Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Memantine Merz (memantine hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMemantine Merz
Kodiċi ATCN06DX01
Sustanzamemantine hydrochloride
ManifatturMerz Pharmaceuticals GmbH  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Memantine Merz 10 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 8.31 mg memantine.

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pillola safra ċara għal safra, miksija b’rita u b’forma ovali, b’xaqq minn fejn tista’ taqsam il-pillola u mnaqqxa b’ “1-0” fuq naħa waħda u b’ “M M” fuq in-naħa l-oħra.

Il-pillola tista’ tinqasam f’dożi indaqs.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tibda tingħata u tibqa’ taħt superviżjoni ta’ tabib li jkollu esperjenza bid-dijanjożi u l-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer.

Pożoloġija

It-terapija għandha tinbeda biss jekk ikun hemm persuna li timmoniterja t-teħid tal-prodott mediċinali mill-pazjent. Id-dijanjożi għandha ssir skond il-linji gwida li hemm bħalissa. It-tolleranza u d-dożaġġ ta’ memantine għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari, preferibbilment fi żmien tliet xhur mill-bidu tal-kura. Wara dan, il-benefiċċju kliniku ta’ memantine u t-tolleranza tal-pazjent għall-kura għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari skond il-linji gwida li hemm bħalissa. Il-kura ta’ manteniment tista’ tkompli sakemm ikun hemm benefiċċju terapewtiku favorevoli u sakemm il- pazjent jibqa’ jittollera l-kura b’memantine. It-twaqqif ta’ memantine għandu jiġi kkunsidrat meta ma tibqa’ tidher l-ebda evidenza ta’ effett terapewtiku jew jekk il-pazjent ma jittollerax il-kura.

Adulti

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża massima ta’ kuljum hija ta’ 20 mg kuljum. Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ effetti mhux mixtieqa d-doża ta’ manteniment tinkiseb billi tittella’ bil-mod minn doża ta’ 5 mg fil-ġimgħa għall-ewwel

3 ġimgħat kif ġej:

L-1 ġimgħa (jum 1-7):

Il-pazjent għandu jieħu nofs pillola miksija b’rita ta’ 10 mg kuljum għal 7 t’ijiem.

It-2 ġimgħa (jum 8-14):

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita (ta’ 10 mg) kuljum għal 7 t’ijiem.

It-3 ġimgħa (jum 15-21):

Il-pazjent għandu jieħu pillola u nofs miksija b’rita ta’ 10 mg (15 mg) kuljum għal 7 t’ijiem.

Mir-4 ġimgħa ’l quddiem:

Il-pazjent għandu jieħu żewġ pilloli miksija b’rita ta’ 10 mg (20 mg) kuljum.

Doża ta’ manteniment

Id-doża rakkomandata hi ta’ 20 mg kuljum

Anzjani

Minn studji kliniċi, id-doża rakkomandata għal pazjenti li għandhom ’l fuq minn 65 sena hija 20 mg kuljum (żewġ pilloli ta’ 10 mg darba kuljum) kif spjegat hawn fuq.

Indeboliment renali

F’pazjenti b’funzjoni renali indebolita b’mod ħafif (rata ta’ tneħħija tal-kreatinina 50-80 ml/min) m’hemmx bżonn li tinbidel id-doża. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (rata ta’ tneħħija tal- kreatinina 30-49 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg kuljum. Jekk il-pazjent ikun jittollerha sew wara mill-anqas 7 t’ijiem ta’ kura, id-doża tista’ tiġi miżjuda sa 20 mg/jum skond l-iskema standard ta’ kif għandha tiżdied. F’pazjenti b’indeboliment sever renali (rata ta’ tneħħija tal-kreatinina

5-29 ml/min) id-doża ta’ kuljum għandha tkun 10 mg kuljum.

Indeboliment epatiku

F’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderat (Child-Pugh A u Child-Pugh B) m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ memantine f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. It-teħid ta’ Memantine Merz mhux rakkomandat f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever.

Popolazzjoni pedjatrika

Memantine Merz mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Memantine Merz għandha tingħata darba kuljum u għandha tittieħed fl-istess ħin kuljum. Il-pilloli miksija b’rita jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Hija rakkomandata l-attenzjoni f’pazjenti li jbatu b’epilessija, passat ta’ aċċessjonijiet jew pazjenti li għandhom fatturi li minħabba fihom ikollhom tendenza għall-epilessija.

L-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) oħra bħal amantadine, ketamine jew dextromethorphan għandu jkun evitat. Dawn is-sustanzi jaħdmu fuq l-istess sistema ta’ riċettur bħal memantine, u għalhekk effetti avversi (l-aktar relatati mas-sistema nervuża ċentrali (SNĊ)) jistgħu jseħħu b’mod aktar frekwenti jew aktar bil-qawwa (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Xi fatturi li jistgħu jgħollu l-pH ta’ l-awrina (ara sezzjoni 5.2 “Eliminazzjoni”) jistgħu jeħtieġu monitoraġġ bir-reqqa tal-pazjent. Dawn il-fatturi jinkludu bidla drastika tad-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ buffers gastriċi alkalini. Minbarra hekk, il-pH ta’ l-awrina tista’ titla minħabba każijiet ta’ aċidożi tubulari renali (RTA) jew infezzjonijiet severi tal-passaġġ awrinarju b’Proteus bacteria.

Fil-parti l-kbira tal-provi kliniċi, pazjenti li ftit qabel kellhom infart mijokardijaku, insuffiċjenza mhux kompensata tal-qalb konġestiva (NYHA III-IV), jew pressjoni għolja mhux kontrollata kienu esklużi.

Minħabba f’hekk hemm tagħrif limitat u pazjenti b’dawn il-kondizzjonijiet għandhom jinżammu taħt superviżjoni mill-qrib.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba l-effetti farmakoloġiċi u l-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem memantine, jistgħu jseħħu dawn l-interazzjonijiet li ġejjin:

Il-mod kif jaħdem jindika li l-effeti ta’ L-Dopa, agonisti dopaminerġiċi, u antikolinerġiċi jistgħu jkunu aktar qawwija meta jingħataw flimkien ma’ antaginisti ta’ NMDA bħal memantine. L- effetti ta’ barbiturati u newrolettiċi jistgħu jiddgħajjfu. Meta memantine jingħata flimkien ma’ mediċini antispasmodiċi, dantolene jew baclofen, jista’ jibdlilhom l-effetti tagħhom u jista’ jkun hemm bżonn ta’ bidla fid-doża.

L-użu ta’ memantine u amantadine għandu jkun evitat, minħabba r-riskju ta’ psikożi farmakotossika. Iż-żewġ sustanzi huma antagonsiti-NMDA kimikament relatati. Dan jista’ jgħodd ukoll għal ketamine u dextromethorphan (ara wkoll sezzjoni 4.4). Hemm rapport wieħed ta’ każ li kien publikat dwar riskju li jista’ jkun hemm meta memantine jingħata ma’ phenytoin.

Sustanzi attivi oħra bħal cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine u nicotine li jużaw l-istess sistema ta’ trasport ketajoniku renali bħal amantadine jistgħu ukoll jinteraġixxu ma’ memantine u b’hekk jista’ jkun hemm riskju ta’ livelli ogħla fil-plażma.

Jista’ jkun hemm possibilità ta’ livelli ta’ hydrochlorthiazide (HCT) imnaqqsa fis-serum meta memantine jingħata ma’ HCT jew kwalunkwe taħlita ma’ HCT.

Fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq, każijiet iżolati b’żidiet fil-proporzjon internazzjonali normalizzat (INR) kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jingħataw fl-istess waqt warfarin. Għalkemm ma ġietx stabilita r-relazzjoni mal-kawża, monitoraġġ tal-ħin ta’ protrombin jew INR ikun aħjar għal pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’mediċini kontra l-koagulazzjoni orali.

Fi studji farmakokinetiċi b’doża waħda (PK) f’żgħażagħ b’saħħithom, ma dehrietx interazzjoni bejn sustanza attiva u oħra ta’memantine ma’ glyburide/metformin jew donepezil.

Fi studju kliniku ma dehrx effett rilevanti ta’ memantine fuq il-farmakokinetika ta’ galantamine.

Memantine m’għamilx impediment fuq CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxygenase li fih flavin, epoxide hydrolase jew sulfejxin in vitro.

4.6Fertilità, tqala u Treddigħ

Tqala

Għal memantine, m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Studji fl-annimali jindikaw li jista’ jeffettwa kemm jikber fl-utru b’livelli ta’ esponiment, li huma identici jew ikunu ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq in-nies, mhux magħruf. Memantine m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemm bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk memantine joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara, iżda meta tqies kemm hija lipofilika s-sustanza, probabbli li dan iseħħ. Nisa li jkunu qed jieħdu memantine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

L-ebda effett avvers ta’ memantine ma ġie nnutat fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa fi studji mhux kliniċi.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa normalment ma tħallix persuna ssuq tajjeb u l-ħila ta’ l-użu ta’ makkinarji tiġi kompromessa. Minbarrahekk, Memantine Merz għandha effett minn minuri sa moderata fuq il-ħila biex issuq u tuża magni u għalhekk pazjenti outpatients għandhom ikunu mwissija biex joqgħodu aktar attenti.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi provi kliniċi f’pazjenti b’dimenzja ħafifa għal severa, b’1784 pazjent ikkurat b’Memantine Merz u 1,595 pazjent ikkurat bi plaċebo, ir-rata globali ta’ reazzjonijiet avversi li seħħew b’Memantine Merz ma kinitx differenti min dik tal-plaċebo; ir-reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu ħfief għal moderati fil-qawwa. L-aktar reazzjonijiet avversi li seħħew ta’ spiss fil-grupp ta’ Memantine Merz milli fil- grupp tal-plaċebo kienu sturdament (6.3% vs 5.6%, rispettivament), uġigħ ta’ ras (5.2% vs 3.9%), stitikezza (4.6% vs 2.6%), ngħas (3.4% vs 2.2%) u pressjoni għolja (4.1% vs 2.8%).

Ir-Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina li ġejjin elenkati fit-Tabella hawn taħt kienu miġbura fi studji kliniċi b’Memantine Merz u minn meta tpoggiet fis-suq. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skond il-klassi tas-sistema ta’ l-organi, bil-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10) komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax ikun stmat mit-tagħrif li hemm).

SISTEMA TAL-KLASSIFIKA TAL-

FREKWENZA

EFFETTI MHUX MIXTIEQA

ORGANI

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Infezzjonijiet tal-moffa

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

Sensittivita' eċċessiva għal-

 

 

mediċini

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ngħas

 

Mhux komuni

Konfużjoni

 

Mhux komuni

Alluċinazzjonijiet1

 

Mhux magħruf

Reazzjonijiet psikotiċi2

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

Komuni

disturbi tal-bilanċ

 

Mhux komuni

Mixja anormali

 

Rari ħafna

Aċċessjonijiet

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Insuffiċjenza kardijaka

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini/trombo-

 

 

emboliżmu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Stitikezza

 

Mhux komuni

Rimettar

 

Mhux magħruf

Pankrejatite2

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied għoli

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Uġigħ ta’ ras

mnejn jingħata

Mhux komuni

Għeja

 

1 Alluċinazzjonijiet dehru l-aktar f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer severa.

2 Każijiet iżolati rrappurtati f’esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Il-marda ta’ Alzheimer kienet assoċjata ma’ dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u suwiċidju. Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-każijiet kienu rrappurtati f’pazjenti ikkurati b’Memantine Merz.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Hemm biss esperjenza limitata b’doża eċċessiva minn studji kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Sintomi

Dożi eċċessivi relattivament għoljin (200 mg u 105 mg/jum għal 3 ijiem, rispettivament) kienu assoċjati ma’ sintomi ta’ għeja biss, dgħjufija u/jew dijarea jew ma ebda sintomu. Fil-każijiet ta’ doża eċċessiva taħt il-140 mg jew doża mhux magħrufa il-pazjenti wrew sintomi li kienu ġejjin mis-sistema nervuża ċentrali (konfużjoni, tħeddil, ngħas, vertiġini, aġitazzjoni, imġieba aggressiva, alluċinazzjoni, u disturbi fil-qagħda tal-mixi) u/jew ta’ natura gastro-intestinali (rimettar u dijarea).

Fl-aktar każ estrem ta’ doża eċċessiva, il-pazjent irnexxielu jibqa ħaj meta ħa b’mod orali 2000 mg memantine b’effetti fuq is-sistema nervuża ċentrali (koma għal 10 t’ijiem, u wara kellu diplopja u aġitazzjoni). Il-pazjent irċieva kura għas-sintomi u plażmafereżi. Il-pazjent irkupra mingħajr ma kellu konsegwenzi permanenti.

F’każ ieħor ta’ doża eċċessiva kbira, il-pazjent ukoll baqa ħaj u rkupra. Il-pazjent kien irċieva 400 mg memantine b’mod orali. Il-pazjent kellu sintomi fuq is-sistema nervuża ċentrali fosthom, irrikwitezza, psikożi, alluċinazzjonijiet tal-vista, pro-aċċessjonijiet, ngħas, sturdament u telf mis-sensi.

Kura

F’każ ta’ doża eċċessiva, għandha tingħata kura għas-sintomi. M’hemmx antidotu speċifiku għal intossikazzjoni jew doża eċċessiva. Proċeduri standard kliniċi biex titneħħa s-sustanza attiva eż. tlaħliħ ta’ l-istonku, mediċinali-karbo (li ma jħallux ir-riċirkolazzjoni entero-epatika), l-aċidifikazzjoni ta’ l- awrina, id-dijureżi forzata għandhom jintużaw kif ikun jixraq.

F’każ ta’ sinjali u sintomi ta’ simulazzjoni eċċessiva tas-sistema nervuża ċentrali (SNĊ) ġenerali, għandha titqies kura klinika tas-sintomi bir-reqqa.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħra ta’ kontra d-dimenzja, Kodiċi ATC: N06DX01.

Aktar evidenza qed tindika li l-funzjoni ħażina ta’ newrotrasmissjoni glutamaterġika, b’mod partikolari fir-riċetturi-NMDA, jagħtu kontribut kemm għall-espressjoni tas-sintomi kif ukoll għall-avvanz ta’ dimenzja newrodiġenerattiva.

Memantine huwa anatagonist mhux kompetittiv b’affinità moderata għar-riċettur-NMDA li jiddipendi mill-vultaġġ. Jibdel l-effetti ta’ livelli toniċi għoljin b’mod patoloġiku ta’ glutamate li jistgħu jwasslu għal funzjoni ħażin tan-newroni.

Studji kliniċi

Studju pivitali b’terapija waħda f’popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu qed ibatu mill-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (eżami żgħir ħafna ta’ l-istat mentali (MMSE) punteġġ totali fil-linja bażi ta’

3 - 14) kien jinkludi total ta’ 252 outpatient. L-istudju wera effetti tajbin tal-kura b’memantine meta mqabbla ma’ plaċebo mas-6 xahar (analiżi tal-każijiet għall-impressjoni ta’ bidla skond l-intervista tat-tabib (CIBIC-plus): p=0.025; studju kooperattiv tal-marda ta’ Alzheimer (ADCS-ADLsev): p=0.003; Batterija ta’ indeboliment sever (SIB): p=0.002).

Studju pivitali b’terapija waħda ta’ memantine fil-kura tal-marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata (punteġġ totali ta’ MMSE mal-linja bażi ta’ 10 sa 22) kien jinkludi 403 pazjent. Pazjenti kkurati b’memantine wrew effett statistikament aħjar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo fuq il-fini primarji: Skala ta’ assessjar tal-marda ta’ Alzheimer (ADAS-cog) (p=0.003) u CIBIC-plus (p=0.004) f’Ġimgħa 24 bl-aħħar osservazzjoni miġjuba ’l quddiem (LOCF). Fi studju ieħor b’terapija waħda għal marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata, total ta’ 470 pazjent (punteġġi totali MMSE mal-linja bażi ta’ 11-23) kienu randomizzati. Fl-ewwel analiżi li kienet definita minn qabel, sinifikat statistiku ma ntlaħaqx mal-fini ewlieni ta’ l-effikaċja f’ġimgħa 24.

Analiżi-meta ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (total tal-punteġġi MMSE

< 20) minn sitt studji ta’ fażi III kontrollati bi plaċebo li damu 6-xhur (inklużi studji b’monoterapija u studji b’pazjenti fuq doża stabbli ta’ inibituri ta’ acetylcholinesterase) wriet li kien hemm effett statistikament sinifikanti favur il-kura b’memantine fil-qasam ta’ l-għarfien, globali u funzjonali. Meta pazjenti deher li marru għall-agħar fit-tlett oqsma, ir-riżultati wrew effett statistikament sinifikanti ta’ memantine biex jevita li jmorru għall-agħar, darbtejn aktar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo hekk kif

pazjenti kkurati b’memantine marru għall-agħar fit-tlett oqsma (21% vs. 11%, p<0.0001).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Memantine għandu bijodisponibilità assoluta ta’ madwar 100%. tmax hija bejn 3 u 8 sigħat. M’hemmx indikazzjoni li l-ikel jeffettwa l-assorbiment ta’ memantine.

Distribuzzjoni

Dożi ta’ 20 mg kuljum jwasslu għal konċentrazzjonijiet ta’ memantine fil-plażma fi stat fiss f’medda ta’ bejn 70 sa 150 ng/ml (0.5 - 1 µmol) b’varjazzjonijiet kbar bejn individwu.u ieħor. Meta ngħataw dożi ta’ 5 sa 30 mg kuljum, il-proporzjon tal-medja ta’ fluwidu ċerebrospinali (CSF)/serum kien kalkolat 0.52. Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 10 l/kg. Madwar 45% ta’ memantine jeħel mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bniedem, madwar 80% tal-materjal li għandu x’jaqsam ma’ memantine li jkun fiċ-ċirkolazzjoni jinsab bħala s-sustanza mhux mibdula. Il-metaboli ewlenin fil-bniedem huma N-3,5-dimethyl- gludantan, it-taħlita ta’ 4- u 6-hydroxy-memantine, u 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. L-ebda wieħed minn dawn il-metaboli m’għandu attività antagonista għal NMDA. Ma nstab l-ebda metaboliżmu katalizzat minn cytochrome P 450 in vitro.

Fi studju b’ 14C-memantine mogħti b’mod orali, medja ta’ 84% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 20 jum, aktar minn 99% tneħħiet ma’ l-awrina.

Eliminazzjoni

Memantine jitneħħa b’mod mono-esponenzjali b’ t½ terminali ta’ 60 sa 100 siegħa. F’voluntiera b’funzjoni tal-kliewi normali, it-tneħħija totali (Cltot) kienet 170 ml/min/1.73 m2 u parti mit-tneħħija renali totali tinkiseb bi tnixxija tubulari.

Proċess renali ieħor jinvolvi ri-assorbiment tubulari, probabbli permezz ta’ proteini ta’ trasport ketajoniċi. Ir-rata ta’ tneħħija renali ta’ memantine taħt kondizzjonijiet ta’ awrina alkalina tista’ titnaqqas b’fattur ta’ 7 għal 9 (ara sezzjoni 4.4). L-awrina tista’ ssir alkalina minn bidliet drastiċi fid-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ buffers gastriċi alkalini.

Linjarità

Studji f’voluntiera wrew farmakokinetika linjari f’medda ta’ dożi minn 10 sa 40 mg.

Relazzjoni farmaokinetika/farmakodinamika

B’doża ta’ 20 mg memantine kuljum il-livelli ta’ CSF qablu mal-valur-ki (ki = kostanti ta’ l-impediment) ta’ memantine, li hija 0.5µmol fil-kortiċi ta’ quddiem tal-bniedem.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji fuq perijodu qasir f’firien, memantine bħal antagonisti NMDA oħrajn, stimola il-formazzjoni ta’ vacuoles fin-newroni u nekrożi (leżjonijiet Olney) biss wara dożi li wasslu għal konċentrazzjonijiet li kellhom quċċata għolja ħafna. Atassja u sinjali ta’ qabel l-użu kliniku oħrajn seħħew qabel ma ffurmaw il-vacuoles fin-newroni u n-nekrożi. Peress li l-effetti la dehru fi studji fit-tul f’annimali gerriema u lanqas f’annimali mhux gerriema, ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati mhumiex magħrufa.

Bidliet fl-għajnejn dehru b’mod mhux konsistenti fi studji dwar tossiċità b’dożi ripetuti f’annimali gerriema u klieb, iżda mhux fix-xadini. Studji speċifiċi oftalmoskopiċi fl-istudji kliniċi b’memantine ma wrew l-ebda bidliet fl-għajnejn.

Fosfolipidożi f’makrofaġi fil-pulmun minħabba l-akkumulazzjoni ta’ memantine f’lisożomi ġiet osservata f’annimali ġerriema. Dan l-effett hu magħruf minn sustanzi attivi oħra b’karatteristiċi amfifiliċi katajoniċi. Hemm relazzjoni possibbli bejn din l-akkumulazzjoni u l-vakwolizzazzjoni osservata fil-pulmun. Dan l-effett deher biss f’dożi għoljin f’annimali gerriema. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir-riżultati m’humiex magħrufa.

Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità għal ġeni wara testijiet b’memantine f’assaġġi standard. Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ tumuri fi studji fi ġrieden u firien tul ħajjithom kollha. Memantine ma kienx teratoġeniku fil-firien u fniek, anki meta d-dożi kienu tossiċi għall-omm, u l-ebda effetti avversi ma dehru b’memantine fuq il-fertilità. Fil-firien, tnaqqis fit-tkabbir tal-fetu deher b’livelli ta’ esponiment, li huma daqs jew ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Macrogol 400

Titanium dioxide (E 171)

Iron oxide isfar (E 172)

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti b’folji li fihom jew 7, 10, 14 jew 20 pillola f’kull strixxa (Alu/PP). Il-pakketti jiġu f’daqsijiet ta’, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112 pillola. Pakketti multipli ta’ 840 (10 x 42), 980 (10 x 98) jew 1000 (20 x 50) pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstr. 100

D-60318 Frankfurt/Main

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/799/001

EU/1/12/799/002

EU/1/12/799/003

EU/1/12/799/004

EU/1/12/799/005

EU/1/12/799/006

EU/1/12/799/007

EU/1/12/799/008

EU/1/12/799/009

EU/1/12/799/010

EU/1/12/799/011

EU/1/12/799/012

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 novembru 2012

Data tal-aħħar tiġdid: {JJ xahar SSSS}

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

XX/SSSS

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Memantine Merz 5 mg/għafsa soluzzjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 g tas-soluzzjoni fiha 10 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 8.31 mg memantine.

Kull attivazzjoni tal-pompa (għafsa waħda l-isfel) tagħti 0.5 ml ta’ soluzzjoni li fiha 5 mg ta’ memantine hydrochloride ekwivalenti għal 4.16 mg ta’ memantine.

Sustanzi mhux attivi: Kull millilitru ta’ soluzzjoni fiha 100 mg sorbitol (E 420) u 0.5 mg potassju, ara sezzjoni 4.4.

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali.

Is-soluzzjoni hija ċara u bla kulur tagħti fl-isfar ċar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer minn moderata għal severa.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tibda tingħata u tibqa taħt superviżjoni ta’ tabib li jkollu esperjenza bid-dijanjożi u l-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer.

Pożoloġija

It-terapija għandha tinbeda biss jekk ikun hemm persuna li timmoniterja t-teħid tal-prodott mediċinali mill-pazjent. Id-dijanjożi għandha ssir skond il-linji gwida li hemm bħalissa. It-tolleranza u d-dożaġġ ta’ memantine għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari, preferibbilment fi żmien tliet xhur mill-bidu tal-kura. Wara dan, il-benefiċċju kliniku ta’ memantine u t-tolleranza tal-pazjent għall-kura għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari skond il-linji gwida li hemm bħalissa. Il-kura ta’ manteniment tista’ tkompli sakemm ikun hemm benefiċċju terapewtiku favorevoli u sakemm il- pazjent jibqa’ jittollera l-kura b’memantine. It-twaqqif ta’ memantine għandu jiġi kkunsidrat meta ma tibqa’ tidher l-ebda evidenza ta’ effett terapewtiku jew jekk il-pazjent ma jittollerax il-kura.

Adulti

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża massima ta’ kuljum hija ta’ 20 mg darba kuljum. Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ effetti mhux mixtieqa d-doża ta’ manteniment tinkiseb billi tittella’ bil-mod minn doża ta’ 5 mg fil-ġimgħa għall- ewwel 3 ġimgħat kif ġej:

L-1 ġimgħa (jum 1-7):

Il-pazjent għandu jieħu 0.5 ml ta’ soluzzjoni (5 mg) ekwivalenti għal għafsa waħda l-isfelkuljum għal

7 t’ijiem.

It-2 ġimgħa (jum 8-14):

Il-pazjent għandu jieħu 1 ml ta’ soluzzjoni (10 mg) ekwivalenti għal żewġ għafsiet l-isfel kuljum għal

7 t’ijiem.

It-3 ġimgħa (jum 15-21):

Il-pazjent għandu jieħu 1.5 ml ta’ soluzzjoni (15 mg) ekwivalenti għal tliet għafsiet l-isfel kuljum għal

7 t’ijiem.

Mir-4 ġimgħa ’l quddiem:

Il-pazjent għandu jieħu 2 ml ta’ soluzzjoni (20 mg) ekwivalenti għal erba’ għafsiet l-isfel darba kuljum.

Doża ta’ manteniment

Id-doża ta’ manteniment rakkomandata hi ta’ 20 mg kuljum.

Anzjani

Minn studji kliniċi, id-doża rakkomandata għal pazjenti li għandhom ’l fuq minn 65 sena hija 20 mg kuljum (2 ml ta’ soluzzjoni, ekwivalenti għal erba’ għafsiet l-isfel) kif spjegat hawn fuq.

Indeboliment renali

F’pazjenti b’funzjoni renali indebolita b’mod ħafif (tneħħija tal-kreatinina 50-80 ml/min) m’hemmx bżonn li tinbidel id-doża. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (tneħħija tal-kreatinina

30-49 ml/min) id-doża għandha tkun ta’ 10 mg (1 ml ta’ soluzzjoni, ekwivalenti għal żewġ għafsiet l- isfel). Jekk il-pazjent ikun jiflaħ għaliha sew wara mill-anqas 7 t’ijiem ta’ kura, id-doża tista’ tiġi mużjuda sa 20 mg/jum skond l-iskema standard ta’ kif għandha tiżdied. F’pazjenti b’indeboliment sever renali (tneħħija tal-kreatinina 5-29 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg (1 ml ta’ soluzzjoni, ekwivalenti għal żewġ għafsiet l-isfel) kuljum.

Indeboliment epatiku

F’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderat (Child-Pugh A u Child-Pugh B) m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ memantine f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. It-teħid ta’ Memantine Merz mhux rakkomandat f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever.

Popolazzjoni pedjatrika

Memantine Merz mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Memantine Merz għandha tingħata darba kuljum fl-istess ħin. Is-soluzzjoni tista’ tittieħed wara l-ikel jew fuq stonku vojt. Is-soluzzjoni m’għandiex titferragħ jew tiġi ppumpjata fil-ħalq direttament mill- flixkun jew mill-pompa, iżda għandhatiġi ddożata f’mgħarfa jew f’tazza ilma, permezz tal -pompa.

Għal istruzzjonijiet dettaljati dwar il-preparazzjoni u l-immaniġġjar tal-prodott ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Hija rakkomandata l-attenzjoni f’pazjenti li jbatu b’epilessija, għandhom passat ta’ aċċessjonijiet jew pazjenti li għandhom fatturi li minħabba fihom ikollhom tendenza għall-epilessija.

L-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) oħra bħal amantadine, ketamine jew dextromethorphan għandu jkun evitat. Dawn is-sustanzi jaħdmu fuq l-istess sistema ta’ riċettur bħal

memantine, u għalhekk effetti avversi (l-aktar relatati mas-sistema nervuża ċentrali SNĊ) jistgħu jseħħu b’mod aktar frekwenti jew aktar bil-qawwa (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Xi fatturi li jistgħu jgħollu l-pH ta’ l-awrina (ara sezzjoni 5.2 “Eliminazzjoni”) jistgħu jeħtieġu monitoraġġ bir-reqqa tal-pazjent. Dawn il-fatturi jinkludu bidla drastika tad-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ buffers gastriċi alkalini. Minbarra hekk, il-pH ta’ l-awrina tista’ titla minħabba każijiet ta’ aċidożi tubulari renali (RTA) jew infezzjonijiet severi tal-passaġġ awrinarju b’Proteus bacteria.

Fil-parti l-kbira tal-provi kliniċi, pazjenti li ftit qabel kellhom infart mijokardijaku, insuffiċjenza mhux kompensata tal-qalb konġestiva (NYHA III-IV), jew pressjoni għolja mhux kontrollata kienu esklużi. Minħabba f’hekk hemm tagħrif limitat u pazjenti b’dawn il-kondizzjonijiet għandhom jinżammu taħt superviżjoni mill-qrib.

Sustanzi mhux attivi: Is-soluzzjoni orali fiha sorbitol. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal fruttosju m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba l-effetti farmakoloġiċi u l-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem memantine, jistgħu jseħħu dawn l-interazzjonijiet li ġejjin:

Il-mod kif jaħdem jindika li l-effeti ta’ L-Dopa, agonisti dopaminerġiċi, u antikolinerġiċi jistgħu jkunu aktar qawwija meta jingħataw flimkien ma’ antaginisti ta’ NMDA bħal memantine. L- effetti ta’ barbiturati u newrolettiċi jistgħu jiddgħajjfu. Meta memantine jingħata flimkien ma’ aġenti antispasmodiċi, dantolene jew baclofen, jista’ jibdlilhom l-effetti tagħhom u jista’ jkun hemm bżonn bidla fid-doża.

L-użu ta’ memantine u amantadine għandu jkun evitat, minħabba r-riskju ta’ psikożi farmakotossika. Iż-żewġ sustanzi huma antagonsiti-NMDA kimikament relatati. Dan jista’ jgħodd ukoll għal ketamine u dextromethorphan (ara wkoll sezzjoni 4.4). Hemm rapport wieħed ta’ każ li kien publikat dwar riskju li jista’ jkun hemm meta memantine jingħata ma’ phenytoin.

Sustanzi attivi bħal cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine u nicotine li jużaw l-istess sistema ta’ trasport ketajoniku renali bħal amantadine jistgħu ukoll jinteraġixxu ma’ memantine u b’hekk jista’ jkun hemm riskju ta’ livelli ogħla fil-plażma.

Jista’ jkun hemm possibilità ta’ livelli ta’ hydrochlorthiazide (HCT) imnaqqsa fis-serum meta memantine jingħata ma’ HCT jew kwalunkwe taħlita ma’ HCT.

Fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq, każijiet iżolati b’żidiet fil-proporzjon internazzjonali normalizzat (INR) kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jingħataw fl-istess waqt warfarin. Għalkemm ma ġietx stabilita r-relazzjoni mal-kawża, monitoraġġ tal-ħin ta’ protrombin jew INR ikun aħjar għal pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’mediċini kontra l-koagulazzjoni orali.

Fi studji farmakokinetiċi b’doża waħda f’żgħażagħ b’saħħithom, ma dehrietx interazzjoni bejn sustanza attiva u oħra ta’memantine ma’ glyburide/metformin jew donepezil.

Fi studju kliniku li sar fuq pazjenti żgħażagħ b’saħħithom ma dehrx effett rilevanti ta’ memantine fuq il-farmakokinetika ta’ galantamine.

Memantine m’għamilx impediment fuq CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxygenase li fih flavin, epoxide hydrolase jew sulfejxin in vitro.

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Tqala

Għal memantine, m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Studji fl-annimali jindikaw li jista’ jeffettwa kemm jikber fl-utru b’livelli ta’ esponiment, li jixbħu jew ikunu ħarira ogħla mill-

esponiment fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq in-nies, mhux magħruf. Memantine m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemm bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk memantine joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara, iżda meta tqies kemm hija lipofilika s-sustanza, probabbli li dan iseħħ. Nisa li jkunu qed jieħdu memantine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

L-ebda effett avvers ta’ memantine ma ġie nnutat fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa fi studji mhux kliniċi.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa normalment ma tħallix persuna ssuq tajjeb u l-ħila ta’ l-użu ta’ makkinarji tiġi kompromessa. Minbarrahekk, Memantine Merz għandha effett minn minuri sa moderat fuq il-ħila biex issuq u tuża magni u għalhekk pazjenti outpatients għandhom ikunu mwissija biex joqgħodu aktar attenti.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi provi kliniċi f’pazjenti b’dimenzja ħafifa għal severa, b’1,784 pazjent ikkurat b’Memantine Merz u 1,595 pazjent ikkurat bi plaċebo, ir-rata globali ta’ reazzjonijiet avversi li seħħew b’Memantine Merz ma kienitx differenti min dik tal-plaċebo; ir-reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu ħfief għal moderati fil-qawwa. L-aktar reazzjonijiet avversi li seħħew ta’ spiss fil-grupp ta’ Memantine Merz milli fil-grupp tal-plaċebo kienu sturdament (6.3% vs 5.6%, rispettivament), uġigħ ta’ ras (5.2% vs 3.9%), stitikezza (4.6% vs 2.6%), ngħas (3.4% vs 2.2%) u pressjoni għolja (4.1% vs 2.8%).

Ir-Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina li ġejjin elenkati fit-Tabella hawn taħt kienu miġbura fi studji kliniċi b’Memantine Merz u minn meta tpoġġiet fis-suq. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skond il-klassi tas-sistema ta’ l-organi, bil-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10) komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistgħax ikun stmat mit-tagħrif li hemm).

SISTEMA TAL-KLASSIFIKA TAL-

FREKWENZA

EFFETTI MHUX MIXTIEQA

ORGANI

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Infezzjonijiet tal-moffa

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

Sensittivita' eċċessiva għal-

 

 

mediċini

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ngħas

 

Mhux komuni

Konfużjoni

 

Mhux komuni

Alluċinazzjonijiet1

 

Mhux magħruf

Reazzjonijiet psikotiċi2

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

Komuni

disturbi tal-bilanċ

 

Mhux komuni

Mixja anormali

 

Rari ħafna

Aċċessjonijiet

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Insuffiċjenza kardijaka

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini/trombo-

 

 

emboliżmu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Stitikezza

 

Mhux komuni

Rimettar

 

Mhux magħruf

Pankrejatite2

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied għoli

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Uġigħ ta’ ras

mnejn jingħata

Mhux komuni

Għeja

 

1Alluċinazzjonijiet dehru l-aktar f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer severa.

2Każijiet iżolati rrappurtati f’esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Il-marda ta’ Alzheimer kienet assoċjata ma’ dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u suwiċidju. Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-każijiet kienu rrappurtati f’pazjenti ikkurati b’Memantine Merz.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Hemm biss esperjenza limitata b’doża eċċessiva minn studji kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Sintomi

Dożi eċċessivi relattivament għoljin (200 mg u 105 mg/jum għal 3 ijiem, rispettivament) kienu assoċjati ma’ sintomi ta’ għeja biss, dgħjufija u/jew dijarea jew ma ebda sintomu. Fil-każijiet ta’ doża eċċessiva taħt il-140 mg jew doża mhux magħrufa il-pazjenti wrew sintomi li kienu ġejjin mis-sistema nervuża ċentrali (konfużjoni, tħeddil, ngħas, vertiġini, aġitazzjoni, imġieba aggressiva, alluċinazzjoni, u disturbi fil-qagħda tal-mixi) u/jew ta’ natura gastro-intestinali (rimettar u dijarea).

Fl-aktar każ estrem ta’ doża eċċessiva, il-pazjent irnexxielu jibqa ħaj meta ħa b’mod orali 2000 mg memantine b’effetti fuq is-sistema nervuża ċentrali (koma għal 10 t’ijiem, u wara kellu diplopja u aġitazzjoni). Il-pazjent irċieva kura għas-sintomi u plażmafereżi. Il-pazjent irkupra mingħajr ma kellu konsegwenzi permanenti.

F’każ ieħor ta’ doża eċċessiva kbira, il-pazjent ukoll baqa ħaj u rkupra. Il-pazjent kien irċieva 400 mg memantine b’mod orali. Il-pazjent kellu sintomi fuq is-sistema nervuża ċentrali fosthom, irrikwitezza, psikożi, alluċinazzjonijiet tal-vista, pro-aċċessjonijiet, ngħas, sturdament u telf mis-sensi.

Kura

F’każ ta’ doża eċċessiva, għandha tingħata kura għas-sintomi. M’hemmx antidotu speċifiku għal intossikazzjoni jew doża eċċessiva. Proċeduri standard kliniċi biex titneħħa s-sustanza attiva, eż. tlaħliħ ta’ l-istonku, mediċinali-karbo (li ma jħallux ir-riċirkolazzjoni entero-epatika), l-aċidifikazzjoni ta’ l-awrina, id-dijureżi forzata għandhom jintużaw kif ikun jixraq.

F’każ ta’ sinjali u sintomi ta’ simulazzjoni eċċessiva tas- Sistema Nervuża Ċentrali (SNĊ) ġenerali, għandha titqies kura klinika tas-sintomi bir-reqqa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħra ta’ kontra d-dimenzja, Kodiċi ATC: N06DX01.

Aktar evidenza qed tindika li l-funzjoni ħażina ta’ newrotrasmissjoni glutamaterġika, l-aktar fir-riċetturi-NMDA, jagħtu kontribut kemm għall-espressjoni tas-sintomi kif ukoll għall-avvanz ta’ dimenzja newrodiġenerattiva.

Memantine huwa anatagonist mhux kompetittiv b’affinità moderata għar-riċettur-NMDA li jiddipendi mill-vultaġġ. Jibdel l-effetti ta’ livelli toniċi għoljin b’mod patoloġiku ta’ glutamate li jistgħu jwasslu għal funzjoni ħażin tan-newroni.

Studji kliniċi

Studju pivitali b’terapija waħda f’popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu qed ibatu mill-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (eżami żgħir ħafna ta’ l-istat mentali (MMSE) punteġġ totali ta’ MMSE fil-linja bażi ta’ 3-14) kien jinkludi total ta’ 252 outpatient . L-istudju wera effetti tajbin tal-kura b’memantine meta mqabbla ma’ plaċebo mas-6 xahar (analiżi tal-każijiet għall-impressjoni ta’ bidla skond intervista tat-tabib (CIBIC-plus): p=0.025; studju kooperattiv tal-marda Alzheimer (ADCS-ADLsev): p=0.003; Batterija ta’ indeboliment sever (SIB): p=0.002).

Studju pivitali b’terapija waħda ta’ memantine fil-kura tal-marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata (punteġġ totali ta’ MMSE mal-linja bażi ta’ 10 sa 22) kien jinkludi 403 pazjent. Pazjenti kkurati b’memantine wrew effett statistikament aħjar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo fuq il-fini primarji: Skala ta’ assessjar tal-marda Alzheimer ADAS-cog (p=0.003) u CIBIC-plus (p=0.004) f’Ġimgħa 24 bl-aħħar osservazzjonijiet miġjuba ’l quddiem (LOCF). Fi studju ieħor b’terapija waħda għal marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata, total ta’ 470 pazjent (punteġġi totali MMSE mal-linja bażi ta’ 11-23) kienu randomizzat. Fl-ewwel analiżi li kienet definita minn qabel, sinifikat statistiku ma ntlaħaqx mal- fini ewlieni ta’ l-effikaċja f’ġimgħa 24.

Analiżi-meta ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (total tal-punteġġi MMSE

< 20) minn sitt studji ta’ fażi III kontrollati bi plaċebo li damu 6-xhur (inklużi studji b’monoterapija u studji b’pazjenti fuq doża stabbli ta’ inibituri ta’ acetylcholinesterase) wriet li kien hemm effett statistikament sinifikanti favur il-kura b’memantine fil-qasam ta’ l-għarfien, globali u funzjonali. Meta pazjenti deher li marru għall-agħar fit-tlett oqsma, ir-riżultati wrew effett statistikament sinifikanti ta’ memantine biex jevita li jmorru għall-agħar, darbtejn aktar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo hekk kif

pazjenti kkurati b’memantine marru għall-agħar fit-tlett oqsma (21% vs. 11%, p<0.0001).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Memantine għandu bijodisponibilità assoluta ta’ madwar 100%. tmax hija bejn 3 u 8 sigħat. M’hemmx indikazzjoni li l-ikel jeffettwa l-assorbiment ta’ memantine.

Distribuzzjoni

Dożi ta’ 20 mg kuljum jwasslu għal konċentrazzjonijiet ta’ memantine fil-plażma fi stat fiss f’medda ta’ bejn 70 sa 150 ng/ml (0.5-1µmol) b’varjazzjonijiet kbar bejn individwu.u ieħor. Meta ngħataw dożi ta’ 5 sa 30 mg kuljum, il-proporzjon tal-medja ta’ fluwidu ċerebrospinali CSF/serum kien kalkolat

0.52. Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 10 l/kg. Madwar 45% ta’ memantine jeħel mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bniedem, madwar 80% tal-materjal li għandu x’jaqsam ma’ memantine li jkun fiċ-ċirkolazzjoni jinsab bħala s-sustanza mhux mibdula. Il-metaboli ewlenin fil-bniedem huma N-3,5-dimethyl- gludantan, it-taħlita ta’ 4- u 6-hydroxy-memantine, u 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. L-ebda wieħed minn dawn il-metaboli m’għandu attività antagonista għal NMDA. Ma nstab l-ebda metaboliżmu katalizzat minn cytochrome P 450 in vitro.

Fi studju b’14C-memantine mogħti b’mod orali, medja ta’ 84% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 20 jum, aktar minn 99% tneħħiet ma’ l-awrina.

Eliminazzjoni

Memantine jitneħħa b’mod mono-esponenzjali b’ t½ terminali ta’ 60 sa 100 siegħa. F’voluntiera b’funzjoni tal-kliewi normali, it-tneħħija totali (Cltot) kienet 170 ml/min/1.73 m2 u parti mit-tneħħija renali totali tinkiseb bi tnixxija tubulari.

Proċess renali ieħor jinvolvi ri-assorbiment tubulari, probabbli permezz ta’ proteini ta’ trasport katajoniċi. Ir-rata ta’ eliminazzjoni renali ta’ memantine taħt kondizzjonijiet ta’ awrina alkalina tista’ titnaqqas b’fattur ta’ 7 għal 9 (ara sezzjoni 4.4). L-awrina tista’ ssir alkalina minn bidliet drastiċi fid-dieta, eż minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ buffers gastriċi alkalini.

Linjarità

Studji f’voluntiera wrew farmakokinetika linejari f’medda ta’ dożi minn 10 sa 40 mg.

Relazzjoni farmaokinetika/farmakodinamika

B’doża ta’ 20 mg memantine kuljum il-livelli fil-fluwidu ċerebro-spinali (CSF) qablu mal-valur-ki (ki = kostanti ta’ l-impediment) ta’ memantine, li hija 0.5µmol fil-kortiċi anterjuri al-bniedem.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji fuq perijodu qasir f’firien, memantine bħal antagonisti NMDA oħrajn, stimola il-formazzjoni ta’ vacuoles fin-newroni u nekrożi (leżjonijiet Olney) biss wara dożi li wasslu għal konċentrazzjonijiet li kellhom quċċata għolja ħafna. Atassja u sinjali ta’ qabel l-użu kliniku oħrajn seħħew qabel ma ffurmaw il-vacuoles fin-newroni u n-nekrożi. Peress li l-effetti la dehru fi studji fit-tul f’annimali gerriema u lanqas f’annimali mhux gerriema, ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati mhumiex magħrufa.

Bidliet fl-għajnejn dehru b’mod mhux konsistenti fi studji dwar tossiċità b’dożi ripetuti f’annimali gerriema u klieb, iżda mhux fix-xadini. Studji speċifiċi oftalmoskopiċi fl-istudji kliniċi b’memantine ma wrew l-ebda bidliet fl-għajnejn.

Fosfolipidożi f’makrofaġi fil-pulmun minħabba l-akkumulazzjoni ta’ memantine f’lisożomi ġiet osservata f’annimali gerriema. Dan l-effett hu magħruf minn sustanzi attivi oħra b’karatteristiċi amfifiliċi katajoniċi. Hemm relazzjoni possibbli bejn din l-akkumulazzjoni u l-vakwolizzazzjoni osservata fil-pulmun. Dan l-effett deher biss f’dożi għoljin f’annimali gerriema. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir-riżultati m’humiex magħrufa.

Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità għal ġeni wara testijiet b’memantine f’assaġġi standard. Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ tumuri fi studji fi ġrieden u firien tul ħajjithom kollha. Memantine ma kienx teratoġeniku f’firien u fniek, anki meta d-dożi kienu tossiċi għall-omm, u l-ebda effetti avversi

ma dehru b’memantine fuq il-fertilità. F’firien, tnaqqis fit-tkabbir tal-fetu dehret b’livelli ta’ esponiment, li huma daqs jew ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Potassium sorbate

Sorbitol (E 420)

Ilma purifikat

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

La darba jinfetaħ, il-kontenut tal-flixkun għandu jintuża fi żmien 3 xhur.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30ºC.

Il-flixkun bil-pompa mwaħħla jista’ jinżamm u jinġarr f’pożizzjoni vertikali biss.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Fliexken tal-ħġieġ (Idrolitiċi Klassi III) kannella li jkun fihom 50ml, 100 ml jew 500ml (10 x 50 ml) ta’ soluzzjoni.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

Qabel ma tuża għal l-ewwel darba, l-pompa tad-dożaġġ għandha titwaħħal mal-flixkun. Biex tneħħi l- għatu bil-kamin minn fuq il-flixkun, l-għatu irid jiġi maħlul b’dawran xellugi u jrid ikun maħlul kompletament biex jitneħħa minn mal-flixkun (fig. 1).

Kif twaħħal il-pompa tad-dożaġġ mal-flixkun:

Il-pompa tad-dożaġġ trid titneħħa mill-borża tal-plastik (fig. 2) u titpoġġa fuq il-flixkun, waqt li t-tubu tal-plastik li jitgħaddas fis-soluzzjoni jitniżżell bil-mod fil-flixkun. Imbagħad il-pompa tad-dożaġġ trid tinżamm fuq l-għonq tal-flixkun u tiġi ssikkata b’dawran lemini sakemm tkun imwaħħla sew (fig. 3). Għall-użumaħsub, il-pompa tad-dożaġġ għandha tiġi mwaħħla darba biss fil-bidu tal-użu u m’għandha qatt tiġi maħlula.

L-użu tal-pompa tad-dożaġġ għall-ħruġ tas-soluzzjoni:

Ras il-pompa tad-dożaġġ għandha żewġ pożizzjonijiet u faċli biex iddawwarha –dawran xellugi (pożizzjoni miftuħa) u dawran lemini (pożizzjoni msakkra). Ras il-pompa m’għandiex tingħafas l-isfel waqt li tkun fil-pożizzjoni msakkra. Is-soluzzjoni tista’ tinħareġ biss fil-pożizzjoni miftuħa. Biex dan isir, ras il-pompa tad-dożaġġ trid tiġi mdawra skont il-vleġġa madwar ottav ta’ dawra, sakemm tinħass reżistenza (fig. 4).

Il-pompa tad-dożaġġ lesta għall-użu.

Kif tipprepara l-pompa tad-dożaġġ:

Meta tintuża għall-ewwel darba, il-pompa tad-dożaġġ ma tfornix l-ammont korrett tas-soluzzjoni orali.Għaldaqstant, il-pompa trid tiġi ppreparata (ikkargata) billi ras il-pompa tad-dożaġġ tingħafas kompletament għal ħames darbiet wara xulxin (fig. 5).

Is-soluzzjoni li toħroġ b’dan il-mod tintrema. Meta ras il-pompa terġa’ tingħafas l-isfel kompletament(ekwivalenti għal għafsa waħda tal-pompa), toħroġ id-doża korretta (għafsa waħda hija ekwivalenti għal 0.5 ml ta’ soluzzjoni orali, u fiha madwar 5 mg tas-sustanza attiva memantine hydrochloride; fig. 6).

L-użu korrett tal-pompa tad-dożaġġ:

Il-flixkun għandu jitpoġġa fuq wiċċ ċatt u orizzontali, per eżempju wiċċ ta’ mejda, u użah biss f’pożizzjoni vertikali. Taħt iż-żennuna għandha titqiegħed tazza bi ftit ilma jew mgħarfa u ras il- pompa għandha tingħafas l-isfel b’mod ferm iżda kalm u sod (mhux bil-modiżżejjed) sakemm tieqaf (fig. 7, fig. 8).

Ras il-pompa tad- dożaġġ issa tista’ titħalla u hija lesta għall-għafsa li jmiss.

Il-pompa tad-dożaġġ tista’ tintuża biss mas-soluzzjoni ta’ memantine hydrochloride fil-flixkun ipprovdut, mhux għal sustanzi jewreċipjenti oħra. Jekk il-pompa ma taħdimx kif deskritt waqt l-użu maħsub u skont l-istruzzjoni, il-pazjent għandu jkellem lit-tabib kuranti jew lil spiżjar. Il-pompa tad- dożaġġ għandha tiġi msakkra wara l-użu.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstr. 100

D-60318 Frankfurt/Main

Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/799/027

EU/1/12/799/028

EU/1/12/799/029

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 22 novembru 2012

Data ta’ l-aħħar tiġdid: {JJ xahar SSSS}

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

XX/SSSS

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Memantine Merz 5 mg pilloli miksijin b’rita

Memantine Merz 10 mg pilloli miksijin b’rita

Memantine Merz 15 mg pilloli miksijin b’rita

Memantine Merz 20 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 5 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 4.15 mg memantine. Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 8.31 mg memantine. Kull pillola miksija b’rita fiha 15 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 12.46 mg memantine. Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 16.62 mg memantine.

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Il-pilloli miksijin b’rita ta’ 5 mg huma bojod għal offwajt, f’għamla ovali-oblong u miksijin b’rita b’intaljar ta’ ‘5’ fuq naħa waħda u intaljar ta’ ‘MEM’ fuq in-naħa l-oħra.

Il-pilloli miksijin b’rita ta’ 10 mg huma sofor ċari għal sofor, miksijin b’rita u b’forma ovali, b’xaqq minn fejn tista’ taqsam il-pillola u mnaqqxin b’ “1-0” fuq naħa waħda u b’ “M M” fuq in-naħa l-oħra.

Il-pillola tista’ tinqasam f’żewġ biċċiet indaqs.

Il-pilloli miksijin b’rita ta’ 15 mg huma oranġjo għal oranġjo griżi, pilloli miksijin b’rita li huma ovali- oblong b’intaljar ta’ ‘15’ fuq naħa u ‘MEM’ fuq naħa oħra.

Il-pilloli miksijin b’rita ta’ 20 mg huma ħomor ċari għal ħomor griżi, pilloli miksijin b’rita li huma ovali-oblong b’intaljar ta’ ‘20’ fuq naħa u ‘MEM’ fuq naħa oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tibda tingħata u tibqa’ taħt superviżjoni ta’ tabib li jkollu esperjenza bid-dijanjożi u l-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer.

Pożoloġija

It-terapija għandha tinbeda biss jekk ikun hemm persuna li timmoniterja t-teħid tal-prodott mediċinali mill-pazjent. Id-dijanjożi għandha ssir skond il-linji gwida li hemm bħalissa. It-tolleranza u d-dożaġġ ta’ memantine għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari, preferibbilment fi żmien tliet xhur mill-bidu tal-kura. Wara dan, il-benefiċċju kliniku ta’ memantine u t-tolleranza tal-pazjent għall-kura għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari skond il-linji gwida li hemm bħalissa. Il-kura ta’ manteniment tista’ tkompli sakemm ikun hemm benefiċċju terapewtiku favorevoli u sakemm il- pazjent jibqa’ jittollera l-kura b’memantine. It-twaqqif ta’ memantine għandu jiġi kkunsidrat meta ma tibqa’ tidher l-ebda evidenza ta’ effett terapewtiku jew jekk il-pazjent ma jittollerax il-kura.

Adulti

Tittrazzjoni tad-doża

Id-doża inizjali rakkomandata hija ta’ 5 mg kuljum li għandha titla fi stadji fuq perijodu ta’ 4 ġimgħat sabiex tilħaq id-doża ta’ manteniment kif ġej:

L-1 ġimgħa (jum 1-7):

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita waħda ta’ 5 mg kuljum (bajda għal offwajt, ovali-oblong) għal 7 t' ijiem.

It-2 ġimgħa (jum 8-14):

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita ta’ 10 mg kuljum (safra ċara għal safra, b’forma ovali) għal 7 t’ijiem.

It-3 ġimgħa (jum 15-21):

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita kuljum ta’ 15 mg (oranġjo-griża, ovali-oblong) għal

7 t’ijiem.

Ir-4 ġimgħa (jum 22-28):

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita kuljum ta’ 20 mg (ħamra-griża ovali-oblong) għal

7 t’ijiem

Id-doża ta’ manteniment

Id-doża ta’ manteniment rakkomandata hi ta’ 20 mg kuljum.

Anzjani

Minn studji kliniċi, id-doża rakkomandata għal pazjenti li għandhom ’l fuq minn 65 sena hija 20 mg kuljum (20 mg darba kuljum) kif spjegat hawn fuq.

Indeboliment renali

F’pazjenti b’funzjoni renali indebolita b’mod ħafif (rata ta’ tneħħija tal-kreatinina 50-80 ml/min) m’hemmx bżonn li tinbidel id-doża. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (rata ta’ tneħħija tal- kreatinina 30-49 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg kuljum. Jekk il-pazjent ikun jittollerha sew wara mill-anqas 7 t’ijiem ta’ kura, id-doża tista’ tiġi mużjuda sa 20 mg/jum skond l-iskema standard ta’ kif għandha tiżdied. F’pazjenti b’indeboliment sever renali (rata ta’ tneħħija tal-kreatinina 5–

29 ml/min) id-doża ta’ kuljum għandha tkun 10 mg kuljum.

Indeboliment epatiku

F’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderat (Child-Pugh A u Child-Pugh B) m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ memantine f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. It-teħid ta’ Memantine Merz mhux rakkomandat f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever.

Popolazzjoni pedjatrika

Memantine Merz mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Memantine Merz għandha tingħata darba kuljumu għandha tittieħed fl-istess ħin kuljum. Il-pilloli miksijin b’rita jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Hija rakkomandata l-attenzjoni f’pazjenti li jbatu b’epilessija, passat ta’ aċċessjonijiet jew pazjenti li għandhom fatturi li minħabba fihom ikollhom tendenza għall-epilessija.

L-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) oħra bħal amantadine, ketamine jew dextromethorphan għandu jkun evitat. Dawn is-sustanzi jaħdmu fuq l-istess sistema ta’ riċettur bħal memantine, u għalhekk effetti avversi (l-aktar relatati mas-sistema nervuża ċentrali (SNĊ)) jistgħu jseħħu b’mod aktar frekwenti jew aktar bil-qawwa (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Xi fatturi li jistgħu jgħollu l-pH ta’ l-awrina (ara sezzjoni 5.2 “Eliminazzjoni”) jistgħu jeħtieġu monitoraġġ bir-reqqa tal-pazjent. Dawn il-fatturi jinkludu bidla drastika tad-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ buffers gastriċi alkalini. Minbarra hekk, il-pH ta’ l-awrina tista’ titla minħabba każijiet ta’ aċidożi tubulari renali (RTA) jew infezzjonijiet severi tal-passaġġ awrinarju b’Proteus bacteria.

Fil-parti l-kbira tal-provi kliniċi, pazjenti li ftit qabel kellhom infart mijokardijaku, insuffiċjenza mhux kompensata tal-qalb konġestiva (NYHA III-IV), jew pressjoni għolja mhux kontrollata kienu esklużi. Minħabba f’hekk hemm tagħrif limitat u pazjenti b’dawn il-kondizzjonijiet għandhom jinżammu taħt superviżjoni mill-qrib.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba l-effetti farmakoloġiċi u l-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem memantine, jistgħu jseħħu dawn l-interazzjonijiet li ġejjin:

Il-mod kif jaħdem jindika li l-effeti ta’ L-Dopa, agonisti dopaminerġiċi, u antikolinerġiċi jistgħu jkunu aktar qawwija meta jingħataw flimkien ma’ antaginisti ta’ NMDA bħal memantine. L- effetti ta’ barbiturati u newrolettiċi jistgħu jiddgħajjfu. Meta memantine jingħata flimkien ma’ aġenti antispasmodiċi, dantolene jew baclofen, jista’ jibdlilhom l-effetti tagħhom u jista’ jkun hemm bżonn ta’ bidla fid-doża.

L-użu ta’ memantine u amantadine għandu jkun evitat, minħabba r-riskju ta’ psikożi farmakotossika. Iż-żewġ sustanzi huma antagonsiti-NMDA kimikament relatati. Dan jista’ jgħodd ukoll għal ketamine u dextromethorphan (ara wkoll sezzjoni 4.4). Hemm rapport wieħed ta’ każ li kien publikat dwar riskju li jista’ jkun hemm meta memantine jingħata ma’ phenytoin.

Sustanzi attivi oħra bħal cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine u nicotine li jużaw l-istess sistema ta’ trasport ketajoniku renali bħal amantadine jistgħu ukoll jinteraġixxu ma’ memantine u b’hekk jista’ jkun hemm riskju ta’ livelli ogħla fil-plażma.

Jista’ jkun hemm possibilità ta’ livelli ta’ hydrochlorthiazide (HCT) imnaqqsa fis-serum meta memantine jingħata ma’ HCT jew kwalunkwe taħlita ma’ HCT.

Fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq, każijiet iżolati b’żidiet fil-proporzjon internazzjonali normalizzat (INR) kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jingħataw fl-istess waqt warfarin. Għalkemm ma ġietx stabilita r-relazzjoni mal-kawża, monitoraġġ tal-ħin ta’ protrombin jew INR ikun aħjar għal pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’mediċini kontra l-koagulazzjoni orali.

Fi studji farmakokinetiċi b’doża waħda (PK) f’żgħażagħ b’saħħithom, ma dehrietx interazzjoni bejn sustanza attiva u oħra ta’memantine ma’ glyburide/metformin jew donepezil.

Fi studju kliniku ma dehrx effett rilevanti ta’ memantine fuq il-farmakokinetika ta’ galantamine.

Memantine m’għamilx impediment fuq CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxygenase li fih flavin, epoxide hydrolase jew sulfejxin in vitro.

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Tqala

Għal memantine, m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Studji fl-annimali jindikaw li jista’ jeffettwa kemm jikber fl-utru b’livelli ta’ esponiment, li huma identici jew ikunu ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq in-nies, mhux magħruf. Memantine m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemm bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk memantine joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara, iżda meta tqies kemm hija lipofilika s-sustanza, probabbli li dan iseħħ. Nisa li jkunu qed jieħdu memantine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

L-ebda effett avvers ta’ memantine ma ġie nnutat fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa fi studji mhux kliniċi.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa normalment ma tħallix persuna ssuq tajjeb u l-ħila ta’ l-użu ta’ makkinarji tiġi kompromessa. Minbarrahekk, Memantine Merz għandha influwenza minn minuri sa moderata fuq il-ħila biex issuq u tuża magni u għalhekk pazjenti outpatients għandhom ikunu mwissija biex joqgħodu aktar attenti.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi provi kliniċi f’pazjenti b’dimenzja ħafifa għal severa, b’1,784 pazjent ikkurat b’Memantine Merz u 1,595 pazjent ikkurat bi plaċebo, ir-rata globali ta’ reazzjonijiet avversi li seħħew b’Memantine Merz ma kinitx differenti min dik tal-plaċebo; ir-reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu ħfief għal moderati fil-qawwa. L-aktar reazzjonijiet avversi li seħħew ta’ spiss fil-grupp ta’ Memantine Merz milli fil- grupp tal-plaċebo kienu sturdament (6.3% vs 5.6%, rispettivament), uġigħ ta’ ras (5.2% vs 3.9%), stitikezza (4.6% vs 2.6%), ngħas (3.4% vs 2.2%) u pressjoni għolja (4.1% vs 2.8%).

Ir-Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina li ġejjin elenkati fit-Tabella hawn taħt kienu miġbura fi studji kliniċi b’Memantine Merz u minn meta tpoggiet fis-suq. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skond il-klassi tas-sistema ta’ l-organi, bil-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10) komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax ikun stmat mit-tagħrif li hemm).

SISTEMA TAL-KLASSIFIKA TAL-

FREKWENZA

EFFETTI MHUX MIXTIEQA

ORGANI

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Infezzjonijiet tal-moffa

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

Sensittivita' eċċessiva għal-

 

 

mediċini

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ngħas

 

Mhux komuni

Konfużjoni

 

Mhux komuni

Alluċinazzjonijiet1

 

Mhux magħruf

Reazzjonijiet psikotiċi2

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

Komuni

disturbi tal-bilanċ

 

Mhux komuni

Mixja anormali

 

Rari ħafna

Aċċessjonijiet

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Insuffiċjenza kardijaka

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini/trombo-

 

 

emboliżmu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Stitikezza

 

Mhux komuni

Rimettar

 

Mhux magħruf

Pankrejatite2

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied għoli

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Uġigħ ta’ ras

mnejn jingħata

Mhux komuni

Għeja

 

1Alluċinazzjonijiet dehru l-aktar f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer severa.

2Każijiet iżolati rrappurtati f’esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Il-marda ta’ Alzheimer kienet assoċjata ma’ dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u suwiċidju.

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-każijiet kienu rrappurtati f’pazjenti ikkurati b’Memantine Merz.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Hemm biss esperjenza limitata b’doża eċċessiva minn studji kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Sintomi

Dożi eċċessivi relattivament għoljin (200 mg u 105 mg/jum għal 3 ijiem, rispettivament) kienu assoċjati ma’ sintomi ta’ għeja biss, dgħjufija u/jew dijarea jew ma ebda sintomu. Fil-każijiet ta’ doża eċċessiva taħt il-140 mg jew doża mhux magħrufa il-pazjenti wrew sintomi li kienu ġejjin mis-sistema nervuża ċentrali (konfużjoni, tħeddil, ngħas, vertiġini, aġitazzjoni, imġieba aggressiva, alluċinazzjoni, u disturbi fil-qagħda tal-mixi) u/jew ta’ natura gastro-intestinali (rimettar u dijarea).

Fl-aktar każ estrem ta’ doża eċċessiva, il-pazjent irnexxielu jibqa ħaj meta ħa b’mod orali 2000 mg memantine b’effetti fuq is-sistema nervuża ċentrali (koma għal 10 t’ijiem, u wara kellu diplopja u aġitazzjoni). Il-pazjent irċieva kura għas-sintomi u plażmafereżi. Il-pazjent irkupra mingħajr ma kellu konsegwenzi permanenti.

F’każ ieħor ta’ doża eċċessiva kbira, il-pazjent ukoll baqa ħaj u rkupra. Il-pazjent kien irċieva 400 mg memantine b’mod orali. Il-pazjent kellu sintomi fuq is-sistema nervuża ċentrali fosthom, irrikwiezza, psikożi, alluċinazzjonijiet tal-vista, pro-aċċessjonijiet, ngħas, sturdament u telf mis-sensi.

Kura

F’każ ta’ doża eċċessiva, għandha tingħata kura għas-sintomi. M’hemmx antidotu speċifiku għal intossikazzjoni jew doża eċċessiva. Proċeduri standard kliniċi biex titneħħa s-sustanza attiva eż. tlaħliħ ta’ l-istonku, mediċinali-karbo (li ma jħallux ir-riċirkolazzjoni entero-epatika), l-aċidifikazzjoni ta’ l- awrina, id-dijureżi forzata għandhom jintużaw kif ikun jixraq.

F’każ ta’ sinjali u sintomi ta’ simulazzjoni eċċessiva tas-sistema nervuża ċentrali (SNĊ) ġenerali, għandha titqies kura klinika tas-sintomi bir-reqqa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊ

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħra ta’ kontra d-dimenzja, Kodiċi ATC: N06DX01.

Aktar evidenza qed tindika li l-funzjoni ħażina ta’ newrotrasmissjoni glutamaterġika, b’mod partikolari fir-riċetturi-NMDA, jagħtu kontribut kemm għall-espressjoni tas-sintomi kif ukoll għall-avvanz ta’ dimenzja newrodiġenerattiva.

Memantine huwa anatagonist mhux kompetittiv b’affinità moderata għar-riċettur-NMDA li jiddipendi mill-vultaġġ. Jibdel l-effetti ta’ livelli toniċi għoljin b’mod patoloġiku ta’ glutamate li jistgħu jwasslu għal funzjoni ħażin tan-newroni.

Studji kliniċi

Studju pivitali b’terapija waħda f’popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu qed ibatu mill-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (eżami żgħir ħafna ta’ l-istat mentali (MMSE) punteġġ totali fil-linja bażi ta’

3-14) kien jinkludi total ta’ 252 outpatient. L-istudju wera effetti tajbin tal-kura b’memantine meta mqabbla ma’ plaċebo mas-6 xahar (analiżi tal-każijiet għall-impressjoni ta’ bidla skond l-intervista tat-tabib (CIBIC-plus): p=0.025; studju kooperattiv tal-marda ta’ Alzheimer (ADCS-ADLsev): p=0.003; Batterija ta’ indeboliment sever (SIB): p=0.002).

Studju pivitali b’terapija waħda ta’ memantine fil-kura tal-marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata (punteġġ totali ta’ MMSE mal-linja bażi ta’ 10 sa 22) kien jinkludi 403 pazjent. Pazjenti kkurati b’memantine wrew effett statistikament aħjar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo fuq il-fini primarji: Skala ta’ assessjar tal-marda ta’ Alzheimer (ADAS-cog) (p=0.003) u CIBIC-plus (p=0.004) f’Ġimgħa 24 bl-aħħar osservazzjoni miġjuba ’l quddiem (LOCF). Fi studju ieħor b’terapija waħda għal marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata, total ta’ 470 pazjent (punteġġi totali MMSE mal-linja bażi ta’ 11-23) kienu randomizzati. Fl-ewwel analiżi li kienet definita minn qabel, sinifikat statistiku ma ntlaħaqx mal-fini ewlieni ta’ l-effikaċja f’ġimgħa 24.

Analiżi-meta ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (total tal-punteġġi MMSE

< 20) minn sitt studji ta’ fażi III kontrollati bi plaċebo li damu 6-xhur (inklużi studji b’monoterapija u studji b’pazjenti fuq doża stabbli ta’ inibituri ta’ acetylcholinesterase) wriet li kien hemm effett statistikament sinifikanti favur il-kura b’memantine fil-qasam ta’ l-għarfien, globali u funzjonali. Meta pazjenti deher li marru għall-agħar fit-tlett oqsma, ir-riżultati wrew effett statistikament sinifikanti ta’ memantine biex jevita li jmorru għall-agħar, darbtejn aktar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo hekk kif

pazjenti kkurati b’memantine marru għall-agħar fit-tlett oqsma (21% vs. 11%, p<0.0001).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Memantine għandu bijodisponibilità assoluta ta’ madwar 100%. tmax hija bejn 3 u 8 sigħat. M’hemmx indikazzjoni li l-ikel jeffettwa l-assorbiment ta’ memantine.

Distribuzzjoni

Dożi ta’ 20 mg kuljum jwasslu għal konċentrazzjonijiet ta’ memantine fil-plażma fi stat fiss f’medda ta’ bejn 70 sa 150 ng/ml (0.5 - 1 µmol) b’varjazzjonijiet kbar bejn individwu.u ieħor. Meta ngħataw dożi ta’ 5 sa 30 mg kuljum, il-proporzjon tal-medja ta’ fluwidu ċerebrospinali (CSF)/serum kien kalkolat 0.52. Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 10 l/kg. Madwar 45% ta’ memantine jeħel mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bniedem, madwar 80% tal-materjal li għandu x’jaqsam ma’ memantine li jkun fiċ-ċirkolazzjoni jinsab bħala s-sustanza mhux mibdula. Il-metaboli ewlenin fil-bniedem huma N-3,5-dimethyl- gludantan, it-taħlita ta’ 4- u 6-hydroxy-memantine, u 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. L-ebda wieħed minn dawn il-metaboli m’għandu attività antagonista għal NMDA. Ma nstab l-ebda metaboliżmu katalizzat minn cytochrome P 450 in vitro.

Fi studju b’ 14C-memantine mogħti b’mod orali, medja ta’ 84% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 20 jum, aktar minn 99% tneħħiet ma’ l-awrina.

Eliminazzjoni:

Memantine jitneħħa b’mod mono-esponenzjali b’ t½ terminali ta’ 60 sa 100 siegħa. F’voluntiera b’funzjoni tal-kliewi normali, it-tneħħija totali (Cltot) kienet 170 ml/min/1.73 m2 u parti mit-tneħħija renali totali tinkiseb bi tnixxija tubulari.

Proċess renali ieħor jinvolvi ri-assorbiment tubulari, probabbli permezz ta’ proteini ta’ trasport katajoniċi. Ir-rata ta’ eliminazzjoni renali ta’ memantine taħt kondizzjonijiet ta’ awrina alkalina tista’ titnaqqas b’fattur ta’ 7 għal 9 (ara sezzjoni 4.4). L-awrina tista’ ssir alkalina minn bidliet drastiċi fid-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ buffers gastriċi alkalini.

Linjarità

Studji f’voluntiera wrew farmakokinetika linejari f’medda ta’ dożi minn 10 sa 40 mg.

Relazzjoni farmaokinetika/farmakodinamika

B’doża ta’ 20 mg memantine kuljum il-livelli fil-fluwidu CSF qablu mal-valur-ki (ki = kostanti ta’ l-impediment) ta’ memantine, li hija 0.5µmol fil-kortiċi ta’ quddiem tal-bniedem.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji fuq perijodu qasir f’firien, memantine bħal antagonisti NMDA oħrajn, stimola il-formazzjoni ta’ vacuoles fin-newroni u nekrożi (leżjonijiet Olney) biss wara dożi li wasslu għal konċentrazzjonijiet li kellhom quċċata għolja ħafna. Atassja u sinjali ta’ qabel l-użu kliniku oħrajn seħħew qabel ma ffurmaw il-vacuoles fin-newroni u n-nekrożi. Peress li l-effetti la dehru fi studji fit-tul f’annimali gerriema u lanqas f’annimali mhux gerriema, ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati mhumiex magħrufa.

Bidliet fl-għajnejn dehru b’mod mhux konsistenti fi studji dwar tossiċità b’dożi ripetuti f’annimali gerriema u klieb, iżda mhux fix-xadini. Studji speċifiċi oftalmoskopiċi fl-istudji kliniċi b’memantine ma wrew l-ebda bidliet fl-għajnejn.

Fosfolipidożi f’makrofaġi fil-pulmun minħabba l-akkumulazzjoni ta’ memantine f’lisożomi ġiet osservata f’annimali ġerriema. Dan l-effett hu magħruf minn sustanzi attivi oħra b’karatteristiċi amfifiliċi katajoniċi. Hemm relazzjoni possibbli bejn din l-akkumulazzjoni u l-vakwolizzazzjoni

osservata fil-pulmun. Dan l-effett deher biss f’dożi għoljin f’annimali gerriema. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir-riżultati m’humiex magħrufa.

Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità għal ġeni wara testijiet b’memantine f’assaġġi standard. Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ tumuri fi studji fi ġrieden u firien tul ħajjithom kollha. Memantine ma kienx teratoġeniku fil-firien u fniek, anki meta d-dożi kienu tossiċi għall-omm, u l-ebda effetti avversi ma dehru b’memantine fuq il-fertilità. Fil-firien, tnaqqis fit-tkabbir tal-fetu deher b’livelli ta’ esponiment, li huma daqs jew ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pilloli miksijin b’rita ta’ 5/10/15/20 mg

Microcrystalline cellulose

Croscacarmellose sodium

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Il-kisja tal-pilloli miksijin b’rita ta’ 5/1015/20 mg

Hypromellose

Macrogol 400

Titanium dioxide (E 171)

Sustanza addizzjonali għall pilloli miksijin b’rita ta’ 10 mg:

Iron oxide isfar (E 172)

Sustanza addizzjonali għal pilloli miksijin b’rita ta’ 15 mg u 20 mg:

Iron oxide isfar u aħmar (E 172)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull pakkett fih 28 pillola miksija b’rita f’4 folji ta’ PVDC/PE/PVC/Al jew folji ta’ PP/Al għal 7 pilloli miksijin b’rita ta’ 5 mg, 7 pilloli miksijin b’rita ta’ 10 mg, 7 pilloli miksijin b’rita ta’ 15 mg, 7 pilloli miksijin b’rita ta’ 20 mg.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstr. 100

D-60318 Frankfurt/Main

Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/799/025

EU/1/12/799/026

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 22 novembru 2012

Data ta’ l-aħħar tiġdid: {JJ xahar SSSS}

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

XX/SSSS

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Memantine Merz 20 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 16.62 mg memantine.

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Il-pilloli miksija b’rita huma ħomor ċari għal ħomor griżi, pilloli miksija b’rita li huma ovali-oblong b’intaljar ta’ ‘20’ fuq naħa u ‘MEM’ fuq naħa oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tibda tingħata u tibqa’ taħt superviżjoni ta’ tabib li jkollu esperjenza bid-dijanjożi u l-kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer.

Pożoloġija

It-terapija għandha tinbeda biss jekk ikun hemm persuna li timmoniterja t-teħid tal-prodott mediċinali mill-pazjent. Id-dijanjożi għandha ssir skond il-linji gwida li hemm bħalissa. It-tolleranza u d-dożaġġ ta’ memantine għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari, preferibbilment fi żmien tliet xhur mill-bidu tal-kura. Wara dan, il-benefiċċju kliniku ta’ memantine u t-tolleranza tal-pazjent għall-kura għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari skond il-linji gwida li hemm bħalissa. Il-kura ta’ manteniment tista’ tkompli sakemm ikun hemm benefiċċju terapewtiku favorevoli u sakemm il- pazjent jibqa’ jittollera l-kura b’memantine. It-twaqqif ta’ memantine għandu jiġi kkunsidrat meta ma tibqa’ tidher l-ebda evidenza ta’ effett terapewtiku jew jekk il-pazjent ma jittollerax il-kura.

Adulti

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża massima ta’ kuljum hija ta’ 20 mg kuljum. Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ effetti mhux mixtieqa d-doża ta’ manteniment tinkiseb billi tittella’ bil-mod minn doża ta’ 5 mg fil-ġimgħa għall-ewwel

3 ġimgħat kif ġej. Sabiex tiżdid it-titrazzjoni hemm pilloli b’aktar qawwiet.

L-1 ġimgħa (jum 1- 7):

Il-pazjent għandu jieħu pillola waħda miksija b’rita ta’ 5 mg kuljum għal 7 t’ijiem.

It-2 ġimgħa (jum 8-14):

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita ta’ 10 mg kuljum għal 7 t’ijiem.

It-3 ġimgħat (jum 15-21):

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita ta’ 15 mg kuljum għal 7 t’ijiem.

Mir-4 ġimgħa ’l quddiem:

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita ta’ 20 mg kuljum.

Doża ta’ manteniment

Id-doża ta’ manteniment rakkomandata hi ta’ 20 mg kuljum.

Anzjani

Minn studji kliniċi, id-doża rakkomandata għal pazjenti li għandhom ’l fuq minn 65 sena hija 20 mg kuljum (żewġ pilloli darba kuljum) kif spjegat hawn fuq.

Indeboliment renali

F’pazjenti b’funzjoni renali indebolita b’mod ħafif (rata ta’ tneħħija tal-kreatinina 50-80 ml/min) m’hemmx bżonn li tinbidel id-doża. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (rata ta’ tneħħija tal- kreatinina 30–49 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg kuljum. Jekk il-pazjent ikun jittollerha sew wara mill-anqas 7 t’ijiem ta’ kura, id-doża tista’ tiġi mużjuda sa 20 mg/jum skond l-iskema standard ta’ kif għandha tiżdied. F’pazjenti b’indeboliment sever renali (rata ta’ tneħħija tal-kreatinina 5–

29 ml/min) id-doża ta’ kuljum għandha tkun 10 mg kuljum.

Indeboliment epatiku

F’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif għal moderat (Child-Pugh A u Child-Pugh B) m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. M’hemmx tagħrif dwar l-użu ta’ memantine f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. It-teħid ta’ Memantine Merz mhux rakkomandat f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever.

Popolazzjoni pedjatrika

Memantine Merz mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Memantine Merz għandha tingħata darba kuljum u għandha tittieħed fl-istess ħin kuljum. Il-pilloli miksija b’rita jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Hija rakkomandata l-attenzjoni f’pazjenti li jbatu b’epilessija, passat ta’ aċċessjonijiet jew pazjenti li għandhom fatturi li minħabba fihom ikollhom tendenza għall-epilessija.

L-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) oħra bħal amantadine, ketamine jew dextromethorphan għandu jkun evitat. Dawn is-sustanzi jaħdmu fuq l-istess sistema ta’ riċettur bħal memantine, u għalhekk effetti avversi (l-aktar relatati mas-sistema nervuża ċentrali (SNĊ)) jistgħu jseħħu b’mod aktar frekwenti jew aktar bil-qawwa (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Xi fatturi li jistgħu jgħollu l-pH ta’ l-awrina (ara sezzjoni 5.2 “Eliminazzjoni”) jistgħu jeħtieġu monitoraġġ bir-reqqa tal-pazjent. Dawn il-fatturi jinkludu bidla drastika tad-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ buffers gastriċi alkalini. Minbarra hekk, il-pH ta’ l-awrina tista’ titla minħabba każijiet ta’ aċidożi tubulari renali (RTA) jew infezzjonijiet severi tal-passaġġ awrinarju b’Proteus bacteria.

Fil-parti l-kbira tal-provi kliniċi, pazjenti li ftit qabel kellhom infart mijokardijaku, insuffiċjenza mhux kompensata tal-qalb konġestiva (NYHA III-IV), jew pressjoni għolja mhux kontrollata kienu esklużi.

Minħabba f’hekk hemm tagħrif limitat u pazjenti b’dawn il-kondizzjonijiet għandhom jinżammu taħt superviżjoni mill-qrib.

Sustanzi mhux attivi: Il-pilloli miksija b’rita fihom lactose monohydrate. Pazjenti bi problemi rari li jintirtu ta’ intolleranza għal galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew mal assorbiment ta’ glucose- galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’

Minħabba l-effetti farmakoloġiċi u l-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem memantine, jistgħu jseħħu dawn l-interazzjonijiet li ġejjin:

Il-mod kif jaħdem jindika li l-effeti ta’ L-Dopa, agonisti dopaminerġiċi, u antikolinerġiċi jistgħu jkunu aktar qawwija meta jingħataw flimkien ma’ antaginisti ta’ NMDA bħal memantine. L- effetti ta’ barbiturati u newrolettiċi jistgħu jiddgħajjfu. Meta memantine jingħata flimkien m’ aġenti antispasmodiċi, dantolene jew baclofen, jista’ jibdlilhom l-effetti tagħhom u jista’ jkun hemm bżonn ta’ bidla fid-doża.

L-użu ta’ memantine u amantadine għandu jkun evitat, minħabba r-riskju ta’ psikożi farmakotossika. Iż-żewġ sustanzi huma antagonsiti-NMDA kimikament relatati. Dan jista’ jgħodd ukoll għal ketamine u dextromethorphan (ara wkoll sezzjoni 4.4). Hemm rapport wieħed ta’ każ li kien publikat dwar riskju li jista’ jkun hemm meta memantine jingħata ma’ phenytoin.

Sustanzi attivi oħra bħal cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine u nicotine li jużaw l-istess sistema ta’ trasport ketajoniku renali bħal amantadine jistgħu ukoll jinteraġixxu ma’ memantine u b’hekk jista’ jkun hemm riskju ta’ livelli ogħla fil-plażma.

Jista’ jkun hemm possibilità ta’ livelli ta’ hydrochlorthiazide (HCT) imnaqqsa fis-serum meta memantine jingħata ma’ HCT jew kwalunkwe taħlita ma’ HCT.

Fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq, każijiet iżolati b’żidiet fil-proporzjon internazzjonali normalizzat (INR) kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jingħataw fl-istess waqt warfarin. Għalkemm ma ġietx stabilita r-relazzjoni mal-kawża, monitoraġġ tal-ħin ta’ protrombin jew INR ikun aħjar għal pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’mediċini kontra l-koagulazzjoni orali.

Fi studji farmakokinetiċi b’doża waħda (PK) f’żgħażagħ b’saħħithom, ma dehrietx interazzjoni bejn sustanza attiva u oħra ta’memantine ma’ glyburide/metformin jew donepezil.

Fi studju kliniku ma dehrx effett rilevanti ta’ memantine fuq il-farmakokinetika ta’ galantamine.

Memantine m’għamilx impediment fuq CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxygenase li fih flavin, epoxide hydrolase jew sulfejxin in vitro.

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Tqala

Għal memantine, m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Studji fl-annimali jindikaw li jista’ jeffettwa kemm jikber fl-utru b’livelli ta’ esponiment, li huma identici jew ikunu ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq in-nies, mhux magħruf. Memantine m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemm bżonn ċar.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk memantine joħroġx mal-ħalib tas-sider tal-mara, iżda meta tqies kemm hija lipofilika s-sustanza, probabbli li dan iseħħ. Nisa li jkunu qed jieħdu memantine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

L-ebda effett avvers ta’ memantine ma ġie nnutat fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa fi studji mhux kliniċi.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa normalment ma tħallix persuna ssuq tajjeb u l-ħila ta’ l-użu ta’ makkinarji tiġi kompromessa. Minbarrahekk, Memantine Merz għandha effett minn minuri sa moderat fuq il-ħila biex issuq u tuża magni u għalhekk pazjenti outpatients għandhom ikunu mwissija biex joqgħodu aktar attenti.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi provi kliniċi f’pazjenti b’dimenzja severa għal moderata, b’1,784 pazjent ikkurat b’Memantine Merz u 1,595 pazjent ikkurat bi plaċebo, ir-rata globali ta’ reazzjonijiet avversi li seħħew b’Memantine Merz ma kinitx differenti min dik tal-plaċebo; ir-reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu ħfief għal moderati fil-qawwa. L-aktar reazzjonijiet avversi li seħħew ta’ spiss fil-grupp ta’ Memantine Merz milli fil-grupp tal-plaċebo kienu sturdament (6.3% vs 5.6%, rispettivament), uġigħ ta’ ras (5.2% vs 3.9%), stitikezza (4.6% vs 2.6%), ngħas (3.4% vs 2.2%) u pressjoni għolja (4.1% vs 2.8%).

Ir-Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina li ġejjin elenkati fit-Tabella hawn taħt kienu miġbura fi studji kliniċi b’Memantine Merz u minn meta tpoggiet fis-suq. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skond il-klassi tas-sistema ta’ l-organi, bil-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10) komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax ikun stmat mit-tagħrif li hemm).

SISTEMA TAL-KLASSIFIKA TAL-

FREKWENZA

EFFETTI MHUX MIXTIEQA

ORGANI

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Infezzjonijiet tal-moffa

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

Sensittivita' eċċessiva għal-

 

 

mediċini

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ngħas

 

Mhux komuni

Konfużjoni

 

Mhux komuni

Alluċinazzjonijiet1

 

Mhux magħruf

Reazzjonijiet psikotiċi2

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

Komuni

disturbi tal-bilanċ

 

Mhux komuni

Mixja anormali

 

Rari ħafna

Aċċessjonijiet

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Insuffiċjenza kardijaka

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini/trombo-

 

 

emboliżmu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Stitikezza

 

Mhux komuni

Rimettar

 

Mhux magħruf

Pankrejatite2

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied għoli

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ Komuni

Uġigħ ta’ ras

mnejn jingħata

 

Mhux komuni

Għeja

1Alluċinazzjonijiet dehru l-aktar f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer severa.

2Każijiet iżolati rrappurtati f’esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Il-marda ta’ Alzheimer kienet assoċjata ma’ dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u suwiċidju. Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-każijiet kienu rrappurtati f’pazjenti ikkurati b’Memantine Merz.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Hemm biss esperjenza limitata b’doża eċċessiva minn studji kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fis- suq.

Sintomi

Dożi eċċessivi relattivament għoljin (200 mg u 105 mg/jum għal 3 ijiem, rispettivament) kienu assoċjati ma’ sintomi ta’ għeja biss, dgħjufija u/jew dijarea jew ma ebda sintomu. Fil-każijiet ta’ doża eċċessiva taħt il-140 mg jew doża mhux magħrufa il-pazjenti wrew sintomi li kienu ġejjin mis-sistema nervuża ċentrali (konfużjoni, tħeddil, ngħas, vertiġini, aġitazzjoni, imġieba aggressiva, alluċinazzjoni, u disturbi fil-qagħda tal-mixi) u/jew ta’ natura gastro-intestinali (rimettar u dijarea).

Fl-aktar każ estrem ta’ doża eċċessiva, il-pazjent irnexxielu jibqa ħaj meta ħa b’mod orali 2000 mg memantine b’effetti fuq is-sistema nervuża ċentrali (koma għal 10 t’ijiem, u wara kellu diplopja u aġitazzjoni). Il-pazjent irċieva kura għas-sintomi u plażmafereżi. Il-pazjent irkupra mingħajr ma kellu konsegwenzi permanenti.

F’każ ieħor ta’ doża eċċessiva kbira, il-pazjent ukoll baqa ħaj u rkupra. Il-pazjent kien irċieva 400 mg memantine b’mod orali. Il-pazjent kellu sintomi fuq is-sistema nervuża ċentrali fosthom, ma setgħax joqod bi kwietu, psikożi, alluċinazzjonijiet tal-vista, pro-aċċessjonijiet, ngħas, sturdament u telf mis-sensi.

Kura

F’każ ta’ doża eċċessiva, għandha tingħata kura għas-sintomi. M’hemmx antidotu speċifiku għal intossikazzjoni jew doża eċċessiva. Proċeduri standard kliniċi biex titneħħa s-sustanza attiva eż. tlaħliħ ta’ l-istonku, mediċinali-karbo (li ma jħallux ir-riċirkolazzjoni entero-epatika), l-aċidifikazzjoni ta’ l- awrina, id-dijureżi forzata għandhom jintużaw kif ikun jixraq.

F’każ ta’ sinjali u sintomi ta’ simulazzjoni eċċessiva tas-Sistema Nervuża Ċentrali (SNĊ) ġenerali, għandha titqies kura klinika tas-sintomi bir-reqqa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħra ta’ kontra d-dimenzja, Kodiċi ATC: N06DX01.

Aktar evidenza qed tindika li l-funzjoni ħażina ta’ newrotrasmissjoni glutamaterġika, b’mod partikolari fir-riċetturi-NMDA, jagħtu kontribut kemm għall-espressjoni tas-sintomi kif ukoll għall-avvanz ta’ dimenzja newrodiġenerattiva.

Memantine huwa anatagonist mhux kompetittiv b’affinità moderata għar-riċettur-NMDA li jiddipendi mill-vultaġġ. Jibdel l-effetti ta’ livelli toniċi għoljin b’mod patoloġiku ta’ glutamate li jistgħu jwasslu għal funzjoni ħażin tan-newroni.

Studji kliniċi

Studju pivitali b’terapija waħda f’popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu qed ibatu mill-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (eżami żgħir ħafna ta’ l-istat mentali (MMSE) punteġġ totali fil-linja bażi ta’

3 -14) kien jinkludi total ta’ 252 outpatient. L-istudju wera effetti tajbin tal-kura b’memantine meta mqabbla ma’ plaċebo mas-6 xahar (analiżi tal-każijiet għall-impressjoni ta’ bidla skond l-intervista tat-tabib (CIBIC-plus): p=0.025; studju kooperattiv tal-marda ta’ Alzheimer (ADCS-ADLsev): p=0.003; Batterija ta’ indeboliment sever (SIB): p=0.002).

Studju pivitali b’terapija waħda ta’ memantine fil-kura tal-marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata (punteġġ totali ta’ MMSE mal-linja bażi ta’ 10 sa 22) kien jinkludi 403 pazjent. Pazjenti kkurati b’memantine wrew effett statistikament aħjar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo fuq il-fini primarji: Skala ta’ assessjar tal-marda ta’ Alzheimer (ADAS-cog) (p=0.003) u CIBIC-plus (p=0.004) f’Ġimgħa 24 bl-aħħar osservazzjoni miġjuba ’l quddiem (LOCF). Fi studju ieħor b’terapija waħda għal marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata, total ta’ 470 pazjent (punteġġi totali MMSE mal-linja bażi ta’ 11-23) kienu randomizzati. Fl-ewwel analiżi li kienet definita minn qabel, sinifikat statistiku ma ntlaħaqx mal-fini ewlieni ta’ l-effikaċja f’ġimgħa 24.

Analiżi-meta ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (total tal-punteġġi MMSE

< 20) minn sitt studji ta’ fażi III kontrollati bi plaċebo li damu 6-xhur (inklużi studji b’monoterapija u studji b’pazjenti fuq doża stabbli ta’ inibituri ta’ acetylcholinesterase) wriet li kien hemm effett statistikament sinifikanti favur il-kura b’memantine fil-qasam ta’ l-għarfien, globali u funzjonali. Meta pazjenti deher li marru għall-agħar fit-tlett oqsma, ir-riżultati wrew effett statistikament sinifikanti ta’ memantine biex jevita li jmorru għall-agħar, darbtejn aktar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo hekk kif

pazjenti kkurati b’memantine marru għall-agħar fit-tlett oqsma (21% vs. 11%, p<0.0001).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Memantine għandu bijodisponibilità assoluta ta’ madwar 100%. tmax hija bejn 3 u 8 sigħat. M’hemmx indikazzjoni li l-ikel jeffettwa l-assorbiment ta’ memantine.

Distribuzzjoni

Dożi ta’ 20 mg kuljum jwasslu għal konċentrazzjonijiet ta’ memantine fil-plażma fi stat fiss f’medda ta’ bejn 70 sa 150 ng/ml (0.5 - 1 µmol) b’varjazzjonijiet kbar bejn individwu.u ieħor. Meta ngħataw dożi ta’ 5 sa 30 mg kuljum, il-proporzjon tal-medja ta’ fluwidu ċerebrospinali (CSF)/serum kien kalkolat 0.52. Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 10 l/kg. Madwar 45% ta’ memantine jeħel mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bniedem, madwar 80% tal-materjal li għandu x’jaqsam ma’ memantine li jkun fiċ-ċirkolazzjoni jinsab bħala s-sustanza mhux mibdula. Il-metaboli ewlenin fil-bniedem huma N-3,5-dimethyl- gludantan, it-taħlita ta’ 4- u 6-hydroxy-memantine, u 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. L-ebda wieħed minn dawn il-metaboli m’għandu attività antagonista għal NMDA. Ma nstab l-ebda metaboliżmu katalizzat minn cytochrome P 450 in vitro.

Fi studju b’ 14C-memantine mogħti b’mod orali, medja ta’ 84% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 20 jum, aktar minn 99% tneħħiet ma’ l-awrina.

Eliminazzjoni

Memantine jitneħħa b’mod mono-esponenzjali b’ t½ terminali ta’ 60 sa 100 siegħa. F’voluntiera b’funzjoni tal-kliewi normali, it-tneħħija totali (Cltot) kienet 170 ml/min/1.73 m2 u parti mit-tneħħija renali totali tinkiseb bi tnixxija tubulari.

Proċess renali ieħor jinvolvi ri-assorbiment tubulari, probabbli permezz ta’ proteini ta’ trasport ketajoniċi. Ir-rata ta’ tneħħija renali ta’ memantine taħt kondizzjonijiet ta’ awrina alkalina tista’ titnaqqas b’fattur ta’ 7 għal 9 (ara sezzjoni 4.4). L-awrina tista’ ssir alkalina minn bidliet drastiċi fid-dieta, eż minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ buffers gastriċi alkalini.

Linjarità

Studji f’voluntiera wrew farmakokinetika linjari f’medda ta’ dożi minn 10 sa 40 mg.

Relazzjoni farmaokinetika/farmakodinamika

B’doża ta’ 20 mg memantine kuljum il-livelli fil-fluwidu CSF qablu mal-valur-ki (ki = kostanti ta’ l-impediment) ta’ memantine, li hija 0.5µmol fil-kortiċi ta’ quddiem tal-bniedem.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji fuq perijodu qasir f’firien, memantine bħal antagonisti NMDA oħrajn, stimola il-formazzjoni ta’ vacuoles fin-newroni u nekrożi (leżjonijiet Olney) biss wara dożi li wasslu għal konċentrazzjonijiet li kellhom quċċata għolja ħafna. Atassja u sinjali ta’ qabel l-użu kliniku oħrajn seħħew qabel ma ffurmaw il-vacuoles fin-newroni u n-nekrożi. Peress li l-effetti la dehru fi studji fit-tul f’annimali gerriema u lanqas f’annimali mhux gerriema, ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati mhumiex magħrufa.

Bidliet fl-għajnejn dehru b’mod mhux konsistenti fi studji dwar tossiċità b’dożi ripetuti f’annimali gerriema u klieb, iżda mhux fix-xadini. Studji speċifiċi oftalmoskopiċi fl-istudji kliniċi b’memantine ma wrew l-ebda bidliet fl-għajnejn.

Fosfolipidożi f’makrofaġi fil-pulmun minħabba l-akkumulazzjoni ta’ memantine f’lisożomi ġiet osservata f’annimali ġerriema. Dan l-effett hu magħruf minn sustanzi attivi oħra b’karatteristiċi amfifiliċi katajoniċi. Hemm relazzjoni possibbli bejn din l-akkumulazzjoni u l-vakwolizzazzjoni osservata fil-pulmun. Dan l-effett deher biss f’dożi għoljin f’annimali gerriema. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir-riżultati m’humiex magħrufa.

Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità għal ġeni wara testijiet b’memantine f’assaġġi standard. Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ tumuri fi studji fi ġrieden u firien tul ħajjithom kollha. Memantine ma kienx teratoġeniku fil-firien u fniek, anki meta d-dożi kienu tossiċi għall-omm, u l-ebda effetti avversi ma dehru b’memantine fuq il-fertilità. Fil-firien, tnaqqis fit-tkabbir tal-fetu deher b’livelli ta’ esponiment, li huma daqs jew ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Macrogol 400

Titanium dioxide (E 171)

Iron oxide yellow and red (E 172)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti b’folji li fihom 14-il pillola miksija b’rita għal PVDC/PE/PVC/Al jew folja strixxa ta’ PP/Al.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 14, 28, 42, 56, 98 pillola miksija b’rita huma disponibbli. Pakketti multipli ta’ 840 (20 x 42) pillola miksija b’rita huma disponibbli.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merz Pharmaceuticals GmbH

Eckenheimer Landstr. 100

D-60318 Frankfurt/Main

Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/799/013

EU/1/12/799/014

EU/1/12/799/015

EU/1/12/799/016

EU/1/12/799/017

EU/1/12/799/018

EU/1/12/799/019

EU/1/12/799/020

EU/1/12/799/021

EU/1/12/799/022

EU/1/12/799/023

EU/1/12/799/024

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 22 novembru 2012

Data ta’ l-aħħar tiġdid: {JJ xahar SSSS}

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

XX/SSSS

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati