Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Memantine ratiopharm (memantine hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMemantine ratiopharm
Kodiċi ATCN06DX01
Sustanzamemantine hydrochloride
ManifatturRatiopharm GmbH

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Memantine ratiopharm 10 mg pilloli miksijin b’rita.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 8.31 mg memantine.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Lactose (80 mg/pillola miksija b’rita) u soya lecithin (0.13 mg/pillola miksija b’rita).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Il-pilloli miksija b’rita ta’ 10 mg huma bojod sa bojod jagħtu fil-griż, b’forma ta’ kapsula

(12.5 x 5.6 mm), bikonvessi b’xaqq minn fejn tista’ taqsam fuq naħa waħda u mnaqqxa b’“10” fuq in- naħa l-oħra.

Il-pillola tista’ tinqasam f’dożi indaqs.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tibda tingħata u tibqa’ taħt superviżjoni ta’ tabib li jkollu esperjenza fid-dijanjożi u l- kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer. It-terapija għandha tinbeda biss jekk ikun hemm persuna li timmoniterja t-teħid tal-prodott mediċinali mill-pazjent. Id-dijanjożi għandha ssir skont il-linji gwida li hemm bħalissa. It-tolleranza u d-dożaġġ ta’ memantine għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari, preferibbilment fi żmien tliet xhur mill-bidu tal-kura. Wara dan, il-benefiċċju kliniku ta’ memantine u t-tolleranza tal-pazjent għall-kura għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari skont il-linji gwida li hemm bħalissa. Il-kura ta’ manteniment tista’ tkompli sakemm ikun hemm benefiċċju terapewtiku favorevoli u sakemm il-pazjent jibqa’ jittollera l-kura b’memantine. It-twaqqif ta’ memantine għandu jiġi kkunsidrat meta ma tibqa’ tidher l-ebda evidenza ta’ effett terapewtiku jew jekk il-pazjent ma jittollerax il-kura.

Pożoloġija

Adulti

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża massima ta’ kuljum hija ta’ 20 mg kuljum. Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ effetti mhux mixtieqa d-doża ta’ manteniment tinkiseb billi tittella’ bil-mod minn doża ta’ 5 mg fil-ġimgħa għall-ewwel

3 ġimgħat kif ġej:

L-1 ġimgħa (jum 1-7): Il-pazjent għandu jieħu nofs pillola miksija b’rita ta’ 10 mg kuljum (5 mg) għal sebat ijiem

It-2 ġimgħa: (jum 8-14): Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita ta’ 10 mg (10 mg) kuljum għal sebat ijiem.

It-3 ġimgħa: (jum 15-21): Il-pazjent għandu jieħu pillola u nofs miksija b’rita ta’ 10 mg (15 mg) kuljum għal sebat ijiem.

Mir-4 ġimgħa ’l quddiem: Il-pazjent għandu jieħu żewġ pilloli miksija b’rita ta’ 10 mg (20 mg) kuljum.

Doża ta’ manteniment

Id-doża rrakkomandata hi ta’ 20 mg kuljum

Anzjani

Minn studji kliniċi, id-doża rrakkomandata għal pazjenti li għandhom ’il fuq minn 65 sena hija 20 mg kuljum (żewġ pilloli ta’ 10 mg miksijin b’rita darba kuljum) kif spjegat hawn fuq.

Popolazzjoni pedjatrika

Memantine ratiopharm mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Indeboliment renali

F’pazjenti b’funzjoni renali indebolita b’mod ħafif (tneħħija tal-kreatinina 50 - 80 ml/min) m’hemmx bżonn li tinbidel id-doża. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (tneħħija tal-kreatinina

30 - 49 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg kuljum. Jekk tiġi ttollerata tajjeb wara mill-inqas sebat ijiem ta’ kura, id-doża tista’ tiżdied sa 20 mg kuljum skont skema ta’ titrazzjoni standard. F’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina 5 – 29 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg kuljum.

Indeboliment epatiku

F’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Child-Pugh A u Child-Pugh B) m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-użu ta’ memantine f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. L-għoti ta’ Memantine ratiopharm mhux irrakkomandat f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Memantine ratiopharm għandu jingħata darba kuljum u għandu jittieħed fl-istess ħin kuljum. Il-pilloli miksijin b’rita jistgħu jittieħdu bi jew mingħajr l-ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, karawett jew sojja jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Hija rrakkomandata l-attenzjoni f’pazjenti li jbatu b’epilessija, storja ta’ aċċessjonijiet jew pazjenti li għandhom fatturi li minħabba fihom ikollhom tendenza għall-epilessija.

Għandu jkun evitat l-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) bħal amantadine, ketamine jew dextromethorphan. Dawn is-sustanzi jaħdmu fuq l-istess sistema ta’ riċettur bħal memantine, u għalhekk reazzjonijiet avversi (l-aktar relatati mas-sistema nervuża ċentrali (SNĊ)) jistgħu jseħħu b’mod aktar frekwenti jew aktar bil-qawwa (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Xi fatturi li jistgħu jgħollu l-pH ta’ l-awrina (ara sezzjoni 5.2 “Eliminazzjoni”) jistgħu jeħtieġu monitoraġġ bir-reqqa tal-pazjent. Dawn il-fatturi jinkludu bidla drastika tad-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ sustanzi newtralizzanti (buffers) gastriċi alkalini. Minbarra hekk, il-pH ta’ l-awrina tista’ titla minħabba każijiet ta’ aċidożi tubulari renali (RTA) jew infezzjonijiet severi tal-passaġġ tal-awrina b’Proteus bacteria.

Fil-parti l-kbira tal-provi kliniċi, pazjenti li ftit qabel kellhom infart mijokardijaku, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb mhux kompensata (NYHA III-IV), jew pressjoni għolja mhux ikkontrollata kienu esklużi. Minħabba f’hekk hemm tagħrif limitat u pazjenti b’dawn il-kondizzjonijiet għandhom jinżammu taħt superviżjoni mill-qrib.

Eċċipjenti

Memantine ratiopharm fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Memantine ratiopharm fih soya lecithin, ara sezzjoni 4.3.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba l-effetti farmakoloġiċi u l-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem memantine, jista’ jkun hemm dawn l-interazzjonijiet li ġejjin:

Il-mod kif jaħdem jindika li l-effeti ta’ L-Dopa, agonisti dopaminerġiċi, u antikolinerġiċi jistgħu jkunu aktar qawwija meta jingħataw flimkien ma’ antaginisti ta’ NMDA bħal memantine. L-effetti ta’ barbiturati u newrolettiċi jistgħu jiddgħajjfu. Meta memantine jingħata flimkien ma’ mediċini antispasmodiċi, dantolene jew baclofen, jista’ jibdlilhom l-effetti tagħhom u jista’ jkun hemm bżonn ta’ bidla fid-doża.

L-użu ta’ memantine u amantadine għandu jkun evitat, minħabba r-riskju ta’ psikożi farmakotossika. Iż-żewġ sustanzi huma antagonsiti-NMDA kimikament relatati. Dan jista’ jgħodd ukoll għal ketamine u dextromethorphan (ara wkoll sezzjoni 4.4). Hemm rapport wieħed ta’ każ li kien ippublikat dwar riskju li jista’ jkun hemm meta memantine jingħata ma’ phenytoin.

Sustanzi attivi oħra bħal cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine u nicotine, li jużaw l- istess sistema ta’ trasport ketajoniku renali bħal amantadine, jistgħu ukoll jinteraġixxu ma’ memantine u b’hekk jista’ jkun hemm riskju ta’ livelli ogħla fil-plażma.

Jista’ jkun hemm possibilità ta’ livelli ta’ hydrochlorthiazide (HCT) imnaqqsa fis-serum meta memantine jingħata ma’ HCT jew kwalunkwe taħlita li fiha HCT.

Fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq, każijiet iżolati b’żidiet fil-proporzjon internazzjonali normalizzat

(INR) kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jingħataw fl-istess waqt warfarin. Għalkemm ma ġietx stabbilita r-relazzjoni mal-kawża, monitoraġġ tal-ħin ta’ protrombin jew INR ikun aħjar għal pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’mediċini orali kontra l-koagulazzjoni.

Fi studji farmakokinetiċi b’doża waħda (PK) f’żgħażagħ b’saħħithom, ma kienx hemm interazzjoni bejn sustanza attiva u oħra ta’ memantine ma’ glyburide/metformin jew donepezil.

Fi studju kliniku li sar fuq pazjenti żgħażagħ b’saħħithom ma kienx hemm effett rilevanti ta’ memantine fuq il-farmakokinetika ta’ galantamine.

Memantine ma fixkelx CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxygenase li fih flavin, epoxide hydrolase jew sulfejxin in vitro.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għal memantine, m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Studji f’annimali jindikaw li jista’ jeffettwa kemm il-fetu jikber fl-utru b’livelli ta’ esponiment, li huma identiċi jew ikunu ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq il-bniedem mhux magħruf. Memantine m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemm indikazzjoni ċara.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk memantine jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-omm, iżda meta tqies kemm hija lipofilika s-sustanza, probabbli li dan iseħħ. Għaldaqstant, nisa li jkunu qed jieħdu memantine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma ġew osservati l-ebda effetti avversi ta’ memantine fuq il-fertilità fil-firien u l-fniek (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa normalment ma tħallix persuna ssuq tajjeb u l-ħila ta’ l-użu ta’ makkinarji tiġi kompromessa. Minbarra hekk, Memantine ratiopharm għandu effett żgħir sa moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni u għalhekk pazjenti outpatients għandhom ikunu mwissija biex joqogħdu aktar attenti.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi provi kliniċi f’pazjenti b’dimenzja ħafifa għal moderata, b’1,784 pazjent ikkurati b’memantine u 1,595 pazjent ikkurati bi plaċebo, ir-rata globali ta’ reazzjonijiet avversi li seħħew b’memantine ma kinitx differenti min dik tal-plaċebo; ir-reazzjoniiet avversi ġeneralment kienu ħfief għal moderati fil- qawwa. L-aktar każijiet b’reazzjonijiet avversi li seħħew ta’ spiss fil-grupp ta’ memantine milli fil- grupp tal-plaċebo kienu sturdament (6.3% vs 5.6%, rispettivament), uġigħ ta’ ras (5.2% vs 3.9%), stitikezza (4.6% vs 2.6%), ngħas (3.4% vs 2.2%) u pressjoni għolja (4.1% vs 2.8%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina li ġejjin elenkati fit-Tabella hawn taħt kienu miġbura fi studji kliniċi b’memantine u minn meta tpoggiet fis-suq. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-organi, bil-konvenzjoni li

ġejja: komuni ħafna (≥1/10) komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Infezzjonijiet tal-moffa

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

Sensittivita' eċċessiva għal-

 

 

mediċini

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ngħas

 

Mhux komuni

Konfużjoni

 

Mhux komuni

Alluċinazzjonijiet1

 

Mhux magħruf

Reazzjonijiet psikotiċi2

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

Komuni

Disturbi tal-bilanċ

 

Mhux komuni

Mixja anormali

 

Rari ħafna

Aċċessjonijiet

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Insuffiċjenza kardijaka

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini/trombo-

 

 

emboliżmu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Stitikezza

 

Mhux komuni

Rimettar

 

Mhux magħruf

Pankrejatite2

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied għoli

 

Mhux magħruf

Epatite

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Uġigħ ta’ ras

mnejn jingħata

Mhux komuni

Għeja

1Alluċinazzjonijiet dehru l-aktar f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer severa.

2Każijiet iżolati rrappurtati f’esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

Il-marda ta’ Alzheimer kienet assoċjata ma’ dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u suwiċidju. Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-każijiet kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’memantine.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Hemm biss esperjenza limitata b’doża eċċessiva minn studji kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Sintomi

Dożi eċċessivi relattivament għoljin (200 mg u 105 mg kuljum għal tlitt ijiem, rispettivament) kienu assoċjati ma’ sintomi ta’ għeja biss, dgħjufija u/jew dijarea, jew ma ebda sintomu. Fil-każijiet ta’ doża eċċessiva taħt il-140 mg, jew doża mhux magħrufa, il-pazjenti wrew sintomi li kienu ġejjin mis- sistema nervuża ċentrali (konfużjoni, tħeddil, ngħas, vertiġini, aġitazzjoni, aggressjoni, alluċinazzjoni, u disturbi fil-qagħda tal-mixi) u/jew ta’ natura gastro-intestinali (rimettar u dijarea).

Fl-aktar każ estrem ta’ doża eċċessiva, il-pazjent irnexxielu jibqa’,ħaj meta ħa b’mod orali 2000 mg memantine b’effetti fuq is-sistema nervuża ċentrali (koma għal għaxart ijiem, u wara kellu diplopja u aġitazzjoni). Il-pazjent ingħata kura għas-sintomi u plażmafereżi. Il-pazjent irkupra mingħajr ma kellu effetti permanenti.

F’każ ieħor ta’ doża eċċessiva ħafna, il-pazjent ukoll baqa’ ħaj u rkupra. Il-pazjent kien ingħata

400 mg memantine b’mod orali. Il-pazjent kellu sintomi tas-sistema nervuża ċentrali fosthom, irrikwitezza, psikożi, alluċinazzjonijiet tal-vista, pro-aċċessjonijiet, ngħas, sturdament u intilef minn sensih.

Kura

F’każ ta’ doża eċċessiva, għandha tingħata kura għas-sintomi. M’hemmx antidotu speċifiku għal intossikazzjoni jew doża eċċessiva. Proċeduri kliniċi tas-soltu biex titneħħa s-sustanza attiva, eż. tlaħliħ ta’ l-istonku, mediċinali-karbo (li ma jħallux ir-riċirkolazzjoni entero-epatika), l-aċidifikazzjoni ta’ l-awrina, u dijureżi forzata għandhom jintużaw kif ikun jixraq.

F’każ ta’ sinjali u sintomi ta’ stimulazzjoni ġenerali eċċessiva tas-Sistema Nervuża Ċentrali (SNĊ), għandha titqies kura klinika tas-sintomi bir-reqqa.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħra ta’ kontra d-dimenzja, Kodiċi ATC: N06DX01.

Aktar evidenza qed tindika li l-funzjoni ħażina ta’ newrotrasmissjoni glutamaterġika, speċjalment fir-riċetturi-NMDA, jagħtu kontribut kemm għall-espressjoni tas-sintomi kif ukoll għall-avvanz ta’ dimenzja newrodiġenerattiva.

Memantine huwa anatagonist mhux kompetittiv b’affinità moderata għar-riċettur-NMDA li jiddipendi mill-vultaġġ. Itaffi l-effetti ta’ livelli toniċi għoljin b’mod patoloġiku ta’ glutamate li jistgħu jwasslu għal funzjoni ħażina tan-newroni.

Studji kliniċi

Studju pivitali b’terapija waħda f’popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu qed ibatu mill-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (eżami żgħir ħafna ta’ l-istat mentali (MMSE) punteġġ totali fil-linja bażi ta’

3-14) kien jinkludi 252 outpatient. L-istudju wera effetti tajbin tal-kura b’memantine meta mqabbla ma’ plaċebo mas-6 xahar (analiżi tal-każijiet għall-impressjoni ta’ bidla skont l-intervista tat-tabib (CIBIC-plus): p=0.025; studju kooperattiv tal-marda ta’ Alzheimer (ADCS-ADLsev): p=0.003; Batterija ta’ indeboliment sever (SIB): p=0.002).

Studju pivitali b’terapija waħda ta’ memantine fil-kura tal-marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata

(punteġġ totali ta’ MMSE mal-linja bażi ta’ 10 sa 22) kien jinkludi 403 pazjent. Pazjenti kkurati b’memantine urew effett statistikament aħjar minn pazjenti ikkurati bi plaċebo fuq il-fini primarji: Skala ta’ assessjar tal-marda ta’ Alzheimer ADAS-cog (p=0.003) u CIBIC-plus (p=0.004) f’

Ġimgħa 24 bl-aħħar osservazzjoni miġjuba ’l quddiem (LOCF). Fi studju ieħor b’terapija waħda għal marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata, total ta’ 470 pazjent (punteġġi totali MMSE mal-linja bażi ta’ 11-23) kienu randomizzati.

Fl-ewwel analiżi li kienet definita minn qabel, il-fini ewlieni ta’ effikaċja f’ġimgħa 24 ma kienx statistikament sinifikanti.

Meta-analiżi ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (total tal-punteġġi MMSE

< 20) minn sitt studji ta’ fażi III kkontrollati bi plaċebo li damu 6 xhur (inklużi studji b’monoterapija u studji b’pazjenti fuq doża stabbli ta’ inibituri ta’ acetylcholinesterase) uriet li kien hemm effett statistikament sinifikanti favur il-kura b’memantine fil-qasam ta’ l-għarfien, globali u funzjonali. Meta pazjenti dehru li marru għall-agħar fit-tlett oqsma, ir-riżultati urew effett statistikament sinifikanti ta’ memantine biex jevita li jmorru għall-agħar, darbtejn aktar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo hekk kif pazjenti kkurati b’memantine marru għall-agħar fit-tlett oqsma (21% vs. 11%,

p<0.0001).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Memantine għandu bijodisponibilità assoluta ta’ madwar 100%. tmax hija bejn 3 u 8 sigħat. M’hemmx indikazzjoni li l-ikel jaffettwa l-assorbiment ta’ memantine.

Distribuzzjoni

Dożi ta’ 20 mg kuljum wasslu għal konċentrazzjonijiet ta’ memantine fil-plażma fi stat fiss f’medda ta’ bejn 70 sa 150 ng/ml (0.5 – 1 µmol) b’varjazzjonijiet kbar bejn individwu.u ieħor. Meta ngħataw dożi ta’ 5 sa 30 mg kuljum, il-proporzjon tal-medja ta’ fluwidu ċerebrospinali CSF/serum kien ikkalkolat 0.52. Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 10 l/kg. Madwar 45% ta’ memantine jeħel mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bniedem, madwar 80% tal-materjal li għandu x’jaqsam ma’ memantine li jkun fiċ-ċirkulazzjoni jinsab bħala s-sustanza mhux mibdula. Il-metaboli ewlenin fil-bniedem huma N-3,5-dimethyl-gludantan, it-taħlita ta’ 4- u 6-hydroxy-memantine, u 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. L-ebda wieħed minn dawn il-metaboli m’għandu attività antagonista għal NMDA. Ma nstab l-ebda metaboliżmu katalizzat minn cytochrome P 450 in vitro.

Fi studju b’14C-memantine mogħti b’mod orali, medja ta’ 84% tad-doża kienet irkuprata fi żmien

20 jum, li minnha aktar minn 99% tneħħiet ma’ l-awrina.

Eliminazzjoni

Memantine jitneħħa b’mod mono-esponenzjali b’ t½ terminali ta’ 60 sa 100 siegħa. F’voluntiera b’funzjoni tal-kliewi normali, it-tneħħija totali (Cltot) kienet 170 ml/min/1.73 m2 u parti mit-tneħħija renali totali tinkiseb b’sekrezzjoni tubulari.

Proċess renali ieħor jinvolvi ri-assorbiment tubulari, probabbilment permezz ta’ proteini ta’ trasport katajoniċi. Ir-rata ta’ eliminazzjoni renali ta’ memantine taħt kondizzjonijiet ta’ awrina alkalina tista’ titnaqqas b’fattur ta’ 7 għal 9 (ara sezzjoni 4.4). L-awrina tista’ ssir alkalina minn bidliet drastiċi fid-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ sustanzi newtralizzanti (buffers) gastriċi alkalini.

Linearità

Studji f’voluntiera wrew farmakokinetika linejari f’medda ta’ dożi minn 10 sa 40 mg.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

B’doża ta’ 20 mg memantine kuljum il-livelli ta’ CSF qablu mal-valur-ki (ki = kostanti ta’ l- impediment) ta’ memantine, li hija 0.5 µmol fil-kortiċi anterjuri tal-bniedem.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji fuq perijodu qasir f’firien, memantine bħal antagonisti NMDA oħrajn, stimola il-formazzjoni ta’ vacuoles fin-newroni u nekrożi (leżjonijiet Olney) biss wara dożi li wasslu għal konċentrazzjonijiet li kellhom quċċata għolja ħafna. Atassja u sinjali ta’ qabel l-użu kliniku oħrajn seħħew qabel ma ffurmaw il-vacuoles fin-newroni u n-nekrożi. Peress li l-effetti la dehru fi studji fit-tul f’annimali gerriema u lanqas f’annimali mhux gerriema, ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati mhix magħrufa.

Bidliet fl-għajnejn dehru b’mod mhux konsistenti fi studji dwar tossiċità b’dożi ripetuti f’annimali gerriema u klieb, iżda mhux fix-xadini. Studji speċifiċi oftalmoskopiċi fl-istudji kliniċi b’memantine ma wrew l-ebda bidliet fl-għajnejn.

Fosfolipidożi f’makrofaġi fil-pulmun minħabba l-akkumulazzjoni ta’ memantine f’lisożomi ġiet osservata f’annimali gerriema. Dan l-effett intwera minn sustanzi attivi oħra b’karatteristiċi amfifiliċi katajoniċi. Hemm relazzjoni possibbli bejn din l-akkumulazzjoni u l-vakwolizzazzjoni osservata fil- pulmun. Dan l-effett deher biss f’dożi għoljin f’annimali gerriema. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir- riżultati m’humiex magħrufa.

Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità għal ġeni wara testijiet b’memantine f’assaġġi standard. Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ tumuri fi studji fi ġrieden u firien tul ħajjithom kollha. Memantine ma kienx teratoġeniku fil-firien u fniek, anki meta d-dożi kienu tossiċi għall-omm, u l-ebda effetti avversi ma dehru b’memantine fuq il-fertilità. Fil-firien, tnaqqis fit-tkabbir tal-fetu deher b’livelli ta’ esponiment, li huma daqs jew ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Cellulose microcrystalline (E 460)

Starch pregelatinised (E 1404)

Lactose anhydrous

Colloidal anhydrous silica (E 551)

Magnesium stearate (E 470b)

Kisja tal-pillola

Polysorbate 80 (E 433)

Polyvinyl alcohol (E 1203)

Titanium dioxide (E 171)

Talc (E 553b)

Soya lecithin (E 322)

Xanthan gum (E 415)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Fliexken tal-HDPE

Iż-żmien kemm idum tajjeb il-prodott wara l-ewwel ftuħ: 6 xhur.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Pakketti bil-folji:

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Fliexken tal-HDPE:

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti b’folji b’fojl tal-PVC/PVDC-Aluminju

Daqsijiet tal-pakketti ta’ 10, 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 98, 100, 112-il pillola miksija b’rita.

Fliexken tal-HDPE (polyethylene ta’ densità għolja) bl-għatu tal-PP (polypropylene) Daqsijiet tal-pakketti ta’ 100 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/836/001

EU/1/13/836/002

EU/1/13/836/003

EU/1/13/836/004

EU/1/13/836/005

EU/1/13/836/006

EU/1/13/836/007

EU/1/13/836/008

EU/1/13/836/009

EU/1/13/836/010

EU/1/13/836/011

EU/1/13/836/012

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 13 ta’ Ġunju 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Memantine ratiopharm 20 mg pilloli miksijin b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 16.62 mg memantine.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Lactose (160 mg/pillola miksija b’rita) u soya lecithin (0.26 mg/pillola miksija b’rita).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Il-pilloli miksija b’rita ta’ 20 mg huma bojod sa bojod jagħtu fil-griż, b’forma ta’ kapsula

(15.6 x 8.0 mm), bikonvessi b’xaqq minn fejn tista’ taqsam fuq naħa waħda u mnaqqxa b’“20” fuq in- naħa l-oħra.

Il-pillola tista’ tinqasam f’dożi indaqs.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tibda tingħata u tibqa’ taħt superviżjoni ta’ tabib li jkollu esperjenza fid-dijanjożi u l- kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer. It-terapija għandha tinbeda biss jekk ikun hemm persuna li timmoniterja t-teħid tal-prodott mediċinali mill-pazjent. Id-dijanjożi għandha ssir skont il-linji gwida li hemm bħalissa. It-tolleranza u d-dożaġġ ta’ memantine għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari, preferibbilment fi żmien tliet xhur mill-bidu tal-kura. Wara dan, il-benefiċċju kliniku ta’ memantine u t-tolleranza tal-pazjent għall-kura għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari skont il-linji gwida li hemm bħalissa. Il-kura ta’ manteniment tista’ tkompli sakemm ikun hemm benefiċċju terapewtiku favorevoli u sakemm il-pazjent jibqa’ jittollera l-kura b’memantine. It-twaqqif ta’ memantine għandu jiġi kkunsidrat meta ma tibqa’ tidher l-ebda evidenza ta’ effett terapewtiku jew jekk il-pazjent ma jittollerax il-kura.

Pożoloġija

Adulti

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża massima ta’ kuljum hija ta’ 20 mg kuljum. Sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ effetti mhux mixtieqa d-doża ta’ manteniment tinkiseb billi tittella’ bil-mod minn doża ta’ 5 mg fil-ġimgħa għall-ewwel

3 ġimgħat kif ġej.

Sabiex tiżdid it-titrazzjoni hemm pilloli b’aktar qawwiet.

L-1 ġimgħa (jum 1-7):

Il-pazjent għandu jieħu pillola waħda miksija b’rita ta’ 5 mg kuljum għal sebat ijiem.

It-2 ġimgħa (jum 8-14):

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita ta’ 10 mg kuljum għal sebat ijiem.

It-3 ġimgħa (jum 15-21):

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita ta’ 15 mg kuljum għal sebat ijiem.

Mir-4 ġimgħa ’l quddiem:

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita ta’ 20 mg kuljum.

Doża ta’ manteniment

Id-doża ta’ manteniment rrakkomandata hi ta’ 20 mg kuljum.

Anzjani

Minn studji kliniċi, id-doża rrakkomandata għal pazjenti li għandhom ’il fuq minn 65 sena hija 20 mg kuljum (żewġ pilloli darba kuljum) kif spjegat hawn fuq.

Popolazzjoni pedjatrika

Memantine ratiopharm mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Indeboliment renali

F’pazjenti b’funzjoni renali indebolita b’mod ħafif (tneħħija tal-kreatinina 50 - 80 ml/min) m’hemmx bżonn li tinbidel id-doża. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (tneħħija tal-kreatinina

30 - 49 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg kuljum. Jekk tiġi ttollerata tajjeb wara mill-inqas sebat ijiem ta’ kura, id-doża tista’ tiżdied sa 20 mg kuljum skont skema ta’ titrazzjoni standard. F’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina 5 – 29 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg kuljum.

Indeboliment epatiku

F’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Child-Pugh A u Child-Pugh B) m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-użu ta’ memantine f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. L-għoti ta’ Memantine ratiopharm mhux irrakkomandat f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Memantine ratiopharm għandu jingħata darba kuljum u għandu jittieħed fl-istess ħin kuljum. Il-pilloli miksijin b’rita jistgħu jittieħdu bi jew mingħajr l-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, karawett jew sojja jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Hija rrakkomandata l-attenzjoni f’pazjenti li jbatu b’epilessija, storja ta’ aċċessjonijiet jew pazjenti li għandhom fatturi li minħabba fihom ikollhom tendenza għall-epilessija.

Għandu jkun evitat l-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) bħal amantadine, ketamine jew dextromethorphan. Dawn is-sustanzi jaħdmu fuq l-istess sistema ta’ riċettur bħal memantine, u għalhekk reazzjonijiet avversi (l-aktar relatati mas-sistema nervuża ċentrali (SNĊ)) jistgħu jseħħu b’mod aktar frekwenti jew aktar bil-qawwa (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Xi fatturi li jistgħu jgħollu l-pH ta’ l-awrina (ara sezzjoni 5.2 “Eliminazzjoni”) jistgħu jeħtieġu monitoraġġ bir-reqqa tal-pazjent. Dawn il-fatturi jinkludu bidla drastika tad-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ sustanzi newtralizzanti (buffers) gastriċi alkalini. Minbarra hekk, il-pH ta’ l-awrina tista’ titla minħabba każijiet ta’ aċidożi tubulari renali (RTA) jew infezzjonijiet severi tal-passaġġ tal-awrina b’Proteus bacteria.

Fil-parti l-kbira tal-provi kliniċi, pazjenti li ftit qabel kellhom infart mijokardijaku, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb mhux kompensata (NYHA III-IV), jew pressjoni għolja mhux ikkontrollata kienu esklużi. Minħabba f’hekk hemm tagħrif limitat u pazjenti b’dawn il-kondizzjonijiet għandhom jinżammu taħt superviżjoni mill-qrib.

Eċċipjenti

Memantine ratiopharm fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Memantine ratiopharm fih soya lecithin, ara sezzjoni 4.3.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba l-effetti farmakoloġiċi u l-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem memantine, jista’ jkun hemm dawn l-interazzjonijiet li ġejjin:

Il-mod kif jaħdem jindika li l-effeti ta’ L-Dopa, agonisti dopaminerġiċi, u antikolinerġiċi jistgħu jkunu aktar qawwija meta jingħataw flimkien ma’ antaginisti ta’ NMDA bħal memantine. L-effetti ta’ barbiturati u newrolettiċi jistgħu jiddgħajjfu. Meta memantine jingħata flimkien ma’ mediċini antispasmodiċi, dantolene jew baclofen, jista’ jibdlilhom l-effetti tagħhom u jista’ jkun hemm bżonn ta’ bidla fid-doża.

L-użu ta’ memantine u amantadine għandu jkun evitat, minħabba r-riskju ta’ psikożi farmakotossika. Iż-żewġ sustanzi huma antagonsiti-NMDA kimikament relatati. Dan jista’ jgħodd ukoll għal ketamine u dextromethorphan (ara wkoll sezzjoni 4.4). Hemm rapport wieħed ta’ każ li kien ippublikat dwar riskju li jista’ jkun hemm meta memantine jingħata ma’ phenytoin.

Sustanzi attivi oħra bħal cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine u nicotine, li jużaw l- istess sistema ta’ trasport ketajoniku renali bħal amantadine, jistgħu ukoll jinteraġixxu ma’ memantine u b’hekk jista’ jkun hemm riskju ta’ livelli ogħla fil-plażma.

Jista’ jkun hemm possibilità ta’ livelli ta’ hydrochlorthiazide (HCT) imnaqqsa fis-serum meta memantine jingħata ma’ HCT jew kwalunkwe taħlita li fiha HCT.

Fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq, każijiet iżolati b’żidiet fil-proporzjon internazzjonali normalizzat

(INR) kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jingħataw fl-istess waqt warfarin. Għalkemm ma ġietx stabbilita r-relazzjoni mal-kawża, monitoraġġ tal-ħin ta’ protrombin jew INR ikun aħjar għal pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’mediċini orali kontra l-koagulazzjoni.

Fi studji farmakokinetiċi b’doża waħda (PK) f’żgħażagħ b’saħħithom, ma kienx hemm interazzjoni bejn sustanza attiva u oħra ta’ memantine ma’ glyburide/metformin jew donepezil.

Fi studju kliniku li sar fuq pazjenti żgħażagħ b’saħħithom ma kienx hemm effett rilevanti ta’ memantine fuq il-farmakokinetika ta’ galantamine.

Memantine ma fixkelx CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxygenase li fih flavin, epoxide hydrolase jew sulfejxin in vitro.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għal memantine, m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Studji f’annimali jindikaw li jista’ jeffettwa kemm il-fetu jikber fl-utru b’livelli ta’ esponiment, li huma identiċi jew ikunu ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq il-bniedem, mhux magħruf. Memantine m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemm indikazzjoni ċara.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk memantine jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-omm, iżda meta tqies kemm hija lipofilika s-sustanza, probabbli li dan iseħħ. Għaldaqstant, nisa li jkunu qed jieħdu memantine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma ġew osservati l-ebda effetti avversi ta’ memantine fuq il-fertilità fil-firien u l-fniek (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa normalment ma tħallix persuna ssuq tajjeb u l-ħila ta’ l-użu ta’ makkinarji tiġi kompromessa. Minbarra hekk, Memantine ratiopharm għandu effett żgħir sa moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni u għalhekk pazjenti outpatients għandhom ikunu mwissija biex joqogħdu aktar attenti.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi provi kliniċi f’pazjenti b’dimenzja ħafifa għal moderata, b’1,784 pazjent ikkurati b’memantine u 1,595 pazjent ikkurati bi plaċebo, ir-rata globali ta’ reazzjonijiet avversi li seħħew b’memantine ma kinitx differenti min dik tal-plaċebo; ir-reazzjoniiet avversi ġeneralment kienu ħfief għal moderati fil- qawwa. L-aktar każijiet b’reazzjonijiet avversi li seħħew ta’ spiss fil-grupp ta’ memantine milli fil- grupp tal-plaċebo kienu sturdament (6.3% vs 5.6%, rispettivament), uġigħ ta’ ras (5.2% vs 3.9%), stitikezza (4.6% vs 2.6%), ngħas (3.4% vs 2.2%) u pressjoni għolja (4.1% vs 2.8%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina li ġejjin elenkati fit-Tabella hawn taħt kienu miġbura fi studji kliniċi b’memantine u minn meta tpoggiet fis-suq. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-organi, bil-konvenzjoni li

ġejja: komuni ħafna (≥1/10) komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Infezzjonijiet tal-moffa

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

Sensittivita' eċċessiva għal-

 

 

mediċini

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ngħas

 

Mhux komuni

Konfużjoni

 

Mhux komuni

Alluċinazzjonijiet1

 

Mhux magħruf

Reazzjonijiet psikotiċi2

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

Komuni

Disturbi tal-bilanċ

 

Mhux komuni

Mixja anormali

 

Rari ħafna

Aċċessjonijiet

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Insuffiċjenza kardijaka

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini/trombo-

 

 

emboliżmu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Stitikezza

 

Mhux komuni

Rimettar

 

Mhux magħruf

Pankrejatite2

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied għoli

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Uġigħ ta’ ras

mnejn jingħata

Mhux komuni

Għeja

1Alluċinazzjonijiet dehru l-aktar f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer severa.

2Każijiet iżolati rrappurtati f’esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

Il-marda ta’ Alzheimer kienet assoċjata ma’ dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u suwiċidju. Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-każijiet kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’memantine.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Hemm biss esperjenza limitata b’doża eċċessiva minn studji kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Sintomi

Dożi eċċessivi relattivament għoljin (200 mg u 105 mg kuljum għal tlitt ijiem, rispettivament) kienu assoċjati ma’ sintomi ta’ għeja biss, dgħjufija u/jew dijarea, jew ma ebda sintomu. Fil-każijiet ta’ doża eċċessiva taħt il-140 mg, jew doża mhux magħrufa, il-pazjenti wrew sintomi li kienu ġejjin mis- sistema nervuża ċentrali (konfużjoni, tħeddil, ngħas, vertiġini, aġitazzjoni, aggressjoni, alluċinazzjoni, u disturbi fil-qagħda tal-mixi) u/jew ta’ natura gastro-intestinali (rimettar u dijarea).

Fl-aktar każ estrem ta’ doża eċċessiva, il-pazjent irnexxielu jibqa’ ħaj meta ħa b’mod orali 2000 mg memantine b’effetti fuq is-sistema nervuża ċentrali (koma għal għaxart ijiem, u wara kellu diplopja u aġitazzjoni). Il-pazjent ingħata kura għas-sintomi u plażmafereżi. Il-pazjent irkupra mingħajr ma kellu effetti permanenti.

F’każ ieħor ta’ doża eċċessiva ħafna, il-pazjent ukoll baqa’ ħaj u rkupra. Il-pazjent kien ingħata 400 mg memantine b’mod orali. Il-pazjent kellu sintomi tas-sistema nervuża ċentrali fosthom, irrikwitezza, psikożi, alluċinazzjonijiet tal-vista, pro-aċċessjonijiet, ngħas, sturdament u intilef minn sensih.

Kura

F’każ ta’ doża eċċessiva, għandha tingħata kura għas-sintomi. M’hemmx antidotu speċifiku għal intossikazzjoni jew doża eċċessiva. Proċeduri kliniċi tas-soltu biex titneħħa s-sustanza attiva, eż. tlaħliħ ta’ l-istonku, mediċinali-karbo (li ma jħallux ir-riċirkolazzjoni entero-epatika), l-aċidifikazzjoni ta’ l-awrina, u dijureżi forzata għandhom jintużaw kif ikun jixraq.

F’każ ta’ sinjali u sintomi ta’ stimulazzjoni ġenerali eċċessiva tas-Sistema Nervuża Ċentrali (SNĊ), għandha titqies kura klinika tas-sintomi bir-reqqa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħra ta’ kontra d-dimenzja, Kodiċi ATC: N06DX01.

Aktar evidenza qed tindika li l-funzjoni ħażina ta’ newrotrasmissjoni glutamaterġika, speċjalment fir-riċetturi-NMDA, jagħtu kontribut kemm għall-espressjoni tas-sintomi kif ukoll għall-avvanz ta’ dimenzja newrodiġenerattiva.

Memantine huwa anatagonist mhux kompetittiv b’affinità moderata għar-riċettur-NMDA li jiddipendi mill-vultaġġ. Itaffi l-effetti ta’ livelli toniċi għoljin b’mod patoloġiku ta’ glutamate li jistgħu jwasslu għal funzjoni ħażina tan-newroni.

Studji kliniċi

Studju pivitali b’terapija waħda f’popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu qed ibatu mill-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (eżami żgħir ħafna ta’ l-istat mentali (MMSE) punteġġ totali fil-linja bażi ta’

3-14) kien jinkludi 252 outpatient. L-istudju wera effetti tajbin tal-kura b’memantine meta mqabbla ma’ plaċebo mas-6 xahar (analiżi tal-każijiet għall-impressjoni ta’ bidla skont l-intervista tat-tabib (CIBIC-plus): p=0.025; studju kooperattiv tal-marda ta’ Alzheimer (ADCS-ADLsev): p=0.003; Batterija ta’ indeboliment sever (SIB): p=0.002).

Studju pivitali b’terapija waħda ta’ memantine fil-kura tal-marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata (punteġġ totali ta’ MMSE mal-linja bażi ta’ 10 sa 22) kien jinkludi 403 pazjent. Pazjenti kkurati b’memantine urew effett statistikament aħjar minn pazjenti ikkurati bi plaċebo fuq il-fini primarji: Skala ta’ assessjar tal-marda ta’ Alzheimer ADAS-cog (p=0.003) u CIBIC-plus (p=0.004) f’

Ġimgħa 24 bl-aħħar osservazzjoni miġjuba ’l quddiem (LOCF). Fi studju ieħor b’terapija waħda għal marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata, total ta’ 470 pazjent (punteġġi totali MMSE mal-linja bażi ta’ 11-23) kienu randomizzati.

Fl-ewwel analiżi li kienet definita minn qabel, il-fini ewlieni ta’ effikaċja f’ġimgħa 24 ma kienx statistikament sinifikanti.

Meta-analiżi ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (total tal-punteġġi MMSE

< 20) minn sitt studji ta’ fażi III kkontrollati bi plaċebo li damu 6 xhur (inklużi studji b’monoterapija u studji b’pazjenti fuq doża stabbli ta’ inibituri ta’ acetylcholinesterase) uriet li kien hemm effett statistikament sinifikanti favur il-kura b’memantine fil-qasam ta’ l-għarfien, globali u funzjonali. Meta pazjenti dehru li marru għall-agħar fit-tlett oqsma, ir-riżultati urew effett statistikament sinifikanti ta’ memantine biex jevita li jmorru għall-agħar, darbtejn aktar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo hekk kif pazjenti kkurati b’memantine marru għall-agħar fit-tlett oqsma (21% vs. 11%,

p<0.0001).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Memantine għandu bijodisponibilità assoluta ta’ madwar 100%. tmax hija bejn 3 u 8 sigħat. M’hemmx indikazzjoni li l-ikel jaffettwa l-assorbiment ta’ memantine.

Distribuzzjoni

Dożi ta’ 20 mg kuljum wasslu għal konċentrazzjonijiet ta’ memantine fil-plażma fi stat fiss f’medda ta’ bejn 70 sa 150 ng/ml (0.5 – 1 µmol) b’varjazzjonijiet kbar bejn individwu.u ieħor. Meta ngħataw dożi ta’ 5 sa 30 mg kuljum, il-proporzjon tal-medja ta’ fluwidu ċerebrospinali CSF/serum kien ikkalkolat 0.52. Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 10 l/kg. Madwar 45% ta’ memantine jeħel mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bniedem, madwar 80% tal-materjal li għandu x’jaqsam ma’ memantine li jkun fiċ-ċirkulazzjoni jinsab bħala s-sustanza mhux mibdula. Il-metaboli ewlenin fil-bniedem huma N-3,5-dimethyl-gludantan, it-taħlita ta’ 4- u 6-hydroxy-memantine, u 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. L-ebda wieħed minn dawn il-metaboli m’għandu attività antagonista għal NMDA. Ma nstab l-ebda metaboliżmu katalizzat minn cytochrome P 450 in vitro.

Fi studju b’14C-memantine mogħti b’mod orali, medja ta’ 84% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 20 jum, li minnha aktar minn 99% tneħħiet ma’ l-awrina.

Eliminazzjoni

Memantine jitneħħa b’mod mono-esponenzjali b’ t½ terminali ta’ 60 sa 100 siegħa. F’voluntiera b’funzjoni tal-kliewi normali, it-tneħħija totali (Cltot) kienet 170 ml/min/1.73 m2 u parti mit-tneħħija renali totali tinkiseb b’sekrezzjoni tubulari.

Proċess renali ieħor jinvolvi ri-assorbiment tubulari, probabbilment permezz ta’ proteini ta’ trasport katajoniċi. Ir-rata ta’ eliminazzjoni renali ta’ memantine taħt kondizzjonijiet ta’ awrina alkalina tista’ titnaqqas b’fattur ta’ 7 għal 9 (ara sezzjoni 4.4). L-awrina tista’ ssir alkalina minn bidliet drastiċi fid-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ sustanzi newtralizzanti (buffers) gastriċi alkalini.

Linearità

Studji f’voluntiera wrew farmakokinetika linejari f’medda ta’ dożi minn 10 sa 40 mg.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

B’doża ta’ 20 mg memantine kuljum il-livelli ta’ CSF qablu mal-valur-ki (ki = kostanti ta’ l- impediment) ta’ memantine, li hija 0.5 µmol fil-kortiċi anterjuri tal-bniedem.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji fuq perijodu qasir f’firien, memantine bħal antagonisti NMDA oħrajn, stimola il-formazzjoni ta’ vacuoles fin-newroni u nekrożi (leżjonijiet Olney) biss wara dożi li wasslu għal konċentrazzjonijiet li kellhom quċċata għolja ħafna. Atassja u sinjali ta’ qabel l-użu kliniku oħrajn seħħew qabel ma ffurmaw il-vacuoles fin-newroni u n-nekrożi. Peress li l-effetti la dehru fi studji fit-tul f’annimali gerriema u lanqas f’annimali mhux gerriema, ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati mhix magħrufa.

Bidliet fl-għajnejn dehru b’mod mhux konsistenti fi studji dwar tossiċità b’dożi ripetuti f’annimali gerriema u klieb, iżda mhux fix-xadini. Studji speċifiċi oftalmoskopiċi fl-istudji kliniċi b’memantine ma wrew l-ebda bidliet fl-għajnejn.

Fosfolipidożi f’makrofaġi fil-pulmun minħabba l-akkumulazzjoni ta’ memantine f’lisożomi ġiet osservata f’annimali gerriema. Dan l-effett intwera minn sustanzi attivi oħra b’karatteristiċi amfifiliċi katajoniċi. Hemm relazzjoni possibbli bejn din l-akkumulazzjoni u l-vakwolizzazzjoni osservata fil- pulmun. Dan l-effett deher biss f’dożi għoljin f’annimali gerriema. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir- riżultati m’humiex magħrufa.

Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità għal ġeni wara testijiet b’memantine f’assaġġi standard. Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ tumuri fi studji fi ġrieden u firien tul ħajjithom kollha. Memantine ma kienx teratoġeniku fil-firien u fniek, anki meta d-dożi kienu tossiċi għall-omm, u l-ebda effetti avversi ma dehru b’memantine fuq il-fertilità. Fil-firien, tnaqqis fit-tkabbir tal-fetu deher b’livelli ta’ esponiment, li huma daqs jew ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Cellulose microcrystalline (E 460)

Starch pregelatinised (E 1404)

Lactose anhydrous

Colloidal anhydrous silica (E 551)

Magnesium stearate (E 470b)

Kisja tal-pillola

Polysorbate 80 (E 433)

Polyvinyl alcohol (E 1203)

Titanium dioxide (E 171)

Talc (E 553b)

Soya lecithin (E 322)

Xanthan gum (E 415)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Fliexken tal-HDPE

Iż-żmien kemm idum tajjeb il-prodott wara l-ewwel ftuħ: 6 xhur.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Pakketti bil-folji:

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Fliexken tal-HDPE:

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti b’folji b’fojl tal-PVC/PVDC-Aluminju

Daqsijiet tal-pakketti ta’ 10, 14, 21, 28, 30, 42, 56, 98, 100 pillola miksija b’rita.

Fliexken tal-HDPE (polyethylene ta’ densità għolja) bl-għatu tal-PP (polypropylene) Daqsijiet tal-pakketti ta’ 100 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/836/013

EU/1/13/836/014

EU/1/13/836/015

EU/1/13/836/016

EU/1/13/836/017

EU/1/13/836/018

EU/1/13/836/019

EU/1/13/836/020

EU/1/13/836/021

EU/1/13/836/022

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 13 ta’ Ġunju 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Memantine ratiopharm 5 mg pilloli miksijin b’rita.

Memantine ratiopharm 10 mg pilloli miksijin b’rita.

Memantine ratiopharm 15 mg pilloli miksijin b’rita.

Memantine ratiopharm 20 mg pilloli miksijin b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 5 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 4.15 mg memantine. Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 8.31 mg memantine. Kull pillola miksija b’rita fiha 15 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 12.46 mg memantine. Kull pillola miksija b’rita fiha 20 mg memantine hydrochloride ekwivalenti għal 16.62 mg memantine.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Lactose (40 mg/pillola miksija b’rita) u soya lecithin (0.065 mg//pillola miksija b’rita).

Eċċipjenti b’effett magħruf

Lactose (80 mg/pillola miksija b’rita) u soya lecithin (0.13 mg//pillola miksija b’rita).

Eċċipjenti b’effett magħruf

Lactose (120 mg/pillola miksija b’rita) u soya lecithin (0.195 mg//pillola miksija b’rita).

Eċċipjenti b’effett magħruf

Lactose (160 mg/pillola miksija b’rita) u soya lecithin (0.26 mg/pillola miksija b’rita).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Il-pilloli miksijin b’rita ta’ 5 mg huma bojod sa bojod jagħtu fil-griż, b’forma ta’ kapsula

(9.6 x 4.54 mm), bikonvessi u m’għandhom xejn fuq naħa waħda u mnaqqxa b’“5” fuq in-naħa l-oħra. Il-pilloli miksijin b’rita ta’ 10 mg huma bojod sa bojod jagħtu fil-griż, b’forma ta’ kapsula

(12.5 x 5.6 mm), bikonvessi b’xaqq minn fejn tista’ taqsam fuq naħa waħda u mnaqqxa b’“10” fuq in- naħa l-oħra.

Il-pilloli miksijin b’rita ta’ 15 mg huma bojod sa bojod jagħtu fil-griż, b’forma ta’ kapsula

(14.0 x 6.0 mm), bikonvessi u m’għandhom xejn fuq naħa waħda u mnaqqxa bi “15” fuq in-naħa l- oħra.

Il-pilloli miksijin b’rita ta’ 20 mg huma bojod sa bojod jagħtu fil-griż, b’forma ta’ kapsula

(15.6 x 8.0 mm), bikonvessi b’xaqq minn fejn tista’ taqsam fuq naħa waħda u mnaqqxa b’“20” fuq in- naħa l-oħra.

Il-pilloli ta’ 10 mg u 20 mg jistgħu jinqasmu f’dożi indaqs.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tibda tingħata u tibqa’ taħt superviżjoni ta’ tabib li jkollu esperjenza fid-dijanjożi u l- kura tad-dimenzja ta’ Alzheimer. It-terapija għandha tinbeda biss jekk ikun hemm persuna li timmoniterja t-teħid tal-prodott mediċinali mill-pazjent. Id-dijanjożi għandha ssir skont il-linji gwida li

hemm bħalissa. It-tolleranza u d-dożaġġ ta’ memantine għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari, preferibbilment fi żmien tliet xhur mill-bidu tal-kura. Wara dan, il-benefiċċju kliniku ta’ memantine u t-tolleranza tal-pazjent għall-kura għandhom jerġgħu jiġu vvalutati fuq bażi regolari skont il-linji gwida li hemm bħalissa. Il-kura ta’ manteniment tista’ tkompli sakemm ikun hemm benefiċċju terapewtiku favorevoli u sakemm il-pazjent jibqa’ jittollera l-kura b’memantine. It-twaqqif ta’ memantine għandu jiġi kkunsidrat meta ma tibqa’ tidher l-ebda evidenza ta’ effett terapewtiku jew jekk il-pazjent ma jittollerax il-kura.

Pożoloġija

Adulti

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża inizjali rrakkomandata hija ta’ 5 mg kuljum li għandha titla fi stadji fuq perijodu ta’ 4 ġimgħat sabiex tilħaq id-doża ta’ manteniment kif ġej:

Ġimgħa 1 (jum 1-7)

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita waħda ta’ 5 mg kuljum (pilloli bojod sa bojod jagħtu fil- griż, bikonvessi, b’forma ta’ kapsula, u m’għandhom xejn fuq naħa waħda u mnaqqxa b’“5” fuq in- naħa l-oħra) għal sebat ijiem.

Ġimgħa 2 (jum 8-14)

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita waħda ta’ 10 mg kuljum (pilloli bojod sa bojod jagħtu fil- griż, bikonvessi, b’forma ta’ kapsula, b’xaqq minn fejn tista’ taqsam fuq naħa waħda u mnaqqxa b’“10” fuq in-naħa l-oħra) għal sebat ijiem.

Ġimgħa 3 (jum 15-21)

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita waħda kuljum ta’ 15 mg (pilloli bojod sa bojod jagħtu fil- griż, bikonvessi, b’forma ta’ kapsula, u m’għandhom xejn fuq naħa waħda u mnaqqxa bi “15” fuq in- naħa l-oħra) għal sebat ijiem.

Ġimgħa 4 (jum 22-28)

Il-pazjent għandu jieħu pillola miksija b’rita waħda kuljum ta’ 20 mg (pilloli bojod sa bojod jagħtu fil- griż, bikonvessi, b’forma ta’ kapsula, b’xaqq minn fejn tista’ taqsam fuq naħa waħda u mnaqqxa b’“20” fuq in-naħa l-oħra) għal sebat ijiem

Id-doża massima ta’ kuljum hi ta’ 20 mg kuljum.

Doża ta’ manteniment

Id-doża ta’ manteniment rrakkomandata hi ta’ 20 mg kuljum.

Anzjani

Minn studji kliniċi, id-doża rrakkomandata għal pazjenti li għandhom ’il fuq minn 65 sena hija 20 mg kuljum (20 mg darba kuljum) kif spjegat hawn fuq.

Popolazzjoni pedjatrika

Memantine ratiopharm mhux irrakkomandat għall-użu fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena peress li m’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Indeboliment renali

F’pazjenti b’funzjoni renali indebolita b’mod ħafif (tneħħija tal-kreatinina 50 - 80 ml/min) m’hemmx bżonn li tinbidel id-doża. F’pazjenti b’indeboliment renali moderat (tneħħija tal-kreatinina

30 - 49 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg kuljum. Jekk tiġi ttollerata tajjeb wara mill-inqas sebat ijiem ta’ kura, id-doża tista’ tiżdied sa 20 mg kuljum skont skema ta’ titrazzjoni standard. F’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina 5 - 29 ml/min) id-doża għandha tkun 10 mg kuljum.

Indeboliment epatiku

F’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Child-Pugh A u Child-Pugh B) m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-użu ta’ memantine f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. L-għoti ta’ Memantine ratiopharm mhux irrakkomandat f’pazjenti li għandhom indeboliment epatiku sever.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Memantine ratiopharm għandu jingħata darba kuljum u għandu jittieħed fl-istess ħin kuljum. Il-pilloli miksijin b’rita jistgħu jittieħdu bi jew mingħajr l-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, karawett jew sojja jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Hija rrakkomandata l-attenzjoni f’pazjenti li jbatu b’epilessija, storja ta’ aċċessjonijiet jew pazjenti li għandhom fatturi li minħabba fihom ikollhom tendenza għall-epilessija.

Għandu jkun evitat l-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) bħal amantadine, ketamine jew dextromethorphan. Dawn is-sustanzi jaħdmu fuq l-istess sistema ta’ riċettur bħal memantine, u għalhekk reazzjonijiet avversi (l-aktar relatati mas-sistema nervuża ċentrali (SNĊ)) jistgħu jseħħu b’mod aktar frekwenti jew aktar bil-qawwa (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Xi fatturi li jistgħu jgħollu l-pH ta’ l-awrina (ara sezzjoni 5.2 “Eliminazzjoni”) jistgħu jeħtieġu monitoraġġ bir-reqqa tal-pazjent. Dawn il-fatturi jinkludu bidla drastika tad-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ sustanzi newtralizzanti (buffers) gastriċi alkalini. Minbarra hekk, il-pH ta’ l-awrina tista’ titla minħabba każijiet ta’ aċidożi tubulari renali (RTA) jew infezzjonijiet severi tal-passaġġ tal-awrina b’Proteus bacteria.

Fil-parti l-kbira tal-provi kliniċi, pazjenti li ftit qabel kellhom infart mijokardijaku, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb mhux kompensata (NYHA III-IV), jew pressjoni għolja mhux ikkontrollata kienu esklużi. Minħabba f’hekk hemm tagħrif limitat u pazjenti b’dawn il-kondizzjonijiet għandhom jinżammu taħt superviżjoni mill-qrib.

Eċċipjenti

Memantine ratiopharm fih lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Memantine ratiopharm fih soya lecithin, ara sezzjoni 4.3.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba l-effetti farmakoloġiċi u l-mekkaniżmu ta’ kif jaħdem memantine, jista’ jkun hemm dawn l-interazzjonijiet li ġejjin:

Il-mod kif jaħdem jindika li l-effeti ta’ L-Dopa, agonisti dopaminerġiċi, u antikolinerġiċi jistgħu jkunu aktar qawwija meta jingħataw flimkien ma’ antaginisti ta’ NMDA bħal memantine. L-effetti ta’ barbiturati u newrolettiċi jistgħu jiddgħajjfu. Meta memantine jingħata flimkien ma’ mediċini antispasmodiċi, dantolene jew baclofen, jista’ jibdlilhom l-effetti tagħhom u jista’ jkun hemm bżonn ta’ bidla fid-doża.

L-użu ta’ memantine u amantadine għandu jkun evitat, minħabba r-riskju ta’ psikożi farmakotossika. Iż-żewġ sustanzi huma antagonsiti-NMDA kimikament relatati. Dan jista’ jgħodd ukoll għal ketamine u dextromethorphan (ara wkoll sezzjoni 4.4). Hemm rapport wieħed ta’ każ li kien ippublikat dwar riskju li jista’ jkun hemm meta memantine jingħata ma’ phenytoin.

Sustanzi attivi oħra bħal cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine u nicotine, li jużaw l- istess sistema ta’ trasport ketajoniku renali bħal amantadine, jistgħu ukoll jinteraġixxu ma’ memantine u b’hekk jista’ jkun hemm riskju ta’ livelli ogħla fil-plażma.

Jista’ jkun hemm possibilità ta’ livelli ta’ hydrochlorthiazide (HCT) imnaqqsa fis-serum meta memantine jingħata ma’ HCT jew kwalunkwe taħlita li fiha HCT.

Fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq, każijiet iżolati b’żidiet fil-proporzjon internazzjonali normalizzat (INR) kienu rrappurtati f’pazjenti li kienu qed jingħataw fl-istess waqt warfarin. Għalkemm ma ġietx stabbilita r-relazzjoni mal-kawża, monitoraġġ tal-ħin ta’ protrombin jew INR ikun aħjar għal pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati b’mediċini orali kontra l-koagulazzjoni.

Fi studji farmakokinetiċi b’doża waħda (PK) f’żgħażagħ b’saħħithom, ma kienx hemm interazzjoni bejn sustanza attiva u oħra ta’ memantine ma’ glyburide/metformin jew donepezil.

Fi studju kliniku li sar fuq pazjenti żgħażagħ b’saħħithom ma kienx hemm effett rilevanti ta’ memantine fuq il-farmakokinetika ta’ galantamine.

Memantine ma fixkelx CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monoxygenase li fih flavin, epoxide hydrolase jew sulfejxin in vitro.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għal memantine, m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-użu waqt it-tqala. Studji f’annimali jindikaw li jista’ jeffettwa kemm il-fetu jikber fl-utru b’livelli ta’ esponiment, li huma identiċi jew ikunu ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm fuq il-bniedem, mhux magħruf. Memantine m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm ma jkunx hemm indikazzjoni ċara.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk memantine jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-omm, iżda meta tqies kemm hija lipofilika s-sustanza, probabbli li dan iseħħ. Għaldaqstant, nisa li jkunu qed jieħdu memantine m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Ma ġew osservati l-ebda effetti avversi ta’ memantine fuq il-fertilità fil-firien u l-fniek (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Il-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa normalment ma tħallix persuna ssuq tajjeb u l-ħila ta’ l-użu ta’ makkinarji tiġi kompromessa. Minbarra hekk, Memantine ratiopharm għandu effett żgħir sa moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni u għalhekk pazjenti outpatients għandhom ikunu mwissija biex joqogħdu aktar attenti.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi provi kliniċi f’pazjenti b’dimenzja ħafifa għal moderata, b’1,784 pazjent ikkurati b’memantine u 1,595 pazjent ikkurati bi plaċebo, ir-rata globali ta’ reazzjonijiet avversi li seħħew b’memantine ma kinitx differenti min dik tal-plaċebo; ir-reazzjoniiet avversi ġeneralment kienu ħfief għal moderati fil- qawwa. L-aktar każijiet b’reazzjonijiet avversi li seħħew ta’ spiss fil-grupp ta’ memantine milli fil- grupp tal-plaċebo kienu sturdament (6.3% vs 5.6%, rispettivament), uġigħ ta’ ras (5.2% vs 3.9%), stitikezza (4.6% vs 2.6%), ngħas (3.4% vs 2.2%) u pressjoni għolja (4.1% vs 2.8%).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-Reazzjonijiet Avversi tal-Mediċina li ġejjin elenkati fit-Tabella hawn taħt kienu miġbura fi studji kliniċi b’memantine u minn meta tpoggiet fis-suq. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-sistema tal-klassifika tal-organi, bil-konvenzjoni li

ġejja: komuni ħafna (≥1/10) komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Infezzjonijiet tal-moffa

Disturbi fis-sistema immuni

Komuni

Sensittivita' eċċessiva għal-

 

 

mediċini

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ngħas

 

Mhux komuni

Konfużjoni

 

Mhux komuni

Alluċinazzjonijiet1

 

Mhux magħruf

Reazzjonijiet psikotiċi2

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

Komuni

Disturbi tal-bilanċ

 

Mhux komuni

Mixja anormali

 

Rari ħafna

Aċċessjonijiet

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Insuffiċjenza kardijaka

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni għolja

 

Mhux komuni

Trombożi fil-vini/trombo-

 

 

emboliżmu

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Stitikezza

 

Mhux komuni

Rimettar

 

Mhux magħruf

Pankrejatite2

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied għoli

 

Mhux magħruf

Epatite

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

Komuni

Uġigħ ta’ ras

mnejn jingħata

Mhux komuni

Għeja

1Alluċinazzjonijiet dehru l-aktar f’pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer severa.

2Każijiet iżolati rrappurtati f’esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

Il-marda ta’ Alzheimer kienet assoċjata ma’ dipressjoni, ħsibijiet ta’ suwiċidju u suwiċidju. Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq dawn il-każijiet kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’memantine.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Hemm biss esperjenza limitata b’doża eċċessiva minn studji kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fis-suq.

Sintomi

Dożi eċċessivi relattivament għoljin (200 mg u 105 mg kuljum għal tlitt ijiem, rispettivament) kienu assoċjati ma’ sintomi ta’ għeja biss, dgħjufija u/jew dijarea, jew ma ebda sintomu. Fil-każijiet ta’ doża eċċessiva taħt il-140 mg, jew doża mhux magħrufa, il-pazjenti wrew sintomi li kienu ġejjin mis-

sistema nervuża ċentrali (konfużjoni, tħeddil, ngħas, vertiġini, aġitazzjoni, aggressjoni, alluċinazzjoni, u disturbi fil-qagħda tal-mixi) u/jew ta’ natura gastro-intestinali (rimettar u dijarea).

Fl-aktar każ estrem ta’ doża eċċessiva, il-pazjent irnexxielu jibqa’ ħaj meta ħa b’mod orali 2000 mg memantine b’effetti fuq is-sistema nervuża ċentrali (koma għal għaxart ijiem, u wara kellu diplopja u aġitazzjoni). Il-pazjent ingħata kura għas-sintomi u plażmafereżi. Il-pazjent irkupra mingħajr ma kellu effetti permanenti.

F’każ ieħor ta’ doża eċċessiva ħafna, il-pazjent ukoll baqa’ ħaj u rkupra. Il-pazjent kien ingħata

400 mg memantine b’mod orali. Il-pazjent kellu sintomi tas-sistema nervuża ċentrali fosthom, irrikwitezza, psikożi, alluċinazzjonijiet tal-vista, pro-aċċessjonijiet, ngħas, sturdament u intilef minn sensih.

Kura

F’każ ta’ doża eċċessiva, għandha tingħata kura għas-sintomi. M’hemmx antidotu speċifiku għal intossikazzjoni jew doża eċċessiva. Proċeduri kliniċi tas-soltu biex titneħħa s-sustanza attiva, eż. tlaħliħ ta’ l-istonku, mediċinali-karbo (li ma jħallux ir-riċirkolazzjoni entero-epatika), l-aċidifikazzjoni ta’ l-awrina, u dijureżi forzata għandhom jintużaw kif ikun jixraq.

F’każ ta’ sinjali u sintomi ta’ stimulazzjoni ġenerali eċċessiva tas-Sistema Nervuża Ċentrali (SNĊ), għandha titqies kura klinika tas-sintomi bir-reqqa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini oħra ta’ kontra d-dimenzja, Kodiċi ATC: N06DX01.

Aktar evidenza qed tindika li l-funzjoni ħażina ta’ newrotrasmissjoni glutamaterġika, speċjalment fir-riċetturi-NMDA, jagħtu kontribut kemm għall-espressjoni tas-sintomi kif ukoll għall-avvanz ta’ dimenzja newrodiġenerattiva.

Memantine huwa anatagonist mhux kompetittiv b’affinità moderata għar-riċettur-NMDA li jiddipendi mill-vultaġġ. Itaffi l-effetti ta’ livelli toniċi għoljin b’mod patoloġiku ta’ glutamate li jistgħu jwasslu għal funzjoni ħażina tan-newroni.

Studji kliniċi

Studju pivitali b’terapija waħda f’popolazzjoni ta’ pazjenti li kienu qed ibatu mill-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (eżami żgħir ħafna ta’ l-istat mentali (MMSE) punteġġ totali fil-linja bażi ta’

3-14) kien jinkludi 252 outpatient. L-istudju wera effetti tajbin tal-kura b’memantine meta mqabbla ma’ plaċebo mas-6 xahar (analiżi tal-każijiet għall-impressjoni ta’ bidla skont l-intervista tat-tabib (CIBIC-plus): p=0.025; studju kooperattiv tal-marda ta’ Alzheimer (ADCS-ADLsev): p=0.003; Batterija ta’ indeboliment sever (SIB): p=0.002).

Studju pivitali b’terapija waħda ta’ memantine fil-kura tal-marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata (punteġġ totali ta’ MMSE mal-linja bażi ta’ 10 sa 22) kien jinkludi 403 pazjent. Pazjenti kkurati b’memantine urew effett statistikament aħjar minn pazjenti ikkurati bi plaċebo fuq il-fini primarji: Skala ta’ assessjar tal-marda ta’ Alzheimer ADAS-cog (p=0.003) u CIBIC-plus (p=0.004) f’

Ġimgħa 24 bl-aħħar osservazzjoni miġjuba ’l quddiem (LOCF). Fi studju ieħor b’terapija waħda għal marda ta’ Alzheimer ħafifa għal moderata, total ta’ 470 pazjent (punteġġi totali MMSE mal-linja bażi ta’ 11-23) kienu randomizzati.

Fl-ewwel analiżi li kienet definita minn qabel, il-fini ewlieni ta’ effikaċja f’ġimgħa 24 ma kienx statistikament sinifikanti.

Meta-analiżi ta’ pazjenti bil-marda ta’ Alzheimer moderata għal severa (total tal-punteġġi MMSE

< 20) minn sitt studji ta’ fażi III kkontrollati bi plaċebo li damu 6 xhur (inklużi studji b’monoterapija u studji b’pazjenti fuq doża stabbli ta’ inibituri ta’ acetylcholinesterase) uriet li kien hemm effett statistikament sinifikanti favur il-kura b’memantine fil-qasam ta’ l-għarfien, globali u funzjonali.

Meta pazjenti dehru li marru għall-agħar fit-tlett oqsma, ir-riżultati urew effett statistikament sinifikanti ta’ memantine biex jevita li jmorru għall-agħar, darbtejn aktar mill-pazjenti ikkurati bi plaċebo hekk kif pazjenti kkurati b’memantine marru għall-agħar fit-tlett oqsma (21% vs. 11%,

p<0.0001).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Memantine għandu bijodisponibilità assoluta ta’ madwar 100%. tmax hija bejn 3 u 8 sigħat. M’hemmx indikazzjoni li l-ikel jaffettwa l-assorbiment ta’ memantine.

Distribuzzjoni

Dożi ta’ 20 mg kuljum wasslu għal konċentrazzjonijiet ta’ memantine fil-plażma fi stat fiss f’medda ta’ bejn 70 sa 150 ng/ml (0.5 – 1 µmol) b’varjazzjonijiet kbar bejn individwu.u ieħor. Meta ngħataw dożi ta’ 5 sa 30 mg kuljum, il-proporzjon tal-medja ta’ fluwidu ċerebrospinali CSF/serum kien ikkalkolat 0.52. Il-volum ta’ distribuzzjoni huwa madwar 10 l/kg. Madwar 45% ta’ memantine jeħel mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Fil-bniedem, madwar 80% tal-materjal li għandu x’jaqsam ma’ memantine li jkun fiċ-ċirkulazzjoni jinsab bħala s-sustanza mhux mibdula. Il-metaboli ewlenin fil-bniedem huma N-3,5-dimethyl-gludantan, it-taħlita ta’ 4- u 6-hydroxy-memantine, u 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane. L-ebda wieħed minn dawn il-metaboli m’għandu attività antagonista għal NMDA. Ma nstab l-ebda metaboliżmu katalizzat minn cytochrome P 450 in vitro.

Fi studju b’14C-memantine mogħti b’mod orali, medja ta’ 84% tad-doża kienet irkuprata fi żmien 20 jum, li minnha aktar minn 99% tneħħiet ma’ l-awrina.

Eliminazzjoni

Memantine jitneħħa b’mod mono-esponenzjali b’ t½ terminali ta’ 60 sa 100 siegħa. F’voluntiera b’funzjoni tal-kliewi normali, it-tneħħija totali (Cltot) kienet 170 ml/min/1.73 m2 u parti mit-tneħħija renali totali tinkiseb b’sekrezzjoni tubulari.

Proċess renali ieħor jinvolvi ri-assorbiment tubulari, probabbilment permezz ta’ proteini ta’ trasport katajoniċi. Ir-rata ta’ eliminazzjoni renali ta’ memantine taħt kondizzjonijiet ta’ awrina alkalina tista’ titnaqqas b’fattur ta’ 7 għal 9 (ara sezzjoni 4.4). L-awrina tista’ ssir alkalina minn bidliet drastiċi fid-dieta, eż. minn dieta li tinkludi l-laħam għal waħda veġetarjana, jew it-teħid ta’ ammonti kbar ta’ sustanzi newtralizzanti (buffers) gastriċi alkalini.

Linearità

Studji f’voluntiera wrew farmakokinetika linejari f’medda ta’ dożi minn 10 sa 40 mg.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

B’doża ta’ 20 mg memantine kuljum il-livelli ta’ CSF qablu mal-valur-ki (ki = kostanti ta’ l- impediment) ta’ memantine, li hija 0.5 µmol fil-kortiċi anterjuri tal-bniedem.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji fuq perijodu qasir f’firien, memantine bħal antagonisti NMDA oħrajn, stimola il-formazzjoni ta’ vacuoles fin-newroni u nekrożi (leżjonijiet Olney) biss wara dożi li wasslu għal konċentrazzjonijiet li kellhom quċċata għolja ħafna. Atassja u sinjali ta’ qabel l-użu kliniku oħrajn seħħew qabel ma ffurmaw il-vacuoles fin-newroni u n-nekrożi. Peress li l-effetti la dehru fi studji fit-tul f’annimali gerriema u lanqas f’annimali mhux gerriema, ir-relevanza ta’ dawn ir-riżultati mhix magħrufa.

Bidliet fl-għajnejn dehru b’mod mhux konsistenti fi studji dwar tossiċità b’dożi ripetuti f’annimali gerriema u klieb, iżda mhux fix-xadini. Studji speċifiċi oftalmoskopiċi fl-istudji kliniċi b’memantine ma wrew l-ebda bidliet fl-għajnejn.

Fosfolipidożi f’makrofaġi fil-pulmun minħabba l-akkumulazzjoni ta’ memantine f’lisożomi ġiet osservata f’annimali gerriema. Dan l-effett intwera minn sustanzi attivi oħra b’karatteristiċi amfifiliċi katajoniċi. Hemm relazzjoni possibbli bejn din l-akkumulazzjoni u l-vakwolizzazzjoni osservata fil- pulmun. Dan l-effett deher biss f’dożi għoljin f’annimali gerriema. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn ir- riżultati m’humiex magħrufa.

Ma ġiet osservata l-ebda tossiċità għal ġeni wara testijiet b’memantine f’assaġġi standard. Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ tumuri fi studji fi ġrieden u firien tul ħajjithom kollha. Memantine ma kienx teratoġeniku fil-firien u fniek, anki meta d-dożi kienu tossiċi għall-omm, u l-ebda effetti avversi ma dehru b’memantine fuq il-fertilità. Fil-firien, tnaqqis fit-tkabbir tal-fetu deher b’livelli ta’ esponiment, li huma daqs jew ħarira ogħla mill-esponiment fil-bniedem.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Cellulose microcrystalline (E 460)

Starch pregelatinised (E 1404)

Lactose anhydrous

Colloidal anhydrous silica (E 551)

Magnesium stearate (E 470b)

Kisja tal-pillola

Polysorbate 80 (E 433)

Polyvinyl alcohol (E 1203)

Titanium dioxide (E 171)

Talc (E 553b)

Soya lecithin (E 322)

Xanthan gum (E 415)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pakketti b’folji b’fojl tal-PVC/PVDC-Aluminju

Daqsijiet tal-pakketti ta’ 28 (7 +7 +7 + 7) pillola miksija b’rita.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/836/023

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 13 ta’ Ġunju 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati