MicardisPlus (telmisartan / hydrochlorothiazide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C09DA07

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

MicardisPlus 40 mg/12.5 mg pilloli

MicardisPlus 80 mg/12.5 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

MicardisPlus 40 mg/12.5 mg pilloli

Kull pillola fiha 40 mg ta’ telmisartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide.

MicardisPlus 80 mg/12.5 mg pilloli

Kull pillola fiha 80 mg ta’ telmisartan u 12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola ta’ 40 mg/12.5 mg fiha 112 mg ta’ lactose monohydrate u 169 mg ta’ sorbitol (E420). Kull pillola ta’ 80 mg/12.5 mg fiha 112 mg ta’ lactose monohydrate u 338 mg ta’ sorbitol (E420).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

MicardisPlus 40 mg/12.5 mg pilloli

Pillola ħamra u bajda ta’ 5.2 mm b’żewġ saffi, b’forma ovali, imnaqqxa bil-logo tal-kumpanija u l- kodiċi 'H4'.

MicardisPlus 80 mg/12.5 mg pilloli

Pillola ħamra u bajda ta’ 6.2 mm b’żewġ saffi, b’forma ovali, imnaqqxa bil-logo tal-kumpanija u l- kodiċi 'H8'.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pressjoni tad-demm għolja essenzjali.

It-taħlita fissa tad-doża ta’ MicardisPlus (40 mg telmisartan/12.5 mg ta’ hydrochlorothiazide u 80 mg telmisartan/12.5 mg hydrochlorothiazide) hi indikata għal adulti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata sew b’telmisartan waħdu.

4.2Pożologija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

MicardisPlus għandu jittieħed f’pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata sew b’telmisartan waħdu. It-titrazzjoni individwali tad-doża b’kull wieħed miż-żewġ komponenti hi rakkomandata qabel ma wieħed jaqleb għat-taħlita fissa tad-doża. Meta jkun klinikament xieraq, bidla diretta minn monoterapija għat-taħlita tista; tkun ikkunsidrata.

•MicardisPlus 40 mg/12.5 mg jista’ jingħata darba kuljum lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata sew b’Micardis 40 mg

•MicardisPlus 80 mg/12.5 mg jista’ jingħata darba kuljum lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata sew b’Micardis 80 mg

Indeboliment tal-kliewi

Il-monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni renali hu rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat, il-pożoloġija m’għandhiex taqbeż MicardisPlus 40 mg/12.5 mg darba kuljum. MicardisPlus mhuwiex indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. It-thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’funzjoni epatika indebolita (ara sezzjoni 4.4).

Anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ MicardisPlus fit-tfal u l-adolexxenti li għandhom inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli MicardisPlus huma biex jingħataw darba kuljum mill-ħalq u għandhom jittieħdu flimkien ma’ ammont adegwat ta’ likwidu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagħti l- prodott mediċinali

MicardisPlus għandu jinżamm fil-folja ssiġillata minħabba l-karatteristika igroskopika tal-pilloli. Il- pilloli għandhom jinħarġu mill-folja ftit qabel l-għoti (ara sezzjoni 6.6).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal sustanzi oħrajn derivati minn sulphonamides (għax hydrochlorothiazide hu prodott mediċinali derivat minn sulphonamide).

It-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Kolestasi u mard ostruttiv tal-marrara.

Indeboliment epatiku sever.

Indeboliment renali sever (rata ta’ tneħħija ta’ krejatinina ta’ < 30 ml/min).

Ipokalemija refrattarja, iperkalċemija.

L-użu fl-istess ħin ta’ MicardisPlus flimkien ma’ prodotti li fihom aliskiren huwa kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew b’indeboliment tal-kliewi (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tqala

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jinbdew waqt it-tqala. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal għandha tinbidlilhom il-kura għal waħda b’kura alternattiva b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t-

tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda kura alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Indeboliment epatiku

MicardisPlus m’għandux jingħata lil pazjenti b’kolestasi, b’disturbi ostruttivi tal-marrara jew li għandhom insuffiċjenza epatika severa (ara sezzjoni 4.3), għax telmisartan hu eliminat fil-biċċa l-kbira tiegħu mal-bili. Jista’ jkun mistenni li dawn il-pazjenti jkollhom rata mnaqqsa ta’ tneħħija epatika għal telmisartan.

Flimkien ma’ dan, MicardisPlus għandu jintuża bl-attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew mard progressiv tal-fwied, għax tibdil żgħir fil-fluwidu u fil-bilanċ ta’ l-elettroliti jista’ jikkawża koma epatika. M’hemm l-ebda esperjenza klinika b’MicardisPlus f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Pressjoni għolja renovaskulari

Hemm riskju miżjud ta’ pressjoni baxxa ħafna severa u insuffiċjenza renali meta pazjenti bi stenosi bilaterali fl-arterja renali jew bi stenosi ta’ l-arterja għal kilwa waħda li tkun taħdem, ikunu kkurati bi prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi

MicardisPlus ma jridx jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (rata ta’ tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). M’hemmx esperjenza dwar l-għoti ta’ MicardisPlus f’pazjenti bi trapjant riċenti tal-kliewi. L-esperjenza b’MicardisPlus hi modesta f’dawk il-pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat, u għalhekk, monitoraġġ pejodiku tal-livelli tal-potassium, tal-krejatinina u ta’ l-uric acid serum hu rakkomandat. Ażotemija assoċjata ma’ thiazide dijuretiku tista’ sseħħ f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni renali.

Ipovolemija intravaskulari

Pressjoni baxxa ħafna sintomatika, speċjalment wara l-ewwel doża, tista’ sseħħ f’pazjenti li għandhom volum u/jew sodium li jkun tnaqqas minn terapija dijuretika vigoruża, restrizzjoni tal-melħ fid-dieta, dijarea jew rimettar. Dawn il-kundizzjonijiet għandhom ikunu kkoreġuti qabel l-għoti ta’ MicardisPlus.

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza renali akuta). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1). Jekk terapija ta’ imblokk doppju tiġi kkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ mill-qrib u frekwenti tal-funzjoni tal-kliewi, elettroliti u l-pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Kundizzjonijiet oħrajn bl-istimulazzjoni tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone

F’pazjenti fejn it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu b’mod predominanti fuq l-attività tas- sistema renin-angiotensin-aldosterone (eż. pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva severa tal-qalb jew li għandhom mard prinċipali renali, li jinkludi stenosi ta’ l-arterja renali), il-kura bi prodotti mediċinali oħrajn li jaffettwaw din is-sistema kienet assoċjata ma’ pressjoni baxxa ħafna akuta, iperażotemija, oligurja, jew, b’mod rari, ma’ insuffiċjenza renali akuta (ara sezzjoni 4.8).

Aldosteroniżmu primarju

Pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment mhux ser jirrispondu għal prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu permezz ta’ l-inibizzjoni tas-sistema renin-angiotensin. Għalhekk, l-użu ta’ MicardisPlus mhuwiex rakkomandat.

Stenosi tal-valv mitrali u aortiku, kardjomijopatija ipertropika ostruttiva

Bħal fil-każ ta’ mediċini oħrajn li jwessgħu l-arterji/vini, għandha tingħata attenzjoni speċjali lil pazjenti li jbatu minn stenosi mitrali jew aortika, jew kardjomijopatija ipertropika ostruttiva.

Effetti metaboliċi u endokrinali

It-terapija b’thiazide tista’ tindebbolixxi t-tolleranza għall-glucose filwaqt li tista’ sseħħ ipogliċemija f’pazjenti dijabetiċi li jkunu qed jirċievu terapija bl-insulina jew kontra d-dijabete u kura b’telmisartan. Għalhekk, f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ tal-glucose fid-demm; aġġustament fid-doża tal-insulina jew tal-mediċini kontra d-dijabete jista’ jkun meħtieġ, meta indikat. Dijabete mellitus moħbija tista’ toħroġ waqt it-terapija b’thiazide.

Żieda fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi kienet assoċjata ma’ terapija dijuretika b’thiazide; madankollu, bid-doża ta’ 12.5 mg li hemm f’MicardisPlus, effetti minimi kienu rrappurtati, jew l-ebda effett. L-iperurikemija tista’ sseħħ, jew gotta franka tista’ tiggrava, f’xi pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija b’thiazide.

Żbilanċ fl-elettroliti

Bħal kull pazjent li jkun qed jirċievi terapija dijuretika, il-livell ta’ l-elettroliti fis-serum għandu jitkejjel f’intervalli xierqa.

It-thiazides, inkluż hydrochlorothiazide, jistgħu jikkawżaw żbilanċ fil-fluwidu jew żbilanċ fl-elettroliti (li jinkludi ipokalemija, iponatremija u alkalożi ipokloremika). Sinjali ta’ twissija ta’ żbilanċ fil- fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, astenja, letarġija, ngħas, nuqqas ta’ kwiet f’ġismek, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja muskolari, pressjoni baxxa, oligurja, takikardja u disturbi gastro-intestinali bħal nawseja u rimettar (ara sezzjoni 4.8).

-Ipokalemija

Għalkemm l-ipokalemija tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi ta’ thiazide, terapija fl-istess ħin ma’ telmisartan tista’ tnaqqas l-ipokalemija li tkun ikkawżata mid-dijuretiku. Ir-riskju ta’ ipokalemija hu akbar f’pazjenti biċ-ċirrożi tal-fwied, f’pazjenti li jkollhom dijuresi attiva, f’pazjenti li mhumiex jirċievu biżżejjed elettroliti mill-ħalq, u f’pazjenti li qed jirċievu terapija fl-istess bil-kortikosterojdi jew bl-ormon Adrenokortikotropiku (ACTH) (ara sezzjoni 4.5).

-Iperkalemija

Għal kuntrarju, minħabba l-antaġoniżmu tar-riċetturi ta’ angiotensin II (AT1) mill-komponent ta’ telmisartan ta’ MicardisPlus, tista’ sseħħ l-iperkalemija. Għalkemm iperkalemija klinikament sinifikanti ma kinitx dokumentata b’MicardisPlus, fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ iperkalemija jinkludu insuffiċenzja renali u/jew insuffiċjenza tal-qalb, u dijabete mellitus. Dijuretiċi potassium- sparing, supplimenti tal-potassium jew sostituti tal-potassium li fihom il-melħ, għandhom jingħataw bl-attenzjoni flimkien ma’ MicardisPlus (ara sezzjoni 4.5).

-Iponatremija u alkalożi ipokloremika

M’hemm l-ebda evidenza li MicardisPlus jista’ inaqqas jew jimpedixxi iponatremija kkawżata mid- dijuretiċi. In-nuqqas ta’ chloride ġeneralment ikun ħafif u normalment ma jkollux bżonn ta’ kura.

-Iperkalċemija

It-thiazides jistgħu jnaqqsu it-tneħħija ta’ calcium ma’ l-awrina u jikkawżaw żieda żgħira u intermittenti ta’ calcium fis-serum fl-assenza ta’ disturbi magħrufa tal-metaboliżmu tal-calcium.

Iperkalċemja notevoli tista’ tkun evidenza ta’ iperparatirojdiżmu moħbi. It-thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru t-testijiet għal funzjoni tal-paratirojde.

-Ipomanjesemija

Intwera li t-thiazides jistgħu jżidu t-tneħħija urinarja tal-magnesium, li jista’ jirriżulta f’ipomanjesemija (ara sezzjoni 4.5).

Sorbitol u Lactose Monohydrate

Dan il-prodott mediċinali fih lactose monohydrate u sorbitol. Pazjenti bi problemi rari ereditarji ta’ intolleranza għal fructose u/jew bi problemi rari ereditarji ta’ intolleranza għal galactose, bid- defiċjenza ta’ Lapp lactase jew b’assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, m’għandhomx jieħdu din il- mediċina.

Differenzi etniċi

Bħal fil-każ ta’ l-antagonisti l-oħrajn kollha tar-riċettur ta’ angiotensin II, telmisartan jidher li hu inqas effettiv f’li jbaxxi l-pressjoni tad-demm f’nies suwed milli f’nies li mhumiex suwed, possibbilment minħabba l-prevalenza ogħla ta’ livelli baxxi ta’ renin fil-popolazzjoni sewda bi pressjoni għolja.

Oħrajn

Bħal kull mediċina kontra l-pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv fil-pressjoni tad-demm f’pazjenti b’kardjopatija iskemika jew b’mard karjovaskulari iskemiku, jista’ jirriżulta f’infart mijokardijaku jew f’puplesija.

Ġenerali

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jseħħu f’pazjenti bi storja medika, jew mingħajrha, ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma huma iktar possibbli f’pazjenti bi storja medika bħal din. It-tħarrix jew l-attivazzjoni ta’ lupus erythematosus sistemiku kien irrappurtat bl-użu ta’ dijuretiċi ta’ thiazide, li jinkludu hydrochlorothiazide.

Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività għad-dawl kienu rrappurtati b’dijuretiċi ta’ thiazide (ara sezzjoni 4.8). Jekk matul il-kura sseħħ reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl, hu rakkomandat li twaqqaf il-kura. Jekk l-għoti mill-ġdid tad-dijuretiku jkun ikkunsidrat li hu meħtieġ, hu rakkomandat li tipproteġi ż-żoni esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Mijopija Akuta u Glawkoma ta’ Angolu Magħluq

Hydrochlorothiazide, li hu sulfonamide, jista’ jikkawża reazzjoni idjosinkratika, li tirriżulta f’mijopija akuta temporanja u glawkoma ta’ angolu magħluq. Is-sintomi jinkludu l-bidu akut ta’ tnaqqis fiċ- ċarezza tal-vista jew uġigħ okulari, u tipikament iseħħu fi żmien ftit sigħat sa ġimgħat minn meta tibda tittieħed il-mediċina. Glawkoma akuta ta’ angolu magħluq li ma tiġix ikkurata tista’ twassal għal telf permanenti tal-vista. Il-kura primarja hi li jitwaqqaf hydrochlorothiazide kemm jista’ jkun malajr. Kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jista’ jkollhom bżonn jiġu kkunsidrati jekk il-pressjoni intraokulari tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju li tiżviluppa glawkoma ta’ angolu magħluq jistgħu jinkludu storja medika ta’ allerġija għal sulfonamide jew penicillin.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Lithium

Żidiet riversibbli fil-konċentrazzjonijiet ta’ lithium fis-serum u t-tossiċità kienu rrappurtati bl-għoti flimkien ta’ lithium ma’ inibituri ta’ l-enzimi li jibdlu l-angiotensin. Każijiet rari kienu irrappurtati wkoll b’antagonisti ta’ riċetturi ta’ angiotensin II (li jinkludu MicardisPlus). L-għoti flimkien ta’ lithium u MicardisPlus mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4). Jekk din it-taħlita turi li hi essenzjali, monitoraġġ bl-attenzjoni tal-livell tas-serum lithium hu rakkomandat matul użu fl-istess ħin.

Prodotti mediċinali marbuta ma’ telf tal-potassium u ipokalemija (eż. dijuretiċi kaliuretiċi oħrajn, lassattivi, kortikosterojdi, ACTH, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium, salicylic acid u derivattivi tiegħu)

Jekk tkun ser tingħata riċetta għal dawn il-mediċini mat-taħlita hydrochlorothiazide-telmisartan, il- monitoraġġ tal-livelli tal-potassium fil-plażma hu rakkomandat. Dawn il-prodotti mediċinali jistgħu jżidu l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq is-serum potassium (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium jew jikkaġunaw iperkalemija (eż. inibituri ta’ ACE, dijuretiċi potassium-sparing, supplimenti tal-potassium, sostituti tal-melħ li fihom il-potassium, cyclosporin jew prodotti mediċinali oħrajn, bħal heparin sodium)

Jekk tkun ser tingħata riċetta għal dawn il-prodotti mediċinali mat-taħlita hydrochlorothiazide- telmisartan, il-monitoraġġ tal-livelli tal-potassium fil-plażma hu rakkomandat. Ibbażat fuq l-esperjenza ma’ l-użu ta’ prodotti mediċinali oħrajn li jnaqqsu l-effett tas-sistema renin-angiotensin, l-użu fl-istess ħin tal-prodotti mediċinali msemmija hawn fuq jista’ jwassal għal żidiet fis-serum potassium, u għaldaqstant mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati minn disturbi fil-livell tal-potassium fis-serum

Monitoraġġ perjodiku tal-livell tal-potassium fis-serum u ECG huma rakkomandati meta MicardisPlus jingħata ma’ prodotti mediċinali affettwati minn disturbi fil-livell tal-potassium fis-serum (eż. digitalis glycosides, u anti-arritimiċi) u mal-prodotti mediċinali li ġejjin li jinduċu torsades de pointes (li jinkludu xi anti-arritimici ), bl-ipokalemija, li hi fattur li jippredisponi t-torsades de pointes.

-Anti-arritimiċi ta’ Klassi Ia (eż.: quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

-Anti-arritimiċi ta’ Klassi III (eż. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide)

-xi tipi ta’ mediċini anti-psikotiċi: (eż. thioridazine, chlorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)

-oħrajn: (eż. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine IV.)

Digitalis glycosides

Ipokalemija jew ipomanjesemija kkaġunati minn thiazide jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmija kkaġunata minn digitalis (ara sezzjoni 4.4).

Digoxin

Meta telmisartan kien mogħti flimkien ma’ digoxin, ġew osservati żidiet medji fl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (49%) u fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi (20%) ta’ digoxin. Meta jinbeda, jiġi aġġustat u jiġi mwaqqaf telmisartan, il-livelli ta’ digoxin għandhom jiġu mmonitorjati sabiex jinżammu l-livelli fil-medda terapewtika.

Mediċini oħrajn kontra l-pressjoni għolja

Telmisartan jista’ jżid l-effett li jbaxxi l-pressjoni ta’ mediċini oħrajn kontra l-pressjoni għolja.

Dejta mill-provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li tinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbla mal-użu ta’ mediċina waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Prodotti mediċinali kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulina)

Aġġustament fid-doża ta’ prodotti mediċinali kontra d-dijabete jista’ jkun meħtieġ (ara sezzjoni 4.4).

Metformin

Metformin għandu jintuża bl-attenzjoni: hemm riskju ta’ aċidożi lattikali kkaġunata minn insuffiċjenza funzjonali renali marbuta ma’ hydrochlorothiazide.

Cholestyramine u colestipol resins

L-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide hu indebolit fil-preżenza ta’ reżini ta’ l-iskambju enajoniċi.

Prodotti mediċinali mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni

NSAIDs (i.e. acetylsalicylic acid f’korsijiet ta’ dożaġġ kontra l-infjammazzjoni, inibituri ta’ COX-2 u NSAIDs mhux selettivi) jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natriuretiċi u kontra l-pressjoni għolja ta’ thiazide, u l-effetti kontra l-pressjoni għolja ta’ l-antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II.

F’xi pazjenti li għandhom il-funzjoni renali kompromessa (eż. pazjenti deidratati jew pazjenti anzjani b’funzjoni renali kompromessa), l-għoti flimkien ta’ antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II u mediċini li jinibixxu cyclo-oxygenase, jista’ jirriżulta f’deterjorament addizzjonali tal-funzjoni renali, li jinkludi l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza akuta renali, li normalment tkun riversibbli. Għalhekk, it- taħlita għandha tingħata bl-attenzjoni, speċjalment lil persuni anzjani. Il-pazjenti għandhom jingħataw l-ilma b’mod adegwat u għandha tingħata konsiderazzjoni lill-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l- bidu ta’ terapija fl-istess ħin u perjodikament wara dan.

Fi studju wieħed, l-għoti flimkien ta’ telmisartan u ramipril wassal għal żieda ta’ sa 2.5 darbiet fl-AUC0-24 u Cmax ta’ ramipril u ramiprilat. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa.

Pressor amines (eż. noradrenaline)

L-effett ta’ pressor amines jista’ jitnaqqas.

Rilassanti tal-muskoli skeletriċi li mhumiex depolarizzanti (eż. tubocurarine)

L-effett tar-rilassanti tal-muskoli skeletriċi li mhumiex depolarizzanti jista’ jissaħħaħ b’hydrochlorothiazide

Prodotti mediċinali użati fil-kura għal gotta (eż. probenecid, sulfinpyrazone u allopurinol)

Aġġustament fid-dożaġġ ta’ mediċini urikosuriċi jista’ jkun meħtieġ għax hydrochlorothiazide jista’ jżid il-livell ta’ uric acid fis-serum. Żieda fid-dożaġġ ta’ probenecid jew ta’ sulfinpyrazone tista’ tkun meħtieġa. L-għoti flimkien ta’ thiazide jista’ jżid l-inċidenza ta’ reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva għal allupurinol.

Calcium salts

Dijuretiċi thiazide jistgħu jżidu l-livelli tal-calcium fis-serum minħabba tnaqqis fit-tneħħija. Jekk tkun ser tingħata riċetta għal supplimenti tal-calcium jew prodotti mediċinali li jnaqqsu t-tneħħija tal- calcium (eż. terapija tal-vitamina D), il-livelli tal-calcium fis-serum għandu jkun immonitorat u d- dożaġġ tal-calcium għandu jkun aġġustata b’mod xieraq.

Imblokkaturi beta u diazoxide

L-effett ipergliċemiku ta’ imblokkaturi beta u ta’ diazoxide jista’ jiżdied bit-thiazides.

Mediċini anti-kolinerġiċi (eż. atropine u biperiden) jistgħu jżidu l-bijodisponibilità ta’ dijuretiċi tat-tip thiazide billi jnaqqsu moviment spontanju gastrointestinali u r-rata tat-tbattil ta’ l-istonku.

Amantadine

It-thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi ikkawżati minn amantadine.

Mediċini ċitotossiċi (eż. cyclophosphamide, methotrexate)

Thiazides jistgħu jnaqqsu t-tneħħija renali ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi u jsaħħu l-effetti majelosuppressivi tagħhom.

Ibbażat fuq il-proprjetajiet farmakoloġiċi tagħhom, jista’ jkun mistenni li l-prodotti mediċinali li ġejjin jistgħu jżidu l-effetti ipotensivi tal-mediċini kollha kontra l-pressjoni għolja, li jinkludu telmisartan: Baclofen, amifostine.

Flimkien ma’ dan, pressjoni tad-demm baxxa ħafna meta wieħed ikun bilwieqfa tista’ tiggrava permezz ta’ l-alkoħol, barbiturates, mediċini narkotiċi jew anti-dipressanti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel trimestru tat- tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II hu kontra-indikat matul it- tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ MicardisPlus f’nisa tqal. Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju ta’ teratoġeniċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel trimestru tat-tqala ma kinitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li m’hemm l-ebda dejta epidemjoloġika kkontrollata dwar ir-riskju b’antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, riskji simili jistgħu jkunu jeżistu għal din il-klassi ta’ mediċini. Ħlief jekk it-tkomplija tal-kura bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il- pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal għandha tinbidlilhom il-kura għal waħda b’kura alternattiva b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit- tqala. Meta t-tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda kura alternattiva.

Espożizzjoni għall-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II matul it-tieni u t-tielet trimestri hu magħruf li tikkaġuna fetotossiċità (tnaqqis fil-funzjoni renali, oligoidramnios, ittardjar fl- ossifikazzjoni tal-kranju) u tossiċità fit-trabi tat-twelid (insuffiċjenza renali, pressjoni baxxa, iperkalemija). (Ara sezzjoni 5.3).

Jekk tkun seħħet espożizzjoni għal antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mit-tieni trimestru tat- tqala, hu rakkomandat li jsir kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ikunu ħadu antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, għandhom ikunu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hemm esperjenza limitata b’hydrochlorothiazide matul it-tqala, speċjalment matul l-ewwel trimestru. Studji fuq l-annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jgħaddi minn ġol-plaċenta. Skont il- mekkaniżmu farmakoloġiku tal-azzjoni ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetoplaċentali u jista’ jikkawża effetti lil fetu u lil trabi tat- twelid bħal icterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenija.

Hydrochlorothiazide mydrochlo jintuża għal edema waqt it-tqala, pressjoni għolja waqt it-tqala jew preeclampsia minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plażma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr l-effett utli fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide mydrandux jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal ħlief f’sitwazzjonijiet rari fejn l-ebda kura oħra ma tkun tista’ tintuża.

Treddigħ

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ MicardisPlus waqt il-perjodu ta’ treddigħ, MicardisPlus mhuwiex rakkomandat u kuri alternattivi li għandhom profili tas-sigurtà stabbiliti aħjar waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Hydrochlorothiazide hu eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijuresi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ MicardisPlus mhux irrikkmandat waqt it-tqala. Jekk MicardisPlus jintuża waqt it-treddigħ, id-dożi għandhom ikunu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, ma kienu osservati l-ebda effetti ta’ telmisartan u hydrochlorothiazide fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

MicardisPlus jista’ jkollu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Xi kultant jistgħu jseħħu sturdament jew ngħas meta wieħed ikun qed jieħu MicardisPlus.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjoni avversa komuni hi sturdament. Anġjoedema serja tista’ sseħħ b’mod rari (≥1/10,000 sa <1/1,000).

L-inċidenza totali ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati b’MicardisPlus kienet komparabbli ma’ dawk irrappurtati b’telmisartan waħdu fi provi kkontrollati u randomised li saru fuq 1471 pazjent li kienu randomised biex jirċievu telmisartan flimkien ma’ hydrochlorothiazide (835) jew telmisartan biss (636). Ir-relazzjoni tar-reazzjonijiet avversi assoċjati mad-doża ma’ kinitx stabbilita, u l-effetti ma wrew l-ebda korrelazzjoni mas-sess, ma’ l-età, jew mar-razza tal-pazjenti.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi rrappurtati fil-provi kliniċi kollha u li seħħew b’mod iktar frekwenti (p 0.05) meta ngħata telmisartan flimkien ma’ hydrochlorothiazide milli meta ngħata l-plaċebo, qed jintwerew hawn taħt skond il-klassi tas-sistema ta’ l-organi. Reazzjonijiet avversi li huma magħrufa li jseħħu meta kull komponent jingħata waħdu, iżda li ma kinux osservati fil-provi kliniċi, jistgħu jseħħu matul il-kura b’MicardisPlus.

Ir-reazzjonijiet avversi ġew ikklassifikati skond kategoriji ta’ frekwenza bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma jistgħux ikunu stmati mid-dejta disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari:Anġjoedima (ukoll b’riżultat fatali), eritema, ħakk, raxx, iperidrosi, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

1:Ibbażat fuq esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

2:Għal deskrizzjoni addizzjonali, jekk jogħġbok ara sottosezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula”.

Informazzjoni addizzjonali dwar komponenti individwali

Reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati qabel b’wieħed mill-komponenti individwali jistgħu jsaħħu ir-reazzjonijiet avversi b’MicardisPlus, anki jekk dawn ma kinux osservati fil-provi kliniċi li saru fuq dan il-prodott.

Telmisartan:

Reazzjonijiet avversi seħħew bi frekwenza simili f’pazjenti li kieku kkurati bil-plaċebo u b’telmisartan.

L-inċidenza totali ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati b’telmisartan (41.4%) kienet ġeneralment komparabbli mal-plaċebo (43.9%) fil-provi li saru li kienu kkontrollati bil-plaċebo. Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati hawn taħt, inġabru mill-provi kliniċi kollha f’pazjenti kkurati b’telmisartan għal pressjoni għolja jew f’pazjenti li għandhom 50 sena jew aktar li huma f’riskju għoli ta’ avvenimenti kardjovaskulari.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari:Ekżema, eruzzjoni minħabba l-mediċina, eruzzjoni tossika tal- ġilda

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

3: Għal deskrizzjoni addizzjonali, jekk jogħġbok ara sottosezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula”

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jista’ jikkaġuna jew iżid l-ipovolemija li tista’ twassal għal żbilanċ fl-elettroliti (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi ta’ frekwenza mhux magħrufa rrappurtati bl-użu ta’ hydrochlorothiazide waħdu jinkludu:

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Mhux magħrufa:Sindrome qisu tal-lupus, reazzjonijiet ta’ sensittività għad- dawl, vaskulite fil-ġilda, nekrolisi epidermali tossika, eritema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Funzjoni anormali tal-fwied/disturb fil-fwied

Il-biċċa l-kbira ta’ każijiet ta’ funzjoni anormali tal-fwied/disturb tal-fwied minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, seħħew f’pazjenti Ġappuniżi. Hemm aktar ċans li pazjenti Ġappuniżi jkollhom dawn ir-reazzjonijiet avversi.

Sepsis

Fil-prova PRoFESS, kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ sepsis b’telmisartan meta mqabbel mal-plaċebo. L-avveniment jista’ jkun sejba b’kumbinazzjoni jew hu marbut ma’ mekkaniżmu li bħalissa mhuwiex magħruf (ara sezzjoni 5.1).

Mard interstizjali tal-pulmun

Każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun ġew irrappurtati minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’assoċjazzjoni temporali mat-teħid ta’ telmisartan. Madankollu, assoċjazzjoni kawżali ma ġietx stabbilita.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V

4.9Doża eċċessiva

Hemm informazzjoni limitata disponibbli għal telmisartan fir-rigward ta’ doża eċċessiva fil-bnedmin. Il-grad sa fejn hydrochlorothiazide jitneħħa permezz ta’ l-emodijalisi ma kienx stabbilit.

Sintomi

L-iktar sintomi prominenti ta’ doża eċċessiva ta’ telmisartan kienu pressjoni tad-demm baxxa ħafna u takikardja; bradikardja, sturdament, rimettar, żieda fil-livell tal-krejatinina fis-serum, u insuffiċjenza renali akuta kienu wkoll irrappurtati. Doża eċċessiva b’hydrochlorothiazide hi marbuta ma’ tnaqqis fl- elettroliti (ipokalemija, ipokloremija) u ipovolemija li tirriżulta minn dijuresi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma nawseja u ngħas. L-ipokalemija tista’ tirriżulta fi spażmi tal-muskoli u/jew iżżid l-arritmija marbuta ma’ l-użu fl-istess ħin ta’ digitalis glycosides jew ċerti prodotti mediċinali anti-arritmijaċi.

Kura

Telmisartan ma jitneħħiex permezz tal-emodijalisi. Il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u l- kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ. L-immaniġġjar jiddependi fuq il-ħin minn meta d-doża tkun ittieħdet, u fuq is-severità tas-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu li l-pazjent jiġi mġiegħel jirremetti u/jew il-ħasil ġastriku. Il-faħam attivat jista’ jkun utli fil-kura ta’ doża eċċessiva. Il-livelli ta’ l-elettroliti u tal-krejatinina fis-serum għandhom ikunu mmonitorjati ta’ spiss. Jekk isseħħ pressjoni baxxa, il-pazjent għandu jinżamm mimdud fuq dahru, u jingħata malajr sostitut tal-melħ u tal-volum.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antagonisti ta’ angiotensin II u dijuretiċi, Kodiċi ATC: C09DA07

MicardisPlus hu taħlita ta’ antagonist tar-riċettur ta’ angiotensin II, telmisartan, u dijuretiku thiazide, hydrochlorothiazide. Din it-taħlita ta’ dawn l-ingredjenti għandha effett miżjud kontra l-pressjoni għolja, u tbaxxi l-pressjoni tad-demm iktar milli kieku jingħata xi komponent wieħed biss. MicardisPlus mogħti darba kuljum jipproduċi tnaqqis effettiv u stabbli fil-pressjoni tad-demm fil- medda kollha tad-doża terapewtika.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Telemisartan hu antagonist effettiv li jingħata mill-ħalq, tar-riċetturi ta’ angiotensin II (tip AT1). Telmisartan jieħu post angiotensin II b’affinità għolja ħafna mis-sit fejn jeħel fis-sottotip tar-riċettur AT1, li hu responsabbli għall-azzjonijiet magħrufa ta’ angiotensin II. Telmisartan ma jesibixxi l-ebda attività agonista parzjali fir-riċettur AT1. Telmisartan jeħel b’mod selettiv mar-riċettur AT1. It-twaħħil idum ħafna. Telmisartan ma jurix affinità għal riċetturi oħrajn, li jinkludu AT2 u riċetturi AT oħrajn inqas karatterizzati. Il-rwol funzjonali ta’ dawn ir-riċetturi mhuwiex magħruf, kif lanqas hu magħruf l- effett ta’ l-istimulazzjoni żejda possibbli tagħhom minn angiotensin II, li l-livelli tiegħu jiżdiedu permezz ta’ telmisartan. Il-livelli ta’ aldosterone fil-plażma jitnaqqsu minn telmisartan. Telmisartan ma jinibixxix ir-renina fil-plażma umana jew jimblokka l-kanali tal-joni. Telmisartan ma jinibixxix l- enzima li tibdel angiotensin (kininase II), l-enzima li tiddegrada wkoll bradykinin. Għalhekk mhux mistenni li jsaħħaħ l-effetti avversi medjati minn bradykinin.

Doża ta’ 80 mg ta’ telmisartan mogħtija lill-voluntiera b’saħħithom, kważi tinibixxi kompletament iż- żieda fil-pressjoni tad-demm ikkawżata minn angiotensin II. Dan l-effett inibitorju jinżamm għal 24 siegħa u jista’ jibqa’ jitkejjel sa 48 siegħa.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku thiazide. Il-mekkaniżmu tal-effett kontra l-pressjoni għolja ta’ dijuretiċi thiazide mhux magħruf għalkollox. Thiazides għandhom effett fuq il-mekkaniżmi tubulari renali ta’ assorbiment mill-ġdid tal-elettroliti, li jżid b’mod dirett it-tneħħija ta’ sodium u chloride bejn wieħed u ieħor f’ammonti ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid l-attività ta’ renin fil-plażma, iżżid it-tnixxija ta’ aldosterone, b’żidiet konsegwenti fit-tneħħija ta’ potassium u bicarbonate fl-awrina, u tnaqqis ta’ potassium fis-serum. Hu maħsub li permezz ta’ imblokk tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone, l-għoti ta’ telmisartan fl-istess waqt għandu tendenza li jreġġa’ lura t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. B’hydrochlorothiazide, bidu ta’ dijuresi jseħħ fi żmien sagħtejn, u l-effett massimu jseħħ wara madwar 4 sigħat, waqt li l-azzjoni tippersisti għal madwar 6-12-il siegħa.

Effikaċja klinika u sigurtà

Trattament ta’ pressjoni għolja essenzjali

Wara l-ewwel doża ta’ telmisartan, l-attività kontra l-pressjoni għolja ssir evidenti gradwalment fi żmien 3 sigħat. It-tnaqqis massimu fil-pressjoni tad-demm ġeneralment jinkiseb wara 4-8 ġimgħat mill-bidu tal-kura, u jinżamm matul terapija fit-tul. L-effett kontra l-pressjoni tad-demm jippersisti l- ħin kollu għal 24 siegħa wara li jingħata d-dożaġġ, u jinkludi l-aħħar 4 sigħat qabel id-doża li jkun imiss, kif muri mill-kejl tal-pressjoni tad-demm ambulatorja. Dan hu kkonfermat mill-kejl li jsir fil- punt ta’ l-effett massimu u immedjatament qabel id-doża li jmiss (sal-proporzjonijiet massimi li kienu ogħla minn 80% b’mod konsistenti, wara li ngħataw dożi ta’ 40 u 80 mg ta’ telmisartan fi provi kliniċi b’telmisartan ikkontrollati bil-plaċebo.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, telmisartan inaqqas kemm il-pressjoni sistolika kif ukoll dik dijastolika, mingħajr ma jaffettwa r-rata tal-polz. L-effikaċja anti-ipertensiva ta’ telmisartan hi komparabbli ma’ dik ta’ mediċini li jirrappreżentaw kategoriji oħrajn ta’ prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja (dan intwera fi provi kliniċi li qabblu telmisartan ma’ amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide, u lisinopril).

Meta l-kura b’telmisartan titwaqqaf ħesrem, il-pressjoni tad-demm gradwalment terġa’ lura għal-livelli ta’ qabel il-kura, fuq perjodu ta’ diversi ġranet, mingħajr l-ebda evidenza ta’ pressjoni għolja rebound. L-inċidenza totali ta’ sogħla xotta kienet inqas b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’telmisartan milli f’dawk li ngħataw inibituri ta’ l-enzimi li jibdlu l-angiotensin, fi provi kliniċi li qabblu direttament iż- żewġ kuri kontra l-pressjoni għolja.

Prevenzjoni kardjovaskulari

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) qabblet l-effetti ta’ telmisartan, ramipril u l-kombinazzjoni ta’ telmisartan u ramipril fuq riżultati kardjovaskulari f’25620 pazjent ta’ età minn 55 sena jew aktar bi storja medika ta’ mard tal-arterji koronarji, puplesija, TIA, mard fl-arterji periferali, jew dijabete mellitus ta’ tip 2 flimkien ma’ evidenza ta’ ħsara fl-organi aħħarin (eż. retinopatija, ipertrofija ventrikulari tax-xellug, makro jew mikroalbuminurija), li hi popolazzjoni f’riskju ta’ avvenimenti kardjovaskulari.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali għal wieħed mit-tliet gruppi ta’ kura li ġejjin: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576), jew il-kombinazzjoni ta’ telmisartan 80 mg flimkien ma’ ramipril 10 mg (n=8502), u segwit għal żmien medju ta’ osservazzjoni ta’ 4.5 snin.

Telmisartan wera effett simili bħal dak ta’ ramipril fit-tnaqqis tal-punt aħħari kompost primarju ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, jew dħul fl-isptar minħabba insuffiċjenza konġestiva tal-qalb. L-inċidenza tar-riżultat aħħari primarju kienet simili fil- gruppi ta’ telmisartan (16.7%) u ta’ ramipril (16.5%). Il-proporzjon ta’ periklu għal telmisartan meta mqabbel ma’ ramipril kien ta’ 1.01 (97.5% CI 0.93-1.10, p (non-inferjorità) = 0.0019 f’marġni ta’ 1.13). Ir-rata ta’ mortalità mill-kawżi kollha kienet ta’ 11.6% u 11.8% fost il-pazjenti kkurati b’telmisartan u b’ramipril, rispettivament.

Instab li telmisartan kien effettiv b’mod simili għal ramipril fir-riżultat aħħari sekondarju speċifikat minn qabel ta’ mewt kardjovaskulari, ta’ infart mijokardijaku mhux fatali, u ta’ puplesija mhux fatali [0.99 (97.5% CI 0.90-1.08), p (non-inferjorità) = 0.0004], il-punt aħħari primarju fl-istudju ta’ referenza HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), li kien investiga l-effett ta’ ramipril meta mqabbel mal-plaċebo.

Pazjenti tat-TRANSCEND intolleranti għal ACE-I, magħżula b’mod każwali, bi kriterji ta’ inklużjoni li kienu simili bħal dawk ta’ ONTARGET għal telmisartan 80 mg (n = 2954) jew plaċebo (n = 2972), it-tnejn mogħtija flimkien mal-kura standard. It-tul medju tal-follow up kien ta’ 4 snin u 8 xhur. Ma nstabet l-ebda differenza statistikament sinifikanti fl-inċidenza tar-riżultat aħħari kompost primarju (mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, jew dħul fl-isptar minħabba insuffiċjenza konġestiva tal-qalb) [15.7% fil-grupp ta’ telmisartan u 17.0% fil-grupp ta’ plaċebo bi proporzjon ta’ periklu ta’ 0.92 (95% CI 0.81-1.05, p = 0.22)]. Kien hemm evidenza ta’

benefiċċju ta’ telmisartan meta mqabbel mal-plaċebo fir-riżultat aħħari kompost sekondarju speċifikat minn qabel, ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, u puplesija mhux fatali [0.87 (95% CI 0.76-1.00, p = 0.048)]. Ma kien hemm ebda evidenza ta’ benefiċċju fuq mortalità kardjovaskulari (proporzjon ta’ periklu 1.03, 95% CI 0.85-1.24).

Sogħla u anġjoedema ġew irrappurtati b’mod inqas frekwenti f’pazjenti kkurati b’telmisartan milli f’pazjenti kkurati b’ramipril, filwaqt li pressjoni baxxa kienet irrappurtata b’mod iktar frekwenti bl- użu ta’ telmisartan.

Il-kombinazzjoni ta’ telmisartan ma’ ramipril ma żiditx benefiċċju addizzjonali minn meta ramipril jew telmisartan intużaw waħedhom. Il-mortalità CV u l-mortalità minħabba kull tip ta’ kawża kienu numerikament ogħla bil-kombinazzjoni. Barra minn hekk, kien hemm inċidenza ogħla b’mod sinifikanati ta’ iperkalemija, insuffiċjenza tal-kliewi, pressjoni baxxa u sinkope fil-parti tal-istudju dwar il-kombinazzjoni. Għalhekk, l-użu ta’ kombinazzjoni ta’ telmisartan u ramipril mhuwiex rakkomandat f’din il-popolazzjoni.

Fil-prova "Kors ta’ Prevenzjoni Biex Tevita b’Mod Effettiv Puplesiji Oħrajn" (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes - PRoFESS), f’pazjenti li għandhom 50 sena jew aktar, li dan l-aħħar kellhom puplesija, kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ sepsis għal telmisartan meta mqabbel mal-plaċebo, 0.70 % vs. 0.49 % [RR 1.43 (95% intervall ta’ kunfidenza 1.00 - 2.06)]; l-inċidenza ta’ każijiet ta’ sepsis fatali żdiedet għal pazjenti li kienu qed jieħdu telmisartan (0.33 %) vs. pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo (0.16 %) [RR 2.07 (95% intervall ta’ kunfidenza 1.14 - 3.76)]. Ir-rata osservata taż-żieda tal-okkorrenza ta’ sepsis assoċjata mal-użu ta’ telmisartan tista’ jew tkun sejba b’kumbinazzjoni jew hi marbuta ma’ mekkaniżmu li bħalissa mhuwiex magħruf.

Żewġ provi kbar ikkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE ma’ imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew mard ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus ta’ tip 2 akkompanjata minn evidenza ta’ ħsara fl-organi aħħarin. Għal iktar informazzjoni dettaljata ara hawn fuq taħt l-intestatura “Prevenzjoni kardjovaskulari”.

VA NEPHRON-D kien studju f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati tal-kliewi u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalemija, ħsara akuta

riversibbli fil-kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla mal-monoterapija. Minħabba l-propjetajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju taż-żieda ta’ aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju intemm kmieni minħabba żieda fir- riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija kienu t-tnejn numerikament iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalemija, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mortalità u l- morbożità kardjovaskulari.

L-effetti tat-taħlita fissa tad-doża ta’ telmisartan/HCTZ fuq il-mortalità u l-morbożità kardjovaskulari għadhom mhumiex magħrufa.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’MicardisPlus f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fi pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

L-għoti flimkien ta’ hydrochlorothiazide u telmisartan ma jidhirx li jaffettwa l-farmakokinetika ta’ l-ebda waħda miż-żewġ mediċini f’persuni f’saħħithom.

Assorbiment

Telmisartan: Wara l-għoti mill-ħalq, konċentrazzjonijiet massimi ta’ telmisartan jintlaħqu wara

0.5 - 1.5 siegħa wara d-dożaġġ. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ telmisartan f’doża ta’ 40 mg u 160 mg kienet ta’ 42% u 58%, rispettivament. L-ikel inaqqas ftit il-bijodisponibilità ta’ telmisartan bi tnaqqis fl-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma - ħin (AUC) ta’ madwar 6% bil-pillola ta’ 40 mg, u madwar 19% wara doża ta’ 160 mg. Sa 3 sigħat wara l-għoti, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma huma simili, kemm jekk telmisartan jittieħed fl-istat sajjem jew ma’ ikel. It-tnaqqis żgħir fl-AUC mhux mistenni li jikkawża tnaqqis fl-effikaċja terapewtika. Telmisartan ma jakkumulaz b’mod sinifikanti fil- plażma meta jingħata ripetutament.

Hydrochlorothiazide: Wara l-għoti ta’ MicardisPlus mill-ħalq, il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ hydrochlorothiazide jintlaħqu wara madwar 1.0 – 3.0 sigħat wara d-dożaġġ. Ibbażat fuq it-tneħħija kumulattiva renali ta’ hydrochlorothiazide, il-bijodisponibilità assoluta kienet ta’ madwar 60%.

Distribuzzjoni

Telmisartan jeħel ħafna mal-proteini fil-plażma (>99.5%), l-aktar ma’ l-albumina u alpha-1 acid glycoprotein. Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni għal telmisartan hu ta’ madwar 500 litru, li jindika twaħħil addizzjonali mat-tessut.

Hydrochlorothiazide jeħel mal-proteini fil-plażma f’ammont ta’ 68%, u l-volum apparenti tad- distribuzzjoni hu ta’ 0.83-1.14 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Telmisartan hu metabolizzat permezz ta’ konjugazzjoni li tifforma acylglucuronide, li hu farmakoloġikament inattiv. Il-glucuronide tal-kompost ewlieni hu l-uniku metabolit li kien identifikat fil-bniedem. Wara doża waħda ta’ telmisartan ittikkettat 14C, il-glucuronide jirrappreżenta madwar 11% tar-radjuattività mkejla fil-plażma. L-isoenzimi ta’ ċitokrom P450 mhumiex involuti fil- metaboliżmu ta’ telmisartan.

Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat fil-bniedem.

Eliminazzjoni

Telmisartan: Wara l-għoti ġol-vini jew mill-ħalq ta’ telmisartan ittikkettat 14C, il-biċċa l-kbira tad-doża li tingħata (>97 %) kienet eliminata fl-ippurgar permezz ta’ tneħħija biljari. Fl-awrina nstabu biss ammonti żgħar ħafna. It-tneħħija totali ta’ telmisartan mill-plażma wara l-għoti mill-ħalq hi ta’ 1500 ml/min. Il-half-life tat-tneħħija terminali kienet ta’ >20 siegħa.

Hydrochlorothiazide jitneħħa kważi kollu bħala sustanza mhux mibdula fl-awrina. Madwar 60% tad- doza orali titneħħa bħala sustanza mhux mibdula fi żmien 48 siegħa. Ir-rata ta’ tneħħija renali hi ta’ madwar 250-300 ml/min. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali ta’ hydrochlorothiazide hi ta’

10 - 15-il siegħa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Telmisartan: Il-farmakokinetika ta’ telmisartan mogħti mill-ħalq mhux lineari tul dożi minn

20 - 160 mg b’żidiet aktar milli proporzjonali tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma (Cmax u AUC) b’żidiet fid-dożi.

Hydrochlorothiazide juri farmakokinetika lineari.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ telmisartan mhumiex differenti bejn pazjenti anzjani u dawk li għandhom inqas minn 65 sena.

Sess

Il-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma huma ġeneralment 2-3 darbiet ogħla fin-nisa milli fl- irġiel. Madankollu, fil-provi kliniċi, ma nstabu l-ebda żidiet sinifikanti fin-nisa fir-rispons tal- pressjoni tad-demm, jew fl-inċidenza ta’ pressjoni baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa. L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ. Kien hemm tendenza għal konċentrazzjonijiet ogħla ta’ hydrochlorothiazide fil-plażma f’pazjenti nisa milli fl-irġiel. Din ma kinitx ikkunsidrata li għandha rilevanza klinika.

Indeboliment renali

L-eliminazzjoni renali ma tikkontribwixxix għat-tneħħija ta’ telmisartan. Ibbażat fuq esperjeza modesta f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ta’ 30-60 ml/min, medja ta’ madwar 50 ml/min), l-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ f’pazjenti b’funzjoni renali mnaqqsa. Telmisartan ma jitneħħiex mid-demm bl-emodijalisi. F’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni renali, ir-rata tat-tneħħija ta’ hydrochlorothiazide titnaqqas. Fi studju tipiku f’pazjenti b’medja ta’ tneħħija tal-krejatinina ta’ 90 ml/min, il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiazide żdiedet. F’pazjenti li huma funzjonalment aneferiċi, il-half-life ta’ l-eliminazzjoni hi ta’ madwar 34 siegħa.

Indeboliment epatiku

Studji farmakokinetiċi f’pazjenti b’indeboliment epatiku juru żieda fil-bijodisponibilità assoluta sa kważi 100%. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji dwar is-sigurtà qabel l-użu kliniku li saru bl-għoti flimkien ta’ telmisartan u hydrochlorothiazide f’firien u klieb bi pressjoni tad-demm normali, dożi li pproduċew espożizzjoni komparabbli ma’ dik fil-medda terapewtika klinika, ma żvelaw l-ebda sejbiet addizzjonali li ma kinux diġà osservati bl-għoti ta’ kull mediċina waħidha. Is-sejbiet tossikoloġiċi osservati jidhru li m’għandhom l-ebda rilevanza għall-użu terapewtiku fil-bniedem.

Is-sejbiet tossikoloġiċi magħrufa sew minn studji li kienu saru qabel l-użu kliniku b’inibituri ta’ l- enzimi li jibdlu l-angiotensin u b’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II kienu: tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli l-ħomor (eritroċiti, emoglobina, ematokrit), bidliet ta’ l-emodinamika renali (żieda fin- nitroġenu ta’ l-urea fid-demm u krejatinina), żieda fl-attività tar-renin fil-plażma, ipertrofija/iperplasija taċ-ċelluli juxtaglomerulari, u ħsara mukożali gastrika. Il-leżjonijiet gastriċi setgħu jkunu evitati/jittaffew permezz ta’ supplimentazzjoni orali ta’ melħ kif ukoll billi l-annimali nżammem fi gruppi. Fil-klieb, it-twessigħ tubulari renali u l-atrofija kienu osservati. Dawn is-sejbiet huma kkunsidrati li huma minħabba l-attività farmakoloġika ta’ telmisartan.

Ma ġiet osservata l-ebda evidenza ċara ta’ effett teratoġeniku, madankollu fil-livelli ta’ dożi ta’ telmisartan li kienu tossiċi, ġie osservat effett fuq l-iżvilupp wara t-twelid tal-frieħ, bħal piż baxx tal-ġisem u dewmien biex jinfetħu l-għajnejn.

Telmisartan ma wera l-ebda evidenza ta’ mutaġeniċità u ta’ attività klastoġenika rilevanti fi studji in vitro, u l-ebda evidenza ta’ karċinoġeneċità fil-firien u fil-ġrieden. Studji b’hydrochlorothiazide urew evidenza ekwivoka għal effett ġenotossiku jew karċinoġeniku f’xi mudelli sperimentali. Madankollu, l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide ma wrietx rabta bejn l-użu tiegħu u ż-żieda fin-neoplażmi.

Għall-potenzjal fetotossiku tat-taħlita ta’ telmisartan/hydrochlorothiazide, ara sezzjoni 4.6.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Maize starch

Meglumine

Microcrystalline cellulose

Povidone (K25)

Red ferric oxide (E172)

Sodium hydroxide

Sodium starch glycollate (type A)

Sorbitol (E420).

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill- umdita’.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Aluminju/folji ta’ l-aluminju (PA/Al/PVC/Al jew PA/PA/Al/PVC/Al). Folja waħda fiha 7 jew 10 pilloli.

Daqsijiet tal-pakketti:

-Folja b’14, 28, 56, 84 jew 98 pillola jew

-Folji perforati bid-doża ta’ l-unità bi 28 x 1, 30 x 1 jew 90 x 1 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Telmisartan għandu jinżamm fil-folja ssiġillata minħabba l-propjetà igroskopika tal-pilloli. Il-pilloli għandhom jinħarġu mill-folja ftit qabel l-għoti.

Xi kultant, kien osservat li s-saff ta’ barra tal-pakkett tal-folji jinqala’ mis-saff ta’ ġewwa bejn il- pakketti tal-folji. M’hemmx bżonn li tittieħed azzjoni jekk jiġri dan.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

MicardisPlus 40 mg/12.5 mg pilloli

EU/1/02/213/001-005, 011, 013-014

MicardisPlus 80 mg/12.5 mg pilloli

EU/1/02/213/006-010, 012, 015-016

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ April 2002

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ April, 2007

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

MicardisPlus 80 mg/25 mg pilloli

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 80 mg ta’ telmisartan u 25 mg ta’ hydrochlorothiazide.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola fiha 99 mg ta’ lactose monohydrate u 338 mg ta’ sorbitol (E420).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Pillola safra u bajda ta’ 6.2 mm, b’forma ovali, imnaqqxa bil-logo tal-kumpanija u l-kodiċi 'H9'.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ pressjoni tad-demm għolja essenzjali.

MicardisPlus taħlita fissa tad-doża (80 mg telmisartan/25 mg hydrochlorothiazide) hi indikata f’pazjenti adulti li pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata b’mod adegwat b’MicardisPlus 80 mg/12.5 mg (80 mg telmisartan/12.5 mg hydrochlorothiazide) jew f’pazjenti li qabel kienu stabilizzati fuq telmisartan u hydrochlorothiazide mogħtija separatament.

4.2 Pożologija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

MicardisPlus għandu jittieħed f’pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata sew b’telmisartan waħdu. It-titrazzjoni individwali tad-doża b’kull wieħed miż-żewġ komponenti hi rakkomandata qabel ma wieħed jaqleb għat-taħlita fissa tad-doża. Meta jkun klinikament xieraq, bidla diretta minn monoterapija għat-taħlita tista’ tkun ikkunsidrata.

MicardisPlus 80 mg/25 mg jista’ jingħata darba kuljum lil pazjenti li l-pressjoni tad-demm tagħhom ma tkunx ikkontrollata sew b’MicardisPlus 80 mg/12.5 mg jew lil pazjenti li qabel kienu stabilizzati fuq telmisartan u hydrochlorothiazide mogħtija separatament.

MicardisPlus hu disponibbli wkoll f’dożi b’qawwa ta’ 40 mg/12.5 mg u 80 mg/ 12.5 mg

Indeboliment tal-kliewi

Il-monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni renali hu rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment epatiku minn ħafif sa moderat, il-pożoloġija m’għandhiex taqbeż MicardisPlus 40 mg/12.5 mg darba kuljum. MicardisPlus mhuwiex indikat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever. It-thiazides għandhom jintużaw b’attenzjoni f’pazjenti b’funzjoni epatika indebolita (ara sezzjoni 4.4).

Anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ MicardisPlus fit-tfal u l-adolexxenti li għandhom inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli MicardisPlus huma biex jingħataw darba kuljum mill-ħalq u għandhom jittieħdu flimkien ma’ ammont adegwat ta’ likwidu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagħti l- prodott mediċinali

MicardisPlus għandu jinżamm fil-folja ssiġillata minħabba l-karatteristika igroskopika tal-pilloli. Il- pilloli għandhom jinħarġu mill-folja ftit qabel l-għoti (ara sezzjoni 6.6).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għal sustanzi oħrajn derivati minn sulphonamides (għax hydrochlorothiazide hu prodott mediċinali derivat minn sulphonamide).

It-tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6).

Kolestasi u mard ostruttiv tal-marrara.

Indeboliment epatiku sever.

Indeboliment renali sever (rata ta’ tneħħija ta’ krejatinina ta’ < 30 ml/min).

Ipokalemija refrattarja, iperkalċemija.

L-użu fl-istess ħin ta’ MicardisPlus flimkien ma’ prodotti li fihom aliskiren huwa kontraindikat f’pazjenti b’dijabete mellitus jew b’indeboliment tal-kliewi (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tqala

Antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jinbdew waqt it-tqala. Ħlief jekk it-tkomplija tat-terapija bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il-pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal għandha tinbidlilhom il-kura għal waħda b’kura alternattiva b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit-tqala. Meta t-tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda kura alternattiva (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.6).

Indeboliment epatiku

MicardisPlus m’għandux jingħata lil pazjenti b’kolestasi, b’disturbi ostruttivi tal-marrara jew li għandhom insuffiċjenza epatika severa (ara sezzjoni 4.3), għax telmisartan hu eliminat fil-biċċa l-kbira tiegħu mal-bili. Jista’ jkun mistenni li dawn il-pazjenti jkollhom rata mnaqqsa ta’ tneħħija epatika għal telmisartan.

Flimkien ma’ dan, MicardisPlus għandu jintuża bl-attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-funzjoni epatika jew mard progressiv tal-fwied, għax tibdil żgħir fil-fluwidu u fil-bilanċ ta’ l-elettroliti jista’

jikkawża koma epatika. M’hemm l-ebda esperjenza klinika b’MicardisPlus f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

Pressjoni għolja renovaskulari

Hemm riskju miżjud ta’ pressjoni baxxa ħafna severa u insuffiċjenza renali meta pazjenti bi stenosi bilaterali fl-arterja renali jew bi stenosi ta’ l-arterja għal kilwa waħda li tkun taħdem, ikunu kkurati bi prodotti mediċinali li jaffettwaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone.

Indeboliment renali u trapjant tal-kliewi

MicardisPlus ma jistax jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (rata ta’ tneħħija tal-krejatinina ta’ < 30 ml/min) (ara sezzjoni 4.3). M’hemmx esperjenza dwar l-għoti ta’ MicardisPlus f’pazjenti bi trapjant riċenti tal-kliewi. L-esperjenza b’MicardisPlus hi modesta f’dawk il-pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat, u għalhekk, monitoraġġ pejodiku tal-livelli tal-potassium, tal-krejatinina u ta’ l-uric acid serum hu rakkomandat. Ażotemija assoċjata ma’ thiazide dijuretiku tista’ sseħħ f’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni renali.

Ipovolemija intravaskulari

Pressjoni baxxa ħafna sintomatika, speċjalment wara l-ewwel doża, tista’ sseħħ f’pazjenti li għandhom volum u/jew sodium li jkun tnaqqas minn terapija dijuretika vigoruża, restrizzjoni tal-melħ fid-dieta, dijarea jew rimettar. Dawn il-kundizzjonijiet għandhom ikunu kkoreġuti qabel l-għoti ta’ MicardisPlus.

Imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS)

Hemm evidenza li l-użu fl-istess ħin ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren iżid ir-riskju ta’ pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi insuffiċjenza renali akuta). Imblokk doppju ta’ RAAS permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren għalhekk mhuwiex rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1). Jekk terapija ta’ imblokk doppju tiġi kkunsidrata li hi assolutament meħtieġa, din għandha ssir biss taħt superviżjoni ta’ speċjalista u tkun suġġetta għal monitoraġġ mill-qrib u frekwenti tal-funzjoni tal-kliewi, elettroliti u l-pressjoni tad-demm.

Inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl-istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

Kundizzjonijiet oħrajn bl-istimulazzjoni tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone

F’pazjenti fejn it-ton vaskulari u l-funzjoni renali jiddependu b’mod predominanti fuq l-attività tas- sistema renin-angiotensin-aldosterone (eż. pazjenti b’insuffiċjenza konġestiva severa tal-qalb jew li għandhom mard prinċipali renali, li jinkludi stenosi ta’ l-arterja renali), il-kura bi prodotti mediċinali oħrajn li jaffettwaw din is-sistema kienet assoċjata ma’ pressjoni baxxa ħafna akuta, iperażotemija, oligurja, jew, b’mod rari, ma’ insuffiċjenza renali akuta (ara sezzjoni 4.8).

Aldosteroniżmu primarju

Pazjenti b’aldosteroniżmu primarju ġeneralment mhux ser jirrispondu għal prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja li jaġixxu permezz ta’ l-inibizzjoni tas-sistema renin-angiotensin. Għalhekk, l-użu ta’ MicardisPlus mhuwiex rakkomandat.

Stenosi tal-valv mitrali u aortiku, kardjomijopatija ipertropika ostruttiva

Bħal fil-każ ta’ mediċini oħrajn li jwessgħu l-arterji/vini, għandha tingħata attenzjoni speċjali lil pazjenti li jbatu minn stenosi mitrali jew aortika, jew kardjomijopatija ipertropika ostruttiva.

Effetti metaboliċi u endokrinali

It-terapija b’thiazide tista’ tindebbolixxi t-tolleranza għall-glucose filwaqt li tista’ sseħħ ipogliċemija f’pazjenti dijabetiċi li jkunu qed jirċievu terapija bl-iunsulina jew kontra d-dijabete u kura b’telmisartan. Għalhekk, f’dawn il-pazjenti għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ tal-glucose fid-demm; aġġustament fid-doża tal-insulina jew tal-mediċini kontra d-dijabete jista’ jkun meħtieġ, meta indikat. Dijabete mellitus moħbija tista’ toħroġ waqt it-terapija b’thiazide.

Żieda fil-livelli tal-kolesterol u tat-trigliċeridi kienet assoċjata ma’ terapija dijuretika b’thiazide; madankollu, bid-doża ta’ 12.5 mg li hemm f’MicardisPlus, effetti minimi kienu rrappurtati, jew l-ebda effett.

L-iperurikemija tista’ sseħħ, jew gotta franka tista’ tiggrava, f’xi pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija b’thiazide.

Żbilanċ fl-elettroliti

Bħal kull pazjent li jkun qed jirċievi terapija dijuretika, il-livell ta’ l-elettroliti fis-serum għandu jitkejjel f’intervalli xierqa.

It-thiazides, inkluż hydrochlorothiazide, jistgħu jikkawżaw żbilanċ fil-fluwidu jew żbilanċ fl-elettroliti (li jinkludi ipokalemija, iponatremija u alkalosi ipokloremika). Sinjali ta’ twissija ta’ żbilanċ fil- fluwidu jew fl-elettroliti huma nixfa fil-ħalq, għatx, astenja, letarġija, ngħas, nuqqas ta’ kwiet f’ġismek, uġigħ fil-muskoli jew bugħawwieġ, għeja muskolari, pressjoni baxxa, oligurja, takikardja u disturbi gastro-intestinali bħal nawseja u rimettar (ara sezzjoni 4.8).

-Ipokalemija

Għalkemm l-ipokalemija tista’ tiżviluppa bl-użu ta’ dijuretiċi ta’ thiazide, terapija fl-istess ħin ma’ telmisartan tista’ tnaqqas l-ipokalemija li tkun ikkawżata mid-dijuretiku. Ir-riskju ta’ ipokalemija hu akbar f’pazjenti biċ-ċirrożi tal-fwied, f’pazjenti li jkollhom dijuresi attiva, f’pazjenti li mhumiex jirċievu biżżejjed elettroliti mill-ħalq, u f’pazjenti li qed jirċievu terapija fl-istess bil-kortikosterojdi jew bl-ormon Adrenokortikotropiku (ACTH) (ara sezzjoni 4.5).

-Iperkalemija

Għal kuntrarju, minħabba l-antaġoniżmu tar-riċetturi ta’ angiotensin II (AT1) mill-komponent ta’ telmisartan ta’ MicardisPlus, tista’ sseħħ l-iperkalemija. Għalkemm iperkalemija klinikament sinifikanti ma kinitx dokumentata b’MicardisPlus, fatturi ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ iperkalemija jinkludu insuffiċenzja renali u/jew insuffiċjenza tal-qalb, u dijabete mellitus. Dijuretiċi potassium- sparing, supplimenti tal-potassium jew sostituti tal-potassium li fihom il-melħ, għandhom jingħataw bl-attenzjoni flimkien ma’ MicardisPlus (ara sezzjoni 4.5).

-Iponatremija u alkalosi ipokloremika

M’hemm l-ebda evidenza li MicardisPlus jista’ inaqqas jew jimpedixxi iponatremija kkawżata mid- dijuretiċi. In-nuqqas ta’ chloride ġeneralment ikun ħafif u normalment ma jkollux bżonn ta’ kura.

-Iperkalċemija

It-thiazides jistgħu jnaqqsu it-tneħħija ta’ calcium ma’ l-awrina u jikkawżaw żieda żgħira u intermittenti ta’ calcium fis-serum fl-assenza ta’ disturbi magħrufa tal-metaboliżmu tal-calcium. Iperkalċemja notevoli tista’ tkun evidenza ta’ iperparatirojdiżmu moħbi. It-thiazides għandhom jitwaqqfu qabel ma jsiru t-testijiet għal funzjoni tal-paratirojde.

-Ipomanjesemija

Intwera li t-thiazides jistgħu jżidu t-tneħħija urinarja tal-magnesium, li jista’ jirriżulta f’ipomanjesemija (ara sezzjoni 4.5).

Sorbitol u Lactose Monohydrate

Dan il-prodott mediċinali fih lactose monohydrate u sorbitol. Pazjenti bi problemi rari ereditarji ta’ intolleranza għal fructose u/jew bi problemi rari ereditarji ta’ intolleranza għal galactose, bid-

defiċjenza ta’ Lapp lactase jew b’assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, m’għandhomx jieħdu din il- mediċina.

Differenzi etniċi

Bħal fil-każ ta’ l-antagonisti l-oħrajn kollha tar-riċettur ta’ angiotensin II, telmisartan jidher li hu inqas effettiv f’li jbaxxi l-pressjoni tad-demm f’nies suwed milli f’nies li mhumiex suwed, possibbilment minħabba l-prevalenza ogħla ta’ livelli baxxi ta’ renin fil-popolazzjoni sewda bi pressjoni għolja.

Oħrajn

Bħal kull mediċina kontra l-pressjoni għolja, it-tnaqqis eċċessiv fil-pressjoni tad-demm f’pazjenti b’kardjopatija iskemika jew b’mard karjovaskulari iskemiku, jista’ jirriżulta f’infart mijokardijaku jew f’puplesija.

Ġenerali

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal hydrochlorothiazide jistgħu jseħħu f’pazjenti bi storja medika, jew mingħajrha, ta’ allerġija jew ażżma tal-bronki, imma huma iktar possibbli f’pazjenti bi storja medika bħal din. It-tħarrix jew l-attivazzjoni ta’ lupus erythematosus sistemiku kien irrappurtat bl-użu ta’ djuretiċi ta’ thiazide, li jinkludu hydrochlorothiazide.

Każijiet ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività għad-dawl kienu rrappurtati b’dijuretiċi ta’ thiazide (ara sezzjoni 4.8). Jekk matul il-kura sseħħ reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl, hu rakkomandat li twaqqaf il-kura. Jekk l-għoti mill-ġdid tad-dijuretiku jkun ikkunsidrat li hu meħtieġ, hu rakkomandat li tipproteġi ż-żoni esposti għax-xemx jew għal UVA artifiċjali.

Mijopija Akuta u Glawkoma ta’ Angolu Magħluq

Hydrochlorothiazide, li hu sulfonamide, jista’ jikkawża reazzjoni idjosinkratika, li tirriżulta f’mijopija akuta temporanja u glawkoma ta’ angolu magħluq. Is-sintomi jinkludu l-bidu akut ta’ tnaqqis fiċ- ċarezza tal-vista jew uġigħ okulari, u tipikament iseħħu fi żmien ftit sigħat sa ġimgħat minn meta tibda tittieħed il-mediċina. Glawkoma akuta ta’ angolu magħluq li ma tiġix ikkurata tista’ twassal għal telf permanenti tal-vista. Il-kura primarja hi li jitwaqqaf hydrochlorothiazide kemm jista’ jkun malajr. Kuri mediċi jew kirurġiċi fil-pront jista’ jkollhom bżonn jiġu kkunsidrati jekk il-pressjoni intraokulari tibqa’ mhux ikkontrollata. Fatturi ta’ riskju li tiżviluppa glawkoma ta’ angolu magħluq jistgħu jinkludu storja medika ta’ allerġija għal sulfonamide jew penicillin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Lithium

Żidiet riversibbli fil-konċentrazzjonijiet ta’ lithium fis-serum u t-tossiċità kienu rrappurtati bl-għoti flimkien ta’ lithium ma’ inibituri ta’ l-enzimi li jibdlu l-angiotensin. Każijiet rari kienu irrappurtati wkoll b’antagonisti ta’ riċetturi ta’ angiotensin II (li jinkludu MicardisPlus). L-għoti flimkien ta’ lithium u MicardisPlus mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4). Jekk din it-taħlita turi li hi essenzjali, monitoraġġ bl-attenzjoni tal-livell tas-serum lithium hu rakkomandat matul użu fl-istess ħin.

Prodotti mediċinali marbuta ma’ telf tal-potassium u ipokalemija (eż. dijuretiċi kaliuretiċi oħrajn, lassattivi, kortikosterojdi, ACTH, amphotericin, carbenoxolone, penicillin G sodium, salicylic acid u derivattivi tiegħu)

Jekk tkun ser tingħata riċetta għal dawn il-mediċini mat-taħlita hydrochlorothiazide-telmisartan, il- monitoraġġ tal-livelli tal-potassium fil-plażma hu rakkomandat. Dawn il-prodotti mediċinali jistgħu jżidu l-effett ta’ hydrochlorothiazide fuq is-serum potassium (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali li jistgħu jżidu l-livelli tal-potassium jew jikkaġunaw iperkalemija (eż. inibituri ta’ ACE, dijuretiċi potassium-sparing, supplimenti tal-potassium, sostituti tal-melħ li fihom il-potassium, cyclosporin jew prodotti mediċinali oħrajn, bħal heparin sodium)

Jekk tkun ser tingħata riċetta għal dawn il-prodotti mediċinali mat-taħlita hydrochlorothiazide- telmisartan, il-monitoraġġ tal-livelli tal-potassium fil-plażma hu rakkomandat. Ibbażat fuq l-esperjenza ma’ l-użu ta’ prodotti mediċinali oħrajn li jnaqqsu l-effett tas-sistema renin-angiotensin, l-użu fl-istess ħin tal-prodotti mediċinali msemmija hawn fuq jista’ jwassal għal żidiet fis-serum potassium, u għaldaqstant mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali affettwati minn disturbi fil-livell tal-potassium fis-serum

Monitoraġġ perjodiku tal-livell tal-potassium fis-serum u ECG huma rakkomandati meta MicardisPlus jingħata ma’ prodotti mediċinali affettwati minn disturbi fil-livell tal-potassium fis-serum (eż. digitalis glycosides, u anti-arritimiċi) u mal-prodotti mediċinali li ġejjin li jinduċu torsades de pointes (li jinkludu xi anti-arritimici), bl-ipokalemija, li hi fattur li jippredisponi t-torsades de pointes.

-Anti-arritimiċi ta’ Klassi Ia (eż.: quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

-Anti-arritimiċi ta’ Klassi III (eż. amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide)

-xi tipi ta’ mediċini anti-psikotiċi: (eż. thioridazine, chlorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine, cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)

-oħrajn (eż. bepridil, cisapride, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine IV.)

Digitalis glycosides

Ipokalemija jew ipomanjesemija kkaġunati minn thiazide jiffavorixxu l-bidu ta’ arritmija kkaġunata minn digitalis (ara sezzjoni 4.4).

Digoxin

Meta telmisartan kien mogħti flimkien ma’ digoxin, ġew osservati żidiet medji fl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma (49%) u fil-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi (20%) ta’ digoxin. Meta jinbeda, jiġi aġġustat u jiġi mwaqqaf telmisartan, il-livelli ta’ digoxin għandhom jiġu mmonitorjati sabiex jinżammu l-livelli fil-medda terapewtika.

Mediċini oħrajn kontra l-pressjoni għolja

Telmisartan jista’ jżid l-effett li jbaxxi l-pressjoni ta’ mediċini oħrajn kontra l-pressjoni għolja.

Dejta mill-provi kliniċi wriet li imblokk doppju tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) permezz tal-użu kombinat ta’ inibituri ta’ ACE, imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II jew aliskiren hu assoċjat ma’ frekwenza ogħla ta’ avvenimenti avversi bħal pressjoni baxxa, iperkalemija u tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi (li tinkludi insuffiċjenza akuta tal-kliewi) meta mqabbla mal-użu ta’ mediċina waħda li taġixxi fuq RAAS (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 5.1).

Prodotti mediċinali kontra d-dijabete (mediċini li jittieħdu mill-ħalq u insulina)

Aġġustament fid-doża ta’ prodotti mediċinali kontra d-dijabete jista’ jkun meħtieġ (ara sezzjoni 4.4).

Metformin

Metformin għandu jintuża bl-attenzjoni: hemm riskju ta’ aċidożi lattikali kkaġunata minn insuffiċjenza funzjonali renali marbuta ma’ hydrochlorothiazide.

Cholestyramine u colestipol resins

L-assorbiment ta’ hydrochlorothiazide hu indebolit fil-preżenza ta’ reżini ta’ l-iskambju enajoniċi.

Prodotti mediċinali mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni

NSAIDs (i.e. acetylsalicylic acid f’korsijiet ta’ dożaġġ kontra l-infjammazzjoni, inibituri ta’ COX-2 u NSAIDs mhux selettivi) jistgħu jnaqqsu l-effetti dijuretiċi, natriuretiċi u kontra l-pressjoni għolja ta’ thiazide, u l-effetti kontra l-pressjoni għolja ta’ l-antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II.

F’xi pazjenti li għandhom il-funzjoni renali kompromessa (eż. pazjenti deidratati jew pazjenti anzjani b’funzjoni renali kompromessa), l-għoti flimkien ta’ antagonisti tar-riċettur ta’ angiotensin II u mediċini li jinibixxu cyclo-oxygenase, jista’ jirriżulta f’deterjorament addizzjonali tal-funzjoni renali, li jinkludi l-possibbiltà ta’ insuffiċjenza akuta renali, li normalment tkun riversibbli. Għalhekk, it- taħlita għandha tingħata bl-attenzjoni, speċjalment lil persuni anzjani. Il-pazjenti għandhom jingħataw l-ilma b’mod adegwat u għandha tingħata konsiderazzjoni lill-monitoraġġ tal-funzjoni renali wara l- bidu ta’ terapija fl-istess ħin u perjodikament wara dan.

Fi studju wieħed, l-għoti flimkien ta’ telmisartan u ramipril wassal għal żieda ta’ sa 2.5 darbiet fl-AUC0-24 u Cmax ta’ ramipril u ramiprilat. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa.

Pressor amines (eż. noradrenaline)

L-effett ta’ pressor amines jista’ jitnaqqas.

Rilassanti tal-muskoli skeletriċi li mhumiex depolarizzanti (eż. tubocurarine)

L-effett tar-rilassanti tal-muskoli skeletriċi li mhumiex depolarizzanti jista’ jissaħħaħ b’hydrochlorothiazide

Prodotti mediċinali użati fil-kura għal gotta (eż. probenecid, sulfinpyrazone u allopurinol)

Aġġustament fid-dożaġġ ta’ mediċini urikosuriċi jista’ jkun meħtieġ għax hydrochlorothiazide jista’ jżid il-livell ta’ uric acid fis-serum. Żieda fid-dożaġġ ta’ probenecid jew ta’ sulfinpyrazone tista’ tkun meħtieġa. L-għoti flimkien ta’ thiazide jista’ jżid l-inċidenza ta’ reazzjonijiet minħabba sensittività eċċessiva għal allupurinol.

Calcium salts

Dijuretiċi thiazide jistgħu jżidu l-livelli tal-calcium fis-serum minħabba tnaqqis fit-tneħħija. Jekk tkun ser tingħata riċetta għal supplimenti tal-calcium jew prodotti mediċinali li jnaqqsu t-tneħħija tal- calcium (eż. terapija tal-vitamina D), il-livelli tal-calcium fis-serum għandu jkun immonitorat u d- dożaġġ tal-calcium għandu jkun aġġustata b’mod xieraq.

Imblokkaturi beta u diazoxide:

L-effett ipergliċemiku ta’ imblokkaturi beta u ta’ diazoxide jista’ jiżdied bit-thiazides.

Mediċini anti-kolinerġiċi (eż. atropine u biperiden) jistgħu jżidu l-bijodisponibilità ta’ dijuretiċi tat-tip thiazide billi jnaqqsu moviment spontanju gastrointestinali u r-rata tat-tbattil ta’ l-istonku.

Amantadine

It-thiazides jistgħu jżidu r-riskju ta’ effetti avversi ikkawżati minn amantadine.

Mediċini ċitotossiċi (eż. cyclophosphamide, methotrexate)

Thiazides jistgħu jnaqqsu t-tneħħija renali ta’ prodotti mediċinali ċitotossiċi u jsaħħu l-effetti majelosuppressivi tagħhom.

Ibbażat fuq il-proprjetajiet farmakoloġiċi tagħhom, jista’ jkun mistenni li l-prodotti mediċinali li ġejjin jistgħu jżidu l-effetti ipotensivi tal-mediċini kollha kontra l-pressjoni għolja, li jinkludu telmisartan: Baclofen, amifostine. Flimkien ma’ dan, pressjoni tad-demm baxxa ħafna meta wieħed ikun bilwieqfa tista’ tiggrava permezz ta’ l-alkoħol, barbiturates, mediċini narkotiċi jew anti-dipressanti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mhuwiex rakkomandat matul l-ewwel trimestru tat- tqala (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II hu kontra-indikat matul it- tieni u t-tielet trimestri tat-tqala (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ MicardisPlus f’nisa tqal. Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Evidenza epidemjoloġika dwar ir-riskju ta’ teratoġeniċità wara espożizzjoni għal inibituri ACE matul l-ewwel trimestru tat-tqala ma kinitx konklussiva; madankollu, żieda żgħira fir-riskju ma tistax tiġi eskluża. Filwaqt li m’hemm l-ebda dejta epidemjoloġika kkontrollata dwar ir-riskju b’antagonisti tar- riċetturi ta’ angiotensin II, riskji simili jistgħu jkunu jeżistu għal din il-klassi ta’ mediċini. Ħlief jekk it-tkomplija tal-kura bl-antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II tkun ikkunsidrata li hi essenzjali, il- pazjenti li jkunu qed jippjanaw li joħorġu tqal għandha tinbidlilhom il-kura għal waħda b’kura alternattiva b’mediċini kontra l-pressjoni għolja li għandhom profil tas-sigurtà stabbilit għall-użu fit- tqala. Meta t-tqala tkun iddijanjostikata, il-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II għandha titwaqqaf immedjatament, u, jekk ikun xieraq, għandha tinbeda kura alternattiva.

Espożizzjoni għall-kura b’antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II matul it-tieni u t-tielet trimestri hu magħruf li tikkaġuna fetotossiċità (tnaqqis fil-funzjoni renali, oligoidramnios, ittardjar fl- ossifikazzjoni tal-kranju) u tossiċità fit-trabi tat-twelid (insuffiċjenza renali, pressjoni baxxa, iperkalemija). (Ara sezzjoni 5.3).

Jekk tkun seħħet espożizzjoni għal antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II mit-tieni trimestru tat- tqala, hu rakkomandat li jsir kontroll bl-ultrasound tal-funzjoni renali u tal-kranju.

Trabi li ommijiethom ikunu ħadu antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II, għandhom ikunu osservati mill-qrib għal pressjoni baxxa (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Hemm esperjenza limitata b’hydrochlorothiazide matul it-tqala, speċjalment matul l-ewwel trimestru. Studji fuq l-annimali mhux biżżejjed. Hydrochlorothiazide jgħaddi minn ġol-plaċenta. Skont il- mekkaniżmu farmakoloġiku tal-azzjoni ta’ hydrochlorothiazide, l-użu tiegħu matul it-tieni u t-tielet trimestru jista’ jikkomprometti l-perfużjoni fetoplaċentali u jista’ jikkawża effetti lil fetu u lil trabi tat- twelid bħal icterus, disturb fil-bilanċ tal-elettroliti u tromboċitopenija.

Hydrochlorothiazide mydrochlo jintuża għal edema waqt it-tqala, pressjoni għolja waqt it-tqala jew preeclampsia minħabba r-riskju ta’ tnaqqis fil-volum tal-plażma u ipoperfużjoni plaċentali, mingħajr l-effett utli fuq il-kors tal-marda.

Hydrochlorothiazide mydrochlo jintuża għal pressjoni għolja essenzjali f’nisa tqal ħlief f’sitwazzjonijiet rari fejn l-ebda kura oħra ma tkun tista’ tintuża.

Treddigħ

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-użu ta’ MicardisPlus waqt il-perjodu ta’ treddigħ, MicardisPlus mhuwiex rakkomandat u kuri alternattivi li għandhom profili tas-sigurtà

stabbiliti aħjar waqt it-treddigħ huma preferibbli, speċjalment meta omm tkun tredda’ tarbija tat-twelid jew tarbija li twieldet qabel iż-żmien.

Hydrochlorothiazide hu eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem f’ammonti żgħar. Thiazides f’dożi għoljin li jikkawżaw dijuresi intensa jistgħu jinibixxu l-produzzjoni tal-ħalib. L-użu ta’ MicardisPlus mhux irrikkmandat waqt it-tqala. Jekk MicardisPlus jintuża waqt it-treddigħ, id-dożi għandhom ikunu baxxi kemm jista’ jkun.

Fertilità

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, ma kienu osservati l-ebda effetti ta’ telmisartan u hydrochlorothiazide fuq il-fertilità tal-irġiel u tan-nisa.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

MicardisPlus jista’ jkollu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Xi kultant jistgħu jseħħu sturdament jew ngħas meta wieħed ikun qed jieħu MicardisPlus.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjoni avversa komuni hu sturdament. Anġjoedema serja tista’ sseħħ b’mod rari (≥1/10,000 sa <1/1,000).

L-inċidenza totali u l-andament ta’ l-reazzjonijiet avversi rrappurtati b’MicardisPlus 80 mg/25 mg kienu komparabbli ma’ dawk b’MicardisPlus 80 mg/12.5 mg. Ir-relazzjoni tar-reazzjonijiet avversi assoċjati mad-doża ma’ kinitx stabbilita, u l-effetti ma wrew l-ebda korrelazzjoni mas-sess, ma’ l-età, jew mar-razza tal-pazjenti.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi rrappurtati fil-provi kliniċi kollha u li seħħew b’mod iktar frekwenti (p 0.05) meta ngħata telmisartan flimkien ma’ hydrochlorothiazide milli meta ngħata l-plaċebo, qed jintwerew hawn taħt skond il-klassi tas-sistema ta’ l-organi. Reazzjonijiet avversi li huma magħrufa li jseħħu meta kull komponent jingħata waħdu, iżda li ma kinux osservati fil-provi kliniċi, jistgħu jseħħu matul il-kura b’MicardisPlus.

Ir-reazzjonijiet avversi ġew ikklassifikati skond kategoriji ta’ frekwenza bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma jistgħux ikunu stmati mid-dejta disponibbli).

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari:Anġjoedima (ukoll b’riżultat fatali), eritema, ħakk, raxx, iperidrosi, urtikarja

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

1:Ibbażat fuq esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

2:Għal deskrizzjoni addizzjonali, ara sottosezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula"

Informazzjoni addizzjonali dwar komponenti individwali

Reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati qabel b’wieħed mill-komponenti individwali jistgħu jsaħħu ir-reazzjonijiet avversi b’MicardisPlus, anki jekk dawn ma kinux osservati fil-provi kliniċi li saru fuq dan il-prodott.

Telmisartan:

Reazzjonijiet avversi seħħew bi frekwenza simili f’pazjenti li kieku kkurati bil-plaċebo u b’telmisartan.

L-inċidenza totali ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati b’telmisartan (41.4%) kienet ġeneralment komparabbli mal-plaċebo (43.9%) fil-provi li saru li kienu kkontrollati bil-plaċebo. Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, elenkati hawn taħt, inġabru mill-provi kliniċi kollha f’pazjenti kkurati b’telmisartan għal pressjoni għolja jew f’pazjenti li għandhom 50 sena jew aktar li huma f’riskju għoli ta’ reazzjonijiet kardjovaskulari.

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Rari:Ekżema, eruzzjoni minħabba l-mediċina, eruzzjoni tossika tal- ġilda

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

3: Għal deskrizzjoni addizzjonali, jekk jogħġbok ara sottosezzjoni “Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula”

Hydrochlorothiazide:

Hydrochlorothiazide jista’ jikkaġuna jew iżid l-ipovolemija li tista’ twassal għal żbilanċ fl-elettroliti (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet avversi ta’ frekwenza mhux magħrufa rrappurtati bl-użu ta’ hydrochlorothiazide waħdu jinkludu:

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Mhux magħrufa:Sindrome qisu tal-lupus, reazzjonijiet ta’ sensittività għad- dawl, vaskulite fil-ġilda, nekrolisi epidermali tossika, eritema multiforme

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Funzjoni anormali tal-fwied/disturb fil-fwied

Il-biċċa l-kbira ta’ każijiet ta’ funzjoni anormali tal-fwied/disturb tal-fwied minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, seħħew f’pazjenti Ġappuniżi. Hemm aktar ċans li pazjenti Ġappuniżi jkollhom dawn ir-reazzjonijiet avversi.

Sepsis

Fil-prova PRoFESS, kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ sepsis b’telmisartan meta mqabbel mal- plaċebo. L-avveniment jista’ jkun sejba b’kumbinazzjoni jew hu marbut ma’ mekkaniżmu li bħalissa mhuwiex magħruf (ara sezzjoni 5.1).

Mard interstizjali tal-pulmun

Każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun ġew irrappurtati minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq f’assoċjazzjoni temporali mat-teħid ta’ telmisartan. Madankollu, assoċjazzjoni kawżali ma ġietx stabbilita.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Hemm informazzjoni limitata disponibbli għal telmisartan fir-rigward ta’ doża eċċessiva fil-bnedmin. Il-grad sa fejn hydrochlorothiazide jitneħħa permezz ta’ l-emodijalisi ma kienx stabbilit.

Sintomi

L-iktar sintomi prominenti ta’ doża eċċessiva ta’ telmisartan kienu pressjoni tad-demm baxxa ħafna u takikardja; bradikardja, sturdament, rimettar, żieda fil-livell tal-krejatinina fis-serum, u insuffiċjenza renali akuta kienu wkoll irrappurtati. Doża eċċessiva b’hydrochlorothiazide hi marbuta ma’ tnaqqis fl- elettroliti (ipokalemija, ipokloremija) u ipovolemija li tirriżulta minn dijuresi eċċessiva. L-iktar sinjali u sintomi komuni ta’ doża eċċessiva huma nawseja u ngħas. L-ipokalemija tista’ tirriżulta fi spażmi tal-muskoli u/jew iżżid l-arritmija marbuta ma’ l-użu fl-istess ħin ta’ digitalis glycosides jew ċerti prodotti mediċinali anti-arritmijaċi.

Kura

Telmisartan ma jitneħħiex permezz tal-emodijalisi. Il-pazjent għandu jkun immonitorjat mill-qrib, u l- kura għandha tkun sintomatika u ta’ appoġġ. L-immaniġġjar jiddependi fuq il-ħin minn meta d-doża tkun ittieħdet, u fuq is-severità tas-sintomi. Miżuri ssuġġeriti jinkludu li l-pazjent jiġi mġiegħel jirremetti u/jew il-ħasil ġastriku. Il-faħam attivat jista’ jkun utli fil-kura ta’ doża eċċessiva. Il-livelli ta’ l-elettroliti u tal-krejatinina fis-serum għandhom ikunu mmonitorjati ta’ spiss. Jekk isseħħ pressjoni baxxa, il-pazjent għandu jinżamm mimdud fuq dahru, u jingħata malajr sostitut tal-melħ u tal-volum.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antagonisti ta’ angiotensin II u dijuretiċi, Kodiċi ATC: C09DA07

MicardisPlus hu taħlita ta’ antagonist tar-riċettur ta’ angiotensin II, telmisartan, u dijuretiku thiazide, hydrochlorothiazide. Din it-taħlita ta’ dawn l-ingredjenti għandha effett miżjud kontra l-pressjoni għolja, u tbaxxi l-pressjoni tad-demm iktar milli kieku jingħata xi komponent wieħed biss. MicardisPlus mogħti darba kuljum jipproduċi tnaqqis effettiv u stabbli fil-pressjoni tad-demm fil- medda kollha tad-doża terapewtika.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Telemisartan hu antagonist effettiv li jingħata mill-ħalq, tar-riċetturi ta’ angiotensin II (tip AT1). Telmisartan jieħu post angiotensin II b’affinità għolja ħafna mis-sit fejn jeħel fis-sottotip tar-riċettur AT1, li hu responsabbli għall-azzjonijiet magħrufa ta’ angiotensin II. Telmisartan ma jesibixxi l-ebda attività agonista parzjali fir-riċettur AT1. Telmisartan jeħel b’mod selettiv mar-riċettur AT1. It-twaħħil idum ħafna. Telmisartan ma jurix affinità għal riċetturi oħrajn, li jinkludu AT2 u riċetturi AT oħrajn inqas karatterizzati. Il-rwol funzjonali ta’ dawn ir-riċetturi mhuwiex magħruf, kif lanqas hu magħruf l- effett ta’ l-istimulazzjoni żejda possibbli tagħhom minn angiotensin II, li l-livelli tiegħu jiżdiedu permezz ta’ telmisartan. Il-livelli ta’ aldosterone fil-plażma jitnaqqsu minn telmisartan. Telmisartan ma jinibixxix ir-renina fil-plażma umana jew jimblokka l-kanali tal-joni. Telmisartan ma jinibixxix l- enzima li tibdel angiotensin (kininase II), l-enzima li tiddegrada wkoll bradykinin. Għalhekk mhux mistenni li jsaħħaħ l-effetti avversi medjati minn bradykinin.

Doża ta’ 80 mg ta’ telmisartan mogħtija lill-voluntiera b’saħħithom, kważi tinibixxi kompletament iż- żieda fil-pressjoni tad-demm ikkawżata minn angiotensin II. Dan l-effett inibitorju jinżamm għal 24 siegħa u jista’ jibqa’ jitkejjel sa 48 siegħa.

Hydrochlorothiazide huwa dijuretiku thiazide. Il-mekkaniżmu tal-effett kontra l-pressjoni għolja ta’ dijuretiċi thiazide mhux magħruf għalkollox. Thiazides għandhom effett fuq il-mekkaniżmi tubulari renali ta’ assorbiment mill-ġdid tal-elettroliti, li jżid b’mod dirett it-tneħħija ta’ sodium u chloride bejn wieħed u ieħor f’ammonti ekwivalenti. L-azzjoni dijuretika ta’ hydrochlorothiazide tnaqqas il-volum tal-plażma, iżżid l-attività ta’ renin fil-plażma, iżżid it-tnixxija ta’ aldosterone, b’żidiet konsegwenti fit-tneħħija ta’ potassium u bicarbonate fl-awrina, u tnaqqis ta’ potassium fis-serum. Hu maħsub li permezz ta’ imblokk tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone, l-għoti ta’ telmisartan fl-istess waqt għandu tendenza li jreġġa’ lura t-telf tal-potassium assoċjat ma’ dawn id-dijuretiċi. B’hydrochlorothiazide, bidu ta’ dijuresi jseħħ fi żmien sagħtejn, u l-effett massimu jseħħ wara madwar 4 sigħat, waqt li l-azzjoni tippersisti għal madwar 6-12-il siegħa.

Effikaċja klinika u sigurtà

Trattament ta’ pressjoni għolja essenzjali

Wara l-ewwel doża ta’ telmisartan, l-attività kontra l-pressjoni għolja ssir evidenti gradwalment fi żmien 3 sigħat. It-tnaqqis massimu fil-pressjoni tad-demm ġeneralment jinkiseb wara 4-8 ġimgħat mill-bidu tal-kura, u jinżamm matul terapija fit-tul. L-effett kontra l-pressjoni tad-demm jippersisti l- ħin kollu għal 24 siegħa wara li jingħata d-dożaġġ, u jinkludi l-aħħar 4 sigħat qabel id-doża li jkun imiss, kif muri mill-kejl tal-pressjoni tad-demm ambulatorja. Dan hu kkonfermat mill-kejl li jsir fil- punt ta’ l-effett massimu u immedjatament qabel id-doża li jmiss (sal-proporzjonijiet massimi li kienu

ogħla minn 80% b’mod konsistenti, wara li ngħataw dożi ta’ 40 u 80 mg ta’ telmisartan fi provi kliniċi b’telmisartan ikkontrollati bil-plaċebo.

F’pazjenti bi pressjoni għolja, telmisartan inaqqas kemm il-pressjoni sistolika kif ukoll dik dijastolika, mingħajr ma jaffettwa r-rata tal-polz. L-effikaċja anti-ipertensiva ta’ telmisartan hi komparabbli ma’ dik ta’ mediċini li jirrappreżentaw kategoriji oħrajn ta’ prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja (dan intwera fi provi kliniċi li qabblu telmisartan ma’ amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide, u lisinopril).

Fi prova klinika kkontrollata double blind (n=687 pazjenti evalwati għall-effikaċja) f’dawk li ma rrispondewx għat-taħlita ta’ 80 mg/12.5 mg, intwera effett inkrementali li jnaqqas il-pressjoni tad- demm tat-taħlita ta’ 80 mg/25 mg meta mqabbel mal-kura li tkompliet bit-taħlita ta’ 80 mg/12.5 mg, ta’ 2.7/1.6 mm Hg (SBP/DBP) (differenza fil-medja tat-tibdiliet aġġustati mil-linja bażi). Fi prova follow-up bit-taħlita 80 mg/25 mg, il-pressjoni tad-demm tnaqqset b’mod ulterjuri (u rriżultat fi tnaqqis totali ta’ 11.5/9.9 mm Hg (SBP/DBP)).

F’analiżi pooled ta’ provi kliniċi, ikkontrollati bil-plaċebo u double-blind vs. valsartan/hydrochlorothiazide 160 mg/25 mg (n=2121 pazjenti evalwati għall-effikaċja), intwera effett li jbaxxi l-pressjoni tad-demma li kien akbar b’mod sinifikanti, ta’ 2.2/1.2 mm Hg (SBP/DBP) (differenza fil-medja tat-tibdiliet aġġustati mil-linja bażi) favur it-taħlita ta’ telmisartan/hydrochlorothiazide 80 mg/25 mg.

Meta l-kura b’telmisartan titwaqqaf ħesrem, il-pressjoni tad-demm terġa’ lura għal kif kienet qabel ma bdiet il-kura, fuq perjodu ta’ diversi ġranet, mingħajr ma’ jkun hemm ħjiel ta’ pressjoni għolja rebound.

L-inċidenza totali ta’ sogħla xotta kienet inqas b’mod sinifikanti f’pazjenti kkurati b’telmisartan milli f’dawk li ngħataw inibituri ta’ l-enzimi li jibdlu l-angiotensin, fi provi kliniċi li qabblu direttament iż- żewġ kuri kontra l-pressjoni għolja.

Prevenzjoni kardjovaskulari

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) qabblet l-effetti ta’ telmisartan, ramipril u l-kombinazzjoni ta’ telmisartan u ramipril fuq riżultati kardjovaskulari f’25620 pazjent ta’ età minn 55 sena jew aktar bi storja medika ta’ mard tal-arterji koronarji, puplesija, TIA, mard fl-arterji periferali, jew dijabete mellitus ta’ tip 2 flimkien ma’ evidenza ta’ ħsara fl-organi aħħarin (eż. retinopatija, ipertrofija ventrikulari tax-xellug, makro jew mikroalbuminurija), li hi popolazzjoni f’riskju ta’ avvenimenti kardjovaskulari.

Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali għal wieħed mit-tliet gruppi ta’ kura li ġejjin: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576), jew il-kombinazzjoni ta’ telmisartan 80 mg flimkien ma’ ramipril 10 mg (n=8502), u segwit għal żmien medju ta’ osservazzjoni ta’ 4.5 snin.

Telmisartan wera effett simili bħal dak ta’ ramipril fit-tnaqqis tal-punt aħħari kompost primarju ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, jew dħul fl-isptar minħabba insuffiċjenza konġestiva tal-qalb. L-inċidenza tar-riżultat aħħari primarju kienet simili fil- gruppi ta’ telmisartan (16.7%) u ta’ ramipril (16.5%). Il-proporzjon ta’ periklu għal telmisartan meta mqabbel ma’ ramipril kien ta’ 1.01 (97.5% CI 0.93-1.10, p (non-inferjorità) = 0.0019 f’marġni ta’ 1.13). Ir-rata ta’ mortalità mill-kawżi kollha kienet ta’ 11.6% u 11.8% fost il-pazjenti kkurati b’telmisartan u b’ramipril, rispettivament.

Instab li telmisartan kien effettiv b’mod simili għal ramipril fir-riżultat aħħari sekondarju speċifikat minn qabel ta’ mewt kardjovaskulari, ta’ infart mijokardijaku mhux fatali, u ta’ puplesija mhux fatali [0.99 (97.5% CI 0.90-1.08), p (non-inferjorità) = 0.0004], il-punt aħħari primarju fl-istudju ta’ referenza HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), li kien investiga l-effett ta’ ramipril meta mqabbel mal-plaċebo.

Pazjenti tat-TRANSCEND intolleranti għal ACE-I, magħżula b’mod każwali, bi kriterji ta’ inklużjoni li kienu simili bħal dawk ta’ ONTARGET għal telmisartan 80 mg (n = 2954) jew plaċebo (n = 2972),

it-tnejn mogħtija flimkien mal-kura standard. It-tul medju tal-follow up kien ta’ 4 snin u 8 xhur. Ma nstabet l-ebda differenza statistikament sinifikanti fl-inċidenza tar-riżultat aħħari kompost primarju (mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, jew dħul fl-isptar minħabba insuffiċjenza konġestiva tal-qalb) [15.7% fil-grupp ta’ telmisartan u 17.0% fil-grupp ta’ plaċebo bi proporzjon ta’ periklu ta’ 0.92 (95% CI 0.81-1.05, p = 0.22)]. Kien hemm evidenza ta’ benefiċċju ta’ telmisartan meta mqabbel mal-plaċebo fir-riżultat aħħari kompost sekondarju speċifikat minn qabel, ta’ mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, u puplesija mhux fatali [0.87 (95% CI 0.76-1.00, p = 0.048)]. Ma kien hemm ebda evidenza ta’ benefiċċju fuq mortalità kardjovaskulari (proporzjon ta’ periklu 1.03, 95% CI 0.85-1.24).

Sogħla u anġjoedema ġew irrappurtati b’mod inqas frekwenti f’pazjenti kkurati b’telmisartan milli f’pazjenti kkurati b’ramipril, filwaqt li pressjoni baxxa kienet irrappurtata b’mod iktar frekwenti bl- użu ta’ telmisartan.

Il-kombinazzjoni ta’ telmisartan ma’ ramipril ma żiditx benefiċċju addizzjonali minn meta ramipril jew telmisartan intużaw waħedhom. Il-mortalità CV u l-mortalità minħabba kull tip ta’ kawża kienu numerikament ogħla bil-kombinazzjoni. Barra minn hekk, kien hemm inċidenza ogħla b’mod sinifikanati ta’ iperkalemija, insuffiċjenza tal-kliewi, pressjoni baxxa u sinkope fil-parti tal-istudju dwar il-kombinazzjoni. Għalhekk, l-użu ta’ kombinazzjoni ta’ telmisartan u ramipril mhuwiex rakkomandat f’din il-popolazzjoni.

Fil-prova "Kors ta’ Prevenzjoni Biex Tevita b’Mod Effettiv Puplesiji Oħrajn" (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes - PRoFESS), f’pazjenti li għandhom 50 sena jew aktar, li dan l-aħħar kellhom puplesija, kienet osservata żieda fl-inċidenza ta’ sepsis għal telmisartan meta mqabbel mal-plaċebo, 0.70 % vs. 0.49 % [RR 1.43 (95% intervall ta’ kunfidenza 1.00 - 2.06)]; l-inċidenza ta’ każijiet ta’ sepsis fatali żdiedet għal pazjenti li kienu qed jieħdu telmisartan (0.33 %) vs. pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo (0.16 %) [RR 2.07 (95% intervall ta’ kunfidenza 1.14 - 3.76)]. Ir-rata osservata taż-żieda tal-okkorrenza ta’ sepsis assoċjata mal-użu ta’ telmisartan tista’ jew tkun sejba b’kumbinazzjoni jew hi marbuta ma’ mekkaniżmu li bħalissa mhuwiex magħruf.

Żewġ provi kbar ikkontrollati li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) u VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) eżaminaw l-użu tal-kombinazzjoni ta’ inibitur ta’ ACE ma’ imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II.

ONTARGET kien studju li twettaq f’pazjenti bi storja medika ta’ mard kardjovaskulari jew mard ċerebrovaskulari, jew dijabete mellitus ta’ tip 2 akkompanjata minn evidenza ta’ ħsara fl-organi aħħarin. Għal iktar informazzjoni dettaljata ara hawn fuq taħt l-intestatura “Prevenzjoni kardjovaskulari”.

VA NEPHRON-D kien studju f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u nefropatija dijabetika. Dawn l-istudji ma wrew l-ebda effett ta’ benefiċċju sinifikanti fuq ir-riżultati tal-kliewi u/jew kardjovaskulari u l-mortalità, filwaqt li ġiet osservata żieda fir-riskju ta’ iperkalemija, ħsara akuta

riversibbli fil-kliewi u/jew pressjoni baxxa meta mqabbla mal-monoterapija. Minħabba l-propjetajiet farmakodinamiċi simili tagħhom, dawn ir-riżultati huma rilevanti wkoll għal inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II oħrajn.

Għalhekk, inibituri ta’ ACE u imblokkaturi tar-riċetturi ta’ angiotensin II m’għandhomx jintużaw fl- istess ħin f’pazjenti b’nefropatija dijabetika.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) kien studju maħsub biex jittestja l-benefiċċju taż-żieda ta’ aliskiren ma’ terapija standard ta’ inibitur ta’ ACE jew imblokkatur tar-riċetturi ta’ angiotensin II f’pazjenti b’dijabete mellitus ta’ tip 2 u mard kroniku tal-kliewi, mard kardjovaskulari, jew it-tnejn. L-istudju intemm kmieni minħabba żieda fir- riskju ta’ riżultati avversi. Mewt kardjovaskulari u puplesija kienu t-tnejn numerikament iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo, u avvenimenti avversi u avvenimenti avversi serji ta’ interess (iperkalemija, pressjoni baxxa u disfunzjoni tal-kliewi) ġew irrappurtati b’mod iktar frekwenti fil-grupp ta’ aliskiren milli fil-grupp tal-plaċebo.

Studji epidemjoloġiċi wrew li kura fit-tul b’hydrochlorothiazide tnaqqas ir-riskju ta’ mortalità u l- morbożità kardjovaskulari.

L-effetti tat-taħlita fissa tad-doża ta’ telmisartan/HCTZ fuq il-mortalità u l-morbożità kardjovaskulari għadhom mhumiex magħrufa.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’MicardisPlus f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fi pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-għoti flimkien ta’ hydrochlorothiazide u telmisartan ma jidhirx li jaffettwa l-farmakokinetika ta’ l- ebda waħda miż-żewġ mediċini f’persuni f’saħħithom.

Assorbiment

Telmisartan: Wara l-għoti mill-ħalq, konċentrazzjonijiet massimi ta’ telmisartan jintlaħqu wara

0.5 - 1.5 siegħa wara d-dożaġġ. Il-bijodisponibilità assoluta ta’ telmisartan f’doża ta’ 40 mg u 160 mg kienet ta’ 42% u 58%, rispettivament. L-ikel inaqqas ftit il-bijodisponibilità ta’ telmisartan bi tnaqqis fl-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni tal-plażma - ħin (AUC) ta’ madwar 6% bil-pillola ta’ 40 mg, u madwar 19% wara doża ta’ 160 mg. Sa 3 sigħat wara l-għoti, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma huma simili, kemm jekk telmisartan jittieħed fl-istat sajjem jew ma’ ikel. It-tnaqqis żgħir fl-AUC mhux mistenni li jikkawża tnaqqis fl-effikaċja terapewtika. Telmisartan ma jakkumulaz b’mod sinifikanti fil- plażma meta jingħata ripetutament.

Hydrochlorothiazide: Wara l-għoti ta’ MicardisPlus mill-ħalq, il-konċentrazzjonijiet massimi ta’ hydrochlorothiazide jintlaħqu wara madwar 1.0 – 3.0 sigħat wara d-dożaġġ. Ibbażat fuq it-tneħħija kumulattiva renali ta’ hydrochlorothiazide, il-bijodisponibilità assoluta kienet ta’ madwar 60%.

Distribuzzjoni

Telmisartan jeħel ħafna mal-proteini fil-plażma (>99.5%), l-aktar ma’ l-albumina u alpha-1 acid glycoprotein. Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni għal telmisartan hu ta’ madwar 500 litru, li jindika twaħħil addizzjonali mat-tessut.

Hydrochlorothiazide jeħel mal-proteini fil-plażma f’ammont ta’ 68%, u l-volum apparenti tad- distribuzzjoni hu ta’ 0.83-1.14 l/kg.

Bijotrasformazzjoni

Telmisartan hu metabolizzat permezz ta’ konjugazzjoni li tifforma acylglucuronide, li hu farmakoloġikament inattiv. Il-glucuronide tal-kompost ewlieni hu l-uniku metabolit li kien identifikat fil-bniedem. Wara doża waħda ta’ telmisartan ittikkettat 14C, il-glucuronide jirrappreżenta madwar 11% tar-radjuattività mkejla fil-plażma. L-isoenzimi ta’ ċitokrom P450 mhumiex involuti fil- metaboliżmu ta’ telmisartan.

Hydrochlorothiazide ma jiġix metabolizzat fil-bniedem.

Eliminazzjoni

Telmisartan: Wara l-għoti ġol-vini jew mill-ħalq ta’ telmisartan ittikkettat 14C, il-biċċa l-kbira tad-doża li tingħata (>97 %) kienet eliminata fl-ippurgar permezz ta’ tneħħija biljari. Fl-awrina nstabu biss ammonti żgħar ħafna. It-tneħħija totali ta’ telmisartan mill-plażma wara l-għoti mill-ħalq hi ta’ 1500 ml/min. Il-half-life tat-tneħħija terminali kienet ta’ >20 siegħa.

Hydrochlorothiazide jitneħħa kważi kollu bħala sustanza mhux mibdula fl-awrina. Madwar 60% tad- doza orali titneħħa bħala sustanza mhux mibdula fi żmien 48 siegħa. Ir-rata ta’ tneħħija renali hi ta’ madwar 250-300 ml/min. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali ta’ hydrochlorothiazide hi ta’ 10 – 15-il siegħa.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Telmisartan: Il-farmakokinetika ta’ telmisartan mogħti mill-ħalq mhux lineari tul dożi minn

20 - 160 mg b’żidiet aktar milli proporzjonali tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma (Cmax u AUC) b’żidiet fid-dożi.

Hydrochlorothiazide juri farmakokinetika lineari.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ telmisartan mhumiex differenti bejn pazjenti anzjani u dawk li għandhom inqas minn 65 sena.

Sess

Il-konċentrazzjonijiet ta’ telmisartan fil-plażma huma ġeneralment 2-3 darbiet ogħla fin-nisa milli fl- irġiel. Madankollu, fil-provi kliniċi, ma nstabu l-ebda żidiet sinifikanti fin-nisa fir-rispons tal- pressjoni tad-demm, jew fl-inċidenza ta’ pressjoni baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa. L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ. Kien hemm tendenza għal konċentrazzjonijiet ogħla ta’ hydrochlorothiazide fil-plażma f’pazjenti nisa milli fl-irġiel. Din ma kinitx ikkunsidrata li għandha rilevanza klinika.

Indeboliment renali

L-eliminazzjoni renali ma tikkontribwixxix għat-tneħħija ta’ telmisartan. Ibbażat fuq esperjeza modesta f’pazjenti b’indeboliment renali minn ħafif sa moderat (tneħħija tal-krejatinina ta’ 30-60 ml/min, medja ta’ madwar 50 ml/min), l-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ f’pazjenti b’funzjoni renali mnaqqsa. Telmisartan ma jitneħħiex mid-demm bl-emodijalisi. F’pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni renali, ir-rata tat-tneħħija ta’ hydrochlorothiazide titnaqqas. Fi studju tipiku f’pazjenti b’medja ta’ tneħħija tal-krejatinina ta’ 90 ml/min, il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ta’ hydrochlorothiazide żdiedet. F’pazjenti li huma funzjonalment aneferiċi, il-half-life ta’ l-eliminazzjoni hi ta’ madwar 34 siegħa.

Indeboliment epatiku

Studji farmakokinetiċi f’pazjenti b’indeboliment epatiku juru żieda fil-bijodisponibilità assoluta sa kważi 100%. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni ma tinbidilx f’pazjenti b’indeboliment epatiku.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma saru l-ebda studji kliniċi addizzjonali bil-prodott tat-Taħlita Fissa tad-Doża ta’ 80 mg/25 mg. Fi studji dwar is-sigurtà qabel l-użu kliniku li saru bl-għoti flimkien ta’ telmisartan u hydrochlorothiazide f’firien u klieb bi pressjoni tad-demm normali, dożi li pproduċew espożizzjoni komparabbli ma’ dik fil-medda terapewtika klinika, ma żvelaw l-ebda sejbiet addizzjonali li ma kinux diġà osservati bl-għoti ta’ kull mediċina waħidha. Is-sejbiet tossikoloġiċi osservati jidhru li m’għandhom l-ebda rilevanza għall-użu terapewtiku fil-bniedem.

Is-sejbiet tossikoloġiċi magħrufa sew minn studji li kienu saru qabel l-użu kliniku b’inibituri ta’ l- enzimi li jibdlu l-angiotensin u b’ antagonisti tar-riċetturi ta’ angiotensin II kienu: tnaqqis fil-parametri taċ-ċelluli l-ħomor (eritroċiti, emoglobina, ematokrit), bidliet ta’ l-emodinamika renali (żieda fin- nitroġenu ta’ l-urea fid-demm u krejatinina), żieda fl-attività tar-renin fil-plażma, ipertrofija/iperplasija taċ-ċelluli juxtaglomerulari, u ħsara mukożali gastrika. Il-leżjonijiet gastriċi setgħu jkunu evitati/jittaffew permezz ta’ supplimentazzjoni orali ta’ melħ, kif ukoll billi l-annimali nżammem fi gruppi. Fil-klieb, it-twessigħ tubulari renali u l-atrofija kienu osservati. Dawn is-sejbiet huma kkunsidrati li huma minħabba l-attività farmakoloġika ta’ telmisartan.

Ma ġiet osservata l-ebda evidenza ċara ta’ effett teratoġeniku, madankollu fil-livelli ta’ dożi ta’ telmisartan li kienu tossiċi, ġie osservat effett fuq l-iżvilupp wara t-twelid tal-frieħ, bħal piż baxx tal-ġisem u dewmien biex jinfetħu l-għajnejn.

Telmisartan ma wera l-ebda evidenza ta’ mutaġeniċità u ta’ attività klastoġenika rilevanti fi studji in vitro, u l-ebda evidenza ta’ karċinoġeneċità fil-firien u fil-ġrieden. Studji b’hydrochlorothiazide urew evidenza ekwivoka għal effett ġenotossiku jew karċinoġeniku f’xi mudelli sperimentali. Madankollu,

l-esperjenza estensiva fil-bniedem b’hydrochlorothiazide ma wrietx rabta bejn l-użu tiegħu u ż-żieda fin-neoplażmi.

Għall-potenzjal fetotossiku tat-taħlita ta’ telmisartan/hydrochlorothiazide, ara sezzjoni 4.6.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Maize starch

Meglumine

Microcrystalline cellulose

Povidone (K25)

Yellow ferric oxide (E172)

Sodium hydroxide

Sodium starch glycollate (type A)

Sorbitol (E420).

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali. Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill- umdita’.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Aluminju/folji ta’ l-aluminju (PA/Al/PVC/Al jew PA/PA/Al/PVC/Al). Folja waħda fiha 7 jew 10 pilloli.

Daqsijiet tal-pakketti:

-Folja b’14, 28, 56, 84 jew 98 pillola jew

-Folji perforati bid-doża ta’ l-unità bi 28 x 1, 30 x 1 jew 90 x 1 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Telmisartan għandu jinżamm fil-folja ssiġillata minħabba l-propjetà igroskopika tal-pilloli. Il-pilloli għandhom jinħarġu mill-folja ftit qabel l-għoti.

Xi kultant, kien osservat li s-saff ta’ barra tal-pakkett tal-folji jinqala’ mis-saff ta’ ġewwa bejn il- pakketti tal-folji. M’hemmx bżonn li tittieħed azzjoni jekk jiġri dan.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Il-Ġermanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/02/213/017-023

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ April 2002

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ April, 2007

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal- Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.