Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Mepact (mifamurtide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L03AX15

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaMepact
Kodiċi ATCL03AX15
Sustanzamifamurtide
ManifatturTakeda France SAS

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

MEPACT 4 mg trab għal konċentrat għal dispersjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett wieħed fih 4 mg ta’ mifamurtide*.

Wara r-rikostituzzjoni, kull ml ta’ suspensjoni fil-kunjett ikun fih 0.08 mg ta’ mifamurtide.

*analogu kompletament sintetiku ta’ component tal-ħajt taċ-ċellula ta’ Mycobacterium sp..

Għal-lista sħiħa ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal konċentrat għal dispersjoni għall-infużjoni.

Trab jew trab ċatt abjad għal abjad imdennes omoġenu.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

MEPACT huwa indikat għat-tfal, adoloxxenti u adulti żgħazagħ għat-trattament ta’ osteosarkoma mhux metastatika ta’ grad għoli u risettibbli wara risezzjoni kirurġika li tkun sħiħa u makroskopika. Huwa jintuża f’kumbinazzjoni ma’ kimoterapija b’mediċini multipli wara l- operazzjoni. Is-sigurtà u l-effikaċja ġew evalwati fi studji ta’ pazjenti ta’ età bejn sentejn u 30 sena f’dijanjożi inizzjali (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’mifamurtide għandha tinbeda u tkun sorveljata minn tobba speċjalisti esperjenzati fid- dijanjożi u l-kura ta’ osteosarkoma.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ mifamurtide għall-pazjenti kollha hija 2 mg/m² tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem . Għandha tiġi mogħtija bħala terapija addizzjonali wara r-risezzjoni: darbtejn fil- ġimgħa ta’ l-anqas bi 3 ijiem bogħod minn xulxin għal 12 –il ġimgħa, segwita minn trattamenti ta’ darba fil-ġimgħa għal 24 ġimgħa oħra għal total ta’ 48 infużjoni għal 36 ġimgħa.

Adulti >30 sena

Ħadd mill-pazjenti trattati fl-istudji ta’ osteosarkoma kienu ta’ 65 jew aktar u fl-istudju randomised tal-fażi III, pazjenti sa 30 sena biss kineu inklużi. Għalhekk, ma hemmx biżżejjed dejta sabiex jiġi rakkommandat l-użu ta’ MEPACT f’pazjenti ta’ >30 sena.

Indeboliment renali jew epatiku

M’hemm l-ebda effetti klinikament sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ mifamurtide f’indeboliment ħafif għal moderat tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min) jew epatiku (Child-Pugh klassi A jew B); għalhekk, aġġustamenti fid-doża mhumiex meħtieġa għal dawn il-pazjenti. Madankollu, minħabba li l-varjabilità fil-farmakokinetika ta’ mifamurtide hija

akbar f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat (ara Sezzjoni 5.2), u s-sigurtà f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat hija limitata, huwa rakkomandat li għandu jkun hemm kawtela meta jingħata mifamurtide lill-pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat. Billi m’hemmx tagħrif farmakokinetiku ta’ mifamurtide disponibbli f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku sever, huwa rakkomandat li għandu jkun hemm kawtela meta jingħata mifamurtide lil dawn il-pazjenti. Sorveljanza kontinwa tal-funzjoni tal-kliewi u l-fwied hija rakkomandata jekk mifamurtide jintuża wara t-tkomplija tal-kimoterapija sakemm it-terapija kollha hija kompluta.

Popolazzjoni pedjatrika <2 snin

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ mifamurtide fit-tfal minn età 0 sa 2 snin ma ġewx determinati. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

MEPACT għandu jiġi rikostitwit, iffiltrat bl-użu ta’ filtru pprovdut u mħallat qabel ma jiġi użat. Is- suspensjoni għall-infużjoni rikostitwita, iffiltrata hija suspensjoni omoġena, bajda għal bajda imdennsa, lipożoma, ħielsa minn partikoli viżibbli u ħielsa mir-ragħwa u għoqiedi tal-lipidu.

Wara r-rikostituzzjoni, l-iffiltrar bl-użu ta’ filtru pprovdut u mħallat, MEPACT jiġi mogħti b’infużjoni fil-vina fuq perijodu ta’ siegħa.

MEPACT m’għandux jingħata bħala injezzjoni bolus.

Għal aktar istruzzjoniijiet dwar ir-rikostituzzjoni, l-iffiltrar bl-użu ta’ filtru pprovdut u mħallat qabel ma’ jiġi użat, ara s-sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

Użu konkurrenti ma’ ciclosporin jew inibituri calcineurin oħrajn (ara sezzjoni 4.5).

Użu konkurrenti ma’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs, inibituri taċ-

ċikloossiġenażi) f’doża għolja (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sitwazzjoni perikoluża respiratorja

F’pazjenti bi storja ta’ ażma jew xi mard pulmonari ostruttiv kroniku, l-għoti ta’ bronchodilators fuq bażi profilattika għandu jittieħed f’kunsiderazzjoni. Żewġ pazjenti b’ażma pre-eżistenti żviluppaw sitwazzjoni perikoluża repiratorja ħafifa għal moderata assoċjata mal-kura (ara sezzjoni 4.8). Jekk isseħħ reazzjoni respiratorja severa, l-għoti ta’ mifamurtide għandu jitwaqqaf u tinbeda kura addattata.

Newtropenija

L-għoti ta’ mifamurtide kien kommunement assoċjat ma’ newtropenija ta’ qasir żmien, ġeneralment meta użat flimkien mal-kimoterapija. Episodji ta’ deni newtropeniku għandhom ikunu sorveljati u mmaniġjati b’mod addattat. mifamurtide jista’ jingħata waqt perijodi ta’ newtropenija, iżda deni sussegwenti attribwit għall-kura għandu jkun issorveljat mill-qrib. Deni u tertir ta’ bard li jippersistu għal iktar minn 8 sigħat wara l-għoti ta’ mifamurtide għandhom ikunu evalwati għal sepsis possibbli.

Reazzjoni infjammatorja

Assoċjazzjoni ta’ mifamurtide ma’ sinjali ta’ rispons infjammatorju bi provi, inklużi perikarditis u pluritis ma kienux komuni. Huwa għandu jintuża bil-kawtela f’pazjenti bi storja ta’ mard awtoimmuni, infjammatorju jew mard tal-kollaġen ieħor. Waqt l-għoti ta’ mifamurtide, il-pazjenti

għandhom ikunu sorveljati għal sinjali u sintomi mhux tas-soltu, bħal ma huma artrite jew sinovite, suġġesstivi ta’ reazzjonijet infjammatorji mhux ikkontrollati.

Disturbi kardjovaskulari

Pazjenti bi storja ta’ trombożi venuża, vaskulite jew disturbi kardjovaskulari mhux stabbli għandhom ikunu sorveljati mill-qrib waqt l-għoti ta’ mifamurtide. Jekk is-sintomi jippersistu jew ikunu sejrin għall-agħar, l-għoti għandu jkun ittardjat jew imwaqqaf. Emorraġija kienet osservata f’annimali f’dożi għoljin ħafna. Dawn mhumiex mistennijin fid-doża rakkomandata, madankollu sorveljanza tal-parametri tat-tagħqid tad-demm wara l-ewwel doża u darb’ oħra wara diversi dożi hija rakkomandata.

Reazzjonijiet alleġiċi

Xi kultant reazzjonijiet allerġiċi ġew assoċjati ma’ kura b’ mifamurtide, inklużi raxx, qtugħ ta’ nifs u ipertensjoni Grad 4 (ara sezzjoni 4.8). Jista’ jkun diffiċli li tagħraf reazzjonijiet allerġiċi minn reazzjoni infjammatorji esaġerati, iżda l-pazjenti għandhom ikunu sorveljati għal sinjali ta’ reazzjonijiet allerġiċi.

Tossiċità gastrointestinali

Dardir, rimettar u telf ta’ aptit huma reazzjonijiet avversi verament komuni għal mifamurtide (ara sezzjoni 4.8). Tossiċità gastrointestinali tista’ tkun imħarrxa meta mifamurtide jintuża f’kumbinazzjoni ma’ kimoterapija f’doża għolja, b’mediċini multipli u kienet assoċjata b’ żieda fl-użu ta’ nutriment parenterali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Saru studji limitati tal-interazzjoni ta’ mifamurtide mal-kimoterapija. Għalkemm dawn l-istudji mhumiex konklussivi, ma hemm l-ebda evidenza ta’ interferenza ta’ mifamurtide mal-effetti kontra t-tumur tal-kimoterapija jew viċi versa.

Huwa rakkomandat li tissepara l-ħiniiet tal-għoti ta’ mifamurtide u doxorubicin jew prodotti mediċinali lipofiliċi oħrajn jekk jintużaw fl-istess reġimen ta’ kimoterapija.

L-użu ta’ mifamurtide flimkien ma’ ciclosporin u inibituri ta’ calcineurin oħrajn huwa kontraindikat minħabba l-effett ipotezzat tagħhom fuq il-makrofaġi tal-milsa u l-funzjoni fagoċitika mononuklejari (ara sezzjoni 4.3).

Ukoll, intwera in vitro li NSAIDs (inibituri taċ-ċikloossiġenażi) f’doża għolja jistgħu jimblokkaw l-effett li jattiva l-makrofaġi ta’ mifamurtide lipożomali. Għaldaqstant l-użu ta’ NSAIDs f’doża għolja huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Minħabba li mifamurtide jaħdem permezz ta’ stimulazzjoni tas-sistema immuni, l-użu kroniku jew ta’ rutina ta’ kortikosterojdi għandu jiġi evitat waqt il-kura b’ mifamurtide.

Studji ta’ interazzjoni in vitro urew li mifamurtide lipożomali u mhux-lipożomali ma jimpedixxux l-attività metabolika ta’ ċitokroma P450 f’mikrosomi tal-fwied uman ippuljati. Mifamurtide lipożomali u mhux-lipożomali ma jinduċux l-attività metabolika jew it-traskrizzjoni ta’ P450 f’kulturi primarji ta’ epatoċiti umana li għadhom kif ġew iżolati. Mifamurtide għaldaqstant mhuwiex mistenni li jkollu effett reċiproku mal-metaboliżmu ta’ sustanzi li huma sottostrati taċ- ċitokroma epatika P450.

Fi studju kbir ikkontrollat randomised, mifamurtide użat fid-doża u l-iskeda rakkomandata ma’ prodotti mediċinali oħrajn li għandhom tossiċitajiet renali (cisplatin, ifosfamide) jew epatiċi (methotrexate, ifosfamide f’ doża għolja) ma jħarrxux dawn it-tossiċitajiet u ma kien hemm l-ebda ħtieġa biex tiġi aġġustata d-doża ta’ mifamurtide.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ma hemm l-ebda dejta mill-użu ta’ mifamurtide f’nisa tqal. Studji tal-annimali mhumiex suffiċjenti b’rispett ta’ tossiċità riproduttività (ara sezzjoni 5.3). Mifamurtide mhux irrikkmandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal u li mhumiex qed jużaw kontraċezzjoni effettiva.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk mifamurtide huwiex eliminat fil-ħalib uman. L-eliminazzjoni ta’ mifamurtide fil-ħalib ma ġietx studjata fl-annimali. Deċiżjoni fuq jekk tkompli/ma tkomplix it- treddigħ jew tkompli/ma tkomplix it-terapija għandha ssir billi jittieħed f’kunsidrazzjoni l- benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju ta’ terapija mifamurtide għall-mara.

Fertilità

Ma sarux studji dedikati tal-fertilità b’mifamurtide (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Xi effetti mhux mixtieqa komuni ħafna jew komuni tal-kura mifamurtide (bħal ma huma sturdament, mejt, għeja kbira u vista mċajjpra) jistgħu jkollhom effett fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Mifamurtide kien studjat bħala sustanża waħedhaf’248 pazjent b’malinnitajiet fil-biċċa l-kbira avvanzati waqt studji single arm f’fażi bikrija. Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar frekwenti, li seħħew f’> 50% tal-pazjenti, kienu tkexkix, deni, għeja, dardir, takikardija u uġigħ ta’ ras. Ħafna milr- reazzjonijiet avversi komuni ħafna irrapportati kif jidhru fit-tabella ta’ sommarju segwenti jinħasbu li huma relatati mal-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ mifamurtide (ara Tabella 1). Il- maġġoranza ta’ dawn l-effetti kienu rapportati bħala jew ħfief jew moderati. Dan il-profil huwa konsistenti kemm jekk ikunu sommarizzati l-istudji bikrijin kollha (n=248) jew dawk l-istudji f’osteosarkoma biss (n=51). X’aktarx li r-reazzjonijiet avversi seħħew ukoll fl-istudju kbir randomised, iżda ma kienux innotati peress li reazzjonijiet avversi serji jew ta’ theddid għall-ħajja kienu miġburin f’dak l-istudju.

Lista f’forma tabulari ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma kklassifikati skond is-sistema tal-klassi tal-organi u frekwenza. Gruppi ta’ frekwenza huma definiti skond il-konvenzjoni segwenti: Komuni ħafna (1/10), komuni (1/100 sa <1/10). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skond is- serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 1. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ MEPACT f’ ≥ 1/100 pazjent

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjoni Avversa (Terminoloġija Preferita)

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

Komuni

Sepsis, ċellulite, nażofarinġite, infezzjoni fis-sit

 

tal-kateter, infezzjoni fil-passaġġ repiratorju tan-

 

naħa ta’ fuq, infezzjoni tal-passaġġi tal-awrina,

 

farinġite, infezzjoni b’ Herpes simplex

 

 

Neoplażmi beninji, malinji u mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Komuni

Uġigħ tal-kanċer

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna

Anemija

 

 

Komuni

Lewkopenija, tromboċitopenija,

 

granuloċitopenija, newtropenija bid-deni

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna

Anoressja

 

 

Komuni

Deidratazzjoni, ipokalemija, tnaqqis fl-aptit

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Komuni

Stat ta’ konfużjoni, depressjoni, insomnja u

 

anzjetà

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras, sturdament

 

 

Komuni

Paraesthesia, hypoaesthesia, rogħda, ħedla tan-

 

ngħas, letarġija

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

Komuni

Vista mċajjpra

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u tas-sistema labirintika

 

 

 

Komuni

Vertigo, tinnitus, telf tas-smigħ

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Komuni ħafna

Takikardija

 

 

Komuni

Ċjanożi, palpitazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

Komuni ħafna

Ipertensjoni, ipotensjoni

 

 

Komuni

Flebite, fwawar, bjuda

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni ħafna

Dispnea, takipnea, sogħla

 

 

Komuni

Ħruġ ta’ likwidu mill-plewra, dispnea mħarrxa,

 

sogħla produttiva, haemoptysis, tħarħir, epistassi,

 

exertional dyspnoea, konġestjoni fis-sinus,

 

konġestjoni fl-imnieħer, uġigħ faringolarinġejali

 

 

Disturbi gastrointestinali

Komuni ħafna

Rimettar, dijarea, stitikezza, uġigħ addominali,

 

dardir

 

 

Komuni

Uġigħ addominali tan-naħa ta’ fuq, dispepsja,

 

nefħa addominali, uġigħ addominali tan-naħa

 

t’isfel

 

 

 

 

Disturbi epatobiljari

 

 

 

Komuni

Uġigħ epatiku

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni ħafna

Iperidrosi

 

 

Komuni

Raxx, prurite, eritema, alopixja, ġilda xotta

 

 

 

 

Disturbi muskoloskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

 

 

 

Komuni ħafna

Mijalġja, artalġja, uġigħ fid-daħar, uġigħ fl-

 

estremita’

 

 

Komuni

Spażmi tal-muskolu, uġigħ fl-għonq, groin pain,

 

uġigħ fl-għadam, uġigħ fl-ispalla, uġigħ fil-ħajt

 

tas-sider, egħbusija muskoloskelettrika

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema awrinarja

 

 

 

Komuni

Ematurja, diżurja, pollakijurja

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

Komuni

Diżmenorreja

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

Komuni ħafna

deni, tertir ta’ bard, għeja kbira, ipotermja, uġigħ,

 

malaise, astenja, uġigħ fis-sider

 

 

Komuni

Edima periferali, edima, infjammazzjoni tal-

 

mukosa, eritima fis-sit tal-infużjoni, reazzjoni fis-

 

sit tal-infużjoni, uġigħ fis-sit tal-kateter, uġigħ

 

fis-sider, tħoss il-bard

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

Komuni

Tnaqqis fil-piż

 

 

Proċeduri kirurġiċi u mediċi

Komuni

Uġiegħ post-proċedurali

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

L-anemija kienet komunement ħafna irrapportata meta mifamurtide jintuża flimkien ma’ mediċini kimoterapewtiċi. Fi studju randomised ikkontrollat, l-inċidenza ta’ malinnità majelojde (lewkemija majelojde akuta/sindrome majelodisplastiku) kien l-istess f’pazjenti li qed jirċievu MEPACT flimkien ma’ kimoterapija bħal f’pazjenti li qed jirċievu kimoterapija biss ( 2.1%).

Disturbi tal-metaboliżmu u nutrizzjonali

Anoressja (21%) kienet rappurtata komunement ħafna fi provi ta’ mifamurtide.

Disturbi fis-sistema nervuża

Konsistenti ma’ sintomi ġenerilizzati oħrajn, disturbi tas-sistema nervuża komuni ħafna kienu uġigħ ta’ ras (50%) u sturdament (17%). Pazjent wieħed fl-istudju ta’ fażi III esperjenzaw żewġ episodji ta’ aċċessjoni ta’ Grad 4 waqt terapija ta’ studju b’kimoterapija u mifamurtide. It-tieni episodju involva aċċessjonijiet grand mal multipli matul il-kors ta’ ġranet. Trattament b’mifamurtide tkompla għall-bqija tal-istudju mingħajr rikorrenza ta’ aċċessjoni.

Disturbi fil-widnejn u tas-sistema labirintika

Għalkemm telf ta’ smigħ jista’ jkun attribwit għal kimoterapija ototossika, bħal cisplatin, mhuwiex ċar jekk MEPACT flimkien ma’ kimoterapija b’mediċini-multipli tista’ żżid it-telf ta’ smigħ.

Ġie osservat perċentawli ogħla ta’ telf tas-smigħ oġġettiv u soġġettiv f’pazjenti li rċevew

MEPACT u kimoterapija (12 % u 4%, rispettivament) fil-fażi III ta’ l-istudju (ara s-Sezzjoni 5.1 għal deskrizzjoni tal-istudju) meta mqabbel ma’ dawk il-pazjenti li rċevew kimoterapija biss (7% u 1%). Il-pazjenti kollha rċevew doża totali ta’ cisplatin ta’ 480 mg/m2 bħala parti mill-induzzjoni (neoaddizzjonali) tagħhom u/jew sistema ta’ kimoterapija (addizzjonali) ta’ żamma.

Disturbi fil-qalb u vaskulari

Takikardja ħafifa-moderata (50%), ipertensjoni (26%) u ipotensjoni (29%) kienu komunement ħafna irrapportati fi studji mhux kontrollati ta’ mifamurtide. Inċident wieħed serju ta’ trombożi sottoakuta kien irrappurtat fi studji bikrin, iżda l-ebda ġrajjiet kardijaċi serji ma kienu assoċjati ma’ mifamurtide fi studju ikkontrollat randomised kbir (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi respiratorji

Disturbi respiratorji , inklużi dispnea (21%), sogħla (18%) u takipnea (13%) kienu rrapportati komunement ħafna, u żewġ pazjenti b’ażma pre-eżistenti żviluppaw sitwazzjoni perikoluża respiratorja ħafifa għal moderata assoċjata ma’ kura MEPACT fi studju fażi II.

Disturbi gastrointestinali

Disturbi gastroitestinali kienu assoċjati frekwentement ma’ għoti ta’ mifamurtide, inklużi dardir (57%) u rimettar (44%) f’madwar nofs il-pazjenti, stitikezza (17%), dijarea (13%) u uġigħ addominali (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi tal-ġilda u ta’ taħt il-ġilda

Hiperidrosis (11%) kienet komuni ħafna f’pazjenti li rċevew mifamurtide fi studji mhux kontrollati.

Disturbi muskoloskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

Uġigħ ta’ grad baxx kien komuni ħafna f’pazjenti li qed jirċievu mifamurtide, inkluża mijalġja (31%), uġigħ addominali (15%), uġigħ fl-estremità (12%) u artralġja (10%).

Disturbi ġenerali u kundizzonijiet ta’ mnejn jingħata

Il-maġġoranza ta’ pazjenti esperjenzaw tertir ta’ bard (89%), deni (85%) u għeja kbira (53%). Dawn huma tipikament ħfief għal moderati, li qed jgħaddu fin-natura u ġeneralment jirrispondu għall-kura li tnaqqas l-uġigħ (ngħidu aħna, paracetamol għad-deni). Sintomi ġenerilizzati oħrajn li huma tipikament ħfief għal moderati u komuni ħafna inkludew ipotermja (23%), malaise (13%), uġigħ (15%), astenja (13%) u uġigħ fis-sider(11%). Edima, dwejjaq fis-sider, reazzjonijiet tas-sit lokali tal-infużjoni jew tal-kateter u ‘sensazzjoni ta’ bard’ kienu inqas frekwentement irrapportati f’dawn il-pazjenti, l-iktar b’mard malinn ta’ stadju avvanzat.

Investigazzjonijiet

Pazjent b’osteosarkoma fi studju ta’ fażi II li kellhu livell tal-krejatinina għolja fir-reġistrazzjoni wera żieda fil-urea fid-demm u ta’ krejatinina fid-demm li kienet assoċjata b’użu ta’ mifamurtide .

Disturbi fis-sistema immuni

F’studju ta’ fażi I , kien hemm rapport wieħed ta’ reazzjoni allerġika severa li seħħet wara l- ewwel infużjoni ta’ mifamurtide f’doża ta’ livell 6 mg/m2. Il-pazjent esperjenza rogħda, tertir, deni, dardir, rimettar, sogħla inkontrollabbli, qtugħ ta’ nifs, xufftejn cyanotic, sturdament, dgħjufija, pressjoni baxxa, takikardja, pressjoni għolja u ipotermja li jwasslu għal twaqqif tal- istudju. Kien hemm ukoll rapport wieħed ta’ reazzjoni allerġika (pressjoni għolja) grad 4 fl- istudju ta’ fażi III b’bzonn ta’ kura fl-isptar (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V

4.9Doża eċċessiva

Ma kien irrapportat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva fl-indikazzjoni approvata . Id-doża massima ttolerata fi­studji fażi I kienet 4-6 mg/m² b’varjabbilità għolja ta’ reazzjonijet avversi. Sinjali u sintomi li kienu assoċjati ma’ dożi iktar għoljin u/jew kienu li jillimitaw id-doża ma kienux ta’ theddid għall-ħajja, u inkludew deni, tertir ta’ bard, għeja kbira, dardir, rimettar, uġigħ ta’ ras u ipo- jew ipertensjoni.

Voluntier adult b'saħħtu aċċidentalment irċieva doża waħda ta’ 6.96 mg mifamurtide u esperjenzja ipotensjoni ortostatika riversibbli marbuta mal-kura.

Fil-każ ta’ tehid eċċessiv, huwa rakkomandat li tinbeda kura supportiva addattata. Miżuri supportivi għandhom jiġi bbażati fuq gwidi istituzzjonali u s-sintomi kliniċi li ġew osservati. Eżempji jinkludu paracetamol għad-deni, kesħiet u uġiegħ ta’ ras u anti-emetiċi (ħlief sterojdi) għad-dardir u remettar.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtiku: Immunostimulanti, Immunostimulanti oħrajn, kodiċi ATC: L03AX15

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mifamurtide (muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine, MTP-PE) huwa derivattiv kompletament sintetiku ta’ muramyl dipeptide (MDP), l-iktar komponent stimulatorju immuni

żgħir li jseħħ naturalment ta’ ċelluli tal-ħitan minn Mycobacterium sp. Huwa għandu effetti immunostimulatorji simili bħal MDP naturali bil-vantaġġ addizjonali ta’ half-life itwal fil-plażma.

MEPACT huwa formulazzjoni lipożomali speċifikament iddisinnjata għal targeting lill-makrofaġi in vivo permezz ta’ infużjoni fil-vina.

MTP-PE huwa lingant speċifiku ta’ NOD2, riċettur misjub primarjament f’monoċiti, ċelloli dentritiċi u makrofaġi. MTP-PE huwa attivatur qawwi ta’ monoċiti u makrofaġi. L-attivazzjoni ta’ makrofaġi umani b’mifamurtide huwa assoċjat mal-produzzjoni ta’ ċitokini, inklużi l-fattur nekrożi tat-tumuri (TNF-α), interlewkin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8, u IL-12 u molekoli ta’ adeżjoni, inklużi aniġeni-1 assoċjati mal-funzjoni tal-limfoċiti(LFA-1) u adeżjoni interċellulari tal- molekola-1 (ICAM-1). Monoċiti umani trattati in vitro qatlu ċelloli alloġenejċi u awtologwi (inklużi melanoma, ovarji, tal-kolon u karċinoma renali), iżda ma kellhomx tossiċità lejn ċelloli normali.

Amministrazzjoni in vivo ta’ b’mifamurtide rriżulatat f’inibizzjoni ta’ tkabbir ta’ tumur fil-ġurdin u l-far użati bħala mudelli ta’ metastażi tal-pulmun, tal-ġilda u tal-fwied u fibrosarkoma. Is- sopravivenza miżjuda u sinifikanti mingħajr il-mard ġie muri wkoll fit-trattament ta’ osteosarkoma fil-klieb u ħemaġjosarkoma b’b’mifamurtide bħala terapija addizzjonali. Għadu mhux magħruf il-mekkaniżmu eżatt li bih l-attivazzjoni tal-b’mifamurtide f’monoċiti u makrofaġi jwassal għal attività kontra t-tumuri f’annimali u umani.

Sigurtà u effikaċja klinika

Is-sigurtà ta’ mifamurtide lipożomali ġiet assessjata f’iktar minn 700 pazjenti b’tipi u stadji diversi ta’ kanċer u f’21 individwi adulti f’saħħithom (ara sezzjoni 4.8).

b’mifamurtide sinifikattivament żied is-sopravivenza totali ta’ pazjenti b’osteosarkoma ta’ grad għoli dijanjożata ġdida li tista’ titneħħa meta użat flimkien ma’ kimoterapija ta’ kumbinazzjoni meta mqabbel ma’ kimoterapija waħedha. Fi studju randomised tal-fażi III ta’ 678 pazjent (ta’ bejn 1.4 xhur u 30.6 sena) grad għoli u risettibbli ta’ osetosarkoma li għadu kemm jiġi dijanjostikat, iż-żjieda ta’ l-aġġuvant b’mifamurtide mal-kimoterapija jew doxorubicin ċisplatin u methotrexate flimkien ma’ jew mingħajr ifosfamide irriżulta fi tnaqqis relattiv tar-riskju tal-mewt b’28% (p = 0.0313, bilanċ hazard ratio (HR) = 0.72 [95% intervall ta’ kunfidenza (CI): 0.53, 0.97]).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ mifamurtide ġew karatterizzati f’individwi adulti u b’saħħithom wara infużjoni fil-vini ta’ 4 mg u f’pazjenti pedjatriċi u adulti b’osteosarkoma wara infużjoni fil-vini ta’ 2 mg/m2.

F’21 persuna adulta u b’saħħitha mifamurtide ġiet imneħħija malajr mis-serum (minuti) b’half- life ta’ 2.05 ± 0.40 siegħat, b’riżultat ta’ konċentrazzjoni baxxa ħafna ta’ mifamurtide totali

(lipożomali u libera)fis-serum’ . Il-medja AUC kienet ta’ 17.0 ± 4.86 h x nM u Cmax kien 15.7 ± 3.72 nM.

F’28 pazjent b’osteosarkoma ta’ bejn 6 u 39 sena il-konċentrazzjonijiet ta’ mifamurtide totali (liposomali u ħielsa) fis-serum naqsu malajr b’half-life medja ta’ 2.04 ± 0.456 siegħat. It-tneħħija ta’ BSA-normalizzati u l-half-life kienu simili madwar l-firxa tal-età u konsistenti ma’ dak determinat f'’individwi adulti u b’saħħithom, tappoġġja d-doża rakkomandata ta’ 2 mg/m2.

Fi studju separat f’14 –il pazjent, il-kurvaturi medji ta’ serum f’konċentrazzjoni-żmien ta’ mifamurtide totali u libera li kienu evalwati wara l-ewwel infużjoni ta’ b’mifamurtide u wara la ħħar infużjoni 11 jew 12 –il ġimgħa wara, kienu kważi superimpożibbli u l-medja ta’ valuri AUC tal-mifamurtide wara l-ewwel u l-aħħar infużjoni kienu simili. Dawn id-dejta indikaw li la mifamurtide totali u lanqas ħieles ma akkumulaw waqt il-perijodu ta’ kura.

Fis-6 siegħa wara injezzjoni ta’ liposomi radju-ittikkettjati li fihom 1 mg mifamurtide, instabet radjuattivita fil-fwied, milsa, nażofarinġi, tirojde, u, inqas sa ċertu punt, fil-pulmun. Il-liposomi kienu phagocytosed minn ċelluli tas-sistema retikuloendoteljali. Fi 2 minn 4 pazjenti b’metastasi fil-pulmun, ir-radjuattivita kienet assoċjata ma’ metastasi fil-pulmun.

Il-metaboliżmu ta’ MTP-PE liposomali ma ġiex studjat fil-bnedmin.

Wara injezzjoni ta’ liposomi radju-ittikkettjat u li fihom mifanurtide, il-medja tal-half-life ta’ materjal radju-ittikkettjat kienet biphasic b’fażi α ta’ madwar 15-il minuta u half-life terminali ta’ madwar 18-il siegħa.

Popolazzjoni speċjali

Indeboliment renali

Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ 4 mg mifamurtide wara infużjoni ta’ siegħa ġol-vina ġew evalwati f’voluntiera adulti b’indeboliment ħafif (n=9) jew moderat (n=8) tal-kliewi u f’adulti b’saħħithom b’funzjoni renali normali (n=16) mqabbla f’età, is-sess, u piż. Ma kien hemm ebda effett ta’ insuffiċjenza renali ħafifa (50 mL/min ≤ CLcr ≤ 80 mL/min) jew moderata (30 mL/min ≤ CLcr < 50 mL/min) fuq it-tneħħija tal-MTP-PE totali, meta mqabbel ma’ dak osservat f’suġġetti adulti b’saħħithom b’funzjoni renali normali (CLcr > 80 mL/min). Barra minn hekk, l- esponimenti sistemiċi (AUCinf) ta’ MTP-PE ħieles (mhux liposome assoċjat) fl-insuffiċjenza renali ħafifa jew moderata kienu jixbhu lil dawk osservati f’individwi adulti b’saħħithom b’funzjoni renali normali.

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ 4mg mifamurtide wara infużjoni ta’ siegħa ġol-vina ġew evalwati f’voluntiera adulti b’indeboliment ħafif (Child Pugh klassi A; n=9) jew moderat (Child- Pugh Klassi B; n=8) tal-fwied u f’adulti b’saħħithom b’funzjoni epatika normali (n=19) mqabbla f’età, is-sess, u piż. Ma kien hemm ebda effett ta’ indeboliment tal-fwied ħafif fuq l-espożizzjoni sistemika (AUCinf) tal-MTP-PE totali. Indeboliment tal-fwied moderat wasslet għal żieda żgħira fil AUCinf tal-MTP-PE totali, bil-proporzjon medju ġeometriku inqas kwadrat (espress bħala %) għal indeboliment tal-fwied moderat b’referenza għall-grupp mqabbel tal-funzjoni normali tal- fwied jkun 119% (90% CI: 94.1%-151%). Varjabilità farmakokinetika kienet ogħla fil-grupp b’indeboliment moderat tal-fwied (ko-effiċjenti tal-varjazzjoni fl-esponiment sistemiku [AUCinf] kienet ta’ 50% kontra < 30% fil-gruppi l-oħra tal-funzjoni tal-fwied).

Il-medja tal-half-lives tal-MTP-PE totali u ħieles fl-indeboliment tal-fwied ħafif kienu 2.02 sigħat u 1.99 sigħat, rispettivament, u kienu komparabbli ma’ dawk f’suġġetti b’funzjoni epatika normali (2.15 sigħat u 2.26 sigħat, rispettivament). Il-medja tal-half-lives tal-MTP-PE totali u ħieles f’indeboliment tal-fwied moderat kienu 3.21 sigħat u 3.15 sigħat, rispettivament. Barra minn hekk, il-medja ġeometrika tal-plażma AUCinf ta’ MTP-PE ħieles (mhux liposome assoċjat) f’indeboliment tal-fwied ħafif u moderat kienu 47% ogħla mill-valuri korrispondenti fil-gruppi mqabbla b’funzjoni normali tal-fwied. Dawn il-bidliet ma tqisux li għandhom relevanza klinika billi d-doża massima tollerata (4-6 mg/m2) ta’ mifamurtide hija 2-3 darbiet id-doża rakkomandata (2 mg/m2)

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi speċi sensittivi (fenek u kelb) id-doża ta’ kuljum l-iktar għolja ta’ mifamurtide lipożomali li ma kkaġunatx effetti avversi kienet 0.1 mg/kg, li tikkorrespondi għal 1.2 u 2 mg/m², rispettivament.

Il-livell ta’ l-ebda effett avvers għal mifamurtide fl-annimali ikkorresponda bejn wieħed u ieħor għad-doża rakkomandata ta’ 2 mg/m² għall-bnedmin.

Dejta minn studju ta’ sitt xhur dwar injezzjonijiet fil-vina sa 0.5 mg/kg (10 mg/m2) mifamurtide jipprovdi 8- sa 19 –il darba marġini ta’ sigurtà ta’ l-espożizzjoni kumulattiva għat-tossiċità overta għad-doża klinika intiża fil-bnedmin. Effetti maġġuri tossiċi assoċjati ma’ dawn id-dożi għolja u

kumulattivi ta’ kuljum ta’ mifamurtide kienu fil-maġġoranza effetti farmakoloġiċi esaġerati: deni, sinjali ta’ reazzjoni infjammatorja qawwija manifestata bħala sinovite, bronkopnewmonja, perikardite u nekrosi infjammatorja tal-fwied u l-mudullun. Il-ġrajjiet segwenti kienu osservati wkoll: emorraġija u titwil tal-ħinijiet ta’ koagulazzjoni, infarti, bidliet morfoloġiċi fil-ħajt ta’ arterji żgħar, edima u konġestjoni tas-sistema nervuża ċentrali, effetti kardijaċi minuri, u ftit iponatremija. mifamurtide ma kienx mutaġeniku u ma kkaġunax effetti teratoġeniċi fil-firien u l- fniek. Effetti ebriju-tossiċi kienu osservati biss f’livelli materni tossiċi.

Ma kien hemm l-ebda riżultati ta’ tossiċità ġenerali li ssuġġerew effetti ta’ ħsara fuq organi riproduttivi tal-irġiel u tan-nisa. Ma sarux studji speċifiċi li jindirizzaw il-funzjoni riproduttiva, tossiċità perinatali u potenzjal karċinoġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (POPC) 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine monosodium salt (OOPS)

6.2Inkompatibilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett ta’ trab mhux miftuħa: 30 xahar

Suspensjoni rikonstitwita:

Stabbilità kimika u fiżika ġiet murija għal 6 sigħat sa 25ºC.

Minn punto di vista mikrobijoloġiku, l-użu immedjat huwa rakkommandat. Jekk ma jintużax immedjatament, il-ħinijiet u l-kondizzjonijiet ta’ qabel l-użu għall-użu tas-soluzzjoni rikostitwita, ffiltrata u mħallta huma responsabbiltà ta’ l-utent u ma għanhiex tkun itwal minn 6 sigħat f’25ºC. Tagħmlux fil-friġġ jew tiffriża s-soluzzjoni.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tipproteġi mid-dawl.

Għall-kundizzjonijiet tal-ħażna tal-prodott mediċinali rikonstitwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett ta’ 50 ml ta’ ħġieġ ta’ tip I b’tapp griż tal-lasktu butyl, siġill tal-aluminju u tapp flip-off , li fih 4 mg ta’ mifamurtide.

Kull kartuna fiha kunjett u filtru sterili ta’ użu ta’ darba, non-piroġeniku għal MEPACT mogħti f’folja tal-PVC-grade.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

MEPACT għandu jiġi rikostitwit, iffiltrat bl-użu ta’ filtru pprovdut u mħallat ukoll bl-użu ta’ teknika aseptika.

Kull kunjett għandu jkun rikonstitwit b’ 50 ml ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %). Wara r-rikostituzzjoni, kull ml ta’ suspenzjoni fil-kunjett fih 0.08 mg mifamurtide. Il-volum ta’ soupenzjoni rikostitwita li tikkorrispondi mad-doża kalkulata hija estratta mill-filtru pprovdut u mħallat ukoll ma’ 50 ml soluzzjoni ta’ sodju kloriku 9 mg/ml (0.9 %) soluzzjoni għall-injezzjoni skond l-istruzzjonijiet dettaljati murija hawn taħt.

Istruzzjonijiet għal preparazzjoni ta’ MEPACT għal infużjoni fil-vina

Materjali pprovduti f’kull pakkett -

MEPACT trab għal konċentrat għal dispersjoni għall-infużjoni (kunjett).

Filtru għal MEPACT

Materjali meħtieġa iżda mhux ipprovduti -

Soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%), borża ta’ 100 ml

Doża waħda 60 jew 100 ml f’siringa sterili b’għeluq tat-tip luer

Żewġ labriet tal-injezzjoni sterili gejġ (18) ta’ daqs medju

Huwa rakkomandat lit-tiswir tas-suspensjoni lipożomali għandha ssir f’laminar flow cabinet bl- użu ta’ ingwanti sterili bl-użu ta’ teknika asettika.

It-trab lifoliżżat għandu jiġi permess li jilħaq temperatura bejn madwar 20°C – 25°C qabel ir- rikostituzzjoni, iffiltrar bl-użu ta’ filter ipprovdut u taħlit. Dan għandu jieħu madwar 30 minuta.

1.L-għatu tat-tarf tal-kunjett għandu jitneħħa u t-tapp imnaddaf permezz tal-użu ta’ pad bl- alkoħol.

2.Il-filtru għandu jitneħħa mill-blister pack, u l-għatu tat-tarf jitneħħa mil-ponta tal-filtru. Il- ponta għandha mbgħad tidaħħal fis-septum tal-kunjett b’mod sod sakemm toqgħod f’postha. L-għatu tat-tarf tal-konnekter luer tal-filtru m’għandux jitneħħa f’dan il-ħin..

3.Il-borża ta’ 100 ml soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%), labra u siringa għandhom jitneħħew mill-pakkett (mhux ipprovduti fil-pakkett).

4.Is-sit tal-borża tas-soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) fejn tkun sejra tiddaħħal il-labra għandu jintmesaħ b’pad bl-alkoħol.

5.Permezz tal-użu tal-labra u s-siringa, 50 ml ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) għandhom jinġibdu mill-borża.

6.Wara li titneħħa il-labra mis-siringa, is-siringa għandha tiwaħħal mal-filtru billi jinfetaħ l- għatu tat-tarf tal-konnekter luer tal-filtru (Stampa 1).

Stampa 1

7.Is-soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%), tiddaħħal fil-kunjett permezz ta’ tniżżil bil-mod u sod tal-planġer tas-siringa. Il-filtru u s-siringa ma għandhomx jitneħħew mill-kunjett.

8.Il-kunjett għandu jiġi miżmum wieqaf għal minuta sabiex tiġi assigurata idrazzjoni sħiħa tas- sustanza niexfa.

9.Il-kunjett għandha tiġi mħawwda tajjeb ħafna għal minuta filwaqt li l-filtru u s-siringa jinżammu mwaħħla. Fl-istess ħin il-lipożomi jifformaw spontanjament (Stampa 2).

Stampa 2

10.Id-doża mixtieqa tista’ tinġibed mill-kunjett billi taqleb il-kunjett u tiġbed lura bil-mod fuq il- planġer tas-siringa (Stampa 3). Kull ml ta’ suspensjoni rikonstitwita fiha 0.08 mg mifamurtide. Il-volum tas-suspensjoni li jrid jinġibed għall-kwantitajiet tad-doża huwa kkalkulat kif ġej:

Volum li trid tiġbed = [12.5 x doża kkalkulata (mg)] ml

Għal konvenjenza, it-tabella ta’ konkordanza segwenti hija pprovduta:

Doża

Volum

1.0 mg

12.5 ml

2.0 mg

25 ml

3.0 mg

37.5 ml

4.0 mg

50 ml

Stampa 3

11.Is-siringa għandha mbagħad titneħħa mill-filtru u labra ġdida titpoġġa fuq is-siringa mimlija bis-suspensjoni. Is-sit tal-borża ta’ injezzjoni għandha tiġi mimsuħa b’pad bl-alkoħol u s- suspensjoni fis-siringa għandha tiġi injettata fil-borża oriġinali li fiha l- 50 ml ta’ sodium chloride li jibqa’ 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni għall-injezzjoni (Stampa 4).

Stampa 4

12.Il-borża għandha tiġi mċaqalqa bil-mod biex titħallat is-soluzzjoni.

13.L-identifikazzjoni tal-pazjent, il-ħin u d-data għandhom jitpoġġew fuq it-tikketta ta’ fuq il- borża li jkun fiha s-suspensjoni lipożomali rikonstitwita u dilwita.

14.Stabbilità ta’użu kimika u fiżika ġiet murija għal 6 sigħat f’temperatura ambjentali (bejn madwar 20°C – 25°C).

15.Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, iż-żmien ta’ ħażna u l-kundizzjonijiet qabel l-użu huma r-responsabbilità tal- utent u normalment ma jkunux itwal minn 6 sigħat fit-temperatura tal-kamra.

16.Is-suspensjoni lipożomali tidaħħal intravenużament fuq madwar siegħa.

Rimi

Mhumiex meħtieġa rekwiżiti speċjali.

7.DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Takeda France SAS

Immeuble Pacific

11-13 Cours Valmy

92800 - Puteaux

Franza

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/502/001

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L- AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 6 Marzu 2009

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il- Mediċini (EMA) http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati