Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Isem tal-MediċinaNoxafil
Kodiċi ATCJ02AC04
Sustanzaposaconazole
ManifatturMerck Sharp

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Noxafil 40 mg/mL suspensjoni orali

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull mL ta’ suspensjoni orali fih 40 mg ta’ posaconazole.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Dan il-prodott mediċinali fih madwar 1.75 g ta’ glucose għal kull 5 mL ta’ suspensjoni.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Suspensjoni orali

Suspensjoni bajda

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Noxafil suspensjoni orali jintuża għall-kura ta’ infezzjonijiet tal-fungu f’adulti (ara sezzjoni 5.1):

-Asperġillożi invażiva f’pazjenti b’mard li hu refrattarju għal amphotericin B jew itraconazole jew f’pazjenti intolleranti għal dawn il-prodotti mediċinali;

-Fusarjożi f’pazjenti b’mard li hu refrattarju għal amphotericin B jew f’pazjenti intolleranti għal amphotericin B;

-Kromoblastomikożi u miċetoma f’pazjenti b’mard li hu refrattarju għal itraconazole jew f’pazjenti intolleranti għal itraconazole;

-Kokkidajojdomikożi f’pazjenti b’mard li hu refrattarju għal amphotericin B, itraconazole jew fluconazole jew f’pazjenti intolleranti għal dawn il-prodotti mediċinali;

-Kandidijażi orofarinġali: bħala l-kura preferita f’pazjenti li għandhom mard sever jew li għandhom is-sistema immuni kompromessa, li jkunu mistennija li jkollhom rispons fqir għal terapija topika.

Tkun definita refrattarja meta l-infezzjoni tavvanza jew ma titjiebx wara mill-anqas 7 ijiem ta’ dożi terapewtiċi b’terapija effettiva kontra l-fungu li jkunu ngħataw qabel.

Noxafil suspensjoni orali huwa indikat ukoll għal profilassi ta’ infezzjonijiet tal-fungu invasiva fil- pazjenti li ġejjin:

-Pazjenti li qed jirċievu kimoterapija ta’ remissjoni-induzzjoni għall-lewkimja majeloġenuża (AML) jew għal sindromi majelodisplastiċi (MDS) li jkunu mistennija li jikkawżaw newtropenja u li jkollhom riskju għoli li jiżviluppaw infezzjonijiet tal-fungu invażivi;

-Persuni li jkunu rċevew trapjant ta’ ċelluli stem ħematopojetiċi (HSCT) li jkunu qed jingħataw dożi għoljin ta’ terapija immunosopprimenti għal mard tat-tilqima kontra l-host u li jkollhom riskju akbar li jiżviluppaw infezzjonijiet ta’ mard tal-fungu invażivi.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

In-non-interkambjalità bejn Noxafil Pilloli u Noxafil Suspensjoni Orali

Il-pilloli u s-suspensjoni orali ma għandhomx jiġu inter-skambjati ma’ xulxin minħabba d-differenzi bejn dawn iż-żewġ formulazzjonijiet fil-frekwenza ta’ dożaġġ, għoti mal-ikel u l-konċentrazzjoni tal- mediċina fil-plażma milħuqa. Għaldaqstant, segwi r-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ speċifiċi għal kull formulazzjoni.

Il-kura għandha tinbeda minn tabib li jkollu esperjenza fl-immaniġġar ta’ infezzjonijiet tal-fungu jew taħt kura ta’ support fil-pazjenti li jkollhom riskju għoli meta posaconazole jingħata bħala profilassi.

Pożoloġija

Noxafil huwa disponibbli wkoll bħala 100 mg pilloli gastro-reżistenti u 300 mg ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni. Noxafil pilloli huma l-formulazzjoni preferuta sabiex jiġu ottimizzati l- konċentrazzjoni fil-plasma u ġeneralment jipprovdu esponimenti tal-mediċina fil-plasma li huma ogħla minn Noxafil suspensjoni orali.

Id-doża rakkomandata tidher f’Tabella 1.

Tabella 1. Doża rakkomandata skont l-indikazzjoni

Indikazzjoni

Doża u tul tat-terapija

 

(ara sezzjoni 5.2)

Infezzjonijiet fungali invażivi

200 mg (5 mL) erba’ darbiet kuljum. Mod ieħor, pazjenti li jistgħu

refrattarji (IFI)/pazjenti b’IFI li

jittoleraw l-ikel jew suppliment nutrizzjonali jistgħu jieħdu 400 mg

ma jifilħux għat-terapija tal-

(10 mL) darbtejn kuljum waqt jew eżattament wara ikla, jew

ewwel għażla

suppliment nutrizzjonali.

 

It-terapija għandha ddum skon is-severità tal-infezzjoni li jkun

 

hemm, irkupru minn sopressjoni tas-sistema immuni u r-rispons

 

kliniku.

Kandidijażi Orofarinġali

Doża ta’ tagħbija ta’ 200 mg (5 mL) darba kuljum fl-ewwel jum,

 

imbagħad 100 mg (2.5 mL) darba kuljum għal 13-il ġurnata.

 

Kull doża ta’ Noxafil għandha tingħata waqt jew eżattament wara

 

ikla, jew suppliment nutrizzjonali f’pazjenti li ma jistgħux iżommu

 

ikel sabiex jgħin għall-assorbiment orali u jiżgura esponiment

 

xieraq.

Profilassi ta’ infezzjonijiet

200 mg (5 mL) tliet darbiet kuljum. Kull doża ta’ Noxafil għandha

fungali invażivi

tingħata waqt jew eżattament wara ikla, jew suppliment

 

nutrizzjonali f’pazjenti li ma jistgħux iżommu ikel sabiex jgħin

 

għall-assorbiment orali u jiżgura esponiment xieraq. It-terapija

 

għadha ddum skont l-irkupru min-newtropenja jew l-

 

immunosoppressjoni. Għal pazjenti b’sindromi ta’ lewkimja

 

majeloġenuża jew majelodisplastika, profilassi b’Noxafil għandha

 

tibda ħafna ġranet qabel ma tkun mistennija li tfeġġ in-newtropenja

 

u titkompla għal 7 ijiem wara li l-għadd tan-newtrofili jitla’ fuq il-

 

500 ċellula kull mm3.

Popolazzjonijiet speċjali

 

Indeboliment renali

Mhux mistenni li jkun hemm effett minn indeboliment renali fuq il-farmakokinetiċi ta’ posaconazole u mhux rakkomandat li tinbidel id-doża (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

Dejta limitata fuq l-effett tal-indeboliment epatiku (inkluża klassifika Child-Pugh C tal-marda kronika tal-fwied) fuq il-farmakokinetika ta’ posaconazole turi żieda fl-esponiment tal-plażma meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni epatika normali, iżda ma jindikawx li hemm bżonn tibdil tad-doża (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Hija rakkomandata l-kawtela minħabba li jista’ jkun hemm espożizzjoni ogħla fil-plażma.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Noxafil fit-tfal taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjonijiet 5.1 u 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali

Is-suspensjoni orali għandha titħawwad sew qabel l-użu.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għotja flimkien ma’ ergot alkaloids (ara sezzjoni 4.5).

L-għotja flimkien ma’ sustrati ta’ CYP3A4 terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine jew quinidine peress li dan jista’ jwassal għal żieda tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il- prodotti mediċinali, li jwasslu sabiex il-QTc jitwal u jkun hemm każijiet rari ta’ torsades de pointes (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

L-għotja flimkien ma’ impedituri ta’ HMG-CoA reductase simvastatin, lovastatin u atorvastatin (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

M’hemmx tagħrif dwar cross-sensitivity bejn posaconazole u sustanzi oħrajn azole kontra l-fungu. Għandha ssir attenzjoni meta jiġi ordnat Noxafil għal pazjenti li jkollhom sensittività eċċessiva għal azoles oħrajn.

Tossiċità epatika

Reazzjonijiet epatiċi (eż. żidiet ħfief għal moderati fl-ALT, AST, alkaline phosphatase, bilirubin totali u/jew epatite klinika) kienu rrappurtati waqt kura b’posaconazole. Testijiet għoljin tal-funzjoni tal- fwied kienu fil-parti l-kbira riversibbli malli twaqqfet it-terapija u f’xi każijiet it-testijiet reġgħu lura għan-normal mingħajr ma twaqqfet it-terapija. Rarament, reazzjonijiet epatiċi aktar severi li wasslu għall-mewt kienu rrappurtati.

Posaconazole għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku minħabba esperjenza klinika limitata u l-possibilità li l-livelli fil-plażma jkunu ogħla f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Monitoraġġ tal-funzjoni epatika

It-testijiet tal-fwied għandhom jiġu evalwati fil-bidu u matul il-kors ta’ terapija b’posaconazole. Pazjenti li jiżviluppaw anormalitajiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied waqt terapija b’Noxafil għandhom ikunu eżaminati regolarment għall-iżvilupp ta’ ħsara epatika aktar serja. L-imaniġġar tal- pazjenti għandu jinkludi evalwazzjoni permezz ta’ laboratorju tal-funzjoni epatika (l-aktar testijiet tal- funzjoni tal-fwied u bilirubin). It-twaqqif ta’ Noxafil għandu jitqies jekk is-sinjali u s-sintomi kliniċi juru żvilupp ta’ mard epatiku.

It-titwil ta’ QTc

Xi azoles kienu assoċjati ma’ titwil tal-intervall QTc.

Noxafil m’għandux jingħata ma’ prodotti mediċinali li huma sottostrati għal CYP3A4 u magħrufin li jtawlu l-intervall QTc (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5). Noxafil għandu jingħata b’attenzjoni lill-pazjenti b’kundizzjonijiet pro-arritmiċi bħal :

Meta l-QTc jiġi prolongat minħabba raġunijiet konġeniti jew b’mod akkwiżit

Kardjomajopatija, l-aktar meta jkun hemm insuffiċjenza kardijaka

Sinus bradikardja

Preżenza ta’ arritmiji sintomatiċi

L-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali magħrufin li jtawwlu l-interval QTc (minbarra dawk imsemmijin f’sezzjoni 4.3).

Disturbi ta’ elettroliti, l-aktar dawk li jinvolvu potassium, magnesium jew livelli ta’ calcium, għandhom ikunu monitorati u rranġati kif meħtieġ qabel u waqt terapija b’posaconazole.

Interazzjonijiet bejn il-Mediċini

Posaconazole huwa impeditur ta’ CYP3A4 u għandu jintuża biss taħt ċirkustanzi speċifiċi waqt kura bi prodotti mediċinali oħrajn li jiġu metabolizzati b’CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Midazolam u benzodiazepines oħra

Minħabba r-riskju ta’ sedazzjoni fit-tul u l-possibbiltà ta’ depressjoni respiratorja, l-għoti ta’ posaconazole flimkien ma’ xi benzodiazepines metabolizzati minn CYP3A4 (eż. midazolam, triazolam, alprazolam) għandu jiġi kkunsidrat biss jekk ikun meħtieġ b’mod ċar. Għandu jiġi kkunsidrat aġġustament fid-doża ta’ benzodiazepines metabolizzati minn CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Tossiċità b’Vincristine

L-għoti fl-istess ħin ta’ antifungali azole, inkluż posaconazole b’vincristine ġie assoċjat ma’ newrotossiċità u reazzjonijiet avversi serji oħra, inkluż attakki ta’ puplesija, newropatija periferali, sindrome ta’ sekrezzjoni tal-ormon antidijuretika mhux xierqa, u ileus paralitiku. Ħalli l-antifungali azole, inkluż posaconazole, għal pazjenti li jirċievu alkalojdi vinka, inkluż vincristine, li m’għandhom l-ebda għażla ta’ kura antifungali alternattiva (ara sezzjoni 4.5).

Antibatteriċi ta’ rifamycin (rifampicin, rifabutin), ċerti mediċini kontra l-aċċessjonijiet (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone), efavirenz u cimetidine

Il-konċentrazzjonijiet ta’ posaconazole jistgħu jitbaxxew b’mod sinifikanti; għalhekk l-użu fl-istess ħin ma’ posaconazole għandu jkun evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jegħlibx ir-riskju (ara sezzjoni 4.5).

Funzjoni ħażina gastro-intestinali

Hemm tagħrif farmakokinetiku limitat f’pazjenti b’funzjoni ħażina b’mod sever gastro-intestinali (bħal dijarea severa). Pazjenti li jkollhom dijarea severa jew rimettar għandhom jinżammu taħt osservazzjoni mill-qrib għal infezzjonijiet tal-fungu avvanzati.

Eċċipjenti

Dan il-prodott mediċinali fih madwar 1.75 g ta’ glucose għal kull 5 mL ta’ suspensjoni. Pazjenti b’malassorbiment ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq posaconazole

Posaconazole jiġi metabolizzat permezz ta’ glukoronidazzjoni UDP (enzimi ta’ fażi 2) u huwa sottostrat għall-effluss ta’ glikoproteina-p (P-gp) in vitro. Għalhekk, impedituri (eż. verapamil, ciclosporin, quinidine, clarithromycin, erythromycin, eċċ.) jew indutturi (eż. rifampicin, rifabutin, xi mediċini kontra l-aċċessjonijiet, eċċ.) ta’ dawn il-mezzi ta’ tneħħija jistgħu jżidu jew inaqqsu il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ posaconazole rispettivament.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg darba kuljum) inaqqas is-Cmax (l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma) u l-AUC (erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma mal-ħin) ta’ posaconzole għal 57 % u 51 % rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u rifabutin u indutturi simili (eż. rifampicin) għandu jkun evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir-riskju. Ara wkoll hawn taħt dwar l-effett ta’ posaconazole fuq il-livelli fil-plażma ta’ rifabutin.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg darba kuljum) naqqas is-Cmax u l-AUC ta’ posaconazole b’45 % u 50 %, rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u efavirenz għandu jiġi evitat sakemm il- benefiċċju għall-pazjent jegħleb ir-riskju.

Fosamprenavir

It-taħlita ta’ fosamprenavir ma’ posaconazole tista’ twassal għal konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’ posaconazole fil-plażma. Jekk ikun meħtieġ l-għoti tat-tnejn flimkien, huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib għal żvilupp ta’ infezzjonijiet bil-moffa. Għoti ta’ dożi ripetuti ta’ fosamprenavir (700 mg darbtejn kuljum x 10 ijiem) naqqas is-Cmax u l-AUC ta’ posaconazole suspensjoni orali (200 mg darba kuljum fl-ewwel jum, 200 mg darbtejn kuljum fit-tieni jum, imbagħad 400 mg darbtejn kuljum x

8 ijiem) b’21 % u 23 %, rispettivament. L-effett ta’ posaconazole fuq il-livelli ta’ fosamprenavir meta fosamprenavir jingħata ma’ ritonavir mhuwiex magħruf.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg darba kuljum) jnaqqas is-Cmax u l-AUC ta’ posaconazole b’41 % u 50 % rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u phenytoin u indutturi simili (eż. carbamazepine, phenobarbital, primidone) għandu jkun evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir- riskju.

Antagonisti tar-riċettur H2 u impedituri tal-pompa tal-protoni

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ posaconazole (Cmax u AUC) kienu mnaqqsa b’39% meta posaconazole ingħata ma’ cimetidine (400 mg darbtejn kuljum) minħabba tnaqqis fl-assorbiment li jista’ jkun effett sekondarju għal tnaqqis tal-aċidu gastriku. L-għotja fl-istess ħin ta’posaconazole ma’ antagonist tar-riċettur H2 għandha tiġi evitata jekk ikun possibli. Bl-istess mod, l-għotja ta’ 400 mg posaconazole ma’ esomeprazole (40 mg kuljum) naqset il-medja tas-Cmax u l-AUC b’46 % u 32 % rispettivament, meta imqabbel ma dożaġġi b’400 mg posaconazole waħdu. L-għotja fl-istess ħin ta’ posaconazole ma’ inibituri tal-pompa tal-proton għandha tiġi evitata jekk ikun possibli.

Ikel

L-assorbiment ta’ posaconazole jiżdied b’mod sinifikanti bl-ikel (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

L-effetti ta’ posaconazole fu prodotti mediċinali oħrajn

Posaconzole huwa impeditur qawwi ta’ CYP3A4. L-għotja fl-istess- ħin ta’ posaconazole ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 jista’ jwassal għal żidiet kbar fl-esponiment għas-sottostrati ta’ CYP3A4 hekk kif qed jiġi spjegat b’eżempji għall-effetti fuq tacrolimus, sirolimus, atazanavir u midazolam hawn taħt. Hija konsiljata l-attenzjoni waqt kura fl-istess ħin b’posaconazole ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija għal ġol-vina u d-doża tas-sottostrat ta’ CYP3A4 jista’ jkollha bżonn titnaqqas. Jekk posaconazole jintuża flimkien ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 li jittieħdu mill-ħalq u li żieda tal- konċentrazzjonijiet fil-plażma jistgħu jkunu assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi inaċċettabli, il- konċentrazzjonijiet fil-plażma tas-sottostrati ta’ CYP3A4 u/jew reazzjonijiet avversi għandhom jiġu monitorati mill-qrib u d-doża mibdula kif meħtieġ. Ħafna mill-istudji dwar l-interazzjoni saru f’voluntiera b’saħħithom li jkollhom esponimenti għal posaconazole ogħla meta mqabbla ma’ pazjenti li jingħataw l-istess doża. L-effett ta’ posaconazole fuq is-sottostrati ta’ CYP3A4 jista’ jkun kemmxejn aktar baxx minn dak li jidher f’voluntiera b’saħħithom, u huwa mistenni li jvarja bejn il-pazjenti minħabba l-esponiment varjabbli għal posaconazole fil-pazjenti. L-effett ta’ meta jingħataw flimkien ma’ posaconazole fuq il-livelli fil-plażma tas-sottostrati ta’ CYP3A4 jista’ jvarja wkoll fl-istess pazjent, sakemm posaconazole ma jingħatax strettament b’mod standard mal-ikel, peress li l-ikel għandu effett qawwi fuq l-esponiment ta’ posaconazole (ara sezzjoni 5.2).

Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine u quinidine (sottostrati ta’ CYP3A4)

L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine jew quinidine huwa kontra-indikat. L-użu fl-istess ħin jista’ jikkawża żidiet tal-konċentrazzjonijiet fil- plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali, li jwasslu għal titwil tal-QTc u f’każijiet rari seħħew torsades de pointes (ara sezzjoni 4.3).

Alkalojdi ergot

Posaconzole jista’ jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ alkalojdi ergot (ergotamine u dihydroergotamine), li jista’ jwassal għal ergotiżmu. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u alkalojdi ergot huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Impedituri ta’ HMG-CoA reductase metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (eż. simvastatin, lovastatin u atorvastatin)

Posaconazole jista’ jżid b’mod sostanzjali l-livelli fil-plażma ta’ impedituri ta’ HMG-CoA reductase li huma metabolizzati minn CYP3A4. Kura b’dawn l-impedituri ta’ HMG-CoA reductase għandha titwaqqaf waqt il-kura b’posaconazole għax żidiet fil-livelli kienu assoċjati ma’ rabdomajelożi (ara sezzjoni 4.3).

Alkalojdi vinka

Ħafna mill-alkalojdi vinka (eż., vincristine u vinblastine) huma sottostrati ta’ CYP3A4. L-għoti fl- istess ħin ta’ antifungali azole, inkluż posaconazole b’vincristine ġie assoċjat ma’ reazzjonijiet avversi serji (ara sezzjoni 4.4). Posaconazole jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-alkalojdi vinka li jistgħu jwasslu għal newrotossiċità u reazzjonijiet avversi serji oħra. Għalhekk, ħalli l-antifungali azole, inkluż posaconazole, għal pazjenti li jirċievu alkalojdi vinka, inkluż vincristine, li m’għandhom l-ebda għażla ta’ kura antifungali alternattiva.

Rifabutin

Posaconazole żied is-Cmax u l-AUC ta’ rifabutin b’31 % u 72 %, rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u rifabutin għandu jkun evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir- riskju (ara wkoll hawn fuq dwar l-effett ta’ rifabutin fuq il-livelli ta’ posaconazole fil-plażma). Jekk dawn il-prodotti mediċinali jingħataw fl-istess ħin, huwa rakkomandat monitoraġġ bir-reqqa tal-għadd komplet tad-demm u reazzjonijiet avversi relatati ma’ żidiet fil-livelli ta’ rifabutin (eż. uvejite).

Sirolimus

L-għoti ta’ dożi ripetuti ta’ posaconazole suspensjoni orali (400 mg darbtejn kuljum għal 16-il jum) żiedet is-Cmax u l-AUC ta’sirolimus (2 mg doża waħda) b’medja ta’ 6.7-il darba u 8.9-il darba (medda 3.1 sa 17.5-il darba), rispettivament, f’voluntiera b’saħħithom. L-effett ta’ posaconazole fuq sirolimus fil-pazjenti mhux magħruf, iżda huwa mistenni li jvarja minħabba l-esponiment varjabbli għal posaconazole fil-pazjenti. L-għotja fl-istess- ħin ta’ posaconazole ma’ sirolimus mhux rakkomandat u għandu jiġi evitat kull meta jkun possibbli. F’każ li jkun meqjus li l-għotja fl-istess- ħin ma jistax jiġi evitat, huwa rakkomandat li d-doża ta’ sirolimus titnaqqas ħafna meta tkun ser tinbeda t-terapija b’posaconazole u li jkun hemm monitoraġġ frekwenti ħafna tal-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ sirolimus fid-demm. Il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus għandhom jitkejjlu fil-mument meta jibda jingħata, waqt l-għotja fl-istess- ħin, u meta titwaqqaf il-kura b’posaconazole, u d-dożi ta’ sirolimus mibdula kif ikun xieraq. Ta’ min jinnota li r-relazzjoni bejn l-aktar konċentrazzjoni baxxa ta’ sirolimus u l-AUC tinbidel meta jingħata flimkien ma’ posaconazole. B’hekk, il-konċentrazzjonijiet baxxi ta’ sirolimus li jaqgħu fil-medda terapewtika tas-soltu jistgħu jwasslu għal livelli aktar baxxi minn dak terapewtiku. Għalhekk konċentrazzjonijiet baxxi li jaqgħu fil-parti ta’ fuq tal-medda terapewtika tas- soltu għandhom jiġu mmirati u għandha tingħata attenzjoni bir-reqqa għal sinjali u sintomi kliniċi, parametri tal-laboratorju u bijopsiji tat-tessuti.

Ciclosporin

F’pazjenti b’trapjant tal-qalb li qegħdin fuq dożi fissi ta’ ciclosporin, posaconazole suspensjoni orali 200 mg darba kuljum żied il-konċentrazzjonijiet ta’ ciclosporin li kienu jeħtieġu tnaqqis tad-dożi. Każijiet ta’ żidiet fil-livelli ta’ ciclosporin li wasslu għal reazzjonijiet avversi severi, inkluża nefrotossiċità u każ fatali ta’ lewko-enċefalopatija, kienu rrappurtati fi studji dwar l-effikaċja klinika. Meta tkun se tinbeda l-kura b’posaconazole f’pazjenti li jkunu diġa qed jirċievu ciclosporin, id-doża ta’ ciclosporin għandha titnaqqas (eż. għal tlett kwarti tad-doża kurrenti). Għalhekk il-livelli ta’ ciclosporin fid-demm għandhom ikunu monitorati sew waqt l-użu fl-istess ħin, u meta titwaqqaf il- kura b’posaconazole, u d-doża ta’ ciclosporin għandha tinbidel kif ikun meħtieġ.

Tacrolimus

Posaconazole żied is-Cmax u l-AUC ta’ tacrolimus (0.05 mg/kg piż tal-ġisem doża waħda) b’121% u 358%, rispettivament. Interazzjonijiet li kienu klinikament sinifikanti li minħabba fihom il-pazjenti

kellhom jiddaħħlu l-isptar u/jew jitwaqqaf posaconazole, kienu rappurtati fi studji dwar l-effikaċja klinika. Meta tinbeda l-kura b’posaconazole f’pazjenti li diġà qed jirċievu tacrolimus, id-doża ta’ tacrolimus għandha titnaqqas (eż. għal madwar terz tad-doża kurrenti). Għalhekk il-livelli ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu monitorati sew meta jingħataw fl-istess ħin, u meta jitwaqqaf posaconazole, u d-doża ta’ tacrolimus mibdula kif meħtieġ.

Impedituri tal-HIV protease

Peress li l-impedituri ta’ HIV protease huma sottostrati ta’ CYP3A4, huwa mistenni li posaconazole jżid il-livelli fil-plażma ta’ dawn l-aġenti kontra r-retrovajrus. Wara l-għotja fl-istess- ħin ta’ posaconazole suspensjoni orali (400 mg darbtejn kuljum) ma’ atazanavir (300 mg darba kuljum) għal 7 ijiem f’individwi b’saħħithom is-Cmax u l-AUC ta’ atazanavir żdied b’medja ta’ 2.6-il darba u 3.7- il darba (medda 1.2 sa 26-il darba), rispettivament. Wara l-għotja fl-istess- ħin ta’ posaconazole suspensjoni orali mill-ħalq (400 mg darbtejn kuljum) ma’ azatanavir u ritonavir (300/100 mg darba kuljum) għal 7 ijiem f’individwi b’saħħithom is-Cmax u l-AUC ta’ atazanavir żdiedu b’medja ta’ 1.5- il darba u 2.5-il darba (medda 0.9 sa 4.1-il darba), rispettivament. Iż-żieda ta’ posaconazole mat- terapija b’atazanavir jew b’atazanavir ma’ ritonavir kienet assoċjata ma’ żidiet fil-livelli ta’ bilirubin fil-plażma. Monitoraġġ frekwenti ta’ reazzjonijiet avversi u tossiċità relatata ma’ aġenti kontra r- retrovajrus li huma sottostrati ta’ CYP3A4 huwa rakkomandat meta jingħataw flimkien ma’ posaconazole.

Midazolam u benzodijażepini oħrajn metabolizzati b’CYP3A4

Fi studju b’voluntiera b’saħħithom posaconazole suspensjoni orali (200 mg darba kuljum għal

10 ijiem) żied l-esponiment (AUC) ta’ midazolam mogħti ġol-vina (0.05 mg/kg) bi 83 %. Fi studju ieħor b’voluntiera b’saħħithom, l-għotja ta’ dożi ripetuti ta’ posaconazole suspensjoni orali (200 mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem) żdied is-Cmax u l-AUC ta’ midazolam mogħti ġol-vina (0.4 mg doża waħda) b’medja ta’1.3 u 4.6-il darba (medda 1.7 sa 6.4-il darba), rispettivament; Posaconazole 400 mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem żied is-Cmax u l-AUC ta’ midazolam mogħti ġol-vina b’1.6 u 6.2-il darba (medda 1.6 sa 7.6-il darba), rispettivament. Iż-żewġ dożi ta’ posaconazole it-tnejn li huma żiedu s-Cmax u l-AUC b’1.6 u 6.2-il darba (medda 1.6 sa 7.6-il darba), rispettivament. Iż-żewġ dożi ta’ pozaconazole it-tnejn li huma żiedu s-Cmax u l-AUC ta’ midazolam mill-ħalq (2 mg doża waħda mill- ħalq) b’2.2 u 4.5-il darba, rispettivament. Minbarra hekk, posaconazole suspensjoni orali (200 mg jew 400 mg) tawwal il-medja tal-half-life terminali ta’ midazolam minn madwar 3-4 sigħat għal 8-

10 sigħat meta ngħataw flimkien.

Minħabba r-riskju li l-pazjent jitraqqad għal żmien twil huwa rakkomandat li jiġi kkunsidrat li d-dożi jiġu aġġustati meta posaconazole jingħata fl-istess ħin ma’ kwalunkwe benzodiazepin li jiġi metabolizzat minn CYP3A4 (eż. midazolam, triazolam, alprazolam) (ara sezzjoni 4.4).

Imblukkaturi tal-kanali ta’ calcium metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (eż. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)

Monitoraġġ frekwenti għal reazzjonijiet avversi u tossiċi relatati mal-imblukkaturi tal-kanali ta’ calcium huwa rakkomandat waqt l-għotja fl-istess- ħin ma’ posaconazole. Tibdil fid-doża tal- imblukkaturi tal-kanali ta’ -calcium jistgħu jkunu meħtieġa.

Digoxin

L-għotja ta’ ażoles oħrajn kienet assoċjata ma’ żidiet fil-livelli ta’ digoxin. Għalhekk, posaconazole jista’ jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ digoxin u l-livelli ta’ digoxin għandhom ikunu monitorati meta tinbeda jew titwaqqaf il-kura b’posaconazole.

Sulfonylureas

Il-konċentrazzjonijiet ta’ glucose naqsu f’xi voluntiera b’saħħithom meta glipizide ingħata flimkien ma’ posaconazole. Monitoraġġ tal-konċentrazzjonijiet ta’ glucose huwa rakkomandat f’pazjenti dijabetiċi.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ posaconazole f’nisa waqt it-tqala. Studji fuq annimali urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għall-bniedem.

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament. Posaconazole m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief meta l-benefiċċju għall-omm ma jkunx jegħleb b’mod ċar ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

Posaconazole joħrog mal-ħalib ta’ firien li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 5.3). L-eskrezzjoni ta’ posaconazole fil-ħalib tal-mara għadu ma ġiex mistħarreġ. It-treddigħ għandu jitwaqqaf malli tibda l- kura b’posaconazole.

Fertilità

Posaconazole ma kellux effett fuq il-fertilità ta’ firien maskili b’dożi sa’ 180 mg/kg (1.7-il darba tal- kors ta’ 400 mg darbtejn kuljum ibbażat fuq il-konċentrazzjonijiet fil-plażma fi stat fiss f’voluntiera b’saħħithom) jew firien femminili b’doża sa 45 mg/kg (2.2-il darba tal-kors ta’ 400 mgdarbtejn kuljum). M’hemmx esperjenza klinika li stmat l-impatt ta’ posaconazole fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Minħabba li ċerti reazzjonijiet avversi (eż. sturdament, ngħas, eċċ) kienu irrappurtati bl-użu ta’ posaconazole, li jistgħu jeffettwaw is-sewqan/tħaddim ta’ magni, għandha ssir kawtela.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ posaconazole suspensjoni orali ġiet stmata f’ > 2,400 pazjent u voluntiera b’saħħithom li ddaħħlu fi provi kliniċi u minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. L-aktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati ta’ spiss kienu jinkludu dardir, remettar, dijarea, deni u żieda fil-bilirubin.

Is-sigurtà ta’ posaconazole pillola ġiet ivvalutat fi 336 pazent u voluntiera b’saħħithom irreġistrati fil- provi kliniċi. Il-profil tas-sigurtà tal-pilloli kien simili għal dak tas-suspensjoni orali.

Lista tar-reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Fost is-sistema tal-klassifika tal-organi, l-effetti avversi huma mniżżla skont il-frekwenza permezz tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥ 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf.

Tabella 2. Reazzjonijiet avversi skont is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza*

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Komuni:

newtropenja

Mhux komuni:

tromboċitopenia, lewkopenja, anemija, eżinofilja,

 

limfadenopatija, infart fil-milsa

Rari:

sindromu ħemolitiku uremiku, purpura trombotika

 

tromboċitopenika, panċitopenja, koagulopatija, emorraġġija

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

reazzjoni allerġika

Rari:

reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

 

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

Rari:

insuffiċjenza adrenali, tnaqqis tal-gonadotropin fid-demm

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

Komuni:

skwilibriju fl-elettroliti, anoressija, nuqqas ta’ aptit,

Mhux komuni:

ipokalemija, ipomanjesimja

 

ipergliċemija, ipogliċemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

ħolm stramb, stat konfużjonali, disturb fl-irqad

Rari:

disturb psikotiku, dipressjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

parasteżija, sturdament, ngħas, uġigħ ta’ ras, disgewżja

Mhux komuni:

aċċessjonijiet, newropatija, ipoesteżija, tregħid, afasja,

 

insomnija

Rari:

inċident ċerebrovaskulari, enċefalopatija, newropatija

 

periferali, sinkope

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

vista mċajpra, fotofobija, tnaqqis fl-akutezza tal-vista

Rari:

diplopja, skotoma

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

labirintika

 

Rari:

tnaqqis tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

sindrome ta’ titwil tal-QT§, elettrokardjogramma anormali§,

Mhux komuni:

 

palpitazzjonijiet, bradikardija, sistoli supraventrikulari żejda,

 

takikardija

Rari:

torsade de pointes, mewt f’daqqa, takikardija ventrikulari,

 

arrest kardjo-respiratorju, insuffiċjenza kardijaka, infart

 

majokardijaku

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

pressjoni għolja

Mhux komuni:

pressjoni baxxa, vaskulite

Rari:

emboliżmu pulmonari, trombożi fil-vini fondi

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

medjastinali

 

Mhux komuni:

sogħla, epistassi, sulluzzu, konġestjoni nażali, uġigħ

 

plewritiku, takipnea

Rari:

ipertensjoni pulmonari, pulmonite fl-interstizzju, infezzjoni fil-

 

pulmun

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni Ħafna

tqallih

Komuni:

rimettar, uġigħ addominali, dijarea, dispepsja, ħalq xott, gass

 

fl-istonku, stitikezza, skumdità anorettali

Mhux komuni:

pankreatite, nefħa addominali, enterite, skonfort epigastriku,

Rari:

tifwiq, mard ta’ rifluss gastroesofaġeali, edima fil-ħalq

 

emorraġija gastrointestinali, iljus

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

testijiet tal-funzjoni tal-fwied jiġu għoljin (ALT jiżdied, AST

 

jiżdied, bilirubin jiżdied, alkaline phosphatase jiżdied, GGT

 

jiżdied)

Mhux komuni:

ħsara epatoċellulari, epatite, suffejra, epatomegalija, kolestażi,

Rari:

tossiċità epatika, funzjoni epatika mhux normali

 

insuffiċjenza epatika, epatite kolestatika, epatosplenomegalija,

 

tenerezza tal-fwied, asteriksis

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-ġilda

 

Komuni:

raxx, prurite

Mhux komuni:

ulċeri fil-ħalq, alopeċja, dermatite, eritema, petekje

Rari:

sindrome ta’ Stevens Johnson, raxx vessikulari

 

 

Disturbi muskolu-skeletrici u tat-

 

tessuti konnettivi

 

Mhux komuni:

uġigħ fid-dahar, uġigħ fl-għonq, uġigħ muskoluskeletriku,

 

uġigħ fl-estremitajiet

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

 

urinarja

 

Mhux komuni:

insuffiċjenza renali akuta, insuffiċjenza renali, krejatinina fid-

 

demm jiżdied

Rari:

aċidożi tat-tubi renali ż-żgħar, nefrite fl-interstizzju

Disturbi fis-sistema riproduttiva u

 

fis-sider

 

Mhux komuni:

disturbi menstruwali

Rari:

uġigħ fis-sider

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

 

ta' mnejn jingħata

 

Komuni:

deni (ssir taħraq), astenja, għeja

Mhux komuni:

edima, uġigħ, degħxiet, tħossok ma tiflaħx, skumdità fis-sider,

 

intolleranza għall-mediċini, tħossok nervuż, infjammazzjoni

Rari:

mukosali

 

edima tal-ilsien, edima tal-wiċċ

Investigazzjonijiet

 

Mhux komuni:

tibdil fil-livelli ta’ mediċini tnaqqis fil-fosfru fid-demm, raġġi

 

x tas-sider mhux normali

*Abbażi tar-reazzjonijiet avversi osservati bis-suspensjoni orali, bil-pilloli gastroreżistenti u bil-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

§Ara sezzjoni 4.4.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Waqt is-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ posaconazole suspensjoni orali, kienet irrappurtata ħsara severa fil-fwied li wasslet għall-mewt (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Waqt il-provi kliniċi, pazjenti li rċevew dożi ta’ posaconazole suspensjoni orali sa 1,600 mg/jum ma kellhomx reazzjonijiet avversi differenti minn dawk rappurtati f’pazjenti b’dożi aktar baxxi. Doża eċċessiva bi żball kienet rappurtata f’pazjent wieħed li ħa posaconazole suspensjoni orali 1,200 mg darbtejn kuljum għal 3 ijiem. L-investigatur ma ra l-ebda reazzjonijiet avversi.

Posaconazole ma jitneħħiex bid-dijaliżi tad-demm. M’hemmx kura speċjali f’każ ta’ doża eċċessiva b’posaconazole. Għandha titqies kura ta’ support.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Mediċini kontra l-fungu għall-użu sistemiku, derivati triazole, Kodiċi ATC: J02AC04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Posoconazole jinibixxi l-enzima lanosterol 14α-demethylase (CYP51), li tikkatalizza pass essenzjali fil-biosintesi ta’ ergosterol.

Mikrobijoloġija

Intwera li posaconazole huwa effettiv in vitro kontra l-mikro-organiżmi li ġejjin: Speċi ta’ Aspergillus

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), speċi ta’ Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, u speċi ta’ Fusarium, Rhizomucor, Mucor, u Rhizopus. It-tagħrif mikrobijoloġiku jindika li posaconazole huwa attiv kontra Rhizomucor, Mucor, u Rhizopus; iżda it-tagħrif kliniku għadu limitat wisq sabiex tkun evalwata l-effikaċja ta’ posaconazole kontra dawn l-aġenti kawżattivi.

Reżistenza

Iżolati kliniċi li kienu anqas suxxettibli għal posaconazole kienu identifikati. Il-mekkaniżmu prinċipali ta’ reżitsenza huwa l’akkwist ta’ sostituzzjonijiet fil-proteina li tkun immirata, CYP51.

Valuri ta’ limitu Epidemjoloġiku (ECOFF - Epidemiological Cut-off) għal Aspergillus spp.

Il-valuri ECOFF għal posaconazole, li jiddistingwu l-popolazzjoni li tinstab fin-natura minn iżolati li akkwistaw reżistenza, ġew stabbiliti bil-metodoloġija EUCAST.

Valuri ECOFF ta’ EUCAST:

Aspergillus flavus: 0.5 mg/L

Aspergillus fumigatus: 0.25 mg/L

Aspergillus nidulans: 0.5 mg/L

Aspergillus niger: 0.5 mg/L

Aspergillus terreus: 0.25 mg/L

Fil-preżent ma hemmx dejta biżżejjed sabiex jiġu stabbiliti breakpoints kliniċi għal Aspergillus spp. Il- valuri ECOFF mhumiex daqs il-breakpoints kliniċi.

Breakpoints

Il-breakpoints MIC ta’ EUCAST għal posaconazole [suxxettibbli (S); reżistenti (R)]:

Candida albicans: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Candida tropicalis: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Candida parapsilosis: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Fil-preżent m’hemmx dejta biżżejjed biex jiġu stabbiliti breakpoints kliniċi għal speċi oħra ta’ Candida.

L-użu ma’ aġenti oħrajn kontra l-fungu

L-użu ma’ terapiji kontra l- fungu m’għandux inaqqas l-effikaċja la ta’ posaconazole u l-anqas tat- terapiji l-oħra; iżda bħalissa m’hemmx evidenza klinika li terapija kombinata tipprovdi xi benefiċċju addizzjonali.

Relazzjonijiet Farmakokinetiċi / Farmakodinamiċi

Korrelazzjoni bejn l-esponiment totali tal-prodott mediċinali diviż bl-MIC (AUC/MIC) u r-riżultat kliniku kienet osservata. Il-proporzjon kritiku għall-individwi b’infezzjonijiet ta’ Aspergillus kienet ~200. Huwa importanti b’mod partikolari li tipprova taċċerta ruħek li jinkisbu l-ogħla livelli fil-plażma

f’pazjenti infettati b’Aspergillus (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2 dwar il-korsijiet tad-dożi rakkomandati u l- effetti tal-ikel fuq l-assorbiment).

Esperjenza klinika

Sommarju tal-istudji ta’ posaconazole suspensjoni orali

Aspergillożi invażiva

Posaconazole suspensjoni orali 800 mg/jum mogħti f’dożi maqsuma kien evalwata għall-kura ta’ asperġillożi invażiva f’pazjenti b’mard li kien refrattarju għal amphotericin B (inklużi formulazzjonijiet liposomali) jew itraconazole jew f’pazjenti li kienu intolleranti għal dawn il-prodotti mediċinali fi prova mhux kumparattiva b’terapija ta’ salvataġġ (Studju 0041). Ir-riżultati kliniċi kienu mqabbla ma’ grupp ta’ kontroll minn barra li nkiseb minn reviżjoni retrospettiva tad-dokumenti mediċi. Il-grupp ta’ kontroll minn barra kien jinkludi 86 pazjent ikkurati bil-kura disponibbli (bħal hawn fuq) fil-parti l-kbira fl-istess ħin u fl-istess postijiet bħall-pazjenti ikkurati b’posaconazole. Il- parti l-kbira tal-każijiet ta’ asperġillożi kienu meqjusa refrattorji għat-terapija li ngħatat qabel kemm fil-grupp ta’ posaconazole (88 %) kif ukoll fil-grupp ta’ kontroll minn barra (79 %).

Kif jidher f’Tabella 3, rispons b’suċċess (fejqan komplet jew parzjali) fi tmiem il-kura deher fi 42 % tal-pazjenti kkurati b’posaconazole meta mqabbel ma’ 26 % tal-grupp ta’ barra. Madankollu dan ma kienx studju prospettiv, randomised u b’kontroll u għalhekk it-tqabbil mal-gruppi ta’ kontroll minn barra għandhom jitqiesu b’attenzjoni.

Tabella 3 L-effikaċja globali ta’ posaconazole suspensjoni orali fl-aħħar tal-kura għal asperġillożi invażiva mqabbla mal-grupp ta’ kontroll minn barra.

 

Posaconazole suspensjoni

Grupp ta’ kontroll minn barra

 

orali

 

 

 

Rispons globali

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Suċċess skont l-Ispeċi

 

 

 

 

Kollha konfermati b’mod

 

 

 

 

mikoloġiku

 

 

 

 

Aspergillus spp.1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 minn 24 pazjent li wrew li probabbli kellhom fusarjożi kienu ikkurati b’suċċess b’posaconazole suspensjoni orali 800 mg/jum b’dożi maqsumin għal medjan ta’ 124 jum u sa 212- jum. Fost 18-

il pazjent li ma kinux tolleranti għal jew kellhom infezzjonijiet li kienu refrattorji għal amphotericin B jew itraconazole, seba’ pazjenti tqiesu bħala li wrew rispons.

Kromoblastomikożi/Miċetoma

9 mill-11-il pazjent li kienu kkurati b’suċċess b’posaconazole suspensjoni orali 800 mg/jum f’dożi maqsumin għal medjan ta’ 268 jum u sa 377 jum. Ħames minn dawn il-pazjenti kellhom kromoblastomikożi minħabba Fonsecaea pedrosoi u erbgħa kellhom miċetoma, l-aktar minħabba speċi ta’ Madurella.

Kokkidajojdomikożi

11 mis-16-il pazjent kienu kkurati b’suċċess (fi tmiem il-kura kellhom fejqan komplet jew parzjali mis-sinjali u s-sintomi li kien hemm mal-linja bażi) b’posaconazole suspensjoni orali 800 mg/jum b’dożi maqsuma għal medjan ta’ 296 jum u sa 460 jum.

Kura ta’ Kandidijażi Orofarinġali suxxettibli għal azole (OPC)

1 Jinkludi speċi oħrajn anqas komuni jew speċi mhux magħrufin

Studju randomised, blind għall-evalwatur, bil-kontroll kien mitmum f’pazjenti infettati b’HIV b’kandidijażi orofarinġali suxxettibli għal azole (f’ħafna mill-pazjenti studjati kienet iżolata C. Albicans mal-linja bażi). Il-varjant tal-effikaċja ewlienija- kienet ir-rata ta’ suċċess kliniku (definita bħala fejqan jew titjib) wara 14-il jum ta’ kura. Il-pazjenti kienu kkurati b’suspensjoni orali ta’ posaconazole jew fluconazole (kemm posaconazole kif ukoll fluconazole ngħataw kif ġej: 100 mg darbtejn kuljum għal ġurnata 1 segwita b’100 mg darba kuljum għal 13-il gurnata).

Ir-rati ta’ rispons kliniku mill-istudju t’hawn fuq qed jidhru f’Tabella 4 hawn taħt.

Intwera li posaconazole ma kienx inferjuri għal fluconazole għar-rati ta’ suċċess kliniku ma’ Jum 14 kif ukoll wara 4 ġimgħat minn meta ntemmet il-kura.

Tabella 4. Rati ta’ suċċess kliniku f’Kandidijażi Orofarinġali

Endpoint

Posaconazole

Fluconazole

Rata ta’ suċċess kliniku ma’ Jum 14

91.7 % (155/169)

92.5 % (148/160)

Rata ta’ suċċess kliniku 4 ġimgħat wara li ntemmet il-kura

68.5 % (98/143)

61.8 % (84/136)

Rata ta’ suċċess kliniku kienet definita bħala n-numru ta’ każijiet meqjusa li għandhom rispons kliniku (fejqan jew titjib) diviż man-numru totali ta’ każijiet eliġibbli għall-analiżi.

Profilassi ta’ Infezzjonijiet Invażivi tal-Fungu (IFIs) (Studji 316 u 1899)

Żewġ studji ta’ profilassi randomised bil-kontroll saru b’pazjenti li għandhom riskju ogħla li jiżviluppaw infezzjonijiet invażivi tal-fungu.

Studju 316 kien prova randomised, double-blind b’suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg tliet darbiet kuljum) kontra kapsuli ta’ fluconazole (400 mg darba kuljum) f’riċevituri ta’ trapjanti ta’ ċelluli stem ħematopejetiċi alloġeniċi, b’mard tal-graft kontra l-host (GVHD). L-endpoint ewlieni tal- effikaċja kien l-inċidenza ta’ IFI’s li probabbli/ġew pruvati li seħħew wara 16-il ġimgħa li tkun seħħet ir-randomisation, hekk kif ikun deċiż minn pannell estern ta’ esperti indipendenti blinded. Endpoint essenzjali sekondarju kien l-inċidenza ta’ IFI’s li probabbli/ġew pruvati li seħħew waqt il-perijodu tal- kura (l-ewwel doża sa l-aħħar doża tal-prodott mediċinali li qed jiġi studjat+ 7 ijiem). Il-maġġoranza (377/600, [63 %]) tal-pazjenti li kienu inklużi kellhom GVHD Akut ta’ Grad 2 jew 3 jew kroniku estensiv (195/600, [32.5 %]) mal-bidu tal-istudju. Bħala medja t-terapija damet 80 jum għal posaconazole u 77 jum għal fluconazole.

Studju 1899 kien wieħed randomised, blinded għall-evalwatur ta’ suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg tliet darbiet kuljum) kontra suspensjoni ta’ fluconazole (400 mg darba kuljum) jew soluzzjoni orali ta’ itraconazole (200 mg darbtejn kuljum) f’pazjenti newtropeniċi li kienu qed jirċievu kimoterapija ċitotossika għall-lewkimja majeloġenuża jew sindromi majelodisplastiċi. L-endpoint tal- effikaċja ewlieni kien l-inċidenza ta’ IFI’s li probabbli/ġew pruvati li seħħew minn pannell estern ta’ esperti indipendenti blinded waqt il-perijodu tal-kura. Endpoint sekondarju essenzjali kien l-inċidenza ta’ IFI’s li probabbli/ġew pruvati wara 100 jum minn meta saret ir-randomisation. Lewkimja majeloġenuża li tkun għadha kif ġiet dijanjostikata hija l-aktar kundizzjoni komuni (435/602, [72%]). It-terapija damet medja ta’ 29 jum għal posaconazole u 25 jum għal fluconazole/itraconazole.

Fiż-żewġ studji ta’ profilassi, asperġillożi kienet l-aktar infezzjoni mifruxa komuni li kien hemm. Ara Tabella 5 u 6 għar-riżultati miż-żewġ studji. Kien hemm anqas infezzjonijiet mifruxa ta’ Aspergillus f’pazjenti li ngħataw profilassi b’posaconazole meta mqabbla mal-pazjenti tal-kontroll.

Tabella 5. Riżultati mill-istudji kliniċi fil-profilassi ta’ Infezzjonijiet Invażivi bil-Fungu

Studju

 

Posaconazole

Kontroll ª

 

Valur-P

 

 

suspensjoni orali

 

 

 

 

Proporzjon (%) ta’ pazjenti b’IFIs pruvati/probabbli

 

 

 

Perjodu fuq il-kurab

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0.0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0.0038

 

 

Perijodu b’ħin-fissc

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

0.0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0.0740

FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:F’1899 dan kien il-perijodu minn meta kienu randomized sa l-aħħar doża tal-prodott mediċinali li qed jiġi studjat u

7 ijiem aktar; fi 316 kien il-perijodu mill-ewwel doża sa l-aħħar doża tal-prodott mediċinali li qed jiġi studjat u 7 ijiem aktar.

c:F’1899 dan kien il-perijodu minn meta kienu randomized sa 100 jum wara li kienu randomized; fi 316 dan kien il- perijodu mil-jum tal-linja bażi għal 111-il jum wara l-linja bażi.

d:Kollha randomized

e:Kollha kkurati

Tabella 6. Riżultati mill-istudji kliniċi dwar il-profilassi ta’ Infezzjonijiet Invażivi tal-Fungu.

Studju

Posaconazole

Kontrolla

 

suspensjoni orali

 

Proporzjon (%) ta’ pazjenti b’Asperġillożi ppruvata/probabbli

 

Perijodu fuq il-kurab

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Perijodu b’ħin-fissc

 

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:F’1899 dan kien il-perijodu minn meta kienu randomized sa l-aħħar doża tal-prodott mediċinali li qed jiġi studjat u

7 ijiem aktar; fi 316 kien il-perijodu mill-ewwel doża sa l-aħħar doża tal-prodott mediċinali li qed jiġi studjat u 7 ijiem aktar.

c:F’1899 dan kien il-perijodu minn meta kienu randomized sa 100 jum wara li kienu randomized; fi 316 dan kien il- perijodu mil-jum tal-linja bażi għal 111-il jum wara l-linja bażi.

d:Kollha randomized

e:Kullha kkurati

Fi studju 1899, deher tnaqqis sinifikanti fil-kawżi kollha ta’ mwiet favur posaconazole

[POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0.048]. Minn stimi Kaplan-Meier, il-probabilità ta’ sopravivenza sa’ jum 100 wara li kienu randomized, kienet ogħla b’mod sinifikanti għar-riċevituri ta’ posaconazole; dan il-benefiċċju ta’ sopravivenza intwera meta l-analiżi qieset il-kawżi kollha ta’ mwiet (P= 0.0354) kif ukoll imwiet relatati ma’ IFI’s (P= 0.0209).

Fi studju 316, il-mortalità globali kienet simili (POS, 25 %; FLU, 28 %); iżda l-proporzjon ta’ mwiet relatati ma’ IFI kienet aktar baxxa b’mod sinifikanti fil-grupp ta’ POS (4/301) meta mqabbla mal- grupp ta’ FLU (12/299; P= 0.0413).

Popolazzjoni pedjatrika

Sittax il-pazjent f’etajiet ta’ bejn 8-17-il sena kienu kkurati bi posaconazole suspensjoni orali

800 mg/jum fi studju dwar infezzjonijiet invażivi tal-fungu (Studju 0041). Ibbażat mit-tgħarif li nkiseb minn dawn is-16-il pazjent, il-profil ta’ sigurtà jidher li huwa simili għal dak f’pazjenti li għandhom ≥18-il sena.

Minbarra hekk, tnax-il pazjent ta’ etajiet bejn 13-17-il sena rċevew posaconazole suspensjoni orali 600 mg/jum għal profilassi ta’ infezjonijiet invażivi tal-fungu (Studji 316 u 1899). Il-profil ta’ sigurtà f’dawn il-pazjenti < 18-il sena jidher li huwa simili għal profil ta’ sigurtà li jidher fl-adulti. Minn tagħrif farmakokinetiku miksub minn 10 minn dawn il-pazjenti pedjatriċi, il-profil farmakokinetiku jidher simili għal dak f’pazjenti ≥ 18-il sena. Fi studju (Studju 03579) ta’ 136 pazjent newtropeniku pedjatriku ta’ 11-il xahar – 17-il sena kkurati b’posaconazole suspensjoni orali f’dożi sa

18 mg/kg/ġurnata b’TID maqsuma, madwar 50% ssodisfaw il-mira speċifikata minn qabel (Ġurnata 7 Cav bejn 500 ng/mL-2,500 ng/mL) (ara sezzjoni 5.2).

Is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti pedjatriċi taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Evalwazzjoni tal-elettrokardjogramma

Ħafna ECG’s imqabbla bil-ħin li nġabru fuq perijodu ta’ 12-il siegħa inkisbu qabel u wara li ngħata posaconazole suspensjoni orali (400 mg darbtejn kuljum ma’ ikel b’ħafna xaħam) minn 173 irġiel u nisa b’saħħithom ta’ etajiet bejn 18 u 85 sena. Ma dehrux bidliet ta’ rilevanza klinika fil-medja tal- intervall tal-QTc (Fridericia) mil-linja bażi.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Posaconazole jiġi assorbit b’medjan ta’ tmax ta’ 3 sigħat (pazjenti li kielu). Il-farmakokinetiċi ta’ posaconazole isegwu linja dritta wara li jingħataw doża waħda jew ħafna dożi li jilħqu 800 mg li jittieħdu ma’ ikla b’ħafna xaħam. Ma dehrux aktar żidiet fl-esponiment meta dożi ’l fuq minn 800 mg ingħataw kuljum lill-pazjenti u lil voluntiera b’saħħithom. Fl-istat sajjem, l-AUC żdiedet anqas milli fil-proporzjon mad-doża ’l fuq minn 200 mg. F’voluntiera b’saħħithom fl-istat sajjem, meta d-doża tal-jum (800 mg) kienet maqsuma f’200 mg erba’ darbiet kuljum imqabbel ma’ 400 mg darbtejn kuljum, intwera li l-esponiment ta’ posconazole żdied b’2.6-il darba.

L-effett tal-ikel fuq l-assorbiment orali f’voluntiera b’saħħithom

L-assorbiment ta’ posaconazole żdied b’mod sinifikanti meta posaconazole 400 mg (darba kuljum) ingħata waqt u eżattament wara l-konsum ta’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam (~ 50 gramma xaħam) meta mqabbla mal-għoti qabel ikla, b’Cmax u AUC jiżdiedu b’madwar 330 % u 360 %, rispettivament. L-AUC ta’ posaconazole huwa: 4 darbiet ogħla meta jingħata ma’ ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam

(~ 50 gramma xaħam) u madwar 2.6 darbiet ogħla meta jingħata ma’ ikla b’kontenut mhux għoli ta’ xaħam jew b’suppliment nutrizzjonali (14- gramma xaħam) imqabbel mal-istat sajjem (ara sezzjoni 4.2 u 4.5).

Distribuzzjoni

Posaconazole jiġi assorbit bil-mod u jiġi eliminat bil-mod b’volum ta’ distribuzzjoni apparent kbir (1,774 litru) u jintrabat ħafna mal-proteini (> 98 %), l-aktar mal-albumina tas-serum.

Bijotrasformazzjoni

Posaconazole m’għandux metaboli ewlenin li jiċċurkulaw u l-konċentrazzjonijiet tiegħu mhux probabbli li jinbidlu b’impedituri ta’ enzimi CYP450. Mill-metaboli li jkunu qed jiċċirkulaw, il- maġġoranza huma konjugati ta’ glukuronajd ta’ posaconazole u jidhru ammonti żgħar ta’ metaboli ossidattivi (medjati b’CYP450). Il-metaboli li jiġu eskretati fl-awrina u l-ippurgar jgħoddu għal madwar 17 % tad-doża radjutikkettata li tingħata.

Eliminazzjoni

Posaconazole jitneħħa bil-mod b’medja ta’ half-life (t1/2) ta’ 35 siegħa (medda bejn 20 u 66 siegħa). Wara li jingħata 14C-posaconazole, ir-radjuattività inġabret fil-parti l-kbira mill-ippurgar (77 % tad- doża radjutikkettata) bl-akbar komponent ikun il-mediċina oriġinali (66 % tad-doża radjutikkettata). It- tneħħija mill-kliewi hija mezz ta’ eliminazzjoni minuri, b’14 % tad-doża radjutikkettata imneħħija mill-awrina (< 0.2 % tad-doża radjutikkettata tkun il-mediċina oriġinali). L-istat fiss jinkiseb wara li jkunu ngħataw dożi multipli għal 7 sa 10 ijiem.

Farmakokinetiċi f’popolazzjonijiet speċjali

Tfal (< 18-il sena)

Wara li jingħataw 800 mg posaconazole kuljum bħala dożi maqsuma għall-kura ta’ infezzjonijiet invażivi tal-fungu, il-medja tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma minn 12-il pazjent ta’ etajiet bejn 8 – 17- il sena (776 ng/mL) kienu simili għall-konċentrazzjonijiet minn 194 pazjent ta’ etajiet bejn 18 – 64-

il sena (817 ng/mL). Bl-istess mod, fi studji dwar profilassi, il-medja tal-konċentrazzjoni (Cav) ta’ posaconazole fi stat fiss kien kumparabbli fost għaxar adolexxenti (13-17-il sena) mas-Cav li nkiseb fl-adulti (≥ 18-il sena). Fi studju ta’ 136 pazjent newtropeniku pedjatriku ta’ 11-il xahar – 17-il sena kkurati b’posaconazole suspensjoni orali f’dożi sa 18 mg/kg/ġurnata TID maqsuma, madwar 50% ssodisfaw il-mira speċifikata minn qabel (Ġurnata 7 Cav bejn 500 ng/mL-2,500 ng/mL). B’mod

ġenerali, l-espożizzjonijiet kellhom it-tendenza li jkunu ogħla fil-pazjenti akbar fl-età (7 sa <18-il sena) milli f’pazjenti iżgħar fl-età (2 sa <7 snin).

Sess

Il-farmakokinetiċi ta’ posaconazole fl-irġiel u n-nisa kienu kumparabbli.

Anzjani (≥ 65 sena)

Żieda fis-Cmax (26 %) u l-AUC (29 %) dehret f’individwi anzjani (24 individwu ≥ 65 sena) relattiv ma’ individwi aktar żgħar (24 individwu ta’ bejn 18 – 45 sena). Madankollu, fi provi dwar l-effikaċja klinika, il-profil ta’ sigurtà ta’ posaconazole bejn il-pazjenti żgħażagħ u dawk anzjani kien simili.

Razza

Kien hemm tnaqqis żgħir (16 %) fl-AUC u s-Cmax ta’ posaconazole suspensjoni orali f’individwi Suwed relattivi ma’ individwi Kawkażi. Madankollu, il-profil ta’ sigurtà ta’ posaconazole bejn individwi Suwed u dawk Kawkażi kien simili.

Piż

Immudellar farmakokinetiku b’formulazzjoni ta’ pillola orali jissuġġerixxi li pazjenti li jiżnu aktar minn 120 kg jista’ jkollhom esponiment aktar baxx għal posaconazole. Għalhekk, huwa ssuġġerit, li jsir monitoraġġ mill-qrib għall-iżvilupp ta’ infezzjonijiet fungali f’pazjenti li jiżnu aktar minn 120 kg. Pazjenti b’piż tal-ġisem baxx (< 60 kg) għandhom probabbiltà akbar li jesperjenzaw konċentrazzjonijiet ogħla ta’ posaconazole fil-plasma u għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal avvenimenti avversi.

Insuffiċjenza renali

Wara li tingħata doża waħda ta’ posaconazole suspensjoni orali, ma kienx hemm effett minn insuffiċjenza renali ħafifa u moderata (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1.73 m2) fuq il-farmakokinetiċi ta’ posaconazole, għalhekk m’hemmx bżonn tibdil fid-doża. F’individwi li jkollhom insuffiċjenza renali severa (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1.73 m2), l-AUC ta’ posaconazole varja ħafna [> 96 % CV (koeffiċjenti tal-varjanza)] imqabbel mal-gruppi renali l-oħrajn [< 40 % CV]. Madankollu, peress li posaconazole ma jiġix eliminat mill-kliewi b’mod sinifikanti, mhux mistenni li jkun hemm effett ta’ insuffiċjenza renali severa fuq il-farmakokinetiċi ta’ posaconazole u mhux rakkomandat li tinbidel id- doża. Posaconazole ma jitneħħiex bid-dijaliżi tad-demm.

Indeboliment epatiku

Wara doża waħda ta’ 400 mg posaconazole suspensjoni orali mill-ħalq lil pazjenti b’indeoliment epatiku ħafif (Klassi Child-Pugh A), moderat (Klassi Child-Pugh B), jew sever (Klassi Child-Pugh C) (sitta f’kull grupp), il-medju tal-AUC kien 1.3 sa’ 1.6-il darba ogħla meta mqabbel ma’ dak ta’ individwi immeċċjati bħala kontroll b’funzjoni epatika normali. Il-konċentrazzjonijiet tal-forma ħielsa ma kienux imkejla u ma jistax ikun eskluż li jkun hemm esponiment akbar tal-forma ħielsa ta’ posaconazole mis-60 % żieda li dehret fl-AUC totali. Il-half-life tal-eliminazzjoni (t½) kien imtawwal minn madwar 27 siegħa sa

~43 siegħa fil-gruppi rispettivi. Mhux rakkomandat tibdil fid-doża għal pazjenti b’indeboliment ħafif sa sever iżda għandha ssir attenzjoni minħabba l-potenzjal ta’ esponiment ogħla fil-plażma.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kif deher b’aġenti kontra l-fungu oħrajn, l-effetti relatati mal-impediment tas-sintesi tal-ormon sterojdali dehru fi studji dwar it-tossiċità b’dożi ripetuti b’posaconazole. Effetti ta’ soppressjoni tal- adreni dehru fi studji dwar it-tossiċita f’firien u klieb b’esponimenti daqs jew akbar minn dawk li jinkisbu b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin.

Fosfolipidożi newronali seħħet fi klieb li ngħataw dożi għal 3 xhur b’esponimenti aktar baxxi minn dawk li jinkisbu b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin. Din is-sejba ma dehrietx fix-xadini li ngħataw l-istess doża għal sena. Fi studji ta’ tnax-il xahar ta’ newrotossiċità fi klieb u xadini, ma kienx hemm effetti funzjonali fuq is-sistemi nervużi ċentrali jew periferali b’esponimenti akbar minn dawk miksuba b’mod terapewtiku.

Fosfolipidożi pulmonari li tirriżulta f’dilatazzjoni u ostruzzjoni ta’ alvejoli dehret fl-istudju ta’ sentejn fil-firien. Dawn is-sejbiet mhux neċessarjament jindikaw li jista’ jkun hemm xi tibdil funzjonali fil- bnedmin.

Ma dehrux bidliet fl-elettrokardjogrammi, inklużi l-intervalli QT u QTc, fi studju farmakoloġiku dwar is-sigurtà b’dożi ripetuti f’xadini b’esponimenti sistemiċi 4.6-il darba ogħla mill-konċentrazzjonijiet li jinkisbu b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin. L-ekokardjografija ma wriet l-ebda indikazzjoni ta’ dikumpens kardijaku fi studju farmakoloġiku dwar dożi ripetuti dwar is-sigurtà f’firien b’esponimenti sistemiċi 1.4-il darba ogħla minn dawk li jinkisbu bit-terapija. Żidiet fil-pressjonijiet sistoliċi u arterjali (sa 29 mm-Hg) dehru f’firien u xadini b’esponimenti sistemiċi 1.4-il darba u 4.6-il darba ogħla rispettivament, minn dawk li jinkisbu b’dożi terapewtiċi umani.

Studji ta’ riproduzzjoni, u ta’ żvilupp madwar u wara t-twelid saru f’firien. B’esponiment aktar baxxi minn dawk li jinkisbu b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin, posaconazole ikkawża bidliet skeletrali u malformazzjonijiet, distoċja, żmien ta’ ġestazzjoni itwal, tnaqqis fil-medja tad-daqs tal-botom u tas- soppravivenza ta’ wara t-twelid. Fil-fniek, posaconazole kien embrijutossiku f’esponimenti akbar minn dawk miksuba b’dożi terapewtiċi. Kif deher b’agenti kontra l-fungu azole oħrajn, dawn l-effetti fuq ir-riproduzzjoni kienu meqjusa bħala effetti relatati mal-kura fuq il-ġenesi tal-isterojdi. Posaconazole ma kienx ġenotossiku fi studji in vitro u in vivo. Studji dwar ir-riskju ta’ kanċer ma indikawx xi perikli speċjali għall-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Polysorbate 80

Simeticone

Sodium benzoate (E211)

Sodium citrate dihydrate

Citric acid monohydrate

Glycerol

Xanthan gum

Glucose likwidu

Titanium dioxide (E171)

Togħma artifiċjali ta’ ċirasa li fiha benzyl alcohol u propylene glycol

Ilma purifikat

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kontenitur mhux miftuħ: 3 snin

Wara li l-kontenitur jinfetaħ l-ewwel darba: 4 ġimgħat

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Tagħmlux fil-friża.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

105 mL ta’ suspensjoni orali fi flixkun (ħġieġ kannella jagħti fl-oranġjo tat-tip IV) magħluq b’għatu tal-plastik reżistenti għat-tfal (polypropylene) u kuċċarina għal kejl (polystyrene) b’2 marki tal-kejl: 2.5 mL u 5 mL.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/05/320/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta’ Ottubru 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 25 ta’ Ottubru 2010

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Noxafil 100 mg pilloli gastro-reżistenti

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola gastro-reżistenti fiha 100 mg ta’ posaconazole.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola gastro-reżistenti (pillola)

Pillola forma ta’ kapsula, miksija bl-isfar, b’tul ta’ 17.5 mm u mnaqqxa “100” fuq naħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Noxafil pilloli gastro-reżistenti huma indikati għall-użu fil-kura tal-infezzjonijiet fungali li ġejjin fl- adulti (ara sezzjoni 5.1):

-Asperġillożi invażiva f’pazjenti b’mard li jkun refrattorju għal amphotericin B jew itraconazole jew f’pazjenti intolleranti għal dawn il-prodotti mediċinali;

-Fusarjożi f’pazjenti b’mard li jkun refrattorju għal amphotericin B jew f’pazjenti intolleranti għal amphotericin B;

-Kromoblastomikożi u miċetoma f’pazjenti b’mard li jkun refrattorju għal itraconazole jew f’pazjenti intolleranti għal itraconazole;

-Kokkidajojdomikożi f’pazjenti b’mard li jkun refrattorju għal amphotericin B, itraconazole jew fluconazole jew f’pazjenti intolleranti għal dawn il-prodotti mediċinali.

Ir-refrattorjetà hija definita bħala l-progressjoni tal-infezzjoni jew in-nuqqas ta’ titjib wara minimu ta’ 7 ijiem ta’ dożi terapewtiċi preċedenti ta’ terapija antifungali effettiva.

Noxafil pilloli gastro-reżistenti huma indikati wkoll għall-profilassi ta’ infezzjonijiet fungali invażivi fil-pazjenti li ġejjin:

-Pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu kimoterapija ta’ remissjoni-induzzjoni għal lewkimja majeloġenuża akuta (AML) jew għal sindromi majelodisplastiċi (MDS) li jkunu mistennija li jikkawżaw newtropenija fit-tul u li jkunu f’riskju għoli li jiżviluppaw infezzjonijiet fungali invażivi;

-Persuni li jkunu rċevew trapjant ta’ ċelloli staminali ħematopojetiċi (HSCT) li jkunu qed jingħataw dożi għoljin ta’ terapija immunosoppressiva għall-mard tal-impjant kontra l-host u li jkunu f’riskju għoli li jiżviluppaw infezzjonijiet fungali invażivi.

Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ Noxafil suspensjoni orali għall- użu f’kandidijasi orofarinġali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

In-non-interkambjalità bejn Noxafil Pilloli u Noxafil Suspensjoni Orali

Il-pilloli u s-suspensjoni orali ma għandhomx jiġu inter-skambjati ma’ xulxin minħabba d-differenzi bejn dawn iż-żewġ formulazzjonijiet fil-frekwenza ta’ dożaġġ, għoti mal-ikel u l-konċentrazzjoni tal- mediċina fil-plażma milħuqa. Għaldaqstant, segwi r-rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ speċifiċi għal kull formulazzjoni.

Il-kura għandha tinbeda minn tabib li jkollu esperjenza fl-immaniġġar ta’ infezzjonijiet fungali jew fil- kura ta’ appoġġ fil-pazjenti f’riskju għoli li għalihom posaconazole huwa indikat bħala profilassi.

Pożoloġija

Noxafil huwa disponibbli wkoll bħala 40 mg/mL suspensjoni orali u 300 mg ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni. Il-pilloli Noxafil huma l-formulazzjoni preferita sabiex jiġu ottimizzati l- konċentrazzjonijiet fil-plażma u ġeneralment jipprovdu esponiment ogħla tal-mediċina fil-plażma minn Noxafil suspensjoni orali.

Id-doża rakkomandata hija murija f’Tabella 1.

Tabella 1. Doża rakkomandata skont l-indikazzjoni

Indikazzjoni

Doża u tul tat-terapija

 

(Ara sezzjoni 5.2)

Infezzjonijiet fungali invażivi li

Loading dose ta’ 300 mg (tliet pilloli ta’ 100 mg) darbtejn fil-

jkunu refrattorji (IFI)/pazjenti

ġurnata fl-ewwel jum, imbagħad 300 mg (tliet pilloli ta’ 100 mg)

b’IFI li jkunu intolleranti għat-

darba kuljum fil-jiem ta’ wara. Kull doża tista’ tittieħed mingħajr

terapija tal-ewwel għażla

konsiderazzjoni għat-teħid tal-ikel. It-tul tat-terapija għandu jkun

 

ibbażat fuq is-severità tal-marda sottostanti, l-irkupru mill-

 

immunosoppressjoni, u r-rispons kliniku.

 

 

Profilassi ta’ infezzjonijiet

Loading dose ta’ 300 mg (tliet pilloli ta’ 100 mg) darbtejn fil-

fungali invażivi

ġurnata fl-ewwel jum, imbagħad 300 mg (tliet pilloli ta’ 100 mg)

 

darba kuljum fil-jiem ta’ wara. Kull doża tista’ tittieħed mingħajr

 

konsiderazzjoni għat-teħid tal-ikel. It-tul tat-terapija huwa bbażat

 

fuq l-irkupru min-newtropenija jew l-immunosoppressjoni. Għall-

 

pazjenti b’lewkimja majeloġenuża akuta jew sindromi

 

majelodisplastiċi, il-profilassi b’Noxafil għandha tibda diversi jiem

 

qabel il-bidu mistenni tan-newtropenija u tkompli għal 7 ijiem wara

 

li l-għadd tan-newtrofili jitla’ għal aktar minn 500 ċellola kull mm3.

 

 

Popolazzjonijiet speċjali

 

Indeboliment tal-kliewi

Mhux mistenni li jkun hemm effett minn indeboliment tal-kliewi fuq il-farmakokinetika ta’ posaconazole u ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Dejta limitata dwar l-effett ta’ indeboliment tal-fwied (inkluża klassifikazzjoni Child-Pugh C ta’ mard kroniku tal-fwied) fuq il-farmakokinetika ta’ posaconazole turi żieda fl-esponiment tal-plażma meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni tal-fwied normali, iżda ma tissuġġerix li hemm bżonn aġġustament fid-doża (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Hija rakkomandata kawtela minħabba l-potenzjal ta’ esponiment akbar tal-plażma.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Noxafil fit-tfal ta’ taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. It-tagħrif attwalment disponibbli huwa deskritt f’sezzjonijiet 5.1 u 5.2, iżda ma tista’ tingħata l-ebda rakkomandazzjoni dwar pożoloġija.

Dejta mhux disponibbli għall-formulazzjoni tal-pillola.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali

Noxafil pilloli gastro-reżistenti jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt (ara sezzjoni 5.2). Il- pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ mal-ilma u m’għandhomx jiġu mfarrka, mimgħuda, jew imkissra.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għoti fl-istess ħin ma’ alkalojdi tal-ergotina (ara sezzjoni 4.5).

L-għoti fl-istess ħin mas-substrati ta’ CYP3A4 terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine jew quinidine billi dan jista’ jwassal għal żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ dawn il-prodotti mediċinali fil-plażma, li twassal għal titwil tal-QTc u inċidenzi rari ta’ torsades de pointes (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

L-għoti fl-istess ħin mal-inibituri ta’ HMG-CoA reductase, simvastatin, lovastatin u atorvastatin (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

M’hemmx informazzjoni dwar sensittività trasversali bejn posaconazole u sustanzi antifungali azole oħra. Għandha ssir attenzjoni meta jiġi ordnat Noxafil lil pazjenti li jkollhom sensittività eċċessiva għal azoles oħra.

Tossiċità epatika

Kienu rrappurtati reazzjonijiet epatiċi (eż. żidiet ħfief sa moderati fl-ALT, AST, alkaline phosphatase, bilirubin totali u/jew epatite klinika) waqt il-kura b’posaconazole. It-testijiet għoljin tal-funzjoni tal- fwied kienu ġeneralment riversibbli wara li titwaqqaf it-terapija u f’xi każijiet dawn it-testijiet reġgħu lura għan-normal mingħajr ma twaqqfet it-terapija. Rarament, kienu rrappurtati reazzjonijiet epatiċi aktar severi b’eżiti fatali.

Posaconazole għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkollhom indeboliment tal-fwied minħabba l- esperjenza klinika limitata u l-possibbiltà li l-livelli ta’ posaconazole fil-plażma jkunu ogħla f’dawn il- pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Monitoraġġ tal-funzjoni epatika

It-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu evalwati fil-bidu u waqt it-terapija b’posaconazole. Il- pazjenti li jiżviluppaw abnormalitajiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied waqt it-terapija b’Noxafil għandhom jiġu mmonitorjati b’mod regolari għall-iżvilupp ta’ ħsara epatika aktar severa. Il-ġestjoni tal-pazjenti għandha tinkludi evalwazzjoni fil-laboratorju tal-funzjoni epatika (b’mod partikolari testijiet tal-funzjoni tal-fwied u l-bilirubin). Għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif ta’ Noxafil jekk is- sinjali u s-sintomi kliniċi jkunu konsistenti mal-iżvilupp ta’ mard tal-fwied.

Titwil tal-QTc

Xi azoles ġew assoċjati ma’ titwil tal-intervall QTc. Noxafil m’għandux jingħata ma’ prodotti mediċinali li huma substrati għas-CYP3A4 u magħrufin li jtawlu l-intervall QTc (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5). Noxafil għandu jingħata b’kawtela lil pazjenti li jkollhom kundizzjonijiet pro-arritmiċi bħal:

Titwil konġenitali jew akkwiżit tal-QTc

Kardjomijopatija, speċjalment fil-preżenza ta’ insuffiċjenza tal-qalb

Bradikardija tas-sinus

Preżenza ta’ arritmiji bis-sintomi

L-użu fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li huma magħrufin li jtawlu l-intervall QTc (għajr

dawk imsemmija f’sezzjoni 4.3).

Disturbi fl-elettroliti, speċjalment dawk li jinvolvu l-livelli tal-potassju, manjeżju jew kalċju, għandhom jiġu mmonitorjati u korretti kif meħtieġ qabel u waqt it-terapija b’posaconazole.

Interazzjonijiet bejn il-Mediċini

Posaconazole huwa inibitur ta’ CYP3A4 u għandu jintuża biss f’ċirkustanzi speċifiċi waqt kura bi prodotti mediċinali oħra li jiġu metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Midazolam u benzodiazepines oħra

Minħabba r-riskju ta’ sedazzjoni fit-tul u l-possibbiltà ta’ depressjoni respiratorja, l-għoti ta’ posaconazole flimkien ma’ xi benzodiazepines metabolizzati minn CYP3A4 (eż. midazolam, triazolam, alprazolam) għandu jiġi kkunsidrat biss jekk ikun meħtieġ b’mod ċar. Għandu jiġi kkunsidrat aġġustament fid-doża ta’ benzodiazepines metabolizzati minn CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Tossiċità b’Vincristine

L-għoti fl-istess ħin ta’ antifungali azole, inkluż posaconazole b’vincristine ġie assoċjat ma’ newrotossiċità u reazzjonijiet avversi serji oħra, inkluż attakki ta’ puplesija, newropatija periferali, sindrome ta’ sekrezzjoni tal-ormon antidijuretika mhux xierqa, u ileus paralitiku. Ħalli l-antifungali azole, inkluż posaconazole, għal pazjenti li jirċievu alkalojdi vinka, inkluż vincristine, li m’għandhom l-ebda għażla ta’ kura antifungali alternattiva (ara sezzjoni 4.5).

Antibatteriċi ta’ Rifamycin (rifampicin, rifabutin), ċerti mediċini kontra l-konvulżjonijiet (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone), u efavirenz.

Il-konċentrazzjonijiet ta’ posaconazole jistgħu jitbaxxew b’mod sinifikanti; għalhekk l-użu fl-istess ħin ma’ posaconazole għandu jkun evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jegħlibx ir-riskju (ara sezzjoni 4.5).

Espożizzjoni tal-plasma

Il-konċentrazzjonijiet ta’ posaconazole fil-plasma wara l-għoti ta’ pilloli ta’ posaconazole huma ġeneralment ogħla minn dawk miksubin b’suspensjoni orali ta’ posaconazole. Il-konċentrazzjonijiet ta’ posaconazole fil-plasma wara l-għoti tal-pilloli ta’ posaconazole jistgħu jiżdiedu maż-żmien f’xi pazjenti (ara sezzjoni 5.2). Fil-preżent, id-dejta tas-sigurtà f’livelli ta’ espożizzjoni ogħla miksubin b’pilloli ta’ posaconazole hija limitata.

Disfunzjoni gastro-intestinali

Hemm dejta farmakokinetika limitata f’pazjenti li jkollhom disfunzjoni gastro-intestinali severa (bħal dijarea severa). Il-pazjenti li jkollhom dijarea jew rimettar severi għandhom jiġu mmonitorjati mill- qrib għal infezzjonijiet fungali breakthrough.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq posaconazole

Posaconazole jiġi metabolizzat permezz ta’ glukoronidazzjoni tal-UDP (enzimi ta’ fażi 2) u huwa substrat għall-effluss tal-glikoproteina-p (P-gp) in vitro. Għalhekk, l-inibituri (eż. verapamil, ciclosporin, quinidine, clarithromycin, erythromycin, eċċ.) jew l-indutturi (eż. rifampicin, rifabutin, ċerti antikonsulvanti, eċċ.) ta’ dawn il-mogħdijiet ta’ tneħħija jistgħu jżidu jew inaqqsu l- konċentrazzjonijiet ta’ posaconazole fil-plażma, rispettivament.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg darba kuljum) naqqas is-Cmax (konċentrazzjoni massima fil-plażma) u l-AUC (erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma mal-ħin) ta’ posaconazole għal 57 % u 51 %, rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u rifabutin u indutturi simili (eż. rifampicin) għandu jiġi evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir-riskju. Ara wkoll aktar ’l isfel dwar l-effett ta’ posaconazole fuq il-livelli fil-plażma ta’ rifabutin.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg darba kuljum) naqqas is-Cmax u l-AUC ta’ posaconazole b’45 % u 50 %, rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u efavirenz għandu jiġi evitat sakemm il- benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir-riskju.

Fosamprenavir

It-taħlit ta’ fosamprenavir ma’ posaconazole jista’ jwassal għal tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ posaconazole fil-plażma. Jekk ikun meħtieġ li jingħataw flimkien, huwa rakkomandat monitoraġġ mill-qrib għall-iżvilupp ta’ infezzjonijiet fungali. L-għoti ta’ dożi ripetuti ta’ fosamprenavir (700 mg darbtejn kuljum x 10 ijiem) naqqas is-Cmax u l-AUC tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg darba kuljum fl-1wel jum, 200 mg darbtejn kuljum fit-2ni jum, imbagħad 400 mg darbtejn kuljum x 8 jiem) b’21 % u 23 %, rispettivament. Mhux magħruf l-effett ta’ posaconazole fuq il-livelli ta’ fosamprenavir meta fosamprenavir jingħata ma’ ritonavir.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg darba kuljum) naqqas is-Cmax u l-AUC ta’ posaconazole b’41 % u 50 %, rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u phenytoin u indutturi simili (eż. carbamazepine, phenobarbital, primidone) għandu jiġi evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir- riskju.

Antagonisti tar-riċetturi H2 u inibituri tal-pompa tal-proton

Ma kinux osservati effetti klinikament rilevanti meta l-pilloli ta’ posaconazole ntużaw fl-istess ħin ma’ antaċidi, antagonisti tar-riċetturi H2 u inibituri tal-pompa tal-proton. M’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża tal-pilloli ta’ posaconazole meta l-pilloli ta’ posaconazole jintużaw fl-istess ħin ma’ antaċidi, antagonisti tar-riċetturi H2 u inibituri tal-pompa tal-proton.

Effetti ta’ posaconazole fuq prodotti mediċinali oħra

Posaconazole huwa inibitur qawwi ta’ CYP3A4. L-għoti fl-istess ħin ta’ posaconazole ma’ substrati ta’ CYP3A4 jista’ jwassal għal żidiet kbar fl-esponiment għas-substrati ta’ CYP3A4 kif muri mill- effetti fuq tacrolimus, sirolimus, atazanavir u midazolam aktar ’l isfel. Hija rakkomandata kawtela waqt l-għoti fl-istess ħin ta’ posaconazole ma’ substrati ta’ CYP3A4 mogħtija fil-vini u d-doża tas- substrat ta’ CYP3A4 jista’ jkollha bżonn tiġi mnaqqsa. Jekk posaconazole jintuża fl-istess ħin ma’ substrati ta’ CYP3A4 li jingħataw b’mod orali, u li żieda fil-konċentrazzjonijiet tagħhom fil-plażma tista’ tkun assoċjata ma’ reazzjonijiet avversi inaċċettabbli, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tas- substrat ta’ CYP3A4 u/jew ir-reazzjonijiet avversi għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib u d-doża tiġi aġġustata kif meħtieġ. Ħafna mill-istudji ta’ interazzjoni twettqu f’voluntiera b’saħħithom li fihom iseħħ esponiment akbar għal posaconazole meta mqabbel ma’ pazjenti li jingħataw l-istess doża. L- effett ta’ posaconazole fuq is-substrati ta’ CYP3A4 fil-pazjenti jista’ jkun kemxejn aktar baxx minn dak osservat f’voluntiera b’saħħithom, u huwa mistenni li jvarja bejn il-pazjenti minħabba l- esponiment varjabbli għal posaconazole fil-pazjenti. L-effett tal-għoti fl-istess ħin ma’ posaconazole, fuq il-livelli tas-substrati ta’ CYP3A4 fil-plażma, jista’ jvarja wkoll fi ħdan l-istess pazjent.

Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine u quinidine (substrati ta’ CYP3A4)

L-għoti fl-istess ħin ta’ posaconazole u terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine jew quinidine huwa kontraindikat. L-għoti fl-istess ħin jista’ jwassal għal żidiet fil-konċentrazzjonijiet fil- plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali, li jwasslu għal titwil tal-QTc u inċidenzi rari ta’ torsades de pointes (ara sezzjoni 4.3).

Alkalojdi tal-ergotina

Posaconazole jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-alkalojdi tal-ergotina (ergotamine u dihydroergotamine), li jista’ jwassal għal ergotiżmu. L-għoti fl-istess ħin ta’ posaconazole u alkalojdi tal-ergotina huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Inibituri ta’ HMG-CoA reductase metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (eż. simvastatin, lovastatin, u atorvastatin)

Posaconazole jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-inibituri ta’ HMG-CoA reductase li jiġu metabolizzati permezz ta’ CYP3A4. Il-kura b’dawn l-inibituri ta’ HMG-CoA reductase għandha titwaqqaf waqt il-kura b’posaconazole billi żidiet fil-livelli kienu assoċjati ma’ rabdomijoliżi (ara sezzjoni 4.3).

Alkalojdi vinka

Ħafna mill-alkalojdi vinka (eż., vincristine u vinblastine) huma sottostrati ta’ CYP3A4. L-għoti fl- istess ħin ta’ antifungali azole, inkluż posaconazole b’vincristine ġie assoċjat ma’ reazzjonijiet avversi serji (ara sezzjoni 4.4). Posaconazole jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-alkalojdi vinka li jista’ jwassal għal newrotossiċità u reazzjonijiet avversi serji oħra. Għalhekk, ħalli l-antifungali azole, inkluż posaconazole, għal pazjenti li jirċievu alkalojdi vinka, inkluż vincristine li m’għandhom l-ebda għażla ta’ kura antifungali alternattiva.

Rifabutin

Posaconazole żied is-Cmax u l-AUC ta’ rifabutin b’31 % u 72 %, rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u rifabutin għandu jiġi evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir- riskju (ara wkoll aktar ’il fuq għall-effett ta’ rifabutin fuq il-livelli ta’ posaconazole fil-plażma). Jekk dawn il-prodotti mediċinali jingħataw fl-istess ħin, huwa rakkomandat monitoraġġ bir-reqqa tal-għadd sħiħ tad-demm u tar-reazzjonijiet avversi relatati ma’ żidiet fil-livelli ta’ rifabutin (eż. uveite).

Sirolimus

L-għoti ta’ dożi ripetuti ta’ suspensjoni orali ta’ posaconazole (400 mg darbtejn kuljum għal 16-il jum)

żied is-Cmax u l-AUC ta’ sirolimus (doża waħda ta’ 2 mg) b’medja ta’ 6.7 darbiet u 8.9 darbiet (medda 3.1 sa 17.5-il darba), rispettivament, f’individwi b’saħħithom. L-effett ta’ posaconazole fuq sirolimus

fil-pazjenti mhuwiex magħruf, iżda huwa mistenni li jvarja minħabba l-esponiment varjabbli għal posaconazole fil-pazjenti. L-għoti fl-istess ħin ta’ posaconazole ma’ sirolimus mhuwiex rakkomandat u għandu jiġi evitat kull meta jkun possibbli. Jekk ikun meqjus li l-għoti fl-istess ħin ma jistax jiġi evitat, f’dak il-każ huwa rakkomandat li d-doża ta’ sirolimus titnaqqas ħafna meta tkun ser tinbeda t- terapija b’posaconazole u li jkun hemm monitoraġġ frekwenti ħafna tal-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ sirolimus fid-demm sħiħ. Il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus għandhom jitkejlu fil-bidu, waqt l-għoti fl-istess ħin, u meta titwaqqaf il-kura b’posaconazole, u d-dożi ta’ sirolimus għandhom jiġu aġġustati kif meħtieġ. Għandu jiġi nnotat li r-relazzjoni bejn il-konċentrazzjoni l-aktar baxxa ta’ sirolimus u l-AUC tinbidel waqt l-għoti fl-istess ħin ma’ posaconazole. Minħabba f’hekk, il- konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ sirolimus li jaqgħu fil-medda terapewtika normali jistgħu jwasslu għal livelli aktar baxxi minn dawk terapewtiċi. Għalhekk, għandhom jiġu mmirati l- konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi li jaqgħu fil-parti ta’ fuq tal-medda terapewtika tas-soltu u għandha ssir attenzjoni bir-reqqa għas-sinjali u s-sintomi kliniċi, il-parametri tal-laboratorju u l-bijopsiji tat- tessuti.

Ciclosporin

F’pazjenti bi trapjant tal-qalb li jkunu qegħdin fuq dożi stabbli ta’ ciclosporin, 200 mg darba kuljum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole żiedu l-konċentrazzjonijiet ta’ ciclosporin li kienu jeħtieġu tnaqqis fid-doża. Fl-istudji dwar l-effikaċja klinika kienu rrappurtati każijiet ta’ żidiet fil-livelli ta’ ciclosporin li wasslu għal reazzjonijiet avversi serji, fosthom nefrotossiċità u każ fatali wieħed ta’ lewkoenċefalopatija. Meta tinbeda l-kura b’posaconazole f’pazjenti li diġà jkunu qegħdin jirċievu ciclosporin, id-doża ta’ ciclosporin għandha titnaqqas (eż. għal madwar tliet kwarti tad-doża kurrenti). Sussegwentement, il-livelli ta’ ciclosporin fid-demm għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa meta jingħataw fl-istess ħin, u meta titwaqqaf il-kura b’posaconazole, u d-doża ta’ ciclosporin għandha tiġi aġġustata kif ikun meħtieġ.

Tacrolimus

Posaconazole żied is-Cmax u l-AUC ta’ tacrolimus (doża waħda ta’ 0.05 mg/kg tal-piż tal-ġisem) b’121 % u 358 %, rispettivament. Fl-istudji dwar l-effikaċja klinika kienu rrappurtati interazzjonijiet klinikament sinifikanti li jwasslu għal dħul l-isptar u/jew it-twaqqif ta’ posaconazole. Meta tinbeda l- kura b’posaconazole f’pazjenti li diġà jkunu qegħdin jirċievu tacrolimus, id-doża ta’ tacrolimus għandha titnaqqas (eż. għal madwar terz tad-doża kurrenti). Sussegwentement, il-livelli ta’ tacrolimus fid-demm għandhom jiġu mmonitorjati bir-reqqa meta jingħataw fl-istess ħin, u meta jitwaqqaf posaconazole, u d-doża ta’ tacrolimus għandha tiġi aġġustata kif ikun meħtieġ.

Inibituri tal-protease tal-HIV

Billi l-inibituri tal-protease tal-HIV huma substrati ta’ CYP3A4, huwa mistenni li posaconazole jżid il- livelli ta’ dawn is-sustanzi antiretrovirali fil-plażma. Wara l-għoti fl-istess ħin tas-suspensjoni orali ta’

posaconazole (400 mg darbtejn kuljum) ma’ atazanavir (300 mg darba kuljum) għal 7 ijiem f’individwi b’saħħithom, is-Cmax u l-AUC ta’ atazanavir żdiedu b’medja ta’ 2.6 darbiet u 3.7 darbiet (medda 1.2 sa 26 darba), rispettivament. Wara l-għoti fl-istess ħin tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole (400 mg darbtejn kuljum) ma’ atazanavir u ritonavir (300/100 mg darba kuljum) għal 7 ijiem f’individwi b’saħħithom, is-Cmax u l-AUC ta’ atazanavir żdiedu b’medja ta’ 1.5 darbiet u 2.5 darbiet (medda 0.9 sa 4.1 darbiet), rispettivament. Iż-żieda ta’ posaconazole mat-terapija b’atazanavir jew b’atazanavir u ritonavir kienet assoċjata ma’ żidiet fil-livelli ta’ bilirubin fil-plażma. Huwa rakkomandat monitoraġġ frekwenti għar-reazzjonijiet avversi u t-tossiċità relatati mas-sustanzi antiretrovirali li huma substrati ta’ CYP3A4 meta dawn jingħataw fl-istess ħin ma’ posaconazole.

Midazolam u benzodiazepines oħra metabolizzati permezz ta’ CYP3A4

Fi studju b’voluntiera b’saħħithom, is-suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg darba kuljum għal 10 ijiem) żiedet l-esponiment (AUC) ta’ midazolam mogħti fil-vini (0.05 mg/kg) bi 83 %. Fi studju ieħor b’voluntiera b’saħħithom, l-għoti ta’ dożi ripetuti tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem) żied is-Cmax u l-AUC ta’ midazolam mogħti fil-vini (doża waħda ta’

0.4 mg) b’medja ta’ 1.3 u 4.6 darbiet (medda 1.7 sa 6.4 darbiet), rispettivament; 400 mg darbtejn kuljum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole għal 7 ijiem żiedu s-Cmax u l-AUC ta’ midazolam mogħti fil-vini b’1.6 u 6.2 darbiet (medda 1.6 sa 7.6 darbiet), rispettivament. Iż-żewġ dożi ta’ posaconazole

żiedu s-Cmax u l-AUC ta’ midazolam orali (doża orali waħda ta’ 2 mg) bi 2.2 u 4.5 darbiet, rispettivament. Barra minn hekk, is-suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg jew 400 mg) tawlet il-

half-life terminali medja ta’ midazolam minn madwar 3-4 sigħat għal 8-10 sigħat meta ngħataw fl- istess ħin.

Minħabba r-riskju ta’ sedazzjoni mtawla, huwa rakkomandat li jiġu kkunsidrati aġġustamenti fid-doża meta posaconazole jingħata fl-istess ħin ma’ kwalunkwe benzodiazepine ieħor li jiġi metabolizzat permezz ta’ CYP3A4 (eż. midazolam, triazolam, alprazolam) (ara sezzjoni 4.4).

Imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (eż. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)

Huwa rakkomandat monitoraġġ frekwenti għar-reazzjonijiet avversi u t-tossiċità relatati mal- imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju waqt l-għoti fl-istess ħin ma’ posaconazole. Jista’ jkun meħtieġ aġġustament fid-doża tal-imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju.

Digoxin

L-għoti ta’ azoles oħra ġie assoċjat ma’ żidiet fil-livelli ta’ digoxin. Għalhekk, posaconazole jista’ jżid il-konċentrazzjoni ta’ digoxin fil-plażma u l-livelli ta’ digoxin iridu jiġu mmonitorjati meta tinbeda jew titwaqqaf il-kura b’posaconazole.

Sulfonylureas

Il-konċentrazzjonijiet tal-glucose naqsu f’xi voluntiera b’saħħithom meta glipizide ngħata fl-istess ħin ma’ posaconazole. Huwa rakkomandat monitoraġġ tal-konċentrazzjonijiet tal-glucose f’pazjenti dijabetiċi.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ posaconazole f’nisa tqal. Studji f’annimali wrew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għall- bniedem.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt il-kura. Posaconazole m’għandux jintuża waqt it-tqala sakemm il-benefiċċju għall-omm ma jegħlibx b’mod ċar ir-riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Posaconazole jitneħħa fil-ħalib ta’ firien li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 5.3). It-tneħħija ta’ posaconazole fil-ħalib tas-sider tal-bniedem ma ġietx investigata. It-treddigħ għandu jitwaqqaf malli tinbeda l-kura b’posaconazole.

Fertilità

Posaconazole ma kellux effett fuq il-fertilità tal-firien irġiel b’dożi sa 180 mg/kg (3.4 darbiet il-pillola ta’ 300 mg fuq il-bażi tal-konċentrazzjonijiet fissi fil-plażma fil-pazjenti) jew tal-firien nisa b’doża sa 45 mg/kg (2.6 darbiet il-pillola ta’ 300 mg fuq il-bażi tal-konċentrazzjonijiet fissi fil-plażma fil- pazjenti). Ma hemm l-ebda esperjenza klinika li tivvaluta l-impatt ta’ posaconazole fuq il-fertilità fil- bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Billi ġew irrappurtati ċerti reazzjonijiet avversi (eż. sturdament, ngħas, eċċ.) bl-użu ta’ posaconazole, li jistgħu potenzjalment jaffettwaw is-sewqan/tħaddim ta’ magni, għandha tintuża l-kawtela.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

It-tagħrif dwar is-sigurtà ġej prinċipalment minn studji bis-suspensjoni orali.

Il-formulazzjoni tal-pillola ġiet investigata f’pazjenti b’AML u MDS u dawk wara HSCT bi jew f’riskju ta’ Mard tal-Impjant kontra l-Host (GvHD) biss. Id-durata massima tal-esponiment għall- formulazzjoni tal-pillola kienet iqsar minn dik bis-suspensjoni orali. L-esponiment tal-plażma li jirriżulta mill-formulazzjoni tal-pillola kien ogħla minn dak osservat bis-suspensjoni orali. Ma tistax tiġi eskluża inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet avversi.

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Pilloli ta’ posaconazole

Is-sigurtà tal-pilloli ta’ posaconazole kienet valutata f’230 pazjent irreġistrati fl-istudju kliniku pivitali. Il-pazjenti kienu rreġistrati fi prova mhux komparattiva tal-farmakokinetika u s-sigurtà tal-pilloli ta’ posaconazole meta mogħtija bħala profilassi antifungali. Il-pazjenti kienu immunokompromessi b’kundizzjonijiet sottostanti li kienu jinkludu tumuri malinni ematoloġiċi, newropenija wara kimoterapija, GVHD, u wara HSCT. It-terapija b’posaconazole ngħatat għal perjodu medjan ta’ 28 ġurnata. Għoxrin pazjent irċevew doża ta’ 200 mg kuljum u 210 pazjenti rċevew doża ta’ 300 mg kuljum (wara dożaġġ darbtejn kuljum f’Jum 1 f’kull grupp).

Is-sigurtà tal-pillola u s-suspensjoni orali ta’ posaconazole

Is-sigurtà tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole ġiet valutata f’> 2,400 pazjent u voluntiera b’saħħithom li kienu rreġistrati fi provi kliniċi u mill-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. L-aktar reazzjonijiet avversi serji rrappurtati b’mod frekwenti kienu jinkludu dardir, rimettar, dijarea, deni, u żieda fil-bilirubin.

Is-sigurtà tal-pillola ta’ posaconazole ġiet valutata fi 336 pazjent u voluntiera b’saħħithom irreġistrati fi provi kliniċi. Il-profil tas-sigurtà tal-pilloli kien simili għal dak tas-suspensjoni orali.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Fi ħdan is-sistema tal-klassifika tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt l-intestaturi tal- frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥ 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf.

Tabella 2. Reazzjonijiet avversi skont is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza*

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Komuni:

newtropenja

Mhux komuni:

tromboċitopenia, lewkopenja, anemija, eżinofilja,

 

limfadenopatija, infart fil-milsa

Rari:

sindromu ħemolitiku uremiku, purpura trombotika

 

tromboċitopenika, panċitopenja, koagulopatija, emorraġġija

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

reazzjoni allerġika

Rari:

reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

 

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

Rari:

insuffiċjenza adrenali, tnaqqis tal-gonadotropin fid-demm

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

Komuni:

skwilibriju fl-elettroliti, anoressija, nuqqas ta’ aptit,

Mhux komuni:

ipokalemija, ipomanjesimja

 

ipergliċemija, ipogliċemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

ħolm stramb, stat konfużjonali, disturb fl-irqad

Rari:

disturb psikotiku, dipressjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

parasteżija, sturdament, ngħas, uġigħ ta’ ras, disgewżja

Mhux komuni:

aċċessjonijiet, newropatija, ipoesteżija, tregħid, afasja,

 

insomnija

Rari:

inċident ċerebrovaskulari, enċefalopatija, newropatija

 

periferali, sinkope

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

vista mċajpra, fotofobija, tnaqqis fl-akutezza tal-vista

Rari:

diplopja, skotoma

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

labirintika

 

Rari:

tnaqqis tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

sindrome ta’ titwil tal-QT§, elettrokardjogramma anormali§,

Mhux komuni:

 

palpitazzjonijiet, bradikardija, sistoli supraventrikulari żejda,

 

takikardija

Rari:

torsade de pointes, mewt f’daqqa, takikardija ventrikulari,

 

arrest kardjo-respiratorju, insuffiċjenza kardijaka, infart

 

majokardijaku

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

pressjoni għolja

Mhux komuni:

pressjoni baxxa, vaskulite

Rari:

emboliżmu pulmonari, trombożi fil-vini fondi

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

medjastinali

 

Mhux komuni:

sogħla, epistassi, sulluzzu, konġestjoni nażali, uġigħ

 

plewritiku, takipnea

Rari:

ipertensjoni pulmonari, pulmonite fl-interstizzju, infezzjoni fil-

 

pulmun

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni Ħafna

tqallih

Komuni:

rimettar, uġigħ addominali, dijarea, dispepsja, ħalq xott, gass

 

fl-istonku, stitikezza, skumdità anorettali

Mhux komuni:

pankreatite, nefħa addominali, enterite, skonfort epigastriku,

Rari:

tifwiq, mard ta’ rifluss gastroesofaġeali, edima fil-ħalq

 

emorraġija gastrointestinali, iljus

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

testijiet tal-funzjoni tal-fwied jiġu għoljin (ALT jiżdied, AST

 

jiżdied, bilirubin jiżdied, alkaline phosphatase jiżdied, GGT

 

jiżdied)

Mhux komuni:

ħsara epatoċellulari, epatite, suffejra, epatomegalija, kolestażi,

Rari:

tossiċità epatika, funzjoni epatika mhux normali

 

insuffiċjenza epatika, epatite kolestatika, epatosplenomegalija,

 

tenerezza tal-fwied, asteriksis

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-ġilda

 

Komuni:

raxx, prurite

Mhux komuni:

ulċeri fil-ħalq, alopeċja, dermatite, eritema, petekje

Rari:

sindrome ta’ Stevens Johnson, raxx vessikulari

 

 

Disturbi muskolu-skeletrici u tat-

 

tessuti konnettivi

 

Mhux komuni:

uġigħ fid-dahar, uġigħ fl-għonq, uġigħ muskoluskeletriku,

 

uġigħ fl-estremitajiet

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

 

urinarja

 

Mhux komuni:

insuffiċjenza renali akuta, insuffiċjenza renali, krejatinina fid-

 

demm jiżdied

Rari:

aċidożi tat-tubi renali ż-żgħar, nefrite fl-interstizzju

Disturbi fis-sistema riproduttiva u

 

fis-sider

 

Mhux komuni:

disturbi menstruwali

Rari:

uġigħ fis-sider

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

 

ta' mnejn jingħata

 

Komuni:

deni (ssir taħraq), astenja, għeja

Mhux komuni:

edima, uġigħ, degħxiet, tħossok ma tiflaħx, skumdità fis-sider,

 

intolleranza għall-mediċini, tħossok nervuż, infjammazzjoni

Rari:

mukosali

 

edima tal-ilsien, edima tal-wiċċ

Investigazzjonijiet

 

Mhux komuni:

tibdil fil-livelli ta’ mediċini tnaqqis fil-fosfru fid-demm, raġġi

 

x tas-sider mhux normali

*Abbażi tar-reazzjonijiet avversi osservati bis-suspensjoni orali, bil-pilloli gastroreżistenti u bil-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

§Ara sezzjoni 4.4.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Matul is-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole, ġie rrappurtat korriment epatiku sever b’eżitu fatali (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx esperjenza b’doża eċċessiva tal-pilloli ta’ posaconazole.

Waqt il-provi kliniċi, il-pazjenti li rċevew dożi sa 1,600 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole ma kellhomx reazzjonijiet avversi differenti minn dawk irrappurtati fil-pazjenti b’dożi aktar baxxi. Kienet innotata doża eċċessiva aċċidentali f’pazjent wieħed li ħa 1.200 mg tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole darbtejn kuljum għal 3 ijiem. L-investigatur ma ra l-ebda reazzjonijiet avversi.

Posaconazole ma jitneħħiex b’dijaliżi tad-demm. M’hemmx kura speċjali disponibbli f’każ ta’ doża eċċessiva b’posaconazole. Tista’ tiġi kkunsidrata kura ta’ appoġġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antimikotiċi għall-użu sistemiku, derivattivi tat-triazole, Kodiċi ATC: J02AC04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Posaconazole jinibixxi l-enzima lanosterol 14α-demethylase (CYP51), li tikkatalizza pass essenzjali fil-bijosintesi ta’ ergosterol.

Mikrobijoloġija

Posaconazole ntwera li huwa effettiv in vitro kontra l-mikroorganiżmi li ġejjin: speċi ta’ Aspergillus

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), speċi ta’ Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, u l-ispeċi ta’ Fusarium, Rhizomucor, Mucor, u Rhizopus. It-tagħrif mikrobijoloġiku jissuġġerixxi li posaconazole huwa attiv kontra Rhizomucor, Mucor, u Rhizopus; madankollu t-tagħrif kliniku għadu limitat wisq biex tiġi valutata l-effikaċja ta’ posaconazole kontra dawn l-aġenti kawżattivi.

Reżistenza

Kienu identifikati iżolati kliniċi b’suxxettibbiltà mnaqqsa għal posaconazole. Il-mekkaniżmu prinċipali ta’ reżistenza huwa l-akkwiżizzjoni ta’ sostituzzjonijiet fil-proteina fil-mira, CYP51.

Valuri ta’ limitu Epidemjoloġiku (ECOFF - Epidemiological Cut-off) għal Aspergillus spp. Il-valuri ECOFF għal posaconazole, li jiddistingwu l-popolazzjoni li tinstab fin-natura mill-iżolati b’reżistenza akkwiżita, kienu stabbiliti bil-metodoloġija EUCAST.

Valuri ECOFF tal-EUCAST:

Aspergillus flavus: 0.5 mg/L

Aspergillus fumigatus: 0.25 mg/L

Aspergillus nidulans: 0.5 mg/L

Aspergillus niger: 0.5 mg/L

Aspergillus terreus: 0.25 mg/L

Attwalment m’hemmx dejta suffiċjenti biex jiġu stabbiliti breakpoints kliniċi għal Aspergillus spp. Il- valuri ECOFF mhumiex daqs il-breakpoints kliniċi.

Breakpoints

Breakpoints MIC tal-EUCAST għal posaconazole [suxxettibbli (S); reżistenti (R)]:

Candida albicans: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Candida tropicalis: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Candida parapsilosis: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Attwalment m’hemmx dejta suffiċjenti biex jiġu stabbiliti breakpoints kliniċi għal speċi oħra ta’ Candida.

Kombinazzjoni ma’ sustanzi antifungali oħra

L-użu ta’ terapiji antifungali kombinati m’għandux inaqqas l-effikaċja ta’ posaconazole jew tat-terapiji l-oħra; madankollu, attwalment ma hemm l-ebda evidenza klinika li terapija kombinata se tipprovdi xi benefiċċju addizzjonali.

Esperjenza klinika

Sommarju tal-bridging study dwar il-pillola ta’ posaconazole

L-Istudju 5615 kien studju multiċentri mhux komparattiv li twettaq sabiex jiġu evalwati l-proprjetajiet farmakokinetiċi, is-sigurtà, u t-tollerabbiltà tal-pillola ta’ posaconazole. L-Istudju 5615 twettaq f’popolazzjoni ta’ pazjenti simili għal dik studjata qabel fil-programm kliniku pivitali dwar is- suspensjoni orali ta’ posaconazole. It-tagħrif farmakokinetiku u dwar is-sigurtà mill-Istudju 5615 ġie bridged mat-tagħrif eżistenti (inkluż it-tagħrif dwar l-effikaċja) bis-suspensjoni orali.

Il-popolazzjoni tal-pazjenti kienet tinkludi: 1) pazjenti b’AML jew MDS li riċentement kienu rċevew kimoterapija u żviluppaw jew kienu mistennija li jiżviluppaw newtropenija sinifikanti, jew 2) pazjenti li kienu għamlu HSCT u kienu qegħdin jirċievu terapija immunosoppressiva għall-prevenzjoni jew il- kura ta’ GVHD. Kienu evalwati żewġ gruppi ta’ dożaġġ differenti: 200 mg darbtejn kuljum f’Jum 1, segwiti b’200 mg darba kuljum fil-jiem ta’ wara (Parti IA) u 300 mg darbtejn kuljum f’Jum 1, segwiti bi 300 mg darba kuljum fil-jiem ta’ wara (Parti 1B u Parti 2).

Inġabru kampjuni farmakokinetiċi serjali f’Jum 1 u fl-istat fiss f’Jum 8 għall-pazjenti kollha ta’ Parti 1 u subsett ta’ pazjenti ta’ Parti 2. Barra minn hekk, inġabru kampjuni farmakokinetiċi mhux numerużi f’diversi jiem matul l-istat fiss qabel id-doża li jmiss (Cmin) għal popolazzjoni akbar ta’ pazjenti. Fuq il-bażi tal-konċentrazzjonijiet Cmin, setgħet tiġi kkalkulata konċentrazzjoni medja (Cav) imbassra għal 186 pazjent mogħtija 300 mg. L-analiżi farmakokinetika f’pazjenti ta’ Cav sabet li 81 % tal-pazjenti kkurati bid-doża ta’ 300 mg darba kuljum kisbu Cav imbassra fl-istat fiss bejn 500-2,500 ng/mL. Pazjent wieħed (<1 %) kellu Cav imbassra taħt 500 ng/mL u 19 % tal-pazjenti kellhom Cav imbassra ’l fuq minn 2,500 ng/mL. Il-pazjenti kisbu Cav medja mbassra fi stat fiss ta’ 1,970 ng/mL.

F’Tabella 3 jidher tqabbil tal-esponiment (Cav) wara l-għoti tal-pillola ta’ posaconazole u s- suspensjoni orali ta’ posaconazole b’dożi terapewtiċi fil-pazjenti deskritti bħala analiżi tal-quartile. L- esponimenti wara l-għoti tal-pillola huma ġeneralment ogħla minn, iżda jirkbu fuq, l-esponimenti wara l-għoti tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole.

Tabella 3. Analiżi tal-quartile tas-Cav tal-istudji pivitali fuq pazjenti bil-pillola u s-suspensjoni orali ta’ posaconazole

 

Pillola ta’

Suspensjoni orali ta’ posaconazole

 

posaconazole

 

 

 

 

 

Profilassi fl-AML

Profilassi fil-

 

Profilassi fin-

Kura -

 

u l-HSCT

GVHD

 

Newtropenija

Asperġillożi

 

Studju 5615

Studju 316

 

Studju 1899

Invażiva

 

 

 

 

 

Studju 0041

 

300 mg darba

200 mg tliet

 

200 mg tliet

200 mg erba’

 

kuljum (Jum 1

darbiet

 

darbiet kuljum

darbiet kuljum

 

300 mg darbtejn

kuljum

 

 

(dħul l-isptar)

 

kuljum)*

 

 

 

imbagħad 400 mg

 

 

 

 

 

darbtejn kuljum

Quartile

Medda tal-pCav

Medda tas-

 

Medda tas-Cav

Medda tas-Cav

 

(ng/mL)

Cav (ng/mL)

 

(ng/mL)

(ng/mL)

Q1

442 – 1,223

22 – 557

 

90 – 322

55 – 277

Q2

1,240 – 1,710

557 – 915

 

322 – 490

290 – 544

Q3

1,719 – 2,291

915 – 1,563

 

490 – 734

550 – 861

Q4

2,304 – 9,523

1,563 – 3,650

 

734 – 2,200

877 – 2,010

pCav: Cav imbassra

 

 

 

 

Cav = il-konċentrazzjoni medja meta mkejla fl-istat fiss

 

 

*20 pazjent irċevew 200 mg darba kuljum (Jum 1 200 mg darbtejn kuljum)

 

Sommarju tal-istudji bis-suspensjoni orali ta’ posaconazole

 

 

Asperġillożi invażiva

800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’dożi maqsuma ġew evalwati għall-kura ta’ asperġillożi invażiva f’pazjenti b’mard li kien refrattorju għal amphotericin B (inklużi formulazzjonijiet liposomali) jew itraconazole jew f’pazjenti li kienu intolleranti għal dawn il-prodotti mediċinali fi prova mhux komparattiva b’terapija ta’ salvataġġ (Studju 0041). Ir-riżultati kliniċi kienu mqabbla ma’ dawk fi grupp ta’ kontroll estern li nkiseb minn reviżjoni retrospettiva tad-dokumenti mediċi. Il-grupp ta’ kontroll estern kien jinkludi 86 pazjent ikkurati bit-terapija disponibbli (bħal hawn fuq) fil-parti l-kbira fl-istess ħin u fl-istess postijiet bħall-pazjenti kkurati b’posaconazole. Il-biċċa l- kbira tal-każijiet ta’ asperġillożi kienu meqjusa li huma refrattorji għat-terapija preċedenti kemm fil- grupp li ħa posaconazole (88 %) kif ukoll fil-grupp ta’ kontroll estern (79 %).

Kif jidher f’Tabella 4, rispons b’suċċess (fejqan sħiħ jew parzjali) fi tmiem il-kura deher fi 42 % tal- pazjenti kkurati b’posaconazole meta mqabbel ma’ 26 % tal-grupp estern. Madankollu, dan ma kienx studju prospettiv, aleatorju u kkontrollat u għalhekk il-paraguni kollha mal-grupp estern għandhom jitqiesu b’attenzjoni.

Tabella 4. Effikaċja globali tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole fi tmiem il-kura għall-asperġillożi invażiva meta mqabbla ma’ grupp ta’ kontroll estern

 

Suspensjoni orali ta’

Grupp ta’ kontroll estern

 

posaconazole

 

 

 

Rispons Globali

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Suċċess skont l-Ispeċi

 

 

 

 

Kollha kkonfermati b’mod

 

 

 

 

mikoloġiku

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

Aspergillus spp.2

 

 

 

 

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

2 Tinkludi speċi oħrajn anqas komuni jew speċi mhux magħrufa

Fusarium spp.

11 minn 24 pazjent li kellhom fusarjożi ppruvata jew probabbli ġew ikkurati b’suċċess bi 800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’dożi maqsuma għal perjodu medjan ta’ 124 jum u sa 212-il jum. Fost tmintax-il pazjent li kienu intolleranti jew kellhom infezzjonijiet refrattorji għal amphotericin B jew itraconazole, seba’ pazjenti kienu kklassifikati bħala li wrew rispons.

Kromoblastomikożi/Miċetoma

9 minn 11-il pazjent kienu kkurati b’suċċess bi 800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’dożi maqsumin għal perjodu medjan ta’ 268 jum u sa 377 jum. Ħamsa minn dawn il-pazjenti kellhom kromoblastomikożi minħabba Fonsecaea pedrosoi u 4 kellhom miċetoma, l-aktar minħabba speċi ta’ Madurella.

Kokkidajojdomikożi

11 minn 16-il pazjent kienu kkurati b’suċċess (fi tmiem il-kura kellhom fejqan sħiħ jew parzjali mis- sinjali u s-sintomi li kien hemm fil-linja bażi) bi 800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’dożi maqsumin għal perjodu medjan ta’ 296 jum u sa 460 jum.

Profilassi ta’ Infezzjonijiet Fungali Invażivi (IFIs) (Studji 316 u 1899)

Saru żewġ studji aleatorji, ikkontrollati ta’ profilassi fost pazjenti li kellhom riskju għoli li jiżviluppaw infezzjonijiet fungali invażivi.

Studju 316 kien prova double-blind, aleatorja tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg tliet darbiet kuljum) kontra l-kapsuli ta’ fluconazole (400 mg darba kuljum) f’riċevituri ta’ trapjant ta’ ċelloli staminali ematopojetiċi alloġeniċi li kellhom mard tal-impjant kontra l-host (GVHD). L- endpoint primarju tal-effikaċja kienet l-inċidenza ta’ IFIs ippruvati/probabbli 16-il ġimgħa wara l- għażla aleatorja kif determinati minn bord ta’ esperti esterni indipendenti, blinded. Endpoint sekondarju importanti kienet l-inċidenza ta’ IFIs ippruvati/probabbli matul il-perjodu tal-kura (l-ewwel doża sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat + 7 ijiem). Il-maġġoranza (377/600, [63 %]) tal- pazjenti inklużi kellhom GVHD Akut ta’ Grad 2 jew 3 jew kroniku estensiv (195/600, [32.5 %]) fil- bidu tal-istudju. It-terapija damet medja ta’ 80 jum għal posaconazole u 77 jum għal fluconazole.

Studju 1899 kien studju aleatorju, blinded għall-evalwatur, tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg tliet darbiet kuljum) kontra s-suspensjoni ta’ fluconazole (400 mg darba kuljum) jew is- suspensjoni orali ta’ itraconazole (200 mg darbtejn kuljum) f’pazjenti newtropeniċi li kienu qegħdin jirċievu kimoterapija ċitotossika għal lewkimja majeloġenuża akuta jew sindromi majelodisplastiċi. L- endpoint primarju tal-effikaċja kienet l-inċidenza ta’ IFIs ippruvati/probabbli kif determinati minn bord ta’ esperti esterni indipendenti, blinded matul il-perjodu tal-kura. Endpoint sekondarju importanti kienet l-inċidenza ta’ IFIs ippruvati/probabbli 100 jum wara l-għażla aleatorja. Id-dijanjosi ġdida ta’ lewkimja majeloġenuża akuta kienet l-aktar kundizzjoni sottostanti komuni (435/602, [72 %]). It- terapija damet medja ta’ 29 jum għal posaconazole u 25 jum għal fluconazole/itraconazole.

Fiż-żewġ studji ta’ profilassi, l-asperġillożi kienet l-aktar infezzjoni komuni li żviluppat. Ara Tabella 5 u 6 għar-riżultati miż-żewġ studji. Kien hemm anqas infezzjonijiet ta’ Aspergillus li żviluppaw f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu profilassi b’posaconazole meta mqabbel mal-pazjenti ta’ kontroll.

Tabella 5. Riżultati mill-istudji kliniċi dwar il-profilassi ta’ Infezzjonijiet Fungali Invażivi

Studju

 

Suspensjoni orali ta’

Kontrolla

 

Valur-P

 

 

posaconazole

 

 

 

 

Proporzjon (%) ta’ pazjenti b’IFIs ippruvati/probabbli

 

 

 

Perjodu fuq il-kurab

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0.0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0.0038

 

 

Perjodu bi żmien fissc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0.0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

0.0740

FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Fl-Istudju 1899 dan kien il-perjodu mill-għażla aleatorja sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat u sebat ijiem aktar; fl-Istudju 316 dan kien il-perjodu mill-ewwel doża sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat u 7 ijiem aktar.

c:Fl-Istudju 1899, dan kien il-perjodu mill-għażla aleatorja sa 100 jum wara l-għażla aleatorja; fl-Istudju 316 dan kien il- perjodu mill-jum fil-linja bażi sa 111-il jum wara l-linja bażi.

d:Kollha magħżula b’mod aleatorju

e:Kollha kkurati

Tabella 6. Riżultati mill-istudji kliniċi dwar il-profilassi ta’ Infezzjonijiet Fungali Invażivi

Studju

Suspensjoni

Kontrolla

 

 

 

 

orali ta’

 

 

 

 

 

posaconazole

 

 

 

Proporzjon (%) ta’ pazjenti b’Asperġillożi ppruvata/probabbli

 

 

Perjodu fuq il-kurab

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

 

 

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

 

 

 

Perjodu bi żmien fissc

1899d

 

4/304 (1)

26/298 (9)

 

 

316 d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

 

 

FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Fi Studju 1899 dan kien il-perjodu mill-għażla aleatorja sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat u 7 ijiem aktar; fi Studju 316 dan kien il-perjodu mill-ewwel doża sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat u 7 ijiem aktar.

c:Fi Studju 1899, dan kien il-perjodu mill-għażla aleatorja sa 100 jum wara l-għażla aleatorja; fi Studju 316 dan kien il- perjodu mill-jum fil-linja bażi sa 111-il jum wara l-linja bażi.

d:Kollha magħżula b’mod aleatorju

e:Kollha kkurati

Fi Studju 1899, kien osservat tnaqqis sinifikanti fil-mortalità mill-kawżi kollha favur posaconazole [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0.048]. Fuq il-bażi tal-istimi ta’ Kaplan-Meier, il- probabbiltà ta’ sopravivenza sa jum 100 wara l-għażla aleatorja, kienet konsiderevolment ogħla għar- riċevituri ta’ posaconazole; dan il-benefiċċju ta’ sopravivenza ntwera meta l-analiżi qieset il-kawżi kollha ta’ mwiet (P= 0.0354) kif ukoll l-imwiet relatati ma’ IFI (P = 0.0209).

Fi Studju 316, il-mortalità globali kienet simili (POS, 25 %; FLU, 28 %); madankollu, il-proporzjon ta’ mwiet relatati ma’ IFI kien konsiderevolment aktar baxx fil-grupp li ħa POS (4/301) meta mqabbel mal-grupp li ħa FLU (12/299; P= 0.0413).

Popolazzjoni pedjatrika

Ma hemm ebda esperjenza pedjatrika għall-pilloli ta’ posaconazole.

Sittax-il pazjent b’etajiet minn 8-17-il sena kienu kkurati b’800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole fi studju dwar infezzjonijiet fungali invażivi. Fuq il-bażi tat-tagħrif disponibbli dwar 16 minn dawn il-pazjenti, il-profil tas-sigurtà jidher li huwa simili għal dak ta’ pazjenti ta’ ≥ 18-il sena.

Barra minn hekk, tnax-il pazjent b’etajiet minn 13-17-il sena rċevew 600 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole għall-profilassi ta’ infezzjonijiet fungali invażivi (Studji 316 u 1899). Il-profil tas- sigurtà f’dawn il-pazjenti ta’ < 18-il sena jidher li huwa simili għall-profil tas-sigurtà osservat fl-adulti. Fuq il-bażi tat-tagħrif farmakokinetiku f’10 minn dawn il-pazjenti pedjatriċi, il-profil farmakokinetiku jidher li huwa simili għal dak tal-pazjenti ta’ ≥ 18-il sena.

Is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti pedjatriċi ta’ taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Evalwazzjoni tal-elettrokardjogrammi

Ħafna ECGs imqabbla bil-ħin, li nġabru fuq perjodu ta’ 12-il siegħa, kienu miksuba qabel u waqt l- għoti tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole (400 mg darbtejn kuljum ma’ ikliet b’kontenut għoli ta’ xaħam) minn 173 voluntiera rġiel u nisa b’saħħithom b’etajiet minn 18 sa 85 sena. Ma kinux osservati bidliet klinikament rilevanti fl-intervall QTc medju (Fridericia) mil-linja bażi.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Relazzjonijiet farmakokinetiċi / farmakodinamiċi

Kienet osservata korrelazzjoni bejn l-esponiment totali għall-prodott mediċinali diviż bil-MIC (AUC/MIC) u r-riżultat kliniku. Il-proporzjon kritiku għall-pazjenti b’infezzjonijiet tal-Aspergillus kien ta’ ~200. Huwa partikolarment importanti li wieħed jipprova jassigura li jinkisbu konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma fil-pazjenti infettati bl-Aspergillus (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2 dwar ir-reġimi ta’ dożaġġ rakkomandati).

Assorbiment

Il-pilloli ta’ posaconazole jiġu assorbiti b’ħin medjan Tmax ta’ 4 sa 5 sigħat u juri farmakokinetiċi proporzjonali mad-doża wara li jingħataw doża waħda jew ħafna dożi sa 300 mg.

Wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ 300 mg pilloli ta’ posaconazole wara ikla b’kontenut għoli ta’ xaħam

lil voluntiera b’saħħithom, l-AUC0-72 hours u s-Cmax kienu ogħla meta mqabbla mal-għoti fl-istat ta’ sawm (51% u 16 % għall-AUC0-72 hours u s-Cmax rispettivament).

Il-konċentrazzjonijiet ta’ posaconazole fil-plasma wara l-għoti tal-pilloli ta’ posaconazole jistgħu jiżdiedu maż-żmien f’xi pazjenti. Ir-raġuni għal din id-dipendenza fuq iż-żmien għad mhux mifhuma għal kollox.

Distribuzzjoni

Posaconazole, wara l-għoti tal-pillola, għandu volum apparenti medju ta’ distribuzzjoni ta’ 394 L (42%), li jvarja bejn 294-583 L fl-istudji fuq voluntiera b’saħħithom.

Posaconazole jeħel ħafna mal-proteini (> 98 %), l-aktar mal-albumina tas-serum.

Bijotrasformazzjoni

Posaconazole m’għandux metaboliti prinċipali li jiċċirkolaw u l-konċentrazzjonijiet tiegħu mhumiex probabbli li jiġu mibdula minn inibituri tal-enzimi CYP450. Mill-metaboliti li jiċċirkolaw, il- maġġoranza huma konjugati tal-glucuronide ta’ posaconazole filwaqt li kienu osservati biss ammonti żgħar ta’ metaboliti ossidattivi (medjati minn CYP450). Il-metaboliti li jitneħħew fl-awrina u fl- ippurgar jammontaw għal madwar 17 % tad-doża radjutikkettata li tingħata.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti tal-pilloli, posaconazole jitneħħa bil-mod b’half-life (t½) medja ta’ 29 siegħa (medda 26 sa 31 siegħa) u tneħħija apparenti medja li tvarja minn 7.5 sa 11 L/siegħa. Wara l-għoti ta’ 14C- posaconazole, ir-radjuattività kienet irkuprata prinċipalment fl-ippurgar (77 % tad-doża radjutikkettata) bl-akbar komponent ikun il-kompost oriġinali (66 % tad-doża radjutikkettata). It- tneħħija mill-kliewi hija mezz ta’ eliminazzjoni minuri, b’14 % tad-doża radjutikkettata jitneħħa fl- awrina (< 0.2 % tad-doża radjutikkettata jkun il-kompost oriġinali). Il-konċentrazzjonijiet fissi fil-

plażma jinkisbu sa Jum 6 bid-doża ta’ 300 mg (darba kuljum wara loading dose darbtejn kuljum f’Jum 1).

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Tfal (< 18-il sena)

M’hemmx esperjenza pedjatrika bil-pilloli ta’ posaconazole.

Il-farmakokinetika tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole ġiet evalwata f’pazjenti pedjatriċi. Wara l- għoti ta’ 800 mg kuljum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole bħala doża maqsuma għall-kura ta’ infezzjonijiet fungali invażivi, il-medja tal-konċentrazzjonijiet minimi fil-plażma minn 12-il pazjent b’etajiet minn 8 - 17-il sena (776 ng/mL) kienu simili għall-konċentrazzjonijiet minn 194 pazjent

b’etajiet minn 18 - 64 sena (817 ng/mL). Mhux disponibbli tagħrif farmakokinetiku minn pazjenti pedjatriċi ta’ taħt it-8 snin. Bl-istess mod, fl-istudji dwar profilassi, il-konċentrazzjoni medja ta’ posaconazole fi stat fiss kienet komparabbli bejn għaxar adolexxenti (13-17-il sena) għas-Cav miksub fl-adulti (≥ 18-il sena).

Sess

Il-farmakokinetika tal-pilloli ta’ posaconazole hija komparabbli fl-irġiel u n-nisa.

Anzjani

Il-farmakokinetika tal-pilloli ta’ posaconazole hija komparabbli f’individwi żgħażagħ u anzjani. Ma kinux osservati differenzi globali fis-sigurtà bejn il-pazjenti anzjani u l-pazjenti iżgħar fl-età; għalhekk ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża għall-pazjenti anzjani.

Razza

M’hemmx dejta suffiċjenti bejn razez differenti bil-pilloli ta’ posaconazole.

Kien hemm tnaqqis żgħir (16 %) fl-AUC u s-Cmax tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’individwi Suwed meta mqabbel ma’ individwi Kawkasi. Madankollu, il-profil tas-sigurtà ta’ posaconazole bejn individwi Suwed u Kawkasi kien simili.

Piż

Immudellar farmakokinetiku bil-formulazzjoni tal-pillola orali jissuġġerixxi li pazjenti li jiżnu aktar minn 120 kg jista’ jkollhom esponiment aktar baxx għal posaconazole. Għalhekk huwa ssuġġerit li jsir monitoraġġ mill-qrib għall-iżvilupp ta’ infezzjonijiet fungali f’pazjenti li jiżnu aktar minn 120 kg.

Pazjenti, b’mod partikolari dawk li jirċievu posaconazole wara HSCT, li għandhom piż tal-ġisem baxx (< 60 kg) huma iktar probabbli li jesperjenzaw konċentrazzjonijiet ogħla ta’ posaconazole fil-plasma u għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal avvenimenti avversi.

Indeboliment tal-kliewi

Wara l-għoti ta’ doża waħda tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole, ma kien hemm l-ebda effett ta’ indeboliment ħafif u moderat tal-kliewi (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1.73 m2) fuq il-farmakokinetika ta’ posaconazole; għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża. F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1.73 m2), l-AUC ta’ posaconazole kien varjabbli ħafna [> 96 % CV (koeffiċjent ta’ varjanza)] meta mqabbel ma’ gruppi renali oħra [< 40 % CV]. Madankollu, billi posaconazole ma jiġix eliminat b’mod sinifikanti mill-kliewi, mhux mistenni effett tal-indeboliment sever tal-kliewi fuq il-farmakokinetika ta’ posaconazole u ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża. Posaconazole ma jitneħħiex b’dijaliżi tad-demm.

Rakkomandazzjonijiet simili japplikaw għall-pilloli ta’ posaconazole; madankollu, ma sarx studju speċifiku bil-pilloli ta’ posaconazole.

Indeboliment tal-fwied

Wara doża orali waħda ta’ 400 mg suspensjoni orali ta’ posaconazole lil pazjenti b’indeboliment tal- fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A), moderat (Child-Pugh Klassi B) jew sever (Child-Pugh Klassi C) (sitta għal kull grupp), l-AUC medja kienet 1.3 sa 1.6 darbiet ogħla meta mqabbla ma’ dik għall- individwi ta’ kontroll imqabbla b’funzjoni tal-fwied normali. Ma kinux stabbiliti konċentrazzjonijiet mhux marbuta u ma jistax jiġi eskluż li hemm żieda akbar fl-esponiment għal posaconazole mhux marbut miż-żieda ta’ 60 % osservata fl-AUC totali. Il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) kien imtawwal minn madwar 27 siegħa sa ~43 siegħa fil-grupp rispettivi. Ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif sa sever iżda hija rakkomandata kawtela minħabba l-potenzjal ta’ esponiment akbar tal-plażma.

Rakkomandazzjonijiet simili japplikaw għall-pilloli ta’ posaconazole; madankollu, ma sarx studju speċifiku bil-pilloli ta’ posaconazole.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kif osservat b’sustanzi antifungali azole oħra, fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti b’posaconazole dehru effetti relatati mal-inibizzjoni tas-sintesi tal-ormoni sterojdali. Kienu osservati effetti soppressivi adrenali fi studji dwar l-effett tossiku fil-firien u l-klieb b’esponimenti daqs jew akbar minn dawk miksuba b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin.

Seħħet fosfolipidożi fi klieb li ngħataw dożi għal 3 xhur b’esponimenti sistemiċi aktar baxxi minn dawk miksuba b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin. Din is-sejba ma dehritx f’xadini li ngħataw id-dożi għal sena. Fi studji ta’ tnax-il xahar dwar in-newrotossiċità fil-klieb u x-xadini, ma kinux osservati effetti funzjonali fuq is-sistemi nervużi ċentrali jew periferali b’esponimenti sistemiċi akbar minn dawk miksuba b’mod terapewtiku.

Fl-istudju ta’ sentejn fuq il-firien kienet osservata fosfolipidożi pulmonari li wasslet għal dilatazzjoni u ostruzzjoni tal-alveoli. Dawn is-sejbiet mhux bilfors jindikaw potenzjal ta’ bidliet funzjonali fil- bnedmin.

Ma dehrux effetti fuq l-elettrokardjogrammi, inklużi l-intervalli QT u QTc, fi studju dwar ta’ sigurtà farmakoloġika b’dożi ripetuti fuq ix-xadini b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta’ 8.5 darbiet akbar mill-konċentrazzjonijiet miksuba b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin. L-ekokardjografija ma żvelat l- ebda indikazzjoni ta’ dikumpens tal-qalb fi studju ta’ sigurtà farmakoloġika b’dożi ripetuti fil-firien b’esponiment sistemiku ta’ 2.1 darbiet akbar minn dak miksub b’mod terapewtiku. Dehru żidiet fil- pressjonijiet tad-demm sistoliċi u arterjali (sa 29 mm-Hg) fil-firien u x-xadini b’esponimenti sistemiċi ta’ 2.1 darbiet u 8.5 darbiet akbar, rispettivament, minn dawk miksuba bid-dożi terapewtiċi fil- bnedmin.

Saru studji dwar ir-riproduzzjoni, tal-iżvilupp madwar u wara t-twelid fil-firien. B’esponimenti aktar baxxi minn dawk miksuba b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin, posaconazole kkawża varjazzjonijiet u malformazzjonijiet skeletali, distoċja, żieda fit-tul tat-tqala, tnaqqis fid-daqs medju tal-frieħ u tas- sopravivenza wara t-twelid. Fil-fniek, posaconazole kien embrijotossiku b’esponimenti akbar minn dawk miksuba b’dożi terapewtiċi. Kif deher b’sustanzi antifungali azole oħra, dawn l-effetti fuq ir- riproduzzjoni kienu meqjusa li huma minħabba effett fuq l-isterojdoġenesi b’rabta mal-kura.

Posaconazole ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni fi studji in vitro u in vivo. Studji dwar ir-riskju ta’ kanċer ma wrew l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Hypromellose acetate succinate

Cellulose, microcrystalline

Hydroxypropylcellulose (E463)

Silica dental type

Croscarmellose sodium

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola polyvinyl alcohol macrogol 3350 titanium dioxide (E171) talc

iron oxide yellow (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Noxafil 100 mg pilloli gastro-reżistenti huma ppakkjati f’folja laminata tal- PVC/polychlorotrifluoroethylene b’għatu tal-aluminju tat-tip ‘push-through’.

Noxafil pilloli gastro-reżistenti huma ppakkjati f’folja f’pakketti ta’ 24 (2x12) jew 96 (8x12) pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/05/320/002

24 pillola

EU/1/05/320/003

96 pillola

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta’ Ottubru 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 25 ta’ Ottubru 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Noxafil 300 mg konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih 300 mg ta’ posaconzaole.

Kull mL fih 18 mg ta’ posaconazale.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kunjett fih 462 mg (20 mmol) ta’ sodju.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Likwidu ċar, mingħajr kulur sa isfar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Noxafil konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni jintuża għall-kura ta’ infezzjonijiet tal-fungu f’adulti (ara sezzjoni 5.1):

-Asperġillożi invażiva f’pazjenti b’mard li hu refrattarju għal amphotericin B jew itraconazole jew f’pazjenti intolleranti għal dawn il-prodotti mediċinali;

-Fusarjożi f’pazjenti b’mard li hu refrattarju għal amphotericin B jew f’pazjenti intolleranti għal amphotericin B;

-Kromoblastomikożi u miċetoma f’pazjenti b’mard li hu refrattarju għal itraconazole jew f’pazjenti intolleranti għal itraconazole;

-Kokkidajojdomikożi f’pazjenti b’mard li hu refrattarju għal amphotericin B, itraconazole jew fluconazole jew f’pazjenti intolleranti għal dawn il-prodotti mediċinali.

Tkun definita refrattarja meta l-infezzjoni tavvanza jew ma titjiebx wara mill-anqas 7 ijiem ta’ dożi terapewtiċi b’terapija effettiva kontra l-fungu li jkunu ngħataw qabel.

Noxafil konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni huwa indikat ukoll għal profilassi ta’ infezzjonijiet tal-fungu invasiva fil-pazjenti li ġejjin:

-Pazjenti li qed jirċievu kimoterapija ta’ remissjoni-induzzjoni għall-lewkimja majeloġenuża (AML) jew għal sindromi majelodisplastiċi (MDS) li jkunu mistennija li jikkawżaw newtropenja u li jkollhom riskju għoli li jiżviluppaw infezzjonijiet tal-fungu invażivi;

-Persuni li jkunu rċevew trapjant ta’ ċelluli stem ħematopojetiċi (HSCT) li jkunu qed jingħataw dożi għoljin ta’ terapija immunosopprimenti għal mard tat-tilqima kontra l-host (GVHD) u li jkollhom riskju akbar li jiżviluppaw infezzjonijiet ta’ mard tal-fungu invażivi.

Jekk jogħġbok irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ Noxafil suspensjoni orali għall- użu f’kandidjażi orofarinġeali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda minn tabib li jkollu esperjenza fl-immaniġġar ta’ infezzjonijiet tal-fungu jew taħt kura ta’ support fil-pazjenti li jkollhom riskju għoli meta posaconazole jingħata bħala profilassi.

Pożoloġija

Noxafil huwa disponibbli wkoll għal għoti orali (Noxafil 100 mg pilloli gastroreżistenti u 40 mg/mL suspensjoni orali). Huwa rrakkomandat il-qlib għal għoti orali hekk kif il-kundizzjoni tal-pazjent tkun tippermetti dan (ara sezzjoni 4.4).

Id-doża rakkomandata tidher f’Tabella 1.

Tabella 1. Doża rakkomandata skont l-indikazzjoni

Indikazzjoni

Doża u tul tat-terapija

 

(ara sezzjoni 5.2)

Infezzjonijiet fungali invażivi

Doża ta’ tagħbija ta’ 300 mg Noxafil darbtejn kuljum fl-ewwel

refrattarji (IFI)/pazjenti b’IFI li

jum, imbagħad 300 mg darba kuljum minn hemm ’il quddiem. It-

ma jifilħux għat-terapija tal-

terapija għandha ddum skon is-severità tal-infezzjoni li jkun hemm,

ewwel għażla

irkupru minn sopressjoni tas-sistema immuni u r-rispons kliniku.

Profilassi ta’ infezzjonijiet

Doża ta’ tagħbija ta’ 300 mg Noxafil darbtejn kuljum fl-ewwel

fungali infettivi

jum, imbagħad 300 mg darba kuljum minn hemm ’il quddiem. It-

 

terapija għadha ddum skont l-irkupru min-newtropenja jew l-

 

immunosoppressjoni. Għal pazjenti b’AML jew MDL, il-profilassi

 

b’Noxafil għandha tibda ħafna ġranet qabel ma tkun mistennija li

 

tfeġġ in-newtropenja u titkompla għal 7 ijiem wara li l-għadd tan-

 

newtrofili jitla’ fuq il-500 ċellula kull mm3.

Noxafil għandu jintgħata f’linja venuża ċentrali, inkluż kateter venuż ċentrali jew kateter ċentrali mdaħħal b’mod periferali (PICC) permezz ta’ infużjoni bil-mod ġol-vina fuq perjodu ta’ madwar 90 minuta. Il-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil ma għandux jingħata b’għoti ta’ bolus. Jekk ma jkunx disponibbli kateter venuż, tista’ tingħata infużjoni waħda permezz ta’ kateter venuż periferali. Meta jingħata permezz ta’ kateter venuż periferali, l-infużjoni għandha tingħata fuq perjodu ta’ 30 minuta (ara sezzjoni 4.8 u 6.6).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

F’pazjenti b’indeboliment renali moderat jew sever (tneħħija ta’ kreatinina <50 mL/min), huwa mistenni li jkun hemm akkumulazzjoni tal-mezz ta’ trasport fil-vini, Betadex Sulfobutyl Ether Sodium (SBECD). F’dawn il-pazjenti għandhom jintużaw formulazzjonijiet orali ta’ Noxafil sakemm valutazzjoni tal-benefiċċju/riskju għall-pazjent ma tiġġustifikax l-użu ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil. Il-livelli ta’ kreatinina fis-serum għandhom jiġi ssorveljati b’attenzjoni f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

Dejta limitata fuq l-effett tal-indeboliment epatiku (inkluża klassifika Child-Pugh C tal-marda kronika tal-fwied) fuq il-farmakokinetika ta’ posaconazole turi żieda fl-esponiment tal-plażma meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni epatika normali, iżda ma jindikawx li hemm bżonn tibdil tad-doża (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Hija rakkomandata l-kawtela minħabba li jista’ jkun hemm espożizzjoni ogħla fil-plażma.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja tal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil fit-tfal u adolexxenti taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Il-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil ma għandux jintuża fi tfal taħt it-18-il sena minħabba tħassib dwar is-sigurtà qabel l-użu kliniku (ara sezzjoni 5.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil jeħtieġ id-dilwizzjoni (ara sezzjoni 6.6) qabel ma jingħata. Noxafil għandu jingħata f’linja venuża ċentrali, inkluż kateter venuż ċentrali jew kateter ċentrali mdaħħal b’mod periferali (PICC) b’infużjoni bil-mod ġol-vina (IV) fuq perjodu ta’ madwar 90 minuta (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, u 4.8).

Il-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil ma għandux jingħata b’għoti ta’ bolus.

Jekk ma jkunx disponibbli kateter venuż ċentrali, tista’ tingħata infużjoni waħda permezz ta’ kateter venuż ċentrali. Meta tingħata permezz ta’ kateter venuż periferali, l-infużjoni għandha tingħata fuq perjodu ta’ madwar 30 minuta biex tnaqqas il-probabbiltà ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-infużjoni (ara sezzjoni 4.8).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

L-għotja flimkien ma’ ergot alkaloids (ara sezzjoni 4.5).

L-għotja flimkien ma’ sustrati ta’ CYP3A4 terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine jew quinidine peress li dan jista’ jwassal għal żieda tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il- prodotti mediċinali, li jwasslu sabiex il-QTc jitwal u jkun hemm każijiet rari ta’ torsades de pointes (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

L-għotja flimkien ma’ impedituri ta’ HMG-CoA reductase simvastatin, lovastatin u atorvastatin (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

M’hemmx tagħrif dwar cross-sensitivity bejn posaconazole u sustanzi oħrajn azole kontra l-fungu. Għandha ssir attenzjoni meta jiġi ordnat Noxafil għal pazjenti li jkollhom sensittività eċċessiva għal azoles oħrajn.

Tossiċità epatika

Reazzjonijiet epatiċi (eż. żidiet fl-ALT, AST, alkaline phosphatase, bilirubin totali u/jew epatite klinika) kienu rrappurtati waqt kura b’posaconazole. Testijiet għoljin tal-funzjoni tal-fwied kienu fil- parti l-kbira riversibbli malli twaqqfet it-terapija u f’xi każijiet it-testijiet reġgħu lura għan-normal mingħajr ma twaqqfet it-terapija. Rarament, reazzjonijiet epatiċi aktar severi li wasslu għall-mewt kienu rrappurtati.

Posaconazole għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment epatiku minħabba esperjenza klinika limitata u l-possibilità li l-livelli fil-plażma jkunu ogħla f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Monitoraġġ ta’ pazjenti b’indeboliment renali sever

Minħabba l-varjabbiltà fl-esponiment, il-pazjenti b’indeboliment renali sever għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib għal infezzjonijiet fungali li jfiġġu minkejja l-kura (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Monitoraġġ tal-funzjoni epatika

It-testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom jiġu evalwati fil-bidu u matul il-kors ta’ terapija b’posaconazole. Pazjenti li jiżviluppaw anormalitajiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied waqt terapija b’Noxafil għandhom ikunu eżaminati regolarment għall-iżvilupp ta’ ħsara epatika aktar serja. L- imaniġġar tal-pazjenti għandu jinkludi evalwazzjoni permezz ta’ laboratorju tal-funzjoni epatika (l-

aktar testijiet tal-funzjoni tal-fwied u bilirubin). It-twaqqif ta’ Noxafil għandu jitqies jekk is-sinjali u s- sintomi kliniċi juru żvilupp ta’ mard epatiku.

It-titwil ta’ QTc

Xi azoles kienu assoċjati ma’ titwil tal-intervall QTc.

Noxafil m’għandux jingħata ma’ prodotti mediċinali li huma sottostrati għal CYP3A4 u magħrufin li jtawlu l-intervall QTc (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5). Noxafil għandu jingħata b’attenzjoni lill-pazjenti b’kundizzjonijiet pro-arritmiċi bħal:

Meta l-QTc jiġi prolongat minħabba raġunijiet konġeniti jew b’mod akkwiżit

Kardjomajopatija, l-aktar meta jkun hemm insuffiċjenza kardijaka

Sinus bradikardja

Preżenza ta’ arritmiji sintomatiċi

L-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali magħrufin li jtawwlu l-interval QTc (minbarra dawk

imsemmijin f’sezzjoni 4.3).

Disturbi ta’ elettroliti, l-aktar dawk li jinvolvu potassium, magnesium jew livelli ta’ calcium, għandhom ikunu monitorati u rranġati kif meħtieġ qabel u waqt terapija b’posaconazole. Fil-pazjenti, il-medja ta’ konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) wara konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole huma 4 darbiet akbar meta mqabbla ma’ għoti ta’ suspensjoni orali. Effett akbar fuq l-intervall QTc ma jistax jiġi eskluż. Hija rakkomandata attenzjoni

partikolari f’każijiet bħal dawn fejn posaconazole jingħata b’mod periferali, peress li l-ħin ta’ infużjoni rakkomandat ta’ 30 minuta jista’ jkompli jżid is-Cmax.

Interazzjonijiet bejn il-Mediċini

Posaconazole huwa impeditur ta’ CYP3A4 u għandu jintuża biss taħt ċirkustanzi speċifiċi waqt kura bi prodotti mediċinali oħrajn li jiġu metabolizzati b’CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Midazolam u benzodiazepines oħra

Minħabba r-riskju ta’ sedazzjoni fit-tul u l-possibbiltà ta’ depressjoni respiratorja, l-għoti ta’ posaconazole flimkien ma’ xi benzodiazepines metabolizzati minn CYP3A4 (eż. midazolam, triazolam, alprazolam) għandu jiġi kkunsidrat biss jekk ikun meħtieġ b’mod ċar. Għandu jiġi kkunsidrat aġġustament fid-doża ta’ benzodiazepines metabolizzati minn CYP3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Tossiċità b’Vincristine

L-għoti fl-istess ħin ta’ antifungali azole, inkluż posaconazole b’vincristine ġie assoċjat ma’ newrotossiċità u reazzjonijiet avversi serji oħra, inkluż attakki ta’ puplesija, newropatija periferali, sindrome ta’ sekrezzjoni tal-ormon antidijuretika mhux xierqa, u ileus paralitiku. Ħalli l-antifungali azole, inkluż posaconazole, għal pazjenti li jirċievu alkalojdi vinka, inkluż vincristine li m’għandhom l-ebda għażla ta’ kura antifungali alternattiva (ara sezzjoni 4.5).

Antibatteriċi ta’ rifamycin (rifampicin, rifabutin), ċerti mediċini kontra l-aċċessjonijiet (phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone) u efavirenz

Il-konċentrazzjonijiet ta’ posaconazole jistgħu jitbaxxew b’mod sinifikanti; għalhekk l-użu fl-istess ħin ma’ posaconazole għandu jkun evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jegħlibx ir-riskju (ara sezzjoni 4.5).

Esponiment fil-plażma

Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma wara l-għoti ġol-vina ta’ konċentrat ta’ soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole huma ġeneralment ogħla minn dawk miksuba b’suspensjoni orali ta’ posaconazole. Il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ posaconazole wara l-għoti ta’ posaconazole jistgħu jiżdiedu maż- żmien f’xi pazjenti (ara sezzjoni 5.2). Fil-preżent id-dejta dwar is-sigurtà f’livelli ogħla miksuba b’konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole hija limitata.

Avvenimenti tromboemboliċi

Ġew identifikati avvenimenti tromboemboliċi bħala riskju potenzjali tal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ġol-vina ta’ posaconazole iżda ma ġewx osservati fl-istudji kliniċi. Fil-provi kliniċi kienet osservata tromboflebite. Hija meħtieġa kawtela f’każ ta’ kwalunkwe sinjal jew sintomu ta’ avvenimenti tromboemboliċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.3).

Kontenut ta’ sodium

Kull kunjett ta’ Noxafil fih 462 mg (20 mmol) ta’ sodium. Dan għandu jitqies minn pazjenti fuq dieta bl-ammont ta’ sodium li jieħdu kkontrollat.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-informazzjoni li ġejja kienet derivata minn dejta bis-suspensjoni orali ta’ posaconazole jew formulazzjoni bikrija ta’ pilloli. L-interazzjonijiet kollha bil-mediċini b’posaconazole suspensjoni orali, ħlief dawk li jaffettwaw l-assorbiment ta’ posaconazole (permezz tal-pH gastriku u l-motilità) huma kkunsidrati rilevanti għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infuzzjoni wkoll.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq posaconazole

Posaconazole jiġi metabolizzat permezz ta’ glukoronidazzjoni UDP (enzimi ta’ fażi 2) u huwa sottostrat għall-effluss ta’ glikoproteina-p (P-gp) in vitro. Għalhekk, impedituri (eż. verapamil, ciclosporin, quinidine, clarithromycin, erythromycin, eċċ.) jew indutturi (eż. rifampicin, rifabutin, xi mediċini kontra l-aċċessjonijiet, eċċ.) ta’ dawn il-mezzi ta’ tneħħija jistgħu jżidu jew inaqqsu il- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ posaconazole rispettivament.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg darba kuljum) inaqqas is-Cmax (l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma) u l-AUC (erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjoni fil-plażma mal-ħin) ta’ posaconzole għal 57 % u 51 % rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u rifabutin u indutturi simili (eż. rifampicin) għandu jkun evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir-riskju. Ara wkoll hawn taħt dwar l-effett ta’ posaconazole fuq il-livelli fil-plażma ta’ rifabutin.

Efavirenz

Efavirez (400 mg darba kuljum) naqqas is-Cmax u l-AUC ta’ posaconazole suspensjoni orali b’45 % u 50 %, rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u efavirenz għandu jiġi evitat sakemm il- benefiċċju għall-pazjent jegħleb ir-riskju.

Fosamprenavir

It-taħlita ta’ fosamprenavir ma’ posaconazole tista’ twassal għal konċentrazzjonijiet imnaqqsa ta’ posaconazole fil-plażma. Jekk ikun meħtieġ l-għoti tat-tnejn flimkien, huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib għal żvilupp ta’ infezzjonijiet bil-moffa. Għoti ta’ dożi ripetuti ta’ fosamprenavir (700 mg darbtejn kuljum x 10 ijiem) naqqas is-Cmax u l-AUC ta’ posaconazole suspensjoni orali (200 mg darba kuljum fl-ewwel jum, 200 mg darbtejn kuljum fit-tieni jum, imbagħad 400 mg darbtejn kuljum x

8 ijiem) b’21 % u 23 %, rispettivament. L-effett ta’ posaconazole fuq il-livelli ta’ fosamprenavir meta fosamprenavir jingħata ma’ ritonavir mhuwiex magħruf.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg darba kuljum) jnaqqas is-Cmax u l-AUC ta’ posaconazole b’41 % u 50 % rispettivament. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u phenytoin u indutturi simili (eż. carbamazepine, phenobarbital, primidone) għandu jkun evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir- riskju.

L-effetti ta’ posaconazole fuq prodotti mediċinali oħrajn

Posaconzole huwa impeditur qawwi ta’ CYP3A4. L-għotja fl-istess- ħin ta’ posaconazole ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 jista’ jwassal għal żidiet kbar fl-esponiment għas-sottostrati ta’ CYP3A4 hekk kif qed jiġi spjegat b’eżempji għall-effetti fuq tacrolimus, sirolimus, atazanavir u midazolam hawn taħt. Hija konsiljata l-attenzjoni waqt kura fl-istess ħin b’posaconazole ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 mogħtija għal ġol-vina u d-doża tas-sottostrat ta’ CYP3A4 jista’ jkollha bżonn titnaqqas. Jekk posaconazole jintuża flimkien ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 li jittieħdu mill-ħalq u li żieda tal- konċentrazzjonijiet fil-plażma jistgħu jkunu assoċjati ma’ reazzjonijiet avversi inaċċettabli, il- konċentrazzjonijiet fil-plażma tas-sottostrati ta’ CYP3A4 u/jew reazzjonijiet avversi għandhom jiġu monitorati mill-qrib u d-doża mibdula kif meħtieġ.

Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine u quinidine (sottostrati ta’ CYP3A4)

L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine jew quinidine huwa kontra-indikat. L-użu fl-istess ħin jista’ jikkawża żidiet tal-konċentrazzjonijiet fil- plażma ta’ dawn il-prodotti mediċinali, li jwasslu għal titwil tal-QTc u f’każijiet rari seħħew torsades de pointes (ara sezzjoni 4.3).

Alkalojdi ergot

Posaconzole jista’ jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ alkalojdi ergot (ergotamine u dihydroergotamine), li jista’ jwassal għal ergotiżmu. L-użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u alkalojdi ergot huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Impedituri ta’ HMG-CoA reductase metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (eż. simvastatin, lovastatin u atorvastatin)

Posaconazole jista’ jżid b’mod sostanzjali l-livelli fil-plażma ta’ impedituri ta’ HMG-CoA reductase li huma metabolizzati minn CYP3A4. Kura b’dawn l-impedituri ta’ HMG-CoA reductase għandha titwaqqaf waqt il-kura b’posaconazole għax żidiet fil-livelli kienu assoċjati ma’ rabdomajelożi (ara sezzjoni 4.3).

Alkalojdi vinka

Ħafna mill-alkalojdi vinka (eż., vincristine u vinblastine) huma sottostrati ta’ CYP3A4. L-għoti fl- istess ħin ta’ antifungali azole, inkluż posaconazole b’vincristine ġie assoċjat ma’ reazzjonijiet avversi serji (ara sezzjoni 4.4). Posaconazole jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-alkalojdi vinka li jista’ jwassal għal newrotossiċità u reazzjonijiet avversi serji oħra. Għalhekk, ħalli l-antifungali azole, inkluż posaconazole, għal pazjenti li jirċievu alkalojdi vinka, inkluż vincristine, li m’għandhom l-ebda għażla ta’ kura antifungali alternattiva.

Rifabutin

Wara l-għoti orali, posaconazole żied is-Cmax u l-AUC ta’ rifabutin b’31 % u 72 %, rispettivament. L- użu fl-istess ħin ta’ posaconazole u rifabutin għandu jkun evitat sakemm il-benefiċċju għall-pazjent ma jkunx jegħleb ir-riskju (ara wkoll hawn fuq dwar l-effett ta’ rifabutin fuq il-livelli ta’ posaconazole fil-plażma). Jekk dawn il-prodotti mediċinali jingħataw fl-istess ħin, huwa rakkomandat monitoraġġ bir-reqqa tal-għadd komplet tad-demm u reazzjonijiet avversi relatati ma’ żidiet fil-livelli ta’ rifabutin (eż. uvejite).

Sirolimus

L-għoti ta’ dożi ripetuti ta’ posaconazole suspensjoni orali (400 mg darbtejn kuljum għal 16-il jum) żiedet is-Cmax u l-AUC ta’sirolimus (2 mg doża waħda) b’medja ta’ 6.7-il darba u 8.9-il darba (medda 3.1 sa 17.5-il darba), rispettivament, f’voluntiera b’saħħithom. L-effett ta’ posaconazole fuq sirolimus fil-pazjenti mhux magħruf, iżda huwa mistenni li jvarja minħabba l-esponiment varjabbli għal posaconazole fil-pazjenti. L-għotja fl-istess- ħin ta’ posaconazole ma’ sirolimus mhux rakkomandat u għandu jiġi evitat kull meta jkun possibbli. F’każ li jkun meqjus li l-għotja fl-istess- ħin ma jistax jiġi evitat, huwa rakkomandat li d-doża ta’ sirolimus titnaqqas ħafna meta tkun ser tinbeda t-terapija b’posaconazole u li jkun hemm monitoraġġ frekwenti ħafna tal-konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi ta’ sirolimus fid-demm. Il-konċentrazzjonijiet ta’ sirolimus għandhom jitkejjlu fil-mument meta jibda jingħata, waqt l-għotja fl-istess- ħin, u meta titwaqqaf il-kura b’posaconazole, u d-dożi ta’ sirolimus mibdula kif ikun xieraq. Ta’ min jinnota li r-relazzjoni bejn l-aktar konċentrazzjoni baxxa ta’ sirolimus u l-AUC tinbidel meta jingħata flimkien ma’ posaconazole. B’hekk, il-konċentrazzjonijiet baxxi ta’ sirolimus li jaqgħu fil-medda terapewtika tas-soltu jistgħu jwasslu għal livelli aktar baxxi minn dak terapewtiku. Għalhekk konċentrazzjonijiet baxxi li jaqgħu fil-parti ta’ fuq tal-medda terapewtika tas- soltu għandhom jiġu mmirati u għandha tingħata attenzjoni bir-reqqa għal sinjali u sintomi kliniċi, parametri tal-laboratorju u bijopsiji tat-tessuti.

Ciclosporin

F’pazjenti b’trapjant tal-qalb li qegħdin fuq dożi fissi ta’ ciclosporin, posaconazole suspensjoni orali 200 mg darba kuljum żied il-konċentrazzjonijiet ta’ ciclosporin li kienu jeħtieġu tnaqqis tad-dożi. Każijiet ta’ żidiet fil-livelli ta’ ciclosporin li wasslu għal reazzjonijiet avversi severi, inkluża nefrotossiċità u każ fatali ta’ lewko-enċefalopatija, kienu rrappurtati fi studji dwar l-effikaċja klinika.

Meta tkun se tinbeda l-kura b’posaconazole f’pazjenti li jkunu diġa qed jirċievu ciclosporin, id-doża ta’ ciclosporin għandha titnaqqas (eż. għal tlett kwarti tad-doża kurrenti). Għalhekk il-livelli ta’ ciclosporin fid-demm għandhom ikunu monitorati sew waqt l-użu fl-istess ħin, u meta titwaqqaf il- kura b’posaconazole, u d-doża ta’ ciclosporin għandha tinbidel kif ikun meħtieġ.

Tacrolimus

Posaconazole żied is-Cmax u l-AUC ta’ tacrolimus (0.05 mg/kg piż tal-ġisem doża waħda) b’121% u 358%, rispettivament. Interazzjonijiet li kienu klinikament sinifikanti li minħabba fihom il-pazjenti kellhom jiddaħħlu l-isptar u/jew jitwaqqaf posaconazole, kienu rappurtati fi studji dwar l-effikaċja klinika. Meta tinbeda l-kura b’posaconazole f’pazjenti li diġà qed jirċievu tacrolimus, id-doża ta’ tacrolimus għandha titnaqqas (eż. għal madwar terz tad-doża kurrenti). Għalhekk il-livelli ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu monitorati sew meta jingħataw fl-istess ħin, u meta jitwaqqaf posaconazole, u d-doża ta’ tacrolimus mibdula kif meħtieġ.

Impedituri tal-HIV protease

Peress li l-impedituri ta’ HIV protease huma sottostrati ta’ CYP3A4, huwa mistenni li posaconazole jżid il-livelli fil-plażma ta’ dawn l-aġenti kontra r-retrovajrus. Wara l-għotja fl-istess- ħin ta’ posaconazole suspensjoni orali (400 mg darbtejn kuljum) ma’ atazanavir (300 mg darba kuljum) għal 7 ijiem f’individwi b’saħħithom is-Cmax u l-AUC ta’ atazanavir żdied b’medja ta’ 2.6-il darba u 3.7- il darba (medda 1.2 sa 26-il darba), rispettivament. Wara l-għotja fl-istess- ħin ta’ posaconazole suspensjoni orali mill-ħalq (400 mg darbtejn kuljum) ma’ azatanavir u ritonavir (300/100 mg darba kuljum) għal 7 ijiem f’individwi b’saħħithom is-Cmax u l-AUC ta’ atazanavir żdiedu b’medja ta’ 1.5- il darba u 2.5-il darba (medda 0.9 sa 4.1-il darba), rispettivament. Iż-żieda ta’ posaconazole mat- terapija b’atazanavir jew b’atazanavir ma’ ritonavir kienet assoċjata ma’ żidiet fil-livelli ta’ bilirubin fil-plażma. Monitoraġġ frekwenti ta’ reazzjonijiet avversi u tossiċità relatata ma’ aġenti kontra r- retrovajrus li huma sottostrati ta’ CYP3A4 huwa rakkomandat meta jingħataw flimkien ma’ posaconazole.

Midazolam u benzodijażepini oħrajn metabolizzati b’CYP3A4

Fi studju b’voluntiera b’saħħithom posaconazole suspensjoni orali (200 mg darba kuljum għal

10 ijiem) żied l-esponiment (AUC) ta’ midazolam mogħti ġol-vina (0.05 mg/kg) bi 83 %. Fi studju ieħor b’voluntiera b’saħħithom, l-għotja ta’ dożi ripetuti ta’ posaconazole suspensjoni orali (200 mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem) żdied is-Cmax u l-AUC ta’ midazolam mogħti ġol-vina (0.4 mg doża waħda) b’medja ta’1.3 u 4.6-il darba (medda 1.7 sa 6.4-il darba), rispettivament; Suspensjoni orali ta’ posaconazole 400 mg darbtejn kuljum għal 7 ijiem żiedet is-Cmax u l-AUC ta’ midazolam mogħti ġol- vina b’1.6 u 6.2-il darba (medda 1.6 sa 7.6-il darba), rispettivament. Iż-żewġ dożi ta’ posaconazole it- tnejn li huma żiedu s-Cmax u l-AUC b’1.6 u 6.2-il darba (medda 1.6 sa 7.6-il darba), rispettivament. Iż- żewġ dożi ta’ pozaconazole it-tnejn li huma żiedu s-Cmax u l-AUC ta’ midazolam mill-ħalq (2 mg doża waħda mill-ħalq) b’2.2 u 4.5-il darba, rispettivament. Minbarra hekk, posaconazole suspensjoni orali (200 mg jew 400 mg) tawwal il-medja tal-half-life terminali ta’ midazolam minn madwar 3-4 sigħat għal 8-10 sigħat meta ngħataw flimkien.

Minħabba r-riskju li l-pazjent jitraqqad għal żmien twil huwa rakkomandat li jiġi kkunsidrat li d-dożi jiġu aġġustati meta posaconazole jingħata fl-istess ħin ma’ kwalunkwe benzodiazepin li jiġi metabolizzat minn CYP3A4 (eż. midazolam, triazolam, alprazolam) (ara sezzjoni 4.4).

Imblukkaturi tal-kanali ta’ calcium metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (eż. diltiazem, verapamil, nifedipine, nisoldipine)

Monitoraġġ frekwenti għal reazzjonijiet avversi u tossiċi relatati mal-imblukkaturi tal-kanali ta’ calcium huwa rakkomandat waqt l-għotja fl-istess- ħin ma’ posaconazole. Tibdil fid-doża tal- imblukkaturi tal-kanali ta’ -calcium jistgħu jkunu meħtieġa.

Digoxin

L-għotja ta’ ażoles oħrajn kienet assoċjata ma’ żidiet fil-livelli ta’ digoxin. Għalhekk, posaconazole jista’ jżid il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ digoxin u l-livelli ta’ digoxin għandhom ikunu monitorati meta tinbeda jew titwaqqaf il-kura b’posaconazole.

Sulfonylureas

Il-konċentrazzjonijiet ta’ glucose naqsu f’xi voluntiera b’saħħithom meta glipizide ingħata flimkien ma’ posaconazole. Monitoraġġ tal-konċentrazzjonijiet ta’ glucose huwa rakkomandat f’pazjenti dijabetiċi.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ posaconazole f’nisa waqt it-tqala. Studji fuq annimali urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali għall-bniedem.

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-trattament. Posaconazole m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief meta l-benefiċċju għall-omm ma jkunx jegħleb b’mod ċar ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

Posaconazole joħrog mal-ħalib ta’ firien li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 5.3). L-eskrezzjoni ta’ posaconazole fil-ħalib tal-mara għadu ma ġiex mistħarreġ. It-treddigħ għandu jitwaqqaf malli tibda l- kura b’posaconazole.

Fertilità

Posaconazole ma kellux effett fuq il-fertilità ta’ firien maskili b’dożi sa’ 180 mg/kg (2.8 darbiet l- esponiment milħuq minn doża ġol-vina ta’ 300 mg fil-bnedmin) jew firien femminili b’doża sa 45 mg/kg (3.4-il darba l-esponiment minn doża ġol-vina ta’ 300 mg fil-pazjenti). M’hemmx esperjenza klinika li stmat l-impatt ta’ posaconazole fuq il-fertilità fil-bnedmin.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Billi ġew irrappurtati ċerti reazzjonijiet avversi (eż. sturdament, ngħas, eċċ.) bl-użu ta’ posaconazole, li jistgħu potenzjalment jaffettwaw is-sewqan/tħaddim ta’ magni, għandha tintuża l-kawtela.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

It-tagħrif dwar is-sigurtà ġej prinċipalment minn studji bis-suspensjoni orali.

Noxafil konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni kien investigat f’pazjenti AML u MDS u dawk wara HSCT bi jew f’riskju ta’ GVHD biss. Id-durata massima tal-esponiment għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni kienet iqsar milli bis-suspensjoni orali. L-esponiment fil-plażma li rriżulta mis-soluzzjoni orali għall-infużjoni kien ogħla milli dak osservat bis-suspensjoni orali. Inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet avversi ma tistax tiġi eskluża.

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Sigurtà tal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole

Fi studji inizjali fuq voluntiera b’saħħithom, l-għoti ta’ doża unika ta’ posaconazole li jingħata b’infużjoni għal perjodu ta’ 30 minuta permezz ta’ kateter venuż periferali kien assoċjat ma’ inċidenza ta’ 12% fir-reazzjonijiet tas-sit tal-infużjoni (4% inċidenza ta’ tromboflebite). Dożi multipli ta’ posaconazole mogħtija permezz ta’ kateter venuż periferali kienu assoċjati ma’ tromboflebite (inċidenza ta’ 60%). Għalhekk, fl-istudji sussegwenti posaconazole ngħata permezz ta’ kateter venuż ċentrali. Jekk ma jkunx disponibbli minnufih kateter venuż ċentrali, il-pazjenti jistgħu jirċievu infużjoni waħda fuq perjodu ta’ 30 minuta permezz ta’ kateter venuż periferali. Ħin tal-infużjoni periferali itwal minn 30 minuta, iwassal għal inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet fis-sit tal-infużjoni u tromboflebite.

Is-sigurtà ta’ posaconazole konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ġiet ivvalutata f’268 pazjent fi provi kliniċi. Il-pazjenti kienu rreġistrati fi prova klinika tal-farmakokinetika u s-sigurtà mhux komparattiva ta’ posaconazole meta ngħata bħala profilassi antifungali (Studju 5520). Ħdax il-pazjent ingħataw doża unika ta’ 200 mg konċentrat ta’ posaconazole għal soluzzjoni għall-infużjoni,

21 pazjent irċevew doża ta’ kuljum ta’ 200 mg għal medja ta’ 14-il jum, u 237 pazjent irċevew doża ta’ kuljum ta’ 300 mg għal medja ta’ 9 ijiem. Mhija disponibbli ebda dejta dwar is-sigurtà għal għoti ta’ > 28 jum. Id-dejta tas-sigurtà fl-anzjani hija limitata.

Ir-reazzjoni avversa l-aktar frekwentement irrapportata (>25 %) li tibda matul il-fażi ta’ għoti fil-vina ta’ posaconazole ta’ dożaġġ b’300 mg darba kuljum kienet id-dijarea (32 %).

Ir-reazzjoni avversa l-aktar komuni (>1 %) li twassal għat-twaqqif tal-konċentrat ta’ posaconazole għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ 300 mg darba kuljum kienet AML (1 %).

Lista tar-reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Fi ħdan is-sistema tal-klassifika tal-organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati taħt l-intestaturi tal- frekwenza bl-użu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥ 1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf.

Tabella 2. Reazzjonijiet avversi skont is-sistema tal-ġisem u l-frekwenza*

Disturbi tad-demm u tas-sistema

 

limfatika

 

Komuni:

newtropenija

Mhux komuni:

tromboċitopenija, lewkopenija, anemija, esinofilja,

 

limfadenopatija, infart fil-milsa

Rari:

sindrome uremiku emolitiku, purpura tromboċitopenika

 

trombotika, panċitopenija, koagulopatija, emorraġija

Disturbi fis-sistema immuni

 

Mhux komuni:

reazzjoni allerġika

Rari:

reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva

 

 

Disturbi fis-sistema endokrinarja

 

Rari:

insuffiċjenza adrenali, tnaqqis tal-gonadotropin fid-demm

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

nutrizzjoni

 

Komuni:

żbilanċ fl-elettroliti, anoressija, nuqqas ta’ aptit, ipokalimja,

 

ipomanjesimja

Mhux komuni:

Ipergliċemija, ipogliċemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Mhux komuni:

ħolm stramb, stat konfużjonali, disturb fl-irqad

Rari:

disturb psikotiku, depressjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni:

parasteżija, sturdament, ngħas, uġigħ ta’ ras, disgewżja

Mhux komuni:

konvulżjonijiet, newropatija, ipoestesija, tregħid, afasja,

 

insomnja

Rari:

inċident ċerebrovaskulari, enċefalopatija, newropatija

 

periferali, sinkope

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Mhux komuni:

vista mċajpra, fotofobija, tnaqqis fl-akutezza tal-vista

Rari:

diplopja, skotoma

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

 

labirintika

 

Rari:

indeboliment tas-smigħ

Disturbi fil-qalb

sindrome tal-QT twil§, elettrokardjogramma abnormali§,

Mhux komuni:

 

palpitazzjonijiet, bradikardija, sistoli supraventrikulari żejda,

 

takikardija

Rari:

torsade de pointes, mewt f’daqqa, takikardija ventrikolari,

 

arrest kardjo-respiratorju, insuffiċjenza tal-qalb, infart

 

mijokardijaku

Disturbi vaskulari

 

Komuni:

pressjoni għolja

Mhux komuni:

pressjoni baxxa, tromboflebite, vaskulite

Rari:

emboliżmu pulmonari, trombożi fil-vini fondi

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

medjastinali

 

Mhux komuni:

sogħla, epistassi, sulluzzu, konġestjoni nażali, uġigħ plewriku,

Rari:

takipnea

 

pressjoni għolja pulmonari, pulmonite interstizjali, pulmonite

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni ħafna:

dardir

Komuni:

rimettar, uġigħ addominali, dijarea, dispepsja, ħalq xott, gass

 

fl-istonku, stitikezza, skumdità anorettali

Mhux komuni:

pankreatite, nefħa addominali, enterite, skonfort epigastriku,

 

tifwiq, marda ta’ rifluss gastroesofagali, edima fil-ħalq

Rari:

emorraġija gastrointestinali, ileus

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

Komuni:

testijiet tal-funzjoni tal-fwied jiġu għoljin (żieda fl-ALT, żieda

 

fl-AST, żieda fil-bilirubin, żieda fl-alkaline phosphatase, żieda

 

fil-GGT)

Mhux komuni:

ħsara epatoċellulari, epatite, suffejra, epatomegalija, kolestażi,

 

tossiċità epatika, funzjoni epatika mhux normali

Rari:

insuffiċjenza tal-fwied, epatite kolestatika,

 

epatosplenomegalija, sensittività tal-fwied, asteriksis

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-ġilda

 

Komuni:

raxx, ħakk

Mhux komuni:

ulċerazzjoni fil-ħalq, alopeċja, dermatite, eritema, petekje

Rari:

sindrome ta’ Stevens Johnson, raxx bl-infafet

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

 

tessuti konnettivi

 

Mhux komuni:

uġigħ fid-dahar, uġigħ fl-għonq, uġigħ muskoluskeletriku,

 

uġigħ fl-estremitajiet

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

 

urinarja

 

Mhux komuni:

insuffiċjenza renali akuta, insuffiċjenza renali, żieda fil-

 

kreatinina fid-demm

Rari:

aċidożi tat-tubi tal-kliewi, nefrite interstizjali

Disturbi fis-sistema riproduttiva u

 

fis-sider

 

Mhux komuni:

disturb mestrwali

Rari:

uġigħ fis-sider

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet

 

ta' mnejn jingħata

 

Komuni:

piressija (deni), astenja, għeja

Mhux komuni:

edima, uġigħ, kesħa, telqa, skumdità fis-sider, intolleranza

 

għall-mediċini, tħossok nervuż, uġigħ fis-sit tal-infużjoni,

 

flebite fis-sit tal-infużjoni, trombożi fis-sit tal-

 

infużjoni,infjammazzjoni tal-mukuża

Rari:

edima fl-ilsien, edima fil-wiċċ

 

 

Investigazzjonijiet

 

Mhux komuni:

tibdil fil-livelli tal-mediċini, tnaqqis fil-fosfru fid-demm, raġġi

 

x tas-sider mhux normali

* Abbażi tar-reazzjonijiet avversi osservati bis-suspensjoni orali, bil-pilloli gastroreżistenti u bil-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

§ Ara sezzjoni 4.4.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Matul is-sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole, ġie rrappurtat korriment epatiku sever b’eżitu fatali (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

M’hemmx esperjenza b’doża eċċessiva ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Waqt il-provi kliniċi, il-pazjenti li rċevew dożi sa 1,600 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole ma kellhomx reazzjonijiet avversi differenti minn dawk irrappurtati fil-pazjenti b’dożi aktar baxxi. Kienet innotata doża eċċessiva aċċidentali f’pazjent wieħed li ħa 1.200 mg tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole darbtejn kuljum għal 3 ijiem. L-investigatur ma ra l-ebda reazzjonijiet avversi.

Posaconazole ma jitneħħiex b’dijaliżi tad-demm. M’hemmx kura speċjali disponibbli f’każ ta’ doża eċċessiva b’posaconazole. Tista’ tiġi kkunsidrata kura ta’ appoġġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antimikotiċi għall-użu sistemiku, derivattivi tat-triazole, Kodiċi ATC: J02A C04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Posaconazole jinibixxi l-enzima lanosterol 14α-demethylase (CYP51), li tikkatalizza pass essenzjali fil-bijosintesi ta’ ergosterol.

Mikrobijoloġija

Posaconazole ntwera li huwa effettiv in vitro kontra l-mikroorganiżmi li ġejjin: speċi ta’ Aspergillus

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), speċi ta’ Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, u l-ispeċi ta’ Fusarium, Rhizomucor, Mucor, u Rhizopus. It-tagħrif mikrobijoloġiku jissuġġerixxi li posaconazole huwa attiv kontra Rhizomucor, Mucor, u Rhizopus; madankollu t-tagħrif kliniku għadu limitat wisq biex tiġi valutata l-effikaċja ta’ posaconazole kontra dawn l-aġenti kawżattivi.

Reżistenza

Kienu identifikati iżolati kliniċi b’suxxettibbiltà mnaqqsa għal posaconazole. Il-mekkaniżmu prinċipali ta’ reżistenza huwa l-akkwiżizzjoni ta’ sostituzzjonijiet fil-proteina fil-mira, CYP51.

Valuri ta’ limitu Epidemjoloġiku (ECOFF - Epidemiological Cut-off) għal Aspergillus spp. Il-valuri ECOFF għal posaconazole, li jiddistingwu l-popolazzjoni li tinstab fin-natura mill-iżolati b’reżistenza akkwiżita, kienu stabbiliti bil-metodoloġija EUCAST.

Valuri ECOFF tal-EUCAST:

Aspergillus flavus: 0.5 mg/L

Aspergillus fumigatus: 0.25 mg/L

Aspergillus nidulans: 0.5 mg/L

Aspergillus niger: 0.5 mg/L

Aspergillus terreus: 0.25 mg/L

Attwalment m’hemmx dejta suffiċjenti biex jiġu stabbiliti breakpoints kliniċi għal Aspergillus spp. Il- valuri ECOFF ma jwasslux għal breakpoints kliniċi.

Breakpoints

Breakpoints MIC tal-EUCAST għal posaconazole [suxxettibbli (S); reżistenti (R)]:

Candida albicans: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Candida tropicalis: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Candida parapsilosis: S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Attwalment m’hemmx dejta suffiċjenti biex jiġu stabbiliti breakpoints kliniċi għal speċi oħra ta’ Candida.

Kombinazzjoni ma’ sustanzi antifungali oħra

L-użu ta’ terapiji antifungali kombinati m’għandux inaqqas l-effikaċja ta’ posaconazole jew tat-terapiji l-oħra; madankollu, attwalment ma hemm l-ebda evidenza klinika li terapija kombinata se tipprovdi xi benefiċċju addizzjonali.

Esperjenza klinika

Sommarju tal-bridging study tal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole

L-Istudju 5520 kien studju multiċentri mhux komparattiv li twettaq sabiex jiġu evalwati l-proprjetajiet farmakokinetiċi, is-sigurtà, u t-tollerabbiltàta’ posaconazole konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

L-istudju 5520 irreġistra total ta’ 279 individwu, inkluż 268 li rċevew tal-anqas doża waħda ta’ posaconazole konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni. Koorti 0 kien iddisinjat biex jevalwa t- tollerabbiltà ta’ doża unika ta’ posaconazole konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni meta jingħata f’linja ċentrali. Il-popolazzjoni ta’ suġġetti għal Koorti 1 u 2 inkludiet individwi b’AML jew MDS li dan l-aħħar ingħataw kimoterapija u żviluppaw jew kien antiċipat li jiżviluppaw newroterapija sinifikanti. Ġew evalwati żewġ gruppi ta’ dożaġġ differenti f’Koorti 1 u 2: 200 mg darbtejn kuljum fl- Ewwel Jum, segwiti minn 200 mg darba kuljum minn hemm ’il quddiem (Koorti 1) u 300 mg darbtejn kuljum fl-Ewwel Jum, segwit minn 300 mg darba kuljum minn hemm ’il quddiem (Koorti 2).

Il-popolazzjoni ta’ individwi f’Koorti 3 kienet tinkludi: 1) pazjenti b’AML jew MDS li riċentement kienu rċevew kimoterapija u żviluppaw jew kienu mistennija li jiżviluppaw newtropenija sinifikanti, jew 2) pazjenti li kienu għamlu HSCT u kienu qegħdin jirċievu terapija immunosoppressiva għall- prevenzjoni jew il-kura ta’ GVHD. Dawn it-tipi ta’ pazjenti kienu studjati qabel fi prova pivotali kkontrollata bi plaċebo ta’ posaconazole suspensjoni orali. Abbażi tar-riżultati tal-farmakokinetika u s- sigurtà ta’ Koorti 1 u 2, l-individwi kollha f’Koorti 3 irċevew 300 mg darbtejn kuljum fl-Ewwel Jum, segwit minn 300 mg darba kuljum minn hemm ’il quddiem.

Il-popolazzjoni totali ta’ individwi kellha età medja ta’ 51 sena (medda = 18-82 sena), 95 % kienu Bojod, l-akbar etniċità ma kinitx Ispanika jew Latina (92 %), u 55 % kienu rġiel. L-istudju kkura 155 155 (65 %) individwu b’AML jew MDS, u 82 (35 %) individwu b’HSCT, bħala l-mard primarju fil- livell ta’ dħul tal-istudju.

Inġabru kampjuni farmakokinetiċi serjali fl-Ewwel Jum u fi stat fiss fil-Jum 14 għall-individwi kollha tal-Koorti 1 u 2 u fil-Jum 10 għas-sottosett tal-individwi tal-Koorti 3. Din l-analiżi tal-farmakokinetika serjali turi li 94% tal-individwi kkurati bid-doża ta’ 300 mg darba kuljum kisbu Cav fi stat fiss bejn 500-2500 ng/Ml. [CAV kien il-konċentrazzjoni medja ta’ posaconazole fi stat stabbli, ikkalkolat bħala l-AUC/intervall f’dożaġġ (24 siegħa).]. Dan l-esponiment kien magħżul abbażi ta’ kunsiderazzjonijiet fuq farmakokinetiċi/farmakondinamiċi b’suspensjoni orali ta’ posaconazole. L-individwi li rċevew 300 mg darba kuljum kisbu Cav medja fi stat stabbli ta’ 1500 ng/mL.

Sommarju tal-istudji b’suspensjoni orali ta’ posaconazole

Asperġillożi invażiva

800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’dożi maqsuma ġew evalwati għall-kura ta’ asperġillożi invażiva f’pazjenti b’mard li kien refrattorju għal amphotericin B (inklużi formulazzjonijiet liposomali) jew itraconazole jew f’pazjenti li kienu intolleranti għal dawn il-prodotti mediċinali fi prova mhux komparattiva b’terapija ta’ salvataġġ. Ir-riżultati kliniċi kienu mqabbla ma’ dawk fi grupp ta’ kontroll estern li nkiseb minn reviżjoni retrospettiva tad-dokumenti mediċi. Il-grupp ta’ kontroll estern kien jinkludi 86 pazjent ikkurati bit-terapija disponibbli (bħal hawn fuq) fil-parti l- kbira fl-istess ħin u fl-istess postijiet bħall-pazjenti kkurati b’posaconazole. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ta’ asperġillożi kienu meqjusa li huma refrattorji għat-terapija preċedenti kemm fil-grupp li ħa posaconazole (88 %) kif ukoll fil-grupp ta’ kontroll estern (79 %).

Kif jidher f’Tabella 3, rispons b’suċċess (fejqan sħiħ jew parzjali) fi tmiem il-kura deher fi 42 % tal- pazjenti kkurati b’posaconazole meta mqabbel ma’ 26 % tal-grupp estern. Madankollu, dan ma kienx studju prospettiv, aleatorju u kkontrollat u għalhekk il-paraguni kollha mal-grupp estern għandhom jitqiesu b’attenzjoni.

Tabella 3. Effikaċja globali tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole fi tmiem il-kura għall-asperġillożi invażiva meta mqabbla ma’ grupp ta’ kontroll estern

 

Suspensjoni orali ta’

Grupp ta’ kontroll estern

 

posaconazole

 

 

 

Rispons Globali

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Suċċess skont l-Ispeċi

 

 

 

 

Kollha kkonfermati b’mod

 

 

 

 

mikoloġiku

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

Aspergillus spp.3

 

 

 

 

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 minn 24 pazjent li kellhom fusarjożi ppruvata jew probabbli ġew ikkurati b’suċċess bi 800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’dożi maqsuma għal perjodu medjan ta’ 124 jum u sa 212-il jum. Fost tmintax-il pazjent li kienu intolleranti jew kellhom infezzjonijiet refrattorji għal amphotericin B jew itraconazole, seba’ pazjenti kienu kklassifikati bħala li wrew rispons.

Kromoblastomikożi/Miċetoma

9 minn 11-il pazjent kienu kkurati b’suċċess bi 800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’dożi maqsumin għal perjodu medjan ta’ 268 jum u sa 377 jum. Ħamsa minn dawn il-pazjenti kellhom kromoblastomikożi minħabba Fonsecaea pedrosoi u 4 kellhom miċetoma, l-aktar minħabba speċi ta’ Madurella.

Kokkidajojdomikożi

11 minn 16-il pazjent kienu kkurati b’suċċess (fi tmiem il-kura kellhom fejqan sħiħ jew parzjali mis- sinjali u s-sintomi li kien hemm fil-linja bażi) bi 800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’dożi maqsumin għal perjodu medjan ta’ 296 jum u sa 460 jum.

Profilassi ta’ Infezzjonijiet Fungali Invażivi (IFIs) (Studji 316 u 1899)

Saru żewġ studji aleatorji, ikkontrollati ta’ profilassi fost pazjenti li kellhom riskju għoli li jiżviluppaw infezzjonijiet fungali invażivi.

Studju 316 kien prova double-blind, aleatorja tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg tliet darbiet kuljum) kontra l-kapsuli ta’ fluconazole (400 mg darba kuljum) f’riċevituri ta’ trapjant ta’ ċelloli staminali ematopojetiċi alloġeniċi li kellhom mard tal-impjant kontra l-host (GVHD). L- endpoint primarju tal-effikaċja kienet l-inċidenza ta’ IFIs ippruvati/probabbli 16-il ġimgħa wara l- għażla aleatorja kif determinati minn bord ta’ esperti esterni indipendenti, blinded. Endpoint sekondarju importanti kienet l-inċidenza ta’ IFIs ippruvati/probabbli matul il-perjodu tal-kura (l-ewwel doża sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat + 7 ijiem). Il-maġġoranza (377/600, [63 %]) tal- pazjenti inklużi kellhom GVHD Akut ta’ Grad 2 jew 3 jew kroniku estensiv (195/600, [32.5 %]) fil- bidu tal-istudju. It-terapija damet medja ta’ 80 jum għal posaconazole u 77 jum għal fluconazole.

Studju 1899 kien studju aleatorju, blinded għall-evalwatur, tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole (200 mg tliet darbiet kuljum) kontra s-suspensjoni ta’ fluconazole (400 mg darba kuljum) jew is- suspensjoni orali ta’ itraconazole (200 mg darbtejn kuljum) f’pazjenti newtropeniċi li kienu qegħdin jirċievu kimoterapija ċitotossika għal lewkimja majeloġenuża akuta jew sindromi majelodisplastiċi. L- endpoint primarju tal-effikaċja kienet l-inċidenza ta’ IFIs ippruvati/probabbli kif determinati minn bord ta’ esperti esterni indipendenti, blinded matul il-perjodu tal-kura. Endpoint sekondarju importanti kienet l-inċidenza ta’ IFIs ippruvati/probabbli 100 jum wara l-għażla aleatorja. Id-dijanjosi ġdida ta’ lewkimja majeloġenuża akuta kienet l-aktar kundizzjoni sottostanti komuni (435/602, [72 %]). It- terapija damet medja ta’ 29 jum għal posaconazole u 25 jum għal fluconazole/itraconazole.

3 Tinkludi speċi oħrajn anqas komuni jew speċi mhux magħrufa

Fiż-żewġ studji ta’ profilassi, l-asperġillożi kienet l-aktar infezzjoni komuni li żviluppat. Ara Tabella 4 u 5 għar-riżultati miż-żewġ studji. Kien hemm anqas infezzjonijiet ta’ Aspergillus li żviluppaw f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu profilassi b’posaconazole meta mqabbel mal-pazjenti ta’ kontroll.

Tabella 4. Riżultati mill-istudji kliniċi dwar il-profilassi ta’ Infezzjonijiet Fungali Invażivi

Studju

 

Suspensjoni orali ta’

Kontrolla

 

Valur-P

 

 

posaconazole

 

 

 

 

Proporzjon (%) ta’ pazjenti b’IFIs ippruvati/probabbli

 

 

 

Perjodu fuq il-kurab

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0.0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0.0038

 

 

Perjodu bi żmien fissc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0.0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0.0740

FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Fl-Istudju 1899 dan kien il-perjodu mill-għażla aleatorja sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat u sebat ijiem aktar; fl-Istudju 316 dan kien il-perjodu mill-ewwel doża sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat u 7 ijiem aktar.

c:Fl-Istudju 1899, dan kien il-perjodu mill-għażla aleatorja sa 100 jum wara l-għażla aleatorja; fl-Istudju 316 dan kien il- perjodu mill-jum fil-linja bażi sa 111-il jum wara l-linja bażi.

d:Kollha magħżula b’mod aleatorju

e:Ikkurati kollha

Tabella 5. Riżultati mill-istudji kliniċi dwar il-profilassi ta’ Infezzjonijiet Fungali Invażivi

Studju

Suspensjoni

Kontrolla

 

 

 

 

orali ta’

 

 

 

 

 

posaconazole

 

 

 

Proporzjon (%) ta’ pazjenti b’Asperġillożi ppruvata/probabbli

 

 

Perjodu fuq il-kurab

1899d

 

2/304 (1)

20/298 (7)

 

 

316e

 

3/291 (1)

17/288 (6)

 

 

 

 

Perjodu bi żmien fissc

1899d

 

4/304 (1)

26/298 (9)

 

 

316 d

 

7/301 (2)

21/299 (7)

 

 

FLU = fluconazole; ITZ = itraconazole; POS = posaconazole.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:Fl-istudju 1899 dan kien il-perjodu mill-għażla aleatorja sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat u 7 ijiem aktar; fl- istudju 316 dan kien il-perjodu mill-ewwel doża sal-aħħar doża tal-prodott mediċinali studjat u 7 ijiem aktar.

c:Fl-istudju 1899, dan kien il-perjodu mill-għażla aleatorja sa 100 jum wara l-għażla aleatorja; fil-Istudju 316 dan kien il- perjodu mill-jum fil-linja bażi sa 111-il jum wara l-linja bażi.

d:Kollha magħżula b’mod aleatorju

e:Ikkurati kollha

Fi Studju 1899, kien osservat tnaqqis sinifikanti fil-mortalità mill-kawżi kollha favur posaconazole [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0.048]. Fuq il-bażi tal-istimi ta’ Kaplan-Meier, il- probabbiltà ta’ sopravivenza sa jum 100 wara l-għażla aleatorja, kienet konsiderevolment ogħla għar- riċevituri ta’ posaconazole; dan il-benefiċċju ta’ sopravivenza ntwera meta l-analiżi qieset il-kawżi kollha ta’ mwiet (P= 0.0354) kif ukoll l-imwiet relatati ma’ IFI (P = 0.0209).

Fi Studju 316, il-mortalità globali kienet simili (POS, 25 %; FLU, 28 %); madankollu, il-proporzjon ta’ mwiet relatati ma’ IFI kien konsiderevolment aktar baxx fil-grupp li ħa POS (4/301) meta mqabbel mal-grupp li ħa FLU (12/299; P= 0.0413).

Popolazzjoni pedjatrika

Ma hemm ebda esperjenza pedjatrika għal koċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole. Sittax-il pazjent b’etajiet minn 8-17-il sena kienu kkurati b’800 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole fi studju dwar infezzjonijiet fungali invażivi. Fuq il-bażi tat-tagħrif disponibbli dwar 16 minn dawn il-pazjenti, il-profil tas-sigurtà jidher li huwa simili għal dak ta’ pazjenti ta’ ≥ 18-il sena.

Barra minn hekk, tnax-il pazjent b’etajiet minn 13-17-il sena rċevew 600 mg/jum tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole għall-profilassi ta’ infezzjonijiet fungali invażivi (Studji 316 u 1899). Il-profil tas- sigurtà f’dawn il-pazjenti ta’ < 18-il sena jidher li huwa simili għall-profil tas-sigurtà osservat fl-adulti. Fuq il-bażi tat-tagħrif farmakokinetiku f’10 minn dawn il-pazjenti pedjatriċi, il-profil farmakokinetiku jidher li huwa simili għal dak tal-pazjenti ta’ ≥ 18-il sena.

Is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti pedjatriċi ta’ taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Evalwazzjoni tal-elettrokardjogrammi

Ħafna ECGs imqabbla bil-ħin, li nġabru fuq perjodu ta’ 12-il siegħa, kienu miksuba qabel u waqt l- għoti tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole (400 mg darbtejn kuljum ma’ ikliet b’kontenut għoli ta’ xaħam) minn 173 voluntiera rġiel u nisa b’saħħithom b’etajiet minn 18 sa 85 sena. Ma kinux osservati bidliet klinikament rilevanti fl-intervall QTc medju (Fridericia) mil-linja bażi.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Relazzjonijiet farmakokinetiċi / farmakodinamiċi

Kienet osservata korrelazzjoni bejn l-esponiment totali għall-prodott mediċinali diviż bil-MIC (AUC/MIC) u r-riżultat kliniku. Il-proporzjon kritiku għall-pazjenti b’infezzjonijiet tal-Aspergillus kien ta’ ~200. Huwa partikolarment importanti li wieħed jipprova jassigura li jinkisbu konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma fil-pazjenti infettati bl-Aspergillus (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2 dwar ir-reġimi ta’ dożaġġ rakkomandati).

Distribuzzjoni

Wara l-għoti ta’ 300 mg ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole fuq perjodu ta’ 90 minuta, il-medja tal-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma fi tmiem l-infużjoni kienet 3280 ng/mL

(74 % CV). Posaconazole juri farmakokinetika proporzjonali mad-doża wara li jingħataw doża waħda jew ħafna dożi fil-medda tad-dożi terapewiċi (200-300 mg). Posaconazole għandu volum ta’ distribuzzjoni ta’ 261 L, li tindika distibuzzjoni extravaskulari.

Posaconazole jeħel ħafna mal-proteini (> 98 %), l-aktar mal-albumina tas-serum.

Bijotrasformazzjoni

Posaconazole m’għandux metaboliti prinċipali li jiċċirkolaw. Mill-metaboliti li jiċċirkolaw, il- maġġoranza huma konjugati tal-glucuronide ta’ posaconazole filwaqt li kienu osservati biss ammonti żgħar ta’ metaboliti ossidattivi (medjati minn CYP450). Il-metaboliti li jitneħħew fl-awrina u fl- ippurgar jammontaw għal madwar 17 % tad-doża radjutikkettata li tingħata ta’ posaconazole suspensjoni orali.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti tal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole ta’ 300 mg, posaconazole jitneħħa bil-mod b’half-life (t½) medja ta’ 27 siegħa u tneħħija medja li ta’ 7.3 L/siegħa. Wara l-għoti ta’ 14C-posaconazole bħala suspensjoni orali, ir-radjuattività kienet irkuprata prinċipalment fl-ippurgar (77 % tad-doża radjutikkettata) bl-akbar komponent ikun il-kompost oriġinali (66 % tad-doża radjutikkettata). It-tneħħija mill-kliewi hija mezz ta’ eliminazzjoni minuri, b’14 % tad-doża radjutikkettata jitneħħa fl-awrina (< 0.2 % tad-doża radjutikkettata jkun il-kompost oriġinali). Il- konċentrazzjonijiet fissi fil-plażma jinkisbu sa Jum 6 bid-doża ta’ 300 mg (darba kuljum wara loading dose darbtejn kuljum f’Jum 1).

Il-konċentrazzjonijiet ta’ posaconazole fil-plażma wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole żdiedu b’mod aktar minn dak proporzjonali fuq il-medda ta’ 50-200 mg; b’paragun, kienu osservati żidiet dipendenti fuq id-doża fuq medda ta’ 200-300 mg.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Tfal (< 18-il sena)

M’hemmx esperjenza pedjatrika bil-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.3).

Sess

Il-farmakokinetika tal-konċentrazzjoni għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole hija komparabbli fl-irġiel u n-nisa.

Anzjani

Il-farmakokinetika tal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole hija komparabbli f’individwi żgħażagħ u anzjani. Ma kinux osservati differenzi globali fis-sigurtà bejn il-pazjenti anzjani u l-pazjenti iżgħar fl-età; għalhekk ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża għall- pazjenti anzjani.

Razza

M’hemmx dejta suffiċjenti bejn razez differenti bil-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole.

Kien hemm tnaqqis żgħir (16 %) fl-AUC u s-Cmax tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole f’individwi Suwed meta mqabbel ma’ individwi Kawkasi. Madankollu, il-profil tas-sigurtà ta’ posaconazole bejn individwi Suwed u Kawkasi kien simili.

Piż

Immudellar farmakokinetiku b’formulazzjoni ta’ pillola orali jissuġġerixxi li pazjenti li jiżnu aktar minn 120 kg jista’ jkollhom esponiment aktar baxx għal posaconazole. Għalhekk, huwa ssuġġerit, li jsir monitoraġġ mill-qrib għall-iżvilupp ta’ infezzjonijiet fungali f’pazjenti li jiżnu aktar minn 120 kg. Pazjenti b’piż tal-ġisem baxx (< 60 kg) għandhom probabbiltà akbar li jesperjenzaw konċentrazzjonijiet ogħla ta’ posaconazole fil-plasma u għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal avvenimenti avversi.

Indeboliment tal-kliewi

Wara l-għoti ta’ doża waħda tas-suspensjoni orali ta’ posaconazole, ma kien hemm l-ebda effett ta’ indeboliment ħafif u moderat tal-kliewi (n=18, Clcr ≥ 20 mL/min/1.73 m2) fuq il-farmakokinetika ta’ posaconazole; għalhekk, m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża. F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (n=6, Clcr < 20 mL/min/1.73 m2), l-AUC ta’ posaconazole kien varjabbli ħafna [> 96 % CV (koeffiċjent ta’ varjanza)] meta mqabbel ma’ gruppi renali oħra [< 40 % CV]. Madankollu, billi posaconazole ma jiġix eliminat b’mod sinifikanti mill-kliewi, mhux mistenni effett tal-indeboliment sever tal-kliewi fuq il-farmakokinetika ta’ posaconazole u ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża. Posaconazole ma jitneħħiex b’dijaliżi tad-demm. Minħabba l-varjabbiltà fl-esponiment, il- pazjenti b’indeboliment renali sever għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib għal infezzjonijiet fungali li għadhom jiġu skoperti (ara sezzjoni 4.2).

Rakkomandazzjonijiet simili japplikaw għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole; madankollu, ma sarx studju speċifiku bil-konċentrat għal soluzzjoni għal infużjoni ta’ posaconazole.

Indeboliment tal-fwied

Wara doża orali waħda ta’ 400 mg suspensjoni orali ta’ posaconazole lil pazjenti b’indeboliment tal- fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A), moderat (Child-Pugh Klassi B) jew sever (Child-Pugh Klassi C) (sitta għal kull grupp), l-AUC medja kienet 1.3 sa 1.6 darbiet ogħla meta mqabbla ma’ dik għall- individwi ta’ kontroll imqabbla b’funzjoni tal-fwied normali. Ma kinux stabbiliti konċentrazzjonijiet mhux marbuta u ma jistax jiġi eskluż li hemm żieda akbar fl-esponiment għal posaconazole mhux

marbut miż-żieda ta’ 60 % osservata fl-AUC totali. Il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2) kien imtawwal minn madwar 27 siegħa sa ~43 siegħa fil-grupp rispettivi. Ma huwa rakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif sa sever iżda hija rakkomandata kawtela minħabba l-potenzjal ta’ esponiment akbar tal-plażma.

Rakkomandazzjonijiet simili japplikaw għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjonita’ posaconazole; madankollu, ma sarx studju speċifiku bil-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kif osservat b’sustanzi antifungali azole oħra, fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti b’posaconazole dehru effetti relatati mal-inibizzjoni tas-sintesi tal-ormoni sterojdali. Kienu osservati effetti soppressivi adrenali fi studji dwar l-effett tossiku fil-firien u l-klieb b’esponimenti daqs jew akbar minn dawk miksuba b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin.

Seħħet fosfolipidożi fi klieb li ngħataw dożi għal 3 xhur b’esponimenti sistemiċi aktar baxxi minn dawk miksuba b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin. Din is-sejba ma dehritx f’xadini li ngħataw id-dożi għal sena. Fi studji ta’ tnax-il xahar dwar in-newrotossiċità fil-klieb u x-xadini, ma kinux osservati effetti funzjonali fuq is-sistemi nervużi ċentrali jew periferali b’esponimenti sistemiċi akbar minn dawk miksuba b’mod terapewtiku.

Fl-istudju ta’ sentejn fuq il-firien kienet osservata fosfolipidożi pulmonari li wasslet għal dilatazzjoni u ostruzzjoni tal-alveoli. Dawn is-sejbiet mhux bilfors jindikaw potenzjal ta’ bidliet funzjonali fil- bnedmin.

Ma dehrux effetti fuq l-elettrokardjogrammi, inklużi l-intervalli QT u QTc, fi studju dwar ta’ sigurtà farmakoloġika b’dożi ripetuti fuq ix-xadini b’konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma ta’ 8.9 darbiet akbar mill-konċentrazzjonijiet miksuba b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin b’għoti ta’ infużjoni ġol-vina ta’ 300 mg. L-ekokardjografija ma żvelat l-ebda indikazzjoni ta’ dikumpens tal-qalb fi studju ta’ sigurtà farmakoloġika b’dożi ripetuti fil-firien b’esponiment sistemiku ta’ 2.2 darbiet akbar minn dak miksub b’mod terapewtiku. Dehru żidiet fil-pressjonijiet tad-demm sistoliċi u arterjali (sa 29 mm-Hg) fil-firien u x-xadini b’esponimenti sistemiċi ta’ 2.2 darbiet u 8.9 darbiet akbar, rispettivament, minn dawk miksuba bid-dożi terapewtiċi fil-bnedmin.

Inċidenza mhux relatata mad-doża ta’ trombus/emboli fil-pulmun dehret fl-istudju ta’ doża ripetuta għal xahar fix-xadina. Is-sinifikat kliniku ta’ din is-sejba mhux magħruf.

Saru studji dwar ir-riproduzzjoni, tal-iżvilupp madwar u wara t-twelid fil-firien. B’esponimenti aktar baxxi minn dawk miksuba b’dożi terapewtiċi fil-bnedmin, posaconazole kkawża varjazzjonijiet u malformazzjonijiet skeletali, distoċja, żieda fit-tul tat-tqala, tnaqqis fid-daqs medju tal-frieħ u tas- sopravivenza wara t-twelid. Fil-fniek, posaconazole kien embrijotossiku b’esponimenti akbar minn dawk miksuba b’dożi terapewtiċi. Kif deher b’sustanzi antifungali azole oħra, dawn l-effetti fuq ir- riproduzzjoni kienu meqjusa li huma minħabba effett fuq l-isterojdoġenesi b’rabta mal-kura.

Posaconazole ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni fi studji in vitro u in vivo. Studji dwar ir-riskju ta’ kanċer ma wrew l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Fi studju mhux kliniku permezz ta’ għoti ġol-vina ta’ posaconazole fi klieb żgħar ħafna (dożi minn ġimagħtejn sa 8 ġimgħat ta’ età), kienet osservata żieda fl-inċidenza tat-tkabbir tal-ventrikolu tal-moħħ f’annimali kkurati meta mqabbla ma’ annimali ta’ kontroll konkurrenti. Ma kienet osservata l-ebda differenza fl-inċidenza tat-tkabbir tal-ventrikolu tal-moħħ bejn l-annimali ta’ kontroll u dawk ikkurati wara l-perjodu sussegwenti mingħajr kura ta’ 5 xhur. Ma kien hemm ebda annormalitajiet newroloġiċi, ta’ mġiba jew ta’ żvilupp fil-klieb b’din is-sejba, u ma dehret ebda sejba simili fil-moħħ b’għoti orali ta’ posaconazole lil klieb żgħar (li għandhom bejn 4 ijiem sa 9 xhur). Is-sinifikat kliniku ta’ din is-sejba mhuwiex magħruf: għalhekk, l-użu tal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ posaconazole lill-pazjenti ta’ età anqas minn 18-il sena mhuwiex irrakkomandat (ara sezzjoni 4.2).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Betadex Sulfobutyl Ether Sodium (SBECD)

Disodium edetate

Hydrochloric acid [għall-aġġustament tal-pH]

Sodium hydroxide [għall-aġġustament tal-pH]

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Noxafil ma għandux jiġi dilwit b’:

soluzzjoni ta’ Lactated Ringer

5 % dextrose ma’ soluzzjoni ta’ Lactated Ringer

4.2 % sodium bicarbonate

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Minn perspettiva mikrobijoloġika, ladarba jitħallat, il-prodott għandu jintuża mill-ewwel. Jekk ma jintużax mill-ewwel, is-soluzzjoni tista’ tinħażen sa 24 siegħa fil-friġġ f’temperatura ta’ 2°C - 8°C. Dan il-prodott mediċinali huwa għal użu ta’ darba biss.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ f’temperatura ta’ 2°C-8°C.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-ħġieġ tat-tip I magħluq b’tapp tal-gomma bromobutyl u siġill tal-aluminju li fih 16.7 mL ta’ soluzzjoni.

Daqs tal-pakkett: kunjett wieħed

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Istruzzjonijiet għall-għoti tal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil

Ekwilibra l-kunjett iffriżat ta’ Noxafil għat-temperatura ambjentali.

Ittrasferixxi b’mod asettiku 16.7 mL ta’ posaconazole f’borża (jew flixkun) għal għoti fil-vina li fiha taħlita ta’ dilwent kompatibbli (ara hawn taħt għal lista ta’ dilwenti) billi tuża l-volum li jvarja minn 150 mL sa 283 mL skont il-konċentrazzjoni finali li trid tinkiseb (mhux anqas minn

1mg/mL u mhux akbar minn 2 mg/mL).

Agħti permezz ta’ linja venuża ċentrali, inkluż kateter venuż ċentrali jew kateter ċentrali mdaħħal b’mod periferali (PICC) b’infużjoni bil-mod ġol-vina fuq perjodu ta’ madwar

90minuta. Il-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil ma għandux jingħata b’għoti ta’ bolus.

Jekk ma jkunx disponibbli kateter venuż ċentrali, tista’ tingħata infużjoni waħda permezz ta’ kateter venuż periferali b’volum biex tinkiseb dilwizzjoni ta’ madwar 2 mg/mL. Meta tingħata

permezz ta’ kateter venuż periferali, l-infużjoni għandna tingħata fuq perjodu ta’ madwar 30 minuta.

Nota: Fi provi kliniċi, infużjonijiet periferali multipli mogħtija fl-istess vina wasslu għal reazzjonijiet fis-sit tal-infużjoni (ara sezzjoni 4.8).

Noxafil huwa għal użu ta’ darba.

Il-prodotti mediċinali li ġejjin jistgħu jingħataw bħala infużjoni fl-istess ħin fl-istess linja tal-vina (jew kannula) mal-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil:

Amikacin sulphate

Caspofungin

Ciprofloxacin

Daptomycin

Dobutamine hydrochloride

Famotidine

Filgrastim

Gentamicin sulphate

Hydromorphone hydrochloride

Levofloxacin

Lorazepam

Meropenem

Micafungin

Morphine sulphate

Norepinephrine bitartrate

Potassium chloride

Vancomycin hydrochloride

Kwalunkwe prodott mhux elenkat fit-tabella ta’ hawn fuq ma għandux jingħata flimkien ma’ Noxafil fl-istess linja tal-vina (jew kannula).

Il-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ta’ Noxafil għandu jiġi spezjonat viżwalment għal frak qabel ma jingħata. Is-soluzzjoni ta’ Noxafil tvarja minn bla kulur għal isfar ċar. Il-varjazzjonijiet fil- kulur f’din il-medda ma jaffettwawx il-kwalità tal-prodott.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Noxafil ma għandux jiġi dilwit b’:

soluzzjoni ta’ Lactated Ringer

5 % dextrose ma’ soluzzjoni ta’ Lactated Ringer

4.2 % sodium bicarbonate

Dan il-prodott mediċinali ma għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħra ħlief dawk imsemmija hawn taħt:

5 % dextrose fl-ilma

0.9 % sodium chloride

0.45 % sodium chloride

5 % dextrose u 0.45 % sodium chloride

5 % dextrose u 0.9 % sodium chloride

5 % dextrose u 20 mEq KCl

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/05/320/004

kunjett wieħed

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 ta’ Ottubru 2005

Data tal-aħħar tiġdid:

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati