ nifs, dispepsja, astenja u karatteristiċi tas-sindrome tal-lisi tat-tumur. Reazzjonijiet severi relatati mal-infużjoni (bħal bronkospażmu, pressjoni baxxa) seħħew f’mhux aktar minn 12 % tal-każijiet. Reazzjonijiet oħra rrappurtati f’xi każijiet kienu infart mijokardijaku, fibrillazzjoni tal-atriju, edima pulmonari u tromboċitopenija riversibbli akuta. Irkadar ta’ mard tal-qalb eżistenti minn qabel bħal anġina pectoris jew insuffiċjenza konġestiva tal-qalb jew disturbi kardijaċi severi (insuffiċjenza tal-qalb, infart mijokardijaku, fibrillazzjoni tal-atriju), edima pulmonari, insuffiċjenza ta’ ħafna organi, sindrome tal-lisi tat-tumur, sindrome tar-reħa ta’ ċitokina, insuffiċjenza tal-kliewi, u insuffiċjenza respiratorja kienu rrappurtati bi frekwenza aktar baxxa jew bi frekwenza mhux magħrufa. L-inċidenza ta’ sintomi relatati mal-infużjoni naqset b’mod sostanzjali b’infużjonijiet fil-vini ta’ wara u kienet ta’ <1% tal-pazjenti mat-tmien ċiklu ta’ kura b’(li fiha) MabThera.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Infezzjonijiet

MabThera jikkaġuna tnaqqis taċ-ċellula B f’madwar 70-80% tal-pazjenti, iżda kien assoċjat ma’ tnaqqis fl-immunoglobulini fis-serum f’minoranza ta’ pazjenti biss.

Infezzjonijiet lokalizzati kkawżati minn kandida kif ukoll Herpes zoster kienu rrappurtati f’inċidenza ogħla fil-grupp tal-istudji randomised li kien fih MabThera. Infezzjonijiet severi kienu rrappurtati f’madwar 4% tal-pazjenti kkurati b’MabThera bħala monoterapija. Frekwenzi globalment ogħla ta’ infezzjonijiet, inkluż infezzjonijiet ta’ grad 3 jew 4, kienu osservati waqt kura ta’ manteniment b’MabThera sa sentejn meta mqabbla ma’ osservazzjoni. Ma kienx hemm tossiċità kumulattiva f’termini ta’ infezzjonijiet irrappurtati matul perijodu ta’ kura ta’ sentejn. Barra dan, infezzjonijiet virali serji oħra, ġodda, attivazzjoni mill-ġdid jew irkadar, li wħud minnhom kienu fatali, kienu rrappurtati b’kura b’MabThera. Il-maġġoranza tal-pazjenti kienu rċevew MabThera flimkien ma’ kimoterapija jew bħala parti minn trapjant ta’ ċelluli staminali ematopoetiċi. Eżempji ta’ dawn l-infezzjonijiet virali serji huma infezzjonijiet ikkawżati mill-virusis tal-herpes (Cytomegalovirus, Virus tal-Varicella Zoster u Virus tal-Herpes Simplex), virus JC (PML) u virus tal-epatite Ċ. Fi provi kliniċi kienu rrappurtati wkoll każijiet ta’ PML fatali li seħħew wara l-progressjoni tal-marda u kura

mill-ġdid. Kienu rrappurtati każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B, li l-maġġoranza tagħhom seħħew f’pazjenti li rċevew MabThera flimkien ma’ kimoterapija ċitotossika. Progressjoni ta’ sarkoma ta’ Kaposi kienet osservata f’pazjenti esposti għal MabThera b’sarkoma ta’ Kaposi eżistenti minn qabel. Dawn il-każijiet seħħew f’indikazzjonijiet mhux approvati u l-maġġoranza tal-pazjenti kienu pożittivi għall-HIV.

Reazzjonijiet ematoloġiċi avversi

Fi provi kliniċi b’monoterapija ta’ MabThera mogħtija għal 4 ġimgħat, anormalitajiet ematoloġiċi seħħew f’minoranza ta’ pazjenti u ġeneralment kienu ħfief u riversibbli. Newtropenija severa (grad 3/4) kienet irrappurtata f’4.2%, anemija f’1.1% u tromboċitopenija f’1.7% tal-pazjenti. Matul

kura ta’ manteniment b’MabThera għal perijodu sa sentejn, lewkopenija (5% kontra 2%, grad 3/4) u newtropenija (10% kontra 4%, grad 3/4) kienu rrappurtati b’inċidenza ogħla meta mqabbel ma’ osservazzjoni. L-inċidenza ta’ tromboċitopenija kienet baxxa (<1 %, grad 3/4) u ma kinitx differenti bejn il-gruppi ta’ kura. Matul il-kors ta’ kura fi studji b’MabThera flimkien ma’ kimoterapija, lewkopenija ta’ grad 3/4 (R-CHOP 88% kontra CHOP 79%), newtropenija (R-CVP 24% kontra CVP 14%; R-CHOP 97% kontra CHOP 88%), ġeneralment kienu rrappurtati bi frekwenzi ogħla meta mqabbel ma’ kimoterapija biss. Madankollu, l-inċidenza ogħla ta’ newtropenija f’pazjenti kkurati b’MabThera u kimoterapija ma kinitx assoċjata ma’ inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet u infestazzjonijiet meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’kimoterapija biss. Ma kienx hemm differenzi rrappurtati fl-inċidenza ta’ anemija. Kienu rrappurtati xi każijiet ta’ newtropenija ttardjata li seħħew aktar minn erba’ ġimgħat wara l-aħħar infużjoni ta’ MabThera.

Fi studji ta’ MabThera f’pazjenti b’makroglobulinimja ta’ Waldenstrom, ġew osservati żidiet temporanji fil-livelli ta’ IgM fis-serum wara l-bidu tat-trattament, li jistgħu jkunu assoċjati ma’ viskożità eċċessiva u sintomi relatati. Iż-żieda temporanja f’IgM ġeneralment irritornat mill-inqas għal-livell fil-linja bażi fi żmien 4 xhur.

Reazzjonijiet kardjovaskulari avversi

Reazzjonijiet kardjovaskulari waqt provi kliniċi b’monoterapija ta’ MabThera kienu rrappurtati fi 18.8% tal-pazjenti u l-aktar avvenimenti rrappurtati b’mod frekwenti kienu pressjoni baxxa u pressjoni għolja. Waqt l-infużjoni kienu rrappurtati każijiet ta’ arritmija ta’ grad 3 jew 4 (inkluż takikardija ventrikulari u supraventrikulari) u anġina pectoris. Waqt kura ta’ manteniment, l-inċidenza ta’ disturbi kardijaċi ta’ grad 3/4 kienet komparabbli bejn pazjenti kkurati b’MabThera u l-osservazzjoni. Avvenimenti kardijaċi kienu rrappurtati bħala avvenimenti avversi severi (inkluż fibrillazzjoni atrijali, infart mijokardijaku, insuffiċjenza tal-ventriklu tax-xellug, iskemija mijokardijaka) fi 3% tal-pazjenti kkurati b’MabThera meta mqabbel ma’ <1% b’osservazzjoni. Fi studji li vvalutaw MabThera flimkien ma’ kimoterapija, l-inċidenza ta’ arritmija kardijaka ta’ grad 3 u 4, l-aktar arritmija supraventrikolari bħal takikardija u taħbit irregolari/fibrillazzjoni atrijali, kienet ogħla fil-grupp ta’ R-CHOP (14-il pazjent, 6.9%) meta mqabbel mal-grupp ta’ CHOP (3 pazjenti, 1.5%). Dawn l-arritmiji kollha seħħew fil-kuntest ta’ infużjoni ta’ MabThera jew kienu assoċjati ma’ kondizzjonijiet li jippredisponu bħal deni, infezzjoni, infart mijokardijaku akut jew mard respiratorju u kardjovaskulari eżistenti minn qabel. Ma kienet osservata l-ebda differenza bejn il-grupp ta’ R-CHOP u dak ta’ CHOP fl-inċidenza ta’ avvenimenti kardijaċi oħra ta’ grad 3 u 4 inkluż insuffiċjenza tal-qalb, mard mijokardijaku u manifestazzjonijiet tal-marda tal-arterji koronarji.

Sistema respiratorja

Kienu rrappurtati każijiet ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun, uħud b’riżultat fatali.

Disturbi newroloġiċi

Waqt il-perijodu ta’ kura (fażi ta’ kura ta’ induzzjoni li tinkludi R-CHOP għal mhux aktar minn tmien ċikli), erba’ pazjenti (2%) ikkurati b’R-CHOP, kollha b’fatturi ta’ riskju kardjovaskulari, kellhom esperjenza ta’ inċidenti ċerebrovaskulari tromboemboliċi waqt l-ewwel ċiklu ta’ kura. Ma kienx hemm differenza bejn il-gruppi ta’ kura fl-inċidenza ta’ avvenimenti tromboemboliċi oħra. B’kuntrast, tliet pazjenti (1.5%) fil-grupp ta’ CHOP kellhom avvenimenti ċerebrovaskulari li kollha seħħew waqt il-perijodu ta’ segwitu.

Kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) / sindrome ta’ lewkoenċefalopatija posterjuri riversibbli (RPLS - reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Sinjali u sintomi jinkludu disturbi fil-vista, uġigħ ta’ ras, aċċessjonijiet u bidla fl-istat mentali, bi jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess

waqt. Dijanjosi ta’ PRES/RPLS teħtieġ konferma permezz ta’ imaġini tal-moħħ. Il-każijiet irrappurtati kellhom fatturi ta’ riskju rikonoxxuti għal PRES/RPLS, inkluż il-marda tal-pazjent, pressjoni għolja, terapija immunosoppressiva u/jew kimoterapija.

Disturbi gastro-intestinali

Perforazzjoni gastro-intestinali li f’xi każijiet wasslet għall-mewt kienet osservata f’pazjenti li rċevew MabThera għall-kura ta’ limfoma mhux ta’ Hodgkin (NHL - Non-Hodgkin’s lymphoma). Fil-maġġoranza ta’ dawn il-każijiet, MabThera ingħata flimkien ma’ kimoterapija.

Livelli ta’ IgG

Fil-prova klinika li vvalutat kura ta’ manteniment b’MabThera f’limfoma follikulari li reġgħet tfaċċat/reżistenti, livelli medjana ta’ IgG kienu taħt il-limitu ta’ taħt tan-normal (LLN - lower limit of normal) (< 7 g/L) wara kura ta’ induzzjoni kemm fil-grupp ta’ osservazzjoni kif ukoll f’dak ta’ MabThera. Fil-grupp ta’ osservazzjoni, il-livell medjan ta’ IgG sussegwentement żdied sa ’l fuq mil-LLN, iżda baqa’ kostanti fil-grupp ta’ MabThera. Il-proporzjon ta’ pazjenti b’livelli ta’ IgG taħt l-LLN kien madwar 60% fil-grupp ta’ MabThera tul il-perijodu ta’ kura ta’ sentejn, filwaqt li naqas fil-grupp ta’ osservazzjoni (36% wara sentejn).

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Nekrolisi Tossika tal-Epidermide (Sindrome ta’ Lyell) u s-Sindrome ta’ Stevens-Johnson, uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati b’mod rari ħafna.

Sottopopolazzjonijiet ta’ pazjenti - monoterapija ta’ MabThera

Pazjenti anzjani ( 65 sena):

L-inċidenza ta’ ADRs ta’ kull grad u ta’ ADRs ta’ grad 3/4 kienet simili f’pazjenti anzjani meta mqabbel ma’ pazjenti ta’ età iżgħar (<65 sena).

Bulky disease:

Kien hemm inċidenza ogħla ta’ ADRs ta’ grad 3/4 f’pazjenti b’bulky disease meta mqabbel ma’ pazjenti mingħajr bulky disease (25.6% vs 15.4%). L-inċidenz ta’ ADRs ta’ kull grad kienet simili f’dawn iż-żewġ gruppi.

Kura mill-ġdid:

Il-persentaġġ ta’ pazjenti li rrappurtaw ADRs wara kura mill-ġdid b’aktar korsijiet ta’ MabThera kien simili għall-persentaġġ ta’ pazjenti li rrappurtaw ADRs wara li kienu esposti fil-bidu (kwalunkwe grad ta’ ADRs u ADRs ta’ grad 3/4).

Rapportar ta’ effetti sekondarji suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati effetti sekondarji suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali elenkata f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Esperjenza limitata b’dożi ogħla mid-doża approvata tal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera hija disponibbli minn provi kliniċi fuq il-bnedmin. L-ogħla doża fil-vini ta’ MabThera ttestjata fil-bnedmin s’issa hija ta’ 5000 mg (2250 mg/m2), ittestjata fi studju b’żieda gradwali fid-doża f’pazjenti b’CLL. Ma kienu identifikati l-ebda sinjali oħra ta’ sigurtà.

Pazjenti li jingħataw doża eċċessiva għandhom ikollhom interruzzjoni immedjata tal-infużjoni tagħhom u għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib.

Tliet pazjenti fil-prova tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera SABRINA (BO22334), involontarjament ingħataw il-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda permezz ta’ għoti fil-vini sa doża massima ta’ rituximab ta’ 2780 mg bl-ebda effett mhux mixtieq. Pazjenti li jkollhom esperjenza ta’ doża eċċessiva jew żbalji fl-għoti tal-medikazzjoni għandhom ikunu mmonitorjati mill-qrib.

Wara t-tqegħid fis-suq kienu rrappurtati ħames każijiet ta’ doża eċċessiva b’MabThera. Tliet każijiet ma kellhom l-ebda rrapporti ta’ avvenimenti avversi. Iż-żewġ avvenimenti avversi li ġew irrappurtati kienu sintomi li jixbħu lill-influwenza, b’doża ta’ 1.8 g ta’ rituximab, u insuffiċjenza respiratorja fatali, b’doża ta’ 2 g ta’ rituximab.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastiċi, antikorpi monoklonali, kodiċi ATC: L01X C02

Il-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera fiha hyaluronidase rikombinanti uman (rHuPH20), enzima użata biex iżżid it-tixrid u l-assorbiment ta’ sustanzi mogħtija flimkien meta jingħata taħt il-ġilda.

Rituximab jintrabat speċifikament mal-antiġen trasmembraniku, CD20, fosfoproteina mhux glikosilata, li tinsab fuq limfoċiti li għadhom ma sarux limfoċiti B u fuq limfoċiti B maturi. L-antiġen huwa espress fuq 95 % tal-limfomi mhux ta’ Hodgkin taċ-ċellula B.

CD20 jinsab kemm fuq ċelluli B normali kif ukoll fuq dawk tal-kanċer, iżda mhux fuq ċelluli staminali ematopoetiċi, ċelluli pro-B, ċelluli normali tal-plażma jew tessuti normali oħrajn. Dan l-antiġen ma jiġix inkorporat wara l-irbit tal-antikorp u ma jintreħiex mill-wiċċ taċ-ċellula. CD20 ma jiċċirkolax fil-plażma bħala antiġen liberu u, għalhekk, ma jikkompetix għall-irbit tal-antikorp.

Il-parti Fab ta’ rituximab teħel mal-antiġen CD20 fuq il-limfoċiti B u l-parti Fc tista’ tirrekluta funzjonijiet ta’ effector immuni biex timmedja lisi taċ-ċellula B. Mekkaniżmi possibbli tal-lisi taċ-ċelluli medjati minn effector jinkludu ċitotossiċità dipendenti fuq il-kompliment

(CDC - complement-dependent cytotoxicity) li tirriżulta minn irbit ta’ C1q, u ċitotossiċità ċellulari dipendenti fuq l-antikorpi (ADCC - antibody-dependent cellular cytotoxicity) medjata minn wieħed mir-riċetturi Fc jew aktar li jinsabu fuq il-wiċċ ta’ granuloċiti, makrofaġi u ċelluli NK. L-irbit ta’ Rituximab mal-antiġen CD 20 fuq il-limfoċiti B intwera wkoll li jwassal għall-mewt taċ-ċelluli permezz ta’ apoptosi.

L-għadd ta’ ċelluli B periferali niżel taħt in-normal wara teħid tal-ewwel doża kompluta ta’ MabThera. F’pazjenti kkurati għal tumuri ematoloġiċi malinni, l-irkupru taċ-ċellula B beda fi żmien 6 xhur mill-kura u ġeneralment reġa’ lura għal-livelli normali fi żmien 12-il xahar wara li tlestiet it-terapija, għalkemm f’xi pazjenti dan jista’ jdum aktar (sa żmien medjan ta’ rkupru ta’ 23 xahar wara terapija ta’ induzzjoni). F’pazjenti li għandhom artrite rewmatika, tnaqqis immedjat taċ-ċelluli B fid-demm periferali kien osservat wara żewġ infużjonijiet ta’ 1000 mg MabThera separati b’intervall ta’ 14-il ġurnata. L-għadd ta’ ċelluli B fid-demm periferali jibda jiżdied minn ġimgħa 24 u evidenza ta’ għadd normali hija osservata fil-maġġoranza tal-pazjenti sa ġimgħa 40, kemm jekk MabThera ngħata bħala monoterapija kif ukoll jekk ingħata flimkien ma’ methotrexate.

Esperjenza klinika tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera f’limfoma mhux ta’ Hodgkin

L-esperjenza klinika tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera f’limfoma mhux ta’ Hodgkin hija bbażata fuq dejta minn prova klinika ta’ fażi III (SABRINA BO22334) f’pazjenti b’limfoma follikulari (FL - follicular lymphoma) u prova ta’ fażi Ib ta’ sejba tad-doża/konfera

tad-doża (SparkThera BP22333) f’pazjenti b’FL. Riżultati mill-prova BP22333 huma ppreżentati f’sezzjoni 5.2.

Prova BO22334 (SABRINA)

Saret prova ta’ fażi III f’żewġ stadji, internazzjonali, b’aktar minn ċentru wieħed, randomised, ikkontrollata u open-label f’pazjenti b’limfoma follikulari mhux ikkurati minn qabel, biex tinvestiga n-nuqqas ta’ inferjorità tal-profil farmakokinetiku, flimkien mal-effikaċja u s-sigurtà tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera flimkien ma’ CHOP jew CVP kontra l-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera flimkien ma’ CHOP jew CVP.

L-għan tal-ewwel stadju kien li jistabbilixxi d-doża għall-għoti taħt il-ġilda ta’ rituximab li rriżultat

f’livelli Ctrough fis-serum tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera komparabbli meta mqabbel mal-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera, meta mogħti bħala parti mill-kura ta’

induzzjoni kull 3 ġimgħat (ara sezzjoni 5.2). Fl-ewwel stadju ġew irreġistrati pazjenti li ma kinux ikkurati qabel (n=127) b’Limfoma Follikulari (FL - follicular lymphoma) pożittiva għal CD20 ta’ Grad 1, 2 jew 3a.

L-għan tat-tieni stadju kien li tiġi pprovduta dejta addizzjonali dwar l-effikaċja u s-sigurtà għal rituximab mogħti taħt il-ġilda meta mqabbel ma’ rituximab fil-vini bl-użu tad-doża għall-għoti taħt il-ġilda ta’ 1400 mg stabbilita fl-ewwel stadju. Pazjenti li ma kinux ikkurati qabel b’Limfoma Follikulari pożittiva għal CD20 ta’ Grad 1, 2 jew 3a (n=283) kienu rreġistrati fit-tieni stadju.

Id-disinn globali tal-prova kien identiku fost iż-żewġ stadji u l-pazjenti kienu randomised fiż-żewġ gruppi ta’ trattament li ġejjin:

Formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera (n=205): l-ewwel ċiklu formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera u 7 ċikli ta’ formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’

MabThera flimkien ma’ sa 8 ċikli ta’ kimoterapija CHOP jew CVP mogħtija kull 3 ġimghat. Il-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera kienet użata fid-doża standard ta’ 375 mg/m2 tal-erja tas-superfiċe tal-ġisem.

Il-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera ingħatat b’doża fissa ta’ 1400 mg. Pazjenti li kisbu mill-inqas rispons parzjali (PR - partial response) tkomplew fuq terapija ta’ manteniment bil-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera darba kull 8 ġimgħat għal 24 xahar.

Formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera (n=205): 8 ċikli ta’ formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera flimkien ma’ sa 8 ċikli ta’ kimoterapija CHOP jew CVP mogħtija kull 3

ġimghat.

Il-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera kienet użata fid-doża standard ta’ 375 mg/m2. Pazjenti li kisbu mill-inqas PR tkomplew fuq terapija ta’ manteniment bil-formulazzjoni għall-għoti fil-vini ta’ MabThera darba kull 8 ġimgħat għal 24 xahar.

L-istimi tar-rata ta’ rispons globali f’punt ta’ ħin għall-analiżi miġbura ta’ 410 pazjenti f’SABRINA stadji 1 u 2 huma murija f’tabella 2.

Tabella 2 Stimi tar-Rata ta’ Rispons f’Punt ta’ Ħin għal SABRINA (BO22334) (Popolazzjoni b’Intenzjoni li Tiġi kkurata)

 

 

Stadji 1 & 2 miġbura f’daqqa

 

 

 

N = 410

 

 

 

 

 

 

 

Formulazzjoni

 

Formulazzjoni

 

 

għall-għoti fil-vini

 

għall-għoti taħt il-ġilda

 

 

ta’ rituximab

 

ta’ rituximab

 

 

 

 

 

 

Stima f’punt ta’ ħin

84.4% (173/205)

 

83.4% (171/205)

ORR

 

 

 

 

CI ta’ 95%

[78.7%, 89.1%]

 

[77.6%, 88.2%]

 

 

 

 

 

 

 

 

Stima f’punt ta’ ħin

31.7% (65/205)

 

32.7% (67/205)

CRR

 

 

 

 

CI ta’ 95%

[25.4%, 38.6%]

 

[26.3% ,39.6%]

 

 

 

 

 

 

 

ORR – Rata ta’ Rispons Globali CRR – Rata ta’ Rispons Komplut

Analiżi esploratorja wriet li rati ta’ rispons fost sottogruppi ta’ BSA, kimoterapija u sess ma kinux differenti b’mod notevoli mill-popolazzjoni ITT.

Immunoġeniċità

Dejta mill-programm ta’ żvilupp tal-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera tindika li l-formazzjoni ta’ antikorpi kontra rituximab (HACAs) wara għoti taħt il-ġilda hija komparabbli ma’ dik osservata wara għoti fil-vini. Fil-prova SABRINA (BO22334) l-inċidenza ta’ antikorpi kontra rituximab indotti/imsaħħa mit-trattament fil-grupp ta’ għoti taħt il-ġilda kienet baxxa u simili għal dik osservata fil-grupp ta’ għoti fil-vini (2% vs. 1%, rispettivament). L-inċidenza ta’ antikorpi kontra rHuPH20 indotti/imsaħħa mit-trattament kienet ta’ 6% fil-grupp ta’ għoti fil-vini meta mqabbla ma’ 9% fil-grupp ta’ għoti taħt il-ġilda, u ħadd mill-pazjenti li kienu pożittivi għal antikorpi kontra rHuPH20 ma kien pożittiv għal antikorpi li jinnewtralizzaw. Ma kien hemm l-ebda impatt evidenti tal-preżenza ta’ antikorpi kontra rituximab jew kontra rHuPH20 fuq is-sigurtà jew l-effikaċja.

Il-proporzjon globali ta’ pazjenti li nstab li għandhom antikorpi kontra rHuPH20 ġeneralment baqa’ kostanti matul il-perijodu ta’ segwitu fiż-żewġ koorti. Ir-rilevanza klinika tal-iżvilupp ta’ HACAs jew ta’ antikorpi kontra rHuPH20 wara kura bil-formulazzjoni għall-għoti taħt il-ġilda ta’ MabThera mhux magħrufa. Ma kien hemm l-ebda impatt evidenti tal-preżenza ta’ antikorpi kontra rituximab jew kontra rHuPH20 fuq is-sigurtà jew l-effikaċja [SABRINA].

Esperjenza klinika ta’ MabThera konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni f’limfoma mhux ta’ Hodgkin

Limfoma follikulari

Kura tal-bidu, flimkien ma’ kimoterapija

Fi prova open-label u randomised, total ta’ 322 pazjent b’limfoma follikulari li ma kinux ikkurati qabel kienu randomised biex jirċievu kimoterapija CVP (cyclophosphamide 750 mg/m2, vincristine 1.4 mg/m2 sa massimu ta’ 2 mg fl-ewwel jum, u prednisolone 40 mg/m2/jum mill-ewwel sal-ħames jum) kull 3 ġimgħat għal 8 ċikli jew MabThera 375 mg/m2 flimkien ma’ CVP (R-CVP). MabThera ngħata fl-ewwel jum ta’ kull ċiklu ta’ kura. Total ta’ 321 pazjent (162 R-CVP, 159 CVP) irċevew it-terapija u ġew analizzati għall-effikaċja. Is-segwitu medjan għall-pazjenti kien ta’ 53 xahar. R-CVP wassal għal benefiċċju sinifikanti fuq CVP għall-punt finali primarju, iż-żmien sa falliment tal-kura (27 xahar kontra 6.6 xhur, p < 0.0001, test log-rank). Il-proporzjon ta’ pazjenti b’rispons tat-tumur (CR, CRu, PR) kien ogħla b’mod sinifikanti (p< 0.0001 test Chi-Square) fil-grupp ta’ R-CVP (80.9 %) milli fil-grupp ta’ CVP (57.2 %). Kura b’R-CVP tawwlet b’mod sinifikanti iż-żmien sal-progressjoni tal-marda jew sal-mewt meta mqabbel ma’ CVP, b’33.6 xhur u 14.7 xhur, rispettivament (p < 0.0001, test log-rank). It-tul medjan ta’ rispons kien ta’ 37.7 xhur fil-grupp ta’ R-CVP u ta’ 13.5 xhur fil-grupp ta’ CVP (p < 0.0001, test log-rank).

Id-differenza bejn il-gruppi ta’ kura f’dak li jikkonċerna is-sopravivenza globali wriet differenza klinika sinifikanti (p=0.029, test log-rank stratifikat skont iċ-ċentru): rati ta’ sopravivenza wara 53 xahar kienu ta’ 80.9 % għall-pazjenti fil-grupp ta’ R-CVP meta mqabbel ma’ 71.1 % għall-pazjenti fil-grupp ta’ CVP.

Riżultati minn tliet provi randomised oħra bl-użu ta’ MabThera flimkien ma’ kors ta’ kimoterapija barra minn CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) ukoll urew titjib sinifikanti fir-rati ta’ rispons, fil-parametri li huma dipendenti mill-ħin kif ukoll fis-sopravivenza globali. Riżultati kruċjali mill-erba’ provi kollha huma miġbura fil-qosor f’tabella 3.

Tabella 3 Sommarju ta’ riżultati kruċjali minn erba’ provi randomised ta’ fażi III li vvalutaw il-benefiċċju ta’ MabThera ma’ korsijiet differenti ta’ kimoterapija f’limfoma follikulari

 

 

FU

 

 

TTF/PFS/EFS

 

rati

 

Kura,

 

CR,

 

ta’

Prova

Medjan,

ORR, %

 

N

%

Medjana xhur

 

OS,

 

xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP medjan:

53-xahar

 

M39021

CVP, 159

14.7

71.1

 

R-CVP, 162

33.6

80.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P<0.0001

p=0.029

 

 

 

 

 

 

TTF medjan: 2.6

18-il xahar

 

GLSG’00

CHOP, 205

snin

 

R-CHOP, 223

Ma ntlaħaqx

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0.001

p = 0.016

 

 

 

 

 

 

PFS medjana:

48-xahar